JP2015512427A - カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬vとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル(言及した最後の3個の基は、部分的もしくは完全にハロゲン化していることができ、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有することができる。)、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分におけるCH2基はO、NHもしくはSによって置き換わっていることができ、または2個の隣接するC原子が二重結合を形成していても良く、前記シクロアルキル部分がさらに1、2、3もしくは4個の基R1bを有していても良い。)、
アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキルもしくはヘタリール−C2−C6−アルケニル(言及された最後の6個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なる基R1cを有していても良い。)
であり;
R1aは互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7からなる群から選択され;
R1bは互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、1、2もしくは3個の置換基R1dを有していても良いフェニル、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ(言及した最後の3個の置換基中のアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R1a、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7を有していても良い。)からなる群から選択され、
さらに、2個のR1b基が一体となってC1−C4−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合している2個のR1b基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
R1cは互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルチオ(言及された最後の4個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有していても良い。)、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ(言及した最後の3個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個のR1b基を有していても良い。)、
アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH2−アリール(言及した最後の3個の基はアリール部分において置換されていないか、1、2、3もしくは4個のR1d基を有していても良い。)、
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2−SO2−Rc4 、NRc2−CO−Rc5、SO2−Rc4、
−(CH2)p−NRc6Rc7(p=0、1、2、3、4、5または6)および
O−(CH2)q−NRc6Rc7(q=2、3、4、5または6)
からなる群から選択され;
または隣接するC原子に結合している2個の基R1bまたは2個の基R1cがそれらが結合しているC原子とともに、環員としてO、NおよびSの群からの1、2もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員の置換されていても良い炭素環または置換されていても良い複素環を形成しており;
R1dは、ハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NHCHO、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルキルチオおよびCH2NRR′からなる群から選択され、
RおよびR′は互いに独立に水素およびC1−C4−アルキルからなる群から選択され;
nは0、1または2であり;
Yは、式Y1もしくはY2の基:
#はピリジン環へのYの結合箇所を示し;
Aは(CH2)pであり、pは1、2、3または4であり、1個もしくは2個の水素原子が基R6によって置き換わっていても良く、Aはピラゾール基の3位もしくは4位に結合しており;
A1は(CH2)qであり、qは0、1、2または3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
A2は(CH2)rであり、rは0、1、2または3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
ただし、r+qは2、3、4、5もしくは6であり;
mは0もしくは1であり;
Ryは、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルキルチオからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R3aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R3b、C2−C6−アルケニルもしくはC2−C6−アルキニルを有していても良く、言及した最後の2個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3aを有している。)、
フェニルもしくはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)、および
基C(=O)R3d
からなる群から選択され;
R3aはOH、SH、CN、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7からなる群から選択され、
R3bは、OH、SH、CN、ハロゲン、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ(言及した最後の3個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R3aを有していても良い。)、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル、
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7からなる群から選択され、または
2個のR3b基が一緒にC1−C4−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合した2個のR3b基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
R3cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
R3dは、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R3aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有するC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R4b、C2−C6−アルケニルもしくはC2−C6−アルキニルを有していても良く、言及した最後の2個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4aを有する。)、
フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有する。)
からなる群から選択され;
R4aはR3aについて定義の通りであり、R4bはR3bについて定義の通りであり、R4cはR3cについて定義の通りであり、
または、式Y1における部分NR3R4は、飽和でN結合の4、5、6もしくは7員単環式複素環基または7、8、9もしくは10員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および二環式複素環基は、窒素原子以外に、環員として、O、S、S(O)、S(O)2およびNR4dから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基は縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および二環式複素環基は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4eによって置換されていても良く;
R4dは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4bを有していても良い。)、
フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のフェニル環は置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良い。)
からなる群から選択され;
R4eは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4、および1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良いフェニルからなる群から選択され;
R5は、R3について与えられた意味のうちの一つを有するか、基COORb1であり;
R6が存在する場合、それはハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され、または
R6がR4とともに2価の基(CH2)sを形成しており、sは1、2もしくは3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
Ra1、Rb1およびRc1は互いに独立に、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra2、Rb2およびRc2は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra3、Rb3およびRc3は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、または
2個の基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3、またはRc2およびRc3がN原子とともに、3から7員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として1、2もしくは3個のO、N、Sの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、
Ra4、Rb4およびRc4は互いに独立に、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキルまたはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra5、Rb5およびRc5は互いに独立に、Ra1、Rb1およびRc1について言及した意味を有しており;
Ra6、Rb6およびRc6は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH2−アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−(アリール−C1−C4−アルキル)およびSO2−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)からなる群から選択され、言及した最後の18個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra7、Rb7およびRc7は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有しているC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、または
2個の基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7、またはRc6およびRc7がN原子とともに、3から7員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として1、2もしくは3個のO、NおよびSの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良い。
C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(前記シクロアルキル部分は、1、2、3もしくは4個の基R1bを有していても良い。)、特にはC3−C7−シクロアルキルメチル、1−(C3−C7−シクロアルキル)エチルもしくは2−(C3−C7−シクロアルキル)エチル、具体的にはシクロヘキシルメチル、または
フェニル−C1−C4−アルキルもしくはヘタリール−C1−C4−アルキル、特にベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、ヘタリールメチル、1−ヘタリールエチル、2−ヘタリールエチル、例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル(言及した最後の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていなくとも良く、または1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なる基R1cを有していても良い。)である。
C3−C7−シクロアルキル−メチル(前記シクロアルキル部分は、1、2、3もしくは4個の本明細書で定義の基R1bを有していても良く、R1bは特にはハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシもしくはC1−C4−ハロアルコキシから選択される。);または
ベンジルもしくはヘタリール−メチル(言及された最後の2個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくとも良いか、1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なる本明細書で定義の基R1cを有していても良く、R1cは特には、ハロゲン、具体的にはフッ素および塩素、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシおよび(CH2)pNRc6Rc7(pは0もしくは1であり、Rc6およびRc7は上記で定義の通りである。)から選択され、特には水素およびC1−C4−アルキルから選択され、またはNRc6Rc7が一緒に、飽和N−結合複素環、例えば4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニルもしくは1−ピペラジニルもしくは4−メチルピペラジン−1−イルを形成している。)である。
R1aはC1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;
R1bはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;
R1cはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、SH、CN、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ハロアルコキシ、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、
O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール(言及した最後の11個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないかハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していても良い。)、
−(CH2)p−NRc6Rc7(p=0、1、2、3、4、5または6であり、特には0である。)、
−O−(CH2)q−NRc6Rc7(q=2、3、4、5または6であり、特には2である。)
であり;
Rc6、Rc7は互いに独立に、水素またはC1−C6−アルキルであるか、それらが結合している窒素原子とともにモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、言及した最後の5個の基は置換されていないか、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基を有していても良い。
Rc6は、HおよびC1−C4−アルキルからなる群から選択され、
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルからなる群から選択されるか、2個の基Rc6およびRc7がN原子とともに、5、6もしくは7員の飽和窒素複素環を形成しており、その複素環は環員としてO、NおよびSの群からのさらに別の異なるか同一のヘテロ原子を有していても良く、当該窒素複素環は置換されていないか、C1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を有する。
R1、R2、R3、R4およびnは本明細書で定義の通りであり、
Rpは水素、メチルまたはエチルであり、または
RpがR4とともに、式(CH2)sの二価基を形成しており、sは1、2または3であり、
zは0、1または2である。
R3は好ましくはC1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3または4個の基R3bを有することができる。)、
フェニルまたはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有する。)であり、
R3bおよびR3cは上記で定義の通りである。
R3bは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
R3bは特にはフッ素またはメチルであり;
R3cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R3cは特には、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C2−アルコキシおよびC1−C2−フルオロアルコキシから選択される。
フェニルまたはベンジル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)であり、
R3bおよびR3cは上記で定義の通りである。
R4dは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4bを有していても良い。)、
フェニルおよびベンジル(言及した最後の2個の基のフェニル環は置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良い。)
からなる群から選択される。
R4dは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有するC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4bを有していても良い。)、
フェニルおよびベンジル(言及した最後の2個の基のフェニル環は置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良い。)
からなる群から選択され;
R4eは、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオおよびフェニルからなる群から選択される。
R4aは、ハロゲンおよびC1−C4−アルコキシ、特にはフッ素、メトキシまたはエトキシからなる群から選択され;
R4bは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
R4bは特には、フッ素またはメチルであり;
R4cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R4cは特には、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C2−アルコキシおよびC1−C2−フルオロアルコキシから選択される。
R3は好ましくは、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は、1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
フェニルまたはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは、置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)であり、
R3bおよびR3cは上記で定義の通りである。
R3bは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
R3bは特には、フッ素またはメチルであり;
R3cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R3cは特には、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C2−アルコキシおよびC1−C2−フルオロアルコキシから選択される。
フェニルまたはベンジル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)
からなる群から選択され、
R3bおよびR3cは上記で定義の通りである。
基C(=O)R3d、基COORb1、
フェニルまたはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有する。)であり、
Rb1、R3b、R3cおよびR3dは上記で定義の通りである。
R3bは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
R3bは特には、フッ素またはメチルであり;
R3cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R3cは特には、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C2−アルコキシおよびC1−C2−フルオロアルコキシから選択され;
Rb1は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−ハロアルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基R1dを有している。R1bは特には、C1−C6−アルキルである。
フェニルまたはベンジル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)であり、
R3bおよびR3cは上記で定義の通りである。
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−ベンジル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル、5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イルおよび5−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル。
またはRa2とRa3(同様に、Rb2とRb3、およびRc2とRc3)が、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、言及した最後の5個の基が置換されていないか、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基を有していても良い。
またはRa6とRa7(同様に、Rb6とRb7、およびRc6とRc7)が、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、言及した最後の5個の基は置換されていないか、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基を有していても良い。
n=0、すなわち(R2)nが非存在であり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=1、(R2)nが4−フルオロであり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−シアノであり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−フルオロであり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−クロロであり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=1、(R2)nが6−フルオロであり、m=0、すなわち(Ry)mが非存在であり、各場合で化合物についてのR1およびCH−Rp(CH2)zおよびNR3R4の組み合わせが表Aの一つの列に相当する式IaおよびIa−Hの化合物。
n=0、すなわち(R2)nが非存在であり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
n=1、(R2)nが4−フルオロであり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−シアノであり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−フルオロであり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
n=1、(R2)nが5−クロロであり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
n=1、(R2)nが6−フルオロであり、各場合で化合物についてのR1、A1、A2およびR5の組み合わせが表Bの一つの列に相当する式IbおよびIb−Hの化合物。
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シス−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((トランス−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHS)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHR)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2−フェニルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(5,5−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H,6H,6aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(インドリン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(イソインドリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[(6R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((フェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(3−フェニル−1−ピロリジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(4−フェニル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[1−(1,3−ジヒドロ−2Hイソインドール−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−[3−(1−ピペリジニルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−{3−[(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2Hピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
からなる群から選択される式Iの化合物;
これらの互変異体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として好適な塩に関するものである。
使用される中間体は、市販されているか、WO2008/080969、WO2011/076811およびWO2011/076812に記載の手順に従って製造される。
N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中の2−クロロニコチン酸エチル(8g、43.1mmol)および1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(4.6g、47.9mmol)に、K2CO3(12g、87mmol)、18−クラウン−6(0.5g、1.892mmol)およびKI(0.4g、2.410mmol)を加え、混合物を加熱して120℃として1時間経過させ、室温で終夜撹拌した。
エタノール(100mL)中の2−(3−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(6g、9.79mmol)に10℃で、NaBH4(0.741g、19.57mmol)を加え、25℃で1時間撹拌した。後処理のため、混合物を氷水200mLに投入し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色油状物7.2gを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2+0%から10%メタノール)による精製によって、相当する標題化合物2.36gを透明油状物として得た。ESI−MS[M+H]+:248.1。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(3.76g、13.69mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、塩化チオニル(1.1mL、15.07mmol)を撹拌下に滴下した。反応完了後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2+0%から5%メタノール)によって精製して、標題化合物3.7gを透明油状物として得た。ESI−MS[M+H]+:266.1。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.64(dd、1H)、8.49(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.53(dd、1H)、6.65(d、2H)、4.23(q、2H)、1.17(t、3H)。
実施例1:N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
1.1:2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル
2−(3−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(400mg、1.631mmol)およびモルホリン(220μL、2.53mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液に、NaCNBH4(130mg、2.069mmol)を加え、氷酢酸(110μL、1.922mmol)を加えることでpHを5から6に調節した。混合物を室温で1時間撹拌し、追加のNaCNBH4(30mg、0.477mmol)を加え、2時間撹拌した。後処理後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLに溶かし、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗標題生成物710mgを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/3%から5%メタノール)による精製および濃縮によって、標題化合物518mgを透明油状物として得た。ESI−MS[M+H]+:317.20。
メタノール(20mL)および水(2mL)中の2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(370mg、1.170mmol)に、NaOH(2M溶液;1.7mL)を加え、混合物を90分間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水に取り、2N HCl 1.7mLを加え、再度濃縮した。得られた固体をアセトン20mLで処理し、残りを濾過し、乾燥して、酸295mgをオフホワイト非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:289.2。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(280mg、1.461mmolmmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(220mg、1.437mmol)およびトリエチルアミン(Et3N)(220μL)をその順に、2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(350mg、1.214mmol)および3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタンアミド(260mg、1.339mmol)のCH2Cl2(40mL)中懸濁液に5℃で加え、混合物を5℃で約5分間撹拌した。Et3N 50μLを加えることでpHを8に調節し、混合物を5℃で1時間、次に室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して黄色油状物430mgを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/メタノール)によって精製して、非晶質白色固体260mgを得た。ESI−MS[M+H]+:465.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(70mg、0.151mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、EDC(240mg、1.252mmol)および5分間撹拌後に、2,2−ジクロロ酢酸(50μL、0.609mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。ブラインおよび飽和NaHCO3溶液の1:1混合物60mL(60mL)を加え、撹拌を10分間続け、酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物170mgを黄色油状物として得た。メチル−tert−ブチルエーテル(MTB)15mLによる処理および生成した沈澱のシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール)によるさらなる精製によって、標題化合物15mgを非晶質白色固体として得た。ESI−MS[M+H]+:463.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.95(d、1H)、8.51(m、1H)、8.30(d、1H)、8.05(s、1H)、7.82(m、1H)、7.70(m、1H)、7.44(m、1H)、7.30(m、5H)、6.38(d、1H)、5.38(m、1H)、3.53(m、4H)、3.15および2.88(各dd、1H)、2.29(m、4H)。
2.1:2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(シスおよびトランスジアステレオマーの混合物)
アセトニトリル(25mL)中の2−(3−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(650mg、2.446mmol)、2,6−ジメチルモルホリン(0.482mL、3.91mmol)およびK2CO3(1082mg、7,83mmol)を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体を水60mLとジクロロメタンとの間で分配し、有機層分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、再度濃縮して、標題化合物870mgを透明油状物として得た。ESI−MS[M+H]+:345.2。
エタノール(30mL)中の2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(870mg、2.021mmol)に、2M NaOH(1.4mL、2.80mmol)を加え、混合物を加熱還流した。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮し、アセトンと2回共留去し、得られた固体を乾燥した。n−ペンタンによる処理と乾燥によって、標題化合物820mgをナトリウム塩として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例1.3に記載の手順による2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸ナトリウム(400mg、0.946mmol)および3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタンアミド(220mg、1.135mmol)のカップリングおよび後処理によって粗生成物448mgを得て、それをn−ペンタン/MTB(10mL)の混合物30mLで処理することでさらに精製した。濾過および乾燥によって、非晶質白色固体388mgを得た。ESI−MS[M+H]+:493.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.406mmol)および2−ヨード安息香酸(303mg、0.487mmol)のDMSO(6mL)中混合物を室温で終夜撹拌し、冷却して15℃とし、15%NaHCO3水溶液(15mL)、水(10mL)およびCH2Cl2(20mL)を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水して(tried)、標題化合物および原料の混合物160mgを得て、それを再度2−ヨード安息香酸200mgで処理し、記載の手順に従って反応停止した。粗生成物110mgをシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2+0%から12%メタノール)によって精製して、標題化合物を2種類の個々のジアステレオマーとして得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.90(m、1H)、8.51(m、1H)、8.32(m、1H)、8.04(m、1H)、7.82(m、1H)、7.77(m、1H)、7.46(m、1H)、7.29(m、4H)、7.23(m、1H)、6.38(m、1H)、5.38(m、1H)、3.48(m、2H)、3.31(水と重なり)、3.18および2.90(各m、1H)、2.62(、2H)、1.58(m、2H)、1.01(m、6H)。
3.1:2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル
2−(3−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(500mg、1.882mmol)、4,4−ジフルオロピペリジン(328mg、2.7mmol)およびK2CO3の混合物をアセトニトリル(25mL)中室温で反応完結するまで撹拌した。混合物を濃縮し、水とジクロロメタン(60mL)の間で分配し、有機層分離し、水で2回洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、乾燥させて褐色油状物を得て、それを次にシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2+メタノール)によって精製して、標題化合物620mgを透明油状物として得た。ESI−MS[M+H]+:351.15。
エタノール(30mL)中の2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチル(620mg、1.770mmol)を2M NaOH 1.2mLで処理し、反応混合物を濃縮し、得られた固体を乾燥させることで、ナトリウム塩としての酸610mgを非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:323.1。
実施例1.3によるN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸ナトリウム(310mg、0.900mmol)および3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタンアミド(227mg、1.171mmol)のカップリングおよび後処理によって、標題化合物449mgを得た。ESI−MS[M+H]+:499.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.401mmol)のDMSO(5mL)およびジクロロメタン(25mL)中溶液に、EDC(615mg、3.21mmol)および5分間撹拌後に、2,2−ジクロロ酢酸(120μL、1.455mmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。冷却した飽和NaHCO3溶液20mLを加え、有機層を分離し、ブライン(3回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濾液に1M HCl/ジエチルエーテル2.1当量を加えた。撹拌後、生成した沈澱を濾過し、MTBで洗浄し、乾燥させて非晶質固体を得て、それを分取HPLC(カラム:xTerra prepMS C18 19×150mm 5μM;溶離液:水+0.1%TFA/メタノール+0.1%TFA;流量:15mL/分)によってさらに精製した。合わせた生成物分画の凍結乾燥によって、白色非晶質固体71mgを得た。ESI−MS[M+H]+:497.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:9.03(m、1H)、8.58(m、1H)、8.40(m、1H)、8.08(m、1H)、7.82(m、2H)、7.55(m、1H)、7.28(m、5H)、6.62(m、1H)、5.35(m、1H)、4.32および4.10(各m、1H)、3.65(広い、水と重なり)、3.14および2.84(各dd、1H)、2.26(広い、4H)。
4.1:2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチン酸エチル
5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.0g、4.69mmol)、2−クロロニコチン酸エチル(1.55g、8.35mmol)、K2CO3(1.7g、12.30mmol)、18−クラウン−6(0.2g、0.757mmol)およびKI(0.13g、0.783mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を、撹拌下に140℃で加熱した。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン250mLに溶かし、水(30mLで3回)およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色油状物2.21gを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/メタノール)によって精製した。標題化合物200mgを、白色非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:363.2。
エタノール(10mL)中の2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチン酸エチル(110mg、0.304mmol)を1M NaOH 0.5mLで処理し、後処理して、ナトリウム塩としての標題化合物106mgを得た。ESI−MS[M+H]+:335.2。
実施例1.3に従ってN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチン酸ナトリウム(106mg、0.297mmol)および3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタンアミド(80mg、0.412mmol)をカップリングさせ、後処理することで、標題化合物197mgを非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:511.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(45mg、0.088mmol)のDMSO(1200μL)中溶液に室温で、EDC(160mg、0.835mmol)を加え、5分間撹拌した後に、2,2−ジクロロ酢酸(40μL、0.487mmol)を加えた。混合物を室温で45分間撹拌し、次にブライン10mLおよび飽和NaHCO3水溶液10mLを加え、生成した沈澱を濾過し、真空乾燥した。得られた黄色固体を2−プロパノールから結晶化し、得られた沈殿を洗浄し、MTBおよびn−ペンタンで処理して、オフホワイト非晶質固体27mgを得た。ESI−MS[M+H]+:509.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)δ[ppm]:8.86(m、1H)、8.47(m、1H)、8.07(m、1H)、7.98(m、1H)、7.76(m、1H)、7.65(m、1H)、7.35−7.18(m、11H)、5.33(m、1H)、4.05(m、1H)、3.68(s、2H)、3.45−3.16(m、水と重なり)、2.91(dd、1H)、2.72(m、4H)。
5.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
透明油状物500mgを得た。ESI−MS[M+H]+:509.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(100mg、0.186mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に室温で、DMSO(300μL)、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(380mg、1.842mmol)および2,2−ジクロロ酢酸(40μL、0.487mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を水30mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に水層を、NaHCO3を加えることでpH8に調節し、酢酸エチルで再度抽出し(30mLで3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色非晶質固体80mgを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール)による精製および濃縮によって、標題化合物25mgを白色非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:537.2。
6.12−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
黄色非晶質固体358mg;ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:513.2。
実施例2.4について記載の方法に従って、DMSO(6mL)中の2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(210mg、0.410mmol)を2−ヨード安息香酸で酸化することで黄色固体220mgを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2+0%から15%メタノール)によって精製した。濃縮後、得られた固体を2−プロパノールから再結晶して、標題化合物78mgを非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:511.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.97(m、1H)、8.55(m、1H)、8.29(m、1H)、8.09(m、1H)、7.84(m、1H)、7.70(m、1H)、7.44(m、1H)、7.31(m、4H)、7.22(m、1H)、6.82(m、1H)、6.70(m、1H)、6.61(m、1H)、6.50(m、1H)、6.34(m、1H)、5.44(m、1H)、4.26(d、1H)、4.20(d、1H)、4.12(m、2H)、3.25(m、3H)、2.88(dd、1H)。
7.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
黄色非晶質固体1960mgを得た。ジアステレオマーの混合物。ESI−MS[M+H]+:463.2。
実施例3.4に記載の手順に従ってN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.432mmol)を酸化し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで処理することで、標題化合物を白色非晶質固体として得た。78mg;ESI−MS[M+H]+:461.2。
8.1:2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
実施例1.3と同様にして反応を行った。反応完了後、混合物を濃縮し、次に水30mL、飽和NaHCO3溶液10mLおよびジクロロメタン30mLを加えた。残った固体を濾過し、乾燥させて、白色非晶質固体120mgを得た(ジアステレオマー1:TLC CH2Cl2/メタノール9:1、Rf:0.37);ESI−MS[M+H]+:519.3。有機層を分離し、洗浄し、脱水し、濃縮し、残った固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2+0%から15%メタノール)によって精製して、白色非晶質固体320mg(ジアステレオマー2および3:TLC CH2Cl2/メタノール9:1、Rf:0.29および0.27)を得た。ESI−MS[M+H]+:519.3。
実施例3.4に記載の方法による2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(ジアステレオマー2および3:200mg、0.386mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:517.2。
実施例3.4に記載の2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(ジアステレオマー1:115mg、0.222mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物53mgを白色非晶質固体として得た。ESI−MS[M+H]+:517.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:10.10(広い)、9.00(m、1H)、8.58(m、1H)、8.43(m、1H)、8.10(m、1H)、7.86(m、1H)、7.77(m、1H)、7.56(m、1H)、7.28(m、5H)、6.67(m、1H)、5.37(m、1H)、4.23(m、1H)、3.86(m、1H)、3.69(m、1H)、3.3−3.02(m、水と重なり)、2.86(m、2H)、2.51−2.34(m、DMSOと重なり)、1.91−1.64(m、3H)1.26(m、4H)。
9.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2−フェニルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ジアステレオマーの混合物892mg;ESI−MS[M+H]+:541.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2−フェニルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.370mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。51mg、ESI−MS[M+H]+:539.2。
10.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ジアステレオマーの混合物343mg;ESI−MS[M+H]+:449.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(190mg、0.424mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。22mg、ESI−MS[M+H]+:447.2。
11.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
274mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:435.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(255mg、0.587mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。14mg、ESI−MS[M+H]+:433.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:10.74(広い)、9.09(m、1H)、8.57(m、1H)、8.42(m、1H)、8.20(m、1H)、7.94(m、1H)、7.75(m、1H)、7.53(m、1H)、7.31(m、5H)、6.58(m、1H)、5.45(m、1H)、4.24(広い)、4.11および4.00(各d、1H)、3.85(m、4H)、3.17(dd、1H)、2.83(dd、1H)、2.37(m、1H)、2.30(m、1H)。
12.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
70mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:531.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.377mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。25mg、ESI−MS[M+H]+:529.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:10.36(広い)、9.10(m、1H)、8.58(m、1H)、8.43(m、1H)、8.15(m、1H)、7.92(m、1H)、7.81(m、1H)、7.55(m、1H)、7.31(m、5H)、6.65(m、1H)、5.36(m、1H)、4.23および4.03(各d、1H)、3.50(m、1H)、3.40(m、1H)、3.14(dd、1H)、2.91(m、2H)、2.74(m、1H)、2.59(m、1H)、2.03および1.73(各m、2H)。
13.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5,5−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
200mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:525.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5,5−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(124mg、0.236mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。61mg、ESI−MS[M+H]+:523.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:10.15(広い)、8.97(m、1H)、8.59(m、1H)、8.43(m、1H)、8.08(m、1H)、7.84(m、2H)、7.53(m、1H)、7.28(m、5H)、6.61(m、1H)、5.37(m、1H)、4.10(m、1H)、3.75(m、1H)、3.18(m、水との重なり)、3.10−2.75(m、3H)、2.35(m、4H)、2.13(m、3H)。
14.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H,6H,6aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
655mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:491.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H,6H,6aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(205mg、0.418mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た(ジアステレオマーの混合物)。113mg、ESI−MS[M+H]+:489.0。
15.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(インドリン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
482mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:497.25。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(インドリン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.403mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。38mg、ESI−MS[M+H]+:495.20。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.93(m、1H)、8.51(m、1H)、8.29(m、1H)、8.03(m、1H)、7.79(m、1H)、7.72(m、1H)、7.43(m、1H)、7.28(m、5H)、7.21(m、1H)、6.97(m、2H)、6.59(m、2H)、6.35(m、1H)、5.41(m、1H)、4.09(m、2H)、3.19(m、水との重なり)2.92−2.85(m、3H)。
16.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
677mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:485.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.413mmol)の酸化。飽和NaHCO3溶液50mLを4℃で加えることで反応停止し、生成した沈澱を単離し、2−プロパノールから結晶化して、白色非晶質固体61mgを得た。ESI−MS[M+H]+:483.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.95(m、1H)、8.51(m、1H)、8.26(m、1H)、8.01(m、1H)、7.87(m、1H)、7.71(m、1H)、7.42(m、1H)、7.31(m、4H)、7.25(m、1H)、7.13(m、2H)、6.75(m、2H)、6.60(m、1H)、6.22(m、1H)、5.45(m、1H)、4.29(s、2H)、3.18(dd、1H)、2.89(m、4H)。
17.1:2−(3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
36mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:505.3。
実施例3.4に記載の2−(3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(180mg、0.357mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。44mg、ESI−MS[M+H]+:502.3。
18.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
478mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:451.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(250mg、0.555mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。48mg、ESI−MS[M+H]+:449.2。
19.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(イソインドリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
240mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:497.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(イソインドリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(1.05g、2.115mmol)の酸化、粗生成物の酢酸エチルによる処理によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。421mg、ESI−MS[M+H]+:495.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.97(m、1H)、8.55(m、1H)、8.32(m、1H)、8.03(m、1H)、7.79(m、1H)、7.72(m、1H)、7.42(m、1H)、7.29−7.15(m、9H)、6.47(m、1H)、5.42(m、1H)、3.80(s、4H)、3.68(m、2H)、3.15および2.87(各dd、1H)。
20.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
816mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:491.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.408mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。78mg、ESI−MS[M+H]+:489.2。
21.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
874mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:499.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.401mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。105mg、ESI−MS[M+H]+:497.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:9.97(広い)、8.99(m、1H)、8.61(m、1H)、8.45(m、1H)、8.07(m、1H)、7.80(m、2H)、7.50(m、7H)、7.19(m、5H)、6.65(m、1H)、5.34(m、1H)、4.38−3.90(m、4H)、3.10および2.76(各dd、1H)、2.55(s、DMSOとの重なり)。
22.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
690mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:511.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.392mmol)の酸化、粗生成物のCH2Cl2/MTBからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。52mg、ESI−MS[M+H]+:509.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.98(m、1H)、8.59(m、1H)、8.42(m、1H)、8.07(m、1H)、7.83(m、1H)、7.74(m、1H)、7.44(m、1H)、7.29−7.15(m、5H)、7.10−7.00(m、4H)、6.43(m、1H)、5.43(m、1H)、3.48(m、4H)、3.17および2.91(各dd、1H)、2.91(m、2H)、2.61(m、2H)。
23.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
670mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:519.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.386mmol)の酸化、粗生成物のCH2Cl2/MTBからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。34mg、ESI−MS[M+H]+:517.2。
24.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
265mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:477.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(260mg、0.546mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。52mg、ESI−MS[M+H]+:475.2。
25.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
529mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:573.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.349mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。108mg、ESI−MS[M+H]+:471.2。
26.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
595mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:449.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.446mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。78mg、ESI−MS[M+H]+:447.2。
27.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(((6R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
516mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:569.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(((6R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(155mg、0.273mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。46mg、ESI−MS[M+H]+:567.2。
28.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((フェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
120mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:471.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((フェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(120mg、0.255mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。3.8mg、ESI−MS[M+H]+:469.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.96(m、1H)、8.52(m、1H)、8.29(m、1H)、8.05(m、1H)、7.85(m、1H)、7.71(m、1H)、7.45(m、1H)、7.21(m、6H)、7.06(m、2H)、6.56(m、1H)、6.36(m、1H)、5.42(m、1H)、4.08(m、2H)、3.19および2.90(各dd、1H)。
29.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
668mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:525.3。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((フェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(120mg、0.255mmol)の酸化、それに続く粗生成物の2−プロパノールおよび次に酢酸エチルからの結晶化によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。80mg、ESI−MS[M+H]+:523.3。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.93(m、1H)、8.50(m、1H)、8.32(m、1H)、8.06(m、1H)、7.82(m、1H)、7.71(m、1H)、7.42−7.25(m、10H)、6.42(m、1H)、5.38(m、1H)、3.49(m、2H)、3.25(m、1H)、3.17(dd、1H)、2.88(m、2H)、2.63(m、2H)、2.39(m、1H)、2.21(m、1H)、1.72(m、1H)。
30.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
795mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:565.3。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(250mg、0.443mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。162mg、ESI−MS[M+H]+:563.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:9.03(m、1H)、8.58(m、1H)、8.43(m、1H)、8.10(m、1H)、7.87(m、1H)、7.82(m、2H)、7.76(m、1H)、7.65(m、1H)、7.56(m、1H)、7.19(m、5H)、6.66(m、1H)、5.42(m、1H)、4.66−4.22(m、6H)、3.14および2.80(各dd、1H)。
31.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
319mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:515.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((5−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(319mg、0.620mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。70mg、ESI−MS[M+H]+:513.2.1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:11.11(広い)、9.05(m、1H)、8.59(m、1H)、8.43(m、1H)、8.10(m、1H)、7.88(m、1H)、7.82(m、1H)、7.55(m、1H)、7.45(m、1H)、7.31(m、1H)、7.20(m、6H)、6.66(m、1H)、5.41(m、1H)、4.75(m、2H)、4.46(m、2H)、4.25(m、2H)、3.14および2.81(各dd、1H)。
32.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
860mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:540.3。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(250mg、0.463mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。156mg、ESI−MS[M+H]+:538.2.1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:9.98(広い)、9.07(m、1H)、8.61(m、1H)、8.47(m、1H)、8.11(m、1H)、7.89(m、1H)、7.84(m、1H)、7.57(m、1H)、7.27(m、7H)、7.02(m、2H)、6.88(m、1H)、6.65(m、1H)、5.40(m、1H)、4.35(m、1H)、4.06(m、1H)、3.80(m、2H)、3.50(水との重なり)、3.15(dd、1H)、2.96(m、2H)、2.86(dd、1H)。
33.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
505mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:515.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(230mg、0.447mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。118mg、ESI−MS[M+H]+:513.2.1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:11.15(広い)、8.99(m、1H)、8.59(m、1H)、8.43(m、1H)、8.07(m、1H)、7.78(m、2H)、7.54(m、1H)、7.45(m、1H)、7.20(m、8H)、6.66(m、1H)、5.39(m、1H)、4.85−4.17(m、6H)、3.14および2.80(各dd、1H)。
34.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
550mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:513.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド(150mg、0.293mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。70mg、ESI−MS[M+H]+:511.2.1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.94(m、1H)、8.58(m、1H)、8.33(m、1H)、8.04(m、1H)、7.81(m、1H)、7.75(m、1H)、7.48(m、1H)、7.30(m、4H)、7.24(m、1H)、6.48(m、1H)、5.36(m、1H)、3.56(水との重なり)、3.17(m、5H)、3.03(広い)、2.86(dd、1H)。
35.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(1−(イソインドリン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
460mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:511.2。
実施例3.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(1−(イソインドリン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(200mg、0.392mmol)の酸化、分取HPLCによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ジアステレオマーの混合物、77mg、ESI−MS[M+H]+:509.2。
36.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
100mg、ジアステレオマーの混合物;ESI−MS[M+H]+:511.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(100mg、0.196mmol)の酸化、Chromabond−RP C18でのクロマトグラフィー(溶離液:水+0%から60%アセトニトリル+0.5%氷酢酸)による精製および粗生成物の2−プロパノールからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。12mg、ESI−MS[M+H]+:509.2。
37.1:N−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−1−オキソヘプタン−3−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
実施例1.3の手順による3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物284mgを得た。ESI−MS[M+H]+:465.2。
実施例1.4に記載のN−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−1−オキソヘプタン−3−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(180mg、0.378mmol)の酸化および粗生成物の酢酸エチルおよびMTBの1:1混合物による処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。63mg、ESI−MS[M+H]+:427.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.67(d、1H)、8.51(m、1H)、8.33(m、1H)、7.99(m、1H)、7.82(m、1H)、7.75(m、1H)、7.44(m、1H)、6.40(m、1H)、5.07(m、1H)、3.40(s、2H)、2.33(m、4H)、1.76(m、1H)、1.48(m、5H)、1.36(m、6H)、0.87(m、3H)。
38.1:N−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−1−オキソヘプタン−3−イル)−2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順による3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物340mgを得た。ESI−MS[M+H]+:429.2。
実施例1.4に記載のN−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−1−オキソヘプタン−3−イル)−2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(140mg、0.301mmol)の酸化およびMTBによる粗生成物の処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。74mg、ESI−MS[M+H]+:463.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.70(d、1H)、8.53(dd、1H)、8.31(m、1H)、7.99(m、1H)、7.82(m、1H)、7.75(m、1H)、7.45(m、1H)、6.43(m、1H)、5.07(m、1H)、3.53(s、2H)、1.94(m、4H)、1.74(m、1H)、1.50(m、1H)、1.31(m、4H)、0.87(m、3H)。
39.1:N−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−1−オキソヘプタン−3−イル)−2−(3−(イソインドリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順による3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物463mgを得た。ESI−MS[M+H]+:463.3。
実施例1.4に記載の実施例39.1の化合物(180mg、0.389mmol)の酸化および粗生成物の酢酸エチル/MTBによる処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。77mg、ESI−MS[M+H]+:461.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.73(d、1H)、8.54(dd、1H)、8.40(m、1H)、8.00(m、1H)、7.85(m、1H)、7.75(m、1H)、7.47(m、1H)、7.22(m、2H)、7.19(m、2H)、6.48(m、1H)、5.11(m、1H)、3.89(s、4H)、3.84(s、2H)、1.77(m、1H)、1.51(m、1H)、1.29(m、4H)、0.81(m、3H)。
40.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)による粗生成物の精製によって、標題化合物45mgを得た。ESI−MS[M+H]+:511.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(45mg、0.088mmol)の酸化および粗生成物のMTBによる処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。27mg、ESI−MS[M+H]+:509.2。
41.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)による粗生成物の精製によって、標題化合物200mgを得た。ESI−MS[M+H]+:475.2。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(100mg、0.211mmol)の酸化および粗生成物の2−プロパノールからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。30mg、ESI−MS[M+H]+:473.2。
42.1:2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
カップリング実施例1.3について記載の手順によるおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)による粗生成物の精製によって、標題化合物180mgを得た。ESI−MS[M+H]+:521.2。
実施例1.4に記載の2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.327mmol)の酸化によって、非晶質固体105mgを得た。ESI−MS[M+H]+:519.2。
43.1:2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物90mgを得た。ESI−MS[M+H]+:507.2。
実施例1.4に記載の2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボン酸tert−ブチル(88mg、0.174mmol)の酸化およびChromabond RP−C18でのクロマトグラフィーによる精製(溶離液:水/アセトニトリル)によって、非晶質固体55mgを得た。ESI−MS[M+H]+:505.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.83(m、1H)、8.52(m、1H)、8.15(m、1H)、8.06(m、1H)、7.84(m、1H)、7.72(m、1H)、7.44(m、1H)、7.23(m、4H)、7.17(m、1H)、5.26(m、1H)、4.35(m、2H)、4.18(m、1H)、4.0(m、1H)、3.09(m、1H)、2.73(m、1H)、1.49(s、9H)。
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.099mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、4M HCl/ジオキサン400μLを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をMTBで処理し、次に残った固体をChromabond RP−C18(溶離液:水/アセトニトリル)でのクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物30mgを得た。ESI−MS[M+H]+:405.1。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:10.41(広い)、8.93(m、1H)、8.54(m、1H)、8.21(m、1H)、8.06(m、1H)、7.85(m、1H)、7.71(m、1H)、7.49(m、1H)、7.26(m、5H)、5.33(m、1H)、4.35−4.16(m、5H)、3.12(m、1H)、2.84(m、1H)。
45.1:2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物90mgを得た。ESI−MS[M+H]+:521.2。
実施例1.4に記載の2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.327mmol)の酸化およびChromabond RP−C18(溶離液:水/アセトニトリル)でのクロマトグラフィーによる精製によって、非晶質固体84mgを得た。ESI−MS[M+H]+:519.2。
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルのジオキサン(5mL)中溶液に、4M HCl/ジオキサン400μLを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をChromabond RP−C18でのクロマトグラフィー(溶離液:水/アセトニトリル)によって精製して、標題化合物24mgを得た。ESI−MS[M+H]+:419.2。
47.1:2−(3−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物600mgを得た。ESI−MS[M+H]+:521.2。
実施例1.4に記載の実施例47.1からの化合物の酸化およびChromabond RP−C18でのクロマトグラフィー(溶離液:水/アセトニトリル)による精製によって、非晶質固体84mgを得た。ESI−MS[M+H]+:519.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.80(m、1H)、8.46(m、2H)、7.99(m、1H)、7.75(m、1H)、7.63(m、1H)、7.39(m、1H)、7.23(m、4H)、5.36(m、1H)、3.62(m、2H)、3.12(dd、1H)、2.87(dd、1H)、2.66(m、1H)、2.50(DMSOとの重なり)、1.87(m、2H)、1.50(s、9H)。
実施例47.1からの化合物(400mg、0.771mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、4M HCl/ジオキサン1mLを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濾過し、得られた沈殿をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物346mgを得た。ESI−MS[M+H]+:419.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)、δ[ppm]:8.95(m、1H)、8.53(m、1H)、8.46(m、1H)、8.06(m、1H)、7.78(m、1H)、7.72(m、1H)、7.46(m、1H)、7.22(m、5H)、5.35(m、1H)、3.31(m、2H)、3.14(dd、1H)、2.89(dd、1H)、2.61(m、1H)、2.50(DMSOとの重なり)、1.98(m、2H)。
49.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順によるカップリングおよび粗生成物の水による処理によって、標題化合物1340mgを得た。ESI−MS[M+H]+:511.2。
実施例2.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(150mg、0.294mmol)の酸化およびシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。11mg、ESI−MS[M+H]+:509.2。1H−NMR(400MHz、DMSO)δ[ppm]:8.62(m、1H)、8.35(m、2H)、7.76(m、1H)、7.50(m、1H)、7.35−7.12(m、12H)、5.85(s、1H)、4.36(m、1H)、4.20(s、2H)、3.20(m、2H)、2.93(m、2H)、2.71(m、3H)、1.94(m、2H)。
50.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
実施例1.3について記載の手順によるジクロロメタン(50mL)中での2−(3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(360mg、1.257mmol)および3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタンアミド(293mg、1.509mmol)のカップリングおよび酢酸エチルからの再結晶によって、標題化合物273mgを得た。ESI−MS[M+H]+:463.3。
実施例1.4に記載のN−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(150mg、0.324mmol)の酸化およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。18mg、ESI−MS[M+H]+:461.2。
51.1:N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド塩酸塩(210mg、0.460mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、最初にアセトアルデヒド(150μL、2.66mmol)および30分後に、NaCN(BH4)4(40mg、0.637mmol)および氷酢酸(20μL、0.349mmol)を加え、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水20mL、NaHCO3溶液10mLおよびジクロロメタン20mLを加え、有機層を分離し、水で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、非晶質固体85mgを得た。ESI−MS[M+H]+:449.2。
N−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(85mg、0.190mmol)の酸化および実施例3.4に記載の精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。18mg、ESI−MS[M+H]+:447.2。
相当する酵素活性の遮断についての試験を、動的蛍光アッセイ(励起390nm、発光460nm)によって行った。
pH7.3および室温における、62mMイミダゾール、0.3mM CaCl2、0.10%CHAPS、0.05%BSA、1mM DTTを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された20nMカルパイン−I(Calbiochem#208713)、基質としての100μM Suc−Leu−Tyr−AMC(Bachem#I−1355)。
ヒト肝臓から単離された0.25nMカテプシンB(Calbiochem#219362)、基質としての100μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem#I−1160)、50mM MES、2mM EDTA、0.05%Brij35、2.5mM L−システイン、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05%Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの組換えヒトプロカテプシンKから活性化された3nMカテプシンK(Calbiochem#342001)、基質としての10μM Z−Gly−Pro−Arg−AMC(Biomol#P−142)、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05%Brij35、2.5mM L−システイン中の、ヒト肝臓から単離された1nMカテプシンL(Calbiochem#219402)、基質としての2μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem#I−1160)、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05%Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの0.5nM組換えヒトカテプシンS(Calbiochem#219343)、基質としての20μM Z−Val−Val−Arg−AMC(Bachem#I−1540)、pH6.0、室温。
−HBS(40mLについて):1M HEPES 800μL;100mM KCl 2.16mL;1M NaCl 4.8mL;5%グルコース3.59mL;1M MgSO460μL;100mMピルビン酸ナトリウム400μL、水28.19mL;pH7.2から7.5。
比較のため、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対比させた。
2)CLs=cytCL×[サイトゾル収率]/1,000,000×60
3)CLp=(CLs+肝臓血漿流)/肝臓血漿流/CLs
安定=肝臓血漿流の0から約1/3;
中等度に安定=肝臓血漿流の約1/3から約2/3;
不安定=肝臓血漿流の2/3を超える。
試験すべき各化合物(10μL)をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Iの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を求めた。37℃で、24ウェルプレートにて、インキュベーションを0時間および4時間行い、各ウェルには約500,000細胞/mLを含む肝細胞培地0.5mLを入れた。各時間点終了後に、アセトニトリル/エタノール(1/1、体積比)1mLを各ウェルに加えて、反応停止した。溶液を渦撹拌し、十分に混合した。小分けサンプルについて、UV波長254nmでのLC−UV−MS/MS分析を行った。調べた化合物Iおよびそれの相当するヒドロキシアミド代謝産物であるか否かを、MS/MS分析によって、そして合成標準との比較によって確認した。各試験化合物およびそれのヒドロキシアミド代謝産物についてのUV面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率(M/P比)は、消光係数εPおよびεMはほぼ同一であると仮定して、化合物IのUV面積に対する代謝産物のUV面積の比率として求めた。インキュベーションについてこのようにして得られたM/P比は4時間後に終了した。
試験した化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈投与には、化合物を2mg/mLの濃度の10%DMSO/PEG−400ビヒクル中で調製した。経口投与には、化合物を3mg/mLの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。サル3匹ずつの群に、1mg/kg(0.5mL/kg)静脈用量または3mg/kg(1mL/kg)経口用量のいずれかを摂取させた。静脈用量は伏在静脈における遅いボラスとして投与し、経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、水約5mLを投与した。薬剤投与から24時間後までの選択された時間点で、各動物から一連の血液検体を得た。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した(<−15C)。親化合物Iおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素気流で蒸発乾固させた。試料を小分けした移動相で再生し、続いてHPLC−MS/MSによって定量した。親化合物および選択された代謝産物の両方についての標準曲線をブランクのサル血漿中の標品標準から調製し、標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿濃度は、スパイクされた血漿標準−濃度のピーク面積比(親または代謝産物/内部標準)の最小二乗線形回帰分析によって計算した。
Claims (38)
- 下記式Iのカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグ、および該化合物の医薬として好適な塩。
R1は、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル(言及した最後の3個の基は、部分的もしくは完全にハロゲン化していることができ、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有することができる。)、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分におけるCH2基はO、NHもしくはSによって置き換わっていることができ、または2個の隣接するC原子が二重結合を形成していても良く、前記シクロアルキル部分がさらに1、2、3もしくは4個の基R1bを有していても良い。)、
アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキルもしくはヘタリール−C2−C6−アルケニル(言及された最後の6個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なる基R1cを有していても良い。)
であり;
R1aは互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7からなる群から選択され;
R1bは互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、1、2もしくは3個の置換基R1dを有していても良いフェニル、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ(言及した最後の3個の置換基中のアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R1a、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7を有していても良い。)からなる群から選択され、
さらに、2個のR1b基が一体となってC1−C4−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合している2個のR1b基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
R1cは互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルチオ(言及された最後の4個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有していても良い。)、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ(言及した最後の3個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個のR1b基を有していても良い。)、
アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH2−アリール(言及した最後の3個の基はアリール部分において置換されていないか、1、2、3もしくは4個のR1d基を有していても良い。)、
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2−SO2−Rc4 、NRc2−CO−Rc5、SO2−Rc4、
−(CH2)p−NRc6Rc7(p=0、1、2、3、4、5または6)および
O−(CH2)q−NRc6Rc7(q=2、3、4、5または6)
からなる群から選択され;
または隣接するC原子に結合している2個の基R1bまたは2個の基R1cがそれらが結合しているC原子とともに、環員としてO、NおよびSの群からの1、2もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員の置換されていても良い炭素環または置換されていても良い複素環を形成しており;
R1dは、ハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NHCHO、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
R2は、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルキルチオおよびCH2NRR′からなる群から選択され、
RおよびR′は互いに独立に水素およびC1−C4−アルキルからなる群から選択され;
nは0、1または2であり;
Yは、式Y1もしくはY2の基:
#はピリジン環へのYの結合箇所を示し;
Aは(CH2)pであり、pは1、2、3または4であり、1個もしくは2個の水素原子が基R6によって置き換わっていても良く、Aはピラゾール基の3位もしくは4位に結合しており;
A1は(CH2)qであり、qは0、1、2または3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
A2は(CH2)rであり、rは0、1、2または3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
ただし、r+qは2、3、4、5もしくは6であり;
mは0もしくは1であり;
Ryは、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルキルチオからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R3aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R3b、C2−C6−アルケニルもしくはC2−C6−アルキニルを有していても良く、言及した最後の2個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3aを有している。)、
フェニルもしくはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)、および
基C(=O)R3d
からなる群から選択され;
R3aはOH、SH、CN、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7からなる群から選択され、
R3bは、OH、SH、CN、ハロゲン、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ(言及した最後の3個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R3aを有していても良い。)、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル、
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7からなる群から選択され、または
2個のR3b基が一緒にC1−C4−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合した2個のR3b基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
R3cは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
R3dは、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R3aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有するC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R4b、C2−C6−アルケニルもしくはC2−C6−アルキニルを有していても良く、言及した最後の2個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4aを有する。)、
フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有する。)
からなる群から選択され;
R4aはR3aについて定義の通りであり、R4bはR3bについて定義の通りであり、R4cはR3cについて定義の通りであり、
または、式Y1における部分NR3R4は、飽和でN結合の4、5、6もしくは7員単環式複素環基または7、8、9もしくは10員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および二環式複素環基は、窒素原子以外に、環員として、O、S、S(O)、S(O)2およびNR4dから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基は縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および二環式複素環基は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4eによって置換されていても良く;
R4dは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4bを有していても良い。)、
フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のフェニル環は置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良い。)
からなる群から選択され;
R4eは、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4、および1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良いフェニルからなる群から選択され;
R5は、R3について与えられた意味のうちの一つを有するか、基COORb1であり;
R6が存在する場合、それはハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され、または
R6がR4とともに2価の基(CH2)sを形成しており、sは1、2もしくは3であり、1個もしくは2個の水素原子がハロゲンまたはC1−C4−アルキルによって置き換わっていても良く;
Ra1、Rb1およびRc1は互いに独立に、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra2、Rb2およびRc2は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra3、Rb3およびRc3は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、または
2個の基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3、またはRc2およびRc3がN原子とともに、3から7員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として1、2もしくは3個のO、N、Sの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、
Ra4、Rb4およびRc4は互いに独立に、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキルまたはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra5、Rb5およびRc5は互いに独立に、Ra1、Rb1およびRc1について言及した意味を有しており;
Ra6、Rb6およびRc6は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH2−アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−(アリール−C1−C4−アルキル)およびSO2−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)からなる群から選択され、言及した最後の18個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、
Ra7、Rb7およびRc7は互いに独立に、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有しているC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−複素環アルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の4個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R1dを有しており、または
2個の基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7、またはRc6およびRc7がN原子とともに、3から7員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として1、2もしくは3個のO、NおよびSの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良い。] - R1が、
部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有していても良いC1−C10−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル−メチル(当該シクロアルキル部分は、1、2、3もしくは4個の基R1bを有していても良い。)、
ベンジルおよびヘタリール−メチル(言及した最後の2個の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていなくとも良いか、1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なる基R1cを有していても良い。)
からなる群から選択される請求項1に記載のカルボキサミド化合物。 - R1がベンジルであり、それが置換されていなくとも良いか、ハロゲン、C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシから選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる基を有していても良い請求項2に記載のカルボキサミド化合物。
- nが0または1であり、n=1の場合にR2がF、Cl、CN、CF3、C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシから選択される請求項1から3のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- mが0である請求項1から4のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- Yが式Y1の基である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 式Y1における部分A−NR3R4が、ピラゾール環の3位にある請求項6に記載のカルボキサミド化合物。
- 部分Aが式CH−Rp(CH2)zの二価基であり、Rpを有する炭素原子がピラゾール環に結合しており、
Rpが、水素もしくはメチルであるか、R4とともに式(CH2)sの二価基を形成しており、sが1、2もしくは3であり、
zが0、1もしくは2である請求項6または7に記載のカルボキサミド化合物。 - R3が、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
フェニルまたはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)
であり、
R3bが、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され;
R3cがハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R4が水素、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−ハロアルキルである請求項6から8のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。 - 式Y1における部分NR3R4が、飽和のN−結合4、5、6もしくは7員単環式複素環基または7、8、9もしくは10員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および前記二環式複素環基が、窒素原子に加えて、環員としてO、S、S(O)2およびNR4dから選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基が縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および前記二環式複素環基が置換されていないか、1、2、3もしくは4個の基R4eによって置換されていても良く;
R4dが、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R4aを有しているC1−C6−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか1、2、3もしくは4個の基R4bを有していても良い。)、
フェニルおよびベンジル(言及した最後の2個の基のフェニル環は、置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R4cを有していても良い。)
からなる群から選択され;
R4eがハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオおよびフェニルからなる群から選択される請求項6から9のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。 - 式Y1における部分NR3R4が、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、2−フェニルモルホリン−4−イル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、3−フェニルピロリジン−1−イル、1−アゼパニル、1−ピペリジニル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−エチルピペリジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−フェニルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシルメチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−イソプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−フェニル、N−シクロプロピル−N−ベンジル、N−(4−トリフルオロメチルシクロヘキシル)メチル−N−メチルアミノ、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル、シス−オクタヒドロベンゾ−[1,4]オキサジン−4−イル、トランス−オクタヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、5,5−ジフルオロオクタ−ヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−イル、ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル、2,3−ジヒドロインドール−1−イル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、5−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、4−トリフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルおよび6−(4−フルオロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルからなる群から選択される基を表す請求項6から10のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- R3が、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
フェニルまたはフェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルは、置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)
であり、
R3bが、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
R3cが、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
RpがR4とともに、式(CH2)sの二価基を形成しており、sが1、2もしくは3である請求項8に記載のカルボキサミド化合物。 - 式Y1における部分A−NR3R4が、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、1−シクロプロピルピペリジン−4−イルおよび1−ベンジルピペリジン−4−イルからなる群から選択される基を表す請求項12に記載のカルボキサミド化合物。
- Yが式Y2の基である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 前記部分A1が単結合、CH2もしくはCH2CH2であり、前記部分A2がCH2、CH2CH2もしくはCH2CH2CH2である請求項15に記載のカルボキサミド化合物。
- R5が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基のシクロアルキル部分が、1、2、3もしくは4個の基R3bを有していても良い。)、
フェニル、フェニル−C1−C4−アルキル(言及した最後の2個の基におけるフェニルが置換されていないか、1、2もしくは3個の置換基R3cを有している。)、または
基COORb1
であり、
R3bが、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いC1−C6−アルキル、
1、2もしくは3個の置換基R3cを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
R3cが、ハロゲン、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NH−C(O)C1−C6−アルキルおよびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
Rb1が、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の2個の基におけるフェニルが置換されていないか、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−ハロアルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基R1dを有している請求項15または16のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。 - 前記式Y2の基が、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、6−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−ベンジル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−(C1−C4−アルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル、5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル、5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イルおよび5−シクロプロピルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イルからなる群から選択される請求項15から17のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シス−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((トランス−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHS)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHR)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((2−フェニルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(5,5−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((ジヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H,6H,6aH)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(インドリン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(イソインドリン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((メチル((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[(6R)−6−(4−フルオロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−((フェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(3−フェニル−1−ピロリジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(4−フェニル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[1−(1,3−ジヒドロ−2Hイソインドール−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−{3−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−[3−(1−ピペリジニルメチル)−1Hピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−{3−[(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド;
N−(1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプタニル)−2−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(4−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−[3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド;
N−(4−アミノ−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
からなる群から選択される請求項1に記載のカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグおよび該化合物の医薬として好適な塩。 - 基R1を有する炭素原子でS配置を有する請求項1から20のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 治療法で使用される請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 少なくとも一つの請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物および担体を含む医薬組成物。
- 高いカルパイン活性に関連する障害、機能障害または状態の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 神経変性性の障害または機能障害の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 慢性脳供給欠乏、虚血または外傷の結果として生じる神経変性障害が関与する、請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 多発性硬化症および随伴する神経系への損傷の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 癲癇の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 疼痛の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 心臓虚血後の心臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる損傷、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、黄斑変性、眼球の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 腎臓に対する損傷または慢性腎臓疾患の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 腫瘍およびそれの転移の化学療法のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- HIV患者の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 高いインターロイキン−I、TNFもしくはAβレベル関連の障害または機能障害の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- マラリアまたはトキソプラスマ症などの原虫感染関連の障害または機能障害の治療のための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物。
- 請求項24から36のうちのいずれか1項に記載の疾患、状態もしくは機能障害の治療のために、有効量の少なくとも一つの請求項1から21のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の治療的および/または予防的処置方法。
- 請求項24から36のうちのいずれか1項に記載の疾患、状態もしくは機能障害の治療のための医薬を製造するための請求項1から21のうちのいずれか1項に記載のカルボキサミド化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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