MXPA00009969A - Amidas sustituidas novedosas, su preparacion y uso - Google Patents

Abstract

Y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas posibles y las sales fisiológicamente toleradas posibles, la cual las variables tienen los significados siguientes:A -(CH2)p-R1, donde R1 puede ser pirrolidina [Sic], morfolina [Sic], piperidina [Sic], -NR5R6 y R5, R6 Y R7 pueden ser, independientes entre sí, hidrógeno, alquilo de C1- C4, ciclohexilo, ciclopentilo, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, siendo también posible que los anillos fenilo estén sustituidos por R6, y p puede ser 1 y 2, y B puede ser fenilo [Sic], piridilo [Sic], pirimidilo [sic]y piridazilo [Sic], también siendo posible que los anillos estén sustituidos por asta 2 radicales R8 y D puede ser un enlace, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, y R2 es cloro, bromo, flúor, alquilo de C1-C6, NHCO-alquilo de C1-C4, NHSO2-alquilo de C1-C4, NO2, -o-alquilo de C1-C4 y NH2, y R3 es alquilo de C1-C6, ramificado o no ramificado, y que puede también llevar un anillo fenilo, anillo indolilo o anillo ciclohexilo que a su vez este sustituido por un máximo de hasta dos radicales R8, donde R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -o-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, NCO-alquilo de C1-C4, -NHSO2- alquilo de C1-C4 y -SO2-alquilo de C1-C4;y Y es fenilo [Sic], piridina, pirimidina y pirazina, y R4 es hidrógeno, COOR9 y CO-Z en la cual Z es NR10R11, y R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, y que puede [lacuna]sustituido por un anillo fenilo que puede también estar sustituido por un o dos radicales R12, y R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, y que puede [lacuna]sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R11 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, ramificado o no ramificado, que también puede ser y [Sic]sustituido por un anillo fenilo que también puede llevar un radical R9, y R12 puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -o-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, J [Sic], CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo de C1-C4, -NHCO2-fenilo, NHSO2-alquilo C1-C4, NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo de C1-C4 y -SO2-fenilo, R13 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, lineal o ramificado y que puede [lacuna]sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R14 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, lineal o ramificado y que puede [lacuna]sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y n es un número 0, 1ó2, y m, q es independientes entre sí, un número 0, 1, 2, 3ó4.

Description

AMIDAS SUSTITUIDAS NOVEDOSAS, SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a las amidas novedosas que son inhibidores de enzimas, especialmente cisteina proteasas como calpaina (= cisteina proteasas dependientes del calcio) y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo, B y L) . Las calpainas son enzimas proteoliticas, intracelulares, del grupo de las cisteina proteasas y se encuentran en muchas células. Las calpainas se activan por un incremento en la concentración de calcio, haciendo una diferenciación entre calpaina I ó µ-calpaina, que se activa por concentraciones µ-molares de iones de calcio, y calpaina II o m-calpaina que se activa por concentraciones m-molares de iones de calcio (P. Jhonson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8) , 811-22) . En la actualidad se postula la existencia de otras isoenzimas de calpaina (K. Suzuki y col., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9). Se sospecha que las calpainas desempeñan una función importante en diferentes procesos fisiológicos. Estos incluyen la disociación de las proteínas reguladoras como la proteina cinasa C, proteínas citoesqueletales como, MAP 2 y espectrina, proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otras que se mencionan en M. J. Barrett y col., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y K. K. Wang y col., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9. Las concentraciones incrementadas de calpaina se han medido en diferentes procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemia de corazón (por ejemplo, en infarto de miocardio), de riñon o del sistema nervioso central (por ejemplo, "accidente cerebro vascular") , inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo, trauma), enfermedad de Alzheimer, etc. (véase K. J. Wang, en lo anterior) . Se sospecha una relación de estas enfermedades con un aumento y duración de los niveles de calcio intracelulares. Como resultado, los procesos dependientes del calcio se sobreactivan y ya no son objeto de regulación fisiológica. Por consiguiente, la sobreactivación de las calpainas también iniciar procesos fisiopatológicos. Por tanto, se postula que los inhibidores de las enzimas calpainas pueden ser útiles para el tratamiento de estas enfermedades. Diversos investigadores confirman este hecho. De este modo, Seung-Chyul Hong y col., Stroke 1994, 25 (3) , 663-9 y R. T. Bartus y col., Neurological Res. 1995, 27, 249-58 han mostrado una acción neuroprotectora de los inhibidores de la calpaina en anomalías neurodegenerativas agudas o isquemias, como ocurre después de accidentes cerebro vascular. Del mismo modo, los inhibidores de la calpaina mejoran la recuperación de las deficiencias de la memoria y los trastornos neuromotores que ocurren después de trauma experimental de cerebro (K. E. Saatman y col., Proc. Nati Acad. Sci, USA, 1996, 93, 3428-3433). C. L. Edelstein y col., Proc. Nati. Acad. Sci, USA, 1995, 92, 7662-6, encontraron una acción protectora de los inhibidores de la calpaina en riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi y col., Jap Circ. J. 1995, 59 (1) 40-8, pudieron mostrar los efectos favorables de los inhibidores de la calpaina después de daño cardiaco producido por isquemia o reperfusión. En vista de que los inhibidores de la calpaina inhiben la liberación de la proteina ß-AP4, se propuso el uso potencial como un terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (J. Higaki y col., Neuron, 1995, 14, 651-59). La liberación de la interleucina-la también fue inhibida por los inhibidores de la calpaina (N. Watanabe y col., Cytokine 1994, 6 (6) , 597-601) . Además, se encontró que los inhibidores de la calpaina muestran efectos citotóxicos en las células tumorales (E. Shiba y col., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cáncer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl) , 1994, 381). Otros usos posibles de los inhibidores de la calpaina se detallan en K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8. Los inhibidores de la calpaina ya han sido descritos en la literatura. No obstante, estos son principalmente inhibidores irreversibles o inhibidores péptidos. Como regla general, los inhibidores irreversibles son sustancias alquilantes y tienen la desventaja de que reaccionan de manera no selectiva en el cuerpo o son inestables. De este modo, estos inhibidores suelen mostrar efectos colaterales no deseables, como toxicidad, y como consecuencia están limitados en su uso o no son utilizables. Entre los inhibidores irreversibles pueden incluirse, por ejemplo, los epóxidos E64 (E. B. McGo an y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5) , a-halocetonas (H. Angliker y col., Med. Chem. 1992, 35, 216-20) o disulfuros (R. Matsueda y col., Chem. Lett. 1990, 191-194). Muchos de los inhibidores reversibles de las cisteina proteasas conocidos como calpaina son aldehidos péptidos, en particular aldehidos dipéptidos y tripéptidos como puede ser, por ejemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) . Bajo condiciones fisiológicas, los aldehidos péptidos tienen la desventaja que, debido a su elevada reactividad, suelen ser inestables, pueden metabolizarse rápidamente y son propensos a reacciones no especificas que pueden causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78) . JP 08183771 (CA 1996, 605307) y EP 520336 han descrito aldehidos obtenidos de 4-piperidinoilamidas [sic] y 1- carbonil-4-piperidinoilamidas [sic] como inhibidores de calpaina. No obstante, los aldehidos que se reclaman en la presente y se obtienen de amidas de la estructura general I con sustituyentes heteroaromáticos ya han sido descritos. Los derivados péptido cetona son de la misma manera inhibidores de las cisteina proteasas, en particular de calpainas. Asi pues, por ejemplo, los derivados cetona donde el grupo ceto es activado por un grupo que atrae electrones como CF3 son conocidos por ser inhibidores de las serina proteasa. En el caso de las cisteina proteasas, los derivados con cetonas activadas por CF3 o grupos similares tienen poca o ninguna actividad (M. R. Angelastro y col., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13) . De manera sorprendente, a la fecha solo los derivados cetona en los que, por una parte, los grupos salientes en la posición a causan inhibición irreversible y, por otra parte, el grupo ceto es activado por un derivado de ácido carboxilico se han encontrado como • inhibidores eficaces de calpaina (véase M. R. Angelastro y col., véase en lo anterior WO 92/11850; WO 92, 12140; WO 94/00095 y WO 95/00535) . No obstante, solo los derivados peptidicos de estas cetoamidas y cetoésteres hasta la fecha han sido descritos como eficaces (Zhaozhao Li y col., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase en lo anterior Las cetobenzamidas ya han sido descritas en la literatura. Asi, el cetoéster PhCO-Abu-COOCH2CH3 han sido descrito en WO 91/09801, WO 94/00095 y 92/11850. El derivado fenilo análogo Ph-CONH-CH (CH2-Ph) -CO-COCOOCH3 fue, no obstante, encontrado solo un inhibidor de calpaina débil en M. R. Angelastro y col., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13. Este derivado también esta descrito en J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. La importancia de las benzamidas sustituidas, sin embargo, no ha sido investigada hasta la fecha. En diferentes tratamientos, como puede ser para el accidente cerebro vascular, los ingredientes activos se administran por via intravenosa, por ejemplo como solución para transfusión. Para hacer esto, es necesario tener sustancias disponibles, en este caso inhibidores de calpaina, que tengan solubilidad adecuada en agua de modo que se pueda preparar una solución para transfusión. Muchos de los inhibidores de calpaina descritos tienen, no obstante, la desventaja que solo tienen baja o ninguna solubilidad en agua y de este modo son inestables para administración intravenosa. Los ingredientes activos de este tipo pueden administrarse solo con sustancias auxiliares propuestas para conferir solubilidad en agua (véase R. T. Bartus y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544) . Estas sustancias auxiliares, por ejemplo, polietilen glicol, suelen tener efectos colaterales, no obstante, o incluso son incompatibles. Un inhibidor de calpaina no péptido que es soluble en agua sin sustancias auxiliares de este modo seria una gran ventaja. Ningún inhibidor asi se ha descrito hasta la fecha, y seria entonces una novedad. Los aldehidos no péptidos, los esteres cetocarboxilicos y derivados cetoamida fueron descritos en la presente invención. Estos compuesto son novedosos y sorprendentemente muestran la posibilidad de obtener inhibidores no péptidos potentes de las cisteina proteasas como pueden ser, por ejemplo, calpaina, incorporando fragmentos estructurales rígidos. Además, todos los compuestos presentes de la fórmula general I tienen cuando menos un radical aminoalifático y de este modo pueden unir [sic] sales con ácidos. Esto da origen a mejor solubilidad en agua y de este modo los compuestos muestran el perfil requerido para administración intravenosa, como es necesario, por ejemplo, para el tratamiento del accidente cerebro vascular. La presente invención se refiere a las amidas que tienen sustituyentes heterocíclicos y la fórmula general I: y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas posibles y las sales fisiológicamente toleradas posibles, la cual las variables tienen los significados siguientes: A -(CH2)P-R , donde R puede ser pirrolidina [sic], morfolina [sic], hexahidroazepina [sic], piperidina [sic], siendo también posible que las aminas cíclicas sean sustituidas por uno o dos radicales R y R son [sic] hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, O-alquilo de C1-C6 y fenilo, 6 7 y R , R y R pueden ser, independientes entre sí, hidrógeno, alquilo de C?-C / ciciohexilo, ciclopentilo, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, siendo también posible que los anillos fenilo estén sustituidos por R , y p puede ser 1 y 2, y B puede ser fenilo [sic], piridilo [sic], pirazilo [sic], pirimidilo [sic] y piridazilo [sic], también siendo posible que los anillos estén sustituidos por hasta 2 radicales R8, y A y B juntos también pueden ser: y R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß y (CH2)?-4 fenilo, y también siendo posible que el anillo fenilo este sustituido por un máximo de dos radicales R , y D puede ser un enlace, - (CH2) o-2_0- (CH2) 0-2/ -(CH2)m- CH=CH-, -C=C-, y R es cloro, bromo, flúor, alquilo de C1-C6, NHCO-alquilo de CX-C4, NHS02-alquilo de C?-C4/ N02, -O-alquilo de C1-C4 y NH2, y R es alquilo de C1-C6, ramificado y no ramificado, y que puede también llevar un radical SCH3, un anillo fenilo, anillo imidazolilo, anillo indolilo y ciclopentilo, cicloheptilo o ciciohexilo que a su vez este sustituido O o por un máximo de hasta dos radicales R , donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, NHCO-alquilo de C?-C4, -NHS02- alquilo de C1-C4 y -S02~alquilo de C1-C4; y Y es fenilo [sic], piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, y R4 es hidrógeno, COOR9 y CO-Z en la cual Z es NR10R1:L, 9 R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que puede también estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales • R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que también puede ser y [sic] sustituido por 9 un anillo fenilo que también puede llevar un radical R , R 12 puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo de C1-C4 , -NHC?2-fenilo, NHS02-alquilo C?-C4 , NHS?2~fenilo, -S?2~alquilo de C1-C4 y -S?2~fenilo , R 13 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R 14 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y n es un número 0, 1 ó 2, y m, q es independientes entre sí, un número 0, 1, 2, 3 ó 4 Los compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos en los cuales: A -CH2-R , donde R puede ser pirrolidino, piperidino, - NR5R6, y y R , R y R pueden ser, independientes entre sí, hidrógeno Y alquilo de C1-C4, y B fenilo [sic] D -CH=CH- 2 R hidrógeno R3 bencilo, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3, y fenilo [sic] y piridina, y 4 R es hidrógeno y C0-NH2, y todas las variables restantes tienen los mismos significados como en la reivindicación 1.

Los" compuestos de la fórmula I pueden emplearse como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diasterómeros. Si se requieren compuestos enantioméricamente puros, estos pueden ser obtenidos, por ejemplo, realizando una resolución de racematos tradicional con los compuestos de la fórmula I o sus intermediarios utilizando una base o ácido ópticamente activo adecuado. Por otra parte los compuestos enantioméricos de la misma manera pueden ser preparados utilizando compuestos disponibles en el comercio, por ejemplo, aminoácidos ópticamente activos como fenilalanina, triptofano y tirosina. La invención también se refiere a los compuestos que son mesómeros o tautómeros de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, aquellos en los cuales el grupo aldehido o ceto en la fórmula I esta en la forma de un tautómero enol. La invención además se refiere a las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos I que pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos I con un ácido o base conveniente. Los ácidos y bases convenientes se mencionan, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhauser Verlag, vol. 10, pp. 224-285. Estos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico, ácido fumárico, etc., e hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris. Las amidas I de acuerdo con la invención con un grupo aldehido pueden prepararse en diferentes formas, como se menciona en el esquema de síntesis 1.

Esquema de síntesis 1 Los ácidos carboxílicos heterocíclicos II están unidos a los amino alcoholes III convenientes para obtener las amidas IV correspondientes. Los métodos de copulación de péptidos tradicionales se utilizan para esto, como se detalla en C. R. Larock, Comprenhensive [sic] Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 et seq., o en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4a edición, E5, capítulo V, Se prefiere el uso de derivados ácidos "activados" de II, con el grupo ácido COOH siendo convertido en un grupo COL. L es un grupo saliente como puede ser, por ejemplo, Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol. Este ácido activado entonces se hace reaccionar con aminas para obtener las amidas IV. La reacción toma lugar disolventes inertes anhidros, como puede ser cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas desde -20 hasta +25°C. Estos derivados alcohol IV pueden ser oxidados a los derivados aldehido I de acuerdo con la invención. Es posible utilizar diferentes reacciones de oxidación tradicionales para esto (véase C. R Larock, Comprenhensive [sic] Organic transformation VCH publisher, 1989, página 604 et seq) . Como puede ser, por ejemplo, las oxidaciones Swern- y análogas de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857- 70), hipocloruro de sodio [sic]/TEMPO (S. L. Harbenson y col., véase en lo anterior) ó Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) . Preferentemente utilizados para esto son • los disolventes apróticos inertes como dimetilformamida, tetrahidrofurano o cloruro de metileno con agentes oxidantes como DMSO/py x SO3 ó DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas desde- -50 hasta +25°C, dependiendo del método (véase la literatura anterior) . De otro modo, el ácido carboxílico II puede reaccionar con derivados del ácido amino hidroxámico VI para obtener benzamidas VII. La reacción en este caso se realiza en la misma forma como para preparar IV. Los derivados hidroxámicos VI pueden obtenerse a partir de aminoácidos V protegidos mediante la reacción con una hidroxilamina. Un proceso para la preparación de amidas ya descrito también se utiliza en este caso. La eliminación del grupo protector X, por ejemplo, Boc, toma lugar en una forma normal, por ejemplo, con ácido trifluoroacético. Los ácidos amida hidroxámicos VII obtenidos de esta manera pueden convertirse por reducción en los aldehidos I de acuerdo con la invención. El agente reductor utilizado para esto es, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio a temperaturas desde -60 hasta 0°C en disolventes inertes como tetrahidrofurano o éter. Los ácidos carboxílicos o derivados ácidos como los esteres IX (P = COOR', COSR' ) también pueden ser preparados en forma análoga al último proceso y del mismo modo pueden ser convertidos por reducción en los aldehidos I de acuerdo con la invención. Estos procesos se mencionan en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 619-26. Las amidas I de acuerdo con la invención, las cuales tienen sustituyentes heterocíclicos y tienen un grupo cetoamida o cetoéster, pueden ser preparados en diferentes formas que han sido delineadas en los esquemas de síntesis 2 y 3. Los esteres carboxílicos lia se convierten, donde sea adecuado, con ácidos o bases como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en medio acuoso o en mezclas de agua y disolventes orgánicos como alcoholes o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, como puede ser 25-100°C, en los ácidos II. Estos ácidos II se unen a un derivado a-aminoácido utilizando condiciones acostumbradas que se mencionan, por ejemplo, en Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, 4a edición, E5, capítulo V, y C. R. Larock, Comprehensive Orgaic Transformations, VCH Publisher, 1989, C. 9. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos II se convierten en los derivados ácidos "activados" Ilb (COOH -> COL) , donde L es un grupo saliente como Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol, y luego se convierten en el derivado XI mediante la adición de un derivado aminoácido H2N-CH(R )-COOR. Esta reacción toma lugar en disolventes inertes anhidros como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas desde -20 hasta +25°C.

Esquema 2 Los derivados XI, que por lo común son esteres, se convierten en los ácidos ceto carboxílicos XII por hidrólisis análoga a la antes descrita. Los cetoésteres I' se preparan en la una reacción análoga de Dakin-West utilizando un método de ZhaoZhao Li y col., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. Esta consiste en un [sic] ácidos carboxílicos como XII reaccionando con cloruro del monoéster oxálico a temperaturas elevadas (50-100°C) en disolventes como puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano y el producto obtenido de esta manera luego reacciona con bases como etanolato de sodio en etanol a temperaturas de 25-80°C para obtener el cetoéster I' de acuerdo con la invención. Los cetoésteres I' pueden ser hidrolizados como ya se describió, por ejemplo, a ácidos cetocarboxílicos de acuerdo con la invención. La reacción para obtener ceto benzamidas I' de la misma manera toma lugar en analogía con el método de ZhaoZhao Li y col., (véase en lo anterior). El grupo ceto en I' esta protegido por la adición de 1, 2-etanoditiol con catalizadores ácidos de Lewis, como pueden ser, por ejemplo, eterato trifluoruro de boro, en disolventes inertes como cloruro de metileno a temperatura ambiente, dando origen a 3 un ditiano. Estos derivados reaccionan con aminas R -H en disolventes polares como alcoholes a temperaturas de 0-80°C, dando origen a las ceto amidas I (R = Z ó NR R ) .

Esquema 3 Un método alternativo esta representado en el esquema 3.

Los ácidos cetocarboxílicos II se hacen reaccionar con derivados de ácidos amino hidroxicarboxílicos XIII (para la - preparación de XIII, véase S. L. Harbenson y col., J. Med.

Cgem. 1994, 37, 2918-29 o J. P. Burkhardt y col., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) utilizando los métodos de copulación de péptidos acostumbrados (véase en lo anterior, Houben-Weyl) , dando origen a las amidas XIV. Estos derivados alcohol XIV pueden ser oxidados a los derivados ácido cetocarboxílicos I de acuerdo con la invención. Es posible utilizar para esto diferentes reacciones de oxidación acostumbradas (véase C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 et seq.) como pueden ser, por ejemplo, las oxidaciones de Swern y análogas de Swern, de preferencia el complejo dimetilsulfóxido/piridina-trióxido de azufre en disolventes como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, donde sea adecuado con la adición de dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o temperaturas desde -50 hasta 25°C (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o hipocloruro de sodio [sic]/TEMPO (S. L. Harbenson y col., véase en lo anterior). En el caso de los a-hidroxiésteres XIV (X = O-alquilo) , estos pueden ser hidrolizados a ácidos carboxílicos XV utilizando métodos semejantes a los antes descritos, pero de preferencia utilizando hidróxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Otros esteres o amidas XVI se preparan mediante la reacción con alcoholes o aminas bajo condiciones de copulación antes descritas. El derivado alcohol XVI puede ser oxidado para obtener derivados ácido cetocarboxílicos I de acuerdo con la invención. La preparación de los esteres carboxílicos II ya ha sido descrita para algunos casos, o toma lugar mediante métodos químicos normales. Los compuestos en los cuales C es un enlace se preparan por copulación aromática tradicional, por ejemplo, la copulación de Suzuki con derivados y haluros del ácido bórico con catalizadores de paladio o copulación catalizada con cobre de los haluros aromáticos. Los radicales que forman puente con el alquilo (C = -(CH2)m-) pueden ser preparados reduciendo las cetonas análogas o por alquilación de compuestos organolitio, por ejemplo ortofeniloxazolidinas, u otros compuestos organometálicos (véase I. M. Dordor y col., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1984, 1247-52). Los derivados que forman puente éter se preparan mediante alquilación de los alcoholes o fenoles correspondientes con haluros. Los compuestos que forman puente alqueno y alquino se preparan, por ejemplo, mediante la reacción de Heck a partir de haluros aromáticos y los alquenos y alquinos correspondientes (véase I. Sakamoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2754-59). Las amidas I con sustituyentes heterocíclicos de la presente invención son inhibidores de las cisteína' protesas, especialmente cisteínas proteasas como calpainas I y II y catepsinas B y L.. El efecto inhibidor de las amidas I con sustituyentes heterocíclicss se ha determinado utilizando ensayos de enzimas conocidos de la literatura, determinando como criterio de efecto una concentración del inhibidor en la cual 50% de la actividad enzimática es inhibida (= IC50) . Las amidas I fueron medidas en esta forma para su efecto inhibidor sobre calpaina I, calpaina II y catepsina B.

Ensayo de catepsina B La inhibición de catepsina B fue determinada mediante un método análogo al de S. Hasnain y col., J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40. 2 µl de una solución del inhibidor preparada a partir del inhibidor y DMSO (concentraciones finales: 100 µM a 0.01 µM) se [lacuna] a 80 µl de catepsina B. Catepsina B de hígado humano (Calbiochem) , diluido a 5 unidades de buffer 500 µM esta mezcla se preincuba a temperatura ambiente (25°C) durante 60 minutos y luego se inicia la reacción adicionando 10 µl de Z-Arg-Arg-pNA 10 mM (en buffer con 10% DMSO) . La reacción continua en un lector de placas de microtitulación a 405 nM [sic] durante 30 minutos. Las IC50 entonces se determinan a partir de los gradientes máximos.

Ensayo de calpaina I y II Las pruebas de las propiedades inhibidoras de los inhibidores de calpaina toma lugar en buffer con tris-HCl 50 mM, pH 7.5; NaCl 0.1 M; ditiotreitol [sic]; 1 MM; CaCl2 0.11 mM, utilizando el sustrato de calpaina fluorogénico Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disuelto en DMSO, Bachem/Suiza) . La µ-calpaina humana se aisla de los eritrocitos, y la enzima con una pureza > 95%, valorada por análisis SDS-PAGE, Western blot y secuenciación N-terminal se obtiene después de más [sic] pasos cromatográficos (DEAE-Sepharose, fenil-Sepharose, Superdex 200 y blue Sepharose) . La fluorescencia del producto desdoblado 7-amino-4-metilcumarina (AMC) es seguida en un fluorímetro Spex Fluorolog a ?ex = 380 y ?era = 460 nm. La disociación o desdoblamiento del sustrato es lineal en un rango de medición de 60 minutos, y la actividad autocatalítica de calpaina es baja, si las pruebas se realizan a temperaturas de 12 °C. Los inhibidores y el sustrato de calpaina se adicionan a la mezcla de prueba como soluciones en DMSO, y la concentración final de DMSO no debe exceder 2%. En una mezcla de prueba, 10 µl del sustrato (200 µM final) y luego 10 µl de µ-calpaina (2 µg/ml final, es decir, 18 nM) se adicionan a una celda de 1 ml conteniendo amortiguador o buffer. La disociación mediada por calpaina del sustrato se mide durante 15 a 20 minutos. Luego 10 µl del inhibidor (solución 50 a 100 µM en DMSO) se adicionan y la inhibición de la disociación se mide durante otros 40 minutos. Los valores Ki se determinan utilizando la ecuación tradicional para la inhibición reversible: Ki = I (vO/vi) - 1; en donde I = concentración del inhibidor; V0 = velocidad inicial antes de la adición del inhibidor; Vi = velocidad de reacción en el equilibrio.

La velocidad se calcula a partir de v = liberación de AMC/tiempo, es decir, altura/tiempo. La calpaina es una cisteína proteasa intracelular. Los inhibidores de calpaina deben atravesar la membrana celular para evitar que las proteínas intracelulares sean fraccionadas por la calpaina. Algunos inhibidores de calpaina conocidos, como pueden ser, por ejemplo, E 64 y leupeptina, cruzan las membranas celulares solo de manera deficiente y por consiguiente muestran poco efecto sobre las células, aunque son buenos inhibidores de calpaina. El objetivo es encontrar compuestos que sean más capaces de cruzar las membranas. Para demostrar la capacidad de los inhibidores de calpaina para cruzar las membranas se utilizan plaquetas humanas.

Ruptura mediada por calpaina de tirosina cinasa pp60src en plaquetas La tirosina cinasa pp60src se disocia por calpaina después de la activación de plaquetas. Esto se ha investigado con detalle por Oda y col., J. Biol. Chem., 1993, 268, 12603-12608. Este reveló que la disociación de pp60src puede evitarse mediante calpeptin, un inhibidor de calpaina. La eficacia celular de nuestras sustancias fue probada con base en esta publicación. Sangre humana fresca, tratada con citrato fue centrifugada a 200 g durante 15 minutos. El plasma rico en plaquetas fue combinado y diluido 1:1 con buffer de plaquetas (buffer de plaquetas: 68 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl2 x 6 H20, 0.24 mM NaH2P04 x H20, 12 mM NaHC03, 5.6 mM glucosa, 1 mM EDTA, pH 7.4). Después de un paso de centrifugación y un paso de lavado con buffer de 7 plaquetas, las plaquetas fueron ajustadas a 10 celulas/ml. Las plaquetas humanas fueron aisladas a TA. En la mezcla para el ensayo, las plaquetas aisladas (2 x 10 ) fueron preincubadas con diferentes concentraciones de los inhibidores (disueltos en DMSO) a 37 °C durante 5 minutos. Las plaquetas fueron luego activadas con ionoforo A23187 1 µM y CaCl2 5 mM. Después de la incubación durante 5 minutos, las plaquetas fueron brevemente centrifugadas a 13,000 rpm, y el paquete fue tomado en buffer de muestra SDS (buffer de muestra SDS: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 µg/ml leupeptina, 10 µg/ml pepstatina, 10% glicerol y 1% SDS) . Las proteínas fueron fraccionadas en un gel al 12%, y pp60src y sus productos de disociación de 52 kDa y de 47 kDa fueron identificados por Western blot. El anticuerpo policlonal de conejo utilizado, — rc anti-Cys-src (pp60 ) , fue adquirido de Biomol Feinchemikalien (Hamburgo) . Este anticuerpo primario fue detectado utilizando un segundo anticuerpo de cabra acoplado con HRP (Boehringer Mannheim, FRG) . El análisis Western blot realizo mediante los métodos conocidos. La disociación de ppdOsrc fue cuantificada por densitometría, utilizando como controles plaquetas no activadas (control l:sin disociación) y tratadas con ionóforo y calcio (control 2: corresponde a 100% de disociación) . El ED50 corresponde a la concentración del inhibidor en la cual se reduce 50% la intensidad de la reacción de color.

Muerte celular inducida por glutamato en neuronas corticales La prueba se realizó como en Choi D. W., Mauliccin-Gedde M. A. y Kriegstein A. R. "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci . 1989, 7, 357-368. Las mitades de la corteza fueron disecadas de embriones de ratones de 15 días, y las células individuales fueron obtenidas por medios enzimáticos (tripsina) . Estas células (neuronas gliales y corticales) se inoculan en placas de 24 pozos. Después de tres días (placas recubiertas con laminina) o siete días (placas recubiertas con ornitina) , se realiza el tratamiento de mitosis utilizando FDU (5-fluoro-2-deoxiuridinas [sic]) . 15 días después de la preparación celular* se induce muerte celular mediante la adición de glutamato- (15 minutos). Después de la separación del glutamato, se adicionan los inhibidores de calpaina. 24 horas después, se determina el daño celular por medio de la determinación de la lactato deshidrogenasa (LDH) en el sobrenadante del cultivo celular.

Se postula que la calpaina también desempeña una función importante en la muerte celular apoptótica (M. K. T. Squier y col., J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel y col., Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Por tanto, en otro modelo, la muerte celular fue inducida con calcio en presencia de ionóforo de calcio en una línea de células humanas. Los inhibidores de calpaina deben pasar a la célula e inhibir la calpaina ahí para evitar muerte celular inducida.

Muerte celular mediada por calcio en células NT2 Es posible inducir la muerte celular en la línea de células humanas NT2 (Stratagene GmbH) por medio de calcio en presencia del ionóforo A23187. 10 células/pozo fueron plaqueadas en placas de microtitulación 20 horas antes del experimento. Después de este periodo, las células fueron incubadas con diferentes concentraciones de los inhibidores en presencia de ionóforo 2.5 µM y calcio 5 mM. 0.05 ml de XTT (equipo II de proliferación celular, Boehringer Mannheim) se adicionó al lote de reacción después de 5 horas. Se determinó la densidad óptica aproximadamente 17 horas después, de acuerdo con las instrucciones del fabricante, en el Easy Reader EAR 400 de la compañía SLT. La densidad óptica a la cual la mitad de las células había muerto se calcula a partir de los dos controles con células sin inhibidores, las cuales fueron incubadas en ausencia y presencia del ionóforo. En ciertas enfermedades neurológicas o trastornos sicológicos, aumenta la actividad del glutamato, lo cual da origen a estados de sobre estimulación o efectos tóxicos en el sistema nervioso central (SNC) . El glutamato media sus efectos por medio de diferentes receptores. Dos de estos receptores están clasificados por los agonistas específicos como receptor de NMDA y receptor AMPA. Las sustancias que debilitan estos efectos mediados por glutamato de este modo pueden emplearse para el tratamiento de estas enfermedades, en particular para la administración terapéutica contra enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, trastornos neurotóxicos después de hipoxia, anoxia, isquemia y después de lesiones, como ocurre después de accidente cerebro vascular y trauma, o de otro modo como antiepilépticos (véase Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).

Protección contra sobre estimulación cerebral por aminoácidos excitadores (antagonismo de NMDA o AMPA en ratones) Como resultado de la administración intracerebral de los aminoácidos excitadores (EAA) , tal sobre estimulación masiva es inducida de modo que un corto tiempo esto da origen a espasmos y a la muerte de los animales (ratones) . Estos síntomas pueden ser inhibidos por administración sistémica, por ejemplo, intraperitoneal de los compuestos centralmente activos (antagonistas de los EAA) . En vista de que la activación excesiva de los receptores EAA del sistema nervioso central desempeñan una función importante en la patogénesis de diferentes trastornos neurológicos, se puede sacar una conclusión del antagonismo de EAA demostrado in vivo sobre una posible utilidad terapéutica de las sustancias contra trastornos del SNC de este tipo. Como medida de la eficacia de las sustancias, se determinó un valor ED50 en el cual 50% de los animales no presentaron síntoma como resultando de una dosis fija de NMDA ó AMPA como resultado de la administración i.p. anterior de la sustancia normal. Las amidas I sustituidas con heterociclos son • inhibidores de derivados de cisteína como calpaina I ó II y catepsina B ó L y de este modo pueden utilizarse para el control de las enfermedades que están asociadas con una mayor actividad enzimática de las enzimas calpaina o enzimas catepsina. Las amidas I presentes por consiguiente pueden utilizarse para el tratamiento de procesos neurodegenerativos que ocurren después de isquemia, trauma, hemorragias, subaracnoideas y accidente cerebro vascular, y de enfermedades neurodegenerativas como demencia de infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de epilepsias y además para el tratamiento del daño al corazón después de isquemia cardiaca, daño y reperfusión después de oclusión vascular, daño a los ríñones después de isquemia renal, daño al músculo esquelético, distrofia muscular, daño que ocurre debido a la proliferación de las células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, cataratas de los ojos, restenosis de los flujos sanguíneos después de angioplastia. Además, las amidas I pueden ser útiles en la quimioterapia de tumores y metástasis de estos y para el tratamiento de enfermedades en las cuales ocurre una mayor concentración de interleucina-1, como en inflamaciones y trastornos reumáticos. Además de los auxiliares reumáticos acostumbrados, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos I . Para aplicación externa local, por ejemplo en polvos, ungüentos o rocíos, los compuestos activos pueden estar contenidos en concentraciones acostumbradas. Como regla general, los compuestos activos están contenidos en una cantidad desde 0.001 hasta 1% en peso, de preferencia 0.001 hasta 0.1% en peso.

En el caso de administración interna, las preparaciones se administran en dosis individuales. Se proporcionan 0.1 a 100 mg en una dosis individual por kg de peso corporal. La preparación puede administrarse diario en una o más dosis dependiendo de la naturaleza y gravedad de las anomalías. De acuerdo con el tipo de administración deseado, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen los excipientes y diluyentes acostumbrados además del compuesto activo. Para aplicación externa, local, los auxiliares farmacéuticos como etanol, isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino hidrogenado, etoxilado, ácido poliacrílico, polietilen glicol, estearato de polietilen glico [sic], alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, petrolato y grasa de lana pueden ser utilizados. Para administración interna, son convenientes por ejemplo, lactosa, propilen glicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona. Los antioxidantes como tocoferol e hidroxianisol butilado así como hidroxitolueno butilado, aditivos mejoradores del sabor, estabilizadores, emulsificadores y lubricantes pueden además estar contenidos . Las sustancias contenidas en la preparación además del compuesto activo y las sustancias utilizadas en la producción de las preparaciones farmacéuticas son toxicológicamente aceptables y compatibles con el compuesto activo respectivo. Las preparaciones farmacéuticas se producen en una forma acostumbrada, por ejemplo mezclando el compuesto activo con otros excipientes y diluyentes acostumbrados . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse en diferentes procedimientos de administración, por ejemplo, por vía oral, parenteral, como intravenosa por transfusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica. Así pues, las formas de preparación como tabletas, emulsiones, soluciones para transfusión e inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas lociones, polvos y rocíos son posibles.

Ejemplos Ejemplo 1 (S) -2- (E-2- (4- (N,N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) benzamida [sic] a) 2- (E-2- (4- (N,N-dimetilaminometil) fenil) -eten-1-il) -benzoato de etilo 18.8 g de (82 mmol) de 2-bromobenzoato de etilo, 17.2 g (107 mmol) de 4- (N,N-dimetilaminometil) estireno [sic], 20.7 g (205 mmol) de trietilamina, 0.36 g de acetato de paladio (II) y 0.96 g de tri (o-tolil) fosfina fueron mezclados en 200 ml de dimetilformamida y, después de la adición de 1 ml de agua, se agitó a 140°C por tres horas. La mezcla de reacción luego se concentro en vacío, y el residuo resultante fue separado entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada y concentrada en vacío. El residuo fue luego recristalizado a partir de éter de petróleo, se obtuvieron 16.1 g (63%) del producto. b) ácido (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) -eten-1-il) -ácido benzoico 1.5 g (50 mmol) del intermediario la fueron disueltos en 150 ml de etanol, y 50 ml de solución de hidróxido de sodio 2 M fueron adicionados. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la solución fue neutralizada con ácido clorhídrico 2 M, y el etanol fue eliminado en vacío. El precipitado resultante fue filtrado con succión y secado. Se obtuvieron 13.6 g (97%) del producto. c) (S) -2- (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-ol-2-il) benzamida [sic] 1.97 g (7 mmol) del intermediario Ib y 1.06 g (7 mmol) de (S) -fenilalaninol fueron mezclados en 25 ml de cloruro de metileno, y 1.77 g (17.5 mol) de trietilamina y 0.95 g (7 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol fueron adicionados. Después, a 0°C, 1.34 g (7 mmol) de clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminopropil) carbodiimida fueron adicionados, y la mezcla fue agitada a 0°C durante una hora y luego a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue lavada en forma sucesiva con 100 ml de ácido cítrico al 5% de concentración y 100 ml de solución de bicarbonato de sodio y, después del secado, fue concentrada en vacío. Se obtuvieron 2.63 g (88%) del producto. d) (S) -2- (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) benzamida [sic] 2.40 g (5.6 mmol) del intermediario le y 2.27 g (22.4 - mmol) de trietilamina fueron disueltos en 25 ml de dimetilsulfóxido anhidro, y se adicionaron 3.57 g (22.4 mmol) ' del complejo piridina/trióxido de azufre. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, luego fue adicionada a una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y el precipitado fue filtrado con succión. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, la cual después fue secada y concentrada en vacío. Este residuo fue combinado con el primer precipitado. Se obtuvo 1.57 g (68%) del producto. H NMR (D6-DMSO) : d = 2.4 (6H), 2.8-3.1 (2H), 3.8 (1H), 7.0-7.7 (14H) , 7.8 (1H), 8.8 (1H), y 9.75 (1H) ppm.

Ejemplo 2 (S) -2- (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) nicotinamida [sic] a) 2- (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) -eten-1-il) -nicotinato de etilo 6.7 g (39 mmol) de 2-cloronicotinato de etilo, 8.2 g (51 mmol). de 4- (N, N-dimetilaminometil) estireno, 9.9 g (98 mmol) de trietilamina, 0.36 g de acetato de paladio (II) y 0.96 [lacuna] de tri (o-tolil) fosfina fueron mezclados en 150 ml de dimetilformamida y, después de adición de 1 ml de agua, agitados a 140 °C por 13 h. La mezcla de reacción luego concentrada en vacío, y el residuo resultante fue separado entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y secada y concentrada en vacío. El residuo fue luego cristalizado como oxalato a partir de isopropanol después de adición de una cantidad equivalente de ácido oxálico. Se obtuvieron 4.1 g (27%) del producto como monooxalato. b) Ácido 2- (E-2- (4- (N, N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -nicotínico 3.9 g (10 mmol) del intermediario 2a fueron disueltos en 100 ml de etanol/tetrahidrofurano (1/1), y 25 ml de solución de hidróxido de sodio 2 M fueron adicionados. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la solución de reacción fue luego neutralizada con ácido clorhídrico 2 M, y el etanol fue eliminado en vacío. El precipitado resultante fue filtrado con succión y secado. Se obtuvieron 2.46 g (87%) del producto. c) (S) -2- (E-2- (4-N, N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-ol-2-il ) nicotinmida [sic] 2.03 g (7.2 mmol) del intermediario 2b y 1.09 g (7.2 mmol) de (S) -fenilalaninol fueron adicionados a 25 ml de cloruro de metileno, y se adicionaron 1.82 g (18 mmol) de trietilamina y 0.97 g (7.2 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol. entonces, a 0°C, se adicionó 1.38 g (7.2 mmol) de clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida, y la mezcla fue agitada a 0°C durante una hora y luego a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue lavada en forma sucesiva con 100 ml de ácido cítrico al 5% de concentración y 100 ml de solución de bicarbonato de sodio y, después del secado, se concentro en vacío. Se obtuvieron 2.45 g (82%) del producto. d) (S) -2- (E-2- (4-N, N-dimetilaminometil) fenil) -eten-1-il) -N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) icotinamida [sic] 2.27 g (5.5 mmol) del intermediario 2c y 2.21 g (21.85 mmol) de trietilamina fueron disueltos en 25 ml de dimetilsulfóxido anhidro, y se adicionaron 3.48 g (21.85 mmol) del complejo piridina/trióxido de azufre. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue luego adicionada a una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y el precipitado fue filtrado con succión. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, la cual después fue secada y concentrada en vacío. Este residuo fue combinado con el primer precipitado. Se obtuvo 1.4 g (61%) del producto. XH NMR (De-DMSO) : d = 2.15 (6H), 2.8 (1H), 3.3 (1H), 4.7 (1H), 6.9-7.8 (13H), 8.6 (1H), 9.0 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ej emplo 3 N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il ) -2- (E-2- ( 4- (morf olin-1-ilmetil) fenil) eten-1-il ) benzamida [sic] a) N- ( 4-vinilfenil) metilmorfolina 20 ml (0.14 mol) de cloruro de 4-vinilbencilo y 25 ml (0.28 mol) de morfolina fueron sometidos a reflujo en 150 ml de metanol durante 3 h. La mezcla fue entonces concentrada en vacío, y el residuo resultante fue separado entre ácido clorhídrico 1 M y agua [sic]. La fase acida fue lavada con éter y luego se hizo alcalina con una solución 2 M de hidróxido de sodio. Esta fase acuosa fue extraída con éter. Esta fase orgánica fue secada y concentrada en vacío, dando origen a 24.6 g del producto. b) E-2- (4- (morfolin-1-ilmetil) fenil) eten-1-il) ilbenzoato de etilo [sic 14 g (68.9 mmol) del intermediario 3a, 16.6 g (72.3 mmol) de 2-bromobenzoato de etilo, 24 ml (172 mmol) de trietilamina, 0.36 g de cloruro de paladio (II), 0.96 g de tri-o-tolilfosfina y 1 ml de agua fueron calentados en 150 ml de dimetilformamida a 100 °C durante dos horas. La mezcla fue luego vertida en agua y la solución resultante fue extraída con dietiléter. La fase orgánica fue secada y luego concentrada en vacío, dando origen a 28 g del producto. c) Ácido E-2- (4- (morfolin-1-ilmetil) fenil) eten-1-ilbenzóico x clorhidrato [sic] 28 g (80 mmol) del intermediario 3b fueron disueltos [lacuna] 250 ml de etanol, y 9 g (159 mmol) de hidróxido de potasio disueltos en 150 ml de agua fueron adicionados. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego fue neutralizada con ácido clorhídrico y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada y concentrada en vacío. El residuo fue disuelto en etanol y el - clorhidrato precipitado mediante la adición de una solución de cloruro ácido etanólico y fue luego filtrado con succión. Se obtuvieron 24.3 g del producto. d) N- (l-carbamoil-l-hidroxi-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (morfolin-1-ilmetil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic 1 g (2.8 mmol) del intermediario 3c reaccionó del mismo modo que para el método 2c con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiramida (J. P. Burkhardt y col., Tetrahedron [sic] Lett. 1988, 3433-3436), dando origen a 0.97 g del producto. e) N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (morfolin-1-ilmetil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] 0.9 g (1.8 mmol) del intermediario 3d y 1 µl (7.2 mmol) de trietilamina fueron disueltos en 20 ml de dimetilsulfóxido anhidro. Después, a temperatura ambiente, 0.57 g (3.6 mmol) del complejo piridina/trióxido de azufre disuelto en 12 ml de dimetilsulfóxido anhidro fue adicionado gota a gota. La mezcla fue agitada durante 30 minutos. Después la mezcla fue vertida en agua y neutralizada con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue luego secada y concentrada en vacío. El residuo fue precipitado a partir de acetona/éter, con 0.51 g del producto precipitante. 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 2.3 (4H) , 2.9 (1H), 3.25 (1H), 3.5 (2H), 3.6 (2H), 5.3 (1H), 7.0-7.6 (13H), 7.8 (2H) , 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Los siguientes ejemplos fueron preparados del mismo modo que para los ejemplos y métodos anteriores.

Ejemplo 4 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (1-pirrolidinilmetil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] 1H-NMR (CF3COOH) : d = 2.15 (6H), 2.8 (2H) , 3.3 (1H), 4.7 (1H), 6.9-7.8 (13H), 8.6 (1H) , 9.0 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 5 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E- (2- (4- (N,N-dietilaminometil) fenil) eten-1-il) -benzamida [sic] XH-NMR (D6-DMSO): d = 1.0(6H), 2.5 (4H) , 2.9 (1H), 3.25 (1H), 3.5 (2H), 5.4 (1H), 7.1-7.6 (13K), 7.8-7.9 (2H) , 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 6 2- (2E- (4- (N,N-Bencilmetilaminometil) fenil) eten-1-il) -N- (1-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) benzamida [sic] 1H-N R«. (De-DMSO) : d = 2.1 (3H), 2.9 (1H) , 3.1-3.6 (5H) 5.3 (1H), 7.0-8.0 (16H), 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 7 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] XH-NMR (De-DMSO) : d = 2.5 (6H) , 2.9 (1H), 3.3 (1H), 3.9 (2H) ; 5.4 (1H), 7.2-7.6 (15H), 8.9 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 8 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-di-n-propilaminometil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] XH-NMR (De-DMSO): d = 0.8 (6H); 1.5 (.4H); 2.3 (2H) ; 2.9 (1H); 3.25 (1H) ; 3.5 (2H) ; 5.3 (1H), 7.1-7.5 (13H), 7.8 (2H) , 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 9 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxohexan-2-il) -2- (E-2-4-(N,N- (dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] XH-NMR (De-DMSO): d = 0.8 (3H) ; 1.2-1.9 (6H); 2.7 (6H), 4.2 (2H), 5.1 (1H), 7.1-8.0 (11H), 8.05 (1H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 10 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (4-metil-1-piperazin-l-ilmetil) fenil) eten-1-il) benzamida x diclorhidrato XH-NMR (D6-DMSO): d = 2-8-2.9 (3H), 3.1-3.8 (9H), 4.2 (2H) , 5.3 (1H), 7.1-7.9 (17H), 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 11 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (2- (N,N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) benzamida [sic] XH-NMR (De-DMSO): d = 2.1 (6H), 2.9 (1H), 3.2 (1H), 3.5 (1H); 5.3 (1H), 7.0-8.0 (16H), 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 12 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dimetilaminometil) fenil) eten-1-il) nicotinamida [sic] XH-NMR (De-DMSO): d = 2.3 (6H), 2.85 (1H), 3.2 (1H), 3.7 (1H); 5.4 (1H), 7.2-7.6 (13H) , 7.8 (1H) , 8.6 (1H) y 9.15 (1H) ppm.

Ej emplo 44 N- ( l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il ) -2- (E-2- ( 4-piperidin- l-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida Ms: m/e = 462 (M+ + 1) .

Ejemplo 60 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-i) -2- (E-2- (4- (4-etilpiperazin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida Ms: m/e = 524 (M+) .

Ejemplo 66 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (4- fenilpiperazin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 2.4 (1H) , 2.5 (4H) , 2.9 (1H) , 3.1 (4H) , 3.3 (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 6.8 (1H), 6.9 (2H) y 7.1-8.'" (18H) ppm.

Ejemplo 71 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dietilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H- MR (D6-DMSO) : d 1.0 (6H), 2.85 (1H), 3.3 (1H), 3.6 (4H), .4 (1H), 7.2-8.0 (11H), 8.6 (1H) y 9.2 (1H) ppm.

Ejemplo 75 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dietilaminomet.il) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H-NMR (D6-DMS0) : d 1.0 (9H), 2.5 (4H), 3.5 (2H), 5.2 (1H), 7.3-8.2 (12H), 8.7 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 77 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H- MR (D6-DMSO) : d = 0.9-1.9 (9H), 2.8 (4H), 5.2 (1H), 7.3-8.0 (12H), 8.1 (1H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 79 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4-(pirrolidin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H- MR (CF3 COOD) : d = 2.1-2.4 (2H), 3.1-3.4 (3H), 3.6-3.9 (3H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.0-8.0 (16H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 81 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (piperidin-1- ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 0.9-1.9 (15H), 2.9 (2H), 3.2 (2H), 4.3 (2H), 5.2 (2H), 7.5-8.1 (11H), 8.8 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 83 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (piperidin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida ^-NMR (CF3 COOD): d = 1.6-2.2 (6H); 3.0-3.2 (3H), 3.Ó-3.8 ¡2H), 4.3 (2H), 6.1 (1H), 7.0-8.0 (14H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 85 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4-• (morfolin-1-ilmetil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H- R (D6-DMSO) : d = 2.35 (2H) , 2.8 (1H), 3.3 (1H), 3.5 (2H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 7.0-8.0 (14H), 8.1 (1H), 8.6 (1H) y 9.2 (1H) ppm.

Ejemplo 124 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E- (4- (N,N- dietilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida x diclorhidrato 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 1.1 (6H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.3 (1H), 4.3 (2H), 5.5 (1H), 7.2-8.0 (13H), 8.7 (2H), 9.3 (1H) y 10.8 (amplio) ppm.

Ejemplo 125 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dimetilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida x diclorhidrato 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 2.7 (6H), 2.9 (1H), 3.2 (1H), 4.3 (2H) , 5.5 (1H), 7.2-8.0 (16H) y 8.6 (1H) ppm.

Ejemplo 126 N- (Butan-l-al-2-il) -2- (E-2- (4- (N, N-dimetilamino-metil) fenil) -eten-1-il) -5-metoxibenzamida 1H- MR (CDCL3) [sic]: d = 1.0 (3H), 1.8 (1H), 2.1 (1H), 3.0 (6H), 3.8 (3H), 4.6 (2H) , 4.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 7.2 (3H), 7.3-7.8 (6H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 127 2- (E-2- (4- (N,N-Dimetilaminometil) fenil) -eten-1-il) -5-metoxi-N- (pentan-l-al-2-1) -benzamida [sic] Ejemplo 128 N- (3-Ciclohexil-propan-al-2-il) -2- (E-2- (4- (piperidin-1-il- metil) fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] 1H- MR (CDCL3) [sic]: d = 1.0 (2H) , 1.2 (3H) , 1.5 (4H) , 1.7 (8H) , 1.8 (2H) , 2.5 (3H), 3.6 (2H), 4.9 (1H) , 6.2 (1H) , 7.1 (1H) , 7.3 (1H) , 7.4 (2H) , 7.5 (5H) , 7.7 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 129 N- (4-Metilpentan-l-al-2-il) -2- (E-2- (4- (piperidin-1-il-metil) fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] 1H- MR (CDCL3) [sic]: d = 0.9 (3H), 1.0 (3H), 1.4 (3H), 1.6 (6H), 1.8 (2H), 2.4 (2H) , 3.5 (2H) , 4.8 (1H), 6.2 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 130 N- (Pentan-l-al-2-il) -2 (E-2- (4- (piperidin-1-il-met?l) -fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] 1H-NMR (CDCL3) [sic]: d = 0.9 (3H), 1.4-1.6 (10H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 4.8 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.6 (7H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 131 2- (E-2- (4- (N,N-Dimetilamino-metil) fenil) -eten-1-il) -N- (3-fenil-propan-l-al-2-il) -5-metoxi-benzamida [sic] 1H-NMR (CDCL3) [sic] : d = 2.3 (6H), 3.3 (2H) , 3.6 (2H) , 3.8 (3H), 4.9 (1H), 6.5 (1H), 7.0-7.4 (13H), 8.5 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 132 N- (3- (3-Indol?l) -propan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4- (p?pepd?n-1-il-metil) fenil) -eten-1-?l) -benzamida [sic] 1H-NMR (CDCL3) [sic]: d = 1.4 (2H) , 1.6 (4H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 3.5 (2H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (2H) , 7.1 7.5 (11H), 7.6 (2H), 8.1 (1H) y 9.8 (1H) ppm.

Ejemplo 133 N- (3- (4-Imidazol?l) -propan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4- (piperidin- 1-il-met?l) fenil) -eten-1-?l) -benzamida [sic] ^-NMR (D6-DMS0) : d = 1.4 (2H) , 1.6 (4H), 2.4 (4H), 3.4 (2H) , 4.1 (2H), 4.6 (1H), 7.1 (1H), 7.2-7.7 (11H), 7.8 (1H), 8.9 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 134 N- (3-Ciclohex?l-propan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4-morfolm-l-?l-metil) fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] XH-NMR (CDC13) : d = 0.8 -1.7 (11H), 1.8 (2H) , 2.8 (4H), 3.8 (6H), 4.9 (1H), 6.4 (1H), 7.0 (1H); 7.2-7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 135 N- (4-Metil-pentan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4- (morfolm-1-?l-metil) fenil) -eten-1-?l) -benzamida [sic] 1H-NMR (CDCL3) [sic] : d = 1.0 (6H) , 1.5 (2H) , 2.1 (1H), 2.2 (4H), 3.7-3.9 (6H), 4.8 (1H) , 6.3 (1H) , 7.0 (1H) , 7.2-7.3 (9H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 136 2- (E-2- (4- (Morfolin-1-il-metil) fenil) -eten-1-il) -N- (pentan-l-al-2-il) -benzamida 1H- MR (CDCI3) [sic]: d = 1.0 (3H), 1.5 (2H), 1.7 (2H), 2.4 (4H), 3.4 (2H), 3.7 (4H), 4.9 (1H), 6.3 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.6 (8H), 7.7 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 137 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (pirrolidon-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida x ácido metansulfónico 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 1.8-2.1 (2H) , 2.3 (3H), 2.6-2.9 (2H) , 3.1-3.3 (2H), 4.25 (2H) , 4.8 (1H), 7.0-8.0 (17H) y 9.8 (1H) ppm.

Ejemplo 138 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4-(morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida x ácido metansulfónico 1H- MR (D6-DMSO) : d = 2.3 (3H), %.8 (1H), 3.2 (1H), 3.7 (2H), 3.9 (2H), 4.2 (1H), 5.3 (1H), 7.0-7.7 (14H), 7.9 (2H), 8.1 (1H), 9.0 (1H) y 9.8 (amplio) ppm.

Ejemplo 139 N- (3-?m?dazol?l-propan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4-morfol n-i-?l- etil) fenil) -eten-1-?l) -benzamida [sic] 1H-NMR CDC13) : d = 2.4-2.8 (6H), 3.5 (2H), 3.7 (4H), 4.8 (1H), 6.6-7.6 (13H), 7.9 (1H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 140 N- (3-Indol?l-propan-l-al-2-?l) -2- (E-2- (4- (morfolm-1-?l-metil) fenil) -eten-1-?l) -benzamida [sic] 1H- MR (D6-DMSO) : d = 2.4 (6H), 3.4 (4H), 3.6 (4H), 4.7 (1H), 6.9-7.9 (16H), 8.1 (1H) y 9.7 (1H) ppm.

Ejemplo 141 2- (E-2- (4- (N,N-D?metilamino-met?l) fenil) -eten-1-?l) -N- (3-mdolil-propan-l-al-2-il) -benzamida [sic] ^-NMR (CDCL3) [sic]: d = 2.3 (6H), 3.4 (4H), 5.1 (1H), 6.4 (1H), 6.9 (1H), 7.0-7.5 (13H), 7.6 (2H) y 9.6 (1H) ppm.

Ejemplo 142 Clorhidrato de N- ( l-Carbamo?l-l-oxo-propan-2-?l) -2- (E-2- (4- (N,N-dimetilamino-met?l) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (D6-DMS0) : d = 1.3 (3H), 2.7 (6H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3-8.0 (11H), 8.1 (1H), 9.0 (1K) y 11.2 (amplio) ppm.

Ejemplo 143 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 1.4 (3K), 3.1 (2H), 3.2 (2H), 3.8 4.0 (4H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.5 8.2 (10H), 8.7 (1H), 9.2 (1H) y 11.6 (amplio) ppm.

Ejemplo 144 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida ^-NMR (D6-DMSO) : d = 1.3 (3H), 3.1 (2H) , 3.2 (2H) , 3.8 (2H) , 3.9 (2H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3-8.0 (11H), 8.1 (1H), 8.9 (1H) y 11.4 (amplio) ppm.

Ejemplo 145 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-propan-2-il) -2- (E-2- (4-(4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d = 1.35 (3H), 3.0-3.3 (4H), 3.8-4.0 (4H), 4.3 (2H), 5.1 (1H), 7.3-8.1 (12H), 8.9 (1H) y 11.5 (amplio) ppm.

Ejemplo 146 N- ( l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il ) -2- (E-2- ( 4- ( 4-metil-piperidin-1-il-metil ) -fenil ) -eten-1-il ) -benzamida Ejemplo 147 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (4-metil-piperidin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida Ejemplo 148 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N- (n-propil) -N- (2-metil-propan-l-il) aminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (CDCL3) [sic]: d = 0.9 (9H), 1.4 (2H) , 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.3 (2H), 3.2-3.6 (4H), 5.6 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) y 6.8-7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 149 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N- (isopropil) -N-(n-propil) aminometil) -fenil) -eten-1-il) -ben-zamida 1H-NMR (CDCL3) [sic]: d = 0.8 (6H), 1.0 (6H), 1.2-1.4 (4H), 1.7 (1H), 2.0 (1H), 2.4 (3H) , 3.0 (1H), 3.0-3.2 (1H), 3.6 (2H), 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.4 (7H), 7.6 (1H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 150 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N- (n-propil) -N-(2-metil-propan-l-il) aminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida ^-NMR (CDCL3) [sic]: d 0.9 (12H), 1.2-1.5 (5H), 1.7 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (4H), 3.5 (2H) , 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H) y 7.2-7.6 (9H) ppm.

Ejemplo 151 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N- (isopropil) -N- (n-propil) aminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (CDC13) : d 0.8 (3H), 1.2 (6H), 1.5 (2H) , 2.4 (2H) , 2.9-3.4 (3H), 3.6 (2H) , 4.6 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H) y 6.8-7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 152 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4-( (3, 5dimetilmorfolin-l-il) metil) -fenil) -eten-1-il-benzamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d 1.0 (6H), 1.7 (2H), 2.8-3.7 (8H), 5.5 (1H), 7.1-7.8 (15H), 8.1 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 153 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2-(E-2- (4- (N,N- (dimetoxiet-1-il) aminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d 3.3-3.8 (10H), 4.5 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (17H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 154 2- (E-2- (4- (4-ter-butil-piperidin-l-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -benzamida 1H-NMR (CDC13) : d 0.9 (9H), 1.1 (1H), 1.6 (4H), 2.2 (2H) , 3.2 (4H), 3.8 (2H), 5.6 (1H), 5.8 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.6 (14H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 155 2- (E-2- (4- (4-ter-butil-piperidin-l-il-metil) -fenil) -1-il) -N-(l-carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) eten-1-il) -benzamida ^-NMR (CDCI3) : d 0.9 (9H), 1.2-2.0 (9H), 2.5 (2H), 2.8 (2H), 3.2 (2H), 3.3 (1H), 3.5 (2H) , 4.1 (2H) , 5.4 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) , 7.0 (1H) , 7.2 (2H) , 7.4-7.6 (7H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 156 2- (E-2- (4-N,N-n-Butil-metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -N-(l-carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -benzamida [sic] 1H- MR (D6-DMSO) : d 0.7 (6H), 1.2 (6H), 1.4 (2H), 2.3 (6H), 2.5 (3H), 2.7 (4H), 4.0 (2H) , 4.9 (1H), 5.8 (1H), 6.9-7.4 (8H), 7.7 (2H), 7.9 (2H) y 8.7 (1H) ppm.

Ejemplo 157 2- (E-2- (4-N,N-n-Butil-metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenií-propan-2-il) -benzamida [sic] Ejemplo 158 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) - (E-2 (4- (N,N-n- propil-metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] Ejemplo 159 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2- (E-2 (4- (N,N- (2- metil-but-2-il) -metilaminometil-fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] Ejemplo 160 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2 (4-N,N- (2-metil-but- 2-il) -metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] Ejemplo 161 N- (l-Carbamoil-l-oxo-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N, N-n-propil- metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida [sic] 1H- MR (D6-DMSO) : d 0.8 (6H), 1.3 (4H), 1.7 (2H), 2.4-2.6 (5H), 2.8 (2H), 4.0-4.2 (2H) , 5.1 (1H), 7.1-7.6 (9H), 7.8 • (2H) , 8.1 (1H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 162 2- (E-2- (4- (N,N-n-Butil-etilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -benzamida [sic] Ejemplo 163 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (hexahidroazepin-1-il-metil ) -fenil) -eten-1-il) -benzamida Ejemplo 164 N- (l-Carbamoil-l-oxo-n-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (hexa-hidroazepin-1-il-metil-fenil) -eten-1-il) -benzamida Ejemplo 165 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dietilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida x ácido metansulfónico 1H-NMR (D6-DMSO) : d (6H), 2.3 (3H), 2.9 (1H), 3.1 (4H), 3.2 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1H), 7.2-8.0 (15H), 8.2 (1H), 8.9 (1H) y 9.4 (1H) ppm.

Ejemplo 166 2- (E-2- (4- (N,N-n-Butil-etilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -N- (l-carbamoil-l-oxo-n-hexan-2-il) -benzamida [sic] 1H-NMR (D6-DMSO) : d 0.8 (6H), 1.2-1.5 (7H), 1.5-1.8 (4H), 2.6 (2H), 2.9 (2H), 3.0 (2H) , 4.3 (2H) , 5.2 (1H), 7.2-7.7 (9H), 7.8 (2H), 8.1 (1H) y 8.9 (1H) ppm.

Ejemplo 167 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N,N-dietilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -4-metil-benzamida MS : m/e = 469 (M+) Ejemplo 168 N- (l-Carbamoil-l-oxo-n-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N-etil-N-isopropilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H- MR (CDC13) : d 0.5 (9H), 1.0 (3H), 1.3 (3H), 1.8 (2H), 2.1 (2H), 2.4 (4H), 3.5 (2H) , 5.4 (1H), 5.7 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.1 (1H), 7.2-7.6 (8H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 169 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N-etil-N-isopropilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H- MR (CDCI3) : d 0.9 (6H), 1.0 (3H), 1.8 (1H), 2.2 (2H), 2.4 (2H), 3.1 (2H), 3.6 (2H) , 5.7 (1H), 6.4 (1H), 6.9-7.5 (16H) y 7.7 (1H) ppm.

Ejemplo 170 N- (l-Carbamoil-l-oxo-n-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N-ciclo-hexil-N-metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (CDCI3) : d 0.8 (3H), 1.1-1.5 (9H), 1.6-2.1 (6H) , 2.2 (3H), 2.5 (2H), 3.6 (2H) , 5.4 (1H), 5.8 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H) , 7.2-7.6 (8H) y 7.8 (1H) ppm.

Ejemplo 171 Diclorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-n-hexan-2-il) -2- (E-2- (4- (N-metil-piperazin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H- R (Dg-DMSO) : d 0.9-1.9 (10H), 2.8 (2H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.4-8.2 (13H), 8.7 (1H) y 9.1 (1H) ppm.

Ejemplo 172 Diclorhidrato de N- ( l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il ) -2- (E-2- (4- (metil-piperazin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida MS : m/e = 511 (M+) Ejemplo 173 N- (l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2- (E-2- (4- (N-ciclohexil-N-metilaminometil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida 1H-NMR (CDC13) : d 0.9 (2H) , 1.1-1.4 (7H) , 1.6 (1H), 1.8 (2H) , 2.1 (2H), 2.4 (3H), 3.9 (2H) , 5.5 (1H), 5.9 (1H), 6.4 (1H) y 6.8-7.8 (16H) ppm.

Ejemplo 174 Diclorhidrato de N- ( l-Carbamoil-l-oxo-3-fenil-propan-2-il) - 2- (E-2- (4- (morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -nicotinamida 1H-NMR (D6-DMSO) : d 2.8 (1H), 3.0-3.4 (5H), 3.8-4.0 (4H), 4.4 (2H), 5.5 (1H), 7.0-8.0 (13H), 8.2 (1H), 8.7 (1H) , 8.7 (1H), 9.2 (1H) y 11.8 (amplio) ppm.

Ejemplo 175 Diclorhidrato de N- ( l-Carbamo?l-l-oxo-3-f en?l-propan-2-? 1 ) -2- (E-2- (4- (N,N-d?met?lam?no-met?l) -f en?l-eten-1-?l ) -nicotmamida 1H- MR (D6-DMSO) : d 1.3 (6H), 2.9 (1H), 3.0-3.2 (4H) , 3.3 (1H), 4.3 (2H), 5.4 (1K), 7.2-8.0 (13H), 8.2 (1H), 3.7 (1H), 9.2 (1H) y 10.6 (amplio) ppm.

Ejemplo 176 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-fen?l-propan-2-?l) -2- (E-2- (4- (1,2,5, 6-tetrah?drop?r?d?n-l-?l-met?l) -fenil) -eten-1-?l) -benzamida MS : m/e = 493 (M+) Ejemplo 177 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-feml-propan-2-?l) -3-cloro-2- (E-2- (4- (N,N-d?met?lammo-met?l) -fenil) -eten-1-?l) -benzamida Ejemplo 178 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-fen?l-propan-2-?l) -2- (E-2- (4- (4-met?l-p?perazm-1-?l-met?l) -fenil) -eten-1-?l) -benzamida x 2 acido metansulfonico ^-NMR (D6-DMS0) : d 2.4 (12H), 2.8-3.7 (11H), 4.5 (2H) , 5.4 (1H), 7.2-8.0 (18H), 8.2 (1H) y 9.0 (1H) ppm.

Ejemplo 179 Clorhidrato de N- (l-Carbamoil-l-oxo-n-butan-2-il) -2- ,E-2- ( 4- (morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il-benzamida 1H-NMR (D6-DMS0) : d 1.0 (3H), 1.6 (1H), 1.9 (1H), 3.0-3.4 (4H), 3.7-4.0 (4H), 4.3 (2H) , 5.2 (1H), 7.2-8.2 (12H), 8.9 (1H) y 11.8 (amplio) ppm.

Ejemplo 180 N- (l-Carbamoil-3-metil-l-oxo-n-butan-2-il) -2- (E-2- (4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il-benzamida x 2 ácido metansulfónico 1H-NMR (D6-DMSO) : d 0.9-1.1 (6H), 2.3 (3H), 2.8 (3H) , 3.0-3.8 (8H), 3.9 (2H), 5.1 (1H), 7.0-8.1 (12H) y 8.8 (1H) ppm.

Ejemplo 181 N- (l-Carbamoil-3-metil-l-oxo-n-butan-2-il) -2- (E-2- (4- (morfolin-1-il-metil) -fenil) -eten-1-il) -benzamida x ácido metansulfónico XH-NMR (D6-DMSO) : d 0.9-1.1 (6H), 2.3 (4H), 3.0-3.5 (4H), 3.6-4.0 (4H), 4.4 (2H) , 5.2 (1H), 7.2-8.1 (12H), 8.8 (1H) y 9.8 (amplio) ppm.

Ejemplo 182 Diclorhidrato de N- ( l-Carbamoil-l-oxo-n-butan-2-il) -2- (E-2- (4- (4-met?l-p?peraz?n-l-?l-met?l) -fenil) -eten-1-?l-benzam?da 1H-N R (D6-DMSO) : d 1.0 (3H), 1.6 (1H) , 1.9 (1H), 2.'. (10H), 5.1 (1H), 7.3-8.1 (12H), y 8.8 ppm.

Ejemplo 183 N- ( l-Carbamo?l-l-oxo-n-hexan-2- (4 (p?pepd?n-1-?l-met?l) -fenil) -benzamida [sic] Ejemplo 184 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-fen?l-propan-2-?l) -2- (4- (p?per?dm-1-il-metil) -fenil) -benzamida Ejemplo 185 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-fen?l-propan-2-?l) -2- (N— metil-tetrahidroisoqumolin-7-?l) oxi-nicotmamida Ms : m/e = 458 (M+) Ejemplo 186 N- (l-Carbamo?l-l-oxo-3-fenil-propan-2-?l) -2- (N-metil-tetrahidroisoquinolin-7-il) oxi-benzamida Ms: m/e = 458 (M+) Ejemplo 187 N- (3-Fen?l-propan-l-al-2-?l) -2- (4- (p?per?dm-l-?l-met?l) -benciloxi) -nicotmamida [sic] Ejemplo 188 2- (4- (N, -Dimetilaminometil) -benciloxi) -N- (3-fen?l-propan-1-al-2-?l) nicotmamida [sic] Ejemplo 189 N- (3-Fen?l-propan-l-al-2-?l) -2- (4- (4-met?lp?perazm-l-?l-metil) -benciloxi) -nicotinamida Ejemplo 190 Clorhidrato de N- ( l-Carbamo?l-l-oxo-3-fen?l-propan-2-?l ) -2- (4- (2- (N,N,d?met?lam?no) -et-1-?l) ) -feniloxi-nicotmamida [sic]

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una amida de la fórmula I: y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas posibles y las sales fisiológicamente toleradas posibles, la cual las variables tienen los significados siguientes: A -(CH )p-R , donde R puede ser pirrolidina [sic], morfolina [sic], hexahidroazepina [sic], piperidina [sic], siendo también posible que las aminas cíclicas sean sustituidas por uno o dos radicales R y R son [sic] hidrógeno, alquilo de C1-C6 O-alquilo de Ci-Ce y fenilo, y R 5, R6 y R7 pueden ser, independientes entre si, hidrógeno, alquilo de C?-C , ciciohexilo, ciclopentilo, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, siendo también posible que los anillos fenilo estén sustituidos por R , y p puede ser 1 Y 2, y B puede ser fenilo [sic], piridilo [sic], pirazilo [sic], pipmidilo [sic] y piridazilo [sic], también s ienao posible que los anillos estén sustituidos por hasta 2 radicales R , y A y B juntos también pueden ser : y R es hidrógeno, alquilo de C -C? y (CH2) 1-4 fenilo, y también siendo posible que el anillo fenilo este sustituido por un máximo de dos radicales R , y D puede ser un enlace, - (CH2) o-2~0- (CH2) 0-

2. ~( H2) _/ CH=CH-, -C=C-, y R2 es cloro, bromo, flúor, alquilo de Ci-Cß, NHCO-alquilo de C1-C4, NHS02-alqu?lo de C1-C4, N02, -O-alquilo de C1-C4 y NH2, y 3 R es alquilo de Ci-Cß ramificado y no ramificado, y que puede también llevar un radical SCH3, un anillo fenilo, anillo ímidazolilo, anillo mdolilo y ciclopentilo, cicloheptilo o ciclohexilo que a su vez este sustituido por un máximo de hasta dos radicales R , donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO:, NH2/ CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, NHCO-alquilo de C1-C4, -NHSO:- alquilo de C1-C4 y -S?2-alquilo de C1-C4; y Y es fenilo [sic], piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, y R4 es hidrógeno, COOR9 y CO-Z en la cual Z es NR10Rn, y Q R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß. lineal o ramificado, v que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que puede también estar sustituido por uno o dos radicales R , y R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R» —N N— R" - "-- -? -". ? : R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cg, ramificado o no ramificado, que también puede ser y [sic] sustituido por un anillo fenilo que también puede llevar un radical R', y R 12 puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo de C1-C4, -NHC02-fenilo, NHS02-alquilo C1-C4, NHS02-fenilo, -S02-alquilo de C1-C4 y -S02"fenilo, R13 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y R14 es hidrógeno, alquilo de ?~ ß, lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R12, y n es un número 0, 1 ó 2, y m, q es independientes entre si, un número 0, 1, 2, 3 ó 4 2. La amida de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 1, donde A -CH2-R1, donde R1 B fenilo [sic], D -CH=CH- R¿ hidrógeno R3 bencilo, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3, y Y fenilo [sic], y R4 CO-NH2, y todas las variables remanentes tienen los mismos significados como en la reivindicación 1.

3. La amida de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 1, donde A donde R1 B fenilo [sic], D -CH=CH-R2 hidrógeno R3 bencilo, CH2CH3, CH2CH2CH.., CHCH.CH.., CH_CH CH CH CH-, y Y fenilo [sic], y R4 hidrógeno, y todas las variables restantes tienen los mismos significados como en la reivindicación 1.

4. La amida de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 1, donde A -CH2-R1, donde R1 B fenilo [s ic] , D -CH=CH-Rz hidrógeno R3 bencilo , CH2CH3 , CH2CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH_CH2CH2CH2CH3 , y Y piridina , y R4 hidrógeno, y todas las variables restantes tienen los mismos significados como en la reivindicación 1.

5. Una amida de la formula I como se menciona en ía reivindicación 1, donde A -CH2-R1, donde R1 B fenilo [sic] , D -CH=CH- R hidrógeno R3 bencilo , CH2CH3 , CH2CH-CHj, CH^CH CH3, CH_CH_CH_CH..CH Y pindma* * y R4 CO-NH2 y todas las variables restantes tienen los mismos significados como en la reivindicación 1.

6. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para el tratamiento de enfermedades .

7. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 como inhibidores de cisterna proteasas .

8. El uso como se reclama en la reivindicación 6 [sic] como inhibidores de cisteina proteasas como calpainas y catepsinas, en particular calpainas I y II y catepsmas B y L.

9. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para la producción como compuestos farmacéuticos para tratar enfermedades en las cuales ocurre mayor actividad de calpaina.

10. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para la producción como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y daño neuoronal .

11. El uso como se reclama en la reivindicación 9 [sic] para tratar trastornos neurodegenerativos y daño neuronal inducidos por isquemia, trauma o sangrado masivo.

12. El uso como se reclama en la reivindicación 10 para tratar accidente cerebro vascular y trauma cráneo cerebral .

13. El uso como se reclama en la reivindicación 10 para tratar enfermedad de alzheimer's y enfermedad de Huntington.

14. El uso como se reclama en la reivindicación 10 para tratar epilepsias. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para producir compuestos farmacéuticos y [sic] tratar daño al corazón después de isquemias cardiacas, daño debido a reperfusión después de oclusiones vasculares, daño a los riñones después de isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño producido por proliferación de células del músculo liso, vaso espasmos coronarios, vaso espasmos cerebrales, cataratas de los ojos y restenosis de vasos sanguíneos después de angioplastia. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para la producción de compuestos farmacéuticos para tratar tumores y metástasis de estos. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para la producción de compuestos farmacéuticos para tratar anomalías en las que ocurre elevada concentración de interleucina 1. El uso de las amidas de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1-5 para tratar trastornos inmunológicos como inflamaciones y anomalías reumáticas. Una preparación farmacéutica para uso oral, parenteral o intraperitoneal conteniendo cuando menos una amida I como se reclama en la reivindicación 1-5 por dosis unitaria, además sustancias farmacéuticas auxiliares tradicionales. RESUMEN DE LA INVENCIÓN y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas posibles y las sales fisiológicamente toleradas posibles, la cual las variables tienen los significados siguientes: A -(CH2)p-R , donde R puede ser pirrolidina [sic], morfolina [sic], piperidina [sic], -NR R y y R 5, R6 y R7 pueden ser, independientes entre si, hidrógeno, alquilo de C1-C4, ciciohexilo, ciclopentilo, CH2Ph, Ph, CH2CH2Ph, siendo también posible que los anillos fenilo estén sustituidos por R , y p puede ser 1 y 2, y B puede ser fenilo [sic], piridilo [sic], pirimidilo [sic] y piridazilo [sic], también siendo posible que los anillos estén sustituidos por hasta 2 radicales R , y D puede ser un enlace , - ( CH2 ) m- , -CH=CH- , -C=C- , y 2 R es cloro, bromo, flúor, alquilo de Ci-Cd, NHCO-alquilo de C1-C4, NHS02~alquilo de C1-C4, N02, -O-alquilo de C1-C4 y NH2, y 3 R es alquilo de C?-C6, ramificado o no ramificado, y que puede también llevar un anillo fenilo, anillo indolilo o anillo ciciohexilo que a su vez este sustituido por un R fi máximo de hasta dos radicales R , donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO- alquilo C1-C4, NHCO-alquilo de C1-C4, -NHS0 -alquilo de C1-C4 y -S?2-alquilo de C1-C4; y Y es fenilo [sic], piridina, pirimidina y pirazina, y R4 es hidrógeno, COOR9 y CO-Z en la cual Z es NR10R1:L, y R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que puede también estar sustituido por uno o dos radicales R 12, y R es hidrógeno, alquilo de Ci-C?, lineal o ramificado, y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R , y R ?l es hidrógeno, alquilo de C?-C?,, ramificado o no ramificado, que también puede ser y [sic] sustituido por Q un anillo fenilo que también puede llevar un radical R", y R 12 puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo de C1-C4, OH, Cl, F, Br, J [sic], CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo de C?-C4, -NHC02-fenilo, NHS02-alquil? C1-C4, NHS02- fenilo, -S?2-alquilo de C1-C4 y -S?2~fenilo, R13 es hidrógeno, alquilo de C?-C6, lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales r R.12, y R14 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cd, lineal o ramificado y que puede [lacuna] sustituido por un anillo fenilo que también puede estar sustituido por uno o dos radicales R , y n es un numero 0, 1 ó 2, y m, q es independientes entre si, un número 0, 1, 2, 3 ó 4