DE19650975A1 - Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung - Google Patents

Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Calpaine stellen intracelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Das Enzym Calpain wird durch erhöhte Kalziumkon­ zentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder µ-Cal­ pain, das durch µ-molare Konzentrationen von Calzium-Ionen akti viert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P.Johnson, Int.J.Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K.Suzuki et al., Biol.Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Pro­ zessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett-Pro­ teine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Plätt­ chen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und wei­ tere, die in. M.J.Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 und K.K.Wang et al., Trends in Pharmacol.Sci., 1994, 15, 412-9 aufge­ führt sind.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens (z. B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z. B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z. B. Trauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K.K. Wang, oben). Man vermutet einen Zusam­ menhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazel­ lulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Pro­ zesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physiologi­ schen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschie­ dene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 und R.T.Bartus et al., Neurologi­ cal Res. 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Cal­ pain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Nach expe­ rimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain-Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungsdefizite und neuro­ motrischen Störungen (K.E.Saatman et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1996, 93, 428-3433). C.L.Edelstein et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, fanden eine protektive Wirkung von Cal­ pain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigte Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain-Inhibitoren nach cardialen Schädigungen auf­ zeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung des β-AP4-Proteins hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J.Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-1α wurde ebenfalls durch Calpain-Inhibitoren gehemmt (N.Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601). Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E.Shiba et al. 20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Spt., Int.J.Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K.Wang, Trends in Pharmacol.Sci., 1994, 15, 412-8, aufgeführt.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Re­ gel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind. So zeigen diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, und sind dadurch in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreversiblen bitoren zählen zum Beispiel die Epoxide E 64 (E.B.McGowan et al., Biochem.Biophys.Res.Commun. 1989, 158, 432-5), α-Halogenketone (H.Angliker et al., J.Med.Chem. 1992, 35, 216-20) und Disulfide (R.Matsueda et al., Chem.Lett. 1990, 191-194).
Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde dar, insbesondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val- Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends in Biol.Sci. 1991, 16, 150-3) und die Verbindungen aus EP 520336.
Es sind ebenfalls peptidische Keton-Derivate als Inhibitoren von Cystein-Proteasen, insbesondere das Calpain, gefunden worden. Al­ lerdings sind nur solche Ketone, bei denen einersei-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und anderer­ seits ein Carbonsäure-Derivat die Keto-Gruppe aktiviert, als wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 1-13 ; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 und WO 95/00535). Jedoch sind von diesen Ketoamiden und Ketoestern bisher nur peptidische Derivate als wirksam beschrie­ ben worden (Zhao Zhao Li et al., J.Med.Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 und siehe oben M.R.Angelastro et al.).
Ketobenzamide sind bereits in der Literatur bekannt. So wurde der Ketoester PhCO-Abu-COOCH-CH3 in WO 91/09801, WO 94/00095 und 92/11850 beschrieben. Das analoge Phenyl-Derivat Ph- CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3 wurde in M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13 als jedoch nur schwacher Calpain-Inhibitor gefunden. Dieses Derivat ist auch in J.P.Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36 beschrieben. Die Bedeutung der substituierten Benzamide ist jedoch bisher nie untersucht worden.
In JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 und EP 520336 sind von Di­ peptiden abgeleitete Aldehyde beschrieben worden, wobei gesät­ tigte carbocyclische Ringe, zum Beispiel Cyclohexane, oder gesät­ tigte heterocyclische Ringe, zum Beispiel Piperidine, anstelle einer Aminosäure in diese peptidischen Inhibitoren eingebaut wur­ den, wodurch man neuartige Aldehyde als Calpain-Inhibitoren er­ hielt.
Es wurden nun substituierte nicht-peptidische heterocyclisch substituierte Benzamide-Derivate mit einer verbesserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte Benza­ mide der Formel I
und deren tautomere und isomere Formen sowie gegebenenfalls phy­ siologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Be­ deutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-, Phenyl, -CONHR8, NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-, Phenyl, -CONHR8, NHSO2 -C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl oder
R1 und R2 zusammen eine Kette -CH=CH-CH=CH-, die noch ein oder zwei Substituenten R6 tragen kann,
R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C1-C6-Alkyl, Phenyl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NO2, oder NH2,
R4 C1-C6-Alkyl, das noch einen Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthyl- Ring tragen kann, der seinerseits mit ein oder zwei Resten R7 substituiert ist, wobei R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH COO-C1-C4-Alkyl, -CONHR8, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl,
R5 Wasserstoff, CO-OR8, -CO-NR9R10,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl,
R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das noch durch einen Phenylring, der noch einen Rest R11 tragen kann, und mit
substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl,
R12 Wasserstoff oder eine -(CH2)0-4-Alkylkette, die mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch ein oder zwei Resten R11 tragen kann,
X -NH-CO-, -N=CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -SO2-, -CH2-, -CO- und -CH2-CO-
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
m die Zahl 0, 1, und 2.
Bevorzugt sind heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R5 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R3, R4, X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Weiter bevorzugt sind heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R5 -CO-NR9R10 bedeutet und R1, R2, R3, R4, X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Schließlich sind auch bevorzugt heterocyclisch substituierte Ben­ zamide der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R5 -CO-OR8 bedeutet und R1, R2, R3, R4, X, m und n die oben angegebene Bedeutung ha­ ben.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerereine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigne­ ten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat­ spaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischen­ produkten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel optisch aktiven Aminosäuren wie Phenylalanin, Tryptophan und Tyrosin, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die zu den Verbindungen der Formel I mesomeren und tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein Teil der neuen Verbindungen I kann eine basische oder saure Gruppe enthalten. In diesen Fällen können die Verbindungen I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen, die sich durch Umsatz der Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ketobenzamide I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die in den Syntheseschemata 1, 2 und 3 skizziert wurden.
Die Karbonsäureester II werden mit Säuren oder Basen wie Lithium­ hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Medium oder in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie 25-100°C, in die Säuren III überführt. Die Säuren III werden mit einem α-Aminosäure-Derivat verknüpft, wobei man übliche Bedingungen benutzt, die zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5 Kap. V, und C.R.La­ rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch.9 aufgelistet sind.
Die Carbonsäuren III werden in "aktivierte" Säure-Derivate R'-COOL überführt, wobei L eine Abgangsgruppe wie Cl, Imidazol und N-Hy­ droxybenzotriazol darstellt, und anschließend durch Umsatz mit einem Aminosäure-Derivat H2N-CH(R4)-COOR in das Derivat IV über­ führt. Diese Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungs­ mitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C.
Schema 1
Die Derivate IV, die in der Regel Ester darstellen, werden analog der oben beschriebenen Hydrolyse in die Ketokarbonsäuren V über­ führt. In einer der Dakin-West Reaktion analogen Umsetzung werden die Ketoester I' hergestellt, wobei nach einer Methode von Zhao Zhao Li et al. . J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80 gearbeitet wird. Dabei wird eine Karbonsäure wie V bei erhöhter Temperatur (50-100°C) in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, mit Oxalsäuremonoesterchlorid umgesetzt und anschließend das so erhaltene Produkt mit Basen wie Natriumethanolat in Ethanol bei Temperaturen von 25-80°C zum erfindungsgemäßen Ketoester I' um­ gesetzt. Die Ketoester I' können, wie oben beschrieben, zu den erfindungsgemäßen Ketocarbonsäuren hydrolysiert werden.
Die Umsetzung zu den Ketobenzamiden I' erfolgt ebenfalls analog der Methode von Zhao Zhao Li et al. (s.oben). Die Ketogruppe in I' wird durch Zugabe von 1,2-Ethandithiol unter Lewissäure-Kata­ lyse, zum Beispiel mit Bortrifluoridetherat, in inerten Lösungs­ mitteln, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur geschützt, wobei ein Dithian anfällt. Diese Derivate werden mit Aminen R3-H in po­ laren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, bei Temperaturen von 0-80°C umgesetzt, wobei die Ketoamide I (R4 = NR7R8) anfallen.
Schema 2
Eine alternative Methode ist in Schema 2 dargestellt. Die Keto­ karbonsäuren III werden mit Aminohydroxykarbonsäure-Derivaten IV (Herstellung von IV siehe S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) unter üblichen Peptid-Kupplungs-Methoden (siehe oben, Houben-Weyl) umgesetzt, wobei die Amide VII anfallen. Diese Alko­ hol-Derivate VII können zu den erfindungsgemäßen Ketokarbonsäure-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übli­ che Oxidationsreaktionen (siehe C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen verwenden. Bevorzugt wird mit Dimethylsulfoxid/Pyridin-Schwefeltrioxid-Kom­ plex in Lösungsmitteln wie Methylenchorid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylsulfoxid, bei Raumtempe­ ratur oder Temperaturen von -50 bis 25°C, (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) oder Natriumhypochlorid/TEMPO (S.L.Harbenson et al., siehe oben), gearbeitet.
Die α-Hydroxyester VII (X = O-Alkyl) können zu Karbonsäuren VIII hydrolysiert werden, wobei analog zu den obigen Methoden gearbei­ tet wird, bevorzugt aber mit Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahy­ drofuran-Gemischen bei Raumtemperatur. Die Herstellung von ande­ ren Estern oder Amiden X erfolgt durch Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen unter den bereits beschriebenen Kupplungsbedingungen. Das Alkohol-Derivat IX kann ebenfalls zum erfindungsgemäßen Keto­ karbonsäure-Derivaten I oxidiert werden.
Die erfindungsgemäßen Aldehyde der Formel I (R5 = Wasserstoff) können analog Syntheseschema 3 hergestellt werden. Benzoesäure-Derivate III werden mit geeigneten Aminoalkoholen X zu den ent­ sprechenden Benzamiden XI verknüpft. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die entweder in C.R.Larock, Compren­ hensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap.V aufgeführt sind. Bevorzugt arbeitet man mit "aktivier­ ten" Säurederivaten von III, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl, Imidazol und N-Hydroxybenzotriazol dar. Diese akti­ vierte Säure wird anschließend mit Aminen zu den Amiden XI umge­ setzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmit­ teln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C.
Syntheseschema 3
Die Alkohol-Derivate XI können zu den erfindungsgemäßen Aldehyd-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R.Larock, Comrenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Bei­ spiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen (T.T.Tidwell, Synthe­ sis 1990, 857-70), Natriumhypochlorid/TEMPO (S.L.Harbenson et al., siehe oben) oder Dess-Martin (J.Org.Chem. 1983, 48, 4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hierbei in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methy­ lenchorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/Pyridin × SO3 oder DMSO/Oxalylchorid bei Temperaturen von -50 bis +25°C.
Alternativ kann man die Benzoesäure III mit Aminohydroxamsäure-Derivaten XIII zu Benzamiden XIII umsetzen. Dabei bedient man sich der gleichen Reaktionsführung wie bei der Darstellung von XI. Die Hydroxam-Derivate XIII sind auch aus den geschützten Ami­ nosäuren XII durch Umsatz mit Hydroxylamin erhältlich. Dabei be­ nutzt auch hier die bereits beschriebenen Amidherstellungsverfah­ ren. Die Abspaltung der Schutzgruppe Y2, zum Beispiel Boc, erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Die so erhaltenen Benzamid-hydroxamsäuren XIV können durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I umge­ wandelt werden. Dazu benutzt man zum Beispiel Lithiumaluminium­ hydrid als Reduktionsmittel bei Temperaturen von -60 bis 0°C in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Ether.
Analog zum letzten Verfahren kann man auch Benzamid-Karbonsäuren oder Säure-Derivate, wie Ester oder Amide XV, herstellen, die ebenfalls durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I überführt werden können. Diese Verfahren sind in R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 619-26 aufgelistet.
Die Synthese der Karbonsäureester II bzw. der Karbonsäuren III sind teilweise bereits beschrieben worden oder entsprechend üblichen chemischen Methoden herstellbar.
So können die Vorstufen II der Pyrimidione I (X= -NH-CO-) aus den entsprechenden Isatosäureanhydriden (siehe C.K. Reddy et al., Ind.J.Chem., 1987, 26B, 882) oder direkt aus den 2-Aminobenzoe­ säure-Derivaten beim Umsatz mit Phenylisocyanaten (siehe: C.M. Gupta et al., Ind.J.Chem. 1968, 6B, 621; Czech. 128, 433(CA 70, 115176)) hergestellt werden.
Durch Kondensation von ortho-Aminobenzamiden mit Formaldehyd-Äquivalenten sind die analogen Pyrimidone (vgl. 1 bzw. II, X= -NH=CH-) zugänglich (siehe B.Denis et al., J.Med.Chem. 1985, 24, 531; H.Suesse et al., J.Prakt.Chem. 1984, 326, 1027).
Imide (X= -CO-, bzw. -CH2-CO-) können aus den entsprechenden Anhydriden der Dicarbonsäuren synthetisiert werden (siehe: J.M.Chapman et al., J.Med.Chem. 1983, 26, 237; K.Pinney et al., J.Org.Chem., 1991, 56, 3125; IY.Imai et al., Nippon Kagaku Kaishi 1975, 2954 (CA 84, 105522)). Die Phthalazinone (X= -CH=N-) können aus Phenylhydrazinen und ortho-substituierten Benzoesäure-Deri­ vaten hergestellt werden (siehe: J.E.Francis et al., Can.J.Chem. 1982, 60, 1214). Lactame (X= -CH2-; -CH2-CH2-) sind zum Beispiel aus den Imiden durch Reduktion zugänglich (siehe: J.Brewster et al., J.Org.Chem. 1963, 28, 501; GB 2204579; R.Sato et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 1988, 61, 2238).
Die erfindungsgemäßen Ketobenzamide I stellen Inhibitoren von Cy­ stein-Proteasen dar, insbesondere von Cystein-Proteasen wie der Calpaine I und II und der Cathepsine B bzw. L.
Die inhibitorische Wirkung der Ketobenzamide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50). Zum Teil wurde auch ein Ki-Wert ermittelt. Die Ketobenzamide I wurden in dieser Weise auf ihre Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemes­ sen.
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S.Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt.
Zu 88 µL Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbio­ chem), verdünnt auf 5 Units in 500 µM Puffer) werden 2 µL einer In­ hibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzen­ trationen: 100 µM bis 0,01 µM) gegeben. Dieser Ansatz wird 60 min bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reak­ tion durch Zugabe von 10 µL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10% DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 min bei 405 nm im Mikroti­ terplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die IC50's bestimmt.
Calpain I und II Test Bestimmung von Inhibitionskonstanten (Ki)
Die kinetischen Tests zur Bestimmung der Inhibtionskonstanten von Calpain-Inhibitoren wurden entsprechend der Publikation von Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480 mit einigen Veränderungen durchgeführt. Calpain I wurde aus humanen Erythro­ zyten isoliert und in einer Reinheit von < 95% erhalten. Das En­ zym wurde in Puffer (25 mM Tris, pH 8.0, 1 mM DTT, 60 µM Kalzium) aufgenommen und bis zu einer finalen Konzentration von 18 nM ver­ dünnt. Als Substrat wurde Suc-Leu-Tyr-AMC (Bachem) in einer fina­ len Konzentration von 250 nM verwendet. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7-Amino-4-methylcoumarin (λex = 380 nm, λem = 460 nm) wurde in einem SPEX FLUOROLOG II gemessen. Die Versuchsreihen wurden in Micro-Küvetten (Ratiolab) bei 12°C und einem Volumen von 1 ml durchgeführt, wobei die zuerst das Enzym mit Substrat 15 min inkubiert wurde, um die Geschwindigkeit (Vo) vor der Zugabe des Inhibitors bestimmen zu können. Anschließend wurden 10 µl des Inhibitors, Konzentration an Verbindung I 200 nM, hinzugegeben und es wurde für weitere 30 min gemessen um die Reaktionsge­ schwindigkeit im Gleichgewicht (Vi)
bestimmen zu können. Der Ki wird nach z. B. Bieth, Meth. Enzymo­ logy 1995, 248, 59-84 bestimmt.
Calpain ist eine intrazelluläre Cysteinprotease. Calpain-Inhibitoren müssen die Zellmembran passieren, um den Abbau von intrazellulären Proteinen durch Calpain zu verhindern. Einige be­ kannte Calpain-Inhibitoren, wie zum Beispiel E 64 und Leupeptin, überwinden die Zellmembranen nur schlecht und zeigen dementspre­ chend, obwohl sie gute Calpain-Inhibitoren darstellen, nur schlechte Wirkung an Zellen. Ziel ist es, Verbindungen mit besse­ rer Membrangängigkeit zu finden. Als Nachweis der Membrangängig­ keit von Calpain-Inhibitoren benutzen wir humane Plättchen.
Plättchen-Test zur Bestimmung der zellulären Aktivität von Cal­ pain-Inhibitoren.
Der Calpain-vermittelte Abbau von Proteinen in Plättchen wurde, wie von Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480 beschrieben, durchgeführt. Humane Plättchen wurden aus frischem Natrium-Citrat-Blut von Spendern isoliert und in Puffer (5 mM He­ pes, 140 mM NaCl und 1 mg/ml BSA, pH 7,3) auf 107 Zellen/ml ein­ gestellt.
Plättchen (0,1 ml) werden 5 min mit jeweils 1 µl Lösungen unter­ schiedlicher Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) vor­ inkubiert. Danach erfolgte die Zugabe von Kalziumionophor A 23187 (1 µM im Test) und Kalzium (5 mM im Test) und eine weitere Inku­ bation von 5 min bei 37°C. Nach einem Zentrifugationsschritt wur­ den die Plättchen in SDS-Page Probenpuffer aufgenommen, 5 min bei 95°C gekocht und die Proteine in einem 8%igen Gel aufgetrennt. Der Abbau der beiden Proteine Actin bindendes Protein (ABP) und Talin wurde durch quantitative Densitometrie verfolgt, da nach der Zu­ gabe von Kalzium und Ionophor diese Proteine verschwanden und eine neue Bande im Bereich von 200 Kd Molekulargewicht entstand. Daraus wird die halb maximale Enzymaktivität bestimmt.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
Der Test wurde, wie bei Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell cul­ ture". J Neurosci. 1989,7, 357-368, durchgeführt.
Aus 15 Tage alten Mäuseembryos werden die Cortexhälften präpa­ riert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well-Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt. 15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 min) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 h später wird durch die Be­ stimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im zellkulturüberstand die Zellschädigung ermittelt.
Man postuliert, daß Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M.K.T.Squier et al. J.Cell.Physiol. 1994, 159, 229-237; T.Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597 ). Des­ halb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zellinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Kalziumionophors ausge­ löst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zellinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well werden in Mikrotiterplatten 20 h vor dem Versuch ausplattiert. Nach die­ sem Zeitraum werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 µM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz werden nach 5 h 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) hinzugegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 h später, entsprechend den Anga­ ben des Herstellers, in dem EASY READER EAR 400 der Firma SLT be­ stimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abge­ storben sind, errechnet sich aus den beiden Meßwerten ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von ionophor inkubiert wurden.
Die Benzamide der Formel I stellen Inhibitoren von Cystein-Deri­ vaten wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neuro­ degenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma, Subarach­ noidal-Blutungen und Stroke auftreten und zu denen insbesondere Hirnschlag und Schädeltrauma zählen, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit und Huntington Krankheit und weiterhin zur Behandlung von Schädi­ gungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskel­ dystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vaso­ spasmen, Katarakten der Augen, Restenosis der Blutbahnen nach An­ gioplastie dienen. Zudem können die Benzamaide der Formel I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasen nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Inter­ leukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen­ trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun­ gen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vase­ line und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks­ verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleit­ mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so­ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei­ mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati­ onsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiele Beispiel 1
2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)-benzo- [g]phthalimid
a) 2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-benzo[g]phthalimid
10 g (50 mMol) Napthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrid und 8.3 g (50 mMol) 3-Amino-benzoesäureethylester wurden in 50 ml n-Buta­ nol 16 h auf 90°C erwärmt. Man ließ abkühlen und saugte an­ schließend den ausgefallenen Niederschlag ab. Ausbeute: 8.4 g (48%).
b) 2-(4-Carboxyphenyl)-benzo[g]phthalimid
7.6 g (22 mMol) der Zwischenverbindung 1a wurden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 50 ml 2M Natronlauge 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand mit 1M Salzsäure angesäuert. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt. Ausbeute: 7.2 g (100%).
c) 2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphenyl)- benzo[g]phthalimid
Zu 2.4 g (7.5 mMol) der Zwischenverbindung 1b und 1.1 g (7.5 mMol) (S)-3-Phenylalaninol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden nacheinander 1.9 g (18.8 mMol) Triethylamin, 25 ml Dimethylsulfoxid und 0.34 g (2.5 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zugegeben. Anschließend wurden bei 0°C 1.4 g (7.5 mMol) 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-ethyl-carbo-diimidhydrochlorid (EDC) zugefügt. Alles wurde 1 h bei 0°C und danach 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und chromatographisch (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 3/1/1) gereinigt, wobei 1.0 g (30%) des Produktes anfielen.
d) 2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)- benzo[g]phthalimid
Zu 0.8 g (1.8 mMol) der Zwischenverbindung 1c und 0.73 g (7.2 mMol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 1.15 g (7.2 mMol) Pyrididn-Schwefel­ trioxid-Komplex, gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid, zugegeben. Alles wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge­ misch wurde auf 500 ml Wasser gegossen und der angefallene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0.7 g (89%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.0(1H), 3.3(1H), 4.5(1H), 7.1-8.4(13H), 8.6(2H), 9.0(1H) und 9.6(1H) ppm
Beispiel 2
6,7-Dimethoxy-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoyl­ phenyl)-benzopyrimidion
a) 6,7-Dimethoxy-3(4-ethoxycarbonylphenyl)benzopyrimidion
Zu 17 g (80.5 mMol) 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethyle­ ster und einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gab man bei Raumtemperatur 15.4 g (80.5 mMol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat portions­ weise zu. Anschließend wurde alles 1 h bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch kristallisierte nach ei­ niger Zeit durch. Danach wurde der Festkörper mit Aceton be­ handelt und abgesaugt. Der Festkörper wurde noch aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 21.5 g (73%) des Pro­ duktes anfielen.
b) 3-(4-Carboxyphenyl)-6,7-dimethoxy-benzopyrimidion
21.5 g (58 mMol) der Zwischenverbindung 2a wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 5.6 g (0.32 Mol) Lithium­ hydroxid, gelost in 300 ml Wasser, versetzt. Alles wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit 15 ml Eisessig angesäuert und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dabei anfallende Niederschlag wurde abgesaugt, wobei man 20.3 g (100%) des Produktes erhielt.
c) 6,7-Dimethoxy-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)carba­ moyl-phenyl)benzopyrimidion
2 g (5.8 mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog Bei­ spiel 1c in einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid umgesetzt. Ausbeute: 2.3 g (83%).
d) 6,7-Dimethoxy-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carba­ moyl-phenyl)benzopyrimidion
2.1 g (4.4 mMol) der Zwischenverbindung wurden analog Beispiel 1d oxidiert. Ausbeute: 0.65 g (35%).
MS: M/e = 473 (M⁺).
Beispiel 3
2-(4-Methyl-3(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoyl-phe­ nyl)-benzo[g]phthalimid
a) 2-Methyl-5-nitro-N(-(S)-3-phenyl-propan-2-yl-3-ol)-benzamid
Zu 5 g (27.6 mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure und 4.2 ml (30.4 mMol) Triethylamin in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 2.6 ml (27.6 mMol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Alles wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man 4.2 g (27.6 mMol) (S)-3-Phenylalaninol zu und rührte alles 16 h bei Raumtempera­ tur. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde noch mit wäßriger Natri­ umhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Der Rückstand wurde noch mit Ether behandelt und abge­ saugt. Man erhielt 7.5 g (87%) des Zwischenverbindung.
b) 5-Amino-2-methyl-N-((S)-3-phenyl-propan-2-yl-3-ol)-benzamid
6.3 g (20 mMol) der Zwischenverbindung 3a wurden in 200 ml Etha­ nol/Tetrahydrofuran (3/1) gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium/Kohle (10%ig) hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit Ether behandelt und abgesaugt. Ausbeute: 4.9 g (86%).
c) 2-(4-Methyl-3(N-(S)-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoyl-phe­ nyl)-benzo[g]phthalimid
0.76 g (4 mMol) der Zwischenverbindung 3b wurden analog Bei­ spiel 1a mit Napthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrid umgesetzt, wobei 0.59 g (48%) des Produktes anfielen.
d) 2-(4-Methyl-3(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoyl-phe­ nyl)-benzo[g]phthalimid
0.42 g (0.9 mMol) der Zwischenverbindung 3c wurden analog Bei­ spiel 1d oxidiert. Ausbeute: 0.34 g (81%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.2(3H), 2.8(1H), 3.4(1H), 4.7(1H), 7.1-7.6(8H), 7.8(2H), 8.3(2H), 8.6(2H), 8.8(1H) und 9.7 (1H) ppm.
Beispiel 4
2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)methyl­ benzo[g]phthalimid
a) 2(4-Ethoxycarbonylphenyl)methyl-benzo[g]phthalimid
1.7 g (10 mMol) 4-Aminomethylbenzoesäureethylesterhydrochlorid und 2.0 g (20 mMol) Triethylamin in 25 ml PEG400 wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man 2 g (10 mMol) 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid zu und erwärmte alles 2 h auf 100°C. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 2.3 g (68%) der Zwischenverbindung.
b) 2(4-Carboxyphenyl)methyl-benzo[g]phthalimid
2 g (5.8 Mol) der Zwischenverbindung 4a wurden analog Beispiel 1b verseift. Ausbeute: 1.9 g (98%).
c) 2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphenyl)methyl­ benzo[g]phthalimid
1.3 g (4 mMol) der Zwischenverbindung 4b wurden analog Beispiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 0.65 g (35%).
d) 2-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)methyl­ benzo[g]phthalimid
0.33 g (0.7 mMol) der Zwischenverbindung 4c wurden analog Bei­ spiel 1d oxidiert. Ausbeute: 0.3 g (97%).
MS (ESI): m/e = 462 (M⁺).
Beispiel 5
3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)-naph­ tho[c]pyrimidion
a) 3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)naphtho[c]pyrimidion
1.4 g (7 mMol) 3-Aminonaphthoesäureethylester, 1.34 g (7 mMol) 4-Ethoxyphenylisocyanat und eine Spatelspitze 4-Dimethyl­ aminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran 4 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ethanol ausgekocht und abgesaugt. Ausbeute:
1.7 g (67%).
b) 3-(4-Carboxyphenyl)naphtho[c]pyrimidion
1.6 g (4.4 mMol) der Zwischenverbindung 5a wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, mit 0,8 g (28.9 mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 30 ml Wasser, 12 ml 2 ml 2M Natronlauge und 30 ml Ethanol versetzt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, die zu­ rückbleibende wäßrige Phase verdünnt und mit verdünnter Salz­ säure auf pH ca. 2-3 sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, wobei 1.4 g (96%) des Produktes anfielen.
c) 3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphenyl)naph­ tho[c]pyrimidion
1.3 g (4 mMol) der Zwischenverbindung 5b wurden analog Bei­ spiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g.
d) 3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)naph­ tho[c]pyrimidion
0.9 g (2 mMol) der Zwischenverbindung 5c wurden analog Bei­ spiel 1d oxidiert, wobei 0.65 g (72%) des Produktes anfielen.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.95(1H), 3.2(1H), 4.5(1H), 7.1-8.1(1H), 8.7(1H), 9.0(1H), 9.6(1H) und 11.7(1H) ppm.
Beispiel 6
3-(4-(N-((S)-1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-naphtho[c]pyrimidion
a) 3-(4-(N-(2(S)-1-Carbamoyl-1-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl)car­ bamoylphenyl)-naphtho[c]pyrimidion
1.2 g (3.6 mMol) der Zwischenverbindung 5b wurden analog Bei­ spiel 1c mit 1.1 g (3.6 mMol) O-(tert.-Bu­ tyl)-2(S)-N(1-carboxy-2- hydroxy-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-carbamat (S.L. Harbeson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (66%).
b) 3-(4-(N-((S)-1-Carbamoyl-1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)carba­ moylphenyl)-naphtho[c]pyrimidion
1.1 g (2.2 mMol) der Zwischenverbindung 6b wurden analog Bei­ spiel 1d oxidiert. Ausbeute: 0.93 g (90%).
MS: m/e = 506 (M⁺)
Beispiel 7
8-Methyl-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)benzopyrimidion
a) 3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-8-methyl-benzopyrimidion
20 g (0. 12 Mol) 2-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester wurden analog Beispiel 2a mit 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat umge­ setzt. Ausbeute: 30.1 g (77%).
b) 3-(4-Carboxyphenyl)-8-methyl-benzopyrimidion
29 g (89.4 mMol) der Zwischenverbindung 7a wurden analog Bei­ spiel 2b hydrolysiert, wobei 21.3 g (81%) des Produktes anfie­ len.
c) 8-Methyl-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-benzopyrimidion
2 g (6.8 mMol) der Zwischenverbindung 7b wurden analog Bei­ spiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 1.5 g (52%).
d) 8-Methyl-3-(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-benzopyrimidion
1.3 g (3.0 mMol) der Zwischenverbindung 7c wurden analog Bei­ spiel 2d umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (93%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.4(3H), 3.0(1H), 3.4(1H), 4.5(1H), 7.0-8.0(12H), 9.0(1H), 9.6(1H) und 11.9(1H) ppm.
Beispiel 8
3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)benzopyri­ midion
a) 3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-benzopyrimidion
19 g (0.1 Mol) 2-Aminobenzoesäurepropylester wurden analog Beispiel 2a mit 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat umgesetzt, wobei 12.2 g (32%) des Produktes anfielen.
b) 3-(4-Carboxyphenyl)-benzopyrimidion
30 g (92.5 mMol) der Zwischenverbindung 8a wurden analog Bei­ spiel 2b hydrolysiert. Ausbeute: 25.1 g (92%).
c) 3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphenyl)-benzo­ pyrimidion
2 g (7.1 mMol) der Zwischenverbindung 8b wurden analog Bei­ spiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 2.6 g (88%).
d) 3-(4-(N-(S)-3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphenyl)-benzo­ pyrimidion
2.3 g (55.4 mMol) der Zwischenverbindung 8c wurden analog Bei­ spiel 1d umgesetzt. Ausbeute: 1.7 g (74%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.0(1H), 3.3(1H), 4.5(1H), 7.0-8.0(13H), 9.0(1H), 9.7(1H) und 11.6 (1H) ppm.
Beispiel 9
6-Methyl-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)benzopyrimidion
a) 3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-6-methyl-benzopyrimidion
20 g (0. 12 Mol) 2-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester wurden analog Beispiel 2a mit 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat umge­ setzt, wobei 30.1 g (77%) des Produktes anfielen.
b) 3-(4-Carboxyphenyl)-6-methyl-benzopyrimidion
30 g (92.5 mMol) der Zwischenverbindung 9a wurden analog Bei­ spiel 2b hydrolysiert. Ausbeute: 25.1 g (92%).
c) 6-Methyl-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphe­ nyl)benzopyrimidion
2 g (6.8 mMol) der Zwischenverbindung 9b wurden analog Bei­ spiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (42%).
d) 6-Methyl-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)benzopyrimidion
1.0 g (2.3 mMol) der Zwischenverbindung 9c wurden analog Bei­ spiel 1d umgesetzt. Ausbeute: 0.73 g (73%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.4(3H), 3.0(1H), 3.3(1H), 4.5(1H), 7.0-8.0(12H), 9.0(1H), 9.7(1H) und 11.5 (breit) ppm.
Beispiel 10
7-Chlor-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-benzopyrimidion
a) 7-Chlor-3(4-ethoxycarbonylphenyl)-benzopyrimidion
16 g (86.2 mMol) 2-Arnino-4-chlorbenzoesäuremethylester wurden analog Beispiel 2a mit 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat umge­ setzt, wobei 12.1 g (41%) des Produktes anfielen.
b) 3-(4-Carboxyphenyl)-7-chlor-benzopyrimidion
12 g (34.8 mMol) der Zwischenverbindung 10a wurden analog Bei­ spiel 2b hydrolysiert. Ausbeute: 10.1 g (91%).
c) 7-Chlor-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-benzopyrimidion
2 g (6.3 mMol) der Zwischenverbindung 10b wurden analog Bei­ spiel 1c umgesetzt. Ausbeute: 1.7 g (60%).
d) 7-Chlor-3(4-(N-(S)-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)carbamoylphe­ nyl)-benzopyrimidion
1.3 g (28.9 mMol) der Zwischenverbindung 10c wurden analog Beispiel 1d umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g (86%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.0(1H), 3.3(1H), 4.5(1H), 7.0-8.0 (12H), 9.0(1H), 9.7(1H) und 11.7(1H) ppm.

Claims (12)

1. Heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I
und deren tautomere und isomere Formen sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen fol­ gende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-, Phenyl, -CONHR8, NHSO2 -C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl,
-NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-, Phenyl, -CONHR8, NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl oder
R1 und R2 zusammen eine Kette -CH=CH-CH=CH-, die noch ein oder zwei Substituenten R6 tragen kann,
R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C1-C6-Alkyl, Phenyl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NO2, oder NH2,
R4 C1-C6-Alkyl, das noch einen Phenyl-, Pyridyl- oder Naph­ thyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit ein oder zwei Resten R7 substituiert ist, wobei R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2 NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -CONHR8, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2-Phenyl,
R5 Wasserstoff, -CO-OR8, -CO-NR9R10
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-, Alkyl,
R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das noch durch einen Phenyl­ ring, der noch
einen Rest R11 tragen kann und mit
substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl,
R12 Wasserstoff oder eine -(CH2)0-4-Alkylkette, die mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch ein oder zwei Resten R11 tragen kann,
X -NH-CO-, -N=CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -SO2-, -CH2-, -CO- und -CH2-CO-,
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
m die Zahl 0, 1, und 2.
2. Heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß An­ spruch 1, worin
R5 Wasserstoff bedeutet und
R1, R2, R3, R4, X, m und n die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben.
3. Heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß An­ spruch 1, worin
R5 -CO-NR9R10 bedeutet und
R1, R2, R3, R4, X, m und n die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben.
4. Heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
R5 -CO-OR8 bedeutet und
R1, R2, R3, R4, X, m und n die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben.
5. Verwendung von heterocyclisch substituierten Benzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
6. Verwendung von heterocyclisch substituierten Benzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren von Cysteinproteasen verwendet werden.
7. Verwendung von heterocyclisch substituierten Benzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Calpain-Ak­ tivitäten auftreten.
8. Verwendung der heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimit­ teln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
9. Verwendung der heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln und Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronarer Vasospasmus, cerebraler Vasospasmus, Katarakten der Augen und Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie.
10. Verwendung der heterocyclisch substituierte Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen.
11. Verwendung der heterocyclisch substituierte Benzamide Ket­ obenzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Interleukin-1-Spiegel auftreten.
12. Arzneimittelzubereitung, enthaltend ein heterocyclisch sub­ stituiertes Benzamid der Formel I gemäß Anspruch 1.
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