JP4700192B2 - 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 - Google Patents
新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4700192B2 JP4700192B2 JP2000550829A JP2000550829A JP4700192B2 JP 4700192 B2 JP4700192 B2 JP 4700192B2 JP 2000550829 A JP2000550829 A JP 2000550829A JP 2000550829 A JP2000550829 A JP 2000550829A JP 4700192 B2 JP4700192 B2 JP 4700192B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- phenyl
- optionally substituted
- calpain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(C(*)=O)N Chemical compound *C(C(*)=O)N 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
【０００１】
本発明は、酵素、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム−依存性システインプロテアーゼ）およびそのイソ酵素およびカテプシン、例えばカテプシンＢおよびＬの阻害剤である新規のアミドに関する。
【０００２】
カルパインはシステインプロテアーゼグループからの細胞内タンパク質分解酵素であり、多くの細胞に見いだされる。カルパインは高められたカルシウム濃度によって活性化され、その際、μモル濃度のカルシウムイオンで活性化されるカルパインＩまたはμカルパインと、ミリモル濃度のカルシウムイオンで活性化されるカルパインＩＩまたはｍカルパインとが区別される（P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22）。更にカルパインイソ酵素は今日では自明であると見なされている（K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9）。
【０００３】
カルパインは種々の生理学的プロセスに重要な役割を果たすと想定されている。これらは調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣ、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋タンパク質の分解、リウマチ様関節炎におけるタンパク質分解、血小板の活性化に関与するタンパク質、ニューロペプチド代謝、マイトシスにおけるタンパク質およびＭ．Ｊ．バレット他のライフサイエンス（M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69）およびＫ．Ｋ．ワン他の製剤学におけるトレンド（K. K. Wang et al. and Trend in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9）に列記されるタンパク質を含む。
【０００４】
カルパインの高められたレベルは種々の病態生理学的プロセス、例えば心臓の虚血（例えば心不全）、腎臓の虚血または中枢神経系の虚血（例えば脳卒中）、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、中枢神経系への損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病等（前記のＫ．Ｋ．ワン参照）において測定されている。これらの疾患と永続的に高められる細胞内カルシウムレベルとが関係あると推定される。これらのレベルは、過剰亢進状態でありかつもはや生理学的制御を行えないカルシウム依存性プロセスを引き起こす。相応してカルパインの過剰亢進は他の病態生理学的プロセスを誘発することがある。
【０００５】
従ってカルパイン酵素の阻害剤が前記の疾患の治療に有用でありうることは自明のこととされている。このことは種々の調査によって立証されている。こうしてソイン−チュル ホン他の脳卒中１９９４（Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9）およびＲ．Ｔ．バルツス他の神経学的リサーチ（R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58）はカルパイン阻害剤が急性神経変性障害または脳卒中後に生じる虚血において神経保護作用を有することを証明している。同様に実験的な脳外傷の後に、カルパイン阻害剤は記憶能力欠損および引き起こった神経運動障害の回復を改善した（K. E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433）。Ｃ．Ｌ．エーデルシュタイン他（C. L. Edelstein et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6）によってカルパイン阻害剤が低酸素症によって損傷を受けた腎臓に保護作用を有することが見いだされた。ヨシダ、ケン イシイ他（Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8）によってカルパイン阻害剤が虚血または再潅流によってもたらされる心臓障害の後に有利な作用を有することが証明された。カルパイン阻害剤はβ−ＡＰ４タンパク質の放出を阻害するので、これらがアルツハイマー病の治療剤として潜在的な使用を有することがあると提案されている（J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59）。またカルパイン阻害剤はインターロイキン−１αの放出を阻害する（N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601）。更にカルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞障害効果を有する（E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381）。
【０００６】
カルパイン阻害剤の他の可能な使用はＫ．Ｋ．ワンの製剤学におけるトレンド（K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8）に列記されている。
【０００７】
カルパイン阻害剤は既に文献に記載されている。しかしながら、記載されているものは専ら不可逆的な阻害剤またはペプチド阻害剤のいずれかである。一般に、不可逆的な阻害剤はアルキル化剤であり、これらが生物中で非選択的に反応するか、または不安定であるという欠点がある。このようにこれらの阻害剤はしばしば不所望な副作用、例えば毒性を示し、従って使用が制限されるか、または全く使用できないかである。挙げることのできる不可逆的な阻害剤の例はＥ６４エポキシド（E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5）、α−ハロゲンケトン（H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20）またはジスルフィド（R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194）である。
【０００８】
システインプロテアーゼ、例えばカルパインの多くの公知の可逆的阻害剤はペプチドアルデヒド、特にジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3）である。生理学的条件下でペプチドアルデヒドは、その高度の反応性のためこれらがしばしば不安定であり、迅速に代謝され、かつ毒性作用を引き起こしうる非特異的反応に加担する傾向があるという欠点がある（J. A. Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78）。
【０００９】
ＪＰ０８１８３７７１号（ＣＡ１９９６，６０５３０７）およびＥＰ５２０３３６号はピペリジン−４−イルカルボキサミドおよび１−カルボニルピペリジン−４−イルカルボキサミドから誘導され、かつカルパイン阻害剤であるアルデヒドを記載している。しかしながら前記の明細書に請求されている一般構造Ｉの複素芳香族で置換されたアミドから得られたアルデヒドは以前から記載されている。
【００１０】
またペプチドケトン誘導体はシステインプロテアーゼ、特にカルパインの阻害剤である。例えばケト基が求電子性基、例えばＣＦ3によって活性化されるケトン誘導体はセリンプロテアーゼの阻害剤であると知られている。ＣＦ3または類似の基によって活性化されるケトンを有する誘導体は、システインプロテアーゼの場合には特別活性ではないか、または全く活性でない（M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13）。意想外にもカルパインの効果的な阻害剤であるとさえ知られているケトン誘導体だけが一方でα位の離脱基が不可逆的な阻害をもたらし、他方でカルボン酸誘導体がケト基を活性化する（M. R. Angelastro et al.参照、前記参照、WO92/11850参照; WO92/12140参照; WO94/00095参照およびWO95/00535参照）。しかしながらこれらのケトアミドおよびケトエステルのペプチド誘導体だけが効果的であるとさえ報告されている（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29およびM. R. Angelastro et al.参照、前記参照）。
【００１１】
ケトベンズアミドは既に文献で開示されている。従ってケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3はＷＯ９１／０９８０１号、ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９２／１１８５０号に記載されている。しかしながらＭ．Ｒ．アンジェラストロ他のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13）においては、類似のフェニル誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ3が唯一の弱いカルパイン阻害剤であると判明した。該阻害剤はＪ．Ｐ．ブルクハルトのテトラヘドロン（J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36）に記載されている。しかしながら置換ベンズアミドの重要性は全く調査されてもいない。
【００１２】
幾つかの脳卒中のような療法において、活性化合物は、例えば注入溶液として静脈内適用される。このために、注入溶液を調製するのに十分に水溶性である利用可能な物質（この場合にはカルパイン阻害剤）を有する必要がある。しかしながら記載されている多くのカルパイン阻害剤は、これらが水に僅かに可溶性であるか、または水不溶性であり、従って静脈内適用に適当でないという欠点がある。この性質の活性化合物は、水溶性を媒介する目的の補助物質を使用して適用できるにすぎない（R. T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544参照）。しかしながらこれらの補助物質、例えばポリエチレングリコールは屡々不随の作用を有するか、または事実許容性であり得ない。従って補助物質の不在下に水溶性である非ペプチド性カルパイン阻害剤を提供することは非常に有利である。このような阻害剤は以前にも記載されておらず、従って新規である。
【００１３】
置換された非ペプチド性のアルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミド誘導体が本発明に記載されている。これらの化合物は新規であり、意想外にも剛構造フラグメント（rigid structual fragment）を導入することによってカルパインのようなシステインプロテアーゼの潜在的な非ペプチド性の阻害剤が得られる可能性が証明された。更に酸と結合する塩は、一般式Ｉの本発明の化合物の場合に可能であり、該化合物の全ては少なくとも１つの脂肪族アミン基を有する。多数のこれらの物質は０．５％溶液としてｐＨ＝４〜５で水溶性を示し、結果として、例えば脳卒中療法の場合に必要とされるような静脈内適用のために所望のプロフィールを有する。
【００１４】
本発明は一般式Ｉ：
【００１５】
【化８】
【００１６】
のアミドおよびその互変異性体形および異性体形、可能なエナンチオマー形およびジアステレオマー形、可能な生理学的に認容性の塩に関し、この変数および置換基は以下の意味を有する：
Ａは縮合環、例えば
【００１７】
【化９】
【００１８】
であり、
Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリル、キナジル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリルであり、
Ｒ1は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝鎖状または非分枝鎖状のＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルフェニル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−フェニル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＳＯ2−フェニルであり、Ｒ2は分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ２個以下のＲ1基によって置換されているフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、チエニル、インドリルまたはナフチル環を有していてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ3は水素、ＣＯＯＲ5およびＣＯ−Ｚであり、ここでＺはＮＲ6Ｒ7および
【００１９】
【化１０】
【００２０】
であり、
Ｒ4は水素または（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9または
【００２１】
【化１１】
【００２２】
であり、
Ｒ5は、直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ6は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ7は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ付加的にＲ10基を有していてよいフェニル環またはピリジン環または
【００２３】
【化１２】
【００２４】
によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ8は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ9は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ10は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであってよく、
Ｒ11は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ15は水素であるか、またはＲ8の意味を有し、
ｍは１，２，３，４，５または６の数であり、
ｎは０，１または２であり、
ｏは０，１，２，３または４である。
【００２５】
式Ｉの化合物はラセミ体、エナンチオマー的に純粋な化合物またはジアステレオマーとして使用できる。エナンチオマー的に純粋な化合物が望ましいのであれば、これらを、例えば適当な光学活性塩基または酸を使用して式Ｉの化合物またはその中間体の古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。他方でエナンチオマー化合物を市販の化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを使用することによって製造することもできる。
【００２６】
また本発明は式Ｉの化合物に対して共鳴または互変異性である化合物、例えば式Ｉのアルデヒドまたはケト基がエノール互変異性体として存在する化合物に関する。
【００２７】
更に本発明は化合物Ｉの生理学的に認容性の塩に関し、該塩は化合物Ｉと適当な酸または塩基とを反応させることによって得られる。適当な酸および塩基の例は薬剤研究の進展、１９６６、ビルクホイザー出版、第１０巻、２２４〜２８５ページ（Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances inDrug Research], 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285）に列記されている。これらは、例えば塩化水素酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムのそれぞれを含む。
【００２８】
本発明によるアミドＩは合成反応式１に概略が記載される種々の方法で製造できる。
【００２９】
合成反応式１
【００３０】
【化１３】
【００３１】
カルボン酸ＩＩを適当なアミノアルコールＩＩＩと結合させて、相応のアミドＩＶを形成する。Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，９７２頁以降（C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages 972 ff.）またはホウベン−ヴァイル、有機化学の手法、第４版、Ｅ５、チャプターＶ（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th Edition, E5, Chap. V）に記載される慣用のペプチドカップリング法がこの反応のために使用される。ＩＩの“活性化された”酸誘導体を使用することが有利であり、その際酸基ＣＯＯＨはＣＯＬ基に変換される。Ｌは離脱基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。次いでこの活性化した酸をアミンと反応させて、アミドＩＶを得る。該反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で実施する。
【００３２】
これらのアルコール誘導体ＩＶを酸化して、本発明によるアルデヒド誘導体Ｉを得る。種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６０４頁以降参照）、例えばスヴェルン酸化（Swern oxidation）およびスヴェルン類似酸化（T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S. L. Harbenson et al., 前記参照）またはデス−マルチン（Des-Martin）（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）を前記の目的のために使用できる。前記の反応を、酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ｐｙ×ＳＯ3またはＤＭＳＯ／塩化オキサリルを含有する不活性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で−５０〜＋２
５℃の温度でその方法（前記の文献参照）に依存して実施するのが有利である。
【００３３】
選択的にカルボン酸ＩＩをアミノヒドロオキサミド酸誘導体ＩＶと反応させてベンズアミドＶＩＩを形成することができる。次いで反応を、ＩＶを製造するのと同様に実施する。ヒドロオキサミド酸誘導体ＶＩを、保護されたアミノ酸Ｖからこれをヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。既に記載されているアミド製造法を前記の場合も同様に使用できる。保護基Ｙ2、例えばＢｏｃを、例えばトリフルオロ酢酸を使用して慣用の方法で除去する。得られたアミドヒドロオキサミド酸ＶＩＩを本発明によるアルデヒドＩに還元することによって変換できる。このために水素化アルミニウムリチウムを、例えば還元剤として−６０〜０℃の温度で、かつ不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で使用する。
【００３４】
後者の方法に類似して、カルボン酸または酸誘導体、例えば同様に還元によって本発明によるアルデヒドＩに変換できるエステルＩＸ（Ｙ1＝ＯＲ’、ＳＲ’）を製造できる。これらの方法はＣ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６１９〜２６ページに記載されている。
【００３５】
ケトアミドまたはケトエステルを有する新規の複素環的に置換されたアミドＩを合成反応式２および３に概略した種々の方法で製造できる。
【００３６】
場合によりカルボン酸エステルＩＩａは酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して水性媒体または水および有機溶剤、例えばアルコールおよびテトラヒドロフランからなる混合物中で、かつ室温または高められた温度、例えば２５〜１００℃で変換する。
【００３７】
これらの酸ＩＩをα−アミノ酸誘導体に、例えばホウベン−ヴァイル、有機化学の手法、第４版、Ｅ５、チャプターＶおよびＣ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，Ｃｈ．９に記載される慣用の条件を使用して結合させる。
【００３８】
例えばカルボン酸ＩＩを“活性化された”酸誘導体ＩＩｂ＝Ｙ−ＣＯＬに変換し、その際Ｌは離脱基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、これらの活性化された酸誘導体を引き続きアミノ酸誘導体Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＲを添加することによって誘導体ＸＩに変換する。この反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で実施する。
【００３９】
合成反応式２
【００４０】
【化１４】
【００４１】
一般にエステルである誘導体ＸＩを前記の加水分解と類似にケトカルボン酸ＸＩＩに変換する。ケトエステルＩ’をダーキン−ウェスト反応（Dakin-West reaction）と類似の反応で製造し、その際ツァオツァオ リー他の方法（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80）を使用する。この方法において、ＸＩＩのようなカルボン酸を高められた温度（５０〜１００℃）で、かつ溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でシュウ酸モノエステルクロリドと反応させ、次いで得られた生成物を塩基、例えばナトリウムエトキシドとエタノール中で、かつ２５〜８０℃の温度において反応させて、本発明によるケトエステルＩ’を得る。ケトエステルＩ’は、例えば前記のように加水分解して、本発明によるケトカルボン酸を得ることができる。
【００４２】
またケトベンズアミドＩへの変換をツァオツァオ リー他の方法（前記参照）と類似に実施する。Ｉ’中のケト基を１，２−エタンジチオールを添加し、かつルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテレートを使用して不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で、かつ室温で保護し、その際ジチアンが形成する。これらの誘導体をアミンと極性溶剤、例えばアルコール中で０〜８０℃の温度で反応させて、ケトアミドＩ（Ｒ3＝ＣＯＮＲ6Ｒ7）が形成する。
【００４３】
合成反応式３
【００４４】
【化１５】
【００４５】
選択的な方法を反応式３に記載する。ケトカルボン酸ＩＩをアミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ（ＸＩＩＩの製造に関する、S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29）またはＪ．Ｐ．ブルクハルト他、テトラヘドロンＬｅｔｔ。１９８８，２９，３４３３−３４３６（J. P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett）と慣用のペプチドカップリング法（前記のホウベン−ヴァイルを参照）を使用して反応させ、その際アミドＸＩＶが形成する。これらのアルコール誘導体ＸＩＶを酸化して、本発明によるカルボン酸誘導体Ｉが得られる。種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６０４頁以降参照）、例えばスヴェルン酸化およびスヴェルン類似酸化、有利には場合によりジメチルスルホキシドを添加した溶剤、例えば塩化メチルまたはテトラヒドロフラン中のジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄複合体を室温または−５０〜２５℃で（T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S. L. Harbenson et al., 前記参照）をこの目的のために使用できる。
【００４６】
ＸＩＶをα−ヒドロキシエステル（Ｘ＝Ｏ−アルキル）である場合に、次いでこれらのエステルを加水分解して、前記と類似の方法を使用するが、有利には室温で水／テトラヒドロフラン混合物中の水酸化リチウムを使用してカルボン酸ＸＶを得る。他のエステルまたはアミドＸＶＩを、アルコールまたはアミンと既に記載されているカップリング条件下に反応させることによって製造する。もう一度、アルコール誘導体ＸＶＩを酸化して、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉを得る。
【００４７】
カルボン酸エステルＩＩの幾つかの製造は既に記載されており；他は慣用の化学的方法を使用して製造する。
【００４８】
Ａ−Ｂ結合を、ハロゲン芳香族化合物と相応のアミンとをＤＭＦ、ＴＨＦまたはＢｕＯＨ中の炭酸カリウムおよび１８−クラウン−６の存在下に反応させることによって形成する。ジアルキルアミノアルキル置換基を、アルデヒド誘導体の相応のアミンによる水素化ホウ素、例えばＢＨ3−ピリジン錯体またはＮａＢＨ3ＣＮの存在下での還元的アミノ化によって得る（A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A. E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789）。
【００４９】
本発明中に含まれる複素環で置換されたアミドＩはシステインプロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパインＩおよびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬの阻害剤である。
【００５０】
複素環で置換されたアミドＩの阻害作用を文献において慣用の酵素試験を使用して確認した。その際酵素活性の５０％を阻害する阻害剤濃度（ＩＣ50）を効力の基準として測定する。この評価を使用して、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢにおけるアミドＩの阻害作用を測定した。
【００５１】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢの阻害をＳ．ハスナイン他によって記載される方法（S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40）と類似の方法を使用して測定した。
【００５２】
阻害剤およびＤＭＳＯから調製した２μＬの阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）をカテプシンＢ（ヒトの肝臓のカテプシンＢ（カルビオケム（Calbiochem））、５００μＭバッファー中の５単位に希釈した）８８μＬに添加した。この混合物を室温（２５℃）で６０分間プレインキュベートし、次いで１０ｍＭのＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％のＤＭＳＯを含有するバッファー中）１０μＬを添加することによって反応を開始させた。反応をマイクロタイタープレートリーダー（microtiter plate reader）中で４０５ｎｍで３０分間観察した。次いでＩＣ50を最大傾斜から決定した。
【００５３】
カルパインＩおよびカルパインＩＩ試験
カルパイン阻害剤の阻害特性を５０ｍＭのトリス塩酸ｐＨ７．５；０．１ＭのＮａＣｌ；１ｍＭのジチオトレイトール；０．１１ｍＭのＣａＣｌ2の組成を有するバッファー中で、かつフッ素発生カルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯ中に溶解させた２５ｍＭ、バヒェム／スイス（Bachem/Switzerland））を使用して試験した。ヒトのμカルパインを赤血球から単離して数回のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥセファロース、フェニルセファロース、スーパーデックス２００（Superdex 200）およびブルーセファロース）後にＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウェスタンブロット分析およびＮ−末端配列決定によって評価して＞９５％の純度を有する酵素が得られた。開裂生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光をスペックス−フルオロログ蛍光計（Spex-Fluorolog Fluorimeter）においてλex＝３８０ｎｍおよびλem＝４６０ｎｍで観察した。基質の開裂は６０分間の測定期間にわたり線形であり、カルパインの自己触媒活性は試験を１２℃の温度で実施した場合は低かった。阻害剤およびカルパイン基質をＤＭＳＯ中の溶液の形でアッセイに添加した。その際、ＤＭＳＯの最終濃度は２％を超過すべきでない。
【００５４】
１つのアッセイにおいて、１０μｌの基質（最終濃度２５０μＭ）および１０μｌのμカルパイン（最終濃度２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）をバッファーを含有する１ｍｌのキュベットに添加した。基質のカルパインを媒介する開裂を１５〜２０分間測定した。１０μｌの阻害剤（ＤＭＳＯ中５０〜１００μＭの溶液）を次いで添加し、かつ開裂の阻害を更に４０分間測定した。
【００５５】
Ｋi値を可逆的阻害に関する古典的な方程式：
（酵素学における方法）Ｋi＝Ｉ／（ｖ0／ｖi）−１；
［式中、Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ0＝阻害剤を添加する前の初速度、ｖi＝平衡時の反応速度］を使用して測定した。
【００５６】
速度はｖ＝ＡＭＣの放出／時間、すなわち強度／時間から計算する。
【００５７】
カルパインは細胞内のシステインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は細胞膜を透過して、細胞内タンパク質を分解するカルパインを妨げうる必要がある。幾つかの公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４およびロイペプチンは細胞膜の透過が困難であり、従ってこれらは良好なカルパイン阻害剤であるけれど細胞に与える影響は乏しい。目的は膜を良好に透過できる化合物を見いだすことである。カルパイン阻害剤の膜透過能力を証明するためにヒトの血小板が使用される。
【００５８】
血小板におけるチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパインを媒介する分解 血小板の活性化の後に、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインによって開裂させる。これはオダ他によってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ．２６８，１２６０３−１２６０８において詳細に調査されている。これに関連して、カルパインの阻害剤であるカルペプチンがｐｐ６０ｓｒｃの開裂を妨げうることを示した。本発明の物質の細胞効力を前記の文献で使用された方法の後に試験した。ヒトの新鮮なクエン酸処理した血液を２００ｇで１５分間遠心分離した。血小板リッチな血漿をプールし、血小板バッファー（血小板バッファー：６８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2×６Ｈ2Ｏ、０．２４ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ3、５．６ｍＭのグルコース、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で１：１に希釈した。遠心分離および血小板バッファーでの洗浄工程後に血小板を１０7細胞／ｍｌの濃度に調整した。ヒトの血小板を室温で単離した。
【００５９】
試験アッセイにおいて、単離した血小板（２×１０6）を、種々の濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解した）と一緒に３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで血小板を１μＭのイオノホアＡ２３１８７および５ｍＭのＣａＣｌ2で活性化した。５分間のインキュベート後に、血小板を簡単に１３０００ｒｐｍで遠心分離し、かつペレットをＳＤＳサンプルバッファー（ＳＤＳサンプルバッファ：２０ｍＭのトリス塩酸、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇのロイペプチン／ｍｌ、１０μｇのペプスタチン／ｍｌ、１０％のグリセロールおよび１％のＳＤＳ）中に取った。タンパク質を１２％ゲル中で分画し、かつｐｐ６０ｓｒｃおよびその５２ｋＤａおよび４７ｋＤａの開裂生成物をウェスタンブロットによって同定した。ウサギの抗Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-src）ポリクローナル抗体をバイオモル ファインケミカル（Biomol Feinchemikalien）（ハンブルク）から入手した。この一次抗体をヤギＨＲＰ−結合した二次抗体（ベーリンガーマンハイム、ＦＲＧ）を使用して検出した。ウェスタンブロットは公知の方法を使用して実施した。
【００６０】
ｐｐ６０ｓｒｃの開裂を、コントロールとして活性化していない血小板（コントロール１：非開裂）およびイオノホア処理およびカルシウム処理した血小板（コントロール２：１００％の開裂に相当する）を使用してデンシトメトリーによって定量した。ＥＤ50値は呈色反応の強度を５０％低下させる阻害剤の濃度である。
【００６１】
皮質性ニューロンにおけるグルタメート誘発性細胞死
試験は、Ｃｈｏｉ Ｄ．Ｗ．，Ｍａｕｌｕｃｃｉ-Ｇｅｄｄｅ Ｍ．ＡおよびＫｒｉｅｇｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，“皮質細胞培養におけるグルタメートの細胞毒性（Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture）”．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９，７，３５７-３６８に記載のように実施した。
【００６２】
皮質の２つの半分（halves）を１５日齢のマウス胚から解剖し、個々の細胞を酵素（トリプシン）的に単離した。これらの細胞（グリア細胞および皮質性ニューロン）を２４ウェルプレート中に配分する。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日（オルニチン被覆プレート）後にマイトシス処理をＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を使用して実施した。細胞の調製の１５日後に、細胞死をグルタメートの添加によって誘発した（１５分）。カルパイン阻害剤をグルタメートの除去後に添加した。２４時間後に、細胞の損傷を細胞培養上清において乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって確認する。
【００６３】
カルパインもまたアポトーシス性細胞死に役割を担うことが推定される（M. K. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994. 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597）。従って細胞死はカルシウムによってカルシウムイオノホアの存在下にヒトの細胞系が示す別の形式で誘発される。カルパイン阻害剤は細胞中に透過し、細胞中でカルパインを阻害して、誘発される細胞死を妨げる必要がある。
【００６４】
ＮＴ２細胞におけるカルシウム誘発性細胞死
ヒトの細胞系ＮＴ２において、細胞死をイオノホアＡ２３１８７の存在下にカルシウムによって誘発できる。実験の２０時間前に、細胞を１０5細胞／ウェルの割合でマイクロタイタープレートにプレーティングした。時間経過後に、細胞を２．５μＭのイオノホアおよび５ｍＭのカルシウムの存在下に種々の濃度の阻害剤と一緒にインキュベートした。５時間後にＸＴＴ（細胞増殖キット（Cell Proliferation Kit II）、ベーリンガーマンハイム）０．０５ｍｌを反応混合物に添加した。光学密度を約１７時間後に製造者の教示に従ってＳＬＴイージーリーダーＥＡＲ４００（SLT Easy Reader EAR 400）中で測定した。細胞が死ぬ半値の光学密度を阻害剤を含有しない２つの細胞含有コントロールから、これらの細胞をイオノホアの不在または存在下のいずれかでインキュベートして計算した。
【００６５】
中枢神経系（ＣＮＳ）に過度興奮または毒性作用の状態をもたらすグルタメートの高められた活性は、幾つかの神経学的疾患または精神障害を引き起こす。グルタメートは種々の受容体を経由してその作用を誘発する。これらの２種の受容体を、その特異的アゴニストに鑑みてそれぞれＮＭＤＡ受容体およびＡＭＰＡ受容体と呼称する。従ってこれらのグルタメート誘発性作用に対するアンタゴニストを前記の疾患を治療するため、特に神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病およびパーキンソン病ならびに低酸素症、無酸素症および虚血および脳卒中および外傷の後に引き起こされる疾患による神経毒性疾患に対する治療的使用のため、または抗てんかん剤として使用することができる（Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071）。
【００６６】
興奮性アミノ酸によって引き起こされる脳の過度興奮に対する保護（マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗作用およびＡＭＰＡ拮抗作用）
興奮性アミノ酸ＥＡＡ（Excitatory Amino Acids）の大脳内適用は短時間の痙攣および動物（マウス）の死を引き起こす非常に大規模な過度興奮を誘発する。これの症状は、中枢神経系に作用する活性化合物（ＥＡＡアンタゴニスト）の全身性、例えば腹腔内適用によって阻害できる。中枢神経系におけるＥＡＡ受容体の過剰活性が種々の神経学的疾患の病因に重要な役割を担うので、インビボで証明されているＥＡＡ拮抗作用は、前記のＣＮＳ疾患の治療に該物質を使用できることを暗示している。該物質の効力を、測定物質の前記の腹腔内適用がＮＭＤＡまたはＡＭＰＡの規定の用量の適用によって５０％の無症状の動物をもたらすＥＤ50値の決定によって測定した。
【００６７】
複素環で置換されたアミドＩはシステイン誘導体、例えばカルパインＩおよびカルパインＩＩならびにカテプシンＢおよびカテプシンＬの阻害剤であり、かつ従ってカルパインまたはカテプシン酵素の高められた活性に関連する疾患のコントロールのために使用できる。従って、本発明のアミドＩは、虚血、外傷、くも膜下出血および脳卒中の後に起こる神経変性疾患の治療および神経変性疾患、例えば多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病およびハンチントン病の治療ならびにてんかんの治療および更に心臓の虚血後の心臓の損傷の治療、腎臓の虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により起こる損傷、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、目の白内障および血管形成術後の血管の再狭窄の治療のために使用できる。更にアミドＩは腫瘍およびその転移の化学療法において、かつ炎症およびリウマチ性疾患の場合のようなインターロイキン１レベルの増大がある疾患の治療のために使用できる。
【００６８】
本発明による医薬品調剤は慣用の医薬品助剤の他に治療的有効量の化合物Ｉを含有する。
【００６９】
例えば粉末、軟膏またはスプレーでの局所的外用のために、活性化合物は慣用の濃度で存在してよい。一般に活性化合物は０．００１〜１質量％、有利には０．００１〜０．１質量％の量で存在する。
【００７０】
内用のためには、調剤は個々の用量で適用する。個々の用量においては、体重のｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを適用する。調剤は一日に疾患の状態および重度に依存して１回以上で適用してよい。
【００７１】
活性化合物の他に、本発明による医薬品調剤は所望の様式の適用に応じて慣用の賦形剤および希釈剤を含有する。医薬品技術において慣用の助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、硬化ひまし油、硬化含水ひまし油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシ化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンを局所外用のために使用してよい。内用のための適当な助剤の例はラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンである。
【００７２】
酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン、矯味剤添加物、安定化剤、乳化剤および滑沢剤が存在してよい。
【００７３】
活性化合物の他に調剤中に存在する物質および医薬品調剤の製造において使用される物質は毒性学的に無害であり、各活性化合物に相容性である。医薬品調剤は、例えば活性化合物と他の慣用の賦形剤および希釈剤とを混合することによって慣用の方法において製造される。
【００７４】
医薬品調剤は種々の方法、例えば経口適用、非経口適用、例えば注入によって静脈内に、皮下的に、腹腔内的に、かつ局所的に適用できる。このように可能な調剤形は錠剤、エマルジョン剤、注入液剤、注射液剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤およびスプレー剤である。
【００７５】
実施例
例１
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
ａ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン酸エチル
４．０ｇ（１９．４ミリモル）の２−クロロニコチン酸エチルを、３．２ｇ（１９．４ミリモル）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩および５．３６ｇの炭酸カリウムと一緒に撹拌しながら５０ｍｌのＤＭＦ中で３時間１１０℃で加熱した。次いで水を添加し、全体をエーテルで抽出した；次いでエーテル相を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘプタン−酢酸エチル ２０−１）で精製し、４．８ｇ（８７％）の収率が得られた。
【００７６】
ｂ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン酸
４．８ｇの中間体１ａを２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールを使用して沸点で加水分解した（２時間）。混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した；次いで水相を酢酸を使用してｐＨ４−５に酸性化した。３．３ｇ（８１％）全体を、吸引によって得られた沈殿物の濾過および酢酸エチルによる再度の水相の抽出によって得た。融点１５０−１５２℃。
【００７７】
ｃ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
１．６５ｇ（６．５ミリモル）の中間体１ｃをまず、１．０ｍｌ（７．２ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．８８（６．５ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）と一緒に０℃で５０ｍｌのＤＭＦ中に導入し、かつ１．５ｇ（６．５ミリモル）の３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミド塩酸塩、２．７ｍｌ（１９．５ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．３７ｇ（７．２ミリモル）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後に、水およびエーテルを添加し、かつ固体を吸引によって濾過し、２．４ｇ（８５％）の収率が得られた。融点２３７−２３９℃。
【００７８】
ｄ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
１．３ｇ（３．０ミリモル）の中間体１ｃを、１．９ｍｌ（１３．６ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に０℃で３０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、かつ１．９２ｇ（１２ミリモル）のピリジン−ＳＯ3錯体を添加した。混合物を一晩撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム希溶液を添加し、全体を酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル相を乾燥後に蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレンと撹拌した；次いで固体を吸引によって濾過し、真空中で乾燥させた。
【００７９】
収率：４００ｍｇ（理論値の３１％）
融点１６３−１６５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．８−３．２（６Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．４（１Ｈ）、６．８−７．５（１１Ｈ）、７．８−８．１（３Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
例２〜例５は類似の方法で製造した。
【００８１】
例２
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
融点２１４−２１６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．７−３．５（６Ｈ）、３．８（６Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．５（１Ｈ）、６．７−７．５（９Ｈ）、７．９−８．１（２Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
例３
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソヘキサン−２−イル）］アミド
融点１８２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝０．９−１．８（９Ｈ）、２．８（２Ｈ）、３．５−３．７（８Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．１（１Ｈ）、６．７−６．９（３Ｈ）、７．７−８．２（４Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
例４
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ベンズ［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド融点１５６−１５８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．３−３．２（６Ｈ）、４．０−４．３（２Ｈ）、５．３（１Ｈ）、６．９−８．０（１５Ｈ）、１０．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８４】
例５
４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
融点１６０−１６２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．７−３．５（６Ｈ）、４．２−４．５（２Ｈ）、５．５（１Ｈ）、７．０−７．４（１１Ｈ）、７．９−８．１（３Ｈ）、９．１（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
他の例を以下の表に挙げる（例１〜例２５０）
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
【表５】
【００９１】
【表６】
【００９２】
【表７】
【００９３】
【表８】
【００９４】
【表９】
【００９５】
【表１０】
【００９６】
【表１１】
【００９７】
【表１２】
【００９８】
【表１３】
【００９９】
【表１４】
【０１００】
【表１５】
【０１０１】
【表１６】
【０１０２】
【表１７】
【０１０３】
【表１８】
【０１０４】
【表１９】
【０１０５】
【表２０】
【０１０６】
【表２１】
本発明は、酵素、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム−依存性システインプロテアーゼ）およびそのイソ酵素およびカテプシン、例えばカテプシンＢおよびＬの阻害剤である新規のアミドに関する。
【０００２】
カルパインはシステインプロテアーゼグループからの細胞内タンパク質分解酵素であり、多くの細胞に見いだされる。カルパインは高められたカルシウム濃度によって活性化され、その際、μモル濃度のカルシウムイオンで活性化されるカルパインＩまたはμカルパインと、ミリモル濃度のカルシウムイオンで活性化されるカルパインＩＩまたはｍカルパインとが区別される（P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22）。更にカルパインイソ酵素は今日では自明であると見なされている（K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9）。
【０００３】
カルパインは種々の生理学的プロセスに重要な役割を果たすと想定されている。これらは調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣ、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋タンパク質の分解、リウマチ様関節炎におけるタンパク質分解、血小板の活性化に関与するタンパク質、ニューロペプチド代謝、マイトシスにおけるタンパク質およびＭ．Ｊ．バレット他のライフサイエンス（M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69）およびＫ．Ｋ．ワン他の製剤学におけるトレンド（K. K. Wang et al. and Trend in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9）に列記されるタンパク質を含む。
【０００４】
カルパインの高められたレベルは種々の病態生理学的プロセス、例えば心臓の虚血（例えば心不全）、腎臓の虚血または中枢神経系の虚血（例えば脳卒中）、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、中枢神経系への損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病等（前記のＫ．Ｋ．ワン参照）において測定されている。これらの疾患と永続的に高められる細胞内カルシウムレベルとが関係あると推定される。これらのレベルは、過剰亢進状態でありかつもはや生理学的制御を行えないカルシウム依存性プロセスを引き起こす。相応してカルパインの過剰亢進は他の病態生理学的プロセスを誘発することがある。
【０００５】
従ってカルパイン酵素の阻害剤が前記の疾患の治療に有用でありうることは自明のこととされている。このことは種々の調査によって立証されている。こうしてソイン−チュル ホン他の脳卒中１９９４（Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9）およびＲ．Ｔ．バルツス他の神経学的リサーチ（R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58）はカルパイン阻害剤が急性神経変性障害または脳卒中後に生じる虚血において神経保護作用を有することを証明している。同様に実験的な脳外傷の後に、カルパイン阻害剤は記憶能力欠損および引き起こった神経運動障害の回復を改善した（K. E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433）。Ｃ．Ｌ．エーデルシュタイン他（C. L. Edelstein et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6）によってカルパイン阻害剤が低酸素症によって損傷を受けた腎臓に保護作用を有することが見いだされた。ヨシダ、ケン イシイ他（Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8）によってカルパイン阻害剤が虚血または再潅流によってもたらされる心臓障害の後に有利な作用を有することが証明された。カルパイン阻害剤はβ−ＡＰ４タンパク質の放出を阻害するので、これらがアルツハイマー病の治療剤として潜在的な使用を有することがあると提案されている（J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59）。またカルパイン阻害剤はインターロイキン−１αの放出を阻害する（N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601）。更にカルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞障害効果を有する（E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381）。
【０００６】
カルパイン阻害剤の他の可能な使用はＫ．Ｋ．ワンの製剤学におけるトレンド（K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8）に列記されている。
【０００７】
カルパイン阻害剤は既に文献に記載されている。しかしながら、記載されているものは専ら不可逆的な阻害剤またはペプチド阻害剤のいずれかである。一般に、不可逆的な阻害剤はアルキル化剤であり、これらが生物中で非選択的に反応するか、または不安定であるという欠点がある。このようにこれらの阻害剤はしばしば不所望な副作用、例えば毒性を示し、従って使用が制限されるか、または全く使用できないかである。挙げることのできる不可逆的な阻害剤の例はＥ６４エポキシド（E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5）、α−ハロゲンケトン（H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20）またはジスルフィド（R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194）である。
【０００８】
システインプロテアーゼ、例えばカルパインの多くの公知の可逆的阻害剤はペプチドアルデヒド、特にジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3）である。生理学的条件下でペプチドアルデヒドは、その高度の反応性のためこれらがしばしば不安定であり、迅速に代謝され、かつ毒性作用を引き起こしうる非特異的反応に加担する傾向があるという欠点がある（J. A. Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78）。
【０００９】
ＪＰ０８１８３７７１号（ＣＡ１９９６，６０５３０７）およびＥＰ５２０３３６号はピペリジン−４−イルカルボキサミドおよび１−カルボニルピペリジン−４−イルカルボキサミドから誘導され、かつカルパイン阻害剤であるアルデヒドを記載している。しかしながら前記の明細書に請求されている一般構造Ｉの複素芳香族で置換されたアミドから得られたアルデヒドは以前から記載されている。
【００１０】
またペプチドケトン誘導体はシステインプロテアーゼ、特にカルパインの阻害剤である。例えばケト基が求電子性基、例えばＣＦ3によって活性化されるケトン誘導体はセリンプロテアーゼの阻害剤であると知られている。ＣＦ3または類似の基によって活性化されるケトンを有する誘導体は、システインプロテアーゼの場合には特別活性ではないか、または全く活性でない（M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13）。意想外にもカルパインの効果的な阻害剤であるとさえ知られているケトン誘導体だけが一方でα位の離脱基が不可逆的な阻害をもたらし、他方でカルボン酸誘導体がケト基を活性化する（M. R. Angelastro et al.参照、前記参照、WO92/11850参照; WO92/12140参照; WO94/00095参照およびWO95/00535参照）。しかしながらこれらのケトアミドおよびケトエステルのペプチド誘導体だけが効果的であるとさえ報告されている（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29およびM. R. Angelastro et al.参照、前記参照）。
【００１１】
ケトベンズアミドは既に文献で開示されている。従ってケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3はＷＯ９１／０９８０１号、ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９２／１１８５０号に記載されている。しかしながらＭ．Ｒ．アンジェラストロ他のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13）においては、類似のフェニル誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ3が唯一の弱いカルパイン阻害剤であると判明した。該阻害剤はＪ．Ｐ．ブルクハルトのテトラヘドロン（J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36）に記載されている。しかしながら置換ベンズアミドの重要性は全く調査されてもいない。
【００１２】
幾つかの脳卒中のような療法において、活性化合物は、例えば注入溶液として静脈内適用される。このために、注入溶液を調製するのに十分に水溶性である利用可能な物質（この場合にはカルパイン阻害剤）を有する必要がある。しかしながら記載されている多くのカルパイン阻害剤は、これらが水に僅かに可溶性であるか、または水不溶性であり、従って静脈内適用に適当でないという欠点がある。この性質の活性化合物は、水溶性を媒介する目的の補助物質を使用して適用できるにすぎない（R. T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544参照）。しかしながらこれらの補助物質、例えばポリエチレングリコールは屡々不随の作用を有するか、または事実許容性であり得ない。従って補助物質の不在下に水溶性である非ペプチド性カルパイン阻害剤を提供することは非常に有利である。このような阻害剤は以前にも記載されておらず、従って新規である。
【００１３】
置換された非ペプチド性のアルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミド誘導体が本発明に記載されている。これらの化合物は新規であり、意想外にも剛構造フラグメント（rigid structual fragment）を導入することによってカルパインのようなシステインプロテアーゼの潜在的な非ペプチド性の阻害剤が得られる可能性が証明された。更に酸と結合する塩は、一般式Ｉの本発明の化合物の場合に可能であり、該化合物の全ては少なくとも１つの脂肪族アミン基を有する。多数のこれらの物質は０．５％溶液としてｐＨ＝４〜５で水溶性を示し、結果として、例えば脳卒中療法の場合に必要とされるような静脈内適用のために所望のプロフィールを有する。
【００１４】
本発明は一般式Ｉ：
【００１５】
【化８】
のアミドおよびその互変異性体形および異性体形、可能なエナンチオマー形およびジアステレオマー形、可能な生理学的に認容性の塩に関し、この変数および置換基は以下の意味を有する：
Ａは縮合環、例えば
【００１７】
【化９】
であり、
Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリル、キナジル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリルであり、
Ｒ1は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝鎖状または非分枝鎖状のＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルフェニル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−フェニル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＳＯ2−フェニルであり、Ｒ2は分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ２個以下のＲ1基によって置換されているフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、チエニル、インドリルまたはナフチル環を有していてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ3は水素、ＣＯＯＲ5およびＣＯ−Ｚであり、ここでＺはＮＲ6Ｒ7および
【００１９】
【化１０】
であり、
Ｒ4は水素または（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9または
【００２１】
【化１１】
であり、
Ｒ5は、直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ6は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ7は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ付加的にＲ10基を有していてよいフェニル環またはピリジン環または
【００２３】
【化１２】
によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ8は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ9は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ１個または２個のＲ10基によって自体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ10は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであってよく、
Ｒ11は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ15は水素であるか、またはＲ8の意味を有し、
ｍは１，２，３，４，５または６の数であり、
ｎは０，１または２であり、
ｏは０，１，２，３または４である。
【００２５】
式Ｉの化合物はラセミ体、エナンチオマー的に純粋な化合物またはジアステレオマーとして使用できる。エナンチオマー的に純粋な化合物が望ましいのであれば、これらを、例えば適当な光学活性塩基または酸を使用して式Ｉの化合物またはその中間体の古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。他方でエナンチオマー化合物を市販の化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを使用することによって製造することもできる。
【００２６】
また本発明は式Ｉの化合物に対して共鳴または互変異性である化合物、例えば式Ｉのアルデヒドまたはケト基がエノール互変異性体として存在する化合物に関する。
【００２７】
更に本発明は化合物Ｉの生理学的に認容性の塩に関し、該塩は化合物Ｉと適当な酸または塩基とを反応させることによって得られる。適当な酸および塩基の例は薬剤研究の進展、１９６６、ビルクホイザー出版、第１０巻、２２４〜２８５ページ（Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances inDrug Research], 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285）に列記されている。これらは、例えば塩化水素酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムのそれぞれを含む。
【００２８】
本発明によるアミドＩは合成反応式１に概略が記載される種々の方法で製造できる。
【００２９】
合成反応式１
【００３０】
【化１３】
カルボン酸ＩＩを適当なアミノアルコールＩＩＩと結合させて、相応のアミドＩＶを形成する。Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，９７２頁以降（C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages 972 ff.）またはホウベン−ヴァイル、有機化学の手法、第４版、Ｅ５、チャプターＶ（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th Edition, E5, Chap. V）に記載される慣用のペプチドカップリング法がこの反応のために使用される。ＩＩの“活性化された”酸誘導体を使用することが有利であり、その際酸基ＣＯＯＨはＣＯＬ基に変換される。Ｌは離脱基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。次いでこの活性化した酸をアミンと反応させて、アミドＩＶを得る。該反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で実施する。
【００３２】
これらのアルコール誘導体ＩＶを酸化して、本発明によるアルデヒド誘導体Ｉを得る。種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６０４頁以降参照）、例えばスヴェルン酸化（Swern oxidation）およびスヴェルン類似酸化（T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S. L. Harbenson et al., 前記参照）またはデス−マルチン（Des-Martin）（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）を前記の目的のために使用できる。前記の反応を、酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ｐｙ×ＳＯ3またはＤＭＳＯ／塩化オキサリルを含有する不活性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で−５０〜＋２
５℃の温度でその方法（前記の文献参照）に依存して実施するのが有利である。
【００３３】
選択的にカルボン酸ＩＩをアミノヒドロオキサミド酸誘導体ＩＶと反応させてベンズアミドＶＩＩを形成することができる。次いで反応を、ＩＶを製造するのと同様に実施する。ヒドロオキサミド酸誘導体ＶＩを、保護されたアミノ酸Ｖからこれをヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。既に記載されているアミド製造法を前記の場合も同様に使用できる。保護基Ｙ2、例えばＢｏｃを、例えばトリフルオロ酢酸を使用して慣用の方法で除去する。得られたアミドヒドロオキサミド酸ＶＩＩを本発明によるアルデヒドＩに還元することによって変換できる。このために水素化アルミニウムリチウムを、例えば還元剤として−６０〜０℃の温度で、かつ不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で使用する。
【００３４】
後者の方法に類似して、カルボン酸または酸誘導体、例えば同様に還元によって本発明によるアルデヒドＩに変換できるエステルＩＸ（Ｙ1＝ＯＲ’、ＳＲ’）を製造できる。これらの方法はＣ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６１９〜２６ページに記載されている。
【００３５】
ケトアミドまたはケトエステルを有する新規の複素環的に置換されたアミドＩを合成反応式２および３に概略した種々の方法で製造できる。
【００３６】
場合によりカルボン酸エステルＩＩａは酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して水性媒体または水および有機溶剤、例えばアルコールおよびテトラヒドロフランからなる混合物中で、かつ室温または高められた温度、例えば２５〜１００℃で変換する。
【００３７】
これらの酸ＩＩをα−アミノ酸誘導体に、例えばホウベン−ヴァイル、有機化学の手法、第４版、Ｅ５、チャプターＶおよびＣ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，Ｃｈ．９に記載される慣用の条件を使用して結合させる。
【００３８】
例えばカルボン酸ＩＩを“活性化された”酸誘導体ＩＩｂ＝Ｙ−ＣＯＬに変換し、その際Ｌは離脱基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、これらの活性化された酸誘導体を引き続きアミノ酸誘導体Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＲを添加することによって誘導体ＸＩに変換する。この反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で実施する。
【００３９】
合成反応式２
【００４０】
【化１４】
一般にエステルである誘導体ＸＩを前記の加水分解と類似にケトカルボン酸ＸＩＩに変換する。ケトエステルＩ’をダーキン−ウェスト反応（Dakin-West reaction）と類似の反応で製造し、その際ツァオツァオ リー他の方法（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80）を使用する。この方法において、ＸＩＩのようなカルボン酸を高められた温度（５０〜１００℃）で、かつ溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でシュウ酸モノエステルクロリドと反応させ、次いで得られた生成物を塩基、例えばナトリウムエトキシドとエタノール中で、かつ２５〜８０℃の温度において反応させて、本発明によるケトエステルＩ’を得る。ケトエステルＩ’は、例えば前記のように加水分解して、本発明によるケトカルボン酸を得ることができる。
【００４２】
またケトベンズアミドＩへの変換をツァオツァオ リー他の方法（前記参照）と類似に実施する。Ｉ’中のケト基を１，２−エタンジチオールを添加し、かつルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテレートを使用して不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で、かつ室温で保護し、その際ジチアンが形成する。これらの誘導体をアミンと極性溶剤、例えばアルコール中で０〜８０℃の温度で反応させて、ケトアミドＩ（Ｒ3＝ＣＯＮＲ6Ｒ7）が形成する。
【００４３】
合成反応式３
【００４４】
【化１５】
選択的な方法を反応式３に記載する。ケトカルボン酸ＩＩをアミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ（ＸＩＩＩの製造に関する、S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29）またはＪ．Ｐ．ブルクハルト他、テトラヘドロンＬｅｔｔ。１９８８，２９，３４３３−３４３６（J. P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett）と慣用のペプチドカップリング法（前記のホウベン−ヴァイルを参照）を使用して反応させ、その際アミドＸＩＶが形成する。これらのアルコール誘導体ＸＩＶを酸化して、本発明によるカルボン酸誘導体Ｉが得られる。種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック、包括的な有機変換、ＶＣＨ出版、１９８９，６０４頁以降参照）、例えばスヴェルン酸化およびスヴェルン類似酸化、有利には場合によりジメチルスルホキシドを添加した溶剤、例えば塩化メチルまたはテトラヒドロフラン中のジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄複合体を室温または−５０〜２５℃で（T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S. L. Harbenson et al., 前記参照）をこの目的のために使用できる。
【００４６】
ＸＩＶをα−ヒドロキシエステル（Ｘ＝Ｏ−アルキル）である場合に、次いでこれらのエステルを加水分解して、前記と類似の方法を使用するが、有利には室温で水／テトラヒドロフラン混合物中の水酸化リチウムを使用してカルボン酸ＸＶを得る。他のエステルまたはアミドＸＶＩを、アルコールまたはアミンと既に記載されているカップリング条件下に反応させることによって製造する。もう一度、アルコール誘導体ＸＶＩを酸化して、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉを得る。
【００４７】
カルボン酸エステルＩＩの幾つかの製造は既に記載されており；他は慣用の化学的方法を使用して製造する。
【００４８】
Ａ−Ｂ結合を、ハロゲン芳香族化合物と相応のアミンとをＤＭＦ、ＴＨＦまたはＢｕＯＨ中の炭酸カリウムおよび１８−クラウン−６の存在下に反応させることによって形成する。ジアルキルアミノアルキル置換基を、アルデヒド誘導体の相応のアミンによる水素化ホウ素、例えばＢＨ3−ピリジン錯体またはＮａＢＨ3ＣＮの存在下での還元的アミノ化によって得る（A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A. E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789）。
【００４９】
本発明中に含まれる複素環で置換されたアミドＩはシステインプロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパインＩおよびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬの阻害剤である。
【００５０】
複素環で置換されたアミドＩの阻害作用を文献において慣用の酵素試験を使用して確認した。その際酵素活性の５０％を阻害する阻害剤濃度（ＩＣ50）を効力の基準として測定する。この評価を使用して、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢにおけるアミドＩの阻害作用を測定した。
【００５１】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢの阻害をＳ．ハスナイン他によって記載される方法（S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40）と類似の方法を使用して測定した。
【００５２】
阻害剤およびＤＭＳＯから調製した２μＬの阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）をカテプシンＢ（ヒトの肝臓のカテプシンＢ（カルビオケム（Calbiochem））、５００μＭバッファー中の５単位に希釈した）８８μＬに添加した。この混合物を室温（２５℃）で６０分間プレインキュベートし、次いで１０ｍＭのＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％のＤＭＳＯを含有するバッファー中）１０μＬを添加することによって反応を開始させた。反応をマイクロタイタープレートリーダー（microtiter plate reader）中で４０５ｎｍで３０分間観察した。次いでＩＣ50を最大傾斜から決定した。
【００５３】
カルパインＩおよびカルパインＩＩ試験
カルパイン阻害剤の阻害特性を５０ｍＭのトリス塩酸ｐＨ７．５；０．１ＭのＮａＣｌ；１ｍＭのジチオトレイトール；０．１１ｍＭのＣａＣｌ2の組成を有するバッファー中で、かつフッ素発生カルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯ中に溶解させた２５ｍＭ、バヒェム／スイス（Bachem/Switzerland））を使用して試験した。ヒトのμカルパインを赤血球から単離して数回のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥセファロース、フェニルセファロース、スーパーデックス２００（Superdex 200）およびブルーセファロース）後にＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウェスタンブロット分析およびＮ−末端配列決定によって評価して＞９５％の純度を有する酵素が得られた。開裂生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光をスペックス−フルオロログ蛍光計（Spex-Fluorolog Fluorimeter）においてλex＝３８０ｎｍおよびλem＝４６０ｎｍで観察した。基質の開裂は６０分間の測定期間にわたり線形であり、カルパインの自己触媒活性は試験を１２℃の温度で実施した場合は低かった。阻害剤およびカルパイン基質をＤＭＳＯ中の溶液の形でアッセイに添加した。その際、ＤＭＳＯの最終濃度は２％を超過すべきでない。
【００５４】
１つのアッセイにおいて、１０μｌの基質（最終濃度２５０μＭ）および１０μｌのμカルパイン（最終濃度２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）をバッファーを含有する１ｍｌのキュベットに添加した。基質のカルパインを媒介する開裂を１５〜２０分間測定した。１０μｌの阻害剤（ＤＭＳＯ中５０〜１００μＭの溶液）を次いで添加し、かつ開裂の阻害を更に４０分間測定した。
【００５５】
Ｋi値を可逆的阻害に関する古典的な方程式：
（酵素学における方法）Ｋi＝Ｉ／（ｖ0／ｖi）−１；
［式中、Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ0＝阻害剤を添加する前の初速度、ｖi＝平衡時の反応速度］を使用して測定した。
【００５６】
速度はｖ＝ＡＭＣの放出／時間、すなわち強度／時間から計算する。
【００５７】
カルパインは細胞内のシステインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は細胞膜を透過して、細胞内タンパク質を分解するカルパインを妨げうる必要がある。幾つかの公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４およびロイペプチンは細胞膜の透過が困難であり、従ってこれらは良好なカルパイン阻害剤であるけれど細胞に与える影響は乏しい。目的は膜を良好に透過できる化合物を見いだすことである。カルパイン阻害剤の膜透過能力を証明するためにヒトの血小板が使用される。
【００５８】
血小板におけるチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパインを媒介する分解 血小板の活性化の後に、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインによって開裂させる。これはオダ他によってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ．２６８，１２６０３−１２６０８において詳細に調査されている。これに関連して、カルパインの阻害剤であるカルペプチンがｐｐ６０ｓｒｃの開裂を妨げうることを示した。本発明の物質の細胞効力を前記の文献で使用された方法の後に試験した。ヒトの新鮮なクエン酸処理した血液を２００ｇで１５分間遠心分離した。血小板リッチな血漿をプールし、血小板バッファー（血小板バッファー：６８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2×６Ｈ2Ｏ、０．２４ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ3、５．６ｍＭのグルコース、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で１：１に希釈した。遠心分離および血小板バッファーでの洗浄工程後に血小板を１０7細胞／ｍｌの濃度に調整した。ヒトの血小板を室温で単離した。
【００５９】
試験アッセイにおいて、単離した血小板（２×１０6）を、種々の濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解した）と一緒に３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで血小板を１μＭのイオノホアＡ２３１８７および５ｍＭのＣａＣｌ2で活性化した。５分間のインキュベート後に、血小板を簡単に１３０００ｒｐｍで遠心分離し、かつペレットをＳＤＳサンプルバッファー（ＳＤＳサンプルバッファ：２０ｍＭのトリス塩酸、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇのロイペプチン／ｍｌ、１０μｇのペプスタチン／ｍｌ、１０％のグリセロールおよび１％のＳＤＳ）中に取った。タンパク質を１２％ゲル中で分画し、かつｐｐ６０ｓｒｃおよびその５２ｋＤａおよび４７ｋＤａの開裂生成物をウェスタンブロットによって同定した。ウサギの抗Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-src）ポリクローナル抗体をバイオモル ファインケミカル（Biomol Feinchemikalien）（ハンブルク）から入手した。この一次抗体をヤギＨＲＰ−結合した二次抗体（ベーリンガーマンハイム、ＦＲＧ）を使用して検出した。ウェスタンブロットは公知の方法を使用して実施した。
【００６０】
ｐｐ６０ｓｒｃの開裂を、コントロールとして活性化していない血小板（コントロール１：非開裂）およびイオノホア処理およびカルシウム処理した血小板（コントロール２：１００％の開裂に相当する）を使用してデンシトメトリーによって定量した。ＥＤ50値は呈色反応の強度を５０％低下させる阻害剤の濃度である。
【００６１】
皮質性ニューロンにおけるグルタメート誘発性細胞死
試験は、Ｃｈｏｉ Ｄ．Ｗ．，Ｍａｕｌｕｃｃｉ-Ｇｅｄｄｅ Ｍ．ＡおよびＫｒｉｅｇｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，“皮質細胞培養におけるグルタメートの細胞毒性（Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture）”．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９，７，３５７-３６８に記載のように実施した。
【００６２】
皮質の２つの半分（halves）を１５日齢のマウス胚から解剖し、個々の細胞を酵素（トリプシン）的に単離した。これらの細胞（グリア細胞および皮質性ニューロン）を２４ウェルプレート中に配分する。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日（オルニチン被覆プレート）後にマイトシス処理をＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を使用して実施した。細胞の調製の１５日後に、細胞死をグルタメートの添加によって誘発した（１５分）。カルパイン阻害剤をグルタメートの除去後に添加した。２４時間後に、細胞の損傷を細胞培養上清において乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって確認する。
【００６３】
カルパインもまたアポトーシス性細胞死に役割を担うことが推定される（M. K. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994. 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597）。従って細胞死はカルシウムによってカルシウムイオノホアの存在下にヒトの細胞系が示す別の形式で誘発される。カルパイン阻害剤は細胞中に透過し、細胞中でカルパインを阻害して、誘発される細胞死を妨げる必要がある。
【００６４】
ＮＴ２細胞におけるカルシウム誘発性細胞死
ヒトの細胞系ＮＴ２において、細胞死をイオノホアＡ２３１８７の存在下にカルシウムによって誘発できる。実験の２０時間前に、細胞を１０5細胞／ウェルの割合でマイクロタイタープレートにプレーティングした。時間経過後に、細胞を２．５μＭのイオノホアおよび５ｍＭのカルシウムの存在下に種々の濃度の阻害剤と一緒にインキュベートした。５時間後にＸＴＴ（細胞増殖キット（Cell Proliferation Kit II）、ベーリンガーマンハイム）０．０５ｍｌを反応混合物に添加した。光学密度を約１７時間後に製造者の教示に従ってＳＬＴイージーリーダーＥＡＲ４００（SLT Easy Reader EAR 400）中で測定した。細胞が死ぬ半値の光学密度を阻害剤を含有しない２つの細胞含有コントロールから、これらの細胞をイオノホアの不在または存在下のいずれかでインキュベートして計算した。
【００６５】
中枢神経系（ＣＮＳ）に過度興奮または毒性作用の状態をもたらすグルタメートの高められた活性は、幾つかの神経学的疾患または精神障害を引き起こす。グルタメートは種々の受容体を経由してその作用を誘発する。これらの２種の受容体を、その特異的アゴニストに鑑みてそれぞれＮＭＤＡ受容体およびＡＭＰＡ受容体と呼称する。従ってこれらのグルタメート誘発性作用に対するアンタゴニストを前記の疾患を治療するため、特に神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病およびパーキンソン病ならびに低酸素症、無酸素症および虚血および脳卒中および外傷の後に引き起こされる疾患による神経毒性疾患に対する治療的使用のため、または抗てんかん剤として使用することができる（Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071）。
【００６６】
興奮性アミノ酸によって引き起こされる脳の過度興奮に対する保護（マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗作用およびＡＭＰＡ拮抗作用）
興奮性アミノ酸ＥＡＡ（Excitatory Amino Acids）の大脳内適用は短時間の痙攣および動物（マウス）の死を引き起こす非常に大規模な過度興奮を誘発する。これの症状は、中枢神経系に作用する活性化合物（ＥＡＡアンタゴニスト）の全身性、例えば腹腔内適用によって阻害できる。中枢神経系におけるＥＡＡ受容体の過剰活性が種々の神経学的疾患の病因に重要な役割を担うので、インビボで証明されているＥＡＡ拮抗作用は、前記のＣＮＳ疾患の治療に該物質を使用できることを暗示している。該物質の効力を、測定物質の前記の腹腔内適用がＮＭＤＡまたはＡＭＰＡの規定の用量の適用によって５０％の無症状の動物をもたらすＥＤ50値の決定によって測定した。
【００６７】
複素環で置換されたアミドＩはシステイン誘導体、例えばカルパインＩおよびカルパインＩＩならびにカテプシンＢおよびカテプシンＬの阻害剤であり、かつ従ってカルパインまたはカテプシン酵素の高められた活性に関連する疾患のコントロールのために使用できる。従って、本発明のアミドＩは、虚血、外傷、くも膜下出血および脳卒中の後に起こる神経変性疾患の治療および神経変性疾患、例えば多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病およびハンチントン病の治療ならびにてんかんの治療および更に心臓の虚血後の心臓の損傷の治療、腎臓の虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により起こる損傷、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、目の白内障および血管形成術後の血管の再狭窄の治療のために使用できる。更にアミドＩは腫瘍およびその転移の化学療法において、かつ炎症およびリウマチ性疾患の場合のようなインターロイキン１レベルの増大がある疾患の治療のために使用できる。
【００６８】
本発明による医薬品調剤は慣用の医薬品助剤の他に治療的有効量の化合物Ｉを含有する。
【００６９】
例えば粉末、軟膏またはスプレーでの局所的外用のために、活性化合物は慣用の濃度で存在してよい。一般に活性化合物は０．００１〜１質量％、有利には０．００１〜０．１質量％の量で存在する。
【００７０】
内用のためには、調剤は個々の用量で適用する。個々の用量においては、体重のｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを適用する。調剤は一日に疾患の状態および重度に依存して１回以上で適用してよい。
【００７１】
活性化合物の他に、本発明による医薬品調剤は所望の様式の適用に応じて慣用の賦形剤および希釈剤を含有する。医薬品技術において慣用の助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、硬化ひまし油、硬化含水ひまし油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシ化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンを局所外用のために使用してよい。内用のための適当な助剤の例はラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンである。
【００７２】
酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン、矯味剤添加物、安定化剤、乳化剤および滑沢剤が存在してよい。
【００７３】
活性化合物の他に調剤中に存在する物質および医薬品調剤の製造において使用される物質は毒性学的に無害であり、各活性化合物に相容性である。医薬品調剤は、例えば活性化合物と他の慣用の賦形剤および希釈剤とを混合することによって慣用の方法において製造される。
【００７４】
医薬品調剤は種々の方法、例えば経口適用、非経口適用、例えば注入によって静脈内に、皮下的に、腹腔内的に、かつ局所的に適用できる。このように可能な調剤形は錠剤、エマルジョン剤、注入液剤、注射液剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤およびスプレー剤である。
【００７５】
実施例
例１
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
ａ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン酸エチル
４．０ｇ（１９．４ミリモル）の２−クロロニコチン酸エチルを、３．２ｇ（１９．４ミリモル）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩および５．３６ｇの炭酸カリウムと一緒に撹拌しながら５０ｍｌのＤＭＦ中で３時間１１０℃で加熱した。次いで水を添加し、全体をエーテルで抽出した；次いでエーテル相を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘプタン−酢酸エチル ２０−１）で精製し、４．８ｇ（８７％）の収率が得られた。
【００７６】
ｂ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン酸
４．８ｇの中間体１ａを２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールを使用して沸点で加水分解した（２時間）。混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した；次いで水相を酢酸を使用してｐＨ４−５に酸性化した。３．３ｇ（８１％）全体を、吸引によって得られた沈殿物の濾過および酢酸エチルによる再度の水相の抽出によって得た。融点１５０−１５２℃。
【００７７】
ｃ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
１．６５ｇ（６．５ミリモル）の中間体１ｃをまず、１．０ｍｌ（７．２ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．８８（６．５ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）と一緒に０℃で５０ｍｌのＤＭＦ中に導入し、かつ１．５ｇ（６．５ミリモル）の３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミド塩酸塩、２．７ｍｌ（１９．５ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．３７ｇ（７．２ミリモル）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後に、水およびエーテルを添加し、かつ固体を吸引によって濾過し、２．４ｇ（８５％）の収率が得られた。融点２３７−２３９℃。
【００７８】
ｄ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
１．３ｇ（３．０ミリモル）の中間体１ｃを、１．９ｍｌ（１３．６ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に０℃で３０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、かつ１．９２ｇ（１２ミリモル）のピリジン−ＳＯ3錯体を添加した。混合物を一晩撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム希溶液を添加し、全体を酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル相を乾燥後に蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレンと撹拌した；次いで固体を吸引によって濾過し、真空中で乾燥させた。
【００７９】
収率：４００ｍｇ（理論値の３１％）
融点１６３−１６５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．８−３．２（６Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．４（１Ｈ）、６．８−７．５（１１Ｈ）、７．８−８．１（３Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
例２〜例５は類似の方法で製造した。
【００８１】
例２
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
融点２１４−２１６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．７−３．５（６Ｈ）、３．８（６Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．５（１Ｈ）、６．７−７．５（９Ｈ）、７．９−８．１（２Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
例３
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソヘキサン−２−イル）］アミド
融点１８２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝０．９−１．８（９Ｈ）、２．８（２Ｈ）、３．５−３．７（８Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．１（１Ｈ）、６．７−６．９（３Ｈ）、７．７−８．２（４Ｈ）、９．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
例４
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ベンズ［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド融点１５６−１５８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．３−３．２（６Ｈ）、４．０−４．３（２Ｈ）、５．３（１Ｈ）、６．９−８．０（１５Ｈ）、１０．０（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８４】
例５
４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ニコチン［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド
融点１６０−１６２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ＝２．７−３．５（６Ｈ）、４．２−４．５（２Ｈ）、５．５（１Ｈ）、７．０−７．４（１１Ｈ）、７．９−８．１（３Ｈ）、９．１（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
他の例を以下の表に挙げる（例１〜例２５０）
【００８６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
Claims (4)
- 一般式Ｉ：
Ａは式
Ｂはピリジルであり、
Ｒ２は分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつフェニル環、シクロヘキシル環、ピリジル環、チエニル環、インドリル環またはナフチル環によって置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３はＣＯＮＨ２であり、
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９または
Ｒ８は直鎖状または分枝鎖状であり、１個または２個のＲ１０基によって置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ９は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ付加的に１個または２個のＲ１０基によって置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルであり、
Ｒ１５は水素であるか、またはＲ８の意味を有し、
ｍは１、２、３、４、５または６の数であり、
ｎは０、１または２の数である］のアミド、互変異性体形、エナンチオマー形もしくはジアステレオマー形、または生理学的に認容性の塩。 - Ａが式
- ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン酸［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）］アミド。
- ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）ニコチン酸［Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソヘキサン−２−イル）］アミド。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823245 | 1998-05-25 | ||
| DE19823245.4 | 1998-05-25 | ||
| PCT/EP1999/003549 WO1999061423A1 (de) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | Neue heterocyclische substituierte amide, deren herstellung und anwendung |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010250318A Division JP2011063604A (ja) | 1998-05-25 | 2010-11-08 | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002516311A JP2002516311A (ja) | 2002-06-04 |
| JP4700192B2 true JP4700192B2 (ja) | 2011-06-15 |
Family
ID=7868806
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000550829A Expired - Fee Related JP4700192B2 (ja) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
| JP2010250318A Pending JP2011063604A (ja) | 1998-05-25 | 2010-11-08 | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010250318A Pending JP2011063604A (ja) | 1998-05-25 | 2010-11-08 | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482832B1 (ja) |
| EP (2) | EP1080074B1 (ja) |
| JP (2) | JP4700192B2 (ja) |
| KR (1) | KR20010043799A (ja) |
| CN (1) | CN1303372A (ja) |
| AT (2) | ATE344794T1 (ja) |
| AU (1) | AU4500399A (ja) |
| BR (1) | BR9910701A (ja) |
| CA (1) | CA2333008C (ja) |
| CZ (1) | CZ20004381A3 (ja) |
| DE (1) | DE59913973D1 (ja) |
| ES (2) | ES2373564T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0102146A3 (ja) |
| IL (1) | IL139357A0 (ja) |
| NO (1) | NO20005929D0 (ja) |
| WO (1) | WO1999061423A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200007757B (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK14512000A3 (sk) * | 1998-04-20 | 2001-04-09 | Basf Aktiengesellschaft | Substituované amidy, ich príprava a použitie |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| US6831087B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-12-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine substituted isoquinoline derivatives |
| WO2003062192A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
| WO2004043916A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| DE10331980A1 (de) * | 2003-07-14 | 2005-02-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Calpain zur Identifizierung von schmerzmodulierenden Verbindungen |
| WO2005023188A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| RU2485114C2 (ru) * | 2006-12-29 | 2013-06-20 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов |
| TWI453019B (zh) * | 2007-12-28 | 2014-09-21 | Abbvie Deutschland | 甲醯胺化合物 |
| TWI519530B (zh) * | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 |
| US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| US8598211B2 (en) * | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV |
| US9051304B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| CN102939126B (zh) | 2010-04-30 | 2015-09-16 | 雅培心脏血管系统股份有限公司 | 呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管 |
| CA2819087A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v |
| JP2015512427A (ja) | 2012-04-03 | 2015-04-27 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬ｖとしての使用 |
| MX355055B (es) * | 2012-04-17 | 2018-04-03 | Astellas Pharma Inc | Compuesto heterociclico aromatico biciclico nitrogenado. |
| US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
| US11292801B2 (en) | 2016-07-05 | 2022-04-05 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| MX2019003425A (es) | 2016-09-28 | 2019-08-16 | Blade Therapeutics Inc | Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos. |
| CN115057856B (zh) * | 2022-06-08 | 2024-04-02 | 澳门科技大学 | 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物及其合成方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0499237A (ja) * | 1990-08-08 | 1992-03-31 | Kubota Corp | 金属マトリックス繊維強化複合材料 |
| JPH08183771A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-16 | Fujirebio Inc | アミド誘導体 |
| JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
| JP2002512231A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0564552A1 (en) | 1990-12-28 | 1993-10-13 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration |
| WO1992012140A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Georgia Tech Research Corporation | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
| CA2071621C (en) * | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| EP0650368A1 (en) * | 1992-06-24 | 1995-05-03 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity |
| US5541290A (en) | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
| RU2190599C2 (ru) * | 1996-12-11 | 2002-10-10 | Басф Акциенгезельшафт | Новые кетобензамиды |
-
1999
- 1999-05-25 EP EP99927749A patent/EP1080074B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 BR BR9910701-5A patent/BR9910701A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 KR KR1020007013225A patent/KR20010043799A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-25 CZ CZ20004381A patent/CZ20004381A3/cs unknown
- 1999-05-25 DE DE59913973T patent/DE59913973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 ES ES06023149T patent/ES2373564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 HU HU0102146A patent/HUP0102146A3/hu unknown
- 1999-05-25 JP JP2000550829A patent/JP4700192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 IL IL13935799A patent/IL139357A0/xx unknown
- 1999-05-25 AT AT99927749T patent/ATE344794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 AU AU45003/99A patent/AU4500399A/en not_active Abandoned
- 1999-05-25 ES ES99927749T patent/ES2277439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 US US09/700,453 patent/US6482832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 EP EP06023149A patent/EP1757584B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 CN CN99806590A patent/CN1303372A/zh active Pending
- 1999-05-25 CA CA002333008A patent/CA2333008C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 AT AT06023149T patent/ATE524440T1/de active
- 1999-05-25 WO PCT/EP1999/003549 patent/WO1999061423A1/de active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-23 NO NO20005929A patent/NO20005929D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 ZA ZA200007757A patent/ZA200007757B/en unknown
-
2010
- 2010-11-08 JP JP2010250318A patent/JP2011063604A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0499237A (ja) * | 1990-08-08 | 1992-03-31 | Kubota Corp | 金属マトリックス繊維強化複合材料 |
| JPH08183771A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-16 | Fujirebio Inc | アミド誘導体 |
| JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
| JP2002512231A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011063604A (ja) | 2011-03-31 |
| EP1757584A1 (de) | 2007-02-28 |
| ZA200007757B (en) | 2002-01-21 |
| WO1999061423A1 (de) | 1999-12-02 |
| AU4500399A (en) | 1999-12-13 |
| DE59913973D1 (de) | 2006-12-21 |
| EP1080074A1 (de) | 2001-03-07 |
| HUP0102146A2 (hu) | 2001-11-28 |
| CN1303372A (zh) | 2001-07-11 |
| ES2277439T3 (es) | 2007-07-01 |
| IL139357A0 (en) | 2001-11-25 |
| KR20010043799A (ko) | 2001-05-25 |
| HUP0102146A3 (en) | 2003-01-28 |
| CA2333008A1 (en) | 1999-12-02 |
| US6482832B1 (en) | 2002-11-19 |
| EP1080074B1 (de) | 2006-11-08 |
| NO20005929L (no) | 2000-11-23 |
| BR9910701A (pt) | 2001-01-30 |
| JP2002516311A (ja) | 2002-06-04 |
| ES2373564T3 (es) | 2012-02-06 |
| CA2333008C (en) | 2008-07-29 |
| ATE524440T1 (de) | 2011-09-15 |
| CZ20004381A3 (cs) | 2001-09-12 |
| EP1757584B1 (de) | 2011-09-14 |
| NO20005929D0 (no) | 2000-11-23 |
| ATE344794T1 (de) | 2006-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4700192B2 (ja) | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 | |
| US6562827B1 (en) | Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors | |
| US6448254B1 (en) | Substituted amides, their production and their use | |
| US6630493B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their preparation and use | |
| US20110275615A1 (en) | Novel substituted amides, their preparation and use | |
| SK282680B6 (sk) | Ketobenzamidy, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie na potlačenie chorôb | |
| HRP20000777A2 (en) | New substituted benzamides, their production and use | |
| HRP20000788A2 (en) | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect | |
| MXPA00010908A (en) | New heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| MXPA00009969A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| MXPA00009755A (en) | New substituted amides, their production and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091009 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100104 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100112 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100408 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100707 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101108 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101208 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110107 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110204 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110215 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110304 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |