CN1795183B - 作为尿激酶抑制剂的羟基脒和羟基胍化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的抑制尿激酶型血浆纤溶原激活物(uPA)的化合物，它们具有高生物利用度和口服可给药性，也涉及它们作为有治疗活性的化合物用来治疗尿激酶或/和尿激酶相关性病症的应用，例如，肿瘤和转移。本发明特别涉及包含羟基脒或羟基胍基团的化合物。

Description

作为尿激酶抑制剂的羟基脒和羟基胍化合物
本发明涉及新颖的抑制尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)的化合物，它们具有高生物利用度和口服可给药性，也涉及它们作为有治疗活性的化合物用来治疗尿激酶或/和尿激酶相关性病症的应用，例如，肿瘤和转移。本发明特别涉及包含羟基脒或羟基胍基团的化合物。
尿激酶类型的纤溶酶原激活物(uPA)在肿瘤侵入和转移形成中起着十分重要的作用(Schmitt等人，J.Obst.Gyn.21(1995)，151-165)。uPA在许多不同类型的肿瘤细胞中被表达(Kwaan，CancerMetastasis Rev.11(1992)，291-311)，与肿瘤相关性uPA受体(uPAR)结合，在那里发生纤溶酶原向纤溶酶的活化。纤溶酶能够降解许多细胞外基质(ECM)的成分，例如纤连蛋白、层粘连蛋白和IV型胶原。它也能激活一些其它ECM降解酶，特别是基质金属蛋白酶。大量肿瘤相关性uPA都与癌症患者转移的高风险有关联(Harbeck等人，CancerResearch 62(2002)，4617-4622)。因此对于抗肿瘤转移的治疗来说，抑制uPA的蛋白水解活性是一个好的出发点。
以前已经报道过一些具有活性和选择性的尿激酶抑制剂。比如，EP 1 098 651披露了苯甲脒型uPA抑制剂，以及WO 01/96286和WO02/14349披露了芳基胍型uPA抑制剂。这些合成抑制剂的一个共同特征是由脒基或/和胍基组成的基础基团。
然而，现有的尿激酶抑制剂具有口服给药吸收差的缺点，通过这种形式给药在体内只能发挥很低的药理作用。因此药物制备物对患者静脉内给药通常为每周一次，但是至多两次，且每次需数小时。这带给患者很大的痛苦，因为要耗费相当多的时间和频繁地去医院以及需要患者的高度配合协作。
此外，静脉给药具有感染的风险，尤其是在血管旁输注物脱逸的情况中，可能发生严重的局部刺激直至组织坏死，这需要后续的耗时的处理和监测。
肌肉内和皮下给药途径也无法提供任何优点，因为这样可能发生注射部位的频繁严重疼痛以及刺激作用直至组织坏死，同样需要耗时的后处理。
综上所述，含脒和含胍尿激酶抑制剂当口服时仅表现出很低的药理作用。一种有效化合物的治疗作用的前提是它的生物利用度。口服给药形式需要经过胃肠道吸收。这种膜渗透形式的一个重要机理是被动扩散(Gangvar S.等人，DDT(1997)148-155)。在该文献的一些部分中假定了有效化合物的亲脂性在经由胃肠道膜屏障的被动扩散中起到重要的作用。因而，EP 0 708 640描述了对具有驱蠕虫作用的戊烷脒来说，修饰脒官能得到偕胺肟、偕胺肟酯和噁二唑，优先选择偕胺肟酯和噁二唑作为合适的修饰。
另一方面，然而，已经显示仅仅靠亲脂性是不够的(Hansch等人，J.Am.Chem.Soc.86(1964)1616-1626)，以及化合物亲脂性的增加并不是适合于预测膜渗透的参数。因此，亲脂性与膜渗透之间的直接关系还没有发现(Conradi等人，Pharm.Res.9(1992)435-439)。
在个别情况中，亲脂性的增加或许会加强膜渗透，但不是必然引起口服生物利用度的提高。而且，在阿加曲班的情况中，基础基团向偕胺肟前体药物的转化导致渗透性的提高，但是另外活性有损失(Rewinkel，Adang Cur.Pharm.Design 5(1999)1043-1075)。因此，不容易预测修饰是否以及何种修饰能提高活性成分在胃肠道中的膜渗透。甚至更不可预测所述修饰对活性化合物的药学性质可能产生什么影响。
本发明的目的在于提供一种新颖的抑制尿激酶的药物，该药物在口服给药的情况中在生物体中的生物利用度和活性显著地增加。
根据本发明，这种目的是通过一种药物来实现的，该药物包括作为活性成分的一种或多种如通式I和/或II的化合物
Figure G2004800145217D00031
其中
E基团选自
B是-SO2-或者-CO-，
X是-NR1或者-CHR1，
Z是-R4，-OR4或者-NH-R4，
Y是-OR2或者-NHR2，
R1在每种情况下独立的是-H，-C1-C6-烷基，-C2-C6-烯基或者-C2-C6-炔基，未取代的或被取代的，
R2是-H，-OR1，-COR1，-COOR1或者-CON(R1)2，
R3是-H，-C1-C6-烷基，-C2-C6-烯基或者-C2-C6-炔基，未取代的或被取代的，或者-COR6或者-COOR6或者寡亚烷基氧基基团或者多亚烷基氧基基团，例如2-50-C2-C4-亚烷基氧基，如亚乙基氧基基团，
R4是-H，-C1-C6-烷基，-C2-C6-烯基或者-C2-C6-炔基，未取代的或被取代的，或者环状基团，
R5是-OR6，-N(R6)2，-C1-C6-烷基，-C2-C6-烯基或者-C2-C6-炔基，未取代的或被取代的，以及
R6是-H，-C1-C6-烷基，-C2-C6-烯基或者-C2-C6-炔基，未取代的或被取代的，或者环状基团，
每个环状基团能够携带一个或多个取代基，选自由-C1-C3-烷基，-OR6(例如：-OH或-C1-C3烷氧基)，卤素(hydrogen)，＝O，-NO2，-CN，-COOR6，-N(R6)2，-NR6COR6，-NR6CON(R6)2和-OCOR6组成的组，
每个烷基、烯基或炔基都有可能是直链或支链的，并且可以携带一个或多个取代基，例如选自由卤素(F、Cl、Br、I)，-OR6，-OCOR6，-N(R6)2，-NR6COR6，COOR6，-NR6COR6或环状基团组成的组，
或者所述化合物的盐和可选的药学惯用载体，稀释剂或/和助剂。
药物优选为口服制剂。特别优先选择使用该药物抑制尿激酶纤溶酶原激活物。
优先选择如通式III的化合物
其中
X，R1，R3，R4和R6如上定义，
或者其盐类。
E基团优选位于化合物I和II中苯环的对位。特别优先选择这样的式I化合物，其中E为Am。
本发明的化合物具有经过修饰的脒基或胍基官能E，优选羟基胍基或羟基脒基官能。这样的修饰仅仅已知在胍基或脒基类型尿激酶抑制剂的制备中作为合成中间体。药学有效性以前还没被怀疑过。
该化合物可以是盐的形式，优选生理学上可相容的酸盐，例如无机酸盐，特别优选盐酸盐或硫酸氢盐，或者是适合的有机酸盐的形式，酸例如有机羧酸或磺酸，盐例如酒石酸盐，甲磺酸盐或苯磺酸盐。特别优先选择硫酸氢盐。该化合物可以是光学纯化合物的形式或者对映体或/和非对映异构体混合物的形式。
环状基团可以包含一个或多个饱和环、不饱和环或芳香环。环状基团的优选实例是环烷基基团，芳基基团，杂芳基基团和二环基团。特别优先选择单环或二环基团。环状基团优选包含4-30个、特别是5-10个碳和杂原子作为环原子，以及可选的一个或多个取代基，如上面所述。杂环系统优选包含一个或多个O、S或/和N原子。优选选择那些具有-CO-基团的二环系统。
烷基、烯基和炔基优选包含至多4个碳原子。R1优选氢或者可选被取代的C1-C4-烷基基团，例如-CH3或者C1-C6-烷基-芳基基团，因此-CO-X-NR1，例如可以是甘氨酰、丙氨酰、苯丙氨酰或者高苯丙氨酰基团。R2特别优选氢或者C1-C3-烷基基团，因此Y例如可以是OH或者O-C1-C3-烷基基团。R3特别优选氢。R5在化合物I中优选地表示-NHR6，特别优选-NH(C1-C5)烷基，未取代的或者被取代的，例如-NHC2H5或-OR6，特别优选-O(C1-C3)烷基，未取代的或者被取代的，例如乙氧基或苄氧基，或者-O-芳基，例如苯氧基。R6在化合物II和III中优选-H或者C1-C3-烷基。
优先选择这样的化合物，其中结构成分Z是R4，它是具有环状取代基的烷基基团，例如可选被取代的苯基基团或二环基团，例如
特别优先选择这样的化合物，其中R4是被取代的或者未取代的C1-C3-烷基-芳基基团，例如苄基基团，它可以可选地在间位或对位被卤素或/和-NO2取代，所述卤素选自由F，Cl，Br和I组成的组，特别优选Cl和Br。
最优选下列化合物：
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(WX-671)，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基脒基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(WX-683)，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氨基碳酰哌嗪(WX-685)，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氨基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氨基碳酰哌嗪，
苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-(4-羟基胍基苄基)-酰胺(WX-678)，
4-氯苄磺酰基-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-羟基-胍基苄基)酰胺，
4-氯苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-(4-羟基胍基-苄基)酰胺，
苄磺酰基-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-羟基胍基-苄基)酰胺，
4-氯苄磺酰基-(D)-Ser-Ala-(4-羟基胍基-苄基)酰胺，
及其盐，例如硫酸氢盐，例如WX-671·HSO4。
本发明化合物可以酌情与适合的药用助剂或载体一起用于药物的制备。这里，给药可能是与其他有效化合物的组合，例如其它尿激酶抑制剂，比如抗体和/或肽，或者化学治疗剂和细胞抑制剂或/和细胞抑制活性化合物。
该药物对于人类和动物的给药形式可以是局部给药，直肠给药或者非胃肠道给药，例如静脉内给药，皮下给药，肌肉内给药，腹膜内给药，舌下给药，经鼻给药或/和吸入给药，剂型例如片剂，包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，溶液，乳剂，悬液，脂质体，可吸入喷雾剂或透皮系统，如膏剂，特别优选口服给药，比如缓释/控释制剂。
本发明的化合物适用于控制与uPA或/和尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)的过度表达有关的疾病。例如，它们能够通过高效的方式抑制噁性肿瘤的生长或/和扩散以及肿瘤转移。具体举例如肿瘤病症，例如乳腺癌，肺癌，膀胱癌，胃癌，子宫颈癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌和软组织肉瘤，特别是与高转移率有关的肿瘤。该化合物可以酌情与其他肿瘤药或者其它类型的治疗一起使用，例如放疗或/和外科手术。
进一步的，本发明化合物对其它uPA相关性或/和uPAR相关性病症也具有疗效。上述病症举例如下，肺性高血压和/或心脏病症(例如WO 02/00248)，胃肠病症，比如炎性肠病症，癌变前期结肠腺瘤，炎性病症，比如脓毒性关节炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，或者其它病症，如骨质疏松症，胆脂瘤，皮肤与眼睛的病症以及病毒或细菌感染，在EP-A-0 691 350，EP-A-1 182 207和US专利5,712,291都明确涉及上述病症。
通式I的化合物例如可以按照如附图1，2和3的合成流程制备。
通式II和III的化合物例如可以按照如附图4和6的合成流程制备。
本发明的uPA抑制剂的优点在于在口服给药后，它们具有高于脒基或胍基官能未经修饰的相应这类尿激酶抑制剂的至少5倍，优选10倍，特别优选100倍的生物利用度。
令人惊奇的是，本发明的uPA抑制剂不仅具有显著提高的生物利用度而且对原发性肿瘤也具有确切、改善的疗效。
本发明中通式I、II和III的物质可单独使用也可与其它生理活性物质联合使用，例如配合放射治疗剂或者联合细胞毒素药或/和细胞抑制药，例如化学治疗剂，例如顺铂，阿霉素，5-氟尿嘧啶，紫杉醇衍生物，或/和其它化学治疗剂，如选自由烷化剂，代谢拮抗剂，抗生素，表鬼臼毒素和长春花属生物碱组成的组。与放射疗法或/和手术干预的组合也是可行的。
本发明提供了一种抑制活生物体、特别是人类尿激酶的方法，该方法给予至少一种有效量的通式I，II和/或III的化合物。给药剂量由所治疗的病症的类型和严重程度决定。每日剂量，例如，在0.01-100mg/kg活性物质的范围内。
最后，本发明涉及新颖的通式I、II和III的尿激酶纤溶酶原激活物抑制剂。
下列附图和实施例将更具体的说明本发明。
附图1-4和6以图表方式描述化合物WX-671(附图1和2)，WX-683(附图3)以及WX-678(附图4和6)的制备。
附图5描述了本发明物质WX-671与对照相比在大鼠乳腺癌模型中的结果。
实施例
实施例1：WX-671的制备
1.1N-乙酰基-3-氰基-(D/L)-苯丙氨酸
3-氰基苄基溴(935g；4.77mol)、乙酰氨基丙二酸二乙酯(1036g；4.77mol)和碘化钾(20g)在氩气中于98℃溶解于51二噁烷并搅拌5小时。然后，历经3小时滴加乙醇钠(340g；5mmol)的21乙醇溶液。接下来加入4.41、3M的NaOH，并于98℃搅拌另外2小时，然后在室温(RT)下过夜。溶液于真空浓缩至～21，加入31蒸馏水并冷却至RT。调节pH至＞9，接着用11乙酸乙酯萃取3次。水相用4M盐酸(约41的4M盐酸)调节pH至1，用1.21乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，蒸发溶剂，残余物由乙酸乙酯再结晶。
产量815g(3.5mol)73％
1.23-氰基-(L)-苯丙氨酸(外消旋物的拆分)
将N-乙酰基-3-氰基-(D/L)-苯丙氨酸(696g；3mol)溶于21水和311M的NaOH，用约10ml 4M HCl调节pH至7.2，将溶液加热至37℃。加入28g酰基转移酶I(蜂蜜曲霉)之后，溶液于37℃缓慢搅拌60小时。在过滤所得沉淀物(产物)之后，溶液浓缩至约1.51，将沉淀物滤出。合并滤饼，悬溶于0.51水，搅拌，再滤过并真空干燥。
产量190g(33％)，纯度99％(HPLC)
1.3三异丙基苯磺酰基(TIPPS)-3-氰基-(L)-苯丙氨酸
3-氰基-(L)-苯丙氨酸(133g，700mol)溶于1.21二噁烷和1540ml 1M NaOH并冷却至5℃。将三异丙基苯磺酰氯(TIPPS-Cl)(212g；700mmol)溶于11二噁烷，历经1小时滴加。接下来加入更多的TIPPS-C1和NaOH并搅拌至反应物不再可检测。橙色溶液用4M HCl酸化至pH为5并用MTBE萃取2次。合并有机溶液，用NaCl溶液萃取2次，然后真空蒸发溶剂，然后加入甲苯并在旋转式蒸发器中蒸发。
产量302g(88％)，纯度93％(HPLC)
1.4TIPPS-3-氰基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪
将TIPPS-3-氰基-(L)-苯丙氨酸(215g；0.435mmol；纯度93％)、乙氧羰基哌嗪(68.8g；0.435mmol)和1-羟基苯并三唑(13.3g；0.087mol)溶于650ml DMF并冷却至10℃。二环己基碳二亚胺(98.7g；0.478mol)的216ml的DMF溶液在2小时内逐滴滴加并将反应溶液室温搅拌、过夜。蒸发溶剂后，残余物溶于436ml MTBE，沉淀物滤出，有机溶液用5％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和蒸馏水各萃取2次。真空蒸发溶剂，加入甲苯并于旋转式蒸发器中蒸发，产物真空干燥。
产量261g淡黄色固体(90％)，纯度90％(HPLC)
1.5TIPPS-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(WX-671)
TIPPS-3-氰基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(130g；196mmol；纯度90％)、盐酸羟胺(22g；313mol)和三乙胺(63g；626mmol)溶于470ml乙醇并在室温搅拌1天。蒸发溶剂后，将残余物置于300ml乙酸乙酯中并用5％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和蒸馏水各萃取2次。蒸发溶剂后，粗产物真空干燥然后用乙酸乙酯/乙醚重结晶。
产量63g(50％)白色粉末，纯度97％(HPLC)
实施例2WX-678的制备
2.1H-Gly-4-硝基苄基酰胺盐酸盐
4-硝基苄基胺盐酸盐(1g；5.3mol)和二异丙基乙胺(1.8ml；10.6mmol)于室温溶于70ml二氯甲烷。加入BOC-Gly-OSu(1.44g；5.3mmol)且室温搅拌溶液过夜。在旋转式蒸发器中溶剂蒸发后，残余物加入50ml乙酸乙酯并用5％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和蒸馏水各萃取2次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂然后加入甲苯并在旋转式蒸发器中蒸发。产物油溶解，不需要进一步的后处理，直接溶于15ml 4M盐酸/二噁烷，室温搅拌。一会之后，产物开始沉淀。1小时后，蒸发溶剂，固体悬浮于100ml乙酸乙酯，过滤并用石油醚洗涤。真空干燥白色固体。
产量1.17g(90％)
2.2Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺
H-Gly-4-硝基苄基酰胺盐酸盐(1.17g；4.77mmol)、Fmoc-(D)-Ser(tBu)-OH(1.83g；4.77mmol)和二异丙基乙胺(2.5ml；14.3mmol)溶于40ml 1∶1的DMF∶二氯甲烷。加入PyBOP(2.73g；5.25mmol)后，室温搅拌溶液。2.5小时后，溶剂高真空完全蒸发，残余物溶于300ml二氯甲烷并用TIPPS-3-氨基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪萃取2次和用浓NaCl萃取1次。有机相用硫酸钠干燥，溶剂蒸发然后加入甲苯在旋转式蒸发器中蒸发。产物高真空干燥。
2.3H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺盐酸盐
将Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺(3.1g)悬溶于100ml二氯甲烷并加入5g哌嗪子基甲基聚苯乙烯树脂(＝5.5mmol哌嗪)。1小时后没有反应，加入5mmol二异丙基乙胺(856μl)。1天后仍没有反应，再加入二异丙基乙胺(5mmol；856μl)，悬浮液在旋转式蒸发器内浓缩至原体积的约20％。5天后，生成约50％的产物，再加入二异丙基乙胺(5mmol；856μl)并且溶液混入20ml DMF，目的是为了增加溶解度。再过6天，滤过树脂并蒸发溶剂。残余的油状物用石油醚在超声水浴中处理然后倾倒出。使用乙醚重复上述过程，以除去副产物二亚甲基茚。之后，油状物溶于30ml二氯甲烷并且产物用2ml 4M盐酸/二噁烷的20ml二氯甲烷溶液进行沉淀析出盐酸盐。沉淀物全部用50ml石油醚洗涤，上层液倾倒出，真空干燥沉淀物。
产量1.68g淡黄色粉末(90％用于最后两步的合成)
2.4苄磺酰基-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺
将1.68g H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺盐酸盐(4.32mmol)和二异丙基乙胺(2.22ml；12.96mmol)溶于80ml二氯甲烷。加入苄磺酰氯(824mg；4.32mmol)后室温搅拌。3.5小时后，再加入磺酰苄基氯(100mg)和二异丙基乙胺(500μl)以使反应完全。2小时后，蒸发溶剂，残余物加入130ml乙酸乙酯，溶液用5％碳酸氢钠和5％硫酸氢钾各萃取2次再用浓NaCl萃取1次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后加入甲苯并在旋转式蒸发器中蒸发。产物高真空干燥。
产物1.85g淡黄色粉末(84％)
2.5苄磺酰基-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-氨基苄基酰胺
将1.85g苄磺酰基-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-硝基苄基酰胺(3.65mmol)溶于50ml甲醇并且用Pd/C氢化。8小时后，滤去催化剂，蒸发溶剂，加入甲苯并在旋转式蒸发器中蒸发，粗产物溶于少许二氯甲烷。当溶剂从旋转式蒸发器中被除去时，产物起泡然后真空固化。
产量1.6g  淡黄色粉末(92％)
2.6苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-4-氨基苄基酰胺盐酸盐
为了去除保护基团叔丁基，将苄磺酰基-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-氨基苄基酰胺(1g)悬溶于20ml 4M盐酸/二噁烷并室温搅拌。7小时后，真空蒸发溶剂，加入甲苯于旋转式蒸发器中蒸发，真空干燥产物。
产量1.07g高纯度产物(定量)
2.7苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-4-氰基氨基苄基酰胺
苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-4-氨基苄基酰胺盐酸盐(500mg；1.09mmol)、乙酸钠(224mg；2.725mmol)和溴化氰(127mg；1.2mmol)溶于无水乙醇(用分子筛干燥)，并于室温搅拌3小时。溶液在冰浴中冷却并过滤沉淀的盐类。溶液直接用于下一步反应。
2.8苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-4-羟基胍基-苄基酰胺
将盐酸羟胺(83.4mg；1.2mmol)和二异丙基乙胺(195μl；1.2mmol)加入苄磺酰基-(D)-Ser-Gly-4-氰基氨基苄基酰胺粗产物的乙醇溶液中，反应混合物于0℃搅拌过夜。滤去沉淀的盐类，蒸发溶剂。产物用制备型反相HPLC纯化。
产量120mg(0.25mmol；21％)；纯度(HPLC)：95％；ESI-MS：m/z＝479.0(m+H+)；C20H26N6O6S1分子量：478
实施例3：WX-683的制备
3.1N-乙酰基-3-硝基-(D/L)-苯丙氨酸
将3-硝基苄基溴(1000g；4.63mol)、乙酰氨基丙二酸二乙酯(1005g；4.63mol)和碘化钾(20g)在氩气中于98℃溶于41二噁烷并搅拌5小时。随后，3小时内滴加入乙醇钠(340g；5mmol)的21乙醇溶液。之后加入550g NaOH(13.75mol)并于98℃再搅拌2小时然后室温过夜。溶液真空浓缩至约21，加入31蒸馏水，溶液冷却至室温。调节pH值至＞9之后用11乙酸乙酯萃取三次。水相用4M盐酸(约414M盐酸)调节pH值至1并用1.21乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶。
产量1011g(3.2mol)69％
3.23-硝基-(L)-苯丙氨酸(外消旋物的拆分)
将N-乙酰基-3-硝基-(D/L)-苯丙氨酸(1000g；3.17mol)溶于21水和311M NaOH，用约10ml 4M盐酸调节pH值至7.2并将溶液加热至37℃。在加入28g酰基转移酶I(蜂蜜曲霉)后，溶液于37℃缓缓搅拌60小时。过滤沉淀(产物)之后，溶液浓缩至约1.51并过滤沉淀。合并滤饼，悬浮于0.51水，搅拌，再滤过，真空干燥。
产量245g(37％)，纯度99％(HPLC)
3.3TIPPS-3-硝基-(L)-苯丙氨酸
将3-硝基-(L)-苯丙氨酸(210g；1mol)溶于1.21二噁烷和500ml 4M NaOH并冷却至5℃。将TIPPS-C1(363g；1.2mol)溶于11二噁烷并于1小时内滴加进去。接下来加入更多的TIPPS-C1和NaOH并搅拌直至反应物再检测出为止。橙色溶液用4M盐酸酸化至pH值为5并用MTBE萃取2次。合并有机溶液，用NaCl溶液萃取2次，真空蒸发溶剂，然后加入甲苯于旋转式蒸发器中蒸发。
产量427g(68％)纯度76％(HPLC)
3.4TIPPS-3-硝基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪
将TIPPS-3-硝基-(L)-苯丙氨酸(210g；0.44mmol；纯度76％)、乙氧羰基哌嗪(69.7g；0.44mmol)和1-羟基苯并三唑(101g；660mmol)溶于650ml DMF并冷却至10℃。2小时滴加入二环己基碳二亚胺(100g；0.484mmol)的216ml DMF溶液并且室温搅拌反应溶液过夜。在蒸发溶剂之后，残余物溶于436ml MTBE，过滤沉淀，有机溶液用5％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和蒸馏水各萃取2次。真空蒸发溶剂，加入甲苯，之后在旋转式蒸发器中蒸发，真空干燥产物。
产量278g棕色树脂状(70％)纯度69％(HPLC)
3.5TIPPS-3-氨基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪
将TIPPS-3-硝基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(157g；176mmol)溶于800ml乙醇，混入19.7g 10％钯/炭催化剂并缓缓通过氢气流氢化3天。在过滤催化剂之后，真空蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化。
产量21g(38％)纯度95％(HPLC)
3.6TIPPS-3-氰酰氨基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基-碳酰哌嗪
将TIPPS-3-氨基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪(14.6g；24.9mmol)、乙酸钠(无水)(5.11g；62.2mmol)和溴化氰(2.9g；27.4mmol)溶于乙醇并将溶液室温搅拌10小时。在蒸发溶剂之后，残余物加入乙酸乙酯并且溶液用5％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和蒸馏水萃取。蒸发溶剂后，粗产物用硅胶色谱纯化。
产量10g(60％)纯度92％
3.7TIPPS-3-羟基胍基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基-碳酰哌嗪(WX-683)
将TIPPS-3-氰酰氨基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰-哌嗪(9.3g；15mmol)、盐酸羟胺(1.15g；16.5mmol)和二异丙基乙胺(3.87g；30mmol)溶于乙醇，将室温搅拌溶液过夜。在蒸发溶剂之后，粗产物用硅胶色谱纯化。
产量3.87g(39％)纯度98％(HPLC)
实施例4uPA抑制剂前体药物WX-671对于大鼠肿瘤扩散、肿瘤生长和肿瘤转移的体内测定。
乳腺癌模型
从动物供体中得到的BN472乳腺癌的10-25mm3片断(Kort等人，J.Natl.Cancer Inst 72，709-713，1984)植入到一个由7-8周龄雌性棕色挪威大鼠组(n＝每组15只)乳腺的脂肪体下。治疗从肿瘤植入后72h开始，并且每日重复直至30天后处死动物。对照组(A)接受0.75ml由5％乙醇、5％D-甘露醇和5％吐温20水溶液组成的不含物质的物质载体溶液，经口管饲。治疗组(B和C)接受1mg/kg(B组)或5mg/kg(C组)WX-671的0.75ml物质载体溶液，经口管饲。比较组D接受1mg/kg溶解于5％D-甘露醇的WX-UK1，通过腹膜内注射。
接种肿瘤的生长情况的确定通过每星期使用滑尺测定两次长度和宽度尺寸。处死动物之后，确定治疗终点、肿瘤重量、腋下与腹膜内淋巴结的重量以及肉眼可见肺转移瘤的数量。
结论摘要
通过所有实验，与对照组相比较，用WX-671治疗分别可显著地减少肿瘤的大小与相应的重量和转移瘤的数量与相应的质量。在乳腺肿瘤模型当中，在治疗结束时，WX-671治疗组与对照组相比平均肿瘤重量减少超过66％(p.o.)，而用相当的抑制剂物质WX-UK1 i.p.治疗仅实现减少大约5％。抑制剂前体药物治疗组的肺部病灶数量也被减少超过42％(p.o.)，并且腋下淋巴结平均重量减少超过63％(p.o.)(图5)。
体重增长以及抑制剂与载体治疗组之间器官重量的比较没有给出在所述情况下所述抑制剂可能存在可观毒性的指示。
实施例5WX-671硫酸氢盐的制备和鉴定
制备
将6.0g WX-671的游离碱溶解于50ml丙酮。加入未稀释的1.25摩尔当量的H2SO4。该混合物在室温搅拌2h。硫酸氢盐由溶液中结晶。除去溶剂后，真空干燥剩余白色固体。
鉴定
硫酸氢盐在25℃水中的溶解度为1172.5mg/l(基于碱的计算结果)。纯度≥98％(HPLC下面积％)。
将5g硫酸氢盐在25ml水/丙酮(80/20)中搅拌7天，过滤并于室温干燥60小时。所测定的化学计量显示该盐对离解是稳定的。经过搅拌，没有发现有机杂质增加(通过HPLC测定)。
作为固体物质在90℃储存一周之后，有机杂质＜1.5％(通过HPLC确定)。
基于以上结论，硫酸氢盐非常适合于药物制备物的制备。

Claims (14)

1.一种药物，包括作为活性成分的一种或多种通式I化合物
Figure F2004800145217C00011
其中
E基团选自
Figure F2004800145217C00012
R3是-H，
R5是-NHR6或-OR6，和
R6是-H或-C1-C6-烷基，
或者所述化合物的盐和可选的药学惯用载体、稀释剂或/和助剂。
2.如权利要求1所述的药物，其中所述化合物选自下组
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
或者其生理学上可相容的盐。
3.如权利要求1-2任意一项所述的药物，其特征在于所述药物是口服制剂。
4.如权利要求1-2任意一项所述的药物，其特征在于化合物为硫酸氢盐。
5.如权利要求4所述的药物，其中所述化合物为N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪鎓硫酸氢盐。
6.权利要求1-5任意一项所述的药物在制备药物组合物中的应用，该药物组合物用于控制与尿激酶和/或尿激酶受体的病理性过度表达有关的疾病。
7.如权利要求6所述的应用，该药物组合物用于肿瘤的治疗或预防。
8.如权利要求7所述的应用，该药物组合物用于转移瘤形成的治疗或预防。
9.如权利要求6所述的应用，该药物组合物用于原发性肿瘤的治疗。
10.如权利要求6所述的应用，其中制备可口服给药的组合物。
11.如权利要求6所述的应用，其中将组合物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、乳剂或/和悬液。
12.硫酸氢盐或硫酸盐形式的通式I的化合物
其中E和R5如权利要求1中定义。
13.如权利要求12所述硫酸氢盐或硫酸盐形式的通式I的化合物，选自下组
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪，
N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-胍基-(D，L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪。
14.如权利要求12-13任意一项所述的化合物，其中化合物为N-α-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-3-羟基-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基碳酰哌嗪鎓硫酸氢盐。
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