PT1628965E - Compostos de hidroxiamidina e de hidroxiguanidina como substâncias inibidoras de uroquinase - Google Patents

Compostos de hidroxiamidina e de hidroxiguanidina como substâncias inibidoras de uroquinase Download PDF

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Stefan Sperl
Markus Bürgle
Wolfgang Schmalix
Katja Wosikowski
Bernd Clement
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE HIDROXIAMIDINA E DE HIDROXIGUANIDINA COMO SUBSTÂNCIAS INIBIDORAS DE UROQUINASE" A presente invenção refere-se a novos compostos para a inibição do ativador de plasminogénio tipo uroquinase (uPA) com uma biodisponibilidade elevada e com administrabilidade oral assim como à respetiva utilização como substâncias terapêuticas para o tratamento de doenças associadas à uroquinase e/ou aos recetores de uroquinase tais como, por ex., os tumores e a metastatização. Mais particularmente a presente invenção refere-se a compostos contendo grupos hidroxiamidino e hidroxiguanidino. 0 ativador de plasminogénio tipo uroquinase (uPA) desempenha um papel chave na invasão de tumores e na formação de metástases (Schmitt et al. , J. Obst. Gyn. 21 (1995), 151-165). 0 uPA é expresso em muitos tipos diferentes de células tumorais (Kwaan, Cancer Metastasis Rev. 11 (1992), 291-311) e liga-se ao recetor de uPA (uPAR) associado ao tumor onde ocorre a ativação de plasminogénio em plasmina. A plasmina é capaz de degradar diferentes componentes da matriz extracelular (ECM), tais como a f ibronectina, a laminina e o colagénio do tipo IV. Esta ativa igualmente algumas outras enzimas de degradação de ECM, particularmente metaloproteinases matriz. Quantidades elevadas de uPA associado a um tumor correlacionam-se com um risco de metastatização mais elevado no caso de pacientes com cancro (Harbeck et al., Cancer Research 62 (2002), 4617-4622). Uma inibição da atividade proteolitica do uPA é um bom ponto de partida para uma terapia antimetastática.
Alguns inibidores de uroquinase ativos e seletivos já foram descritos anteriormente. Assim, a EP 1 098 651 divulga inibidores de uPA tipo benzamidina, e a WO 01/96286 e WO 02/14349 divulgam inibidores de uPA tipo arilguanidina.
Sturzebecher et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 3147-3152) divulga inibidores de uroquinase com base em 3-amidinofenilalanina. Uma característica comum destes inibidores sintéticos é um radical básico constituído por um grupo amidino e/ou guanidino.
Contudo, os inibidores de uroquinase conhecidos apresentam a desvantagem de serem mal absorvidos no caso da administração por via oral e, por conseguinte, apenas poderem exercer um efeito farmacológico reduzido no corpo no caso desta forma de administração. Por conseguinte, as preparações farmacêuticas são administradas ao paciente por via intravenosa por um período de várias horas geralmente uma vez, eventualmente duas vezes, por semana. Isto submete o paciente a um grande esforço, considerando que exige um tempo considerável e visitas frequentes ao hospital e requer um nível de cooperação elevado do paciente.
Além disso, no caso da administração por via intravenosa existe o risco de infeções e, particularmente no caso de um infusado que sai paravasalmente, podem ocorrer desde irritações locais graves até necroses de tecido, que requerem tratamentos e monitorizações subsequentes morosos.
As vias de administração intramuscular e subcutânea também não oferecem quaisquer vantagens, considerando que neste caso frequentemente podem ocorrer dores intensas nos locais de injeção assim como desde irritações até à necrose de tecido, que requerem igualmente um tratamento subsequente moroso.
Conforme acima referido, os inibidores de uroquinase contendo amidina e guanidina apenas exibem um efeito farmacológico reduzido no caso da administração por via oral. Um requisito para o efeito terapêutico de uma substância ativa é a respetiva biodisponibilidade. Assim, a administração por via oral requer uma absorção a partir do trato gastrointestinal. Um mecanismo importante para uma penetração de membrana desta natureza é a difusão passiva (Gangvar S. et ai., DDT (1997) 148-155) . Na literatura foi parcialmente suposto que a lipofilicidade de uma substância ativa desempenha um papel importante para a difusão passiva através das barreiras de membrana do trato gastrointestinal. Assim, a EP 0 708 640 descreve uma modificação de funções da amidina para formar amidoxima, éster de amidoxima e oxadiazol para pentamidinas de efeito antihelmíntico, em que preferencialmente são utilizados ésteres de amidoxima e oxadiazol como modificações adequadas.
Contudo, por outro lado, já foi demonstrado que o grau de lipof ilicidade por si só não é suficiente (Hansch et ai., J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1616 - 1626) e que um aumento da lipofilicidade dos compostos não representa um parâmetro adequado para a previsão da penetração de membrana. Assim não pode ser verificada qualquer relação direta entre a lipofilicidade e a permeação de membrana (Conradi et ai., Pharm. Res. 9 (1992) 435 - 439).
Embora o aumento da lipofilicidade possa aumentar a permeação de membrana em casos isolados, isso não implica obrigatoriamente um aumento da biodisponibilidade oral. Assim, no caso do argatrobano a transformação do radical básico em amidoxima como promedicamento conduz a uma permeabilidade melhorada, mas igualmente à perda de atividade (Rewinkel, Adang Cur. Pharm. Design 5 (1999) 1043 - 1075) . Por conseguinte não é previsível se e quais as modificações que podem melhorar a penetração de membrana de uma substância ativa no trato gastrointestinal. É ainda menos previsível qual a influência que estas modificações podem ter sobre as propriedades farmacêuticas da substância ativa.
Por conseguinte, a presente invenção tem por objetivo divulgar novos medicamentos para a inibição da uroquinase, que apresentem uma biodisponibilidade e uma atividade significativamente mais elevadas no organismo no caso da administração por via oral.
De acordo com a presente invenção este objetivo é alcançado por meio de um ou de vários compostos da fórmula geral I
em que E representa um grupo de
R3 representa -H; R5 representa -OR6, -N(R6)2, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6-alquenilo ou -C2-C6-alquinilo, não substituído ou substituído, e; R6 representa -H, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6-alquenilo ou -C2-C6-alquinilo, não substituído ou substituído ou um radical cíclico, em que cada radical cíclico é capaz de transportar um ou vários substituintes, selecionados de -Ci-C3-alquilo, -Ci-C3-alcóxi, halogéneo, -OR6, =0, -N02, -CN, -C00R6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6C0N(R6)2 e -0C0R6, e, em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode transportar um ou vários substituintes, selecionados de halogéneo, -OR6, -0C0R6, N(R6)2, -NR6COR6, -NR6C0N (R6) 2, COOR6 ou um radical cíclico, ou sais destes compostos para a utilização como medicamentos. Estes contêm um ou vários compostos da fórmula geral I como substância ativa assim como eventualmente veículos, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente convencionais.
Preferencialmente o medicamento é um agente de administração por via oral. Particularmente preferencialmente o medicamento é utilizado para a inibição do ativador de plasminogénio tipo uroquinase.
Preferencialmente o grupo E encontra-se na posição para do anel fenilo no caso do composto I. São particularmente preferidos os compostos da fórmula geral I, em que E é Am.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma função hidroxiguanidino ou hidroxiamidino. Estas modificações apenas eram conhecidas como produtos intermédios de síntese na produção de inibidores de uroquinase do tipo guanidino ou amidino (WO 03/072559 e WO 2004/011449). Até ao momento não se suspeitava de qualquer eficácia farmacêutica.
Os compostos podem estar presentes como sais, preferencialmente como sais de ácido fisiologicamente toleráveis, por ex. sais de ácidos minerais, particularmente preferencialmente como cloridratos ou hidrogenossulfatos, ou como sais de ácidos orgânicos adequados, por ex. de ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos, tais como, por exemplo, tartratos, melisatos ou besilatos. São particularmente preferidos os hidrogenossulfatos. Os compostos podem estar presentes como compostos opticamente puros ou como misturas de enantiómeros e/ou diatereómeros.
Os radicais cíclicos podem conter um ou vários anéis saturados, insaturados ou aromáticos. Os exemplos preferidos de radicais cíclicos são radicais cicloalquilo, radicais arilo, radicais heteroarilo e radicais bicíclicos. São particularmente preferidos os radicais monocíclicos ou bicíclicos. Preferencialmente os radicais cíclicos contêm de 4 a 30, particularmente de 5 a 10, átomos de carbono e heteroátomos como átomos de anel, assim como eventualmente um ou vários substituintes, conforme acima referidos. Os sistemas heterocíclicos preferencialmente contêm um ou vários átomos de O, S e/ou N. Os sistemas de anel bicíclicos preferidos são aqueles que apresentam um radical -CO.
Os qrupos alquilo, alquenilo e alquinilo preferencialmente contêm até 4 átomos de carbono. R3 é H. Nos compostos I preferencialmente R5 representa -NHR6, particularmente preferencialmente -NH(Ci-C5)-alquilo, não substituído ou substituído, por ex. -NHC2H5 ou -OR6, particularmente preferencialmente -O(C1-C3)alquilo, não substituído ou substituído, por ex. etilóxi ou benzilóxi, ou -O-arilo, por ex. fenilóxi. São particularmente preferidos os compostos selecionados de N-oí- (2,4, 6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxiamidino- (L) -fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, Ν-α- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxguanidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida (WX-685), N-a- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida ou sais fisiologicamente toleráveis destes, preferencialmente sob a forma de sais de hidrogenossulfato, particularmente preferencialmente WX-671.HS04.
Os compostos de acordo com a presente invenção para a utilização como medicamento para o Homem e para animais eventualmente pode ser utilizados conjuntamente com adjuvantes ou veículos farmacêuticos adequados para a produção de medicamentos. Neste caso é possível uma administração em combinação com outras substâncias ativas tais como, por ex., inibidores de uroquinase, tais como, por exemplo, anticorpos e/ou peptídeos, mas igualmente com quimioterapêuticos e citostáticos e/ou substância ativas citostáticas.
Os medicamentos para o Homem e para animais podem ser administrados por via tópica, rectal ou parenteral, por ex. intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, nasal e/ou inalativa, por ex. sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, péletes, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, lipossomas, sprays de inalação ou sistemas transdérmicos, tais como pensos, e particularmente preferencialmente por via oral, por ex. como formulação de libertação lenta/retardada.
Os compostos de acordo com a presente invenção são adequados para o combate de doenças que estão associadas à superexpressão patológica de uPA e/ou ao recetor de plasminogénio tipo uroquinase (uPAR). Estes são por exemplo capazes de inibir com eficácia elevada o crescimento e/ou a propagação de tumores malignos assim como a metastatização de tumores. Exemplos destes são doenças neoplásicas tais como, por exemplo, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro da bexiga, cancro do estômago, cancro do colo do útero, cancro dos ovários, cancro dos rins, cancro da próstata e sarcomas dos tecidos moles, particularmente tumores associados a uma taxa de metastatização elevada. Neste caso os compostos eventualmente podem ser utilizados conjuntamente com outros agentes de tumores ou com outros tipos de tratamento, por ex. radiação e/ou intervenção cirúrgica.
Além disso os compostos de acordo com a presente invenção são igualmente eficazes para outras doenças associadas ao uPA e/ou ao uPAR. Exemplos destas doenças são, por exemplo, a hipertensão pulmonar e/ou doenças cardíacas (por ex. WO 02100248), doenças do estômago e do intestino, tais como, por exemplo, a doença intestinal inflamatória, os adenomas do cólon pré-malignos, as doenças inflamatórias, tais como, por exemplo, a artrite séptica, a osteoartrite, a artrite reumatoide, ou outras doenças, tais como a osteoporose, o colesteatoma, doenças da pele e dos olhos assim como infeções virais ou bacterianas, com referência explícita às doenças referidas na EP-A-0 691 350, EP-A-1 182 207 e US 5,712,291.
Os compostos da fórmula geral I podem ser produzidos, por exemplo, conforme representado nos esquemas sintetizados das Figuras 1, 2 e 3. Os inibidores de uPA de acordo com a presente invenção preferencialmente são caracterizados por apresentarem uma biodisponibilidade que é pelo menos 5 vezes, preferencialmente 10 vezes, particularmente preferencialmente 100 vezes mais elevada do que os inibidores de uPA correspondentes desta classe que apresentam uma função amidino ou guanidino não modificada após administração por via oral.
Surpreendentemente verificou-se que os inibidores de uPA de acordo com a presente invenção não apresentam apenas uma biodisponibilidade melhorada, mas igualmente uma atividade significativamente melhorada relativamente a um tumor primário.
As substância da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas individualmente ou em combinação com outras substâncias fisiologicamente ativas, por ex. com radioterapêuticos ou com agentes citotóxicos e/ou citostáticos, por ex. quimioterapêuticos, tais como, por exemplo, cis-platina, doxorrubicina, 5-fluorouracil, derivados de taxol e/ou outros agentes quimioterapêuticos, por exemplo selecionados do grupo dos agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos, epidofilotoxinas e vinca alcaloides. É igualmente possível uma combinação com radioterapia e/ou intervenções cirúrgicas. A presente invenção descreve um processo para a inibição da uroquinase em seres vivos, particularmente no Homem, por administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula geral. A dose a ser administrada varia em função do tipo e da gravidade das doenças a serem tratadas. A dose diária está compreendida, por exemplo, no intervalo de 0,01 mg/kg - 100 mg/kg de substância ativa.
Finalmente, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I sob a forma de sais de hidrogenossulfato
em que E representa um grupo de
R3 representa -H, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6-alquenilo ou -C2-C6-alquinilo, não substituído ou substituído ou -COR6 ou COOR6 ou um radical oligoalquilenoxi ou polialquilenoxi, em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode transportar um ou vários substituintes, selecionados de entre halogénio, -OR6, OCOR6, -N (R6) 2, -NR6COR6, -NR6CON (R6) 2, COOR6 ou um radical cíclico, e, em que R5 e R6 são definidos conforme acima referido.
Em seguida a presente invenção será mais detalhadamente explicada com base nas figuras e nos exemplos.
As Figuras 1 — 4 e 6 apresentam esquematicamente a produção dos compostos WX-671 (Figuras 1 e 2), WX-683 (Figura 3) e WX-687 (Figuras 4 e 6). A Figura 5 apresenta resultados no modelo do cancro da mama no rato com a substância de acordo com a presente invenção WX-671 em comparação com controlos.
Exemplos
Exemplo 1: Produção de WX-671 1.1 N-acetil-3-ciano-(D/L)-fenilalanina
Brometo de 3-cianobenzilo (935 g; 4,77 moles), acetamidomalonato de dietilo (1,036 g; 4,77 moles) e iodeto de potássio (20 g) foram dissolvidos em 5 1 de dioxano a 98°C sob argónio e agitados durante 5 h. Subsequentemente uma solução de etóxido de sódio (340 g; 5 mmoles) foi adicionada gota a gota durante 3 h. Em seguida foram adicionados 4,4 1 de 3M NaOH e agitados a 98°C durante mais 2 h e subsequentemente agitados à temperatura ambiente (TA) durante a noite. A solução foi concentrada até alcançar 2 1, foram adicionados 3 1 de água e a solução foi arrefecida até alcançar a TA. Após o ajuste do valor de pH em >9 foi realizada uma extração 3x com 1 1 de acetato de etilo. A fase aquosa foi ajustada num valor de pH de 1 com 4M HC1 (aprox. 4 1 4M HC1) e foi realizada uma extração 4x com 1,2 1 de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, o solvente foi evaporado e recristalizado a partir do acetato de etilo.
Rendimento de 815 g (3,5 moles) 73%. 1.2 3-ciano-(L)-fenilalanina (dissociação da mistura racémica) N-acetil-3-ciano-(D/L)-fenilalanina (696 g; 3 moles) foi dissolvida em 2 1 de água e 3 1 de 1M NaOH, o valor de pH foi ajustado em 7,2 com aprox. 10 ml 4M HC1 e temperada até alcançar 37°C. Após a adição de 28 g de acilase I (Aspergillus Melleus) foi lentamente agitada a 37°C durante 60 h. Após a filtragem do precipitado obtido (produto), a solução foi concentrada até alcançar um volume de aprox. 1,5 1 e o precipitado foi filtrado. Os bolos de filtragem combinados foram suspensos em 0,5 1 de água, agitados, novamente filtrados e secados a vácuo.
Rendimento de 190 g (33%), pureza 99% (HPLC) 1.3 Triisopropilfenilsulfunil(TIPPS)-3-ciano-(L)-fenilalanina 3-ciano-(L)-fenilalanina (133 g, 700 mmoles) foram dissolvidos em 1,2 1 de dioxano e 1540 ml de 1M NaOH e arrefecidos até alcançarem 5°C. Cloreto de triisopropilfenilsulfonil (TIPPS-C1) (212 g; 700 mmoles) foi dissolvido em 1 1 de dioxano e adicionado gota a gota durante 1 h. Subsequentemente foi adicionado mais TIPPS-C1 e NaOH e agitado até já não ser possível detetar qualquer eduto. A solução alaranjada foi acidificada até alcançar um valor de pH de 5 com 4M HC1 e extraída 2x com MBTE. As soluções orgânicas combinadas foram extraídas 2x com solução de NaCl e o solvente evaporado a vácuo e rotativamente evaporado com tolueno.
Rendimento de 302 g (88%) com 93% de pureza (HPLC) 1.4 TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanina (215 g; 0,435 mmoles; 93% de pureza), etiloxicarbonilpiperazina (68,8 g; 0,435 mmoles) e 1-hidroxibenzotriazol (13,3 g; 0,087 mmoles) foram dissolvidos em 650 ml de DMF e arrefecidos até alcançarem 10°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de diciclohexilcarbodiimida (98,7 g; 0,478 mmoles) em 216 ml de DMF durante 2 h e a solução reacional foi agitada à TA durante a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 436 ml de MTBE, o precipitado filtrado e a solução orgânica extraída 2x com 5% de KHS04, 5% de NaHCCb e água destilada. O solvente foi evaporado a vácuo, rotativamente evaporado com tolueno e o produto foi secado a vácuo.
Rendimento de 261 g de matéria sólida amarela clara (90%) com 90% de pureza (HPLC) 1.5 TIPPS-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671) TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (130 g; 196 mmoles; 90% de pureza), cloridrato de hidroxilamina (22 g; 313 mmoles) e trietilamina (63 g, 626 mmoles) foram dissolvidos em 470 ml de etanol e agitados à TA durante 1 dia. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi absorvido em 330 ml de acetato de etilo e extraído 2x com 5% de KHS04, 5% de NaHCCq e água destilada. Após a evaporação do solvente o produto bruto foi secado a vácuo e subsequentemente recristalizado a partir de acetato de etilo/éter.
Rendimento de 63 g (50%) de pó branco com 97% de pureza (HPLC)
Exemplo de comparação 2: Produção de WX-678 2.1 Cloridrato de H-Gly-4-nitrobenzilamida
Cloridrato de 4-nitrobenzilamina (1 g; 5,3 mmoles) e diisopropiletilamina (1,8 ml; 10,6 mmoles foram dissolvidos em 70 ml de diclorometano à TA. Foram adicionados BOC-Gly-OSu (1,44 g; 5,3 mmoles) e a solução foi agitada à TA durante a noite. Após a evaporação do solvente no evaporador rotativo o resíduo foi absorvido em 50 ml de acetato de etilo e extraído 2x com 5% de KHS04, 5% de NaHCCb e água destilada. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, o solvente foi evaporado e rotativamente evaporado com tolueno. O óleo obtido foi diretamente dissolvido em 15 ml de 4M HCl/dioxano sem preparação adicional e agitado à TA. Após pouco tempo o produto começou a precipitar-se. Após lho solvente foi evaporado, a matéria seca suspensa em 100 ml de acetato de etilo, filtrada e lavada com éter de petróleo. A matéria seca branca foi secada a vácuo. Rendimento: 1,17 g (90%) 2.2 Fmoc-(D)-Ser (tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida
Cloridrato de H-Gly-4-nitrobenzilamida (1,17 g; 4,77 mmoles), Fmoc-(D)-Ser(tBu)-OH (1,83 g; 4,77 mmoles) e diisopropiletilamina (2,5 ml; 14,3 mmoles) foram dissolvidos em 40 ml de DMF: diclorometano 1:1. Após a
adição de PyBOP (2,73 g; 5,25 mmoles) a solução foi agitada à TA. Após 2,5 h o solvente foi totalmente evaporado a vácuo elevado e o resíduo foi dissolvido em 300 ml de diclorometano e extraído 2x com TIPPS-3-amino- (L) -fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida e lx com NaCL concentrado. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, o solvente foi evaporado e rotativamente evaporado com tolueno. O produto foi secado a alto vácuo. 2.3 Cloridrato de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida
Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida (3,1 g) foi suspensa em 100 ml de diclorometano e foram adicionados 5 g de resina piperazinometil poliestireno (= 5,5 mmoles de piperazina). Decorrida 1 h não houve qualquer reação e foram adicionados 5 mmoles de diisopropiletilamina (856 μΐ) . Decorrido um dia não houve qualquer reação e foi novamente adicionada diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 μΐ) e a suspensão foi concentrada até alcançar aprox. 20% do volume inicial num evaporador rotativo. Decorridos 5 dias foram obtidos aprox. 50% de produto, foi novamente adicionada diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 μΐ) e a solução foi misturada com 20 ml de DMF, para aumentar a solubilidade. Decorridos 6 dias a resina foi filtrada e o solvente foi evaporado. O óleo remanescente foi tratado com éter de petróleo num banho ultrassónico e decantado. O procedimento foi repetido com éter dietílico para remover o produto secundário dibenzofulveno. Subsequentemente o óleo foi dissolvido em 30 ml de diclorometano e o produto foi precipitado com uma solução de 2 ml de 4M HCl/dioxano em 20 ml de diclorometano como cloridrato. A precipitação foi completada com 50 ml de éter de petróleo, a solução remanescente foi decantada e o precipitado foi secado a vácuo.
Rendimento de 1,68 g de pó amarelo claro (90% para as últimas duas etapas de síntese) 2.4 Benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida 1,68 g de cloridrato de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobenzilamida (4,32 mmoles) e diisopropiletilamina (2,22 ml; 12,96 mmoles) foram dissolvidos em 80 ml de diclorometano. Após a adição cloreto de benzilsulfonilo (824 mg; 4,32 mmoles) foram agitados à TA. Decorridas 3,5 h foram novamente adicionados cloreto de benzilsulfonilo (100 mg) e diisopropiletilamina (500 μΐ) , para completar a reação. Decorridas mais 2 h o solvente foi evaporado, o resíduo foi absorvido em 130 ml de acetato de etilo, a solução foi extraída 2x com 5% de NaHCCb e 5% de KHS04 e lx com NaCl concentrado. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, o solvente foi evaporado e rotativamente evaporado com tolueno. O produto foi secado a alto vácuo.
Rendimento de 1,85 g de pó amarelo claro (84%) 2.5 Benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-aminobenzilamida 1,85 g de benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4- nitrobenzilamida (3,65 mmoles) foram dissolvidos em 50 ml de metanol e hidrogenados sobre Pd/C. Decorridas 8 h o catalisador foi filtrado, o solvente foi evaporado, rotativamente evaporado com tolueno e o produto bruto foi dissolvido em pouco diclorometano. Quando o solvente foi evaporado num evaporador rotativo, o produto espumou e solidificou a vácuo.
Rendimento de 1,6 g de pó amarelo claro (92%) 2.6 Cloridrato de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4- aminobenzilamida
Para a dissociação do grupo de proteção terc-butilo foi suspensa benzilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-aminobenzilamida (1 g) em 20 ml de 4M HCL/l/dioxano e agitada à TA. Decorridas 7 h o solvente foi evaporado a vácuo, rotativamente evaporado com tolueno e o produto secado a vácuo.
Rendimento de 1,07 g de produto altamente puro (quantitativo) 2.7 benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4- cianoaminobenzilamida
Cloridrato de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-aminobenzilamida (500 mg; 1,09 mmoles), acetato de sódio (224 mg; 2,725 mmoles) e brometo de cianogénio (127 mg; 1,2 mmoles) foram dissolvidos em etanol absoluto, secados sobre peneira molecular e agitados à TA durante 3 h. A solução foi arrefecida num banho de gelo e os sais precipitados foram filtrados. A solução foi diretamente utilizada na etapa de reação subsequente. 2.8 benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4- hidroxiguanidinobenzilamida
Foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (83,4 mg; 1,2 mmoles) e diisopropiletilamina (195 μΐ; 1,2 mmoles) à solução de produto bruto etanólica de benzilsulfonil-(D)-Ser-Gly-4-cianoaminobenzilamida e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante a noite. Os sais precipitados foram filtrados e o solvente foi evaporado. 0 produto foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa.
Rendimento de 120 mg (0,25 mmoles; 21%); Pureza (HPLC): 95%; ESI-MS: m/z = 479, 0 (M+H+) ; calculado para C20H26N6O6S1: 478
Exemplo 3: Produção de WX-683 3.1 N-acetil-3-nitro-(D/L)-fenialanina
Brometo de 3-nitrobenzilo (1000 g; 4,63 moles), éster dietilico de ácido acetamidomalónico (1005 g; 4,63 moles) e iodeto de potássio (20 g) foram dissolvidos em 4 1 de dioxano sob argónio a 98°C e agitados durante 5 h. Subsequentemente foi adicionada gota a gota uma solução de etóxido de sódio (340 g; 5 mmoles) em 2 1 de etanol durante 3 h. Em seguida foram adicionados 550 g NaOH (13,75 mol) e agitados a 98 °C durante mais 2 h e subsequentemente à TA durante a noite. A solução foi concentrada até alcançar ~2 1 a vácuo, foram adicionados 3 1 de água destilada e arrefecidos até alcançarem a TA. Após o ajuste do valor de pH em >9 seguiu-se uma extração 3x com 1 1 de acetato de etilo. A fase aquosa foi levada a alcançar um valor de pH de 1 com 4M HC1 (aprox. 41 4M HC1) e seguiu-se uma extração 4x com 1,2 1 de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, o solvente foi evaporado e recristalizado a partir de acetato de etilo. Rendimento de 1011 g (3,2 moles) 69% 3.2 3-nitro- (L)-fenilalanina (dissociação da mistura racémica) N-acetil-3-nitro-(D/L)-fenilalanina (1000 g; 3,17 moles) foi dissolvida em 2 1 de água e 3 1 de 1M NaOH, o valor de pH foi ajustado em 7,2 com aprox. 10 ml 4M HC1 e foi temperada até alcançar 37°C. Após a adição de 28 g de acilase I (Aspergillus Melleus) foi lentamente agitada a 37°C durante 60 h. Após a filtragem do precipitado obtido (produto), a solução foi concentrada até alcançar um volume de aprox. 1,5 1 e o precipitado foi filtrado. Os bolos de filtragem combinados foram suspensos em 0,5 1 de água, agitados, novamente filtrados e secados a vácuo.
Rendimento de 245 g (37%), pureza 99% (HPLC) 3.3 TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina 3-nitro-(L)-fenilalanina (210 g, 1 mole) foi dissolvida em 1,2 1 de dioxano e 500 ml de 4M NaOH e arrefecidos até alcançarem 5°C. O TIPPS-C1 (363 g; 1,2 moles) foi dissolvido em 1 1 de dioxano e adicionado gota a gota durante 1 h. Subsequentemente foram adicionados mais TIPPS-C1 e NaOH e agitado até já não ser possível detetar qualquer eduto. A solução cor de laranjada foi acidificada até alcançar um valor de pH de 5 com 4M HC1 e seguiu-se uma extração 2x com MBTE. As soluções orgânicas combinadas foram extraídas 2x com solução de NaCl e o solvente foi evaporado a vácuo e rotativamente evaporado com tolueno. Rendimento de 427 g (68%) com 76% de pureza (HPLC) 3.4 TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina (210 g; 0,44 mmoles; 76% de pureza), etiloxicarbonilpiperazina (69,7 g; 0,44 mmoles) e 1-hidroxibenzotriazol (101 g; 660 mmoles) foram dissolvidos em 650 ml de DMF e arrefecidos até alcançarem 10°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de diciclohexilcarbodiimida (100 g; 0,484 mmoles) em 216 ml de DMF durante 2 h e a solução reacional foi agitada à TA durante a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 436 ml de MTBE, o precipitado filtrado e a solução orgânica extraída 2x com 5% de KHSO4, 5% de NaHCCb e água destilada. O solvente foi evaporado a vácuo, rotativamente evaporado com tolueno e o produto foi secado a vácuo.
Rendimento de 278 g de resina castanha (70%) com 69% de pureza (HPLC) 3.5 TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (157 g; 176 mmoles), foi dissolvida em 800 ml de etanol, misturada com 19,7 g de paládio a 10% sobre catalisador de carbono ativado e hidrogenada mediante passagem lenta de hidrogénio durante 3 dias. Após a filtragem do catalisador o solvente foi evaporado a vácuo e o produto bruto foi cromatograficamente purificado sobre gel de sílica. Rendimento de 21 g (38%) com 95% de pureza (HPLC) 3.6 TIPPS-3-cianoamido-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (14,6 g; 24,9 mmoles), acetato de sódio (anidro) (5,11 g; 62,2 mmoles) e brometo de cianogénio (2,9 g; 27,4 mmoles) foram dissolvidos em etanol e a solução foi agitada à ΤΑ durante 10 h. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi absorvido em acetato de etilo e a solução foi extraída 2x com 5% de KHSO4, 5% de NaHCCp e água destilada. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi cromatograficamente purificado por meio de gel de sílica. Rendimento de 10 g (60%) com 92% de pureza 3.7 TIPPS-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazia (WX-683) TIPPS-3-cianoamido-(L)-fenilalanina-4- etoxicarbonilpiperazida (14,6 g; 24,9 mmoles), acetato de sódio (anidro) (9,3 g; 15 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (1,15 g; 16,5 mmoles) e diisopropiletilamina (3,87 g; 30 mmoles) foram dissolvidos em etanol e a solução foi agitada à TA durante 10 h. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi cromatograficamente purificado por meio de gel de sílica.
Rendimento de 3,87 g (39%) com 98% de pureza (HPLC)
Exemplo 4: Ensaio in vivo do promedicamento WX-671 inibidor de uPA relativo a propagação de tumores, ao crescimento de tumores e à metastatização em ratos
Modelo do cancro da mama
Foram implantados fragmentos de 10 mm3 - 25 mm3 do cancro da mama BN472 (Kort et al., J. Natl. Cancer Inst 72, 709-713, 1984) de um animal dador sob o corpo gorduroso de uma glândula mamária de grupos (n = 15 por grupo) de ratos fêmea noruegueses castanhos de 7 - 8 semanas de idade. Os tratamentos tiveram início 72 h após a implantação do tumor e foram diariamente repetidos até à morte dos animais após 30 dias. Ao grupo de controlo (A) foi administrada uma solução-veículo sem substância, constituída por 5% de etanol, 5% de D-manitol e 5% de Tween em água, oralmente por intubação. Aos grupos de tratamento (B e C) foram administrados, oralmente por intubação num volume de 0,75 ml, quer 1 mg/kg (Grupo B) quer 5 mg/kg (Grupo C) de WX-671 em solução-veículo. Ao grupo de comparação D foi administrado 1 mg/kg de WX-UKl dissolvido em 5% de D-manitol por injeção intraperitoneal. O crescimento dos tumores inoculados foi determinado nas dimensões de comprimento e de largura com um calibre de corrediça duas vezes por semana. Após a morte dos animais foram determinados os pontos finais de terapia, o peso do tumor, o peso dos gânglios linfáticos axilares e intraperitoneais assim como o número de metástases pulmonares macroscópicas.
Resumo dos resultados
Em todas as experiências, por meio do tratamento com WX-671, foi alcançada uma redução significativa do tamanho do tumor ou do peso do tumor e do número ou da massa de tumores secundários em comparação com o grupo de controlo. No modelo do tumor mamário o peso do tumor médio do grupo tratado com WX-671 no final do tratamento era aproximadamente mais de 66% (p.o.) mais reduzido em comparação com o do grupo de controlo, enquanto que com o tratamento com a substância inibidora de comparação WX-UKl i.p. apenas foi alcançada uma redução de aprox. 5%. 0 número de focos pulmonares nos grupos tratados com promedicamento inibidor foram reduzidos em aproximadamente mais de 42% (p.o.) e o peso médio dos gânglios linfáticos axiais em mais de 63% (p.o.) (Figura 5). 0 desenvolvimento do aumento do peso corporal e a comparação do peso dos órgãos entre os grupos tratados com inibidor e com veículo não forneceram qualquer indicação de uma toxicidade significativa do inibidor nas condições descritas.
Exemplo 5: Produção e caracterização de hidrogenossulfato WX-671
Produção 6,0 g da base livre WX-671 foram dissolvidos em 50 ml de acetona. Foram adicionados 1,25 equivalentes molares de H2SO4 sem diluição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O hidrogenossulfato foi cristalizado a partir da solução. Após a remoção do solvente a matéria sólida branca remanescente foi secada a vácuo.
Caracterização A solubilidade do hidrogenossulfato a 25°C foi de 1172,5 mg/1 (calculados como base) . A pureza foi de >98% (% superficial após HPLC). 5 g de hidrogenossulfato foram agitados em 25 ml de água/acetona (80/20) durante 7 dias, filtrados e secados à temperatura ambiente durante 60 h. A estequiometria medida mostrou que o sal era estável relativamente à dissociação.
Após a agitação não se verificou qualquer aumento do teor de contaminações orgânicas (determinação por HPLC).
Após o armazenamento como a 90°C durante 1 semana como substância sólida foram verificadas <1,5% de contaminações orgânicas (determinação por HPLC).
Com base nos resultados acima referidos o hidrogenossulfato é extraordinariamente adequado para a produção de preparações farmacêuticas.
Lisboa, 19 de outubro de 2015

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral I
    em que E representa um grupo de
    r R3 representa -H; R5 representa -OR6, -N(R6)2, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6- alquenilo ou -C2-C6_alquinilo, não substituído ou substituído, e; R6 representa -H, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6-alquenilo ou -C2-C6_alquinilo, não substituído ou substituído ou um radical cíclico, em que cada radical cíclico é capaz de transportar um ou vários substituintes, selecionados de -C1-C3-alquilo, -Ci-C3-alcóxi, halogéneo, -OR6, =0, -N02, -CN, -C00R6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 e -0C0R6, e, em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode transportar um ou vários substituintes, selecionados de halogéneo, -OR6, -OCOR6, -N (R6) 2, -NR6COR6, -NR6CON (R6) 2, COOR6 ou um radical cíclico, ou sais destes compostos assim como eventualmente veículos, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente convencionais, para a utilização como medicamentos.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados de N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxguanidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida (WX-685), Ν-α-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida ou sais fisiologicamente toleráveis destes.
  3. 3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por serem um agente de administração por via oral.
  4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizados por os compostos estarem presentes como hidrogenossulfatos.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que o composto é hidrogenossulfato de N-a-(2,4,6- triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazínio (WX-671.HS04) .
  6. 6. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 para a produção de uma composição farmacêutica para o combate de doenças associadas à superexpressão patológica de uroquinase e/ou de recetores de uroquinase.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ou para a prevenção de tumores.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7 para o tratamento ou para a prevenção da formação de metástases.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de tumores primários.
  10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 9, em que é produzida uma composição de administração por via oral.
  11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 10, em que a composição é produzida sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, péletes, soluções, emulsões e/ou suspensões.
  12. 12. Compostos da fórmula I sob a forma de sais de hidrogenossulfatos
    em que E representa um grupo de
    R3 representa -H, -Ci-C6-alquilo, -C2-C6-alquenilo ou -C2-C6-alquinilo, não substituído ou substituído ou -C0R6 ou -C00R6 ou um radical oligoalquilenoxi ou polialquilenoxi, em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode transportar um ou vários substituintes, selecionados de halogéneo, -OR6, -OCOR6, -N (R6) 2, -NR6COR6, -NR6CON (R6) 2, COOR6 ou um radical cíclico, e, em que R5 e R6 são definidos conforme acima referido na reivindicação 1.
  13. 13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, selecionados de N-a- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxiamidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxguanidino-(D)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazida, Ν-α-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida (WX-685), N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D)-fenilalanina-4-etilaminocarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil) -3- hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanina-4- etilaminocarbonilpiperazida sob a forma de sais de hidrogenossulfatos.
  14. 14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 13, em que o composto é hidrogenossulfato de N-a-(2,4,6- triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanina-4-etoxicarbonilpiperazínio (WX-671.HS04) . Lisboa, 19 de outubro de 2015
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