MXPA00010908A - Amidas substituidas heterociclicas novedosas, su preparacion y uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las amidas de la fórmula general I y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas posibles enantioméricas y diastereoméricas y también posibles sales fisiológicamente toleradas, en donde las variables tienen los siguientes significados indicados en la descripción.

Description

"AMIDAS SUBSTITUIDAS HETEROCICLICAS NOVEDOSAS, SU PREPARACIÓN Y USO" La presente invención se relaciona con amidas novedosas que son inhibidores de enzimas, en particular proteasas de cisterna, tales como calpain (= proteasas de cisteina dependientes de calcio) y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo catepsinas B y L. Las calpains son enzimas proteoliticas intracelulares, del grupo de proteasa de cisteina y se encuentran en muchas celdas. Las calpains se activan mediante una concentración de calcio elevada, con una distinción haciéndose entre calpain I o calpain µ, que se activa mediante concentraciones molares µ de iones de calcio, y calpain II o calpain m, que se activa mediante concentraciones molares m de iones de calcio (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8) , 811-22). Ademas, las isoenzimas calpain que en la actualidad están siendo postuladas (K. Suzuki y otros, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9) . Las calpains se supone que tienen un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos. Estos incluyen la disociación de proteínas regulatorias tales como cinasa de proteína C, proteínas citoesqueletales tales como MAP 2 y espectrina, proteínas de músculo, degradación de proteina en artritis reumatoide, proteínas involucradas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropeptido, proteínas en mitosis y otras proteínas que se enumeran en el articulo de M.J. Barrett y otros, Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y K.K.Wang y otros, y Trends en Pharmacol . Sci . , 1994, 15, 412-9. Los niveles elevados de calpain se han medido en una variedad de procesos patofísiologicos, por ejemplo: isquemias del corazón (v.g., infarto cardiaco), de los ríñones o del sistema nervioso central (v.g., ataque), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, daños al sistema nervioso central (v.g., trauma), enfermedad de Alzheimer, etc. (véase K.K. Wang, anteriormente) . Se supone que hay una conexión entre estas enfermedades y los niveles de calcio mtracelulares elevados persistentemente. Estos niveles dieron por resultado procesos que dependen del calcio que se convierten en hiperactivados y ya no están sujetos a control fisiológico. Correspondientemente, la hiperactivacion de los calpains también puede inducir otros procesos patofísiologicos . Por lo tanto se ha postulado que los inhibidores de las enzimas de calpains podrían ser útiles para tratar estas enfermedades. Esto se confirma mediante una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong y otros, Stroke 1994, 25 (3) , 663-9 y R.T.Bartus y otros, Neurological Res. 1995, 17, 249-58 han demostrado que los inhibidores de calpain tienen un efecto neuroprotector en los trastornos neurodegenerativos agudos o isquemias que ocurren después de un atanque fulminante. De la misma manera, después de los traumas del cerebro experimentales, los inhibidores de calpain mejoraron la recuperación de las deficiencias de funcionamiento de memoria y alteraciones neuromotores que habían ocurrido (K.E. Saatman y otros. Proc. Nati.Acad. Sci. USA, 1996, 93,3428-3433). C.L. Edelstem y otros, Proc. ati .Acad. Sci . USA, 1995, 92, 7662-6, encontraron que los inhibidores de calpain tienen un efecto protector en los ríñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi y otros, Jap.Circ.J. 1995, 59 (1 ) , 40-8, demostraron que los inhibidores de calpain tienen efectos favorables después del daño cardiaco producido mediante isquemia o reperfusion. Puesto que los inhibidores de calpam inhiben la liberación de la proteina ß-AP4, se ha propuesto que podrían tener uso potencial como agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer (J. Higaki y otros, Neuron, 1995, 14, 651-59) . Los inhibidores de calpam también inhiben la liberación de mterleucina-la (N. Watanabe y otros, Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Ademas se ha encontrado que los inhibidores de calpain tienen efectos citotoxicos en celdas de tumor (E.Shiba y otros, 20th Meeting Int .Ass .Breast Cáncer Res., Sendaí Jp, 1994, 25.-28. Sept . , Int.J.Oncol. 5 (Suppl ) , 1994, 381). Otros usos posibles de los inhibidores de calpain se enumeran en K.K. ang, Trends en Pharmacol . Sci . , 1994, 15, 412-8. Los inhibidores de calpam ya se han descrito en la literatura. Sin embargo, aquellos que se han descrito son predominantemente ya sea inhibidores irreversibles o inhibidores de peptido. Como una regla, los inhibidores irreversibles son substancias de alquilacion y adolecen de la desventaja de que ya sea reaccionen no selectivamente en el organismo o son inestables. Por lo tanto, estos inhibidores frecuentemente exhiben efectos secundarios indeseables, tales como toxicidad, y, como consecuencia, son de uso restringido o no pueden usarse. Los ejemplos de inhibidores irreversibles que pueden mencionarse son los epoxidos E 64 (E.B. McGo an y otros, Biochem. Biophys .Res . Commun. 1989, 158, 432-5) , a-halogenocetonas (H.Angliker y otros, J.Med. Chem. 1992, 35, 216-20) o disulfuros (R.Matsueda y otros, Chem. Lett. 1990, 191-194) . Muchos inhibidores reversibles conocidos de proteasas de cisterna tales como calpain son aldehidos de peptido, en particular, aldehidos de dipeptido y tripeptido tales como por ejemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends m Biol.Sci. 1991, 16, 150-3). Ba o las condiciones fisiológicas, los aldehidos de peptido adolecen de la desventaja de que, debido a su alto grado de reactividad, frecuentemente son inestables, pueden metabolizarse rápidamente y tienen una tendencia a participar en las reacciones no especificas que pueden ser la causa de efectos tóxicos (J.A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78. Las patentes JP 08183771 (CA 1996, 605307) y EP 520336 describen aldehidos que se han derivado de p?per?dm-4-?lcarboxam?das y l-carbon?lp?pepdm-4-ílcarboxamidas y que son inhibidores de calpam. Sin embargo, los aldehidos que se reivindican en este documento presente, y que se derivan de amidas substituidas heteroaromaticamente de la estructura general I, no se han descrito anteriormente. Los derivados de cetona de peptido también son inhibidores de proteasas de cisterna, en particular calpains . Por ejemplo, los derivados de cetona en donde el grupo ceto se activa mediante un grupo electrofíl co tal como CF3, se sabe que son inhibidores de proteasas de senna. Los derivados que contienen cetonas que se activan mediante CF3 o grupos semejantes, no son particularmente activos, o no son activos en el caso de proteasas de cisterna (M:R. Angelastro y otros, J.Med. Chem. 1990, 33, 11-13) . Sorprendentemente, los únicos derivados de cetona que hasta ahora se ha encontrado que son inhibidores efectivos de calpam son aquellos en donde, por una parte, los grupos de salida en la posición a ocasionan una inhibición irreversible y, por otra parte, un derivado del acido carboxilico activa el grupo ceto (véase de M.R.Angelastro y otros, véase lo anterior; Patente Numero WO 92/11850; Patente Numero WO 92/12140; Patente Numero WO 94/00095) y Patente Numero 95/00535) . Sin embargo, solamente los derivados de peptido de estas cetoamidas y cetoesteres hasta ahora se han dado a conocer como siendo efectivos (Zhaozhao Ll y otros, J.Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L. Harbenson y otros, J.Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase de M.R.Angelastro y otros, véase lo anterior) . Las cetobenzamidas ya se han dado a conocer en la literatura. Por lo tanto, el cetoester PhCO-Abu-COOCH2CH3 que se ha descrito en la Patente Numero WO 91/09801, Numero WO 94/00095 y Numero WO 92/11850. Sin embargo, en el articulo de M.R. Angelastro y otros, J.Med. Chem. 1990, 33, 11-13, el derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH (CH2Ph) -CO-COCOOCH3 se encontró que era solo un inhibidor de calpain débil. Este derivado también se describe en J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Sin embargo, la importancia de las benzamidas substituidas hasta ahora nunca se había investigado.

En un numero de terapias tales como un ataque fulminante, los compuestos activos se administran intravenosamente, por ejemplo como una solución de infusión. Para esto, es necesario que haya substancias disponibles, en este caso inhibidores de calpain, que son lo suficientemente solubles en agua para permitir que se prepare una solución de infusión. S n embargo, muchos de los inhibidores de calpam que se han descrito adolecen de la desventaja de que solo son difícilmente solubles o msolubles en agua y consecuentemente no son apropiados para administración intravenosa. Los compuestos activos de esta naturaleza solo pueden administrarse usando substancias auxiliares cuyo objeto es mediar la solubilidad en agua (véase de R.T. Bartus y otros, J. Cereb. Blood Fl ow Metab. 1994, 14, 537-544). Sin embargo, estas substancias auxiliares, tales como polietilenglicol, frecuentemente tienen efectos inherentes o de hecho no pueden tolerarse. Seria consecuentemente una gran ventaja que hubiera disponible un inhibidor de calpain que no sea de peptido que es soluble en agua en ausencia de las substancias auxiliares. Este inhibidor no se ha descrito anteriormente y por lo tanto seria novedoso. Los aldehidos que no son de peptido substituidos, los esteres de cetocarboxilicos y los derivados de cetoamida se describen en la presente invención. Estos compuestos son novedosos y demuestra sorprendentemente la posibilidad de obtener inhibidores que no son de péptido potente de proteass de cisteina, tales como calpain, incorporando fragmentos estructurales rígidos. Además, los enlaces de sal con los ácidos son posibles en el caso de los compuestos presentes de la fórmula general I, cuyos compuestos todos llevan por lo menos un radical de amina alifático. Un gran número de estas substancias son capaces de exhibir la solubilidad en agua, tal como una solución al 0.5 por ciento, a pH = 4-5 y, como resultado, tienen el perfil deseado para la adminsitración intravenosa como se requiere, por ejemplo, en el caso de terapia de un ataque fulminante . La presente invención se relaciona con amidas de la fórmula general I y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas posibles enantioméricas y diastereoméricas, y también sales toleradas fisiológicamente, en donde las variables tienen los siguientes significados: A representa anillos fundidos tales como B es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, pipdazilo, qumolilo, qumazilo, qumoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo, y R* es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que es ramificado o no ramificado, 0-alqu?lo de 1 a 6 átomos de carbono que es ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilfenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqainilfenilo de 2 a 6 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF , N02 , NH , CN, COOH, COO- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-femlo, CONHR11, NHS02-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, NHS02- fenilo, S02-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono y S02-fen?lo, y R^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que esta ramificado o no ramificado y que puede llevar ademas un fenilo, ciclohexilo, piridilo, tienilo, mdolilo o anillo de naftilo que, por su parte, esta substituido mediante un máximo de dos radicales R^, y R3 es hidrogeno, COOK^ y Lü-Z, en oor.de Z es piR^R7 y - -- -o' R4 es hidrógeno o (CH )mNR8R9, 0(CH2)mNR8R9 o (CH, (CH,).-» (CH,)m ?? -O" 0(CH2)m-N 0(CH,)"„? \ — "• . OICH,).-»^"' 0(CH2)„-N 0<CH2)„-^ o - 0(CH,)„- y R^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que puede substituirse mediante un anillo de fenilo que puede por si substituirse además mediante uno o dos radicales R10, y R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es ramificado o no ramificado, y R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es ramificado o no ramificado y que admeás puede substituirse mediante un anillo de fenilo o piridina, que puede llevar además un radical de R^O, o mediante -O- >-<3 / y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que puede substituirse mediante un anillo de fenilo que por si puede además substituirse mediante uno o dos radicales R^O, y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que se puede substituir mediante un anillo de fenilo que por si puede además substituirse mediante uno o dos radicales R!0, y RlO puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es ramificado o no ramificado, -O-Cl- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-feni lo, -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -S0 -fenilo, RH es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está ramificado o no ramificado, R!5 es hidrógeno o tiene el significado de R°, m es un número de 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y n es un número de 0, 1 o 2, y o es un número de 0, 1, 2, 3 o 4.

Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diastereomeros . Si se desean compuestos enantioméricamente puros, se pueden obtener, por ejemplo, llevando a cabo una resolución de racemato clásica con los compuestos de la fórmula I o sus intermedios usando una base o ácido ópticamente activo apropiado. Por otra parte, los compuestos enantioméricos también se pueden preparar usando compuestos comercialmente obtenibles, por ejemplo, aminoácidos ópticamente activos tales como fenilalamna, triptofán y tirosma. La presente invención se relaciona asimismo con compuestos que son mesomericos o tautomépcos con relación a los compuestos de la fórmula I, por ejemplo aquellos compuestos en donde el aldehido o el grupo ceto de la fórmula I está presente como un tautómero de enol. La presente invención ademas se relaciona con las sales toleradas fisiológicamente de los compuestos I, cuyas sales se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos I con un ácido o base apropiado. Los ejemplos de ácidos y bases apropiados se enumeran en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances m Drug Research] , 1966, Birkhauser Verlag, Volumen 10, páginas 224-285. Incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleíco, ácido fumérico, etc., y el hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio, respectivamente. Las amidas I de conformidad con la invención se pueden preparar en una variedad de maneras que se han señalado en el esquema de síntesis 1.

Esquema de Síntesis 1 Los ácidos carboxílicos II están enlazados al amino-alcoholes apropiados III a fin de formar las amidas correspondientes IV. Los métodos de acoplamiento de péptido acostumbrados que se citan ya sea en el artículo de C.R. Larock, Comprehensive Organic Transfor ations, VCH Publisher, 1989, páginas 972 ff. o en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Cuarta Edición, E5, Capitulo V, se usan para esta reacción Se da preferencia usar los derivados de acido "activados" de II, con el grupo de acido COOH siendo convertido en un grupo COL. L es un grupo de salida tal como por ejemplo, Cl, ímidazol y N-hidroxibenzotriazol . Este acido activado luego se hace reaccionar con las aminas para proporcionar las amidas IV. La reacción se lleva a cabo en solventes inertes anhidros tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas de -20°C a +25°C. Estos derivados de alcohol IV se pueden oxidar para proporcionar los derivados I de aldehido de conformidad con la invención. Varias reacciones de oxidación acostumbradas (véase de C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, paginas 604 ff.) tales como oxidaciones Swern y oxidaciones análogas Swern (T.T. Tidwell, Síntesis 1990, 857-70), hipoclopto de sodio [s?c]/TEMPO (S.L. Harbenson y otros, véase anteriormente) o Dess-Martm (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) se pueden usar para este objeto. Se proporciona preferencia a llevar a cabo esta reacción en solventes aproticos inertes tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano o cloruro de metileno que contiene agentes oxidantes tales como DMSO/py x SO3 o DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas de -50°C a +25°C, dependiendo del método (véase la literatura anterior) . De manera alternativa, el acido carboxilico II se puede hacer reaccionar con derivados aminohidroxamicos VI para formar benzamidas VII. La reacción luego se lleva a cabo de la misma manera que cuando se prepara IV. Los derivados hidroxamicos VI pueden obtenerse de los aminoácidos protegidos V haciendo reaccionar los mismos con una hidroxilamina. El método de preparación de la amida que ya se ha descrito se usa en este caso también. El grupo protector T , por ejemplo Boc, se elimina de una manera acostumbrada, por ejemplo usando el acido tpfluoroacetico . Los ácidos aminohidroxamicos resultantes VII se pueden convertir mediante reducción en los aldehidos I de acuerdo con la invención. Para esto, el hidruro de aluminio de litio es, por ejemplo, el que se usa como el agente reductor, a temperaturas de -60°C a 0°C y en solventes inertes tales como tetrahidrofurano o éter. En analogía con el ultimo método, es también posible preparar los ácidos carboxilicos o derivados de acido, tales como esteres IX (Y-'- = OR', SR') que asimismo se pueden convertir mediante reducción en los aldehidos I de acuerdo con la invención. Estos métodos se mencionan en C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, paginas 619-26.

Las amidas heterociclicamente substituidas I novedosas que llevan una cetoamida o un grupo de cetoester se pueden preparar en una variedad de maneras que se han señalado en los esquemas de síntesis 2 y 3. Cuando sea apropiado, los esteres carboxilicos IIA se convierten en los ácidos II usando ácidos o bases, tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, en un medio acuoso o en mezclas que consisten de agua y solventes orgánicos tales como alcoholes y tetrahidrofurano, y a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, tales como de 25°C a 100°C. Estos ácidos II están enlazados a un derivado de a-a inoacido usando las condiciones acostumbradas que se enumeran, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods ir Organic Chemistry] , Cuarta Edición, E5, Capitulo V, y C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Capitulo 9.

Por ejemplo, los ácidos carboxilicos II se convierten en los derivados de acido "activados" Ilb =Y-C0L, con L siendo un grupo de salida tal como Cl, ímidazol y N-hidroxibenzotpazol, con estos derivados de acido activado subsecuentemente convirtiéndose en el derivado XI añadiendo un derivado de aminoácido H2N-CH (R2) -COOR. Esta reacción se lleva a cabo en solventes inertes anhidros tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida, a temperaturas de -20°C a +25°C.

Esquema de Síntesis 2 o R^-B^^OH - Yr" ~~ " A0 Los derivados XI, que como regla general son esteres, se convierten en los ácidos cetocarboxílicos XII en analogía con la hidrólisis anteriormente descrita. Los cetoésteres I', se preparan en una reacción análoga a la reacción de Dakin-West, con un método de Zhaozhao Li y otros, J.Med. Chem., 1993, 36, 3472-80 usándose. En este método, los ácidos carboxílicos tales como XII se hacen reaccionar a temperatura elevada (50°C-100°C) y en solventes tales como tetrahidrofurano, con cloruro de monoéster de ácido oxálico y el producto resultante luego se hace reaccioanr con las bases, tales como etóxido de sodio, en etanol y a temperaturas de 25°C a 80°C, para proporcionar el cetoéster I ' de conformidad con la invención. Los cetoésteres I' por ejemplo, pueden hidrolizarse, como se describe en lo que antecede, para proporcionar los ácidos cetocarboxílicos de conformidad con la invención. La conversión en cetobenzamidas I también se lleva a cabo en analogía con el método de Zhaozhao Li y otros (véase lo anterior). El grupo ceto en I ' se protege añadiendo 1, 2-etanoditiol y usando un catalizador de ácido de Lewis, por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, en solventes inertes tales como cloruro de metileno y a temperatura ambiente, formándose un ditiano. Estos derivados se hacen ^ reaccionar con aminas en solventes polares, tales como alcoholes, a temperaturas de 0°C a 80°C, dando por resultado la formación de cetoamidas I (R3 = CONR6R7) .

Esquema de Síntesis 3 „A ^NRV Un método alternativo se ilustra en el esquema 3. Los ácidos cetocarboxilicos II se hacen reaccionar con derivados de acido ammohidroxicarboxilicos XIII (para la preparación de XIII, véase S.L. Harbenson y otros, J. ed. Chem. 1994, 37, 2918-29 o J.P. Burkhardt y otros. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436), usando métodos de acoplamiento de peptido acostumbrados (véase lo anterior, Houben-Weyl), con las amidas XIV formándose. Estos derivados de alcohol XIV pueden oxidarse para proporcionar los derivados de acido cetocarboxilicos I de conformidad con la invención. Una variedad de reacciones de oxidación acostumbradas (véase de C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publicher, 1989, paginas 604 ff.) tal como, por ejemplo, oxidaciones de Swern y oxidaciones análogas de Swern, de preferencia un complejo de trióxido de sulfoxido de dimetilo/azufre de pipdma en solventes tales como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, cuando sea apropiado con la adición de dimetilsulfoxido, a temperatura ambiente o a temperaturas de -50°C a 25°C, (T.T. Tidwell, Synthesis 1990,. 857-70) o hipocloruro de sodio [s?c]/TEMPO (S.L. Harbenson y otros, véase lo anterior), se puede usar para este objeto. Cuando XIV son esteres de a-hidroxi (X = O-alquilo) , estos esteres luego pueden hidrolizarse para proporcionar los ácidos carboxilicos XV usando métodos que son análogos a los anteriores, de preferencia, sin embargo, usando el hidroxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Otros esteres o amidas XVI se preparan haciendo reaccionar los alcoholes 5 o aminas ba o condiciones de acoplamiento que ya se han descrito. Los derivados de alcohol XVI de nuevo pueden oxidarse para proporcionar los derivados del acido cetocarboxilico I de conformidad con la invención. La preparación de algunos de los esteres carboxilicos II ya se ha descrito; otros se preparan usando métodos químicos acostumbrados. El enlace A-B se forma haciendo reaccionar los compuestos halogenoaromaticos con las aminas correspondientes en presencia de carbonato de potasio y 18-crown-6 en DMF, THF o BuOH. Los substituyentes de dialquilammoalquilo se obtienen mediante aminacion reductiva de los derivados de aldehido con las aminas correspondientes en presencia de hidruro de boro, tales como el complejo de BH3-p?r?d?na o aBH3CN (A.F. Abdel- 20 Magid, C.A. Maryanoff, K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31 , 5595, A.E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789) . Las amidas heterociclicamente substituidas I que están contenidas en la presente invención son inhibidores de proteasas de cisterna, en particular proteasas de cisterna tales como calpains I y II y catepsmas B y L. El efecto inhibitorio de las amidas heterociclicamente substituidas I se aseguro usando pruebas de enzima que son acostumbradas en la literatura, con la concentración del inhibidor a la cual el 50 por ciento de la actividad de la enzima se inhibe (IC50) habiéndose determinado como el criterio de eficacia. Esta devaluación se usa para medir el efecto inhibitorio de la amida I en calpam I, calpam II y catepsina B.

Prueba de Catepsma B La inhibición de catepsina B se determino usando un método análogo a aquel descrito por S. Hasnam y otros, J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40. 2 µlitros de una solución inhibidora preparada de inhibidor y DMSO (concentraciones finales: 100 µM a 0.01 µM) se añaden 88 µL de catepsma B (catepsma B del hígado humano (Calbiochem) , diluida hasta 5 unidades en 500 µM de un amortiguador) . Esta mezcla se pre-mcubo a temperatura ambiente (25°C) durante 60 minutos y la reacción luego se inicio añadiendo 10 µL de 10 mM de Z-Arg-Arg-pNA (en un amortiguador que contiene 10 por ciento de DMSO) . La reacción se superviso durante 30 minutos en un aparato de lectura de placa de microevaluacion a 405 nM [sic] . Los IC50 luego se determinaron de las inclinaciones máximas.

Prueba de Calpam I y Calpain II Las propiedades inhibitorias de los inhibidores de calpain se prueban en el amortiguador que tiene la composición de 50 mM tris-HCl, pH de 7.5; 0.1 M de NaCl; 1 mM de ditiotreitol; 0.11 mM de CaCl2, y usando el substrato de calpain fluorogenico Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disueltos en DMSO, Bachem/Suiza) . El calpain humano µ se aislo de eritrocitos, con una enzima que tiene una pureza de > 95 por ciento, como se evaluó por SDS-PAGE, análisis del Oeste y secuencia del N-termmal, que se obtuvo después de varios pasos cromatograficos (Sepharose de DEAE, Sepharose de Fenilo, Superdex 200 y Sepharose Azul) . La fluorescencia del producto de disociación 7-ammo-4-metilcumanna (AMC) se superviso en el Fluopmetro Spex-Fluorolog a ?ex = 380 nm y ?em = 460 nm. La disociación del substraro es lineal a través de un periodo de medición de 60 minutos y la actividad autocatalitica del calpain es baja si los experimentos se llevan a cabo a una temperatura de 12°C. Los inhibidores y el substrato de calpain se añaden al ensayo en la forma de soluciones en DMSO, en asociación con lo cual la concentración final de DMSO no debe exceder del 2 por ciento.

En un ensayo, se añaden 10 µl de calpain µ (concentración final 2 µg por mililitro, es decir, 18 nM) se añaden a un traste de capacidad de 1 mililitro que contiene el amortiguador. La disociación mediada por calpam del substrato se mide durante de 15 a 20 minutos. Se añaden luego 10 µl del inhibidor (solución de 50-100 µM en DMSO) se añaden luego y la inhibición de la disociación se mide durante 40 minutos adicionales. Los valores de Ki se determinan usando la ecuación clasica para inhibición reversible: (Métodos en Enzimologia) Kl = I / (vO/vi) - 1; en donde I = concentración del inhibidor, vO = velocidad inicial antes de añadir el inhibidor; vi = velocidad de reacción durante el equilibrio. La velocidad se calcula de v = liberación de AMC/tiempo, es decir, intensidad/tiempo. La calpain es una proteasa de cisterna mtracelular . Los inhibidores de calpam han sido capaces de pasar a través de la membrana de la celda a fin de impedir que la calpain degrade las proteínas mtracelulares . Algunos inhibidores de calpain conocidos, por ejemplo E 64 y leupeptina, solo son capaces de superar la membrana de la celda con dificultad y consecuentemente solo tiene un efecto deficiente en las celdas aun cuando son buenos inhibidores de calpain. La mira es encontrar compuestos que sean capaces de atravesar mejor la membrana. Usamos plaquetas humanas para demostrar la capacidad de atravesar la membrana de los inhibidores de calpain.

La degradación mediada con calpain de la cmasa de tirosma ppdOsrc en plaquetas. Después de la activación de la plaqueta, la cmasa de tirosma pp60src se disocia mediante calpain. Esto se ha investigado en detalle mediante Oda y otros, en J. Biol. Chem., 1993, Volumen 268, 12603-12608. A este respecto, se muestra que la calpain, que es un inhibidor de calpam, puede impedir la disociación de pp60src. La eficacia celular de nuestras substancias se probo siguiendo el método usado en esta publicación. La sangre humana fresca tratada con citrato se centrifugo a 200 gramos durante 15 minutos. El plasma rico en plaquetas se formo en un deposito y se diluyo al 1:1 con el amortiguador de plaquetas (amortiguador de plaquetas: 68 mM de NaCl, 2.7 mM de KCl, 0.5 mM de MgCl2 x 6 H20, 0.24 mM de NaH P04 x H20, 12 mM de NaHC03, 5.6 mM de glucosa, 1 mM de EDTA, pH de 7.4). Después de un paso de centrifugación y lavado usando el amortiguador de plaquetas, las plaquetas se ajustaron a una concentración de 10^ celdas/mililitro. Las plaquetas humanas se aislaron a temperatura ambiente.

En el ensayo de la prueba, las plaquetas aisladas (2 x 10^) se premcubaron, a 37°C durante 5 minutos, con concentraciones diferentes de inhibidores (disueltos en DMSO) . Las plaquetas luego se activaron con 1 µM de íonofore A23187 y 5 mM de CaCl2. Después de incubarse durante 5 minutos, las plaquetas se centrifugaron brevemente a 13000 revoluciones por minuto y el granulo se absorbió en el amortiguador de la muestra SDS (amortiguador de muestra SDS: 20 mM de tps-HCl, 5 mM de EDTA, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 0.5 mM de PMSF, 5 µg de leupeptma/ mililitro, 10 µg de pepstatina/mililitro, 10 por ciento de glicerol y 1 por ciento de SDS) . Las proteínas se fraccionaron en 12 por ciento de gel y ppdOsrc y sus productos de disociación de 52 kDa y 47 kDa se identificaron mediante el ensayo del Oeste. El conejo policlonal anti-Cys-src (pp60c_src) se obtuvo de Biomol Femchemikalien (Hamburgo) . Este anticuerpo primario se detecto con un segundo anticuerpo acoplado con HRP de cabra (Boehnnger Mannheimn, FRG) . La prueba del Oeste se llevo a cabo usando métodos conocidos. La disociación de pp60src se cuantifico densitometricamente con los controles empleados siendo plaquetas no activadas (control 1: sin disociación) y plaquetas tratadas con íonofore y tratadas con calcio (control 2- corresponde a 100 por ciento de disociación) . el valor de ED50 es la concentración de inhibidor a la cual la intensidad de la reacción de color se redujo mediante 50 por ciento.

Muerte de la celda inducida por glutamato en neuronas corticales La prueba se llevo a cabo como se describe en Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. y Kpegstem A. R., "Glutamate neurotoxicity ín cortical cell culture", J. Neurosa . 1989, 7, 357-368. Las dos mitades de la corteza se disecaron de embriones de ratón de 15 días de nacidos y las celdas individuales se aislaron enzimaticamente (tripsina) . Estas celdas (celdas glia y neuronas corticales) se hicieron crecer en placas de 24 pozos. Después de tres días (placas revestidas con lamimna) o siete días (placas revestidas con ornitnna) , se llevo a cabo el tratamiento de mitosis usando FDU (5-fluoro-2-deox?ur?dma) . 15 días después de preparar las celdas, se indujo a muerte de la celda añadiendo glutamato (15 minutos). Se añaden los inhibidores de calpain después de haberse removido el glutamato. 24 horas después, el daño a la celda se asegura midiendo dehidrogenasa de lactato (LDH) en el liquido sobrenadante del cultivo de la celda.

Se postula que calpam también tiene un papel importante en la muerte de la celda apoptotica (M.K.T. Squier y otros J. Cell . Physiol . 1994, 159, 229-237; T. Patel y otros. Faseb Journal 1996, 590, 587-597) . La muerte de la celda por lo tanto se indujo con calcio en presencia de un íonofore de calcio en otro modelo representado por una linea de celda humana. Los inhibidores de calpam tienen que penetrar en la celda, y luego inhibir la calpain en la celda, a fin de impedir la muerte de la celda que se ha inducido.

Muerte de la celda mediada con calcio en las celdas NT2 En la linea de celda humano NT2, la muerte de la celda puede inducirse mediante calcio en presencia de íonofore A23187. 20 horas antes del experimento, las celdas se sacaron de las placas de microevaluacion a razón de ÍO^ celdas por pozo. Después de haber transcurrido este tiempo, las celdas se incubaron con distintas concentraciones de inhibidor en presencia de 2.5 µM de íonofore y 5 mM de calcio. Después de 5 horas, se añadieron 0.05 ml de XTT (Estuche de Proliferación de Celda II, Boehnnger Mannheim) a la mezcla de reacción. La densidad óptica se midió aproximadamente 17 horas después, de conformidad con las instrucciones del fabricante, en el Aparato de Lectura SLT Easy EAR 400. La densidad óptica a la cual han muerto la mitad de las celdas se calcula de dos controles que contienen las celdas sin inhibidores, con estas celdas habiéndose incubado ya sea en ausencia o en presencia de íonofore. Las actividades aumentadas de glutamato, que conducen a estados de superexcitacion o efectos tóxicos en el sistema nervioso central (CNS) , ocurre en un numero de enfermedades neurologicas o alteraciones psíquicas. El glutamato media sus efectos a través de una variedad de receptores. Dos de estos receptores se denominan receptor de NMDA y el receptor de AMPA, respectivamente, después de sus agonistas específicos. Es consecuentemente posible emplear antagonistas para estos efectos mediados con glutamato para tratar estas enfermedades, en particular para uso terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas tales como corea de Huntington y enfermedad de Parkmson, y contra alteraciones neurotoxicas después de hipoxia, anoxia e isquemia y después de las lesiones que ocurren después de un ataque fulminante y trauma, o como agentes antiepilepticos (cf. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071) .

Protección contra superexcitacion cerebral ocasionada mediante aminoácidos excitatopos (antagonismo de NMDA y antagonismo de AMPA en el ratón) La administración intracerebral de los aminoácidos excitatopos EAA (Mino Ácidos Excitatorios) induce una superexcitacion que es tan masiva que conduce durante un pendo de tiempo corto a convulsiones y a la muerte de Iso animales (ratones). Estos síntomas se pueden inhibir mediante la administración sistemática, v.g., mtrapeptoneal, de los compuestos activos (antagonistas de EAA) que actúan en el sistema nervioso central. Puesto que la activación excesiva de los receptores de EAA en el sistema nervioso central tiene un papel importante en la patogénesis de una variedad de enfermedades neurologicas, el antogonismo de EAA que se ha demostrado m vivo sugiere que podría ser posible usar las substancias en la terapia de estas enfermedades de CNS. La eficacia de las substancias se midió determinando el valor de ED50, al cual la administración í.p. anterior de la substancia que se esta midiendo da por resultado 50 por ciento de que los animales permanezcan exentos de síntomas después de la adminsitracion de una dosis definida de ya sea NMDA o AMPA. Las amidas substituidas heterociclicamente I son inhibidores de derivados de cisterna [sic] tal como calpain I y calpain II y catepsina B y catepsina L y consecuentemente se pueden usar para controlar enfermedades que están asociadas con una actividad aumentada de enzimas de calpain o catepsina. Correspondientemente, las amidas I presentes pueden usarse para tratar enfermedades neurodegenerativas que ocurren después de isquemia, trauma, hemorragias subaracnoidales y ataque fulminante y para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como demencia de infarto múltiple, enfermedad Alzheimer, enfermedad de Huntmgton, y tratar epilepsia, y, además, para tratar daño al corazón después de isquemias cardíacas, daño a los ríñones después de esquemas renales, daño al músculo esqueletal, distrofias musculares, daño que se suscita debido a la proliferación de las celdas del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, cataratas de los ojos y restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastia. Además, las amidas I pueden ser de uso de la quimioterapia de tumores y sus metastases y para tratar enfermedades en las cuales hay un nivel aumentado de ínterleucma 1, como en el caso de inflamaciones y enfermedades reumáticas. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos I además de los adyuvantes farmacéuticos acostumbrados.

Para uso externo o local, por ejemplo en polvos, ungüentos o rociaduras, los compuestos activos pueden estar presentes en las concentraciones acostumbradas. Como una regla general, los compuestos activos están presentes en una cantidad de 0.001 a 1 por ciento en peso, de preferencia de 0.001 a 0.1 por ciento en peso. Para uso interno, las preparaciones se administran en dosis individuales. En una dosis individual, se admmsitran de 0.1 a 100 miligramos por kilogramo de peso de cuerpo. La preparación puede adminsitrarse diariamente en una o mas dosis dependiendo de la naturaleza y seriedad de las enfermedades. Ademas del compuesto activo, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen los excipientes y diluyentes que son acostumbrados de conformidad con el modo de administración deseado. Los adyuvantes que son acostumbrados en la tecnología farmacéutica, tales como etanol, isopropanol, aceite de resma etoxilado, aceite de ricino hidratado etoxilado, acido poliacrilico, polietilenglicol, polietilenglicoestearato, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafma, vaselina y lanolina, que pueden emplear para uso externo local. Los ejemplos de adyuvantes apropiados para uso interno son lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivimlpirrolidona.

Los antioxidantes tales como tocoferol e hidroxianisol butilado y también hidroxitolueno butilado, los aditivos para mejora del sabor, estabilizadores y emulsionantes tangentes de deslizamiento pueden también estar presentes. Las substancias que están presentes en la preparación ademas del compuesto activo, también las substancias que se usan para producir las preparaciones farmacéuticas, son toxicologicamente inofensivas y compatibles con el compuesto activo respectivo. Las preparaciones farmacéuticas se producen de una manera acostumbrada, por ejemplo mezclando el compuesto activo con otros excipientes y diluyentes acostumbrados. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de maneras, por ejemplo peroralmente, parenteralmente, tal como de manera intravenosa por medio de infusión, subcutáneamente, intrapeptonealmente y tópicamente. Por lo tanto, las formas de preparación posibles son pastillas, emulsiones, soluciones de infusión, soluciones de inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y rociaduras.

Ejemplos Ejemplo 1 2- (1,2,3, 4-Tetrah?dro?soqu?nol?n-2-?l)n?cotm[N- (1-carbamo?l-l-oxo-3-fen?lpropan-2-?l) ] amida a) 2- (1, 2, 3, 4-tetrah?dro?soqu?nolm-2-?l) nicotmato de etilo 4.0 gramos (19.4 milimoles) de 2-cloron?cotmato de etilo, junto con 3.2 gramos (19.4 milimoles) de hidrocloruro de 1, 2, 3, 4-tetrah?dro?soqu?nolma y 5.36 gramos de carbonato de potasio y se calentaron a 110°C durante 3 horas en 50 mililitros de DMF mientras que se agitaban. Se añadió luego agua y el conjunto se extrajo con éter; la fase de éter se lavo luego con cloruro de amonio, se seco y se evaporo. El producto crudo se purifico cromatograficamente (gel de sílice/ heptano-acetato de etilo 20-1), proporcionando un rendimiento de 4.8 gramos (87 por ciento) . b) acido 2- (1, 2, 3, 4-Tetrah?dro?soqu?nol?n-2-?l) nicotmico se hidrolizaron 4.8 gramos del intermedio la a una solución de hidroxido de sodio 2N y etanol a temperatura de ebullion (2 horas) . La mezcla se diluyo con agua y luego se extrajo con acetato de etilo; la fase acuosa luego se acidifico hasta un pH de 4-5 con acido acético. Se obtuvo un total de 3.3 gramos 81 por ciento) filtrando el material recipitado resultante con succión y extrayendo la fase acuosa con acetato de etilo de nuevo. Temperatura de fusión de 150°C a 152°C. 2- (1, 2, 3, 4-Tetrah?dro?soqu?nolm-2-?l) nicotin [N- (l-carbamo?l-l-ol-3-fen?lpropan-2-?l) ] amida Se introdujeron micialmente 1.65 gramos (6.5 milimoles del intermedio le [sic], junto con 1.0 mililitro (7.2 milimoles) de trietilamma y 0.88 [lacuna] (6.5 milimoles) de 1-h?drox?-lH-benzotpazol (HOBT) , a 0°C, en 50 mililitros de DMF, y se añadieron luego 1.5 gramos (6.5 milimoles) de hidrocloruro de 3-ammo-2-h?drox?-4-fen?lbut?ram?da, 2.7 mililitros (19.5 milimoles) de trietilamma y 1.37 gramos (7.2 milimoles) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilammopropil) -N-etilcarbodumida (EDC). Después de que la mezcla se había agitado durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron agua y éter y el solido se filtro con succión, proporcionando un rendimiento de 2.4 gramos (85 por ciento) . Temperatura de fusión 237°C-239°C d) 2- (1, 2, 3, 4-Tetrah?dro?soqu?nolm-2-?l) nicotm [N- ( l-carbamo?l-l-oxo-3-fen?lpropan-2-?l) ] amida Se disolvieron 1.3 gramos (3.0 milimoles) del intermedio le junto con 1.9 mililitros (13.6 milimoles) de trietilamma a 0°C, en 30 mililitros de DMSO y 1.92 gramos (12 milimoles) de complejo de p?r?dma-S03 se añadieron luego. Después de que la mezcla se había agitado durante la noche, se añadió una solución de carbonato de hidrogeno de sodio diluido y el conjunto se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se evaporaron después de secarse y el residuo se agito con cloruro de metileno; el solido luego se filtro con succión y se seco al vacio. Rendimiento: 400 miligramos (31 por ciento de la cantidad teórica) Temperatura de fusión 163°C-165°C Resonancia Magnética Nuclear de ^H (DMSO-Dg) ; d = 2.8-3.2 (6H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 6.8-7.5 (11 H) , 7.8-8.1 (3H), 9.0 (1H) ppm.

Los Ejemplos 2 a 5 se prepararon de manera análoga .

Ejemplo 2 2- (1, 2, 3, 4-Tetrahidro-6, 7-dimetoxiisoquinolin-2-il) nicotin [N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) ] amida Temperatura de fusión 214°C-216°C Resonancia Magnética Nuclear de ^H (DM50-Dg) [sic] : d = 2.7-3.5 (6H), 3.8 (6H), 4.3 (2H) , 5.5 (1H), 6.7-7.5 (9H), 7.9-8.1 (2H), 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 3 2- (1, 2, 3, 4-Tetrahidro- 6, 7-dimetoxiisoquinolin-2-il) nicotin [N- (l-carbamoil-l-oxohexan-2-il) ] amida Temperatura de fusión 182°C Resonancia Magnética Nuclear de XH (DMSO-Dg): d = 0.9-1.8 (9H), 2.8 (2H), 3.5-3.7 (8H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 6.7-6.9 (3H), 7.7-8.2 (4H), 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 4 2- (1, 2, 3, 4-Tetrahidroisoquinolin-2-il)benz [N- (1-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) lamida Temperatura de fusión 156°C-158°C Resonancia Magnética Nuclear de XH (DMSO-Dg): d = 2.3-3.2 (6H), 4.0-4.3 (2H), 5.3 (1H, 6.9-8.0 (15H), 10.0 (1H) ppm.

Ejemplo 5 4- (1, 2, 3, 4-Tetrah?dro?soqu?nolm-2-?l) nicotin [N- (1-carbamo?l-l-oxo-3-fen?lpropan-2-?l) ] amida Temperatura de fusión 160°C-162°C Resonancia Magnética Nuclear de XH (DMSO-Dg): d = 2.7-3.5 (6H), 4.2-4.5 (2H), 5.5 (1H), 7.0-7.4 (11H), 7.9-8.1 (3H), 9.1 (1H) ppm.

Se proporcionan otros ejemplos en el siguiente cuadro (Ejemplos 1-250).

^¿^* No. ( X)n-E -CO R2 No. (R1)n-B-CO R2 o. R1)n-B-CO o. (??n- 3-CO ?z 95 o. -B-C0 o. (RÍJ?-B-CO R2 R3

Claims (20)

REIVINDICACIONES:

1. Una amida de la fórmula, general I I y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas posibles enantioméricas y diastereoméricas, y también posibles las sales fisiológicamente toleradas, en donde las variables tienen los siguientes significados:

A representa anillos fundidos tales como B es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolilo, quinazilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo, y Rl es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está ramificado o no ramificado, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que esté ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilfenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilfenilo de 2 a 6 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-femlo, CONHR11, NHS02-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, NHS02-fenilo, S?2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ??2-fenilo, y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está ramificado o no ramificado y que puede llevar además un anillo de fenilo, ciclohexilo, piridilo, tienilo, indolilo o naftilo que, por su parte, se substituye mediante un máximo de dos radicales de R-R y R3 es hidrógeno, COOR5 y CO-Z, en donde Z es NR6R7 y y R4 es hidrógeno o (CH2)mNR8R9, 0(CH2)mNR8R9 o (CHI>a,-N N— R- . (CH,)m-N N — R. . (CH,).-» X- "" • (CH — "~ "' - (CH2)„-N | °<CH2)„-N N— .. ?(CH,) -N/ \_ „. .0(CH.) -NO»' I UJ ' m U1 ' ! °(CH,).,-yy> . 0(CH!)p,- y R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que puede substituirse mediante un anillo de fenilo que puede por si substituirse además mediante uno o dos radicales de y R^ es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está ramificado o no ramificado, y R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está ramificado o no ramificado y que puede además substituirse mediante un anillo de fenilo o piridina, además puede llevar un radical de RlR O mediante _ (OD— "••• ~x? y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que puede substituirse mediante un anillo de fenilo que puede por si substituirse además mediante uno o dos radicales de RIR y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es de cadena recta o ramificada y que se puede substituirse mediante un anillo de fenilo que puede por si substituirse además mediante uno o dos radicales de R10, y jlO puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que esta ramificado o no ramificado, -0-C1- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHCO-fenilo, -NHS02-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo, -S02-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono y -S02-fen?lo, RH es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está ramificado o no ramificado, R!5 es hidrógeno o tiene el significado de R8, m es un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y n es un numero 0, 1 o 2, y o es un número 0, 1, 2, 3 o 4. 2. Una amida heterocíclicamente substituida de la formula I de conformidad con la reivindicación 1, con la diferencia de que B es fenilo, y R3 es CONR6R7.

3. Una amida heterocíclicamente substituida de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es piridilo, y R1 es H, y R3 es H.

4. Una amida heterocíclicamente substituida de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es piridilo, y R1 es H, y R3 es CONH2.

5. Una amida heterocíclicamente substituida de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa anillos fundidos tales como y B es piridilo, y R1 es H, y R3 es H.

6. Una amida heterocíclicamente substituida de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa anillos fundidos tales como y B es piridilo, y R1 es H, y R3 es CONH2.

7. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para tratar enfermedades.

8. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como inhibidores de proteasas de cisteina.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 6 [sic] como inhibidores de proteasas de cisteina tales como calpains y catepsinas, en particular calpains I y II y catepsmas B y L.

10. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir materiales farmacéuticos para tratar enfermedades en donde ocurren actividades elevadas de calpain.

11. El uso de amidas de la formula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir materiales farmacéuticos para tratar enfermedades neurodegenerativas y daño neuronal.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 9 para tratar aquellas enfermedades neurodegenerativas y aquel daño neuronal que se induce mediante isquemia, trauma y hemorragia dispersa ampliamente.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 10 para tratar un ataque fulminante y el trauma craniocerebral .

14. El uso de conformidad con la reivindicación 10 para tratar enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntmgton.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 10 para tratar epilepsias.

16. El uso de los compuestos de la formula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para producir materiales farmacéuticos y tratar daño al corazón después de isquemias cardiacas, daño a los ríñones después de isquemias renales, daño al músculo esqueletal, distrofias musculares, el daño que se suscita de proliferación de las celdas del músculo liso, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, cataratas en lo ojos y restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastia.

17. El uso de las amidas de la formula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir materiales farmacéuticos para tratar tumores y sus metastases.

18. El uso de las amidas de la formula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir materiales farmacéuticos para tratar enfermedades en donde ocurren niveles elevados de mterleucma 1.

19. El uso de las amidas de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para para tratar enfermedades mmunologicas tales como inflamaciones y enfermedades reum ticas.

20. Una preparación farmacéutica para uso peroral, parenteral e mtraperitoneal, que comprende, por dosis individual, por lo menos una amida I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ademas de los adyuvantes farmacéuticos acostumbrados.