JP2007513062A - ウロキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシアミジン化合物およびヒドロキシグアニジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Bは、−SO2−または−CO−を表し、
Xは、−NR1または−CHR1を表し、
Zは、−R4、−OR4または−NH−R4を表し、
Yは、−OR2または−NHR2を表し、
R1は、そのつど無関係に−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表し、
R2は、−H、−OR1、−COR1、−COOR1または−CON(R1)2を表し、
R3は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表すか、あるいは−COR6または−COOR6を表すか、あるいはたとえば−C2〜C4−アルキレンオキシ基を有するオリゴアルキレンオキシ基またはポリアルキレンオキシ基、たとえばエチレンオキシ基を表し、
R4は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表すか、または環式基を表し、かつ
R5は、−OR6、−N(R6)2、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表し、かつ
R6は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されているか、または置換されていない)を表すか、または環式基を表し、その際、それぞれの環式基はたとえば−C1〜C3−アルキル、−OR6(たとえば−OHまたは−C1〜C3−アルコキシ)、ハロゲン、=O、−NO2、−CN、−COOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、−NR6CON(R6)2および−OCOR6から選択される1または複数の置換基を有していてもよく、
かつその際、それぞれのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよく、かつハロゲン、−OR6、−OCOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、COOR6、−NR6COR6または環式基から選択される1または複数の置換基を有していてもよい]の化合物または該化合物の塩を1または複数ならびに場合により薬学的に通例の担体、希釈剤および/または助剤を含有する医薬により解決される。
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−671)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−683)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド(WX−685)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド(WX−678)、
4−クロロベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド
ならびにこれら塩、たとえば硫酸水素塩、たとえばWX−671・HSO4である。
例1:WX−671の製造
1.1 N−アセチル−3−シアノ−(D/L)−フェニルアラニン
3−シアノベンジルブロミド(935g;4.77モル)、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル(1036g;4.77モル)およびヨウ化カリウム(20g)を、アルゴン下に98℃で5lのジオキサン中に溶解し、かつ5時間攪拌した。引き続き、2lのエタノール中のナトリウムメタノラート(340g;5ミリモル)の溶液を3時間で滴加した。その後、4.4lの3MのNaOHを添加し、かつ98℃でさらに2時間および次いで室温(RT)で一夜攪拌した。該溶液を真空下で2lまで濃縮し、3lの蒸留水を添加し、かつRTに冷却した。pH値を>9に調節した後、1lの酢酸エチルで3回抽出した。水相を4MのHClでpH1にし(約4lの4MのHCl)、かつ1.2lの酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相を飽和NaClで洗浄し、溶剤を留去し、かつ酢酸エチルから再結晶した。収率815g(3.5モル)73%。
N−アセチル−3−シアノ−(D/L)−フェニルアラニン(696g;3モル)を2lの水および3lの1MのNaOH中に溶解し、pH値を約10mlの4MのHClで7.2に調節し、かつ37℃で温度処理した。28gのアシラーゼI(アスペルギルス・メレウス)を添加した後、37℃で60時間攪拌した。生じた沈殿物(生成物)を濾過した後、該溶液を約1.5lの体積に濃縮し、かつ沈殿物を濾別した。合したフィルターケーキを0.5lの水に懸濁させ、攪拌し、改めて濾過し、かつ真空中で乾燥させた。収率190g(33%)、純度99%(HPLC)。
3−シアノ−(L)−フェニルアラニン(133g、700ミリモル)を1.2lのジオキサンおよび1540mlの1MのNaOH中に溶解し、かつ5℃に冷却した。トリイソプロピルフェニルスルホニルクロリド(TIPPS−Cl)(212g;700ミリモル)を1lのジオキサン中に溶解し、かつ1時間にわたって滴加した。引き続き、さらにTIPPS−ClおよびNaOHを添加し、かつ原料がもはや検出されなくなるまで攪拌した。オレンジ色の溶液を4MのHClでpH5の酸性にし、かつMTBEで2回抽出した。合した有機溶液をNaCl溶液で2回抽出し、かつ溶剤を引き続き真空中で留去し、かつトルエンと共に後回転した。純度93%(HPLC)で収率302g(88%)。
TIPPS−3−シアノ−(L)−フェニルアラニン(215g;0.435ミリモル;純度93%)、エチルオキシカルボニルピペラジン(68.8g;0.435ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3g;0.087ミリモル)を650mlのDMF中に溶解し、かつ10℃に冷却した。2時間で216mlのDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(98.7g;0.478ミリモル)の溶液を滴加し、かつ反応溶液をRTで一夜攪拌した。溶剤を留去した後、残留物を436mlのMTBE中に溶解し、沈殿物を濾別し、かつ有機溶液を5%のKHSO4、5%のNaHCO3および蒸留水でそのつど2回抽出した。溶剤を真空中で留去し、トルエンと共に後回転し、かつ生成物を真空中で乾燥させた。純度90%(HPLC)で明るい黄色の固体261gの収率(90%)。
TIPPS−3−シアノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(130g;196ミリモル;純度90%)、ヒドロキシアミン塩酸塩(22g;313ミリモル)およびトリエチルアミン(63g;626ミリモル)を470mlのエタノール中に溶解し、かつRTで一日攪拌した。溶剤を留去した後、残留物を300mlの酢酸エチル中にとり、かつ5%のKHSO4、5%のNaHCO3および蒸留水でそのつど2回抽出した。溶剤を留去した後、粗生成物を真空中で乾燥させ、かつ引き続き酢酸エチル/エーテル中で再結晶させた。純度97%(HPLC)で白色の粉末63gの収率(50%)。
2.1 H−Gly−4−ニトロベンジルアミド塩酸塩
4−ニトロベンジルアミン塩酸塩(1g;5.3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8ml;10.6ミリモル)をRTで70mlのジクロロメタン中に溶解した。BOC−Gly−OSu(1.44g;5.3ミリモル)を添加し、かつ該溶液をRTで一夜攪拌した。回転蒸発器で溶剤を留去した後、残留物を50mlの酢酸エチルにとり、かつ5%のKHSO4、5%のNaHCO3および蒸留水でそのつど2回抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、溶剤を留去し、かつトルエンと共に後回転した。生じた油状物をそれ以上後処理しないで直接、15mlの4MのHCl/ジオキサン中に溶解し、かつRTで攪拌した。短時間の後に、生成物が沈殿し始めた。1時間後に溶剤を留去し、固体を100mlの酢酸エチル中に懸濁させ、濾別し、かつ石油エーテルで洗浄した。白色の固体を真空中で乾燥させた。収率1.17g(90%)。
H−Gly−4−ニトロベンジルアミド塩酸塩(1.17g;4.77ミリモル)、Fmoc−(D)−Ser(tBu)−OH(1.83g;4.77ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5ml;14.3ミリモル)を40mlのDMF:ジクロロメタン1:1中に溶解した。PyBOP(2.73g;5.25ミリモル)の添加後に、該溶液をRTで攪拌した。2.5時間後に溶剤を高真空中で完全に留去し、かつ残留物を300mlのジクロロメタン中に溶解し、かつTIPPS−3−アミノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジドで2回、および濃NaClで1回抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、溶剤を留去し、かつトルエンと共に後回転した。生成物を高真空中で乾燥させた。
Fmoc−(D)−Ser(tBu)−Gly−4−ニトロベンジルアミド(3.1g)を100mlのジクロロメタン中に懸濁させ、かつ5gのピペラジノメチル−ポリスチレン樹脂(=ピペラジン5.5ミリモル)を添加した。1時間後にまだ反応は開始されず、かつ5ミリモルのジイソプロピルエチルアミン(856μl)を添加した。1日後にもなお反応は開始されず、かつ改めてジイソプロピルエチルアミン(5ミリモル;856μl)を添加し、かつ懸濁液を回転蒸発器で当初の体積の約20%に濃縮した。5日後に生成物約50%が生じ、これを改めてジイソプロピルエチルアミン(5ミリモル;856μl)に添加し、かつ該溶液に20mlのDMFを添加して溶解度を向上した。さらに6日後に樹脂を濾別し、かつ溶剤を留去した。残留した油状物を超音波浴中で石油エーテルにより処理し、かつデカンテーション分離した。この工程をジエチルエーテルを用いて繰り返して副生成物であるジベンゾフルベンを分離した。引き続き該油状物を30mlのジクロロメタン中に溶解し、かつ生成物を20mlのジクロロメタン中の4MのHCl/ジオキサン2mlからなる溶液で塩酸塩として沈殿させた。沈殿は50mlの石油エーテルで完了し、上澄み液をデカンテーション分離し、かつ沈殿物を真空中で乾燥させた。明るい黄色の粉末1.68gの収率(両方の最後の合成工程に関して90%)。
1.68gのH−(D)−Ser(tBu)−Gly−4−ニトロベンジルアミド塩酸塩(4.32ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.22ml;12.96ミリモル)を80mlのジクロロメタン中に溶解した。ベンジルスルホニルクロリド(824mg;4.32ミリモル)の添加後に、RTで攪拌した。3.5時間後にあらためてベンジルスルホニルクロリド(100mg)およびジイソプロピルエチルアミン(500μl)を添加して反応を完了した。さらに2時間後に、溶剤を留去し、残留物を130mlの酢酸エチル中にとり、該溶液を5%のNaHCO3および5%のKHSO4でそのつど2回および濃NaClで1回抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、溶剤を留去し、かつトルエンと共に後回転した。生成物を高真空中で乾燥させた。明るい黄色の粉末1.85gの収率(84%)。
1.85gのベンジルスルホニル−(D)−Ser(tBu)−Gly−4−ニトロベンジルアミド(3.65ミリモル)を50mlのメタノール中に溶解し、かつPd/Cにより水素化した。8時間後に触媒を濾別し、溶剤を留去し、トルエンと共に後回転させ、かつ粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解した。溶剤を回転蒸発器で留去する際に生成物は起泡し、かつ真空中で固化した。明るい黄色の粉末1.6gの収率(92%)。
t−ブチル−保護基を分離するために、ベンジルスルホニル−(D)−Ser(tBu)−Gly−4−アミノベンジルアミド(1g)を4MのHCl/ジオキサン20ml中に懸濁させ、かつRTで攪拌した。7時間後に溶剤を真空中で留去し、トルエンで後回転させ、かつ生成物を真空中で乾燥させた。高純度の生成物1.07gの収率(定量的)。
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−4−アミノベンジルアミド塩酸塩(500mg;1.09ミリモル)、酢酸ナトリウム(224mg;2.725ミリモル)およびブロモシアン(127mg;1.2ミリモル)を、分子ふるいにより乾燥させた無水のエタノール中に溶解し、かつRTで3時間攪拌した。該溶液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩を濾別した。該溶液を直接、次の反応工程で使用した。
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−4−シアノアミノベンジルアミドのエタノール性粗生成物溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(83.4mg;1.2ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(195μl;1.2ミリモル)を添加し、かつ反応混合物を0℃で一夜攪拌した。沈殿した塩を濾別し、かつ溶剤を留去した。生成物を分離用逆相HPLCにより精製した。収率120mg(0.25ミリモル;21%);純度(HPLC):95%;ESI−MS:m/z=479.0(M+H+);C20H26N6O6S1:478に関して計算。
3.1 N−アセチル−3−ニトロ−(D/L)−フェニルアラニン
3−ニトロベンジルブロミド(1000g;4.63モル)、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル(1005g;4.63モル)およびヨウ化カリウム(20g)を98℃でアルゴン下に4lのジオキサン中に溶解し、かつ5時間攪拌した。引き続き2lのエタノール中のナトリウムエタノラート(340g;5ミリモル)を3時間で滴加した。その後、550gのNaOH(13.75モル)を添加し、かつさらに98℃で2時間およびRTで一夜攪拌した。該溶液を真空中で2lまで濃縮し、3lの蒸留水を添加し、かつRTに冷却した。pH値を>9に調節した後に、1lの酢酸エチルで3回抽出した。水相を4MのHClでpH1にし(約4lの4MのHCl)、かつ1.2lの酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相を飽和NaClで洗浄し、溶剤を留去し、かつ酢酸エチルで再結晶した。収率1011g(3.2モル)69%。
N−アセチル−3−ニトロ−(D/L)−フェニルアラニン(1000g;3.17モル)を2lの水および3lの1MのNaOH中に溶解し、約10mlの4MのHClでpH値を7.2に調節し、かつ37℃で温度処理した。28gのアシラーゼI(アスペルギルス・メレウス)を添加した後、37℃で60時間攪拌した。生じる沈殿物(生成物)を濾過した後、該溶液を約1.5lの体積まで濃縮し、かつ沈殿物を濾別した。合したフィルターケーキを0.5lの水中に懸濁させ、攪拌し、改めて濾過し、かつ真空中で乾燥させた。収率245g(37%)、純度99%(HPLC)。
3−ニトロ−(L)−フェニルアラニン(210g、1モル)を1.2lのジオキサンおよび500mlの4MのNaOH中に溶解し、かつ5℃に冷却した。TIPPS−Cl(363g;1.2モル)を1lのジオキサン中に溶解し、かつ1時間で滴加した。引き続きさらにTIPPS−ClおよびNaOHを添加し、かつ原料がもはや検出されなくなるまで攪拌した。オレンジ色の溶液を4MのHClでpH5の酸性にし、かつMTBEで2回抽出した。合した有機溶液をNaCl溶液で2回抽出し、かつ溶剤を引き続き真空中で留去し、かつトルエンと共に後回転した。76%の純度(HPLC)で427gの収率(68%)。
TIPPS−3−ニトロ−(L)−フェニルアラニン(210g;0.44ミリモル;純度76%)、エチルオキシカルボニルピペラジン(69.7g;0.44ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(101g;660ミリモル)を650mlのDMF中に溶解し、かつ10℃に冷却した。2時間で216mlのDMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(100g;0.484ミリモル)の溶液を滴加し、かつ反応溶液をRTで一夜攪拌した。溶剤を留去した後、残留物を436mlのMTBE中に溶解し、沈殿物を濾別し、かつ有機溶液を5%のKHSO4、5%のNaHCO3および蒸留水でそのつど2回抽出した。溶剤を真空中で留去し、トルエンと共に後回転させ、かつ生成物を真空中で乾燥させた。69%の純度(HPLC)で褐色の樹脂278gの収率(70%)。
TIPPS−3−ニトロ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(157g;176ミリモル)を800mlのエタノール中に溶解し、活性炭上のパラジウム10%の触媒19.7gを添加し、かつ3日間、水素をゆっくり導通させながら水素化した。触媒を濾別した後、溶剤を真空中で留去し、かつ粗生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製した。95%の純度(HPLC)で21gの収率(38%)。
TIPPS−3−アミノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(14.6g;24.9ミリモル)、酢酸ナトリウム(無水)(5.11g、62.2ミリモル)およびブロモシアン(2.9g;27.4ミリモル)をエタノール中に溶解し、かつ該溶液をRTで10時間攪拌した。溶剤を留去した後、残留物を酢酸エチル中にとり、かつ該溶液を5%のKHSO4、5%のNaHCO3および蒸留水で抽出した。溶剤を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製した。92%の純度で10gの収率(60%)。
TIPPS−3−シアナミド−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(9.3g;15ミリモル)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.15g;16.5ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(3.87g;30ミリモル)をエタノール中に溶解し、かつ該溶液をRTで一夜攪拌した。溶剤を留去した後、生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製した。98%の純度(HPLC)で3.87gの収率(39%)。
乳ガンモデル
ドナー動物からのBN472乳ガン(Kort等、J.Natl.Cancer Inst 72、第709〜713頁、1984)の10〜25mm3の大きさの断片を、ブラウン・ノルウェージアン・ラット(Brown Norwegian Ratten)の生後7〜8週のメスの群(群あたりn=5)の乳腺の脂肪組織の下に移植した。腫瘍の移植の72時間後に処理を開始し、かつ30日後に動物を殺すまで毎日繰り返した。対照群(A)は、水中のエタノール5%、D−マンニトール5%およびTween 20 5%からなる物質不含の物質担体溶液0.75mlを食道ゾンデを介して経口投与した。処理群(BおよびC)は、物質担体溶液中のWX−671の1mg/kg(群B)または5mg/kg(群C)を食道ゾンデにより経口投与した。比較群Dは、5%のD−マンニトール中に溶解したWX−UK1 1mg/kgを腹腔内注射により投与した。
すべての試験においてWX−671を用いた処理により、対照群と比較して、腫瘍の大きさもしくは腫瘍の質量および娘腫瘍の数もしくは質量の著しい減少が達成された。乳ガンモデルにおいてWX−671により処理した群では平均的な腫瘍質量は処理の終わりに、対照群と比較して66%以上(p.o.)低減し、その一方で、阻害剤−比較物質WX−UK1のi.p.処理によれば約5%の低減が達成されたにすぎなかった。阻害剤−プロドラッグ処理した群における肺病巣の数は42%以上(p.o.)および腋窩のリンパ節の平均質量は63%以上(p.o.)低減した(図5)。
製造
遊離塩基WX−671 6.0gをアセトン50ml中に溶解した。1.25モル当量のH2SO4を希釈しないで添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。硫酸水素塩が該溶液から結晶化した。溶剤を除去した後に残留した白色の固体を真空下で乾燥させた。
25℃での硫酸水素塩の水溶性は1172.5mg/lであった(塩基として計算)。純度は98%以上であった(HPLCによる面積%)。
Claims (21)
- 作用物質として、一般式Iおよび/またはII
Eは、
Bは、−SO2−または−CO−を表し、
Xは、−NR1または−CHR1を表し、
Zは、−R4、−OR4または−NH−R4を表し、
Yは、−OR2または−NHR2を表し、
R1は、そのつど無関係に−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表し、
R2は、−H、−OR1、−COR1、−CON(R1)2または−COOR1を表し、
R3は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表すか、あるいは−COR6または−COOR6を表すか、あるいはオリゴアルキレンオキシ基またはポリアルキレンオキシ基を表し、
R4は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキル(置換されていないか、または置換された)を表すか、または環式基を表し、
R5は、−OR6、−N(R6)2,−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換された)を表し、かつ
R6は、−H、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニルまたは−C2〜C6−アルキニル(置換されていないか、または置換されている)を表すか、または環式基を表し、その際、それぞれの環式基は−C1〜C3−アルキル、−C1〜C3−アルコキシ、ハロゲン、−OR6、=O、−NO2、−CN、−COOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、−NR6CON(R6)2および−OCOR6から選択される1または複数の置換基を有していてもよく、
かつその際、それぞれのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖状もしくは分枝鎖状であってもよく、かつハロゲン、−OR6、−OCOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、−NR6CON(R6)2、COOR6または環式基から選択される1または複数の置換基を有していてもよい]の化合物または該化合物の塩を1または複数ならびに場合により製薬学的に通例の担体、希釈剤および/または助剤を含有する医薬。 - R4が置換された、または置換されていないC1〜C3−アルキル−アリール−基を表し、特に場合によりメタ位またはパラ位でハロゲンおよび/または−NO2により置換されていてもよいベンジル基を表し、その際、ハロゲンはF、Cl、BrおよびIから選択される、請求項1または2記載の医薬。
- 化合物が、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−671)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−683)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド(WX−685)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド(WX−678)、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド
またはこれらの生理学的に認容性の塩
から選択されている、請求項1から4までのいずれか1項記載の医薬。 - 経口投与可能な薬剤であることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬。
- 化合物が硫酸水素塩の形で存在することを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項記載の医薬。
- 化合物が、N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニル−アラニン−4−エトキシカルボニルピペラジニウム−硫酸水素塩(WX−671・HSO4)である、請求項7記載の医薬。
- ウロキナーゼおよび/またはウロキナーゼ受容体の病的な過剰発現と関連している病気を治療するための医薬組成物を製造するための請求項1から8までのいずれか1項記載の医薬の使用。
- 腫瘍の治療または予防のための請求項9記載の使用。
- 転移形成の治療または予防のための請求項10記載の使用。
- 原発腫瘍を治療するための請求項11記載の使用。
- 経口投与可能な組成物を製造する、請求項9から12までのいずれか1項記載の使用。
- 組成物を錠剤、糖衣錠、カプセル、ペレット、液剤、乳剤および/または懸濁剤の形で製造する、請求項9から13までのいずれか1項記載の使用。
- N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−671)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(WX−683)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド(WX−685)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド(WX−678)、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
4−クロロ−ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド
またはこれらの塩から選択される、請求項15または16記載の化合物。 - 硫酸水素塩の形の請求項15から17までのいずれか1項記載の化合物。
- 化合物が、N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニル−アラニン−4−エトキシカルボニルピペラジニウム−硫酸水素塩(WX−671・HSO4)である、請求項15から18までのいずれか1項記載の化合物。
- 請求項15から19までのいずれか1項記載の少なくとも1の化合物の有効量を投与することにより生物においてウロキナーゼを抑制する方法。
- 請求項15から19までのいずれか1項記載の少なくとも1の化合物の有効量を投与することにより人間においてウロキナーゼを抑制する方法。
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