JP5574975B2 - カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規なカルボキサミド化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。カルボキサミド化合物はカルパイン(カルシウム依存性システインプロテアーゼ)の阻害剤のプロドラッグである。したがって、本発明は、高いカルパイン活性に付随する疾患を治療するためのこれらのカルボキサミド化合物の使用にも関する。
カルパインは、システインプロテアーゼ群に属する細胞内のタンパク質分解酵素であり、多くの細胞中で見出される。酵素カルパインは高いカルシウム濃度によって活性化され、カルパインIすなわちμモル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるμ−カルパインとカルパインIIすなわちmmol濃度のカルシウムイオンによって活性化されるm−カルパインとは区別されている。現在では、その他のカルパインアイソザイムもあるとされている(M.E.Saezら;Drug Discovery Today 2006年、11巻(19/20号)、917−923頁;K.Suzukiら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1995年、376巻(9号)、523−9頁)。
カルパインは様々な生理学的過程において重要な役割を果たしている。これらの過程は、プロテインキナーゼCなどの種々の調節タンパク質、Map2およびスペクトリンなどの細胞骨格タンパク質、ならびに筋肉タンパク質の開裂、関節リウマチにおけるタンパク質分解、血小板の活性化におけるタンパク質、神経ペプチドの代謝、有糸分裂におけるタンパク質、ならびにM.J.Barretら、Life Sci.1991年、48巻、1659−69頁;K.Wangら、Trends in Pharmacol.Sci.1994年、15巻、412−419頁に列挙されている他のものを含む。
高いカルパインレベルは、様々な病態生理学的過程、例えば心臓(例えば心筋梗塞)、腎臓または中枢神経系(例えば脳卒中)の虚血、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、糖尿病、HIV障害、中枢神経系に対する傷害(例えば脳損傷)、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症などにおいて測定されてきている(上記K.K.Wangを参照されたい。)。これらの疾患と全体的または持続的に高い細胞内カルシウムレベルとの間には関連があると推測されている。これはカルシウム依存性の過程が過剰活性化されるという結果をもたらし、もはや通常の生理学的制御が利かなくなる。対応するカルパインの過剰活性化は病態生理学的過程の引き金ともなり得る。
この理由のために、カルパインの阻害剤がこれらの疾患を治療するために有用であるものと考えられていた。この前提は種々の研究によって確認された。こうして、Seung−Chyul Hongら、Stroke 1994年、25巻(3号)、663−669頁およびR.T.Bartusら、Neurological Res.1995年、17巻、249−258頁は、カルパイン阻害剤が脳卒中後に起こるものなどの急性の神経変性障害または虚血において神経保護効果を有することを実証した。K.E.Saatmanら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1996年、93巻、3428−3433頁は、実験的脳外傷後に、カルパイン阻害剤は記憶能力の欠損および運動神経障害からの回復をも向上させたことを記載している。C.L.Edelsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1995年、92巻、7662−6頁は、カルパイン阻害剤が低酸素によって損傷された腎臓に対する保護効果を有することを見出した。Yoshida、Ken Ischiら、Jap.Circ.J.1995年、59巻(1号)、40−48頁は、カルパイン阻害剤が虚血または再かん流によって生じた心臓障害後に好ましい作用を有することを指摘した。
近年、アルツハイマー病の発病に関与するいくつかの重要なタンパク質の機能および代謝の双方がカルパインによって調節されることが示されてきた。様々な外部影響、例えば興奮性毒素、酸化性ストレスまたはアミロイドタンパク質の作用などが神経細胞中のカルパインの過剰活性化に導き、順次、中枢神経系特異性キナーゼcdk5の調節異常および続いていわゆるタウタンパク質の過剰リン酸化を引き起こす。タウタンパク質の実際の役割は微細管を安定化させ、こうして細胞骨格を安定化させることから成るが、リン酸化されたタウはもはやこの機能を果たす能力がなく、細胞骨格が崩壊し、物質の軸索輸送が損なわれ、こうして結局は神経細胞が変性する(G.Patrickら、Nature 1999年、402巻、615−622頁;E.A.Monacoら、Curr.Alzheimer Res.2004年、1巻(1号)、33−38頁)。リン酸化されたタウの蓄積は、加えていわゆる神経原線維変化(NFT)の形成を導き、これが周知のアミロイド斑と一緒になって、アルツハイマー病の重要な特徴を表す。タウタンパク質の同様の変化は、一般にタウオパチーと称される例えば発作、脳の炎症、パーキンソン症候群、常圧水頭症およびクロイツフェルト−ヤコブ病などの他の(神経)変性障害においても観察されている。
遺伝子組換えマウスの神経変性過程へのカルパインの関与を適切な阻害剤を用いて実証することが可能であった(Higuchiら、J.Biol.Chem.2005年、280巻、(15号)、15229−15237頁)。カルパイン阻害剤を用いて、多発性硬化症のマウスモデルにおける自己免疫性脳脊髄炎の臨床徴候を著明に低減することが可能であった(F.Mokhtarianら、J.Neuroimmunology 2006年、180巻、135−146頁)。さらに、カルパイン阻害剤は一方で神経細胞のAβ誘導性の変性を阻止し(Parkら、J.Neurosci.2005年、25巻、5365−5375頁)、加えてβアミロイド前駆体タンパク質(βAPP)放出を低減することが示されている(J.Higakiら、Neuron、1995年、14巻、651−659頁)。この背景があるので、十分なCSN利用可能性を有するカルパイン阻害剤は、一般的に神経変性障害、特に同様にアルツハイマー病の治療のための新規の治療原理を意味する。
インターロイキン−Iαの放出はカルパイン阻害剤によって同様に阻害される(N.Watanabeら、Cytokine 1994年、6巻(6号)、597−601頁)。加えて、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことも見出されている(E.Shibaら、20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.、仙台 日本、1994年9月25−28日、Int.J.Oncol.S(補遺)、1994年、381頁)。
HIV障害におけるカルパインの関与はつい最近になって示された。こうして、HIV誘導性の神経毒性がカルパインによって仲介されることが実証されている(O’Donnellら、J.Neurosci.2006年、26巻(3号)、981−990頁)。HIVウイルスの複製へのカルパインの関与も示されている(Teranishiら、Biochem.Biophys.Res.Comm.2003年、303巻(3号)、940−946頁)。
最近の研究は、カルパインがいわゆる侵害受容である痛みの知覚において関与していることを示している。カルパイン阻害剤は、様々な前臨床的に関連する痛覚モデル、例えばラットにおける熱的に誘導される痛覚過敏において(Kunzら、Pain 2004、110巻、409−418頁)、タキソール誘導性神経障害において(Wangら、Brain 2004年、127巻、671−679頁)、ならびに急性および慢性の炎症性過程において(Cuzzocreaら、American Journal of Pathology 2000年、157巻(6号)、2065−2079頁)、際立って有益な効果を示した。
カルパイン阻害剤のさらなる可能な用途は、M.E.Saezら、Drug Discovery Today 2006年、11巻(19/20号)、917−923頁;N.O.Carragher、Curr.Pharm.Design 2006年、12巻、615−638頁;K.K.Wangら、Drugs of the Future 1998年、23巻(7号)、741−749頁;およびTrends in Pharmacol.Sci.、1994年、15巻、412−419頁に詳述されている。
これまでに記載されたカルパイン阻害剤については、不可逆的阻害剤と可逆的阻害剤およびペプチド阻害剤と非ペプチド阻害剤との間は一般的区別がされている。
不可逆的阻害剤は通常、アルキル化物質である。これらはまず非選択的に反応することおよび/または体内において不安定であることという欠点を有する。したがって、相当する阻害剤はしばしば毒性などの望まれない副作用を示し、したがって、これらの用途は極めて限定される。不可逆的阻害剤は、例えばE64などのエポキシド、α−ハロケトンおよびジスルフィドを含む。
多くの知られている可逆的カルパイン阻害剤はペプチドアルデヒドであり、これらは特にジペプチドまたはトリペプチド、例えばZ−Val−Phe−H(MDL 28170)などから誘導される。構造的にアルデヒドから誘導される誘導体およびプロドラッグ、特に対応するアセタールおよびヘミアセタール(例えばヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルフォリンなど)も記載されているが、イミンまたはヒドラゾンも記載されている。しかし、生理学的条件下において、ペプチドアルデヒドおよび関連する化合物は、通常これらの反応性により、しばしば不安定であり、迅速に代謝され、同様に毒性作用の原因となり得る非特異性反応を起こしがちであるという不都合を有する(J.A.FehrentzおよびB.Castro、Synthesis 1983年、676−78頁)。
近年、アミン部分中にβ−ケト官能基を有し、カルパインを阻害するいくつかの非ペプチドカルボキサミドが記載された。こうして、WO98/16512は、3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基は4−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化されている。WO99/17775はキノリンカルボン酸でアミド化されている類似の化合物を記載している。WO98/25883、WO98/25899およびWO99/54294は3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基は置換安息香酸でアミド化されている。WO99/61423は3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基はテトラヒドロキノキサリン/イソキノリンおよび2,3−ジヒドロインドール/イソインドール残基を有している芳香族カルボン酸でアミド化されている。芳香族カルボン酸残基がリンカーを介して場合によって連結されているヘテロシクロアルキル基または(ヘテロ)アリール基を有する類似の化合物が、WO99/54320、WO99/54310、WO99/54304、WO99/54305に記載されている。WO99/54293は、4−アミノ−3−オキソカルボン酸誘導体のベンズアミドを記載している。WO03/080182は、肺疾患の治療のための前述のアミドの使用を記載している。これらにおいて言及されている非ペプチドカルパイン阻害剤もいくつかの欠点を有し、特に様々なカテプシンなどの関連するシステインプロテアーゼに関して選択性が低いまたはないことが、同様に望まれない副作用に導く可能性がある。
国際公開第98/16512号明細書 国際公開第99/17775号明細書 国際公開第98/25883号明細書 国際公開第98/25899号明細書 国際公開第99/54294号明細書 国際公開第99/61423号明細書 国際公開第99/54320号明細書 国際公開第99/54310号明細書 国際公開第99/54304号明細書 国際公開第99/54305号明細書 国際公開第99/54293号明細書 国際公開第03/080182号明細書
M.E.Saezら;Drug Discovery Today 2006年、11巻(19/20号)、917−923頁 K.Suzukiら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1995年、376巻(9号)、523−9頁 M.J.Barretら、Life Sci.1991年、48巻、1659−69頁 K.Wangら、Trends in Pharmacol.Sci.1994年、15巻、412−419頁 Seung−Chyul Hongら、Stroke 1994年、25巻(3号)、663−669頁 R.T.Bartusら、Neurological Res.1995年、17巻、249−258頁 K.E.Saatmanら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1996年、93巻、3428−3433頁 C.L.Edelsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1995年、92巻、7662−6頁 Yoshida、Ken Ischiら、Jap.Circ.J.1995年、59巻(1号)、40−48頁 G.Patrickら、Nature 1999年、402巻、615−622頁 E.A.Monacoら、Curr.Alzheimer Res.2004年、1巻(1号)、33−38頁 Higuchiら、J.Biol.Chem.2005年、280巻、(15号)、15229−15237頁 F.Mokhtarianら、J.Neuroimmunology 2006年、180巻、135−146頁 Parkら、J.Neurosci.2005年、25巻、5365−5375頁 J.Higakiら、Neuron、1995年、14巻、651−659頁 N.Watanabeら、Cytokine 1994年、6巻(6号)、597−601頁 E.Shibaら、20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.、仙台 日本、1994年9月25−28日、Int.J.Oncol.S(補遺)、1994年、381頁 O’Donnellら、J.Neurosci.2006年、26巻(3号)、981−990頁 Teranishiら、Biochem.Biophys.Res.Comm.2003年、303巻(3号)、940−946頁 Kunzら、Pain 2004、110巻、409−418頁 Wangら、Brain 2004年、127巻、671−679頁 Cuzzocreaら、American Journal of Pathology 2000年、157巻(6号)、2065−2079頁 N.O.Carragher、Curr.Pharm.Design 2006年、12巻、615−638頁 K.K.Wangら、Drugs of the Future 1998年、23巻(7号)、741−749頁 J.A.FehrentzおよびB.Castro、Synthesis 1983年、676−78頁
本発明はこのように、特に、低い血清濃度においてもカルパインを選択的にインビボで阻害する化合物を提供する目的に基づいている。これらの化合物は、特に、インビボでカルパインの阻害に関する高い選択性を示す、すなわち他のシステインプロテアーゼ、例えばカテプシンを全く阻害しないまたは高い濃度においてのみ阻害することが目的とされている。
今、下記の一般式Iのカルボキサミド化合物、薬剤として適切なこれらの塩およびこれらの互変異性体がインビボで式IIの化合物に変換されることが見出されている。式IIの化合物、これらの塩およびこれらの水和物は、その全体が参照されているPCT/EP2007/064617(WO2008/080969として刊行されている。)に選択的カルパイン阻害剤として記載されている。
Figure 0005574975
式I中および同じく式II中(適用可能な場合)、変数は以下の意味を有する:
は、水素、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル(挙げられている最後の3種の基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル(挙げられている最後の2種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよい、または2個の隣接しているC原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個または4個の基R1bを有してもよい。)、
アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニル、ヘタリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルケニル(挙げられている最後の6種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なる基R1cを有してもよい。)であり、ここで
1aは、互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCHCOOH、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキルオキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2a3、SONRa2a3、−NRa2−SO−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO−Ra4、NRa6a7から選択され、
1bは、互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCHCOOH、ハロゲン、フェニル(1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有してもよい。)、またはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の3種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
COORb1、CONRb2b3、SONRb2b3、NRb2−SO−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO−Rb4、NRb6b7から選択され、
加えて、2個のR1b基は、一緒になってC−Cアルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接しているC原子に結合している2個のR1b基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、やはりベンゼン環を形成してもよく、
1cは、互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルオキシ(挙げられている最後の3種の基のシクロアルキル部分は1個、2個、3個もしくは4個のR1b基を有してもよく、ここで、シクロアルキル部分中の1個もしくは2個のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよい。)、
アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH−アリール(挙げられている最後の3種の基はアリール部分中において非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の基R1dを有してもよい。)、
COORc1、CONRc2c3、SONRc2c3、NRc2−SO−Rc4、NRc2−CO−Rc5、SO−Rc4
p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRc6c7、および
q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRc6c7から選択され、ここで
a1、Rb1およびRc1は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは、非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
a2、Rb2およびRc2は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
a3、Rb3およびRc3は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
または
2つの基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3またはRc2およびRc3は、N原子と一緒になって、3から7員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はO、N、Sから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
a4、Rb4およびRc4は、互いに独立に、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
a5、Rb5およびRc5は、互いに独立に、Ra1、Rb1およびRc1について挙げられた意味の1つを有し;
a6、Rb6およびRc6は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH−アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の18種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
a7、Rb7およびRc7は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、または
2つの基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7またはRc6およびRc7は、N原子と一緒になって、3から7員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はO、NおよびSから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
または隣接しているC原子に結合している2つの基R1bまたはR1cはこれらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6または7員の置換されていてもよい炭素環またはO、NおよびSから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
1dは、ハロゲン、OH、SH、NO、COOH、C(O)NH、CHO、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NHCHO、NH−C(O)C−CアルキルおよびSO−C−Cアルキルから選択され、
は、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル(挙げられている最後の2種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよく、または2つの隣接しているC原子は二重結合を形成していてもよく、ここでシクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個もしくは4個のR2a基を有してもよい。);
アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニル、ヘタリール−C−CアルキルまたはヘタリールC−Cアルケニル(挙げられている最後の8種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であっても1個、2個、3個または4個の同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。)であり、ここで、
2aは、R1bについて示された意味の1つを有し、
2bは、R1cについて示された意味の1つを有し、
3aおよびR3bは、一緒になって、S−Alk−S、O−Alk−SまたはO−Alk−O部分を形成し、ここで、Alkは直鎖C−Cアルカンジイルであり、これは非置換であってもC−Cアルキルまたはハロゲンから選択される1個、2個、3個もしくは4個の基で置換されていてもよく、
Xは、式C(=O)−O−Rx1、C(=O)−NRx2x3、C(=O)−N(Rx4)−(C−Cアルキレン)−NRx2x3またはC(=O)−N(Rx4)NRx2x3の基であり、ここで、
x1は、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル(挙げられた最後の6種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)またはアリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、
x2は、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−C−Cアルキル(挙げられた最後の10種の基中のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、
アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、O−CH−ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の19種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、
x3は、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル(挙げられた最後の6種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、
アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、または
2つの基Rx2およびRx3は、N原子と一緒になって、3から7員の窒素へテロ環を形成し、この環はO、N、Sから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、このヘテロ環は1個、2個もしくは3個の置換基Rxbを有してもよく、
x4は、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル(挙げられた最後の9種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の18種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、
ここで、RxaはR1aについて示された意味の1つを有し、RxbはR1bについて示された意味の1つを有し、RxdはR1dについて示された意味の1つを有し;
nは、0、1または2であり、
変数Y、Y、YまたはYの1つは、窒素原子であり、残りの変数Y、Y、YまたはYはCHであり;
は、互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基Ryaを有してもよい。)、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−O(挙げられている最後の3種の基中のシクロアルキル部分は1個、2個、3個もしくは4個のRyb基を有してもよい。)、
アリール、O−アリール、CH−アリール、O−CH−アリール(挙げられている最後の4種の基はアリール部分中では非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個のRyd基を有してもよい。)、
COORy1、CONRy2y3、SONRy2y3、−NH−SO−Ry4
NH−CO−Ry5、SO−Ry4
p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRy6y7、および
q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRy6y7
から選択され、
または隣接しているC原子に結合している2個のR基は、これらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6もしくは7員の置換されていてもよい炭素環またはO、N、Sの群からの1個、2個または3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
yaは、R1aについて示されている意味の1つを有し、
ybは、R1bについて示されている意味の1つを有し、
ydは、R1dについて示されている意味の1つを有し、
y1は、Rc1について示されている意味の1つを有し、
y2は、Rc2について示されている意味の1つを有し、
y3は、Rc3について示されている意味の1つを有し、
y4は、Rc4について示されている意味の1つを有し、
y5は、Rc5について示されている意味の1つを有し、
y6は、Rc6について示されている意味の1つを有し、
y7は、Rc7について示されている意味の1つを有し、
Wは、式W1またはW2の基であり、これは窒素を介して連結されており;
Figure 0005574975
式中、
*は、6員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、#はRへの連結を意味し、
mは、0、1または2であり、
は、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基Rwaを有してもよい。)、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルオキシ(挙げられた最後の3種の基のシクロアルキル部分は1個、2個、3個または4個のRwb基を有してもよく、シクロアルキル部分の1個または2個のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよい。)、アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール(挙げられている最後の4種の基はアリール部分中で非置換であるかまたは1個、2個、3個または4個のRwd基を有してもよい。)、
COORw1、CONRw2w3、SONRw2w3、NRw2−SO−Rw4
NRw2−CO−Rw5、SO−Rw4
p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRw6w7、および
q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRw6w7
から選択され、
または隣接しているC原子に結合している2個のR基はこれらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6もしくは7員の置換されていてもよい炭素環またはO、N、Sの群からの1個、2個または3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
waは、R1aについて示されている意味の1つを有し、
wbは、R1bについて示されている意味の1つを有し、
wdは、R1dについて示されている意味の1つを有し、
w1は、Rc1について示されている意味の1つを有し、
w2は、Rc2について示されている意味の1つを有し、
w3は、Rc3について示されている意味の1つを有し、
w4は、Rc4について示されている意味の1つを有し、
w5は、Rc5について示されている意味の1つを有し、
w6は、Rc6について示されている意味の1つを有し、
w7は、Rc7について示されている意味の1つを有し、
または
Wは、Rと一緒になって、窒素を介して連結される式W3、W4、W5、W6、W7またはW8の二環または三環の基を形成し;
Figure 0005574975
式中、
*は、6員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、
mは、0、1または2であり、
w3*、Rw4*、Rw5*、Rw6*、Rw7*およびRw8*は、互いに独立に、Rについて示された意味の1つを有し、
Eは、次の意味:−CR −、−CHR −CHR 、CH−CH−CH−、−CO−、−CO−NR −、−NR −CO−、−O−、−CH−O−、−O−CH−、−S−、−S−CH−、−CH−S−、−SO−、CH−SO−、−SO−CH−、−SO−、−CH−SO−、−SO−CH−、−NR −、−NR −CH−、−CH−NR 、−SO−NR −、−NR −SO−、−CO−O−、−O−CO−、−C(=CR )−、−CR =CR −の1つを有し、ここで
は、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R 1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)であり、ここで、挙げられている最後の16種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R 1dを有し、
、R は、互いに独立に、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基R 1aを有してもよい。)、
−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−O(挙げられている最後の3種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHもしくはSによって置き換えられていてもよく、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個もしくは4個のR 1b基を有してもよい。)、
アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもよくまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR 1d基を有してもよい。)から選択され、ここで
1aは、R1aについて示されている意味の1つを有し、R 1bは、R1bについて示されている意味の1つを有し、R 1dは、R1dについて示されている意味の1つを有する。
したがって、本発明は、一般式Iのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体ならびに式Iのカルボキサミド化合物およびIの互変異性体の薬剤として適切な塩に関する。
式Iの本発明のカルボキサミド化合物、これらの塩およびこれらの互変異性体は、インビボで式IIの化合物に代謝され、したがってIIの化合物のプロドラッグである。これによって達成される式IIの化合物の血清レベルは、式IIの化合物、IIの互変異性体または薬剤として適切な塩を直接投与することによって達成される血清レベルと同等またはそれよりもほんのわずかに低い。
式IIの化合物は低い濃度においてさえもカルパインを効果的に阻害する。これらの化合物は加えてカテプシンB、カテプシンK、カテプシンLおよびカテプシンSなどの他のシステインプロテアーゼと比較して高いカルパインの阻害に関する選択性によって際立っている。
したがって、式Iの本発明のカルボキサミド化合物、これらの塩およびこれらの互変異性体は、動物、特にヒトにおける高いカルパイン活性に付随する障害および状態を治療するために特に適切である。
したがって、本発明は、式Iのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の薬剤、特に高いカルパイン活性に付随する障害および状態の治療のために適切な薬剤の製造のための使用にも関する。
本発明はさらに、薬剤、特に高いカルパイン活性に付随する障害および状態の治療のために適切な薬剤に関する。この薬剤は、少なくとも1つの本明細書において記載されている式Iのカルボキサミド化合物、互変異性体または化合物IもしくはIの互変異性体の薬剤として適切な塩を含む。
生理学的条件下において、式IIのカルボキサミド化合物は式IIにおいて描かれている通りβ−ケト化合物の形態であってよく、式II−Hにおいて描かれている通り水和物の形態であってもよい。
Figure 0005574975
水の存在下では、特に生理学的条件下においては、通常β−ケト形態IIおよび水和物形態IIの両方が混合物で存在し得る。
式Iのカルボキサミド化合物またはこれらの互変異性体の薬剤として適切な塩、特に生理学的に忍容される有機酸または無機酸との付加塩を使用することは等しく可能である。適切な生理学的に忍容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、1−12個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸などのC−Cアルキルスルホン酸、S−(+)−10−カンファースルホン酸などの脂環族スルホン酸、ならびにベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、ならびにシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸などの2−10個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにアジピン酸、同様にシス−およびトランス−桂皮酸、フラン−2−カルボン酸ならびに安息香酸である。さらなる適切な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、10巻、224頁以下参照、Birkhauser Verlag、Basel and Stuttgart、1966年に記載されている。式Iの化合物の生理学的に忍容される塩は、一、二、三または四塩の形態であればよく、これらの塩は式Iの1分子当りに1、2、3または4個の前述の酸分子を含み得ることを意味している。酸分子はこれらの酸形態においてまたはアニオンとして存在し得る。
本発明の化合物はジアステレオマー混合物の形態で、または2つのジアステレオマーの一方が富化されたジアステレオマー混合物の形態で、または本質的にジアステレオマーとして純粋な化合物の形態であり得る(ジアステレオマー過剰率、de>90%)。これらの化合物は、好ましくは本質的にジアステレオマーとして純粋な化合物の形態である(ジアステレオマー過剰率、de>90%)。本発明の化合物Iは、さらにエナンチオマーの混合物(例えばラセミ体)の形態で、2つのエナンチオマーの一方が富化されたエナンチオマーの混合物の形態で、または本質的にエナンチオマーとして純粋な化合物であり得る(エナンチオマー過剰率、ee>90%)。しかし、本発明の化合物はR基を有している炭素原子の立体化学に関してラセミ化しやすいことが多いので、この炭素原子に関して混合物がしばしば得られるまたは生理学的条件下においてこのC原子に関して均一な立体化学を示す化合物が混合物を形成することになる。しかし、他の立体中心およびこれに付随するエナンチオマーおよびジアステレオマーの発生に関しては、エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を使用することが好ましい。
本記述の場合は、別途に記載のない限り、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」およびこれらから誘導される基は、それぞれ分岐していないおよび分岐している「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を常に含む。
−Cという接頭語はこれらの炭化水素単位中のそれぞれの炭素数を表示している。別途に表示のない限り、ハロゲン化された置換基は好ましくは1−5個の同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子を有する。Cアルキレンまたは(CHまたは類似の表現は、本記述の文脈では別途に表示のない限り単結合を指定する。
「ハロゲン」という用語はそれぞれの場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。
他の意味の例は次の通りである:
アルキルおよび、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキル中のアルキル部分:1つまたは複数のC原子、例えば1−4個、1−6個または1−10個の炭素原子を有する飽和で、直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピルなどのC−Cアルキル。本発明の一実施形態において、アルキルはC−Cアルキルなどの小さいアルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルはC−C10アルキルなどのより大きいアルキル基を表す。
ハロアルキル:水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子などのハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられている、上記のような、通常、1−6または1−4個のC原子を有するアルキル基、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2−フルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,3−ジフルオロプロピル、2−クロロプロピル、3−クロロプロピル、2,3−ジクロロプロピル、2−ブロモプロピル、3−ブロモプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエチル、1−(クロロメチル)−2−クロロエチル、1−(ブロモメチル)−2−ブロモエチル、4−フルオロブチル、4−クロロブチル、4−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシまたはシクロアルキルC−Cアルキル中のシクロアルキル部分:3個以上のC原子、例えば3−7個の炭素環員を有する単環で飽和の炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど。
アルケニルおよび、例えばアリール−(C−C)−アルケニル中のアルケニル部分:2個以上のC原子、例えば2−4個、2−6個または2−10個の炭素原子および任意の位置に1個の二重結合を有するモノ不飽和で直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル、1−エチル−2−メチル−2−プロペニルなどのC−Cアルケニル。
アルキニル:2個以上のC原子、例えば2−4個、2−6個または2−10個の炭素原子および任意であるが隣接していない位置に1個または2個の三重結合を有する直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、1−エチル−1−メチル−2−プロピニルなどのC−Cアルキニル。
アルコキシまたは例えばアルコキシアルキル中のアルコキシ部分:
O原子を介して連結される、好ましくは1−6個または1−4個のC原子を有する上記において定義されたアルキル:例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシ、ペントキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、4−メチルペントキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブトキシ、2−エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1−エチル−1−メチルプロポキシまたは1−エチル−2−メチルプロポキシ。
ハロアルコキシ:基中の水素原子が部分的にまたは完全にハロゲン原子によって置き換えられている、上記のアルコキシ、すなわち、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、2−ヨードエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−2−フルオロエトキシ、2−クロロ−2,2−ジフルオロエトキシ、2,2−ジクロロ−2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、2,3−ジフルオロプロポキシ、2−クロロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、2,3−ジクロロプロポキシ、2−ブロモプロポキシ、3−ブロモプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、3,3,3−トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエトキシ、1−(クロロメチル)−2−クロロエトキシ、1−(ブロモメチル)−2−ブロモエトキシ、4−フルオロブトキシ、4−クロロブトキシ、4−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、5−フルオロ−1−ペントキシ、5−クロロ−1−ペントキシ、5−ブロモ−1−ペントキシ、5−ヨード−1−ペントキシ、5,5,5−トリクロロ−1−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6−フルオロ−1−ヘキソキシ、6−クロロ−1−ヘキソキシ、6−ブロモ−1−ヘキソキシ、6−ヨード−1−ヘキソキシ、6,6,6−トリクロロ−1−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシなどのC−Cハロアルコキシ。
アルコキシアルキル:1個の水素原子が通常、1−6個または1−4個のC原子を有するアルコキシ基によって置き換えられている通常1−4個のC原子を有するアルキル基。これらの例はCH−OCH、CH−OC、n−プロポキシメチル、CH−OCH(CH、n−ブトキシメチル、(1−メチルプロポキシ)メチル、(2−メチルプロポキシ)メチル、CH−OC(CH、2−(メトキシ)エチル、2−(エトキシ)エチル、2−(n−プロポキシ)エチル、2−(1−メチルエトキシ)エチル、2−(n−ブトキシ)エチル、2−(1−メチルプロポキシ)エチル、2−(2−メチルプロポキシ)エチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)エチル、2−(メトキシ)プロピル、2−(エトキシ)プロピル、2−(n−プロポキシ)プロピル、2−(1−メチルエトキシ)プロピル、2−(n−ブトキシ)プロピル、2−(1−メチルプロポキシ)プロピル、2−(2−メチルプロポキシ)−プロピル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、3−(メトキシ)プロピル、3−(エトキシ)プロピル、3−(n−プロポキシ)プロピル、3−(1−メチルエトキシ)プロピル、3−(n−ブトキシ)プロピル、3−(1−メチルプロポキシ)プロピル、3−(2−メチルプロポキシ)プロピル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、2−(メトキシ)−ブチル、2−(エトキシ)ブチル、2−(n−プロポキシ)ブチル、2−(1−メチルエトキシ)ブチル、2−(n−ブトキシ)ブチル、2−(1−メチルプロポキシ)ブチル、2−(2−メチルプロポキシ)ブチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、3−(メトキシ)ブチル、3−(エトキシ)ブチル、3−(n−プロポキシ)ブチル、3−(1−メチルエトキシ)ブチル、3−(n−ブトキシ)ブチル、3−(1−メチルプロポキシ)ブチル、3−(2−メチルプロポキシ)ブチル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、4−(メトキシ)ブチル、4−(エトキシ)ブチル、4−(n−プロポキシ)ブチル、4−(1−メチルエトキシ)ブチル、4−(n−ブトキシ)ブチル、4−(1−メチルプロポキシ)ブチル、4−(2−メチルプロポキシ)ブチル、4−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチルなどである。
アルキルチオ:S原子を介して連結される、好ましくは1−6個または1−4個のC原子を有する上記において定義されたアルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオなど。
ハロアルキルチオ:S原子を介して連結される、好ましくは1−6個または1−4個のC原子を有する上記において定義されたハロアルキル、例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、2−フルオロエチルチオ、2,2−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、2−フルオロプロピルチオ、3−フルオロプロピルチオ、2,2−ジフルオロプロピルチオ、2,3−ジフルオロプロピルチオおよびヘプタフルオロプロピルチオ。
アリール:フェニルまたはナフチルなどの単環、二環または三環式芳香族炭化水素基、特にフェニル。
ヘテロシクリル:通常、3、4、5、6、7または8個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常、1、2、3または4個、特に1、2または3個の環原子がN、SまたはOなどのヘテロ原子である飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得るヘテロ環状基。
飽和ヘテロ環の例は特に次の通りである:
ヘテロシクロアルキル:すなわち通常、3、4、5、6または7個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常、1、2または3個の環原子がN、SまたはOなどのヘテロ原子である飽和のヘテロ環状基。これらは例えば次のものを含む:
C結合される、3−4員飽和環、例えば
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、
3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニルなど。
C結合される、5員飽和環、例えば
テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロピロール−2−イル、テトラヒドロピロール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル、1,2−オキサチオラン−3−イル、1,2−オキサチオラン−4−イル、1,2−オキサチオラン−5−イル、テトラヒドロイソチアゾール−3−イル、テトラヒドロイソチアゾール−4−イル、テトラヒドロイソチアゾール−5−イル、1,2−ジチオラン−3−イル、1,2−ジチオラン−4−イル、テトラヒドロイミダゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−2−イル、テトラヒドロオキサゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−5−イル、テトラヒドロチアゾール−2−イル、テトラヒドロチアゾール−4−イル、テトラヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−2−イル、1,3−オキサチオラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−5−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチオラン−4−イル、1,3,2−ジオキサチオラン−4−イルなど。
C結合される、6員飽和環、例えば
テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチアン−4−イル、1,3−ジチアン−5−イル、1,4−ジチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−4−イル、1,3−オキサチアン−5−イル、1,3−オキサチアン−6−イル、1,4−オキサチアン−2−イル、1,4−オキサチアン−3−イル、1,2−ジチアン−3−イル、1,2−ジチアン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ヘキサヒドロピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イルなど。
N結合される、5員飽和環、例えば
テトラヒドロピロール−1−イル、テトラヒドロピラゾール−1−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル、テトラヒドロイソチアゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−1−イル、テトラヒドロオキサゾール−3−イル、テトラヒドロチアゾール−3−イルなど。
N結合される、6員飽和環、例えば
ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピラジン−1−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−1−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イルなど。
通常、4、5、6または7個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常1、2または3個の環原子がヘテロ原子である不飽和へテロ環状基。これには例えば次のものが含まれる。
C結合される、5員部分的不飽和環、例えば
2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,5−ジヒドロフラン−2−イル、2,5−ジヒドロフラン−3−イル、4,5−ジヒドロフラン−2−イル、4,5−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,5−ジヒドロチエン−2−イル、2,5−ジヒドロチエン−3−イル、4,5−ジヒドロチエン−2−イル、4,5−ジヒドロチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソール−2−イル、1,3−ジオキソール−4−イル、1,3−ジチオール−2−イル、1,3−ジチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−2−イル、1,3−オキサチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−5−イルなど。
C結合される、6員部分的不飽和環、例えば
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル、4H−ピラン−2−イル、4H−ピラン−3−イル、4H−ピラン−4−イル、4H−チオピラン−2−イル、4H−チオピラン−3−イル、4H−チオピラン−4−イル、1,4−ジヒドロピリジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリジン−4−イル、2H−ピラン−2−イル、2H−ピラン−3−イル、2H−ピラン−4−イル、2H−ピラン−5−イル、2H−ピラン−6−イル、2H−チオピラン−2−イル、2H−チオピラン−3−イル、2H−チオピラン−4−イル、2H−チオピラン−5−イル、2H−チオピラン−6−イル、1,2−ジヒドロピリジン−2−イル、1,2−ジヒドロピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリジン−3−イル、3,4−ジヒドロピリジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリジン−5−イル、3,4−ジヒドロピリジン−6−イル、2,5−ジヒドロピリジン−2−イル、2,5−ジヒドロピリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロピリジン−5−イル、2,5−ジヒドロピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロピリジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、4 H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2,3,4,5−テトラ−ヒドロピリダジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、3,4,5−6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,3−チアジン−2−イル、2H−1,3−チアジン−4−イル、2H−1,3−チアジン−5−イル、2H−1,3−チアジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−チアジン−2−イル、4H−1,3−チアジン−4−イル、4H−1,3−チアジン−5−イル、4H−1,3−チアジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−チアジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−チアジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、2H−1,4−チアジン−2−イル、2H−1,4−チアジン−3−イル、2H−1,4−チアジン−5−イル、2H−1,4−チアジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−チアジン−2−イル、4H−1,4−チアジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル、1,4−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−3−イル、1,2−ジヒドロピラジン−5−イル、1,2−ジヒドロピラジン−6−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−5−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−6−イルなど。
N結合される、5員部分的不飽和環、例えば
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−3−イルなど。
N結合される、6員部分的不飽和環、例えば
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリジン−1−イル、1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、2H−1,2−オキサジン−2−イル、2H−1,2−チアジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−チアジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル、1,4−ジヒドロピラジン−1−イル、1,2−ジヒドロピラジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−1−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−3−イルなど。
ヘタリール:通常、1、2、3または4個の窒素原子または酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有し、適切な場合には、環員としての炭素原子に加えて環員として1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の芳香族ヘテロ環基、例えば
C結合される、1、2、3または4個の窒素原子または酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子および適切な場合は1、2または3個の窒素原子を環員として有する5員のヘテロ芳香族基、例えば
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4,−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾリル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イルなど。
C結合される、1、2、3または4個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロ芳香族基、例えば
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル、1,2,4,5−テトラジン−3−イルなど。
N結合される、1、2、3または4個の窒素原子を環員として有する5員のヘテロ芳香族基、例えば
ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イルなど。
ヘテロシクリルは、前述の5員または6員へテロ環の1つと、これに縮合されているさらなる飽和、不飽和または芳香族炭素環、例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン環またはこれに縮合されているさらなる5員または6員のヘテロ環(後者は同様に飽和、不飽和または芳香族であり得る。)とを有する二環式ヘテロ環も含む。これらは例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンズイミダゾリルを含む。縮合ベンゼン環を含む5−6員ヘテロ環基の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
アリールアルキル:アルキレン基を介して、特にメチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結された上記において定義されたアリール基、例えばベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチル。
アリールアルケニル:アルケニレン基を介して、特に1,1−エテニル、1,2−エテニルまたは1,3−プロペニル基を介して連結された上記において定義されたアリール基、例えば2−フェニルエテン−1−イルおよび1−フェニルエテン−1−イル。
シクロアルコキシ:酸素原子を介して連結される上記において定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
シクロアルキルアルキル:アルキレン基を介して、特にメチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結される上記において定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
ヘテロシクリルアルキルおよびヘタリールアルキル:アルキレン基を介して、特にメチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結される上記において定義されたヘテロシクリル基またはヘタリール基。
「置換されていてもよい」という表現は本発明の文脈では、それぞれの部分が置換されているまたはハロゲン、C−Cアルキル、OH、SH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−フェニル、O−CH−フェニル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリールおよびNH−CO−ヘタリールから選択される1個、2個または3個の、特に1個の置換基を有することを意味し、ここで、挙げられた最後の11種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の置換基を有していてもよい。
当業者は、式I中のR3a基およびR3b基から形成されるS−Alk−S、O−Alk−SまたはO−Alk−O部分中のイオウ原子または酸素原子が、それぞれR3aおよびR3bを有している炭素原子と結合していることを容易に理解する。選択的カルパイン阻害剤のプロドラッグとしてのこれらの使用に関して、S−Alk−S、O−Alk−SまたはO−Alk−O部分中のAlk部分は、好ましくは非置換または1個もしくは2個のC−Cアルキル基によって置換されている1,2−エタンジイルおよび1,3−プロパンジイルから選択される。R3a基およびR3b基が一緒になって式O−Alk−Oの部分を形成し、ここでAlkは上記において定義された通りであり、特に非置換または1個もしくは2個のC−Cアルキル基によって置換されている1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルである式Iの化合物が特に好ましい。より好ましくは、R3a基およびR3b基は一緒になって式O−CH−CHR−Oの部分を形成し、ここでRは水素またはC−Cアルキルである。したがって、本発明の好ましい実施形態は式I’の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩に関する。
Figure 0005574975
式中、n、X、Y、Y、Y、Y、W、R、RおよびRは前述の意味を有し、Rは水素またはC−Cアルキルである。
変数Y、Y、Y、Yについて、当業者は、n=1または2に対して、Y、Y、Y、Y部分の(nの数に応じて)1個または2個がC−Hの代わりにC−Rであることを容易に認識する。これは別として、本発明の好ましい実施形態は式IおよびI’の化合物(および同様に式IIの化合物に)およびこれらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩に関し、この場合、Y、Y、YはCH(またはnが1もしくは2の場合、それぞれC−R)であるが、Yは窒素である。これらの化合物は次の式I−aおよびI−a’によって表すことができる。
Figure 0005574975
式中、n、X、W、R、R、R3a、R3b、Rは、本明細書において与えられた意味を有する。
選択的カルパイン阻害剤のプロドラッグとしてのこれらの使用に関して、式I、I’、I−aおよびI−a’中の(同様に式II中の)変数m、n、R、R、W、Xは、好ましくは次の意味を有し、この場合、これらは単独および他の1つとの組合せの両方において考慮されて、式I、I’、I−a、I−a’およびIIの化合物の特別の実施形態を表す:
mは、0または1、特に0であり;
nは、0または1、特に0であり;
は、C−C10アルキル、好ましくはC−Cアルキル(部分的または完全にハロゲン化されていてもよいおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有していてもよい。)、特に非置換のC−C10アルキル、具体的には非置換のC−Cアルキル、
−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、具体的にはC−Cシクロアルキルメチル、1−(C−Cシクロアルキル)エチルまたは2−(C−Cシクロアルキル)エチル(シクロアルキル部分は1個、2個、3個もしくは4個のR1b基を有していてもよい。)、極めて具体的にはシクロヘキシルメチル、
フェニル−C−Cアルキルおよびヘタリール−C−Cアルキル、特にベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、ヘタリールメチル、1−ヘタリールエチル、2−ヘタリールエチル、例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル(挙げられた最後の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であってもまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR1c基を有してもよい。)である。
これらのうちで好ましいのは、Rがフェニル−C−Cアルキル、特にベンジルであり、フェニルは非置換であっても1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR1c基を有してもよい一般式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物である。
これに関連して、R1a、R1bおよびR1cは、存在する場合、前述の意味を有する。特に:
1aは、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシであり;
1bは、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシであり;
1cは、ハロゲン、C−Cアルキル、OH、SH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−フェニル、O−CH−フェニル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール(最後に挙げられた11種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1、2または3個の置換基を有してもよい。)、
p=0、1、2、3、4、5または6、特に0である−(CH−NRc6c7、および
q=2、3、4、5または6、特に2である−O−(CH−NRc6c7(Rc6、Rc7は互いに独立に、水素またはC−Cアルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで最後に挙げた5種の基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個、3個もしくは4個の基を有してもよい。)である。R1cは特にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシである。
は、アリールまたはヘタリール(最後に挙げられた2種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であり得る、または1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR2b基を有してよい。)、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニルもしくはヘタリール−C−Cアルキルを有してもよく、(最後に挙げられた3種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。)である。
これらのうちで好ましいのは、Rがアリールおよびヘタリールから、具体的にはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択される一般式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物であり、ここでアリールおよびヘタリール(またはフェニル、チエニルおよびピリジル)は非置換であっても、1個、2個、3個もしくは4個の、特に1個もしくは2個の、同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。Rが、非置換の、または1個、2個、3個もしくは4個の、特に1個または2個の、同一のまたは異なるR2b基を有するフェニルである、一般式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物が、特に好ましい。
これに関連して、R2aおよびR2bは、存在する場合、前述の意味を有する。特に:
2aは、ハロゲン、C−Cアルキル、OH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールまたはNRb6b7であり、ここでNRb6、Rb7は互いに独立に、水素またはC−Cアルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで、挙げられた最後の5種の基は非置換である、またはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシから選択される1個、2個、3個もしくは4個の基を有してもよく;
2bは、ハロゲン、C−Cアルキル、OH、SH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−フェニル、O−CH−フェニル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールであり、ここで、挙げられた最後の11種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換である、またはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよく;
p=0、1、2、3、4、5または6、特に0である−(CH−NRc6c7、および
q=2、3、4、5または6、特に2である−O−(CH−NRc6c7(Rc6、Rc7は互いに独立に、水素またはC−Cアルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで最後に挙げた5種の基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個、3個もしくは4個の基を有してもよい。)であり、R1cは特にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシである。
Xは、C(=O)−NRx2x3基であり、ここでRx2およびRx3は前述の意味の1つを有する。これらのうちで好ましい化合物は次の化合物である:
x2が、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキルであり、ここで、挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。特に、Rx2は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個もしくは2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキルである。Rx2は極めて特に好ましくは水素である。
x3が、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキルまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。特にRx3は、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個もしくは2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。Rx3は、極めて特に好ましくは水素である。
同様に好ましい式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物は、NRx2x3基が次式の窒素ヘテロ環である化合物である:
Figure 0005574975
式中、Rx5は、水素であるかまたはRxbに関して示された意味を有する。特に、Rx5は、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の2種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)またはCOO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール(挙げられた最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の置換基を有してもよい。)である。特に、Rx5はハロゲンまたはC−Cアルキルである。
本発明の特に好ましい実施形態において、式I、I’、I−aおよびI−a’中のXはC(O)−NHである。
本発明のもう1つの実施形態において、XはC(O)ORx1であり、ここで、Rx1は前述された意味を有する。特に、Rx1はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキルであり、ここで、挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。
これに関連して、Rxaは前述された意味を有し、特にC−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシである。これに関連して、Rxdは前述された意味を有し、好ましくはF、Cl、OH、COOH、C(O)NH、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NH−C(O)C−CアルキルまたはSO−C−Cアルキルである。
Wは、式W1もしくはW2の基またはW−R基は式W6の基である。
式W1およびW2において、Rは好ましくは次の式W1a、W1bおよびW2aに示されている通り3位または4位にある炭素に結合されている:
Figure 0005574975
式W1a、W1bおよびW2aにおいて、*、#、mおよびRの意味は上述されたものである。特に、mは0または1であり、詳しくは0である。mが1である場合は、Rは好ましくはハロゲン、C−Cアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rwaによって置換されているC−Cアルキル、またはOH、SH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−フェニル、O−CH−フェニル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールから選択され、ここで、挙げられた最後の11種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の置換基を有してもよい。Rは、特にOH、F、Cl、CN、CF、非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rwaを有してもよいC−Cアルキル、またはC−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−CハロアルコキシおよびC−Cシクロアルキルから選択される。これに関して、Rwaは前述された意味を有し、特にC−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシである。Rは、特に好ましくはF、Cl、CN、CF、CH、CおよびOCHから選択される。
W−R基が式W6の基である場合は、mは好ましくは0または1であり、詳しくは0である。mが1である場合は、Rw6*は好ましくはハロゲン、C−Cアルキル、1、2または3個の置換基Rwaによって置換されているC−Cアルキル、またはOH、SH、CN、CF、O−CF、COOH、O−CH−COOH、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cシクロアルキル、COO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−フェニル、O−CH−フェニル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール、SO−フェニル、NH−SO−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールから選択され、ここで、挙げられた最後の11種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよい。Rw6*は、特にOH、F、Cl、CN、CF、非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rwaを有してもよいC−Cアルキル、またはC−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−CハロアルコキシおよびC−Cシクロアルキルから選択される。これに関連して、Rwaは、前述された意味を有し、特にC−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシである。W6中のEは、好ましくは次の意味の1つを有する:CH、CHCH、CO、CO−NH、O、CH=CH、CHO、OCH、SO、SONR またはNR SO、特にCH、CHCH、O、CH=CH、CHO、OCH、SO、SONR またはNR SOである。これに関連して、R は前述された意味の1つを有し、特に水素またはC−Cアルキルである。
一般式I、I’、I−aおよびI−a’の本発明の化合物のうちで特に好ましい式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物は、WがW1a基であるものであり、これらのうちで特に好ましいのはmが0または1であり、詳しくは0であるものである。WがW1基であり、Rがピラゾール環の3位に結合している式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物がより好ましい。この特に好ましい実施形態の化合物は、次の式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’によって表すことができる。
Figure 0005574975
式中、m、n、X、Y、Y、Y、Y、R、R、R、R3a、R3b、RおよびRは、前述された意味、特に好ましい意味を有する。
式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’の化合物のうちで、式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’中の変数m、n、R、R、Xは個々にまたは好ましくは組合せにおいて次の意味を有する:
mは、0または1、特に0であり;
nは、0または1、特に0であり;
は、フェニル−C−Cアルキル、特にベンジルであり、ここでフェニルは非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なる基R1cを有してもよく;
は、アリールおよびヘタリールから、詳しくはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択され、ここでアリールおよびヘタリール(またはフェニル、チエニルおよびピリジル)は非置換であるかまたは1個、2個、3個または4個の、特に1個または2個の、同一のまたは異なる基R2bを有してもよい。Rが非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の、特に1個または2個の同一のまたは異なる基R2bを有するフェニルである一般式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’の化合物が最も好ましく;
Xは、C(=O)−NRx2x3基であり、式中のRx2およびRx3は前述された意味の1つを有する。これらのうちで好ましい化合物は、
x2が、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキルであり、ここで、挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。特に、Rx2は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個または2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキルである。Rx2は極めて特に好ましくは水素である。
x3が、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキルまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。特に、Rx3は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個または2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。Rx3は極めて特に好ましくは水素である。
同様に好ましい式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’の化合物は、NRx2x3基が次式の窒素へテロ環である化合物である:
Figure 0005574975
式中、Rx5は水素であるかまたはRxbについて示された意味を有する。特に、Rx5はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の2種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)またはCOO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール(挙げられた最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよい。)である。特に、Rx5は水素またはC−Cアルキルである。
本発明の特に好ましい実施形態において、式I−A、I−A’、I−A.aおよびI−A.a’中のXはC(O)−NHである。
同様に好ましいのは、W−RがW6基である式I、I’、I−aおよびI−a’の化合物であり、これらのうちで特に好ましいのは、mが0または1、特に0であるものである。この特に好ましい実施形態の化合物は、次の式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’で表すことができる。
Figure 0005574975
式中、m、n、X、Y、Y、Y、Y、E、R、R、R、R3a、R3b、RおよびRw6*は、前述された意味、特に好ましい意味を有する。
式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’の化合物のうちでは式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’中の変数m、n、E、R、Rが個々にまたは好ましくは組合せにおいて次の意味を有するものが特に好ましい:
mは、0または1、特に0であり;
nは、0または1、特に0であり;
は、フェニル−C−Cアルキル、特にベンジルであり、ここでフェニルは非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なる基R1cを有してもよく;
は、アリールおよびヘタリールから、詳しくはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択され、ここでアリールおよびヘタリール(またはフェニル、チエニルおよびピリジル)は非置換であるかまたは1個、2個、3個または4個の、特に1個または2個の、同一のまたは異なる基R2bを有してもよい。Rが非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の、特に1個または2個の同一のまたは異なる基R2bを有するフェニルである一般式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’の化合物が最も好ましく;
Xは、C(=O)−NRx2x3基であり、式中のRx2およびRx3は前述された意味の1つを有する。これらのうちで好ましい化合物は、
x2が、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキルであり、ここで、挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。特に、Rx2は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個または2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキルである。Rx2は極めて特に好ましくは水素である。
x3が、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキルまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。特に、Rx3は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個または2個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである。Rx3は極めて特に好ましくは水素である。
同様に好ましい式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’の化合物は、NRx2x3基が次式の窒素へテロ環であるものである:
Figure 0005574975
式中、Rx5は水素であるかまたはRxbについて示された意味を有する。特に、Rx5はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルキルもしくはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の2種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)またはCOO−C−Cアルキル、CONH、CONH−C−Cアルキル、SONH−C−Cアルキル、CON−(C−Cアルキル)、SON−(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、CONH−フェニル、SONH−フェニル、CONH−ヘタリール、SONH−ヘタリール(挙げられた最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよい。)である。特に、Rx5は水素またはC−Cアルキルである。
本発明の特に好ましい実施形態において、式I−B、I−B’、I−B.aおよびI−B.a’中のXはC(O)−NHである。
が存在する場合は、Rは好ましくは、OH、F、Cl、NH、CN、CF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CONRy2y3、SONRy2y3、NH−SO−Ry4、−(CH−NRy6y7(式中、pは0、1、2、3、4または5である。)、NH−CO−Ry5から選択され、ここで、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7は前述された意味、好ましくは下記に好ましいとして挙げられている意味を有し、特にHおよびC−Cアルキル、フェニル、ベンジルおよびO−ベンジルであり、ここで、挙げられている最後の3種の基中のフェニル環は、ハロゲン、OH、SH、NO、COOH、C(O)NH、CHO、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NHCHO、NH−C(O)C−CアルキルおよびSO−C−Cアルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよい。
特に、RはOH、F、Cl、NH、CN、CF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CONH−C−Cアルキル、SON(C−Cアルキル)、NH−SO−C−Cアルキル、NH−CO−C−Cアルキル、(CH−N(C−Cアルキル)であり、ここで、pは2、3または4である。
特に好ましくは、RはF、Cl、CN、CF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHFまたはC−Cアルキルである。
この他に、Rx4、Rya、Rwa、R 1a、Ryb、Rwb、R 1b、Ryd、Rwd、R 1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1、Ra2、Rb2、Rc2、Ry2、Rw2、Ra3、Eb3、Rc3、Ry3、Rw3、Ra4、Rb4、Rc4、Ry4、Rw4、Ra5、Rb5、Rc5、Ry5、Rw5、Ra6、Rb6、Rc6、Ry6、Rw6、Ra7、Rb7、Rc7、Ry7およびRw7基は、別途に表示のない限り、互いに独立に、好ましくは次の意味の1つを有する:
x4:水素またはC−Cアルキル。
ya、Rwa、R 1a(互いに独立に):C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシ。
yb、Rwb、R 1b(互いに独立に):ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシ。
yd、Rwd、R 1d(互いに独立に):F、Cl、OH、COOH、C(O)NH、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NH−C(O)C−CアルキルまたはSO−C−Cアルキル。
a1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1(互いに独立に):水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル(挙げられている最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の置換基を有する。)。
a2、Rb2、Rc2、Ry2、Rw2(互いに独立に):水素、C−Cアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル(挙げられている最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の基を有する。)。
a3、Rb3、Rc3、Ry3、Rw3(互いに独立に):水素またはC−Cアルキル、
またはRa2とRa3(および同様にRb2とRb3、Rc2とRc3、Ry2とRy3およびRw2とRw3)は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基(挙げられている最後の5種の基は、非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシまたはC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個、3個または4個の基を有してもよい。)。
a4、Rb4、Rc4、Ry4、Rw4(互いに独立に):水素、C−Cアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル(挙げられている最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の基を有する。)。
a5、Rb5、Rc5、Ry5、Rw5(互いに独立に):水素、C−Cアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル(挙げられている最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の基を有する。)。
a6、Rb6、Rc6、Ry6、Rw6(互いに独立に):水素、C−Cアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル(挙げられている最後の4種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個または3個の基を有する。)。
a7、Rb7、Rc7、Ry7およびRw7(互いに独立に):水素またはC−Cアルキル、
またはRa6とRa7(および同様にRb6とRb7、Rc6とRc7、Ry6とRy7およびRw6とRw7)は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基(挙げられている最後の5種の基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−CアルコキシおよびC−Cハロアルコキシから選択される1個、2個、3個または4個の基を有してもよい。)。
下記の表1−20に示されている一般式I−a’の化合物、およびこれらの互変異性体および薬剤として許容される塩は、これら自体が本発明の好ましい実施形態を表している。下の表A中に示されているR、RおよびWについての意味は、互いに独立に、詳しくは組合せにおいて同様に好ましい本発明の実施形態を表している。
Figure 0005574975
表1
n=0、すなわち(Rが存在せず、Xがカルバモイルであり、Rが水素である式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表2
Xがカルバモイルであり、Rが水素であり、(Rが5−Fである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表3
Xがカルバモイルであり、Rが水素であり、(Rが5−Clである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表4
Xがカルバモイルであり、Rが水素であり、(Rが5−CNである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表5
Xがカルバモイルであり、Rが水素であり、(Rが5−CHである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表6
が水素であり、XがC(O)NHCHであり、n=0、すなわち(Rが存在しない式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表7
が水素であり、Xが−C(O)NHCH、(Rが5−Fである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表8
が水素であり、Xが−C(O)NHCH、(Rが5−Clである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表9
が水素であり、Xが−C(O)NHCH、(Rが5−CNである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表10
が水素であり、Xが−C(O)NHCH、(Rが5−CHである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表11
がメチルであり、Xがカルバモイルであり、n=0、すなわち(Rが存在しない式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表12
がメチルであり、Xがカルバモイルであり、(Rが5−Fである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表13
がメチルであり、Xがカルバモイルであり、(Rが5−Clである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表14
がメチルであり、Xがカルバモイルであり、(Rが5−CNである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表15
がメチルであり、Xがカルバモイルであり、(Rが5−CHである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表16
がメチルであり、Xが−C(O)NHCHであり、n=0、すなわち(Rが存在しない式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表17
がメチルであり、Xが−C(O)NHCHであり、(Rが5−Fである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表18
がメチルであり、Xが−C(O)NHCHであり、(Rが5−Clである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表19
がメチルであり、Xが−C(O)NHCHであり、(Rが5−CNである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
表20
がメチルであり、Xが−C(O)NHCHであり、(Rが5−CHである式I−a’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するR、RおよびWの組合せは表Aの1つの行に相当する。
Figure 0005574975
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一般式Iの本発明の化合物およびこれらを調製するために使用される出発原料は、有機化学の標準的な著作、例えばHouben−Weyl、「Methoden der Organischen Chemie」、Thieme−Verlag、Stuttgart、Jerry March「Advanced Organic Chemistry」、5版、Willey & Sons およびこの中で引用されている文献、およびR.Larock、「Comprehensive Organic Transformations」、2版、Weinheim、1999年およびこの中で引用されている文献に記載されている有機化学の知られている方法と類似の方法において調製され得る。一般式Iの本発明のカルボキサミド化合物は以下および/または実験項に記載されている方法によって好都合に調製される。
式Iの化合物は、式IIの化合物から、例えばJ.Chem.Soc.1993年、115巻、8125頁、Journal of Combinatorial Chemistry(2004年)、6巻(2号)、181−195頁、Journal of Medicinal Cemistry(1993年)、36巻(22号)、3472−80頁またはBioorganic & Medicinal Chemistry、2007年、15巻、931−938頁に記載されているように、ケトカルボニル基の環状ケタール、1,3−チオケタールまたは1−チオ−3−オキソケタールへの変換のための標準的な反応によって調製され得る。
本発明の好ましい実施形態において、R3aがR3bと一緒になって、ZがOまたはSであるZ−Alk−O部分を形成している式Iの化合物が、スキーム1に描かれている反応によって調製され得る。
Figure 0005574975
スキーム1において、変数n、R、Y、Y、Y、Y、R、R、W、XおよびAlkは本明細書において定義された通りである。Zは酸素またはイオウであり、LGはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、またはアリールスルホネートまたはアルキルスルホネートR−SO などの適切な脱離基(このRはC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、後者は1個もしくは2個のC−Cアルキル基により置換されていてもよい。)である。
式IIの化合物および二価の化合物HZ−Alk−LGは、好ましくは塩基の存在下において反応させる。適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えばNaHまたはKH、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコレート、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基、および有機塩基例えば窒素塩基、特にトリアルキルアミンなどの第三級アミン、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)などのアリールジアルキルアミンおよび好ましくはDABCO(1,8−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)などの多環式アミン、およびDBN(1,4−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン)およびDBU(1,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン)などのアミジン塩基を含む。反応は、好ましくは有機溶媒中、特にジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホールトリアミド(HMPT)、テトラメチル尿素、またはN,N−ジメチルイミダゾリノンなどの非プロトン性極性溶媒中または溶媒混合物中で行われる。化合物HZ−Alk−LGの化合物IIに対するモル比は、好ましくは少なくとも1:1である。好ましくは化合物HZ−Alk−LGが過剰に使用される。
本発明のもう1つの実施形態において、R3aがR3bと一緒になって、ZがOまたはSであるZ−Alk−Sを形成している式Iの化合物は、スキーム2に描かれている反応によって調製され得る。
Figure 0005574975
スキーム2において、変数n、R、Y、Y、Y、Y、R、R、W、XおよびAlkは本明細書において定義された通りである。Zは酸素またはイオウである。ルイス酸は好ましくはBFまたはBF*O(CなどのBFエーテル錯体である。この反応はJournal of Combinatorial Chemistry(2004年)、6巻(2号)、181−195頁、Journal of Medicinal Chemistry(1993年)、36巻(22号)、3472−80頁またはBioorganic & Medicinal Chemistry、2007年、15巻、931−938頁に記載されている反応と同様の反応によって行われ得る。
式IIの出発化合物は、PCT/EP2007/064617に記載されており、またはこれらはWO99/54305号、6−10頁に記載されているスキームおよび方法と同様にして調製され得る。式IIの化合物への重要な接近手段はスキーム3に描かれている。
Figure 0005574975
スキーム3および次のスキームにおいて、R、R、WおよびXは前述の意味を示す。Yは基を表す。
Figure 0005574975
式中、n、R、Y、Y、YおよびYは、本明細書において定義された通りであり、*はWへの結合点を示し、#はカルボニル基への結合点を示す。
第1のステップi)において、カルボン酸IIIがアミノアルコールIVとの反応によって対応するヒドロキシアミドVに変換される。これに関して、従来のペプチドカップリング法、例えばR.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publisher、1989年、972−976頁またはHouben−Weyl、Methoden der organischen Chemie、4版、E5、V章に記載されている方法が通常使用される。まずカルボン酸IIIを活性化させることが好都合であり得る。この目的のために、例えばカルボン酸IIIをジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノールまたはN−ヒドロキシコハク酸の存在下において反応させて、活性化されたエステルIIaを得る。活性化されたエステルIIIaを塩基、例えば第三級アミンの存在下において調製することがさらに好都合であり得る。活性化されたエステルIIIaは、続いて式IVのアミノアルコールまたはこれのハロゲン化水素塩と反応させられてヒドロキシアミドVをもたらす。この反応は普通、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンまたはカルボキサミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミドまたはN−メチルピロリドンなどの無水の不活性溶媒中で起こる。ステップi)は普通−20℃から+25℃までの範囲内の温度において行われる。
続いて、第2のステップii)において、ヒドロキシアミド化合物Vが酸化されて、カルボキサミド化合物IIとなる。例えば、スワーン酸化およびスワーン類似の酸化(T.T.Tidwell、Synthesis 1990年、857−870頁)またはPfitzner−Moffatt酸化などの様々な従来の酸化反応がこれのために適切である(R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publisher、1989年、604頁以下参照)。適切な酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド(DMSO)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ピリジン−SO錯体と組み合わせたジメチルスルホキシドまたは塩化オキサリルと組み合わせたジメチルスルホキシド、次亜塩素酸ナトリウム/TEMPO(S.L.Harbensonら、J.MED:Chem.1994年、37巻、2918−2929頁)またはDess−Martin試薬(J.Org.Chem.1983年、48巻、4155頁)である。使用される酸化剤に依存して、ヒドロキシアミド化合物Vの酸化は−50℃から+25℃までの温度において起こる。
Xが−C(O)N(Rx4)−(C−Cアルキレン)−NRx2x3または−C(O)N(Rx4)NRx2x3(Rx2、Rx3およびRx4が前述された意味を有する。)である式IIの化合物は、XがCOOHである式IIの化合物を式NH(Rx4)NRx2x3のヒドラジン化合物または式NH(Rx4)−(C−Cアルキレン)−NRx2x3のジアミンと反応させることによって調製され得る。この反応はスキーム1のステップi)と同様に行われ得る。
アミノアルコールIVは購入によって得られるまたは文献に開示されている方法によって(アミノヒドロキシカルボン酸誘導体については、例えばS.L.Harbensonら、J.Med.Chem.1994年、37巻、2918−2929頁またはJ.P.Burkhardtら、Tetrahedron Lett.1988年、29巻、3433−3436頁を参照のこと。)または調製実施例に記載されている方法と同様にして調製され得る。
カルボン酸IIIは、カルボン酸エステルVIを酸または塩基を用いて一般的に慣習的な条件下において加水分解することによって調製され得る。この加水分解は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を用いて水性担体中においてまたは水および有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテルの混合物中において、室温または25−100℃などの高い温度で起こる。
Figure 0005574975
式IIIおよびVIにおいて、R、WおよびYは前述された意味を有する。式VIにおいて、R’はアルキル、好ましくはC−Cアルキルである。
式VIのカルボン酸エステルは、一般式VIIのカルボン酸エステルをイミダゾールまたはピラゾール化合物VIIIと反応させることによって好都合に得ることができる。スキーム4を参照のこと。
Figure 0005574975
スキーム4において、LGは求核的に置き換え可能な脱離基を表す。適切な求核的に置き換え可能な脱離基の例は、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、またはトシレートである。R’は、アルキル、好ましくはC−Cアルキルである。R、YおよびWは、前述された意味を有する。
スキーム4において示されている通り、エステルVIIは式VIIIの適切なイミダゾールまたはピラゾール化合物と反応させられる。この反応は通常、従来の条件下で不活性溶媒中の塩基の存在下において高い温度において行われる。適切な場合は、反応を触媒的に活性な量の遷移金属、特に周期律表中の10族または11族の金属の存在下で行うことが好都合であり得る。
この反応は好ましくは高い温度において希釈剤を用いずにまたはエーテルなどの不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミドもしくはN−メチルピロリドンなどのカルボキサミド、またはベンゼン、トルエンまたはo−、m−もしくはp−キシレンなどの芳香族炭化水素中で行われる。反応は、無機または有機の塩基およびクラウンエーテルの存在下において起こる。適切な無機塩基はナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。適切な有機塩基は、第三級アミン、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンなどである。適切なクラウンエーテルは、18−クラウン−6である。Cu(I)塩、例えばCuI、CuCN、CuOは触媒として適切な場合に加えられる(例えばUS4,826,835およびWO88/00468を参照のこと。)。
カルボン酸エステルVIIのピラゾールまたはイミダゾール化合物VIIIとの反応も、例えばH.J.Cristeauら、Eur.J.Org.Chem.2004年、695−709頁およびS.L.Buchwaldら、J.Org.Chem.2004年、69巻、5578−5587頁に記載されている通り遷移金属に触媒されるN−アリール化によって起こる。この反応は、触媒として活性な量の周期律表中の10族の金属の存在下で、特にニッケル(II)化合物、Ni(0)化合物、Pd(II)化合物またはPd(0)化合物の存在下でしばしば起こる。適切な方法の例は、Buchwaldクロスカップリングである。
Buchwaldクロスカップリングは通常リン含有リガンド、特に単座配位または二座配位のホスフィンリガンドの存在下で起こる。パラジウム上の好ましいリガンドはトリフェニルホスフィン、トリ(o−トルイル)ホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、BINAP(2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)またはBuchwaldホスフィンなどのかさ高い単座配位または二座配位のホスフィンである。リガンドはパラジウム化合物中に存在するまたは別個に加えられる。適切なパラジウム化合物は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、パラジウム(II)ビス(o−トルイル)ホスフィンクロリドおよびパラジウム(II)アセテートを含む。Buchwaldクロスカップリングは、通常有機溶媒中で起こる。適切な有機溶媒は、ベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素、クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミドもしくはN−メチルピロリドンなどのアミド、およびこれらの混合物である。Buchwaldカップリング反応は、通常の条件下においてまたはマイクロウエーブを使用して行われ得る。
イミダゾールまたはピラゾール化合物VIIIは購入され得るまたは以下に簡単に要点を述べる従来の方法によって、購入によって得ることができる前駆体から調製され得る。
イミダゾールの調製の概説はW.M.Menge、Pharmacochemistry Library 1998年、30巻、145−158頁で見出される。使用されたイミダゾール化合物VIIは、Bredereckらによって(Chem.Ber.1953年、86巻、88−96頁)に記載されている方法によって特に好都合に調製され、この方法においてα−ハロケトンまたはα−ヒドロキシケトンがホルムアミドと反応させられて−通常は加熱して−イミダゾールVIIをもたらす。
一般式VIIIのピラゾールを調製するための一般的方法は、例えばR.Fuscoの「The Chemistry of Heterocyclic Compounds:Pyrazoles,Pyrazolines,Pyrazolidines,Indazoles and Condensed Rings」、Wiley,R.H.、編;Wiley:New York、1967年;22巻、1−174頁;またはJ.Elgueroの「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、Potts,K.T.編;Pergamon:Oxford 1984年;5巻、291−298頁に記載されている。最も一般的に使用されている方法の1つは、1,3−ジカルボニル化合物または相応に反応性の類似物のヒドラジンまたは置換されたヒドラジン誘導体との縮合環化である。
3−アリールまたは3−ヘタリール置換されたピラゾールVIIIは、1−アリール−または1−ヘタリール−3−ジメチルアミノ−2−プロペン化合物をヒドラジンと、例えばM.A.Halcrowら;J.Chem.Soc.Dalton Trans.1997年、4025−4035頁に記載されている方法と同様にして反応させることによって特に好都合に調製される。出発原料として必要とされる1−アリール−または1−ヘタリール−3−ジメチルアミノ−2−プロペンは、類似の芳香族アセチル化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(または類似的に対応するジエチルアセタールを使用して)と縮合させることによって容易に調製され得る。この反応は、普通は希釈剤を用いずにまたは例えばジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの不活性溶媒中で、高い温度において行われる。この反応のために必要な活性化エネルギーを反応混合物中にマイクロウエーブによっても導入し、A.K.Pleier、Synthesis 2001年、1巻、55−62頁に記載されているように高い圧力下において反応を行うことが特に好都合である。
一般式VIIIの類似の4−置換されたピラゾールは、例えばアリール−またはヘタリール酢酸から出発して調製され、アリール−またはヘタリール酢酸はVilsmeier試薬によって対応するγ−ジメチルアミノ−2−プロペナールに転化され、続くヒドラジンを用いる環化を伴う、例えばUS4,888,352を参照のこと。
式VIIIの置換されたピラゾールを調製するためのさらなる一般的可能性は、適切なピラゾールボロン酸またはピラゾールボロン酸エステルのSuzukiカップリングであり、例えばN.Zheら;J.Med.Chem.2005年、48巻(5号)、1569−1609頁;Youngら;J.Med.Chem.2004年、47巻(6号)、1547−1552頁;C.Sleeら;Bioorg.Med.Chem.Lett.2001年、9巻、3243−3253頁に記載されている通りである。適切な代替法はハロゲン化されたピラゾール誘導体の適切な錫オルガニルとのStilleカップリングでもあり、例えばJ.Elugueroら;Synthesis 1997年、5巻、563−566頁に記載されている通りである。
1,4−ジヒドロベンゾピラノピラゾールの調製は、Chandrasekhar,S.ら;Tetrahedron Letters 2001年、42巻(37号)、6599−6601頁によって記載されている方法により行われ得る。
本発明の化合物は、スキーム3に描かれている方法と密接に関連しているスキーム5に描かれている方法と同様にして調製され得る。
Figure 0005574975
反応混合物は、常套的な方法で、例えば水と混合すること、相を分離することおよび適切な場合は粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製することによって後処理される。中間体および最終生成物は一部の事例では無色または薄い茶色の粘性オイルの形態でもたらされ、これらは減圧下で中程度の高い温度において揮発物を除去されるまたは精製される。中間体および最終生成物が固体として得られる場合は、精製は再結晶化または温浸によっても行われる。
個々の化合物Iが上記の経路によって得られない場合は、他の化合物Iの誘導体化によって調製され得る。
式Iの化合物、これらの塩および互変異性体自体は弱いカルパイン阻害剤である。同様に、これらの化合物は、カテプシンB、カテプシンK、カテプシンLまたはカテプシンSなどの他のシステインプロテアーゼは阻害しない。一般的に、カルパインおよび他のシステインプロテアーゼの阻害に関するKi値は>10μMである。
式Iの化合物は、インビトロ条件下における式IIの化合物への転化に関して予想外に安定である。例えば、ジオキサン/水中のpH1における酸性の水性環境においては、式IIの対応する化合物の多くの形成は37℃において1週間後でさえも観察されない。
しかし、式Iの化合物がインビボ代謝されてこれになる式IIの化合物は、カルパインの阻害に関して極めて低いKi値を示し、したがって、低い血清レベルにおいてカルパイン、特にカルパインIの効率的な阻害を可能にする。式IIの化合物(および同様にこれらの塩および互変異性体)は通常カルパインのインビトロ阻害に関して<500nM、特には<100nM、詳しくは≦40nMのKi値を示す。したがって、本発明の化合物は高いカルパイン活性に付随する疾患の治療のために特に適切である。
加えて、式IIの化合物は選択性のカルパイン阻害剤であり、すなわちカテプシンB、カテプシンK、カテプシンLまたはカテプシンSなどの他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度よりも明らかに高い濃度においてしか起こらない。したがって、本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であって他のシステインプロテアーゼも同様に阻害する先行技術の化合物よりも明らかに少ない副作用を示すはずである。
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式IIの化合物になり、この化合物は≧10、特に≧30の、カテプシンBの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiとの比の形で表現されたカテプシンBの阻害に関する選択性を有している。
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式IIの化合物になり、この化合物は≧10、特に≧30の、カテプシンKの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiとの比の形で表現されたカテプシンKの阻害に関する選択性を有している。
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式IIの化合物になり、この化合物は≧30、特に≧50の、カテプシンLの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiとの比の形で表現されたカテプシンLの阻害に関する選択性を有している。
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式IIの化合物になり、この化合物は≧50、特に≧100の、カテプシンSの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiとの比の形で表現されたカテプシンSの阻害に関する選択性を有している。
式Iの化合物の、カルパインに対する強い阻害効果および他のシステインプロテアーゼとの比較によるカルパインに関する高い選択性を示す、式IIの化合物に代謝される能力により、式Iの化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩は、例えば、冒頭において引用された先行技術に記載されたような高いカルパイン活性に付随する障害または状態の治療のために特に適切である。
高いカルパイン活性に付随する疾患は、特に神経変性障害、特に慢性的な脳供給不足、虚血(脳卒中)または脳外傷などの外傷の結果として起こる神経変性障害、および神経変性障害であるアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、また多発性硬化症およびこれに付随する神経系の損傷、特に視神経(視神経炎)および眼の動きを制御する神経の損傷である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特に前述されたヒトの神経変性障害の治療に関し、また式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩のこれらの疾患の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
高いカルパイン活性に付随する疾患は、てんかんも含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、ヒトのてんかんの治療に関し、また式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩のてんかんの治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
高いカルパイン活性に付随する障害または状態は、疼痛および疼痛を伴う状態も含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特にヒトの疼痛および疼痛を伴う状態の治療に関し、また式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の疼痛および疼痛を伴う状態の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
高いカルパイン活性に付随する障害または状態は、心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、または血管形成後の血管の再狭窄も含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、または血管形成後の血管の再狭窄に付随する障害または状態の治療に関し、また式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体、プロドラッグおよび薬剤として適切なこれらの塩のこれらの疾患の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
さらにカルパインの阻害が腫瘍細胞に対して細胞毒性効果をもたらすことが明らかになった。したがって、本発明の化合物は腫瘍およびこれの転移の化学療法のために適切である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の腫瘍および転移の治療における使用に関し、また腫瘍および転移の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
HIV疾患に付随する様々な機能障害、特に神経損傷(HIVによって誘起される神経毒性)が、カルパインによって仲介され、したがってカルパインの阻害はかかる機能障害が治療されるまたは軽減されることを可能にすることがさらに見出されている。したがって、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよび薬剤として適切なこれらの塩はHIV患者の治療のために適切である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の、HIVに感染している患者の治療、特にHIVによって誘起される神経毒性によって引き起こされる機能障害の治療のための使用に関し、またHIV患者の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
インターロイキン−I、TNFまたはβ−アミロイドペプチド(AβまたはAβ−ペプチド)の放出はカルパイン阻害剤によって低減され得るまたは完全に阻害され得ることがさらに見出されている。したがって、高いインターロイキン−I、TNFまたはAβレベルに付随する機能不全または障害は、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩を使用することによって治療され得る。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの薬剤として許容される塩の、高いインターロイキン−I、TNFまたはAβレベルに付随する機能不全または障害、例えばリウマチ、関節リウマチなどの治療のための使用に関し、またかかる機能不全または障害の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
本発明は、少なくとも1つの式Iの本発明の化合物、この互変異性体およびその薬剤として適切なこの塩および、適切な場合は、1つまたは複数の適切な薬剤担体を含む医薬組成物(すなわち薬物)にも関する。
薬剤担体は薬剤の形態および所望の投与方式によって選択される。
一般式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの化合物の薬剤として適切な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内の投与のための医薬組成物を製造するために使用され得、また動物またはヒトに単位投与形態で従来の薬剤担体と混合されて、上記の機能障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。
適切な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、粒剤および経口摂取のための溶液または懸濁液などの経口投与のための形態、舌下、口腔内、気管内または鼻腔内投与のための形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態および直腸内投与の形態を含む。
本発明の化合物は、局所的投与のためのクリーム、軟膏またはローション中に使用され得る。
所望の予防または治療効果を達成するために、活性基本成分の投与量は体重1kg当り1日当り0.01および50mgの間で異なり得る。
それぞれの単位投与量は0.05から5000mgまで、好ましくは1から1000mgまでの活性成分を薬剤担体との組合せで含み得る。この単位投与量は1日の投与量0.5から25000mgまで、好ましくは1から5000mgまでが投与されるように1日に1回から5回投与され得る。
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合は、主要成分がゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの薬剤担体と混合される。
錠剤は蔗糖、セルロース誘導体または他の適切な物質でコーティングされてもよく、または延長されたまたは遅延された活性を示すようにおよび所定量の活性基本成分を連続的に放出するように別の方法で処理されてもよい。
ゼラチンカプセル剤の形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードのゼラチンカプセル中に入れることによって得られる。
シロップまたはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための製剤は、活性成分を好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色料と一緒に含む。
水分散性粉末または顆粒は、分散化剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤および甘味料または味覚向上剤と混合された活性成分を含む。
直腸投与は、直腸温度において融解する結合剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコールを用いて調製された座薬の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散化剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水性懸濁液、等張塩溶液または無菌および注入可能な溶液を使用することによって達成される。
活性基本成分は、適切である場合は1つまたは複数の担体または添加物と一緒に、マイクロカプセルまたはリポソーム/セントロソームとしても製剤され得る。
本発明の組成物は、一般式Iの化合物これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩に加えて、上記において示された機能障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含み得る。
かくして、本発明はさらにその中に複数の活性基本成分が一緒に存在し、それらの少なくとも1つは本発明の化合物である医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明を限定することなく例示する。反応および後処理の操作に応じて、一般式Iの化合物はカルボニル形態および対応する水和物の混合物として生じる。純粋なカルボニル化合物への転換は、一般的にこの物質を不活性溶媒中においてHClで処理することによって行われる。
I 調製の実施例
実施例1の出発原料、すなわちN−[3−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(以後化合物II−1)は、PCT/EP2007/064617の実施例114に相当する。
実施例2の出発原料、すなわちN−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド(以後化合物II−2)は、PCT/EP2007/064617の実施例83に相当する。
実施例3の出発原料、すなわちN−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(以後化合物II−3)は、PCT/EP2007/064617の実施例38に相当する。
N−[1−[2−(アミノカルボニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(化合物I−1)
N−[3−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(0.09g、0.171mmol)をジメチルホルムアミド(DMF、1.7ml)中に溶解させるとわずかに黄色の溶液が形成された。次いで、2−ブロモエタノール(0.059ml、0.838mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU、0.090ml、0.598mmol)を室温において撹拌しながら加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物に水を加えると所望の生成物の沈殿を生じた。この懸濁液を0−5℃において30分間撹拌した。懸濁液を減圧下においてろ過し、沈殿を氷冷水で3回洗浄し、続いて減圧下において40℃で乾燥した。残った残渣(85mg)をジクロロメタン/メタノール混合物(97:3、v/v)で処理し、生じた懸濁液を室温において30分間撹拌した。沈殿を減圧下においてろ過し、わずかな量のジクロロメタンで洗浄し、続いて減圧下において40℃で乾燥しオフホワイトの粉末19mgを得た。蒸発させたろ液のカラムクロマトグラフィーによって、さらなる量の純粋な所望の生成物を得ることができた。
ESI−MS[M+H+]=570.1/572.1
H−NMR(500MHz DMSO)δppm:8.55(s,1H)、8.34(d,1H)、8.18(s,1H)、7.77(s,1H)、7.61(dd,2H)、7.30−7.55(m,4H)、7.15(s,2H)、6.85−7.00(m,3H)、4.76(s br,1H)、3.80−3.95(m,3H)、3.71(s br,1H)、2.70−2.85(m,1H)、2.55−2.70(m,1H)
N−{1−[2−(アミノカルボニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2−フェニルエチル}−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド(化合物I−2)
標題化合物を、実施例1に要点を述べた手順によって、出発原料としてN−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドを使用して調製した。
ESI−MS[M+H+]=552.2
H−NMR(400MHz DMSO)δppm:8.54(s br,1H)、8.35(s br,1H)、8.13(s br,2H)、7.99(s br,1H)、7.30−7.70(m,6H)、6.95−7.30(m,6H)、4.80(s br,1H)、3.65−4.00(m,4H)、2.55−2.95(m,2H)br:広幅
N−{1−[2−(アミノカルボニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2−フェニルエチル}−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(化合物I−3)
標題化合物を、実施例1に要点を述べた手順によって、出発原料としてN−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドを使用して調製した。
ESI−MS[M+H+]=502.2
H−NMR(400MHz DMSO)δppm:8.51(d,1H)、8.33(d,1H)、8.02(d,1H)、7.88(dd,2H)、7.51(s,1H)、7.46(d,2H)、7.38−7.43(m,2H)、7.13−7.25(m,7H)、6.87(d,1H)、4.79−4.86(m,1H)、3.78−3.94(m,3H)、3.68−3.76(m,1H)、2.83(dd,1H)、2.63(dd,1H)。
実施例1から3の化合物は、水性の酸性環境において意外にも安定であった。ジオキサン/水中の37℃、pH1において1週間後でさえ、HPLC MSDによって測定して、対応する式IIの化合物の多くの形成を観察することはできなかった。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例1)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例2)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−(4−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−(4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例3)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−ペンチル−エチル]−2−(4−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例4)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例5)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例6)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例8)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例9)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[4−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例10)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例11)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例12)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例13)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例14)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)ペンチル]−2−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[4−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例15)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{4−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例16)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ−(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例17)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例18)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(2−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例19)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(2−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[4−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例20)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例21)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例22)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−クロロ−2−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−5−クロロ−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例23)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−5−クロロ−2−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−5−クロロ−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例24)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−3−メチル−ブチル]−5−クロロ−2−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]−3−メチルブチル}−5−クロロ−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例25)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{4−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例26)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−クロロ−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−5−クロロ−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例27)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−5−クロロ−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−5−クロロ−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例28)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−ペンチル−エチル]−2−[3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例29)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−3−メチル−ブチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]−3−メチルブチル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例30)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−クロロ−2−[3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−5−クロロ−2−[3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例31)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−3−メチル−ブチル]−5−クロロ−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]−3−メチルブチル}−5−クロロ−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例32)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例33)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−3−メチル−ブチル]−2−[3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]−3−メチルブチル}−2−[3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例34)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−チオフェン−2−イル−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(2−チエニルメチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例40)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)ペンチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例41)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例42)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例44)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例45)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル−エチル]−2−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例46)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−{3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例47)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[3(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例49)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例50)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−フルオロ−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−5−フルオロ−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例51)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例52)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例54)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例55)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−チオフェン−2−イル−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(2−チエニルメチル)プロピル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例57)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例58)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンチル]−2−[3−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{1−[アミノ(オキソ)アセチル]ペンチル}−2−[3−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例59)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−シアノ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド(WO2008/080969中の実施例62)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4,5−ジヒドロ−ベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(4,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例63)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例64)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−シクロヘキシル−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例66)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(実施例67中のWO2008/080969)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例69)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−クロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例70)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例71)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例74)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例75)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例76)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−インダゾール−1−イル−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(1H−インダゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例77)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−インダゾール−2−イル−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(2H−インダゾール−2−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例78)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例79)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例80)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジオキソプロピル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例81)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−シアノ−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−5−シアノ−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例82)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例84)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例85)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−メチル−4−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例86)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−イソプロピル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例87)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(ピリジン−3−イルメチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドハイドロクロライドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例88)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例90)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例91)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例92)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−o−トリル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例93)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例94)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例95)。
2−[3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例96)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例97)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例98)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例99)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イルピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例100)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例101)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例102)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例103)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[4−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例104)。
N−((S)−1−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−フェニル−エチル)−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[(1S)−1−ホルミル−2−フェニルエチル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例105)。
2−{2−フェニル−1−[2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−エチル}−[1,3]ジオキソラン−2−カルボン酸アミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例106)。
N−[(S)−1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[(1S)−3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例107)。
N−[(S)−1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[(1S)−3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例108)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(3−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例109)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−ナフタレン−1−イル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−ナフタレン−1−イル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例110)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例111)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例112)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例115)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例116)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例117)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例118)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例119)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例120)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[3,5−ジメチル−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例121)。
N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例122)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例123)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例124)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[4−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例125)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例126)。
N−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−({4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例127)。
2−(3−ベンゾオキサゾール−5−イル−ピラゾール−1−イル)−N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例129)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例130)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例131)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)プロピル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例133)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−(3−ナフタレン−1−イル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−(3−ナフタレン−1−イル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例135)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−{3−[4−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例136)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[4−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例139)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(8−クロロ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(8−クロロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例140)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(4,5−ジヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[5,4−c]ピラゾール−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例141)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(7−メトキシ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[7−(メチルオキシ)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例142)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(8−イソプロピル−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[8−(1−メチルエチル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例144)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例145)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例147)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{3−[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例151)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−(3−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例152)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例153)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例154)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(3−アミノ−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例157)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例158)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−キノリン−8−イル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−キノリン−8−イル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例160)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−(3−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例162)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例164)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−{2−[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例166)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例168)。
N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−{3−アミノ−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2,3−ジオキソプロピル}−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例171)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4H−チオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−チオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イルピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例173)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(5,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−5λ−チオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(5,5−ジオキシドチオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例174)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(6−クロロ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(6−クロロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例175)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−モルホリン−4−イルメチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−{4−(モルホリン−4−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例177)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(8−フルオロ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(8−フルオロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例181)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(6−エトキシ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[6−(エチルオキシ)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例182)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(8−メトキシ−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[8−(メチルオキシ)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例183)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[4−クロロ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[4−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例184)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(8−メチル−4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−2−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(8−メチルクロメノ[4,3−c]ピラゾール−2(4H)−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例186)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−4−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例187)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−5−シアノ−2−[3−(2−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−5−シアノ−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例188)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(3−シクロヘキシル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例192)。
2−(3−アダマンタン−1−イル−ピラゾール−1−イル)−N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−(3−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例193)。
2−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル)−N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−[3−アミノ−2,3−ジオキソ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドから出発して調製することができる(WO2008/080969中の実施例195)。
N−[1−(2−カルバモイル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド
標題化合物は実施例1に要点を述べた手順によって、N−(1−ベンジル−2−カルバモイル−2−オキソ−エチル)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド。
II インビボ薬物動態プロファイルの評価
実施例2に記載されている化合物を、10mg/kg(5mL/kg)経口投与のために適切な濃度の溶液(20%EtOH、40%PEG400、qc.Ampuwa)として調製した。
この試験では3匹の雄性Sprague−Dawleyラット(200−300g;Elevage Janvier,France)を使用した。サイズの理由で、各ラットは常套的なバリア条件下でMacrolon Type 111のケージに収容した。試験継続中を通し、動物は投与前に一晩絶食させたが、水は自由摂取させ、餌は通常投与6時間後に与えた。対照動物はイソフルラン深麻酔下に置き、出血(心穿刺)によって安楽死させ、組織を取り出し、サンプル分析中にブランク標準として使用した。
群は3匹のラットを含んでいた。ラットの群には10mg/kg(5mL/kg)を経口強制投与した。試験の終りに、ラットをイソフルラン深麻酔下で出血(心穿刺)によって安楽死させた。
サンプルの収集
薬剤投与の0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8および24時間後に、カリウム−EDTA血液サンプル(約200−300μl)を各動物の尾静脈からバタフライカテーテルによって採取した。収集後すぐにサンプルを迅速に氷浴に入れ、サンプル収集後2時間以内に約4℃において遠心分離した。試験完了後、動物をイソフルランを使用して深麻酔状態にし、出血(心穿刺)により安楽死させた。得られた血漿サンプルはクリーンなPPチューブに入れ、分析までフリーザー中に貯蔵した。
血漿サンプルは化合物Iおよび対応する薬剤IIについて適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を使用して分析した。
薬物動態および統計的方法:
ピーク血漿濃度(Cmax)およびピーク血漿濃度までの時間(Tmax)は、各ラットについての血漿濃度データから直接読み取った。薬剤およびプロドラッグの血漿濃度データはWinNonlinを使用して多重指数関数曲線にあてはめた。投与後0からt時間(最後の測定可能な血漿濃度の時間)までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−t)を血漿濃度−時間プロファイルのための線形台形則を使用して計算した。残りの領域は無限大まで外挿し、最終消失速度定数(β)で割った最終的な測定された血漿濃度(C)として決定し、AUC0−tに加えて曲線下全面積(AUC0−∞)を得た。見掛けの全血漿クリアランス(CL)は、投与された投与量をAUC0−∞で割ることによって計算した。初期分布容積(V)は、外挿された時間=0(C)における濃度で割った投与量として計算した。定常状態における分布容積Vssは血漿クリアランス(CL)および平均滞留時間(MRT)の積として推定し;最終分布容積Vβは、血漿消失速度定数(β)で割った血漿クリアランス値(CL)から誘導した。バイオアベイラビリティは、経口投与からの投与量で正規化されたAUC0−∞を静脈内投与から誘導された対応する値で割ったものとして計算した。
結果は次の表1にまとめられている。
Figure 0005574975
III.カルパインおよびカテプシンの阻害の生物学的研究
次の溶液および緩衝液を使用した:
−HBS(40mlに対して):1M HEPES 800μl;100mM KCl 2.16ml;1M NaCl 4.8ml;5%グルコース3.59ml;1M MgSO 60μl;100mMピルビン酸Na 400μl、水28.19ml;pH7.2−7.5。
−溶解バッファー(20mlに対して):1M トリスpH8.2 400μl;1M NaCl 2.74ml;0.5M EDTA 520μl;10%トリトンX−100 2ml;CompletePlus(1錠/2ml HO)0.8ml(=1.25);100mM Pefabloc 200μl;水13.34ml、pH8.2。
−TBST(10×)(1lに対して):100mMトリス(12.1g);1.5M NaCl(87g);1%トゥイーン20(10g)、pH8に調節。
I インビトロでの酵素阻害
対応する酵素活性のブロックのための試験は、動力学的蛍光アッセイによって行った(励起390nm、発光460nm)。
見掛けのKi値は実験的に決定したIC50値からチェン−プルソフ式によって可逆的競合酵素阻害を仮定して計算した。上記で示したアッセイ条件下において使用した基質のKm値は:90μM(Z−Phe−Arg−AMC、カテプシンB)、10μM(Z−Gly−Pro−Arg−AMC、カテプシンK)、2μM(Z−Phe−Arg−AMC、カテプシンL)および30μM(Z−Val−Val−Arg−AMC、カテプシンS)であった。
示されたKi値は2−4件の独立投与効果プロットに基づいて計算した阻害定数の平均である。
次のアッセイを使用した:
1.カルパインI
20nMのカルパインI−ヒト赤血球から単離(Calbiochem #208713)。基質として、62mMのイミダゾール、0.3mM CaCl、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1mM DTTを含む緩衝液中(pH7.3および室温)の100μM Suc−Leu−Tyr−AMC(Bachem #I−1355)。
2.カテプシンB
0.25nMのカテプシンB−ヒト肝臓から単離(Calbiochem #219362)。基質として、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5mM L−システイン(pH6.0、室温)中の100μMのZ−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)。
3.カテプシンK
3nMのカテプシンK−E.coliからの組換えヒトプロカテプシンKから活性化(Calbiochem #342001)。基質として、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5mM L−システイン(pH6.0、室温)中の10μM Z−Gly−Pro−Arg−AMC(Biomol #P−142)。
4.カテプシンL
1nMのカテプシンL−ヒト肝臓から単離(Calbiochem #219402)。基質として、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5mM L−システイン(pH6.0、室温)中の2μMのZ−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)。
5. カテプシンS
0.5nMのE.coliからの組換えヒトカテプシンS(Calbiochem #219343)。基質として、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5mM L−システイン(pH6.0、室温)中の20μM Z−Val−Val−Arg−AMC(Bachem #1−1540)。
インビトロでの測定の結果を表2に示している。表2では次の略記を使用している。
「カルパイン活性」欄では、++は≦40nMのカルパインのKi(Ki(カルパイン))を表し、+は40nM<Ki(カルパイン)≦100nMを意味し、0は100nM<Ki(カルパイン)≦1μMを意味し、−は1μM<Ki(カルパイン)≦10μMを意味し、−−はKi(カルパイン)>10μMを意味する。
「カテプシンB選択性」欄では、Ki(カテプシンB)/Ki(カルパイン)比を示す。これに関係して、++はKi(カテプシンB)/Ki(カルパイン)比≧30を意味し、+は10≦Ki(カテプシンB)/Ki(カルパイン)<30を意味する。
「カテプシンK選択性」欄では、Ki(カテプシンK)/Ki(カルパイン)比を示す。これに関係して、++はKi(カテプシンK)/Ki(カルパイン)比≧30を意味し、+は10≦Ki(カテプシンK)/Ki(カルパイン)<30を意味する。
「カテプシンL選択性」欄では、Ki(カテプシンL)/Ki(カルパイン)比を示す。これに関係して、++はKi(カテプシンL)/Ki(カルパイン)比≧50を意味し、+は30≦Ki(カテプシンL)/Ki(カルパイン)<50を意味する。
「カテプシンS選択性」欄では、Ki(カテプシンS)/Ki(カルパイン)比を示す。これに関係して、++はKi(カテプシンS)/Ki(カルパイン)比≧100を意味し、+は50≦Ki(カテプシンS)/Ki(カルパイン)<100を意味する。
Figure 0005574975
II 細胞のカルパイン阻害を決定するためのスペクトリンmolt−4アッセイ
このアッセイのデザインおよび手順はChatterjee;BMC 1998年、6巻、509−522頁に開示されており;EC50値は、投与量の関数としてスベクトリンの分解パーセンテージから計算される。
細胞培養条件:molt−4細胞は、10%FCSおよび50μg/mlのゲンタマイシンを含むPRMI 1640+ Glutamax(商標)I培地(Gibco)中、37℃、5%COに維持し、週2回の1:15に分割した。
molt−4細胞の調製:細胞は洗浄し、計数し、2×10細胞/mlの濃度でHBSバッファー中に入れる。
阻害剤物質の希釈:すべての阻害剤は10−2Mの濃度でDMSO中に溶解させる。次いで保存溶液を1:15でDMSOで希釈する(=6.67×10−4M)。その後、1:15で希釈された保存溶液を1:4でDMSOで2段階で希釈する(=1.67×10−4Mおよび4.17×10−5M)。その後、これらの3つの溶液をさらに1:50でHBSバッファーで希釈して、1.33×10−5M、3.36×10−6Mおよび8.34×10−7Mの濃度を有する溶液を得る。
試験混合物:各混合物に対し、10細胞を1.5mlのエッペンドルフ管中に導入する。これらにそれぞれの場合において150μlの希釈された物質を加えて(最終濃度、10−5M;2.5×10−6Mおよび6.25×10−7M)十分に混合する。対照として陰性対照および陽性対照を使用する。この場合は、初めに150μlのHBSバッファーだけを細胞上にピペットで入れる。すべての混合物をインキュベーター中で37℃、5%COにおいて10分間インキュベートする。その後、陰性対照以外に、それぞれの場合においてCaCl(最終濃度5mM)およびイオノマイシン(最終濃度5μM)を加え、十分に混合し、インキュベーター中で37℃、5%COにおいて30分間インキュベートする。次いで、700gにおいて5分間遠心分離する。上澄み液を廃棄し、ペレットを20μlの溶解化バッファー中に取り出す。続いて、混合物を30−60分間氷上に置き、次いで15000gにおいて15分間遠心分離する。上澄み液を除去し、新しいエッペンドルフ管中に入れる。次いで、タンパク質の測定はその上で、例えばMicroBCAアッセイ(Pierce)を用いて行う。
SDS−PAGE電気泳動法:各混合物からの10μgの全タンパク質を新しいエッペンドルフ管に入れ、同じ容積の2×トリス−グリシンSDSサンプルバッファー(Invitrogen)および1/10容積の1M DTTにピペットで入れ、十分に混合し、95℃において15分間加熱する。溶液を短時間遠心分離し、6%SDSゲル(Invitrogen)上に載せる。ゲルを100Vにおいて1×トリス−グリシンIaemmliバッファー(Biomol)を用いて、マーカーの下のバンドがゲルの底に到達するまで作動させる。
ウエスタンブロッティング:ゲルを装置から取り出し、ニトロセルロース上に1×トリス−グリシントランスファーバッファー(Invitrogen)+20%メタノール中でFastBlotチャンバー(Biometra)中の1.5A/cmを用いて30分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り外し、TBSTバッファー中で簡単に洗浄し、TBST/5%ミルクパウダー中に室温において1時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースをアンチ−スペクトリンAb(Chemicon)(TBST/5%ミルクパウダー中1:10000)を用いて室温で3時間または4℃で一晩インキュベートする。ニトロセルロースをTBSTバッファー中で3回洗浄する。次いで、これをアンチ−マウスIgG(POD)抗体(Sigma)(TBST/5%ミルクパウダー中1:10000)を用いて室温で1時間インキュベートする。
次いで、ニトロセルロースをTBSTバッファー中で5回洗浄する。次のステップにおいて、調製されたSuperSignal(登録商標)West Pico化学発光基質(Pierce)の溶液5mlをフィルター上に置き、5分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、そっとたたいて乾燥させ、現像フォルダーフィルム(Tropix)に挿入する。デジタル画像解析システム(VersaDoc、Biorad)をECL(QuantityOne)を記録し定量化するために使用し、スペクトリンの分解パーセンテージをデータから計算する。Graph−padプリズムを使用して、スペクトルの劣化のパーセンテージを投与量の関数としてS字形の投与量−効果プロットにフィットさせ(頂上を100%に固定し底を0%に固定する。)、EC50%を計算する。

Claims (23)

  1. 式(I)のカルボキサミド化合物
    Figure 0005574975
    [式中、
    は、水素、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル(挙げられている最後の3種の基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
    −Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル(挙げられている最後の2種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよく、または2個の隣接しているC原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個または4個の基R1bを有してもよい。)、
    アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニル、ヘタリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルケニル(挙げられている最後の6種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なる基R1cを有してもよい。)であり、ここで
    1aは、互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCHCOOH、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキルオキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2a3、SONRa2a3、−NRa2−SO−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO−Ra4、NRa6a7から選択され、
    1bは、互いに独立に、OH、SH、COOH、CN、OCHCOOH、ハロゲン、フェニル(1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有してもよい。)、またはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の3種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
    COORb1、CONRb2b3、SONRb2b3、NRb2−SO−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO−Rb4、NRb6b7から選択され、
    加えて、2個のR1b基は、一緒になってC−Cアルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接しているC原子に結合している2個のR1b基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、やはりベンゼン環を形成してもよく、
    1cは、互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有してもよい。)、
    −Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルオキシ(挙げられている最後の3種の基のシクロアルキル部分は1個、2個、3個もしくは4個のR1b基を有してもよく、ならびにシクロアルキル部分中の1個もしくは2個のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよい。)、
    アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH−アリール(挙げられている最後の3種の基はアリール部分中において非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個の基R1dを有してもよい。)、
    COORc1、CONRc2c3、SONRc2c3、NRc2−SO−Rc4、NRc2−CO−Rc5、SO−Rc4
    p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRc6c7、および
    q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRc6c7から選択され、ここで
    a1、Rb1およびRc1は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは、非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
    a2、Rb2およびRc2は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、ならびに
    a3、Rb3およびRc3は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、
    または
    2つの基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3またはRc2およびRc3は、N原子と一緒になって、3から7員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はO、N、Sから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
    a4、Rb4およびRc4は、互いに独立に、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、ならびに
    a5、Rb5およびRc5は、互いに独立に、Ra1、Rb1およびRc1について挙げられた意味の1つを有し;
    a6、Rb6およびRc6は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH−アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の18種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、ならびに
    a7、Rb7およびRc7は、互いに独立に、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R1dを有する。)であり、または
    2つの基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7またはRc6およびRc7は、N原子と一緒になって、3から7員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はO、NおよびSから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
    または隣接しているC原子に結合している2つの基R1bまたはR1cはこれらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6または7員の置換されていてもよい炭素環またはO、NおよびSから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
    1dは、ハロゲン、OH、SH、NO、COOH、C(O)NH、CHO、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NHCHO、NH−C(O)C−CアルキルおよびSO−C−Cアルキルから選択され、
    は、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル(挙げられている最後の2種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよく、または2つの隣接しているC原子は二重結合を形成していてもよく、ここでシクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個もしくは4個のR2a基を有してもよい。);
    アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニル、ヘタリール−C−CアルキルまたはヘタリールC−Cアルケニル(挙げられている最後の8種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であっても1個、2個、3個または4個の同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。)であり、ここで、
    2aは、R1bについて示された意味の1つを有し、ならびに
    2bは、R1cについて示された意味の1つを有し、
    3aおよびR3bは、一緒になって、S−Alk−S、O−Alk−SまたはO−Alk−O部分を形成し、ここで、Alkは直鎖C−Cアルカンジイルであり、非置換であってもC−Cアルキルまたはハロゲンから選択される1個、2個、3個もしくは4個の基で置換されていてもよく、
    Xは、式C(=O)−O−Rx1、C(=O)−NRx2x3、C(=O)−N(Rx4)−(C−Cアルキレン)−NRx2x3またはC(=O)−N(Rx4)NRx2x3の基であり、ここで、
    x1は、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル(挙げられた最後の6種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)またはアリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、
    x2は、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、O−C−Cアルキル(挙げられた最後の10種の基中のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、
    アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、O−CH−ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の19種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、ならびに
    x3は、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル(挙げられた最後の6種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、
    アリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、または
    2つの基Rx2およびRx3は、N原子と一緒になって、3から7員の窒素へテロ環を形成し、この環はO、N、Sから成る群からの1個、2個もしくは3個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、このヘテロ環は1個、2個もしくは3個の置換基Rxbを有してもよく、
    x4は、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル(挙げられた最後の9種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有する。)、
    アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)(挙げられている最後の18種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、ならびに
    ここで、RxaはR1aについて示された意味の1つを有し、RxbはR1bについて示された意味の1つを有し、ならびに
    xdはR1dについて示された意味の1つを有し;
    nは、0、1または2であり、
    変数Y、Y、YまたはYの1つは、窒素原子であり、および残りの変数Y、Y、YまたはYはCHであり;
    は、互いに独立に、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基Ryaを有してもよい。)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−O(挙げられている最後の3種の基中のシクロアルキル部分は1個、2個、3個もしくは4個のRyb基を有してもよく、ならびにシクロアルキル部分中の1個または2個のCH基はO、NHまたはSによって置き換えられていてもよい。)、
    アリール、ヘタリール、O−アリール、CH−アリール、O−CH−アリール(挙げられている最後の4種の基はアリール部分中では非置換であるかまたは1個、2個、3個もしくは4個のRyd基を有してもよい。)、
    COORy1、CONRy2y3、SONRy2y3、−NH−SO−Ry4
    NH−CO−Ry5、SO−Ry4
    p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRy6y7、および
    q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRy6y7
    から選択され、
    または隣接しているC原子に結合している2個のR基は、これらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6もしくは7員の置換されていてもよい炭素環またはO、N、Sの群からの1個、2個または3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
    yaは、R1aについて示されている意味の1つを有し、
    ybは、R1bについて示されている意味の1つを有し、
    ydは、R1dについて示されている意味の1つを有し、
    y1は、Rc1について示されている意味の1つを有し、
    y2は、Rc2について示されている意味の1つを有し、
    y3は、Rc3について示されている意味の1つを有し、
    y4は、Rc4について示されている意味の1つを有し、
    y5は、Rc5について示されている意味の1つを有し、
    y6は、Rc6について示されている意味の1つを有し、ならびに
    y7は、Rc7について示されている意味の1つを有し、
    Wは、窒素を介して連結される式(W1)または(W2)の基であり;
    Figure 0005574975
    式中、
    *は、6員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、ならびに#はRへの連結を意味し、
    mは、0、1または2であり、ならびに
    は、OH、SH、ハロゲン、NO、NH、CN、CF、CHF、CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、COOH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、C−Cアルキルチオ(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基Rwaを有してもよい。)、
    −Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルオキシ(挙げられた最後の3種の基のシクロアルキル部分は1個、2個、3個または4個のRwb基を有してもよい。)、
    アリール、O−アリール、O−CH−アリール、ヘタリール(挙げられている最後の4種の基はアリール部分中で非置換であるかまたは1個、2個、3個または4個のRwd基を有してもよい。)、
    COORw1、CONRw2w3、SONRw2w3、NRw2−SO−Rw4
    NRw2−CO−Rw5、SO−Rw4
    p=0、1、2、3、4、5または6である−(CH−NRw6w7、および
    q=2、3、4、5または6であるO−(CH−NRw6w7
    から選択され、
    または隣接しているC原子に結合している2個のR基はこれらが結合しているC原子と一緒になって、4、5、6もしくは7員の置換されていてもよい炭素環またはO、N、Sの群からの1個、2個または3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
    waは、R1aについて示されている意味の1つを有し、
    wbは、R1bについて示されている意味の1つを有し、
    wdは、R1dについて示されている意味の1つを有し、
    w1は、Rc1について示されている意味の1つを有し、
    w2は、Rc2について示されている意味の1つを有し、
    w3は、Rc3について示されている意味の1つを有し、
    w4は、Rc4について示されている意味の1つを有し、
    w5は、Rc5について示されている意味の1つを有し、
    w6は、Rc6について示されている意味の1つを有し、
    w7は、Rc7について示されている意味の1つを有し、
    または
    Wは、Rと一緒になって、窒素を介して連結される式(W3)、(W4)、(W5)、(W6)、(W7)または(W8)の二環または三環の基を形成し;
    Figure 0005574975
    式中、
    *は、6員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、
    mは、0、1または2であり、ならびに
    w3*、Rw4*、Rw5*、Rw6*、Rw7*およびRw8*は、互いに独立に、Rについて示された意味の1つを有し、
    Eは、次の意味:−CR −、−CHR −CHR 、CH−CH−CH−、−CO−、−CO−NR −、−NR −CO−、−O−、−CH−O−、−O−CH−、−S−、−S−CH−、−CH−S−、−SO−、CH−SO−、−SO−CH−、−SO−、−CH−SO−、−SO−CH−、−NR −、−NR −CH−、−CH−NR 、−SO−NR −、−NR −SO−、−CO−O−、−O−CO−、−C(=CR )−、−CR =CR −の1つを有し、ここで
    は、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基R 1aを有するC−Cアルキル、またはC−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、SO−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、ヘタリール−C−Cアルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C−Cアルキル)、CO−(ヘタリール−C−Cアルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C−Cアルキル)、CO−O−(ヘタリール−C−Cアルキル)、SO−アリール、SO−ヘタリール、SO−(アリール−C−Cアルキル)またはSO−(ヘタリール−C−Cアルキル)であり、ここで、挙げられている最後の16種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基R 1dを有し、
    、R は、互いに独立に、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル(挙げられている最後の4種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび/または1個、2個または3個の置換基R 1aを有してもよい。)、
    −Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル−O(挙げられている最後の3種の基のシクロアルキル部分中のCH基はO、NHもしくはSによって置き換えられていてもよく、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに1個、2個、3個もしくは4個のR 1b基を有してもよい。)、
    アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもよくまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR 1d基を有してもよい。)から選択され、ここで
    1aは、R1aについて示されている意味の1つを有し、R 1bは、R1bについて示されている意味の1つを有し、ならびにR 1dは、R1dについて示されている意味の1つを有する。]、
    該化合物の互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  2. mが0または1であり、ならびにm=1である場合、RがOH、F、Cl、CN、CF、非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rwaを有してもよいC−Cアルキル、またはC−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−CハロアルコキシおよびC−Cシクロアルキルから選択される、請求項1に記載のカルボキサミド化合物。
  3. 式(I)中のXが、C(=O)−NRx2x3基であり、Rx2およびRx3が前述の意味の1つを有する、請求項1または2に記載のカルボキサミド化合物。
  4. x2が、H、OH、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキルまたはヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の4種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxdを有する。)であり、ならびに
    x3が、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキルまたは1個、2個もしくは3個の置換基Rxaを有するC−Cアルキルである、または
    NRx2x3が、次式の窒素へテロ環
    Figure 0005574975
    [式中、Rx5は水素であるかまたは請求項1においてRxbについて示されている意味を有する。]
    である、請求項3に記載のカルボキサミド化合物。
  5. Xが、C(O)−NHである、請求項4に記載のカルボキサミド化合物。
  6. が、フェニル−C−Cアルキルおよびヘタリール−C−Cアルキル(挙げられた最後の2種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であってよくまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR1c基を有してもよい。)から選択される、請求項1から5のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  7. が、アリール、ヘタリール、アリール−C−Cアルキル、アリール−C−Cアルケニルおよびヘタリール−C−Cアルキル(挙げられている最後の5種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってよくまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。)から選択される、請求項1から6のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  8. が、アリールおよびヘタリール(アリールおよびヘタリールは非置換であってよくまたは1個、2個、3個もしくは4個の同一のまたは異なるR2b基を有してもよい。)から選択される、請求項7に記載のカルボキサミド化合物。
  9. が、OH、F、Cl、NH、CN、CF、−CHF、O−CF、O−CHF、O−CHF、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル、CONRy2y3、SONRy2y3、−NH−SO−Ry4、−(CH−NRy6y7、NH−CO−Ry5(pは1、2、3、4または5であり、ならびにRy2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7は、HまたはC−Cアルキルである。)、フェニル、ベンジルおよびO−ベンジル(挙げられている最後の3種の基中のフェニル環はハロゲン、OH、SH、NO、COOH、C(O)NH、CHO、CN、NH、OCHCOOH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cハロアルキルチオ、CO−C−Cアルキル、CO−O−C−Cアルキル、NH−C−Cアルキル、NHCHO、NH−C(O)C−CアルキルおよびSO−C−Cアルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基を有してもよい。)から選択される、請求項1から8のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  10. 式(I−A)
    Figure 0005574975
    [式中、m、n、X、Y、Y、Y、Y、R、R、R3a、R3b、RおよびRは前述の意味を有する。]
    に対応する、請求項1から9のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  11. 式(I−a)
    Figure 0005574975
    [式中、n、X、W、R、R、R3a、R3b、Rは前述の意味を有する。]
    に対応する、請求項1から10のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  12. 式(I−A.a)
    Figure 0005574975
    [式中、m、n、R、R3a、R3b、R、RおよびRは前述の意味を有する。]
    に対応する、請求項11に記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  13. 式(I’)
    Figure 0005574975
    [式中、n、X、Y、Y、Y、Y、W、R、RおよびRは前述の意味を有し、ならびにRは水素またはC−Cアルキルである。]
    に対応する、請求項1から12のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  14. 式(I−A’)
    Figure 0005574975
    [式中、m、n、X、Y、Y、Y、Y、R、R、RおよびRは前述の意味を有し、ならびにRは水素またはC−Cアルキルである。]
    に対応する、請求項1から13のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  15. 式(I−a’)
    Figure 0005574975
    [式中、n、X、W、R、RおよびRは前述の意味を有し、ならびにRは水素またはC−Cアルキルである。]
    に対応する、請求項1から14のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  16. 式(I−A.a’)
    Figure 0005574975
    [式中、m、n、X、R、R、RおよびRは前述の意味を有し、ならびにRは水素またはC−Cアルキルである。]
    に対応する、請求項11に記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  17. 基を有している炭素原子においてS立体配置を有する、請求項1から16のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  18. 下記から選択される請求項1から17のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体または薬剤として適切な塩、
    N-[1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ニコチンアミド,
    N-{1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-フェニルエチル}-2-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ニコチンアミド,
    N-{1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-フェニルエチル}-2-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(3-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(3-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-フルオロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-チオフェン-2-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-シアノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4,5-ジヒドロ-ベンゾ[g]インダゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-インダゾール-1-イル-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-インダゾール-2-イル-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-シアノ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-メチル-3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-メチル-4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-o-トリル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    2-[3-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[(S)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[(S)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-ナフタレン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,5-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジメトキシフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロ6-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    2-(3-ベンゾオキサゾール-5-イル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-ナフタレン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-クロロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(7-メトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-イソプロピル-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-キノリン-8-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4H-チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(5,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(6-クロロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-モルホリン-4-イルメチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-フルオロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(6-エトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-メトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-メチル-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-シアノ-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-シクロヘキシル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
    2-(3-アダマンタン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
    2-(3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミドまたは
    N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フルオロ-3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド。
  19. 薬剤としての使用のための、請求項1から18のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  20. 請求項1から18のいずれかに記載の少なくとも1つのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩を含む薬剤。
  21. 高いカルパイン活性に付随する障害、機能不全または状態の治療における使用のための、請求項1から18のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩であって、
    前記高いカルパイン活性に付随する障害、機能不全または状態が、神経変性障害、慢性的な脳供給不足、虚血、または外傷の結果として起こる神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症およびこれに付随する神経系の損傷、てんかん、疼痛、心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、血管形成後の血管の再狭窄、リウマチ又は関節リウマチから選択される高いインターロイキン−1、TNFまたはAβレベルに付随する障害または機能障害から選択される請求項1から18のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
  22. 腫瘍およびこれの転移の化学療法における使用のための、請求項1から18のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩。
  23. HIV患者の治療における使用のための、請求項1から18のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩。
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