BRPI0410663B1 - Compostos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina e seus usos - Google Patents
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Abstract
"compostos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina como inibidores de uroquinase". a presente invenção refere-se a novos compostos para inibição do ativador de plasminogênio uroquinase (upa), que apresentam alta biodisponibilidade e administrabilidade oral, e também ao uso dos mesmos como compostos terapêuticos ativos para o tratamento de distúrbios associados à uroquinase ou/e receptores de uroquinase tais como, por exemplo, tumores e metastatização. a invenção refere-se em particular a compostos que contêm grupos hidroxiamidina ou hidroxiguanidina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE HIDROXIAMIDINA E HIDROXIGUANIDINA E SEUS USOS.
[001] A presente invenção se refere a novos compostos para inibição do ativador de plasminogênio uroquinase (uPA), que apresenta alta biodisponibilidade e administrabilidade oral, e também ao uso dos mesmos como compostos terapêuticos ativos para o tratamento de distúrbios associados à uroquinase ou/e receptores de uroquinase tais como, por exemplo, tumores e metastatização. A invenção se refere em particular a compostos que contêm grupos hidroxiamidina ou hidroxiguanidina.
[002] O ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA) desempenha uma papel-chave na invasão de tumor e na formação de metástases (Schmitt e outros, J. Obst. Gyn. 21 (1995), 151-165). uPA é expresso em muitos tipos diferentes de células tumorais (Kwaan, Cancer Metastasis Rev. 11 (1992), 291-311) e liga-se ao receptor de uPA associado a tumor (uPAR)onde ocorre ativação de plasminogênio na plasmina. Plasmina é capaz de degradar vários componentes da matriz extracelular (CME), tais como fibronectina, laminina e colágeno tipo IV. Ela também ativa algumas outras enzimas de degradação de CME, em particular metaloproteinases matriz. Grandes quantidades de uPA associado a tumor correlacionam-se com um maior risco de metastatização para pacientes com câncer (Harbeck e outros, Cancer Research 62 (2002), 4617-4622). Inibição da atividade proteolítica de uPA é, portanto, um bom ponto de partida para uma terapia antimetastática.
[003] Alguns inibidores de uroquinase ativos e seletivos são descritos anteriormente. Desse modo, a EP 1 098 651 descreve inibidores de uPA do tipo benzamidina, e o WO 01/96286 e o WO 02/14349 descrevem inibidores de uPA do tipo arilguanidina. Uma característica
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2/22 comum desses inibidores sintéticos é um radical básico que consiste em um grupo amidino ou/e guanidino.
[004] Contudo, os inibidores de uroquinase conhecidos têm a desvantagem de serem absorvidos pobremente quando aplicados oralmente e desse modo podem exercer apenas uma baixa ação farmacológica no corpo com esse tipo de administração. Preparações farmacêuticas são, portanto, administradas ao paciente intravenosamente e usualmente uma vez, mas até duas vezes semanalmente por um período de várias horas. Isso submete o paciente a um grande esforço, uma vez que exige tempo considerável e frequentes visitas ao hospital e demanda um alto nível de cooperação do paciente.
[005] Além disso, a administração intravenosa traz o risco de infecções e, especialmente no caso de infusado que escapa paravasalmente, graves irritações locais até necrose de tecido poderão ocorrer, administração esta que exige tratamentos e monitoração subsequentes que consomem tempo.
[006] Vias de administração intramusculares e subcutâneas também não oferecem quaisquer vantagens, uma vez que aqui, frequentemente, dor severa nos locais de injeção e também irritações até necrose de tecido poderão ocorrer, as quais também exigem um póstratamento que consome tempo.
[007] Conforme discutido acima, os inibidores de uroquinase que contêm amidina e guanidina exibem apenas baixa ação farmacológica quando aplicados oralmente. Uma precondição para o efeito terapêutico de um composto ativo é a biodisponibilidade deste último. A administração oral exige absorção do trato gastrointestinal. Um mecanismo importante desse tipo de penetração de membrana é difusão passiva (Gangvar S. e outros, DDT (1997) 148-155). A lipofilicidade de um composto ativo foi assumida em algumas partes da literatura para desempenhar um papel importante em difusão passiva através das bar
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3/22 reiras de membranas do trato gastrointestinal. Desse modo, a EP 0 708 640 descreve para pentamidinas com ação anti-helmíntica uma modificação de funções de amidina para fornecer amidoxima, éster de amidoxima e oxadiazol, com preferência sendo dada a utilização dos ésteres de amidoxima e oxadiazol como modificações adequadas.
[008] Por outro lado, contudo, foi mostrado que o grau de lipofilicidade separado não é suficiente(Hansch e outros, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1616-1626) e que um aumento na lipofilicidade dos compostos não é um parâmetro apropriado para prever penetração de membrana. Desse modo, não verificou-se uma relação direta entre lipofilicidade e permeação de membrana (Conradi e outros, Pharm. Res. 9 (1992) 435-439).
[009] O aumento na lipofilicidade poderá, portanto, em casos individuais, aumentar a permeação de membrana, mas não necessariamente levar a um aumento de biodisponibilidade oral. Desse modo, no caso de argatrobano, a conversão do radical básico em amidoxima como uma pró-droga resulta em permeabilidade aperfeiçoada mas, além disso, na perda de atividade (Rewinkel, Adang Cur. Pharm. Design 5 (1999) 1043-1075). Não é, portanto, prontamente previsível, se e quais modificações podem aperfeiçoar penetração de membrana de um composto ativo no trato gastrointestinal. É ainda menos previsível quais influências das modificações refereidas poderão ter nas propriedades farmacêuticas do composto ativo.
[0010] É um objetivo da presente invenção proporcionar novos medicamentos para inibir uroquinase, cuja biodisponibilidade e atividade no organismo, no caso de administração oral, são distintamente elevadas.
[0011] De acordo com a invenção, esse objetivo é obtido por um medicamento, que compreende, como um composto ativo, um ou mais compostos da Fórmula Geral I e/ou II
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II
[0012] em que [0013] E é um grupo de
| [0014] [0015] [0016] [0017] [0018] | B é -SO2- ou -CO-, X é -NR1 ou-CHR1, Z é -R4, -OR4 ou -NH-R4, Y é -OR2 ou -NHR2, R1 é em cada caso independentemente -H, -Ct-C6-alquila, - |
C2-C6-alquenila ou -C2-C6-alquinila, não-substituída ou substituída, [0019] R2 é -H, -OR1, -COR1, -COOR1 ou -CON(R1)2, [0020] R3 é -H, -C1-C6-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2-C6-alquinila, não-substituída ou substituída, ou -COR6 ou -COOR6 ou um radical oligo ou polialquilenóxi, por exemplo, com 2-50 radicais -C2-C4alquilenóxi, por exemplo, etilenóxi, [0021] R4 é -H, -C1-C6-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2-C6-alquinila,
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5/22 não-substituída ou substituída, ou um radical cíclico, e [0022] R5 é -OR6, -N(R6)2, -C1-C6-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2C6-alquinila, não-substituída ou substituída, e [0023] R6 é -H, -C1-C6-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2-C6-alquinila, não-substituída ou substituída, ou um radical cíclico, [0024] com cada radical cíclico sendo capaz de transportar um ou mais substituintes, por exemplo, selecionados do grupo que consiste em -C1-C3-alquila, -OR6(por exemplo, -OH ou -C1-C3-alcóxi), hidrogênio, =O, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 e OCOR6, [0025] e sendo possível para cada alquila, alquenila ou alquinila ser de cadeia normal ou ramificada e transportar um ou mais substituintes, por exemplo, selecionados do grupo que consiste em halogênio (F, Cl, Br, I), -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, COOR6, NR6COR6 ou um radical cíclico, [0026] ou sais desses compostos e, onde apropriado, veículos, diluentes ou/e excipientes farmaceuticamente usuais.
[0027] O medicamento é preferencialmente um agente oralmente administrável. Preferência particular é dada a utilização do medicamento para inibir o ativador de plasminogênio uroquinase.
[0028] Preferência é dada aos compostos de Fórmula Geral III
III [0029]
em que
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6/22 [0030] X, R1, R3, R4 e R6 são definidos como acima, [0031] ou sais dos compostos.
[0032] O grupo E é preferencialmente localizado na posição para do anel fenila em compostos I e II. Preferência particular é dada aos compostos de Fórmula Geral I, em que E é Am.
[0033] Os compostos da invenção apresentam uma função amidino ou guanidino modificada E, preferencialmente uma função hidroxiguanidino ou hidroxiamidino. Essas modificações são conhecidas apenas como intermediários sintéticos na preparação de inibidores de uroquinase do tipo guanidino ou amidino. Uma eficácia farmacêutica não foi suspeitada anteriormente.
[0034] Os compostos poderão ser na forma de sais, sais de ácido preferencial e fisiologicamente compatíveis, por exemplo, sais de ácidos minerais, particular e preferencialmente cloridratos ou hidrogenossulfatos, ou na forma de sais de ácidos orgânicos adequados, por exemplo, de ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfônicos, tais como, por exemplo, tartratos, mesilatos ou besilatos. Preferência particular é dada aos hidrogenossulfatos. Os compostos poderão ser na forma de compostos opticamente puros ou na forma de misturas de enantiômeros ou/e diastereômeros.
[0035] Radicais cíclicos poderão conter um ou mais anéis saturados,insaturados ou aromáticos.Exemplos preferidos de radicais cíclicos são radicais cicloalquila, radicais arila,radicais heteroarila e radicais bicíclicos. Preferência particular é dada a radicais mono ou bicíclicos. Os radicais cíclicos preferencialmente contêm de 4 a 30, em particular de 5-10, carbonos e heteroátomos como átomos no anel, e também opcionalmente um ou mais substituintes, conforme indicados acima. Sistemas heterocíclicos preferencialmente contêm um ou mais átomos de O, S ou/e N. Preferência é dada àqueles sistemas de anel bicíclico que apresentam um radical -CO-.
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7/22 [0036] Grupos alquila, alquenila e alquinila preferencialmente contêm até 4 átomos de carbono. R1 é preferencialmente hidrogênio ou um radical C1-C4-alquila opcionalmente substituído, por exemplo, -CH3 ou um radical C1-C6-alquil-arila, de modo que -CO-X-NR1 poderá ser, por exemplo, um radical glicila, alanila, fenilalanila ou homofenilalanila. R2 é particular e preferencialmente hidrogênio ou um radical C1-C3alquila de modo que Y poderá ser, por exemplo, um radical OH ou OC1-C3-alquila. R3 é particular e preferencialmente hidrogênio. R5 em compostos I preferencialmente significa -NHR6, particular e preferencialmente -NH(C1-C5)alquila, não-substituída ou substituída, por exemplo, -NHC2H5 ou -OR6, particular e preferencialmente -O(C1-C3)alquila, não-substituída ou substituída, por exemplo, etilóxi ou benzilóxi, ou -Oarila, por exemplo, fenilóxi. R6 nos compostos II e III é preferencialmente -H ou C1-C3-alquila.
[0037] Preferência é dada aos compostos em que o elemento estrutural Z é R4 que é um radical alquila que apresenta um substituinte cíclico, por exemplo, um radical fenila substituído ou um radical bicíclico tal como, por exemplo,
[0038] preferência particular é dada àqueles compostos em que R4 é um radical C1-C3-alquil-arila substituído ou não-substituído, por exemplo, um radical benzila, que poderá ser opcionalmente substituído na posição meta ou para com halogênio ou/e -NO2, esse halogênio sendo selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, particular e preferencialmente Cl e Br.
[0039] Preferência maior é dada aos compostos [0040] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)Petição 870190026501, de 20/03/2019, pág. 12/35
8/22 fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671), [0041] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, [0042] N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D,L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, [0043] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683), [0044] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, [0045] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D,L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, [0046] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(L)fenilalanina-4-etilami nocarbonilpiperazida (WX-685), [0047] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D)feni lalani na-4-eti lami nocarbo ni lpi perazida, [0048] N -a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D,L)feni lalani na-4-eti lami nocarbo ni lpi perazida, [0049] benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-hidroxiguanidinobenzil)amida (WX-678), [0050] 4-clorobenzilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4hidróxiguanidinobenzil)amida, [0051] 4-clorobenzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4hidroxiguanidinobenzil)amida, [0052] benzilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4hidroxiguanidinobenzil)amida, [0053] 4-clorobenzilsulfonil-(D)-Ser-Ala-(4hidroxiguanidinobenzil)amida, [0054] e também sais dos mesmos, por exemplo, os hidrogenossulfatos tais como, por exemplo, WX-671 · HSO4.
[0055] Os compostos da invenção poderão ser usados, onde
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9/22 apropriado, juntamente com adjuvantes ou veículos farmacêuticos adequados para a preparação de medicamentos. A administração é possível aqui, em combinação com outros compostos ativos, por exemplo, outros inibidores de uroquinase, tais como, por exemplo, anticorpos e/ou peptídeos, ou então, com quimioterapêuticos e citostáticos ou/e compostos ativos citostáticos.
[0056] Os medicamentos poderão ser administrados em seres humanos e em animais tópica, retal ou parenteralmente, por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, nasal ou/e inalavelmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, péletes, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, lipossomos, sprays de inalação ou sistemas transdérmicos tais como emplastros, e particular e preferencialmente oralmente, por exemplo, como uma formulação de liberação lenta/retardada.
[0057] Os compostos da invenção são adequados para controlar doenças associadas à superexpressão patológica de uPA ou/e receptor ativador de plasminogênio uroquinase (uPAR). Por exemplo, eles são capazes de inibir de uma maneira altamente eficiente o crescimento ou/e o espalhamento de tumores malignos e metastatização de tumores. Exemplos destes são distúrbios neoplásicos, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da bexiga, câncer de estômago, câncer de colo do útero, câncer ovariano, câncer renal, câncer de próstata e sarcomas de tecidos moles, em particular tumores associados a uma alta taxa de metastatização. Os compostos poderão ser usados, onde apropriado, juntamente com outros agentes de tumores ou com outros tipos de tratamento, por exemplo, radiação ou/e procedimentos cirúrgicos.
[0058] Os compostos da invenção são, além disso, também ativos em relação a outros distúrbios associados à uPA- ou/e associados à
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10/22 uPAR. Exemplos desses distúrbios são, por exemplo, hipertensão pulmonar e/ou distúrbios cardíacos (por exemplo, WO 02/00248), distúrbios do estômago e intestino, tais como, por exemplo, doença inflamatória intestinal, adenomas pré-malignos do colo, distúrbios inflamatórios tais como, por exemplo, artrite séptica, osteoartrite, artrite reumatóide, ou outros distúrbios tais como osteoporose, colesteatoma, distúrbios da pele e dos olhos e também infecções virais ou bacterianas, com referência sendo feita explicitamente a distúrbios mencionados nas EP-A-0 691 350, EP-A-1 182 207 e patente US 5.712.291.
[0059] Os compostos de Fórmula Geral I poderão ser preparados, por exemplo, como nos esquemas de síntese nas Figuras 1, 2 e 3.
[0060] Os compostos de Fórmulas gerais II e III poderão ser preparados, por exemplo, como nos esquemas de síntese nas Figuras 4 e
6.
[0061] Inibidores de uPA da invenção são preferencialmente caracterizados pelo fato de que eles apresentam uma biodisponibilidade que é de pelo menos 5 vezes, preferencialmente 10 vezes, e particular e preferencialmente 100 vezes, maior que aquela dos inibidores de uroquinase correspondentes dessa classe que apresenta uma função amidino ou guanidino não-modificada, após administração oral.
[0062] Surpreendentemente, verificou-se que os inibidores de uPA da invenção não apresentam apenas biodisponibilidade aperfeiçoada mas também uma atividade distintamente aperfeiçoada a um tumor primário.
[0063] As substâncias inventivas de Fórmulas I, II e III poderão ser usadas separadas ou em combinação com outras substâncias fisiologicamente ativas, por exemplo, com radioterapêuticos ou com agentes citotóxicos ou/e citostáticos, por exemplo, quimioterapêuticos, tais como, por exemplo, cisplatina, doxorrubicina, 5-fluorouracil, derivados de taxol, ou/e outros agentes quimioterapêuticos, por exemplo, seleciona
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11/22 dos do grupo que consiste em agentes de alquilação, arrtimetabôlitos, antibióticos, epidofilotoxinas e vinca alcalóides. Uma combinação com radioterapia ou/e intervenções cirúrgicas é também possível.
[0064] A invenção proporciona um processo para inibição de uroquinase em organismos vivos, em particular seres humanos, administrando uma quantidade ativa de pelo menos um composto de Fórmula Geral I, II ou/e III. A dose a ser administrada depende do tipo e gravidade dos distúrbios a serem tratados. A dose diária, por exemplo, situa-se na faixa de 0,01-100 mg/kg de substância ativa.
[0065] Finalmente, a invenção se refere a novos inibidores do ativador de plasminogênio uroquinase de Fórmulas gerais I, II e III.
[0066] As Figuras seguintes e os exemplos pretendem ilustrar a invenção em maiores detalhes.
[0067] As Figuras 1-4 e 6 representam diagramaticamente a preparação de compostos WX-671 (Figuras 1 e 2), WX-683 (Figura 3) e WX-678 (Figuras 4 e 6).
[0068] A Figura 5 representa resultados no modelo de câncer de mama em rato com a substância da invenção, WX-671, em comparação com controles.
Exemplos
Exemplo 1: Preparação de WX-671
1.1 - N-Acetil-3-ciano-(D/L)-fenilalanina [0069] Brometo de 3-cianobenzila (935 g; 4,77 moles), acetamidomalonato de dietila (1.036 g; 4,77 moles) e iodeto de potássio (20 g) foram dissolvidos em 5 l de dioxano a 98oC sob argônio e agitados por 5 h. Subsequentemente, uma solução de etóxido de sódio (340 g; 5 mmoles) em 2 l de etanol foi adicionada gota a gota por um período de 3 h. Isso foi seguido de adição de 4,4 l de NaOH 3 M e agitação a 98oC por outras 2 h e em seguida à temperatura ambiente (TA) da noite para o dia. A solução foi concentrada até ~2 l a vácuo, 3 l de água
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12/22 destilada foram adicionados e a solução foi resfriada até TA. O ajuste do pH em > 9 foi seguido de extração 3x com 1 l de acetato de etila. A fase aquosa foi ajustada em pH 1 com 4M a HCl (aproximadamente 4 l de 4M a HCl) e extraída 4x com 1,2 l de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, o solvente foi evaporado e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etila.
[0070] Rendimento de 815 g (3,5 moles), 73%.
1.2 - 3-Ciano-(L)-fenilalanina (separação dos racematos) [0071] N-Acetil-3-ciano-(D/L)-fenilalanina (696 g; 3 moles) foi dissolvida em 2 l de água e 3 l de 1M a NaOH, o pH foi ajustado em 7,2 com aproximadamente 10 mL de 4M a HCl e a solução foi aquecida até 37oC. Após adição de 28 g de acilase I (Aspergillus melleus), a solução foi agitada lentamente a 37oC por 60 h. Após filtração do precipitado resultante (produto), a solução foi concentrada até um volume de aproximadamente 1,5 l e o precipitado foi filtrado. As tortas de filtro combinadas foram suspensas em 0,5 l de água, agitadas, filtradas novamente e secadas a vácuo.
[0072] Rendimento de 190 g (33%), pureza de 99% (HPLC).
1.3 - Triisopropilfenilsulfonil (TIPPS)-3-ciano-(L)-fenilalanina [0073] 3-Ciano-(L)-fenilalanina (133 g, 700 mmoles) foi dissolvida em 1,2 l de dioxano e 1.540 mL de 1M a NaOH e resfriada até 5°C. Cloreto de triisopropilfenilsulfonila (TIPPS-Cl) (212 g; 700 mmoles) foi dissolvido em 1 l de dioxano e adicionado gota a gota por um período de 1 h. Isso foi seguido de adição de mais TIPPS-Cl e NaOH e agitação até os reagentes não serem mais detectáveis. A solução laranja foi acidificada até pH 5 com 4M a HCl e extraída 2x com MTBE. As soluções orgânicas combinadas foram extraídas 2x com solução de NaCl e o solvente foi então evaporado a vácuo e o tolueno foi por conseguinte adicionado e evaporado em um evaporador rotativo.
[0074] Rendimento de 302 g (88%) com 93% de pureza (HPLC).
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1.4 - TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanino-4-etoxicarbonilpiperazida [0075] TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanina (215 g; 0,435 mmol; 93% de pureza), etiloxicarbonilpiperazina (68,8 g; 0,435 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (13,3 g; 0,087 mol) foram dissolvidos em 650 mL de DMF e resfriados até 10°C. Uma solução de diciclohexilcarbodiimida (98,7 g; 0,478 mol) em 216 mL de DMF foi adicionada gota a gota por um período de 2 h e a solução reacional foi agitada a TA da noite para o dia. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 436 mL de MTBE, o precipitado foi filtrado e a solução orgânica foi extraída em cada caso 2x com KHSO4 a 5%, NaHCO3 a 5% e água destilada. O solvente foi evaporado a vácuo, o tolueno foi adicionado e em seguida evaporado em um evaporador rotativo e o produto foi secado a vácuo.
[0076] Rendimento de 261 g de sólido amarelo-claro (90%) com 90% de pureza (HPLC).
1.5 - TIPPS-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanino-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671) [0077] TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanino-4-etoxicarbonilpiperazida (130 g; 196 mmoles; 90% de pureza), cloridrato de hidroxilamina (22 g; 313 mmoles) e trietilamina (63 g; 626 mmoles) foram dissolvidos em 470 mL de etanol e agitados à TA por 1 dia. Após evaporação do solvente, o resíduo foi tomado em 300 mL de acetato de etila e extraído em cada caso 2x com KHSO4 a 5%, NaHCO3 a 5% e água destilada. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi secado a vácuo e em seguida recristalizado a partir de acetato de etila/éter.
[0078] Rendimento de 63 g (50%) de pó branco com 97% de pureza (HPLC).
Exemplo 2: Preparação de WX-678
2.1 - Cloridreto de H-Gly-4-Nitrobenzilamida [0079] Cloridrato de 4-nitrobenzilamina (1 g; 5,3 mmoles) e diiso
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14/22 propiletilamina (1,8 mL; 10,6 mmoles) foram dissolvidos em 70 mL de diclorometano à TA. BOC-Gly-OSu (1,44 g; 5,3 mmoles) foi adicionado e a solução foi agitada à Ta da noite para o dia. Após evaporação do solvente em um evaporador rotativo, o resíduo foi tomado em 50 mL de acetato de etila e extraído em cada caso 2x com KHSO4 a 5%, NaHCO3 a 5% e água destilada. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado e o tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo. O óleo resultante foi dissolvido, sem processamento adicional, diretamente em 15 mL de 4M a HCl/dioxano e agitado à TA. Após um curto tempo, o produto começa a precipitar. Após 1 h, o solvente foi evaporado, o sólido foi suspenso em 100 mL de acetato de etila, filtrado e lavado com éter de petróleo. O sólido branco foi secado a vácuo.
[0080] Rendimento de 1,17 g (90%).
2.2 - Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida [0081] Cloridrato de H-Gly-4-nitrobenzilamida (1,17 g; 4,77 mmoles), Fmoc-(D)-Ser(tBu)-OH (1,83 g; 4,77 mmoles) e diisopropiletilamina (2,5 mL; 14,3 mmoles) foram dissolvidos em 40 mL de DMF:diclorometano 1:1. Após adição de PyBOP (2,73 g; 5,25 mmoles), a solução foi agitada à TA. Após 2,5 h, o solvente foi completamente evaporado sob alto vácuo e o resíduo dissolvido em 300 mL de diclorometano e extraído 2x com TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanina-4etoxicarbonilpiperazida e 1x com NaCl concentrado. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado e tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo. O produto foi secado sob alto vácuo.
2.3 - Cloridrato de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida [0082] Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida (3,1 g) foi suspensa em 100 mL de diclorometano e 5 g de resina de piperazinometil poliestireno (= 5,5 mmoles de piperazina) foram adicionados. Não
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15/22 houve todavia reação após 1 h, e 5 mmoles de diisopropiletilamina (856 pl) foram adicionados. Não houve todavia reação após um dia, e diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 pl) foi novamente adicionada e a suspensão foi concentrada em um evaporador rotativo até aproximadamente 20% do volume original. Após 5 dias, aproximadamente 50% de produto tinham se formado, diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 pl) foi novamente adicionado e a solução foi misturada com 20 mL de DMF a fim de aperfeiçoar a solubilidade. Após 6 dias adicionais, a resina foi filtrada e o solvente evaporado. O óleo remanescente foi tratado com éter de petróleo em um banho ultrassônico e decantado. O processo foi repetido usando éter dietílico, a fim de remover o subproduto dibenzofulveno. O óleo foi subsequentemente dissolvido em 30 mL de diclorometano e o produto foi precipitado como cloridrato, usando uma solução de 2 mL de HCl 4M/dioxano em 20 mL de diclorometano. A precipitação foi completada usando 50 mL de éter de petróleo, o sobrenadante foi decantado e o precipitado secado a vácuo.
[0083] Rendimento de 1,68 g de pó amarelo-claro (90% para os últimos dois estágios de síntese).
2.4 - Benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida [0084] 1,68 g de cloridrato de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4nitrobenzilamida (4,32 mmoles) e diisopropiletilamina (2,22 mL; 12,96 mmoles) foram dissolvidos em 80 mL de diclorometano. Adição de cloreto de benzilsulfonila (824 mg; 4,32 mmoles) foi seguida de agitação à TA. Após 3,5 h, cloreto de benzilsulfonila (100 mg) e diisopropiletilamina (500 pl) foram novamente adicionados a fim de completar a reação. Após outras 2 h, o solvente foi evaporado, o resíduo foi tomado em 130 mL de acetato de etila, a solução foi extraída em cada caso 2x com NaHCO3 a 5% e KHSO4 a 5% e 1x com NaCl concentrado. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado e tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo. O produ
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16/22 to foi secado sob alto vácuo.
[0085] Rendimento de 1,85 g de pó amarelo-claro (84%).
2.5 - Benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-aminobenzilamida [0086] 1,85 g de benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida (3,65 mmoles) foi dissolvido em 50 mL de metanol e hidrogenado sobre Pd/C. Após 8 h, o catalisador foi filtrado, o solvente foi evaporado, tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo e o produto bruto foi dissolvido em um pouco de diclorometano. Quando o solvente foi removido em um evaporador rotativo, o produto espumou e solidificou a vácuo.
[0087] Rendimento de 1,6 g de pó amarelo-claro (92%).
2.6 - Cloridrato de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-aminobenzilamida [0088] A fim de remover o grupo protetor de terc-butila, benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-aminobenzilamida (1 g) foi suspensa em 20 mL de 4M a HCl/dioxano e agitada à TA. Após 7 h, o solvente foi evaporado a vácuo, tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo e o produto foi secado a vácuo.
[0089] Rendimento de 1,07 g de produto altamente puro (quantitativo).
2.7 - Benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-cianoaminobenzilamida [0090] Cloridrato de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-aminobenzilamida (500 mg; 1,09 mmol), acetato de sódio (224 mg; 2,725 mmoles) e brometo de cianogênio (127 mg; 1,2 mmol) foram dissolvidos em etanol absoluto, secados sobre uma peneira molecular e agitados à TA por 3 h. A solução foi resfriada em um banho de gelo e os sais precipitados foram filtrados. A solução foi usada diretamente na etapa seguinte de reação.
2.8 - Benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-hidroxiguanidinobenzilamida [0091] Cloridrato de hidroxilamina (83,4 mg; 1,2 mmol) e diisopropiletilamina (195 pl; 1,2 mmol) foram adicionados à solução etanólica
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17/22 de produto bruto de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4cianoaminobenzilamida e a mistura reacional foi agitada a 0°C da noite para o dia. Os sais precipitados foram filtrados e o solvente evaporado. O produto foi purificado em HPLC preparatória em fase inversa.
[0092] Rendimento de 120 mg (0,25 mmol; 21%); pureza (HPLC): 95%; ESI-MS: m/z = 479,0 (M+H+); calculado para C20H26N6O6S1: 478. Exemplo 3: Preparação de WX-683
3.1 - N-Acetil-3-nitro-(D/L)-fenilalanina [0093] Brometo de 3-nitrobenzila (1.000 g; 4,63 moles), acetamidomalonato de dietila (1.005 g; 4,63 moles) e iodeto de potássio (20 g) foram dissolvidos em 4 l de dioxano a 98°C sob argônio e agitados por 5 h. Subsequentemente, uma solução de etóxido de sódio (340 g; 5 mmoles) em 2 l de etanol foi adicionada gota a gota por um período de 3 h. Isso foi seguido de adição de 550 g de NaOH (13,75 moles) e agitação a 98°C por outras 2 h e em seguida à TA da noite para o dia. A solução foi concentrada até ~2 l a vácuo, 3 l de água destilada foram adicionados e a solução foi resfriada até TA. Ajuste do pH em > 9 foi seguido de extração 3x com 1 l de acetato de etila. A fase aquosa foi ajustada em pH 1 com 4M a HCl (aproximadamente 4 l de 4M a HCl) e extraída 4x com 1,2 l de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, o solvente foi evaporado e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etila.
[0094] Rendimento de 1.011 g (3,2 moles), 69%.
3.2 - 3-Nitro-(L)-fenilalanina (separação dos racematos) [0095] N-Acetil-3-nitro-(D/L)-fenilalanina (1.000 g; 3,17 moles) foi dissolvida em 2 l de água e 3 l de 1M a NaOH, o pH foi ajustado em
7.2 com aproximadamente 10 mL de 4M a HCl e a solução foi aquecida até 37°C. Após adição de 28 g de acilase I (Aspergillus Melleus), a solução foi agitada lentamente a 37°C por 60 h. Após filtração do precipitado resultante (produto), a solução foi concentrada até um volume
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18/22 de aproximadamente 1,5 l e o precipitado foi filtrado. As tortas de filtro combinadas foram suspensas em 0,5 l de água, agitadas, filtradas novamente e secadas a vácuo.
[0096] Rendimento de 245 g (37%), pureza de 99% (HPLC).
3.3 - TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina [0097] 3-Nitro-(L)-fenilalanina (210 g, 1 mol) foi dissolvida em 1,2 l de dioxano e 500 mL de 4M a NaOH e resfriada até 5°C. TIPPS-Cl (363 g; 1,2 mol) foi dissolvido em 1 l de dioxano e adicionado gota a gota por um período de 1 h. Isso foi seguido de adição de mais TIPPSCl e NaOH e agitação até os reagentes não serem mais detectáveis. A solução laranja foi acidificada até pH 5 com 4M a HCl e extraída 2x com MTBE. As soluções orgânicas combinadas foram extraídas 2x com solução de NaCl e o solvente foi por conseguinte evaporado a vácuo e tolueno foi então adicionado e evaporado em um evaporador rotativo.
[0098] Rendimento de 427 g (68%) com 76% de pureza (HPLC).
3.4 - TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanino-4-etoxicarbonilpiperazida [0099] TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina (210 g; 0,44 mmol; 76% de pureza), etiloxicarbonilpiperazina (69,7 g; 0,44 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (101 g; 660 mmoles) foram dissolvidos em 650 mL de DMF e resfriados até 10°C. Uma solução de diciclohexilcarbodiimida (100 g; 0,484 mmol) em 216 mL de DMF foi adicionada gota a gota por um período de 2 h e a solução reacional foi agitada à TA da noite para o dia. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 436 mL de MTBE, o precipitado foi filtrado e a solução orgânica foi extraída em cada caso 2x com KHSO4 a 5%, NaHCO3 a 5% e água destilada. O solvente foi evaporado a vácuo, tolueno foi adicionado e em seguida evaporado em um evaporador rotativo e o produto secado a vácuo.
[00100] Rendimento de 278 g de uma resina marrom (70%) com
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19/22
69% de pureza (HPLC).
3.5 - TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida [00101] TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (157 g; 176 mmoles) foi dissolvida em 800 mL de etanol, misturada com 19,7 g de paládio a 10% sobre catalisador de carbono ativado e hidrogenada por 3 dias mediante passagem lenta através de hidrogênio. Após filtração do catalisador, o solvente foi evaporado a vácuo e o produto bruto foi cromatograficamente purificado sobre sílica-gel. [00102] Rendimento de 21 g (38%) com 95% de pureza (HPLC).
3.6 - TIPPS-3-cianamido-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida [00103] TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (14,6 g; 24,9 mmoles), acetato de sódio (anidro) (5,11 g; 62,2 mmoles) e brometo de cianogênio (2,9 g; 27,4 mmoles) foram dissolvidos em etanol e a solução foi agitada a TA por 10 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi tomado em acetato de etila e a solução foi extraída com KHSO4 a 5%, NaHCO3 a 5% e água destilada. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi cromatograficamente purificado sobre sílica-gel.
[00104] Rendimento de 10 g (60%) com 92% de pureza.
3.7 - TIPPS-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4- etoxicarbonilpiperazida (WX-683) [00105] TIPPS-3-cianamido-(L)-fenilalanina-4etoxicarbonilpiperazida (9,3 g; 15 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (1,15 g; 16,5 mmoles) e diisopropiletilamina (3,87 g; 30 mmoles) foram dissolvidos em etanol e a solução foi agitada à TA da noite para o dia. Após evaporação do solvente, o produto foi cromatograficamente purificado sobre sílica-gel.
[00106] Rendimento de 3,87 g (39%), 98% de pureza (HPLC).
Exemplo 4: Ensaio in vivo da pró-droga WX-671 inibidora de uPA com relação a disseminação de tumor, crescimento de tumor e metastiza
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20/22 ção em ratos
Modelo de câncer de mama [00107] Fragmentos de 10-25 mm3 do câncer de mama BN472 (Kort e outros, J. Natl. Cancer Inst. 72, 709-713, 1984) de um doador animal foram implantados sob o corpo gorduroso de uma glândula mamária de grupos (n = 15 por grupo) de ratas norueguesas marrons de 7-8 semanas de idade. Os tratamentos começaram 72 h após implantação do tumor e foram repetidos diariamente até os animais serem sacrificados após 30 dias. O grupo de controle (A) recebeu 0,75 mL da solução-veículo sem substância consistindo de 5% de etanol, 5% de D-manitol e 5% de Tween 20 em água oralmente por gavagem. Os grupos de tratamento (B e C) receberam, oralmente por gavage, ou 1 mg/kg (grupo B) ou 5 mg/kg (grupo C) de WX-671 em um volume de 0,75 mL de solução-veículo com substância. O grupo comparativo D recebeu 1 mg/kg de WX-UK1 dissolvido em D-manitol a 5% por injeção intraperitoneal.
[00108] Crescimento dos tumores inoculados foi determinado nas dimensões de comprimento e largura duas vezes semanalmente, usando um calibre de corrediça. Após os animais terem sido sacrificados, foram determinados os pontos finais de terapia, o peso do tumor, o peso dos nodos linfáticos axilares e intraperitoneais e também o número de metástases pulmonares macroscópicas.
Sumário dos resultados [00109] Em todos os experimentos, tratamento com WX-671 atingiu uma considerável redução no tamanho e, respectivamente, no peso dos tumores e no número e, respectivamente, massa de metástases, em comparação com o grupo de controle. No modelo de tumor mamário, os pesos médios dos tumores no fim do tratamento reduziram-se no grupo tratado com WX-671 em torno de mais de 66% (p.o.) em comparação com o controle, enquanto um tratamento i.p. com a subs
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21/22 tância inibidora comparativa WX-UK1 atingiu apenas uma redução de aproximadamente 5%. O número de focos pulmonares nos grupos tratados com pró-droga inibidora reduziu-se em torno de mais de 42% (p.o.) e os pesos médios dos nodos linfáticos axilares em torno de mais de 63% (p.o.) (Figura 5).
[00110] O desenvolvimento de peso corporal aumenta e a comparação de pesos de órgãos entre grupos tratados com inibidor e com veículo não forneceram indicação de uma possível toxicidade considerável do inibidor sob as condições descritas.
Exemplo 5: Preparação e caracterização de hidrogenossulfato de WX671
Preparação [00111] 6,0 g da base livre WX-671 foram dissolvidos em 50 mL de acetona. 1,25 equivalente molar de H2SO4 foi adicionado sem diluição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O hidrogenossulfato cristalizou da solução. Após remoção do solvente, o sólido branco remanescente foi secado a vácuo.
Caracterização [00112] A solubilidade do hidrogenossulfato em água a 25°C foi de 1.172,5 mg/l (calculados para a base). A pureza foi > 98% (% da área após HPLC).
[00113] 5 g de hidrogenossulfato foram agitados em 25 mL de água/acetona (80/20) por 7 dias, filtrados e secados à temperatura ambiente por 60 h. A estequiometria medida mostrou que o sal era estável à dissociação. Após agitação, não se verificou nenhum aumento no teor de contaminações orgânicas (determinação por HPLC).
[00114] Após armazenamento como uma substância sólida a 90°C por 1 semana, < 1,5% de contaminações orgânicas foi verificado (determinação por HPLC).
[00115] Com base nos resultados acima, o hidrogenossulfato apre
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22/22 senta excelente adequabilidade para a preparação de preparações farmacêuticas.
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Claims (12)
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula Geral I na qual
E é um grupo de
R3é-H,
R5 é -OR6, -N(R6)2, -Ci-Ce-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2Cs-alquinila, não-substituída ou substituída, e
R6 é -H, -Ci-Ce-alquila, -C2-C6-alquenila ou -C2-C6-alquinila, não-substituída ou substituída, ou um radical cíclico, sendo que cada radical cíclico é capaz de portar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -C1-C3alquila, -Ci-C3-alcóxi, halogênio, -OR6, =0, -N02, -CN, -COOR6, N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2e -OCOR6, e sendo que é possível para cada alquila, alquenila, ou alquinila ser de cadeia reta ou ramificada e portar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6 ou um radical cíclico,
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2/3 ou sais desses compostos e opcionalmente veículos, diluentes ou/e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados dentre:
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiamidino-(L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671),
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiamidino-(D)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida,
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiamidino-(D,L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida,
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683),
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida,
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D,L)fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida,
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(L)fenilalanina-4-etilami nocarbonilpiperazida (WX-685),
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D)feni lalani na-4-eti lami nocarbo ni lpi perazida,
N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiguanidino-(D,L)feni lalani na-4-eti lami nocarbo ni lpi perazida, ou sais fisiologicalmente compatíveis dos mesmos.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que são um agente oralmente administrável.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que estão presentes na forma de hidrogenossulfatos.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que são hidrogenossulfato de N-a-(2,4,6
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3/3 triisopropilfenilsulfonil)-3-hidróxiamidino-(L)-fenilalanina-4etoxicarbonilpiperazínio (WX-67LHSO4).
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para controlar doenças associadas à superexpressão patológica de uroquinase e/ou receptores de uroquinase.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é para tratamento ou prevenção de tumores.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para tratamento ou prevenção da formação de metástase.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de tumores primários.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que é preparada uma composição oralmente administrável.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição é preparada na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, péletes, soluções, emulsões ou/e suspensões.
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