ES2277439T3 - Amidas heterociclicas sustituidas, su produccion y su uso. - Google Patents
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Abstract
Amidas de fórmula (I) general formas tautómeras, enantiómeras y diastereómeras, así como sales fisiológicamente aceptables, teniendo las variables el significado siguiente: A significa los ciclos condensados de fórmulas B significa piridilo, R2 alquilo C1-C6, lineal o ramificado, que puede portar un anillo fenilo, ciclohexilo, piridilo, tienilo, indolilo o naftilo, y R3 significa CONH2, R4 significa hidrógeno o (CH2)mNR8R9, O(CH2)mNR8R9 o y R8 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R9 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R10 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C4, lineal o ramificado, -O-alquilo C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-C4, -NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R15 hidrógeno o el significado de R8, m significa un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y
Description
Amidas heterocíclicas sustituidas, su producción
y su uso.
La presente invención se refiere a amidas
novedosas, que representan inhibidores de enzimas, especialmente
cisteína proteasas, tales como calpaína (= cisteína proteasas
dependientes de calcio) y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo
B y L.
Las calpaínas representan enzimas proteolíticas
intracelulares del grupo de las denominadas cisteína proteasas y se
encuentran en muchas células. Las calpaínas se activan mediante la
concentración aumentada de calcio, diferenciándose entre calpaína I
o \mu-calpaína, que se activa mediante
concentraciones \mu-molares de iones calcio, y
calpaína II o m-calpaína, que se activa mediante
concentraciones m-molares de iones calcio (P.
Johnson, Int. J. Biochem, 1990, 22(8),
811-22). Hoy en día se postulan aún isoenzimas de
calpaína adicionales (K. Suzuki et al., Biol. Chem.
Hoppe-Seyler, 1995, 376(9),
523-9).
Se cree, que las calpaínas desempeñan un papel
importante en diversos procesos fisiológicos. A éstos pertenecen
los desdoblamientos de proteínas reguladoras tales como la proteína
cinasa C, proteínas del citoesqueleto tales como MAP 2 y
espectrina, proteínas musculares, la degradación de proteínas en la
artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, el
metabolismo de neuropéptidos, proteínas en la mitosis y otras, que
se exponen en M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991., 48,
1659-69 y K. K. Wang et al., Trends in
Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
En diversos procesos patofisiológicos se
midieron niveles aumentados de calpaína, por ejemplo: isquemias
cardiacas (por ejemplo infarto cardiaco), de los riñones o del
sistema nervioso central (por ejemplo ictus), inflamaciones,
distrofias musculares, cataratas de los ojos, lesiones del sistema
nervioso central (por ejemplo traumatismos), enfermedad de
Alzheimer, etc. (véase K. K. Wang, anteriormente). Se cree que
existe una relación de estas enfermedades con niveles aumentados y
duraderos de calcio intracelular. Mediante esto se sobreactivan
procesos que dependen del calcio y dejan de estar sujetos a la
regulación fisiológica. De manera correspondiente una
sobreactivación de calpaínas puede desencadenar también procesos
patofisiológicos.
Por tanto se ha postulado, que los inhibidores
de las enzimas de tipo calpaína pueden ser útiles para el
tratamiento de estas enfermedades. Diferentes investigaciones
confirman esto. De este modo Seung-Chyul Hong et
al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 y R. T.
Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17,
249-58 han mostrado una acción neuroprotectora de
los inhibidores de la calpaína en isquemias o alteraciones
neurodegenerativas agudas, tal como aparecen tras un ictus
apoplético. Igualmente tras traumatismos encefálicos experimentales
los inhibidores de la calpaína mejoraron la recuperación de las
alteraciones neuromotoras y deficiencias en la función de la memoria
que aparecen (K. E. Saatman et al. Proc. Nazl. Acad. Sci.
USA, 1996, 93, 3428-3433). C. L. Edelstein et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92,
7662-6, encontró una acción protectora de los
inhibidores de la calpaína sobre riñones dañados por hipoxia.
Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59(1),
40-8, pudieron demostrar efectos favorables de los
inhibidores de la calpaína tras daños cardiacos, que se produjeron
por isquemia o reperfusión. Dado que los inhibidores de la calpaína
inhiben la liberación de la proteína \beta-AP4, se
propuso una aplicación potencial como agente terapéutico de la
enfermedad de Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14,
651-59). La liberación de
interleucina-1\alpha se inhibe igualmente mediante
los inhibidores de la calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine
1994, 6(6), 597-601). Además se encontró, que
los inhibidores de la calpaína muestran efectos citotóxicos en las
células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass.
Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28 Sept., Int. J. Oncol.
5(Supl.), 1994, 381).
Otras aplicaciones posibles de los inhibidores
de la calpaína se exponen en K. K.Wang, Trends in Pharmacol. Sci.,
1994, 15, 412-8.
Ya se han descrito los inhibidores de la
calpaína en la bibliografía. Sin embargo éstos son en su mayor parte
inhibidores o bien irreversibles o peptídicos, inhibidores
irreversibles son por regla general sustancias alquilantes y tienen
la desventaja, de que reaccionan de manera no selectiva en el
organismo o son inestables. De este modo estos inhibidores muestran
con frecuencia efectos secundarios indeseados, tales como toxicidad,
y están limitados según esto en su aplicación o no son útiles. Para
los inhibidores irreversibles pueden contarse por ejemplo los
epóxidos E 64 (E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1989, 158, 432-5),
\alpha-halogenocetonas (H. Angliker et
al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) o
disulfuros (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990,
191-194).
Muchos inhibidores reversibles conocidos de las
cisteína proteasas tales como calpaína representan aldehídos
peptídicos, especialmente aldehídos dipeptídicos y tripeptídicos
tales como por ejemplo
Z-Val-Phe-H (MDL
28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16,
150-3). En condiciones fisiológicas los aldehídos
peptídicos tienen la desventaja, de que con frecuencia son
inestables debido a la gran reactividad, que pueden metabolizarse
rápidamente y que tienden a reacciones no específicas, que pueden
ser el origen de efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro,
Synthesis 1983, 676-78).
En los documentos JP 08183771 (CA 1996, 605307)
y EP 520336 se han descrito aldehídos, que se derivan de amidas del
ácido piperidin-4-ilcarboxílico y
amidas del ácido
1-carbonil-piperidin-4-ilcarboxílico
como inhibidores de la calpaína. Sin embargo no se han descrito
hasta el momento los aldehídos reivindicados en este caso, que se
derivan de amidas sustituidas de heteroatómicas de estructura I
general.
Los derivados de cetonas peptídicos son también
inhibidores de cisteína proteasas, especialmente calpaínas. Así se
conocen por ejemplo en el caso de las serina proteasas derivados de
cetonas como inhibidores, activándose el grupo cetona por un grupo
atrayente de electrones tal como CF_{3}. En el caso de las
cisteína proteasas los derivados con cetonas activadas con CF_{3}
u otros grupos similares son menos o nada eficaces (M. R.
Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33,
11-13). Sorprendentemente, sólo han podido
encontrarse en el caso de la calpaína, hasta el momento, derivados
de cetona, en los que por un lado grupos salientes en posición
\alpha producen una inhibición irreversible y por otro lado un
derivado del ácido carboxílico activa el grupo cetona, como
inhibidores eficaces (véase M. R. Angelastro et al., véase
anteriormente; documentos WO92/11850; WO92,12140; WO94/00095 y
WO95/00535). Sin embargo hasta el momento se han descrito como
eficaces de estas cetoamidas y cetoésteres sólo derivados
peptídicos (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36,
3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med.
Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase anteriormente M. R.
Angelastro et al.).
Ya se conocen cetobenzamidas en la bibliografía.
De este modo se ha descrito el cetoéster
PhCO-Abu-COOCH_{2}CH_{3} en los
documentos WO 91/09801, WO 94/00095 y 92/11850. El derivado de
fenilo análogo
Ph-CONH-CH(CH_{2}Ph)-COCOCOOCH_{3}
se encontró en M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990,
33, 11-13 sin embargo, sólo como inhibidor débil de
la calpaína. Este derivado se describe también en J. P. Burkhardt,
Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Sin embargo no se
ha estudiado nunca el significado de las benzamidas sustituidas.
En una serie de tratamientos tales como para el
derrame cerebral se aplican los principios activos por vía
intravenosa por ejemplo como solución de infusión. Para ello es
necesario disponer de sustancias, en este caso inhibidores de la
calpaína, que presentan una solubilidad en agua suficiente, de modo
que puede producirse una solución de infusión. Sin embargo, muchos
de los inhibidores de la calpaína tienen la desventaja, de que
muestran sólo una solubilidad en agua reducida o nula y por
consiguiente no pueden tenerse en cuenta para una aplicación
intravenosa. Los principios activos de este tipo pueden aplicarse
sólo con excipientes, que proporcionan la solubilidad (véase R. T.
Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1934, 14,
537-544). Estos excipientes, por ejemplo
polietilenglicol, tienen sin embargo con frecuencia efectos
accesorios o son incluso inaceptables. Un inhibidor de la captaína
no peptídico, o sea que es soluble en agua sin excipientes, tendría
por consiguiente una gran ventaja. No se ha descrito hasta el
momento un inhibidor de este tipo y sería por consiguiente
nuevo.
En la presente invención se han descrito
derivados de cetoamida, ésteres del ácido cetocarboxílico y
aldehídos no peptídicos. Estos compuestos son nuevos y muestran
sorprendentemente la posibilidad de, mediante la inserción de
fragmentos estructurales rígidos, obtener inhibidores no peptídicos
potentes de cisteína proteasas, tales como por ejemplo calpaína.
Además en el caso de los presentes compuestos de fórmula I general,
que portan todos al menos un resto amino alifático, son posibles
enlaces salinos con ácido. Un gran número de estas sustancias
pueden presentar como solución al 0,5% solubilidad a pH =
4-5 y por consiguiente mostrar el perfil deseado
para una aplicación intravenosa, tal como es necesaria por ejemplo
en el caso del tratamiento del derrame cerebral.
Son objeto de la presente invención amidas de
fórmula (I) general
formas tautómeras, enantiómeras y
diastereómeras, así como sales fisiológicamente aceptables, teniendo
las variables el significado siguiente:
A significa los ciclos condensados de
fórmulas
B significa piridilo,
R^{2} alquilo C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, que puede portar un anillo fenilo, ciclohexilo,
piridilo, tienilo, indolilo o naftilo, y
R^{3} significa CONH_{2},
R^{4} significa hidrógeno o
(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9},
O(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9} o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
R^{8} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, y que puede
estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar
además sustituido con uno o dos restos R^{10}, y
R^{9} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, y que puede
estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar
además sustituido con uno o dos restos R^{10}, y
R^{10} puede significar hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado,
-O-alquilo C_{1}-C_{4}, OH,
Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, CONH_{2}, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
-NHCO-alquilo C_{1}-C_{4},
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, -NHSO_{2}-fenilo,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}
y -SO_{2}-fenilo y
R^{15} hidrógeno o el significado de
R^{8},
m significa un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y
n significa un número 0, 1 o 2.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse
como racematos, como compuestos enantioméricos puros o como
diastereómeros. Si se desean compuestos enantioméricos puros, éstos
pueden obtenerse por ejemplo mediante la realización de una
separación de racematos clásica con un ácido o una base ópticamente
activa adecuada con los compuestos de fórmula I o sus productos
intermedios. Por otro lado, los compuestos enantioméricos pueden
producirse igualmente mediante la utilización de compuestos que
pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo aminoácidos
ópticamente activos tales como fenilalanina, triptófano y
tirosina.
Son objeto de la invención también compuestos
mesómeros o tautómeros con respecto a los compuestos de fórmula I,
por ejemplo aquellos en los que el grupo aldehído o cetona de
fórmula I se encuentra como tautómero enol.
Otro objeto de la invención son las sales
fisiológicamente aceptables de los compuestos I, que pueden
obtenerse mediante la reacción de los compuestos I con una base o
un ácido adecuado. Bases y ácidos adecuados se enumeran por ejemplo
en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag,
volumen 10, págs. 224-285. A éstos pertenecen por
ejemplo el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético,
ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc. o hidróxido de
sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio.
La producción de las amidas I según la invención
puede tener lugar de diferentes modos, que se dibujaron en el
esquema 1 de síntesis.
\newpage
Esquema 1 de
síntesis
Los ácidos II carboxílicos se unen con
aminoalcoholes III adecuados para dar las amidas IV
correspondientes. A este respecto se utilizan métodos de
acoplamiento de péptidos habituales, que se exponen o bien en C. R.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989,
páginas 972 y siguientes o bien en Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, capítulo V.
Preferiblemente se trabaja con derivados de ácido "activados"
de II, transformándose el grupo ácido COOH en un grupo COL. L
representa un grupo saliente tal como por ejemplo Cl, imidazol y
N-hidroxibenzotriazol. Este ácido activado se hace
reaccionar a continuación con aminas para dar las aminas IV. La
reacción tiene lugar en medios de solución inertes, libres de agua
tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida
a temperaturas de desde -20 hasta +25ºC.
Estos derivados IV de alcohol pueden oxidarse
para dar los derivados I de aldehído según la invención. Para ello
pueden utilizarse diferentes reacciones de oxidación habituales
(véase C. R. Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH
Publisher, 1989, págs. 604 y siguientes) tales como por ejemplo
oxidaciones de Swern y análogas de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis
1990, 857-70), hipocloruro de sodio/TEMPO (S. L.
Harbenson et al., véase anteriormente) o
Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48,4155).
Preferiblemente se trabaja en este caso en disolventes apróticos
inertes tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano o cloruro de
metileno con agentes oxidantes tales como DMSO/py x SO_{3} o
DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas de desde -50 hasta +25ºC,
según el método (véase la bibliografía anterior).
Alternativamente puede hacerse reaccionar el
ácido II carboxílico con derivados IV del ácido aminohidroxámico
para dar benzamidas VII. A este respecto se maneja la misma
ejecución de reacción que en el caso de la representación de IV.
Los derivados VI hidroxámicos pueden obtenerse a partir de los
aminoácidos V protegidos mediante la reacción de una hidroxilamina.
A este respecto se utiliza también aquí un procedimiento de
producción de amidas ya descrito. La separación del grupo Y^{2}
protector, por ejemplo Boc, tiene lugar habitualmente, por ejemplo
con ácido trifluoroacético. Los ácidos VII amidohidroxámicos
obtenidos de este modo pueden transformarse mediante reducción en
los aldehídos I según la invención. A este respecto se utiliza por
ejemplo hidruro de aluminio y litio como medio reductor a
temperaturas de desde -60 hasta 0ºC en disolventes inertes tales
como tetrahidrofurano o éter.
De manera análoga a los últimos procedimientos
pueden producirse también ácidos carboxílicos o derivados de ácido,
tales como ésteres IX (Y^{1} = OR',SR'), que también pueden
transformarse mediante reducción en los aldehídos I según la
invención. Estos procedimientos se enumeran en R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas
619-26.
La producción de amidas I heterocíclicas
sustituidas según la invención, que portan un grupo cetoamida o
cetoéster, puede tener lugar de diferentes maneras, que se
dibujaron esquemáticamente en los esquemas 2 y 3 de síntesis.
Dado el caso se convierten los ésteres IIa de
ácido carboxílico con ácidos o bases tales como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en medio acuoso o en
mezclas de agua y disolventes orgánicos tales como alcoholes o
tetrahidrofurano a temperatura ambiente o temperaturas elevadas,
tales como 25-100ºC, en los ácidos II.
Estos ácidos II se unen con un derivado de
\alpha-aminoácido, utilizando condiciones
habituales, que se enumeran por ejemplo en
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª
edición, E5, capítulo V, y C. R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publisher, 1989, capítulo 9.
Por ejemplo, se transforman los ácidos II
carboxílicos en los derivados IIb de ácido "activados"
=Y-COL, representando L un grupo saliente tal como
Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol y
posteriormente se transforma mediante la adición de un derivado de
aminoácido
H_{2}N-CH(R^{2})-COOR en
el derivado XI. Esta reacción tiene lugar en disolventes inertes
libres de agua tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y
dimetilformamida a temperaturas de desde -20 hasta +25ºC.
Esquema 2 de
síntesis
Los derivados XI, que por regla general
representan ésteres, se transforman de manera análoga a la
hidrólisis descrita anteriormente en los ácidos XII
cetocarboxílicos. En una reacción análoga a la de
Dakin-West se producen cetoésteres I', trabajándose
según un método de ZhaoZhao Li et al., J. Med. Chem., 1993,
36, 3472-80. A este respecto se hace reaccionar un
ácido carboxílico tal como XII a temperatura elevada
(50-100ºC) en disolventes, tales como por ejemplo
tetrahidrofurano, con cloruro de monoéster del ácido oxálico y
posteriormente se hace reaccionar el producto obtenido de este modo
con bases tales como etanolato de sodio en etanol a temperaturas de
25-80ºC para dar el cetoéster I' según la invención.
Los cetoésteres I' pueden hidrolizarse, tal como se describió
anteriormente, por ejemplo para dar los ácidos cetocarboxílicos
según la invención.
La reacción para dar cetobenzoamidas I tiene
lugar igualmente de manera análoga al método de ZhaoZhao Li et
al. (véase anteriormente). El grupo cetona en I' se protege
mediante la adición de 1,2-etanoditiol con catálisis
con ácido de Lewis, tales como por ejemplo eterato del trifluoruro
de boro, en disolventes inertes, tales como cloruro de metileno, a
temperatura ambiente, produciéndose un ditiano. Estos derivados se
hacen reaccionar con aminas en disolventes polares, tales como
alcoholes, a temperaturas de 0-80ºC, produciéndose
las cetoamidas I (R^{3} = CONR^{6}R^{7}).
Esquema 3 de
síntesis
Un método alternativo se representa en el
esquema 3. Los ácidos II cetocarboxílicos se hacen reaccionar con
derivados XIII del ácido aminohidroxicarboxílicos (producción de
XIII véase S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37,
2918-29 o J. P. Burkhardt et al. Tetrahedron
Lett. 1988, 29, 3433-3436) con métodos de
acoplamiento de péptidos habituales (véase anteriormente,
Houben-Weyl), produciéndose amidas XIV. Estos
derivados XIV de alcohol pueden oxidarse para dar los derivados I
del ácido cetocarboxílico según la invención. Para ello pueden
utilizarse diferentes reacciones de oxidación habituales (véase C.
R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher,
1989, páginas 604 y siguientes) tales como por ejemplo oxidaciones
de Swern y análogas de Swern, preferiblemente
dimetilsulfóxido/complejo piridina-trióxido de
azufre en disolventes tales como cloruro de metileno o
tetrahidrofurano, dado el caso con adición de dimetilsulfóxido, a
temperatura ambiente o temperaturas de desde -50 hasta 25ºC, (T. T.
Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o hipocloruro de
sodio/TEMPO (S. L. Harbenson et al., véase
anteriormente).
Cuando XIV representan
\alpha-hidroxiésteres (X =
O-alquilo), éstos pueden hidrolizarse para dar
ácidos XV carboxílicos, trabajándose de manera análoga a los
métodos anteriores, pero preferiblemente con hidróxido de litio en
mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La
producción de otros ésteres o amidas XVI tiene lugar mediante la
reacción con alcoholes o aminas en condiciones de acoplamiento ya
descritas. El derivado XVI de alcohol puede oxidarse de nuevo para
dar derivados I del ácido cetocarboxílico según la invención.
La producción de los ésteres II del ácido
carboxílico ya se ha descrito parcialmente o tienen lugar de manera
correspondiente a métodos químicos habituales.
La unión A-B se realiza mediante
la reacción de los compuestos haloromáticos con las aminas
correspondientes en presencia de carbonato de potasio y
18-corona-6 en DMF, THF o BuOH. Los
sustituyentes de dialquilaminoalquilo se obtienen mediante la
aminación reductora de los derivados de aldehído con las aminas
correspondientes en presencia de hidruros de boro, tales como el
complejo BH_{3}-piridina o NaBH_{3}CN (A. F.
Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Carson,
Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A. E. Moormann, Synth. Commun.
1993, 23, 789).
Las amidas I heterocíclicas sustituidas
contenidas en la presente invención representan inhibidores de
cisteína proteasas, especialmente cisteína proteasas tales como las
calpaínas I y II y catepsina B o L.
La acción inhibidora de las amidas I
heterocíclicas sustituidas se determinó mediante pruebas enzimáticas
habituales en la bibliografía, determinándose como escala de acción
una concentración del inhibidor, a la que se inhibe el 50% de la
actividad enzimática (CI_{50}). Las amidas I se midieron de este
modo para determinar la acción inhibidora de calpaína I, calpaína
II y catepsina 3.
La inhibición de la catepsina B se determinó de
manera análoga a un método de S. Hasnain et al., J. Biol.
Chem. 1993, 268, 235-40. A 88 \mul de catepsina B
(catepsina B de hígado humano (Calbiochem), diluida hasta 5
unidades en tampón 500 mM) se le añaden 2 \mul de una solución
inhibidora, producida a partir de inhibidor y DMSO (concentraciones
finales: de 100 \muM a 0,01 \muM). Esta mezcla básica se incuba
previamente durante 60 minutos a temperatura ambiente (25ºC) y
posteriormente se inicia la reacción mediante la adición de 10
\mul de
Z-Arg-Arg-pNA 10 mM
(en tampón con DMSO al 10%). Se hace un seguimiento de la reacción
durante 30 minutos a 405 nM en el lector de placas de
microtitulación. A partir de los aumentos máximos se determinan
posteriormente las CI_{50}.
Las pruebas de las propiedades inhibidoras de
los inhibidores de calpaína tienen lugar en tampón con
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5; NaCl 0,1 M; ditiotreitol 1
mM; CaCl_{2} 0,11 mM, utilizándose el sustrato de calpaína
fluorógeno
Suc-Leu-Tyr-AMC (25
mM disuelto en DMSO, Bachem/ Schweiz). Se aísla
\mu-calpaína humana a partir de eritrocitos y
tras varias etapas cromatográficas (DEAE-Sepharose,
fenil-Sepharose, Superdex 200 y
Blue-Sepharose) se obtiene enzima con una pureza
>95%, evaluado según SDS-PAGE, análisis de
inmunotransferencia tipo Western y secuenciación
N-terminal. Se hace un seguimiento de la
fluorescencia del producto de desdoblamiento
7-amino-4-metilcumarina
(AMC) en un fluorímetro Spex-Fluorolog a
\lambdaex = 380 nm y \lambdaem = 460 nm. En un intervalo de
medición de 60 min. el desdoblamiento del sustrato es lineal y la
actividad autocatalítica de la calpaína es reducida, cuando se
realizan los ensayos a temperaturas de 12ºC. Los inhibidores y el
sustrato de calpaína se añaden a la mezcla básica de ensayo como
soluciones de DMSO, no debiendo superar el DMSO en la concentración
final el 2%.
A una mezcla básica de ensayo se le añaden 10
\mul de sustrato (250 \muM final) y posteriormente 10 \mul de
\mu-calpaína (2 \mug/ml final, es decir 18 nM)
en una cubeta de 1 ml, que contiene tampón. El desdoblamiento del
sustrato mediado por la calpaína se mide durante
15-20 min.. Posteriormente, adición de 10 \mul de
inhibidor (solución 50-100 \muM en DMSO) y
medición de la inhibición del desdoblamiento durante 40 min.
adicionales.
Los valores de K_{i} se determinan según la
ecuación clásica para la inhibición reversible: (Methods in
Enzymology) Ki = I / (v0/vi) - 1; siendo I = concentración del
inhibidor, v0 = velocidad inicial antes de la adición del
inhibidor; vi = velocidad de reacción en el equilibrio.
La velocidad se calcula a partir de v =
liberación de AMC/tiempo es decir nivel/tiempo.
La calpaína es una cisteína proteasa
intracelular. Los inhibidores de la calpaína deben atravesar la
membrana celular para impedir la degradación de proteínas
intracelulares mediante la calpaína. Algunos inhibidores de la
calpaína conocidos, tales como por ejemplo E 64 y leupeptina, sólo
superan mal las membranas celulares y muestran
correspondientemente, aunque representan buenos inhibidores de la
calpaína, sólo un efecto malo en las células. El objetivo es
encontrar compuestos con una mejor penetrabilidad en las membranas.
Como demostración de la penetrabilidad en las membranas de los
inhibidores de la calpaína se utilizaron plaquetas humanas.
Tras la activación de las plaquetas se desdobla
la tirosina cinasa pp60src mediante la calpaína. Esto se estudió
meticulosamente por parte de Oda et al. en J. Biol. Chem.,
1993, volumen 268, 12603-12608. A este respecto se
demostró, que el desdoblamiento de pp60src puede impedirse mediante
la calpeptina, un inhibidor para la calpaína. Siguiendo el ejemplo
de esta publicación se sometió a prueba la eficacia celular de
nuestras sustancias. Se centrifugó sangre fresca humana mezclada
con citrato durante 15 min. a 200 g. Se reunió el plasma rico en
plaquetas y se diluyó con tampón de plaquetas 1:1 (tampón de
plaquetas: NaCl 68 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} x 6 H_{2}O 0,5 mM,
NaH_{2}PO_{4} x H_{2}O 0,24 mM, NaHCO_{3} 12 mM, glucosa
5,6 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4). Tras una etapa de centrifugación y de
lavado con tampón de plaquetas se ajustaron las plaquetas hasta
10^{7} células/ml. El aislamiento de las plaquetas humanas tuvo
lugar a temperatura ambiente. En la mezcla básica de prueba se
incubaron previamente plaquetas aisladas (2 x 10^{6}) con
diferentes concentraciones de inhibidores (disueltos en DMSO)
durante 5 min. a 37ºC. Posteriormente tuvo lugar la activación de
las plaquetas con ionóforo A23187 1 mM y CaCl_{2} 5 mM. Tras 5
min. de incubación se centrifugaron las plaquetas brevemente a
13000 rpm y se absorbió el sedimento en tampón de muestras SDS
(tampón de muestras SDS: Tris-HCl 20mM, EDTA 5 mM,
EGTA 5 mM, DTT 1 mM, PMSF 0,5 mM, leupeptina 5 \mug/ml, pepstatina
10 \mug/ml, glicerina al 10% y SDS al 1%). Se separaron las
proteínas en un gel al 12% y pp60src y se identificaron sus
productos de desdoblamiento de 52 kDa y de 47 kDa mediante
inmunotransferencia tipo Western. Se adquirió el anticuerpo de
conejo policlonal utilizado anti-Cyssrc
(pp60^{c-src}) de la empresa Biomol
Feinchemikalien (Hamburgo). Se detectó este anticuerpo primario con
un segundo anticuerpo de cabra (Boehringer Mannheim, FRG) acoplado
con HRP. La realización de la inmunotransferencia tipo Western tuvo
lugar según métodos conocidos.
La cuantificación del desdoblamiento de pp60src
tuvo lugar de manera densitométrica, utilizándose como controles
plaquetas no activadas (control 1: sin desdoblamiento) y tratadas
con ionóforo y con calcio (control 2: corresponde al 100% de
desdoblamiento). El valor de DE_{50} corresponde a la
concentración de inhibidor en la que la intensidad de la reacción
de color se reduce un 50%.
Se realizó la prueba, tal como en Choi D. W.,
Maulucci-Gedde M. A. y Kriegstein A. R.,
"Glutamate neurotoxicity incortical cell culture", J.
Neurosci. 1989, 7, 357-368.
A partir de embriones de ratón de 15 días de
edad se prepararon las mitades de córtex y se obtuvieron
enzimáticamente (tripsina) las células individuales. Se sembraron
estas células (glías y neuronas corticales) en placas de 24
pocillos. Tras tres días (placas recubiertas de laminina) o siete
días (placas recubiertas con ornitina) se realiza el tratamiento de
mitosis con FDU
(5-flúor-2-desoxiuridina).
15 días tras la preparación de las células se desencadena la muerte
celular mediante la adición de glutamato (15 minutos). Tras la
separación del glutamato se añaden los inhibidores de la calpaína.
24 horas más tarde se calcula mediante la determinación de la
lactato deshidrogenasa (LDH) en el residuo de cultivo celular el
daño celular.
Se postula, que la calpaína desempeña también un
papel en la muerte celular apoptótica (M. K. T. Squier et
al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T.
Patel et al. Faseb Journal 1996, 590,
587-597). Por esto se desencadenó en otro modelo la
muerte celular en una línea celular humana con calcio en presencia
de un ionóforo de calcio. Los inhibidores de la calpaína deben
llegar a la célula e inhibir allí la calpaína, para evitar la muerte
celular desencadena.
En la línea celular humana NT2 puede
desencadenarse la muerte celular mediante calcio en presencia del
ionóforo A 23187. Se colocaron en placas 10^{5} células/pocillo
en placas de microtitulación 20 horas antes del ensayo. Tras este
periodo de tiempo se incubaron las células con diferentes
concentraciones de inhibidores en presencia de ionóforo 2,5 \muM
y calcio 5 mM. A la mezcla básica de reacción se le añadieron tras 5
horas, 0,05 ml de XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer
Mannheim). Se determinó la densidad óptica aproximadamente 17 horas
más tarde, de manera correspondiente a las indicaciones del
fabricante, en el EasyReader EAR 400 de la empresa SLT. Se calcula
la densidad óptica, a la que la mitad de las células han muerto, a
partir de los dos controles con células sin inhibidores, que se
incubaron en ausencia y presencia de ionóforo.
En una serie de enfermedades neurológicas o
trastornos psíquicos aparecen actividades de glutamato elevadas,
que conducen a estados de sobreexcitación en efectos tóxicos en el
sistema nervioso central (SNC). El glutamato transmite sus efectos
a través de diferentes receptores. Dos de estos receptores se
clasifican según los agonistas específicos del receptor NMDA y del
receptor AMPA. Por consiguiente los antagonistas contra estos
efectos transmitidos por el glutamato pueden utilizarse para el
tratamiento de estas enfermedades, especialmente para la aplicación
terapéutica contra enfermedades neurodegenerativas tales como corea
de Huntington y enfermedad de Parkinson, alteraciones neurotóxicas
tras hipoxia, anoxia, isquemia y tras lesiones tal como aparecen
tras un derrame cerebral o traumatismo, o también como
antiepilépticos (véase Arzneim. Forschung 1990, 40,
511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338;
Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).
Mediante la aplicación intracerebral de
aminoácidos excitantes (Excitatory Amino Acids) se induce una
sobreexcitación tan masiva, que ésta conduce en poco tiempo a
espasmos y a la muerte de los animales (ratón). Mediante la
administración sistémica, por ejemplo intraperitoneal, de principios
activos con efecto central (antagonistas EAA) pueden inhibirse
estos síntomas. Dado que la activación excesiva de los receptores
EAA del sistema nervioso central desempeña un papel importante en
la patogénesis de diferentes enfermedades neurológicas, puede
deducirse a partir del antagonismo EAA demostrado in vivo
una posible aplicabilidad de las sustancias contra las enfermedades
del SNC de este tipo. Como medida de la eficacia de las sustancias
se determinó un valor de DE_{50}, en el que el 50% de los
animales está libre de síntomas mediante una dosis fijada de o bien
NMDA o bien AMPA mediante la administración intraperitoneal
anterior de la sustancia de medición.
Las amidas I heterocíclicas sustituidas
representan inhibidores de los derivados de la cisteína tales como
la calpaína I o II y la catepsina B o L y por consiguiente pueden
servir para la lucha contra enfermedades, que están asociadas a una
actividad enzimática elevada de las enzimas del tipo calpaína o las
enzimas del tipo catepsina. Las presentes amidas I pueden servir
según esto para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,
que aparecen tras la isquemia, traumatismo, hemorragias
subaracnoidales e ictus, y de enfermedades neurodegenerativas tales
como demencia por infartos múltiples, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington y de epilepsias y además para el
tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas, daños de
los riñones tras isquemias renales, daños de los músculos
esqueléticos, distrofias musculares, daños, que se producen mediante
la proliferación de las células musculares lisas, vasoespasmos
coronarios, vasoespasmos cerebrales, cataratas de los ojos,
restenosis de las vías sanguíneas tras angioplastia. Además las
amidas I pueden ser útiles en la quimioterapia de tumores y su
metastatización y servir para el tratamiento de enfermedades, en las
que aparece un nivel de interleucina 1 elevado, tal como en
inflamaciones o enfermedades reumáticas.
Las preparaciones de fármacos según la invención
contienen además de los excipientes de fármacos habituales una
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos I.
Para la aplicación externa local, por ejemplo en
polvos, pomadas o pulverizadores, los principios activos pueden
estar contenidos en las concentraciones habituales. Por regla
general los principios activos están contenidos en una cantidad de
desde el 0,001 hasta el 1% en peso, preferiblemente del 0,001 al
0,1% en peso.
En el caso de la aplicación interna se
administran preparaciones en dosis unitarias. En una dosis unitaria
se administran por kg de peso corporal de 0,1 a 100 mg. Pueden
administrarse las preparaciones diariamente en una o varias
dosificaciones según el tipo y la gravedad de las enfermedades.
De manera correspondiente al tipo de aplicación
deseado, las preparaciones de fármacos según la invención contienen
además del principio activo los vehículos y medios de dilución
habituales. Para la aplicación externa local pueden utilizarse
excipientes de la técnica farmacéutica, tales como etanol,
isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino
hidrogenado etoxilado, poli(ácido acrílico), polietilenglicol,
poli(estearato de etilenglicol), alcoholes grasos
etoxilados, aceite de parafina, vaselina y lanolina. Para la
aplicación interna son adecuados por ejemplo lactosa,
propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona.
Además pueden estar contenidas sustancias
antioxidantes tales como tocoferol e hidroxianisol butilado así
como hidroxitolueno butilado, aditivos que mejoran el sabor,
estabilizantes, emulsionantes y lubricantes.
Las sustancias contenidas en la preparación
además del principio activo así como las sustancias utilizadas
durante la producción de las preparaciones farmacéuticas son
toxicológicamente inofensivas y son compatibles con el principio
activo respectivo. La producción de las preparaciones de fármaco
tiene lugar de manera habitual, por ejemplo mediante el mezclado
del principio activo con otros vehículos y medios de dilución
habituales.
Las preparaciones de fármaco pueden
administrarse en los diferentes modos de aplicación, por ejemplo por
vía peroral, vía parenteral así como por vía intravenosa, mediante
infusión, por vía subcutánea, vía intraperitoneal y vía tópica. De
esta manera son posibles formas de preparación tales como
comprimidos, emulsiones, soluciones de infusión o de inyección,
pastas, pomadas, geles, lociones, polvos y pulverizadores.
Ejemplo
1a
Se calentaron 4,0 g (19,4 mmol) de éster etílico
del ácido 2-cloronicotínico con 3,2 g (19,4 mmol)
del clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y
5,36 g de carbonato de potasio en 50 ml de DMF durante 3 h con
agitación hasta 110ºC. Posteriormente, se mezcló con agua, se
extrajo con éter, se lavó la fase de éter con cloruro de amonio, se
secó y se evaporó. Se purificó cromatográficamente el producto bruto
(gel de sílice/heptano - éster acético 20-1),
produciéndose 4,8 g (87%).
Se saponificaron 4,8 g del compuesto intermedio
1a con solución cáustica 2N y etanol en el calor de ebullición
(2h). Se diluyó la mezcla básica con agua, se extrajo con éster
acético, después se acidificó la fase acuosa con ácido acético
hasta pH 4-5. Se obtuvieron en total 3,3 g (81%)
mediante la succión del precipitado obtenido y la extracción de
nuevo de la fase acuosa con éster acético.
p.f: 150-152ºC.
Se colocaron previamente 1,65 g (6,5 mmol) del
compuesto intermedio 1c junto con 1,0 ml (7,2 mmol) de trietilamina
y 0,88 (6,5 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT) a 0ºC en 50 ml de DMF y posteriormente se añadieron 1,5 g
(6,5 mmol) del clorhidrato de amida del ácido
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico,
2,7 ml (19,5 mmol) de trietilamina y 1,37 g (7,2 mmol) del
clorhidrato de
N´-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC). Tras la agitación durante la noche a temperatura ambiente se
mezcló con agua y éter y se succionó el cuerpo sólido,
produciéndose 2,4 g (85%).
p.f.: 237-239ºC.
Se disolvieron 1,3 g (3,0 mmol) del producto
intermedio 1c con 1,9 ml (13,6 mmol) de trietilamina a 0ºC en 30 ml
de DMSO y posteriormente se añadieron 1,92 g (12 mmol) del complejo
piridina-SO_{3}. Tras la agitación durante la
noche se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio diluida
y se extrajo tres veces con éster etílico del ácido acético. Se
evaporaron las fases de éster acético combinadas tras el secado, se
agitó el residuo con cloruro de metileno y posteriormente se
succionó el cuerpo sólido y se secó a vacío.
Rendimiento: 400 mg (el 31% del téorico).
p.f.: 163-165ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}): \delta = 2,8-3,2
(6H), 4,3 (2H), 5,4 (1H), 6,8-7,5 (11 H),
7,8-8,1 (3H), 9,0 (1H) ppm.
De manera análoga se produjeron los ejemplos 2a,
3a, y 5a.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
p.f.: 214-216ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}): \delta = 2,7-3,5
(6H), 3,8 (6H), 4,3 (2H), 5,5 (1H), 6,7-7,5 (9H),
7,9-8,1 (2H), 9,0 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3a
p.f.: 182ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}): \delta = 0,9-1,8
(9H), 2,8 (2H), 3,5-3,7 (8H), 4,3 (2H), 5,1 (1H),
6,7-6,9 (3H), 7,7-8,2 (4H), 9,0
(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5a
p.f.: 160-162ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}): \delta = 2,7-3,5
(6H), 4,2-4,5 (2H), 5,5 (1H),
7,0-7,4 (11H), 7,9-8,1 (3H), 9,1
(1H) ppm.
Los ejemplos adicionales se extraen de la
siguiente tabla (ejemplos 1-250).
Claims (16)
1. Amidas de fórmula (I) general
formas tautómeras, enantiómeras y
diastereómeras, así como sales fisiológicamente aceptables, teniendo
las variables el significado
siguiente:
A significa los ciclos condensados de
fórmulas
B significa piridilo,
R^{2} alquilo C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, que puede portar un anillo fenilo, ciclohexilo,
piridilo, tienilo, indolilo o naftilo, y
R^{3} significa CONH_{2},
R^{4} significa hidrógeno o
(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9},
O(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9} o
y
R^{8} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, y que puede
estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar
además sustituido con uno o dos restos R^{10}, y
R^{9} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, y que puede
estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar
además sustituido con uno o dos restos R^{10}, y
R^{10} puede significar hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado,
-O-alquilo C_{1}-C_{4}, OH,
Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, CONH_{2}, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
-NHCO-alquilo C_{1}-C_{4},
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, -NHSO_{2}-fenilo,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}
y -SO_{2}-fenilo y
R^{15} hidrógeno o el significado de
R^{8},
m significa un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y
n significa un número 0, 1 o 2.
2. Amidas heterocíclicas sustituidas de fórmula
(I) según la reivindicación 1, en la que
A significa los ciclos condensados de
fórmulas
3.
[N-(1-carbamoil-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)]amida
del ácido
2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolin-2-il)-nicotínico.
4.
[N-(1-carbamoil-1-oxohexan-2-il)]amida
del ácido
2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolin-2-il)-nicotínico.
5. Fármaco, que contiene una amida según una de
las reivindicaciones 1 a 4.
6. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de enfermedades, en las que aparecen actividades de
calpaína elevadas.
7. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños
neuronales.
8. Uso según la reivindicación 7 para el
tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y daños
neuronales, que se desencadenan por isquemia, traumatismo o
hemorragias masivas.
9. Uso según la reivindicación 6 para el
tratamiento de ictus apoplético y traumatismo craneoencefálico.
10. Uso según la reivindicación 6 para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de
Huntington.
11. Uso según la reivindicación 6 para el
tratamiento de epilepsias.
12. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas, daños de
los riñones tras isquemias renales, daños de los músculos
esqueléticos, distrofias musculares, daños, que se producen por la
proliferación de las células musculares lisas, vasoespasmo
coronario, vasoespasmo cerebral, cataratas de los ojos y restenosis
de las vías sanguíneas tras una angioplastia.
13. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de tumores y su metastatización.
14. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de enfermedades, en las que aparecen niveles de
interleucina-1 elevados.
15. Uso de una amida según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el
tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como inflamaciones
y enfermedades reumáticas.
16. Preparaciones de fármacos para su aplicación
peroral, parenteral e intraperitonal, que contienen por dosis
eficaz, además de los excipientes de fármacos habituales, al menos
una amida según una de las reivindicaciones 1 a 4.
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