ES2228906T3 - Inhibidores de la metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Inhibidores de la metaloproteinasas de matriz.

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ES2228906T3 ES01949275T ES01949275T ES2228906T3 ES 2228906 T3 ES2228906 T3 ES 2228906T3 ES 01949275 T ES01949275 T ES 01949275T ES 01949275 T ES01949275 T ES 01949275T ES 2228906 T3 ES2228906 T3 ES 2228906T3
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Abstract

Compuesto de fórmula I general **(Fórmula)** en la que Y es O o S; n es 1, 2, 3 ó 4; X representa un grupo ácido hidroxámico, ácido carboxílico, ácido fosfónico, acetiltiometilo o mercaptometilo; R1 es **(Fórmula)** en el que E, cuando está presente, representa un enlace o metileno o etileno opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo, carboxilo, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxilo (C1-6) o alquilcarbonilo; s y t son independientemente 0, 1, 2 ó 3; A y A¿ representan independientemente un enlace o un bi o trirradical de hidrocarburo, cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con alcoxilo (C1-6), alquilo (C1-6), fenilo, hidroxilo, tio, alquil(C1-6) tio, amino, halógeno, ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, -CONH2, haloalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, -CONHR12 o -CONR12R12, en los que R12 es un grupo alquilo (C1-6) o el residuo de un a-aminoácido natural; Z representa un enlace, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) o NR7, en los que R7 es hidrógeno, hidroxilo, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, carboxilo, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxilo o alquilcarbonilo; R5 representa un enlace, un birradical de alcano o alqueno, uno o más birradicales de éter (R-O-R¿) o birradicales de amina (R-N-R¿), en los que R y R¿ representan independientemente birradicales de alcano o alqueno con un contenido en C desde 0 hasta 3; R6 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, amino, alquilamino, carboxilo, hidroxialquilo, alcoxilo o alcoxicarbonilo; NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R9, en los que cada R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, un radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxilo o alquilcarbonilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-8), arilalquilo (C0-6) o heteroarilalquilo (C00-6); siempre que, si A, A¿, Z y R5 son todos enlaces, y s y t son ambos 0 (cero), entonces R6 es diferente de hidrógeno; o una sal, hidrato o solvato de los mismos.

Description

Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
Esta invención se refiere a una clase de compuestos desconocida hasta la fecha, que comprende nuevos inhibidores de las metaloproteinasas de matriz, que son ácidos hidroxámicos, ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos o tioles basados en 1,3,2-oxazafosfacicloalcano, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a métodos de tratamiento de pacientes con dichos compuestos y al uso de tales compuestos en la preparación de medicamentos. En particular, los compuestos son inhibidores de las metaloproteinasas de matriz implicadas en la degradación tisular. Algunos de los compuestos de la invención son además inhibidores de la liberación de factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) desde las células.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de endopeptidasas dependientes de zinc, que presentan actividad proteolítica hacia la mayoría, si no todos, de los constituyentes de la matriz extracelular, tales como los colágenos, la fibronectina y la laminina de las membranas intersticial y basal. Desempeñan un papel clave en la degradación tanto de tejido fisiológico como patológico.
Se han caracterizado al menos 17 especies diferentes de MMP y todavía altamente homólogas. Comparten un dominio catalítico con el motivo VAAHEXGHXXGXXH responsable del ligado del zinc, que es esencial para la función catalítica. Los miembros de la familia de las MMP se diferencian entre sí estructuralmente por la presencia o ausencia de dominios adicionales que contribuyen a actividades, tales como especificidad por el sustrato, unión al inhibidor, unión a la matriz y localización en la superficie celular. [H. Birkedal-Hansen, W. G. Moore, M. K. Bodden, C. J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo: Crit. Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197-250 y A. F. Chambers, L. M. Matristan: J. Natl. Cancer Inst. (1997) 89(17), 1260-1270]. Hay tres grupos principales de MMP, identificados por sus preferencias por el sustrato: las colagenasas degradan el colágeno fibrilar, las estromalisinas prefieren los proteoglicanos y glucoproteínas como sustratos y las gelatinasas son particularmente potentes en la degradación de colágenos no fibrilares y desnaturalizados (gelatina).
También se cree que las MMP son importantes en la metabolización, o secreción, de mediadores celulares biológicamente importantes, tales como TNF-\alpha y procesamiento por proteólisis post-traduccional, o liberación, de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de baja afinidad de IgE (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et al.: Biochem. J. (1997) 321, 265-279).
Las indicaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de las MMP se han tratado en la literatura [por ejemplo, T.H. Vu, Z. Werb. (1998) (En: Matrix Metalloproteinases. 1998. Editado por W. C. Parks y R. P. Mecham. Págs. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7); D. E. Mullins et al.: Biochem. Biophys. Acta (1983) 695, 117-214; B. Henderson et al.: Drugs of the Future (1990) 15, 495-508; R. Reich et al.: Cancer Res. (1988) 48, 3307-3312]. Se cree que los compuestos que tienen la propiedad de inhibir la acción de las metaloproteinasas de matriz son potencialmente útiles para, pero no se limitan a ello, el tratamiento o la prevención de estados que implican degradación e inflamación tisular, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis, úlcera gástrica o de la epidermis corneal, envejecimiento de la piel y metástasis tumorales, invasión tumoral y crecimiento tumoral. Los inhibidores de las MMP también tienen un valor potencial en el tratamiento de los trastornos neuroinflamatorios, incluyendo aquellos que implican degradación de la mielina, por ejemplo esclerosis múltiple, así como en el tratamiento de enfermedades dependientes de la angiogénesis, que incluyen estados artríticos y crecimiento de tumores sólidos así como psoriasis, retinopatías proliferativas, glaucoma neovascular, tumores oculares, angiofibromas y hemangiomas. Sin embargo, las contribuciones relativas de las MMP individuales en cualquiera de los estados patológicos anteriores no se conocen todavía completamente.
El TNF-\alpha es una citocina que se produce como un precursor de 28 kDa y se libera en una forma activa de 17 kDa. Esta forma activa puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vivo, incluyendo inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda, similares a aquellos que se observan durante las infecciones agudas y los estados de choque. La administración crónica de TNF-\alpha puede producir caquexia y anorexia; la acumulación de un exceso de TNF-\alpha puede ser letal. Por tanto, se cree que los compuestos que inhiben la producción o la acción de TNF-\alpha son potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas. Éstas incluyen, pero no se limitan a ellas, choque séptico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesión por reperfusión post-isquémica, enfermedad de Crohn, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
La convertasa de TNF-\alpha es una metaloproteasa implicada en la biosíntesis de TNF-\alpha. La inhibición de la convertasa de TNF-\alpha inhibe la producción de TNF-\alpha. Como se ha observado una producción excesiva de TNF-\alpha en diversos estados patológicos caracterizados por la degradación tisular mediada por MMP, incluyendo esclerosis múltiple, artritis y cáncer, los compuestos que inhiben tanto las MMP como la producción de TNF-\alpha pueden tener ventajas particulares en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados en los que están implicados ambos mecanismos.
Muchos inhibidores conocidos de las MMP son derivados peptídicos, basados en aminoácidos naturales, y son análogos de los sitios de escisión en los sustratos naturales de las MMP. Otros inhibidores de las MMP conocidos tienen una estructura menos peptídica y pueden verse como seudopéptidos o peptidomiméticos, por ejemplo sulfonamidas. Tales compuestos tienen normalmente un grupo de unión al zinc, que la mayoría de las veces es un ácido hidroxámico, ácido hidroxámico inverso, ácido carboxílico, grupos sulfhidrilo y de fósforo oxigenado (por ejemplo, ácido fosfínico y fosfonamidas, incluyendo ácido aminofosfónico).
Aunque se conocen numerosos inhibidores de las MMP con potentes actividades in vitro, muchos no han sido adecuados para el desarrollo posterior de medicamentos, ya que carecen de cualquier actividad útil cuando se administran por vía oral a dosis farmacéuticamente aceptables. Aunque se sabe que varios factores influyen en la biodisponibilidad oral, el diseño de inhibidores enzimáticos con elevada biodisponibilidad oral dista mucho de ser sencillo. Encontrar una serie de compuestos que permita un buen equilibrio de nivel intrínseco de actividad, solubilidad en agua, absorción oral y propiedades farmacocinéticas favorables es un problema continuo en la técnica, ya que esas propiedades pueden variar de una manera imprevisible en relación con la estructura. Identificar inhibidores de las MMP que tienen tales propiedades sigue siendo un reto.
La técnica anterior ha consistido en compuestos peptídicos sencillos así como compuestos de sulfonamida lineales y cíclicos, por ejemplo los documentos EP-A-0489577, WO 96/16931, WO 96/33991, WO 97/44315 y WO 00/09485. Sólo existe un único ejemplo de una publicación de patente de la técnica anterior que describe compuestos de fosfinamida lineales sencillos [WO 98/08853]. Estructuralmente, éstos difieren de los compuestos cíclicos de fórmula (I) general. La técnica anterior ha descrito sólo 1,3,2-oxazafosforo-cicloalcanos con sustituyentes sencillos de fenilo y alquilo, sin embargo no contienen el ácido hidroxámico u otros grupos de unión al zinc requeridos (por ejemplo, documentos PL 149593, FR 2567129, Izv. Akad. Nauk., Ser. Khim (1995) (11), 2241-9). Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos novedosos basados en 1,3,2-oxazafosfacicloalcano de fórmula (I) general de la presente invención son potentes inhibidores de las MMP. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan potencia de nanomolar a micromolar para inhibir las MMP, tales como MMP-13, MMP-9 y MMP-3.
La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos de la fórmula I general
1
en la que Y es O o S;
n es 1, 2, 3 ó 4;
X representa ácido hidroxámico, ácido carboxílico, ácido fosfónico, un grupo acetiltiometilo o un grupo mercaptometilo;
R1 es
2
en el que E, cuando está presente, representa un enlace o un metileno o etileno opcionalmente sustituidos;
s y t son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
A y A' representan independientemente un enlace o un bi o trirradical de hidrocarburo, cíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido, saturado o insaturado;
Z representa un enlace, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) o NR7, en los que R7 es hidrógeno, hidroxilo, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R5 representa un enlace, un birradical de alcano o alqueno, uno o más birradicales de éter (R-O-R') o birradicales de amina (R-N-R'), en los que R y R' representan independientemente birradicales de alcano o alqueno con un contenido en C desde 0 hasta 3;
R6 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, radical de hidrocarburo insaturado, opcionalmente sustituido, cíclico o heterocíclico, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8, S(O)_{2}R9, en los que cada R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, un radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C_{1-8}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), arilalquilo (C_{0-6}) o heteroarilalquilo (C_{0-6});
siempre que si A, A', Z y R5 son todos enlaces, y s y t son ambos 0 (cero), entonces R6 es diferente de hidrógeno;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I general en la que X es ácido hidroxámico o ácido carboxílico;
R1 es alquilo (C_{1-12}), fenilalquilo (C_{0-6}), alquil(C_{1-6})fenilo o fenoxilo o un grupo R10BR11 en el que B representa un enlace, un alquilo (C_{1-6}) divalente, oxígeno, NH, azufre o grupo ceto, R10 y R11 representan independientemente un grupo fenilo o pirridilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse con alcoxilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), fenilo, hidroxilo, tio, alquil(C_{1-6})tio, amino, halógeno, ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, -CONH_{2}, CONHR12 o -CONR12R12, en los que R12 es un alquilo (C_{1-6}) o el residuo de un \alpha-aminoácido natural;
R2 es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), fenilalquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{0-6});
Y es oxígeno o azufre;
n es 1, 2 ó 3;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados que implican degradación, inflamación tisular o trastorno proliferativo.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias, osteoporosis, periodontitis, gingivitis, úlcera gástrica o de la epidermis corneal, envejecimiento de la piel, metástasis, invasión o crecimiento tumorales, esclerosis múltiple, psoriasis, retinopatías proliferativas, glaucoma neovascular, tumores oculares, angiofibromas o hemangiomas.
Tal como se usan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un resto alquílico de cadena lineal o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene el número de átomos de carbono especificado, incluyendo por ejemplo metilo, n-propilo, isobutilo, t-butilo, hexilo y dodecilo.
"Alquenilo (C_{2}-C_{6})" se refiere a un resto alquenílico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z, cuando corresponda. Este término incluiría, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
El término "alcoxilo" pretende indicar un radical de fórmula OR, en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxilo, propoxilo, butoxilo, etc.
El término "alcoxicarbonilo" pretende indicar un radical de fórmula -COOR en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc.
El término "hidrocarburo cíclico saturado" pretende indicar compuestos cíclicos, opcionalmente anillos bicíclicos condensados, que contienen hidrógeno y carbono, que están saturados, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina.
El término "hidrocarburo cíclico insaturado" pretende indicar compuestos cíclicos, opcionalmente anillos bicíclicos condensados, que contienen hidrógeno y carbono, en los que uno o más enlaces carbono-carbono es insaturado, tales como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno, ciclohepteno, benceno, naftaleno y 1,4-dihidronaftaleno, indano e indeno.
El término "hidrocarburo heterocíclico" pretende indicar compuestos cíclicos saturados o insaturados de hidrógeno, carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, N y P, tales como pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirrolidina, piridina, pirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, fosfalano, fosforinano y fosforepano.
"Arilo" se refiere a fenilo o naftilo.
"Cicloalquilo" significa un resto alicíclico saturado que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo.
"Heteroarilo" se refiere a piridilo, indolilo, tienilo o imidazolilo.
A menos que se especifique lo contrario, en el contexto en el que aparece, el término "sustituido" tal como se aplica a cualquier resto en el presente documento significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales puede ser independientemente un alcoxilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), fenilo, hidroxilo, tio, alquil(C_{1-6})tio, amino, halógeno (incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo), ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, -CONH_{2}, haloalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, -CONHR12 o -CONR12R12, en los que R12 es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o el residuo de un \alpha-aminoácido natural.
Las sales de los compuestos de la invención pueden formarse con bases. Tales sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, sales metálicas tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o calcio y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Si los compuestos de la invención contienen restos básicos, las sales también pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, considerándose estos ejemplos como no limitativos para la invención.
Hay centros quirales en los compuestos según la invención debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico y un átomo de fósforo asimétrico. La presencia de varios centros quirales da origen a varios diastereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. De manera similar, la existencia de dobles enlaces carbono-carbono y sistemas anulares da origen a la presencia de formas geométricas y estereoisoméricas. En esta memoria descriptiva, debe entenderse que la fórmula (I) general y (a menos que se especifique lo contrario) todas las demás fórmulas incluyen todos los isómeros de este tipo, en forma pura o como mezclas de los mismos.
En los compuestos de la invención, la estereoquímica preferida es en general como sigue:
Átomo de C que lleva el grupo R2 -(R), pero también se contemplan mezclas en las que predominan las configuraciones anteriores. Sin limitar la generalidad de lo anterior:
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que X representa CONHOH. Compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que X representa CONHOH, n = 1 ó 2 e Y representa oxígeno.
En una realización preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en alcoxifenilo, fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, radical de hidrocarburo sustituido con halógeno o ciano, fenilalquilo o naftilalquilo, ambos opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o nitro, radical de hidrocarburo, bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, bencilfenoxilo, fenil-(NH)-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o ciano y metoxilo.
Ejemplo de grupos R1 particulares incluyen 4-metoxifenilo, 4-(4-clorofenoxi)-fenilo, 4-(4-bromofenoxi)-fenilo, 4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenilo, 4'-bromo-4-bifenililo, N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, N-benzoil-4-aminofenilo, 4-fenoxifenilo.
En una realización preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-8}), alquenilo (C_{2-6}) y arilalquilo (C_{0-6}).
Ejemplos de grupos R2 particulares incluyen hidrógeno, isopropilo, alilo, isobutilo, n-butilo, n-octilo y bencilo.
Ejemplos de la invención son:
Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[(4-bifenilil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(fenilamino)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 130).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2)
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(2-feniletil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 159).
Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[2-(1-naftil)-etil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetamida.
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetamida.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[2-(4-clorofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-nitrofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(N-benzoil-4-aminofenil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico;
y los correspondientes ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos esbozados más adelante, junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos tal como puede apreciarse por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante.
Los compuestos novedosos de fórmula (I) pueden prepararse usando las reacciones y las técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y los materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. También, en los métodos sintéticos descritos más adelante, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen para ser condiciones de calidad para esa reacción, lo que debería ser reconocido fácilmente por alguien experto en la técnica. Un experto en la técnica de síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula educto debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. No todos los compuestos de fórmula (I) que caen dentro de una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones con respecto a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y pueden usarse métodos alternativos.
Los compuestos según la presente invención en los que X es un grupo ácido hidroxámico -CONHOH pueden prepararse a partir de compuestos de la invención en los que X es un grupo ácido carboxílico -COOH. Este procedimiento comprende hacer reaccionar un ácido de fórmula (II) general (en estas y las siguientes fórmulas R1, R2, Y y n tienen los significados anteriores a menos que se indique específicamente lo contrario; R13 representa un alquilo; R14 representa un alquilo o un sililo)
3
con hidroxilamina, hidroxilamina con O protegido, hidroxilamina con N y O protegidos.
Otros sustituyentes de los ácidos (II) pueden a su vez estar protegidos de tal reacción, eliminando después cualquier grupo protector del resto de ácido hidroxámico resultante y de cualquier sustituyente protegido en R1 y R2.
La condensación se lleva a cabo usando cualquiera de los muchos métodos para la formación de enlaces amida conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, por ejemplo, el método del anhídrido carbónico mixto (cloroformiato de isobutilo).
Los compuestos según la presente invención en los que X es un grupo ácido hidroxámico -CONHOH también pueden prepararse a partir de ésteres de fórmula (III) general. Este procedimiento comprende hacer reaccionar un éster de fórmula (III) general con hidroxilamina o hidroxilamina con O protegido en presencia de una base.
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Los compuestos según la presente invención en los que X es un grupo ácido carboxílico -COOH pueden prepararse a partir de ésteres de fórmula (III) general mediante hidrólisis básica.
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Los ésteres de fórmula (III) pueden prepararse a partir de dicloruros de fosfonilo (IV) y aminoalcoholes (V) en presencia de una base.
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Los ésteres de fórmula (III) también pueden prepararse a partir de dicloruros de fosfonilo (IV) y aminoalcoholes (VI) en presencia de una base y posterior alquilación del oxazafosfacicloalcano (VII) intermediario utilizando haloésteres (VIII) en presencia de una base.
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Los materiales de partida (IV), (V), (VI) y (VII) son o bien compuestos conocidos o bien preparados mediante métodos de síntesis habituales.
Los compuestos que contienen un ácido fosfónico como grupo de unión a zinc (X) pueden prepararse mediante alquilación de oxazafosfacicloalcanos (VII) con haluros de fosfonato de alquilo o sililo (IX), en presencia de base, seguido de desprotección. La desprotección de fosfonatos de alquilo se lleva a cabo mediante tratamiento con TMSI. Los fosfonatos de sililo se convierten fácilmente en ácidos fosfónicos mediante tratamiento con agua.
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Los compuestos que contienen un resto de acetiltiometilo (XII) como grupo de unión a zinc pueden prepararse mediante alquilación de oxazafosfacicloalcanos (VII) con un haluro de acetiltioetilo (XI) en presencia de base. Los compuestos con un grupo de unión a zinc (XIII) de mercaptometilo pueden prepararse mediante la eliminación del grupo acetilo del compuesto (XII) con base acuosa.
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Se proponen los presentes compuestos para su uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por supuesto, la cantidad requerida de un compuesto de fórmula I (en lo sucesivo denominado como el principio activo) para que tenga efecto terapéutico, variará tanto con el compuesto particular, la vía de administración y el mamífero que está en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto de la fórmula I para tratamiento sistémico es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosis más preferida de 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día.
Aunque es posible administrar un principio activo, tal como un compuesto según esta invención, solo como el compuesto químico bruto, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. De manera conveniente, el principio activo comprende desde el 0,1 hasta el 100% en peso de la formulación. De manera conveniente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,07 mg y 1 g del principio activo, preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo, más preferiblemente, aproximadamente 50 mg, por ejemplo para administración oral. Para la administración tópica, el ingrediente activo comprende preferiblemente desde el 1% hasta el 20% en peso de la formulación, pero el principio activo puede comprender tanto como el 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal pueden comprender del 0,1% al 20% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 2% p/p de principio activo.
Por el término "unidad de dosificación", se entiende una dosis unitaria, es decir, una dosis única que puede administrarse a un paciente y que puede manejarse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende bien el material activo como tal, o bien una mezcla de él con diluyentes o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones, tanto para uso médico veterinario como humano, de la presente invención, comprenden un principio activo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para ello y opcionalmente otro(s) principio(s) terapéutico(s). El (los) excipiente(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de las formulaciones y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas en una forma adecuada para administración oral, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), transdérmica, intraarticular, tópica, nasal o bucal.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen las etapas de poner en asociación el principio activo con el excipiente, que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral, pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. El principio activo puede también administrarse en forma de un bolo, un electuario o una pasta.
Las formulaciones para administración rectal pueden ser en forma de un supositorio que incorpora el principio activo y un excipiente tal como mantequilla de cacao o en forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden de manera conveniente una preparación aceitosa o acuosa estéril del principio activo que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para la administración intraarticular pueden ser en forma de una preparación acuosa estéril del principio activo que puede ser en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o sistemas poliméricos biodegradables también pueden usarse para presentar el principio activo tanto para la administración intraarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones adecuadas para la administración a la nariz o a la cavidad bucal incluyen polvo, formulaciones auto-propelentes y de pulverizador, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los componentes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más componentes adicionales.
Además, las composiciones pueden contener otros compuestos terapéuticamente activos normalmente aplicados en el tratamiento.
La invención se ilustrará adicionalmente en los siguientes procedimientos generales, preparaciones y ejemplos.
Procedimientos generales, preparaciones y ejemplos
Los compuestos ejemplificados se enumeran en la tabla 4, los compuestos ejemplificados de fórmula (II) general en la tabla 3, los productos intermedios de fórmula (III) general en la tabla 2 y los productos intermedios de fórmula (VII) general en la tabla 1.
Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H (300 MHz) y los de RMN de ^{13}C (75,6 MHz), se indican los valores de desplazamiento químico (\delta) (en ppm), a menos que se especifique lo contrario, para disoluciones de deuterocloroformo relativas a los patrones internos de tetrametilsilano (\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,25) o deuterocloroformo (\delta 76,81 para ^{13}C-RMN). El valor para un multiplete (m), o bien definido (doblete (d), triplete (t), cuartete (q)) o no (m), se da en el punto medio aproximado a menos que se indique un intervalo. (sa) indica un singlete ancho. Los espectros de masa se registraron en un QUATTRO II (Micromass). Los disolventes orgánicos usados eran anhidros. La cromatografía se realizó sobre gel de sílice.
En todo el documento se han usado las siguientes abreviaturas:
EM
Espectroscopia de masa
NMM
N-metilmorfolina
RMN
Resonancia magnética nuclear
rt
Temperatura ambiente
THE
Tetrahidrofurano
TMSI
Yoduro de trimetilsililo
dba
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
ph
fenilo
TABLA 1 Algunos compuestos de fórmula (VII) general 
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12
TABLA 2 Algunos compuestos de fórmula (III) general
13
14
15
16
17 
\newpage
TABLA 3 Algunos compuestos de fórmula (II) general
18
19
20
21
22
TABLA 4 Compuestos (I) ejemplificados
23
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25
26
27
28
29
Procedimiento general 1
Formación de ácidos hidroxámicos de fórmula (I) general a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula (II) general
Una disolución de ácido carboxílico con fórmula (II) general (2,9 mmoles) en THF (45 ml) se enfrió hasta -10ºC bajo argón. Después se añadieron NMM (0,3 ml, 3,0 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (0,4 ml, 3,0 mmoles) con agitación. Después de agitar durante la noche a -10ºC, se añadió O-trimetilsililhidroxilamina (0,4 ml, 3,2 mmoles) y la mezcla se dejó a -10ºC durante 5 h. La mezcla se acidificó entonces con ácido acético 4 M, se extrajo con EtOAc/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (cloroformo/metanol /NH_{3} (25%) 90:10:1) o mediante cristalización para producir el ácido hidroxámico de fórmula (I) general.
Procedimiento general 2
Formación de ácidos hidroxámicos de fórmula (I) general a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (III) general
A una disolución de éster con fórmula (III) general (0,20 mmoles) en metanol seco (2 ml) se añadieron O-trimetilsililhidroxilamina (72 \mul, 0,60 mmoles) y metóxido de sodio (1,4 M, 214 \mul, 0,30 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la disolución se acidificó con AcOH 4 M hasta pH 4, se concentró a presión reducida y se extrajo con EtOAc/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (cloroformo/metanol/NH_{3} (acuoso al 25%) 90:10:1) o mediante cristalización para producir el ácido hidroxámico de fórmula (I) general.
Procedimiento general 3
Formación de ácidos carboxílicos de fórmula (II) general a partir de los ésteres de oxazafosfacicloalcano correspondientes de fórmula (III) general
Una disolución de éster con fórmula (III) general (0,26 mmoles) en metanol (2 ml) e hidróxido de sodio acuoso (2 M, 2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se acidificó con AcOH 4 M y se extrajo con EtOAc/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (cloroformo/metanol/ácido acético 80:20:1) o mediante cristalización para producir el ácido carboxílico de fórmula (II) general.
Procedimiento general 4
Formación de ésteres de oxazafosfacicloalcano de fórmula (III) general mediante ciclación de dicloruros de fosfonilo de fórmula (IV) general con aminoalcoholes de fórmula (V) general
Una disolución de aminoalcohol de fórmula (V) general (0,42 mmoles) y NMM (0,85 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se enfrió hasta -40ºC bajo argón y se añadió una disolución de dicloruro de fosfonilo de fórmula (IV) general (0,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). La mezcla se agitó a -40ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante la noche. Después de extinguir la reacción con agua, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (cloroformo/metanol) para producir el éster de oxazafosfacicloalcano de fórmula (III) general.
Procedimiento general 5
Formación de oxazafosfacicloalcanos de fórmula (VII) general mediante ciclación de dicloruros de fosfonilo de fórmula (IV) general con aminoalcoholes de fórmula (VI) general
Una disolución de aminoalcohol de fórmula (VI) general (9,57 mmoles) y N-etilmorfolina (19,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco y una disolución de dicloruro de fosfonilo de fórmula (IV) general en CH_{2}Cl_{2} seco (cada una con un volumen total de 9 ml) se añadieron simultáneamente a 22 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a 0ºC, con agitación, durante un periodo de 2 horas. Después de completar la adición, la suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo de nuevo completamente con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cristalización para producir el oxazafosfacicloalcano de fórmula (VII) general.
Procedimiento general 6
Formación de ésteres de oxazafosfacicloalcano de fórmula (III) general mediante alquilación de oxazafosfacicloalcanos de fórmula (VII) general con ésteres de ácido bromoacético de fórmula (VIII) general
Una disolución de oxazafosfacicloalcano de fórmula (VII) general (0,76 mmoles) en THF seco (4 ml) se enfrió hasta -70ºC y se añadió n-butil-litio (0,76 mmoles) gota a gota, seguido de una disolución de éster de ácido bromo o yodoacético de fórmula (VIII) general (0,76 mmoles) en THF seco (1,5 ml). La mezcla se retiro del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se extinguió la reacción con agua y se extrajo con EtOAc/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía para producir el éster de oxazafosfacicloalcano de fórmula (III) general.
Preparación 1
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano (compuesto 201)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-amino-1-propanol y dicloruro fenilfosfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87-7,75 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,74 (sa, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
Preparación 2
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano (compuesto 202)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 4-amino-1-butanol y dicloruro fenilfosfónico.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 65,4, 41,2, 31,9, 29,9.
Preparación 3
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano (compuesto 203)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 5-amino-1-pentanol y dicloruro fenilfosfónico.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 66,0, 41,3, 29,7, 29,2, 24,2.
Preparación 4
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano (compuesto 204)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-amino-1-propanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Preparación 5
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano (compuesto 205)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 4-amino-1-butanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 162,2, 132,8, 122,8, 113,9, 65,2, 55,3, 41,2, 32,0, 30,0.
Preparación 6
(\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano (compuesto 206)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 4-amino-1-butanol y dicloruro fenilfosfónico.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 160,6, 156,0, 132,9, 129,9, 125,2, 124,2, 119,8, 117,8, 65,4, 41,2, 32,0, 30,0.
Preparación 7
(\pm)-2-oxo-2-(2-feniletil)-1,3,2-oxazafosforinano (compuesto 207)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-amino-1-propanol y dicloruro 2-feniletilfosfónico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Preparación 8
(\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano (compuesto 208)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-amino-1-propanol y dicloruro n-heptilfosfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,41 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (sa, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,48-1,20 (m, 9H), 0,88 (t, 3H).
Preparación 9
(\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano (compuesto 209)
Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-amino-1-propanol y dicloruro 4-bifenililfosfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (m, 1H).
Preparación 10
(\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 210)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-clorofenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 169,7, 149,6, 129,9, 129,7, 121,4, 70,0, 61,2, 49,8, 48,0, 25,9, 14,2.
Preparación 11
(\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de metilo (compuesto 211)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro de 4-clorofenilfosforilo y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,1, 149,6, 130,1, 129,5, 122,1, 67,1, 52,1, 49,9, 48,2, 29,6, 26,3.
\newpage
Preparación 12
(\pm)-2-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 212)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bromofenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (d, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,24-3,98 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,23 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Preparación 13
(\pm)-2-[(4-bifenilil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 213)
Procedimiento: Una mezcla de compuesto 210 (0,21 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,0105 mmoles) en tolueno (1,5 ml) se agitó durante 30 min bajo una atmósfera de argón, después de lo cual se añadieron ácido fenilborónico (0,42 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (0,46 mmoles en 230 \mul de H_{2}O), y la mezcla se agitó a 110ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con éter, se filtró a través de Celite, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto 211.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25-4,00 (m, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,45-3,18 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Preparación 14
(\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 214)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 209 y bromoacetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,75 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 15
(\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de metilo (compuesto 215)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro de 4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,9, 144,4, 140,3, 131,8, 129,2, 128,9, 127,9, 127,0, 65,3, 51,9, 48,5, 47,5, 29,5, 26,6.
Preparación 16
(\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 216)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro n-heptilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,39 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,46-1,20 (m, 8H), 1,27 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Preparación 17
(\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de metilo (compuesto 217)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro n-heptilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,2, 64,4, 51,9, 48,5, 47,6, 31,7, 30,9, 29,4, 28,9, 26,9, 26,5, 22,6, 22,5, 14,1.
\newpage
Preparación 18
(\pm)-2-oxo-2-[4-fenilamino)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo(compuesto 218)
Procedimiento: Durante la noche, se calentó hasta 100ºC una mezcla de anilina (0,25 mmoles), compuesto 244 (0,27 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,006 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 0,02 mmoles) y CsCO_{4} (0,35 mmoles) en dioxano (1 ml) bajo una atmósfera de argón. La suspensión se diluyó entonces con éter, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto 216.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,10 (sa, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H), 3,5-3,2 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 19
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 219)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 201 y bromoacetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,35-1,17 (t, 3H).
Preparación 20
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 220)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro fenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,3, 131,6, 131,3, 130,6, 128,3, 65,3, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Preparación 21
(\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 221)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 202 y 2-yodohexanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,5, 131,5, 131,4, 136,0, 128,0, 65,4, 60,4, 59,2, 43,9, 30,7, 29,8, 29,4, 28,6, 22,5, 14,0, 13,8.
Preparación 22
(\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 222)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 202 y 2-yodohexanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,3, 131,5, 131,4, 131,2, 128,2, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
Preparación 23
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 223)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 204 y bromoacetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
\newpage
Preparación 24
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de metilo (compuesto 224)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,9, 162,3, 133,2, 122,0, 113,8, 65,2, 55,3, 51,9, 48,4, 47,4, 29,5, 26,5.
Preparación 25
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 225)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,2, 162,3, 133,8, 121,7, 113,8, 60,9, 60,5, 55,3, 45,9, 42,3, 27,7, 24,3, 19,1, 18,5, 14,2.
Preparación 26
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 226)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
Preparación 27
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 227)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,70 (d, 3H).
Preparación 28
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 228)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)-(\pm)-norleucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,7, 162,2, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,4, 59,2, 55,3, 43,9, 30,8, 29,8, 29,5, 28,6, 22,5, 14,0, 13,9.
Preparación 29
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 229)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)-(\pm)-norleucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 52,3, 41,6, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
\newpage
Preparación 30
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 230)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(5-hidroxipentil)-(\pm)-norleucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,4, 162,1, 133,3, 122,3, 113,5, 65,2, 60,4, 59,1, 55,3, 44,0, 31,6, 29,3, 29,1, 28,9, 24,4, 22,6, 14,0.
Preparación 31
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 231)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(5-hidroxipentil)-(\pm)-norleucina.
Calculado para C_{20}H_{32}NO_{5}P: 397,20; hallado [M+H]^{+} = 398, [M+Na]^{+} = 420.
Preparación 32
(\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómeros 1, compuesto 232)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,3, 162,5, 134,1, 133,8, 121,8, 117,9, 113,9, 66,7, 57,0, 55,3, 51,7, 41,3, 34,4, 26,7.
Preparación 33
(\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómeros 2, compuesto 233)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,7, 162,5, 134,1, 122,0, 117,9, 113,8, 66,2, 57,3, 55,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.
Preparación 34
(\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 234)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,0, 162,2, 134,8, 133,4, 122,4, 117,9, 113,5, 65,3, 60,6, 58,9, 55,3, 43,9, 35,2, 29,5, 29,3, 13,9.
Preparación 35
(\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 235)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,6, 162,2, 133,9, 133,4, 122,6, 117,9, 113,7, 65,2, 61,0, 57,8, 55,3, 42,1, 34,0, 29,6, 27,7, 14,2.
\newpage
Preparación 36
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 236)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-leucina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,10-1,55 (m, 5H), 1,03 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
Preparación 37
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 237)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-leucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 162,5, 133,8, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.
Preparación 38
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 238)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 205 y 2-yodo-4-metilvalerato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,9, 162,1, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,5, 57,3, 55,3, 43,8, 39,9, 29,8, 29,5, 24,9, 23,0, 22,0, 13,9.
Preparación 39
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 239)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 205 y 2-yodo-4-metilvalerato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,6, 162,2, 133,2, 122,8, 113,7, 65,2, 60,9, 55,9, 55,3, 41,7, 38,4, 29,6, 27,7, 24,6, 22,7, 22,3, 14,2.
Preparación 40
(\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 240)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-L-leucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 162,5, 133,8, 121,7, 113,9, 66,7, 55,7, 55,3, 51,6, 41,2, 38,6, 26,9, 24,7, 21,7.
Preparación 41
(\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 241)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-L-leucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 162,5, 133,9, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.
Preparación 42
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato (diastereómeros 1, compuesto 242)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 205 y 2-yododecanoato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,74 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,89 (dq, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,02-1,10 (m, 18H), 0,98 (t, 3H), 0,88 (ta, 3H).
Preparación 43
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato (diastereómeros 2, compuesto 243)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 205 y 2-yododecanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 55,3, 41,6, 31,8, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,7, 26,3, 22,6, 14,2, 14,1.
Preparación 44
(\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 244)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)-L-fenilalanina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 7,35-7,16 (m, 5H), 6,93 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,29-4,02 (m, 2H), 3,95 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54-3,26 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,04 (t, 3H).
Preparación 45
(\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 245)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)-L-fenilalanina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23-7,05 (m, 7H), 6,70 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Preparación 46
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 246)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico yéster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-fenilalanina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,2, 162,5, 136,8, 133,8, 129,4, 128,4, 126,7, 121,7, 113,9, 66,2, 58,5, 55,3, 51,6, 41,1, 36,3, 26,7.
Preparación 47
(\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 247)
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-fenilalanina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,8, 162,1, 137,2, 133,5, 129,2, 128,7, 126,8, 121,4, 113,8, 66,5, 59,2, 55,3, 52,2, 41,0, 35,6, 26,2.
Preparación 48
(\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 248)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 49
(\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de metilo (compuesto 249)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,77 (m, 4H).
Preparación 50
(\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 250)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,6, 160,6, 155,9, 133,5, 129,9, 124,7, 124,2, 119,9, 117,6, 66,1, 51,8, 46,0, 45,4, 28,6, 25,1, 24,4.
Preparación 51
(\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómeros 1, compuesto 251)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,3, 160,9, 155,8, 134,1, 133,9, 130,0, 124,4, 124,3, 120,0, 118,0, 117,7, 66,9, 57,0, 51,8, 41,4, 34,4, 26,7.
Preparación 52
(\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómeros 2, compuesto 252)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-alilglicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,6, 160,9, 155,8, 134,0, 134,0, 130,0, 124,6, 124,4, 119,9, 118,0, 117,6, 66,3, 57,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.
Preparación 53
(\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 253)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 206 y 2-yodohexanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,6, 160,5, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,2, 43,9, 30,8, 29,8, 29,4, 28,7, 22,5, 14,0, 13,9.
\newpage
Preparación 54
(\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 254)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 206 y 2-yodohexanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,3, 160,5, 155,9, 133,4, 130,0, 125,2, 124,2, 119,8, 117,7, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
Preparación 55
(\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 255)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-leucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,4, 160,8, 155,8, 133,9, 130,0, 124,3, 124,3, 119,9, 117,7, 66,9, 55,7, 51,7, 41,2, 38,6, 26,9, 24,7, 23,2, 21,7.
Preparación 56
(\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 256)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-leucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 160,9, 155,9, 133,9, 130,0, 124,9, 124,3, 119,8, 117,8, 66,1, 55,4, 52,0, 40,4, 38,4, 26,4, 24,5, 22,9, 21,5.
Preparación 57
(\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 257)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 206 y 2-yododecanoato de etilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,6, 160,4, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,3, 43,9, 31,9, 31,1, 29,8, 29,5, 29,3, 26,5, 22,7, 14,1, 13,9.
Preparación 58
(\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 258)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 206 y 2-yododecanoato de etilo. EM. Calculado para C_{28}H_{40}NO_{5}P501,26; hallado [M+H]^{+} = 502, [M+Na]^{+} = 524.
Preparación 59
(\alphaR)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 259)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,4, 160,7, 155,8, 133,6, 130,0 124,9, 124,4, 119,9, 117,7, 66,8, 63,0, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
\newpage
Preparación 60
(\alphaR)-\alpha-2-oxo-2-(2-feniletil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 260)
Procedimiento general 6.
Materiales de partida: compuesto 207 y bromoacetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25 (m, 5H), 4,39 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,60 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,26 (t, 3H).
Preparación 61
(\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 261)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,7, 162,2, 133,3, 122,2, 113,7, 66,0, 55,3, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,2, 24,4.
Preparación 62
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 262)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro fenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,6, 131,6, 131,4, 130,8, 128,2, 66,2, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,1, 24,4.
Preparación 63
(\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 263)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro n-heptilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,9, 65,9, 51,8, 46,0, 44,8, 31,7, 30,9, 28,9, 28,6, 27,1, 25,2, 24,5, 22,6, 22,5, 14,1.
Preparación 64
(\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 264)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Preparación 65
(\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 265)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 0,83 (d, 3H), 0,73 (d, 3H).
\newpage
Preparación 66
(\alphaR)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 266)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-fenilananina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37-7,16 (m, 5H), 4,72 (m, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,53-3,30 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 1,91 (m, 2H).
Preparación 67
(\alphaR)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 267)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-fenilananina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,25-7,15 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,25-4,07 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Preparación 68
(\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 268)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,3, 160,1, 154,6, 133,5, 130,0, 129,3, 125,1, 121,1, 117,8, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.
Preparación 69
(\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de etilo (compuesto 269)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,05-6,94 (m, 4H), 4,47 (m, 2H), 4,16 (dq, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,00-1,56 (m, 5H), 1,44 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Preparación 70
(\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 270)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4'-bromo-4-bifenililfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,72-7,42 (m, 6H), 4,53 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 71
(\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 271)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4'-bromo-4-bifenililfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,3, 143,1, 139,2, 132,0, 131,9, 129,8, 128,8, 126,8, 122,3, 65,4, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,6, 14,2.
\newpage
Preparación 72
(\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 272)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4'-bromo-4-bifenililfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00-1,33 (m, 6H).
Preparación 73
(\pm)-2-oxo-2-[2-(1-naftil)-etil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 273)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 2-(1-naftil)etilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 170,7, 137,6, 133,9, 131,5, 128,9, 127,0, 126,1, 125,7, 125,6, 123,5, 67,0, 61,1, 49,8, 47,2, 28,4, 26,2, 25,9, 14,2.
Preparación 74
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 274)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro tiofenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 170,2, 132,7, 132,4, 131,7, 128,6, 66,3, 61,0, 50,8, 47,0, 26,3, 14,2.
Preparación 75
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 275)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro tiofenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,3, 135,4, 131,3, 130,5, 128,2, 64,7, 61,0, 49,9, 47,9, 29,1, 25,7, 14,2.
Preparación 76
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de metilo (compuesto 276)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro tiofenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,5, 135,7, 131,2, 130,6, 128,2, 66,0, 51,9, 46,9, 45,4, 28,3, 25,0, 24,2.
Preparación 77
(\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 277)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 170,3, 160,6, 154,4, 134,2, 130,0, 129,5, 124,5, 121,2, 117,8, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.
\newpage
Preparación 78
(\alphaR)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 270)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,3, 160,3, 154,5, 133,6, 130,0, 129,5, 125,5, 121,1, 117,8, 66,8, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
Preparación 79
(\alphaR)-2-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 279)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,0, 160,6, 154,4, 134,5, 130,0, 129,6, 124,3, 121,2, 117,6, 66,0, 63,4, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,6, 19,4.
Preparación 80
(\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 280)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bromofenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 81
(\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 281)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-bromofenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,2, 132,9, 131,5, 129,7, 126,6, 65,4, 61,1, 48,5, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.
Preparación 82
(\pm)-2-[(4-fenilmetoxi)fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 282)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(fenilmetoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 170,4, 161,8, 136,3, 134,1, 128,7, 128,2, 127,5, 121,6, 114,9, 70,0, 66,7, 61,0, 49,3, 47,2, 26,1, 14,1.
Preparación 83
(\pm)-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 283)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(fenilmetoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,4, 161,4, 136,5, 133,2, 128,7, 128,1, 127,5, 122,4, 114,7, 70,0, 65,2, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
\newpage
Preparación 84
(\pm)-2-[(4-fenilmetoxi)fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetato de etilo (compuesto 284)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(fenilmetoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,89 (m, 2H), 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,15 (dq, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 5H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Preparación 85
(\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 285)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(trifluorometilfenoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Preparación 86
(\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 286)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(trifluorometilfenoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,4, 159,3, 159,0, 133,6, 127,3, 126,2, 119,0, 118,9, 65,4, 61,1, 48,8, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Preparación 87
(\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 287)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(trifluorometilfenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,3, 159,2, 159,1, 133,8, 127,4, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,9, 66,9, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
Preparación 88
(\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 2, compuesto 288)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(trifluorometilfenoxi)fenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,0, 159,5, 159,0, 134,6, 127,4, 126,1, 125,6, 124,1, 119,2, 118,7, 66,1, 63,5, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,7, 19,4.
Preparación 89
(\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 289)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-bromofenoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 170,3, 160,5, 155,0, 134,2, 133,0, 124,7, 121,6, 117,9, 117,0, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.
Preparación 90
(\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 290)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-(4-bromofenoxi)fenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,4, 160,0, 155,3, 133,5, 132,9, 125,2, 121,4, 117,9, 116,7, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.
Preparación 91
(\pm)-2-(4-nitrofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 291)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-nitrofenilfosfónico y éster etílico de N-(4-hidroxibutil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,1, 149,8, 138,0, 132,6, 123,1, 65,9, 61,3, 48,4, 47,4, 29,4, 26,6, 14,2.
Preparación 92
(\pm)-2-[N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 291)
Procedimiento: Una disolución de compuesto 291 en metanol se hidrogenó con Pd sobre carbono (10%) durante 1 hora a presión atmosférica. La filtración y concentración dio como resultado 2-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo. Esta anilina bruta se disolvió en CH_{2}Cl_{2} con 3 equivalentes de trietilamina, la disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 2 equivalentes de cloruro de 4-clorobenzoilo puro. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después de filtración y evaporación, el compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,2, 165,3, 141,6, 138,0, 133,1, 132,0, 129,2, 128,7, 125,3, 120,3, 65,4, 61,1, 48,8, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.
Preparación 93
(\pm)-2-(N-benzoil-4-aminofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetato de etilo (compuesto 293)
Procedimiento: similar a la preparación 92, excepto porque se usó cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de 4-clorobenzoilo.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,3, 166,1, 141,4, 134,7, 132,3, 131,9, 128,6, 127,4, 125,5, 119,9, 65,3, 61,0, 48,7, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Preparación 94
(\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de metilo (diastereómero 1, compuesto 294)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-fenoxifenilfosfónico y éster metílico de N-(3-hidroxipropil)-D-valina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,0, 161,1, 155,7, 134,4, 130,0, 124,4, 123,6, 120,0, 117,5, 66,0, 63,4, 51,7, 40,2, 27,5, 26,5, 19,6, 19,4.
Preparación 95
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (diastereómeros 1, compuesto 295)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-norleucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,7, 162,5, 133,9, 121,8, 113,9, 66,8, 60,7, 57,6, 55,3, 41,2, 29,4, 28,4, 26,9, 22,4, 14,1, 13,9.
Preparación 96
(\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (diastereómeros 2, compuesto 296)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de N-(3-hidroxipropil)-(\pm)-norleucina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,1, 162,5, 133,8, 122,4, 113,9, 65,9, 60,9, 57,3, 55,3, 40,2, 29,1, 28,4, 26,5, 22,1, 14,2, 13,8.
Preparación 97
(\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetato de etilo (compuesto 297)
Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro fenilfosfónico y éster metílico de N-(5-hidroxipentil)glicina.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 171,1, 131,9, 131,7, 130,4, 128,2, 60,9, 60,6, 45,9, 42,3, 27,7, 24,4, 19,1, 18,4, 14,2.
Preparación 100
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 300)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 226.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,72 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 3,67-3,36 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,02 (d, 3H).
Preparación 101
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 301)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 227.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,86 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,37-3,10 (m, 2H), 2,13 (m, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,54 (d, 3H).
Preparación 102
Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 302)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 264.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,06 (m, 2H), 7,55 (sa, 4H), 7,35 (sa, 3H), 4,47 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,18 (m, 3H), 0,88 (da, 3H), 0,45 (d, 3H).
Preparación 103
Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 303)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 266.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,87 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,60-3,28 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 1,90 (m, 2H).
Preparación 104
Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 304)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 267.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,54 (m, 2H), 7,49-7,25 (m, 7H), 6,99 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,71-3,28 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,14 (m, 2H).
Preparación 105
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 305)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 220.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,4, 131,3, 131,2, 130,8, 128,1, 64,7, 47,8, 46,9, 28,9, 25,9.
Preparación 106
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano-3-acético (compuesto 306)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 262.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,2, 131,4, 131,3, 130,9, 128,1, 65,3, 45,8, 45,3, 27,9, 24,6, 24,0.
Preparación 107
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 307)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 221.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 175,3, 132,9, 132,6, 131,5, 129,3, 67,3, 61,0, 45,9, 31,9, 30,6, 30,5, 30,1, 23,5, 14,3.
Preparación 108
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 308)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 222.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (t, 3H).
Preparación 109
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (compuesto 309)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 223.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 176,0, 164,8, 135,5, 115,3, 68,5, 56,0, 27,2.
\newpage
Preparación 110
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 310)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 224.
Preparación 111
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 311)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 295.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,6, 161,6, 133,0, 122,5, 113,9, 67,1, 56,8, 55,2, 41,1, 28,6, 27,9, 26,4, 21,6, 13,8.
Preparación 112
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 312)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 296.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,6, 163,7, 135,1, 118,0, 114,1, 66,5, 57,9, 55,5, 40,8, 27,8, 26,9, 26,1, 22,0, 13,8.
Preparación 113
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 313)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 228.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-2,90 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 10H), 0,87 (ta, 3H).
Preparación 114
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 314)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 229.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,05 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,90-1,20 (m, 6H), 1,10 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,67 (t, 3H).
Preparación 115
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 315)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 230.
EM. Calculado para C_{18}H_{28}NO_{5}P 369,17, hallado [M+H]^{+} = 370, [M-H]^{-} = 368.
Preparación 116
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 316)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 231.
EM. Calculado para C_{18}H_{28}NO_{5}P 369,17, hallado [M+H]^{+} = 370, [M-H]^{-} = 368.
Preparación 117
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 317)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 232.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Preparación 118
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 318)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 233.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,89 (da, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,03 (m, 1H).
Preparación 119
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 319)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 236.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,82 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 1,03 (d, 3H).
Preparación 120
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 320)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 237.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,79 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 0,82 (d, 3H), 0,59 (d, 3H).
Preparación 121
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 321)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 238.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,72 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03-1,55 (m, 7H), 1,03 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
\newpage
Preparación 122
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 322)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 239.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,72 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,81 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
Preparación 123
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 323)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 240.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,0, 161,8, 133,2, 122,5, 114,1, 67,3, 55,2, 55,2, 41,1, 38,1, 26,6, 24,1, 23,2, 21,4.
Preparación 124
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 324)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 241.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,1, 163,1, 162,0, 133,4, 122,8, 114,0, 66,4, 55,4, 54,9, 40,3, 37,6, 25,8, 24,0, 22,8, 21,0.
Preparación 125
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 325)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 242.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,72 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 18H), 0,90 (ta, 3H).
Preparación 126
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 326)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 243.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,37-1,04 (m, 10H), 0,96 (m, 2H), 0,88 (m, 3H).
Preparación 127
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 327)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 246.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 164,8, 139,2, 135,3, 130,9, 129,8, 128,0, 122,7, 115,5, 68,8, 56,3, 43,3, 37,9, 28,1.
Preparación 128
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 328)
Procedimiento general 3.
Materiales de partida: compuesto 247.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 179,5, 164,4, 140,2, 136,1, 130,4, 129,3, 127,2, 119,6, 114,9, 67,8, 63,0, 55,9, 42,1, 36,2, 27,4.
Preparación 129
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-propil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 329)
El compuesto 317 (0,18 mmoles) se disolvió en metanol (4 ml), se añadió Pd al 10%/C (25 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 6 h, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para producir el compuesto 329.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,74 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,72 (t, 3H).
Preparación 130
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-propil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 330)
El compuesto 318 (0,16 mmoles) se disolvió en metanol (5 ml), se añadió Pd al 10%/C (25 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 5 h, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para producir el compuesto 330.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,80 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,14-1,40 (m, 6H), 0,99 (t, 3H).
Preparación 131
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 331)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 234.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Preparación 132
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 332)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 235.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,72 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 3H), 1,62 (m, 1H).
Preparación 133
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 333)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 250.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,82 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,21 (m,
1H), 5,13 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Preparación 134
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 334)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 252.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,77 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
Preparación 135
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 335)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 253.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,77 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40-2,90 (m, 2H), 2,00-0,84 (m, 10H), 0,77 (t, 3H).
Preparación 136
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 336)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 254.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,81 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,06-1,60 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 0,91 (ta, 3H).
Preparación 137
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 337)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 255.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,81 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,99 (d, 3H).
Preparación 138
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 338)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 256.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,79 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,79 (d, 3H), 0,58 (d, 3H).
Preparación 139
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 1, compuesto 339)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 257.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,64 (dq, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,02-1,25 (m, 18H), 0,90 (ta, 3H).
Preparación 140
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (diastereómeros 2, compuesto 340)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 258.
EM. Calculado para C_{26}H_{36}NO_{5}P 473,23, hallado [M+H]^{+} = 474, [M-H]^{-} = 472.
Preparación 141
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 341)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 259.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 175,4, 162,6, 157,1, 134,8, 131,2, 125,7, 125,5, 121,1, 118,7, 69,1, 65,7, 42,8, 28,4, 27,9, 20,1, 20,0.
Preparación 142
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 342)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 294.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 178,6, 162,9, 156,9, 136,4, 131,3, 125,8, 124,3, 121,1, 118,2, 68,4, 67,3, 42,2, 27,3, 20,9, 19,6.
Preparación 143
Ácido (\pm)-2-(4-(4-clorofenoxi)-fenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 343)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 268.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,1, 158,9, 154,5, 133,3, 130,0, 128,0, 126,6, 121,1, 117,5, 64,5, 48,8, 46,6, 29,0, 25,7.
Preparación 144
Ácido (\alphaR)-2-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 344)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 278.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 175,4, 162,0, 156,0, 135,0, 131,2, 130,6, 126,2, 122,4, 119,0, 69,1, 65,7, 42,8, 28,3, 27,9, 20,1, 20,0.
Preparación 145
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 1, compuesto 345)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 287.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 174,8, 160,9, 160,8, 135,1, 128,6, 125,0, 120,4, 120,2, 69,2, 65,3, 42,7, 28,3, 27,8, 20,1, 19,9.
Preparación 146
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (diastereómero 2, compuesto 346)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 288.
EM. Calculado para C_{21}H_{23}F_{3}NO_{5}P 457,13, hallado [M+H] = 458, [M-H]^{-} = 456.
Preparación 147
Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (compuesto 347)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 289.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 173,3, 162,3, 156,5, 135,3, 134,2, 125,6, 122,9, 119,1, 118,1, 69,1, 49,7, 48,5, 27,2.
Preparación 148 Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 348)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 290.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 176,9, 161,8, 156,7, 134,9, 134,2, 125,8, 122,8, 118,9, 117,9, 67,3, 50,8, 30,7, 27,9.
Preparación 149
Ácido (\pm)-2-(4-nitrofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 349)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 291.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 6,7 (sa, 1H), 4,43 (q, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,87-1,50 (m, 4H).
Preparación 150
Ácido (\pm)-2-[N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 350)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 292.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (sa, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 4,37 (q, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,85-1,45 (m, 4H).
Preparación 151
Ácido (\pm)-2-(N-benzoil-4-aminofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 351)
Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 293.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 174,4, 169,0, 143,6, 136,1, 133,4, 133,1, 129,7, 128,7, 126,5, 121,3, 67,2, 30,7, 27,7.
Preparación 152
Ácido (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acético (compuesto 352)
Preparación 153
Ácido (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acético (compuesto 353)
Procedimiento general 3.
Material de partida: compuesto 275.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,2, 135,4, 131,1, 130,0, 128,1, 64,4, 48,9, 47,5, 28,5, 25,0.
Ejemplo 1 Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 101)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 210.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 165,0, 149,5, 129,5, 128,5, 122,0, 70,2, 48,0, 47,6, 25,3.
Ejemplo 2 Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 102)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 211.
EM. Calculado para C_{12}H_{16}ClN_{2}O_{5}P 334,05, hallado [M+H]^{+} = 335, [M+Na]^{+} = 357.
Ejemplo 3 Ácido (\pm)-2-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 103)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 212.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,0-8,0 (sa, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,70-2,90 (m, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
Ejemplo 4 Ácido (\pm)-2-[(4-bifenilil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 104)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 213.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-8,0 (sa, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 3,65-3,15 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
Ejemplo 5 Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 105)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 214.
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-9,8 (sa, 1H), 9,2-8,7 (sa, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,42 m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40-3,10 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 6 Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 106)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 215.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,8, 142,9, 139,4, 131,7, 130,2, 129,1, 128,1, 126,9, 126,5, 64,8, 46,5, 29,0, 25,9.
Ejemplo 7 Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 107)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 216.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-9,8 (sa, 1H), 9,1-8,6 (sa, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,40-3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 4H), 1,55-1,12 (m, 10H), 0,87 (t, 3H).
Ejemplo 8 Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 108)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 217.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,9, 63,5, 46,6, 46,4, 31,0, 30,1, 28,9, 28,2, 26,1, 25,6, 22,1, 22,0, 13,8.
Ejemplo 9 Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(fenilamino)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 109)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 218.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-9,8 (sa, 1H), 9,15-8,50 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,70-2,80 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Ejemplo 10 Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 110)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 219.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,6-9,9 (sa, 1H), 9,1-8,7 (sa, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75-2,50 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).
Ejemplo 11 Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 111)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 220.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,7, 131,5, 131,3, 131,0, 128,2, 64,7, 46,5, 46,4, 29,0, 25,9.
Ejemplo 12 Ácido 2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico (compuesto 112)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 297.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (sa, 1H), 8,91 (sa, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,58-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 13 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 113)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 307.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 131,4, 131,1, 130,7, 128,1, 64,7, 55,0, 42,2, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,8.
Ejemplo 14 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 114)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 308.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (sa, 1H), 8,86 (sa, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,86-1,49 (m, 5H), 1,26 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,67 (t, 3H).
Ejemplo 15 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 115)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 223.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-8,0 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 16 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 116)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 224.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,7, 161,5, 132,8, 122,7, 113,6, 64,4, 55,1, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.
Ejemplo 17 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico (compuesto 117)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 225.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,4, 161,6, 133,5, 122,4, 113,7, 59,6, 55,3, 44,0, 41,5, 27,3, 23,9, 18,5, 17,9.
Ejemplo 18 Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 118)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 300.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,60 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 0,96-0,88 (d, 3H).
Ejemplo 19 Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 119)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 301.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,9, 161,8, 133,6, 122,2, 113,7, 66,3, 60,4, 55,2, 25,7, 25,6, 19,3, 19,3.
Ejemplo 20 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 120)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 311.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,0, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 53,9, 41,2, 29,4, 27,6, 26,7, 21,7, 13,8.
Ejemplo 21 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 121)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 312.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 168,7, 163,3, 134,6, 119,6, 114,0, 66,4, 55,4, 55,0, 40,5, 27,8, 26,6, 26,3, 22,1, 13,9.
Ejemplo 22 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 122)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 313.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,6, 64,5, 55,1, 55,0, 42,1, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,9.
Ejemplo 23 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 123)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 314.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 161,6, 132,7, 122,7, 113,7, 64,9, 55,2, 54,2, 41,0, 28,8, 28,4, 27,8, 27,5, 21,6, 13,6.
Ejemplo 24 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 124)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 315.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (sa, 1H), 8,75 (sa, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,93-1,40 (m, 8H), 1,27 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 25 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 125)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 316.
EM. Calculado para C_{18}H_{29}N_{2}O_{5}P 384,18, hallado [M+H]^{+} = 385, [M-H]^{-} = 383.
Ejemplo 26 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 126)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 317.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,4, 161,6, 134,4, 132,8, 122,5, 117,4, 114,1, 67,1, 55,2, 53,6, 41,1, 34,2, 26,6.
Ejemplo 27 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 127)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 318.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,6, 162,0, 134,5, 133,7, 121,6, 117,3, 113,9, 66,7, 55,2, 54,0, 32,8, 25,7.
Ejemplo 28 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 128)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 331.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,5, 161,4, 134,6, 132,7, 122,7, 117,5, 113,7, 64,5, 55,1, 54,5, 42,0, 35,6, 29,0, 28,7.
Ejemplo 29 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 129)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 332.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (sa, 1H), 8,87 (sa, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Ejemplo 30 Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 130)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 319.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,0, 161,6, 132,8, 122,4, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.
Ejemplo 31 Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 131)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 320.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 162,0, 133,5, 121,9, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8.
Ejemplo 32 Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 132)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 323.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,8, 24,0, 22,8, 21,9.
Ejemplo 33 Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 133)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 324.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 162,0, 133,5, 122,0, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8.
Ejemplo 34 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 134)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 321.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,1, 161,3, 132,7, 122,7, 113,6, 64,5, 55,1, 53,2, 41,9, 40,5, 29,3, 28,7, 24,3, 22,5, 22,4.
Ejemplo 35 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 135)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 322.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (sa, 1H), 8,85 (sa, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,30-0,88 (m, 2H), 0,75 (d, 3H), 0,69 (d, 3H).
Ejemplo 36 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 136)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 329.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,40 (sa, 1H), 8,85 (sa, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,96-1,20 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 37 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 137)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 330.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (sa, 1H), 8,86 (sa, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,65 (t, 3H).
Ejemplo 38 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 138)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 325.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,7, 64,5, 55,1, 42,3, 31,5, 31,2, 29,4, 28,9, 28,8, 28,5, 25,8, 22,0, 13,9.
Ejemplo 39 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 139)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 326.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (sa, 1H), 8,84 (sa, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,85-0,93 (m, 18H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 40 Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 140)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 327.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 2H), 7,32-7,15 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 41 Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 141)
Procedimiento general 3, seguido de 1.
Material de partida: compuesto 244 (el ácido carboxílico intermedio no se caracterizó).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,54 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 5H), 6,94 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,40-3,18 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 42 Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 142).
Procedimiento general 3, seguido de 1.
Material de partida: compuesto 245 (el ácido carboxílico intermedio no se caracterizó).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (sa, 1H), 8,90 (sa, 1H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,10-6,94 m, 4H), 6,78 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 43 Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 143)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 248.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5-8,5 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,32 (m, 1H).
Ejemplo 44 Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 144)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 249.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-10,1 (sa, 1H), 9,3-8,5 (sa, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 4H).
Ejemplo 45 Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 145)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 250.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,1 (sa, 1H), 8,89 (sa, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,04-3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,89-1,20 m, 6H).
Ejemplo 46 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 146)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 333.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,6, 160,0, 155,2, 134,4, 134,0, 130,2, 124,7, 124,4, 119,6, 117,4, 66,9, 54,0, 40,3, 32,9, 25,7.
Ejemplo 47 Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 147)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 334.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (sa, 1H), 9,2 (sa, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 48 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 148)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 337.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,0, 159,9, 155,3, 133,9, 130,2, 125,1, 124,4, 119,4, 117,6, 66,8, 52,0, 37,4, 25,9, 23,7, 22,3, 21,9.
Ejemplo 49 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 149)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 338.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 168,0, 159,6, 155,1, 133,1, 130,2, 125,4, 124,4, 119,7, 117,5, 67,4, 52,1, 41,0, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.
Ejemplo 50 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 150)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 341.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,64/9,51 (s, 1H), 8,82/8,63 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 51 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 151)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 342.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (sa, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,19-1,74 (m, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).
Ejemplo 52 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 152)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 335.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,66 (sa, 1H), 8,72 (sa, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (ta, 2H), 7,22 (ta, 1H), 7,10 (da, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,36 (q, 1H), 4,16-3,75 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 1,90-1,12 (m, 10H), 0,88 (t, 3H).
Ejemplo 53 Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 153)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 336.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (sa, 1H), 8,86 (sa, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,92 (q, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,88-1,50 (m, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Ejemplo 54 Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1, compuesto 154)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 339.
EM. Calculado para C_{26}H_{37}N_{2}O_{5}P 488,24, hallado [M+H]^{+} = 489, [M-H]^{-} = 487.
Ejemplo 55 Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2, compuesto 155)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 340.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (sa, 1H), 8,71 (sa, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,36 (q, 1H), 4,17-3,75 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,89-1,10 (m, 18H), 0,87 (t, 3H).
Ejemplo 56 Ácido (\pm)-2-oxo-2-(2-feniletil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 156)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 260.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0-9,2 (sa, 1H), 9,2-8,5 (sa, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,42-3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,28-1,88 (m, 3H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 57 Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 157)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 261.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,5, 161,6, 133,1, 123,0, 113,6, 65,3, 55,3, 44,7, 44,6, 28,1, 24,6, 24,1.
Ejemplo 58 Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 158)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 262.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,3, 131,7, 131,3, 131,1, 128,1, 65,5, 44,6, 44,5, 28,0, 24,5, 24,2.
Ejemplo 59 Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 159)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 263.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,5, 64,8, 44,5, 43,9, 31,0, 30,1, 28,2, 27,9, 26,2, 24,7, 24,1, 22,0, 22,0, 13,8.
Ejemplo 60 Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 160)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 302.
EM. Calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{4}P 388,16, hallado [M+H]^{+} = 389, [M+Na]^{+} = 411.
Ejemplo 61 Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 161)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 268.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,6, 159,0, 154,4, 133,3, 130,0 128,0, 126,1, 121,2, 117,5, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.
Ejemplo 62 Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 162)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 269.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,2, 159,0, 154,4, 133,4, 130,0 128,0, 126,4, 121,1, 117,5, 65,5, 44,3, 27,9, 24,4, 24,0.
Ejemplo 63 Ácido (\alphaR)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 163)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 344.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (sa, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,58 (m,2H), 7,49 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 64 Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 164)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 270.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (sa, 1H), 9,0 (sa, 1H), 7,93-7,74 (m, 4H), 7,69 (sa, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,69-3,13 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 65 Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 165)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 271.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,6, 141,5, 138,4, 131,8, 131,7, 130,6, 128,9, 126,3, 121,6, 64,7, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.
Ejemplo 66 Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 166)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 272.
EM. Calculado para C_{19}H_{22}BrN_{2}O_{4}P 452,05, hallado [M-H]^{-} = 451.
Ejemplo 67 Ácido (\pm)-2-[2-(1-naftil)-etil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 167)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 273.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 166,9, 136,7, 133,9, 131,3, 129,0, 127,3, 126,3, 125,8, 125,7, 125,6, 123,2, 67,0, 49,6, 47,4, 27,3, 26,0, 25,8.
Ejemplo 68 Ácido (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 168)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 274.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 165,2, 132,7, 132,2, 131,2, 128,5, 66,3, 49,5, 46,5, 25,5.
Ejemplo 69 (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetamida (compuesto 169)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 275.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,5, 135,6, 130,9, 130,1, 128,0, 64,3, 47,3, 46,9, 28,4, 24,8.
Ejemplo 70 (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetamida (compuesto 170)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 276.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,0, 136,0, 130,9, 130,4, 128,0, 65,5, 44,9, 44,4, 27,5, 24,1, 23,8.
Ejemplo 71 Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 171)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 277.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 165,7, 159,4, 154,2, 133,7, 130,0, 128,2, 125,7, 121,4, 117,7, 67,1, 47,9, 47,1, 25,4.
Ejemplo 72 Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 172)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 280.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,6-9,8 (sa, 1H), 9,2-8,7 (sa, 1H), 7,71 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,95-3,30 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Ejemplo 73 Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 173)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 281.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,5, 133,0, 131,1, 130,7, 125,2, 64,8, 46,4, 46,3, 28,8, 25,8.
Ejemplo 74 Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 174)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 282.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 75 Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 175)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 283.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,7, 160,5, 136,6, 132,8, 128,4, 127,8, 127,6, 123,0, 114,4, 69,2, 64,5, 46,3, 28,9, 25,7.
Ejemplo 76 Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 176)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 284.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,3, 160,5, 136,6, 133,0, 128,4, 127,8, 127,6, 123,2, 114,3, 69,1, 65,2, 44,4, 27,9, 24,5, 24,0.
Ejemplo 77 Ácido (\pm)-2-[2-(4-clorofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 177)
El compuesto 177 se aisló como un subproducto de la síntesis del compuesto 161 (ejemplo 61).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,9, 157,8, 155,7, 133,6, 133,3, 129,6, 127,2, 123,4, 122,9, 120,5, 119,2, 64,5, 47,3, 47,2, 28,8, 26,0.
Ejemplo 78 Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 178)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 285.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 165,7, 159,0, 158,2, 133,8, 127,5, 126,9, 124,2, 124,1, 119,1, 118,9, 67,2, 47,9, 47,1, 25,4.
Ejemplo 79 Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 179)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 286.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,6, 159,2, 157,8, 133,4, 127,5, 127,2, 124,1, 124,1, 118,9, 118,8, 64,7, 46,4, 28,9, 25,8.
Ejemplo 80 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 180)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 287.
EM. Calculado para C_{21}H_{24}F_{3}N_{2}O_{5}P 472,14, hallado [M+H]^{+} = 473, [M-H]^{-} = 471.
Ejemplo 81 Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 181)
Procedimiento general 1.
Material de partida: compuesto 288.
EM. Calculado para C_{21}H_{24}F_{3}N_{2}O_{5}P 472,14, hallado [M+H]^{+} = 473, [M-H]^{-} = 471.
Ejemplo 82 Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (compuesto 182)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 289.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,1 (sa, 1H), 8,8 (sa, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 83 Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 183)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 290.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,6, 158,9, 154,9, 133,3, 132,9, 126,2, 121,5, 117,6, 116,0, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.
Ejemplo 84 Ácido (\pm)-2-(4-nitrofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 184)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 291.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,5 (sa, 1H), 8,9 (sa, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,78 (m, 4H).
Ejemplo 85 Ácido (\pm)-2-[N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 185)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 292.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,7, 164,4, 141,6, 136,5, 133,3, 131,7, 129,6, 128,4, 126,1, 119,5, 64,6, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.
Ejemplo 86 Ácido (\pm)-2-(N-benzoil-4-aminofenil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (compuesto 186)
Procedimiento general 2.
Material de partida: compuesto 293.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 166,7, 165,8, 141,8, 134,6, 131,7, 131,7, 128,3, 127,7, 125,8, 119,4, 64,5, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.
Ejemplo 87 Cápsulas que contienen el compuesto 161
El compuesto 161 se disolvió en aceite de coco fraccionado hasta una concentración final de 10 mg/ml. Se mezclaron juntas, con calentamiento, diez partes en peso de gelatina, 5 partes en peso de glicerina, 0,08 partes en peso de sorbato de potasio y 14 partes en peso de agua destilada y se conformaron para dar cápsulas blandas de gelatina. Éstas se llenaron entonces cada una con 500 \mul de disolución aceitosa de compuesto 161.
Ejemplo 88 Comprimido que contiene el compuesto 161 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 161
(principio activo) 50 mg
Lactosa 125 mg
Almidón 12 mg
Metilcelulosa 2 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 10 mg
Estearato de magnesio 1 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan hasta un estado homogéneo en una mezcladora adecuada y se humedecen con una disolución acuosa al 5 por ciento de metilcelulosa de 15 cps. El mezclado se continúa hasta que se forman gránulos. Si es necesario, la granulación en húmedo se hace pasar a través de un tamiz adecuado y se seca hasta un contenido de agua inferior al 1% en una secadora adecuada, por ejemplo, lecho fluido u horno de secado. Los gránulos secos se hacen pasar a través de un tamiz de 1 mm y se mezclan hasta un estado homogéneo con carboximetilcelulosa de sodio. Se añade el estearato de magnesio y el mezclado se continúa durante un periodo de tiempo corto.
Se producen comprimidos con un peso de 200 mg a partir de la granulación mediante una máquina de preparación de comprimidos adecuada.
Ejemplo 89 Formulación para inyección que contiene el compuesto 161
Compuesto 161
(principio activo) 1%
Cloruro de sodio c.s.p.
Etanol 10%
Agua para inyección hasta el 100%
El principio activo se disuelve en etanol (10%), después se añade agua para inyección, que se hace isotónica con cloruro de sodio, hasta el 100%. La mezcla se llena en ampollas y se esteriliza.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula I general
30
en la que Y es O o S;
n es 1, 2, 3 ó 4;
X representa un grupo ácido hidroxámico, ácido carboxílico, ácido fosfónico, acetiltiometilo o mercaptometilo;
R1 es
31
en el que E, cuando está presente, representa un enlace o metileno o etileno opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C_{1-6}), haloalquilo, carboxilo, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxilo (C_{1-6}) o alquilcarbonilo;
s y t son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
A y A' representan independientemente un enlace o un bi o trirradical de hidrocarburo, cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con alcoxilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), fenilo, hidroxilo, tio, alquil(C_{1-6})tio, amino, halógeno, ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, -CONH_{2}, haloalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, -CONHR12 o -CONR12R12, en los que R12 es un grupo alquilo (C_{1-6}) o el residuo de un \alpha-aminoácido natural;
Z representa un enlace, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) o NR7, en los que R7 es hidrógeno, hidroxilo, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, carboxilo, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcoxilo o alquilcarbonilo;
R5 representa un enlace, un birradical de alcano o alqueno, uno o más birradicales de éter (R-O-R') o birradicales de amina (R-N-R'), en los que R y R' representan independientemente birradicales de alcano o alqueno con un contenido en C desde 0 hasta 3;
R6 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, amino, alquilamino, carboxilo, hidroxialquilo, alcoxilo o alcoxicarbonilo; NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)_{2}R9, en los que cada R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, un radical de hidrocarburo ramificado o lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxilo o alquilcarbonilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C_{1-8}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), arilalquilo (C_{0-6}) o heteroarilalquilo (C_{0-6});
siempre que, si A, A', Z y R5 son todos enlaces, y s y t sonambos 0 (cero), entonces R6 es diferente de hidrógeno;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es ácido hidroxámico o ácido carboxílico;
R1 es alquilo (C_{1-12}), fenilalquilo (C_{0-6}), alquil(C_{1-6})fenilo o fenoxilo o un grupo R10BR11 en el que B representa un enlace, un alquilo (C_{1-6}) divalente, oxígeno, NH, azufre o grupo ceto, R10 y R11 representan independientemente un grupo fenilo o pirridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con alcoxilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), fenilo, hidroxilo, tio, alquil(C_{1-6})tio, amino, halógeno, ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, -CONH_{2}, CONHR12 o -CONR12R12, en el que R12 es un alquilo (C_{1-6}) o el residuo de un \alpha-aminoácido natural;
R2 es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), fenilalquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{0-6});
Y es oxígeno o azufre;
n es 1, 2 ó 3;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa CONHOH, Y representa oxígeno y n = 2.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alcoxifenilo, fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, radical de hidrocarburo sustituido con halógeno o ciano, fenilaquilo o naftilalquilo ambos opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o nitro, radical de hidrocarburo, bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, bencilfenoxilo, fenil-(NH)-C(O)-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o ciano y metoxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 seselecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo, 4-(4-clorofenoxi)-fenilo, 4-(4-bromofenoxi)-fenilo, 4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenilo, 4'-bromo-4-bifenililo, N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, N-benzoil-4-aminofenilo, 4-fenoxifenilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-8}), alquenilo (C_{2-6}) y arilalquilo (C_{0-6}).
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, alilo, isobutilo, n-butilo, n-octilo y bencilo.
8. Compuesto según las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[(4-bifenilil)metil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(fenilamino)fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforonano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 130).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2)
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-propil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-\alpha-octil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaS)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-\alpha-fenilmetil-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-alil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metilpropil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-butil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 1).
Ácido (\pm)-\alpha-octil-2-oxo-2-(4-fenoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico (diastereómeros 2).
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(2-feniletil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-fenil-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-heptil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico (compuesto 159).
Ácido (\alphaR)-2-(4-bifenilil)-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4'-bromo-4-bifenilil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[2-(1-naftil)-etil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetamida.
(\pm)-2-fenil-2-tioxo-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetamida.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-clorofeniloxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-(4-fenilmetoxifenil)-1,3,2-oxazafosforocano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[2-(4-clorofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 1).
Ácido (\alphaR)-\alpha-(2-metiletil)-2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico (diastereómero 2).
Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforinano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(4-nitrofenil)-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-[N-(4-clorobenzoil)-4-aminofenil]-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico.
Ácido (\pm)-2-(N-benzoil-4-aminofenil-2-oxo-1,3,2-oxazafosforepano-3-acetohidroxámico;
y los ácidos carboxílicos correspondientes.
9. Isómero de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma pura, o una mezcla de isómeros de dichos compuestos.
10. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según las reivindicaciones 1-9, como un principio activo, junto con excipientes y/o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
11. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados que implican degradación tisular, inflamación o trastorno proliferativo.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el estado o enfermedad es artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias, osteoporosis, periodontitis, gingivitis, úlcera gástrica o de la epidermis corneal, envejecimiento de la piel, metástasis, invasión o crecimiento tumorales, esclerosis múltiple, psoriasis, retinopatías proliferativas, glaucoma neovascular, tumores oculares, angiofibromas o hemangiomas.
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