CN101970428B - 羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式I的甲酰胺化合物和其用于制造药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂的前药。本发明因此还涉及使用这些甲酰胺化合物来治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症并且其余的变量在权利要求中定义。

Description

羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途
说明
本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制备药物中的用途。所述羧酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂的前药。因此，本发明还涉及这些羧酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病中的用途。
钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶并可在许多细胞中发现。酶钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活，并且可分为钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，其通过μ-摩尔浓度的钙离子激活，和钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶，其通过m-摩尔浓度的钙离子被激活。目前，还主张了其它钙蛋白酶同工酶(M.E.Saez等；Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；K.Suzuki等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，第523-9页)。
钙蛋白酶在各种生理学过程中起重要作用。这些过程包括裂解不同的调节蛋白如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白如MAP 2和血影蛋白和肌肉蛋白，类风湿性关节炎中蛋白质降解，血小板激活中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，其列在：M.J.Barrett等，Life Sci.1991，48，第1659-69页；K.Wang等，Trends in Pharmacol.Sci.1994，15，第412-419页中。
钙蛋白酶水平升高已经在各种病理生理学过程中进行测量，例如：心脏缺血(例如心肌梗死)，肾或中枢神经系统缺血(例如中风)，炎症，肌营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV疾病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，多发性硬化等等(参见上面K.K.Wang)。假定这些疾病与通常或持续升高的胞内钙水平之间存在联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并不再经历正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还可以引起病理生理过程。
为此，目前主张，钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病。这种主张被多项研究所证实。例如，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页和R.T.Bartus等，Neurological Res.1995，17，第249-258页已经证明，钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血如脑中风后出现的缺血具有神经保护作用。K.E.Saatman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，第3428-3433页描述了下述实验性脑外伤，钙蛋白酶抑制剂还改善了记忆性能不足和神经运动损伤的恢复。C.L.Edelstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，第7662-6页发现钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾具有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap.Ci rc.J.1995，59(1)，第40-48页，指出钙蛋白酶抑制剂对缺血或再灌注后产生的心脏损伤具有有利的作用。
最近几年表明，涉及形成阿尔茨海默氏病的一些重要蛋白的功能和代谢由钙蛋白酶调节。各种外界影响，例如，兴奋性毒素，氧化应激或淀粉样蛋白质作用导致神经细胞中钙蛋白酶的活动过强，引起，作为级联，CNS-特异性激酶cdk5的失调并随后引起所谓的tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管以及细胞骨架，磷酸化的tau蛋白不再能够实现这种功能；细胞骨架崩溃，物质轴突运输受损并因此最终导致神经细胞变性(G.Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E.A.Monaco等；Curr.Alzheimer Res.2004，1(1)，第33-38页)。此外，磷酸化的tau蛋白的累积导致所谓的神经原纤维缠结(NFTs)的生成，与公知的淀粉样斑块一起，代表阿尔茨海默氏病的一个重要特点。在tau蛋白方面的类似变化，通常称为tau途径，也在其它(神经)变性疾病中观察到，例如中风后，脑部炎症，帕金森病，正常颅压脑积水和克-雅病中。
借助于适宜的抑制剂，现已有可能证明在转基因小鼠的神经变性过程中涉及钙蛋白酶(Higuchi等；J.Biol.Chem.2005，280(15)，第15229-15237页)。借助于钙蛋白酶抑制剂，在多发性硬化的小鼠模型中，可能明显减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征(F.Mokhtarian等；J.Neuroimmunology 2006，Vol.180，第135-146页)。现已进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Aβ-诱导的神经元变性(Park等；J.Neurosci.2005，25，第5365-5375页)，另一方面降低β-淀粉样前体蛋白(APP)的释放(J.Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。在此背景下，具有足够CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性疾病，还特别用于治疗阿尔茨海默氏病。
钙蛋白酶抑制剂同样抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等，Cytokine 1994，6(6)，第597-601页)。此外，现已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞表现出细胞毒性作用(E.Shiba等.20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25.-28.Sept.，Int.J.Oncol.S(Suppl.)，1994，381)。
HIV疾病中涉及钙蛋白酶仅在最近才被证明。例如，现已表明，HIV-诱导的神经毒性由钙蛋白酶介导(O′Donnell等；J.Neurosci.2006，26(3)，第981-990页)。还已证明钙蛋白酶涉及HIV病毒的复制(Teranishi等；Biochem.Biophys.Res.Comm.2003，303(3)，第940-946页)。
最新研究表示，钙蛋白酶在所谓的伤害感受、疼痛感觉中起作用。在各种临床前相关的疼痛模型中，例如大鼠中热诱导的痛觉过敏，(Kunz等；Pain 2004，110，第409-418页)，在紫杉醇诱导的神经病中(Wang等；Brain 2004，127，第671-679页)以及在急性和慢性炎性过程中(Cuzzocrea等；American Journal of Pathololgy 2000、157(6)，第2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂表现出明显有益的作用。
钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用详细描述在：M.E.Saez等；DrugDiscovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；N.O.Carragher，Curr.Pharm.Design 2006，12，第615-638页；K.K.Wang等；Drugs of theFuture 1998，23(7)，第741-749页；和Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，pp.412-419中。
到目前为止，钙蛋白酶抑制剂被大体区分为不可逆性抑制剂和可逆抑制剂，以及肽和非肽抑制剂。
不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是它们首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂经常表现出不需要的副作用例如毒性，因此，其应用显著受到限制。所述不可逆抑制剂包括例如环氧化物类例如E64、α-卤代酮类和二硫化物类。
许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，其特别是衍生于二或三肽，例如，Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构来源于醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类，羟基唑烷类，羟基吗啉类等)，以及亚胺类或腙类。但是，在生理条件下，由于它们的活性，肽醛类和相关化合物通常具有下述缺点：它们常常是不稳定的，迅速地被代谢，并且趋向于无特异性的反应(这也可能引起有毒作用)(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，第676-78页)。
在最近几年中，已经描述了在胺部分中具有β-酮基官能团的一些非肽羧酰胺并且其抑制钙蛋白酶。例如，WO-98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO-99/17775描述了类似的化合物，其用喹啉羧酸酰胺化。WO-98/25883、WO-98/25899和WO-99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨基用取代苯甲酸酰胺化。WO-99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨基用携带四氢喹啉/异喹啉和2，3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳香族羧酸酰胺化。在WO-99/54320、WO-99/54310、WO-99/54304和WO-99/54305中描述了类似的化合物，其中芳香族羧酸残基携带任选通过连接基连接的杂环烷基或(杂)芳基。WO-99/54293描述了4-氨基-3-氧代羧酸衍生物的苯甲酰胺。WO-03/080182描述了上述酰胺治疗肺疾病的用途。在本文中所提及的非肽钙蛋白酶抑制剂还具有一些缺点，特别是对相关半胱氨酸蛋白酶例如对多种组织蛋白酶具有低的或不存在的选择性，此外还可能导致不需要的副作用。
因此，本发明的目的是提供化合物，其甚至在低的血清浓度下体内抑制，特别是选择性地，钙蛋白酶。所述化合物特别地表现出对抑制钙蛋白酶的体内高选择性，即完全不会抑制或仅在较高浓度下才抑制其它半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶。
现在已经发现如下所述的通式I的甲酰胺化合物，其药用合适的盐，和互变异构体体内转化为式II的化合物。式II的化合物，它们的盐和它们的水合物已经在PCT/EP2007/064617(作为WO2008/080969公开)中被描述为选择性钙蛋白酶抑制剂，其完全引入作为参考。
在式I以及同样在式II中(在合适的情况下)，变量具有以下含义：R1是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，其中所提及的最后3个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中在所述最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基(halolkoxy)，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COORa1，CONRa2Ra3，SO2NRa2Ra3，
NRa2-SO2-Ra4，NRa2-CO-Ra5，SO2-Ra4，NRa6Ra7，R1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，
任选地具有1、2或3个取代基R1d的苯基，或C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1，CONRb2Rb3，SO2NRb2Rb3，NRb2-SO2-Rb4，NRb2-CO-Rb5，SO2-Rb4，NRb6Rb7，
另外，两个R1b基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或者键合至环烷基的相邻的C原子的2个R1b基团可以与它们此外键合至的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基团可以被O、NH或S替代，芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，其中所提及的最后3个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以具有1、2、3或4个R1d基团，
COORc1，CONRc2Rc3，SO2NRc2Rc3，NRc2-SO2-Rc4，NRc2-CO-Rc5，SO2-Rc4，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和
O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6；其中
Ra1，Rb1和Rc1彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2，Rb2和Rc2彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra3，Rb3和Rc3彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3或Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，
Ra4，Rb4和Rc4彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra5，Rb5和Rc5彼此独立地具有对Ra1、Rb1和Rc1所述含义之一；
Ra6，Rb6和Rc6彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，
SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，
O-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，
CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，
CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra7，Rb7和Rc7彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7或Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N和S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，
或键合至相邻的C原子的两个基团R1b或R1c与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N和S作为环成员的不同的或相同的杂原子；
R1d选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基，和SO2-C1-C6-烷基；
R2是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以另外具有1、2、3或4个R2a基团
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或具有1、2、3或4个相同的或不同的R2b基团；其中
R2a具有对R1b所表明的含义之一，和
R2b具有对R1c所表明的含义之一，
R3a和R3b在一起形成部分S-Alk-S，O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk是线性C2-C5-烷二基，其可以是未被取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代的；
X是下式的基团C(＝O)-O-Rx1，C(＝O)-NRx2Rx3，
C(＝O)-N(Rx4)-(C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3或C(＝O)-N(Rx4)NRx2Rx3，其中
Rx1是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，或芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，
CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或
两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3至7元氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，且其可以具有1、2或3个取代基Rxb，
Rx4是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和
其中Rxa具有对R1a所表明的含义之一，Rxb具有对R1b所表明的含义之一，和Rxd具有对R1d所表明的含义之一；
n是0、1或2，
变量Y1、Y2、Y3或Y4之一是氮原子，和其余变量Y1、Y2、Y3或Y4是CH；
Ry彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，
OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rya，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中所述最后3个基团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Ryb基团，
芳基，O-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中所述最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或可以带有1、2、3或4个基团Ryd，
COORy1，CONRy2Ry3，SO2NRy2Ry3，-NH-SO2-Ry4，NH-CO-Ry5，SO2-Ry4，
-(CH2)p-NRy6Ry7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH2)q-NRy6Ry7其中q＝2、3、4、5或6；
或者键合至相邻的C原子的两个Ry基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中
Rya具有对R1a所表明的含义之一，
Ryb具有对R1b所表明的含义之一，
Ryd具有对R1d所表明的含义之一，
Ry1具有对Rc1所表明的含义之一，
Ry2具有对Rc2所表明的含义之一，
Ry3具有对Rc3所表明的含义之一，
Ry4具有对Rc4所表明的含义之一，
Ry5具有对Rc5所表明的含义之一，
Ry6具有对Rc6所表明的含义之一，和
Ry7具有对Rc7所表明的含义之一；
W是通过氮连接的下式的基团W1或W2：
其中
*是指至6元杂芳环的连接点，和#是指至R2的连接点，
m是0、1或2，和
Rw选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rwa，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Rwb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个基团Rwd，
COORw1，CONRw2Rw3，SO2NRw2Rw3，NRw2-SO2-Rw4，NRw2-CO-Rw5，SO2-Rw4，
-(CH2)p-NRw6Rw7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH2)q-NRw6Rw7其中q＝2、3、4、5或6；
或者两个键合至相邻的C原子的Rw基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中
Rwa具有对R1a所表明的含义之一，
Rwb具有对R1b所表明的含义之一，
Rwd具有对R1d所表明的含义之一，
Rw1具有对Rc1所表明的含义之一，
Rw2具有对Rc2所表明的含义之一，
Rw3具有对Rc3所表明的含义之一，
Rw4具有对Rc4所表明的含义之一，
Rw5具有对Rc5所表明的含义之一，
Rw6具有对Rc6所表明的含义之一，
Rw7具有对Rc7所表明的含义之一，
或
W与R2一起形成通过氮连接的式W3、W4、W5、W6、W7或W8的双或三环基团：
其中
*是指至6元杂芳环的连接点，
m是0、1或2，和
Rw3*，Rw4*，Rw5*，Rw6*，Rw7*和Rw8*彼此独立地具有对Rw所表明的含义之一，
E具有以下含义之一：-CRE 2RE 3-，-CHRE 2-CHRE 3，CH2-CH2-CH2-，-CO-，-CO-NRE 1-，-NRE 1-CO-，-O-，-CH2-O-，-O-CH2-，
-S-，-S-CH2-，-CH2-S-，-SO-，CH2-SO-，-SO-CH2-，-SO2-，-CH2-SO2-，-SO2-CH2-，-NRE 1-，-NRE 1-CH2-，-CH2-NRE 1，-SO2-NRE 1-，
-NRE 1-SO2-，-CO-O-，-O-CO-，-C(＝CRE 2RE 3)-，-CRE 2＝CRE 3-，
其中
RE 1是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基RE 1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后16个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个取代基RE 1d，和
RE 2，RE 3彼此独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基RE 1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以还具有1、2、3或4个RE 1b基团，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或者带有1、2、3或4个相同的或者不同的基团RE 1d；和其中
RE 1a具有对R1a所表明的含义之一，RE 1b具有对R1b所表明的含义之一，和RE 1d具有对R1d所表明的含义之一。
本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物，它们的互变异构体和甲酰胺化合物I和I的互变异构体的药用合适的盐。
式I的本发明的甲酰胺化合物，它们的盐和它们的互变异构体体内代谢为式II的化合物并且因此是化合物II的前药。由此实现的式II的化合物的血清水平可比于或者仅仅略低于通过直接给予式II的化合物，II的互变异构体或者药用合适的盐而实现的血清水平。
式II的化合物甚至在低浓度下有效地抑制钙蛋白酶。此外，与其它半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相区别，它们在抑制钙蛋白酶方面具有高选择性。
因此，本发明的式I羧酰胺化合物、它们的盐和它们的互变异构体特别适合于在生物中尤其是人类中治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。
因此，本发明还涉及式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐用于制备药物的用途，特别是用于制备适合于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况的药物方面的用途。
此外，本发明涉及药物、特别是涉及适合于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。所述药物包含至少一种此文所述的式I的羧酰胺化合物、该化合物I或I的互变异构体的互变异构体或药学上适宜的盐。
在生理条件下，式II的甲酰胺化合物可以是如式II中描述的β-酮化合物的形式或者是如式II-H中描述的其水合物的形式的。
在水的存在下，特别地在生理条件下，通常β-酮形式II和水合物形式II可以存在于混合物中。
同样可以使用该式I或其互变异构体的羧酰胺化合物的药学上适宜的盐，尤其是与生理学耐受的有机或无机酸形成的酸加成盐。适宜的生理学上耐受的有机和无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具有1-12个碳原子的有机磺酸，例如，C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸，环脂族磺酸如S(+)10-樟脑磺酸，以及芳香族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2-10个碳原子的二和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸和己二酸，以及顺-和反式桂皮酸，呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它适宜的酸描述在Fortschritte der Arzneimittel forschung，Volume 10，第224页后，Verlag，Basel and Stuttgart，1966。该式I化合物的生理耐受盐可以是单、二、三或四盐，是指每个式I分子可以包含1、2、3或4个上述酸分子。所述酸分子可以以它们的酸性形式或阴离子形式存在。
本发明化合物可以以非对映异构体的混合物存在，或以其中两种非对映异构体之一是富集的非对映异构体的混合物存在，或以基本上非对映异构体纯的化合物(非对映体过量de＞90％)存在。所述化合物优选是基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de＞90％)的形式。此外，本发明的化合物I可以是对映异构体的混合物(例如作为外消旋体)、其中两个对映异构体之一是富集的对映异构体混合物、或基本上对映异构体纯的化合物(对映异构体过量ee＞90％)的形式。然而，在携带基团R1的碳原子的立体化学方面，本发明的化合物经常倾向于外消旋化，因此经常获得相对于此碳原子的混合物，或相对于此C原子表现出一致立体化学的化合物在生理条件下形成混合物。但是，关于对映异构体和非对映异构体的其它立构中心和与此相关的事件，优选使用对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物。
除非另有说明，在本说明书的上下文中，术语″烷基″、″烷氧基″、″烷硫基″、″卤代烷基″、″卤代烷氧基″、″卤代烷硫基″、″链烯基″、″炔基″、″亚烷基″和衍生于这些的基团始终分别包括不分支的和分支的″烷基″、″烷氧基″、″烷硫基″、″卤代烷基″、″卤代烷氧基″、″卤代烷硫基″、″链烯基″、″炔基″和″亚烷基″。
前缀Cn-Cm-表示烃单元中碳的各自数目。除非另有说明，否则，卤代取代基优选具有1-5个相同的或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则，C0-亚烷基或(CH2)0或类似表述是指单键。
术语″卤素″在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
其它术语的含意的例子是：
烷基，以及例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分：具有一个或多个C原子如1-4个、1-6个或1-10个碳原子的饱和、直链或支链烃基，例如C1-C6-烷基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一种实施方案中，烷基表示小烷基例如C1-C4-烷基。在本发明的另一种实施方案中，烷基表示大烷基例如C5-C10-烷基。
卤代烷基：通常具有1-6个或1-4个C原子的如上所述的烷基，其氢原子部分或全部被卤原子如氟、氯、溴和/或碘代替，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。
环烷基，以及例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6-烷基中的环烷基部分：具有3个或以上C原子的单环的、饱和烃基，例如3-7个碳环成员，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
链烯基，以及例如在芳基-(C2-C6)-链烯基中的链烯基部分：具有两个或多个C原子，例如2-4个、2-6个或2-10个碳原子以及在任何位置中具有一个双键的单不饱和的、直链或支链烃基，例如C2-C6-链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：具有两个或多个C原子，例如2-4个、2-6个或2-10个碳原子以及在任何但不相邻的位置中具有一个或两个三键的直链或支链烃基，例如C2-C6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如在烷氧基烷基中的烷氧基部分：
如上所定义的烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子的烷基，其通过O原子连接：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代烷氧基：如上所述的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子代替，即例如C1-C6-卤代烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴代乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴代乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5，5，5-三氯-1-戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6，6，6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
烷氧基烷基：通常具有1-4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1-6个或1-4个C原子的烷氧基代替。其例子是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等等。
烷硫基：如上所定义的烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子，其通过S原子连接，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
卤代烷硫基：如上所定义的卤代烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子的卤代烷基，其通过S原子连接，例如，氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2，2-二氟丙硫基、2，3-二氟丙硫基和七氟丙硫基。
芳基：单-、二-或三环芳香族烃基例如苯基或萘基，尤其是苯基。
杂环基：其可以是饱和、部分不饱和或芳香族的并且其通常具有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2、3或4个，特别是1、2或3个环原子是杂原子例如N、S或O。
饱和杂环的例子特别是：
杂环烷基：即饱和杂环基，其通常具有3、4、5、6或7个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2或3个环原子是杂原子例如N、S或O。这些杂环基例如包括：
C-连接的、3-4-元的饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
C-连接的、5-元的饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异唑-3-基、四氢异唑-4-基、四氢异唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢唑-2-基、四氢唑-4-基、四氢唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基。
C-连接的、6-元的饱和环，例如：
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二烷-2-基、1，3-二烷-4-基、1，3-二烷-5-基、1，4-二烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-嗪-2-基、四氢-1，3-嗪-4-基、四氢-1，3-嗪-5-基、四氢-1，3-嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-嗪-2-基、四氢-1，4-嗪-3-基、四氢-1，2-嗪-3-基、四氢-1，2-嗪-4-基、四氢-1，2-嗪-5-基、四氢-1，2-嗪-6-基。
N-连接的、5-元的饱和环，例如：
四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-连接的、6-元的饱和环，例如：
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-嗪-4-基、四氢-1，2-嗪-2-基。
不饱和的杂环基，其通常具有4、5、6或7个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2或3个环原子是杂原子例如N、S或O。这些基团例如包括：
C-连接的、5-元的、部分不饱和的环例如：
2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异唑-3-基、4，5-二氢异唑-4-基、4，5-二氢异唑-5-基、2，5-二氢异唑-3-基、2，5-二氢异唑-4-基、2，5-二氢异唑-5-基、2，3-二氢异唑-3-基、2，3-二氢异唑-4-基、2，3-二氢异唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢唑-2-基、4，5-二氢唑-4-基、4，5-二氢唑-5-基、2，5-二氢唑-2-基、2，5-二氢唑-4-基、2，5-二氢唑-5-基、2，3-二氢唑-2-基、2，3-二氢唑-4-基、2，3-二氢唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烯-2-基、1，3-二氧杂环戊烯-4-基、1，3-二硫杂环戊烯-2-基、1，3-二硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-2-基、1，3-氧硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-连接的、6-元的、部分不饱和的环例如：
2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-秦-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-嗪-2-基、2H-1，3-嗪-4-基、2H-1，3-嗪-5-基、2H-1，3-嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-嗪-2-基、4H-1，3-嗪-4-基、4H-1，3-嗪-5-基、4H-1，3-嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-嗪-5-基、6H-1，3-嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-嗪-2-基、2H-1，4-嗪-3-基、2H-1，4-嗪-5-基、2H-1，4-嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-嗪-2-基、4H-1，4-嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基。
N-连接的、5-元的、部分不饱和的环例如：
2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异唑-2-基、2，3-二氢异唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢唑-3-基、2，3-二氢噻唑-3-基。
N-连接的、6-元的、部分不饱和的环例如：
1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基。
杂芳基：5-或6-元芳香族杂环基，其通常具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，以及，如果合适的话，除碳原子作为环成员之外具有1、2或3个氮原子作为环成员：例如
C-连接的、5-元杂芳香族基，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，以及，如果合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基。
具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的C-连接的、6-元杂芳香族基，例如：
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基。
具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的N-连接的、5-元杂芳香族基，例如：
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基还包括双环杂环，其具有上述5-或6-元杂环之一以及与其稠合的其它饱和的、不饱和的或芳香族的碳环，例如苯环、环己烷环、环己烯环或环己二烯环，或与其稠合的其它5-或6-元杂环，其中后者同样可以是饱和的、不饱和的或芳香族的。这些包括例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲哚嗪基(indolizynyl)、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合苯环的5-至6-元杂环基团的例子包括二氢吲哚基、二氢吲哚嗪基(dihydroindolizynyl)、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基和苯并二氢吡喃基。
芳烷基：如上所定义的芳基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
芳基链烯基：如上所定义的芳基，其通过亚烯基连接，特别是通过1，1-乙烯基、1，2-乙烯基或1，3-丙烯基连接，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。
环烷氧基：如上所定义的环烷基，其通过氧原子连接，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
环烷基烷基：如上所定义的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
杂环基烷基和杂芳基烷基：如上所定义的杂环基或杂芳基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接。
在本发明的上下文中，术语″任选取代的″是指各个部分被取代或具有1、2或3个(特别是1个)取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
本领域技术人员将容易地理解分别地在由式I中的基团R3a和R3b形成的部分S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O中的硫或氧原子与带有R3a和R3b的碳原子相连。相对于其作为选择性钙蛋白酶抑制剂的前药的用途，部分S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O中的部分Alk优选地选自1，2-乙烷二基和1，3-丙烷二基，其是未被取代的或者被1或2个C1-C4-烷基取代。特别优选的是式I的化合物，其中基团R3a和R3b在一起形成式O-Alk-O的部分，其中Alk是如上所定义的，特别地1，2-乙烷二基或1，3-丙烷二基，其是未被取代的或者被1或2个C1-C4-烷基取代。更优选地，基团R3a和R3b在一起形成式O-CH2-CHR3-O的部分，其中R3是氢或C1-C4-烷基。因此，本发明的优选的实施方案涉及式I′的化合物，其互变异构体，和其药用合适的盐
其中n、X、Y1、Y2、Y3、Y4、W、R1、R2和Ry具有上述含义并且R3是氢或C1-C4-烷基。
对于变量Y1、Y2、Y3、Y4，本领域技术人员将容易地认识到，对于n＝1或2，部分Y1、Y2、Y3、Y4中的一个或两个(取决于n的数目)是代替C-H的C-Ry。除此外，本发明的优选的实施方案涉及式I和I′的化合物(和同样地式II的化合物)，其互变异构体和其药用合适的盐，其中Y4是氮，而Y1、Y2、Y3是CH(或者如果n是1或2，分别地，C-Ry)。这些化合物可以由下面的式I-a和I-a′描述
其中，X、W、R1、R2、R3a、R3b、Ry具有在本文中给出的含义。
相对于其作为选择性钙蛋白酶抑制剂的前药的用途，式I、I′、I-a和I-a′(和同样地式II)中，变量m，n，R1，R2，W，X优选地具有以下含义，其中这些代表，其单独地和彼此结合地考虑，式I、I′、I-a、I-a′和II的化合物的特定实施方案：
m是0或1，特别地0；
n是0或1，特别地0；
R1C1-C10-烷基，优选地C3-C8-烷基，其可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，特别地未被取代的C1-C10-烷基，特别地未被取代的C3-C8-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别地C3-C7-环烷基甲基，1-(C3-C7-环烷基)乙基或2-(C3-C7-环烷基)乙基，其中环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R1b，非常特别地环己基甲基，
苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，特别地苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，杂芳基甲基，1-杂芳基乙基，2-杂芳基乙基如噻吩基甲基，吡啶基甲基，其中所提及的最后一个基团中的苯基和杂芳基可以是未被取代的或者带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R1c。
在这些之中优选的是通式I、I′、I-a和I-a′的那些化合物，其中R1是苯基-C1-C4-烷基，特别地苄基，其中苯基可以是未被取代的或者带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R1c。
在这方面，R1a、R1b和R1c，其中存在的情况下，具有上述含义。
特别地：
R1a是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基；
R1b是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基；和
R1c是卤素，C1-C4-烷基，OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别地0，和-O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q＝2、3、4、5或6，特别地2，其中Rc6，Rc7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合至的氮原子一起，是吗啉，哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或者哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。R1c特别地是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
R2芳基或杂芳基，其中所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后3个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b。在这些之中优选的是通式I、I′、I-a和I-a′的那些化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，特别地选自苯基、噻吩基和吡啶基，其中芳基和杂芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b。最优选的是通式I、I′、I-a和I-a′的化合物，其中R2是苯基，其是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b。
在这方面，R2a和R2b，在存在的情况下，具有上述含义。特别地：
R2a是卤素，C1-C4-烷基，OH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，
CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基或NRb6Rb7，其中Rb6，Rb7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合至的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或者哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未被取代的或可以带有1、2、3或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基；和
R2b是卤素，C1-C4-烷基，OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别地0，和-O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6，特别地2，其中Rc6，Rc7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合至的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或者哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未被取代的或可以带有1、2、3或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
X是基团C(＝O)-NRx2Rx3，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。在这些之中优选的化合物是以下那些，其中：
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd。特别地，Rx2是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。Rx2非常特别优选地是氢。
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。特别地，Rx3是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基。Rx3非常特别优选地是氢。
同样优选的式I、I′、I-a和I-a′的化合物是以下的那些，其中基团NRx2Rx3是下式的氮杂环：
其中Rx5是氢或具有对Rxb所表明的含义。特别地，Rx5是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。特别地，Rx5是氢或C1-C4-烷基。
在本发明的特别优选的实施方案中，式I、I′、I-a和I-a′中的X是C(O)-NH2。
在本发明的另一实施方案中，X是C(O)或x1，其中Rx1具有上述含义。特别地，Rx1是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基stands，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd。
在这方面，Rxa具有上述的含义和特别地是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。在这方面，Rxd具有上述的含义和优选地是F，Cl，OH，COOH，C(O)NH2，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，CO-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，NH-C1-C4-烷基，NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
W式W1或W2的基团或基团W-R2是式W6的基团。
在式W1和W2中，R2优选地在3或4位中键合至碳，如下式W1a、W1b和W2a中所示：
在式W1a、W1b和W2a中，*、#、m和Rw是上述的那些。特别地，m是0或1，特别地0。在m是1的情况下，Rw优选地选自卤素，C1-C6-烷基，被1、2或3个取代基Rwa取代的C1-C6-烷基，或OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。Rw特别地选自OH，F，Cl，CN，CF3，未被取代的或可以具有1、2或3个取代基Rwa的C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤烷氧基和C3-C7-环烷基.在这方面，Rwa具有上述的含义和特别地是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。Rw特别优选地选自F，Cl，CN，CF3，CH3，C2H5和OCH3.
在基团W-R2是式W6基团的情况下，m优选地是0或1并且特别地是0。在m是1的情况下，Rw6*优选地选自卤素，C1-C6-烷基，被1、2或3个取代基Rwa取代的C1-C6-烷基，或OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。Rw6*特别地选自OH，F，Cl，CN，CF3，未被取代的或可以具有1、2或3个取代基Rwa的C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤烷氧基和C3-C7-环烷基。在这方面，Rwa具有上述的含义和特别地是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。W6中的E优选地具有以下含义之一：CH2，CH2CH2，CO，CO-NH，O，CH＝CH，CH2O，OCH2，SO2，SO2NRE 1或NRE 1SO2，和特别地是CH2，CH2CH2，O，CH＝CH，CH2O，OCH2，SO2，SO2NRE 1或NRE 1SO2。在这方面，RE 1具有上述含义之一和特别地是氢或C1-C4-烷基.
式I，I′、I-a和I-a′的化合物，其在通式I、I′、I-a和I-a′的本发明的化合物之中是特别优选的，是其中W是基团W1a的那些，在这些之中特别优选的是其中m是0或1和特别地是0的那些。更优选的是式I，I′、I-a和I-a′的化合物，其中W是基团W1，其中R2键合到吡唑环的3位。这种特别优选的实施方案的化合物可以由下式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′描述
其中m、n、X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R3a、R3b、Ry和Rw具有上述含义，特别地优选的含义。
在式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′的化合物中，特别优选的是以下那些，其中式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′中的变量m、n、R1、R2、X单独地或者优选组合地具有以下含义：
m是0或1，特别地0；
n是0或1，特别地0；
R1是苯基-C1-C4-烷基，特别地苄基，其中苯基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R1C；
R2选自芳基和杂芳基，特别地选自苯基，噻吩基和吡啶基，其中芳基和杂芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b。最优选的是通式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′的化合物，其中R2是苯基，其是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b；
X是基团C(＝O)-NRx2Rx3，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。这些之中优选的化合物是以下那些，其中：
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd。特别地，Rx2是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。Rx2非常特别优选地是氢。
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。特别地，Rx3是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基。Rx3非常特别优选地是氢。
同样优选的式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′的化合物是以下的那些，其中基团NRx2Rx3是下式的氮杂环：
其中Rx5是氢或具有对Rxb所表明的含义。特别地，Rx5是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。特别地，Rx5是氢或C1-C4-烷基。
在本发明的特别优选的实施方案中，式I-A、I-A′、I-A.a和I-A.a′中的X是C(O)-NH2。
同样优选的是式I，I′、I-a和I-a′的化合物，其中W-R2是基团W6，和这些之中特别优选的是以下的那些，其中m是0或1和特别地是0。这种特别的优选的实施方案的化合物可以由下式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a描述
其中m、n、X、Y1、Y2、Y3、Y4、E、R1、R2、R3、R3a、R3b、Ry和Rw6*具有上述含义，特别地优选的含义。
式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a′的化合物之中，特别优选的是以下的那些，其中式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a′中的变量m、n、E、R1、R2、X单独地或者优选组合地具有以下含义：
m是0或1，特别地0；
n是0或1，特别地0；
R1是苯基-C1-C4-烷基，特别地苄基，其中苯基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R1c；
R2选自芳基和杂芳基，特别地选自苯基，噻吩基和吡啶基，其中芳基和杂芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b。最优选的是通式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a′的化合物，其中R2是苯基，其是未被取代的或带有1、2、3或4个，特别地1或2个相同的或不同的基团R2b；
X是基团C(＝O)-NRx2Rx3，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。这些之中优选的化合物是以下那些，其中：
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd。特别地，Rx2是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。Rx2非常特别优选地是氢。
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。特别地，Rx3是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基Rxa的C1-C6-烷基。Rx3非常特别优选地是氢。
同样优选的式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a′的化合物是以下的那些，其中基团NRx2Rx3是下式的氮杂环：
其中Rx5是氢或具有对Rxb所表明的含义。特别地，Rx5是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。特别地，Rx5是氢或C1-C4-烷基。
在本发明的特别优选的实施方案中，式I-B、I-B′、I-B.a和I-B.a′中的X是C(O)-NH2。
在Ry存在的情况下，Ry优选地选自OH，F，Cl，NH2，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONRy2Ry3，SO2NRy2Ry3，NH-SO2-Ry4，-(CH2)p-NRy6Ry7，NH-CO-Ry5，其中p是0、1、2、3、4或5，和其中Ry2，Ry3，Ry4，Ry5，Ry6，Ry7具有上述含义，优选地以下作为优选的所提及的含义，和特别地是H和C1-C6-烷基，苯基，苄基和O-苄基，其中所提及的最后3个基团中的苯基环可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基，和SO2-C1-C6-烷基。
特别地，Ry是OH，F，Cl，NH2，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONH-C1-C6-烷基，SO2N(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p是2、3或4。
Ry特别优选地是F，Cl，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F或C1-C3-烷基。
另外，基团Rx4，Rya，Rwa，RE 1a，Ryb，Rwb，RE 1b，Ryd，Rwd，RE 1d，Ra1，Rb1，Rc1，Ry1，Rw1，Ra2，Rb2，Rc2，Ry2，Rw2，Ra3，Rb3，Rc3，Ry3，Rw3，Ra4，Rb4，Rc4，Ry4，Rw4，Ra5，Rb5，Rc5，Ry5，Rw5，Ra6，Rb6，Rc6，Ry6，Rw6，Ra7，Rb7，Rc7，Ry7和Rw7具有，除非另有陈述，彼此独立地优选地以下含义之一：
Rx4：氢或C1-C6-烷基。
Rya，Rwa，RE 1a彼此独立地：C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
Ryb，Rwb，RE 1b彼此独立地：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
Ryd，Rwd，RE 1d彼此独立地：F，Cl，OH，COOH，C(O)NH2，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，CO-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，NH-C1-C4-烷基，NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
Ra1，Rb1，Rc1，Ry1，Rw1彼此独立地：氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。
Ra2，Rb2，Rc2，Ry2，Rw2彼此独立地：氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。
Ra3，Rb3，Rc3，Ry3，Rw3彼此独立地：氢或C1-C6-烷基，
或Ra2与Ra3(和同样地Rb2与Rb3，Rc2与Rc3，Ry2与Ry3，和Rw2与Rw3)与它们键合至的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未被取代的或可以带有1、2、3或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
Ra4，Rb4，Rc4，Ry4，Rw4彼此独立地：氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。
Ra5，Rb5，Rc5，Ry5，Rw5彼此独立地：氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。
Ra6，Rb6，Rc6，Ry6，Rw6彼此独立地：氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基。
Ra7，Rb7，Rc7，Ry7，Rw7彼此独立地：氢或C1-C6-烷基，或Ra6与Ra7(和同样地Rb6与Rb7，Rc6与Rc7，Ry6与Ry7，和Rw6与Rw7)与它们键合至的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未被取代的或可以带有1、2、3或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基。
通式I-a′的化合物，其在以下表1至20中指出，和它们的互变异构体和药用可接受的盐，本身代表了本发明的优选的实施方案。以下表A中表明的对R1、R2和W的含义代表本发明的实施方案，其同样彼此独立地并且特别地组合地是优选的。
表1
式I-a′的化合物，其中n＝0，即(Ry)n不存在，X是氨基甲酰基，R3是氢并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表2
式I-a′的化合物，其中X是氨基甲酰基，R3是氢，(Ry)n是5-F，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表3
式I-a′的化合物，其中X是氨基甲酰基，R3是氢，(Ry)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表4
式I-a′的化合物，其中X是氨基甲酰基，R3是氢，(Ry)n是5-CN，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表5
式I-a′的化合物，其中X是氨基甲酰基，R3是氢，(Ry)n是5-CH3，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表6
式I-a′的化合物，其中R3是氢，X是-C(O)NHCH3，n＝0，即(Ry)n不存在，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表7
式I-a′的化合物，其中R3是氢，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-F，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表8
式I-a′的化合物，其中R3是氢，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表9
式I-a′的化合物，其中R3是氢，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-CN，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表10
式I-a′的化合物，其中R3是氢，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-CH3，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表11
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是氨基甲酰基，n＝0，即(Ry)n不存在，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表12
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是氨基甲酰基，(Ry)n是5-F，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表13
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是氨基甲酰基，(Ry)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表14
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是氨基甲酰基，(Ry)n是5-CN，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表15
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是氨基甲酰基，(Ry)n是5-CH3，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表16
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是-C(O)NHCH3，n＝0，即(Ry)n不存在，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表17
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-F，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表18
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表19
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-CN，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表20
式I-a′的化合物，其中R3是甲基，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n是5-CH3，并且在每一种情况下化合物的R1、R2和W的组合相应于表A的一行。
表A
本发明的通式I化合物和制备它们所使用的起始材料可以以类似于有机化学权威著作中所述的已知有机化学方法进行制备，例如，Houbeh-Weyl，″Methoden der Organischen Chemie″，Thieme-Verlag，Stuttgart，Jerry March″Advanced Organic Chemistry″，5th版，Wiley &Sons以及其中所引用的文献，和R.Larock，″Comprehensive OrganicTransformations″，2nd版，Weinheim，1999以及其中所引起的参考文献。本发明的通式I的羧酰胺化合物有利地通过下面所述的方法和/或实验部分中所述的方法进行制备。
式I的化合物可以通过用于酮羰基转化为环状的酮缩醇(cyclicketal)，1，3-酮缩硫醇(1，3-thioketal)或酮缩1-硫醇-3-氧醇(1-thio-3-oxoketal)的标准反应由式II的化合物来制备，如下述文献中所述的：J.Chem.Soc.1993，115，8125，Journal of CombinatorialChemistry(2004)，6(2)，181-195，Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(22)，3472-80或Bioorganic & Medicinal Chemistry，2007，15，931-938。
在本发明的优选实施方案中，式I的化合物，其中R3a与R3b一起形成部分Z-Alk-O，其中Z是O或S，可以根据方案1中所述的反应来制备：
方案1：
在方案1中，变量n，Ry，Y1，Y2，Y3，Y4，R1，R2，W，X和Alk是如本文中限定的。Z是氧或硫，LG是合适的离去基团如卤素，特别地氯，溴或碘，或芳基磺酸根或烷基磺酸根R-SO3-，其中R选自C1-C4-烷基和苯基，后者任选被1或2个C1-C4-烷基取代。
式II的化合物和二价化合物HZ-Alk-LG优选地在碱存在下反应。合适的碱包括无机碱如碱金属氢化物，例如NaH或KH，碱金属醇化物如甲醇钠或乙醇钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，和有机碱例如氮碱，特别地叔胺如三烷基胺，芳基二烷基胺如DMAP(4-二甲基氨基吡啶)和优选地多环胺如DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和脒碱如DBN(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBU(1，6-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)。反应优选地在有机溶剂中进行，特别地质子惰性极性溶剂或溶剂混合物，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，乙腈，二甲基亚砜，六甲基磷酰三胺(HMPT)，四甲基脲或N，N-二甲基咪唑啉酮。化合物HZ-Alk-LG与化合物II的摩尔比优选为至少1∶1。优选地过量使用化合物HZ-Alk-LG。
在本发明的另一实施方案中，根据方案2中所述的反应可以制备式I的化合物，其中R3a与R3b一起形成部分Z-Alk-S，其中Z是O或S。
方案2：
在方案2中，变量n，Ry，Y1，Y2，Y3，Y4，R1，R2，W，X和Alk是如本文中限定的。Z是氧或硫。路易斯酸优选地是BF3或BF3乙醚络合物如BF3*O(C2H5)2。反应可以以类似于以下文献中所述的反应来进行：Journal of Combinatorial Chemistry(2004)，6(2)，181-195，Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(22)，3472-80或Bioorganic & Medicinal Chemistry，2007，15，931-938
式II的原料化合物已经描述于PCT/EP2007/064617中或者它们能够类似于WO 99/54305，第6-10页中所述的方案和方法来制备。重要的获得式II的化合物的方法描述在方案3中。
方案3：
在方案3中和在以下方案中，R1，R2，W，和X显示了上述的含义。Y代表基团
其中n，Ry，Y1，Y2，Y3和Y4是如本文中限定的并且其中*表示至W的连接点，而#表示至羰基的连接点。
在第一步i)中，通过与氨基醇IV反应，羧酸III转化为相应的羟基酰胺V。在这方面，通常使用常规肽偶合方法，如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第972-976页中所述或如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，4th出版，E5，Chap.V中所述。首先活化羧酸III可能是有利的。为此，例如，羧酸III与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯酚或N-羟基琥珀酰亚胺存在下反应，得到活化的酯IIa。在碱如叔胺存在下，可以还有利地制备该活化的酯IIIa。该活化的酯IIIa随后与式IV的氨基醇或其氢卤化盐反应，得到羟基酰胺V。该反应通常在无水惰性溶剂如氯代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚，例如四氢呋喃或1，4-二烷或羧酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行。步骤i)通常在-20℃-+25℃的温度范围进行。
随后，在第二步ii)中，该羟基酰胺化合物V被氧化成羧酰胺化合物II。各种常规的氧化反应适合于此(参见R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publisher，1989，第604页及以下)例如，Swern氧化和Swern类似氧化(T.T.Tidwell，Synthesis 1990，pp.857-870)或普菲茨纳-莫法特(Pfitzner-Moffatt)氧化。适宜的氧化剂是二甲亚砜(DMSO)联合二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，二甲亚砜联合吡啶-SO3配合物或二甲亚砜联合草酰氯，次氯酸钠/TEMPO(S.L.Harbenson等，J.MED：Chem.1994，37，2918-2929)或Dess-Martin试剂(J.Org.Chem.1983、48，4155)。取决于所使用的氧化剂，该羟基酰胺化合物V的氧化在-50至+25℃的温度范围进行。
此外，式II的化合物，其中X是-C(O)N(Rx4)-(C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3或是-C(O)N(Rx4)NRx2Rx3其中Rx2、Rx3和Rx4具有上述含义，可以通过X是COOH的式II化合物与式NH(Rx4)NRx2Rx3的肼化合物或式NH(Rx4)-(C1-C6亚烷基)-NRx2Rx3的二胺反应制备。该反应可以类似于方案1步骤i)进行。
氨基醇IV可以商购或可以通过文献中公开的方法制备(对于氨基羟基羧酸衍生物，例如，参见S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-2929或J.P.Burkhardt等人，Tetrahedron Lett.1988，29，3433-3436)或类似于制备实施例中所述的方法进行制备。
羧酸III可以通过羧酸酯VI与酸或碱在常规条件下水解制备。该水解反应优选在碱如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下在水性介质中或在水和有机溶剂例如醇，如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃或二烷的混合物中在室温下或升温(例如25-100℃)下进行。
在式III和VI中，R2、W和Y具有上述含义。在式VI中，R′是烷基，优选C1-C6-烷基。
式VI的羧酸酯可以有利地通过通式VII的羧酸酯与咪唑或吡唑化合物VIII反应获得，参见方案4。
方案4：
在方案4中，LG表示亲核可替代离去基团。适宜的亲核可替代离去基团的实例是卤素，例如氯或溴，或甲苯磺酸酯。R′是烷基，优选C1-C6-烷基。R2、Y和W具有上述含义。
如方案4所示，酯VII与适宜的式VIII的咪唑或吡唑化合物反应。该反应通常在常规条件下、在碱存在下、在惰性溶剂中、在升温下进行。如果合适的话，在催化活性量的过渡金属存在下，特别是在元素周期表第10或11族的金属存在下，进行反应可以是有利的。
该反应优选在升温没有稀释剂下或在惰性溶剂如醚(例如四氢呋喃或二烷)、羧酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)或芳烃(例如苯、甲苯或o、m或p-二甲苯)中进行。该反应在无机或有机碱以及冠醚存在下进行。适宜的无机碱是碱金属或碱土金属氨化物例如氨基钠、碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯、或碱金属氢化物例如氢化钠。适宜的有机碱是叔胺，例如，三甲胺或三乙胺。适宜的冠醚是18-冠-6。如果合适的话，加入Cu(I)盐(例如，CuI、CuCN、Cu2O)作为催化剂(参见，例如，US 4,826,835和WO88/00468)。
羧酸酯VII与吡唑或咪唑化合物VIII的反应还可以通过过渡金属催化的N-芳基化反应进行，例如如H.J.Cristeau等人，Eur.J.Org.Chem.2004，第695-709页和S.L.Buchwald等人；J.Org.Chem.2004，69，第5578-5587页中所述。该反应经常在催化活性量的元素周期表第10族金属存在下进行，尤其是在Ni(II)化合物、Ni(0)化合物、Pd(II)化合物或Pd(0)化合物存在下进行。适宜的方法的例子是Buchwald交叉偶联反应。
该Buchwald交叉偶联反应通常在含磷配体存在下进行，尤其是单齿膦配体或二齿膦配体存在下进行。钯上的优选配体是大体积的、单齿或二齿膦配体如三苯基膦、三(o-甲苯基)膦、三(环己基)膦、BINAP(2，2′-二-(二苯基膦基)-1，1′-联萘)或Buchwald膦。该配体可以存在于所述钯化合物中或单独加入。适宜的钯化合物包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、钯(II)二(o-甲苯基)膦氯化物和乙酸钯(II)。该Buchwald交叉偶联反应通常在有机溶剂中进行。适宜的有机溶剂是芳香族烃如苯或甲苯，卤代芳香族烃如氯苯，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，醚如四氢呋喃、二烷、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚，或酰胺类化合物如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，及它们的混合物。该Buchwald偶联反应可以在标准条件下或使用微波进行。
所述咪唑或吡唑化合物VIII可以商购或可以通过常规方法(其简要地在下面列出)由商购的前体制备。
制备咪唑的一般综述在W.M.Menge，Pharmacochemistry Library1998，30，第145-158页中找到。所使用的咪唑化合物VII特别有利地由Bredereck等人所述的方法进行制备(Chem.Ber.1953，86，第88-96页)，其中α-卤代或α-羟基酮与甲酰胺反应-通常在加热下-得到咪唑VII。
制备通式VIII的吡唑的一般方法描述在例如R.Fusco，″TheChemistry of Heterocyclic Compounds：Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles and Condensed Rings″，Wiley，R.H.，editor；Wiley：New York，1967；Vol.22，第1-174页；或J.Elguero，″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″；Potts，K.T.，Ed.；Pergamon：Oxford 1984；Vol.5，第291-298页中。最通常使用的方法之一是1，3-二羰基化合物或相应活性的类似物与肼或取代肼衍生物的环化缩合反应。
通过1-芳基或1-杂芳基-3-二甲氨基-2-丙烯化合物与肼以类似于例如在M.A.Halcrow等人；J.Chem.Soc.Dalton Trans.1997，第4025-4035页中所述的方法反应，可特别有利地制备3-芳基或3-杂芳基-取代的吡唑VIII。通过类似的芳香族乙酰基化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(或类似地使用相应的二乙基缩醛)缩合，可以容易地制备作为起始物料的所需的1-芳基或1-杂芳基-3-二甲氨基-2-丙烯。该反应通常在没有稀释剂下在升温下进行或在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中在升温下进行。通过微波将反应所需的活化能引入反应混合物中是特别有利的，并如A.K.Pleier，Synthesis 2001，1，第55-62页中所述在高压下进行该反应。
例如从芳基或杂芳基乙酸类化合物开始，其通过Vilsmeier试剂被转化为相应的γ-二甲氨基-2-丙烯醛化合物，接着与肼成环，可以制备通式VIII的类似的4-取代的吡唑，例如，参见US4,888,352。
制备式VIII的取代吡唑的其它一般可能方法是适宜的吡唑硼酸或吡唑硼酸酯的Suzuki偶合反应，其例如描述在N.Zhe等；J.Med.Chem.2005，48(5)，第1569-1609页；Young等；J.Med.Chem.2004，47(6)，第1547-1552页；C.Slee等；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，第3243-3253页中。适宜的另一种方法是卤代吡唑衍生物与适宜的有机锡化合物(tin organyls)的Stille偶合反应，例如如J.Eluguero等人；Synthesis 1997，5，第563-566页中所述。
1，4-二氢苯并吡喃并吡唑类化合物的制备可以根据由Chandrasekhar，S.等；Tetrahedron Letters  2001，42(37)，6599-6601所述的方法进行。
本发明的化合物还可以类似于方案5中所述的方法来制备，所述方案5密切地涉及方案3中所述的方法。
方案5：
该反应混合物以常规方法进行后处理，例如通过与水混合，分离相，以及如果合适的话，通过色谱提纯粗产物。在一些情况中，生成的中间体和最终产品是无色或浅棕色、粘稠油类，它们不是挥发物或在减压下和在温和升温下进行提纯。如果所获得的中间体和最终产物是固体，那么还可以通过重结晶或溶出进行提纯。
如果个别化合物I不能通过如上所述的途径获得，那么它们可以由其它化合物I的衍生化反应来制备。
式I的化合物，它们的盐和互变异构体本身是差的钙蛋白酶抑制剂。同样，所述化合物没有抑制其它半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶B，组织蛋白酶K，组织蛋白酶L或组织蛋白酶S。通常，抑制钙蛋白酶及其它半胱氨酸蛋白酶的Ki值＞10μm。
在体外条件下，关于转化为式II的化合物，式I的化合物是出人意料地稳定的。例如，在含水酸性环境中，在pH 1下，在二噁烷/水中，在37℃甚至在一周后，可以观察到没有大量(major)形成相应的式II的化合物。
然而，式I的化合物体内代谢为其的式II的化合物显示出相对于抑制钙蛋白酶的极低的Ki值并且因此允许在低血清水平下有效抑制钙蛋白酶，特别地钙蛋白酶I。式II的化合物(和同样地它们的盐和互变异构体)通常显示出＜500nM，特别地＜100nM和特别地≤40nM的相对于体外抑制钙蛋白酶的Ki值。本发明的化合物因此特别地适用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症。
此外，式II的化合物是选择性钙蛋白酶抑制剂，即抑制其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S仅在这样的浓度下发生，该浓度比抑制钙蛋白酶所需浓度要明显高。因此，本发明的化合物比现有技术化合物应该表现出明显更小的副作用，所述现有技术化合物对于抑制钙蛋白酶来说是不太具有选择性的并且同样抑制其它半胱氨酸蛋白酶。
本发明优选的化合物是代谢为式II的化合物的那些，其对于抑制组织蛋白酶B具有的选择性，以抑制组织蛋白酶B的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥10，特别是≥30。
本发明优选的化合物是代谢为式II的化合物的那些，其对于抑制组织蛋白酶K具有的选择性，以抑制组织蛋白酶K的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥10，特别是≥30。
本发明优选的化合物是代谢为式II的化合物的那些，其对于抑制组织蛋白酶L具有的选择性，以抑制组织蛋白酶L的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥30，特别是≥50。
本发明优选的化合物是代谢为式II的化合物的那些，其对于抑制组织蛋白酶S具有的选择性，以抑制组织蛋白酶S的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥50，特别是≥100。
由于式I的化合物代谢为式II的化合物的能力，其显示出强的对钙蛋白酶的抑制作用以及相比其它半胱氨酸蛋白酶对钙蛋白酶具有高选择性，因此式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐特别适合于治疗疾病或状况，所述疾病或状况与钙蛋白酶活性升高有关，例如在本文开头引用的现有技术中所述的那些。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病特别是神经变性疾病，尤其是那些以慢性脑供给不足引起的神经变性疾病，局部缺血(中风)或创伤如脑外伤所引起的神经变性疾病，以及神经变性疾病阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿病，以及多发性硬化及对与此有关的神经系统损害，尤其是对视神经的损害(视神经炎)和控制眼睛运动神经所造成的损害。因此，本发明的优选实施方案涉及人类中神经变性疾病的治疗，尤其是上述神经变性疾病的治疗，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病还包括癫痫症。因此，本发明的优选实施方案涉及在人类中治疗癫痫症，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗癫痫症的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括疼痛和疼痛状况。因此，本发明的优选实施方案涉及在哺乳动物中尤其人中治疗疼痛和痛苦状况，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗疼痛和痛苦状况的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，或血管成形术后血管再狭窄。因此，本发明的优选实施方案涉及在哺乳动物中尤其是人中治疗与心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，或血管成形术后血管再狭窄有关的疾病或状况，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体、前药和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。
现已进一步表明，钙蛋白酶抑制对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。因此，本发明的化合物适合于肿瘤及其转移(灶)的化疗。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在治疗肿瘤和转移方面的用途，以及它们在制备用于治疗肿瘤和转移的药物中的用途。
现已进一步发现，各种与HIV疾病有关的损害，尤其是神经损伤(HIV-引起的神经毒性)，由钙蛋白酶介导，因此抑制钙蛋白酶可以治疗或减轻这样的损害。因此，本发明的式I化合物、它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上适宜的盐适合于治疗HIV患者。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在治疗HIV感染患者中的用途，尤其是治疗由HIV诱导神经毒性所引起的那些损害，以及涉及它们在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。
现已进一步发现，钙蛋白酶抑制剂可以减少或完全抑制白细胞介素-I、TNF或β-淀粉样肽(Aβ或Aβ-肽)的释放。因此，与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损害或疾病可以使用本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐进行治疗。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式I化合物、它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上可接受的盐用于治疗与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损害或疾病如风湿病、类风湿性关节炎的用途，以及涉及它们在制备用于治疗这样的损害或疾病的药物中的用途。
本发明还涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种本发明的式I化合物或其互变异构体或其药学上适宜的盐，如果合适的话，一种或多种适宜的药物载体。
这些药物载体根据药物形式和所需的给药方式进行选择。
本发明的通式(I)化合物、它们的互变异构体和这些化合物的药学上适宜的盐可以用于制备口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，所述药物组合物可以与常规药物载体混合以单位剂型的形式给予动物或人，用于预防或治疗上述损害或疾病。
适宜的单位剂型包括口服给药形式，例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、口服溶液或悬浮液，用于舌下、口腔、气管内或鼻内给药的形式，气溶胶，植入物，皮下、肌内或静脉内给药形式以及直肠给药形式。
对于局部给药，本发明的化合物可以以霜剂、膏剂或洗剂的形式使用。
为了达到所期望的预防或治疗效果，该活性基础组分(active basicingredient)的剂量可以在0.01至50mg/kg体重/天的范围变化。
每一单位剂量可以包含0.05至5000mg，优选1-1000mg的该活性成分并包含药物载体。此单位剂量可以每日给药1-5次，这样给予0.5-25000mg，优选1-5000mg的日剂量。
如果制备的是片剂形式的固体组合物，那么主要的成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
所述片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣或者另外处理，以使其具有持久或延迟的活性，并使得连续释放出预定量的活性基础成分。
胶囊形式制剂通过将该活性组分与填充剂混合并将所得混合物容纳在软或硬胶囊中获得。
糖浆或酏剂形式的制剂或者以滴剂形式给药的制剂可以包含活性组分以及甜味剂(其优选是无卡路里的)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂以及适宜的着色剂。
水可分散性粉剂或粒剂可以包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或矫味剂混合的活性组分。
直肠给药通过使用栓剂实现，栓剂使用在肛温融化的粘合剂进行制备，所述粘合剂例如是可可脂或聚乙二醇。肠胃外给药通过使用水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液来实施，其包含药理学适宜的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
所述活性基础组分还可以配制成微胶囊或脂质体/中心体，如果适宜的话，与一种或多种载体或添加剂一起进行配制。
除通式I的化合物或它们的互变异构体或它们的药学上适宜的盐外，本发明的组合物还可以包含其它活性基础组分，所述其它活性基础组分对治疗如上所述的损害或疾病是有益的。
因此，本发明还涉及药物组合物，其中多种活性基础组分一起共存，其中这些活性基础组分中的至少一种是本发明的化合物。
下列实施例用于举例说明本发明，而不是用于限制本发明。根据反应和后处理的安排，通式I的化合物得到的是羰基形式和相应水合物的混合物。通过将所述物质用HCl在惰性溶剂中处理，通常转化为纯的羰基化合物。
I.制备实施例
实施例1的起始材料，即N-[3-氨基-1-(4-氟苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(下文化合物II-1)相应于PCT/EP2007/064617的实施例114。
实施例2的起始材料，即N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(下文化合物II-2)相应于PCT/EP2007/064617的实施例83。
实施例3的起始材料，即N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(下文化合物II-3)相应于PCT/EP2007/064617的实施例38。
实施例1：N-[1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(化合物I-1)
N-[3-氨基-1-(4-氟苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(0.09g，0.171mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF，1.7ml)，形成微黄色溶液。然后，在室温在搅拌下添加2-溴乙醇(0.059ml，0.838mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.090ml，0.598mmol)。继续搅拌过夜。添加水至反应混合物，导致期望的产物沉淀。在0-5℃搅拌悬浮液30分钟。在减压下过滤悬浮液，用冰冷的水洗涤沉淀物三次，和随后在减压下在40℃干燥。剩余的残余物(85mg)用二氯甲烷/甲醇混合物(97∶3v/v)处理并且在室温下搅拌所得的悬浮液30分钟。在减压下过滤沉淀物。用少量的二氯甲烷洗涤并且随后在减压下在40℃干燥，产生19mg灰白色粉末。通过蒸发滤液的柱色谱分离，可以获得额外数量的纯的期望的产物。
ESI-MS[M+H+]＝570.1/572.1
1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.55(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(dd，2H)，7.30-7.55(m，4H)，7.15(s，2H)，6.85-7.00(m，3H)，4.76(s br，1H)，3.80-3.95(m，3H)，3.71(s br，1H)，2.70-2.85(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，
实施例2：N-{1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-苯基乙基}-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(化合物I-2)
使用N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺作为起始材料，根据实施例1中所述的程序制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝552.2
1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.54(s br，1H)，8.35(s br，1H)，8.13(s br，2H)，7.99(s br，1H)，7.30-7.70(m，6H)，6.95-7.30(m，6H)，4.80(s br，1H)，3.65-4.00(m，4H)，2.55-2.95(m，2H)br：宽峰
实施例3：N-{1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-苯基乙基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(化合物I-3)
使用N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺作为起始材料，根据实施例1中所述的程序制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝502.2
1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.51(d，1H)，8.33(d，1H)，8.02(d，1H)，7.88(dd，2H)，7.51(s，1H)，7.46(d，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.13-7.25(m，7H)，6.87(d，1H)，4.79-4.86(m，1H)，3.78-3.94(m，3H)，3.68-3.76(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.63(dd，1H).
实施例1至3的化合物在含水酸性环境中是出人意料地稳定的。甚至在二噁烷/水中，在pH 1下，在37℃，在一周后，如通过HPLC MSD测定的，可以观察到没有大量(major)形成相应的式II的化合物。
实施例4：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4-苯基-咪唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例1)。
实施例5：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-(4-苯基-咪唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例2)。
实施例6：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-(4-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例3)。
实施例7：N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例4)。
实施例8：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例5)。
实施例9：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例6)。
实施例10：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例8)。
实施例11：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例9)。
实施例12：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(4-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例10)。
实施例13：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例11)。
实施例14：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例12)。
实施例15：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例13)。
实施例16：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例14)。
实施例17：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例15)。
实施例18：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-二乙基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(二乙基氨基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例16)。
实施例19：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例17)。
实施例20：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例18)。
实施例21：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(2-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐(W02008/080969中的实施例19)。
实施例22：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(2-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例20)。
实施例23：N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[4-(3-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例21)。
实施例24：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(3-氯-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例22)。
实施例25：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氯-2-(4-苯基-咪唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺盐酸盐(hydrochlordie)(WO2008/080969中的实施例23)。
实施例26：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-5-氯-2-(4-苯基-咪唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例24)。
实施例27：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3-甲基-丁基]-5-氯-2-(4-苯基-咪唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例25)。
实施例28：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例26)。
实施例29：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氯-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例27)。
实施例30：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-5-氯-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例28)。
实施例31：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例29)。
实施例32：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3-甲基-丁基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例30)。
实施例33：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氯-2-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例31)。
实施例34：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3-甲基-丁基]-5-氯-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例32)。
实施例35：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例33)。
实施例36：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3-甲基-丁基]-2-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例34)。
实施例37：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-噻吩-2-基-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例40)。
实施例38：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例41)。
实施例39：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(WO2008/080969中的实施例42)。
实施例40：N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例44)。
实施例41：N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(WO2008/080969中的实施例45)。
实施例42：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(WO2008/080969中的实施例46)。
实施例43：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺(WO2008/080969中的实施例47)。
实施例44：N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例49)。
实施例45：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例50)。
实施例46：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氟-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氟-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例51)。
实施例47：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例52)。
实施例48：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例54)。
实施例49：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例55)。
实施例50：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-噻吩-2-基-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例57)。
实施例51：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例58)。
实施例52：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基]-2-[3-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例59)。
实施例53：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-氰基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例62)。
实施例54：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4，5-二氢-苯并[g]吲唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-2-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例63)。
实施例55：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-哌啶-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例64)。
实施例56：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-环己基-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-1-(环己基甲基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例66)。
实施例57：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例67)。
实施例58：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例69)。
实施例59：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例70)。
实施例60：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例71)。
实施例61：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例74)。
实施例62：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例75)。
实施例63：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例76)。
实施例64：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-吲唑-1-基-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(1H-吲唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例77)。
实施例65：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-吲唑-2-基-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例78)。
实施例66：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例79)。
实施例67：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例80)。
实施例68：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺(WO2008/080969中的实施例81)。
实施例69：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氰基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氰基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例82)。
实施例70：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(WO2008/080969中的实施例84)。
实施例71：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，6-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例85)。
实施例72：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-甲基-4-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例86)。
实施例73：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-异丙基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例87)。
实施例74：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(吡啶-3-基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(WO2008/080969中的实施例88)。
实施例75：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例90)。
实施例76：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例91)。
实施例77：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例92)。
实施例78：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-邻甲苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例93)。
实施例79：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例94)。
实施例80：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例95)。
实施例81：
2-[3-(3-苄氧基-苯基)-吡唑-1-基]-N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例96)。
实施例82：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例97)。
实施例83：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例98)。
实施例84：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例99)。
实施例85：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例100)。
实施例86：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例101)。
实施例87：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例102)。
实施例88：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例103)。
实施例89：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例104)。
实施例90：
N-((S)-1-[1，3]二氧戊环-2-基-2-苯基-乙基)-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[(1S)-1-甲酰基-2-苯基乙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(carboxamid)(WO2008/080969中的实施例105)。
实施例91：
2-{2-苯基-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-[1，3]二氧戊环-2-甲酰胺(carboxylic acid amide)
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(benzamid)(WO2008/080969中的实施例106)。
实施例92：
N-[(S)-1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[(1S)-3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例107)。
实施例93：
N-[(S)-1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[(1S)-3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例108)。
实施例94：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-氯-噻吩-2-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例109)。
实施例95：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-萘-1-基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例110)。
实施例96：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例111)。
实施例97：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，5-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例112)。
实施例98：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，3-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例115)。
实施例99：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例116)。
实施例100：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，4-di甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，4-双(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例117)。
实施例101：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例118)。
实施例102：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例119)。
实施例103：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，3-二氯-6-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例120)。
实施例104：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[3，5-二甲基-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例121)。
实施例105：
N-[2-(4-溴-苯基)-1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例122)。
实施例106：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例123)。
实施例107：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例124)。
实施例108：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氟-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例125)。
实施例109：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例126)。
实施例110：
N-[2-(4-苄氧基-苯基)-1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例127)。
实施例111：
2-(3-苯并噁唑-5-基-吡唑-1-基)-N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例129)。
实施例112：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氟-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例130)。
实施例113：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氯-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例131)。
实施例114：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例133)。
实施例115：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-萘-1-基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例135)。
实施例116：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-氟-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例136)。
实施例117：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氯-2-(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例139)。
实施例118：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(8-氯-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例140)。
实施例119：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4，5-二氢-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4，5-二氢-2H-[1]苯并氧杂并(benzoxepino)[5，4-c]吡唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例141)。
实施例120：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(7-甲氧基-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[7-(甲基氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例142)。
实施例121：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(8-异丙基-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(1-甲基乙基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例144)。
实施例122：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-氯-3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例145)。
实施例123：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例147)。
实施例124：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，5-di甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，5-双(甲基氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例151)。
实施例125：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例152)。
实施例126：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2，3-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例153)。
实施例127：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(2-氯-3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例154)。
实施例128：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[3-(2-氯-3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(3-氨基-1-{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例157)。
实施例129：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(2，3-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例158)。
实施例130：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-喹啉-8-基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-喹啉-8-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例160)。
实施例131：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例162)。
实施例132：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例164)。
实施例133：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例166)。
实施例134：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例168)。
实施例135：
N-[2-(4-溴-苯基)-1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例171)。
实施例136：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4H-硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例173)。
实施例137：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(5，5-二氧代-4，5-二氢-5λ*6*-硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(5，5-二氧化(dioxide)硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例174)。
实施例138：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(6-氯-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(6-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例175)。
实施例139：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-吗啉-4-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-(吗啉-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例177)。
实施例140：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(8-氟-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氟苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例181)。
实施例141：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(6-乙氧基-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[6-(乙基氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例182)。
实施例142：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(8-甲氧基-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(甲基氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例183)。
实施例143：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例184)。
实施例144：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(8-甲基-4H-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基)-烟酰胺标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-甲基苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例186)。
实施例145：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-[3-(4-氟-苯基)-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例187)。
实施例146：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-5-氰基-2-[3-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-氰基-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例188)。
实施例147：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(3-环己基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-环己基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例192)。
实施例148：
2-(3-金刚烷-1-基-吡唑-1-基)-N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例193)。
实施例149：
2-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(WO2008/080969中的实施例195)。
实施例150：
N-[1-(2-氨基甲酰基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-苯基-乙基]-2-(4-氟-3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺
标题化合物可以根据实施例1中所述的程序由以下物质开始来制备：N-(1-苄基-2-氨基甲酰基-2-氧代-乙基)-2-(4-氟-3-苯基-吡唑-1-基)-烟酰胺。
II体内药物动力学曲线的评估：
以适合于10mg/kg(5mL/kg)口服剂量的浓度以溶液(20％EtOH、40％PEG400、qc.Ampuwa)的形式制备描述于实施例2中的化合物。
在本次研究中使用了三只雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g；Elevage Janvier，France)。由于尺寸原因，在常规阻隔条件下，将每只大鼠关在Macrolon 111型笼子中。在定量给药前和在整个研究期间，将动物禁食过夜，但是允许随意地接触水和典型地在定量给药后6小时，允许接触食品。将对照动物置于深度异氟烷麻醉下并且通过放血(心脏穿刺)进行安乐死和它们的组织被取出并且在样品分析期间用作空白标准物。
一组包含三只大鼠。通过强饲法，该组大鼠口服接收10mg/kg(5mL/kg)剂量。在研究结束时，在深度异氟烷麻醉下通过放血(心脏穿刺)使大鼠安乐死。
样品收集
在给药后的0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时，通过蝴蝶导管从每只动物的尾静脉抽取钾-EDTA血样(近似地200-300μI)。收集后，将样品迅速放入冰浴中，并且在样品收集后的2小时内，在大约4℃将其离心。在研究结束时，使用异氟烷将动物置于深度麻醉下并且通过放血(心脏穿刺)使其安乐死。所得的血浆样品置于干净的PP-管并且在冷冻机中存储直到分析。
使用合适的液相色谱质谱程序，对化合物I和相应的药物II分析血浆样品。
药物动力学和统计方法：
峰值血浆浓度(Cmax)和至峰值血浆浓度的时间(Tmax)直接从每只大鼠的血浆浓度数据中读出。使用WinNonlin，对药物和前药血浆浓度数据进行多指数曲线拟合。使用用于血浆浓度-时间曲线(profile)的线性梯形规则计算在定量给药(dosing)后在从0至t小时(最后可测量的血浆浓度的时间)的血浆浓度-时间曲线(curve)下的面积(AUC0-t)。外推至无穷的剩余面积，按最终测量的血浆浓度(Ct)除以末端消除速度常数(β)来确定，被添加到AUC0-t以生产在曲线下的总面积(AUC0-∞)。通过用所给予的剂量除以AUC0-∞计算表观总血浆清除(CLp)。按剂量除以时间＝0时的外推浓度(C0)计算初始的分布体积(Vc)。按血浆清除(CLp)和平均滞留时间(MRT)的乘积估算稳态时的分布体积Vss；分布的终点阶段体积，Vβ，源自于血浆清除值(CLp)除以血浆消除速度常数(β)。由口服剂量除以源自静脉注射剂量的相应值，按剂量-归一化的AUC0-∞计算生物利用率。
结果总结在以下表1中。
表1：
前药：化合物I-2
药：化合物II-2
III.抑制钙蛋白酶和组织蛋白酶的生物学研究
使用下列溶液和缓冲液：
-HBS(对于40ml)：800μl 1M HEPES；2.16ml 100mM KCl；4.8ml1M NaCl；3.59ml 5％葡萄糖；60μl 1M MgSO4；400μl 100mM丙酮酸钠，28.19ml水；pH 7.2-7.5。
-溶胞缓冲液(对于20ml)：400μl 1M Tris pH 8.2；2.74ml 1M NaCl；520μl 0.5M EDTA；2ml 10％triton X-100；0.8ml(＝1∶25)CompletePlus(1片/2ml H2O)；200μl 100mM Pefabloc；13.34ml水，pH 8.2。
-TBST(10x)(对于1L)：100mM Tris(12.1g)；1.5M NaCl(87g)；1％Tween 20(10g)，调节到pH 8。
I体外酶抑制：
通过动力学荧光试验(激发390nm，发射460nm)进行相应酶活性阻断的测试。
表观Ki值由实验测得的IC50值通过Cheng-Prussoff方程计算，假定可逆竞争性酶抑制。在如上所述的试验条件下，所使用底物的Km值是：90μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶B)，10μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，组织蛋白酶K)，2μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶L)，和30μM(Z-Val-Val-Arg-AMC，组织蛋白酶S)。
所示Ki值是基于2-4个独立的剂量-效果图计算的抑制常数的平均值。
使用下列被分析物：
1.钙蛋白酶I：
20nM钙蛋白酶-I-从人红细胞中分离得到(Calbiochem#208713)，100μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem#I-1355)作为底物，在含有62mM咪唑、0.3mM CaCl2、0.10％CHAPS、0.05％BSA、1mM DTT的pH7.3缓冲液中和室温下。
2.组织蛋白酶B：
0.25nM组织蛋白酶B-从人肝脏中分离得到(Calbiochem#219362)，100μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem#I-1160)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％Brij 35，2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
3.组织蛋白酶K：
3nM组织蛋白酶K-由E.coli的重组人前组织蛋白酶(procathepsin)K激活(Calbiochem#342001)，10μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol#P-142)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％Brij 35，2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
4.组织蛋白酶L：
1nM组织蛋白酶L-从人肝脏中分离得到(Calbiochem#219402)，2μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem#I-1160)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％Brij 35，2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
5.组织蛋白酶S：
0.5nM来自E.coli的重组人组织蛋白酶S(Calbiochem #219343)，20μM Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem#I-1540)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％Brij 35，2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
体外测定结果表示在表2中。表2中使用下列缩写：
″钙蛋白酶活性″列，++表示钙蛋白酶Ki(Ki(钙蛋白酶))≤40nM，+是指：40nM＜Ki(钙蛋白酶)≤100nM，0是指100nM＜Ki(钙蛋白酶)≤1μM，-是指1μM＜Ki(钙蛋白酶)≤10μM，--是指Ki(钙蛋白酶)＞10μM。
″Sel.cat.B″列表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值＞30以及+是指10＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)＜30。
″Sel.cat.K″列表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值＞30以及+是指10＜Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)＜30.
″Sel.cat.L″列表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值＞50以及+是指30＜Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)＜50。
″Sel.cat.S″列表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值＞100以及+是指50＜Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)＜100。
表2：
  化合物   钙蛋白酶活性   Sel cat.B   Sel cat.K   Sel cat.L   Sel cat.S
  I-1   --   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  II-1   +   ++   ++   ++   ++
  I-2   --   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  II-2   ++   +   ++   ++   ++
  I-3   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  II-3   +   +   +   ++   ++
II血影蛋白molt-4检测以测定细胞钙蛋白酶抑制：
该检定设计和步骤由Chatterjee；BMC 1998，6，第509-522页公开；EC50值由血影蛋白降解百分比作为剂量的函数进行计算。
细胞培养条件：该molt-4细胞在37℃、5％CO2下供养在RPMI 1640+GlutamaxTM I介质(Gibco)中，其含有10％FCS和50μg/ml庆大霉素，每周两次分裂1∶15。
molt-4细胞的制备：将细胞洗涤，计数并使其具有2×107细胞/ml在HBS缓冲液中的浓度。
抑制剂物质的稀释：将所有抑制剂以10-2M浓度溶于DMSO中。然后，储备液在DMSO中以1∶15稀释(＝6.67(10-4M)。其后，将储备液分两步在DMSO中以1∶15稀释和以1∶4稀释(＝1.67×10-4M和4.17×10-5M)。其后，这三种溶液进一步在HBS缓冲液中以1∶50稀释，得到具有浓度1.33×10-5M、3.36×10-6M和8.34×10-7M的溶液。
试验混合物：对于每一混合物，将106细胞(参见上面)引入到1.5mlEppendorf管中。在每种情况下向这些中加入150μl的稀释物质(最终浓度10-5M；2.5×10-6M和6.25×10-7M)并充分混合。阴性对照和阳性对照被用作对照物。在这种情况下，首先仅将150μl的HBS缓冲液移入到细胞上。所有混合物在37℃、5％CO2在培养箱中培养10min。其后，除阴性对照外，在每种情况下加入CaCl2(最终浓度5mM)和离子霉素(最终浓度5μM)，充分混合并在37℃、5％CO2在培养箱中培养30min。然后，以700g离心5min。弃去上清液，将沉淀导出到20μl溶胞缓冲液中。随后，将混合物放在冰上30-60min，然后以15000g离心15min。除去上清液并投入到新的Eppendorf管中。然后，在其上进行蛋白质含量测定，例如用MicroBCA检测(Pierce)。
SDS-PAGE电泳：将每一混合物的10μg总蛋白投入到新的Eppendorf管中，在移取相同体积的2x Tris-甘氨酸SDS样品缓冲液(Invitrogen)1/10体积的1M DTT后，充分混合并在95℃加热15min。将所述溶液简短地离心并装载到6％SDS凝胶(Invitrogen)上。该凝胶以100V用1x Tris-甘氨酸laemmli缓冲液(Biomol)运行，直到标记物的较低带达到该凝胶的底部为止。
蛋白质印迹法：该凝胶从装置中除去并以1.5A/cm2抹到在FastBlot室(Biometra)中的在1x Tris-甘氨酸转移缓冲液(Invitrogen)+20％甲醇中的硝化纤维素上30min。除去该硝化纤维素滤器，在TBST缓冲液中进行简短洗涤，并在RT(室温)下在TBST/5％奶粉中阻滞1h。然后，该阻滞的硝化纤维素用抗-血影蛋白Ab(Chemicon)(1∶10000在TBST/5％奶粉中)在RT下培养3h或在4℃下培养过夜。该硝化纤维素在TBST缓冲液中洗涤3x。然后，将它与抗-小鼠IgG(POD)抗体(Sigma)(1∶10000在TBST/5％奶粉中)一起在室温下培养1h。
然后，该硝化纤维素在TBST缓冲液中洗涤5x。在下一步中，将West Pico化学发光底物(Pierce)的5ml制备溶液放在过滤器上并培养5min。然后，将所述硝化纤维素从溶液取出，轻拍干燥并插入到显影夹胶片(Tropix)中。数字图像分析系统(VersaDoc，Biorad)用来记录和确定ECL的数量(QuantityOne)，由所述数据计算血影蛋白的降解百分比。绘图统计分析软件graph-pad prism用来拟合百分比光谱降解作为剂量对S形剂量-效应曲线(上部在100％固定，底部在0％固定)的函数，并计算EC 50％。

Claims (29)

1.式I的甲酰胺化合物
其中
R1是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，其中所提及的最后3个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中在所述最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COORa1，CONRa2Ra3，SO2NRa2Ra3，
-NRa2-SO2-Ra4，NRa2-CO-Ra5，SO2-Ra4，NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，任选地具有1、2或3个取代基R1d的苯基，或C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1，CONRb2Rb3，SO2NRb2Rb3，NRb2-SO2-Rb4，NRb2-CO-Rb5，SO2-Rb4，NRb6Rb7，
另外，两个R1b基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或者键合至环烷基的相邻的C原子的2个R1b基团可以与它们此外键合至的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，其中所提及的最后3个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个R1d基团，
COORc1，CONRc2Rc3，SO2NRc2Rc3，NRc2-SO2-Rc4，NRc2-CO-Rc5，SO2-Rc4，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6；其中
Ra1，Rb1和Rc1彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2，Rb2和Rc2彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra3，Rb3和Rc3彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3或Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，
Ra4，Rb4和Rc4彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和Ra5，Rb5和Rc5彼此独立地具有对Ra1、Rb1和Rc1所述含义之一；
Ra6，Rb6和Rc6彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，O-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra7，Rb7和Rc7彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7或Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N和S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，
或键合至相邻的C原子的两个基团R1b或R1c与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N和S作为环成员的不同的或相同的杂原子；
R1d选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基，和SO2-C1-C6-烷基；
R2是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以另外具有1、2、3或4个R2a基团；
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或具有1、2、3或4个相同的或不同的R2b基团；其中
R2a具有对R1b所表明的含义之一，和
R2b具有对R1c所表明的含义之一；
R3a和R3b在一起形成部分S-Alk-S，O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk是线性C2-C5-烷二基，其可以是未被取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代的；
X是下式的基团C(＝O)-O-Rx1，C(＝O)-NRx2Rx3，
C(＝O)-N(Rx4)-(C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3或C(＝O)-N(Rx4)NRx2Rx3，
其中
Rx1是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，或芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或
两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3至7元氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，且其可以具有1、2或3个取代基Rxb，
Rx4是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和
其中Rxa具有对R1a所表明的含义之一，Rxb具有对R1b所表明的
含义之一，和Rxd具有对R1d所表明的含义之一；
n是O、1或2，
变量Y1、Y2、Y3或Y4之一是氮原子，和其余变量Y1、Y2、Y3或Y4是CH；
Ry彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rya，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中所述最后3个基团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Ryb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2基团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中所述最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或可以带有1、
2、3或4个基团Ryd，
COORy1，CONRy2Ry3，SO2NRy2Ry3，-NH-SO2-Ry4，
NH-CO-Ry5，SO2-Ry4，
-(CH2)p-NRy6Ry7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和
O-(CH2)q-NRy6Ry7其中q＝2、3、4、5或6；
或者键合至相邻的C原子的两个Ry基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中
Rya具有对R1a所表明的含义之一，
Ryb具有对R1b所表明的含义之一，
Ryd具有对R1d所表明的含义之一，
Ry1具有对Rc1所表明的含义之一，
Ry2具有对Rc2所表明的含义之一，
Ry3具有对Rc3所表明的含义之一，
Ry4具有对Rc4所表明的含义之一，
Ry5具有对Rc5所表明的含义之一，
Ry6具有对Rc6所表明的含义之一，和
Ry7具有对Rc7所表明的含义之一；
W是通过氮连接的下式的基团W1或W2：
其中
*是指至6元杂芳环的连接点，和#是指至R2的连接点，
m是O、1或2，和
Rw选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rwa，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团Rwb，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个基团Rwd，
COORw1，CONRw2Rw3，SO2NRw2Rw3，NRw2-SO2-Rw4，NRw2-CO-Rw5，SO2-Rw4，
-(CH2)p-NRw6Rw7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和
O-(CH2)q-NRw6Rw7其中q＝2、3、4、5或6；
或者两个键合至相邻的C原子的Rw基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中
Rwa具有对R1a所表明的含义之一，
Rwb具有对R1b所表明的含义之一，
Rwd具有对R1d所表明的含义之一，
Rw1具有对Rc1所表明的含义之一，
Rw2具有对Rc2所表明的含义之一，
Rw3具有对Rc3所表明的含义之一，
Rw4具有对Rc4所表明的含义之一，
Rw5具有对Rc5所表明的含义之一，
Rw6具有对Rc6所表明的含义之一，
Rw7具有对Rc7所表明的含义之一，
其中所述芳基是苯基或萘基；
其中所述杂芳基，在每次出现时，是5-或6-元芳香族杂环基，除作为环成员的碳原子之外，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员并且其可以包含稠合苯环，或者
其中所述杂芳基，在每次出现时，是5-或6-元芳香族杂环基，除作为环成员的碳原子之外，其具有选自氧和硫的杂原子以及任选地1、2或3个氮原子作为环成员并且其可以包含稠合苯环；
和其药用合适的盐。
2.权利要求1的甲酰胺化合物，其中m是0或1和，当m＝1时，Rw选自OH，F，C1，CN，CF3，未被取代的或可以具有1、2或3个取代基Rwa的C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤烷氧基和C3-C7-环烷基。
3.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其中式I中的X是C(＝O)-NRx2Rx3基团，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。
4.权利要求3的甲酰胺化合物，其中
Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和
Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或
NRx2Rx3是下式的氮杂环：
其中Rx5是氢或具有权利要求1中对Rxb所表明的含义。
5.权利要求4的甲酰胺化合物，其中X是C(O)-NH2。
6.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其中R1选自
苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R1c。
7.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其中R2选自：
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后5个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b。
8.权利要求7的甲酰胺化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b。
9.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其中Ry选自OH，F，C1，NH2，CN，CF3，-CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6--二烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONRy2Ry3，SO2NRy2Ry3，-NH-SO2-Ry4，-(CH2)p-NRy6Ry7，NH-CO-Ry5，其中p是1、2、3、4或5，和Ry2，Ry3，Ry4，Ry5，Ry6，Ry7是H或C1-C6-烷基，
苯基，苄基和O-苄基，其中所提及的最后3个基团中的苯基环可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，
CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基，和SO2-C1-C6-烷基。
10.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其相应于式I-A，
其中m，n，X，Y1，Y2，Y3，Y4，R1，R2，R3a，R3b，Ry和Rw具有上述含义，和其药用合适的盐。
11.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其相应于式I-a，
其中n，X，W，R1，R2，R3a，R3b，Ry具有上述含义，和其药用合适的盐。
12.权利要求11的甲酰胺化合物，其相应于式I-A.a
其中m，n，R1，R3a，R3b，R2，Ry和Rw具有上述含义，和其药用合适的盐。
13.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其相应于式I′，
其中n，X，Y1，Y2，Y3，Y4，W，R1，R2和Ry具有上述含义和R3是氢或C1-C4-烷基，和其药用合适的盐。
14.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其相应于式I-A′，
其中m，n，X，Y1，Y2，Y3，Y4，Rw，R1，R2和Ry具有上述含义和R3是氢或C1-C4-烷基，和其药用合适的盐。
15.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其相应于式I-a′，
其中n，X，W，R1，R2和Ry具有上述含义和R3是氢或C1-C4-烷基，和其药用合适的盐。
16.权利要求11的甲酰胺化合物，其相应于式I-A.a′
其中m，n，X，Rw，R1，R2和Ry具有上述含义和R3是氢或C1-C4-烷基，和其药用合适的盐。
17.权利要求1或2的甲酰胺化合物，其在带有基团R1的碳原子处具有S构型。
18.权利要求1的甲酰胺化合物，其是N-[1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺。
19.权利要求1的甲酰胺化合物，其是N-{1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-苯基乙基}-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺。
20.权利要求1的甲酰胺化合物，其是N-{1-[2-(氨基羰基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2-苯基乙基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺。
21.一种药物，其包括至少一种权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐。
22.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病、损害或状况的药物中的用途。
23.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗选自以下的疾病、损害或状况的药物中的用途：神经变性疾病或损害。
24.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗选自以下的疾病、损害或状况的药物中的用途：以慢性脑供给不足引起的神经变性疾病。
25.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗选自以下的疾病、损害或状况的药物中的用途：以局部缺血或创伤引起的神经变性疾病。
26.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗选自以下的疾病、损害或状况的药物中的用途：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿病，多发性硬化及对神经系统的伴随损害，癫痫症，疼痛，心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，和血管成形术后血管再狭窄。
27.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗选自以下的疾病、损害或状况的药物中的用途：与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的疾病或损害。
28.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于化疗肿瘤和其转移物的药物中的用途。
29.权利要求1至20中任一项的甲酰胺化合物或其药用合适的盐在制备用于治疗HIV的药物中的用途。
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