ES2220061T3

ES2220061T3 - Nuevas amidas substituidas, su obtencion y aplicacion.

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Publication number: ES2220061T3
Application number: ES99922108T
Authority: ES
Inventors: Wilfried Lubisch; Achim Moller; Hans-Jorg Treiber; Monika Knopp
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1998-04-20
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2019-04-20
Also published as: NO20005263L; BG104873A; TR200003068T2; CN1306505A; HUP0102732A2; DE59909183D1; IL138703A0; HRP20000787A2; JP4782924B2; ID26403A; NO20005263D0; ATE264310T1; US7276500B2; US20080113989A1; BR9909774A; EP1073641B1; AU3927699A; US7956093B2; WO1999054310A3; PL343896A1

Abstract

Amidas de la **fórmula** y sus formas tautómeras e isómeras, posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como sales compatibles fisiológicamente posibles, en la cual tienen las variables el siguiente significado: A -(CH2)p-R1, pudiendo ser R1 pirrolidina, morfolina, hexahidroacepina, piperidina, -NR5R6 y pudiendo substituirse las aminas cíclicas todavía con uno o dos restos R15 y R15 significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y uno de oxígeno y fenilo, y R5, R6 y R7 significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ciclopentilo, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, pudiendo substituirse los anillos de fenilo todavía con R6 y p puede significar 1 y 2, y B fenilo, piridilo, piracilo, pirimidilo y piridazilo, pudiendo substituirse los anillos todavía con hasta 2 restos R8, y A y B pueden significar conjuntamente también y R16 significa hidrógeno alquilo con 1 a 16 átomos de carbono y (CH2)1-4-fenilo, pudiendo substituirse el anillo de fenilo todavía con un máximo de 2 restos R6, y D -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2, -(CH2)m -, CH=CH, -C;C-, y R2cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, NHSO2-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, NO2, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de O y NH2, y R3alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y puede llevar todavía un resto SCH3, un anillo fenilo, un anillo imidazolilo, un anillo indolilo y un anillo ciclopentilo, cicloheptilo o cilohexilo, que está substituido por su parte con un máximo de dos restos R8, significando R8 hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de oxígeno, OH, Cl, F, Br, J, CH3, NO2, CN, NH2, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO2- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y ¿SO2-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Description

Nuevas amidas substituidas, su obtención y aplicación.

La presente invención se refiera a nuevas amidas, que representan inhibidores de encimas, particularmente proteasas de cisteína, como calpaína (= Calcium dependant cysteine proteases) y sus isoencimas y catepsinas, por ejemplo B y L.

Las calpaínas representan encimas proteolíticas intracelulares del grupo de las denominadas proteasas de cisteína y se encuentran en muchas células. Las calpaínas se activan mediante una concentración de calcio elevada, diferenciándose entre calpaína I o \mu-calpaína, que se activa mediante concentraciones \mu-molares de iones de calcio, y calpaína II o m-calpaína, que se activa mediante concentraciones m-molares de iones de calcio, (P. Johnson, int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Actualmente se postulan todavía otras isoencimas de calpaína (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).

Se supone, que las calpaínas juegan un papel importante en procesos fisiológicos diversos. A ellos pertenecen disociaciones de proteínas reguladoras, como quinasas de proteína C, proteínas de citoesqueleto, como MAP 2 y espectrina, proteínas de músculo, degradación proteínica en artritis reumática, proteínas en la activación de plaquitas, metabolismos de neuropéptida, proteínas en la mitosis y demás, se desarrollan en M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.

En procesos patofisiológicos diversos se midieron los niveles de calpaína elevados, por ejemplo: isquemias del corazón (por ejemplo, infarto cardiaco), del riñón o del sistema nervioso central (por ejemplo, "Stroke"), inflamaciones, distropfias del músculo, cataratas de los ojos, lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo, traumas), enfermedad de Alzheimer, etc.., (véase K. K. Wang, antes). Se supone una conexión de estas enfermedades con elevados niveles de calcio intracelulares de larga duración. Por ello se activan procesos dependientes del calcio y no se someten más a una regulación fisiológica. Correspondientemente puede resolverse una activación de calpaínas también en procesos patofisiológicos.

Por consiguiente se postuló, que puedan ser útiles los inhibidores de encimas de calpaína para el tratamiento de estas enfermedades. Investigaciones diversas confirman esto. Así han mostrado Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 y R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 un efecto neuroprotector de inhibidores de calpaína en molestias neurodegenerativas agudas o isquemias, como aparecen después de hemorragias cerebrales. Además encontraron un efecto protector los inhibidores de calpaína mejorantes de los traumas cerebrales experimentales del aumento de los déficits del trabajo de memoria y perturbaciones neuromotrices originadas (K.E. Saatman et al., Proc. Netl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, pudieron mostrar efectos protectores de inhibidores de calpaína sobre los riñones dañados por Hipóxia. Yosida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8, pudieron mostrar efectos favorables de los inhibidores de calpaína después de daños cardiacos, que se obtuvieron por isquemias o reperfusión. Ya que los inhibidores de calpaína detienen la liberación de la \beta-AP4-proteína, se propuso una aplicación potencial como terapia de la enfermedad de Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron 1995, 14 651-59). La liberación de interleuquina-1\alpha se impide también mediante inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994 6(6), 597-601). Además se encontró, que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos en células tumorales (E. Shiba et al. 20^{th} Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 de septiembre, Int. J. Oncol 5 (Suppl.), 1994, 381). Otros posibles empleos de los inhibidores de calpaína se citan en K.K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci, 1994, 15,412-8.

Los inhibidores de calpaína se describieron ya en la literatura. Mayoritariamente son estos, sin embargo, bien inhibidores irreversibles o peptídicos. Los inhibidores irreversibles son generalmente substancias alquiladas y tienen el inconveniente, que reaccionan de forma no selectiva o son inestables en el organismo. De este modo muestran estos inhibidores a menudo efectos secundarios indeseados, como la toxicidad, y son, por consiguiente limitados o no utilizables en la aplicación. Como inhibidores irreversibles pueden considerarse, por ejemplo, los epóxidos E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Comun. 1989, 158, 432-5) \alpha-halogencetonas (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) o disulfuros (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).

Muchos inhibidores reversibles conocidos de proteasas de cisteína, como calpaína muestran aldehidos peptídicos, particularmente aldehidos dipeptídicos y tripeptídicos, como, por ejemplo, Z-Val-Fe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3). Bajo condiciones fisiológicas tienen los aldehidos peptídicos el inconveniente, que por la gran reactividad sean frecuentemente inestables, puedan metabolizarse rápidamente y tiendan a reacciones no específicas, que pueden ser la causa de efectos tóxicos (J.A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).

Por la JP 08183771 (CA 1996, 605307) y la EP 52 0336 se describen aldehidos, que se derivan de 4-piperidinoilamidas y 2-carbonil-piperidino-4-ilamidas, como inhibidores de calpaína. Sin embargo, actualmente no se han descrito los aldehidos solicitados en este caso, que se derivan de amidas substituyentes heteroaromáticas de la fórmula general I.

Los derivados de cetona peptídicos son también inhibidores de proteasas de cisteína, particularmente de calpaínas. Así se conocen, por ejemplo, en el caso de proteasas de serina derivados de cetona como inhibidores, activándose el grupo ceto por un grupo atrayente de electrones, como CF_{3}. En el caso de proteasas de cisteína son poco o no eficaces los derivados con cetonas activadas mediante CF_{3} o grupos similares (M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Sorprendentemente pudieron encontrarse en el caso de calpaína actualmente tan solo derivados de cetona, las cuales causan por un lado los grupos de salida en posición \alpha un escape irreversible y por otro lado activa un derivado del ácido carboxílico el grupo ceto, como inhibidores eficaces (véase M.R. Angelastro et al., véase antes; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 y WO 95/00535). Sin embargo se describieron como eficaces de estas cetoamidas y cetoésteres actualmente tan solo derivados peptídicos (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36,3472-80; S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase antes M. R. Angelastro et al.).

Las cetobenzamidas se conocen ya por la literatura. De este modo se describieron los cetoésteres PhCO-Abu-COOCH_{2}CH_{3} por las WO 91/09801, WO 94/00095 y 92/11850. El derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH(CH_{2}Ph)-CO-COCOOCH_{3} se encontró en M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 como, sin embargo, como inhibidor débil de calpaína. Este derivado se describe también en J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. La importancia de las benzamidas substituidas no se ha investigado en la actualidad.

Los derivados del ácido cetocarboxílico de piperidina no peptídicos, los cuales representan inhibidores de proteasas de cisteína, se describen por la DE 19642591.

En una serie de terapias, como apopléjicas se aplicaron las substancias activas de forma intravenosa, por ejemplo, como solución de infusión. Por ello son necesarias substancias, que tengan que disponer en este caso, de inhibidores de calpaína, que muestren la solubilidad en agua suficiente, de manera que pueda obtenerse una solución de infusión. Muchos de los inhibidores de calpaína descritos tienen, sin embargo, el inconveniente, que muestran tan solo una reducida o ninguna solubilidad en agua y por ello no entran en consideración para la aplicación intravenosa. Las substancias de este tipo pueden aplicarse tan solo junto con productos auxiliares, que proporcionan la solubilidad en agua (véase R.T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544). Estos productos auxiliares, por ejemplo, polietilenglicol, muestran frecuentemente efectos secundarios o son incluso incompatibles. Un inhibidor de calpaína no peptídico, que es hidrosoluble sin productos auxiliares, es, por ello, de gran ventaja. Un tal inhibidor no se ha descrito en la actualidad y por ello era nuevo.

En la presente invención se describieron aldehidos no peptídicos, ésteres del ácido cetocarboxílico y derivados de cetoamida. Estos compuestos son nuevos y muestran sorprendentemente la posibilidad de obtener, por la incorporación de fragmentos estructurales rígidos inhibidores no peptídicos potentes de proteasas de cisteína, como, por ejemplo, calpaína. Además son posibles en los compuestos presentes de la fórmula general I, que llevan al menos un resto de amino alifático, enlaces salinos con ácidos. Esto conduce a una solubilidad en agua mejorada y muestran por ello los compuestos el perfil deseado para una aplicación intravenosa, como es necesaria, por ejemplo, en la terapia de una apoplejía.

El objeto de la presente invención son amidas substituidas heterocíclicas de la fórmula general I

1

y sus formas tautómeras e isómeras, formas enantiómeras y diastereómeras posibles, así como sales compatibles fisiológicamente posibles, en la cual tienen las variables el siguiente significado:

A: -(CH_{2})_{p}-R^{1}, pudiendo ser R^{1} pirrolidina, morfolina, hexahidroacepina, piperidina, -NR^{5}R^{6} y

2

\quad: pudiendo substituirse las aminas cíclicas todavía con uno o dos restos R^{15} y R^{15} significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y uno de oxígeno y fenilo, y R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno,

\quad: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ciclopentilo, CH_{2}Ph, Ph, CH_{2}CH_{2}Ph, pudiendo substituirse los anillos de fenilo todavía con R^{6} y p puede significar 1 y 2, y

B: fenilo, piridilo, piracilo, pirimidilo y piridazilo, pudiendo substituirse los anillos todavía con hasta 2 restos R^{8}, y

\quad: A y B pueden significar conjuntamente también

3

\quad: y R^{16} significa hidrógeno alquilo con 1 a 16 átomos de carbono y (CH_{2})_{1-4}-fenilo, pudiendo substituirse el anillo de fenilo todavía con un máximo de 2 restos R^{6}, y

D: -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2, -(CH2)m -, CH=CH, -C;C-, y

R^{2}: cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de O y NH_{2}, y

R^{3}: alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y que puede llevar todavía un resto SCH_{3}, un anillo fenilo, un anillo imidazolilo, un anillo indolilo y un anillo ciclopentilo, cicloheptilo o cilohexilo, que está substituido por su parte con un máximo de dos restos R^{8}, significando R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de oxígeno, OH, Cl, F, Br, J, CH_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y

Y: fenilo y piridina, y

R^{4}: hidrógeno, COOR^{9} y CO-Z; significando Z NR^{10}R^{11}, y

4

R^{9}: hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que puede substituirse con un anillo fenilo, que puede substituirse todavía con uno o dos restos R^{12}, y

R^{10}: hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que puede estar substituido con un anillo fenilo, que puede substituirse todavía con uno o dos restos R^{12}, y

5

R^{11}: hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede substituirse todavía con un anillo fenilo, que puede llevar todavía un resto R^{9}, y

R^{12}: hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de O, OH. Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-fenilo, -NfiSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y -SO_{2}-fenilo,

R^{13}: hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que puede substituirse con un anillo fenilo, que puede estar substituido todavía con uno o dos restos R^{12}, y

R^{14}: hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que puede substituirse con un anillo fenilo, que puede estar substituido todavía con uno o dos restos R^{12}, y

n: un número 0, 1 ó 2, y

m,: q independientemente entre sí un número 0, 1, 2, 3 ó 4.

Se prefieren los compuestos de la fórmula general I,

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en la cual significan

A: -CH_{2}-R^{1}, pudiendo ser R^{1} pirrolidina, piperidina, -NR^{5}R^{6} y

7

\quad: R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser independientemente entre sí hidrógeno y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y

B: fenilo,

D: -CH=CH-,

R^{2}: hidrógeno,

R^{3}: bencilo, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y

Y: fenilo y piperidina, y

R^{4}: hidrógeno y CO-NH_{2}, y

todas las variables restantes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como racematos, como compuestos puros enantiómeros o como diastereómeros. Si se desean compuestos puros enantiómeros, pueden obtenerse estos, por ejemplo, de tal manera, que se lleve a cabo con una base ópticamente activa y adecuada o un ácido de una disociación racemática clásica con los compuestos de la fórmula I o con sus productos intermedios. Por otro lado pueden obtenerse los compuestos enantiómeros también por el empleo de compuestos adquiribles en el comercio, por ejemplo, aminoácidos ópticamente activos, como fenilalanina, triptofano y tirosina.

El objeto de la invención son también compuestos mesómeros o tautómeros referente a compuestos de la fórmula I, por ejemplo, aquellos, en los cuales se presente el grupo aldehido o ceto de la fórmula I como tautómero de enol.

Otra finalidad de la invención son las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos I, que pueden obtenerse mediante reacción de compuestos I con un ácido o base adecuado. Los ácidos y bases adecuados se enumeran, por ejemplo, en "Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1996 Birkhäuser Verlag, tomo 10, páginas 224-285. A ellos pertenecen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc.., o bien hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico y tris.

La obtención de las amidas según la invención I, que llevan un grupo aldehido-5, puede llevarse a cabo de maneras diversas, que se esbozaron en el esquema de sistema 1.

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Esquema de síntesis 1

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Los ácidos carbónicos heterocíclicos II se enlazan con los aminoalcoholes adecuados III para dar las amidas IV correspondientes. En este caso se emplean los métodos de copulación de péptidos habituales, que se citan bien por C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972 y siguientes, o en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, capitulo V. Preferentemente se trabaja con derivados de ácidos "activados" de II, haciéndose pasar el grupos ácido COOH por un grupo COL. L significa un grupo de partida, como, por ejemplo, Cl, imidazol y H-hidroxibenzotriazol. Este ácido activado se hace reaccionar a continuación con aminas para dar las amidas IV. La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes exentos de agua, como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas de -20 hasta +25ºC.

Estos derivados de alcohol IV pueden oxidarse para dar los derivados de aldehido según la invención. Por ello pueden emplearse reacciones de oxidación habituales y diversas (véase C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 604 y siguientes), como, por ejemplo, oxidantes de Swern y análogos de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), hipocloruro sódico/TEMPO (S.L. Harbenson et al., véase antes) o Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Preferentemente se trabaja, en este caso, en disolventes apróticos inertes, como dimetilformamida, tetrahidrofurano o cloruro de metileno con agentes oxidantes, como DMSO/py x SO_{3} o DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas de -50 hasta +25ºC, según el método (véase la anterior literatura). De forma alternativa puede hacerse reaccionar el ácido carboxílico II con derivados del ácido aminohidroxámico VI para dar benzamidas VII. En este caso sirve la misma realización de la reacción, como en la demostración de IV. Los derivados de hidroxano VI se obtienen a partir de aminoácidos protegidos V mediante reacción con una hidroxilamina. En este caso se emplea también, en este caso, un procedimiento de obtención de amida ya descrito. La disociación de los grupos protectores X, por ejemplo, Boc, se lleva a cabo habitualmente, por ejemplo, con ácido trifluoroacético. Los ácidos amidhidroxámicos así obtenidos VII pueden transformarse mediante reducción en los aldehidos según la invención I. En este caso se emplea, por ejemplo, hidruro de aluminio-litio como agente reductor a temperaturas desde -60 hasta 0ºC en disolventes inertes, como tetrahidrofuranos o éteres.

De forma análoga al último procedimiento pueden obtenerse ácidos carbónicos o derivados de ácidos, como ésteres IX (P = COOR^{1}, COSR^{1}), que pueden transformarse también mediante reducción por aldehidos I según la invención. Estos procedimientos se enumeran por R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 619 hasta 626.

La obtención de las amidas I heterocíclicamente substituidas según la invención, que llevan un grupo cetoamida o cetoéster, puede llevarse a cabo de maneras diversas, que se esbozan en el esquema de sistema 2 y 3.

En caso dado, se transforman los ésteres del ácido carboxílico IIa con ácidos o bases, como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en medios acuosos o en mezclas, constituidas por agua y disolventes orgánicos, como alcoholes o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, como de 25 hasta 100ºC, en los ácidos II.

Estos ácidos se enlazan con un derivado del \alpha-aminoácido, empleándose condiciones habituales, que se enumeran, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, capitulo V, y C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, capítulo 9.

Por ejemplo se transforman ácidos carboxílicos II en los derivados de ácidos "activados" IIb (COOH - COL), significando L un grupo de partida, como Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol y a continuación mediante adición de un derivado de aminoácido H_{2}N-CH(R^{3})-COOR en el derivado XI. Esta reacción se lleva a cabo en disolventes inertes exentos de agua, como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas de -20 hasta +25ºC.

Esquema 2

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Los derivados XI, que representan generalmente ésteres, se hacen pasar de forma análoga a la hidrólisis anteriormente descrita por los ácidos cetocarboxílicos XII. En una reacción análoga a Dakin-West se obtienen los cetoésteres I', trabajándose según un método de ZhaoZhao Li et al., J. Meg. Chem., 1993, 36, 3472-80. En este caso se hacen reaccionar unos ácidos carboxílicos, como XII a temperatura elevada (50-100ºC) en disolventes, como, por ejemplo, tetrahidrofurano, con cloruro de monoéster del ácido oxálico y a continuación se hace reaccionar el producto así obtenido con bases, como metanolato sódico en etanol a temperaturas desde 25 hasta 80ºC para dar el cetoéster I' según la invención. Los cetoésteres I' pueden hidrolizarse como anteriormente descrito, por ejemplo, para dar los ácidos cetocarboxílicos según la invención.

La transformación a cetobenzamidas I' se llevó a cabo también de forma análoga al método de ZhaoZhao Li et al. (véase antes). El grupo ceto en I' se protege mediante adición de 1,2-etanoditiol con catálisis de ácido de Lewis, como, por ejemplo, étearato de trifluoruro de boro, en disolventes inertes, como cloruro de metileno a temperatura ambiente, produciéndose un ditiano. Estos derivados se hacen reaccionar con aminas R^{3}-H en disolvente polares, como alcoholes a temperaturas de 0 hasta 80ºC, produciéndose las cetoamidas I (R^{4}=Z o NR^{10}R^{11}).

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Esquema 3

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Un método alternativo está representado en el esquema 3. Los ácidos cetocarboxílicos II se hacen reaccionar con derivados del ácido aminohidroxicarboxílico XIII (Obtención de XIII, véase, S.L. Harbenson et al,. J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 o J.P. Bukhardt et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) con los métodos de copulación de péptidos habituales (véase antes, Houben Weil), produciéndose amidas XIV. Estos derivados de alcohol XIV pueden oxidarse para dar los derivados del ácido cetocarboxílico según la invención I. En este caso pueden emplearse reacciones de oxidación habituales diversas (véase C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 604 y siguientes), como, por ejemplo, oxidaciones de Swern y análogas de Swern, preferentemente complejos de dimetilsulfóxido/trióxido de azufre de piridina en disolventes, como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, en caso dado, con adición de dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o a temperaturas desde -50 hasta 25ºC (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o hipocloruro sódico/TEMPO (S. L. Harbenson et al., véase antes).

Cuando XIV representen ésteres \alpha-hidroxílicos (X=O-alquilo), podrán hidrolizarse estos para dar ácidos carboxílicos XV, trabajándose de forma análoga a los métodos habituales, preferentemente con hidróxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La obtención de otros ésteres de las amidas XVI se lleva a cabo mediante reacción con alcoholes o aminas bajo las condiciones de copulación ya descritas. El derivado de alcohol XVI puede oxidarse nuevamente para dar los derivados del ácido cetocarboxílico I según la invención.

La obtención de los ésteres del ácido carboxílico II se ha descrito ya parcialmente o se lleva a cabo correspondientemente a los métodos químicos habituales.

Los compuestos, en los cuales C significa un enlace, se obtienen mediante copulación aromática habitual, por ejemplo, la copulación de Suzuki con derivados del ácido bórico y halogenuros con catálisis de paladio o copulación catalítica de cobre de halogenuros aromáticos. Los restos puenteantes de alquilo (C=-(CH_{2})_{m}-) pueden obtenerse mediante reducción de las cetonas análogas o mediante alquilación del organolitio, por ejemplo, orto-feniloxazolidinas, u otros compuestos de metal orgánico (véase I. M. Dordor, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).

Los derivados puenteados con éteres se obtienen mediante alquilación de los alcoholes o fenoles correspondientes con halogenuros. Los compuestos puenteados de alqueno y alquino se obtienen, por ejemplo, mediante reacción de Heck a partir de los halogenuros aromáticos y los alquenos y alquinos correspondientes (véase I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull, 1986, 34, 2754-59).

Las amidas I substituidas heterocíclicas obtenidas en la presente invención representan inhibidores de proteasas de cisteína, particularmente proteasas de cisteína, como las calpaínas I y II y catepsinas B o bien L.

El efecto inhibidor de las amidas substituidas heterocíclicas I se determinó en la literatura como ensayo de encima, determinándose como medida de efecto una concentración del inhibidor, deteniéndose al 50% de la actividad encimática (=IC_{50}).

Las amidas I se determinaron de esta manera sobre el efecto de detención de calpaína I, calpaína II y catepsina B.

Ensayo de catepsina B

El impedimento de catepsina B se determinó de forma análoga a un método de S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.

A 88 \mul de catepsina B (catepsina B del hígado humano (Calbiocherm), diluida en 5 unidades de 500 \mum de tampón) se agregan 2 \mul de una solución de inhibidor, obtenida a partir del inhibidor y DMSO (concentración terminal: 100 \muM hasta 0,01 \muM). Esta carga se incuba previamente durante 60 minutos a temperatura ambiente (25ºC) e inició a continuación la reacción mediante adición de 10 \mul de 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (en tampón con un 10% de DMSO). La reacción se llevó a cabo durante 30 minutos a 405 nM en el lector de placas de microtítulos. De los aumentos máximos se determinan a continuación los IC_{50's}.

Ensayo de calpaína I y II

El ensayo de las propiedades inhibitorias de calpaína se llevó a cabo con 50 mM de tris-HCL, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotritol; 0,11 mM de Ca Cl_{2}, empleándose el substrato de calpaína fluorógeno Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disuelto en DMSO, Bachem/Suiza). La \mu-calpaína humana se aísla de eritrociteno y se obtiene después de varias etapas cromatográficas (DEAE-Separose, fenil-Sepharose, Superdex200 y Blue-Sepharose) una encima con una pureza de > de un 95%, valorado según SDS-PAGE, Western Blot Analyse y secuenciación N-terminal. La fluorescencia del producto disociado 7-amino-4-metilcumarina (AMC) se persiguió en un fluorólogo Spex fluorímetro a \lambdaex = 380 nm y \lambdaem = 460 nm. En un intervalo de medición de 60 minutos. La disociación del substrato es lineal y la actividad autocatalítica de calpaína reducida, cuando se llevan a cabo los ensayos a temperaturas de 12ºC. Los inhibidores y el substrato de calpaína se colocan en la carga de ensayo como soluciones de DMSO, no debiendo sobrepasar el DMSO la concentración terminal de un 2%. En una carga de ensayo se agregaron 10 \mul de substrato (250 \muM final) y a continuación 10 \mul de \mu-calpaína (2 \mug/ml final, es decir, 18 nM) en una cubeta con una capacidad de 1 ml, que contiene tampón. La disociación facilitada de calpaína del substrato se determina durante 15 hasta 20 minutos. A continuación se añadió 10 \mul de inhibidor (de 50 hasta 100 \muM de solución en DMSO) y determinó la inhibición de la disociación durante otros 40 minutos.

Los valores de Ki se determinaron según la ecuación clásica para un impedimento reversible:

Ki = l/(V0/Vi)-1

significando l la concentración de inhibidor, V0 la velocidad de salida de la adición del inhibidor y Vi la velocidad de reacción en el equilibrio.

La velocidad se calcula como V= liberación de AMC/tiempo, es decir, altura/tiempo.

La calpaína es una proteasa de cisteína intracelular. Los inhibidores de calpaína tienen que atravesar la membrana celular para impedir la formación de proteínas intracelulares por calpaína. Algunos inhibidores de calpaína conocidos, como, por ejemplo, E 64 y leupeptina, vencen las membranas celulares malamente y muestran correspondientemente, aunque representan muy bien los inhibidores de calpaína un efecto empeorado de las células. La finalidad es encontrar compuestos con una accesibilidad por las membranas mejorada. Como muestra de la accesibilidad a la membrana de los inhibidores de calpaína empleamos plaquitas humanas.

Degradación facilitada por calpaína de la tirosinquinasa pp60scr en plaquitas

Después de la activación de las plaquitas se disoció la tirosinquinasa pp60scr mediante calpaína. Esto se investigó en Oda et al. En J. Biol. Chem., 1993, 268, 12603-12608. En este caso se demostró, que la disociación de pp60scr puede evitarse mediante calpeptina, por un inhibidor para calpaína. Conforme a esta publicación se ensayó la efectividad celular de nuestras substancias. La sangre fresca humana hecha reaccionar con citrato, se centrifugó durante 15 minutos a 200 g. El plasma rico en plaquitas se centró y diluyó con tampón de plaquitas 1:1 (polvo de plaquitas: 60 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl_{2} x 6 H_{2}O, 0,24 mM NaH_{2}PO_{4}xH_{2}O, 12 mM NAHCO_{3}, 5,6 mM de glucosa, 1 mM de EDTA, pH de 7,4). Después de una etapa de centrifugación y de lavado con tampón de plaquitas se ajustaron plaquitas a 10^{7} células/ml. El aislamiento de las plaquitas humanas se llevó a cabo a temperatura ambiente. En la carga de ensayo se incubaron previamente plaquitas aisladas (2x10^{6}) con concentraciones diferentes de inhibidores (disuelto en DMSO) durante 5 minutos a 37ºC. A continuación se llevó a cabo la activación de las plaquitas con 1 \muM de Ionophor A23187 y 5 mM de CaCl_{2}. Después de 5 minutos de incubación se centrifugaron las plaquitas previamente a 13000 revoluciones por minuto y extrajo el pellet en el tampón de muestras SDS (tampón de muestras de SDS: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM de PMSF, 5 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de pepstatina, un 10% de glicerina y un 1% de SDS). Las proteínas se separaron en un gel al 12% y se identificó el pp60scr y sus productos de disociación 52-kDa y 47-kDa por Western-Blotting. El anticuerpo de conejo policlonal empleado anti-cis-scr (pp60c-rc) se adquirió de la firma Biomol Feinchemikalien (Hamburgo). Este anticuerpo primario se comprobó con un segundo anticuerpo acoplado de HRP de una cabra (Boehringer Mannheim, FRG). La realización del Western-Blotting se llevó a cabo según métodos conocidos.

La cuantificación de la disociación de pp60src se llevó a cabo de forma densitométrica, empleándose como controles plaquitas tratadas con ionofóro y calcio no activadas (control 1: ninguna disociación)(control 2: corresponde a un 100% de disociación). El valor de ED_{50} corresponde a la concentración de inhibidor en la cual se reduce intensidad de la reacción de color para un 50%.

Muerte celular inducida por glutamato de neuronas corticales

El ensayo se llevó a cabo, como descrito en Choi D.W., Maulucci-Gedde M.A. and Kriegstein A.R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.

De embriones de ratones de 15 días de edad se prepararon mitades de corteza y obtuvieron encimáticamente las células individuales (tripsina). Estas células (glia y neuronas corticales) se siembran en 24 placas onduladas. Después de tres días (placas recubiertas de laminina) o de siete días (placas recubiertas de ornitina) se llevó a cabo con FDU (5-flúor-2-desoxiuridina) el tratamiento de mitosis. 15 días después de la preparación celular se inició mediante adición de glutamato (15 minutos) la muerte celular. Después de la eliminación del Glutamato se agregaron los inhibidores de calpaína. 24 horas después se determinó mediante medición de la deshidrogenasa de lactato (LDH) en el sobrante del cultivo celular el daño celular.

Se postula, que la calpaína juega también un papel en la muerte celular apoptótica (M.K.T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Por consiguiente se inició en otro modelo en una línea celular humana la muerte celular con calcio en presencia de un ionóforo del calcio. Los inhibidores de calpaína tienen que permanecer en la célula y detener allí la calpaína para evitar la muerte celular iniciada.

Muerte celular facilitada de calcio en células de NT2

En una línea celular humana NT2 puede iniciarse por calcio en presencia del ionóforo A 23187 la muerte celular. 10^{5} células/Welt se expusieron en placas microtituladas durante 20 horas antes del ensayo. Después de este espacio de tiempo se incubaron las células con concentraciones diversas de inhibidores en presencia de 2,5 \muM de ionofóro y 5 mM de calcio. A la carga de reacción se agregaron después de 5 horas 0,05 ml de XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). La densidad óptica se determinó después de aproximadamente 17 horas correspondientemente a las indicaciones del fabricante, en el Easy Reader ERA 400 de la firma SLT. La densidad óptica, en la que mueren mitad de las células, se calcula a partir de ambos controles con las células sin inhibidores, que se incubaron en ausencia y presencia de ionóforo.

En una serie de enfermedades neurológicas o molestias psíquicas aparecen actividades de glutamato elevadas, que conducen a estados de sobreexcitaciones o efectos tóxicos en el sistema nervioso central (ZNS). El glutamato facilita sus efectos a través de receptores diversos. Dos de estos receptores se clasifican según los antagónicos específicos de NMDA y de AMPA. Los efectos antagónicos reducidos frente este glutamato pueden emplearse por ello para el tratamiento de estas enfermedades, particularmente para el empleo terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Chorea Huntington y del Parkinson, perturbaciones neurotóxicas después de la hipóxia, anoxia, isquemias y lesiones, como aparecen en apoplejías y traumas, o también como productos antiepilépticos (véase Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).

Protección contra sobreexcitaciones cerebrales mediante aminoácidos excitatorios (organismos de NMDA o bien de AMPA en el ratón)

Mediante aplicación intracerebral de aminoácidos excitatorios EAA (Excitatory Amino Acids) se induce a una sobreexcitación masiva, que conduce en poco tiempo a calambres y a la muerte del animal (ratón). Mediante dosis, por ejemplo, dosis intraperitoneal de substancias activas de eficacia central (antagónicos de EAA) pueden impedirse estos síntomas. Ya que la activación excesiva de los receptores de EAA del sistema nervioso central juega un papel importante en la patogénesis de enfermedades neurológicas diversas, puede deducirse del antagonismo de EAA mostrado en vivo de un posible empleo terapéutico de las substancias contra enfermedades de ZNS de este tipo. Como medida para la eficacia de las substancias se determinó el valor de ED_{50}, en el cual un 50% de los animales están exentos de síntomas por una dosis fijada de bien NMDA o AMPA por la dosis de ip suministrada de la substancia de medición.

Las amidas substituyentes heterocíclicas I representan inhibidores de derivados de cisteína, como calpaína I o bien II y catepsina B o bien L y pueden servir, por consiguiente, para combatir enfermedades, que están enlazadas con una actividad encimática elevada de las encimas de calpaína o de catepsina. Las presentes amidas I pueden servir, por consiguiente, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que aparecen después de isquémias, daños por la reperfusión de cierres capilares, traumas, derrames subaracnoidales, y de enfermedades neurodegenerativas, como demencia de infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y epilepsias y además para el tratamiento de daños del corazón después de isquemias cardiacas, daños de riñones después de isquemias renales, daños de músculos del esqueleto, distropfias del músculo, daños, que aparecen por proliferación de células musculares lisas, espasmos sanguíneos coronarios, espasmos sanguíneos cerebrales, cataratas de los ojos, restenosis de las venas sanguíneas después de angioplástia. Además son útiles las amidas I en la quimioterapia de tumores y su metástasis y servir para el tratamiento de enfermedades, en las cuales aparezca un espejo de interleuquina-1 más elevado, como en inflamaciones y enfermedades reumáticas.

Las preparaciones de medicamentos según la invención contienen además de los productos auxiliares de medicamentos una cantidad eficaz terapéutica de los compuestos I.

Para el empleo externo local, por ejemplo, en polvos, ungüentos o esprais pueden contenerse las substancias activasen las concentraciones habituales. Generalmente se contienen las substancias activas en una cantidad de un 0,001 hasta un 1% en peso, preferentemente de un 0,001 hasta un 0,1% en peso.

En el empleo interno se facilitan preparaciones en dosis individuales. En una dosis individual se facilitan por kg de peso de cuerpo de 0,1 hasta 100 mg. La preparación puede facilitarse diariamente en una o varias dosificaciones en función del tipo y molestia de las enfermedades.

Correspondientemente al tipo de aplicación deseado contienen las preparaciones de medicamentos según la invención además de la substancia activa los productos portadores y agentes de dilución habituales. Para el empleo externo local pueden emplearse productos auxiliares técnicos y farmacéuticos, como etanol, isopropanol, aceite de ricino oxetilado, aceite de ricino hidratado oxetilado, ácido poliacrílico, polietilenglicol, estearato de polietilenglicol, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, vaselina y grasa de lana. Para el empleo interno sirven, por ejemplo, lactosa, propilenglicol, etanol, almidones, talco y polivinilpirrolidona.

Además pueden contenerse antioxidantes, como tocoferol y hidroxianisol butilado así como hidroxitolueno butilado, aditivos mejorantes del sabor, estabilizantes, emulsionantes y lubricantes.

Los productos contenidos además en la substancia activa en la preparación, así como los productos empleados en la obtención de las preparaciones farmacéuticas son toxicológicamente inofensivos y compatibles con la correspondiente substancia activa. La obtención de las preparaciones de medicamento se lleva a cabo de manera habitual, por ejemplo, mediante mezcla de la substancia activa con otros productos portadores y agentes de dilución habituales.

Las preparaciones de medicamentos pueden facilitarse en modos de aplicación diversos, por ejemplo, por vía oral como intravenosa por infusión, vía subcutánea, intraperitoneal y vía tópica. De este modo son posibles formas de preparaciones, como tabletas, emulsiones, soluciones de infusión y de inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y esprais.

Ejemplos Ejemplo 1 (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)benzamida

11

a) Ester etílico del ácido 2-(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-yl)-benzoacético

18,8 g (82 mmol) de éster etílico del ácido bromobenzóico, 17,2 g (107 mMol) 4-(N,N,-Dimethilaminometil)estireno, 20,7 g (205 mMol) de trietilamina, 0,36 g de acetato de paladio divalente y 0,96 g tri-(o-tolil)fosfina se agregaron en 200 ml de dimetilformamida, se hicieron reaccionar con 1 ml de agua y se agitó durante 3 horas a 140ºC. A continuación se concentró la mezcla de reacción en el vacío y distribuyó el producto residual precipitado entre éster acético y agua. Se separó la fase orgánica, lavó con agua, secó y se concentró en el vacío. El producto residual se recristalizó todavía en éter de petróleo. Se obtienen 16,1 g (un 63%) del producto.

b) Acido 2 (E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-ethen-1-il)-benzóico

15,5 g (50 mMol) del producto intermedio 1a se disolvieron en 150 ml de etanol e hicieron reaccionar con 50 ml de lejía de sosa 2M. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 2M y eliminó el etanol en el vacío. El precipitado originado se separó por succión y se secó. Se obtienen 13,6 g (un 97%) del producto.

c) (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-penil-propan-1-ol-2-il)-benzamida

1,97 g (7 mMol) del producto intermedio 1b y 1,06 g (7 mMol) de (S)-fenilanalinol se agregaron en 25 ml de cloruro de metilo e hicieron reaccionar con 1,77 g (17,5 mMol) de trietilamina y 0,95 g (7 mMol) de 1-hidroxibenzotriazol. A continuación se agregaron a 0ºC 1,34 g (7 mMol) de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida y agitó durante 1 hora a 0ºC, entonces durante 16 horas a temperatura ambiente. La carga de la reacción se lavó sucesivamente con 100 ml de ácido cítrico al 5% y 100 ml de una solución de hidrogencarbonato sódico y se concentró después del secado, en el vacío. Se obtienen 2,63 g (un 88%) del producto.

d) (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-benzamida

2,40 g (5,6 mMol) del compuesto intermedio 1c y 2,27 g /22,4 mMol) de trietilamina se disolvieron en 25 ml de dimetilsulfóxido seco e hicieron reaccionar con 3,57 g (22,4 mMol) de complejo de piridina-trióxido de azufre. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregó la carga de reacción a la solución de hidrogencarbonato sódico acuosa y se separó por succión el precipitado. La fase acuosa se extrajo todavía con éster acético, secó a continuación y concentró en el vacío. Este producto residual se juntó con el primer precipitado. Se obtuvieron 1,57 g (un 68%) del producto.

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,4 (6H), 2,8-3,1 (2H), 3,8 (1H), 7,0-7,7 (14H), 7,8 (1H), 8,8 (1H) y 9,75 (1H) ppm.

Ejemplo 2 Amida del ácido (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-nicotínico

12

a) Ester del ácido 2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-nicotínico

6,7 g (39 mMol) de éster etílico del ácido 2-cloronicotínico, 8,2 g (51 mMol) de 4-(N,N-dimetilaminometil)estireno, 9,9 g (98 mMol) de trietilamina, 0,36 g de acetato de paladio divalente y 0,96 g de tri(o-tolil)fosfina se agregaron en 150 ml de dimetilformamida se hicieron reaccionar con 1 ml de agua y agitó durante 13 horas a 140ºC. A continuación se concentró la mezcla de reacción en el vacío y distribuyó el producto residual originado entre el éster acético y el agua. La fase orgánica se separó, lavó con agua, secó y concentró en el vacío. El producto residual se cristalizó como oxalato todavía de isopropanol después de la adición de una cantidad equivalente de ácido oxálico. Se obtuvieron 4,1 g (un 27%) del producto como monooxalato.

b) Acido 2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-nicotínico

3,9 g (10 mMol) del producto intermedio 2a se agregaron en 100 ml de etanol/tetrahidrofurano (1/1) e hicieron reaccionar con 25 ml de 2M de lejía de sosa. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se neutralizó la solución de reacción con 2 M de ácido clorhídrico y eliminó al vacío el etanol. El depósito originado se separó por succión y se secó. Se obtuvieron 2,46 g (un 87%) del producto.

c) Amida del ácido (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-nicotínico

2,03 g (7,2 mMol) del producto intermedio 2b y 1,09 g (7,2 mMol) de (S)-fenilamino I se agregaron en 25 ml de cloruro de metileno e hicieron reaccionar con 1,82 g (18 mMol) de 1-hidroxibenzotriazol. A continuación se agregaron a 0ºC 1,38 g (7,2 mMol) de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida y agitó durante 1 hora a 0ºC y entonces durante 16 horas a temperatura ambiente. La carga de reacción se lavó sucesivamente con 100 ml de ácido cítrico al 5% y 100 ml de solución de hidrogencarbonato sódico e incorporó por mezcla después del secado al vacío. Se obtuvieron 2,45 g (un 82%) del producto.

d) Amida del ácido (S)-2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-nicotínico

2,27 g (5,5 mMol) del compuesto intermedio 2c y 2,21 g (21,85 mMol) de trietilamina se disolvieron en 25 ml de dimetilsulfóxido seco e hicieron reaccionar con 3,48 g (21,85 mMol) de complejo de piridina-trióxido de azufre. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregó la carga de reacción a la solución de hidrogencarbonato sódico acuosa y eliminó por succión el precipitado. La fase acuosa se extrajo todavía con éster acético, secó a continuación y concentró en el vacío. Este producto residual se juntó con el primer precipitado. Se obtuvieron 1,4 g (un 61%) del producto.

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,15 (6H), 2,8 (1H), 3,3 (1H), 4,7 (1H), 6,9-7,8 (13H), 8,6 (1H), 9,0 (1H) y 9,7 (1H) ppm.

Ejemplo 3 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-ilmetil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

13

a) N(4-Vinilfenil)metilmorfolina

20 ml (0,14 Mol) de cloruro de 4-vinilbencilo y 25 ml (0,28 Mol) de morfolina se hirvieron durante 3 horas en 150 ml de metanol con reflujo. A continuación se concentró todo en el vacío y distribuyó el producto residual obtenido entre 1M de ácido clorhídrico y agua. La fase de ácido clorhídrico se lavó con éter y alcalizó todavía después con 2M de lejía de sosa. Esta fase acuosa se extrajo con éter. Esta fase orgánica se secó e incorporó por mezcla en el vacío, obteniéndose 24,6 g del producto.

b) Ester etílico del ácido E-2(4(morfolin-1-ilmetil)fenil)-eten-1-il-benzóico

14 g (69,9 mMol) del compuesto intermedio 3ª, 16,6 g (72,3 mMol) de éster etílico del ácido 2-brombenzóico, 24 ml (172 mMol) de trietilamina, 0,36 g de cloruro de paladio divalente, 0,96 g de tri-o-tolilfosfina y 1 ml de agua se calentaron en 150 ml de dimetilformamida durante 2 horas a 100ºC. A continuación se vertió todo sobre agua y extrajo la solución obtenida con éter dietílico. La fase orgánica se secó y después se concentró en el vacío, se obtuvieron 28 g del producto.

c) Acido E-2(4(Morfolin-1-ilmetil)fenil)-eten-1-il-benzóico x hidrocloruro

28 g (80 mMol) del compuesto intermedio 3b se disolvieron en 250 ml de etanol e hicieron reaccionar con 9 g (159 mMol) de hidróxido potásico, disuelto en 150 ml de agua. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se neutralizó la carga con ácido clorhídrico y extrajo con éster acético. La fase orgánica se secó y se concentró en el vacío. El producto residual se disolvió en etanol y precipitó mediante adición de solución de cloruro de hidrógeno como cloruro, que a continuación se separó por succión. Se obtuvieron 24,3 g del producto.

d) N(1-Carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4-(morfolin-1-ilmetil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1 g (2,8 mMol) del compuesto intermedio 2c se hizo reaccionar de forma análoga a la etapa anterior 2c con amida del ácido 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico (J.P. Burkhardt et al., Tetrahedron Lett. 1988, 3433-3436), obteniéndose 0,97 g del producto.

e) N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4-(morfolin-1-ilmetil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

0,9 g (1,8 mMol) del compuesto intermedio 3d y 1 \mul (7,2 mMol) de trietilamino se disolvieron en 20 ml de dimetilsulfóxido exento de agua. A temperatura ambiente se agregaron gota a gota a continuación 0,57 g (3,6 mMol) de complejo de trióxido de azufre-piridina, disuelto en 12 ml de dimetilsulfóxido exento de agua. Se agitó durante 30 minutos. Después se vertió la carga sobre agua y neutralizó con solución de hidrogencarbonato sódico acuoso. La fase acuosa se extrajo con éster acético. Después se secó la fase orgánica y concentró en el vacío. El producto residual se precipitó sobre acetona/éter, precipitándose 0,51 g del producto.

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,3 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H); 3,6 (2H); 5,3 (1H), 7,0-7,6 (13H), 7,8 (2H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.

De forma análoga a los anteriores ejemplos e instrucciones se obtuvieron los siguientes ejemplos:

Ejemplo 4 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(1-pirrolidinilmetil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CF_{3}COOH): \delta = 2,15 (6H), 2,8 (1H), 3,3 (1H), 4,7 (1H), 6,9-7,8 (13H), 8,6 (1H), 9,0 (1H) y 9,7 (1H) ppm.

Ejemplo 5 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4-(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1,0 (6H); 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H); 5,4 (1H), 7,1-7,6 (13H), 7,8-7,9 (2H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.

Ejemplo 6 2(2E-(4(N,N-Benzilmetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-N-(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,1 (3H), 2,9 (1H), 3,1-3,6 (5H), 5,3 (1H), 7,0-8,0 (16H), 8,1 (1H), y 8,9 (1H) ppm.

Ejemplo 7 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,5 (6H), 2,9 (1H), 3,3 (1H), 3,9 (2H); 5,4 (1H), 7,2-7,6 (15H), 8,9 (1H) y 8,9 (1H)ppm.

Ejemplo 8 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N',-di-n-propil-aminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 0,8 (6H); 1,5 (4H), 2,3 (2H); 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H); 5,3 (1H), 7,1-7,5 (13H), 7,8 (2H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.

Ejemplo 9 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 0,8 (3H); 1,2-1,9 (6H); 2,7 (6H), 4,2 (2H), 5,1 (1H), 7,1-8,0 (11H), 8,05 (1H) y 8,8 (1H) ppm.

Ejemplo 10 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(4-metilpiperazin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida x dihidrocloruro

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,8-2,9 (3H), 3,1-3,8 (9H), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 7,1-7,9 (17H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.

Ejemplo 11 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(2(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2,1 (6H), 2,9 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (1H); 5.3 (1H), 7,0-8,0 (16H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.

Ejemplo 12 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{5}-DMSO): \delta = 2,3 (6H), 2,85 (1H), 3,2 (1H), 3,7 (1H); 5,4 (1H), 7,2-7,6 (13H), 7,8 (1H), 8,6 (1H) y 9,15 (1H) ppm.

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Ejemplo 44 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

Ms: m/e = 462 (M^{+} + 1).

Ejemplo 60 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

Ms: m/e = 524 (M^{+}).

Ejemplo 66 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2.4 (1H), 2.5 (4H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.3 (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 6.8 (1H), 6.9 (2H) y 7.1 - 8.0 (18H) ppm.

Ejemplo 71 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.0 (6H), 2.85 (1H), 3.3 (1H), 3.6 (4H), 5.4 (1H), 7.2 - 8.0 (11H), 8.6 (1H) y 9.2 (1H) ppm.

Ejemplo 75 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DNSO): \delta = 1.0 (9H), 2.5 (4H), 3.5 (2H), 5.2 (1H), 7.3 - 8.2 (12H), 8.7 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 77 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 0.9 - 1.9 (9H), 2.8 (4H), 5.2 (1H), 7.3 - 8.0 (12H), 8.1 (1H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 79 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(pyrrolidin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1-H-NMR (CF_{3} COOD): \delta = 2.1 - 2.4 (2H), 3.1 - 3.4 (3H), 3.6 - 3.9 (3H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.0 - 8.0 (16H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 81 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 0.9 - 1.9 (15H), 2.9 (2H), 3.2 (2H), 4.3 (2H), 5.2 (2H), 7.5 - 8.1 (11H), 8.8 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 83 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (CF_{3} COOD): \delta = 1.6 - 2.2 (6H); 3.0 - 3.2 (3H), 3.6 - 3.8 (2H), 4.3 (2H), 6.1 (1H), 7.0 - 8.0 (14H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 85 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2.35 (2H), 2.8 (1H), 3.3 (1H), 3.5 (2H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 7.0 - 8.0 (14H), 8.1 (1H), 8.6 (1H) y 9.2 (1H) ppm.

Ejemplo 124 Hidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.1 (6H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.3 (1H), 4.3 (2H), 5.5 (1H), 7.2 - 8.0 (13H), 8.7 (2H), 9.3 (1H) y 10.8 ppm.

Ejemplo 125 Hidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2.7 (6H), 2.9 (1H), 3.2 (1H), 4.3 (2H), 5.5 (1H), 7.2 - 8.0 (16H) y 8.6 (1H) ppm.

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Ejemplo 126 N(Butan-1-al-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-5-metoxybenzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 1.0 (3H), 1.8 (1H), 2.1 (1H), 3.0 (6H), 3.8 (3H), 4.6 (2H), 4.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 - 7.2 (3H), 7.3 - 7.8 (6H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 127 2(E-2(4(N,N-Dimetilaminometil)fenil)-eten-1-il)-5-metoxy-N(pentan-1-al-2-il)-benzamida Ejemplo 128 N(3-Cyclohexil-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 1.0 (2H), 1.2 (3H), 1.5 (4H), 1.7 (8H), 1.8 (2H), 2.5 (3H), 3.6 (2H), 4.9 (1H), 6.2 (1H), 7.1 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (2H), 7.5 (5H), 7.7 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 129 N(4-Metilpentan-1-al-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 0.9 (3H), 1.0 (3H), 1.4 (3H), 1.6 (6H), 1.8 (2H), 2.4 (2H), 3.5 (2H), 4.8 (1H), 6.2 (1H), 7.0 (1H), 7.2 - 7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 130 N(Penta-1-al-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 0.9 (3H), 1.4 - 1.6 (10H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 4.8 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), 7.2 - 7.6 (7H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 131 2(E-2(4(N,N-Dimetilamino-metil)fenil)-eten-1-il)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-5-metoxy-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 2.3 (6H), 3.3 (2H), 3.6 (2H), 3.8 (3H), 4.9 (1H), 6.5 (1H), 7.0 - 7.4 (13H), 8.5 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 132 N(3-(3-Indolil)-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 1.4 (2H), 1.6 (4H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 3.5 (2H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (2H), 7.1 - 7.5 (11H), 7.6 (2H), 8.1 (1H) y 9.8 (1H) ppm.

Ejemplo 133 N(3-(4-Imidazolil)-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(piperidin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.4 (2H), 1.6 (4H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 4.1 (2H), 4.6 (1H), 7.1 (2H), 7.2 - 7.7 (11H), 7.8 (1H), 8.9 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 134 N(3-Cyclohexil-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 0.8 - 1.7 (11H), 1.8 (2H), 2.8 (4H), 3.8 (6H), 4.9 (1H), 6.4 (1H), 7.0 (1H); 7.2 - 7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 135 N(4-Metil-pentan-1-al-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 1.0 (6H), 1.5 (2H), 2.1 (1H), 2.8 (4H), 3.7 - 3.9 (6H), 4.8 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), 7.2 - 7.8 (9H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 136 2(E-2(4(Morfolin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-N(pentan-1-al-2-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 1.0 (3H), 1.5 (2H), 1.7 (2H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 3.7 (4H), 4.9 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), 7.2 - 7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 137 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(pyrrolidon-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida x ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.8 - 2.1 (2H), 2.3 (3H), 2.6 - 2.9 (2H), 3.1 - 3.3 (2H), 4.25 (2H), 4.8 (1H), 7.0 - 8.0 (17H) y 9.8 (1H) ppm.

Ejemplo 138 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida x ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2.3 (3H), 2.8 (1H), 3.2 (1H), 3.7 (2H), 3.9 (2H), 4.2 (1H), 5.3 (1H), 7.0 - 7.7 (14H), 7.9 (2H), 8.1 (1H), 9.0 (1H) y 9.8 (ya) ppm.

Ejemplo 139 N(3-Imidazolil-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 2.4 - 2.8 (6H), 3.5 (2H), 3.7 (4H), 4.8 (1H), 6.6 - 7.6 (13H), 7.9 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 140 N(3-Indolil-propan-1-al-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 2.4 (6H), 3.4 (4H), 3.6 (4H), 4.7 (1H), 6.9 - 7.9 (16H), 8.1 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 141 2(E-2(4(N,N-Dimetilamino-metil)fenil)-eten-1-il)-N(3-indolil-propan-1-al-2-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 2.3 (6H), 3.4 (4H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (1H), 7.0 - 7.5 (13H), 7.6 (2H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 142 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilamino-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.3 (3H), 2.7 (6H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3 - 8.0 (11H), 8.1 (1H), 9.0 (1H) y 11.2 ppm.

Ejemplo 143 Dihidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-2-oxo-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.4 (3H), 3.1 (2H), 3.2 (2H), 3.8 - 4.0 (4H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.5 - 8.2 (10H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) y 11.6 ppm.

Ejemplo 144 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.3 (3H), 3.1 (2H), 3.2 (2H), 3.8 (2H), 3.9 (2H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3 - 8.0 (11H), 8.1 (1H), 8.9 (1H) y 11.4 ppm.

Ejemplo 145 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-propan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta = 1.35 (3H), 3.0 - 3.3 (4H), 3.8 - 4.0 (4H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3 - 8.1 (12H), 8.9 (1H) y 11.5 ppm.

Ejemplo 146 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 147 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperidin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 148 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N-(n-propil)-N(2-metil-propan-1-il)aminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 0.9 (9H), 1.4 (2H), 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.3 (2H), 3.2 - 3.6 (4H), 5.6 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) y 6.8 - 7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 149 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(N-(isopropil)-N(n-propil)aminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCL_{3}): \delta = 0.8 (6H), 1.0 (6H), 1.2 - 1.4 (4H), 1.7 (1H), 2.0 (1H), 2.4 (3H), 3.0 (1H), 3.0 - 3.2 (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.2 - 7.4 (7H), 7.6 (1H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 150 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4(N-(n-propil)-N(2-metil-propan-1-il)aminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.9 (12H), 1.2-1.5 (5H), 1.7 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (4H), 3.5 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H) y 7.2-7.6 (9H) ppm.

Ejemplo 151 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N-(isopropil)-N(n-propil)aminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.8 (3H), 1.2 (6H), 1.5 (2H), 2.4 (2H), 2.9-3.4 (3H), 3.6 (2H), 4.6 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H) y 6.8-7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 152 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4((3,5dimetilmorfolin-1-il)metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 1.0 (6H), 1.7 (2H), 2.8-3.7 (8H), 5.5 (1H), 7.1-7.8 (15H), 8.1 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 153 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-(dimetoxiet-1-il)aminome-til)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 3.3-3.8 (10H), 4.5 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (17H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 154 2(E-2-(4-(4-tert-Butil-piperidin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.9 (9H), 1.1 (1H), 1.6 (4H), 2.2 (2H), 3.2 (4H), 3.8 (2H), 5.6 (1H), 5.8 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.6 (14H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 155 2(E-2(4-(4-tert-Butil-piperidin-1-il-metil)-fenil)-N(1-carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)eten-1-il)benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.9 (9H), 1.2-2.0 (9H), 2.5 (2H), 2.8 (2H), 3.2 (2H), 3.3 (1H), 3.5 (2H), 4.1 (2H), 5.4 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H), 7.0 (1H), 7.2 (2H), 7.4-7.6 (7H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 156 2(E-2(4-N,N-n-Butil-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-N(1-carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 0.7 (6H), 1.2 (6H), 1.4 (2H), 2.3 (6H), 2.5 (3H), 2.7 (4H), 4.0 (2H), 4.9 (1H), 5.8 (1H), 6.9-7.4 (8H), 7.7 (2H), 7.9 (2H) y 8.7 (1H) ppm.

Ejemplo 157 2(E-2(4-N,N-n-Butil-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida Ejemplo 158 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-(E-2(4-(N,N-n-propilmetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 159 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4-(N,N-(2-metilbut-2-il)-metilaminometil-fenil)eten-1-il)-benzamida Ejemplo 160 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2 (E-2(4-(N,N-(2-metilbut-2-il)-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 161 N(1-Carbamoil-1-oxo-hexan-2-il)-2(E-2(4-(N,N-n-propil-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 0.8 (6H), 1.3 (4H), 1.7 (2H), 2.4-2.6 (5H), 2.8 (2H), 4.0-4.2 (2H), 5.1 (1H), 7.1-7.6 (9H), 7.8 (2H), 8.1 (1H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 162 2(E-2(4-(N,N-n-Butil-etilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida Ejemplo 163 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(hexahydroazepin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 164 N(1-Carbamoil-1-oxo-n-hexan-2-il)-2(E-2(4(hexahydroazepin-1-ilmetil-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 165 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida x ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 1.2 (6H), 2.3 (3H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.2 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (15H), 8.2 (1H), 8.9 (1H) y 9.4 (1H) ppm.

Ejemplo 166 2(E-2(4-(N,N-n-Butil-etilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-N(1-carbamoil-1-oxo-n-hexan-2-il)-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 0.8 (6H), 1.2-1.5 (7H), 1.5-1.8 (4H), 2.6 (2H), 2.9 (2H), 3.0 (2H), 4.3 (2H), 5.2 (1H), 7.2-7.7 (9H), 7.8 (2H), 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 167 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dietilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-4-metil-benzamida

MS : m/e = 469 (M+)

Ejemplo 168 N(1-Carbamoil-1-oxo-n-hexan-2-il)-2(E-2(4(N-etil-N-isopropilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.5 (9H), 1.0 (3H), 1.3 (3H), 1.8 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (4H), 3.5 (2H), 5.4 (1H), 5.7 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.1 (1H), 7.2-7.6 (8H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 169 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N-etil-N-isopropilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.9 (6H), 1.0 (3H), 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.4 (2H), 3.1 (2H), 3.6 (2H), 5.7 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.5 (16H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 170 N(1-Carbamoil-1-oxo-n-hexan-2-il)-2(E-2(4(N-cyclohexil-N-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.8 (3H), 1.1-1.5 (9H), 1.6-2.1 (6H), 2.2 (3H), 2.5 (2H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.6 (8H) y 7.8 (1H) ppm.

Ejemplo 171 Dihidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-n-hexan-2-il)-2(E-2(4(N-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}DMSO): \delta 0.9-1.9 (10H), 2.8 (2H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.4-8.2 (13H), 8.7 (1H) y 9.1 (1H) ppm.

Ejemplo 172 Dihidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(metil-piperacin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

MS : m/e = 511 (M+)

Ejemplo 173 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N-cyclohexil-N-metilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

1H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0.9 (2H), 1.1-1.4 (7H), 1.6 (1H), 1.8 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (3H), 3.9 (2H), 5.5 (1H). 5.9 (1H), 6.4 (1H) y 6.8-7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 174 Dihidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-ilmetil)-fenil)-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}DMSO): \delta 2.8 (1H), 3.0-3.4 (5H), 3.8-4.0 (4H), 4.4 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (13H), 8.2 (1H), 8.7 (1H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) y 11.8 ppm.

Ejemplo 175 Dihidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(N,N-dimetilamino-metil)-fenil-eten-1-il)-nicotínico

1H-NMR (D_{6}DMSO): \delta 1.3 (6H), 2.9 (1H), 3.0-3.2 (4H), 3.3 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (13H), 8.2 (1H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) y 10.6 ppm.

Ejemplo 176 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida

MS : m/e = 493 (M^{+})

Ejemplo 177 N(1-Carbamoil)-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-3-chlor-2(E-2(4(N,N-dimetilaminometil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida Ejemplo 178 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida x 2 ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 2.4 (12H), 2.8-3.7 (11H), 4.5 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (18H), 8.2 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 179 Hidrocloruro de N(1-Carbamoil-1-oxo-n-butan-2-il)-2 (E-2(4(morfolin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il-benzamida

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 1.0 (3H), 1.6 (1H), 1.9 (1H), 3.0-3.4 (4H), 3.7-4.0 (4H), 4.3 (2H), 5.2 (1H), 7.2-8.2 (12H), 8.9 (1H) y 11.8 (ya) ppm.

Ejemplo 180 N(1-Carbamoil-3-metil-1-oxo-n-butan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il-benzamida x 2 ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 0.9-1.1 (6H), 2.3 (3H), 2.8 (3H), 3.0-3.8 (8H), 3.9 (2H), 5.1 (1H), 7.0-8.1 (12H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 181 N(1-Carbamoil-3-metil-1-oxo-n-butan-2-il)-2(E-2(4(morfolin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il)-benzamida x ácido metanosulfónico

1H-NMR (D_{6}-DMSO): d 0.9-1.1 (6H), 2.3 (4H), 3.0-3.5 (4H), 3.6-4.0 (4H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.2-8.1 (12H), 8.8 (1H) y 9.8 ppm.

Ejemplo 182 N(1-Carbamoil-1-oxo-n-butan-2-il)-2(E-2(4(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil)-eten-1-il-benzamida dihidrocloruro

1H-NMR (D_{6}-DMSO): \delta 1.0 (3H), 1.6 (1H), 1.9 (1H), 2.8 (3H), 3.3-3.8 (10H), 5.1 (1H), 7.3-8.1 (12H), y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 183 N(1-Carbamoil-1-oxo-n-hexan-2(4(piperidin-1-il-metil)-fenil)-benzamida Ejemplo 184 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(4(piperidin-1-il-metil)-fenil)-benzamida Ejemplo 185 Amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(N-metil-tetrahydroisochinolin-7-il)oxinicotínico

Ms : m/e = 458 (M^{+})

Ejemplo 186 N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(N-metil-tetrahydroisochinolin-7-il)oxibenzamida

Ms: m/e = 458 (M^{+})

Ejemplo 187 Amida del ácido N(3-Fenil-propan-1-al-2-il)-2(4(piperidin-1-il-metil)-benciloxi)-nicotínico

\newpage

Ejemplo 188 Amida del ácido 2(4(N,N-Dimetilaminometil)-benciloxi)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)nicotínico Ejemplo 189 Amida del ácido N(3-Fenil-propan-1-al-2-il)-2(4(4-metilpiperazin-1-il-metil)-benciloxi)-nicotínico Ejemplo 190 Hidrocloruro de amida del ácido N(1-Carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(4(2(N,N-dimetilamino)-et-1-il))-feniloxinicotínico.

Claims

1. Amidas de la fórmula general I

22

y sus formas tautómeras e isómeras, posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como sales compatibles fisiológicamente posibles, en la cual tienen las variables el siguiente significado:

23

\quad: A y B pueden significar conjuntamente también

24

D: -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2, -(CH2)m -, CH=CH, -C;C-, y

R^{3}: alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y puede llevar todavía un resto SCH_{3}, un anillo fenilo, un anillo imidazolilo, un anillo indolilo y un anillo ciclopentilo, cicloheptilo o cilohexilo, que está substituido por su parte con un máximo de dos restos R^{8}, significando R^{8} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de oxígeno, OH, Cl, F, Br, J, CH_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; e

Y: fenilo y piridina, y

R^{4}: hidrógeno, COOR^{9} y CO-Z; significando Z NR^{10}R^{11}, y

25

26

R^{12}: hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 de O, OH, Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-fenilo, -NfiSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y -SO_{2}-fenilo.

n: un número 0, 1 ó 2, y

m,: q independientemente entre sí un número 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, significando

A: -CH_{2}-R^{1},

B: fenilo,

D: -CH=CH-,

R^{2}: hidrógeno,

R^{3}: bencilo, CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, e

Y: fenilo, y

R^{4}: CO-NH_{2}, y

teniendo las variables restantes el mismo significado que en la reivindicación 1.

3. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, significando

A: -CH_{2}-R^{1},

B: fenilo,

D: -CH=CH-,

R^{2}: hidrógeno,

Y: fenilo, y

R^{4}: hidrógeno, y

teniendo las variables restantes tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

4. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, significando

A: -CH_{2}-R^{1},

B: fenilo,

D: -CH=CH-,

R^{2}: hidrógeno,

Y: piridina, y

R^{4}: hidrógeno, y

5. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, significando

A: -CH_{2}-R^{1},

B: fenilo,

D: -CH=CH-,

R^{2}: hidrógeno,

Y: piridina, y

R^{4}: CO-NH_{2}, y

6. Empleo de amidas de la fórmula 1 según la reivindicación 1-4 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades.

7. Empleo de amidas de la fórmula 1 según la reivindicación 1-5 para la obtención de medicamentos para la inhibición de proteasas de cisteína.

8. Empleo según la reivindicación 6 para la obtención de medicamentos para la inhibición de proteasas de cisteína 1, como calpaína y catepsina, particularmente calpaína I y II y catepsina B y L.

9. Empleo de amidas de la fórmula I según la reivindicación 1-5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las cuales aparecen actividades elevadas de calpaína.

10. Empleo de amidas de la fórmula I según las reivindicación 1-5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales.

11. Empleo según la reivindicación 9 para el tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales, que se resuelven mediante isquemias, traumas o hemorragias en masa.

12. Empleo según la reivindicación 10 para el tratamiento de infartos cerebrales y traumas de la cabeza y del cerebro.

13. Empleo según la reivindicación 10 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington.

14. Empleo según la reivindicación 10 para el tratamiento de epilepsias.

15. Empleo de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de molestias del corazón después de isquemias cardiacas, molestia por reperfusión después de obstrucciones capilares, daños de los riñones después de isquemias renales, daños de los músculos esqueléticos, distropfias musculares, daños, que se forman por proliferación de las células musculares lisas, espasmos de capilares coronarios, espasmos capilares cerebrales, cataratas de los ojos y restenosis de las vías sanguíneas después de la angioplástia.

\newpage

16. Empleo de amidas de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de tumores y su formación de metástasis.

17. Empleo de amidas de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las cuales aparecen niveles elevados de interleuquina I.

18. Empleo de amidas según las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas, como inflamaciones y enfermedades reumáticas.

19. Preparaciones de medicamentos para el empleo oral e intraperitoneal, que contiene por dosis individual además de los productos auxiliares de medicamentos habituales, al menos una amida I según las reivindicaciones 1 a 5.