WO2005019188A1 - 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 - Google Patents

縮合ピリミジン誘導体およびその用途 Download PDF

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Kazumasa Hamamura
Tsuneo Oda
Masami Kusaka
Naoyuki Kanzaki
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Definitions

  • hypothalamic hormones such as thyrotropin-releasing hormone (TRH) or gonadotropin-releasing hormone ⁇ GnRH (TRH)
  • Gonadotropin releasing hormone also known as Luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH). It is presumed that these hypothalamic hormones exert their hormonal effects via receptors thought to be present in the anterior pituitary gland, and specific receptors for them, including humans, Gene analysis is underway. Therefore, specific and selective antagonists or agonists for these receptors modulate the action of hypothalamic hormones and regulate the secretion of anterior pituitary hormones. As a result, the prevention or treatment of such anterior pituitary hormone-dependent diseases can be expected.
  • Compounds having GnRH antagonistic activity include linear peptides that are derivatives of GnRH (see Patent Literatures 1 and 2), cyclic hexapeptide derivatives (see Patent Literature 3), and bicyclic peptide derivatives (non-patent documents).
  • Reference 1 is known.
  • Examples of the non-peptidic compound having GnRH antagonism include the compounds described in Patent Documents 4 to 11.
  • the following compounds are examples of compounds formed by bonding to an aromatic group having an amide or a sulfonamide via a nitrogen atom of a condensed pyrimidine ring. It is.
  • References 1 and 2 show that as a neuroangiogenesis inhibitor, the formula
  • Patent Document 13 discloses that as a cysteine protease inhibitor,
  • Patent Document 14 discloses that as a pasopressin antagonist and an agonist,
  • Patent Document 15 discloses that as a carbonic anhydrase inhibitor,
  • Non-Patent Document 9 describes the following compounds as LT00082529 and LT00082554.
  • Patent Document 19 discloses, as a Cdk2 and Cdk5 kinase inhibitor for prevention of diseases related to cell proliferation,
  • Non-Patent Document 11 the formula The compound represented by is described,
  • Patent Document 2 US Patent No. 5,171,835
  • Patent Document 7 JP-A-9-169767 (W097 / 14697)
  • Patent Document 13 German Patent Application Publication No. 19650975
  • Patent Document 1 5 W0 91/14430
  • Patent Document 18 German Patent No. 3420799
  • Non-patent Document 7 Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 48 Academy, Vol. 77-87, 1966
  • Non-Patent Document 8 Chemische Berichte, Vol. 99 (5), 1532-1540, 1966
  • Non-Patent Document 9 LaboTest Stock Catalog, published on January 2, 2002
  • Non-Patent Document 10 Tetrahedron (2003), 59 (29), 5603-5608
  • Non-Patent Document 1 Journal of Heterocyclic Chemistry (1990), 27 (5), 1341-4.
  • Peptide compounds have problems in many aspects such as oral absorbability, dosage form, dosage, drug stability, sustained action, and metabolic stability. It has an excellent therapeutic effect on hormone-dependent cancers such as prostate cancer, endometriosis, precocious puberty, etc. and does not cause transient pituitary-gonad stimulating action (acute action). There is a strong demand for GnRH antagonists with excellent absorbability, especially non-peptide antagonists.
  • the present inventors have conducted a diligent search and found that x a1, ⁇ 3 2
  • R la is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring A a is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • Ring B a may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring
  • x al and x a 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, which may have a hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group, x al Contact Yopi X a2 may be taken together to form an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • Y a which may have a bond or a substituent ( ⁇ - compounds represented by 6 an alkylene] (hereinafter sometimes to be abbreviated as compound (II)) or unexpectedly salt thereof It has been found that it has excellent GnRH antagonism, especially strong antagonistic activity, and that the precursor of compound (II) can also be used in a mixture at the time of testing (when evaluating the activity of the compound) or in vivo. It has been found that the compound is unexpectedly excellent in GnRH antagonism, especially strong antagonist activity, and that these compounds have extremely low toxicity and are sufficiently satisfactory as pharmaceuticals having GnRH antagonism. It is characterized by having a sulfonamide or amide or thioether, sulfiel, or sulfonyl structure at the side chain terminal.
  • ring A is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 3 (R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring B 1 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 1 may have a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene
  • R 4 is (a) a hydrogen atom the (b) may be an optionally substituted hydrocarbon group or (c) by having substituent 'have a heterocyclic group
  • R 5 is also have (a) substituent A good hydrocarbon group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 4 and R 5 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 2 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 2 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene
  • R 6 is (a) a hydrogen atom
  • R 7 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent A group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 6 and R 7 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 3 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 3 may be a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene
  • R 8 is (a) a hydrogen atom And (b) a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 9 may have (a) a substituent Represents a hydrocarbon group or a (b) heterocyclic group which may have a substituent, or R 8 and R 9 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom (where R 8 is hydrogen
  • R 9 represents (a) an aryl group optionally having a substituent, (b) an aralkyl group optionally having a substituent, or (c) a hetero group optionally having a substituent.
  • ring B 4 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 4 is a bond or a C 6 alkylene which may have a substituent
  • R 1 () is (a) a hydrogen atom.
  • R 11 may have a (a) substituent An aromatic group, (b) an aralkyl group optionally having a substituent or (c) an alkyl group substituted with a heterocyclic group optionally having a substituent, or R 1 D and R 1 1 may form a heterocyclic ring in which the ring-constituting moiety is composed of a carbon atom and a nitrogen atom together with an adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 5 further benzene ring which may have a substituent
  • Z 5 represents a bond or may have a substituent _ 6 alkylene
  • R 1 2 and R 1 3 are the same Or differently, (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 12 and R And 13 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.)
  • benzene ring which may have a ring B 6 further substituents, Z 6 may have a bond or a substituent - 6 alkylene, R 1 4 and R 1 5 are the same Or differently, (a) represents an optionally substituted hydrocarbon group or (b) an optionally substituted heterocyclic group, or R 14 and R 15 are adjacent nitrogen May form a ring together with the atom)
  • ring B 7 further may have a substituent group C 1 0 _ 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic heterocyclic, Z 7 is a bond or a substituent have _ 6 may alkylene have, R 1 6 is (a) hydrogen atom, (b) may have a substituent hydrocarbon group or (c) optionally substituted heterocyclic R 17 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 16 and R 17 May form a ring with an adjacent nitrogen atom.)
  • Ring B 8 may further have a substituent.
  • Z 8 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene
  • R 1 8 is ( A hydrogen atom
  • R 19 is (a) a group which has a substituent.
  • ring B 9 may further have a substituent _ 14 aryl ring or an aromatic heterocyclic ring which may further have a substituent (provided that when X is an oxygen atom, Ring B 9 is not an indole ring), and Z 9 may have a bond or a substituent ( 6 alkylene, R 2 ° represents a hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent).
  • ring A is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 21 and R 22 are the same or different and each have a hydrogen atom or a substituent
  • ring B 1G is an optionally substituted benzene ring
  • Z 1Q is a bond or an optionally substituted substituent— 6- alkylene
  • R 24 and R 25 are the same or different.
  • (c) represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 24 and R 25 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 11 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 11 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene
  • R 26 and R 27 are the same.
  • ring B 12 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 12 is a bond or a C 6 alkylene which may have a substituent
  • R 28 and R 29 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (optionally substituted heterocyclic group, or R 28 and R 29 May form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 13 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 13 is a bond or a substituent which may have a substituent — 6 alkylene
  • R 3 are the same or different and each represents (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having a substituent, or (c) a heterocyclic group optionally having a substituent. Or R 3 . And R 31 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.
  • ring beta 14 is a benzene ring which may have a substituent, Zeta 14 which may have a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene, R 32 and R 33, identical Or differently represents (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group, or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 32 and R 33 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom)
  • ring B 15 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 15 may have a bond or a substituent — 6 alkylene
  • R 34 and R 35 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 34 and R 35 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 16 may further have a substituent. - 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic double ⁇ , Z 16 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene, R 36 and R 37, The same or different, and each represents (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 36 and R 37 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 17 further may have a substituent group C 1 0 _ 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic heterocyclic
  • Z 17 is a bond or a substituent Alkylene
  • R 38 and R 39 which may be the same or different, have (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having a substituent, or (c) a substituent.
  • ring B 18 further may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru ring or Is et aromatic be substituted heterocyclic, Z 18 is a bond or a substituent may have a ( ⁇ _ 6 alkylene, R 4Q originally also be hydrocarbon substituted or optionally substituted heterocyclic group, n represents 0-2 integer (However, when R 21 and R 22 are hydrogen atoms, ring B 18 is a thiazole ring, Z 18 is methylene and n is 2, and R 21 and R 22 are dimethylaminophenyl) Represents a group represented by)]
  • a condensed pyrimidine derivative (hereinafter may be abbreviated as compound (I).
  • Compound (I) is a compound represented by formula (I-a) (hereinafter compound (I-a) And a compound represented by the formula (I-b) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I-b)).
  • ) Represents the compound (I-a) and / or the compound (I-b).
  • Or a salt thereof for the first time and the compound is unexpectedly prepared based on its specific chemical structure. For the first time, they found that they have excellent GnRH antagonistic activity, especially strong antagonist activity, and that these compounds have extremely low toxicity and are sufficiently satisfactory as pharmaceuticals having GnRH antagonistic activity.
  • the present invention has been completed based on the findings.
  • the present invention relates to the following [1] to [31].
  • R la is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring A a is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • Ring B a may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring
  • W a is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X al and X a2 are the same or different, a hydrogen atom, a heterocyclic group which may have a hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or a substituent, X al Contact Yopi X a2 May be taken together to form an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • Ya represents a bond or a substituted or unsubstituted alkylene- 6 ), or a gonadotropin-releasing hormone antagonist comprising a salt thereof or a prodrug thereof.
  • X al and X a2 together form an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the gonadotropin-releasing hormone antagonist according to the above [1] or [2], which is an inhibitor.
  • R la is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and ring is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent.
  • Ring B a may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring
  • X al and X a 2 which may be the same or different, a hydrogen atom, have a carbonization may have a substituent hydrogen group or a substituent shown also heterocyclic group, X al and X a2 is And, together, may form an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • Ya represents a bond or an alkylene which may have a substituent)), or an effective amount of a salt thereof or a prodrug thereof, prostatic hypertrophy, uterine fibroids, Prevention of endometriosis, uterine fibroids, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, millet, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome * Treatment, reproductive control, contraception or ovulation induction.
  • R la is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring A a is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • Ring B a may have a substituent homocyclic or heterocyclic ring
  • r is an oxygen or sulfur atom
  • X al and X a2 are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X al and X a2 represent And, together, may form an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • Ya represents a bond or a substituted or unsubstituted alkylene- 6 ), or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • Xal and Xa2 together form an oxygen atom, a sulfur atom or NR ( R3a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent); [6] Use as described.
  • ring A is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 3 (R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent),
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 is
  • ring B 1 is a benzene which may further have a substituent
  • Z 1 is a bond or an alkylene which may have a substituent
  • R 4 is (a) a hydrogen atom
  • R 5 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent
  • B represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 4 and R 5 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 2 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 2 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene
  • R 6 is (a) a hydrogen atom
  • 0 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or
  • c a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 7 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent Or (b) represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 6 and R 7 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 3 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 3 is a bond or may have a substituent — 6 alkylene
  • R 8 is (a) a hydrogen atom
  • R 9 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent A group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 8 and R 9 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom (provided that R 8 is a hydrogen atom , R 9 (a) an alkyl group which may be substituted, (b) an aralkyl group which may be substituted, or (c) an alkyl substituted with a heterocyclic group which may be substituted.
  • A) is a group represented by
  • Ring B 4 further benzene ring which may have a substituent, Z 4 which may have a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene, R 1.
  • R 1 1 is also have (a) substituent A good aromatic group, (b) an aralkyl group optionally having a substituent or (c) an alkyl group substituted with a heterocyclic group optionally having a substituent, or R 1 and R And 1 1 may form a heterocyclic ring in which the ring-constituting portion is composed of a carbon atom and a nitrogen atom together with an adjacent nitrogen atom.
  • Ring B 5 further benzene ring which may have a substituent
  • Z 5 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene, R 1 2 and R 1 3 is The same or different, (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having a substituent, or (c) a heterocyclic group optionally having a substituent, or R 12 And R 13 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 7 is a 4- aryl ring which may further have a substituent or an aromatic heterocyclic ring which may further have a substituent, and Z 7 has a bond or a substituent.
  • R 1 6 is (a) hydrogen atom
  • a (b) may have a substituent hydrocarbon group or (c) optionally substituted heterocyclic radical
  • R 17 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 16 and R 17 are adjacent nitrogen atoms May form a ring with the child)
  • ring B 11 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 11 is a bond or C- 6 alkylene which may have a substituent
  • R 26 and R 27 are the same.
  • (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having substituent (s), or (c) a heterocyclic group optionally having substituent (s), or R 26 And R 27 May form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 12 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 12 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene
  • R 28 and R 29 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 28 and R 29 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring beta 14 is a benzene ring which may have a substituent
  • Zeta 14 which may have a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene
  • R 32 and R 3S is identical
  • R differently represents (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group, or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 32 and R 33 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom
  • Equation (6) (Wherein, ring B 15 is a benzene ring which may further have a substituent, Z 15 is a bond or a C 6 alkylene which may have a substituent, and R 34 and R 35 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 34 and R 35 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 16 further may have a substituent group C 1 0 _ 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic heterocyclic
  • Z 16 is a bond or a substituent R 36 and R 37 may be the same or different from each other, and (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having a substituent or (c) a substituent.
  • ring B 17 further may have a substituent group C 1 0 _ 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic heterocyclic
  • Z 17 is a bond or a substituent which may have ( ⁇ - 6 alkylene
  • R 38 and R 39 are the same or different, (a) hydrogen atom, (b), which may have a substituent hydrocarbon group or (c) Represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 38 and R 39 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 18 further may have a substituent group C 6 - 14 Ariru ring or Is et aromatic be substituted heterocyclic, Z 18 is a bond or a substituent C 6 alkylene which may have R 4Q is a hydrocarbon which may have a substituent A heterocyclic group optionally having an aryl group or a substituent, n is an integer of 0 to 2
  • R 21 and R 22 are a hydrogen atom
  • ring B 18 is a thiazole ring
  • Z 18 is methylene and n is 2
  • R 21 and R 22 are dimethylaminophenyl Represents a group represented by
  • ring A is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent
  • ring B 2 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 2 is a bond or a substituent which may have a substituent.
  • _ 6 alkylene R 6 is (a) a hydrogen atom
  • B a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 7 represents (a) a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a hydrogen group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 6 and R 7 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • Ring B 8 may further have a substituent.
  • Z 8 represents a bond or a substituent having optionally _ 6 may be alkylene
  • R 18 is (a) hydrogen atom
  • R 19 represents (a) a hydrocarbon group optionally having a substituent or (c) a hydrocarbon group optionally having a substituent or (c) a heterocyclic group optionally having a substituent.
  • B having a substituent R 18 and R 19 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom, a nitrogen atom and the like (the bicyclic or tricyclic fused ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-6-alkylamino, (iv) di- 6- alkylamino, (v) ⁇ 6- alkoxy and (vi) even if it has 1 to 3 substituents selected from halogen.
  • the 5-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) Mono--6-alkylamino, (iv) di-- 6- alkylamino, 6- alkoxy and (vi) may have 1 to 3 substituents selected from halogen), (oxygen atom other than carbon atom, sulfur 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, nitrogen atoms, etc.
  • the 6- membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino, (iv ) Di-- 6- alkylamino, (vi-ealkoxy and (vi) halogen (R) may have 1 to 3 substituents, and (r) a bicyclic or tricyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms Condensed ring group (the bicyclic or tricyclic fused ring group
  • Ring A is (a) hydroxy, (b) cyano, (c) carboxyl, (d) mono- or dialkyl carbamoyl, (e) acylamino, (f) alkylamino or (g) alkoxycarbo-
  • 6- anolequinolesulfur (1) halogen, (m) amino , (N) mono-C ⁇ 6 alkylamino,. (0) di-- 6 alkylamino, (p) one heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon atom.
  • four-membered ring group containing four the five-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino,
  • substituent group A substituents selected from - _ 6 ⁇ Le kill Scarpa moil, (V) N, N-di - - 6 alkyl Scarpa carbamoyl and (w) A benzene ring optionally having 1 to 3
  • Ring B 7 , ring B 8 , ring B 16 , and ring B 17 each have the same or different, and further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A.
  • 1 1 1 1 z 8 , z ", z 14 , z 16 and z 17 are the same or different and are a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene;
  • R 6 , R 12 , -R 16 , R 18 , R 26 , R 32 , R 36 and R 38 are the same or different and are selected from the group consisting of (a) a hydrogen atom, and (b) a substituent A the substituent may have three from 1 - 6 alkyl, (c) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 have good C 2 be the "6 alkenyl, (d ) wherein 1 to select Bareru substituent from substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 6 alkynyl, have three, 1 to substituents selected from (e) the location substituent group a which may C 3 _ 8 consequent opening ⁇ alkyl, a substituent 1 to 3 optionally having C 6 _ 14 Ariru, from (g) the substituent group a selected from (f) the substituent group a 1 a substituent selected to three optionally having C 7 _ 14 Ararukiru or (h) an oxygen atom in addition to
  • R 7 , R 13 , R 17 , R 19 , R 27 , R 33 , R 37 and R 39 are the same or different, and (a) 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A C -i may have.
  • 6-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms the 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned Substituent Group A), or-
  • Ring A is a benzene ring
  • X is an oxygen atom or NH
  • R 1 is a hydrogen atom or
  • Ring, ring, ring B 11 Contact goodness Pi Ring B 14 is the same or is Tsu different, further halogen, a substituent selected from lower alkyl Contact Yopi Shiano with one closed and which may be a benzene ring A, a ring B 7 , a ring B 8 , a ring B 16 and a ring B 17 are the same or different, and are a thiophene ring or a furan ring which may further have a substituent;
  • Z 2, 1 Z 7, ZZ ", Z 14, Z 16 and Z 17 are the same or different, is a bond or may have a substituent ( ⁇ 6 alkylene,
  • Contact good beauty R 38, taken identical or different, is a good C _ 6 alkyl optionally having Shiano and
  • R 7 , R 13 , R 17 , R 19 , R 27 , R 33 , R 37 and R 39 are the same or different, and (a) 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A; You may have one. Alkyl, showing the (b) halogen good C 6 14 Ari le or have (c) pyridyl, or
  • R 32 and R 33, R 36 and R 37 and R 38 and R 39 are adjacent nitrogen atom and the monitor, (1) ( ⁇ - 6 alkyl, halogen or - have a 6 alkoxy Good 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-yl, (2) — 2,3-dihydro-1H-indole-1-yl optionally having 6 alkyl, (3) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzobenzopine-1-yl or (4) 3,4-dihydro-2H-1,4-, which may have ⁇ -6 alkyl
  • R 2 is the formula (1)
  • Ring 'further (a) (i) human Dorokishi, (ii) Amino, (iii) mono - _ 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, ([nu) ⁇ _ 6 alkoxy and (vi ) substituent 1 to 3 has may be 0 6 _ 14 ⁇ reel selected from halogen, (b> Shiano, (c) human Dorokishi, (d) force Rupokishi, (nitro, (f) di - (which may have a 6 Arukiruamino - 6 alkyl, (g) ⁇ 6 alkoxy, !
  • the 6-membered ring groups are (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-C 6 alkylamino, (iv) Di-- 6 alkylamino, (v) ⁇ alkoxy and (vi) 1 to 3 substituents selected from halogen.
  • ring B 7 ′ is an aromatic heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A
  • R 16 ′ is (a) a hydrogen atom
  • Substituent may have 1 to 3 substituent (s) selected from Group A — 6 alkyl
  • C may have 1 to 3 substituent (s) selected from Substituent A described above 2 6 an alkenyl
  • 1 to substituents selected from the substituent group a may have three C 2 - 6 alkynyl, to 1 substituent selected from (e) the substituent group a 3 pieces having optionally be C 3 8 be cycloalkyl
  • the 1 the location substituent selected from the substituent group a to 3 have good C 6 even though 14 Ariru
  • the substituent a group or al chosen substituent may optionally 1 to have 3 C 7 - 14 7 aralkyl or (h) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur
  • Ring A is a benzene ring
  • X is an oxygen atom or NH
  • R 1 is a hydrogen atom or — 6 alkyl
  • R 2 is
  • Ring '' further benzene ring which may have a halogen
  • R 12 '' which may have a Shiano ( ⁇ - 6 alkyl, R 13 '* is not a halogen May indicate C 6 — 14 7 reel or pyridyl, or R 12 '' !?
  • (1) - 6 alkyl, halogen or - 6 alkoxy may have 1, 2, 3, 4 - Tetorahi Dorokino Li down - 1- I le
  • (2) 0 6 2 alkyl may have a 3-dihydrazide mud - IH - India Ichiru - 1 - I le, (3) _ 6 even when the chromatic City Arukiru Yoi 2, 3 , 4,5-tetrahydro-1H-1-benzobenzopine-1-yl or (4) 3,4-dihydro-2H-1,4-benzobenzoxazine-1-yl] Group, or
  • ring B 7 '' is better Chiofen ring which may have a halogen
  • R 16 '' which may have a Shiano ( ⁇ -. 6 alkyl
  • R 17 '' is have a halogen
  • R 16 ′′ and R 17 ′′ have (1) 0 ⁇ 6 alkyl, halogen or -6 alkoxy together with the adjacent nitrogen atom.
  • a medicament comprising the compound of the above-mentioned [8] or [9] or a prodrug thereof. .
  • a prophylactic / therapeutic agent for a sex hormone-dependent disease comprising the compound of the above-mentioned [8] or a prodrug thereof.
  • a prophylactic / therapeutic agent for prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor comprising the compound according to the above [8] or [9] or a prodrug thereof, or Prevention of recurrence after surgery for sex hormone-dependent cancer.
  • administering comprising: benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, uterine fibroids, uterine fibroids, Precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary gland Tumor prevention and treatment methods, reproductive control methods, contraceptive methods, ovulation induction methods, or methods of preventing recurrence after surgery for sex hormone-dependent cancer.
  • ring A is (1) (a) (i ) human Dorokishi, (ii) ⁇ Mi Bruno, (iii) mono - C doctor 6 alkyl Ruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, (v) ⁇ ⁇ alkoxy and (vi) 1 not a substituent selected from C androgenic to 3 have optionally be good C 6 _ 14 Ariru, (b) Shiano, (c) human Dorokishi, (d) carboxy, (.
  • di - a 6 may also be _ 6 alkyl optionally having Arukiruamino, (g) ⁇ alkoxy, O CI- 6 alkyl - power Ruponiruokishi, (i) ⁇ - 6 alkylthio, (j) ⁇ Al Kirusuru Fiel, (l C ⁇ e alkylsulfonyl, (1) halogen, (m) amino, (n) mono- 6- alkylamino, (0) di-- 6- alkylamino, (p) carbon 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • the 5-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- - 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, (v), 1 to C bets 6 ⁇ alkoxy and (vi) a substituent selected from halogen may have three), (q) other than carbon atoms
  • a 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like this 6-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-alkylamino, (iv) di - _ 6 Arukirua amino, (V) - 6 alkoxy and (vi), 1 to substituents selected from halogen may have three), (r) an oxygen atom in addition to carbon atoms, Bicyclic or tricyclic condensed containing 1 to 4 heteroatoms selected
  • the substituent, 1 to substituents selected from group a may have three C 2 a substituent 1 to 3 optionally having C 3 _ 8 consequent opening alkyl, (6) the substituent, 1 to substituents selected from group a may have three C 6 - 1 4 Or reel
  • C 7 — which may have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A (Shows 14 aralkyl) vR 1 force S (l) hydrogen atom, (2) may have 1 to 3 substituents selected from substituent A group ( ⁇ 6 alkyl, (3) substituent groups, 1 to substituents selected from group a may have three C 2 - 6 Arukeeru, which may have three, 1 to substituents selected from (4) the substituent group a C 2 _ 6 ⁇ Rukieru, (5) the, 1 to substituents selected from the substituent group a may have three C 3 8 consequent opening alkyl, substituent selected from (6) the substituent group a May have 1 to 3 C 6 14 aryl or (7) 1 to 3 substituent (s) selected from the above-mentioned substituent group A — 14 aralkyl, R 2 is ( 1 set
  • ring B 1 is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A, Z 1 is a bond or a substituent selected from the above-mentioned substituent group A) the 1 to may have three ( ⁇ _ 6 alkylene, R 4 is (a) hydrogen atom, have three to 1 substituent selected from (b) wherein the substituent group a good _ 6 alkyl, a 1 (c) wherein 1 substituent selected from substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 6 alkenyl, a substituent selected from; (d) substituent group a stone three have unprotected C 2 _ 6 alkynyl, (e) the substitution 1 the selected Ru substituents from group a to 3 have good C 3 even though 8 consequent opening alkyl, (f) the location substituent a, 1 to substituents selected from the group 3 has optionally be good C 6 _ 14 Ariru, a substituent selected
  • ring B 2 is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, Z 2 is a bond or a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • 6 alkylene, R 6 is (a) a hydrogen atom, and (b) 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A.
  • ring B 3 is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A
  • Z 3 is a bond or a substituent selected from the above-mentioned substituent group A
  • C 6 alkylene which may have 1 to 3
  • R 8 is (a) a hydrogen atom, and (b) 1 to 3 which may have 1 to 3 substituent (s) selected from the aforementioned substituent group A.
  • a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms (the 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the aforementioned substituent group A), or R 8 and R 9 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom (provided that when R 8 is a hydrogen atom, R 9 has (a) 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A) good C 6 _ 14 Ariru be, (b) the substituents selected from substituent group a may have 1 to have 3 - 14 Ararukiru or (c) (i) an oxygen atom in addition to carbon atoms, 5-membered ring group containing 1 or 4 heteroatoms selected from sulfur, nitrogen, etc., (ii) In addition to carbon, containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.
  • 6-membered ring group (iii) hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc. in addition to carbon atom , 1 to child Hajime Tamaki selected from 4 includes bicyclic or tricyclic fused ring group (this heterocyclic group
  • a ring is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, and Z 4 is a bond or a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • ( ⁇ 6 alkylene, R 1 is (a) a hydrogen atom, and (b) may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A.
  • ring group (this heterocyclic group (i ') arsenide Dorokishi, (ii,;) Amino, (ii i,) mono - C 6 Arukiruamino, (iv,;) di - - 6 Arukiruamino, (v,) ⁇ _ 6 shows the alkoxy and (vi ') _ 6 alkyl substituted by 1 to a substituent selected from halogen may have three), or R 1.
  • R 11 together with an adjacent nitrogen atom may form a heterocyclic ring in which the ring-constituting moiety is composed of a carbon atom and a nitrogen atom.
  • ring B 5 is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, Z 5 is a bond or a substituent selected from the aforementioned substituent group A)
  • ⁇ 6 alkylene, R 12 and R 13 may be the same or different and each have (a) a hydrogen atom, and (b) one substituent selected from the above-mentioned substituent group A.
  • ring B 6 is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, Z 6 is a bond or a substituent selected from the aforementioned substituent group A) which may have three from 1 ( ⁇ _ 6 alkylene, R "and R 15 are the same or different, have three, 1 to substituents selected from (a) the substituent group a may also be _ 6 alkyl, (b) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 "6 alkenyl, a substituent selected from (c) the substituent group a 1 to 3 may have C 2 - 6 alkynyl, (d) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 3 8 consequent opening Al kill, (e ) said but it may also have three, 1 to substituents selected from substituent group a C 6 - 14 Ariru, substituent selected from (f) the substituent selected from
  • ring B 7 further wherein the substituent, 1 to substituents selected from Group A optionally to three chromatic C 1 () _ 14 Ariru ring or further selected from the substituent group A Ru substituted
  • An aromatic heterocyclic ring optionally having 1 to 3 groups, Z 7 is a bond or Said substituents A 1 to 3 _ 6 may have ⁇ a substituent selected from the group alkylene, R 16 is (a) hydrogen atom, a substituent selected from (b) the ⁇ Group A May have 1 to 3 — 6 alkyl, (c) a C 26 alcohol optionally having 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, (d) the above substituent , 1 to substituents selected from group a three has optionally be good C 2 _ 6 Arukyuru, (e) said may have three, 1 to substituents selected from substituent group a C 3 _ 8 cycloalkyl, (f) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3
  • a 5- or 6-membered ring group containing 4 (this 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A), and R 17 is (a) selected from the above-mentioned substituent group A a substituent 1 to 3 have optionally may _ 6 alkyl, (b) the 1 to location substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 _ 6 alkenyl, ( c) the substituent group a or we selected substituents 1 to 3 have unprotected C 2 6 alkynyl, having three to 1 substituent selected from (d) before Symbol substituent group a which may be C 3 - 8 sik, mouth alkyl, (e) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 6 14 Ariru, (f) the substituent group a may have three, 1 to substituents selected from C 7 - 14 7 aralkyl or (g) an oxygen
  • ring B 8 may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned group A of the substituent.
  • a 14 aryl ring or an aromatic heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, and Z 8 represents a bond or a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • R 1S is (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A, (c) a substituent selected from the above-mentioned substituent group A based on 1 to 3 have unprotected C 2 6 alkenyl, (d) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 _ 6 alkynyl, (e) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 3 _ 8 consequent opening alkyl has 3 to 1 substituent selected from (f) the substituent group a Tei which may be C 6 _ 14 Ariru, (g) the substituent a substituent selected from group a may have three one-stone C 7 _ 14 Ararukiru or (h) an oxygen atom in addition to carbon atoms, A 5- or 6-membered ring group containing
  • R 19 may have three, 1 to substituents selected from (a) the substituent group A - 6 alkyl, (b) the substituent A C 2 _ 6 alkoxy, which may have 1 to 3 substituents selected from the group; (c) C, which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent A group 2 6 alkynyl, (d) pre-Symbol 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 3 _ 8 consequent opening alkyl, substituent selected from (e) the substituent group a 1 to 3 has optionally C 6 - 14 Ariru, (f) the substituent a 1 without a substituent selected from the group to three C 7 _ 14 7 may have aralkyl or (g ) 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to
  • R 2 is the formula (1)
  • ring B 2 further has 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A Benzene ring which may have, Z 2 which may have three from 1 substituents Ru is selected from a bond or the substituent group A ( ⁇ _ 6 alkylene, R 6 is (a) hydrogen atoms (B) may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A ( ⁇ -6 alkyl, (c) 1 to 3 substituents selected from the substituent group A a good C 2 6 alkenyl optionally have, (d) the substituents selected from substituent group a may have three one-stone C 2 6 alkynyl, from (e) the substituent group a 1 to the selected Ru substituents to three optionally having C 3 8 consequent opening alkyl, (f) the location substituent, 1 to substituents selected from group a may have three C 6 1 4 Ariru, (g) the substituted, 1 to substituents selected from group a three has optionally may 7 _ 1 4 be Ararukir
  • Ring B s still the 1 a substituent selected from the substituent group A to three chromatic and which may be a benzene ring
  • Z 5 is selected from a bond or the substituent group A 6 alkylenes
  • R 12 and R 13 may be the same or different and each have (a) a hydrogen atom, and (b) one substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 (the 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A), or R 12 and R 13 are adjacent group represented by may form a ring] with ChissoHara resonator or (3) 6R 17
  • ring B 7 may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A, and may be a C 1 () _ 14 aryl ring or further selected from the above-mentioned substituent group A.
  • a substituent 1 to 3 have aromatic also be heterocyclic
  • Z 7 is a bond or a 1 to a substituent selected from the substituent group a to three have _ 6 may ⁇ alkylene
  • R 16 is (a) hydrogen atom
  • the substituent a 1 without a substituent selected from the group to three have each may be a _ 6 alkyl
  • Ru is selected from (c) the substituent group a substituted based on 1 to 3 optionally having C 2 _ 6 alkenyl
  • 1 substituent selected from substituent group a to C 3 _ 8 may have three • cycloalkyl
  • a substituent selected from (f) the substituent group a 1 To 3 comprises C 6 _ 14 optionally Ariru
  • the a substituent selected from the substituent group A may have three one-stone - 14 Ararukir
  • R. 17 is (a) an alkyl which may have 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A, and (b) an alkyl group which is selected from the aforementioned substituent group A.
  • the location substituent may have three to no 1 C 2 to - 6 alkenyl, (c) said, 1 to substituent group a or al substituent selected optionally having three C 2 - 6 alkyl, (d) pre-Symbol 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 3 _ 8 consequent opening alkyl, substituent selected from (e) the substituent group a 1 to 3 has optionally which may be C 6 _ 1 4 Ariru, (f) said, 1 to substituents selected from the substituent group a may have three - 1 4 Ararukiru or (g) 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc. in addition to carbon atom (the 5- or 6-membered ring is selected from the aforementioned substituent group A Or R 16 and R 17 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.) Compound.
  • the compounds of the present invention have excellent gonadotropin releasing hormone antagonism. Furthermore, it has good oral absorption, and is excellent in stability and pharmacokinetics. It is also low in toxicity and excellent in safety. Therefore, it can be used, for example, as an agent for preventing or treating hormone-dependent diseases.
  • sex hormone-dependent cancer eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • benign prostatic hyperplasia e.g., amenorrhea (symptomatic group), premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, acne, baldness, Alzheimer's disease, or a reproductive or pregnancy regulator (eg , Contraceptives (drugs), ovulation inducers, etc.)
  • preventive or therapeutic agents for infertility, menstrual regulators, irritable bowel syndrome prevention and treatment agents eg., it is also effective as a spawning promoter for fish in the field of livestock, regulating animal estrus, improving meat quality, regulating animal growth, and fisheries.
  • ring A is an aromatic 6-membered ring which may further have a substituent. Is shown.
  • the ⁇ aromatic 6-membered ring '' of the ⁇ aromatic 6-membered ring which may further have a substituent '' represented by ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyripyridazine ring, etc. .
  • compound (I) has the formula
  • ring A 1 to ring A 11 may have a substituent, and the other symbols are as defined above].
  • hydrocarbon group examples include hydrocarbon groups having 1 to 20 carbon atoms such as an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, and an aryl group.
  • alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, petitnole, isoptinole, sec-butynole, tert-butynole, pentinole, hexyl, heptyl, octynole, noel, decyl, pendecyl, tridecyl
  • a “linear or branched C- 5 alkyl group” such as, tetradecyl, and pentadecyl is used.
  • ( ⁇ 6 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, Shikurobu Chinore, cyclopentyl / Les, xylene / Les cyclohexane, to consequent opening heptyl, such as Shikurookuchi Le "C 3 - 8 cycloalkyl group” and the like are used.
  • alkenyl group examples include rc 2 _! Such as bier, aryl, isoprobenyl, 3-optul, 3-otatur, and 9-otatadecenyl. 8 alkenyl group ”and the like.
  • the "Shikuroaruke Le group” for example, Shikuropuro base alkenyl, sik Robuteyunore, cyclopent two Honoré, Kiseninore cyclohexane, Puteninore cyclohexane, such Shikurootateyuru - said the “C 3 8 cycloalkenyl group” and the like are used " the alkynyl group ", for example, Echuru, Puropieru, 1-loop Chul, 2 Buchuru, 1 one pliers two Honoré, 2-pentyl two Honoré, 3 - pliers - and 8 Arukyuru group” - le "C 2 such Used.
  • aralkyl group examples include a phenyl C- 6 alkyl group such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl.
  • naphthyl-C-6 alkyl groups such as (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, and 2- (2-naphthynole) ethyl Roh - 14 Ararukiru and the like.
  • phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, Fuenantoriru, anthryl (anthryl) aromatic monocyclic such as, C 6 of the bicyclic or tricyclic - 1 4 7 Reel Groups and the like are used.
  • Heterocycle oxy (here, examples of the heterocycle bonded to oxy include an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle.
  • aromatic heterocyclic ring for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom or And fused aromatic heterocycles.
  • condensed aromatic heterocycle include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic complex ring, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring, or a 5-membered ring containing one sulfur atom. And a ring fused with a member ring.
  • aromatic heterocycles include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrol, imidazonole, pyrazonole, isoxazonole, isothiazole, oxazole, thiazole, oxazidazole, thiazine.
  • the aromatic heterocyclic ring is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, more preferably furan, thiophene, pyridin, pyrimidine, pyrazole, oxazole, thiazole and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic ring for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms Or a fused non-aromatic heterocyclic ring.
  • non-aromatic condensed heterocyclic ring examples include a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. And a ring fused with a 5-membered ring.
  • the non-aromatic heterocycle include pyrrolidine, pyrrolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomo / reforin, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidin, thiazolidine, imidazolidin, imidazoline. , Tetrahydrofuran, azepan, tetrahydropyridine and the like. ),
  • ( ⁇ ) — 6- alkyl-propionyloxy eg, methylcarbonyloxy, ethynolecanolepony / reoxy, propynolecanolepony / reoxy, isopropynolecanolebonyloxy, ptinolecarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec - butyl carbonate Nino les oxy, tert- Puchirukarupo two / Reokishi, Penchinore carbonyl O carboxymethyl, hexyl carbonyl O carboxy, etc.), '0) ⁇ - 6 alkylthio (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, Puchiruchio, Isobuchiruchio, sec -Butylthio, tert-butylinorethio, pentylthio, hexinorethio, etc
  • C 6 -arylthio eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, phenanthrylthio, anthryl (thio) thio, etc.
  • heterocyclic thio where it binds to thio
  • Examples of the heterocyclic ring include the same as the heterocyclic ring mentioned as the heterocyclic ring bonded to the oxy in the above “heterocyclic oxy”.
  • Heterocyclic sulfiel for example, here, the heterocycle bonded to sulfiel includes the same heterocycle as the heterocycle bonded to oxy in the above “heterocycle oxy”)
  • alkylsulfonyl e.g., methylsulfur, ethylsulfur, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isoptyls / levonole, sec-butynoles / levonyl, tert-butynolenesolefonyl, pentylsulfonyl Ninole, hexylsulfonyl, etc.
  • heterocyclic sulfonyl (For example, here, the heterocyclic ring bonded to the sulfonyl includes the same as the heterocyclic ring mentioned as the heterocyclic ring bonded to the oxy in the above “heterocyclic oxy”. ), '
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Acyl examples include, for example, carboxylic acids such as R 1 ′ COOH and WOCOOH, for example, sulfonic acids such as R 1 ′ SO 3 H, for example, R
  • R 1 'Surufi phosphate such as SO 2 H, for example, x' N (R 2 ') Karupamin acid (wherein such COOH, R 1' may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group Or a heterocyclic group which may have a substituent, and R 2 'represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • An a.syl group is used, specifically, R CO—, R
  • R 1 ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R 2 ′ may have a hydrogen atom or a substituent And a hydrocarbon group).
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) for R 1 ′
  • the oxy group on the “heterocyclic group” for “substituent (s) that ring A may further have” And the same heterocyclic rings as those mentioned above as the heterocyclic ring bonded to. ]
  • (U) mono-alkylamino for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • mono-alkylamino for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • V di-alkylamino (for example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, etc.),
  • a 5-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-phenyl, 3-phenyl
  • Furyl 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl , 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isosoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isosazozolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1,2,4-oxaziazolyl), 5- (1,2,4-oxaziazolyl), 1,3,4-oxaziazolyl
  • (X) 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-oxide) -2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide-4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-pyrimidinyl, N-oxide -4-pyrimidinyl, N-oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-monorephorininole, piperidju ⁇ , pyrani ⁇ , choviraninole, 1,4-oxazul, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 2-pirazuryl, 3-pirazuryl, triazinyl, oxotri
  • the cyclic groups are (i) hydroxy, (ii) amino, iii) mono -.
  • C ⁇ 6 Arukiruamino, (iv) di - -6 Arukiruamino, () - 6 alkoxy and (vi) 1 not the selected Ru substituents halogen may have three),
  • (z) 6 alkoxycarbonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxy canolepounole, propoxy force / repo-inole, isopropoxy canoleponinole, putoki Shicarponinole, isobutoxy./reponinole, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycanolepon, pliers / leoxyca 7 reponyl, hexizoleoxy carbonyl, etc.),
  • N-Mono- 6- alkyl alkyl lupamoinole eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylylrubamoinole, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butyltinolanolepa Moisure, Penchinore force 7 Reno Moinore, to Kishirukanorepamo I le, etc.)
  • C Medicine 6 alkoxy e.g., main butoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Putokishi, isobutoxy, sec - Putokishi, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • ferul (3) amino
  • di-alkylamino for example, di
  • N-mono-heterocycle-carpamoyl (for example, the heterocycle bonded to the nitrogen atom of carpamoyl is the same as the heterocycle mentioned as the heterocycle bonded to oxy in the above “heterocycleoxy”)
  • heterocycle-carpamoyl (for example, the heterocycle bonded to the nitrogen atom of carpamoyl is the same as the heterocycle mentioned as the heterocycle bonded to oxy in the above “heterocycleoxy”)
  • aryl-N-heterocyclic-carpamoyl for example, the heterocyclic ring bonded to the nitrogen atom of carpamoyl is bonded to the oxy by the above “heterocyclic oxy”
  • the aryl bonded to the nitrogen atom of carbamoyl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like.
  • DC-6 alkyl-carbonyl e.g., acetyl, ethylcarbonyl, propyl phenol / repotinole, isopropylcarboninole, butylcarbonyl, isobutinolecanoleboninole, sec-petinolecanoleboninole, tert-petinolecanolebonore
  • (M) C 6 _ 14 7 reel carbonyl (for example, benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl, anthryl (anthryl) carbonyl, etc.),
  • N 5-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon (eg, 2-chyl, 3-chyl, 2-furyl , 3-furyl, 2-pyrrolinol, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-birazolyl, 5- Virazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 5-isothiazolyl
  • 6-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-oxide- 2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide-4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidur, N-oxide-2-pyrimidinyl, N-oxide-4 -Pyrimidyl, N-oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-monorephorinyl, piperidinole, pirani / le, thiopyraninole, 1,4-oxazinole, 1, 4-thiazinyl, 1,3-thiazidinore, 2-pirazinole, 3-piperaz
  • hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc., bicyclic or tricyclic fused rings containing 1 to 4 atoms (for example, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, Tetrazo mouth [1,5-b] pyridazinyl, Triazo mouth [4,5-b] pyridazyl, benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthaladul, quinazolinyl, quinoxaline, indolidinyl, Quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carpazolyl, ataridinyl, phenanthridine, chroma2 / re, benzoxazidine / re, fenadinole,
  • substituents may have a substitutable position, The number of substituents is 1 to 4 when ring A is a benzene ring, and 1 or 3 when other ring is used. These substituents may further have a substituent as defined above at a substitutable position, and the number of substituents is not particularly limited.
  • the “substituent” of the above “hydrocarbon group” preferably, (1) mono- or di-6-alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, sec - Puchiruamino, tert - Puchiruamino, Penchiruamino, to Kishiruami Bruno, Jimechiruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, diisopropyl Ruamino, Puchiruamino, Jibuchiruamino etc.), (2) _ 14 Ariru (phenylene Le, 1 - naphthyl, 2-naphthyl, Fuenantoriru, (3) hydroxy, which may be protected by a protecting group (eg, tert-butyl (dimethyl) silyl [TBDMS], etc.); (4) halogen (eg, flu
  • hydrocarbon group examples include (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- 6- alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino) , Isoptylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.), (iv) di-alkylamino (for example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, etc.), (v) ⁇ ⁇ Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and (vi) halogen (e
  • 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, etc. are preferred.
  • - as the hydrocarbon group (6 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl preferred.
  • the substituent which ring A may further have is (a) (i) Droxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6 alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • di - - 6 alkylamino e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, diisopropyl amino, Puchiruamino, Jibuchiruamino etc.
  • ⁇ 6 alkoxy e.g, main butoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentynoleoxy, hexinoleoxy, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine having 1 to 3 substituents May be C 6 _ 1 4 Ariru (e.g., Fueeru, 1-naphthyl, 2-naphthyl, Antorinore, Fuenantoriru etc.)
  • C- 6 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isopropylamino, etc.
  • di-- 6- alkylamino for example, dimethylamino, cetylamino, dipropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, etc.
  • alkylsulfiel e.g., methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propinoresnorefinole, isopropylsulfinyl, petitnole snorefeienore, isoptinolesnorfefinore, sec-butinoresolefininole , Tert-butinolesulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, etc.
  • alkylsulfonyl e.g., methyls / levonyl, ethylsulfoninole, propinoresnorefoninole, isopropinolesnorefoninole, butyls / levoninole, isoptils / levoninole, sec-butinolesulfonolate, t ert -Petit / Less / Lefonyl, Pentyls / Lefonyl, Hexylsulfonyl, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • mono- 6- alkylamino for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • di- 6- alkylamino for example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, etc.
  • the 5-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino, (iv) di-- 6- alkylamino, (It may have 1 to 3 substituents selected from v! JC-ealkoxy and (vi) halogen),
  • 6-membered ring groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms for example, 2-pyridyl, .3-pyridyl, 4-pyridyl, N- Oxide-2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide-4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-pyrimidinyl, N-oxide -4-pyrimidinyl, N-oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, piperidinyl, vilanyl, thioviranyl, 1,4-oxadur, 1,4-thiazinyl , 1,3-thiazinyl, 2-pyrazinole, 3-pirazil, triazinyl, oxotria
  • a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. in addition to a carbon atom for example, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, Tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazyl, benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazur, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolidur, quinolizinyl, 1,8 -Naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carpazolyl, acridinil, phenanthridinyl, chromatinol, benzoxazininole, fenadinyl, hue
  • alkoxycarbonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxy canoleponinole, propoxy canonoleon / re, isopropoxy canonoleon / re, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert- Butoxycarponyl, pentinoleoxycarpo-norre, hexinoleoxy canolepo / re, etc.
  • N-mono- — 6-alkylcarbamoyl for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropyl-powerbamoyl, ptinolecanolepamoiole, i-soptinolecanolebamoinole, sec- Puchinorekanorebamoinore, tert-Ptinorekanorebamoinore, Pentinorekanolepamoinore, Hexinolecasrepamole, etc.),
  • N, N-di- 6- alkyl alkyl rubamoyl eg, dimethylcarbamoyl, 'getyl carbamoyl, dipropyl sorbamoyl, diisopropyl sorbamoyl, butyl carbamoyl, dibutyl carbamoyl, etc.
  • alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy
  • Examples of ring A include (a) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- 6 alkylamino, (iv) di- 6 alkylamino, and (). , - 6 alkoxy and (vi) C 1 substituent selected from androgenic to 3 substituents optionally having C 6 _ 14 Ariru, (b) Shiano, (c) human Dorokishi, (d) carboxy, (. Nitro, (f) C 6 alkyl optionally having di- 6- alkylamino, (8) 0 ⁇ 6 alkoxy,
  • ⁇ 6 may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy and (vi) halogen), and (q) a heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon.
  • 1 to 6-membered Hajime Tamaki containing four (the 6-membered ring group (i) human Dorokishi, (ii) amino, (iii) mono - C] - 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukirua amino, (v ) ⁇ ⁇ May have 1 to 3 substituents selected from alkoxy and (vi) halogen), (r) a heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon.
  • 1 to 4 comprises bicyclic or tricyclic fused ring group (this bicyclic or tricyclic fused ring group (i) human Dorokishi, (ii) Mino, (iii) mono -! C 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, have three to 1 substituent selected from (v) ⁇ 6 alkoxy Shioyopi (vi) halogen good), (s) ⁇ 6 alkoxy force Ruponiru, (t) Karupamoiru, (u) N-mono - - 6 ⁇ Luki carbamoyl, (v) N, N- di - C, - 6 alkyl Scarpa moil, (w) A benzene ring which may have 1 to 4 substituents selected from C, _ 2 T alkylenedioxy is preferable .
  • Ring A is preferably (a) hydroxy, (b) cyano, ( c) carboxyl, (d) mono- or di-alkyl Scarpa moil (i.e., the N - mono - _ 6 alkyl force Rubamoiru Oyopi N, N-di - - 6 alkyl force Rupamoiru), (e) Ashiruamino (i.e., the -.
  • the substituents may be one to four selected from, there have their substituents
  • a benzene ring which may be substituted with a hydrocarbon group having 1 to 4 Is the "hydrocarbon group" of the position benzene ring optionally substituted by not particularly limited
  • the hydrocarbon group substituents on the benzene ring for example, (1) - 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, Propyl
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 3 (R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3,
  • (1) - 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Puchinore, Isopuchiru, sec- Puchinore, tert - Puchinore, Penchinore, the carboxymethyl Le etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., Bulle, Ariru, 1 Puteyuru, 2 - pteridine Interview le, etc.
  • C 2 6 alkynyl e.g., Echuru, propargyl, 2 - Petit two Le, he
  • Cyclo Anore Kang e.g., cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, hexane consequent opening, heptane consequent opening, cyclooctane and the like
  • C 6 _ 14 Ariru (example be fused with, phenyl, 1 - naphthyl, 2 - naphthyl, Antori Le, Fuenantoriru, 5, 6, 7, 8 Tetorahi mud naphthalene one 1 over I le, etc.), (6) _ 14 Ararukiru (e.g., benzyl, phenethyl etc.) and the like et be.
  • Examples of the “substituent” of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 3 include the same substituents as the aforementioned ring A may further have, and the substituent Is one to three. Is preferably an oxygen atom or NR 3 (R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • X is an oxygen atom or NR 3
  • R s is (1) hydrogen atom, (2) (a) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-C! 6 alkylamino, (iv ) di - C -! 6 Arukiruamino, (v) ⁇ alkoxy and (vi) 1 not a location substituent selected from halogen to 3 substituents optionally having C 6 14 Ariru, (b) Shiano, (c) human de port alkoxy, (d) carboxy, (e) nitro, (f) di -!
  • C 6 which may have an alkyl amino C 6 alkyl, (g) ⁇ alkoxy, (h) C 6 alkyl - Carboxy, (iiC! -Ealkylthio, (") ⁇ -6alkylsulfinyl, 0 ( ⁇ 6alkylsulfonyl), (1) halogen, (m) amino, (n) mono-alkylamino, (0) di- _ 6 Arukiruamino, (p) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, to 1 heteroatoms selected from nitrogen atoms, such as 5-membered Hajime Tamaki containing four (five-membered ring Is (i) human Dorokishi, (ii) Amino, (iii) mono - _ 6 alkyl Amino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, 1 substituent selected from (v) ⁇ 6 alkoxy and (vi) halo Gen And (q)
  • substituent group A may have 1 to 3 substituent (s).
  • an oxygen atom or NH is preferred.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by. .
  • halogen (m) Amino, (n) a mono - C, - 6 Arukiruamino, (0) di - - 6 Al Kiruamino barrel selected from (p) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.
  • the 5-membered ring groups containing 1 to 4 heteroatoms
  • the 5-membered ring groups are (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino, (iv) di-- 6- alkylamino, ( ⁇ ) ( ⁇ _ 6 alkoxy and (vi) the substituents may be three one-stone selected from halogen), (q) oxygen atoms in addition to carbon atom, a sulfur atom, a nitrogen atom or the like 6-membered ring group containing 1 to 4 selected heteroatoms (this 6-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (ii.i) mono-C! 6 alkylamino, (iv) di- 6 alkylamino, (v) ⁇ 6 alkoxy and (vi) 1 to 3 substituents selected from halogen), (r) other than carbon atoms Oxygen atom
  • a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom, a nitrogen atom and the like is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino, (iV) di-C- 6- alkylamino, (V) 6- alkoxy and (Vi) even if it has 1 to 3 substituents selected from halogen.
  • benzene ring which may have a ring B 1 represents a substituent
  • Z 1 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene
  • R 4 is (a ) hydrogen atom
  • a (b) may be an optionally substituted hydrocarbon group or (c) but it may also be substituted heterocyclic group
  • R 5 is have (a) substituent Represents a hydrocarbon group which may be substituted or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 4 and R 5 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 4 and R 5 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 2 is further benzene ring which may have a substituent, Z 2 which may have a bond or a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene, R 6 is (a) hydrogen atom And (b) a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent, and R 7 may have (a) a substituent A hydrocarbon group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 6 and R 7 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring B 3 is further benzene ring which may have a substituent, Z 3 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene
  • R 8 is (a) hydrogen atom
  • a hydrocarbon group which may have a substituent or (c) a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 9 may have (a) a substituent A hydrocarbon group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 8 and R 9 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom (provided that R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 represents (a) an aryl group optionally having a substituent, (b) an aralkyl group optionally having a substituent, or (c) a heterocyclic group optionally having a substituent.
  • ring B 4 further benzene ring which may have a substituent, Z 4 is a bond or may have a substituent _ 6 alkylene, R 1.
  • R 1 is (a) a hydrogen atom, '(b) an optionally substituted hydrocarbon group or ( c ) an optionally substituted heterocyclic group, and R 11 is (a) a substituent An aromatic group which may be substituted, (b) an aralkyl group which may have a substituent or (c) an alkyl group substituted with a heterocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 Q and R 11 together with an adjacent nitrogen atom may form a heterocyclic ring in which the ring-constituting moiety comprises a carbon atom and a nitrogen atom.
  • a benzene ring which may have a ring B 5 further substituents, Z 5 may have a bond or a substituent - 6 alkylene, R 1 2 and R 1 3 are the same Or differently, (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group Or (c) represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 12 and R 13 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.] (6) formula
  • ring B 6 is a benzene ring which may further have a substituent, and Z 6 may have a bond or a substituent ( 6 alkylene, R 14 and R 15 are the same.
  • (a) represents an optionally substituted hydrocarbon group or (b) an optionally substituted heterocyclic group, or R 14 and R 15 are adjacent nitrogen May form a ring together with the atom)
  • ring B 7 may further have a substituent C 1 () _ 14 aryl ring or aromatic hetero ring optionally further having a substituent
  • Z 7 is a bond or substituted C 6 alkylene which may have a group
  • R 16 is (a) a hydrogen atom
  • R 17 represents (a) an optionally substituted hydrocarbon group or (b) an optionally substituted heterocyclic group, or R 16 and R 17 17 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • Ring B 8 may further have a substituent.
  • Z 8 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene
  • R 18 is (a) a hydrogen atom
  • (b) may have a substituent hydrocarbon group or a (c) optionally substituted heterocyclic group
  • R 1 9 may have a (a) substituent carbide Represents a hydrogen group or (b) a heterocyclic group which may have a substituent, or R 18 and R 19 are adjacent nitrogen atoms May form a ring together with a child) or a group represented by
  • ring B 9 further may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru ring also assist aromatic optionally having a substituent et heterocycle (provided that the field of X is an oxygen atom In the case, ring B 9 is not an indole ring), Z 9 is a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene, and R 2 ° is a hydrocarbon group or an optionally substituted substituent.
  • a heterocyclic group which may have a group, and n represents an integer of 0 to 2].
  • a benzene ring which may be further substituted represented by ring B 1 to ring B 6
  • Examples of the "substituent” in “" include the same substituents as the ring A may further have, and the number of the substituent is 1 to 3.
  • Examples of the “ ⁇ .- 14 aryl ring” of the “C 1 () _ 14 aryl ring optionally having a substituent” represented by ring B 7 and ring B 8 include, for example, a naphthalene ring and a phenane Tren ring, anthracene ring and the like can be mentioned.
  • the same substituents can be mentioned, and the number of the substituents is 1 to 3.
  • ring B 9 Represented by ring B 9 are "substituent optionally may 0 6 _ 14 be Ariru ring have
  • Examples of the “substituent” for J include the same substituents as the ring A may have, and the number of the substituents is 1 to 3.
  • the “aromatic heterocycle” of the “aromatic heterocycle optionally further having substituent (s)” represented by ring B 7 , ring B 8 and ring B 9 is a 5-membered aromatic heterocycle.
  • thiophene ring furan ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, isooxazole ring, isothiazole ring 1,2,4-oxadiazole ring, 1,3,4-oxadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,2,3-triazole ring, 1, 2,4-triazole ring, 1H-tetrazole ring, 2H-tetrazole ring, etc.), 6-membered aromatic heterocyclic group (for example, pyridine ring, pyrimidine ring, 'triazidin ring, pyridazine ring, pyrazine ring, etc.), Bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocycles (eg, benzofuran, benzothiazol, benzoxazole, tetrazol
  • the above-mentioned ring A may further have Similar substituents are mentioned, and the number of substituents is 1 to 3.
  • Substituent represented by the having optionally a may _ 6 alkylene 9
  • substituent group of the and the like the substituent The number is one to three.
  • R 4 R 5, R 6 , R 7, R 8, R 9, R 1 0, R 1 2, R 1 3, R 1 4, R 1 5, R 1 6, R 1 7, R 1 8,
  • R 19 and R 2 fl are represented by R 2 fl ⁇ optionally substituted heterocyclic group ''
  • the “ring group” include a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, 2-chloro, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-virazolyl, 4 -Bilazolyl, 5-Bilazolyl, 2-imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazo
  • Examples of the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the same substituents as the above-mentioned ring A may further have, and the number of substituents is One to three.
  • the groups represented by NR 18 R 19 are 1-pyrrolidinyl, 1-pyrroliel, 1-pyrroliel Ril, azepan-1-yl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-imidazolyl, 2-pyrazolidinyl, 2-pyrazolinyl, 1-pyrazolyl, 1-indolinyl, 1-indryl, 2-isindolinyl, 2- Isodrill, 2,3-dihydro-1H-indole-1-yl, 1-piperidyl, 3,4-dihydro-1,5-naphthyridine-1 (2H) -yl, 1,2,3 4-tetrahydroquinoline-1-yl, 3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl, 3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl, 1-piperazinyl, octahidoroquino Lin-1 (2H) -yl, Octahydr
  • Examples of the “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by R 11 include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic hydrocarbon group for example, phenyl, Bok naphthyl, 2-naphthyl, ⁇ Ntoriru include C 6 "14 Ariru such Fuenantoriru.
  • Aromatic double Examples of the ring group include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like in addition to a carbon atom (for example, 2-Chenolin, 3 -Cheninole, 2-furinole, 3-furinole, 2-pyrroli / le, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3 -Bilazolyl, 4-Bilazolyl, 5-Pyrazolyl, '2-Imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5 -Isothiazolyl, 3- (1,2,4-o
  • R 1 1 of the "optionally substituted Ararukiru group” as "Araru kill group", for example, benzyl, the _ 1 4 Ararukiru such phenethyl and the like.
  • alkyl group of the “alkyl group substituted with a heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 11 examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, petitinole, isoptinole , sec- Puchinore, tert- Puchinore, pen chill, the cyclohexyl or the like to - 6 alkyl.
  • heterocyclic group of the “alkyl group substituted with a heterocyclic group which may have a substituent” represented by R includes (i) an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms and the like for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl , 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3 -Isoxazolyl, 4-isoxoazolyl, 5-isoxoazolyl, .3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1,2,4-oxadiazolyl), 5- (1,2,4-oxaziazolyl), 1, 3, 4-oxaziazolyl, 3- (1, 2 4-thiadiazolyl), 5- (1,2,4-thiadiazolyl),
  • a 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl , N-oxide-2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide-4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-pyrimidinyl , N-oxide-4-pyrimidinyl, N-oxide-5-pyrimidenyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxadur, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 2-piperazyl,
  • Examples of the “substituent” of the “alkyl group substituted by a heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 11 include (i) hydroxy, (ii) amino, iii) mono - - 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, isopropyl ⁇ Mino, Puchiruamino, Isopuchiruamino, sec - Puchiruamino, tert - Puchiruamino, Penchiruamino, to Kishirua amino etc.), (iv) di -!
  • C 6 alkyl Amino for example, dimethylamino, ge, tilamino, dipropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, etc.
  • ⁇ 6 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert) -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • R l fl and R 11 together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring composed of a carbon atom and a nitrogen atom
  • the group represented by -NR ⁇ R 11 is -Yl, 1-pyrrolyl, .1-imidazolidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolyl, 2-pyrazolidinyl, 2-virazolinyl, 1-virazolyl
  • the cyclic group may have a substituent, and the substituent may be the same as the substituent which the ring A may further have, and the number of the substituents is 1 to 3. is there.
  • the R 2 among others,
  • ring B 2 ′ further comprises (a) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino, (iv) di- 6- alkylamino, (v) ⁇ alkoxy and (vi) ), 1 to substituents selected from halogen three have optionally may __ 14 ⁇ Lille, (b) Shiano, (c) human Dorokishi, (d) carboxy, (nitro) di - - Yes 6 Arukiruamino may also be - 6 alkyl, ( ⁇ ) ⁇ _ 6 alkoxy, (h) ⁇ 6 alkyl - power Ruponiruokishi, (i) C Medicine 6 alkylthio, (j) ⁇ - 6 alkylsulfide Interview le, OC -.!
  • the 5-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, (v) ⁇ - 6, 1 to substituents selected from ⁇ alkoxy and (vi) a halogen may have three), in addition to (q) carbon atoms 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • the 6-membered ring group is (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono-- 6- alkylamino , (iv) di - - 6 Arukirua amino, substituted selected from (v) C Medicine 6 alkoxy and (vi) halogen (R) a bicyclic or tricyclic fused ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom group (the bicyclic or tricyclic fused ring group (i) human Dorokishi, (ii) Amino, (iii) mono - - 6 Arukiruamino, (iv) di - - 6 Arukiruamino, (v) ⁇ - 6 alkoxy Shi and (vi), 1 to substituents selected from halogen may have three), (s) Ci- 6 alkoxycarbonyl, (t) forces Rubamoiru, (u) N-
  • 1 to 3 have they may be a benzene ring
  • R 6 ' is (a) hydrogen, C 1 substituent selected from (b) wherein the substituent group a 3 It may have - 6 alkyl Le, a substituent 1 to 3 optionally having C 2 _ 6 alkenyl, from; (d) substituent group A selected from (c) the substituent group A 1 a substituent selected to three optionally having C 2 _ 6 alkynyl, (e) said, 1 to substituents selected from the substituent group a may have three C 3 - 8 consequent mouth alkyl, (f) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 6 _ 14 Ariru, to 1 substituent selected from (g) the location substituent group a 3 may have C 7 - 14 Araruki le or (h) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, a nitrogen 1 a hetero atom Ru are selected from such atoms to four including 5
  • ring ′ is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A, R 12 ′ power a) a substituent selected from the above-mentioned substituent group A 1 to 3 has optionally may _ 6 alkyl, (b) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 6 alkenyl, (c) the substituent a , 1 to substituents selected from the group 3 has C 2 _ 6 optionally alkyl Interview le, but it may also have three, 1 to substituents selected from; (d) substituent group a C 3 _ 8 consequent opening alkyl, (e) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 6 _ 14 Ariru, substitutions selected from (f) the substituent group a based on 1 to 3 has C 7 _ 14 optionally Ararukiru or (g) an oxygen atom
  • 1 to 4 comprising 5 or 6-membered Hajime Tamaki (this 5 or 6 membered ring may have a location substituent selected from the substituent group A), R 13 'force S (a) the substituent C 6 _ 14 aryl which may have 1 to 3 substituents selected from Group A or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms A 5- or 6-membered aromatic group (this 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A), or R 12 ′ and R 13 ′ Which may form a ring together with the elementary atom), or
  • ring B 7 ′ is an aromatic heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group A, (a) a hydrogen atom, (b) May have 1 to 3 substituents selected from the group — 6 alkyl, (c) the substituents C 2 _ 6 which may have 1 to 3 substituents selected from the group A an alkenyl, three to; (d) substituted, 1 to substituents selected from group a three optionally having C 2 6 alkynyl, 1 substituent selected from (e) the substituent group a a good C 3 8 also be cycloalkyl, (f) the 1 the location substituent selected from the substituent group a to 3 have good C 6 even though 14 Ariru, (g) the substituent group a , 1 to pressurized et selected substituents may have three (: 7 _ 14 Ararukiru or (h) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, selected from nitrogen
  • a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms (this 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A), and R 17> is (a) , 1 to substituents selected from the substituent group a 3 include optionally C 6 even though 14 Ariru or (b) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, to 1 heteroatoms selected from nitrogen atoms, such as 4 Represents a 5- or 6-membered aromatic group (the 5- or 6-membered ring may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A), or!? 16 ′ and R 17 ′ represent May form a ring together with the adjacent nitrogen atom.].
  • R 6 ′ and!? 7 ′, R 12 ′ and!? 13 ′, R 1 and R 17 ′ form a ring with the adjacent nitrogen atom, -NR 6 ′ R 7 ′, -NR 12 ′ R 13 '' And
  • the groups represented by NR 16 'R 17 ' are 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolyl, 1-imidazolyl, 2-pyrazolidinyl, 2-pyrazolinyl, 1-pyrazolyl, 1-indolinyl, 1-indolyl, 2-isoindolinyl, 2-isoindolyl, 1-piperidyl, 3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl, 3,4-dihydroisoquinolyl 2- (1H) -yl, 1-pidajur, 3,4-dihydroquinoxaline-1 (2H) -yl, 1H-azepine-1-yl, 2, 3, 4, 5, 6 , 7-Hexahydro-1H-azepine-1-yl, 2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1-Benzazepine-1-yl, 1,3,4,5-Tetrahydro-2
  • ring A and R 1 are as defined above.
  • R 21 and R 22 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. '
  • ring B 1G is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 1 may have a bond or a substituent.
  • 6 Alkylene, R 24 and R 25 are the same Or differently represents (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group, or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 24 and R 25 may form a ring with the adjacent nitrogen atom) Equation (2)
  • Ring B 11 is further benzene ring which may have a substituent, Z 11 which may have a bond or a substituent ( ⁇ - 6 alkylene, R 26 and R 27, identical Or differently represents (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group, or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 26 and R 27 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 12 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 12 may have a bond or a substituent — 6 alkylene
  • R 28 and R 29 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 28 and R 29 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.
  • ring B 13 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 13 is a bond or a substituent which may have a substituent — 6 alkylene, R 3 .
  • R 31 are the same or different and each represents (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group optionally having a substituent, or (c) a heterocyclic group optionally having a substituent. Represents a group, or R 3fl and R 31 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • Equation (5) [In the formula, ring B "may further have a substituent: / Zen ring, Z 14 may have a bond or a substituent _ 6 alkylene, 2 and R 33 are the same Or differently represents (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group, or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 32 and R 33 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom)
  • ring B 15 is a benzene ring which may further have a substituent
  • Z 15 may have a bond or a substituent — 6 alkylene
  • R 34 and R 35 are the same. Is different from (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) an optionally substituted heterocyclic group, or R 34 and R 35 may form a ring with the adjacent nitrogen atom.)
  • ring B 16 may further have a substituent. - 1 4 Ariru ring or even an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, Z 16 may have a bond or a substituent - 6 alkylene, R 36 and R 37, identical or different And (a) a hydrogen atom, (b) a hydrocarbon group which may have a substituent or (a heterocyclic group which may have a substituent), or R 36 and R S7 represent May form a ring together with an adjacent nitrogen atom).
  • ring B 17 further may have a substituent group C 1 0 _ 1 4 Ariru ring or further may have a substituent aromatic heterocyclic
  • Z 17 is a bond or a substituent Alkylene
  • R 38 and R 39 which may be the same or different, are (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted hydrocarbon group or (c) substituted Represents a heterocyclic group which may have a group, or R 38 and R 39 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • Ring B 18 is further substituents 3 ⁇ 4: a C 6 _ 14 optionally Ariru ring or Is et aromatic be substituted heterocyclic, Z 18 is a bond or substituted though it may _ 6 alkylene having a group, R 4. Is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and n represents an integer of 0 to 2
  • Ariru ring “of” ( ⁇ .- 14 as a Ariru ring ", for example, a naphthalene ring
  • Examples of the “substituent” of the “ 14 aryl ring” include the same substituents as the ring A may further have, and the number of the substituents is 1 to 3. Represented by ring B 18, "further it may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru ring
  • C 6 _ 14 Ariru ring of J, for example, a benzene ring, a naphthalene ring
  • the “aromatic heterocycle” of the “aromatic heterocycle optionally further having substituent (s)” represented by ring B 16 , ring B 17 and ring B 18 is a 5-membered aromatic heterocycle.
  • Ring group (For example, thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, isooxazole ring, isothiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring, 1,3,4-oxadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,2,3-triazole ring, 1,2,4-triazole ring, 1H-tetrazole ring, 2H-tetrazole ring, etc.), 6 members (For example, pyridine ring, pyrimidine ring, triazidin ring, pyridazine ring
  • the “substituent” of the “aromatic heterocyclic ring which may further have a substituent” represented by ring B 16 , ring B 17 or ring B 18 the aforementioned ring A are the same as the substituents which may further have, and the number of the substituents is 1 to 3.They may have a substituent represented by Z 1 G to Z 18.
  • Examples of the “substituent” of the 6 alkylene include the same substituents as the ring A may further have. The number of is i or 3.
  • R 3 7, as R 3 8, R "our good Pi R 4" substituent may hydrocarbon group which may have a "represented by °, the" substituent represented by the R 3 Hydrocarbons that may have And the like.
  • R 3 7, R 3 8, R 3 9 Contact good beauty R 4 is represented by the ° "good heterocyclic group which may have a substituent" as the "heterocyclic group” is an oxygen atom in addition to carbon atoms 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from, sulfur atom, nitrogen atom and the like (for example, 2-Chenole, 3-Chenole, 2-furinole, 3-furinole, —Pyrrolinole, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-virazolyl, 4-virazolyl, 5-virazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazoly
  • Examples of the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the same substituents as the above-mentioned ring A may further have, and the number of substituents is One to three.
  • R 24 and R 25 , R 26 and R 27 , R 28 and R 29 , R 3fl and R 31 , R 32 and R 33 , R 34 and R 35 , R 36 and R 37 and R 38 and R 39 are adjacent When forming a ring with a nitrogen atom,-NR 24 R 25 ,-NR 26 R 27 ,-NR 28 R 29 ,-NR 30 R 31 ,-NR 32 R 33 ,-NR 34 R 35 ,-NR 36 R
  • the groups represented by 37 and -NR 38 R 39 are 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-pyrrolyl, azepan-1-yl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-imidazolyl, and 2-virazo
  • Preferred forms of compound (I) include compound (I-a)
  • ring B 2 , Z 2 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • ring B 3 , Z 3 , R 8 and R 9 are as defined above (provided that when R 8 is a hydrogen atom, R 9 has (a) a substituent (B) an aralkyl group which may have a substituent or (c) an alkyl group substituted with a heterocyclic group which may have a substituent.) ,
  • ring B 7 , Z 7 , R 16 and R 17 are as defined above, or a group represented by
  • ring B 8 , Z 8 , R 18 and R 19 are as defined above;
  • ring B 2 , ring B 5 , ring B 11 and ring B 14 are the same or different, and further comprise (a) (i) hydroxy (Ii) amino, (iii) mono-C 6 alkylamino, (iv) di-( ⁇ -6 alkylamino,) _ 6 alkoxy and (vi) 1 to 3 substituents selected from halogen.
  • 5-membered Hajime Tamaki (this 5-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected is (i) human Dorokishi, (ii) Amino, (iii) mono - - 6 Arukiruamino, (iv) di - C 6 Arukiruamino, ([nu) - 6 alkoxy and (vi) selected from halogen, may have three, 1 to substituent Ru), selected from (q) oxygen atoms in addition to carbon atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.
  • 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms (this 6-membered ring group can be (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono--6-alkylamino, (iv) di-alkylamino, (v) C - 6 alkoxy and (vi) a substituent selected from halo gen may have three from 1), a (r) an oxygen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom, a hetero atom selected from a nitrogen atom, etc.
  • Bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 or 4 (The bicyclic or tricyclic fused ring group is (i) Proxy, (ii) Amino, (iii) mono - - 6 Arukiruamino, (iv) di - -..
  • Ring B 7 , ring, ring B 16 and ring B 17 may be the same or different and may further have 1 to 3 substituents from the above-mentioned substituent group A
  • 1 1 1 1 2 Z l ⁇ Z 14 , Z 16 and Z 17 are the same or different and are a bond or an optionally substituted _ 6 alkylene;
  • R 6 , R 12 , R 16 , R 18 , R 26 , R 32 , R 36 and R 38 are the same or different and are selected from (a) a hydrogen atom, and (b) the substituent A group , 1 to substituent may have three - 6 alkyl, (c) the 1 a substituent selected from the substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 _ 6 alkenyl, (d) wherein 1 to select Bareru substituent from substituent group a to 3 substituents optionally having C 2 _ 6 alkynyl, have three, 1 to substituents selected from (e) the location substituent group a which may C 3 _ 8 consequent opening ⁇ alkyl, (f) the substituent a 1 without a substituent selected from the group to three optionally having C 6 14 Ariru, selected from the (g) the substituent group a substituent 1 to 3 have optionally (7 _ 14 Ararukiru or (h) an oxygen atom in addition to carbon atom,
  • R 7 , R 13 , R 17 , R 19 , R 27 , R 33 , R 37 and R 39 are the same or different, and (a) 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A has unprotected C 10 alkyl, (b) said ⁇ group selected from substituent group a may have three one-stone C 6 _ 14 Ariru or (c) an oxygen in addition to carbon atoms A 5- or 6-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. (the 5- or 6-membered ring has a substituent selected from the aforementioned substituent group A) ) Or
  • ring A is a benzene ring
  • An oxygen atom or NH R 1 is a hydrogen atom or _ 6 alkyl
  • ring B 2 ring B 5
  • Ring B 11 Contact good beauty ring B 14 is the same or is Tsu different, further halogen (e.g., A benzene ring which may have one substituent selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., a lower alkyl (eg, ( 6 alkyl), etc.) and cyano,
  • Z 2, Z 5, Z 7 , Z 8, Z ", Z 14, Z 16 and Z 17 are the same or different, is a bond or may have a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene,
  • R 6 , R 12 , R 16 , R 18 , R 26 , R 32 , R 36 and R 38 are the same or different and each may have a cyano- 6 alkyl
  • R 7 , R 13 , R 17 , R 19 , R 27 , R 33 , R 37 and R 39 are the same or different, and (a) 1 to 3 substituents selected from the aforementioned substituent group A pieces may have 0 alkyl, showing the (b) C 6 14 may have a halogen Ariru or (c) pyridyl, or
  • R 6 and R 7 , R 12 and R 13 , R 16 and R 17 , R 18 and R 19 , R 26 and R 27 , R 32 and R 33 , R 36 and R 37 and R 38 and R 39 are adjacent nitrogen atom and the monitor, (1) ⁇ -6 alkyl, halogen (e.g., fluorine atom, chlorine atom, odor atom, an iodine atom) or ( ⁇ - 6 alkoxy which may have a
  • X is preferably NH and R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • ring B 2 , ring B 5 , ring B 11 and ring B ′′ may be the same or different, and may further have one chlorine atom. Rings are preferred, and unsubstituted benzene rings are particularly preferred.
  • ring B 7 , ring B 8 , ring B 16 and ring B 17 are the same.
  • a thiophene ring or a furan ring which may further have one substituent selected from halogen, cyano and methyl is preferable, and has one substituent selected from chlorine atom and cyano.
  • a thiophene ring or a furan ring is particularly preferred.
  • Z 2, 1 ZZ l l ⁇ Z 14, z 16 and z 17 are bond each compound.
  • a ring A is a benzene ring
  • X is an oxygen atom or NH
  • R 1 is a hydrogen atom or _ 6 alkyl
  • R 2 is
  • the ring '' is a benzene ring which may further have a halogen
  • R 6> 'or _ 6 alkyl optionally having Shiano is, R 7' 'represents a good C 6 14 Ariru or pyridyl optionally have a halogen or R 6' 'and R 7,> 'is, together with the adjacent nitrogen atom, (1) ⁇ _ 6 alkyl, halogen or - 6 alkoxy may have 1, 2, 3, 4 Tetorahi Dorokinorin - 1 - I, (2) ⁇ _ 6 2 alkyl may have a 3-dihydrazide mud - 1H-indole - 1 - I le, (3) ⁇ 6 alkyl may have two, 3,4, 5-Tetorahi mud - IH -1-benzazepine-1-yl or (4) 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-1-yl).
  • the ring '' is a benzene ring which may further have a halogen.
  • R 12 '' which may have a Shiano ( ⁇ - 6 alkyl, R 13 '' good C 6 optionally having halogen - shows a 14 7 reel or pyridyl, or R 12 '' and R 13 '' forces together with the adjacent nitrogen atom, (1) ⁇ 6 alkyl, halogeno may have a down or _ 6 alkoxy 1, 2, 3, 4 - Tetorahi Dorokino Li Down - 1-I le, (2) - 6 alkyl which may have a 2, 3 - dihydric mud - 1H-Indo Lumpur - 1-I le, (3) - which may have a 6 alkyl Good to form 2,3,4,5-tetrahide mouth-1H-1-benzazepin-1-yl or (4) 3,4-dihydro-2H-1,4-benzobenzoxazine-1-yl A group represented by
  • ring B 7 ′′ is a thiophene ring that may further have a halogen
  • R 16 ′′ is an alkyl that may have a cyano_ 6 alkyl
  • R 17 ′′ is a halogen that has a halogen.
  • C 6 _ 14 7 reel or pyridyl, or !? 16 ′ ′′ and R 17 ′′ have (1) _ 6 alkyl, halogen or — 6 alkoxy together with an adjacent nitrogen atom.
  • salts of compound (I) are physiologically acceptable Acid addition salts are preferred.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid (TFA), fumaral) Acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) are used.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid (TFA), fumaral
  • TFA trifluoroacetic acid
  • an inorganic base eg, an alkali metal salt such as sodium, potassium, calcium, and magnesium or an alkaline earth metal, ammonia, etc.
  • an organic base For example, form a physiologically acceptable salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolanolamine, dicyclohexynoleamine, N, N, -dibenzolylenediamine, etc. May be.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following production method.
  • the solvent used in the production is not particularly limited as long as the mixture can be stirred.
  • the compound in the reaction scheme may form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • the compound (I-a) of the present invention the compound (I-a-a) wherein X is a sulfur atom can be synthesized, for example, by the following method.
  • the compound (I-a-a) is produced by reacting the compound (I-a-b) with an appropriate sulfide. This reaction is carried out according to a conventional method in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • sulfide to be used for example, Lawesson's reagent (Reasonson's reagent), phosphorus pentasulfide and the like can be mentioned.
  • the amount of these sulfides to be used is preferably 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to compound (I-ab).
  • solvents which do not adversely affect the reaction include ethers ( For example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (For example, 'benzene, toluene, etc.). These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • ethers For example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, etc.
  • aromatic hydrocarbons For example, 'benzene, toluene, etc.
  • the reaction can be carried out usually at a temperature of about 0 ° C to about 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours. /
  • the compound (I-a) of the present invention the compound (I-a-c) wherein R 1 is not a hydrogen atom can be synthesized, for example, by the following method.
  • R 1 ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent; The symbols have the same significance as above. ]
  • hydrocarbon group optionally having a substituent in R 1 ′ has the same meaning as the “hydrocarbon group optionally having a substituent” in R 1 .
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) is converted to a compound of the formula R 1 ′ -L wherein R 1 ′ is as defined above, and L is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.), which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms ( 6 alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.)) which may have an arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, ⁇ -promobenzenesulfonyloxy, etc.), etc.)
  • This reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction according to a conventional method.
  • the leaving group represented by L may include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) — 6- alkylsulfo (E.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, 2,2,2-ditoluene ethanesulfur, etc.).
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 6- alkylsulfo E.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, 2,2,2-ditoluene ethanesulfur, etc.
  • the compound represented by the formula R 1 ′ -L is used in one equivalent or a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to the compound (III).
  • DMAP 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] -7-Pendecene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]
  • DABC0 octane
  • an alkali metal iodide such as sodium iodide may be added in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) as a reaction accelerator.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, furan, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (E.g., methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (e.g., acetone, methyl ethyl ketone, etc.), aliphatic hydrocarbons (e.g., hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (Eg, benzene, toluene, etc.), and non-protonic polar solvents (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetate nitrile, dimethyl sulfoxide, etc.). These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • R 2 is a group represented by the formula:
  • n ' represents 1 or 2
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (Iad) is produced by oxidizing compound (Ia-e).
  • This oxidation reaction is performed in the presence of an oxidizing agent.
  • oxidizing agents include oxygen, hydrogen peroxide, organic peracids such as perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, and peracetic acid, for example, lithium perchlorate, silver perchlorate, perchloric acid.
  • Perchlorates such as tetrabutylammonium acid, for example, periodates such as sodium periodate, periodate, manganese dioxide, lead tetraacetate, and permanganates such as potassium permanganate
  • halogens such as iodine, bromine, and chlorine, N-bromosuccinic acid imide, N-octanol succinic acid imide, sulfuryl chloride, and chloramido T.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol / propanol, isopropanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl-).
  • This reaction can also be performed in the presence of a base.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonate, sodium bicarbonate, and hydrogen bicarbonate such as sodium bicarbonate are used.
  • the oxidizing agent is 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.4 to 10 equivalents, and the base is 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.4 to 10 equivalents, relative to compound (I-ae). Is used.
  • the reaction may be carried out in the presence of an acid, if necessary, such as a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesnolefonic acid, ethanesnolefone Acid, benzenes / lefonic acid, tonoleensnolefonic acid
  • an acid such as a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesnolefonic acid, ethanesnolefone Acid, benzenes / lefonic acid, tonoleensnolefonic acid
  • sulfonic acids such as camphorsulfonic acid
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the amount of these acids used depends on the compound It is 0.1 to 2_0 equivalent, preferably 0.5 to: 10 equivalent to (I-ae).
  • Reaction temperatures are from about -10 ° C to about 250 ° C, preferably from about -5 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (I-ae), the type of the base or the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 50 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • Q 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above. '
  • hydrocarbon group which may have a substituent” in Q 1 has the same meaning as the “hydrocarbon group which may have a substituent” in R 3 .
  • Step 1 This method is a method of condensing (amidating) compound (IV) with compound (V) to obtain compound (VI). This reaction is carried out by a method known per se, for example,
  • reaction is performed using a method of appropriately reacting the reactive derivative of the compound (V) with the compound (IV).
  • condensing agent examples include carboximide-based condensation such as dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylamisopropyl) carbodiimide and its hydrochloride.
  • Reagents Phosphoric acid condensed reagents such as getyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide; generally known reagents such as carbonyldimidazole and 2-cyclo-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate Used condensing agents. '
  • the method (1) is usually carried out in a solvent.
  • the solvent include amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; halogens such as chromate form and dichloromethane.
  • Aliphatic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether; ethyl acetate and water. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (IV) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (V). .
  • the amount of the condensing agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (V).
  • Examples of the reactive derivative of the compound (V) include an acid anhydride and an acid halide.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; and alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and sodium bicarbonate. Genus bicarbonate; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; and the like.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (V) or a reactive derivative thereof.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), keto (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, , Ethyl acetate, etc.), and non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, acetate-tolyl, dimethylsulfoxide, etc.). These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • keto Eg, acetone, methyl ethyl
  • the amount of compound (IV) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (V) or a reactive derivative thereof.
  • the reaction temperature is usually -30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (V) and a carbonic acid ester eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, isoptyl carbonic acid carbonate, etc.
  • a base eg, triethylamine, N-methylmorpholine, Amines such as ⁇ , ⁇ -dimethylaniline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; alkaline metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate; Reaction in the presence of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) and further reacts with compound (IV).
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (V) or a mixed acid anhydride thereof.
  • the reaction temperature is usually -30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (V) and the reactive derivative of the compound (V) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se, and can also be obtained as a commercial product.
  • compound (VII) is produced by reducing compound (VI).
  • a catalyst a metal such as platinum, palladium, nickel, and rhodium or an oxide, salt, or complex thereof, etc .; these catalysts can be used by being supported on various supports such as carbon). Also, catalytic reduction under normal pressure or under pressure is used.
  • the solvent used in the reaction can be appropriately selected depending on the method of reduction.
  • the solvent include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogens Aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), non-protonic polarities Solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.) and the like. If the acid used in the reduction with metal or stannous chloride is liquid, it can be used as a solvent. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of -30 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • compound (VII) is converted to phosgene, diphosgene, triphosgene,
  • the compound ⁇ (III-a) is produced by reacting with a reagent such as ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole.
  • a reagent such as ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole.
  • the amount of these reagents to be used is preferably 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 5 equivalents) relative to compound (VII).
  • the reaction is performed in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include amines such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogencarbonate; Alkali metal bicarbonate; alkali gold such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide Genus hydroxide and the like.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ketones (eg, Acetone, methylethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate), and non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, acetate, dimethylsulfoxide, etc.) ) And the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ketones eg, Acetone, methylethyl ketone, etc.
  • the reaction temperature is usually -30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • compound (VII) is represented by the formula Hal-( ⁇ Q 1 , wherein Hal is halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and Q 1 has the same meaning as described above).
  • Compound (VI II) is produced by reacting with a compound represented by the formula: [Qi OC ⁇ O)] ⁇ [has the same meaning as described above].
  • the amount of these reagents to be used is preferably 1 equivalent or a large excess (preferably 1 to 5 equivalents) relative to compound (VII).
  • the reaction is performed in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include amines such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; alkali metals such as lithium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Limetal bicarbonates; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), keto (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, , Ethyl acetate, etc.) and non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, etc.). These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • keto Eg, acetone, methyl ethyl
  • the reaction temperature is usually -30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • compound (III-a) is produced by cyclizing compound (VIII).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base, in the absence of a solvent or in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the base examples include amines such as triethylamine, pyridine, and N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; alkali salts such as lithium hydrogencarbonate and sodium hydrogencarbonate. Metal hydrogencarbonate; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VIII).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ketones (eg, Acetone, methylethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate) and non-protonic polar solvents (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetotril, dimethylsulfoxide, etc.). No. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ketones eg, Acetone, methylethyl ketone, etc.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 Is 36 hours.
  • Q 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” in Q 2 has the same meaning as the “optionally substituted hydrocarbon group” in R 3 .
  • This method is a method of condensing compound (IV) with compound (IX) to obtain compound (X) .
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. .
  • the amount of compound (IX) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • the base examples include amines such as triethylamine, pyridine, and N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; and alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and sodium bicarbonate. Hydrogen salts; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually between 0.5 and 36 hours.
  • Compound (IX) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se, and is also available as a commercial product.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • compound (III-a) is produced by cyclizing compound (X).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • amines such as triethylamine, pyridine, and ⁇ , ⁇ -dimethylaniline
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate
  • sodium carbonate such as hydrogen carbonate and sodium bicarbonate
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (X).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, ethynoleatenole, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ketones ( For example, acetone, methyl ethyl ketone, etc., esters (eg, ethyl acetate, etc.) and non-protonic polar solvents (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetate-tolyl, dimethyl) Sulfoxide, etc.). These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, ethynoleatenole, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ketones For example
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 Is 36 hours. .
  • a compound wherein X is NH ( ⁇ -b) or a compound wherein X is NR 3 (R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent) (III-c) (the compound (III-b) or the compound (III-c) is the compound (III) wherein X is NR 2 (R 2 has the same meaning as described above), and the compound (I - and have you in a-, X is NR 2 (R 2 is as defined above.), compound, or a compound - in (I a- f), X is NR 2 (R 2 is the same as the ))
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (X) by condensation of compound (IV) and compound (IX) in [Step 1] of the above [C-12 method]. .
  • Compound (XI) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se, and is also available as a commercial product.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • compound (XII) is cyclized to form compound (III-b). To manufacture. .
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (III-a) by cyclizing compound (X) in [Step 2] of [C-12 Method].
  • compound (III-b) is reacted with a compound represented by formula R 3 -L [wherein the symbols have the same meanings as above] to produce compound (III-c).
  • compound (IV) is produced by reducing compound (II).
  • the reduction reaction is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (VII) by reducing compound (VI) in [Step 2] of [Method C-11].
  • This method is a method of obtaining a compound (XIII-a) by condensing the compound (XIV-a) and the compound (XV-a).
  • This production method is performed in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, and ⁇ , ⁇ -dimethylayuline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; alkalis such as hydrogencarbonate and sodium hydrogencarbonate. Metal bicarbonates; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (XIV-a).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), keto (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.) and non-protonic polar solvents (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, etc.) And the like. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • keto Eg, acetone, methyl
  • the amount of compound (XV-a) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (XIV-a).
  • the reaction temperature is usually -30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (XIV-a) and compound (XV-a) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also commercially available [Method G]
  • compound (XIV-b) and compound (XV-b) are condensed to obtain compound (XIII-b).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • compound (XIV-c) is combined with compound (XV-c) to obtain compound (XIII-c).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • Compound (XIV-c) and compound (XV-c) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also available as commercial products.
  • This method is a method of obtaining a compound (XIII-d) by condensing the compound (XIV-d) and the compound (XV-d).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • compound (XIV-e) is condensed with compound (XV-e) to obtain compound ( ⁇ -e).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • Compound (XIV-e) (or a reactive derivative of compound (XIV-e)) and compound (XV-e) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se and commercially available. It is also available as a product.
  • This method is a method of obtaining a compound (XIII-f) by condensing the compound (XIV-f) and the compound (XV-f).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • Compound (XIV-f) (or a reactive derivative of compound (XIV-f)) and compound (XV-f) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se and commercially available. It is also available as a product.
  • This method is a method of condensing compound (XIV-g) with compound (XV-g) to obtain compound (XIII-g).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • the compound (XIV-g) (or a reactive derivative of the compound (XIV-g)) and the compound (XV-g) used as the starting compound in this method can be produced by a method known per se, and a commercially available product Also available as
  • This method is a method of condensing compound (XIV-h) with compound (XV-h) to obtain compound (XIII-h).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • the compound (XIV-h) (or a reactive derivative of the compound (XIV-h)) and the compound (XV-h) used as the starting compound in this method can be produced by a method known per se, and a commercially available product Also available as
  • compound (XIII-i) is produced by oxidizing compound (XIII-j).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method for producing the compound (I-ad) by oxidizing the compound (I-a-e) in the above-mentioned [ ⁇ 'method].
  • a hydroxyl group or a leaving group for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 6 alkyls / lephonyloxy group eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfo-loxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • arylsulfonyloxy group which may have a substituent (eg, benzene Sulfonyloxy, p-tonolenesnolehoninoloxy, p-bromobenzenesnolefuroxy, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • This method is a method of condensing compound (XVI) with compound (XVII) to obtain compound (XIII-j).
  • the amount of compound (XVII) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVI).
  • Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Examples of the electrophilic agent include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipyrazine, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine and the like.
  • the amounts of the organophosphorus compound and the electrophile to be used are preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XVI), respectively.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; And sulfoxides such as tyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about -50 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (XVI) and compound (XVII) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also available as commercial products.
  • This method is a method of condensing compound (XVIII) with compound (XIX) to obtain compound (XIII-j).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (XIII-j) by condensing compound (XVI) and compound (XVII) in [Step 1] of the above [Method O].
  • R 2 3 is the formula
  • Compound (XX-a) can be synthesized, for example, by the following method and the like.
  • compound (XX-a) is produced by oxidizing compound (XX-b).
  • compound (I-ae) in the above [B, Method] is oxidized. Under the same reaction conditions as in the method for producing the compound (I-ad).
  • the compound (XX-c) wherein R 1 is not a hydrogen atom can be synthesized, for example, by the following method.
  • the compound (XX-d) is reacted with a compound represented by the formula R 1 ′ -L, wherein the symbols are as defined above, to obtain a compound (XX-c). .
  • a compound (XX - e) (Compound (XX - in b), a compound wherein R 1 is a hydrogen atom, and the compound (Including XX_d) can be synthesized, for example, by the following method.
  • compound (VI-1) is condensed (amidated) with compound (IV-1) and compound (V). Is a way to get
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • the compound (V) and the reactive derivative of the compound (V) used as the starting compound in this method can be produced by a method known per se, and can also be obtained as a commercial product.
  • compound (XXI) is produced by reducing compound (VI-1).
  • the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to compound (VI-1).
  • the reducing agent include diborane, a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and diisobutylaluminum hydride.
  • This reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used in this case can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol and ethanol) and ethers (eg, tetrahydrofuran). , Dioxane, dimethyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform Etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of -30 to 100 ° C.
  • compound (XXII) ′ is reduced to produce compound (XXII).
  • the reduction reaction is performed by, for example, the compound in [Step 2] of the above [C-11 Method].
  • reaction is carried out under the same reaction conditions as in the production of compound (VII) by reducing (VI). Is .
  • a series of reactions from compound (VI-1) to compound (II) via [Step 2] and [Step 3] can be performed in the same system.
  • the reduction reaction is performed, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (VII) by reducing compound (VI) in [Step 2] of the above [Method C-11].
  • compound (XXII) is produced by reducing compound (VII-1).
  • the reduction reaction is performed, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (XXI) by reducing compound (VI-1) in [Step 2] of the above [Method R].
  • a series of reactions from compound (VI-1) to compound (XXII) via [Step 4] and [Step 51] can be performed in the same system.
  • compound (XX-e) is produced by reacting compound (XXII) with a reagent such as phosgene, diphosgene, triphosgene, ⁇ , ⁇ ′-carbonyldiimidazole, and the like.
  • a reagent such as phosgene, diphosgene, triphosgene, ⁇ , ⁇ ′-carbonyldiimidazole, and the like.
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method for producing the compound (III-a) from the compound (VII) in [Step 3] of the above [C-11 method] [Method S]
  • Q 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • hydrocarbon group which may have a substituent” in Q 3 has the same meaning as the “hydrocarbon group which may have a substituent” in R s .
  • the reaction is carried out under the same reaction conditions as in the method for producing compound (VIII).
  • compound (XXV) is produced by reacting compound (XXIII) with compound (XXIV).
  • the reaction is carried out under the same reaction conditions as in the method for producing (I-ac).
  • compound (XXVI) is produced by reducing compound (XXV).
  • the reduction reaction is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing compound (VII) by reducing compound (VI) in [Step 2] of [Method C-11].
  • compound (XX-d) is produced by cyclizing compound (XXVI).
  • cyclizing compound (VIII) in [Step 5] of [C-11 Method] the reaction is carried out under the same reaction conditions as in the method of producing compound (III-a). Be done.
  • compound (IV-1) is produced by reducing compound (XIII-1).
  • the reduction reaction is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for reducing compound (VI) in step [2] of [C-11 method] to restrict compound (VII).
  • Compound (XIII-1) used as a starting compound in [Method T] is produced, for example, by the following [Method U] to [EE method].
  • This method is a method of condensing compound (XIV-1-a) and compound (XV-1-a) to obtain compound (XIII-1-a).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • Compound (XIV-I-a) and Compound (XV-I-a) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also commercially available.
  • This method is a method of condensing compound (XIV-1-b) with compound (XV-1-b) to obtain compound (XI II-1-b).
  • This production method can be carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. Done.
  • the compound (XIV-1-b) and the compound (XV-b) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also available as commercial products.
  • This method is a method of obtaining a compound ( ⁇ -1-c) by condensing the compound (XIV-I-c) and the compound (XV-1-c).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • Compound (XIV-1-c) and compound (XV-1-c) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also available as commercial products.
  • This method is a method for obtaining a compound (XIII-1-d) by condensing a compound (XIV-1- and compound (XV-1-d)).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing compound (XIII-a) by condensation of compound (XIV-a) and compound (XV-a) in the above [Method F]. .
  • the compound (XIV-1-d) and compound (XV-1-d) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se, and are also available as commercial products.
  • This method is a method of condensing compound (XIV-1-e) with compound (XV-1-e) to obtain compound (XIII-1-e).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) with compound (V) in [Step 1] of [C-11 Method]. .
  • the compound (XIV-1-e) (or the reactive derivative of the compound (XIV-1-e)) and the compound (XV-1-e) used as the starting compound in this method can be obtained by a method known per se. It can be manufactured and is also available as a commercial product.
  • This method is a method of obtaining a compound () -1-f) by condensing the compound (XIV-1-f) and the compound (XV-1-f).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as the method of producing compound (VI) by condensation of compound (IV) and compound (V) in [Step 1] of the above [C-11 method]. .
  • the compound (XIV-1-f) (or the reactive derivative of the compound (XIV-1-f)) and the compound (XV-lf) used as starting compounds in this method are produced by a method known per se. And can be obtained as a commercial product.

Abstract

本願発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する縮合ピリミジン化合物およびそれを含有する医薬の提供を目的とし、式　〔式中、R1aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、環Aaはさらに置換基を有していてもよい芳香族6員環、環Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、Waは酸素原子または硫黄原子、Xａ1およびXａ2は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Xa1およびXa2は、一緒になって、酸素原子、硫黄原子またはNR3a（R3aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を形成していてもよく、Yaは結合手または置換基を有していてもよいC1-6アルキレンを示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤等を提供する。

Description

明細書
縮合ピリ ミジン誘導体おょぴその用途
技術分野
本発明は、 優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する縮合 ピリ ミジン誘導体に関する。
' 背景技術
下垂体前葉ホルモンの分泌は、 それぞれのホルモンの標的臓器から分泌 される末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌 される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、 本明細書においては、 ' これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する）の調節を受けている。 現在までのところ、 視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放 出ホルモン（TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン { GnRH (
Gonadotropin releasing hormone) ：黄体形成ホルモン放出ホルモン し LH-RH (Luteiniz ing hormone releasing hormone) 〕 とも呼ばれる) 等 9 種の存在が確認されている。 これら視床下部ホルモンは、 下垂体前葉に存 在すると考えられている受容体を介して、 そのホルモン作用等を現すと推 定されており、 ヒ トの場合も含め、 これらに特異的な受容体遺伝子の解析 が進められている。 従って、 これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮 抗薬あるいは作動薬は、 視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホル モンの分泌を.制御することになる。 この結果として、 こうした下垂体前葉 ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出 来る。
GnRH拮抗作用を有する化合物としては、 GnRHの誘導体である直鎖状ぺプ チド （特許文献 1および特許文献 2参照） 、 環状へキサペプチド誘導体 （ 特許文献 3参照） 、 2環性ペプチド誘導体 （非特許文献 1参照） 等が知ら れている。 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、 特許文 献 4〜 1 1に記載の化合物があげられる。
また、 縮合ピリ ミジン環の窒素原子を介し、 アミ ドまたはスルホンアミ ドを有する芳香族基と結合してなる化合物として、 以下の化合物があげら れている。
文献 1 2に、 神経血管新生阻害剤として、 式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物等が記載されている。
特許文献 1 3に、 システィンプロテアーゼ阻害剤として、 式
Figure imgf000004_0002
で表される化合物等が記載されている。
特許文献 1 4に、 パソプレシン拮抗剤および作動剤として、 式
Figure imgf000004_0003
で表される化合物が記載されている,
非特許文献 2に、 式
Figure imgf000004_0004
で表される化合物等の合成が記載されている。
特許文献 1 5には、 炭酸脱水酵素阻害剤として、 式
Figure imgf000004_0005
で表される化合物が記載されている。
許文献 3には、 式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物の合成が記載されている
非特許文献 4には、 式
Figure imgf000005_0002
で表される化合物等の合成が記載されている。
非特許文献 5には、 式
Figure imgf000005_0003
で表さる化合物の合成が記載されている。
非特許文献 6には、 抗菌作用を有する化合物として、 式
Figure imgf000005_0004
で表される化合物等が記載されている，
非特許文献 7には、 式
Figure imgf000005_0005
で表される化合物等の合成が記載されている
非特許文献 8には、 式
Figure imgf000006_0001
で表される化合物の合成が記載されている。
特許文献 1 6には、 医薬 ·染料 ·殺虫剤の合成原料として、 式
Figure imgf000006_0002
で表される化合物が記載されている。
非特許文献 9には、 LT00082529および LT00082554として、 下記の化合物 が記載されている。
Figure imgf000006_0003
特許文献 17には、 キマーゼ阻害剤として、 下記のインドール誘導体等の 合成法が記載されている。
Figure imgf000006_0004
特許文献 18には、 色素または発色剤として、 式 MeO 一 Me
Me
NMe 2 Me 2 で表される化合物等が記載さ ている。
特許文献 19には、 細胞増殖に関する疾患の予防のための Cdk2 and Cdk5 キナーゼ阻害剤として、 式
Figure imgf000007_0001
で表される化合物等が記載されている。
非特許文献 10には、 式
Figure imgf000007_0002
で表される化合物等の固相合成法が記載されている
非特許文献 11には、 式
Figure imgf000008_0001
で表される化合物が記載されている,
[特許文献 1 ] 米国特許第 5, 140， 009号明細書
[特許文献 2 ] 米国特許第 5, 171, 835号明細書
[特許文献 3 ] 特開昭 61- 191698号公報
[特許文献 4 ] 特開平 8- 295693号公報 (W0 95/28405号公報）
[特許文献 5 ] 特開平 9- 169768号公報 (W0 96/24597号公報)
[特許文献 6 ] 特開平 9-169735号公報 (W0 97/14682号公報）
[特許文献 7 ] 特開平 9- 169767号公報 (W0 97/14697号公報)
[特許文献 8 ] 特開平 11- 315079号公報 (W0 99/33831号公報) [特許文献 9 ] 特開 2000- 219691号公報 (W0 00/00493号公報) [特許文献 1 0] 特開 2001- 278884号公報 (W0 00/56739号公報） [特許文献 1 1 ] 特開 2002- 30087号公報
[特許文献 1 2 ] 特開平 10-259176号公報
[特許文献 1 3 ] 独国特許出願公開第 19650975号明細書
[特許文献 1.4] 特開平 9- 221476号公報 (W 95/34540号公報）
[特許文献 1 5 ] W0 91/14430号公報
[特許文献 1 6 ] 英国特許出願公開第 753171号公報
[特許文献 1 7] W0 2001/032621号公報
[特許文献 1 8 ] 独国特許第 3420799号明細書
[特許文献 1 9] W0 2003/101985.号公報
[非特許文献 1 ] ジャーナル ·ォプ · メディシナル 'ケミス トリー
(Journal of Medicinal Chemistry), 36卷， 3265- 3273頁， 1993年
[非特許文献 2 ] ジャーナル ' ォプ 'ヘテロサイクリ ック ' ケミストリ ― (Journal of Heterocyclic Chemistry) 、 32(4)卷， 118ト 1183頁， [非特許文献 3] ジャーナル ' ォブ ·ザ · ケミカル . ソサイァティー、 パーキン · 卜ランスアクションズ 1 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1) 、 11卷， 2884 - 2889頁， 1981年
[非特許文献 4] ァクタ ·チミ力 ' アカデミー ·サイェンチアルム ·ハ ンカリカェ (.Acta Chimica Academiae bcientiarum Hungaricae) 、 107(1)卷， 57— 66頁， 1981年
[非特許文献 5] ジャーナル ·ォプ ·オーガニック ' ケミス トリー （ Journal of Organic Chemistry) 、 41 (16)卷， 2728 - 2731頁， 1976年
[非特許文献 6] フアルマジ一 （Pharmazie) 、 30 (4)卷， 254- 255頁， 1975年
[非特許文献 7] ァクタ 'チミ力 ' アカデミー 'サイェンチアルム ·ハ ンガリカェ (Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae) 、 48 (丄ノ 卷， 77- 87頁， 1966年
[非特許文献 8] ケミシヱ ·ベリ ヒテ （Chemische Berichte) 、 99(5) 卷， 1532- 1540頁， 1966年 、 [非特許文献 9] LaboTest Stockカタログ、 2002年 1月 2日発行
[非特許文献 1 0] Tetrahedron (2003)， 59(29), 5603-5608
[非特許文献 1 1 ] . Journal of Heterocyclic Chemistry (1990) , 27(5), 1341-4.
発明の開示
ペプチド性化合物は、 経口吸収性、 投与形態、 投与量、 薬剤の安定性、 作用の持続性、 代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている 。 ホルモン依存性の癌、 例えば前立腺癌、 子宮内膜症、 思春期早発症等に 優れた治療効果を有し、 しかも、 一過性の下垂体-性腺刺激作用 （急性作 用） を起こさない経口吸収性に優れた GnRH拮抗薬、 特に非ペプチド性の拮 抗薬が強く要望されている。
本発明者らは、 鋭意探索した結果、 式 xa1 、χ32
〔式中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 環 Aaはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、
は酸素原子または硫黄原子、
xa lおよび xa 2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 xalお ょぴ Xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3 a (R3 aは水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成していても よく、
Yaは結合手または置換基を有していてもよい (^— 6アルキレンを示す〕 で表される化合物 (以下、 化合物（II)と略記することがある) またはその 塩に予想外にも優れた GnRH拮抗作用、 特に強力なアンタゴニスト活性を有 することを見出した。 また、 化合物（Π)の前駆体も、 試験時 （化合物の活 性評価時） の混合物中あるいは生体内において、 化合物（Π)に変換されて 、 予想外にも優れた GnRH拮抗作用、 特に強力なアンタゴニス ト活性を示す ことを見出した。 さらに、 これらの化合物が毒性も極めて低く、 GnRH拮抗 作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出した また、 側鎖末端にスルホンアミ ドまたはアミ ドあるいはチォエーテル、 スルフィエル、 スルホニル構造を有することに特徴を有する
式 （ I 一 a ) (エ- a )
Figure imgf000011_0001
[式中、 環 Aはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
Xは酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す） 、
R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R2は、
(1)式
Figure imgf000011_0002
〔式中、 環 B1はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R4は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ' い複素環基を、 R5は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R4および R5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
Figure imgf000011_0003
〔式中、 環 B2はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R6は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6および R7は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (3)式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 環 B3はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R8は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R8および R9は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい （伹し、 R8が水素原子のとき、 R9は (a)置換基を有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有していてもよい ァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい複素環基で置換された アルキル基である） 〕 で表される基、
(4)式
Figure imgf000012_0002
〔式中、 環 B4はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手 または置換基を有していてもよい C 6アルキレン、 R1 ()は（a)水素原子、 (b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していても よい複素環基を、 R1 1は（a)置換基を有していてもよい芳香族基、 （b)置換 基を有していてもよいァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい 複素環基で置換されたアルキル基を示す、 あるいは R1 Dおよび R1 1は隣接す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形 成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000012_0003
〔式中、 環 B5はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R1 2および R1 3は、 同一 または異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基 または（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 2および R1 3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (6)式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 環 B6はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R1 4および R1 5は、 同一 または異なって、 （a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 4および R1 5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式
Figure imgf000013_0002
〔式中、 環 B7はさらに置換基を有していてもよい C1 0 _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または置換基 を有していてもよい _ 6アルキレン、 R1 6は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 6および R1 7は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表され 基、
(8)式 9
Figure imgf000013_0003
〔式中、 環 B8はさらに置換基を有していてもよい 。- 1 4ァリ一ル環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z8は結合手または置換基 を有していてもよい (^ - 6アルキレン、 R1 8は（ 水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 8および R1 9は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(9)式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 環 B9はさらに置換基を有していてもよい _14ァリール環またはさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環 （ただし、 Xが酸素原子の場 合、 環 B9はインドール環ではない） 、 Z9は結合手または置換基を有してい てもよい ( 6アルキレン、 R2°は置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基、 nは 0〜 2の整数を示す〕 で表さ れる基を示す] 、 あるいは、
式 （ I 一 b )
Figure imgf000014_0002
[式中、 環 Aはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R21および R22は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を有して V、 てもよい炭化水素基、
R23は、
(1)式
Figure imgf000014_0003
〔式中、 環 B1Gはさらに,置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1Qは結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R24および R25は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R24および R25 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
Figure imgf000015_0001
〔式中、 環 B11はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z11は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R26および R27は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R26および R27 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
Figure imgf000015_0002
〔式中、 環 B12はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z12は結合手 または置換基を有していてもよい C 6アルキレン、 R28および R29は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（ 置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R28および R29 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(4)式
Figure imgf000015_0003
〔式中、 環 B13はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z13は結合手 または置換基を有していてもよい —6アルキレン、 R3。および R31は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していでもよい複素環基を示す、 あるいは R3。および R31 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000016_0001
〔式中、 環 Β14はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Ζ14は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R32および R33は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R32および R33 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(6)式
Figure imgf000016_0002
〔式中、 環 B15はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z15は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R34および R35は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R34および R35 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式 '
Figure imgf000016_0003
〔式中、 環 B16はさらに置換基を有していてもよい 。- 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複搴環、 Z16は結合手または置換基 を有していてもよい (^ - 6アルキレン、 R36および R37は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R36および R37は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式
Figure imgf000016_0004
〔式中、 環 B17はさらに置換基を有していてもよい C1 0 _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z17は結合手または置換基 を有していてもよい アルキレン、 R38および R39は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R38および R39は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(9)式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 環 B18はさらに置換基を有していてもよい C 6 _14ァリール環またはさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z18は結合手または置換基を 有していてもよい (^_6アルキレン、 R4Qは置換基を有していてもよい炭化水 素基または置換基を有していてもよい複素環基、 nは 0〜 2の整数を示す (ただし、 R21および R22が水素原子、 環 B18がチアゾール環、 Z18がメチレン であり、 かつ、 nが 2である場合、 ならびに、 R21および R22がジメチルアミ ノフエ二ルである場合を除く） 〕 で表される基を示す]
で表される縮合ピリ ミジン誘導体 （以下、 化合物（I)と略記することがあ る。 また、 化合物（I)は、 式（I - a)で表わされる化合物 (以下、 化合物（I - a)と略記することがある） およぴ式（I - b)で表わされる化合物 （以下、 化 合物（I - b)と略記することがある） を包含し、 本明細書中、 化合物（I)は、 化合物（I- a)および化合物（I- b )の両方あるいはいずれか一方を示す。 ） またはその塩を初めて合成し、 該化合物がその特異的な化学構造に基づい て、 予想外にも優れた GnRH拮抗作用、 特に強力なアンタゴニス ト活性を有 すること、 かつ、 これらの化合物が毒性も極めて低く、 GnRH拮抗作用を有 する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、 これらの 知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、 以下の [ 1 ] 〜 [ 3 1 ] 等に関する。
[ 1 ] 式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 環 Aaはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、
Waは酸素原子または硫黄原子、
Xalおよび Xa2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xalお ょぴ Xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a (R3aは水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成していても よく、
Yaは結合手または置換基を有していてもよい _6アルキレンを示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプロ ドラッグを含有してなる 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
[2] Xa lおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a ( R3aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形 成する、 前記 [ 1 ] 記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
[3] 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官内膜症、 子官線維腫、 思春期早発症 、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 ュキビ、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 前立腺癌、 子宮癌 、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避妊薬、 排卵誘発剤ま たは性ホルモン依存性癌術後再発予.防剤である、 前記 [ 1 ] または [2] 記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
[4] 哺乳動物に対し、 式
Figure imgf000019_0001
〔式中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 環 はさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、
は酸素原子または硫黄原子、
Xa lおよび Xa 2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xa l および Xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a (R3aは水素 原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成していて もよく、
Yaは結合手または置換基を有していてもよい アルキレンを示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプロ ドラッグの有効量を投与 することを特徴とする、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官内膜症、 子宮線維 腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣 症候群、 キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群の 予防 *治療方法、 生殖調節方法、 避妊方法または排卵誘発方法。
[ 5 ] Xa lおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a ( R3aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形 成する、 前記 [4 ] 記載の方法。
[ 6 ] 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症 、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群の予防 ·治療剤、 生 殖調節剤、 避妊薬または排卵誘発剤を製造するための式
Figure imgf000020_0001
〔式中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 環 Aaはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、
rは酸素原子または硫黄原子、
— Xalおよび Xa2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xa l および Xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a (R3aは水素 原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成していて よく、 '
Yaは結合手または置換基を有していてもよい _6アルキレンを示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプロ ドラッグの使用。 、
[7] Xalおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR ( R3aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形 成する、 前記 [6] 記載の使用。
[8] 式 ( I - a )
(エ- a)
Figure imgf000020_0002
[式中、 環 Aはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
Xは酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す） 、
R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 R2は、
ω式
Figure imgf000021_0001
〔式中、 環 B1はさらに置換基を有していてもよいベンゼン潆、 Z1は結合手 または置換基を有していてもよい アルキレン、 R4は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R5は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R4および R5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
Figure imgf000021_0002
〔式中、 環 B2はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R6は（a)水素原子、 .0 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6および R7は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
Figure imgf000021_0003
〔式中、 環 B3はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R8は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R9は (a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R8および R9は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい （但し、 R8が水素原子のとき、 R9は (a)置換基を有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有していてもよい ァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい複素環基で置換された アルキル基である） 〕 で表される基、
(4)式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 環 B4はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R1。は（a)水素原子、 (b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していても よい複素環基を、 R1 1は（a)置換基を有していてもよい芳香族基、 （b)置換 基を有していてもよいァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい 複素環基で置換されたアルキル基を示す、 あるいは R1。および R.1 1は隣接す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形 成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000022_0002
〔式中、 環 B5はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手 または置換基を有していてもよい (^ - 6アルキレン、 R1 2および R1 3は、 同一 または異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基 または（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 2および R1 3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (6)式
Figure imgf000022_0003
〔式中、 環 B6はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手 または置換基を有していてもよい C^ 6アルキレン、 R1 4および R1 5は、 同一 または異なって、 （a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 4および R1 5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式
Figure imgf000023_0001
〔式中、 環 B7はさらに置換基を有していてもよい 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または置換基 を有していてもよい ^ 6アルキレン、 R1 6は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 6および R1 7は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式 18R19
Figure imgf000023_0002
〔式中、 環 B8はさらに置換基を有していてもよい C1 () _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z8は結合手または置換基 を有していてもよい _ 6アルキレン、 R1 8は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは^ 8および R1 9は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(9)式
Figure imgf000023_0003
〔式中、 環 B9はさらに置換基を有していてもよい C 6 _14ァリール環またはさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環 （ただし、 Xが酸素原子の場 合、 環 B9はインドール環ではない） 、 は結合手または置換基を有してい てもよい C 6アルキレン、 R2。は置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基、 nは 0〜2の整数を示す〕 で表さ れる基を示す] 、 あるいは、
式 （ I 一 b )
Figure imgf000024_0001
[式中、 環 Aはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R21および R22は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を有してい てもよい炭化水素基、
R23は、
(1)式
Figure imgf000024_0002
〔式中、 環 B1Qはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1Gは結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R24および R25は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R24および R25 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
:1 l-S02NR2。R27
B 11
〔式中、 環 B11はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z11は結合手 または置換基を有していてもよい C — 6アルキレン、 R26および R27は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R26および R27 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
Figure imgf000025_0001
〔式中、 環 B12はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z12は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R28および R29は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R28および R29 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(4)式 ；
Figure imgf000025_0002
〔式中、 環 B13はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z13は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R3。および R31は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R3°および^1 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基.、
(5)式
Figure imgf000025_0003
〔式中、 環 Β14はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Ζ14は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R32および R3Sは、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R32および R33 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(6)式
Figure imgf000025_0004
〔式中、 環 B15はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z15は結合手 または置換基を有していてもよい C 6アルキレン、 R34および R35は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R34および R35 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式
Figure imgf000026_0001
〔式中、 環 B16はさらに置換基を有していてもよい C1 0 _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z16は結合手または置換基 を有していてもよい C - eアルキレン、 R36および R37は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R36および R37は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式
Figure imgf000026_0002
〔式中、 環 B17はさらに置換基を有していてもよい C1 0 _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z17は結合手または置換基 を有していてもよい (^— 6アルキレン、 R38および R39は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していても い炭化水素基または（c)置.換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R38および R39は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(9)式
Figure imgf000026_0003
〔式中、 環 B18はさらに置換基を有していてもよい C 6— 14ァリール環またはさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z18は結合手または置換基を 有していてもよい C 6アルキレン、 R4Qは置換基を有していてもよい炭化水 素基または攆換基を有レていてもよい複素環基、 nは 0〜 2の整数を示す
(ただし、 R21および R22が水素原子、 環 B18がチアゾール環、 Z18がメチレン であり、 かつ、 nが 2である場合、' ならびに、 R21および R22がジメチルアミ ノフエ二ルである場合を除く） 〕 で表される基を示す]
で表される化合物またはその塩；
ただし、 2— [2— （5—クロロー 2， 4ージォキソー 1， 2, 3, 4 - テトラヒ ドロ一 3—キナゾリニル） フエニル] — N— ( 1—ナフチルメチ ル)， ァセ トアミ ド、
2 - [3— （5—クロ口一 2， 4ージォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロ一 3—キナゾリニル） フエニル] —N— (1—ナフチルメチル） ァ セトアミ ド、
3— （5—クロ口一 2， 4—ジォキソ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ 一 3—キナゾリニル) -N- ( 1—ナフチルメチル) ベンズアミ ド、
7—クロロー 1一 [4— ( 1， 4ージヒ ドロ一 2， 4—ジォキソ一 3 ( 2 H) ーキナゾリニル） ベンゾィル] 一 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン、 „
N, N—ジブチルー 4一 （ 1 , 4ージヒ ドロー 2, 4―ジォキソ一 3 ( 2 H) キナゾリニル） ベンゼンスルホンアミ ド、
3， 3， 一 （6 , 6， 一スノレホニ/レジベンゾチアゾ一ノレ一 2， 2， 一ジ ィル） ビス （2， 4—ジォキソー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキナゾリ ン） 、
N— [4— (ベンジルォキシ） フエニル] — 3—メ トキシー 4一 （2— ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル） ベンズアミ ド 、 および、
N— [4— （ベンジルォキシ） フ.ェニル] — 4— (6， 7—ジメ トキシ — 2—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル） 一 3— メ トキシベンズァミ ド
を除く。
[9] 式
Figure imgf000028_0001
[式中、 環 Aはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
Xは酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は水素原子または置換基を有して いてもよい炭化水素基を示す） 、
R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R2は、
(1)式
Figure imgf000028_0002
〔式中、 環 B1はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R4は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ' い複素環基を、 R5は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素.環基を示す、 あるいは R4および R5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式 ,
Figure imgf000028_0003
〔式中、 環 B2はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手 または置換基を有していてもよい ._ 6アルキレン、 R6は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6および R7は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (3)式
Figure imgf000029_0001
〔式中、 環 B3はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R8は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R8および R9は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい （但し、 R8が水素原子のとき、 R9は (a)置換基を有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有していてもよい ァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい複素環基で置換された アルキル基である） 〕 で表される基、
(4)式
Figure imgf000029_0002
〔式中、 環 B4はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合竽 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 Rl flは（a)水素原子、 (b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していても よい複素環基を、 R1 1は（a)置換基を有していてもよい芳香族基、 （b)置換 基を有していてもよいァラルキル基またはズ 置換基を有していてもよい 複素環基で置換されたアルキル基を示す、 あるいは R1 flおよぴ R1 1は隣接す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形 成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000029_0003
〔式中、 環 B5はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手 または置換基を有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R1 2および R1 3は、 同一 または異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基 または（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R12および R13は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (6)式
B6ヽ ~" Z。- CONR14R15
〔式中、 環 B6はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手 または置換基を有していてもよい _6アルキレン、 R14および R15は、 同一 または異なって、 （a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R14および R15は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式 R16R1'
Figure imgf000030_0001
〔式中、 環 B7はさらに置換基を有していてもよい C1()_14ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または置換基 を有していてもよい — 6アルキレン、 R16は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R17は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R16および R17は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表され！)基、 または、
(8〉式 9
Figure imgf000030_0002
〔式中、 環 B8はさらに置換基を有していてもよい 。- 14ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z8は結合手または置換基 を有していてもよい _6アルキレン、 R18は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R19は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R18および R19は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基を示す；
但し、
7—クロロー 1一 [4— ( 1， 4ージヒ ドロ一 2， 4ージォキソ一 3 ( 2 H) —キナゾリニル） ベンゾィル] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン、 および、
N, N—ジブチルー 4— ( 1 , 4—ジヒ ドロー 2, 4—ジォキソ一 3 ( 2 H) キナゾリ二ノレ） ベンゼンスルホンアミ ド
を除く]
で表される、 前記 [8 ] 記載の化合物。
[ 1 0] R1が（1)水素原子または（2) (a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、
(iii)モノ- C】-6アルキルァミノ、 （iv)ジ- (^— アルキルァミノ、 （v)^— 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個肴していて もよい C6— 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （e) エトロ、 （f) ジ- アルキルアミノを有していてもよい Ci-eアルキル、 (g)^— 6アルコキシ、 （! C!— 6アルキル-カルボュルォキシ、 (i)C,— eアルキ ルチオ、 （_·)(： — 6アルキルスルブイニル、 O Ci— 6アルキルスルホニル、 (1)ハロゲン、 (m)ァミノ、 (n)モノ- C,— 6アルキルァミノ、 (0)ジ- C!— 6アル キルァミノ、 （P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキ シ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- C — 6アルキルァミノ、 （iV)ジ - -6アルキル ァミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基 は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （ii.i)モノ- C!— 6アルキルァミノ、 （iv)ジ-
-6アルキルァミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子
、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性 または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- _6アルキルアミ ノ、 （v)^ 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （s)^^アルコキシ力ルポニル、 （t)カルパモイ ル、 （u)N-モノ- C 6アルキルカルパモイル、 (v)N, N—ジ— 6アルキル力ノレ パモイルおよび（¥)(^— 2アルキレンジォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい Ci-eアル ルである、 前記 [ 8 ] または [ 9 ] 記載 の化合物。
[ 1 1 ] Xが酸素原子または NR3 (R3は（1)水素原子、 （2) (a) (i)ヒ ドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- „6アルキルァ ミノ、 （ν)(^ 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい Ce 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d) カルボキシ、 （e) -トロ、 （f) ジ- _6アルキルアミノを有していてもよい C! 6アルキル、 （g)^^アルコキシ、 （l C! 6アルキル -カルボニルォキシ、
(i)^ 6アルキルチオ、 6アルキルスルフィニル、 （1 (^ 6アルキルス ルホニル、 (1)ハロゲン、 (m)ァミノ、 （n)モノ- C 6アルキルァミノ、 （o) ジ - _6アルキルァミノ、 （p)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （ 炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環 基 （この6員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキル ァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v i— eアルコキシおよび（vi)ハロ ゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環性縮合環基は
(i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6アルキルァミノ、 （iv)ジ- アルキルアミノ、 （vllCi—eアルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （8) ^ 6アルコキシカルボ二 ル、 （t)力ルバモイル、 ズ u)N-モノ- — 6アルキルカルパモイル、 （v)N, N- ジ- C 6アルキルカルパモイルおよび（w)^ 2アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ い _6アルキル、 （3)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C2 6アルケニル、 （4)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい C2」6アルキュル、 （5)前記置換基 A群から選ば れる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク口アルキル、 （6)前記 置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリ一 ルまたは（7)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい C7_147ラルキルを示す） である、 前記 [8] または [9] 記載の化 合物。
[ 1 2] 環 Aが、 （a)ヒ ドロキシ、 （b)シァノ、 （c)カルポキシル、 （d)モノ またはジーァルキルカルバモイル、 (e)ァシルァミノ、 (f)アルキルァミノ または（g)アルコキシカルボ-ルから選ばれる置換基を 1個有している、 あるいはそれらの置換基を有する炭化水素基で置換されたベンゼン環であ る、 前記 [8] 記載の化合物。 、 [ 1 3] 環 、 環 B5、 環 B11お よ び環 B14が 、 同 一 ま た は異 な つ て 、 さらに（a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキル ァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 ）(^— 6アルコキシおよび（vi)ハロ ゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール、 (b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （e)ニトロ、 （f) ジ- d 6ァ ルキルァミノを有していてもよい - 6アルキル、 (g)^— 6アルコキシ、 (1 ^ - 6アルキル-力ルポニルォキシ、 （ί)(^_6アルキルチオ、 （ — 6アル キノレスルフィエル、 （l C! 6ァノレキノレスルホュル、 （1)ハロゲン、 （m)アミ ノ、 （n)モノ- C^ 6アルキルァミノ、 . (0)ジ- — 6アルキルァミノ、 （p)炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、
(iii)モノ- (： 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v)^^ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- -6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァ ミノ、 （vlJC eアルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii) モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v)^ 6アルコキ シおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ) 、 （s)!^^アルコキシカルボ二ノレ、 （t)カルパモイル、 （u)N-モノ- _6ァ ルキルカルパモイル、 （V) N, N-ジ- — 6アルキルカルパモイルおよび（w) — 2アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環であり、
環 B7、 環 B8、 環 B16お よ ぴ環 B17が 、 同 一 ま た は異 な っ て 、 さ ら に前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい芳香族複素環であり、 ，
1 1 1 z8、 z"、 z14、 z16および z17が、 同一または異なって、 結合手 または置換基を有していてもよい _6アルキレンであり、
R6、 R12、- R16、 R18、 R26、 R32、 R36お よ び R38が、 同一または異 なって、 （a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい -6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい C2„6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキニル、 （e)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク口ァ ルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい C6_14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C7_14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員 環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有してい てもよい） （ただし、 R12は水素原子でない） であり、 かつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37お よ び R39が 、 同一または 異なって、 （a) 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C -i。アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい C6_14ァリールまたは（c)炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置 換基を有していてもよい） 、 あるいは、 -
R6および R7、 R12および R13、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、 R32および R33、 R36および R37ならびに R38および R39が 隣接する窒素原子ととも に環を形成してもよい、 前記 [8] 記載の化合物。
[ 1 4] 環 Aがベンゼン環、 Xが酸素原子または NH、 R1が水素原子または
C! 6アルキルであり、
環 、 環 、 環 B 11お よ ぴ環 B 14が 、 同 一 ま た は異な っ て 、 さらにハロゲン、 低級アルキルおょぴシァノから選ばれる置換基を 1個有 していてもよいベンゼン環であり、 , 環 B7、 環 B8、 環 B16お よ ぴ環 B17が、 同一または異なって、 さらに置 換基を有していてもよいチォフェン環まだはフラン環であり、
Z2、 1 Z7、 Z Z"、 Z14、 Z16および Z17が、 同一または異なって、 結合手 または置換基を有していてもよい (^ 6アルキレンであり、
R6、 R12、 R16、 R18、 R26、 R32、 R36お よ び R38が、 同一または異 なって、 シァノを有していてもよい C _6アルキルであり、 かつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37お よ び R39が、 同一または異 なって、 （a ) 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい 。アルキル、 （b)ハロゲンを有していてもよい C6 14ァリー ルまたは（c)ピリジルを示すか、 あるいは、
R6および R7、 R12および R13、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、
R32および R33、 R36および R37ならびに R38および R39が、 隣接する窒素原子とと もに、 （1)(^— 6アルキル、 ハロゲンまたは — 6アルコキシを有していても よい 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン- 1-ィル、 （2) — 6アルキルを有してい てもよい 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1-ィル、 (3)^— 6アルキルを有して いてもよい 2， 3, 4， 5-テ トラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルまたは (4)3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1,4-ベンゾォキサジン- 1 -ィルを形成する、 前記 [8 ] 記載の化合物。
[ 1 5] Z2、 Z5、 Z7、 Z Zu、 Z14、 Z16および Z17がそれぞれ結合手である、 前記 [ 1 3] または [ 1 4] 記載の化合物。
[ 1 6] R2が、 （1)式
Figure imgf000036_0001
〔式中、 環 ' はさらに（a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6 アルキルァミノ、 （iv)ジ- —6アルキルァミノ、 (ν)^_6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい 06_14ァ リール、 （b〉シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)力ルポキシ、 （ ニトロ、 （f)ジ- ( 6アルキルァミノを有していてもよい — 6アルキル、 （g) ^ 6アルコキシ 、
Figure imgf000036_0002
6ァ ルキルスルフィニル、 (l C! 6アルキルスルホエル、 (1)ハロゲン、 （m)ァ ミノ、 (n)モノ- Ci 6アルキルァミノ、 (0)ジ- C 6アルキルァミノ、 （p)炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v)Cト 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい） 、 （ 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- C 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァ ミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 基 （この 2環性または3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii) モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 ）(^— 6アルコキ シおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ) 、 （s)^ 6アルコキシ力ルポニル、 （t)力ルバモイル、 （u)N-モノ- — 6ァ ルキルカルパモイル、 （v)N，N -ジ- C 6アルキル力ルバモイルおよび（w)^— 2アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環、 R6> は（a)水素原子、 （b)前記 置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキ ル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルケニル、 (d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C2-6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい C3_8シク口アルキル、 （f)前記置換基 A群から 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （g)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい —14ァラルキ ルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記 置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R7' は（a)前記置換 基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリールま たは（b)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前 記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるいは R6' および R7' は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表さ れる基、
(2)式
Figure imgf000037_0001
〔式中、 環 ' はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよいベンゼン環、 R12> 力 S(a)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい アルキル、 （b)前記置換基 A群から 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2-6ァルケ-ル、 （c)前記 置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキ ニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ い C3 8シクロアルキル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C6_14ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい 07 4ァラルキルまたは（g)炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置 換基を有していてもよい） 、 R13' が（a)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリールまたは（b)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれ る置換基を有していてもよい） 、 あるいは R12' および R13' は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、 7'
Figure imgf000038_0001
〔式中、 環 B7' はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい芳香族複素環、 R16' は（a)水素原子、 （b)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい — 6アルキル、 （c)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アル ケニル、 （ 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい C2- 6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C3 8シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （g)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7— 147ラルキルまたは (h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A 群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R17' は（a)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリールまたは (b)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置 換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるいは R16' および R17' は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表され る基である、 前記 [ 9] 記載の化合物。
[ 1 7] 環 Aがベンゼン環、 Xが酸素原子または NH、 R1が水素原子または — 6アルキル、 R2が、
(1)式
Figure imgf000039_0001
〔式中、 環 ' ' はさらにハロゲンを有していてもよいベンゼン環、 R6' ' はシァノを有していてもよい — 6アルキル、 R7 > ' はハロゲンを有 していてもよい C6-147リールまたはピリジルを示す、 あるいは R6' ' およ び R7' ' が、 隣接する窒素原子とともに、 （1)0^ 6アルキル、 ハロゲンまた は -6アルコキシを有していてもよい 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 1 - ィル、 （2)(^ 6アル ルを有していてもよい 2，3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1-ィル、 （3)^ 6アルキルを有していても JTい 2,3， 4,5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィルまたは（4) 3, 4-ジヒ ドロ - 2H- 1, 4-ベンゾォキサジ ン- 1 -ィルを形成する〕 で表わされる基、
(2)式
Figure imgf000039_0002
〔式中、 環 ' ' はさらにハロゲンを有していてもよいベンゼン環、 R12' ' はシァノを有していてもよい (^— 6アルキル、 R13' * はハロゲンを 有していてもよい C6— 147リールまたはピリジルを示す、 あるいは R12' ' および!?13' ' 力 隣接する窒素原子とともに、 （1) -6アルキル、 ハロゲ ンまたは — 6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン- 1-ィル、 （2) 0 6アルキルを有していてもよい 2, 3-ジヒ ドロ- 1H -インド 一ル- 1 -ィル、 （3) _6ァルキルを有してぃてもょぃ2,3，4，5-テトラヒ ド ロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルまたは（4)3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1， 4 -べンゾォ キサジン - 1-ィルを形成する〕 で表わされる基、 または、
(3)式
Figure imgf000040_0001
〔式中、 環 B7.' ' はさらにハロゲンを有していてもよいチォフェン環、 R16' ' はシァノを有していてもよい (^— 6アルキル、 R17' ' はハロゲンを 有していてもよい -14ァリールまたはピリジルを示す、 あるいは R16' ' および R17' ' が、 隣接する窒素原子とともに、 （1)0^6アルキル、 ハロゲ ンまたは - 6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリ ン -1-ィル、 (2) _ 6アルキルを有していてもよい 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インド ール- 1 -ィル、 (3) — 6アルキルを有していてもよい 2, 3, 4， 5-テトラヒ ド 口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1-ィルまたは（4)3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4-ベンゾォ キサジン- 1-ィルを形成する〕 で表される基である、 前記 [ 9] 記載の化 合物。 .
[ 1 8] 3— （2—クロ口一 5— （3, 4ムジヒ ドロキノリ ン一 1 (2 H ) —ィルスルホニル） フエ-ル） キナゾリ ン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージ オン、
4—クロロー 3— （2, 4—ジォキソー 1， 4ージヒ ドロー 3 ( 2 H) ーキナゾリニル） 一 N—メチルー N— 2—ピリジニルベンゼンスルホンァ ミ ド ト リ フルォロ酢酸塩、
3— （2—クロロー 5— (2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一 ベンゾァゼピン一 1—ィルスルホュル） フエニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H ) 一キナゾリンジオン、 3— (2—クロロー 5.— (3, 4—ジヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼ ピン一 5 ( 2 H) ーィルスルホニル) フエニル) — 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン、
4一クロ口 一 3— （4—イミノー 2—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロー 3 ( 2 H) ーキナゾリ二ノレ） 一N—メチ /レー N—フエ二ノレベンゼンスノレホンァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩、 または、
3— （2—クロロー 5— （3, 4—ジヒ ドロー 1 (2 H) —キノ リニル スルホニル) フエ二ノレ） 一 4—イミノー 3， 4ージヒ ドロ一 2 ( 1 H) 一 キナゾリノン トリフルォロ酢酸塩。
[ 1 9] 3— [5— （3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2 H) —ィルスル ホ -ル） 一 2—フルオロフェニル] キナゾリン一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ― ジオン、
3— [2—クロ口一 5— （5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—チェ ノ [3， 2 - b ] ァゼピン一 4ーィルスルホニノレ） フエ-ノレ] キナゾリ ン — 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン、
4—クロ口 一 3— (2， 4 -ジォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリン
3 ( 2 H) 一ィル） 一N—メチルー N—フエニルベンズアミ ド、
5—クロロ ー 4— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2， 4ージォキソ一 1 ， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) 一ィル] 一 N—メチル一N—フエ ュルチオフェン一 2—力ルポキサ'ミ ド、
3一 [2—クロロー 5— (3, 4ージヒ ドロキノ リン一 1 ( 2 H) —ィ ルスルホニル） フエエル] — 2， 4ージォキソ一 1， 2 , 3， 4—テトラ ヒ ドロキナゾリン一 5—力/レポン酸メチ^
3— [2—クロロー 5— (3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ルスルホニル） フエュル] 一 2， 4ージォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン酸、
3— [2—クロロ ー 5— （3, 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ルスルホニル） フエ-ル] — 5— (ヒ ドロキシメチル） キナゾリン一 2,
4 ( 1 H, 3 H) —ジオン、 3― (2， 4ージォキソー 1 , 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 3 (2 H) — ィル） 一 5— (2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—べンゾァゼピ ンー 1ーィルスルホニル) チォフェン一 2一カルボ二トリル、
4—クロロー 3— [5— (ヒ ドロキシメチル) 一 2， 4一ジォキソー 1 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] — N—メチル一 N—フエ ュルベンズァミ ド、
4—クロロー 3— [ 5— （ヒ ドロキシメチル） 一 2， 4—ジォキソ一 1 ， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル] — N—メチルー N—ピリ ジン一 2—ィ /レベンズアミ ド、
3— [2—クロ口一 5— （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1— ベンゾァゼピン一 1—イノレスルホニル） 一 3—チェ-ノレ] — 5— （ヒ ドロ キシメチル） キナゾリ ン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ージオン、
5—クロ口一 N—シクロへキシルー 4— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2， 4—ジォキソ一 1， 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—カルボキサミ ド、
5—クロロー N— （2—クロロフヱ二ノレ） — 4 - [ 5 - (ヒ ドロキシメ チル） 一 2， 4—ジォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) 一 ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロ口一 N— .( 3—クロ口フエニル） 一4— [5— （ヒ ドロキシメ チル) 一2， 4—ジォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリ ンー 3 ( 2 H) — ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロロー N— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 4一 [5— (ヒ ドロキシメ チル） 一 2， 4ージォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) - ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—カルボキサミ ド、
5—クロロー 4— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2, 4—ジォキソー 1
， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル] 一 N—メチル一N— （2 一メチルフエニル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロロー 4— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2, 4—ジォキソ一 1
， 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル] 一 N—メチルー N— (3 ーメチルフエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
3— [2—クロロー 5— (3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ノレスルホニル） フエニル] 一 2， 4ージォキソ一 1， 2， 3 , 4ーテトラ ヒ ドロキナゾリン一 5—力ルポキサミ ド、
3— [2—クロ口一 5— （3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ルスルホニル） フエニル] 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 ( 1 H) - オン、
3— [2—クロ口一 5— （3, 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ノレスノレホニノレ） フエ-ノレ] — 2—ォキソ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ キナゾリ ン一 5—力ルボン酸、
5—クロロー 4— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2, 4—ジォキソー 1
， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] 一 N—イソヅチルー N— メチルチオフェン一 2—カルポキサミ ド、 または、
3— [2—クロロー 5— （3， 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ノレスノレホニ/レ) フエニル] 一 5— （ 1ーヒ ドロキシー 1ーメチ /レエチノレ） キナゾリ ンー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一ジオン。 '
[20] 前記 [8] または [ 9] 記載の化合物のプロ ドラッグ。
[2 1] 前記 [8] または [ 9] 記載の化合物またはそのプロ ドラッグを 含有してなる医薬。 .
[2 2] 前記 [8] 記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる 性ホルモン依存性疾患の予防 ·治療剤。
[2 3] 前記 [8] 記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官内膜症、 子官線維腫、 思春期早発症、 無月 経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 -キビ、 禿頭症 、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌
、 下垂体腫瘍の予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避妊薬、 排卵誘発剤または性 ホルモン依存性癌術後再発予防剤。
[24] 前記 [8] または [9] 記載の化合物またはそのプロ ドラッグを 含有してなる前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療剤または 性ホルモン依存性癌術後再発予防剤。
[ 2 5] 哺乳動物に対し、 前記 [8 ] 記載の化合物またはそのプロ ドラッ グの有効量を投与することを特徴とする、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官 內膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難 症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療方法 、 生殖調節方法、 避妊方法、 排卵誘発方法または性ホルモン依存性癌術後 再発予防方法。
[ 2 6 ] 哺乳動物に対し、 前記 [8] または [ 9 ] 記載の化合物またはそ のプロ ドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 前立腺癌、 子宮癌 、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療方法または性ホルモン依存性癌術後再発 予防方法。
[ 2 7] 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発 症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ 、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 前立腺癌、 子官 癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避妊薬、 排卵誘発剤 または性ホルモン依存性癌術後再発予防剤を製造するための前記 [ 8 ] 記 載の化合物またはそのプロ ドラッグの使用。
[ 2 8] 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治療剤または性ホ ルモン依存性癌術後再発予防剤を製造するための前記 [ 8] または [9 ] 記載の化合物またはそのプロ ドラッグの使用。
[2 9] 環 Aが（1) (a) (i)ヒ ドロキシ、 (ii)ァミ ノ、 (iii)モノ- Cい 6アルキ ルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハ ロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール 、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （。ニトロ、 （f) ジ- 一 6 アルキルァミノを有していてもよい _6アルキル、 （g)^^アルコキシ、 O Ci— 6アルキル-力ルポニルォキシ、 （i)^— 6アルキルチオ、 （j)^ アル キルスルフィエル、 （l C^eアルキルスルホニル、 （1)ハロゲン、 （m)アミ ノ、 （n)モノ- 6アルキルァミノ、 （0)ジ- — 6アルキルァミノ、 （p)炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 (i i i)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v) Cト 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし3個有していて もよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- アルキルァミノ、 （iv)ジ- _ 6アルキルァ ミノ、 （V) — 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （ii i) モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v) ^ 6アルコキ シおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ) 、 （s) ^ ^アルコキシ力ルポニル、 （t)カルパモイル、 （u) N-モノ- — 6ァ ルキルカルパモイル、 （v) N, N-ジ- — 6アルキルカルパモイルおよび（w) ^— 2アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 4個有していてもよいベンゼン環、 （2)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよいピリジン環、 （3)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいピラジン環、 （4)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいピリ ミジン環 または（5)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよ いピリダジン環、 Xが酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は（1)水素原子、 (2)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい アルキル、 （3)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C2 - 6アルケニル、 （4)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C2 - 6アルキニル、 （5)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C3 _ 8シク口アルキル、 （6)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 - 1 4ァリールまたは
(7)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7— 14ァラルキルを示す） vR1力 S (l)水素原子、 （2)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^ 6アルキル、 （3)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2-6ァルケエル、 （4) 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6ァ ルキエル、 （5)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C3 8シク口アルキル、 （6)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C6 14ァリールまたは（7)前記置換基 A群から選ば れる置換基を 1ないし 3個有していてもよい —14ァラルキル、 R2が、 （1)式
Figure imgf000046_0001
〔式中、 環 B1はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z1は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^_6アルキレン、 R4は（a)水素原 子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C2 6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シク口アルキル、 （f)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール 、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を!:ないし 3個有していてもよい C7_14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R5は ( 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C2_6アルケニル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C2_6アルキニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク口アルキル、 （e)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （f)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7_14ァラ ルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は 前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるい は R4および R5は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表され る基、 （2)式
。 , 2 -S02NR6R7
〔式中、 環 B2はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキレン、 R6は（a)水素原 子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C2_6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル、 （f)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール 、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい —14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R7は (a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6 アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C2-6アルケニル、 （c).前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C2_6アルキニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シクロアルキル、 （e)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール、 （f)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7 _ 1 4ァラ ルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は 前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるい は R6および R7は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表され る基、 （3)式
Figure imgf000048_0001
〔式中、 環 B3はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C 6アルキレン、 R8は（a)水素原 子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _ 6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C2 6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし3個有していてもよい C2 _ 6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 _ 8シクロアルキル、 （f)前記置， 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 _ 1 4ァリール 、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7 _ 1 4ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R9は (a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい d _ 6 アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C2 6アルケニル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C2 6アルキニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし3個有していてもよい C3 - 8シク口アルキル、 （e)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 1 4ァリール、 （f)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7 1 4ァラ ルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は 前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるい は R8および R9は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい （但し、 R8 が水素原子のとき、 R9は（a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C6_14ァリール、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい —14ァラルキルまたは（c) (i)炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5員環基、 （ii)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基おょぴ（iii)炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4 個含む 2環性または 3環性縮合環基から選ばれる複素環基 （この複素環基は
(i， ）ヒ ドロキシ、 （ii， ）ァミノ、 （iii， ）モノ- — 6アルキルァミノ、 (iv， ：)ジ- — 6アルキルァミノ、 （V， ） — 6アルコキシおよび（Vi， ；)ハロゲ ンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） で置換された _6 アルキルである） 〕 で表される基、 （4)式
Figure imgf000049_0001
〔式中、 環 はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^ 6アルキレン、 R1。は（a)水素原 子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C2.— 6アルケニル、 (d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シク口アルキル、 （f)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール 、 (g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7_14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R1 1 は（a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 1 4ァリール、 （b)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族基 （この 5また は 6員環は前記置換基 Α群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 （c) 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _ 1 4ァ ラルキルまたは（d) (i)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基、 （i i)炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基および（i i i)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基から選ば れる複素環基 （この複素環基は（i ' )ヒ ドロキシ、 （i i， ；)ァミノ、 （ii i， ) モノ- C 6アルキルァミノ、 （iv， ；)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v， ）^ _ 6アル コキシおよび（vi ' )ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい） で置換された _ 6アルキルを示す、 あるいは R1。および R1 1は隣接 する窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を 形成してもよい〕 で表される基、 （5)式
Figure imgf000050_0001
〔式中、 環 B5はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^ 6アルキレン、 R1 2および R1 3は 同一または異なって、 （a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい - 6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルケニル、 （d)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキニ ル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C6 14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい C7-147ラルキルまたは（h)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換 基を有していてもよい） を示す、 あるいは R12および R13は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 （6)式
Figure imgf000051_0001
〔式中、 環 B6はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^_6アルキレン、 R "および R15は 同一または異なって、 （a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい _6アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2„6アルケニル、 （c)前記置換基 A群から選ば れる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2-6アルキニル、 （d)前記置換 基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シク口アル キル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ い C6-14ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよい C7_14ァラルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環 基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していて もよい） を示す、 あるいは R14および R15は隣接する窒素原子とともに環を 形成してもよい〕 で表される基、 （7)式
Figure imgf000051_0002
〔式中、 環 B7はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよい C1()_14ァリール環またはさらに前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6ァ ルキレン、 R16は（a)水素原子、 （b)前記箧換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい — 6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルケュル、 （d)前記置換基 A 群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキュル、 (e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8 シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C6_14ァリ一ル、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C7-147ラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を 有していてもよい） 、 R17は（a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい _6アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルケニル、 （c)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキニル、 （d)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3-8シク， 口アルキル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい C6 14ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7— 147ラルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） を示す、 あるいは R16および R17は隣接する窒素原子ととも に環を形成してもよい〕 で表される基または（8)式 9
Figure imgf000052_0001
〔式中、 環 B8はさらに前記齄換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよい 。― 14ァリール環またはさらに前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい芳香族複素環、 Z8は結合手または 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい —6ァ ルキレン、 R1Sは（a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし3個有していてもよい C2 6アルケニル、 （d)前記置換基 A 群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_ 6アルキニル、 (e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8 シク口アルキル、 (f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C6_14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C7_14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を 有していてもよい） 、 R19は（a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい - 6アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルケュル、 （c)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキニル、 （d)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク 口アルキル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい C6-14ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7_147ラルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） を示す、 あるいは R18および R19は隣接する窒素原子ととも に環を形成してもよい〕 である前記 [ 9] 記載の化合物、
[3 0] 環 Aが、 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 4個有してい てもよいベンゼン環である前記 [ 9] 記載の化合物、
[ 3 1 ] R2が、 （1)式
Figure imgf000053_0001
〔式中、 環 B2はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^ _ 6アルキレン、 R6は（a)水素原 子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい (^ - 6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C2 6アルケニル、 (d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C2 6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シク口アルキル、 （f)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 1 4ァリール 、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい 7 _ 1 4ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R7は (a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい — 6 アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C2 6ァルケニル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C2 _ 6アルキニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C3 - 8シク口アルキル、 （e)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 _ 1 4ァリール、 （f)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7 1 4ァラ ルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は 前記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるい は R6および R7は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表され る基、 （2)式
Figure imgf000054_0001
〔式中、 環 Bsはさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手または前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい — 6アルキレン、 R12および R13は 同一または異なって、 （a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい -6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルケニル、 （d)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2-6アルキニ ル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 8シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C6-14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい C7_147ラルキルまたは（h)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換 基を有していてもよい） を示す、 あるいは R12および R13は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基または（3)式 6R17
Figure imgf000055_0001
〔式中、 環 B7はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有， していてもよい C1()_14ァリール環またはさらに前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または 前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6ァ ルキレン、 R16は（a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい _6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルケニル、 （d)前記置換基 A 群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 (e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8 • シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C6_14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい —14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を 有していてもよい） 、 R.1 7は（a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 - 6アルケニル、 （c)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 - 6アルキ-ル、 （d)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3 _ 8シク 口アルキル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい C6 _ 1 4ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい - 1 4ァラルキルまたは（g)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） を示す、 あるいは R1 6および R1 7は隣接する窒素原子ととも に環を形成してもよい〕 で表される基である前記 [ 9 ] 記載の化合物。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、 優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有 する。 さらに、 経口吸収性がよく、 安定性、 薬物動態の面でも優れている 。 また、 毒性も低く安全性の面でも優れている。 従って、 例えばホルモン 依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。 具体的には、 例えば医薬として性ホルモン依存性癌 （例、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下 垂体腫瘍等） 、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子官線維腫、 思春 期早発症、 無月経症 （候群） 、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣 症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病等の予防または治療剤として 、 あるいは生殖調節剤または妊娠調節剤 （例、 避妊剤 （薬） 、 排卵誘発剤 等） 、 不妊症の予防または治療剤、 月経調節剤、 過敏性腸症候群の予防 · 治療剤、 性ホルモン依存性癌術後再発予防剤として有効であり、 さらに、 畜産分野で、 動物の発情の調節、 食肉用の肉質の改善、 動物の成長調節、 水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。 発明を実施するための最良の形態
化合物（I)中、 環 Aは、 「さらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環 」 を示す。 環 Aで表され.る 「さらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環 」 の 「芳香族 6員環」 とは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリ ピリダジン環等を示す。 具体的には、 化合物（I)は、 式
Figure imgf000057_0001
あるいは、 R 21 R22 R 21 ヽ R22 R 21、R22
Figure imgf000058_0001
〔式中、 環 A1〜環 A1 1は置換基を有していてもよく、 他の記号は前記と同 意義である〕 で表される化合物を示す。
環 Aがさらに有していてもよい置換基としては、
(a)シァノ、
(b)保護基 （例えば、 tert-ブチル （'ジメチル） シリル [TBDMS]等） で保護 されていてもよいヒ ドロキシ、
(c)保護基 （例えば、 トリメチルシリルェチル [TMS - CH2CH2 -]等） で保護さ れていてもよいカルボキシル、 (d)ニトロ、
(e)炭化水素基
[ここで、 炭化水素基としては、 例えばアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルケニル基、 アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリ ール基などの炭素数 1〜 2 0の炭化水素基を示す。
該 「アルキル基」 と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ 、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチノレ、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 トリデ シル、 テ トラデシル、 ペンタデシルなどの 「直鎖状または分枝状の C — 5アルキル基」 などが用いられる。 好ましくは、 （ぃ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブ チル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル等） である。
該 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チノレ、 シクロペンチ/レ、 シクロへキシ /レ、 シク口へプチル、 シクロォクチ ルなどの 「C 3— 8シクロアルキル基」 などが用いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えば、 ビエル、 ァリル、 ィソプロベニ ル、 3ープテュル、 3—オタテュル、 9 一オタタデセニルなどの r c 2 _！ 8アルケニル基」 などが用いられる。
該 「シクロアルケ ル基」 としては、 例えば、 シクロプロべニル、 シク ロブテュノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ、 シクロへプテニノレ、 シクロオタテュルなどの 「C 3— 8シクロアルケニル基」 などが用いられる 該 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロピエル、 1ープ チュル、 2—ブチュル、 1 一ペンチ二ノレ、 2—ペンチ二ノレ、 3 —ペンチ- ルなどの 「C 2— 8アルキュル基」 などが用いられる。
該 「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 3—フ ェ-ルプロピル、 4一フエニルプチルなどのフエ二ルー C — 6アルキル基
、 および、 例えば、 （ 1一ナフチル） メチル、 2— （ 1—ナフチル） ェチ ル、 2— （ 2—ナフチノレ） ェチルなどのナフチル一 C —6アルキル基など の -14ァラルキルが挙げられる。
該 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナ フチル、 フエナントリル、 アントリル（anthryl)などの芳香族単環式、 2 環式または 3環式の C 6— 1 4 7リール基などが用いられる。 ] 、
(f) ^— 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ、 tert-プトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、
(g) C6— 14ァリールォキシ （例えば、 フエ-ルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ、 フエナントリルォキシ、 アントリル（anthryl)ォキ シ等） 、
(h)複素環ォキシ （ここで、 ォキシに結合する複素環としては、 例えば芳 香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有 する 5〜 7員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる 。 該縮合芳香族複素環としては、 例えばこれら 5〜 7員の単環式芳香族複 素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の 硫黄原子を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。 芳香族複素環の好 適な例としては、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジ ン、 ピラジン、 ピロ一ル、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 イソォキサゾーノレ 、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 ォキサジァゾール、 チア ジァゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 キノリン、 キナゾリン、 キノ キサリン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベン ゾチアゾール、 ベンズイミダゾール、 インドーノレ、 1 H—インダゾール、 1 H—ピロ口 [ 2， 3 - b ] ピラジン、 1 H—ピロ口ピリジン、 1 H—ィ ミダゾピリジン、 1 H—イミダゾピラジン、 トリアジン、 イソキノ リン、 ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。 芳香族複素環は、 好ましくは 5 または 6員芳香族複素環、 さらに好ましくはフラン、 チォフェン、 ピリジ ン、 ピリ ミジン、 ピラゾール、 ォキサゾール、 チアゾールなどである。 非芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 有する 5〜 7員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げ られる。 該非芳香族縮合複素環としては、 例えばこれら 5〜 7員の単環式 非芳香族複素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環ま たは 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。 非芳香 族複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピロリ ン、 ピラゾリジン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チォモ /レホリ ン、 ピぺラジン、 へキ サメチレンィミン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 イミダゾリジン、 ィ ミダゾリン、 テトラヒ ドロフラン、 ァゼパン、 テトラヒ ドロピリジンなど が挙げられる。 ） 、
(丄） — 6アルキル-力ルポニルォキシ (例えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチノレカノレポ二/レオキシ、 プロピノレカノレポ二/レオキシ、 イソプロピノレカノレ ボニルォキシ、 プチノレカルボニルォキシ、 ィソブチルカルボニルォキシ、 sec-ブチルカルボニノレオキシ、 tert-プチルカルポ二/レオキシ、 ペンチノレ カルボニルォキシ、 へキシルカルボニルォキシ等) 、 ' 0) ^— 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert -プチノレチォ、 ペンチルチオ、 へキシノレチォ等) 、
(k) C6— ァリールチオ (例えば、 フエ二ルチオ、 1 —ナフチルチオ、 2—ナ フチルチオ、 フエナントリルチオ、 アントリル（anthryl)チォ等) 、 (1)複素環チォ （ここで、 チォに結合する複素環としては、 上記 「複素環 ォキシ」 でォキシに結合する複素環として挙げた複素環と同様なものが挙 げられる。 ） 、
Oi C — 6アルキルスルフィュル (例えば、 メチノレスノレフィニル、 ェチノレス ノレフィュノレ、 プロピノレス/レフィニノレ、 イ ソプロピノレスノレフイエノレ、 プチノレ スルフィニル、 イ ソプチルスルフィエル、 sec-プチルスルフィニル、 tert -プチルスルフィエル、 ペンチルスルフィ -ル、 へキシルスルフィ二 ル等） 、 (n)C6_147リ一ルスルフィニル (例えば、 フエュルスルフィニル、 1一ナフ チノレスノレフィ二ノレ、 2—ナフチルスルフィエル、 フエナン ト リ /レス/レフィ エル、 アン ト リル（anthryl)スルフィニル等) 、
(o)複素環スルフィエル （例えば、 ここで、 スルフィエルに結合する複素 環としては、 上記 「複素環ォキシ」 でォキシに結合する複素環として挙げ た複素環と同様なものが挙げられる。 ） 、
(ρ)(^_6アルキルスルホニル (例えば、 メチルスルホュル、 ェチルスルホ ュル、 プロピルスルホニル、 イ ソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル 、 イソプチルス/レホニノレ、 sec-ブチノレス/レホニル、 tert-ブチノレスノレホニ ル、 ペンチルスルホニノレ、 へキシルスルホニル等) 、
(q)C6— 14ァリールスルホニル （例えば、 フエ-ルスルホニル、 1—ナフチル スノレホニ/レ、 2—ナフチノレス レホニノレ、 フエナント リノレス/レホニノレ、 アン ト リル（anthryl)スルホニル等) 、
(r)複素環スルホニル （例えば、 ここで、 スルホニルに結合する複素環と しては、 上記 「複素環ォキシ」 でォキシに結合する複素環として挙げた複 素環と同様なものが挙げられる。 ) 、 '
(s)ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、
(1 (^ 2。ァシルで保護されていてもよいァミノ （ァシルで保護された場 合、 —2。ァシルァミ ノ と略記する場合もある）
[該 「 — 2。ァシル」 として、 例えば、 R 1' C OOH、 W OC O OH などのカルボン酸、 例えば、 R 1' S O3Hなどのスルホン酸、 例えば、 R
1' S O 2Hなどのスルフィ ン酸、 例えば、 x' N (R 2' ) COOHなど のカルパミン酸 （上記式中、 R 1' は水素原子、 置換基を有していてもよい 炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R2' は水素 原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） などから ΟΗ基 を除いて得られる (^_2。ァ.シル基が用いられ、 具体的には、 R CO—、 R
^ OCO—、 R1' S O 2 R 1' S O-N R1' N(R2' ) CO- (各式中
、 R1' は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を示し、 R2' は水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示す） などが用いられる。
上記 R 1 'および R 2 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素 基」 としては、 上記 「環 Aがさらに有していてもよい置換基」 で示した 「 炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
上記 R 1 'で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 上記 「環 Aがさらに有していてもよい置換基」 で示した 「複素環ォキシ」 上でォキシに結合する複素環として挙げた複素環と同様なものが挙げられ る。 ] 、
(U)モノ- アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルァミノ、 イソプロピルァミ ノ、 プチルァミノ、 イ ソプチルァミノ、 sec-プチルァミノ、 tert-プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルアミ ノ等） 、
(V)ジ- アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジプチルアミ ノ等） 、
(w)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ、 原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2 -フ リル、 3-フリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾ リル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4 -チアゾリル、 5-チアゾリル、 3- ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2-ィミダゾリル、 4-ィミダゾ リル、 5-イミダゾリル、 3 -ィソォキサゾリル、 4-イソォキサゾリル、 5 -ィ ソォキサゾリル、 3 -ィソチアゾリル、 4 -ィソチアゾリル、 5-イソチアゾリ ル、 3- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 1, 3, 4- ォキサジァゾリル、 3- (1, 2, 4-チアジアゾリル）、 5- (1， 2， 4-チアジアゾリ ル）、 1, 3, 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 5- (1， 2， 3-チア ジァゾリル）、 1， 2, 5-チアジアゾリル、 1， 2, 3-トリァゾリル、 1，2, 4-トリ ァゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイミダジ -ル、 ジ ォキソトリアジニル、 ピロリジニル等） （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、
(i i)ァミ ノ、 （i i i)モノ- — アルキルァミ ノ、 （iv)ジ- _ 6アルキルアミ ノ、 （vli C! 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(X)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピ リジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル、 N-ォキ シド- 2-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 5-ピリ ミジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 -モノレホリニノレ、 ピペリジュ^^、 ピラニ^ 、 チォビラ二ノレ、 1， 4-ォキサジ ュル、 1， 4-チアジニル、 1， 3-チアジニル、 2-ピぺラジュル、 3-ピぺラジュ ル、 トリアジニル、 ォキソ トリアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジュ ル、 ピラジニル、 N-ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジュ ル等） （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i)モノ- Cい 6アル キルァミノ、 （iv)ジ- ( 6アルキルァミノ、 （v) ^ 6アルコキシおよび（vi) ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(y)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ， 原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフリル 、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テ トラゾロ [1, 5- b]ピリダジ ュノレ、 トリァゾロ [4, 5 - b]ピリダジニノレ、 ベンゾイミダゾリル、 キノ リ ノレ 、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサ リニル、 インドリジニル、 キノ リジュル、 1， 8-ナフチリジニル、 プリニル 、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 アタ リジニル、 フエ ナントリジニノレ、 クロマ二/レ、 ベンゾォキサジニノレ、 フエナジ二ノレ、 フエ ノチアジニル、 フエノキサジニル等） （この 2環性または 3環性縮合環基は (i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i).モノ- C^ 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- ー6アルキルァミノ、 （ ） - 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(z) 6アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カノレポュノレ、 プロポキシ力/レポ二ノレ、 イソプロポキシカノレポ二ノレ、 プトキ シカルポ二ノレ、 イソブト.キシ力/レポ二ノレ、 sec-ブトキシカルボ二ノレ、 tert-ブトキシカノレポ二/レ、 ペンチ/レオキシカ 7レポニル、 へキシゾレオキシ カルボニル等） 、
(A)カルパモイル、
(B) N -モノ- - 6アルキル力ルパモイノレ (例えば、 メチルカルバモイル、 ェ チルカルバモイル、 プロピルカルパモイル、 イソプロピル力ルバモイノレ、 プチルカルバモイル、 イソブチルカルパモイル、 sec-ブチルカルパモイル 、 tert—プチノレカノレパモイスレ、 ペンチノレ力 7レノ モイノレ、 へキシルカノレパモ ィル等） [ _6アルキル部分は、 (1) Cい 6アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec - プトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 （2)フ ェュル、 （3)ァミノ、 （4)ジ- アルキルアミノ （例えば、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチル ァミノ、 ジブチルァミノ等） 、 （5)ヒ ドロキシ、 （6)力ルポキシ、 （ァ ^ アルコキシカルボニル （例えば、 tert-ブトキシカルポニル等） 等を 1〜 5個、 好ましくは 1〜 2個有していてもよい] 、 , (C) N， N-ジ- C 6アルキルカルパモイル (例えば、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピルカルパモイル、 ジイソプロピルカルノ モイル、 プチルカルパモイル、 ジプチルカルパモイル等） 、
(D) N-モノ- (：6—1 4ァリール-カルパキイル （例えば、 フエ二ルカルバモイル 、 1一ナフチルカルバモイル、 2一ナフチルカルパモイル、 フエナントリ ルカルバモイル、 アントリル（anthryl)力ルバモイル等) 、
(E) N -モノ-複素環-カルパモイル （例えば、 ここで、 カルパモイルの窒素 原子に結合する複素環としては、 上記 「複素環ォキシ」 でォキシに結合す る複素環として挙げた複素環と同様なものが挙げられる。
） ，^^-ジ-(：6- 1 4ァリール-カルパモィル （例えば、 ジフエ二ルカルパモイ ル、 ジ （ 1一ナフチノレ） カルパモイル、 ジ （2—ナフチル） 力ルバモイル
、 ジ （フエナントリル） カルパモイル、 ジ （アントリル（antkryl) ) カル パモイル、 N—フエ-ルー N— ( 1—ナフチノレ） 力ルバモイル等） 、 (G) N，N -ジ複素環-カルパモイル （例えば、 ここで、 カルパモイルの窒素原 子に結合する複素環としては、 上記 「複素環ォキシ」 でォキシに結合する 複素環として挙げた複素環と同様なものが挙げられる。 ） 、
(H) N- C6— 1 4ァリール- N -複素環-カルパモイル （例えば、 ここで、 カルパモ ィルの窒素原子に結合する複素環としては、 上記 「複素環ォキシ」 でォキ シに結合する複素環として挙げた複素環と同様なものが挙げられ、 カルパ モイルの窒素原子に結合するァリールとしては、 フエニル、 1 一ナフチル 、 2—ナフチル、 フエナントリル、 アントリル（anthryl)等が挙げられる 。 ) 、
(1) ^— 2アルキレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ） 、
(J)ォキソ、
(K)ホルミル、
(D C - 6アルキル-カルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プ 口ピル力/レポ二ノレ、 イソプロピルカルボ二ノレ、 ブチルカルボニル、 イソブ チノレカノレポ二ノレ、 sec—プチノレカノレボニノレ、 tert—プチノレカノレポ二ノレ、 ペン チノレ力/レポ二/レ、 へキシノレカノレポ二ノレ等） 、
(M) C6_147リールカルボニル （例えば、 ベンゾィル、 1 一ナフチルカルボ- ル、 2—ナフチルカルポニル、 フエナントリルカルボニル、 アントリル (anthryl)カルポニル等） 、
(N)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5員環 （例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル、 2-フ リ ル、 3-フ リル、 2-ピロリノレ、 3-ピロリル、 2 -ォキサゾリル、 4-ォキサゾリ ル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3 -ピ ラゾリル、 4 -ビラゾリル、 5 -ビラゾ.リル、 2-ィミダゾリル、 4-ィミダゾリ ル、 5-イミダゾリル、 3-イソォキサゾリル、 4 -イソォキサゾリル、 5-イソ ォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル
、 3- (1， 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3， 4-ォ キサジァゾリル、 3- (1， 2, 4-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 4-チアジアゾリル） 、 1, 3， 4-チアジアゾリル、 4- (1, 2， 3-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 3-チアジ ァゾリル）、 1， 2， 5-チアジアゾリル、 1， 2, 3-トリアゾリル、 1， 2, 4-トリア ゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイ ミダジニル、 ジォ キソトリアジニル、 ピロリジニル等） 一カルボニル、
(0)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 6員環 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリ ジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド -3-ピリジル、 N-ォキシド- 4 - ピリジル、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジュル、 N-ォキシ ド- 2-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ミジ -ル、 N -ォキシド- 5-ピリ ミ ジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 - モノレホリニル、 ピペリジニノレ、 ピラ二/レ、 チォピラニノレ、 1, 4-ォキサジニ ノレ、 1, 4-チアジニル、 1， 3 -チアジ二ノレ、 2-ピぺラジュノレ、 3-ピペラジニル 、 トリアジニル、 ォキソ トリアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル 、 ピラジュル、 N-ォキシド- 3-ピリダジ-ル、 N-ォキシド- 4-ピリダジニル 等） -カルボ-ノレ、
(P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ、 原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 （例えば、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾ口 [ 1， 5-b]ピリダジニ ル、 トリアゾ口 [4, 5-b]ピリダジ -ル、 ベンゾィミダゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 フタラジュル、 キナゾリニル、 キノキサリ ュル、 インドリジニル、 キノ リジニル、 1， 8-ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルパゾリル、 アタ リジニル、 フエナ ントリジニノレ、 クロマ二/レ、 ベンゾォキサジ二/レ、 フエナジ二ノレ、 フエノ チアジュル、 フエノキサジ-ノレ等） -カノレポ二ノレ、
(Q) R 3 > O - N = C H - ( R 3 ' は水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示し、 上記 R 3 'で示される 「置換基を有していてもよい炭 化水素基」 としては、 上記 「環 Aがさらに有していてもよい置換基」 で示 した 「炭化水素基」 と同様のものが挙げられる） 、
等が挙げられる。 これらの置換基を置換可能な位置に有していてもよく、 置換基の数は、 環 Aがベンゼン環のとき 1ないし 4個、 その他の環のとき 1な いし 3個である。 これらの置換基は、 さらに、 その置換可能な位置に上記 定義の置換基を有していてもよく、 置換基の数は、 特に限定されない。 上記 「炭化水素基」 の 「置換基」 と しては、 好ましくは、 (1)モノ-また はジ- - 6アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロ ピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ィソプチルァミノ、 sec -プチルァミノ、 tert -プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルアミ ノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピ ルァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ等） 、 (2) _14ァリール (フエ二 ル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル、 フエナントリル、 アントリル等） 、 (3)保 護基 （例えば、 tert-ブチル (ジメチル) シリル [TBDMS]等） で保護されて いてもよいヒ ドロキシ、 （4)ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等) 、 （5)シァノ、 (6)カルボキシル、 (7) ( 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチノレチォ、 プロピルチオ、 イソプロピノレチォ、 プチルチオ 、 イソプチ/レチォ、 sec-プチ/レチォ、 tert -プチノレチォ、 ペンチ/レチォ、 へキシルチオ等) 、 (8) ( 6ァルキルスルホニル (例えば、 メチルスルホ- ル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル、 イソプチルスルホニル、 sec -プチルスルホニル、 tert-プチルスルホ -ル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニノレ等） 、 (9) ( 6アルコキシカルポニル (例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシ カノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 イソプロポキシカノレポ二ノレ、 プトキ シカルボニル、 イソブトキシカノレポニル、 sec -プトキシカノレボニノレ、 tert-プトキシカルボ-ル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシ カルボニル等） 、 （10)カルパモイル、 （11) N-モノ- — 6アルキルカルパモ ィル （例えば、 メチルカルパモイル、 ェチルカルパモイル、 プロピルカル パモイル、 イソプロピルカルパモイル、 ブチルカルバモイル、 イソプチル カノレパモイノレ、 sec—プチノレ力ノレ/ モイノレ、 tert—プチノレ力ノレ/くモイ 7レ、 ぺ ンチルカルパモイル、 へキシルカルパモイル等） 、 （12) N，N-ジ- C 6アル キル力ルバモイル （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル、 ジプロピルカルパモイル、 ジイソプロピルカルパモイル、 ブチルカル パモイル、 ジプチルカルバモイル等） 、 （13)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （ 例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリル、 2-ピロ リル、 3- ピロ リル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾ リル、 4-チァゾリル、 5-チァゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5 -ピ ラゾリル、 2-ィ ミダゾリル、 4-ィ ミダゾリル、 5-ィ ミダゾリル、 3-ィ ソォ キサゾリル、 4-ィソォキサゾリル、 5 -ィソォキサゾリル、 3-イソチアゾリ ル、 4 -ィソチアゾリル、 5-イソチアゾリル、 3 -（1， 2， 4-ォキサジァゾリル) 、 5- (1， 2, 4-ォキサジァゾリル）、 1, 3， 4 -ォキサジァゾリル、 3- (1 , 2, 4 -チ アジアゾリル）、 5- (1, 2， 4-チアジアゾリル）、 1, 3, 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 5 -（1， 2, 3-チアジアゾリル）、 1， 2, 5 -チアジアゾ リル、 1, 2, 3-トリアゾリル、 1, 2， 4-トリアゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H - テ トラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソ トリアジニル、 ピロ リジュ ル等） 、 （14) (^ _ 2 0ァシルァミノ等が挙げられる。
また、 「炭化水素基」 と しては、 (i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミ ノ、 （i i i)モ ノ- - 6アルキルアミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ィソプチルァミノ、 sec - プチルァミノ、 tert -プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ等 ) 、 （iv)ジ- アルキルアミノ (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジプチ ルァミノ等) 、 (v) ^ ^アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソプトキシ、 sec -プトキシ、 tert-プトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシレオキシ等） および（vi)ハロゲ ン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 .ヨウ素） から選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい C6 1 4ァリール （例えば、 フエニル、 1-ナフチル、
2-ナフチル、 アントリル、 フエナントリル等） が好ましい。 - 炭化水素基として、 （ 6アルキル、 C3_8シクロアルキルが好ましい。
好ましくは、 環 Aがさら.に有していてもよい置換基としては、 （a) (i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、— （i i i)モノ- _ 6アルキルアミノ （例えば、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァ ミノ、 イソプチルァミノ、 sec -プチルァミノ、 tert-プチルァミノ、 ペン チルァミノ、 へキシルァミノ等） 、 （iv)ジ- — 6アルキルアミノ （例えば 、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピル ァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ等） 、 (v) ^ 6アルコキシ （例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソ ブトキシ、 sec-プトキシ、 tert -ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオ キシ等） および（vi)ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 _ 1 4ァリール （例えば 、 フエエル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 アントリノレ、 フエナントリル等）
(b)シァノ、
(c)ヒ ドロキシ、
(d)カルボキシ、
(e)ニ ト ロ、 、
(f)ジ- — 6アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジプチルアミ ノ等） を有していてもよい C 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） 、
(g) C, _ 6アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-プトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、
(! C - eアルキル-カルボニルォキシ. （例えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチルカルボエノレオキシ、 プロピルカルボニノレオキシ、 イソプロピノレカノレ ボニノレオキシ、 プチ/レカルボニルォキシ、 イソプチルカノレボニルォキシ、 sec-ブチルカルポニルォキシ、 tert-プチルカルポニルォキシ、 ペンチル カノレポュノレオキシ、 へキシノレ力/レポニノレオキシ等） 、 ( c^ 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ
、 イソプロピノレチォ、 プチ/レチォ、 ィソブチ/レチォ、 sec-プチルチオ、 tert -プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等) 、
ϋ) (^ _ 6アルキルスルフィエル (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルス ルフィニル、 プロピノレスノレフィ二ノレ、 イソプロピルスルフィニル、 プチノレ スノレフイエノレ、 ィソプチノレスノレフィ二ノレ、 sec-ブチノレスノレフィ二ノレ、 tert—ブチノレスルフィニル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフィ二 ル等） 、
(1^ (^ 6アルキルスルホニル （例えば、 メチルス/レホニル、 ェチルスルホ 二ノレ、 プロピノレスノレホニノレ、 イソプロピノレスノレホニノレ、 プチルス/レホニノレ 、 イ ソプチルス/レホニノレ、 sec-ブチノレスルホ-ノレ、 t ert-プチ/レス/レホニ ル、 ペンチルス/レホニル、 へキシルスルホニル等) 、
(1)ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
(m)ァミノ、
(n)モノ- - 6アルキルアミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソプチルァミノ、， sec -プチルァミノ、 tert-プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルアミ ノ等） 、
(0)ジ- —6アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジプチルアミ ノ等） 、
(P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2 -フ リル、 3-フリ /レ、 2-ピロ リル、 3-ピロ リル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾ リル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3- ピラゾリル、 4 -ビラゾリル、 5-ビラゾリル、 2-ィミダゾリル、 4-ィミダゾ リル、 5-イミダゾリル、 3-イソォキサゾリル、 4-イソォキサゾリル、 5 -ィ ソォキサゾリル、 3 -イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5 -イソチアゾリ ル、 3- (1， 2， 4 -ォキサジァゾリル〉、 5- (1， 2， 4 -ォキサジァゾリル）、 1, 3, 4- ォキサジァゾリル、 3 -（1, 2, 4-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 4-チアジアゾリ ル）、 1， 3， 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2， 3-チアジアゾリル）、 5 -（1， 2, 3-チア ジァゾリル）、 1, 2, 5-チアジアゾリル、 1， 2, 3 -トリアゾ Vル、 1， 2, 4-トリ ァゾリル、 1H -テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイミダジュル、 ジ ォキソトリアジニル、 ピロリジニル等） （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 (i i)ァミ ノ、 （i i i)モノ- — 6アルキルァミ ノ、 （iv)ジ- — 6アルキルアミ ノ、 （v!J C - eアルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 . 3-ピリジル、 4 -ピ リジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキシド- 4 -ピリジル、 2-ピリ ミジェル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル、 N-ォキ シド- 2-ピリミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 5-ピリ ミジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 -モルホリニル、 ピペリジニル、 ビラニル、 チォビラニル、 1， 4 -ォキサジ ュル、 1， 4-チアジニル、 1， 3-チアジニル、 2-ピぺラジュノレ、 3-ピぺラジュ ル、 ト リアジニル、 ォキソ ト リアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジュ ル、 ピラジュル、 N-ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジニ ル等） （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i)モノ- C 6アル キルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v) C, _ 6アルコキシおよび（vi) ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフリル 、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ [1, 5-b]ピリダジ ニル、 トリァゾロ [4， 5-b]ピリダジ ル、 ベンゾィミダゾリル、 キノ リル 、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジュル、 キナゾリニル、 キノキサ リニル、 インドリジュル、 キノリジニル、 1, 8-ナフチリジニル、 プリニル 、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルパゾリル、 ァクリジニル、 フエ ナントリジニル、 クロマ二ノレ、 ベンゾォキサジニノレ、 フエナジニル、 フエ ノチアジニル、 フエノキサジニル等） （この 2環性または 3環性縮合環基は (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v)^ 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし3個有していてもよい） 、
(s)^ 6アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシ カノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二/レ、 イソプロポキシカノレポ二/レ、 ブトキ シカルボニル、 イソブトキシカルポニル、 sec-ブトキシカルポ二ノレ、 tert-ブトキシカルポニル、 ペンチノレオキシカルポ-ノレ、 へキシノレォキシ カノレポ二/レ等） 、
(t)カルパモイル、
(u)N -モノ- — 6アルキルカルパモイル （例えば、 メチルカルパモイル、 ェ チルカルパモイル、 プロピルカルパモィル、 イソプロピル力ルバモイル、 プチノレカノレパモイノレ、 イ ソプチノレカノレバモイノレ、 sec -プチノレカノレバモイノレ 、 tert -プチノレカノレバモイノレ、 ペンチノレカノレパモイノレ、 へキシノレカスレパモ ィル等） 、
(v)N， N-ジ- - 6アルキル力ルバモイル (例えば、 ジメチルカルパモイル、' ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル、 ジイソプロピル力ルバ モイル、 ブチルカルパモイル、 ジブチルカルパモイル等） 、
(w)^^アルキレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ） が挙げられる。
環 Aと しては、 （a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6アルキ ルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （ ）。,— 6アルコキシおよび（vi)ハ ロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール 、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （。ニトロ、 （f)ジ- — 6ァ ルキルアミノを有していてもよい C 6アルキル、 （8)0^6アルコキシ、
(h)^ 6アルキル -カルボニルォキシ、 ）^ 6アルキルチオ、 （^C -eアル キルスルフィエル、 （! C 6アルキルスルホニル、 （1)ハロゲン、 （m)アミ ノ、 （n)モノ- C 6アルキルァミノ、 （0)ジ- -6アルキルァミノ、 （p)炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5員環基 .（この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （i i)アミノ、 (i i i)モノ- (卜 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- (ト 6アルキルァミノ、 （v) !^ 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ 、 （i i)ァミノ、 （i i i)モノ- C】— 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァ ミノ、 （v) ^ ^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 基 （この 2環性または3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i) モノ- C! 6アルキルァミノ、 (iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v) ^ 6アルコキ シぉよぴ（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ) 、 （s) ^ 6アルコキシ力ルポニル、 （t)カルパモイル、 （u) N-モノ- — 6ァ ルキルカルバモイル、 (v) N， N-ジ- C,— 6アルキルカルパモイル、 (w) C, _ 2 T ルキレンジォキシから選 れる置換基を 1ないし 4個有していてもよいベン ゼン環が好ましい。 . また、 環 Aは、 好ましくは、 （a)ヒ ドロキシ、 （b)シァノ、 （c)カルボキ シル、 （d)モノまたはジーアルキルカルパモイル （すなわち、 上記 N -モノ- _ 6アルキル力ルバモイルぉよぴ N, N-ジ- — 6アルキル力ルパモイル） 、 (e)ァシルァミノ （すなわち、 上記 — 2。ァシルァミノ） 、 （f)アルキルァ ミノ （すなわち、 上記モノ- アルキルァミノおよぴジ- アルキルァ ミノ） または（g)アルコキシカルボニル (すなわち、 上記 C! 6アルコキシ カルボュル） から選ばれる置換基を 1個〜 4個有していてもよい、 あるい はそれらの置換基を 1個〜 4個有する炭化水素基で置換されていてもよい ベンゼン環である。 ベンゼン環における置換基の位置は特に限定されない 上記炭化水素基で置換されていてもよいベンゼン環の 「炭化水素基」 と しては、 例えば、 （1) — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル
、 イ ソプロピノレ、 プチノレ、 イ ソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 ペン チル、 へキシル等) 、 (2)C2 6アルケニル (例、 ビュル、 ァリル、 1-プテ ュル、 2-ブテニル等） 、 （3)C2-6アルキ-ル （例、 ェチュル、 プロパルギ ル、 2 -プチニル、 5 -へキシュル等) 、 (4)C3 8シク口アルキル (例、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチル等) 、 (5)c6 14ァリール (例、 フエニル、 1-ナフ チル、 2-ナフチル、 アントリル、 フエナントリル等） 、 （6)C7 14ァラルキ ル （例、 ベンジル、 フユネチル等） 等が好ましい。
化合物（I- a)中、 Xは酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は水素原子また は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を示す。 R3で表される 「 置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例え ば、 (1) — 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチノレ、 イソプチル、 sec-プチノレ、 tert -プチノレ、 ペンチノレ、 へキシ ル等） 、 （2)C2-6アルケニル (例、 ビュル、 ァリル、 1-プテュル、 2 -プテ ュル等） 、 (3)C2 6アルキニル (例、 ェチュル、 プロパルギル、 2 -プチ二 ル、 5-へキシニル等） 、 （4)C6_147リール環 （例、 ベンゼン、 ナフタレン 、 アントラセン、 フエナントレン等) と縮合していてもよい C3_8シクロア ルキノレ (例、 シク口プロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへ キシル、 シク口へプチル、 シクロォクチノレ、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ド ロナフタレン一 1—ィル、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー 1ーィル 、 6， 7, 8，9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [7]アンヌレン- 5 -ィル等） 、 (5)C3—。 シクロアノレカン (例、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン等） と縮合していても よい C6_14ァリール (例、 フエニル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル、 アントリ ル、 フエナントリル、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1ーィ ル等） 、 （6) _14ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等） 等が挙げら れる。
R3で表される置換基を有していてもよい炭化水素基の 「置換基」 として は、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ 、 置換基の数は 1ないし 3個である。 としては酸素原子または NR3 (R3は水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す） が好ましい。
より好ましくは、 Xは酸素原子または NR3 (Rsは（1)水素原子、 （2) (a) (i) ヒ ドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノ- C! 6アルキルァミノ、 (iv)ジ- C!— 6 アルキルァミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ド 口キシ、 (d)カルボキシ、 (e)ニトロ、 (f) ジ- C 6アルキルアミノを有し ていてもよい C! 6アルキル、 （g)^^アルコキシ、 （h)C 6アルキル-カルボ ュルォキシ、 （iiC!-eアルキルチオ、 （」）^— 6アルキルスルフィニル、 0 (^ 6アルキルスルホニル、 （1)ハロゲン、 （m)ァミノ、 （n)モノ- ァ ルキルァミノ、 （0)ジ- _6アルキルァミノ、 （p)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6アルキル ァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァミノ、 （v)^ 6アルコキシおよび（vi)ハロ ゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （q)炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モ ノ- Cr— 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 (v)^ 6アルコキシ および（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環 性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6アルキルアミ ノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （ν)(^-6アルコキシおよび（vi)ハロゲン から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （ _6アルコキ シカルボニル、 （t)カルパモイル、 （u)N -モノ- -6アルキルカルパモイル
、 （V) N，N -ジ- — 6アルキルカルパモイルおよび（w)^^アルキレンジォキ シ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C!-6アルキル、 （3)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい C2_6アルケニル、 （4)前記置換基 A群から選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルキニル、 （5)前記置換基 A 群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク口アルキル 、 （6)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリールまたは（7)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C7 14ァラルキルを示す） である。 なかでも酸素原子ま たは NHが好ましい。
化合物（I)中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す。 R1で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 として は、 前記の で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様 のものがあげられる。
R1としては、 （1)水素原子または（2) (a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ- C} 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- C 6アルキルァミノ、 (v)C1.6T ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい C6 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)力ルポキシ、 (e) ュトロ、 (f) ジ- C 6アルキルアミノを有していてもよい — 6アルキル、 ( ） —6アルコキシ、 （h)^ 6アルキル-力ルポュルォキシ、 ） — 6アルキ ルチオ、 （_]·)( — 6アルキルスルフィエル、 O C! - eアルキルスルホニル、
(1)ハロゲン、 (m)ァミノ、 (n)モノ- C, -6アルキルァミノ、 (0)ジ- — 6アル キルァミノ、 （p)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキ シ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキル ァミノ、 （ν)(^_6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基 は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （ii.i)モノ- C! 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v)^ 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子
、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性 または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iV)ジ- C — 6アルキルアミ ノ、 （V) 6アルコキシおよび（Vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （S) ^ 6アルコキシカルボ-ル、 （t)カルパモイ ル、 （u)N-モノ- C 6アルキルカルパモイル、 （v)N，N-ジ- (^_6アルキルカル ( --、^モイルぉよび ） -2アルキレンジォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキルが好ましく、 なかでも水素原子または — 6アルキル、 特に水素原子が好ましい。
化合物（I)中、 R2は、
(1)式
- S02NR4R5
B1 、 〔式中、 環 B1はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1は結合手 または置換基を有していてもよい (^— 6アルキレン、 R4は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R5は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R4および R5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
Figure imgf000078_0001
〔式中、 環 B2はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手 または置換基を有していてもよい (^_6アルキレン、 R6は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6および R7は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
Figure imgf000079_0001
〔式中、 環 B3はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手 または置換基を有していてもよい (^ - 6アルキレン、 R8は（a)水素原子、 （b) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよ い複素環基を、 R9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置 換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R8および R9は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい （但し、 R8が水素原子のとき、 R9は (a)置換基を有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有していてもよい ァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい複素環基で置換された アルキル基である） 〕 で表される基、
(4)式
Figure imgf000079_0002
〔式中、 環 B4はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 R1。は（a)水素原子、 ' (b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していても よい複素環基を、 R1 1は（a)置換基を有していてもよい芳香族基、 （b)置換 基を有していてもよいァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい 複素環基で置換されたアルキル基を示す、 あるいは R1 Qおよび R1 1は隣接す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形 成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000079_0003
〔式中、 環 B5はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R1 2および R1 3は、 同一 または異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基 または（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 2および R1 3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (6)式
B6ヽ ~ Z6-CONR14R15
〔式中、 環 B6はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手 または置換基を有していてもよい ( 6アルキレン、 R1 4および R1 5は、 同一 または異なって、 （a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 4および R1 5は隣接する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式
Figure imgf000080_0001
〔式中、 環 B7はさらに置換基を有していてもよい C1 () _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z7は結合手または置換基 を有していてもよい Cい 6アルキレン、 R1 6は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 7は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 6および R1 7は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式 '
Figure imgf000080_0002
〔式中、 環 B8はさらに置換基を有していてもよい 。― 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z8は結合手または置換基 を有していてもよい _ 6アルキレン、 R1 8は（a)水素原子、 （b)置換基を有 していてもよい炭化水素基または（c)置換基を有していてもよい複素環基 を、 R1 9は（a)置換基を有していてもよい炭化水素基または（b)置換基を有 していてもよい複素環基を示す、 あるいは R1 8および R1 9は隣接する窒素原 子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または
(9) 式
Figure imgf000081_0001
〔式中、 環 B9はさらに置換基を有していてもよい C6_14ァリール環またほさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環 （ただし、 Xが酸素原子の場 合、 環 B9はインドール環ではない） 、 Z9は結合手または置換基を有してい てもよい _6アルキレン、 R2°は置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基、 nは 0〜 2の整数を示す〕 で表わ される基を示す。
環 B1〜環 B6で表される、 「さらに置換基を有していてもよいベンゼン環
」 の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と 同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
環 B7および環 B8で表される、 「さらに置換基を有していてもよい C1()_14 ァリール環」 の 「^。- 14ァリール環」 としては、 例えば、 ナフタレン環、 フエナン ト レン環、 アン トラセン環等が挙げられる。 、 環 B7および環 B8で表される、 「さらに置換基を有していてもよい Cm 4 ァリール環」 の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよ い置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
環 B9 で表される、 「さらに置換基を有していてもよい C6_147リール環 」 の 「 6 _14ァリール環」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環
、 フエナントレン環、 アントラセン環等が挙げられる。
環 B9 で表される、 「さらに置換基を有していてもよい 06_14ァリール環
J の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と 同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
環 B7、 環 B8お よ ぴ環 B9 で表される、 「さらに置換基を有していても よい芳香族複素環」 の 「芳香族複素環」 としては、 5員の芳香族複素環基
(例えば、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 チア ゾール環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 イソォキサゾール環、 イソチ ァゾール環、 1， 2， 4-ォキサジァゾール環、 1， 3, 4-ォキサジァゾール環、 1， 2, 4-チアジアゾール環、 1, 3， 4-チアジアゾール環、 1 , 2, 3-トリァゾール 環、 1, 2, 4-トリァゾール環、 1H-テトラゾール環、 2H-テトラゾール環等） 、 6員の芳香族複素澴 （例えば、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 'トリアジ二 ン環、 ピリダジン環、 ピラジン環等） 、 2環性または 3環性縮合芳香族複素 環 （例えば、 ベンゾフラン環、 ベンゾチアゾ一ル環、 ベンゾォキサゾール 環、 テトラゾロ [1， 5-b]ピリダジン環、 トリアゾ口 [4， 5-b]ピリダジン環、 ベンゾイミダゾール環、 キノ リン環、 イソキノ リン環、 シンノリン環、 フ タラジン環、 キナゾリン環、 キノキサリン環、 インドリジン環、 キノリジ ン環、 1，8-ナフチリジン環、 プリン環、 プテリジン環、 ジベンゾフラン環 、 カルパゾール環、 アタリジン環、 フエナントリジン環、 クロマン環、 ベ ンゾォキサジン環、 フエナジン環、 フエノチアジン環、 フエノキサジン環 等） 、 インドール環等が挙げられる。
環 B7、 環 お よ ぴ環 B 9 で表される、 さらに置換基を有していてもよ い芳香族複素環の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していても よい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。 -
Zi〜Z9で表される 「置換基を有していてもよい ^ 6アルキレン」 の 「 ― 6アルキレン」 としては、 例えば、 - CH2 -， -CH2 CH2 -, -CH2 CH2 CH2 -， 一 CH2 CH2 CH2 CH2一， -CH2 CH2 CH2 CH2 CH2一， -CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2—が挙げられる o
1〜？9で表される置換基を有していてもよい _ 6アルキレンの 「置換基 」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが 挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3、 R1 4、 R1 5、 R1 6、 R1 7、 R1 8、 R1 9お よ び R2 Qで表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 とし ては、 前記の R3で表される '「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同 様のものが挙げられる。
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0、 R1 2、 R1 3、 R1 4、 R1 5、 R1 6、 R1 7、 R1 8、
R1 9お よ ぴ R2 flで表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複 素環基」 としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （例えば、 2-チェ- ル、 3 -チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ピロ リル、 3—ピロ リル、 2—ォキ サゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリ ル、 5-チァゾリル、 3 -ビラゾリル、 4 -ビラゾリル、 5 -ビラゾリル、 2-ィミ ダゾリル、 4-ィ ミダゾリル、 5-ィ ミダゾリル、 3-ィソォキサゾリル、 4-ィ ソォキサゾリル、 5-イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾ リル、 5 -ィソチアゾリル、 3 -（1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1， 2, 4-ォキ サジァゾリル）、 1， 3， 4-ォキサジァゾリル、 3- (1, 2, 4-チアジアゾリル）、 5- (1， 2， 4-チアジアゾリル）、 1, 3， 4-チアジアゾリル、 4- (1, 2， 3-チアジア ゾリル）、 5- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 1， 2， 5-チアジアゾリル、 1，2，3 -ト リアゾリル、 1, 2， 4-トリアゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニノレ等の 5員環基 ； 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォ キシド -3-ピリジル、 N-ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリ ミジュル、 4-ピリ ミ ジニル、 5-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 2-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 4-ピ リ ミジニル、 N -ォキシド- 5 -ピリ ミジニル、 2-チオモルホリニル、 3 -チォ モルホリニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、 ピペリジニル、 ピラニ ノレ、 チォピラエル、 1， 4 -ォキサジニル、 1， 4-チアジニル、 1, 3 -チアジニル 、 2-ピぺラジュル、 3-ピぺラジュル、 トリアジニル、 ォキソ トリアジニル 、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジ -ル、 ピラジュル、 N-ォキシド- 3-ピリダ ジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジ -ル等の 6員環基） 等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 前記 の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基 の数は 1ないし 3個である。
R4および Rs、 R6および R7、 R8および R9、 R12および R13、 R14および R15、
R16および R17、 R18および R19が隣接する窒素原子とともに環を形成する場 合、 - NR4RS、 - NR6R7、 - NR8R9、 - NR12R13、 - NR14R15、 - NR16R17および-
NR18R19で表される基はそれぞれ 1 -ピロリジニル、 1-ピロリ エル、 1-ピロ リル、 ァゼパン- 1-ィル、 1-ィミダゾリジニル、 1-ィミダゾリニル、 1-ィ ミダゾリル、 2-ピラゾリジニル、 2-ピラゾリニル、 1-ピラゾリル、 1-ィン ドリニル、 1-ィンドリル、 2-ィソインドリニル、 2-ィソインドリル、 2， 3- ジヒ ドロ- 1H -インドール- 1 -ィル、 1-ピペリジル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ナフ チリジン - 1(2H)-ィル、 1,2， 3,4-テトラヒ ドロキノ リン- 1 -ィル、 3, 4-ジヒ ドロキノ リン - 1 (2H)-ィル、 3, 4-ジヒ ドロイソキノ リン- 2 (1H)-ィル、 1 -ピ ペラジニル、 ォクタヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィル、 ォクタヒ ドロイソキノ リン- 2(1H)-ィル、 3， 4 -ジヒ ドロキノキサリン - 1(2H)-ィル、 1H -ァゼピン- 1 -ィル、 2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン - 1 -ィル、 2, 3, 4， 5-テト ラヒ ドロ— 1H - 1—ベンゾァゼピン— 1—ィル、 1, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2H— 2 -べ ンゾァゼピン -2-ィル、 3, 4， 5, 6-テトラヒ ドロ - 1 -べンゾァゾシン - 1 (2H) - ィル、 2，3-ジヒ ドロ- 4，卜べンゾチアゼピン- 1(5H)-ィル、 3，4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾチアゼピン- 5 (2H)-ィノレ、 2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピ ン- 1(5H)-ィル、 2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 1 (5H)-ィル、 1,2， 4， 5-テトラヒ ドロ- 3H- 3 -ベンゾァゼピン- 3 -ィル、 2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ -1Η- 1, 5-ベンゾジァゼピン - 1_ィル、 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ- 1H- 1，4マ ベンゾジァゼピン- 1-ィル、 2， 3-ジヒ ドロ- 4H- 1， 4-ベンゾォキサジン- 4-ィ ル、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H-1, 4-ベンゾォキサジン-卜ィル、 3, 4-ジヒ ドロ- 1，5- ベンゾォキサゼピン- 5(2H)-ィル、 5，6，7，8-テトラヒ ドロ- 4H-チエノ [3, 2- b]ァゼピン - 4 -ィル、 4-モルホリ -ル、 4-チオモルホリ ニル、 2, 3-ジヒ ド 口- 4H-ピリ ド [3， 2 - b] [1,4]ォキサジン- 4-ィル、 2， 3-ジヒ ドロ- 4H- 1,4 -べ ンゾチアジン- 4-ィル、 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロピラゾ口 [4， 3-b] ァゼピ ン- 4(1H)-ィル等から選ばれる環状基を示す。 該環状基は置換基を有して いてもよく、 その置換基は前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と 同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
R11で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 としては、 芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。 該芳香 族炭化水素基としては、 例えば、 フエニル、 卜ナフチル、 2-ナフチル、 ァ ントリル、 フエナントリル等の C6„14ァリールが挙げられる。 該芳香族複 素環基としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族複素環基 （例えば 、 2—チェ二ノレ、 3-チェ二ノレ、 2—フリノレ、 3—フ リノレ、 2—ピロリ /レ、 3—ピロリ ル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チァゾリル、 5-チァゾリル、 3 -ビラゾリル、 4 -ビラゾリル、 5-ピラゾリ ル、' 2-ィミダゾリル、 4-ィミダゾリル、 5-ィミダゾリル、 3-ィソォキサゾ リル、 4 -イ ソォキサゾリル、 5 -ィ ソォキサゾリル、 3-イ ソチアゾリル、 4— イソチアゾリル、 5-イ ソチアゾリル、 3- (1, 2， 4 -ォキサジァゾリル）、 5- (1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3, 4-ォキサジァゾリル、 3 -（1， 2, 4-チアジ ァゾリル）、 5- (1， 2， 4-チアジアゾリル）、 1, 3, 4-チアジアゾリル、 4-
(1, 2, 3-チアジアゾリル）、 5- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 1, 2, 5-チアジアゾ リル、 1， 2, 3—ト リ アゾリル、 1, 2， 4-ト リ アゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H - テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジュ ル等の 5員環芳香族複素環基； 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N- ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキシド- 4-ピリジル 、 2-ピリ ミジエル、 4_ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル、 N -ォキシド- 2-ピ、 リミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリミジ -ル、 N-ォキシド- 5-ピリミジ -ル、 トリアジニル、 ォキソ トリアジニル、 3-ピリダジニル、 4 -ピリダジニル、 ピラジュル、 N-ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジニル等 の 6員環芳香族複素環基） およびこれらの 5または 6員環芳香族複素環基と ベンゼン環が縮合してなる縮合環基等が挙げられる。
R1 1で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 と しては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げ られ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
R1 1で表される 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「ァラル キル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル等の _ 1 4ァラルキル があげられる。
R1 1で表される 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「置換基
」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが 挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
R1 1で表される 「置換基を有していてもよい複素環基で置換されたアル キル基」 の 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル 、 イ ソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 ペン チル、 へキシル等の —6アルキルがあげられる。
R で表される 「置換基を有していてもよい複素環基で置換されたアル キル基」 の 「複素環基」 としては、 （i)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例え ば、 2—チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリル、 2-ピロ リル、 3-ピロ リル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル 、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5-ピラゾ リル、 2-ィ ミダゾリル、 4-ィ ミダゾリル、 5-ィ ミダゾリル、 3-ィ ソォキサ ゾリル、 4 -ィソォキサゾリル、 5 -ィソォキサゾリル、. 3-ィソチアゾリル、 4 -イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル、 3- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5 - (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 1, 3, 4-ォキサジァゾリル、 3- (1， 2， 4-チアジ ァゾリル）、 5- (1， 2， 4-チアジアゾリル）、 1, 3， 4-チアジアゾリル、 4— ' (1， 2， 3-チアジアゾリル）、 5-（1， 2， 3-チアジアゾリル）、 1, 2， 5-チアジアゾ リル、 1, 2, 3-トリアゾリル、 1， 2， 4-トリアゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H- テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニ ル等） 、 （ii)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジ ル、 4-ピリジル、 N-ォキシド- 2 -ピリジル、 N-ォキシド -3 -ピリジル、 N -ォ キシド- 4-ピリジル、 2-ピリ ミジ -ル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル 、 N-ォキシド- 2-ピリミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリミジニル、 N-ォキシ ド- 5-ピリ ミジェル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリエル、 2-モル ホリ -ル、 3-モルホリニル、 ピペリジニル、 ピラニル、 チォピラニル、 1， 4-ォキサジュル、 1, 4 -チアジニル、 1， 3 -チアジニル、 2-ピペラジ-ル、
3 -ピぺラジュル、 トリアジュル、 ォキソトリアジニル、 3-ピリダジニル、
4-ピリダジニル、 ピラジュル、 N-ォキシド- 3-ピリダジュル、 N-ォキシド- 4 -ピリダジニル等） 、 i i)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 (例えば、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テ ト ラゾロ [1， 5-b]ピリダジニル、 ト リァゾロ [4， 5- b]ピリダジ -ル、 ベンゾィ ミダゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 シンノ リ -ル、 フタラジニル、 キ ナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノ リジ -ル、 1, 8 -ナフ チリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルパゾリル 、 アタリジニノレ、 フエナントリジニノレ、 クロマ二ノレ、 ベンゾォキサジニノレ 、 フエナジュル、 フエノチアジニル、 フエノキサジ-ル等） があげられる
R1 1で表される 「置換基を有していてもよい複素環基で置換されたアル キル基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 （i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 (i i i)モノ- — 6アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ 、 sec -プチルァミノ、 tert -プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァ ミノ等） 、 (iv)ジ- C! 6アルキルアミノ (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェ、 チルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ等） 、 （v) ^ 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ 、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ 、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 （vi)ハロゲン
(例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等があげられ、 複素環基上の置 換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよい。
Rl flおよび R1 1が隣接する窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素 原子からなる複素環を形成する場合、 - NR^ R1 1で表される基は卜ピロリジ ニル、 1-ピロリ -ル、 1-ピロリル、 .1-ィミダゾリジニル、 1-ィミダゾリ二 ル、 1-ィミダゾリル、 2-ピラゾリジニル、 2 -ビラゾリニル、 1 -ビラゾリル
、 1—ィンドリ ニル、 1—ィン ドリル、 2-ィ ソイン ドリ ニル、 2—ィ ソインドリ ル、 、 1-ピペリジル、 3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H) -ィル、 3， 4-ジヒ ドロ イソキノ リン - 2 (1H) -ィル、 1-ピペラジニル、 3， 4-ジヒ ドロキノキサリン- 1(2H)-ィル、 1H-ァゼピ -:!-ィル、 2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピ ン- 1-ィノレ、 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル、
1， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 2H— 2-ベンゾァゼピン— 2 -ィル、 1, 2, 4, 5—テ トラヒ ドロ-3 H- 3 -ベンゾァゼピン-3 -ィル等から選ばれる環状基を示す。 該環状 基は置換基を有していてもよく、 その置換基は前記の環 Aがさらに有して いてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個であ る。
R2としては、 （1)式
Figure imgf000088_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基、 （2)式
Figure imgf000088_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基または（3)式 6R17
Figure imgf000088_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基が好ましい。
R2としては、 なかでも、
(1)式
Figure imgf000088_0004
〔式中、 環 B2' はさらに（a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6 アルキルァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァミノ、 （v)^ アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい __14ァ リール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （ ニトロ、 ） ジ- — 6アルキルァミノを有していてもよい — 6アルキル、 （δ)^_6アルコ キシ、 （h)^ 6アルキル-力ルポニルォキシ、 （i)Cい 6アルキルチオ、 （j)^- 6アルキルスルフィュル、. O C!— 6アルキルスルホニル、 (1)ハロゲン、 (m) ァミノ、 （II)モノ- (^— 6アルキルァミノ、 （O)ジ- — 6アルキルァミノ、 （p) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァミノ、 （v)^— 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァ ミノ、 （v)Cい 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ない し 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環 基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii) モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 （v)^— 6アルコキ シおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ) 、 (s)Ci— 6アルコキシカルボニル、 (t)力ルバモイル、 (u)N—モノ— C,— 6ァ ルキルカルバモイル、 （V) N, N-ジ- _ 6アルキル力ルバモイルおよぴ (w) C,一. 2アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環、 R6' は（a)水素原子、 （b)前記 置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい —6アルキ ル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C2_6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい C3— 8シク口アルキル、 （f)前記置換基 A群から 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール、 （g)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C7— 14ァラルキ ルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記 置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R7' は（a)前記置換 基 A群から選ばれる置換基を 1ないし3個有していてもよい C6_14ァリールま たは（g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前 記置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるいは R6' および R7' は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表さ れる基、
(2)式
Figure imgf000090_0001
〔式中、 環 ' はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよいベンゼン環、 R12' 力 a)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキル、 （b)前記置換基 A群から 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2 6アルケニル、 （c)前記 置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキ ュル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ い C3_8シク口アルキル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい C6_14ァリール、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C7_14ァラルキルまたは（g)炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置 換基を有していてもよい） 、 R13' 力 S (a)前記置換基 A群から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリールまたは（b)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれ る置換基を有していてもよい） 、 あるいは R12' および R13' は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(3)式
Figure imgf000091_0001
〔式中、 環 B7' はさらに前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい芳香族複素環、 は（a)水素原子、 （b)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい — 6アルキル、 （c)前 記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アル ケニル、 （d)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい C2 6アルキニル、 （e)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい C3 8シクロアルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置 換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （g)前記置換基 A群か ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい (：7_14ァラルキルまたは (h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A 群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 R17 > は（a)前記置換基 A群 から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリールまたは (b)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置 換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい） を示す、 あるいは!?16' および R17' は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表され る基が好ましい。
R6' および!?7' 、 R12' および!?13' 、 R1 および R17' が隣接する窒素 原子とともに環を形成する場合、 -NR6' R7' 、 - NR12 ' R13' およぴ-
NR16' R17' で表される基はそれぞれ 1-ピロリジニル、 1-ピロリニル、 1-ピ 口リル、 1-ィミダゾリジニル、 1-ィミダゾリ -ル、 1-ィミダゾリル、 2-ピ ラゾリジニル、 2-ピラゾリニル、 1-ピラゾリル、 1-ィンドリニル、 1-ィン ドリル、 2-イソインドリニル、 2-イソインドリル、 、 1-ピペリジル、 3，4- ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィル、 3， 4-ジヒ ドロイソキノ リ ン- 2(1H)-ィル、 1 -ピぺラジュル、 3, 4 -ジヒ ドロキノキサリン- 1(2H)-ィル、 1H -ァゼピン - 1 -ィル、 2， 3， 4， 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン- 1-ィル、 2, 3, 4, 5-テト ラヒ ドロ - 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル、 1， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロ - 2H - 2-ベ ンゾァゼピン- 2-ィル、 1, 2, 4, 5-テトラヒ ドロ - 3H-3-ベンゾァゼピン- 3 -ィ ル、 2， 3 -ジヒ ドロ- 4H - 1， 4 -ベンゾ^ "キサジン - 4-ィル、 3， 4 -ジヒ ドロ- 1，5- ベンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィル、 4-モルホリニル、 4-チオモルホリニル 等から選ばれる環状基を示す。 該環状基は置換基を有していてもよく、 そ の置換基は前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙 げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
また、 式 （ I 一 b )
Figure imgf000092_0001
において、 環 Aおよび R1は上記定義の通りである。
R21および R22は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を有してい てもよい炭化水素基を示す。 '
R21および R22で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 として は、 前記の R3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様 のものが挙げられる。
R23は、
(1)式
Figure imgf000092_0002
〔式中、 環 B1Gはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z1()は結合手 または置換基を有していてもよい 」6アルキレン、 R24および R25は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R24および R25 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (2)式
Figure imgf000093_0001
〔式中、 環 B11はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z11は結合手 または置換基を有していてもよい (^ - 6アルキレン、 R26および R27は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R26および R27 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
B 12、 :1z-S02NR2oR29
〔式中、 環 B12はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z12は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R28および R29は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R28および R29 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 ' (4)式
Figure imgf000093_0002
〔式中、 環 B13はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z13は結合手 または置換基を有していてもよい —6アルキレン、 R3。および R31は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R3flおよび R31 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000093_0003
〔式中、 環 B"はさらに置換基を有していてもよいべ: /ゼン環、 Z14は結合手 または置換基を有していてもよい _ 6アルキレン、 2および R33は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R32および R33 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(6)式
Figure imgf000094_0001
〔式中、 環 B15はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z15は結合手 または置換基を有していてもよい — 6アルキレン、 R34および R35は、 同一ま たは異なって、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは（c)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R34および R35 は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(7)式
Figure imgf000094_0002
〔式中、 環 B16はさらに置換基を有していてもよい 。- 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z16は結合手または置換基 を有していてもよい — 6アルキレン、 R36および R37は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（ 置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あ δいは R36および RS7は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式
Figure imgf000094_0003
〔式中、 環 B17はさらに置換基を有していてもよい C1 0 _ 1 4ァリール環または さらに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z17は結合手または置換基 を有していてもよい アルキレン、 R38および R39は、 同一または異なって 、 （a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよい炭化水素基または（c)置換 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R38および R39は隣接する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
( 9 ) 式
Figure imgf000095_0001
〔式中、 環 B18はさらに置換基 ¾：有していてもよい C6_14ァリール環またはさ らに置換基を有していてもよい芳香族複素環、 Z18は結合手または置換基を 有していてもよい _6アルキレン、 R4。は置換基を有していてもよい炭化水 素基または置換基を有していてもよい複素環基、 nは 0〜 2の整数を示す
(ただし、 R21および R22が水素原子、 環 B18がチアゾール環、 Z18がメチレン であり、 かつ、 nが 2である場合、 ならびに、 R21および R22がジメチルアミ ノフエニルである場合を除く） 〕 で表される基を示す。
環 B1 Q〜環 B15で表される、 「さらに置換基を有していてもよいベンゼン 環」 の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基 と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
環 B16およぴ環 B17で表される、 「さらに置換基を有していてもよい
14ァリール環」 の 「(^。― 14ァリール環」 と しては、 例えば、 ナフタレン環
、 フエナントレン環、 アントラセン環等が挙げられる。
環 B16およぴ環 B17で表される、 「さらに置換基を有していてもよい 。-
14ァリール環」 の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していても よい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。 環 B18で表される、 「さらに置換基を有していてもよい C6_14ァリール環
J の 「C6 _14ァリール環」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環
、 フエナントレン環、 アントラセン環等が挙げられる。
環 B18で表される、 「さらに置換基を有していてもよい C6_14ァリール環 」 の 「置換基」 としては、 Ιίί記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と 同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
環 B16、 環 B17お よ ぴ環 B18で表される、 「さらに置換基を有していても よい芳香族複素環」 の 「芳香族複素環」 としては、 5員の芳香族複素環基 (例えば、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 チア ゾール環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 イソォキサゾール環、 イソチ ァゾール環、 1， 2， 4-ォキサジァゾール環、 1 , 3， 4-ォキサジァゾール環、 1, 2， 4 -チアジアゾール環、 1， 3， 4-チアジアゾール環、 1, 2， 3-トリァゾール 環、 1， 2, 4-トリァゾール環、 1H-テトラゾール環、 2H-テトラゾール環等） 、 6員の芳香族複素環 （例えば、 ピリジン環、 ピリミジン環、 トリアジ二 ン環、 ピリダジン環、 ピラジン環等） 、 2環性または 3環性縮合芳香族複素 環 （例えば、 ベンゾフラン環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾォキサゾール 環、 テトラゾロ [ 1， 5- b]ピリダジン環、 トリァゾロ [4, 5- b]ピリダジン環、 ベンゾイミダゾール環、 キノ リン環、 イソキノ リン環、 シンノ リン環、 フ タラジン環、 キナゾリン環、 キノキサリン環、 インドリジン環、 キノリジ ン環、 1 , 8-ナフチリジン環、 プリン環、 プテリジン環、 ジベンゾフラン環 、 力ルバゾール環、 ァクリジン環、 フエナントリジン環、 クロマン環、 ベ ンゾォキサジン環、 フエナジン環、 フエノチアジン環、 フエノキサジン環 、 インド一ル環等） 等が挙げられる。
環 B1 6、 環 B1 7お よ ぴ環 B1 8で表される、 「さらに置換基を有していて,も よい芳香族複素環」 の 「置換基」 としては、 前記の環 Aがさらに有してい てもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である Z1 G〜Z1 8で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキレン」 の 「 — 6アルキレン」 としては、 例えば、 - CH2 -， -CH2 CH2 - - CH2 CH2 CH2 -， - CH2 CH2 CH2 CH2 -， -CH2 CH2 CH2 CH2 CH2一， - CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2—が挙げられる 1。〜？1 8で表される置換基を有していてもよい —6アルキレンの 「置換 基」 としては、 前記の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のもの が挙げられ、 置換基の数は iないし 3個である。
1^2 4 n2 5 ρ2 6 r>2 7 η2 8 p2 9 n3 0 3 1 n3 2 r>3 3 n3 4 n3 5 p3 6
R3 7、 R3 8、 R"お よ ぴ R4 °で表される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 としては、 前記の R3で表される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 と同様のものが挙げられる。
Figure imgf000097_0001
R3 7、 R3 8、 R3 9お よ び R4 °で表される 「置換基を有していてもよい複素 環基」 の 「複素環基」 としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （例え ば、 2—チェ-ノレ、 3-チェ二ノレ、 2-フリノレ、 3—フリノレ、 2—ピロリノレ、 3-ピロ リル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チァゾリル 、 4-チァゾリル、 5-チァゾリル、 3 -ビラゾリル、 4-ビラゾリル、 5 -ビラゾ リル、 2-イ ミダゾリル、 4-イ ミダゾリル、 5-イ ミダゾリル、 3-イソォキサ ゾリル、 4-イソォキサゾリル、 5 -イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4 -イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル、 3- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5 - (1, 2， 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3, 4 -ォキサジァゾリル、 3- (1, 2, 4-チアジ ァゾリル）、 5- (1， 2， 4-チアジアゾリル）、 1， 3， 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 3-チアジアゾリル）、 1， 2, 5-チアジアゾ リル、 1， 2， 3-トリアゾリル、 1, 2, 4-トリアゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H- テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジ^ ル等の 5員環基； 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N-ォキシド- 2- ピリジル、 N-ォキシド -3-ピリジル、 N-ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリミジ ニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 2-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 5-ピリ ミジニル、 2-チオモルホ リニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリ -ル、 3-モルホリ -ル、 ピぺリ ジニル、 ビラニル、 チォピラニル、 1， 4 -ォキサジニル、 1， 4-チアジニル、 1, 3-チアジニル、 2-ピぺラジュル、 3-ピぺラジュル、 トリアジニル、 ォキ ソトリアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジュル、 N-ォキ シド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジ-ル等の 6員環基） 等が挙 げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 前記 の環 Aがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基 の数は 1ないし 3個である。 R24および R25、 R26および R27、 R28および R29、 R3flおよび R31、 R32および R33、 R34および R35、 R36および R37ならびに R38および R39が隣接する窒素原 子とともに環を形成する場合、 - NR24R25、 - NR26R27、 - NR28R29、 - NR30R31 、 - NR32R33、 - NR34R35、 - NR36R37および- NR38R39で表される基はそれぞれ 1-ピロリジニル、 1-ピロリニル、 1-ピロリル、 ァゼパン- 1-ィル、 1-イミ ダゾリジニル、 1-イミダゾリニル、 1-イミダゾリル、 2 -ビラゾリジ-ル、 2 -ピラゾリニル、 1-ピラゾリル、 卜ィンドリニル、 1-ィンドリル、 2-ィソ インドリニル、 2-ィソインドリル、 2, 3-ジヒ ドロ - 1H-ィン ドール -1 -ィル 、 1-ピペリジル、 3, 4-ジヒ ドロ- 1, 5-ナフチリジン- 1(2H)-ィル、 1，2，3,4- テトラヒ ドロキノ リン -1-ィノレ、 3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル、 3,4- ジヒ ドロイソキノ リン - 2 (1H)-ィル、 1 -ピぺラジュル、 ォクタヒ ドロキノ リン— 1(2H)-ィル、 ォクタヒ ドロイソキノ リン- 2 (1H)-ィル、 3， 4-ジヒ ドロ キノキサリン - 1 (2H)-ィル、 1H-ァゼピン- 1 -ィル、 2， 3， 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン -1-ィル、 2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル、 1,3，4，5-テトラヒ ドロ— 2H— 2—ベンゾァゼピン— 2 -ィル、 3, 4， 5， 6 - テトラヒ ドロ - 1-ベンゾァゾシン- 1 (2H) -ィル、 2， 3-ジヒ ドロ -4， 1 -べンゾ： チアゼピン- 1(5H)-ィル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾチアゼピン- 5 (2H)-ィ ル、 2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン- 1(5H)-ィル、 2， 3-ジヒ ドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 1(5H)-ィル、 1,2, 4, 5-テトラヒ ドロ- 3H- 3 -ベン ゾァゼピン- 3-ィル、 2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 1- ィル、 2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 1 -ィル、 2， 3 -ジ ヒ ドロ- 4H- 1， 4-ベンゾォキサジン- 4-ィル、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4-ベンゾ ォキサジン - 1_ィル、 3,4-ジヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン- 5(2H)-ィル 、 5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 4H-チエノ [3, 2 - b]ァゼピン- 4 -ィル、 4-モルホリ ニル、 4-チオモルホリニル、 2, 3-ジヒ ドロ- 4H-ピリ ド [3， 2 - b] [1， 4]ォキサ ジン- 4-ィル、 2, 3-ジヒ ドロ- 4H-1, 4-ベンゾチアジン- 4-ィル、 5， 6, 7， 8-テ トラヒ ドロピラゾ口 [4, 3 - b] ァゼピン - 4(1H) -ィル等から選ばれる環状基 を示す。 該環状基は置換基を有していてもよく、 その置換基は前記の環 A がさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。 .
化合物（I)の好ましい形態として、 化合物 （I一 a ) が挙げられる
好ましい形態として、 式
Figure imgf000099_0001
[式中、 環 A、 Xおよび R1は上記に定義の通りであり
R2は、
(1)式
Figure imgf000099_0002
〔式中、 環 B1 1} R4および R5は上記に定義の通りである〕 で表される基
(2)式
Figure imgf000099_0003
〔式中、 環 B2 、 Z2 、 R6および R7は上記に定義の通りである〕 で表される基
(3)式
Figure imgf000099_0004
〔式中、 環 B3 、 Z3 、 R8 、 R9は上記に定義の通りである （但し、 R8が水素原 子のとき、 R9は（a)置換基を'有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有 していてもよいァラルキル基または（c)置換基を有していてもよい複素環 基で置換されたアルキル基である） 〕 で表される基、
(4)式 1
Figure imgf000100_0001
〔式中、 環 、 Z4、 R10および R11は上記に定義の通りである〕 で表される 基、
(5)式
Figure imgf000100_0002
〔式中、 環 、 Z5、 R12および R13は上記に定義の通りである〕 で表される 基、
(6)式
Figure imgf000100_0003
〔式中、 環 B6、 Z6、 R14および R15は上記に定義の通りである〕 で表される 基、
(7)式
Figure imgf000100_0004
〔式中、 環 B7、 Z7、 R16および R17は上記に定義の通りである〕 で表される 基、 または、
(8)式 z 8R19
Figure imgf000100_0005
〔式中、 環 B8、 Z8、 R18および R19は上記に定義の通りである〕 で表される 基を示す；
但し、
7—クロロー 1一 [4一 （1， 4ージヒ ドロー 2, 4—ジォキソー 3 ( 2 H) —キナゾリニル） ベンゾィル] 一 2 , 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン、 および、 N, N ジプチノレ一 4-— ( 1， 4ージヒ ドロー 2, 4—ジォキソー 3 ( 2 H) キナゾリ -ル） ベンゼンスルホンアミ ド
を除く ]で表される化合物が挙げられる。
また、 化合物（I)の好ましい形態としては、 環 B2、 環 B5、 環 B11お よ ぴ環 B14が 、 同 一 ま た は異 な っ て 、 さらに（a) (i)ヒ ドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノ- C 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- (^— 6アルキルアミ ノ、 ） _6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)力 ルポキシ、 （ ニトロ、 （f) ジ- —6アルキルアミノを有していてもよい ( 6アルキノレ、 （ )^_6アルコキシ、 （h)^^アルキル-力ルポニルォキシ、 ） -6アルキルチオ、 0)^ 6アルキルスルフィニル、 (k)^ 6アルキルス ルホニル、 （1)ハロゲン、 （m)ァミノ、 （n)モノ- C 6アルキルァミノ、 （。） ジ- _6アルキルアミノ、 （p)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環基は (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- C 6アルキルァミノ、 (ν) -6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ、 る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環 基 （この 6員環基は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキル ァミノ、 (iv)ジ- アルキルァミノ、 (v)C — 6アルコキシおよび（vi)ハロ ゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環性縮合環基は (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァミノ、 〉。 アルコ.キシおよび（vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （s)^^アルコキシカルボ- ル、 （t)カルパモイル、 （u)N-モノ- _6アルキルカルパモイル、 （v)N，N- ジ- (^_6アルキルカルパモイルおよび（w)^^アルキレンジォキシ （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ いベンゼン環であり、
環 B7、 環 、 環 B 16お よ ぴ環 B 17が 、 同一 ま た は異 な っ て 、 さ ら に 前記置換基 A群から瓖ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい芳香族複素環であり、
1 1 1 2 Zl\ Z14、 Z16および Z17が、 同一または異なって、 結合手 または置換基を有していてもよい _6アルキレンであり、
R6、 R12、 R16、 R18、 R26、 R32、 R36お よ び R38が、 同一または異 なって、 （a)水素原子、 （b)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい —6アルキル、 （c)前記置換基 A群から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルケニル、 （d)前記置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 （e)前記置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シク口ァ ルキル、 （f)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい C6 14ァリール、 （g)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよい (7_14ァラルキルまたは（h)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員 環基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換基を有してい てもよい） （ただし、 R12は水素原子でない） であり、 かつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37お よ び R39が 、 同一または 異なって、 （a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい C 10アルキル、 （b)前記置換基 A群から選ばれる攆換基を 1な いし 3個有していてもよい C6_14ァリールまたは（c)炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ま たは 6員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記置換基 A群から選ばれる置換 基を有していてもよい） 、 あるいは、
R6および R7、 R12および！^、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、
R32および R33、 R36および R37ならびに R38および R39が 隣接する窒素原子ととも に環を形成してもよい、 化合物が挙げられる。
化合物（I)のさらに別の好ましい形態としては、 環 Aがベンゼン環、 が 酸素原子または NH、 R1が水素原子または _6アルキルであり、 環 B2、 環 B5、 環 B 11お よ び環 B 14が 、 同 一 ま た は異な っ て 、 さらにハロゲン （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等） 、 低級アルキル （例えば、 （ 6アルキル等） およぴシァノから選ばれ る置換基を 1個有していてもよいベンゼン環であり、
環 B7、 環 B8、 環 B16お よ ぴ環 B17が、 同一または異なって、 さらに置 換基を有していてもよぃチォフェン環またはフラン環であり、
Z2、 Z5、 Z7、 Z8、 Z"、 Z14、 Z16および Z17が、 同一または異なって、 結合手 または置換基を有していてもよい (^_6アルキレンであり、
R6、 R12、 R16、 R18、 R26、 R32、 R36お よ び R38が、 同一または異 なって、 シァノを有していてもよい -6アルキルであり、 かつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37お よ び R39が、 同一または異 なって、 （a)前記置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい 0アルキル、 （b)ハロゲンを有していてもよい C6 14ァリール または（c)ピリジルを示すか、 あるいは、
R6および R7、 R12および R13、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、 , R32および R33、 R36および R37ならびに R38および R39が、 隣接する窒素原子とと もに、 （1) ^ -6アルキル、 ハロゲン （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等） または (^— 6アルコキシを有していてもよい
1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン-卜ィル、 （2)(^ 6アルキルを有していても よい2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1-ィル、 （3) —6アルキルを有していて もよい 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1-ィルまたは（4)3， 4 - ジヒ ドロ- 2H - 1， 4 -べンゾォキサジン - 1-ィルを形成する、 化合物が挙げら れる。
特に、 化合物（I)において、 Xが NH、 R1が水素原子が好ましい。
また、 化合物（I)において、 環 B2、 環 B5、 環 B11お よ ぴ環 B"は、 同一 ま た は異 な っ て 、 さらに塩素原子を 1個有していてもよいベン ゼン環が好ましく、 置換されていないベンゼン環が特に好ましい。
また、 化合物（I)において、 環 B7、 環 B8、 環 B16お よ ぴ環 B17は、 同一 または異なって、 さらにハロゲン、 シァノおよびメチルから選ばれる置換 基を 1個有していてもよいチォフェン環またはフラン環が好ましく、 塩素 原子おょぴシァノから選ばれる置換基を 1個有していてもよいチォフェン 環またはフラン環が特に好ましい。
化合物（I)のさらに別の好ましい形態として、 Z2、 1 Z Z ll\ Z14、 z16および z17がそれぞれ結合手である化合物が挙げられる。
化合物（I)の別の好ましい形態としては、 例えば、 環 Aがベンゼン環、 X が酸素原子または NH、 R1が水素原子または _6アルキル、 R2が、
(1)式
Figure imgf000104_0001
〔式中、 環 ' ' はさらにハロゲンを有していてもよいベンゼン環、
R6 > ' はシァノを有していてもよい _6アルキル、 R7' ' はハロゲンを有 していてもよい C6 14ァリールまたはピリジルを示す、 あるいは R6' ' およ び R7 > ' が、 隣接する窒素原子とともに、 （1)^_6アルキル、 ハロゲンまた は -6アルコキシを有していてもよい 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 1 - ィ 、 （2)^_6アルキルを有していてもよい 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1 -ィル、 (3)^ 6アルキルを有していてもよい 2, 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -べンゾァゼピン- 1-ィルまたは（4) 3, 4-ジヒ ドロ - 2H- 1， 4-ベンゾォキサジ ン- 1 -ィルを形成する〕 で表わされる基、 z
(2)式
Figure imgf000104_0002
〔式中、 環 ' ' はさらにハロゲン.を有していてもよいベンゼン環、
R12' ' はシァノを有していてもよい (^— 6アルキル、 R13' ' はハロゲンを 有していてもよい C6— 147リールまたはピリジルを示す、 あるいは R12' ' および R13' ' 力 隣接する窒素原子とともに、 （1)^ 6アルキル、 ハロゲ ンまたは _6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン- 1-ィル、 （2) —6アルキルを有していてもよい 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インド ール- 1-ィル、 （3) —6アルキルを有していてもよい 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ド 口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィルまたは（4) 3, 4-ジヒ ドロ - 2H- 1， 4-ベンゾォ キサジン- 1-ィルを形成する〕 で表わされる基、 または、
(3)式
Figure imgf000105_0001
〔式中、 環 B7' ' はさらにハロゲンを有していてもよいチォフェン環、 R16' ' はシァノを有していてもよい _6アルキル、 R17' ' はハロゲンを 有していてもよい C6_147リールまたはピリジルを示す、 あるいは!?16' ' および R17' ' が、 隣接する窒素原子とともに、 （1) _6アルキル、 ハロゲ ンまたは — 6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3， 4-テトラヒ.ドロキノ リ ン- 1-ィル、 （2)(^ 6アルキルを有していてもよい 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インド ール- 1-ィル、 （3)^— 6アルキルを有していてもよい2， 3, 4, 5-テトラヒ ド ロ- 1H-1-ベンゾァゼピン - 1 -ィルまたは（4) 3， 4-ジヒ ドロ - 2H- 1， 4-ベンゾォ キサジン- 1 -ィルを形成する〕 で表される基である化合物（I)等が挙げられ る。
より具体的には、
3 -（2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H) -ィルスルホニル)フエ-ル） キナゾリン -2， 4(1H， 3H)-ジオン、 '
4-ク口口- 3 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリ二ル）- N -メチ ル- N- 2-ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド、
3-（2-クロ口- 5 -（（2-メチル -3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニル）スルホニル） フエニル） - 2， 4(1H， 3H)-キナゾリ ンジオン、
3 -（2-ク口口- 5- (2, 3-ジヒ ドロ- 4H- 1， 4 -べンゾォキサジン- 4-ィルスルホニ ル）フエ二ル）- 2， 4 (1H, 3H)-キナゾリンジオン、
3- (2-クロ口- 5 -（2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H -:！-ベンゾァゼピン- 1 -ィルスル ホ -ル）フエ二ル）- 2， 4 (1H， 3H)-キナゾリンジオン、 3 -（2-ク口口- 5- (3， 4-ジ.ヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン- 5(2H)-ィルスル ホニル）フエュル） -2， 4 (1H, 3H)-キナゾリンジオン、
4ーク口口- 3— (4-ィミノ— 2 -ォキソ—1,4—ジヒ ドロ- 3 (2H)—キナゾリニル） - N— メチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩、 3- (2-クロ口- 5-（3，4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホ； ^ル）フエニル） -
4 -ィミノ- 3， 4 -ジヒ ドロ- 2 (1H)-キナゾリノン トリフルォロ酢酸塩、
3- (2-ク口口- 5 -（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1 -ィルスルホニル）フエ二 ル） - 4 -ィミノ- 3, 4-ジヒ ドロ- 2 (1H)-キナゾリノン、
3- (2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポエル）フエニル） - 2，4(1H，3H)-キナゾリンジオン等が挙げられる。
より好ましくは、 3― (2—クロ口一 5— (3， 4—ジヒ ドロキノ リ ン 一 1 ( 2 H) —ィルスルホニル） フエニル） キナゾリン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ージオン、
4—クロ口一 3 （2， 4—ジォキソ一 1 , 4ージヒ ドロ一 3 ( 2 H) ーキナゾリニル） 一 N—メチルー N— 2—ピリジニルベンゼンスルホンァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩、 ，
3— (2—クロ口一 5— （2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1— ベンゾァゼピン一 1ーィルスルホニル） フエニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H
) 一キナゾリ ンジオン、
3― ( 2—クロロー 5— ( 3 , 4ージヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5 ( 2 H) ーィルスルホニル) フエニル) 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン、
4一クロロー 3— （4—イミノー 2—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロ一 3 (
2 H) ーキナゾリニル） 一N—メチノレ一 N—フエ-ルベンゼンスルホンァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩おょぴ .
3— （2—クロロー 5— (3， 4—ジヒ ドロー 1 (2H) —キノ リニル スノレホニル） フエニル） 一 4一イミノー 3， 4—ジヒ ドロー 2 ( 1 H) - キナゾリノン トリフルォロ酢酸塩である。
化合物（I)の塩としては、 化合物（I)の塩としては、 生理学的に許容さ れる酸付加塩が好ましい。 このような塩としては、 例えば、 無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等） との塩、 または有機酸 （例、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸 （TFA) 、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸 、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等） との塩等が用いられる。 化合 物（I)が酸性基を有している場合は、 無機塩基 （例、 ナトリ ウム、 力リウ ム、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金 属、 アンモニア等） または有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノーノレアミン、 ジシクロへキシノレアミン、 N， N，-ジベンジノレェチ レンジアミン等） と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
化合物 （ I ) またはその塩としては、 特に、
3— [5— （3， 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2H) ーィルスルホニノレ ) 一 2—フルオロフェニル] キナゾリ ン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン 、
3— [2—クロ口 一 5— （5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 4 H—チェ ノ [3， 2— b ] ァゼピン一 4ーィルスルホニル) フエエル] キナゾリ ン 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ―ジオン、
4一クロロー 3— （2, 4—ジォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル） 一N—メチルー N—フエニルベンズアミ ド、
5—クロロ ー 4— [ 5 - (ヒ ドロキシメチル） 一 2, 4—ジォキソー 1 ， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] —N—メチルー N—フエ ニノレチォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
3— [2—クロロー 5— （3, 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2 H) —ィ ノレスルホ二ノレ） フエ二ノレ] — 2, 4—ジォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロキナゾリン一 5—力ルポン酸メチノレ、
3— [2—クロ口一 5— （3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ルスルホニル） フエニル] — 2， 4—ジォキソ一 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキナゾリン一 5—力ルボン酸、 ' 3— [2—クロロー 5.— (3, 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2H) —ィ ルスルホニノレ） フエニル] 一 5— (ヒ ドロキシメチル） キナゾリン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ージオン、
3— （2， 4ージォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) - ィル） 一 5— (2 , 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一べンゾァゼピ ン 1一イノレスルホニル） チオフェン一 2—力ルポ二トリル、
4—クロロー 3— [5— (ヒ ドロキシメチノレ) 一 2, 4ージォキソー 1 ， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル] —N—メチルー N—フエ エルベンズァミ ド、
4—クロロー 3— [5— （ヒ ドロキシメチル） 一 2， 4—ジォキソー 1 ， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] —N—メチルー N—ピリ ジン一 2—ィルベンズアミ ド、
3— [2—クロロー 5— (2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1— ベンゾァゼピン一 1一イノレスノレホニノレ） 一 3—チェ-ノレ] 一 5— （ヒ ドロ キシメチル） キナゾリン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン、
5—クロ口一 N—シクロへキシノレ一 4— [ 5― (ヒ ドロキシメチノレ) - 2, 4—ジォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) 一ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロロー N— (2—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 [5— （ヒ ドロキシメ チル) - 2， 4一ジォキソ一 1， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) 一 ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロロー N— （3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 [ 5 - (ヒ ドロキシメ チル） 一 2， 4ージォキソー 1， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 3 ( 2 H) 一 ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—カルボキサミ ド、
5—クロロー N— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 4一 [5— (ヒ ドロキシメ チル） 一 2, 4—ジォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) - ィル] 一 N—メチルチオフェン一 2—カルボキサミ ド、
5—クロ口一 4一 [5— （ヒ ドロキシメチル） 一 2, 4—ジォキソー 1
， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] 一 N—メチルー N— （2 —メチルフエニル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
5—クロ口 一 4— [ 5— （ヒ ドロキシメチノレ） 一 2 , 4ージォキソー 1
， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) —ィル] — N—メチルー N— （ 3
—メチルフエニル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
3— [2—クロ口 一 5— ( 3 , 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 ( 2 H) ーィ ルスルホュル） フエ-ル] 一 2， 4—ジォキソ一 1 , 2， 3， 4—テトラ ヒ ドロキナゾリンー 5—力ルポキサミ ド、
3— [2—クロ口一 5— （3， 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2 H) —ィ ルスルホニル） フエニル] 一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2 ( 1 H) - オン、
3 - [2—クロ口 一 5— (3， 4ージヒ ドロキノ リン一 1 (2 H) —ィ ルスルホ -ル） フエニル] 一 2—ォキソ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ キナゾリン一 5—力ノレボン酸、
5—クロロ ー 4一 [ 5— （ヒ ドロキシメチル） 一 2， 4—ジォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 3 ( 2 H) 一ィル] 一 N—イソブチルー N— メチルチオフェン一 2—カルボキサミ ドおよび 、 3— [2—クロ口一 5— （3， 4—ジヒ ドロキノ リン一 1 (2 H) —ィ ルスルホュル） フエニル] — 5— （ 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） キナゾリン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ージオンが好ましい。
化合物（I)は、 自体公知の方法、 例えば、 以下の製造法により製造する ことができる。 製造時に使用する溶媒は、 混合物が撹拌できる量であれば 特に限定はない。 反応式中の化合物は塩を形成してもよく、 該塩としては 、 例えば化合物（I)の塩と同様のものが挙げられる。
[A法]
本発明の化合物（I- a)において、 Xが硫黄原子である化合物（I- a- a)は、 例えば、 次の方法等によって合成することができる。
Figure imgf000110_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物（I- a - b)を適当な硫化物と反応させることにより、 化 合物（I- a - a)を製造する。 本反応は、 常法に従い反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行われる。
用いる硫化物としては、 例えばローソン試薬（Lawesson， s Reagent)、 五硫化リ ン等が挙げられる。 これら硫化物の使用量は、 化合物（I - a- b)に 対し、 好ましくは 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1ないし 10当量） である 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばエーテル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化脂 肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 脂肪族炭化 水素類 （例えば、 へキサン、 ペンタン等） 、 芳香族炭化水素類 (例えば、' ベンゼン、 トルエン等） 等が挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で 混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約 0°Cないし約 200°Cで行うことができる。 反応時間 は、 通常、 約 0. 5ないし約 20時間である。 /
[ B法]
本発明の化合物（I- a)において、 R1が水素原子でない化合物（I- a- c)は、 例えば、 次の方法等によって合成することができる。
Figure imgf000110_0002
〔式中、 R1 ' は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 その他の記 号は前記と同意義を示す。 〕
R1 ' における 「箧換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 前記 R1にお ける 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同義である。
この方法は化合物（Π Ι)を式 R1 ' - L 〔式中、 R1 ' は、 前記と同意義を、 L は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ( 6アルキルスルホ二 ルォキシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリ 一ルスルホニルォキシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 ρ-トルエンス ルホニルォキシ、 ρ-プロモベンゼンスルホニルォキシ等） 等） を示す〕 で 表される化合物と反応させて、 化合物（I- a - c)を得る方法である。 本反応 は、 常法に従い反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
Lで表される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい — 6アルキルスルホ-ル （例えば、 メタンスルホニル 、 エタンスノレホュノレ、 トリフルォロメタンスルホニル、 2, 2， 2 -卜ジフルォ 口エタンスルホュル等） 等が挙げられる。
該反応では化合物（II I)に対して式 R1 ' -Lで表される化合物を 1当量ない し大過剰 （好ましくは 1ないし 10当量） 使用する。 この際、 例えば水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4- Ν, Ν-ジメチルァ ミノピリジン （DMAP) 、 1 , 8-ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 -7-ゥンデセン、 1， 4 -ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン （DABC0) 等の塩基性化合物を 1な いし 10当量用いてもよい。 また該反応は、 反応促進剤としてヨウ化ナトリ ゥム等のヨウ化アルカリ金属を 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1ないし 10 当量） 加えてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 水、 アルコール類 （ 例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化脂肪族炭化水 素 （例えば、 塩化メチレン、 クロ.口ホルム等） 、 ケトン類 （例えば、 ァセ トン、 メチルェチルケトン等） 、 脂肪族炭化水素類 （例えば、 へキサン、 ペンタン等） 、 芳香族炭化水素類 (例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 お ょぴ非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 ァセト 二トリル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は 10分間ないし 24時間、 好ましくは 0. 5ないし 6時間である。 反 応温度は -20°Cないし 200°C (好ましくは 0°Cないし 150°C) で行うことがで きる。
[ Β ' 法]
本発明の化合物（I- a)において、 R2 が式
Figure imgf000112_0001
〔式中、 n' は 1または 2を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。
1
である化合物（I - a - d)は、 例えば、 次の方法等によって合成することがで, きる。
Figure imgf000112_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物（I- a- e)を酸化することにより化合物（I-a-d)を製造す る。 本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。 ここで酸化剤としては、 酸 素、 過酸化水素、 例えば過安息香酸、 m-クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有 機過酸、 例えば過塩素酸リチウム、 .過塩素酸銀、 過塩素酸テトラプチルァ ンモユウム等の過塩素酸塩、 例えば過ョゥ素酸ナトリウム等の過ョゥ素酸 塩、 過ヨウ素酸、 二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 例えば過マンガン酸力リウ ム等の過マンガン酸塩、 例えばヨウ素、 臭素、 塩素等のハロゲン、 N-プロ モコハク酸ィミ ド、 N-ク口口コハク酸ィミ ド、 塩化スルフリル、 クロラミ ン T等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。 このような溶媒としては、 例えばアルコール類 （例、 メタノール、 ェ タノ一/レ、 プロパノーノレ、 イソプロパノー 7レ、 ブタノーノレ、 tert—プタノ ール等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチル ェ—テル、 tert-プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ェチ レングリコール、 ジメチルエーテル等） 、 エステノレ類 （例、 ギ酸ェチノレ、 酢酸ェチル、 酢酸 n -プチル等） 、 カルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1，2-ジクロロェタン、 クロ口べンゼ ン等） 、 炭化水素類 （例、 n-へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド 類 （例、 ホルムアミ ド、 N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセト アミ ド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソ プチルケトン等） 、 -トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチルホスホルァミ ド、 水等が単独又 は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うこともできる。 そのような塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化 アルカリ金属、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アル カリ土類金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属など の無機塩基が用いられる。
化合物（I- a- e)に対して酸化剤は 0. 1〜20当量、 好ましくは約 0. 4〜： 10当 量、 塩基は 0. 1〜20当量、 好ましくは 0. 4〜10当量が用いられる。
また本反応は必要により酸の存在.下に行ってもよく、 そのような酸とし ては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンス ノレホン酸、 エタンスノレホン酸、 ベンゼンス/レホン酸、 トノレエンスノレホン酸
、 カンファースルホン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸が用いられる。 これら酸の使用量は化合物 (I - a - e)に対して 0. 1〜2_0当量、好ましくは 0. 5〜： 10当量である。
反応温度は約- 10°C〜約 250°C、好ましくは約- 5°C〜約 150°Cである。
反応時間は化合物（I- a- e)、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なる が、通常約 1分間〜約 50時間、好ましくは約 5分間〜約 24時間である。
[ C法]
本発明の化合物（I- a)において、 R1が水素原子であり、 Xが酸素原子であ る化合物（ΙΙ Ι-a) (本化合物は、 化合物（I - a - b)において、 R1が水素原子で ある化合物、 あるいは化合物（III)において、 Xが酸素原子である化合物、 あるいは化合物（I- a - e)において、 R1が水素原子であり、 Xが酸素原子であ る化合物を包含する） は、 例えば、 以下の [ C一 1法] や [ C一 2法] 等 によって合成することができる。
[ C— 1法]
H2N、R2 (IV) +
Figure imgf000114_0001
工程
Figure imgf000114_0002
〔式中、 Q1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 〕 '
Q1における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 前記 R3におけ る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同義である。
[工程 1 ] 本法は化合物（IV)と化合物（V)を縮合 （アミ ド化） して化合物（VI)を得 る方法である。 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、
( 1 ) 化合物（IV)と化合物（V)とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、 あるいは
( 2 ) 化合物（V)の反応性誘導体と、 化合物（IV)とを適宜反応させる方法 等を用いて行われる。
まず、 方法 （ 1 ) を説明する。
前記縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジィ ソプロピルカルボジイミ ド、 1-ェチル - 3- (3-ジメチルアミソプロピル） カルポジィミ ド及ぴその塩酸塩等のカルポジィミ ド系縮合試薬； シァノ り ん酸ジェチル、 アジ化ジフエニルホスホリル等のりん酸系縮合試薬；カル ポニルジィミダゾール、 2 -ク口ロ- 1， 3 -ジメチルイミダゾリウムテトラフ ルォロボレ一ト等の一般に知られている縮合剤が挙げられる。 '
方法 （ 1 ) は通常溶媒中で行い、 当該溶媒としては、 例えば、 Ν, Ν-ジメ チルホルムアミ ド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； クロ口ホル ム、 ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トル:?： ン等の芳香族炭化水素類； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ 一テル等のエーテル類；酢酸ェチル、 水等が挙げられる。 これらの溶媒は 、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （V) に対して、 0. 1ないし 10モル当量 、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。 .
縮合剤の使用量は、 化合物 （V) に対して、 0. 1ないし 10モル当量、 好ま しくは 0. 3ないし 3モル当量である。
縮合剤として、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジイソプロピルカル ボジィミ ド、 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 及びその塩酸塩等のカルポ イミ ド系縮合試薬を用いる場合、 必要に応じ て適当な縮合促進剤 （例えば、 1-ヒ ドロキシ- 7-ァザべンゾトリアゾール
、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 Ν-ヒ ドロキシこはく酸ィミ ド、 Ν-ヒ ドロキシフタルイミ ド等） を用いてもよい。 また、 縮合剤として、 シァノ りん酸ジェチル、 アジ化ジフエニルホスホリル等のりん酸系縮合試薬を用 いる場合、 トリエチルアミン等の有機アミン性塩基を添加してもよい。 上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、 化合物 （V) に対 して、 0. 1ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。 反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 60時間である。
次に、 方法 （2 ) を説明する。
化合物 （V) の反応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライ ド
(例、 酸クロリ ド、 酸プロミ ド） 、 酸ィミダゾリ ド、 活性エステル (例え ば、 フエ二/レエステ/レ、 ニ トロまたはハロゲン置換フエニルエステ/レ （例 えば、 4-ニ トロフエ二/レエステノレ、 ペンタフノレオロフェ二/レエステノレ等）
、 1-ヒ ドロキシ- 7-ァザべンゾ ト リァゾーノレエステノレ、 1—ヒ ドロキシベン ゾ ト リアゾ一ルエステル、 N -ヒ ドロキシこはく酸イ ミ ドエステル、 N-ヒ ド ロキシフタルイミ ドエステル等） 、 あるいは混合酸無水物 （例えば、 メチ ル炭酸、 ェチル炭酸、 イソブチル炭酸との無水物等） 等が挙げられる。 上記反応性誘導体中、 例えば、 酸無水物、 酸ハライ ド、 酸イミダゾリ ド
、 活性エステルを用いる場合、 反応は、 塩基の存在下または非存在下で、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N -メチルモルホリン、 N， N- ジメチルァニリン等のアミン類；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアル カリ金属炭酸塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等のアルカリ金 属炭酸水素塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の アルカリ金属水酸化物 ；等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （V) 又はその反応性誘導体に対し 0. 1ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 水、 エーテル類 （例 えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲ ン化脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケト ン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば 、 酢酸ェチル等） 、 および非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N，N -ジメチル ホルムアミ ド、 ァセ ト- ト リル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられ る。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （V) 又はその反応性誘導体に対し 0. 1 ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 20時間である。
また、 混合酸無水物を用いる場合、 化合物 （V) とクロ口炭酸エステル (例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプチル等） を塩基 （例、 トリェチルァミン、 N -メチルモルホリン、 Ν, Ν-ジメチルァニ リン等のアミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリ ゥム等のアルカリ金属炭酸 塩；炭酸水素力リ ウム、 炭酸水素ナトリゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩 ；水酸化力リ ゥム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化リチウム等のアル力リ金属 水酸化物等） の存在下に反応させ、 さらに化合物（IV)と反応させる。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （V) 又はその混合酸無水物に対して 、 通常 0. 1ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。 ， 反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 20時間である。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （V) 、 および、 化合物 （V) の反応性誘導体は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品として も入手しうる。
[工程 2 ]
本法では、 化合物 （VI) を還元することにより、 化合物 （VII) を製造 する。
該還元反応は、 例えば、 金属水素錯化合物 （例えば、 水素化アルミニゥ ムリチウム等） や、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 酢酸等） 共存下での金属 （ 例えば、 亜鉛、 鉄、 スズ等） 、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 酢酸等） 共存下 での塩化第一スズ、 中性またはアル力リ性条件下での亜鉛等の還元剤を用 いて行われる。 還元剤は 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1ないし 10当量） 使用する。
また該還元反応は、 触媒 （白金、 パラジウム、 ニッケル、 ロジウム等の 金属あるいはこれらの酸化物、 塩、 錯体等。 これらの触媒は炭素等種々の 担持物に担持させて用いることもできる。 ） 存在下、 常圧ないし加圧下で の接触還元も用いられる。
反応に用いる溶媒は、 還元する方法によって適宜選択することができ、 例えば、 水、 アルコール類 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 エー テル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等 ) 、 ハロゲン化脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等） 、 脂肪族炭化水素類 （例えば、 へキサン、 ペンタン等） 、 芳香族炭化 水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 非プロ トン性極性溶媒 （例え ば、 N，N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル 等） 等が挙げられる。 金属あるいは塩化第一スズによる還元で用いる酸が 液状の場合には、 これを溶媒として用いることができる。 これらの溶媒は 、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は 0. 1ないし 72時間、 好ましくは 0. 1ないし 24時間である。 反応 温度は - 30°Cないし 150°C、 好ましくは 0°Cないし 80°Cで行うことができる
[工程 3 ]
本法では、 化合物 (VII) を、 ホスゲン、 ジホスゲン、 ト リホスゲン、 メ.
Ν, Ν' -カルボニルジイミダゾール等の試薬と反応させることにより、 化合 ^ ( III- a) を製造する。 これら試薬の使用量は、 化合物 （VII) に対し、 好ましくは 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1ないし 5当量） である。 反応 は、 塩基の存在下または非存在下で、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N，N -ジメチルァ 二リン等のアミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩；炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナトリ ゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （VII) に対し 0. 1な いし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例えば 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化 脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセ トン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば、 酢 酸ェチル等） およぴ非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N，N -ジメチルホルム アミ ド、 ァセ トュ ト リル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられる。 こ れらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 20時間である。
[工程 4 ]
本法では、 化合物 （VII) を、 式 Hal- ( ^ Q1 〔式中、 Halはハロゲン （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 Q1は前記と同意義を示す〕 で表さ れるハ口炭酸エステル、 または、 式 [Qi OC ^O) ] ^ 〔 は前記と同意義を示 す〕 で表される化合物と反応させることにより、 化合物 (VI II) を製造す る。 これら試薬の使用量は、 化合物 （VII) に対し、 好ましくは 1当量ない し大過剰 （好ましくは 1ないし 5当量） である。 反応は、 塩基の存在下また は非存在下で、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N，N -ジメチルァ 二リン等のァミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩；炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （VII) に対し 0. 1な いし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 水、 エーテル類 （例 えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲ ン化脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケト ン類 （例えば、 アセ トン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば 、 酢酸ェチル等） 、 およ.び非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N，N-ジメチル ホルムアミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられ る。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 20時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることも できるが、 常法に従って反応混合物から単離することもできる。
本法で原料化合物として用いられる式 Hal- CO 1 〔式中の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表されるハロ炭酸エステル、 および、 式 [Q^ OC ^O) ] [Q1は前記と同意義を示す〕 で表される化合物は、 自体公知の方法で製造 することができ、 市販品としても入手しうる。
[工程 5 ]
本法では、 化合物 （VIII) を環化させることにより、 化合物 （III - a) を製造する。 反応は、 塩基の存在下または非存在下で、 無溶媒あるいは反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 N, N -ジメチルァ 二リン等のアミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩；炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （VIII) に対し 0. 1 ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル類 (例えば 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化 脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセ トン、 メチルェチルケ トン等） 、 エステル類 （例えば、 酢 酸ェチル等） および非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルム アミ ド、 ァセ ト- ト リル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられる。 こ れらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 0°Cないし 150°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5な いし 36時間である。
[ C— 2法]
H
Figure imgf000121_0001
〔式中、 Q2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 〕
Q2における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 前記 R3におけ る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同義である。
[工程 1 ]
本法は化合物 (IV)と化合物 (IX)を縮合して化合物 (X)を得る方法である 反応は、 塩基の存在下または非存在下で、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。
化合物 （IX) の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 0. 1ないし 10モル当 量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N， N-ジメチルァ 二リン等のアミン類；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭 酸塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物等が挙げられる。 塩基の'使用量は、 化合物 （IV) に対し 0. 1な いし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例えば 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化 脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば、 酢 酸ェチル等） 、 および非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N，N-ジメチルホル ムアミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等） 等が拳げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 0°Cないし 150°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5な いし 36時間である。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （IX) は、 自体公知の方法で 製造することができ、 市販品としても入手しうる。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることも できるが、 常法に従って反応混合物から単離することもできる。
[工程 2 ]
本法では、 化合物 （X) を環化させることにより、 化合物 （III - a) を製 造する。 反応は、 塩基の存在下または非存在下で、 無溶媒あるいは反応に 悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルァ 二リン等のアミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリ ゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （X) に対し 0. 1ない し 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル類 (例えば 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ等） 、 ハロゲン化 脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセ トン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば、 酢 酸ェチル等） およぴ非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 Ν，Ν-ジメチルホルム アミ ド、 ァセ ト-トリル、 ジメチルスルホキシド等） 等が挙げられる。 こ れらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 0°Cないし 150°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5な いし 36時間である。 .
[D法]
本発明の化合物（I- a)において、 Xが NHである化合物（ΠΙ-b)、 または Xが NR3 (R3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） である化合物 (III - c) (化合物（III- b)または化合物（III- c)は、 化合物（III)において、 Xが NR2 (R2は前記と同意義を示す。 ） である化合物、 化合物（I- a- にお いて、 Xが NR2 (R2は前記と同意義を示す。 ） である化合物、 あるいは化合 物（I - a- f)において、 Xが NR2 (R2は前記と同意義を示す。 ） である化合物 を包含する） は、 例えば、 次の方法等によって合成することができる。
H2N、p2
工程
Figure imgf000123_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
[工程 1 ]
本法は化合物 (IV)と化合物（XI)を縮合して化合物 (XII)を得る方法であ る。
本製造法は、 例えば、 前記 [C一 2法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 (IX) との縮合により化合物 (X) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XI) は、 自体公知の方法で 製造することができ、 市販品としても入手しうる。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることも できるが、 常法に従って反応混合物から単離することもできる。
[工程 2 ]
本法では、 化合物 （XII) を環化させることにより、 化合物 （III - b) を 製造する。 .
本製造法は、 例えば、 前記 [C一 2法] の [工程 2] における化合物 （ X) を環化させて化合物 （III - a) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
[工程 3]
本法では、 化合物（III- b)を式 R3- L 〔式中の記号は前記と同意義を示す 〕 で表される化合物と反応させて、 化合物（III- c)を製造する。
本製造法は、 例えば、 前記 [B法] における化合物 （III) を式 R1' - L 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物と反応させて、 (I-a-c)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[C一 1法] 、 [C一 2法] 、 [D法] で原料化合物として用いられる 化合物 （IV) は、 例えば下記 E法により製造される。
[E法]
02 R2 (XIII) ► H2N、R2 (IV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 ， 本法では、 化合物 （ΧΙΠ) を還元することにより、 化合物 （IV) を製造 する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [C一 1法] の [工程 2] における化合物 (VI) を還元して化合物 （VII) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
[E法] で原料化合物として用いられる化合物 (XIII) は、 例えば下記 [ F法] 〜 [O法] により製造される。
[F法]
Figure imgf000124_0001
°2N Z1"S°2NR4R5 (XII,-A)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 本法は化合物（XIV - a)と化合物 (XV - a)を縮合して化合物 (XIII - a)を得る 方法である。
本製造法は、 塩基の存在下または非存在下で、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N -メチルモルホリン、 Ν, Ν- ジメチルァユリン等のアミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等のアル カリ金属炭酸塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等のアルカリ金 属炭酸水素塩；水酸化力リウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化リチウム等の アルカ リ金属水酸化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （XIV- a ) に対し 0. 1ないし 10モル当量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 水、 エーテル類 （例 えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲ ン化脂肪族炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 ケト ン類 （例えば、 アセ トン、 メチルェチルケトン等） 、 エステル類 （例えば 、 酢酸ェチル等） およぴ非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等) 等が挙げられる 。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （XV- a) の使用量は、 化合物 （XIV- a) に対し 0. 1ないし 10モル当 量、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 - 30°Cないし 100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5 ないし 20時間である。
本法で原料化合物として用いられる化合物 (XIV - a) および化合物（XV - a)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる [ G法]
Figure imgf000126_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV-b)と化合物（XV- b)を縮合して化合物（XIII - b)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XIV - a) と化合物 (XV- a) との縮合により化合物 （XIII- a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV - b) および化合物（XV - b)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても.入手しうる [ H法] (XIV-c) + HNR8R9 (XV-c)
Figure imgf000126_0002
02N-^B3 ^-Z3-S02 NR8R9 (Xlll-c)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV-c)と化合物（XV- c)を 合して化合物（XIII-c)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XIV - a) と化合物 (XV- a) との縮合により化合物 （XIII - a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV - c)およぴ化合物（XV - c) は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ I法] 02N-(B7)-Z7-S02CI (XIV-d) + HNR16R17 (XV-d)
02N- V)-Z7-S02NR16R17 ( m-d)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV - d)と化合物（XV- d)を縮合して化合物（XIII- d)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XlV-a) と化合物 (XV - a) との縮合により化合物 （XIII - a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV- d) および化合物（XV - d)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる [ J法] ( I -e) H- HNR 0R1 1 (XV-e)
Figure imgf000127_0001
02Nノー、 Z4-CONR10R1 1
—— ^ <@> (Xlll_e)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- e)と化合物（XV- e)を縮合して化合物（ΧΙΙΙ-e)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV - e) (または、 化合物 (XIV-e) の反応性誘導体） および化合物（XV- e)は、 自体公知の方法で製 造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ K法]
Figure imgf000128_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XI V - f )と化合物（XV- f)を縮合して化合物（XI I I-f)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV - f) (または、 化合物 (XIV-f) の反応性誘導体） および化合物（XV- f)は、 自体公知の方法で製 造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ L法] (XIV-g) + HNR14R15 (XV-g)
Figure imgf000128_0002
02N- B6V-Z6-CONR14R15 (xiii-g)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV - g)と化合物（XV-g)を縮合して化合物（XI II- g)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 (V) との縮合により化合物 (VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV- g) (または、 化合物 （ XIV-g) の反応性誘導体） および化合物（XV- g)は、 自体公知の方法で製造 することができ、 市販品としても入手しうる。
[M法] 02N- B8 -Z8COOH (XIV-h) + HNR 8R19 (XV- )
^ 02N- (？) -Z8CONR18R19 (XlH-h)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- h)と化合物（XV- h)を縮合して化合物（XIII- h)を得る 方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV- h) (または、 化合物 （ XIV-h) の反応性誘導体） および化合物（XV- h)は、 自体公知の方法で製造 することができ、 市販品としても入手しうる。
[N法]
02N-(B9 Z9-SR20 (Xlll-j) ^ 02N-( B9)-Z9-SOn.R20 (ΧΙΙ )
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物（XIII - j)を酸化することにより化合物（XIII - i)を製造す る。
本製造法は、 例えば、 前記 [Β ' 法] における化合物（I- a- e)を酸化し て化合物（I- a- d)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[N法] で原料化合物として用いられる化合物 （XIII - j) は、 例えば下 記 O法により製造される。
[O法] '
02N ~(^B9 ~Z9-L' (XVI) + H-SR20 (XVII)
工程 1
^s, 工程 2
02N-^B9)-Z -SH (XVIII) + L'-R20 (XIX) 02N-( B^)-Z9-SR20 (Xlll-j)
〔式中、 は水酸基または脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい C卜 6アルキルス/レホニルォキシ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホ -ルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等） 、 懞 換基を有していてもよいァリールスルホニルォキシ基 （例、 ベンゼンスル ホニルォキシ、 p -トノレエンスノレホニノレ才キシ、 p -プロモベンゼンスノレホュ ルォキシ等） 等） を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
[工程 1 ]
本法は化合物（XVI)と化合物（XVII)を縮合して化合物（XIII- j)を得る方 法である。
[化合物（XVI)における L' が脱離基の場合]
本製造法は、 例えば、 前記 [ B法] における化合物 （III) を式 R1 ' - L 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物と反応させて、 (I- a- c)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[化合物（XVI)における L' が水酸基の場合]
本製造法は、 いわゆる光延反応として知られる自体公知の方法、 例えば 、 Synthesis, 1頁（1981)に記載の方法、 あるいはそれに準じた方法により 行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および親電子剤の 存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
化合物 （XVII) の使用量は、 化合物 （XVI) に対し 0. 1ないし 10モル当量 、 好ましくは 0. 3ないし 3モル当量である。
有機リ ン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリブチル ホスフィンなどが挙げられる。 親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン 酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジカルボニルジピぺ ラジン、 1, 1 ' - (ァゾジカルボニル）ジピペリジンなどが挙げられる。 有機 リン化合物および親電子剤の使用量は、 化合物（XVI)に対し、 それぞれ、 好ましくは約 1〜約 5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類； クロ口ホルム、 ジクロ ロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素類 ； Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類 ； ジメ チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒 は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約 - 50〜約 150°C、 好ましくは約 - 10〜約 100°Cである 。 反応時間は、通常、約 0. 5〜約 20時間である。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XVI)およぴ化合物（XVII)は 、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[工程 2 ]
本法は化合物（XVIII)と化合物（XIX)を縮合して化合物（XIII- j)を得る方 法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ O法] の [工程 1 ] における化合物（XVI) と化合物（XVII)を縮合して化合物（XIII - j)を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XVIII)および化合物（XIX)は
、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ P法]
本発明の化合物（I-b)において、 R2 3が式 ，
Figure imgf000131_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
である化合物（XX- a)は、 例えば、 次の方法等によって合成することができ る。
Figure imgf000131_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物（XX-b)を酸化することにより化合物（XX-a)を製造する 本製造法は、 例えば、 前記 [ B， 法] における化合物（I - a- e)を酸化し て化合物（I - a- d)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[ Q法]
本発明の化合物（I- b)において、 R1が水素原子でない化合物（XX- c)は、 例えば、 次の方法等によって合成することができる。
Figure imgf000132_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
この方法は化合物（XX - d)を式 R1 ' - L 〔式中の記号は前記と同意義を示す 〕 で表される化合物と反応させて、 化合物（XX - c)を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ B法] における化合物 （III) を式 R1 ' -L 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物と反応させて、 (I - a- c)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[ R法]
本発明の化合物（I-b)において、 R R2 1および R2 2がすべて水素原子で、 ある化合物（XX - e) (化合物（XX - b)において、 R1が水素原子である化合物、 および、 化合物（XX_d)を包含する） は、 例えば、 次の方法等によって合成 することができる。
Figure imgf000132_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
[工程 1 ]
本法は化合物（IV-1)と化合物（V)を縮合 （アミ ド化） して化合物（VI - 1) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 (V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （V) および化合物 （V) の反 応性誘導体は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入 手しうる。
[工程 2 ]
本法では、 化合物 （VI- 1) を還元することにより、 化合物 （XXI) を製 造する。
本還元反応では、 化合物 （VI-1) に対して還元剤を 1当量ないし大過剰 (好ましくは 1〜10当量） 使用する。 還元剤としては、 例えば、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリ チウム、 水素化ジィソプチルアルミユウムなどの金属水素錯化合物ゃジポ ランなどが挙げられる。
本反応は通常溶媒中で行い、 この際用いる溶媒は、 還元剤の種類によつ て適宜選択することができ、 例えばアルコール類 （例えば、 メタノールや エタノールなど） 、 エーテル類 （例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジェチルエーテルなど） 、 炭化水素類 （例えば、 へキサン、 ペンタン など） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 ハロゲ ン化炭化水素 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） などが挙げ られる。
反応時間は 0. 5ないし 72時間、好ましくは 1ないし 24時間である。 反応温 度は- 30から 100°Cで行うことができる。
[工程 3 ]
本法では、 化合物 （XXI) 'を還元することにより、 化合物 （XXII) を製 造する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 2 ] における化合物
(VI) を還元して化合物 （VII) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。 .
化合物 （VI- 1) から化合物 （ΧΧΠ) までの [工程 2 ] および [工程 3 ] を経由する一連の反応は、 同一系'内で行うこともできる。
[工程 4 ]
本法では、 化合物 （VI- 1) を還元することにより、 化合物 （VII - 1) を 製造する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 2 ] における化合物 (VI) を還元して化合物 （VII) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
[工程 5 ]
本法では、 化合物 （VII - 1) を還元することにより、 化合物 （XXII) を 製造する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [ R法] の [工程 2 ] における化合物 （ VI- 1) を還元して化合物 （XXI) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
化合物 （VI- 1) から化合物 (XXII) までの [工程 4 ] および [工程 5 1 を経由する一連の反応は、 同一系内で行うこともできる。
[工程 6 ]
本法では、 化合物 （XXII) を、 ホスゲン、 ジホスゲン、 トリホスゲン、 Ν, Ν' -カルボニルジイミダゾール等の試薬と反応させることにより、 化合 物 （XX - e) を製造する。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 3 ] における化合物 （ VII) より化合物 （III- a) を製造する方法と同様の反応条件下で行われる [ S法]
本発明の化合物 — b)において、 R1が水素原子である化合物（XX- d)は、 例えば、 次の方法等によって合成することができる。 H2N、R23 (IV-1) -工 工程
Figure imgf000135_0001
〔式中、 Q3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 〕
Q3における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 前記 Rsにおけ る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同義である。
[工程 1 ]
本法では、 化合物 （IV- 1) を、 式 Hal-C02Q3 〔式中、 Halはハロゲン （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 は前記と同意義を示す〕 で表さ れるハ口炭酸エステル、 または、 式 [Q30C(=0)]20 〔Q3は前記と同意義を示 す。 〕 で表される化合物と反応させることにより、 化合物 （XXIII) を製 造する。 ， 本製造法は、 例えば、 前記 [C一 1法] の [工程 4] における化合物 （ VII) を、 式 Hal - CC^Q1 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される ハロ炭酸エステル、 または、 式 [ 0C(=0)]20 [： Q1は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物と反応させることにより、 化合物 （VIII) を製造する 方法と同様の反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる式 Hal - C02Q3 〔式中の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表されるハロ炭酸エステル、 および、 式 [Q30C(=0)]20 〔Q3は前記と同意義を示す〕 で表される化合物は、 自体公知の方法で製造 することができ、 市販品としても入手しうる。
[工程 2]
本法では、 化合物（XXIII)を化合物 （XXIV) と反応させて、 化合物（XXV) を製造する。
本製造法は、 例えば、 前記 [B法] における化合物 （III) を式 R1' - L 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物と反応させて、
(I - a - c)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XXIV) は、 自体公知の方法 で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[工程 3]
本法では、 化合物 （XXV) を還元することにより、 化合物 （XXVI) を製 造する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [C一 1法] の [工程 2] における化合物 (VI) を還元して化合物 （VII) を製造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
[工程 4]
本法では、 化合物 （XXVI) を環化させることにより、 化合物 （XX - d) を 製造する。 本法では、 例えば、 前記 [C一 1法〕 の [工程 5] における化 合物 （VIII) を環化させることにより、 化合物 （III - a) を製造する方法 と同様の反応条件下で行われる。
[R法] 、 [S法] で原料化合物として用いられる化合物 (IV - 1) は、. 例えば下記 T法により製造される。
[T法]
<¾N、R23 (XIII-1) ► H2N.023 (IV-1)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物 （XIII- 1) を還元することにより、 化合物 （IV - 1) を 製造する。
該還元反応は、 例えば、 前記 [C一 1法] の [工程 2] における化合物 (VI) を還元して化合物 （VII) を掣造する方法と同様の反応条件下で行 われる。
[T法] で原料化合物として用いられる化合物 （XIII - 1) は、 例えば下記 [U法] 〜 [E E法] により製造される。
[U法] (xni小
Figure imgf000137_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- 1- a)と化合物（XV - 1- a)を縮合して化合物（XI I I - 1 - a) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XIV - a) と化合物 (XV - a) との縮合により化合物 （XIII - a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV - 1- a) および化合物 (XV - 1 - a)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手 しうる。
[ V法] (XIV-1-b) + HNR26R27 (XV-1-b)
Figure imgf000137_0002
^ 02N-if¾rZ11-S02NR2«R27 (x||M.b)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- 1-b)と化合物（XV-1-b)を縮合して化合物（XI I I-1 - b) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 (XIV-a) と化合物 (XV - a) との縮合により化合物 （XI I I- a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV-1 - b) および化合物 (XV -卜 b)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手 しうる。
[ X法] O2NH B¾-Z12-S02CI (XIV-1 -c) + HNR28R29 (XV-1-c)
02NH B1¾-Z12-S02NR28R29(XHI-1 -C)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- l-c)と化合物（XV- 1- c)を縮合して化合物（ΧΙΠ- 1 - c) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XIV - a) と化合物 (XV-a) との縮合により化合物 （XIII - a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV - 1 - c)および化合物（XV- 1 - c)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品として.も入手しう る。
[ Y法]
02N-(B16)-Z16-S02CI (XIV小 d) + HNR36R37 (XV小 d)
(XI"小 d)
Figure imgf000138_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- 1- と化合物（XV- 1- d)を縮合して化合物（XIII- 1-d) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ F法] における化合物 （XlV-a) と化合物 (XV-a) との縮合により化合物 （XIII - a) を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV - 1- d) および化合物 (XV- 1- d)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手 しうる。
[ Z法]
Figure imgf000139_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- 1-e)と化合物（XV- 1 - e)を縮合して化合物（XIII- 1 - e) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV- 1-e) (または、 化合 物 （XIV- 1-e) の反応性誘導体） および化合物（XV- 1-e)は、 自体公知の方 法で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ A A法]
(χ出小
Figure imgf000139_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物 (XIV-1-f)と化合物 (XV-1-f)を縮合して化合物 (ΧΙΙΙ-1-f) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 ( IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物 （XIV- 1 - f) (または、 化合 物 （XIV- 1-f) の反応性誘導体） および化合物（XV- l-f)は、 自体公知の方 法で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ B B法] 02N-H^-Z 5-COOH(XIV-1 -g) + HNR34R35 (XV小 g)
02N-^^-Z15-CONR34R35 (XIII-1 -g)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV- l-g)と化合物（XV- 1- g)を縮合して化合物（XIII- 1 - g) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 （V) との縮合により化合物 （VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV- 1-g) (または、 化合物 (XIV-1-g) の反応性誘導体） および化合物（XV- 1-g)は、 自体公知の方法 で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ C C法]
02N-(B17)-Z17COOH (XIV-1 -h) + HNR38R39 (XV-1-h)
O2N-(B17 -Z17CONR38R39 ( III-1 -h)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物（XIV-1- h)と化合物（XV- 1- h)を縮合して化合物（XIII - 1 - h) を得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [ C一 1法] の [工程 1 ] における化合物 （ IV) と化合物 (V) との縮合により化合物 (VI) を製造する方法と同様の 反応条件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XIV - 1-h) (または、 化合物 (XIV-1-h) の反応性誘導体） および化合物（XV- 1-h)は、 自体公知の方法 で製造することができ、 市販品としても入手しうる。
[ D D法]
02N-(B18)-Z18-SR40 (ΧΙΙΙ-1-j) ► 02 -(B18>-Z18-SOn- 40 ^'""1" 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法では、 化合物（XIII- 1-j)を酸化することにより化合物（XIII-1 - i)を製 造する。
本製造法は、 例えば、 前記 [Β ' 法] における化合物（I - a- e)を酸化し て化合物（I-a-d)を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[DD法] で原料化合物として用いられる化合物 （XIII - 1-j) は、 例え ば下記 E E法により製造される。
[E E法]
(XVI-1) + H-SR40 (XVI 1-1)
工程
Figure imgf000141_0001
. ^ \ 工程 2 ,
02Ν-ί B18)-Z18-SH (XVIII-1) + L'-R40 (XIX-1) 02NH B18)~Z18-SR40 (Xlli-1-j)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
[工程 1 ]
本法は化合物 (XVI-1)と化合物 (XVII-1)を縮合して化合物 (ΧΙΙΙ-1-j)を, 得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [O法] の [工程 1 ] における化合物（XVI) と化合物 (XVII)を縮合して化合物（Xlll-j)を製造する方法と同様の反応条 件下で行われる。
本法で原料化合物として用いられる化合物（XVI - 1)およぴ化合物（XVII - 1)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる o
[工程 2 ]
本法は化合物 (XVIII- 1)と化合物 (XIX - 1)を縮合して化合物 (ΧΙΙΙ-1-j)を 得る方法である。
本製造法は、 例えば、 前記 [O法] の [工程 1 ] における化合物（XVI)と 化合物（XVII)を縮合して化合物（ΧΙΙΙ-j)を製造する方法と同様の反応条件 下で行われる。 · 本法で原料化合物として用いられる化合物（XVIII - 1)およぴ化合物（XIX - 1)は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手しうる また、 上記目的化合物おょぴ原料化合物を合成する各反応において、 使 用される原料化合物は、 置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒ ドロキシ、 メルカプトを有する場合、 これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いら れるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じ て保護基を除去することにより目的とする化合物を得ることができる。 ァミノの保護基としては、 例えば、 ホルミル、 またはそれぞれ置換され ていてもよい —6ァノレキル-カルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカル ポニル等） 、 ベンゾィル、 （^ _ 6アルキルォキシ -力ルポ-ル （例えば、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルポニル等) 、 Ce ,。ァリールォキシ-カル ポニル （例えば、 フエノキシカルボ二ル等） 、 — 。ァラルキルォキシ -力 ノレボニル (例えば、 ベンジルォキシカノレボニル等) 、 トリチル、 フタロイ ル等が用いられる。 これらの保護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン （例え ば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （^ _ 6アルキル-力ルポュル （例えば. 、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プチルカルポニル等） 、 ニトロ等で置換 されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、 例えば、 それぞれ置換されていてもよい アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 tert-ブチル等） 、 フエニル、 トリチル、 シリル等が用いられる。 こ れらの保護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素） 、 （ 6アルキル-カルボ-ル （例えば、 ァセチル、 ェチルカ ルポニル、 プチルカルポニル等） 、 ホルミル、 ニトロ等で置換されていて もよい。
ヒ ドロキシの保護基としては、 例えば、 ホルミル、 それぞれ置換されて いてもよい _ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 t ert-プチル等） 、 フエ-ル、 C7 】。ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 Ci 6アルキル-カルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカ ルポニル等） 、 。ァリールォキシ -カルボニル （例えば、 フエノキシ力 ルポニル等） 、 C? - !。ァラルキルォキシ -カルポニル （例えば、 ベンジルォ キシカルボニル等） 、 テトラヒ ]^ロビラニル、 テ トラヒ ドロフラ -ル、 シ リル等が用いられる。 これらの保護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 - 6アルキル （例えば、 メチル 、 チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert-プチル等） 、 フエ二 ル、 C? - 。ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 ニトロ等で置換されてい てもよい。
メルカプトの保護基としては、 例えば、 ヒ ドロキシの保護基として用い られる保護基と同様のもの等が用いられる。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じる方 法が用いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエ ニルヒ ドラジン、 N-メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラブチル アンモユウムフルオリ ド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる 化合物（I)の前駆体とは、 それぞれ、 化合物（I)の合成中間体を示す。 特 に分子内閉環を行うことによって、 化合物（I)に変換される化合物が好ま しい。 化合物（I-a)の前駆体としては、 例えば、 前記の化合物（VIII)、 （X)
、 （XII)が好ましい例として挙げられ、 また、 化合物（I - b)の前駆体として は、 例えば、 前記の化合物（XXVI)が好ましい例として挙げられる。
Figure imgf000143_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 。 これら化合物 （νπι)、 （χ)、
(XI I) , (XXVI)は、 試験 （化合物の活性評価） 時の混合物中あるいは生体 内において化合物（I)に変換されて、 化合物（I)と同様の作用を示す。
化合物（I)は、 自体公知の分離手段、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等により単離、 精製することができる。 化合物（I)が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれ に準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、 逆に塩で得ら れた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体 または、 目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（I)は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 該水 和物としては、 例えば、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物等が挙げられ る。
化合物（I)が光学活性体の混合物として得られる場合には、 自体公知の 光学分割手段により 目的とする（R)体または（S)体に分離することができる 化合物（I)はプロ ドラッグとして用いてもよく、 かかるプロ ドラッグと しては、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合 物（I)に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起 こして化合物（I)に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして 化合物（I)に変化する化合物をいう。 化合物（I)のプロ ドラッグとしては、 化合物（I)のアミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 (' 例、 化合物（I)のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラュル化、 ペンチルァ ミノカルボニル化、 (5-メチル- 2 -ォキソ- 1， 3 -ジォキソレン- 4 -ィル）メ ト キシカルボ二ル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピパ ロイルォキシメチル化、 tert -ブチル化された化合物等) ；化合物（I)の水 酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化 合物（I)の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバ ロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチ ルカルポニル化された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体 公知の方法によって化合物（I)から製造することができる。
また、 化合物（I)のプロ ドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発
」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載の生理的条件で本発明の化合物に 変化するものであってもよレ、。
化合物（I)は同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S) 等で標識されていてもよい また、 化合物（I)および公知化合物を包含する式
Figure imgf000145_0001
〔式中、 R "は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、 環 Aaはさらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環、
環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、
Ψは酸素原子または硫黄原子、
Xa lおよび Xa 2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xalお ょぴ Xa2は、 一緒になって、 酸素原子、 硫黄原子または NR (R3 aは水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成していても よく、 .
Yaは結合手または置換基を有していてもよい _ 6アルキレンを示す〕 で表される化合物 （II)またはその塩は、 優れた GnRH拮抗作用を有する。 化合物 （II)中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水 素基を示す。 Rlaで表わされる 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と しては、 前記の R1で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と 同様のものが挙げられる。
Rl aとしては、 （1)水素原子または（2) (a) (i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 (ii i)モノ- C 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- C 6アルキルァミノ、 （v) ^ 6ァ ルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい 06—1 4ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒ ドロキシ、 （d)カルボキシ、 （e) ュトロ、 （f) ジ アルキルアミノを有していてもよい (： 6アルキル、
(g)ひ 6アルコキシ、 （h) ^ 6アルキル-力ルポニルォキシ、 （^ (^— 6アルキ ルチオ、 （j) ^ 6アルキルスルブイニル、 （1 (^ 6アルキルスルホニル、 (1)ハロゲン、 (m)ァミノ、 (n)モノ- — 6アルキルァミノ、 (0)ジ- — 6アル キルァミノ、 （P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員潆基は（i)ヒ ドロキ シ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ- (：卜 6アルキルァミノ、 (iv)ジ- アルキル ァミノ、 （v)^^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよい） 、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基 は（i)ヒ ドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- -6アルキルァミノ、 （V) _6アルコキシぉよぴ (vi)ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （r)炭素原子以外に酸素原子 、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性 または 3環性縮合環基 （この 2環性または 3環性縮合環基は（i)ヒ ドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノ- 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルアミ ノ、 （v)^ 6アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、 （s)^^アルコキシカルボニル、 （t)カルパモイ ル、 (u) N -モノ- - 6アルキルカルパモイル、 (v)N，N-ジ- _6アルキルカル パモイルぉょぴ（w) — 2アルキレンジォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _6アルキルが好ましく、 なかでも水素原子または _6アルキル、 特に水素原子が好ましい。
環 Aaで表される 「さらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環」 とは 、 前記の環 Aで表される 「さらに置換基を有していてもよい芳香族 6員環」 と同様のものが挙げられる。
環 Baで表される 「さらに置換基を有していてもよい同素環または複素環 」 の 「同素環」 としては、 例えば、 C3_8シクロアルキル環 （例えば、 シク 口プロパン環、 シクロブタン環、 シ.クロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等） 、 C6_14ァリール環 （例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 フエナントレン環、 アントラセン環） および 該 C3_8シクロアルキル環と該 C6_14ァリール環が縮合してなる縮合環等が挙 げられる。 環 Baで表される 「さ に置換基を有していてもよい同素環または複素環 ' 」 の 「複素環」 としては、 例えば、 5員の芳香族複素環基 （例えば、 チォ フェン環、 フラン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 チアゾール環、 ビラ ゾ一ル環、 イミダゾール環、 イソォキサゾール環、 イソチアゾール環、 1， 2, 4-ォキサジァゾール環、 1， 3， 4-ォキサジァゾール環、 1, 2, 4 -チアジア ゾ一ル環、 1， 3， 4-チアジアゾール環、 1, 2， 3-トリァゾール環、 1, 2， 4-トリ ァゾール環、 1H-テトラゾール環、 2H-テトラゾール環等） 、 6員の芳香族 複素環 （例えば、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 トリアジニン環、 ピリダジ ン環、 ピラジン環等） 、 2環性または 3環性縮合芳香族複素環 （例えば、 ベ ンゾフラン環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾォキサゾール環、 テトラゾロ [1， 5- b]ピリダジン環、 トリァゾロ [4, 5- b]ピリダジン環、 ベンゾイミダゾ ール環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノ リン環、 フタラジン環、 キ ナゾリン環、 キノキサリン環、 インドリジン環、 キノリジン環、 1，8 -ナフ チリジン環、 プリン環、 プテリジン環、 ジベンゾフラン環、 カルパゾール 環、 アタリジン環、 フエナントリジン環、 クロマン環、 ベンゾォキサジン 環、 フエナジン環、 フエノチアジン環、 フエノキサジン環等） 、 インドー ル環、 およびこれら芳香族複素環の二重結合の一部あるいは全部を飽和し てなる環等が挙げられる。
' 環 Baで表される 「さらに置換基を有していてもよい同素環または複素環 」 の 「置換基」 としては、 「環 Aがさらに有していてもよい置換基」 と同 様の置換基、 ならびに、
( i )式 - Za l - S02 NR4 a RS a (式中、 Za lは結合手または置換基を有していても よい _ 6アルキレン、 R "および RS aは、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複 素環基を示す、 あるいは R4 aおよび R5 aは隣接する窒素原子とともに環を形 成してもよい） で表される甚、
(^)式-∑3 2 -(：(^^ ^7 3 (式中、 Za 2は結合手または置換基を有していてもよ い _ 6アルキレン、 R6 aおよび R7 aは、 同一または異なって、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素 環基を示す、 あるいは R6aおよび R7aは隣接する窒素原子とともに環を形成 してもよい） で表される基、
(iii)式 - Za3- S0tR8a (式中、 Za3は結合手または置換基を有していてもよ い 6アルキレン、 R8aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基、 tは 0〜2の整数を示す） で表される 基等が挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
これらの置換基は、 さらに、 その置換可能な位置に上記定義の置換基を 有していてもよく、 置換基の数は、 特に限定されない。
Zal、 Za2お よ ぴ Za3で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキ レン」 としては、 前記の 1〜？9お よ び Z1D〜Z18で表される 「置換基を有 していてもよい (^_6アルキレン」 と同様のものが挙げられる。
R4a、 R5a、 R6a、 R7aお よ ぴ R8aで表される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 としては、 前記の R3で表される 「置換基を有していても'よい 炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R4a、 R5a、 R6a、 R7aお よ ぴ R8aで表される 「置換基を有していてもよい 複素環基」 としては、 前記の R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10, R12、 R13、 , R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19および R2°な ら ぴ に R24か ら および R4°で 表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられ る。
R4aおよび R5aならびに R6aおよび R7aが隣接する窒素原子とともに環を形 成する場合、 - NR4aR5aおよび- NR6aR7aで表される基はそれぞれ 1 -ピロリジ エル、 1 -ピロ リュル、 1-ピロ リル、 ァゼパン- 1-ィル、 1-イミダゾリジニ ル、 1-ィミダゾリニル、 1-ィミダゾリル、 2-ピラゾリジ -ル、 2-ピラゾリ ュル、 1-ピラゾリル、 1-ィンドリニル、 1-ィンドリル、 2-ィソインドリュ ル、 2-イソインドリル、 2, 3-ジヒ ド.口- 1H-インドール- 1-ィル、 1-ピペリ ジル、 3， 4 -ジヒ ドロ- 1， 5-ナフチリジン - 1(2H)-ィル、 1， 2， 3, 4-テトラヒ ド ロキノ リン- 1 -ィル、 3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H) -ィル、 3， 4-ジヒ ドロイ ソキノ リ ン- 2(1H)-ィル、 1 -ピぺラジュル、 ォクタヒ ドロキノ リン - 1(2H) - ィル、 ォクタヒ ドロイソキノ リン- 2(1H) -ィル、 3， 4 -ジヒ ドロキノキサリ ン- 1 (2H) -ィル、 1H -ァゼピン- 1-ィル、 2， 3, 4， 5， 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ァ ゼピン- 1-ィル、 2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ - 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル、 1， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ - 2H- 2-ベシゾァゼピン- 2-ィル、 3, 4, 5, 6-テトラヒ ド口 - 1 -べンゾァゾシン- 1 (2H) -ィノレ、 2， 3 -ジヒ ドロ -4, 1-ベンゾチアゼピ ン- 1 (5H) -ィル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾチアゼピン- 5 (2H) -ィル、 2， 3- ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン - 1 (5H) -イ^^、 2， 3 -ジヒ ドロ- 4， 1 -べンゾ ォキサゼピン- 1 (5H) -ィル、 1， 2， 4, 5-テ トラヒ ドロ- 3H- 3-ベンゾァゼピン - 3 -ィル、 2, 3, 4, 5-テ トラヒ ドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 1-ィル、 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 1-ィル、 2, 3—ジヒ ドロ- 4H-1, 4-ベンゾォキサジン- 4-ィル、 3, 4-ジヒ ドロ - 2H - 1， 4-ベンゾォキサジ ン- 1-ィル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィル、
5, 6， 7， 8 -テトラヒ ドロ- 4H-チエノ [3, 2 - b]ァゼピン- 4 -ィル、 4-モルホリニ ル、 4-チオモルホリニル、 2， 3-ジヒ ドロ- 4H-ピリ ド [3, 2- b] [1， 4]ォキサジ ン- 4-ィル、 2， 3-ジヒ ドロ -4H-1， 4-ベンゾチアジン - 4-ィル、 5, 6, 7， 8 -テ ト ラヒ ドロピラゾ口 [4, 3 - b] ァゼピン - 4 (1H) -ィル等から選ばれる環状基を 示す。 該環状基は置換基を有していてもよく、 その置換基は前記の環 Aが. さらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1 ないし 3個である。
好ましくは、 （a) (i)ヒ ドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i)モノ- — 6アルキル ァミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプ 口ピルァミノ、 プチルァミノ、 ィソブチルァミノ、 sec -プチルァミノ、 tert -プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ等) 、 (iv)ジ- アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピル ァミノ、 ジイソプロピルアミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ等） 、 (ν) ^ 6アルコキシ （例えば、 メ トキ.シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-プトキシ、 tert -ブトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等） および（vi)ハロゲン （例えば、 フッ素
、 塩素、 臭素、 ヨウ素） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよ い C6 1 4ァリール （例えば、 フエニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 アント リル、 フエナントリル等） 、
(b)シァノ、
(c)ヒ ドロキシ、
(d)カルボキシル、
(。ニ トロ、
(f) . ジ- _ 6アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ
、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジブチルァ ミノ等） を有していてもよい — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチノレ、 tert-ブチル 、 ペンチノレ、 へキシル等） 、
(g) ^ ^アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-プトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、
(h) 6アルキル -カルボ-ルォキシ （例えば、 メチルカルポニルォキシ、 ェチルカルボニルォキシ、 プロピル力ルポニルォキシ、 イソプロピルカル ボエノレオキシ、 ブチルカルポニルォキシ、 イソプチルカルポ二ルォキシ、， sec-プチノレカノレポュルォキシ、 tert-プチ/レカノレポニノレオキシ、 ペンチル カノレポ-ノレォキシ、 へキシノレ力/レポ二/レオキシ等） 、
(i) C, _ 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 、 ィソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-プチルチオ、 ペンチノレチォ、 へキシノレチ才等) 、
(j) Cい 6アルキルスルフィニル (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルス ノレフィニノレ、 プロピルス 7レフィニノレ、 イ ソプロピノレスノレフィニノレ、 ブチノレ スルフィエル、 イ ソプチルスルフィエル、 sec -プチルスルフィニル、 tert-ブチルスノレフィエル、 ペンチ スルフィニル、 へキシルスルフィ二 ル等） 、
(k) ^ 6アルキルスルホュル （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ ニル、 プロピルスルホニル、 イ ソプロピルスルホュル、 プチルスルホ-ル
、 イ ソブチノレス レホニル、 sec-プチノレスノレホニノレ、 tert-プチノレスノレホニ レ、 ペンチ/レス /レホニ/レ、 へキシルスルホニノレ等) 、
ひ）ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
(m)ァミノ、 '
(n)モノ- ( 6アルキルアミノ （例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プ 口ピルァミ ノ、 イ ソプロピルァミ ノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミ ノ、 sec -プチルァミ ノ、 tert-プチルァミ ノ、 ペンチルァミ ノ、 へキシルアミ ノ等） 、
(0)ジ- C! - eアルキルアミ ノ （例えば、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルアミ ノ等） 、
(P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フ リル、 3-フリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾ リル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3 - ピラゾリル、 4 -ビラゾリル、 5 -ビラゾリル、 2-ィミダゾリル、 4-ィミダゾ リル、 5-イミダゾリル、 3-ィソォキサゾリル、 4 -ィソォキサゾリル、 5 -ィ ソォキサゾリル、 3 -ィソチアゾリル、 4 -ィソチアゾリル、 5 -ィソチアゾリ ル、 3- (1， 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3， 4 - ォキサジァゾリル、 3- (1, 2， 4-チアジアゾリル）、 5- (1， 2, 4-チアジアゾリ ル）、 1, 3, 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2, 3-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 3 -チア ジァゾリル）、 1, 2， 5-チアジアゾリル、 1, 2, 3-ト リァゾリル、 1，2, 4-ト リ ァゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイミダジ -ル、 ジ ォキソトリアジニル、 ピロリジニル等） （この 5員環基は（i )ヒ ドロキシ、 (i i)ァミ ノ、 （i i i)モノ- C 6アルキルァミ ノ、 （iv)ジ- (ト 6アルキルアミ ノ、 （v) ^ ^アルコキシおよび（vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
( 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピ リジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキシド- 4 -ピリジル、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル、 N-ォキ シド- 2-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ミジニル、 N-ォキシド- 5-ピリ ミジニノレ、 2-チォモノレホリニノレ、 3-チォモノレホリニノレ、 2-モノレホリニノレ、 3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ビラニル、 チォビラニル、 1， 4-ォキサジ エル、 1, 4-チアジニル、 1， 3-チアジニル、 2-ピぺラジュル、 3-ピぺラジュ ル、. トリアジニル、 ォキソ トリアジニル、 3-ピリダジ -ル、 4 -ピリダジュ ル、 ピラジニル、 N-ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジニ ル等） （この 6員環基は（i )ヒ ドロキシ、 （i i )ァミノ、 （i i i )モノ- —6アル キルァミノ、 （i v)ジ- C!— 6アルキルァミノ、 （ν) (^ 6アルコキシおよび（v i ) ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
(r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフリル 、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テ トラゾロ [1， 5- b]ピリダジ ニル、 トリァゾロ [4， 5 - b]ピリダジニル、 ベンゾイミダゾリル、 キノ リル 、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 フタラジュル、 キナゾリニル、 キノキサ Vエル、 インドリジニル、 キノ リジニル、 1， 8-ナフチリジニル、 プリニル 、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルパゾリノレ、 アタ リジニノレ、 フエ ナントリジニル、 クロマニ^ 、 ベンゾォキサジニノレ、 フエナジ二ノレ、 フエ ノチアジニル、 フエノキサジニル等) (この 2環性または 3環性縮合環基は (i)ヒ ドロキシ、 （i i )ァミノ、 （i i i)モノ- — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ- _ 6アルキルァミノ、 (V) — 6アルコキシおよび（v i )ハロゲンから選ばれ る置換基を 1ないし 3個有していてもよい） 、
( S) C 6アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシ 力ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキ シカルポニル、 イソプトキシカルボ.ニル、 sec-プトキシカルボニル、 tert-プトキシカノレポ二ノレ、 ペンチルォキシカノレポ二ノレ、 へキシ /レオキシ カルボ二ル等） 、
(t) ^ ^アルキレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ） 、 (u)式 - Za l- S02NR4aR5a (式中、 Za lは結合手または置換基を有していてもよ い (^_6アルキレン、 R4aおよび aは、 同一または異なって、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素 環基を示す、 あるいは R4aおよび R5aは隣接する窒素原子とともに環を形成 してもよい） で表される基、
(V).式 - Za2- C0NR6aR7a (式中、 Za2は結合手または置換基を有していてもよ い _6アルキレン、 R6aおよび R7aは、 同一または異なって、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素 環基を示す、 あるいは R6aおよび R7aは隣接する窒素原子とともに環を形成 してもよい） で表される基等が挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個である
Xa lおよび Xa2は、 同一または異なって、 水素原子、 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい複素環基」 を示 し、 Xalおよび Xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3a (R3a は水素原子または 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 を示す） を形 成していてもよい。 .
Xa lおよび Xa 2で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 とは 、 前記の R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
Xa lおよび Xa 2で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 とは、 上記 「環 Aがさらに有していてもよい置換基」 で示した 「複素環ォキシ」 でォキシに結合する複素環として挙げた複素環と同様なものが挙げられる
「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 環 Aで 示される 「さらに置換基を有してい.てもよい芳香族 6員環」 の 「置換基」 と同様なものが挙げられる。
R3aで表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 とは、 前記の R3で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のも のが挙げられる。 Yaで表される 「置換基を有していてもよい (^— 6アルキレン」 の (^-6アル キレンとは、 例えば、 _CH2-， -CH2CH2-， - CH2CH2C¾-， -CH2 CH2 CH2 CH2-， - CH2CH2 CH2 CH2CH2-， - CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -が挙げられる。 Yaで表される Γ 置換基を有していてもよい {^_6アルキレン」 の置換基とは、 前記の環 Aが さらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、 置換基の数は 1 ないし 3個である。
化合物 （II)の塩としては、 化合物 （I)の塩と同様のものが挙げられる 化合物 （II)のプロ ドラッグとしては、 化合物 （I)のプロ ドラッグと同 様のものが挙げられる。
化合物（II)の前駆体としては、 化合物（I)の前駆体と同様のものがあげ られる。 すなわち、 式
Figure imgf000154_0001
〔Qla、 Q2\ Q3aはそれそれ置換基を有していてもよい炭化水素基を示し 、 その他め記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物が好ましい例 としてあげられる。
Qla、 Q2 における 「置換基を有し tいてもよい炭化水素基」 は、 前記 における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同義である。 本発明の化合物（II) (化合物（I)を含む。 以下、 「本発明化合物」 と略 記することもある。 ） は、 優れた GnRH拮抗作用を有し、 毒性は低い。 しか も、 経口吸収性や作用持続性に優れ、 また、 安定性や薬物動態の面でも優 れている。 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥ サギ、 ラッ ト、 マウス等） において、 GnRH受容体拮抗作用により性腺刺激 ホルモンの分泌を抑制し、 血中の性ホルモン濃度を制御することによって 、 雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病 （性ホルモン依存性疾患 ) の予防 '治療、 およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防 .治 療に安全に用い得る。
例えば、 本発明化合物は、 性ホルモン依存性癌 （例、 前立腺癌、 子宫癌 、 乳癌、 下垂体腫瘍等） 、 性ホルモン依存性癌の骨転移、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官内膜症、 子官線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症 候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルッハイマ 一病 （アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年性痴呆症おょぴそれらの 混合型） 等の性ホルモン依存性疾患等の予防および （または） 治療に有用 である。 また、 本発明化合物は、 雄性おょぴ雌性における生殖の調節 （例 、 妊娠調節剤、 月経周期調節剤等） にも有用である。 本発明化合物は、 さ らに男性および女性の避妊薬として、 さらに女性の排卵誘発剤として使用 することができる。 本発明化合物は、 その休薬後のリバウンド効果を利用 して、 不妊症の予防および （または） 治療に使用することができる。 また 、 性ホルモン非依存性で LH-RH感受性である良性または悪性腫瘍等の予防 '治療剤としても用いることができる。 また、 本発明の化合物は過敏性腸 症候群の予防 ·治療剤および性ホルモン依存性癌術後再発予防剤 （前立腺 癌術後再発予防剤、 閉経前および閉経後における乳癌または卵巣癌術後再 発予防剤等、 特に好ましくは閉経前における乳癌または卵巣癌術後再発予 防剤） としても用いることができる。 さらに本発明化合物は、 化学療法剤 を使用した治療による卵巣や精巣などの障害を防止し、 治療後の生殖機能 を温存するためにも使用できる。
さらに、 本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、 食肉用の 肉質の改善、 動物の成長促進等にも有用である。 本発明化合物は、 また魚 類の産卵促進剤としても有用である。
本発明化合物は、 酢酸リュープロ.レリン等の GnRH超作動薬の投与時に認 められる、 一過性の血中テス トステロン濃度の上昇 （フレア一現象） を抑 制するために用いることができる。 本発明化合物は、 酢酸リュープロレリ ン (Leuprorel in) 、 ゴナ卜-レジン (Gonadorel in) 、 プセレジン (
Buserel in) 、 卜リプ卜レリ ン (Triptorel in) 、 ゴセレジ ン (Goserel in ) 、 ナファレリン (Nafarelin) 、 ヒス トレリン (Histrelin) 、 デスロレ ジン (Deslorelin) 、 メテレジン (Meterelin) 、 レシレジン (Lecirelin ) 等の GnRH超作動薬 （好ましくは'酢酸リュープロレリン） と併用して用い ることができる。
また、 本発明化合物は、 ステロイ ド性または非ステロイ ド性の抗アンド ロゲン剤または抗エス トロゲン剤、 化学療法剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 α—レダクターゼ阻害薬、 α -受容体阻害薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17 β - ヒ ドロキシステロィ ド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬 、 りん酸化酵素阻害薬、 ホルモン療法剤、 細胞増殖因子またはその受容体 の作用を阻害する薬剤等の少なく とも一種と併用することも有効である。 該 「化学療法剤」 としては、 ィホスフアミ ド （Ifosfamide) 、 アドリア マイシン (Adriamycin) 、 ぺプロマイシン (Peplomycin) 、 シスプラチン (Cisplatin) 、 シクロフォスフアミ ド (Cyclophosphamide) 、 5 - FU、 UFT 、 メ 卜レキセ一卜 (Methotrexate) 、 マイ 卜マイシン C (Mitomycin C) 、 マイ トキサントロン （Mitoxantrone) 等があげられる。
該 「ぺプチド性 GnRH拮抗薬」 としては、 セトロレリタス (Cetrorelix). 、 ガニレリタス (Ganirelix) 、 ァパレリクス (Abarelix) 等の非経口投 与ぺプチド性 GnRH拮抗薬があげられる。
該 「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」 としては、 例えば、 リア一ゼ （ C17 > 20-lyase) 阻害薬等があげられる。
該 「りん酸化酵素阻害薬」 としては、 例えばチロシンりん酸化酵素等が あげられる。
該 「ホルモン療法剤」 としては、 抗エス トロゲン剤、 黄体ホルモン剤 （ 例、 MPA等） 、 アンドロゲン剤、 エス トロゲン剤、 抗アンドロゲン剤等が あげられる。
該 「細胞増殖因子 （growth factors) 」 とは、 細胞の増殖を促進する物 質であればどのようなものでもよく、 通常、 分子量が 20， 000以下のぺプチ ドで、 受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （1) EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的 に同一の活性を有する物質 （例、 EGF、 ハレダリン （HER2リガンド） 等） 、 (2) インシュリ ンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 （例 、 インシュリ ン、 IGF ( insul in-like growth factor) - 1、 IGF - 2等） 、 ( 3) FGF ( fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を 有する物質 （例、 aFGF、 bFGF KGF (Keratindcyte Growth Factor) 、 HGF (Hepatocyte Growth Factor) FGF— 10等） 、 (4) その他の細胞増殖因 ナ (例、 CSF (colony st imulat ing factor) 、 EPO (erythropoiet in) 、 IL-2 ( interleukin-2) 、 NGF (nerve growth factor) s PDGF (platelet- derived growth factor) 、 TGF β ( transforming growth factor β ) 等) 等があげられる。
該 「細胞增殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を 有する受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受 容体、 ハレダリン受容体 （HER2) 、 インシュリン受容体- 1、 インシュリン 受容体 - 2、 IGF受容体、 FGF受容体- 1または FGF受容体- 2等があげられる。 上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、 ハーセプチン （HER2 レセプター抗体） 等があげられる。 ' 上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、 例 えば、 ハービマイシン、 PD153035 (Sci ence 265 (5175) pl093, (1994) ) 等があげられる。
また、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤として HER2 阻害剤もあげられる。 HER2阻害剤としては、 HER2の活性 （例、 リン酸化活 性） を阻害する物質であれば、 抗体、 低分子化合物 (合成化合物、 天然物 ) 、 アンチセンス、 HER2リガンド、 ハレダリンまたはこれらの構造を一部 修飾、 改変したものの何れであってもよい。 また、 HER2レセプターを阻害 することにより HER2活性を阻害する物質 （例、 HER2レセプター抗体） であ つてもよい。 HER2阻害作用を有する低分子化合物としては、 例えば、 W098/03505号に記載の化合物、 具体的には 1- [3- [4- [2- ( (E) - 2-フエニルェ テュル）- 4-ォキサゾリルメ トキシ]フエ-ル]プロピル] - 1, 2, 4-トリァゾー ル等があげられる。 前立腺肥大症に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗ェス ト ロゲン剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 a -レダクターゼ阻害薬、 a -受容体阻 害薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17 /3 -ヒ ドロキシステロイ ド脱水素酵素阻害 薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬等の薬剤と本発 明の化合物との併用があげられる。
前立腺痛に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗エス トロゲ ン剤、 化学療法剤 〔例、 ィホスフアミ ド （Ifosfami de) 、 UFT、 アドリア マイシン (Adriamycin) 、 ぺプロマイシン (Peplomycin) 、 シスプラチン (Ci splatin) 等〕 、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17 - ヒ ドロキシステロイ ド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬 、 りん酸化酵素阻害薬、 ホルモン療法剤 〔例、 エス トロゲン剤 （例、 DSB 、 EMP等） 、 抗アンドロゲン剤 （例、 CMA等） 等〕 、 細胞増殖因子またはそ の受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用があげ られる。
乳癌に対しては、 GnRH超作動薬、 抗エス トロゲン剤、 化学療法剤 〔例、 シクロフォスフアミ ド (Cyclophosphamide) 、 5 - FU、 UFT、 メ 卜レキセ ト (Methotrexate) 、 アドリアマイシン (Adriamyc in) 、 マイ トマイシン C (Mitomycin C) 、 マイ 卜キサン卜ロン (Mi toxantrone) 等〕 、 ペプチド 性 GnRH拮抗薬、 ァロマターゼ阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 り ん酸化酵素阻害薬、 ホルモン療法剤 〔例、 抗エス トロゲン剤 （例、
Tamoxifen等） 、 黄体ホルモン剤 （例、 MPA等） 、 アンドロゲン剤、 ェス ト ロゲン剤等〕 、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の 薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投 与形態としては、 例えば、 ひ）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤の投与、 （2)本発明の化合物と併用薬物とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3)本発 明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での時間差をおいての投与、 （4)本発明の化合物と併用薬物とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5)本 発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異な る投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物→併用薬 物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。
本発明化合物を上記の疾病 対して予防および （または） 治療剤として 、 または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、 自体公知の方法に従い 、 経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、 薬学的に許容される 担体と混合し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等固形製剤として 経口投与されるか、 静脈内、 皮下、 筋肉内等に注射剤、 坐薬若しぐは舌下 錠等として非経口投与される。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放 製剤として、 舌下、 皮下および筋肉内等に投与してもよい。 一日の投与量 は、 症状の程度；投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差；投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類等によって異なり、 本発明の目的を達成する限り、 特に限定されないが、 前述の性ホルモン依 存性癌 （例、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍等） 、 前立腺肥大症、， 子宮筋腫、 子宮内膜症、 思春期早発症等の治療に用いる場合は、 経口剤と して、 通常、 哺乳動物 1 kg体重あたり、 有効成分 （本発明化合物） を約 0. 01〜30 mg、 好ましくは約 0. 02〜： 10 mg、 更に好ましくは 0. 1〜； 10 mg、 最 も好ましくは 0.；！〜 5 mgを、 通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、 経口剤 として、 投与対象生物 1 kg体重あたり有効成分 (本発明化合物) を約 0. 01 〜30 mg、 好ましくは約 0. 1〜10 mgを、 通常一日 1 ~ 3回に分けて投与する 化合物（I)の本発明の医薬組成物中の含有量は、 組成物全体の約 0. 01な いし 100重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機 あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壌剤 ；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤 、 緩衝剤、 無痛化剤等として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗 酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等があげられる。 上記滑沢剤 の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム、 タルク、 コロイ ドシリカ等があげられる。 上記結合剤の好適な 例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキス トリ ン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ /レメチノレセノレロー ス、 ポリ ビニルピロリ ドン等があげられる。 上記崩壊剤の好適な例として は、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセ ノレロース力/レシゥム、 クロス力ノレメロ一スナトリ ウム、 力/レポキシメチノレ スターチナトリウム等があげられる。 上記溶剤の好適な例としては、 例え ば注射用水、 ァノレコール、 プロピレングリ コール、 マクロゴー/レ、 ゴマ油 、 トウモロコシ油等があげられる。 上記溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D-マンニトール 、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール 、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリ ウム、 クェン酸ナトリウム等があげ られる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノ ールァミン、 ラウリル硫酸ナトリ ウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レ シチン、 塩化ベンザルコユウム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸 グリセリン等の界面活性剤 ；例えばポリビニルアルコール、 ポリビエルピ 口 リ ドン、 力/レポキシメチノレセノレロースナトリ ウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース等の親水性高分子等があげられる。 上記等張化剤の好 適な例としては、 例えば塩化ナトリ.ゥム、 グリセリン、 D-マンニトール等 があげられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩
、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等があげられる。 無痛化剤の好適な例と しては、 例えばべンジルアルコール等があげられる。 上記防腐剤の好適な 例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 7エネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸 等があげられる。 上記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァ スコルビン酸等があげられる。 '
本発明化合物に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤 等を添加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすること ができる。 その際必要により 自体公知の方法により凍結乾燥物とすること も可能である。 本発明化合物を例えばヒ トに投与する場合は、 それ自体 あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医 薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。 上記医薬組成物としては、 経口剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠 剤） 、 非経口剤 〔例、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮 製剤等） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤等） 等〕 があげられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方 法により製造することができる。
本発明化合物は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 80 (アトラスパウダー 社製、 米国) 、 HC060 (日光ケミカルズ製) ポリエチレングリコール、 力. ルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリ ウム等） 、 保存剤 （例、 メ チルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコール等) 、 等張化剤 ( 例、 塩化ナトリ ウム、 マンニトール、 ソルビトール、 プドウ糖等） 等と共 に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植 物油、 プロピレングリ コール等に溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤 に成形し、 注射剤とすることができる。
経口剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を例えば賦形 剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプン等） 、 崩壌剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシ ゥム等） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセル ロース、 ポリ ビュルピロリ ン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等） また は滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコ ール 6000等） 等を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキ ング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティング することにより経口投与製剤とすることができる。 そのコーティング剤と しては、 例えばヒ ドロキシプ口ピノレメチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース 、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリ才 キシエチレングリ コーノレ、 ツイーン 80、 プノレロニック F68、 セ 7レロース アセテー トフタレー ト、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート 、 ヒ ドロキシメチノレセノレロースアセテー トサクシネー ト、 オイ ドラギッ ト (ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 · アクリル酸共重合） および色素 (例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） 等が用いられる。 腸溶性製剤とする場 合、 腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体公知の方 法により中間相を設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を固状、 半固 状または液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上記固状のもの としては、 本発明化合物をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロース等） 、 増粘剤 （例、 天然ガム 類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体等） 等を添加、 混合して粉状の 組成物とする。 上記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様に 油性または水性懸濁剤とする。 半固状の場合は、 水性または油性のゲル剤 、 あるいは軟膏状のものがよい。 また、 これらはいずれも、 pH調節剤 （例 、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリ ウム等） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 塩化ベンザルコユウ ム等） 等を加えてもよい。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を油性ま たは水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組 成物に用いる油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 力 カオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイ トノーベル社製， ドイツ） 等〕 、 中 級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイ トノーベル社製， ドイツ） 等 〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油等） 等があげられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレン グリコール、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導 体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体等があげられる。
以下に参考例、 実施例、 製剤例おょぴ試験例を挙げて、 本発明を更に具 体的に説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
-蘭 Rスぺク トルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてパリァ ン GEMINI 200 (200 MHz)型スぺク トルメーター、 MERCURY300 (300 MHz)型 スぺク トルメータ一あるいはプルッカ AVANCE 300 ( 300 MHz ) 型スぺク ト ルメータ一で測定し、 全 δ値を ppmで示す。
分析 HPLCは以下の条件により測定した。
装置： 島津製作所 LC- Ι ΟΑνρ
カラム ： Capce l lPakCC18UG 120 , S - 3 μ m, 2. 0 X 50 mm
溶媒： A液 （0. 1%トリフルォロ酢酸含有水） ， B液 （0. 1%トリフルォロ酢酸 含有ァセ トニ トリル）
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 90/10) , 4. 00分 （A液/ B液
= 5/95) , 5. 50分 （A液/ B液 = 5/95) , 5. 51分 （A液/ B液 = 90/ 10) , 8. 00分 （A液/ B液 = 90/ 10)
流速： 0. 5 ml/分 、 混合溶媒において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容積混合比で ある。 また、 シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、 特に断 らない限り容量比を示す。 「％」 は特記しない限り重量パーセン トを示す 。 ただし、 収率は mol/mo l%を示す。 その他の、 本明細書中で記号は以下 の意味を示す。
s ： シングレッ ト
d ： ダプレツト
t ： ト リプレッ ト
q ： クァノレテッ ト
dd ： ダブノレダブレツ ト
dt ： ダブルト リ プレツ ト
t d ： ト リプルダプレツ ト
dq ： ダブルクアルテッ ト ddd ダブノレダブルダブレツ ト
m マルチプレツ ト
br 幅広い
Hz ヘルツ
CDCI3 重クロロホノレム
DMSO-d 6 ：重ジメチルスルホキシド
CD3 0D 直メタノール
AIBN ： 2， 2-ァゾビスイソブチロニトリル
DMF ： N，N -ジメチルホルムアミ ド
NBS ： N -プロモスクシンイミ ド
TFA ： トリフルォロ酢酸
THF ： テトラヒ ドロフラン
DMAP ： 4-N, N -ジメチルァミノピリジン
Me ： メチノレ
Et ： ェチル
Ph ： フエニル , TMS ： トリメチルシリル
TBDMS： tert -プチル （ジメチル） シリル
Cbz ： ベンジノレォキシカノレポ二ノレ
室温とは、 約 15〜約 30°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定されるもので はない。
製剤例で用いられる トウモロコシデンプン、 ステアリン酸マグネシウム 、 乳糖、 注射用蒸留水としては、 第十四改正日本薬局方適合品を用いた。 実施例
参考例 1
—ク口 口— N ェチノレ— 3—二 ト口— N—フエ二ノレベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000165_0001
N-ェチルァュリン （5.22 g)と炭酸水素ナトリウム （4.93 g)を THF (100 ml)と水 （10 ml)中で撹拌しながら、 室温で塩化 4-クロ口- 3 -二トロベン ゼンスルホニル （10.0 g)の THF (50 ml)溶液を加え、 そのままー晚撹拌し た。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目 的物 （11.9 g)を結晶として得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.13 (3H， t), 3.65 (2H， q) , 7.04—7.08 (2H, m)， 7 .35-7.39 (3H, m), 7.62-7.69 (2H, m)， 8.07-8.08 (1H, m)
参考例 1 ( 1 ) 〜参考例 1 ( 1 4)
参考例 1に示す方法と同様にして、 対応する塩化スルホニル （巿販また は公知） を、 対応するァミ ン （市販または公知） と反応させて、 以下に示 す化合物を得た。
参考例 1 ( 1 )
N—ェチノレ— 4—メチノレ— 3-二 ト口— N—フエ二ノレベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000165_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.11 (3Η, t), 2.68 (3Η， s)， 3.65 (2Η, q), 7.04-7 .07 (2H, m)， 7.32-7.37 (3H, m)， 7.44 (1H, d) , 7.65 (1H， dd) , 8.20 (1H, d)
参考例 1 ( 2) N -ェチル -3-ュ ト口- N-フ.ェニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000166_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.13 (3Η, t)， 3.67 (2H, q) , 7.01—7.06 (2H, m)， 7 .31—7.36 (3H， m), 7.65 (1H, t), 7.87 (1H, td), 8.41 (1H, ddd) , 8.4 6 (1H， t)
参考例 1 (3)
4-ク口口- 3-ュ ト口- N-フエ二ノレベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000166_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 6.66 (1H， br s)， 7.07—7.12 (2H， m)， 7.19-7.35 (3 H, m), 7.63 (1H， d), 7.81 (1H， dd, 8.6Hz), 8.24 (1H， d)
参考例 1 (4)
N -（2-ク口口- 4- ((ェチル（フエニル）ァミ ノ）スルホニル）フエニル）ァセ ト アミ ド '
Figure imgf000166_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.08 (3H， t), 2.29 (3H， s), 3.60 (2H， q) , 7.03-7 .07 (2H， m), 7.30—7.35 (3H, m), 7.48 (1H, dd) , 7.60 (1H， d) , 7.77 (1H, br s), 8.55 (1H， d)
参考例 1 (5)
N -（2-メチルフエ-ル） -3-ニ ト口ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000166_0004
JH-NMR (CDC13) 5 2.04 (3H， s)， 6.47 (1H, s)， 7.12-7.21 (3H, m)， 7. 25-7.28 (1H， m), 7.66 (1H， t)， 8.02 (1H， ddd)， 8.41 (1H, ddd), 8.6 1 (1H， t)
参考例 1 (6)
N- (2 -プチノレフエ二/レ）- 3-ュト口ベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000167_0001
丽 R (CDC13) δ 0.85 (3Η, t), 1.20-1.37 (4H, m)， 2.32 (2H， t), 6. 52 (1H， s), 7.11-7.20 (3H, m), 7.29-7.33 (1H, m) , 7.66 (1H, t)， 8. 02 (1H, ddd), 8.41 (1H， ddd), 8.61 (1H， t)
参考例 1 ( 7)
N- (2-メ トキシフエ二ル）- 3 -二 トロベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000167_0002
-丽 R (CDC13) 6 3.64 (3H， s)， 6.72 (1Η, dd), 6.93 (1H, dt), 7.06 (1H, s)， 7.09 (1H, dt), 7.54 (1H, dd), 7.59 (1H， t), 8.02—8.05 (1H ， m), 8.32-8.35 (1H， m)， 8.60 (1H, t)
参考例 1 (8 )
N- (2-フルォロフエ二ル）- 3-二 ト口ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000167_0003
薩 R (CDC13) δ 6.81 (1H， s)， 6.94-7.01 (1Η， m)， 7.14-7.20 (2Η, m ), 7.59-7.65 (1H， m)， 7.67 (1H, t)， 8.05-8.08 (1H， m), 8.41 (1H, d dd), 8.61 (1H, t)
参考例 1 ( 9 )
3-二ト口- N- 5， 6， 7， 8-テ トラヒ ドロナフタレン - 1 -ィノレベンゼンスノレホンァ ミ ド、
Figure imgf000168_0001
^-NMR (CDC13) δ 63—1.68 (4H, m), 2.34—2.36 (2H, m), 2.69—2.71 ( 2H, m)， 6.41 (1H， s) , 6.93-6.96 (1H， m)， 7.02—7.10 (2H， m)， 7.65 ( 1H， t)， 8.01-8.04 (1H， m)， 8.39 (1H, ddd), 8.59 (1H, t)
参考例 1 ( 1 0 ) '
3 -二ト口- N- 1，2, 3， 4-テトラヒ ドロナフタレン一 1ーィノレベンゼンスノレホンァ ミ
Figure imgf000168_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.75-1.89 (4Η, m)， 2.69-2.77 (2H， m)， 4.56-4.59 ( 1H, m), 4.85 (1H， d) , 6.95 (1H， d) , 7.04-7.09 (2H， m)， 7.13—7.18 ( 1H， m), 7.77 (1H, t)， 8.26 (1H， ddd), 8.46 (1H, ddd), 8.77 (1H, t) 参考例 1 ( 1 1 )
N- [2- (1-ヒ ドロキシェチル）フエ二ル]- 3 -二ト口ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000168_0003
¾一 NMR (CDC13) δ 1.39 (3H， d), 2.35 (1H, s)， 4.87—4.88 (1H, m) , 7.
07 - 7.09 (2H， m)， 7.21-7.25 (1H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.68 (1H， t)， 8.
14-8.17 (1H, m)， 8.39 (1H， ddd), 8.70 (1H, t), 8.83 (1H, s) 参考例 1 ( 1 2) .
2-{[(3 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ }ベンズァミ ド
Figure imgf000169_0001
¾一 NMR (DMSO— d6) δ 7.15 (1Η, ddd) , 7.46—7.53 (2H, m)， 7.74-7.76 (1 H, m)， 7.84 (1H, t)， 7.86 (1H， s)， 8.15 (1H, ddd), 8.29 (1H, s)， 8 .39 (1H, t), 8. 5 (1H, ddd), 12.31 (1H, s)
参考例 1 ( 1 3)
N - [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 3-二ト口ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000169_0002
JH-NMR (CDC13) δ 4.83 (2H， s)， 6.81 (1H, dd), 6.97 (1H， dd) , 7.00- 7.01 (1H, m), 7.08—7.15 (3H， m)， 7.35-7.37 (3H, m), 7.54 (1H, t)， 7.61 (1H， dd), 7.92-7.95 (1H， m)， 8.33 (1H, ddd), 8.54 (1H, t) 参考例 1 ( 1 4)
2-{[(3 -二ト口フエエル）スルホニル]アミノ }安息香酸メチル
Figure imgf000169_0003
!H-NMR (CDCI3) 6 3.89 (3Η, s)， 7, 10 (1H， ddd), 7.51 (1H, ddd), 7.6 6 (1H, t), 7.73 (1H， dd),' 7.94 (1H， dd), 8.18 (1H， ddd), 8.37 (1H， ddd), 8.68 (1H, t)， 10.84 (1H， s)
参考例 2
4 -ク口口- N-メチル- 3-二ト口- N -フエュノレベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000170_0001
N -メチルァニリン （1.54 g)、 トリェチルァミン （1.46 g)および DMAP ( 147 mg)のジクロロメタン （50 ml)の溶液に、 塩化 4 -ク口口- 3-二トロベン ゼンスルホニル (3.07 g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた後、 反応混合物 を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 水、 飽和 重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物 （3.49 g)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 3.24 (3H， s)， 7.08—7.13 (2H, m), 7.33—7.37 (3H, m), 7.60 (1H, dd), 7.65 (1H， d) , 8.02 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 327 (M+l)
参考例 2 ( 1 ) 〜参考例 2 ( 7 8 )
参考例 2に示す方法と同様にして、 対応する塩化スルホニル （市販また は公知） を対応するァミン （市販、 公知、 または、 参考例にて合成） と反 応させて、 以下に示す化合物を得た。 , 参考例 2 ( 1 )
4 -ク口口- N-ィソプロピル— 3 -二トロ- N-フエ-ルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000170_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.10 (6Η， d)， 4.65 (1Η, sevenplet), 7.01-7.05 (2
H， m)， 7.35-7.43 (3H, m) , 7.65 (1H， d) , 7.81 (1H， dd)， 8.19 (1H， d )
MS (ESI+, m/e) 355 (M+l)
参考例 2 ( 2 )
N-l, 3—ベンゾジォキソ^ "ノレ— 5—ィ 7レ— 4—ク口 口— N—ェチノレ— 3—二 ト ロベンゼン スルホンァミ ド
Figure imgf000171_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.13 (3H, t)， 3.58 (2H, q) , 6.02 (2H, s)， 6.44 ( 1H, dd), 6.58 (1H, d), 6.74 (1H， d) , 7.66 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 8.11 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 385 (M+l)
参考例 2 (3)
4 -ク口口- N -（2-シァノェチノレ）一 3—二ト口- N-フエニルベンゼンスルホンァ S ド、
Figure imgf000171_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.64 (2Η, t), 3.90 (2H， t)， 7,09—7.13 (2H, m), 7 .39-7.44 (3H, m), 7.65—7.75 (2H, m) , 8.06—8.07 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 366 (M+l)
参考例 2 (4)
l-((4-ク口口- 3-ュト口フエニル）スルホ二ル）- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン /
Figure imgf000171_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.66-1.78 (2Η, m)， 2.49 (2H， t〉， 3.85 (2H, t), 7 .03-7.07 (1H， m)， 7.14 (1H， dt), 7.23—7.27 (1H， m) , 7.57 (1H, d), 7.63 (1H， dd), 7.74-7.78 (1H, m)， 8.08 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)
参考例 2 (5) W 200
2- ((4-ク口口- 3-二ト口フエニル）スルホ二ル）— 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロイソ キノ リン
Figure imgf000172_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 2.94 (2Η, t)， 3.49 (2H, t), 4.37 (2H， s)， 7.05-7 .20 (4H， m), 7.71 (1H， d), 7.94 (1H, dd), 8.30 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)
参考例 2 (6)
1-（（4-ク口口- 3-ュト口フエニル）スルホエル）- 4-ェチルピペラジン
Figure imgf000172_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.04 (3Η, t)， 2.42 (2H， q)， 2.54 (4H, t)， 3.10 ( 4H, t)， 7.74 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.22 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 334 (M+l)
参考例 2 (7)
4-ク口口- N， N-ジェチル- 3-ュト口ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000172_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.18 (6H， t), 3.29 (4H, q) , 7.70 (1H, d), 7.93 ( 1H, dd), 8.28 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 293 (M+l)
参考例 2 (8)
N -べンジノレ— 4—ク口口— N—ェチノレ— 3-二トロベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000173_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.03 (3H, t)， 3.28 (2H, q) , 4.41 (2H, s), 7.26-7 .35 (5H， m)， 7.68 (1H, d)， 7.90 (1H, dd) , 8.22 (1H， d)
MS (ESI+， m/e) 355 (M+l)
参考例 2 (9)
1- ((4-ク口ロ- 3 -二ト口フエニル）スルホニル） -6-メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラ ヒ ドロキノ リ ン
Figure imgf000173_0002
1 H-NMR (CDC13) 8 1.61—1.74 (2Η, m), 2.30 (3H, s)， 2.43 (2H, t), 3 .83 (2H， t), 6.86 (1H， s)， 7.03 (1H， d)， 7.57 (1H, d) , 7.63 (1H， d d), 7.63 (1H， d), 8.06 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 367 (M+l)
参考例 2 (1 0)
1 -（（4-ク口ロー 3 -二ト口フエニル）スルホ二ル） -2-メチル- 1, 2， 3, 4-テトラ ヒ ドロキノリン
Figure imgf000173_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.33 (3H， d) , 1.38—1.49 (1H, m)， 1.70-2.00 (2H， m), 2. 0-2.53 (1H， m) , 4.37 (lH， .q), 7.02 (1H， d), 7.16 (1H， dt), 7.28 (1H, dt), 7.49 (1H, dd), 7.54 (1H， d), 7.72 (1H， d) , 7.96 (1H ， d)
MS (ESI+, m/e) 367 (M+l)
参考例 2 (1 1) 二ト口.フエニル）スルホ二ル）- 2-メチルインドリン
Figure imgf000174_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.47 (3Η, . d), 2.54 (1H, dd), 2.99 (1H， dd) , 4.3 4-4.41 (1H, m), 7.06—7.12 (2H, m), 7.23—7.28 (1H, m)， 7.57 (1H, d) ， 7.64 (1H, d)， 7.75 (1H， dd), 8.19 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)
参考例 2 ( 1 2)
1 -（（4-ク口口- 3- -ト口フエニル）スルホ二ル）- 5-メチルインドリン
Figure imgf000174_0002
1 H-NMR (CDC1S) δ 2.28 (3Η, s)， 2.90 (2H， t)， 3.94 (2H, t)， 6.94 (
1H， s)， 7.03 (1H， d), 7. 8 (1H, d), 7.62 (1H， d)， 7.86 (1H， dd), 8 .26 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)
参考例 2 ( 1 3)
4-（（4—ク口口— 3-ュト口フエニル）スルホ -ル） -3, 4—ジヒ ドロ— 2H- 1,4 -ベン ゾォキサジン '
Figure imgf000174_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 3.88-3.96 (4H，. m)， 6.84 (1H, dd), 6.97 (1H, dt)， 7.12 (1H， dt), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H， dd), 7.79 (1H, dd), 8.15 ( 1H， d)
MS (ESI+, m/e) 355 (M+l)
参考例 2 ( 1 4) 1 -（（4—ク口口- 3-二トロ.フエニル）スルホ二ル）- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000175_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.60—1.62 (2Η, m) , 1.79—1.87 (2Η， m), 2.40-2.45 (2Η, m), .3.73-3.75 (2Η, m) , 7.13-7.24 (4H, m) , 7.65 (1H, d)， 7.80 (1H, dd), 8.20 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 367 (M+l)
参考例 2 ( 1 5)
4-ク口口- N-メチル- 3 -二ト口- N - 4-ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000175_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 3.29 (3H， s)， 7.17 (2H, d)， 7.60 (1H, dd) , 7.67 (1H, d)， 8.12 (1H， d), 8.59 (2H, d)
MS (ESI+, m/e) 328 (M+l)
参考例 2 ( 1 6)
1 -（（4-ク口口- 3—二ト口フエ-ル）スルホ二ル）— 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ- 1, 5 -ナフチリジン /
Figure imgf000175_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.80 (2H， quintet), 2.80 (2H， t)， 3.86 (2H， t), 7.19 (1H， dd), 7.63-7.64 (2H, m)， 8.12 (1H, dd) , 8.17 (1H， s)， 8.3 7 (1H, dd) MS (ESI+, m/e) 354 (M十 1)
参考例 2 (1 7)
5- ((4 -ク口口- 3 -二ト口フエニル）スルホニル） -2， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン
Figure imgf000176_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.86 (2Η, quintet), 3.84-3.85 (4H， m)， 6.98 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.29 (1H， dt) , 7.51 (1H, dd)， 7.56 (1H, d)， 7 .59 (1H, dd), 8.03 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 369 (M+l)
参考例 2 (1 8)
1— ((4—ク口口— 3—二ト口フエ-ノレ）スルホ二ル）— 1,2, 3， 4， 5, 6—へキサヒ ド 口 - 1-ベンゾァゾシン
Figure imgf000176_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.23—4.08 (10H， m)， 6.56 (1H, d)， 7.10-7.16 (1H， m)， 7.28-7.31 (2H， m〉， 7.71 (1H， ， 7,89 (1H， dd), 8.27 (1H， d) MS (ESI+, m/e) 381 (M+l)
参考例 2 ( 1 9)
1- ((2-ク口口— 5—ュト口フエニル）スルホ二ル）- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000176_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.96 (2H， quintet), 2.76 (2H， t), 3.94 (2H， t) 7.04-7.12 (3H, m)， 7.33—7.38 (1H, m)， 7.67 (1H, d), 8.32 (1H, dd)
8.96 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)
参考例 2 (20)
4-ク口 ロ- N-シク口へキシル -N-メチル- 3-二 ト口ベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000177_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 0.86—1.79 (10Η, m), 2.79 (3H, s)， 3.78 (1H, m): 7.71 (1H, d)， 7.93 (1H, dd), 8.28 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 333 (M+l)
参考例 2 (2 1)
1 -（（4-ク口口- 3-二ト口フエ-ル）スルホニル）ィンドリン
Figure imgf000177_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.98 (2Η, t), 3.97 (2H， t)， 7.01—7.28 (3H, m)， 7 .59-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 8.28 (,ΙΗ, d)
MS (ESI+， m/e) 339 (M+l)
参考例 2 (2 2)
4-ク口口- N-ェチル -3-ュトロ- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000177_0003
H-NMR (CDCL) δ 1.13 (3Η, t), 3.65 (2H, q) , 7.04-7.08 (2Η, m)， 7
35-7.39 (3H， m), 7.62—7.69 (2H, m) , 8.07 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 341 (M+l)
参考例 2 (2 3)
4ーク口口- N— (4—クロ ロ フェニノレ）— N—ェチノレ— 3—ュト口べンゼンスルホンァ ミ ド、
Figure imgf000178_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.12 (3H， t)， 3.62 (2H， q), 7.01 (2H， d) , 7.35 ( 2H, d), 7.65-7.67 (2H， m) , 8, 11 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 375 (M+l)
参考例 2 (24)
4-ベンジル -卜（（4-ク口口- 3-ュト口フエニル）スルホニル）ピペリジン
Figure imgf000178_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.33-3.83 (7Η, m) , 2.53 (2Η, d), 7.07—7.09 (5Η, m)， 7.71 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 8.20 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 395 (M+l)
参考例 2 (2 5) ,
4 -ク口口- Ν- (2- (ジメチルァミノ）-；! -フエニルェチル） -Ν-メチル- 3 -二ト口 ベンゼンス /レホンアミ ド
Figure imgf000178_0003
H-NMR (CDC13) δ 2.25 (6Η, s)， 2.29 (3H, s)， 2.32—2.96 (2H， m)， 5 33-5.38 (1H, m)， 7.26-7.40 (5H, m)， 7.61 (1H, d)， 7.98 (1H， d) , 8 62 (1H, s) MS (ESI+, m/e) 398 (M+l)
参考例 2 (2 6)
4-ク口口- N-メチル- 3-ュト口- N- 2 -ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000179_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 3.30 (3Η, s), 7.22 (1H, dd)， 7.58 (1H, d)， 7.64 (1H, d), 7.73 (1H, dd) , 7.79 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 8.32 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 328 (M+l)
参考例 2 (2 7)
N-プチノレ- 4-ク口口- 3-ュト口- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000179_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t)， 1.30—1.48 (4Η， m) , 3.57 (2Η, t)， 7 .03-7.08 (2Η, m)， 7.34-7.39 (3H, m) , 7.61-7.67 (2H, m), 8.05 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 369 (M+l)
参考例 2 (2 8)
1 -（（2-メチル- 5 -二ト口フエニル）スルホ二ル）- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロキノ リン κ
Figure imgf000179_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.78-1.94 (2Η, .m)， 2. 9 (3H, s), 2.69 (2H, t), 3 .84 (2H, t)， 7.05-7.21 (3H， m) , 7.42 (1H, d)， 7.47 (1H, d) , 8.27 ( 1H, dd), 8.74 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 333 (M+l)
参考例 2 (2 9) L - [(3-二 ト口フエ二ル）.スルホニル]ィンドリ ン
Figure imgf000180_0001
一 NMR (CDC13) 8 2.94 (2Η, t)， 3.99 (2H， t)， 6.98-7.12 (2H, m) , 7. 20 - 7.27 (1H， m)， 7.64 (1H, d) , 7.66 (1H, t), 8.08-8.12 (1H, m) , 8. 37-8. 2 (1H, m), 8.65 (1H， t)
参考例 2 (3 0)
1- [(3-ュ ト口フエニル）スルホニル] -1， 2, 3， 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
Figure imgf000180_0002
- N'MR (CDC13) δ 1.63 - 1.77 (2Η, m), 2.44 (2H, t), 3.87 (2H, t)， 7.
00 - 7.27 (3H, m), 7.60 (1H， t), 7.76-7.88 (2H, m)， 8.37 (1H, ddd), 8.47 (1H, t)
参考例 2 (3 1 ) ,
1- [(3-ュ ト口フエ ル）スルホニル] -2, 3,4， 5-テ トラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾ ァゼピン
Figure imgf000180_0003
】H-薩 (CDC13) δ 1.57-1.79 (2Η, m), 1.84 (2H， quintet), 2.38 (2H， t)， 3.75-3.77 (2H， m), 7.12-7.26 (4H, m) , 7.67 (1H， t), 7.98—8.01 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m) , 8.59 (1H, t)
参考例 2 ( 3 2)
1 - [(3-ュ ト口フエニル）スルホ -ル] -1， 2, 3, 4, 5， 6-へキサヒ ドロ- 1 -べンゾ ァゾシン
Figure imgf000181_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.24-1.70 (6H, m)， 2.94-4.10 (4H, m), 6.52 (1H， d )， 7.07-7.13 (1H, m)， 7.28-7.31 (2H, m)， 7.75 (1H, t)， 8.10—8.13 ( 1H， m)， 8.46 (1H, ddd), 8.67 (1H, t)
参考例 2 (3 3)
2 -メチル- 1- [(3 -二ト口フエニル）スルホ二ル]- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000181_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η, d)， 1.37—1.42 (1H, m)， 1.64-1.70 (1H，
)， 1.86-1.92 (1H, m)， 2.36-2.43 (1H， m)， 4.40 (1H, sextet), 6.98 (
1H, d), 7.16 (1H， t), 7.28 (1H, t), 7.53-7.59 (1H, m) , 7.69-7.73 (
1H, m), 7.75 (1H, d) , 8.34-8.37 (2H, m) ' 参考例 2 (3 4)
1— [(4一フルォロ— 3—二ト口フエニル）スノレホニル]— 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキ ノ リン
Figure imgf000181_0003
^-NMR (CDCI3) δ 1.72 (2Η, quintet), 2.48 (2H, t)， 3.86 (2H, t)， 7 .03 (1H, d), 7.12 (1H， t), 7.20-7.23 (1H， m) , 7.31 (1H, t)， 7.74-7 .78 (2H， m), 8.29—8.32 (1H， m) .
参考例 2 ( 3 5)
4 - [(3-ェト口フエニル）スルホニル] - 5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 4H -チエノ [3， 2 - b]ァゼピン
Figure imgf000182_0001
!H -歷 R (CDCI3) δ 1.48-1.53 (2H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 2.19-2.22 ( 2H, m), 3.77-3.79 (2H， m), 6.98 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.66 (1H， t )， 7.90-7.94 (1H, ) , 8.41 (1H, ddd) , 8.54 (1H, t)
参考例 2 ( 3 6)
1 - [(3-二ト口フエニル）スルホ二ノレ]- 1， 2， 3， 5-テトラヒ ドロ- 4, 1—ベンゾチ ァゼピン
Figure imgf000182_0002
NMR (CDC13) δ 2.99-3.64 (6Η, m)， 6.97 (1H， d)， 7.18 (1H, dt)， 7 .22-7.31 (2H, m) , 7.74 (1H, t)， 8.07-8.10 (1H， m) , 8.45-8.48 (1H, m)， 8.63 (1H, t)
参考例 2 ( 3 7) , 5 - [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1， 5 -べンゾォ キサゼピン
Figure imgf000182_0003
^- MR (CDCI3) δ 1.83-1.88 (2H， m)， 3.79-3.81 (2H， m)， 3.88—3.90 ( 2H, m), 6.95 (1H, dd) , 7.16 (1H, dt), 7,29 (1H, dt)， 7.54 (lH' .dd) ， 7.59 (1H, t)， 7.80-7.83 (1H, m)， 8.35-8.39 (1H, m)， 8.45 (1H, t) 参考例 2 (3 8)
5-[(3-- ト口フエニル）スルホエル]- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1, 5 -べンゾチ ァゼピン
Figure imgf000183_0001
'H-NMR (CDC13) δ 2.07 (2H, quintet), 2.58-2.60 (2H, m)， 3.65-4.05 (2H, m), 7.24 (1H, dt), 7.34 (1H, dt), 7.47 (1H, dd)， 7.57 (1H， t) ， 7.58 (1H, dd), 7.85-7.89 (1H， m), 8.34—8.37 (1H， m) , 8.50 (1H, t )
参考例 2 (3 9)
5-メチル- 1- [(3—二ト口フエ-ル）スルホ -ル] -1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000183_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 1.72 (2H， quintet), 2.15 (3H， s), 2.39 (2H, t), 3 .87 (2H， t), 7.02 (1H， d), 7.14 (1H, t)， 7.61 (1H， d)， 7.61 (1H， t )， 7.86-7.90 (1H, m)， 8.37 (1H, ddd), 8.49 (1H, t) , 参考例 2 (4 0)
4-メチル- 1 - [(3_二ト口フエニル）スルホ二ル]- 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000183_0003
-麗 R (CDC13) δ 1.01 (3H， d), 1.31-1.37 (1H, m)， 1.77-1.84 (1H， m ), 2.55 (1H, sextet), 3.80—3.92 (2H, m)， 7.12-7.27 (3H， m) , 7.61 ( 1H, t), 7.78-7.81 (1H, m)， 7.82—7.86 (1H， m) , 8.37 (1H, ddd), 8.47
(1H, t)
参考例 2 (4 1 )
1-[(3-ェト口フエニル）スルホ -ル] -1， 2， 3, 5-テトラヒ ドロ- 4， 1 -べンゾォ キサゼピン
Figure imgf000184_0001
!H-NMR (CDC13) δ 3.87-3.89 (4H， m), 4.28-4.30 (2H， m), 7.20-7.33 ( 4H, m), 7.69 (1H， t) , 7.99—8.03 (1H， m) , 8.43 (1H， ddd), 8.57 (1H, t)
参考例 2 (4 2)
卜 [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロ- 5H- 1-ベンゾ ァゼピン- 5-オン
Figure imgf000184_0002
^-NMR (CDCI3) δ 1.96 (2H， quintet), 2.39 (2H， t)， 3.94 (2H, t)， 7 .38-7.41 (1H, m), 7.43-7.48 (1H， m)， 7.58 (1H， dt), 7.63 (1H， dd)， 7.67 (1H， t)， 7.88-7.91 (1H， m)， 8.42-8.45 (1H, m) , 8.50 (1H, t) 参考例 2 (4 3) . 5 -メチル— 1— [(3—二ト口フエ-ル）スルホ二ル]— 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 1H - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000184_0003
'H-NMR (CDCI3) δ 1.21 (3H， d), 1.70-1.77 (2H， m), 1.92-1.94 (1H， m )， 2.63-2.65 (1H， m)， 3.22-3.24 (1H， m), 4.10-4.13 (2H, m), 7.12-7 .32 (4H, m), 7.69 (1H, t), 8.03—8.06 (1H, m)， 8.40—8.43 (1H, m)， 8 .62 (1H, t)
参考例 2 (44)
N- (2-シァノエチル） -3 -二ト口- N -フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000185_0001
NMR (DMS0-d6) δ 2.63 (2H, t)， 3.91 (2H, t)， 7.10-7.14 (2H, m) , 7.39-7.41 (3H, m), 7.88 (1H， t)， 7.96 (1H， dt), 8.20 (1H， t), 8.54
(1H, ddd)
参考例 2 (4 5)
N- (2-ヒ ドロキシェチル） -3-二 トロ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000185_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.81 (1H， t)， 3.70 (2H, q) , 3.79 (2H, t)， 7.06-7. 09 (2H, m), 7.25—7.37 (3H, m) , 7.69 (1H, t)， 7.91 (1H, ddd), 8.43 (1H， ddd), 8.50 (1H， t)
参考例 2 (4 6)
ェチル N- [(3-二ト口フエニル）スルホ -ル] -N-フエニルダリシナート
Figure imgf000185_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 1.24 (3Η, t), 4.17 (2H, q) , 4.47 (2H, s)， 7.21-7. 24 (2H， m), 7.30—7.33 (3H, m)， 7.64 (1H， t)， 7.97 (1H, ddd), 8.40 (1H， ddd), 8.53 (1H， t)
参考例 2 (4 7)
4 - [(3 -二ト口フエニル）スルホ二ル]- 3， 4 -ジヒ ドロキノキサリン- 2(1H)-ォ ン
Figure imgf000186_0001
- NMR (CDC13) δ 4.41 (2H, s)， 6.69 (1H, dd)， 7.20—7.33 (2H， m), 7 .57 (1H, t), 7.75—7.82 (2H, m) , 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, t), 8.32—8 • 36 (1H， m)
参考例 2 (4 8)
5- [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 1, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 2H - 1, 5-ベン ゾジァゼピン- 2-オン
Figure imgf000186_0002
!H-N R (DMS0-d6) δ 2.32 (2H， t), 4.21 (2Η, t)， 6.93 (1H, d)， 7.25 (1H， t), 7.37-7.44 (2H， m)， 7.83 (1H， t)， 8.01—8.04 (2H, m)， 8.52 (1H, dd)， 9.14 (1H, s)
参考例 2 (4 9)
3 -メチル- 4 - [(3- -ト口フエュル）スルホ二ル]- 3， 4-ジヒ ドロキノキサリ ン- 2(1H)-オン
Figure imgf000186_0003
匪 R (DMSO— d6) δ 1.16 (3H， d)， 4.61 (1H， q) , 6.76 (1H, dd) , 7.17
(1H, dt), 7.31 (1H, dt), 7.58 (1H, d)， 7.76 (1H, dt)， 7.82 (1H， t
), 7.90 (1H, t), 8.53 (1H, dt), 10.26 (1H, s) 参考例 2 ( 5 0)
4—メチノレ— 5— [(3—二ト口フエュノレ）スゾレホニ レ]— 1， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ— 2H— 1， 5-ベンゾジァゼピン- 2-オン
Figure imgf000187_0001
NMR (DMS0-d6) δ 1.25 (3H， d)， 2.16-2.20 (2H, m), 4.83-4.86 (1H, m)， 6.91 (1H, dd)， 7.27 (1H, dt), 7.39—7.45 (2H, m), 7.81 (1H， t) , 7.95-7.99 (2H, m), 8.49-8.53 (1H, m) , 9.08 (1H, s)
参考例 2 (5 1)
4一 [(3-二トロフエ-ル）スルホ二ル]- 3， 4—ジヒ ドロ- 2H-ピリ ド [3,2— b][l，4 ：]ォキサジン
Figure imgf000187_0002
NMR (CDC13) δ 4.16 (2H， t) , 4.38 (2H, t)， 6.92 (1H, dd) , 7.14—7 .17 (1H， m), 7.72 (1H， t)， 7.86—7.88 (1H, m) , 8.40-8. 4 (1H, m)， 8 .48-8.52 (1H， m), 9.04 (1H, t)
参考例 2 ( 5 2)
4 - [(3-二ト口フエニル）スルホ -ル] - 3， 4-ジヒ ドロ- 2H - 1， 4 -べンゾチアジ ン
Figure imgf000187_0003
JH-NMR (CDC13) δ 2.95 (2Η， t)， 4.06 (2Η, t), 7.05—7.08 (1Η， m), 7.
14-7.21 (2Η, m), 7.60 (1H， t)， 7.67-7.70 (1H, m) , 7.79-7.82 (1H, m ), 8.38—8.43 (2H, m) 参考例 2 (5 3)
N - {1ー[(3—二ト口フエニル）スルホニル]—1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノ リン- 3 -ィル }ァセ トアミ ド
Figure imgf000188_0001
醒 R (CDC13) δ 1.97 (3H, s)， 2.58 (1H, dd)， 2.84 (1H， dd), 3.68 (1H， dd), 4.11 (2H, dd), 5.50 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.14 (1H， t), 7.26 (1H, dt), 7.69-7.75 (2H, m)， 8.12—8.16 (1H， m)， 8.40-8.44 (1 H， m), 8.53 (1H, t)
参考例 2 (5 4)
4- [(3 -二ト口フエニル）スルホニル] - 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1， 4-ベンゾォキサ ジン- 2-カルボン酸ェチル .
Figure imgf000188_0002
-匪 R (CDC1S) 8 1.31 (3Η, t)， 3.72 (1H, dd) , 4.13 (1H, dd), 4.25 (2H， q), 4.48 (1H, dd), 6.97-7.04 (2H, m), 7.14 (1H， dt) , 7.71 (1H ， t), 7.77 (1H， dd), 7.99 (1H, d), 8.43-8.46 (1H, m), 8.58 (1H， t) 参考例 2 (5 5)
1-メチノレ— 4— [(3—二ト口フエニル）スルホ二ル]— 1， 4, 5, 6, 7， 8 -へキサヒ ドロ ピラゾ口 [4, 3-b]ァゼピン
Figure imgf000188_0003
^-NMR (CDC13) 8 1.52-1.58 (2H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 2.30 (2H, t ), 3.75 (3H， s), 3.76-3.80 (2H, m)， 7.38 (1H， s)， 7.67 (1H， t), 7. 97-8.00 (1H， m)， 8. 1 (1H， ddd) , 8.55 (1H， t)
参考例 2 ( 5 6 )
1, 7， 7 -卜リメチル- 4 - [(3 --卜口フエニル）スルホ二ル] - 1， 4, 5， 6, 7， 8 -へキ サヒ ドロピラゾ口 [4， 3-b]ァゼピン
Figure imgf000189_0001
- NMR (CDC13) δ 0.84 (6Η, s)， 1.59—1.64 (2H, m) , 2.15 (2H, s) , 3. 72 (3H， s)， 3.74-3.79 (2H, m) , 7.29 (1H, s), 7.68 (1H， t) , 8.01—8. 06 (1H, m)， 8.42 (1H， ddd), 8.58 (1H， t)
参考例 2 ( 5 7 )
8 -メ トキシ- 1- [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1 H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000189_0002
^-NMR (CDCI3) δ 1.50-1.56 (2Η, m), 1.82 (2H， quintet), 2.25-2.28
(2H, m)， 3.69-3.76 (2H， m) , 3.76 (3H, s), 6.75-6.81 (2H, m) , 7.02 (1H， d)， 7.67 (1H， t), 8.01 (1H, ddd), 8. 1 (1H， ddd), 8.61 (1H， t )
参考例 2 (5 8)
6, 9-ジメ トキシ- 1- [(3 -ュト口フエ ル）スルホニル ]-2， 3， 4， 5-テトラヒ ド 口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000189_0003
^-NMR (CDC13) δ 1.24-1.28 (1H, m)， 1.73—1.78 (1H， m)， 2.01-2.05 ( 1H， m)， 2.26-2.30 (1H, m), 2.72 (1H, t)， 2.90—3.00 (1H， m)， 3.36 ( 1H， dd), 3.50 (3H, s)， 3.78 (3H， s), 4.00-4.04 (1H, m), 6.66 (1H， d), 6.83 (1H, d)， 7.72 (1H, t)， 8.27-8.30 (1H， m) , 8.41-8. 5 (1H, m), 8.91 (1H, t)
参考例 2 (5 9)
6-メ トキシ- 1 - [(3-二ト口フエニル）スルホニル] -2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1 H - 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000190_0001
一 NMR (CDC13) δ 1.50-1.55 (2H， m) , 1.82—1.88 (2H, m)， 2.54-2.56 (
2H, m), 3.76-3.79 (2H， m)， 3.79 (3H， s)， 6.77—6.85 (2H, m) , 7.12 (
1H, t), 7.68 (1H， t)， 8.04-8.07 (1H, m), 8.39—8,43 (1H， m) , 8.62 ( 1H, t)
参考例 2 (6 0) ' 6, 8-ジメチル- 1- [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 2， 3, 4, 5-テトラヒ ド 口— 1H— 1—ベンゾァゼピン
Figure imgf000190_0002
-丽 R (CDC13) δ 1.55—2,24 (8H， m)， 2.23 (3H， s), 2.24 (3H， s)， 6. 79 (1H， s), 6.94 (1H, s)， 7.69 (1H, t), 8.05—8.08 (1H， m), 8.41—8. 44 (1H， m), 8.65 (1H, t) .
参考例 2 (6 1 )
1 - [(3 -二ト口フエ-ル）スルホ二ル]- 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン- 6 -力 ノレボン酸メチル
Figure imgf000191_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.77 (2H, quintet), 2.59 (2H, t), 3.90 (3H, s)， 3 .92 (2H, t), 7.64 (1H, t)， 7.73 (1H, s)， 7.87-7.91 (3H, m) , 8.39-8 .42 (1H, m), 8.56 (1H, t)
参考例 2 (6 2)
8 -メチル— 1— [(3—二ト口フエニル）スルホニル]一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 1H— 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000191_0002
^-NMR (CDC13) 6 1.53—1.55 (2Η, m)， 1.80 (2H, quintet), 2.28—2.30 (2H, m)， 2.30 (3H, s)， 3.73-7.77 (2H, m), 6.98—7.07 (3H, m)， 7.65 (1H, t)， 7.96—7.99 (1H， m)， 8.38-8.41 (1H, m) , 8.58 (1H, t) 参考例 2 (6 3)
7， 8-ジメ トキシ- 1- [(3-二ト口フエニル）スルホ二ル]- 2， 3， 4， 5-テ トラヒ ド 口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000191_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 1.50-1.55 (2H， m) , 1.79 (2H, quintet), 2.14-2.18
(2H, m), 3.81 (3H, s)， 3.83-8.85. (2H, m) , 3.86 (3H, s)， 6.57 (1H， s)， 6.84 (1H, s)， 7.65 (1H, t), 7.95-7.98 (1H， m) , 8.39-8. 2 (1H， m), 8.60 (1H, t)
参考例 2 (6 4)
6- [(3-二ト口フエニル）スルホュル] -2, 3， 7, 8, 9， 10-へキサヒ ドロ- 6H- [1,4 ]ジォキシノ [2, 3-h] [1]ベンゾァゼピン
Figure imgf000192_0001
一 NMR (CDC13) 6 1.50—1.55 (2Η, m)， 1.80 (2H, quintet), 2.22-2.24 (2H, m), 3.68-3.72 (2H, m) , 4.22-4.25 (4H， m)， 6.61 (1H, s), 6.73 (1H, s)， 7.68 (1H， t), 8.01-8.04 (1H， m), 8.39-8.43 (1H, m), 8.61 (1H, t)
参考例 2 ( 6 5 )
1一 [(3-ュト口フエニル）スルホ二ル]- 8-フエニル- 2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1 H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000192_0002
^- MR (CDC13) δ 1.58-1.62 (2Η, m) , 1.86 (2Η， quintet), 2.39-2.44 (2Η， m)， 3.76-3.80 (2Η， m), 7.20 (1Η, d)， 7.34-7.54 (7H, m)， 7.68 (1H， t)， 8.02-8.06 (1H, m), 8.42 (1H， ddd)， 8.67 (1H, t)
参考例 2 ( 6 6 )
8 -シク口へキシル -1- [(3-二ト口フエ-ル）スルホ二ル]- 2, 3， 4， 5-テトラヒ ド口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000192_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.17-1.42 (5Η, m), 1.55-1.57 (2H， m)， 1.71-1.88 (
7H， m), 2.35-2.43 (3H, m)， 3.70—3.74 (2H, m), 6.99-7.06 (3H， m), 7
.66 (1H, t)， 7.98-8.01 (1H, m) , 8.38-8. 1 (1H， m)， 8.57 (1H, t) 参考例 2 (6 7)
8- tert-ブチル - 1- [(3-二トロフ ニル）スルホニル] - 2， 3, 4, 5 -テトラヒ ド 口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000193_0001
^ - NMR (CDC13) δ 1.22 (9H， s)， 1.57—1.61 (2H, m)， 1.88 (2H， quinte t)， 2.43-2.47 (2H， m), 3.73—3.77 (2H, m)， 7.05—7.08 (2H, m) , 7.22 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 8.01—8.05 (1H， m), 8. 1 (1H， ddd), 8.60 (1 H, t)
参考例 2 (6 8)
1- [(3-ュト口フエニル）スルホ二ル]- 8-フエノキシー 2, 3, 4, 5-テトラヒ ド 口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000193_0002
-雇 R (CDC13) δ 1.58—1.62 (2H， m)， 1.89 (2H, quintet), 2.44-2.50 (2H, m)， 3.71-3.75 (2H, m) , 6.69 (1H， d), 6.88 (1H， dd), 6.94-6.99
(2H， m), 7.08-7.16 (2H, m) , 7.29-7.37 (2H, m)， 7.59 (1H, t), 7.9 6-8.01 (1H, m), 8.33-8.39 (1H, m), 8.57 (1H， t)
参考例 2 (6 9)
8 -フルォロ- 1- [(3-二ト口フエ-ル）スルホニル] -2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1 H - 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000194_0001
'H-NMR (CDClg) δ 1.54-1.57 (2H, m), 1.83 (2H， quintet), 2.30—2.35 (2H， m), 3.74-3.78 (2H, m)， 6.89- 7.13 (3H, m), 7.69 (1H, t)， 7.99- 8.04 (1H， m)， 8.43 (1H, ddd), 8.60 (1H, t)
参考例 2 (7 0)
8 -プロモ- 1- [(3 -二ト口フエ-ル）スルホニル] - 2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000194_0002
一 NMR (CDC13) δ 1.54-1.56 (2Η, m), 1.83 (2H， quintet), 2.32—2.35 (2H, m), 3.70-3.74 (2H， m)， 7.02 (1H， d), 7.36 (1H, dd) , 7.38 (1H'， d)， 7.70 (1H, t), 8.00-8.03 (1H， m) , 8.42-8.46 (1H， m)， 8.62 (1H， t)
参考例 2 (7 1)
1- [(5-ク口口 -4-二ト口- 2-チェニル）スルホエル]- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000194_0003
]H - NMR (CDC13) δ 1.66 (2H， br s), 1.88—1.96 (2H, m)， 2.59 (2H, t)
3.71 (2H, br s), 7.18-7.30 (4H， m), 7.88 (1H， s)
参考例 2 (7 2)
4- [(5-クロロ- 4-二ト口- 2-チェニル）スルホ -ル] - 5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 4H -チエノ [3, 2 - b]ァゼピン
Figure imgf000195_0001
JH-NMR (CDCI3) δ 1.58-1.66 (2H， m) , 1.85-1.93 (2H， m), 2.52 (2H, t ), 3.77 (2H, br s)， 6.99 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.84 (1H， s) 参考例 2 (7 3)
5—ク口口— N—ェチノレ— 4一二 ト口— N—フエニノレチォフエンー 2 -スノレホンァミ ド
Figure imgf000195_0002
JH-NMR (CDCI3) 6 1.16 (3Η, t)， 3.71 (2H, q) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7. 39-7.43 (3H, m), 7.78 (1H， s)
参考例 2 (74)
1— [(4—ク口ロ- 3-二トロフェニル）スルホニル] - 7- (トリフルォロメチル） - 1 , 2， 3， 4-テトラヒ ドロキノ リ ン '
Figure imgf000195_0003
瞧 (CDC13) δ 1.77 (2Η, quintet), 2.60 (2H, t), 3.87 (2H， t), 7 .18 (1H, d)， 7.37 (1H， d) , 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 8.06 (1H， s), 8.13 (1H, d)
参考例 2 (7 5)
4_[(4—ク口口- 3-二トロフエニル）スルホニル]一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ— 4H- チエノ [3, 2-b]ァゼピン
Figure imgf000196_0001
匪 R (CDCI3) 8 1.51-1.55 (2H, m) , 1.74-1.78 (2H, m)， 2.26-2.30 (
2H， m)， 3.74-3.78 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.01 (1H， d), 7.62 (1H, d ), 7.71 (1H, dd)， 8.11 (1H, d)
参考例 2 (7 6)
1ー[(4—ク口口- 3-二ト口フエニル）スルホ二ル]— 1,2， 3， 5—テトラヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン
Figure imgf000196_0002
^-NMR (CDC13) δ 3.00-3.68 (6H， m) , 6.96 (1Η, d), 7.16-7.31 (3H, m )， 7.72 (1H, d), 7.89 (1H， dd)， 8.24 (1H, d) , 参考例 2 (7 7)
1— [(4ーク口 ロー 3—二卜ロフェニノレ）スノレホュノレ]— 6—フノレオロー 1， 2, 3, 4—テ卜 ラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000196_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 1.69 (2Η, quintet), 2.46 (2Η, t)， 3.83 (2H， t)， 6 .77 (1H, dd), 6.95 (1H, dt), 7.60 (2H, d)， 7.74 (1H， dd)， 8.09 (1H ， t)
参考例 2 (7 8)
卜 [(4-ク口口- 3-二ト口フエュル）スルホニル] - 5-メチル- 1， 2, 3， 4-テトラ ヒ ドロキノ リ ン
Figure imgf000197_0001
JH-NMR (CDCI3) δ 1.73 (2H， quintet), 2.17 (3H, s), 2.42 (2H， t), 3 .85 (2H, t)， 7.03 (1H， d), 7.14 (1H, t)， 7.57 (1H， d)， 7.59 (1H, d )， 7.67 (1H, dd), 8.04 (1H, d)
参考例 3
N -ェチル -4-メ トキシ- 3-ニトロ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000197_0002
クロ口硫酸 （45.0 g)に氷冷下で卜メ トキシ- 2 -二トロベンゼン （13.4 g )を滴下し、 そのまま 10分間撹拌後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を砕い た氷に注ぎ、 ジェチルエーテルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 粗塩化 4-メ トキシ- 3-二トロ' ベンゼンスルホニルを油状物として得た。
N -ェチルァニリン （10.6 g)と炭酸水素ナトリウム （14.7 g)を THF (50 ml)と水 （15 ml)中で撹拌しながら、 室温で上で得た油状物の THF (50 ml) 溶液を加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 し （へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:1)) 、 ジイソプロピルエーテル -ジェチ ルエーテルより結晶化して、 目的物 （13.4 g)を結晶として得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.11 (3Η, t)， 3.63 (2H, q)， 4.03 (3H， s), 7.04-7 • 07 (2H, m)， 7.10 (1H， d)， 7.31-7.36 (3H, m)， 7.70 (1H， dd), 8.06 (1H， d).
参考例 4 2 -ク口ロ- 5 -（3, 4-ジヒ ドロ- 1 (2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）ァニリン
Figure imgf000198_0001
3-ァミノ -4 -ク口口安息香酸 （5.03 g)および 1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リ （4.69 g)のジクロロメタン （110 ml)溶液に、 卜（3 -ジメチルァミノ プロピル）- 3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （6.78 g)および N-メチルイミ ダゾール （2.91 g)のジクロロメタン （37 ml)溶液を加え、 室温で 16時間 攪拌した後、 反応混合物を 5%重曹水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 トルエンより晶出させた結晶を濾取して、 目的物 （8.41 g)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.99—2.08 (2H， m) , 2.83 (2H, t)， 3.88 (2H, t), 4 .07 (2H, br s)， 6.54 (1H， dd)， 6.76—7.15 (4H, m), 6.89 (1H, d)， 7. 08 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 287 (M+l)
参考例 4 (1 ) 〜参考例 4 (8) , 参考例 4に示す方法と同様にして、 対応するカルボン酸 （市販または公 知） を 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリンと反応させて、 以下に示す化合物を 得た。
参考例 4 ( 1 )
3 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2Η)-キノ リ二ルカルポ二ル）- 2-メチルァ二リン
Figure imgf000198_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.85-2.22 (5Η. br s)， 2.83 (2H, t)， 3.51—4.08 (2 H, br s)， 6.50-7.21 (7H, m)
MS (ESI+, m/e) 267 (M+l)
参考例 4 (2)
2 -ク口口- 3 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1 (2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）ァニリン
Figure imgf000199_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.82 - 2.23 (2H， br s) , 2.70—2.95 (2H, br s), 3.4
0- 3.65 (1H, br s), 3.78—4.23 (1H， br s〉， 6.46—7, 25 (6H， m), 8.04—8 .24 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 287 (M+l)
参考例 4 ( 3 )
1— (4_フルォロ- 3 --ト口ベンゾィル）-1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000199_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.09 (2Η, quintet), 2.87 (2H, t)， 3.94 (2H, t), 6.55 (1H， d), 6.91 (1H， dt), 7.07 (1H, dt)， 7.12-7.24 (2H, m)， 7.5 6 (1H, ddd), 8.08 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 301 (M+l)
参考例 4 (4 ) ' 1 -（2-フルォロ- 5 -二ト口べンゾィル） - 1, 2， 3,4-テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000199_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 2.00—2.17 (2Η, m)， 2.85 (2H, t) , 3.77-4.13 (2H, br s)， 6.35-6.58 (1H, br s)， 6.74-7.13 (3H, m), 7.18 (1H, d)， 8.1 5-8.29 (1H, m)， 8.44 (1H， dd)
MS (ESI+, m/e) 301 (M+l)
参考例 4 ( 5 )
(2， 6-ジク口ロ- 4 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル）フエュ ル）ァミン
Figure imgf000200_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 2.04 (2H， quintet), 2.83 (2H， t)， 3.88 (2H, t)， 6.72 (1H， d)， 6.94 (1H, dt), 7.03 (1H， dt)， 7.17 (1H， d)， 7.21 (2H ， s)
MS (ESI+, m/e) 321 (M+l)
参考例 4 (6)
1 - [(5-二トロ- 2-チェニル）力ルポニル] -1,2， 3， 4-テ トラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000200_0002
^-NMR (DMS0-d6) δ 2.06 (2H， dt), 2.82 (2Η, t) , 3.93 (2H, t)， 6.81
(1H， d), 6.91 (1H， d), 7.04 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.25 (1H， d), 7.63 (1H, d)
参考例 4 (7) , 1 -（（5-二トロ- 1H -ピラゾール- 3-ィル）カルボ二ル）- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ キノ リン
Figure imgf000200_0003
!H -顧 R (CDC13) δ 2.10 (2H， dt), 2.82 (2H, t)， 4.01 (2H, t), 6.20 ( 1H, br s)， 7.08-7.34 (4H, m) , 12.79 (1H, br s)
参考例 4 (8)
1- ((5-二ト口- 3 -チェ-ル）カルボ二ル）- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000200_0004
一 NMR (DMS0-d6) δ 2.07 (2H， dt), 2.83 (2H, t), 3.92 (2H， t)， 6.72 (1H, d)， 6.99 (1H， td)， 7.12 (1H, td), 7.23 (1H， d) , 7.61 (2H, dd
)
参考例 5
3 -ァミノ- 4-ク口口- N-メチル- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000201_0001
4 -クロ口- N-メチル -3-ニトロ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド （3.4 3 g)、 臭化ニッケル（II) (115 mg)、 メタノール （50 ml)および THF (50 m 1)の混合物を氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム （1.19 g)を徐々に加えた 。 0°Cで 30分間、 室温で 30分間かき混ぜた後、 反応混合物を飽和重曹水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1:3)で溶出する画分 を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的物 （2.72 g)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 3.17 (3Η, s)， 4.23 (2H, s), 6.82 (1H， dd) , 6.90 (1H, d), 7.10-7.15 (2H， m) , 7.26—7.32 (4H, m) ' MS (ESI+, m/e) 297 (M+l)
参考例 5 ( 1 ) 〜参考例 5 ( 1 0 7)
参考例 5に示す方法と同様にして、 対応するニトロ化合物 （参考例で合 成） を還元して、 以下に示す化合物を得た。 /
参考例 5 ( 1 )
3 -ァミノ- 4-ク口ロ- N -ィソプロピル- N-フエエルベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000201_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.05 (6H, d)， 4.23 (2H, s)， 4.58 (1H, sevenplet) ， 7.01-7.11 (4H, m)， 7.30—7.39 (4H, m)
MS (ESI+, m/e) 325 (M+l) 参考例 5 (2) .
3 -ァミノ - N- (1， 3-ベンゾジォキソール- 5 -ィル） -4 -ク口ロ- N -ェチルベンゼ ンスルホンァミ ド '
Figure imgf000202_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1,07 (3Η, t), 3.53 (2H， q), 4.26 (2H， s), 5.99 ( 2H， s)， 6.48 (1H， dd), 6.59 (1H, d) , 6.72 (1H， d) , 6.93 (1H, dd)， 7.02 (1H, d), 7.33 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 355 (M+l)
参考例 5 (3)
3 -ァミノ- 4-ク口口- N- (2-シァノェチル）- N-フエニルベンゼンスルホンァ
Figure imgf000202_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.61 (2H， t), 3.84 (2H, t), 4.29 (2H, s), 6.87 (
1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.07—7.12 (2H, m) , 7.31—7.38 (4H, m)
MS (ESI+, m/e) 336 (M+l)
参考例 5 (4) z
2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 2 (1H) -ィソキノ リニルスルホニル）ァニリン
Figure imgf000202_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 2.93 (2Η, t)， 3.37 (2H, t), 4.27 (2H, s)， 4.33 ( 2H, s)， 7.00-7.28 (6H, m)， 7.37 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 323 (M+l)
参考例 5 (5 ) 2-ク口ロ- 5_((4-ェチル - 1-ピペラジニル）スルホニル）ァニリン
Figure imgf000203_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.03 (3Η, t), 2.40 (2H， q), 2.51 (4H, t)， 3.04 ( 4H,. t), 4.31 (2H, s)， 7.02 (1H, dd)， 7.11 (1H， d)， 8.37 (1H， d) MS (ESI+, m/e) 304 (M+l)
参考例 5 (6)
3 -ァミノ- 4 -ク口口- N，N -ジェチルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000203_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.14 (6Η， t)， 3.23 (4Η, q), 4.30 (2Η, s)， 7.08 ( 1H, dd), 7.21 (1H, d)， 7.34 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 263 (M+l)
参考例 5 (7) ,
3-ァミノ- Ν-ベンジル- 4-ク口ロ- Ν-ェチルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000203_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 3.18 (2Η, q), 4.30 (2H, s), 4.33 ( 2H, s), 7.12 (1H, dd), 7.22 (1H, d)， 7.27-7.32 (5H， m), 7.37 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 325 (M+l)
参考例 5 (8)
2 -ク口口- 5- ((6-メチル- 3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リュル）スルホニル）ァ 二リン
Figure imgf000204_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.58-1.70 (2H, m)， 2.29 (3H, s)， 2. 4 (2H， t) , 3 .76 (2H， t), 4.19 (2H, s), 6.82-6.87 (2H, m) , 6.96-7.00 (2H， m)， 7 .24 (1H， d), 7.63 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 337 (M+1)
参考例 5 ( 9 )
2-ク口ロ- 5 -（（2 -メチル- 3, 4-ジヒ ドロ- 1 (2H)-キノ リニル）スルホュル）ァ 二リン
Figure imgf000204_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.28 (3H, d), 1.30—1.40 (1H， m)， 1.82-1.93 (2H, m), 2.73-2.46 (1H, m)， 4.16 (2H， s)， 4.33 (1H, q) , 6.76 (1H， dd), 6.83 (1H， d), 7.00 (1H, d), 7.12 (1H, dt), 7.20-7.26 (2H, m), 7.71
(1H， d)
MS (ESI+, m/e) 337 (M+1)
参考例 5 ( 1 0 )
2-ク口口- 5- ((2-メチル- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ダンドール- 1-ィル）スルホニル )ァ二リ ン
Figure imgf000204_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.42 (3Η, d)， '2.46 (1H, dd) , 2.98 (1H， dd), 4.19 (2H, s)， 4.30-4.37 (1H, m), 6.93 (1H， dd) , 7.01—7.09 (3H, m)， 7. 1 8—7, 26 (2H, m)， 7.63 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 323 (M+1) 参考例 5 (1 1)
2 -ク口ロ- 5 -（（5-メチル- 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンドール- 1 -ィル）スルホニル )ァ二リ ン
Figure imgf000205_0001
H-NMR (CDC13) δ 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t) , 3.89 (2H, t)， 4.23 ( 2H, s)， 6.91-7.01 (2H, m)， 7.03 (1H, dd)， 7.15 (1H, d)， 7.26 (1H， d), 7.48 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 323 (M+1)
参考例 5 ( 1 2)
2-ク口ロ- 5- (2, 3 -ジヒ ドロ- 4H- 1， 4-ベンゾォキサジン- 4-ィルスルホニル) ァニリン
Figure imgf000205_0002
1 H-NMR (CDC13) 6 3.76-3.87 (4H， m)， 4.24 (2H, s), 6.80-7.12 (5H, m), 7.29 (1H， d), 7.81 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 325 (M+1)
参考例 5 ( 1 3) '
2_ク口ロ- 5- (2， 3， 4， 5-テトラヒ ド口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホ ュル）ァニリ ン
Figure imgf000205_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.54-1.58 (2H， m) , 1.75—1.84 (2H, m)， 2.43-2.48
(2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.02 (1H, dd) , 7.09-7.27 (5H， m), 7.31 (1H， d) MS (ESI+, m/e) 337 (M+l)
参考例 5 ( 1 4)
3-アミソ -4 -ク口口 _N -メチル- N- 4-ピリジニルベ 、
ド、
Figure imgf000206_0001
1 H-NMR (CDC13) 8 3.23 (3H， s), 4.31 (2H, s)， 6.84 (1H, dd)， 6.92 (1H, d), 7.18 (2H， d)， 7.31 (1H, d), 8.53 (2H， d)
MS (ESI+, m/e) 298 (M+l)
参考例 5 ( 1 5)
2 -ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1, 5-ナフチリジン - 1(2H)-ィルスルホニル）ァ 二リン
Figure imgf000206_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.73 (2H， quintet), 2.75 (2Η, t)， 3.79 (2H， t)，
4.27 (2H, s)， 6.84 (1H, dd) , 6.98 (1H， d), 7.14 (1H, dd) , 7.28 (1H
, d), 8.11 (1H, dd), 8.31 (1H， dd)
MS (ESI+, m/e) 324 (M+l) ,
参考例 5 ( 1 6) ·
2 -ク口ロー 5— (3, 4-ジヒ ドロ- 1， 5 -べンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィルスルホニ ル;)ァニリン
Figure imgf000206_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.88 (2Η, quintet), 3.85-3.90 (4H, m) , 4.19 (2H, s), 6.93-7.11 (4H， m) , 7.18-7.23 (1H, m), 7.28 (1H, d) , 7.46 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 339 (M+l)
参考例 5 ( 1 7)
2 -ク口ロ- 5- (3, 4, 5， 6-テトラヒ ドロ- 1-ベンゾァゾシン- 1(2H)-ィルスルホ ニル）ァニリン
Figure imgf000207_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.26-3.86 (10Η, m) , 4.28 (2H, s), 6.65 (1H, d): 7.05—7.26 (5H, m) , 7.38 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 351 (M+l)
参考例 5 ( 1 8)
4ーク口 口— 3 -（3, 4—ジヒ ドロ— 1(2H)—キノ リニノレスノレホニル）ァユリ ン
Figure imgf000207_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.95 (2Η, quintet), 2.76 (2H, t), 3.87—3.93 (4H, m), 6.73 (1H, dd),. 6.95-7.11 (3H, m), 7.20 (1H, d), 7.33-7.38 (1H ， m)， 7.43 (1H， d)
MS (ESI+, m/e) 323 (M+l)
参考例 5 ( 1 9)
3-(3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）- 4 -メチルァ二リン
Figure imgf000207_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.74—1.89 (2Η, in), 2.23 (3H, s)， 2.68 (2H, t)， 3 .76 (2H, t), 6.74 (1H， dd), 6.97—7.16 (4H， m) , 7.25 (1H, d) , 7. 5 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 303 (M+l)
参考例 5 (20)
3 -ァミノ- 4-ク口ロ- N-シク口へキシル -N -メチルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000208_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 0.97-1.74 (10Η, m) , 2.74 (3H, s)， 3.72 (1H， m), 4.27 (2H， br s)， 7.07 (1H， dd), 7.18 (1H, d) , 7.33 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 303 (M+l)
参考例 5 (2 1 )
2-ク口口- 5 -（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1 -ィルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000208_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.93 (2Η, t)， 3.92 (2H, t)， 4.24 (2H, br s) , 6.9 5-7.28 (4H, m), 7.05 (1H, dd), 7.15 (1H, d)， 7.61 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 309 (M+l)
参考例 5 (2 2)
3 -アミノ- 4-ク口口- N-ェチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000208_0003
1 H-NMR (CDCI3) δ 1.06 (3Η, t), 3.59 (2H, q)， 4.21 (2H, br s), 6.8 8 (1H, dd), 8.94 (1H, d) , 7.05-7: 09 (2H, m), 7.28-7.35 (4H, m) MS (ESI+， m/e) 311 (M+l)
参考例 5 (2 3)
3 -アミノ- 4-ク口口- N- (4-ク口口フエ二ル）- N-ェチルベンゼンスルホンァ ド、
Figure imgf000209_0001
1 H-NMR (CDC13) δ .05 (3H， t), 3.56 (2H, q)， 4.24 (2H, br s)， 6.8 6 (1H, dd), 6.93 (1H, d)， 7.00 (2H, d)， 7.29 (2H, d), 7.31 (1H， d) MS (ESI+, m/e) 345 (M+l)
参考例 5 (2 4)
5-（（4-ベンジルピペリジン- 1-ィル）スルホ二ル）- 2-ク口ロア二リン
Figure imgf000209_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.36 (2Η, td), 1.39—1.55 (1H, m), 1.68 (2H, dd), 2.23 (2H, td), 2.51 (2H， d) , 3.72 (2H， d) , 4.28 (2H， br s), 7.00
(1H， dd), 7.04-7.10 (2H, m) , 7.10 (1H, d)， 7.15-7.30 (2H， m)， 7.35 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 365 (M+l)
参考例 5 (2 5)
3-ァミノ - 4ーク口口- N- (2- (ジメチルァミノ）- 1 -フエエルェチル） - N-メチル
Figure imgf000209_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 2.24 (6H， s), 2.65 (3H， s)， 2.26—2.76 (2H, m)， 4 • 19 (2H， br s), 5.25 (1H, t), 7.10 (1H， dd)， 7.16 (1H, d) , 7.17-7. 34 (5H, m), 7.28 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 368 (M+l)
参考例 5 (2 6)
3-ァミノ- 4-ク口口- N -メチノレ- N - 2-ピリジュルベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000210_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 3.27 (3Η, s), 4.23 (2H, br s)， 6.82 (1H, dd), 6. 98 (1H, d), 7.12 (1H, ddd, 5.0)， 7.24-7.27 (1H, m), 7.63—7.72 (2H， m), 8.28 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 298 (M+l)
参考例 5 (2 7)
3 -ァミノ- N-プチル- 4-ク口口- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000210_0002
1 H-NMR (CDCI3) δ 0.86 (3Η, t)， 1.28-1.39 (4H, m), 3.51 (2H, t), 4
.21 (2H， br s)， 6.86 (1H, dd) , 6.93 (1H, d) , 7.05-7.10 (2H, m) , 7.
28-7.35 (4H， m)
MS (ESI+, m/e) 339 (M+l)
参考例 5 (2 8)
2-ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000210_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.63—1.71 (2Η, m), 2. 8 (2H, t)， 3.76—3.80 (2H, m), 4.19 (2H, br s)， 6.84 (1H, dd) , 6.95 (1H， d)， 7.00-7.22 (4H, m )， 7.74 (1H， d) MS (ESI+, m/e) 323 (M+l)
参考例 5 (3 0)
3-ァミノ -N -ェチル- 4 -メチル- N -フエ-ルペンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000211_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.06 (3Η, t), 2.20 (3H, s), 3.59 (2H, q) , 3.73 ( 2H, br s), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, dd) , 7.04—7.10 (3H， m)， 7.24-7. 34 (3H， m)
参考例 5 (3 1 )
3 -ァミノ- N-ェチル -4-メ トキシ -N -フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000211_0002
1 H-NMR (CDCI3) δ 1.05 (3Η, t), 3.58 (2H, q), 3.90 (5H, s), 6.76 ( 1H， d)， 6.89 (1H, d), 6.98 (1H, dd) , 7.05-7.10 (2H, m), 7.26—7.33
(3H, m)
参考例 5 ( 3 2)
3-ァミノ- N-ェチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000211_0003
1 H-NMR (CDC13) 6 1.07 (3Η, t), 3.61 (2H, q)， 3.81 (1H, br s) , 6.8 0-6.83 (1H, m)， 6.86-6.86 (1H, m)， 6.94—6.97 (1H, m), 7.05-7.09 (2 H， m)， 7.21 (1H， t)， 7.27-7.34 (3H， m)
参考例 5 (3 3)
3—ァミ ノ— 4—クロ口— N—フエ二，
Figure imgf000212_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 4.23 (1Η, br s), 6.45 (1H, br s), 7.02 (1H， dd) ,
7.05—7.09 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.24—7.30 (3H, m)
参考例 5 (3 4)
(5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポニル） - 2-フルオロフヱニル） ァミ ン
Figure imgf000212_0002
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.90分）
MS (ESI+, m/e) 271 (M+l) , 参考例 5 (3 5)
(3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン - 1(2Η)-ィルカルポニル） - 4-フルオロフェニル） ァミ ン
Figure imgf000212_0003
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.57分）
MS (ESI+, m/e) 271 (M+l)
参考例 5 (3 6)
3 -（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1 -ィルスルホニル）ァニリ ン
0 NMR (CDC13) δ 2.90. (2H, t), 3.83 (2H, s)， 3.91 (2H, t), 6.76-6. 80 (1H， m), 6.93—6.98 (1H, m), 7.04-7.19 (5H， m)， 7.61 (1H， d) 参考例 5 (3 7)
3-（3，4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000213_0001
一 NMR (CDC13) δ 1.67 (2Η, quintet), 2.48 (2H, t)， 3.79 (2H， t), 3 .79 (2H, s)， 6.75-7.22 (7H， m)， 7.76 (1H, d)
参考例 5 ( 3 8)
3— (2, 3, 4， 5 -テ トラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホニル）ァニ リ ン
Figure imgf000213_0002
'H-NMR (CDC13) δ 1.55-1.59 (2H， m), 1.81 (2H, quintet), 2.45 (2H，, t)， 3.67—3.71 (2H, m) , 3.83 (2H， s)， 6.80 (1H, ddd) , 7.00 (1H, t) ,
7.06-7.31 (6H， m)
参考例 5 ( 3 9 )
3 -（3， 4， 5, 6-テ トラヒ ドロ- 1-ベンゾァゾシン- 1(2H)-ィルスルホニル）ァニ リ ン
Figure imgf000213_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 1.22-1.63 (6Η, m), 2.80-3.00 (4H, m)， 3.87 (2H, s ), 6.65 (1H, d), 6.86 (1H, ddd), 7.04-7.33 (6H, m)
参考例 5 (4 0)
3 - [(2 -メチル- 3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィノレ）スルホニル]ァ-リ ン
Figure imgf000214_0001
'H-NMR (CDC13) δ 1.27 (3H， d), 1.31-1.37 (1H, m) , 1.80—1.94 (2H, )， 2.36-2.43 (1H, m) , 3.75 (2H， s), 4.29-4.36 (1H， m)， 6.72—6.86 ( 3H， . m)， 6.99 (1H, d)， 7.06-7.22 (3H, m)， 7.71 (1H, d)
参考例 5 (4 1)
5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2 -フルォロア二リン
Figure imgf000214_0002
XH-NMR (CDCI3) δ 1.67 (2Η, quintet), 2.48 (2H, t)， 3.78 (2H， t)， 3 .85 (2H， s), 6.88-7.02 (4H, m), 7.07 (1H, dt), 7.15-7.20 (1H, m), 7.74 (1H, d)
参考例 5 (4 2)
3- (5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 4H-チエノ [3， 2-b]ァゼピン- 4 -ィルスルホニル、） ァニリン
Figure imgf000214_0003
^-NMR (CDCI3) 5 1.46-1.49 (2H, m) , 1.71—1.76 (2H, m)， 2.31 (2H, t )， 3.69-3.71 (2H， m) , 3.82 (2H, s) , 6.80 (1H， ddd), 6.91 (1H, d)， 6.92 (1H, t)， 7.01-7.05 (1H, m) , 7.04 (1H， d)， 7.20 (1H, d) 参考例 5 (4 3)
3- (2， 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン- 1 (5H) -ィルスルホ -ル）ァニリン
Figure imgf000214_0004
Ή-NMR (CDC13) δ 2.95—3.59 (6H， m) , 3.88 (2H， s), 6.83—6.86 (1H, m ), 7.02 (1H， t)， 7.10-7.13 (1H, m)， 7.16—7,29 (5H, m)
参考例 5 (44)
3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィルスルホエル）ァユリ ン
Figure imgf000215_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.90 (2Η， quintet), 3.81 (2Η， s)， 3.86—3.87 (4Η， m)， 6.80 (1Η, ddd), 6.91 (1H， t), 6.99 (1H, dd) , 7.02-7.09 (2H， m) , 7.20 (1H, t), 7.21 (1H, dt), 7.46 (1H, dd)
参考例 5 (4 5)
3 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾチアゼピン- 5(2H)-ィルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000215_0002
-腿 (CDC13) δ 2.09 (2Η, quintet), 2.64-2.68 (2H, m)， 3.70-3.82 (2H， m)， 3.82 (2H, s) , 6.81 (1H, ddd), 7.04 (1H, t)， 7.11-7.28 (4H ， m)， 7. 3 (1H， dd), 7.52 (1H, dd)
参考例 5 (4 6)
3 - [(5-メチル -3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2.H)-ィル）スルホニル]ァニリン
Figure imgf000215_0003
^-NMR (CDC13) δ 1.69 (2Η, quintet), 2.16 (3H， s), 2. 1 (2H， t), 3 .78 (2H, t), 3.80 (2H, s)， 6.78 .(1H， ddd), 6.90 (1H， t)， 6.94-6.98
(2H， m)， 7.09 (1H， t), 7.16 (1H， t), 7.60 (1H, d)
参考例 5 (4 7)
3 - [(4 -メチル- 3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィル）スルホニル Ίァニリン
Figure imgf000216_0001
^-NMR (CDC13) 6 1.05 (3H， d)， 1.30-1.32 (1H, m), 1.73—1.79 (1H， m ), 2.61 (1H, sextet), 3.70-3.84 (4H, m) , 6.76 (1H， ddd), 6.84 (1H, t).， 6.90—6.93 (1H， m)， 7.07-7.20 (4H， m)， 7.76 (1H， d)
参考例 5 (4 8)
3- (2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 1 (5H)-ィルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000216_0002
^-NMR (CDC13) δ 3.83-3.84 (4Η, m) , 3.87 (2H, s)， 4.27—4.29 (2H， m )， 6.83 (1H， dd), 6.98 (1H， t)， 7.06 (1H， d)， 7.19-7.32 (4H, m) , 7 .41-7.44 (1H, m)
参考例 5 (4 9) , 1- [(3-ァミノフエニル）スルホ二ル]- 2, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1 -べンゾ ァゼピン- 5-オール
Figure imgf000216_0003
!H-NMR (CDCI3) δ 1.65-1.69 (1H， m) , 1.91-1.96 (3H, m), 2.32-2.36 ( 1H, m)， 3.25-3.29 (1H， m) , 3.88 (2H, s), 3.88-3.92 (1H， m)， 4.65 ( 1H， d)， 6.81—6.85 (1H， m)， 7.03 (1H, t), 7.11—7.32 (5H, m) , 7.49 ( 1H, d)
参考例 5 (5 0)
3-ァミノ- N -（2 -メチルフエニル）ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000217_0001
^-NMR (CDC13) δ 2.02 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 6.26 (1H， s)， 6.79 (1 H, ddd), 6.97 (1H, t)， 7.04-7.16 (4H， m)， 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, d)
参考例 5 ( 5 1 )
3-ァミノ -N- (2-ブチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000217_0002
-匪 R (CDC13) δ 0.87 (3H, t), 1.24—1.37 (4H， m)， 2.32 (2H， t), 3. 82 (2H, s), 6.29 (1H， s), 6.76-6.80 (1H, m)， 6.97 (1H, t)， 7.05-7, 16 (4H， m), 7.17 (1H, t)， 7.32-7.35 (1H， m)
参考例 5 (5 2)
3 -ァミノ N -（2 -メ トキシフエニル）ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000217_0003
aH-NMR (CDC13) δ 3.66 (3Η, s)， 3.80 (2Η, s)， 6.73—6.76 (2H, m)， 6. 88 (1H， dt), 6.97 (1H, s)， 6.99—7, 17 (4H, m) , 7.49 (1H, dd) 参考例 5 (5 3)
3-ァミノ- N- (2-フルォロフエニル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000218_0001
^-NMR (CDC13) δ 3.85 (2H， s), 6.68 (1H, s)， 6.77-6.80 (1H， m), 6. 93-7.13 (4H, m)， 7.18 (1H, t)， 7.53—7.62 (2H, m)
参考例 5 (5 4)
3-アミノ- N- 5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロナフタレン- 1 -ィルベンゼンスルホンァ ミ ド、
Figure imgf000218_0002
!H - NMR (CDC13) 8 1.64—1.68 (4Η, m) , 2.33-2.35 (2Η, m)， 2.69—2.71 (
2H, m)， 3.82 (2H, s), 6.20 (1H, s) , 6.78 (1H, dd) , 6.89 (1H, d) , 6
.98 (1H, t), 7.03 (1H, d) , 7.07 (1H, d) , 7.11 (1H, d) , 7,18 (1H, t
) 、 参考例 5 (5 5)
3 -ァミノ -N-1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィルベンゼンスルホンァ ミ ド、
Figure imgf000218_0003
】H - NMR (CDC13) 8 1.73-1.88 (4Η, m) , 2.68—2.73 (2Η, m)， 3.93 (2Η, s ), 4. 6-4.47 (1H, m) , 4.57 (1H, d) , 6.86 (1H, dt), 6.92 (1H， d)， 7 .02—7.07 (2H， m)， 7.13 (1H, dt), 7.22-7.33 (3H, m)
参考例 5 (5 6)
3 -ァミノ- N- [2- (1-ヒ ドロキシェチル）フエニル]ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000219_0001
】H—NMR (CDC13) δ 1.38 (3H, d), 2.39 (1H， s)， 3.87 (2H, s), 4.84-4. 86 (1H， m)， 6.76-6.80 (1H, m), 7.03-7.23 (6H， m)， 7.44 (1H, d)， 8. 37 (1H， s)
参考例 5 (5 7)
2 - {[(3 -ァミノフエニル）スルホ-ル]アミノ }ベンズァミ ド
Figure imgf000219_0002
'H-NMR (DMSO— d6) 6 5.60 (2H， s)， 6.70 (1H, dd) , 6.84 (1H, d) , 6.98 (1H， t), 7.06 (1H, ddd), 7.12 (1H, t), 7.41—7.48 (2H, m) , 7.78 (1 H, d), 7.85 (1H, s)， 8.34 (1H， s)， 12.14 (1H, s)
参考例 5 (5 8)
3 - [(5-メチル -2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル）スル， ホニル]ァニリン
Figure imgf000219_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.22 (3Η, d) , 1.66-1.70 (2Η, m) , 1.88—1.92 (1Η， m )， 2.71-2.75 (1H, m)， 3.18-3.22 (1H, m), 3.85 (2H， s)， 3.85-4.05 ( 2H, m), 6.82 (1H， ddd)， 7.04 (1H， s)， 7.15-7.26 (6H, m)
参考例 5 (5 9)
3 -ァミノ -N -（2 -シァノエチル） -N -フ.ェニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000219_0004
^-NMR (CDCI3) δ 2.61 (2H, t), 3.83 (2H, t)， 3.86 (2H, s), 6.82-6. 86 (2H， m), 6.92-6.95 (1H， m) , 7.07—7.10 (2H， m), 7.19—7.24 (1H， m )， 7.32-7.36 (3H， m)
参考例 5 (6 0)
3 -ァミノ- N- (2-ヒ ドロキシェチル） - N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000220_0001
^-NMR (CDCI3) δ 2.05 (1Η， t)， 3.62-3.74 (4Η, m) , 3.85 (2Η, s), 6. 83 (1Η, ddd), 6.88 (1H, dd)， 6.96 (1H, ddd) , 7.08—7.12 (2H， m)， 7. 22 (1H, t), 7.29-7.35 (3H， m)
参考例 5 (6 1)
ェチル N - [(3-ァミノフエュル）スルホ -ル] - N-フエ二ルグリシナート
Figure imgf000220_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.21 (3Η, t), 3.84 (2H， s)， 4.13 (2H, q), 4.37 (2 H， s)， 6.81 (1H， ddd), 6.92 (1H, t)， 6.98-7.02 (1H, m)， 7.17—7, 31 (6H， m)
参考例 5 (6 2)
4 - [(3-ァミノフエニル）スルホニル] - 3, 4 -ジヒ ドロキノキサリン- 2(1H) -才 ン
Figure imgf000220_0003
一 NMR (CDC13) δ 3,81 (2H， s), 4.34 (2H, s), 6.68 (1H, dd) , 6.73—6 .76 (3H, m), 7.06 (1H, dd)， 7.12 (1H， dt)， 7.22 (1H, dt)， 7.70 (1H ， d), 7.87 (1H， s)
参考例 5 (6 3)
5 - [(3—アミノフエ-ル）スルホ -ル] -1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2H-1，5—ベン ゾジァゼピン- 2-オン
Figure imgf000221_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 2.38 (2H， t)， 4.01 (2Η, t)， 5.59 (2H， s)， 6.72- 6.79 (2H， m), 6.92 (1H, t), 7.03 (1H, d)， 7.11-7.19 (2H, m)， 7.24 (1H, dd), 7.31 (1H, dt)， 9.52 (1H, s)
参考例 5 (6 4)
4- [(3-ァミノフエニル）スルホ二ル]- 3-メチル- 3,4-ジヒ ドロキノキサリ ン- 2(1H) -オン ,
Figure imgf000221_0002
】H - NMR (DMS0-d6) δ 1.14 (3H， d) , 4.53 (1H， q), 5.56 (2H, s), 6.38- 6.41 (1H， m), 6.63 (1H, t)， 6.72 (1H， dd), 6.82 (1H， dd) , 7.02—7.1 1 (2H, m)， 7.23 (1H， dt), 7.52 (1H， d) , 10.36 (1H, s)
参考例 5 (6 5) .
5 - [(3-アミノフエニル）スルホ -ル] - 4 -メチル -1,3,4, 5-テトラヒ ドロ- 2H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 2-ォン
Figure imgf000222_0001
一 NMR (DMSO— d6) δ 1.14 (3H， d) , 2.15-2.23 (2H, m) , 4.70 (1H， sext et), 5.52 (2H， s)， 6.64—6.67 (1H， m), 6.71—6.75 (1H, m)， 6.85 (1H, t), 7.00 (1H， d)， 7.11 (1H， t)， 7.14-7.19 (1H, m)， 7.27 (1H， d)，
7.32-7.38 (1H, m) , 9.40 (1H, s)
参考例 5 (6 6)
3- (2,3-ジヒ ドロ- 4H-ピリ ド [3,2- b][l， 4]ォキサジン- 4-ィルスルホ -ル） ァニリン
Figure imgf000222_0002
JH-NMR (CDC13) δ 3.88 (2H， s), 4.10 (2Η, t)， 4.30 (2H， t) , 6.80-6. 84 (1H， m), 6.88 (1H, ddd), 7.11 (1H, ddd)， 7.23 (1H， t)， 7.38-7.4 1 (2H, m), 7.91 (1H， ddd)
参考例 5 (6 7)
3 -（2， 3-ジヒ ドロ- 4H- 1,4-ベンゾチアジン- 4-ィルスルホ -ル）ァニリン
Figure imgf000222_0003
!H - NMR (CDC1S) δ 2.89 (2H， t), 3.81 (2H, s)， 3.97 (2H， t), 6.79—6. 85 (2H， m), 6.94-6.98 (1H， m) , 7,07—7.11 (3H， m) , 7.18 (1H, t), 7. 63-7.67 (1H, m)
参考例 5 (6 8)
N-{1— [(3-ァミノフエニル）スルホ -ル] -1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リン- 3 -ィル }ァセ トアミ ド
Figure imgf000223_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.96 (3H， s)， 2.58 (1H, dd)， 2.86 (1H， dd) , 3.70 (1H， dd), 3.96 (2H， s)， 3.99 (1H， dd), 4.26-4.32 (1H， m)， 5.58 (1H ， d), 6.82 (1H， dd), 7.01-7.10 (3H， m) , 7.13 (1H, t)， 7.17-7.22 (2 H， m), 7.73 (1H, d)
参考例 5 (6 9)
3-[(1—メチル- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロピラゾ口 [4， 3— b]ァゼピン- 4(1H)-ィ ル）スルホュノレ Ίァニリ ン
Figure imgf000223_0002
】H- NMR (CDCI3) δ 1.49-1.51 (2H， m) , 1.72-1.74 (2H, m)， 2.33 (2H, t )， 3.69-3.74 (2H， m) , 3.74 (3H, s), 3.84 (2H, s)， 6.79-6.82 (1H, m ), 6.95 (1H, t), 7.03—7.06 (1H， m), 7.20 (1H， t) , 7. 1 (1H, s) 参考例 5 ( 7 0)
3 - [(1， 7， 7-トリメチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロピラゾ口 [4, 3 - b]ァゼピン -4 (1H)-ィル）スルホニル]ァエリ ン
Figure imgf000223_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 0.83 (6H， s)， 1.58-1.61 (2H， m), 2.14 (2H， s), 3. 68-3.70 (2H， m), 3.71 (3H, s) , 3.84 (2H， s)， 6.80-6.84 (1H, m), 6. 96 (1H, t), 7.07-7.10 (1H, m) , 7.22 (1H, t) , 7.35 (1H, s)
参考例 5 (7 1 ) 3 - [(8 -メ トキシ- 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン -1 -ィル）ス ルホニル]ァユリン
Figure imgf000224_0001
-腿 R (CDC13) δ 1.50-1.56 (2Η, m), 1.81 (2H, quintet), 2.36-2. 1 (2H， m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.73 (3H, s)， 3.83 (2H， s), 6.72 (1H, dd), 6.78-6.84 (2H， m) , 6.99—7.03 (2H, m)， 7.11 (1H, dt), 7.22 (1H ， t)
参考例 5 ( 7 2 )
3- [(6, 9-ジメ トキシ- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル )スノレホニノレ]ァニリ ン
Figure imgf000224_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.16-1.20 (1Η, m) , 1.60—1.66 (1H， m)， 1.90-2.05 ( 2H, m), 2.55 (1H, t), 2.94 (1H， ddd), 3.25 (1H， dd), 3.60 (3H， s) , 3.76 (3H, s)， 3.84 (2H， s)， 4.10 (1H， dt)， 6.67 (1H, d)， 6.79 (1H , d)， 6.82-6.85 (1H， m)， 7.23—7.34 (3H， m)
参考例 5 ( 7 3 ) '
3 - [(6 -メ トキシ- 2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン - 1-ィル）ス ルホニル]ァニリン
Figure imgf000224_0003
!H-NMR (CDCI3) δ 1.50-1.55 (2Η, m), 1.80—1.82 (2H， m)， 2.61—2.65 ( 2H， m)， 3.54-3.79 (2H， m)， 3.79 (3H, s)， 3.85 (2H， s)， 6.80 (1H, d ), 6.80-6.83 (1H, m) , 6.88 (1H， d)， 7.06—7.11 (2H, m)， 7.13-7.15 ( 1H, m), 7.24 (1H, t)
参考例 5 ( 7 4 )
3 - [(6, 8 -ジメチル- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ _1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィル） スノレホニ /レ 1ァニリ ン
Figure imgf000225_0001
^-NMR (CDC13) δ 1.55-1.78 (6Η, m), 2.22 (3H， s)， 2.24 (3H, s) , 2. 48—2.52 (2H, m), 3.84 (2H， s)， 6.79-6.82 (1H, m), 6.87-6.88 (2H, m )， 7.06 (1H, t)， 7.12-7.15 (1H, m)， 7.23 (1H， t)
参考例 5 ( 7 5 )
3- [(8-メチル- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 - ル）スル ホニル]ァニリ ン
Figure imgf000225_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.49-1.53 (2Η, m) , 1.77 (2H, quintet), 2.29 (3H, s), 2.36 (2H， t)， 3.66—3.70 (2H, m), 3.83 (2H， s)， 6.81 (1H， ddd) ,
6.99-7.01 (3H, m) , 7.08—7.11 (1H, m), 14 (1H， s) , 7.22 (1H, t) 参考例 5 ( 7 6 )
3-[(7，8 -ジメ トキシ- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H -;! -ベンゾァゼピン- 1-ィル )スルホニル]ァニリ ン
Figure imgf000225_0003
^-NMR (CDC13) δ 1.50-1.55 (2Η, m) , 1.80 (2Η， quintet), 2.34 (2Η, t), 3.76 (3H， s)， 3.76—3.85 (2H, m) , 3.82 (2H， s), 3.85 (3H, s)， 6 .57 (1H, s)， 6.76 (1H, s)， 6.79 (1H, ddd), 6.98 (1H， t) , 7.07-7.10
(1H, m)， 7.21 (1H， t)
参考例 5 (7 7)
3- (2, 3， 7， 8， 9， 10-へキサヒ ドロ- 6H - [1， 4]ジォキシノ [2， 3 - h] [1]ベンゾァ ゼピン- 6-ィルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000226_0001
'H-NMR (CDC13) δ 1.49-1.53 (2H， m)， 1.79 (2H, quintet), 2.32 (2H， t)， 3.64-3.66 (2H, m)， 3.84 (2H， s)， 4.19-4.24 (4H, m)， 6.59 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.79 (1H， ddd), 7.02 (1H, t), 7.09 (1H, dt), 7.2 1 (1H， t)
参考例 5 (7 8)
3- [(8-フエ二ル- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル）ス、 ルホニノレ]ァニリン
Figure imgf000226_0002
'H-NMR (CDCI3) δ 1.56-1.60 (2H， m), 1.84 (2H, quintet), 2.51 (2H， t)， 3.72-3.76 (2H, m)， 3.84 (2H， s), 6.82 (1H， ddd), 7.04 (1H, t),
7.13 (1H， ddd), 7.18 (1H， d)， 7.23 (1H, t), 7.28-7.34 (1H, m) , 7. 37-7.42 (3H, m)， 7.49-7.53 (3H， m)
参考例 5 ( 7 9)
3 - [(8 -シク口へキシル- 2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィ ル）スルホニル]ァユリン
Figure imgf000227_0001
】H - NMR (CDC13) δ 1.18-1.42 (5H, m)， 1.53-1.55 (2H, m), 1.70—1.82 ( 7H, . m), 2. 0-2.47 (3H, m)， 3.65-3.69 (2H, m)， 3.81 (2H， s)， 6.78-6 .82 (1H， m), 6.97-7.05 (4H， m)， 7.07-7.10 (1H, m)， 7.21 (1H， t) 参考例 5 (8 0)
3 - [(8— tert—ブチル— 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン一 1—ィル） スノレホニノレ 1ァニリ ン
Figure imgf000227_0002
'H-NMR (CDCI3) δ 1.22 (9H， s)， 1.55-1.57 (2H, m), 1.86 (2H, quinte t), 2.55 (2H, t), 3.66-3.70 (2H, m)， 3.82 (2H, s)， 6.81 (1H, ddd)"
7.03-7.20 (5H, m), 7.23 (1H， t)
参考例 5 (8 1 )
3- [(8-フエノキシ- 2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル） スノレホニノレ]ァニリ ン
Figure imgf000227_0003
- NMR (CDC13) δ 1.55—1.59 (2Η, m) , 1.85 (2Η， quintet), 2.53 (2Η, t)， 3.63-3.65 (2Η, m) , 3.76 (2H, s), 6.75-6.78 (1H, m)， 6.83—6.86 (1H, m), 6.91-7.19 (8H, m) , 7.32-7.37 (2H, m)
参考例 5 (8 2) 3 - [(8 -フルォロ- 2, 3， 4， .5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィル）ス ルホニノレ ァユリ ン
Figure imgf000228_0001
!H— NMR (CDC13) δ 1.51-1.55 (2Η, m) , 1.81 (2H, quintet), 2.40-2.45 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m) , 3.85 (2H， s)， 6.82 (1H, ddd), 6.90 (1H , dd)， 7.00-7.12 (4H, m), 7.24 (1H, t)
参考例 5 (8 3)
3-[(8-プロモ- 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン-卜ィル）スル ホニル]ァニリン
Figure imgf000228_0002
-丽 R (CDC13) δ 1.50-1.54 (2Η, m)， 1.80 (2H, quintet), 2.37-2.43 (2H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 3.86 (2H, s)， 6.82 (1H, ddd), 6.97—7.0 1 (2H, m)， 7.07-7.12 (1H, m)， 7.24 (1H, t), 7.30 (1H, dd) , 7. 5 (1 H, d)
参考例 5 (8 4) X
4- [(3-ァミノフエニル）スルホニル] -1-メチル- 3， 4 -ジヒ ドロキノキサリ ン— 2(1H) -オン
Figure imgf000228_0003
- NMR (CDC13) δ 2.79 (3Η, s)， 3.81 (2Η, s)， 4.36 (2H， s)， 6.69-6. 77 (3H, m), 6.85 (1H, dd)， 7.09 (1H， t), 7.17 (1H, dt), 7.32 (1H, dt), 7.70 (1H, dd)
参考例 5 (8 5)
5- [(3 -ァミノフエニル）スノレホニル]- 1 -メチル- 3, 4, 5—テトラヒ ドロ _2H— 1, 5-ベンゾジァゼピン- 2 -才ン
Figure imgf000229_0001
JH-NMR (CDC13) δ 2.44-2.48 (2H， m), 2.67 (3Η, s), 3.87 (2H, s)， 4. 58—4.62 (2H, m) , 6.77 (1H, ddd), 6.84 (1H, t), 6.92 (1H, ddd), 7.0 7 (1H, dd), 7.17 (1H， t)， 7.28 (1H， dt) , 7.38 (1H， dt), 7.61 (1H, dd)
参考例 5 (8 6)
1 - [(3-ァミノフエニル）スルホ二ル]- 2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1 -ベンゾォキサゼピ ン- 5(1H)-オン
Figure imgf000229_0002
'H-NMR (CDC13) δ 3.85 (2H， s)， 4.02-4.06 (2Η， m) , 4.11-4.15 (2Η, m ), 6.74 (1Η, t), 6.85 (1H， dd), 6.93—6.96 (1H， m) , 7.21 (1H, t), 7 .49 (1H, ddd), 7.64—7.67 (3H， m)
参考例 5 (8 7) ,
1 - [(3-ァミノフエニル）スルホ二ル]- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -べンゾ ァゼピン- 8-力ルポ二トリル
Figure imgf000229_0003
JH-NMR (CDCI3) 8 1.55-1.59 (2Η, m), 1.84 (2H， quintet), 2.51—2.57
(2H， m), 3.65-3.69 (2H, m) , 3.89 (2H， s)， 6.82-6.87 (1H, m)， 7.00 (1H， t), 7.06-7.10 (1H， m)， 7.22-7.30 (2H, m)， 7.47 (1H, dd), 7.58
(1H， d)
参考例 5 (8 8)
5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポニル） - 2- (トリフルォロメチ ル）ァニリ ン
Figure imgf000230_0001
^-NMR (CDC13) δ 2.00-2.17 (2Η, m)， 2.79-2.92 (2H, m), 3.84-4.00 ( 2H， m).， 6.54-7.25 (4H, m)， 7.30—7.94 (3H, m)
参考例 5 (8 9)
2 -ァミノ- N- [5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル）-2- (トリ フルォロメチル）フエ二ノレ]ベンズアミ ド
Figure imgf000230_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 2.01-2.14 (2H， m)， 2.87 (2H， t)， 3.92 (2H， t), 5. 58 (2H， br s)， 6.67-6.79 (2H， m), 6.88—7.21 (5H, m)， 7.27-7.33 (1H , m)， 7.41 (1H， dd), 7.54 (1H， d)， 8.13 (1H, s)， 8.52 (1H， s) 参考例 5 (9 0)
2-ァミノ- N- (2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホ -ル）フ ェニノレ）ベンズァミ ド
Figure imgf000230_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.76-1.85 (2Η, m), 2.52 (2H， t), 3.88—3.92 (2H， m ), 5.64 (2H， br s), 6.69-6.74 (2H, m)， 7.00—7.08 (2H， m) , 7.15-7.3 1 (3H, m)， 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, dd)， 7.77 (1H， d) , 8.36 (1H， br s)， 8.94 (1H, d)
参考例 5 (9 1 ) 2 -ァミノ - 5 -ク口ロ- N -（2 -ク口口- 5 -（3， 4—ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスル ホニノレ）フエ二ノレ）ベンズアミ ド
Figure imgf000231_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.74—1.83 (2H， m)， 2.53 (2H, t)， 3.86—3.90 (2H, m )， 5.60 (1H, br s), 6.68 (1H， d) , 7.00—7.08 (2H， m)， 7.15—7.22 (2H ， m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.77 (1H， d), 8.25 (1H, br s), 8.86 (1H, d)
参考例 5 (9 2)
2 -ァミノ- N -（2 -ク口口- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）フ ェニル）-5-メ トキシベンズアミ ド
Figure imgf000231_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 1.76-1.85 (2Η, m) , 2.54 (2Η, t)， 3.79 (1Η, s)， 3.
88-3.92 (2H， m)， 6.74 (1H, d)， 6.94—7.08 (4H， m) , 7.15—7.20 (1H, m
), 7.21 (1H， dd), 7.42 (1H， d), 7.77 (1H， d), 8.67 (1H， br s)， 8.9 5 (1H, d)
参考例 5 (9 3)
2-Tミノ - 3 -ク口ロ- Ν- (2 -ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2Η)-キノ リニルスル ホニノレ）フエニル）ベンズアミ ド
Figure imgf000231_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.81 (2H, t)， 2.55 (2H, t), 3.91 (2H, t)， 6.18 (1 H， br s), 6.67 (1H, t), 7.01—7.11 (2H, m), 7.20 (1H, td), 7.26 (1H ， dd), 7.41—7.45 (3H， m) , 7.78 (1H, d) , 8.32 (1H, br s) , 8.90 (1H, d)
参考例 5 (9 4)
2 -アミノ- N— (2—ク口口- 5-（3，4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）フ ェニル）-3-メチルベンズァミ ド
Figure imgf000232_0001
¾一 NMR (CDC13) δ 1,81 (2Η, t), 2.55 (2H, t)， 3.91 (2H, t) , 5.72 (1 H, br s)， 6.67 (1H， t), 7.00-7.09 (2H， m)， 7.16-7.23 (2H, m), 7.23
(1H, dd), 7.39 (1H， d)， 7.40 (1H, d), 7.78 (1H, d)， 8.36 (1H， br s)， 8.96 (1H， d)
参考例 5 ( 9 5) , 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2Η)-ィルカルボニル）チォフエン- 2 -ァミン
Figure imgf000232_0002
NMR (DMS0-d6) δ 2.01 (2H， dt), 2.77 (2H, t)， 3.87 (2H, t) , 4.16 (2H, br s), 5.88 (1H, d), 6.66 (1H， d) , 7.00-7.09 (2H, m) , 7.13-7 .18 (2H， m)
参考例 5 (9 6)
4-(3,4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ -ル.カルボニル）チォフェン- 2 -ァミン
Figure imgf000232_0003
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.97-2.06 (2Η, m), 2.79 (2H， t), 3.68 (2H， br s )， 3.87 (2H, t), 6.05 (1H, d) , 6.65 (1H， d) , 6.91-7.06 (3H, m) , 7. 14 (1H, d)
参考例 5 (9 7) '
2-アミノ- N- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエニル ]-3-メ トキシベンズァミ ド
Figure imgf000233_0001
^一 NMR (CDC13) δ 1.69 (2Η, ddd) , 2.47 (2Η, t), 3.81 '(2Η， t)， 3.87 (3Η, s), 5.82 (2H, br s)， 6.65 (1H， t) , 6.85 (1H, d) , 6.99—7.11 (3 H, m), 7.16 (1H， t), 7.26 (1H, d)， 7.37 (1H, t), 7.74-7.78 (2H, m) ， 8.02 (1H, dd), 8.06 (1H, br s)
参考例 5 (9 8)
2 -ァミノ - N - [2 -ク口ロ- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H) -ィルスルホニル) フエニル]一 3 -メ トキシベンズァミ ド
Figure imgf000233_0002
]H-NMR (CDC13) δ 1.81 (2Η, ddd), 2.54 (2H， t), 3.90 (3H， s), 3.91 (2H， t), 5.97 (2H, br s), 6.67 (1H, t) , 6.87 (1H, dd), 7.00-7.12 ( 3H, m), 7.16-7.24 (2H, m)， 7.40.(1H， d)， 7.78 (1H， d)， 8.40 (1H， b r s), 8.97 (1H， d)
参考例 5 ( 9 9)
2-クロ口- 5 - {[7 -(トリフルォロメチル）-3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H) -ィ ル]スルホ-ル }ァニリ ン W
Figure imgf000234_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.72 (2H， quintet), 2.58 (2H， t), 3.81 (2H， t), 4 • 24 (2H， s), 6.88 (1H， dd) , 7.00 (1H， d) , 7.14 (1H， d)， 7.26-7.33 (2H, m), 8.08 (1H， s)
参考例 5 ( 1 0 0)
2-ク口口- 5- (5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 4H -チエノ [3, 2 - b]ァゼピン - 4-ィルス ルホュル）ァュリ ン
Figure imgf000234_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 1.47-1.52 (2H， m) , 1.69-1.75 (2H， m)， 2.30-2.36 (
2H, m)， 3.68-3.73 (2H, m) , 4, 22 (2H， s)， 6.91 (1H, d)， 6.96 (1H, d d), 7.01 (1H, d)， 7.02 (1H， d), 7.30 (1H， d)
参考例 5 ( 1 0 1 )
2-ク口口- 5- (2， 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン - 1(5H)-ィルスルホニル )ァ二リン
Figure imgf000234_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 2.97—3.61 (6H， m), 4.28 (2H, s), 7.04 (1H， dd), 7 .09—7.28 (5H, m), 7.36 (1H， d)
参考例 5 ( 1 0 2)
2-ク口口- 5 - [(6-フルォロ- 3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィル）スルホニル ]ァユリ ン
Figure imgf000235_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.64 (2Η, quintet), 2.44 (2H， t)， 3.76 (2H, t), 4 .22 (2H, s), 6.74 (1H， dd)， 6.82 (1H, dd), 6.87—6.95 (2H, m), 7.26
(1H, d), 7.73 (1H, dd)
参考例 5 (1 03)
2-ク口口- 5 - [(5 -メチノレ- 3， 4-ジヒ ドロキノ Vン- 1(2H)-ィル）スルホニル] ァニリ ン
Figure imgf000235_0002
一 NMR (CDC13) δ 1.70 (2H， quintet), 2.17 (3H， s)， 2.42 (2H, t), ,3 .78 (2H， t)， 4.20 (2H, s), 6.87 (1H, dd) , 6.98 (1H, d), 6.99 (1H， d)， 7.09 (1H, t), 7.25 (1H， d)， 7.59 (1H, d)
参考例 5 ( 1 04)
2 -ァミノ- N- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル) フエ-ル]- 4-フルォロベンズアミ ド
Figure imgf000235_0003
MS (ESI+, ra/e) 460 (M+l)
参考例 5 ( 1 05)
2-ァミ ノ- 4-ク口口- N- [2-ク口ロ- 5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルス ノレホニノレ）フエ二ノレ]ベンズアミ ド
Figure imgf000236_0001
MS (ESI+, m/e) 476 (M+l)
参考例 5 ( 1 06)
2-アミノ— N- [2-ク口口- 5— (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホュル） フェ二/レ] - 4 -（トリ フルォロメチノレ）ベンズァミ ド
Figure imgf000236_0002
MS (ESI+， m/e) 510 (M+l)
参考例 5 ( 1 0 7)
5 -（ァセチルアミノ）- 2-アミノ- N- [2—ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1( 2H)-ィルスルホニル）フエニル]ベンズァミ ド
Figure imgf000236_0003
MS (ESI+, m/e) 499 (M+l)
参考例 5-1
4- [(3-二ト口フエニル）スルホニル] - 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4 -ベンゾォキ サジン- 2 -力ルボン酸ェチルを参考例 5と同様の方法で還元して、 下記参 考例 5-1 と参考例 5- 2の 2成分を得た。 シリ力ゲルカラムクロマトグラ フィー（酢酸ェチル -へキサン、 1:1〜2:1)により両者を分離した。
参考例 5 - 1
4-[(3-アミノフエ-ル）スルホ二ル]- 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1,4 -べンゾォキサ ジン- 2-力ルボン酸ェチル
Figure imgf000237_0001
aH-NMR (CDC13) δ 1.31 (3H, t)， 3.47 (1H, dd)， 3.86 (2H, s)， 3.96 ( 1H, dd), 4.26 (2H, q) , 4.47 (1H, dd) , 6.82 (1H, ddd) , 6.89 (1H, t) ， 6.94-7.03 (3H, m), 7.11 (1H, dt) , 7.22 (1H, t), 7.81 (1H, dd) 参考例 5 - 2
{4 - [(3-アミノフエ-ル）スルホ二ル]- 3, 4 -ジヒ ドロ- 2H- 1， 4 -べンゾォキサ ジン- 2-ィル }メタノール
Figure imgf000237_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 1.90 (1Η, t)， 3.37 (1H， dd) , 3.53-3.56 (1H, m), 3 .66-3.76 (2H, m)， 3.86 (2H, s), 4.24 (1H, dd), 6.79-6.83 (1H， m)，. 6.84-6.97 (3H, m) , 6.98—7.01 (1H， m) , 7.05-7.11 (1H, m)， 7.20 (1H, t), 7.80 (1H, dt)
参考例 6
3-ク口ロ- 5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル）安息香酸
Figure imgf000237_0003
' 5-クロロイソフタル酸 （602 mg)、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （575 mg)および N-メチルイミダゾール （239 μ 1)の THF (15 ml)溶液に 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノ リン（0.30 M THF溶液 、 10 ml)を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に酢酸ェチルを加え 、 有機層を 1規定塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPoint システム， YMC 0DSカラム 30 X 75 mm)に付し、 0.1% TFA含有ァセトニト リル-水（10:90〜： 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目的物（143 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.08 (2Η, quintet), 2.88 (2H， t)， 3.92 (2H， t)， 6.60—6.75 (1H, br s)， 6.91 (1H, t) , 7.05 (1H, t)， 7.20 (1H， d)， 7. 58 (1H, s)， 7.89 (1H, s), 8.04 (1H， s)
MS (ESI+, m/e) 316 (M+l)
参考例 7
N -（2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルカルボニル）フエ-ル） -
Figure imgf000238_0001
5 -メ トキシ- 2 -二トロ安息香酸 （198 mg)の THF (5.03 ml)溶液に、 0.36 規定の塩化ォキサリルの THF (3.35 ml)溶液を加え、 DMF(2滴）を添加し、 ' ガスの発生が収まるまで室温で攪拌した。 揮発性物質を減圧留去した後、 残渣を THF (4.90 ml)で希釈したものを 2 -クロ口- 5-（3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H) - キノリニルカルポニル）ァニリン （0.20規定） 及ぴピリジン （0.25規定） の THF溶液 （4.10 ml)に対して徐々に滴下し、 室温で 14時間攪拌した後、 反応混合物を 0· 5規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%重 曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去し、 結晶を濾取して、 目的物 （278 mg)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.01-2.19 (2Η, m)， 2.85 (2H, t) , 3.88-3.93 (2Η， m), 3.93 (3Η, s)， 6.90—7.06 (5Η,' m)， 7.10 (1Η, dd), 7.17 (1H， d), 7.30 (1H， d), 7.76 (1H, s), 7.17—7.20 (1H, m) , 8.53 (1H， br s) MS (ESI+, m/e) 466 (M+l)
参考例 7 ( 1 ) 〜参考例 7 ( 1 1 ) 参考例 7に示す方法と同様にして、 対応するカルボン酸 （市販または公 知） を、 参考例 7 ( 1 ) - 7 (2) の場合は 2-クロ口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1 (2H)-キノリニルカルポニル）ァ-リンと、 参考例 7 (3) 〜 7 ( 1 1 ) の 場合は 2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン と反応させて、 以下に示す化合物を得た。
参考例 7 ( 1 )
5-ク口ロ- N- (2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）フ ェニル）-2 -ュトロべンズアミ ド
Figure imgf000239_0001
JH-NMR (CDC13) δ 2.05—2.09 (2Η, m)， 2.86 (2H, t), 3.92 (2H, t), 6. 84-7.20 (5H， m), 7.33 (1H, d) , 7.60—7.64 (2H, m) , 7.82 (1H, s)， 8. 11-8.14 (1H, m), 8.47 (1H, br s)
参考例 7 ( 2) , N- (2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル）フエニル） - 2-二ト口べンズァミ ド
Figure imgf000239_0002
醒 R (CDC13) δ 2.01-2.10 (2Η, m)， 2.85 (2H, t), 3.91 (2H， t)， 6. 87-7.18 (4H， m)， 7.31 (1H， d), 7.62-7.85 (5H, m)， 7.14 (1H， d), 8. 51 (1H， br s)
参考例 7 (3)
N -（2-ク口ロ- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）フエニル） - 2—二ト口べンズァミ ド
Figure imgf000240_0001
!H-NMR (CDC13) 6 1.77—1.86 (2H, m) , 2.56 (2H, t)， 3.88-3.92 (2H， m )， 7.01-7.44 (5H, m) , 7.61—7.92 (5H, m), 8.16 (1H, d)， 8.78-8.80 ( 1H, m)
参考例 7 (4)
3 -ク口口- N- [2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル） フエ二ノレ]- 2—ュ ト ロべンズア ミ ド
Figure imgf000240_0002
MS (ESI+, m/e) 506 (M+l)
参考例 7 (5) ,
N- [2-ク口口- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル
]-3-メチル -2 -二 トロべンズアミ ド
Figure imgf000240_0003
MS (ESI+, m/e) 486 (M+l)
参考例 7 (6)
4-ク口口- N- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ.ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエニル] -2-ニトロべンズ'アミ ド
Figure imgf000241_0001
MS (ESI+, m/e) 506 (M+l)
参考例 7 (7)
N - [2 -ク口口 _5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル
]ー4—フノレ才ロ— 2—ニ トロべンズアミ ド
Figure imgf000241_0002
MS (ESI+, m/e) 490 (M+l)
参考例 7 (8)
N- [2 -ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル
]-2 -二トロ— 4— (トリフルォロメチル）ベンズァミ ド
Figure imgf000241_0003
MS (ESI+, m/e) 540 (M+l)
参考例 7 (9)
5-ク口口- N- [2-ク口ロ- 5-（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） フェ二ノレ]— 2—二ト口べンズァミ ド
Figure imgf000241_0004
S · (ESI+, m/e) 506 (M+l) 参考例 7 (1 0)
N - [2—ク口口— 5— (3, 4—ジヒ ドロキノ リン— 1(2H) -ィノレスノレホニノレ フエ二ノレ ]ー5-メ トキシ— 2-ニトロべンズア ド
Figure imgf000242_0001
MS (ESI+, m/e) 502 (M+l)
参考例 7 ( 1 1)
5 -（ァセチルァミノ）- N- [2-ク口ロ- 5-（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル スルホ二ノレ）フエ二ル]- 2-ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000242_0002
MS (ESI+, m/e) 529 (M+l)
参考例 8
2-アミノ - N -（2 -ク口ロ- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル）フ
Figure imgf000242_0003
N- (2-ク口ロ- 5-（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）フエニル
)-5-メ トキシ- 2-ニトロべンズアミ ド （112 mg)の THF (4,80 ml)溶液に、 0
.25規定の塩化スズ（II)二水和物 -メタノール （4.80 ml)溶液を加え、 50°C で 15時間攪拌した。 さらに塩化スズ（II)二水和物 （250 mg)を加え 50°Cで 7
.5時間攪拌した。 揮発性物質を減圧留去した後、 0°Cで飽和重曹水を加え 生じた沈殿を、 酢酸ェチルを加えて粉碎し、 混合物を室温で 16時間攪拌し た。 懸濁液をセライ トカラムに通し酢酸ェチルで洗浄し、 有機層を分液し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル-へキサン（1:9~1:1)で溶 出する画分を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的物 （64 mg)を得 た。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.08 (2Η, t)， 2.85 (2H, t), 3.94 (2H, t), 6.72—7 .24 (8H, m), 7.51—7.53 (1H， m) , 8.58 (1H， s)， 8.67 (1H， br s) MS (ESI+, m/e) 436 (M+l)
参考例 9
4-ク口口- 3-(2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィル）安息香 酸ェチル
Figure imgf000243_0001
3-ァミノ- 4 -クロ口安息香酸 （8.6 g ) のエタノール （60 ml) - THF (40 ml)の溶液に濃硫酸 （2.5 ml)を加え、 終夜還流した。 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 3 -ァミノ- 4-クロ口安息香酸ェチ ル （10 g)を得た。
得られた 3-ァミノ -4 -ク口口安息香酸ェチル （3.99 g)のァセトニトリル (100 ml)溶液に 2-イソシアナート安息香酸メチル （4.25 g)、 DMAP (2.93 g)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を 1規定塩酸 、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をエタノールで洗浄し目的物 （4.29 g)を得た
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ 1.32 (3H， t),' 4.33 (2H, q), 7.20-7.30 (2H， m) , 7.74 (1H， dt), 7.81 (1H， d) , 7.95 (1H, dd) , 8.03 (1H， dd) , 8.17 ( 1H, d)
MS (ESI+, m/e) 297 (M+l)
参考例 1 0 4 -ク口口- 3 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）安息香
Figure imgf000244_0001
4-ク口口- 3 -（2，4-ジォキソ-1，4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H) -ィル）安息 香酸ェチル （3.45 g)のエタノール （10.0 ml)-THF (10.0 ml)-水 （11.3 m 1)溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （3.75 ml)を加え、 50°Cで 1時間攪 拌した。 反応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄することで目的物 （2.30 g)を得た。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) 6 7.23-7.30 (2H， m)， 7.70—7.78 (1H， m), 7.79 (1H , d), 7.96 (1H， dd), 8.02 (1H, dd)， 8.11 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 317 (M+l) +
参考例 1 1
4-ァミノ -5-ク口口- N-ェチル -N-フエ二ルチオフエン- 2-スルホンァミ ド
Figure imgf000244_0002
5 -ク口 口- N—ェチノレ— 4—二 ト 口— N -フエニノレチ才フエン— 2 -スノレホンァミ ド (1.20 g)、 亜鉛 （4.5 g)、 塩化アンモニゥム （0.93 g)およびメタノール (300 ml)の混合物を 55°Cで 2時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を 減圧留去した。 得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に て精製し （へキサン-酢酸ェチル（6:：！〜 3:1)) 、 目的物 （0.43 g)を油状物 として得た。
1 H-NMR (CDC13) 8 1.11 (3Η, t), 3.65 (2H, q) , 3.72 (2H, br s)， 6.7 9 (1H, s), 7.14-7.17 (2H, m), 7.33—7.39 (3H, m) 参考例 1 1 ( 1 ) .
参考例 1 1に示す方法と同様にして、 4 - [ (5 -ク口ロ- 4 -二ト口- 2 -チェ- ル）スルホニル] - 5， 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ- 4H -チエノ [3, 2-b]ァゼピンより以 下に示す化合物を得た。
2—クロ口—5- (5， 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ— 4H—チェノ [3， 2 - b ]ァゼピンー 4—ィル スルホュル）チォフェン- 3-ァミン
Figure imgf000245_0001
NMR (CDC13) δ 1. 58 (2Η, ddd) , 1. 83-1. 91 (2Η， m) , 2. 52 (2Η， t)， 3. 68 (2Η, br s) , 3. 73 (2Η， br s)， 6. 86 (1H， s)， 6. 93 (1H, d)， 7. 04 (1H, d)
参考例 1 2
4 -ァミノ- 3-ク口口- N-ェチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000245_0002
N- (2-ク口口- 4 -（（ェチル（フエニル）アミノ）スルホニル）フエニル）ァセ トアミ ド （1. 48 g)、 濃塩酸 （1 ml)および 2 -プロパノール （20 ml)の混合 物を 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 目的物
(1. 35 g)を油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1. 07 (3H， t)， 3. 58 (2H， q) , 4. 50 (2H， br s)， 6. 7 1 (1H, d) , 7. 05-7. 11 (2H, m) , 7. 22-7. 35 (4H, m) , 7. 51 (1H, d) 参考例 1 3
4 -ク口口- 3 -（（（（2 -シァノフエニル）ァミノ）カルボニル）アミノ） - N-ェチ ノレ一 N—フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000246_0001
3-ァミノ- 4-クロ口- N-ェチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド （1.0 2 g)および DMAP (0.60 g)の THF (30 ml)溶液に 2-イソシアナ一トベンゾニ トリル （0.71 g)を室温で加え、 そのまま 1.5時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 希塩酸おょぴ水で洗浄した。 得られた酢酸ェチル溶液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去し た。 残留物を THF-ジェチルエーテル-ジィソプロピルェ一テルより結晶化 して、 目的物 （0.73 g)を結晶として得た。
1 H-NMR (CDC1S) δ 1.09 (3Η, t), 3.70 (2H， q) , 7, 05—7.14 (4H, m)， 7 .29-7.40 (4H， m)， 7.55-7.61 (2H, m)， 8.25 (1H， dd) , 8.74 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.39 (1H, s)
参考例 1 3 ( 1 )
参考例 1 3に示す方法と同様にして、 3-ァミノ- N-ェチル -4 -メチル- N- フエニルベンゼンスルホンァミ ドを 2 -ィソシアナートベンゾニトリルと反 応させて以下に示す化合物を得た。
3 -（（（（2-シァノフエニル）ァミノ）力ルポニル）ァミノ）- N -ェチル -4-メチ ル- N-フェ二ルべンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000246_0002
1 H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.07 (3Η， t), 3.68 (2Η， q)， 7.05-7.14 (4 Η， m), 7.20 (1Η, d), 7.27-7.35 (3H, m) , 7.54—7.59 (2H, m)， 7.31-7. 34 (2H, m), 8.66 (1H， s)， 8.87 (1H, s)
参考例 1 4
2 -（（（（2-ク口口- 5- (3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルカルボ-ル）フエ-ル )アミノ）カルボニル）アミノ）安息香酸メチル
Figure imgf000247_0001
2 -ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リュルカルポニル）ァニリン （51 1 mg)の THF (4.5 ml)溶液に、 DMAP (331 mg)の THF (4.5 ml)溶液、 2-イソ シアナート安息香酸メチル （476 mg)の THF(4.5 ml)溶液を加え、 室温で 16 時間攪拌した後、 反応混合物を 0.2規定塩酸に注ぎ、 ジクロロメタンで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 酢 酸ェチル -トルエンより晶出させた結晶を濾取した後、 酢酸ェチルで 2回洗 浄し、 減圧乾燥して目的物 （530 mg)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.99-2.08 (2Η, m) , 2.83 (2Η， t)， 3.88 (2Η, t), 3 .92 (3Η, s)， 6.90—7.27 (8H， m) , 7.54 (1H， ddd), 8.01 (1H, dd), 8.3 2 (1H, d), 8.48 (1H, d), 10.73 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 464 (M+l)
参考例 1 5
4 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H) -ィルカルポニル） - 2 -二トロ安息香酸メチ ル
Figure imgf000247_0002
4 -（メ トキシカルボニル） - 3 --トロ安息 酸 （5.12 g)と DMF(2滴）の THF (30 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （2.97 ml)を室温で加え、 そのまま 0.5時 間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。
1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン（3.33 g)と炭酸水素ナトリウム （2.86 g )を THF (40 ml)中で撹拌しながら、 上で得た油状物の THF (30 ml)溶液を 室温で加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを 通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチルエーテル-ジ イソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （6.37 g)を結晶として得 た。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.05-2.14 (2H， m), 2.87 (2H, t), 3.91 (3H, s)， 3. 94 (2H, t)， 6.57 (1H， br s)， 6.91 (1H, t)， 7.07 (1H, dt), 7.21 (1H ， dd), 7.55 (1H, dd), 7.61 (1H, d) , 7.90 (1H, d)
参考例 1 5 ( 1 )
参考例 1 5に示す方法と同様にして、 3 -(メ トキシカルボニル）-5-二ト 口安息香酸を 1,2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリンと反応させて、 以下に示す化 合物を得た。
3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン -1(2Η)_ィルカルボニル） - 5 -二ト口安息香酸メチ ル
Figure imgf000248_0001
1 H-NMR (CDCI3) δ 2.06-2.15 (2H， m) , 2.90 (2Η, t), 3.95 (3Η, s), 3. 96 (2H， t), 6.56 (1H, br s)， 6.86 (1H， t)， 7.05 (1H， dt), 7.22 (1H , dd), 8.28-8.32 (2H， m)， 8.82 (1H， t)
参考例 1 6
4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル） - 2-ニトロ安息香酸
Figure imgf000248_0002
4- (メ トキシカルボ二ル）- 3-二トロ安息香酸 （5.12 g)と DMF(2滴）の THF (30 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （2.97 ml)を室温で加え、 そのまま 0.5時 間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。
1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リン（3.33 g)と炭酸水素ナトリウム （2.86 g
)を THF (40 ml)中で撹拌しながら、 上で得た油状物の THF (30 ml)溶液を 室温で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを 通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチルエーテル -ジ イソプロピルエーテルより結晶化して、 結晶 （6. 37 g)を得た。
上で得た結晶、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（34 ml)、 THF (30 ml)、 メタノール （10 ml)の混合物を、 室温で一晩撹拌した。 反応液を 1規定塩 酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチルェ 一テル-酢酸ェチルより結晶化して、 目的物（4. 96 g)を粉末として得た。 ^-NMR (CDC13) 8 2. 05-2. 14 (2H， m) , 2. 87 (2H, t)， 3. 94 (2H, t) , 6. 56 (1H, br s) , 6. 89-6. 94 (1H, m) , 7. 07 (1H， dt) , 7. 20 (1H， d) , 7. 5 5 (1H, dd) , 7. 71 (1H, d) , 7. 83 (1H, d)
参考例 1 7
4- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1 (2H) -ィルカルポ二ル）- 2 -二ト口べンゾ-トリ ル
Figure imgf000249_0001
4 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2Η) -ィルカルボ二ル）- 2-二トロ安息香酸（1 . 51 g)と DMF (2滴）の THF (40 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （0. 61 ml)を室 温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 油状物 を得た。
25 % アンモユア水 （1. 26 g)を THF (20 ml)中で撹拌しながら、 上で得 た油状物の THF (30 ml)溶液を室温で加え、 そのまま 1時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 固形物を 得た。
上で得た固形物、 DMF (1 ml)、 塩化チォニル （0. 51 ml)、 THF (20 ml) 、 トルエン （20 ml)の混合物を、 80°Cで 10分間撹拌した。 反応液を炭酸水 素ナトリ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢 酸ェチル-ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（0. 94 g)を結晶とし て得た。
】H - NMR (CDC13) δ 2.07-2.16 (2Η, m), 2.88 (2Η， t), 3.96 (2Η， t)， 6. 48 (1Η， br s)， 6.89 (1H, t), 7.09 (1H, dt) , 7.24 (1H, d), 7.65 (1H ， dd), 7.78 (1H, d), 8.26 (1H, d)
参考例 1 8
2 -ァミノ- 4 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポニル）安息香酸メチ ル
Figure imgf000250_0001
4 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン - 1(2H)-ィルカルボニル） - 2-ニトロ安息香酸メ チル（3.47 g)の THF (30 ml)およびメタノール（30 ml)溶液を、 10 % パラ ジゥム炭素 （50 %含水、 1 g)存在下、 室温、 常圧下で一晩水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製（へキサン-酢酸ェチル（1:1))、 ジイソプロピルェ 一テルより結晶化して、 目的物（2.89 g)を結晶として得た。
!H-NMR (CDCI3) 6 1.99-2.08 (2H， m) , 2.83 (2H, t) , 3.84 (3H, s) , 3. 87 (2H， t)， 5.73 (2H， br s)， 6.45 (1H, dd) , 6.75 (1H, d)， 6.82 (1H , br s), 6.90 (1H， dt) , 7.00 (1H, dt), 7.13 (1H， d) , 7.70 (1H， d) 参考例 1 8 ( 1 ) 〜参考例 1 8 ( 3)
参考例 1 8に示す方法と同様にして、 対応するニトロ化合物 （参考例 1 5 ( 1 ) 、 参考例 1 7、 参考例 2 (6 1 ) ) を還元して以下に示す化合物 を得た。
参考例 1 8 ( 1 )
3-ァミノ- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル）安息香酸メチ ル
Figure imgf000250_0002
-匪 R (CDCI3) δ 1.99-2.08 (2H， m)， 2.85 (2H， t), 3.78 (2H， br s), 3.84 (3H, s), 3.87 (2H, t)， 6.82-6.93 (3H, m) , 6.99 (1H, dt)， 7.1 3 (1H， d), 7.31 (1H， dd)， 7.35 (1H， t)
参考例 1 8 (2)
2 -ァミノ- 4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポニル）ベンゾニトリ ル
Figure imgf000251_0001
- NMR (CDC13) δ 2.00-2.09 (2H， m)， 2.83 (2H, t), 3.88 (2H, t)， 4. 44 (2H， s)， 6.55 (1H, d)， 6.73 (1H， br s)， 6.84 (1H， d)， 6.93 (1H, t), 7.04 (1H， t)， 7.16 (1H， dd)， 7.24 (1H, d)
参考例 1 8 (3)
1 - [(3 -ァミノフエニル）スルホニル] - 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン -6 -力 ルボン酸メチル ,
Figure imgf000251_0002
一 NMR (CDC13) δ 1.72 (2H， quintet), 2.60 (2H, t), 3.83 (2H, t)， 3
.83 (2H， s), 3.89 (3H, s)， 6.78-6.81 (1H， m), 6.91 (1H, t)， 6.95-6
.98 (1H, m), 7.18 (1H， t)， 7.73 (1H, s)， 7.81 (1H, dd), 7.87 (1H， d)
参考例 1 9
[4 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル） -2 -二トロフエニル]メ タノ一/レ
Figure imgf000251_0003
4-（3，4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルカルポニル） - 2 -二ト口安息香酸 （ 3.32 g)、 トリェチルァミン （1.70 ml)の THF (100 ml)溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル（1.07 ml)を加え、 そのまま 0.5時間撹拌した。 この混合 物に水素化ホウ素ナトリゥム（0.96 g)とメタノール（20 ml)を氷冷下で加 え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した 。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製して（へキ サン-酢酸ェチル（2:1〜： 1:1))、 目的物（1.14 g)を油状物として得た。
^-NMR (CDC13) δ 2.04-2.13 (2Η, m) , 2.67 (1Η, t)， 2.87 (2H， t)， 3. 93 (2H, t), 4.97 (2H, d) , 6.59 (1H, br d), 6.88 (1H, t), 7.04 (1H， dt), 7.20 (1H， d)， 7.53 (1H， dd)， 7.66 (1H, d)， 8.10 (1H， d) 参考例 20
1 - [4- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -3-二トロべンゾ ィル]- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン
Figure imgf000252_0001
[4- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H) -ィルカルポニル） -2-二ト口フエ二ル.] メタノール （1.14 g)、 DMAP (44 mg)、 トリェチルァミン （0, 61 ml)の THF
(40 ml)溶液に、 室温で、 tert-プチルクロロジメチルシラン（0.60 g)を 加え、 そのまま 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（ へキサン-酢酸ェチル（9:1〜6:1))、 目的物（1.35 g)を固体として得た。 ^-NMR (CDCI3) δ 0.12 (6H， s)， 0.95 (9H, s), 2.04—2.13 (2H， m)， 2. 87 (2H, t)， 3.94 (2H， t) , 5.07 (2H， s) , 6.62 (1H， br d)， 6.88 (1H, t), 7.04 (1H, dt), 7, 17 (1H， d), 7.59 (1H， dd)， 7.81 (1H， d)， 8.1 1 (1H， d)
参考例 2 1
2 - [(2-アミノベンゾィル）アミノ] - 4 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H) -ィル 力ルポ-ル）安息香酸メチル
Figure imgf000253_0001
1) 2-アミノ- 4 -（3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルカルポニル）安息香酸 メチル （2.62 g)と炭酸水素ナトリウム （1.42 g)を THF (60 ml)中で撹拌 しながら、 室温で塩化 2-ニトロベンゾィル （1.88 g)を室温で加え、 その まま一晩撹拌した。 反応液を濃縮後、 水とジイソプロピルエーテルを加え て撹拌した。 生じた沈殿を集め、 水、 メタノール、 ジイソプロピルエーテ ルで洗浄して、 4- (3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルカルポ二ル）- 2- [(2- 二トロべンゾィル）アミノ]安息香酸メチル （3.78 g)を結晶として得た。
2) 4- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルカルポニル） - 2 - [(2-二ト口ベン ゾィル）ァミノ]安息香酸メチル （1.12 g)を THF (20 ml), メタノール（10 ml) および DMF(10 ml)中で、 10 % パラジウム炭素 （50 。/。含水、 0.5 g)存 在下、 室温、 常圧下でー晚水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した 。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルより結晶化して 、 目的物（0.86 g)を粉末として得た。 、 JH-NMR (CDC13) δ 2.02-2.11 (2Η, m)， 2.87 (2H， t)， 3.91 (2H, t)， 3. 94 (3H， s)， 5.73 (2H, s)， 6.70 (1H， d)， 6.76 (1H, dt), 6.90-7.04 ( 4H, m), 7.16 (1H, d)， 7.25 (1H， dt), 7.68 (1H， d)， 7.97 (1H， d)， 8 .98 (1H， d), 11.77 (1H, s)
参考例 2 1 ( 1) '
参考例 2 1に示す方法と同様にして、 2-ァミノ- 4 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルボニル）ベンゾニトリルより、 以下に示す化合物を得た
2 -ァミノ- N- [2 -シァノ- 5- (3， 4 -ジヒ.ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル） フエニル]ベンズァミ ド
Figure imgf000253_0002
'H-NMR (CDCI3) δ 2.03-2.11 (2Η, m), 2.86 (2Η， t)， 3.91 (2H， t), 5. 70 (1H, br s), 6.71—6.76 (2H, m)， 6.83 (1H， br s)， 6.93 (1H, t), 7 .01-7.06 (2H， m)， 7.17 (1H, d)， 7.29 (1H, dt), 7.49 (1H, d)， 7.53 (1H， dd), 8.42 (1H, s)， 8.60 (1H, d)
参考例 2 2
2-ク口口- N- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1 (2H) -ィルスルホニル） フエ-ル ]_6-二 トロべンズアミ ド
Figure imgf000254_0001
2 -クロロ- 6-ニトロ安息香酸（2.60 g)と DMF(2滴）の THF (30 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （1.24 ml)を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。 反応 液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。
2 -ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン（3.0 7 g)と炭酸水素ナトリウム （1.60 g)を THF (30 ml)中で撹拌しながら、 室 温で上で得た油状物の THF (10 ml)溶液を室温で加え、 そのまま一晩、 さ らに 60°Cで 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し 。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキ サン-酢酸ェチル（2:1〜1:1))、 目的物（0.43 g)を泡状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.77—1.86 (2Η, m)， 2.56 (2H, t), 3.91 (2H, t), 7. 02 - 7.10 (2H， m), 7.20 (1H, dt), 7.37 (1H, dd) , 7.44 (1H, d)， 7.61 (1H， t)， 7.78-7.82 (2H， m) , 7.86 (1H, s)， 8.17 (1H, dd) , 8.78 (1H, d)
参考例 2 3
2-アミ ノ- 6 -ク口口- N- [2-ク口口- 5- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ンー 1(2H)-ィルス ルホエル）フエニル]ベンズアミ ド
Figure imgf000254_0002
2—ク口口- N- [2-ク口口— 5- (3, 4—ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニ ル）フエ二ル]- 6--トロべンズアミ ド （0.43 g)、 臭化ニッケル（II) (9 mg )、 メタノール （10 ml)および THF (10 ml)の混合物に、 室温で水素化ホウ 素ナトリ ウム （96 mg)を加え、 そのまま 15分間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（2:：！〜 1:1))、 目的物（0.20 g)を油状物として得た。 また、 副生成物として 2-ァミノ- 6 -クロ口- N- [3 - (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]ベンズァミ ド（7 5 mg)を油状物として得た。
XH-NMR (CDC13) δ 1.77—1.85 (2H， m)， 2.56 (2H, t) , 3.90 (2H， t)， 4. 82 (1H， s), 6.64 (1H， dd)， 6.77 (1H, d), 7.01—7.15 (3H, m) , 7.20 ( 1H, dt)， 7.30 (1H， dd)， 7.42 (1H， d) , 7.79 (1H, d)， 8. 0 (1H, s), 8.94 (1H, s)
参考例 2 4
2-ァミノ -6-ク口口- N - [3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル,) フェ二ノレ]ベンズァミ ド
Figure imgf000255_0001
参考例 2 3において、 副生成物として得た。
JH-NMR (CDCI3) δ 1.66-1.75 (2Η, m)， 2.48 (2H， t) , 3.84 (2H, t)， 4. 73 (1H， s)， 6.63 (1H， dd), 6.76 (1H, d)， 7.00-7.14 (3H, m) , 7.20 ( 1H， dt)， 7.37-7.45 (2H, m) , 7.71 (1H, s)， 7.77 (1H， s), 7.78 (1H， d), 7.98 (1H, d)
参考例 2 5
2- ({[2 -ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リン -1 (2H) -ィルスノレホニル）フエ二 ル]アミノ }力ルポニル） - 3-二トロ安息香酸メチル
Figure imgf000256_0001
2 -（メ トキシカルボュル） - 6-ニトロ安息香酸（3· 05 g)と MF(2滴）の THF ( 50 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （1.77 ml)を室温で加え、 そのまま 1時間 撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 固体を得た。
2-ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリン（2.1 8 g)と炭酸水素ナトリウム （1.71 g)を THF (30 ml)中で撹拌しながら、 室 温で上で得た固体の THF (20 ml)溶液を室温で加え、 そのまま 4日間撹拌し た。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜 1:1))、 目的物（2.49 g)を泡状物として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 1.79—1.88 (2Η, m) , 2.57 (2Η, t) , 3.87 (3Η, s)， 3. 92 (2Η， t)， 7.02—7.09 (2Η, m) , 7.19 (1H, t)， 7.32 (1H， dd) , 7.41 ( 1H, d)， 7.73-7.82 (3H， m) , 8.37—8.41 (2H， m)， 8.84 (1H， d) , 参考例 2 6
N - [2—ク口口— 5— (3,4-ジヒ ドロキノ リンー 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2- (ヒ ドロキシメチル） -6 --ト口べンズァミ ド
Figure imgf000256_0002
2 -（{[2-ク口口- 5-（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ ニル]アミノ }力ルポュル） - 3-ュトロ安息香酸メチル（1.48 g)のトルエン（2
0 ml)-ジクロロメタン（20 ml)溶液 、 - 78°Cで 1.5規定水素化ジイソブチ ルアルミニウム-トルエン溶液（7.43 ml)を滴下し、 - 78。Cで 0.5時間撹拌し た。 反応液にメタノール （2 ml)を - 78°Cで滴下し、 そのまま 0.5時間撹拌 後、 少量の水を- 78°Cで加え、 撹拌しながら徐々に室温まで昇温し、 室温 で 1時間撹拌した。 生じた沈殿を濾別、 酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾 液の溶媒を減圧留去し、.得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（1:：！〜 1:2))、 目的物（0.26 g) を油状物として得た。 '
'H-NMR (CDC13) δ 1.76-1.84 (2H， m), 2.43 (1H， t)， 2.56 (2H, t)， 3. 90 (2H， t), 4.77 (2H， d) , 7.03-7.11 (2H, m) , 7.20 (1H, dt)， 7.36 ( 1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.66 (1H， t)， 7.79 (1H， d), 7.87 (1H， d)， 8 .03 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.76 (1H, d)
参考例 2 7
2- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - N- [2-ク口口- 5- (3, 4—ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホ -ル）フエ二ル]— 6-二 ト口べンズァ ミ ド、
Figure imgf000257_0001
N- [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2 -（ヒ ドロキシメチル） -6-二ト口べンズァミ ド (0.26 g)、 DMAP (6 mg )、 ト リェチルァミ ン （0.11 ml)の THF (20 ml)溶液に、 室温で tert-ブチ ルクロロジメチルシラン（85 mg)を加え、 そのまま 1日間撹拌した。 反応液 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（9: 1〜3:1))、 目 的物（0.12 g)を油状物として得た。
JH-NMR (CDCI3) δ 0.07 (6Η, s), 0.89 (9H， s)， 1.77—1.85 (2H， m), 2.5 6 (2H, t), 3.91 (2H, t), 4.81 (2H, s)， 7.01-7.09 (2H， m)， 7.19 (1H ， dt), 7.34 (1H, dd), 7.41 (1H， d), 7.64 (1H, t), 7.78 (1H, d)， 7. 85 (1H， br s) , 7.92 (1H, d)， 8.12 (1H， d) , 8.82 (1H， d)
参考例 2 8
5 -（2， 4-ジォキソ- 1,4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - 2 -フロ酸メチル
Figure imgf000258_0001
5 -ァミノ- 2-フロ酸メチル （1.01 g)および DMAP (1.75 g)の THF (40 ml) 溶液に室温で 2-イソシアナート安息香酸メチル（1.90 g)を加え、 そのまま 2日間撹拌した後、 反応液の溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（1:1)〜酢酸ェ チル）、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物 （0.98 g) を結晶として得た。
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.90 (3Η, s 6.57 (1H d) , 7.18-7.23 (2H , m), 7.32 (1H d) , 7.61 (1H, dt), 8.08 (1H, dd) , 11.38 (1H br s) 参考例 2 9
5- (2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）チォフェン- 3-力 ノレボン酸メチノレ
Figure imgf000258_0002
5-ニトロチォフェン- 3-カルボン酸メチル（3.38 g)、 塩化アンモニゥム， (4.83 g)およびメタノール （100 ml)の混合物に、 60°Cで亜鉛 （11.8 g)を 少しずつ加え、 60°Cで 30分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留去した。 得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフ ィーに通し（へキサン-酢酸ェチル（6:1 2:1))、 固体を得た。
上で得た固体および DMAP (1.92 g)の THF (50 ml)溶液に室温で 2-イソシ アナート安息香酸メチル（2.09 g)を加え、 そのまま 1日間撹拌した。 反応 液に 28 。/。ナトリウムメ トキシド-メタノール溶液（1.52 g)を室温で加え、 そのまま 10分間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル-ジェチルエーテ ルょり結晶化して、 目的物（1.36 g)を粉末として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.85 (3Η, s)， 7.17—7.24 (2H， m)， 7.47 (1H , d), 7.59 (1H， ddd), 8.09 (1H， dd) , 8.15 (1H, d)， 11.39 (1H, s) 参考例 3 0
5- (2, 4 -ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -2-フ口酸
Figure imgf000259_0001
5- (2， 4-ジォキソ -1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -2-フロ酸メチ ル（0.82 g)、 水酸化リチウム一水和物（0.36 g)、 THF (10 ml)、 水 （3 ml) の混合物を、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 水で希釈し 、 これに 1規定塩酸（8 ml)を加えて撹拌した。 生じた沈殿を集め、 水とジ ェチルエーテルで洗浄して、 目的物（0.77 g)を粉末として得た。
^- MR (CDC13) δ 6.55 (1Η, d), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29 (1H， d)， 7. 61 (1H, dt), 8.07 (H， d)， 11.43 (1H, s)
参考例 3 0 ( 1 )
参考例 30に示す方法と同様にして、 5 -（2， 4 -ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキ ナゾリン- 3(2H)-ィル）チォフェン- 3-カルボン酸メチルより、 以下に示す 化合物を得た。
5- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）チォフエン- 3-力、 ルボン酸
Figure imgf000259_0002
一 NMR (DMS0-d6) δ 7.20—7.25 (2H， m)， 7.36 (1H, d) , 7.70 (1H， dt), 7.93 (1H， d)， 8.28 (1H, d)， 11.64 (1H， s), 12.79 (1H， s)
参考例 3 1
5 - [5-({[teri;-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル]チォフェン- 3-カルボン酸メチル
Figure imgf000259_0003
1) 5-ニトロチォフェン- 3-カルボン酸メチル（6.52 g)、 塩化アンモニゥ ム （9.32 g)およびメタノール （150 ml)の混合物に、 55°Cで亜鉛 （22.8 g )を少しずつ加え、 55°Cで 30分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除 き、 濾液を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に通し（へキサン-酢酸ェチル（6:：！〜 2:1))、 5-アミノチォフェン - 3-カルボン酸メチル（1.34 g)を固体として得た。
2) 7 -ァミノ— 2 -べンゾフラン— 1(3H)-オン （1.46 g)と トリェチルアミン（ 2.27 ml)の THF (30 ml)溶液にトリホスゲン （0.97 g)の THF (10 ml)溶液 を - 20°Cで滴下し、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し 、 沈殿を濾別した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 湿った固体を得た。
5-アミノチォフェン- 3 -力ルボン酸メチル（1.28 g)と DMAP (1.99 g)の TH F(50 ml)溶液に、 上で得た固体の THF (20 ml)溶液を室温で加え、 そのま まー晚撹拌した。 反応液を水と酢酸ェチルで希釈して攪拌した。 生じた沈 殿を集め、 水と酢酸ェチル-ジェチルエーテルで洗浄して、 粉末を得た。 上で得た粉末をメタノール（20 ml)-THF(30 ml)中で攪拌しな ら、 28 % ナトリウムメ トキシド-メタノール溶液（0.77 g)を室温で加え、 室温で 3日 間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 生じた沈殿を集め、 水で洗浄して、 粉末を得た。 , 上で得た粉末とイミダゾール（0.83 g)の DMF (20 ml)溶液に、 室温で ter t-プチルクロロジメチルシラン（0.61 g)を加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（3:；！〜 1:1)) 、 目的物（0.73 g)を固体として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 0.12 (6Η, s)， 0.97 (9H， s)， 3.86 (3H， s), 5.25 (2 H, s), 6.92 (1H, dd), 7.47 (1H， d), 7.64 (1H， t) , 7.70 (1H, dd)， 8 .18 (1H, d), 8.70 (1H， s)
参考例 3 2
5- [5- (ヒ ドロキシメチル）-2, 4-ジォキソ- 1,4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)- ィル]チォフエン- 3-カルボン酸 H
ΤΝ丫0
J o
HO s』
5- [5- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2， 4-ジォキソ- 1，4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル]チォフェン- 3-カルボン酸メチル（0. 67 g)の THF (30 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプチルアンモニゥム- THF 溶液（2.25 ml)を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。 混合物に水酸化リ チウム一水和物（0.19 g)と水 （10 ml)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（0.44 g)を結晶として得た。
-讓 R (DMS0-d6) δ 4.94 (2Η, d)， 5.27 (1H， t)， 7.10 (1H, d), 7.33 (1H， d)， 7.48 (1H, d)， 7.66 (1H, t)， 8.27 (1H, s)， 11.57 (1H, s), 12.73 (1H, br s)
参考例 3 3 , 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2Η)-ィルスルホニル）- 2 -フロ酸メチル
Figure imgf000261_0001
5- (ク口ロスルホニル）- 2 -フロ酸メチル（0· 90 g)、 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ド 口キノ リン（0.59 g)の THF (50 ml)溶液に、 ピリジン と！^ 卩 (10 m g)を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン-酢酸ェチル（6:：！〜 3:1))、 .目的物（0.94 g)を油状物として得た
'H-NMR (CDC13) δ 1.90 - 1.99 (2Η, m), 2.67 (2H， t)， 3.89 (3H， s)， 3. 94 (2H， t), 6.89 (1H, d)， 7.02-7.10 (3H， m), 7.12—7.18 (1H， m), 7, 66 (1H, d) 参考例 3 3 ( 1 ) 〜参考例 3 3 ( 2)
参考例 3 3に示す方法と同様にして、 対応する塩化スルホニル （巿販ま たは公知） を 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリンと反応させて、 以下に示す化 合物を得た。
参考例 3 3 ( 1 )
5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2 -メチル- 3 -フロ酸メ チル
Figure imgf000262_0001
'H-NMR (CDC13) δ 1.86-1.94 (2H, m)， 2.57 (3H, s)， 2.68 (2H, t), 3. 82 (3H, s)， 3.87 (2H, t) , 7.05-7.11 (2H, m) , 7.15—7.20 (2H, m) , 7. 67 (1H, d)
参考例 3 3 (2)
4- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 3-メ トキシチォフエ ン- 2-力ルポン酸メチル
9 o2 、 sJ リ
^-NMR (CDC13) δ 1.86-1.94 (2H, m) , 2.64 (2H， t), 3.86 (3H， s)， 3.
90 (3H， s)， 3.96 (2H， t)， 7.03-7.04 (2H, m)， 7.12-7.17 (1H, m)， 7.
70 (1H， d), 8.12 (1H, s)
参考例 3 4
5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2Η)-ィルスルホニル）- 2-メチルチオフェン- 3-力ルポン酸メチル
Figure imgf000262_0002
2-メチルチオフェン - 3-カルボン酸メチノレ（3.67 g)のクロ口ホルム（10 m
1)溶液にクロ口硫酸 （6.25 ml)を氷冷下で滴下し、 室温で 20分間撹拌した 。 反応液を砕いた氷に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン（3.44 g)、 ピリジン（3.80 ml)、 DMAP (0 .29 g)の THF (30 ml)溶液に、 上で得た油状物の THF (10 ml)溶液を室温で 加え、 そのままー晚撹拌した。 反^;液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（ へキサン-酢酸ェチル（9:：！〜 6:1))、 目的物（0.93 g)を油状物として得た。 !H-NMR (CDC13) δ 1.74 - 1.83 (2Η, m), 2.57 (2H, t)， 2.69 (3H， s), 3. 83 (3H, s)， 3.84 (2H, t), 7.04 (1H, dd) , 7.10 (1H， dt)， 7.20 (1H, dt), 7.71 (1H, s), 7.76 (1H, dd)
参考例 34 ( 1)
参考例 3 4に示す方法と同様にして、 3-メチルチオフェン- 2-カルボン 酸メチルより、 以下に示す化合物を得た。
4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル） - 3-メチルチオフェン - 2 -力ルポン酸メチル
Figure imgf000263_0001
!H-NMR (CDCI3) δ 1.68-1.80 (2Η, m)， 2.34 (3H, s)， 2.61 (2H， t), 3. 80 (2H， t)， 3.87 (3H, s), 7.03-7.20 (3H, m)， 7.59 (1H， d), 8.07 (1 H, s)
参考例 3 5
5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホュル）- 2-フロ酸 HOOCゝノ。vS、M入 J)
5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2-フロ酸メチル（0.9
4 g)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5.86 ml)、 THF (10 ml)、 メタノー ル （3 ml)の混合物を、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性に した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチルエーテル-ジ イソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（0.76 g)を粉末として得た 'H-NMR (CDC13) δ 1.92-2.01 (2H, m), 2.69 (2H， t) , 3.96 (2H， t) , 6. 94 (1H， d), 7.04-7.11 (2H, m)， 7.14 - 7.20 (1H， m) , 7.22 (1H, d), 7. 68 (1H, d)
参考例 3 5 ( 1 ) 〜参考例 3 5 (4)
参考例 3 5に示す方法と同様にして、 参考例 3 3 ( 1 ) 、 参考例 3 3 ( 2) 、 参考例 3 4、 参考例 3 4 ( 1 ) の化合物を加水分解して、 以下に示 す化合物を得た。
参考例 3 5 ( 1 )
5-（3，4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ-ル）- 2-メチル- 3-フロ酸
Figure imgf000264_0001
JH-NMR (CDCI3) δ 1.87 - 1.95 (2H， m) , 2.59 (3H， s)， 2.69 (2H, t), 3. 88 (2H， t), 7.05-7.11 (2H， m) , 7.15—7.21 (2H， m)， 7.67 (1H， d) 参考例 3 5 (2)
4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） - 3-メ トキシチォフエ , ン- 2-カルボン酸
Figure imgf000264_0002
匪 R (CDC13) δ 1.86-1.94 (2Η, m)， 2.64 (2H, t), 3.92 (3H, s), 3. 96 (2H, t), 7.03-7.07 (2H, m) , 7.12—7.17 (1H, m) , 7.69 (1H， d), 8. 25 (1H, s)
参考例 3 5 ( 3)
5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル） - 2 -メチルチオフェン- 3-カルポン酸
Figure imgf000264_0003
JH-NMR (CDCI3) δ 1.76-1.84 (2H， m), 2.58 (2H, t), 2, 71 (3H， s), 3.
85 (2H， t), 7.05 (1H, dd), 7.11 (1H, dt)， 7.21 (1H, dt)， 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, dd)
参考例 3 5 (4)
4- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホュル）- 3-メチルチオフェン- 2_カノレポン酸
Figure imgf000265_0001
NMR (CDC13) δ 1.71 - 1.79 (2Η, m) , 2.34 (3Η, s)， 2.61 (2H， t)， 3. 81 (2H, t), 7.04-7.21 (3H, m) , 7.58 (1H, d), 8.13 (1H, s)
参考例 3 6
N-[5-(3，4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） - 4 -メチル -1, 3-チア ゾール -2-ィル]ァセトアミ ド
Figure imgf000265_0002
1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン（0.71 g)と炭酸水素ナトリウム （0.81 g )を THF (50 ml) - DMF (10 ml)中で撹拌しながら、 塩化 2- (ァセチルァミノ )-4 -メチル _1， 3-チアゾール- 5-スルホニル (1.23 g)を室温で加え、 60°C' でー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェ チル（2:1〜： 1:1))、 ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（0.31 g)を結晶として得た。
- NMR (CDC13) δ 1.78-1.86 (2H， m) , 2.15 (3H， s) , 2.24 (3H, s)， 2. 57 (2H， t), 3.88 (2H, t), 7.04 (1H， d)， 7.10 (1H, dt) , 7.16-7.22 ( 1H， m)， 7.74 (1H， dd), 9.07 (1H， br s)
参考例 3 7
6 -ク口口- 3 -（3， 4-ジヒ ドロ ^ノ リン- 1(2H)_ィルスルホニル）- 2-メチルべ ンズアミ ド
Figure imgf000265_0003
2 -ク口口- 6-メチルベンゾニトリル（5.01 g)にクロ口硫酸 （11.0 ml)を 氷冷下で滴下し、 100°Cで 3時間撹拌した。 冷却後、 反応液を砕いた氷に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン（4.83 g)、 トリエチルアミン（5.51 ml) 、 DMAP (0.40 g)の THF (100 ml)-ピリジン（15 ml)溶液に、 上で得た油状 物の THF (30 ml)溶液を室温で加え、 65°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2: 1〜 1:1))、 酢酸ェチル- ジェチルエーテル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（3.97 g)を結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 1.84-1.92 (2Η, m)， 2.48 (3H， s), 2.74 (2H, t)， 3. 78 (2H, t), 5.78 (1H, br s)， 6.01 (1H， br s)， 7.03—7.12 (3H, m) , 7 .33 (1H, d), 7.36 (1H, d) , 7.88 (1H, d)
参考例 3 8
6 -ク口口- 3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2 -メチルァ 二リン
Figure imgf000266_0001
水酸化ナトリウム （0.51 g)の水（5 ml)溶液に、 氷冷下、 臭素（0.17 ml) を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 この混合物に 6-クロ口- 3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン _1(2H)-ィルスルホニル）- 2-メチルベンズアミ ド（0.78 g)を 氷冷下で一度に加えた後、 70°Cで 45分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有櫸層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフ ィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（3:1))、 ジイソプロピルエーテル- へキサンより結晶化して、 目的物（0.49 g)を結晶として得た。
^- MR (CDC13) δ 1.76-1.84 (2H， m) , 2.17 (3H, s), 2.67 (2H, t)， 3. 77 (2H, t), 4.23 (2H, br s)， 7.01—7.13 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.30
(1H, d), 7.44 (1H, d)
参考例 3 9
3 -二ト口フタル酸 1 - [2- (トリメチルシリル）ェチル ]2-メチル
N。2
C。2Me o
2- (メ トキシカルボニル） - 3-ニトロ安息香酸 （13.7 g)と DMF(2滴）の THF (100 ml)溶液に、 塩化ォキサリル （10.6 ml)を室温で加え、 そのまま 1時 間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 固体を得た。
2- (トリメチルシリル）エタノール（7.89 g)およびトリェチルァミン （12 .7 ml)の THF (50 ml)溶液に、 上で得た固体の THF (50 ml)溶液を室温で滴 下し、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へ キサン-酢酸ェチル（6:1))、 目的物（19.4 g)を油状物として得た。 、 JH-NMR (CDC13) δ 0.08 (9H， s), 1.09—1.18 (2H, m) , 4.02 (3H, s)， 4. 39—4.48 (2H， m) , 7.68 (1H， t), 8.31—8.39 (2H, m)
参考例 40
3-ァミノフタル酸ジメチル
Figure imgf000267_0001
3-ニトロフタル酸ジメチル（7.43 g)の THF (30 ml)およびメタノール（20 ml)溶液を、 10 % パラジウム炭素 （50 %含水、 2 g)存在下、 室温、 常圧 下で一晩水素添加した。 触媒を濾別.後、 濾液を濃縮した。 得られた残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン-酢酸ェチル (3:1〜： 1:1))、 目的物（6.66 g)を油状物として得た。
^-NMR (CDCI3) δ 3.85 (3Η, s), 3.86 (3H, s), 5.20 (2H, br s) , 6.78
(1H, dd), 6.90 (1H， dd)， 7.24 (1H, t) 参考例 4 0 ( 1 )
参考例 4 0に示す方法と同様にして、 3 -二トロフタル酸 1 - [2- (トリメチ ルシリル）ェチル ]2-メチルより、 以下に示す化合物を得た。
3 -ァミノフタル酸 1- [2 -（トリメチルシリル）ェチル ]2-メチル
Figure imgf000268_0001
JH-NMR (CDC13) δ 0.06 (9Η， s), 1.05—1.11 (2Η， m), 3.83 (3Η， s)， 4. 31-4.36 (2Η, m)， 5.16 (2Η， br s), 6.76 (1H, dd) , 6.89 (1H, dd) , 7. 23 (1H， dd)
参考例 4 1
2-({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 6-二ト口安息香酸メ チル
Figure imgf000268_0002
2 -（メ トキシカルポ二ル）- 3-二トロ安息香酸 (93.9 g)の THF (300 ml)溶 液に、 1規定ボラン- THF錯体の THF溶液 （500 ml)を氷冷下で加え、 室温で 1 日間撹拌した。 反応液に水を滴下後、 塩化アンモユウム水溶液を滴下し、 5分間攪拌した。 混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物とイミダゾ一ル（46.8 g)の DMF (500. ml)溶液に、 室温で tert-プチルクロロジメチルシラン（94.2 g)をカロえ、 そのままー晚撹拌し た。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて.精製し（へキサン-酢酸ェチル（20:1〜9 :1))、 目的物（115 g)を油状物として得た。
^-NMR (CDCI3) δ 0.10 (6Η, s), 0.93 (9H, s)， 3.93 (3H， s), 4.78 (2 H， s)， 7.57 (1H, t)， 7.89 (1H, dd) , 8.00 (1H， d)
参考例 4 2 2 -ァミノ - 6 -（{[tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）安息香酸メ チル
Figure imgf000269_0001
2-({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 6 -二ト口安息香酸 メチル（23.3 g)の THF (100 ml)溶液を、 二酸化白金（0.17 g)存在下、 室温 、 常圧下で 1日間水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン -酢 酸ェチル（9:1〜6:1))、 目的物（20.6 g)を油状物として得た。
^-NMR (CDC13) δ 0.08 (6H， s)， 0.93 (9H, s)， 3.87 (3H, s) , 4.87 (2 H， s)， 5.16 (2H, br s)， 6.58 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 7.19 (1H, t) 参考例 4 3
4 -ァミノ- 5 -クロロチォフェン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000269_0002
5 -ク口口- 4 -ュトロチォフェン - 2-力ルポン酸メチル（4.77 g)および還元 鉄 （9.2 g)をエタノール （120 ml)中で攪拌しながら、 濃塩酸（30 ml)を 60 °Cで滴下した。 滴下終了後、 反応液を炭酸水素ナトリ ウム水溶液で中和し 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去して、 目的物（3.94 g)を粉末として得た。
NMR (CDC13) δ 3.73 (2H， br s)， 3.85 (3H, s)， 7.24 (1H， s) 参考例 44
4 - [5 -（{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィノレ]- 5-ク口ロチォフェン -2 -力ルポン酸メ チル
Figure imgf000269_0003
2-ァミノ- 6- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）安息香酸 W メチル（16.0 g)と トリエチルアミン（10.1 ml)の THF (100 ml)溶液にトリ ホスゲン （5.35 g)の THF (30 ml)溶液を- 20。Cで滴下し、 室温で 0.5時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 沈殿を濾別、 濾液を濃縮して、 油 状物を得た。
4 -ァミノ- 5-クロロチォフェン- 2 -力ルボン酸メチル（6.91 g)と DMAP (8. 81 g)の THF (150 ml)溶液に、 室温で上で得た油状物の THF (50 ml)溶液を 室温で加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（3:；!〜 2:1))、 酢酸ェチノレジェチルエーテル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （12.
5 g)を結晶として得た。
XH-NMR (CDC13) δ 0.13 (6Η, s), 0.97 (9H, s)， 3.89 (3H, s), 5.24 (2H ， s)， 6.94 (1H, d), 7.62—7.71 (2H， m) , 7.64 (1H， s)， 9.30 (1H， s) 参考例 4 5
3, 4-ジヒ ドロ- 2H - 1， 4 -べンゾォキサジン- 3 -ィルメタノール 、
Figure imgf000270_0001
N -（2-ヒ ドロキシフヱ二ル）ァセ トアミ ド （25.5 g)の DMF (150 ml)溶液 に、 氷冷下、 60 %水素化ナトリウム-パラフィン懸濁物（6.76 g)を少しず つ加え、 室温で 1時間撹拌した。 この混合物にェピクロロヒ ドリン （15.6 g)を室温で加えた後、 90Cで 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2.:1〜； 1:1))、 目的物（7.78 g)を油状物 として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.82 (1H， t), 3.56-3.62 (1H, m) , 3.63-3.78 (2H, m ), 4.05 (1H, br s), 4.09 (1H, dd) , 4.21 (1H， dd) , 6.64-6.71 (2H, m )， 6.76—6.82 (2H, m) 参考例 4 6
{4- [(3-二ト口フエニル）スルホュル] - 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4-ベンゾォキサ ジン— 3—ィル}メタノール
Figure imgf000271_0001
3, 4 -ジヒ ドロ- 2H-1, 4 -べンゾォキサジン- 3-ィルメタノール（5.70 g)と 炭酸水素ナトリウム （4.35 g)を THF (50 ml)中で撹拌しながら、 塩化 3 -二 トロベンゼンスルホ-ル （7.64 g)の THF (30 ml)溶液を室温で加え、 60°C で 1週間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を希塩酸で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し て（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜： L:l))、 目的物（7.56 g)を油状物として得 た。
】H -丽 R (CDC13) δ 1.80 (1H， dd) , 3.37 (1H， dd), 3.57-3.66 (1H, m)， 3.69-3.77 (1H， m)， 4.21 (1H， dd), 4.48—4.55 (1H， m), 6.80 (1H, dd) ， 7.00 (1H, ddd), 7.11 (1H， ddd), 7.66 (1H， t), 7.85 (1H， dd) , 7.9 1 (1H, ddd), 8.41 (1H, ddd), 8.51 (1H, t)
参考例 4 7
3 -（{[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 4- [(3-二トロフエ二 ル）スルホニル ]-3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1， 4-ベンゾォキサジン
Figure imgf000271_0002
{4-[(3 -二ト口フエニル）スルホニ レ]- 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1，4-ベンゾォキ サジン - 3 -ィル }メタノール（0.90 g)、 DMAP (31 mg)、 トリェチルァミン （
0.43 ml)の THF (20 ml)溶液に、 室温で tert-プチルクロロジメチルシラン
(0.43 g)を加え、 そのまま一晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて 精製し（へキサン -酢酸ェチル（3:1))、 ジイソプロピルエーテル-へキサン より結晶化して、 目的物（0.68 g)を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ 0.01 (3Η, s)， 0.04 (3H, s)， 0.87 (9H， s), 3.28 (1 H， dd), 3.50 (1H, t)， 3.72 (1H， dd) , 4.27 (1H， dd)， 4.38-4.45 (1H, m), 6.80 (1H， dd), 6.97 (1H, dt), 7.09 (1H， dt)， 7.64 (1H, t), 7. 84-7.91 (2H, m), 8.40 (1H, ddd)， 8.48 (1H, t)
参考例 4 8
4 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）チォフェン - 2 -ァミン
Figure imgf000272_0001
1) 市販の 2-二トロチォフェン（3-二トロチォフェンを約 15 。/。含む）（50.1 g)のクロ口ホルム（100 ml)溶液の半分量を、 クロ口硫酸 （113 g)のクロ口 ホルム（100 ml)溶液に、 還流しながら滴下した。 クロ口硫酸 （113 g)を一 度に追加後、 残りの 2-ニトロチォフェンのクロ口ホルム溶液を滴下し、 混 合物を 60°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルム層を分離、， 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥、 溶媒を減圧留去して、 塩化ニトロチオフェンスルホニルの異性体 混合物（88.6 g)を油状物として得た。
2) 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リン（11.7 g)のァセトニトリル (50 ml)溶 液に、 1)で得た油状物（13.4 g)のァセトュトリル（50 ml)溶液を室温で加 え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へ キサン-酢酸ェチル（9:1〜3:1))、 1- . [(二ト口チェニル）スルホニル] -1， 2， 3 ，4-テトラヒ ドロキノリンの異性体混合物（7.75 g)を結晶として得た。
3) 2)で得た結晶 （7.06 g)、 塩化アンモユウム （5.82 g)およびメタノー ル （200 ml)の混合物に、 60°Cで亜鉛 （28.5 g)を数度に分けて加え、 60°C で 30分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（ へキサン-酢酸ェチル（3:1〜2:1))、 目的物の異性体混合物 （1.5 g)を結晶 として得た。 さらに、 NH -シリカタルカラムクロマトグラフィーにて異性 体を分離して、 目的物（0.94 g)を結晶として得た。 また同時に、 この異性 体、 5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル）チォフェン- 2 -アミ ン（0.22 g)を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.71-1.79 (2H， m), 2.59 (2Η, t)， 3.77—3.81 (2H， m )， 3.84 (2H, br s)， 5.96 (1H， d), 6.98 (1H， d)， 7.03-7.11 (2H, m) ,
7.15-7.20 (1H, m)， 7.75 (1H， ddd)
参考例 4 9
5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）チォフェン- 2-ァミン
Figure imgf000273_0001
参考例 48を参照。
JH-NMR (CDC13) δ 1.72-1.81 (2H， m), 2.58 (2H, t), 3.80 (2H， t)， 4. 17 (2H, br s)， 5.99 (1H, d), 7.03 (1H， d) , 7.05-7.10 (2H， m)， 7.1, 5-7.21 (1H， m), 7.77 (1H， d)
参考例 5 0
1- [(4-二ト口- 2 -チェニル）スルホ二ル]- 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H -卜ベン ゾァゼピン
Figure imgf000273_0002
1 - [(5-ク口ロ- 4-二ト口- 2 -チェニル）スルホニル] - 2, 3， 4， 5-テトラヒ ド ロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン（0.54 g)、 シアン化亜鉛 （0.17 g)およぴテトラ キス（トリフエニルホスフィン）パラ.ジゥム（0) (0.17 g)を DMF(10 ml)中、
90°Cで 4時間撹拌した。 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（
0) (0.17 g)を追加し、 さらに 90°Cで 3時間撹拌した。 反応液を水酸化ナト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムク口マトグラフィ一にて精製し（へキサン -酢酸ェチル（9:；！〜 3:1) )、 目的物（0.36 g)を油状物として得た。
-腿 (CDC13) δ 1.64 (2H， br s), 1.87-1.95 (2H, m)， 2.51 (2H, t) ,
3.74 (2H, br s)， 7.15—7.32 (4H， m)， 7.96 (1H， d)， 8.43 (1H, d) 参考例 5 1
3 -ュト口- 5- (2， 3,4， 5-テ トラヒ ドロ- 1H-;!-ベンゾァゼピン-:! -ィルスルホ ニル）チォフェン- 2-カルポュ トリル
Figure imgf000274_0001
1-[(5 -ク口ロ- 4 二卜ロ- 2 -チェニル）スルホ -ル] - 2， 3, 4, 5 -テ卜ラヒ ド 口- 1H- 1 -ベンゾァゼピン（0.55 g)とシアン化銅（I) (0.20 g)を DMF(5 ml) 中、 150°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 エチレンジァ'ミン（1 ml) を加えて撹拌した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（9:1〜6:1) )、 目的物（0.15 g)を固体として得た。
- NMR (CDC13) δ 1.67 (2Η, br s), 1.88-1.95 (2H, m)， 2.47—2,53 (2H , m), 3.77 (2H, br s)， 7.19-7.32 (4H, m) , 7.96 (1H, s)
参考例 5 2
3-ァミノ - 5 -（2， 3,4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルスルホ ニル）チォフェン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000274_0002
3 -二ト口- 5- (2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルスル ホ -ル）チォフェン- 2-力ルポ二トリル（0.91 g)、 塩化アンモニゥム （0.67 g)およびメタノール （100 ml)の混合物に、 室温で亜鉛 （3.26 g)を加え 、 60°Cで 40分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留 去した。 得られた残留物.をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 し（へキサン-酢酸ェチル（1 : 1)〜酢酸ェチル）、 酢酸ェチル -ジィソプロピ ルエーテルより結晶化して、 目的物（0. 48 g)を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1. 63 (2Η, br s) , 1. 87—1. 94 (2H, m) , 2. 58 (2H， t)， 3. 71 (2H, br s)， 5. 32 (2H, br s) , 5. 67 (2H, br s)， 6. 88 (1H， s)， 7. 16—7. 24 (3H， m) , 7. 32—7. 35 (1H， m)
参考例 5 3
2 - [ (トリフルォロアセチル）アミノ]チォフェン- 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000275_0001
2-ァミノチォフェン - 3 -カルボキサミ ド（20. 0 g)と炭酸水素ナトリウム (23. 6 g)を THF (150 ml)中で撐拌しながら、 氷冷下、 無水トリフルォロ酢 酸（31. 0 g)の THF (50 ml)溶液を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 希塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテルより結晶化して、 罔 的物（28. 5 g)を結晶として得た。
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 6. 29 (1Η, br s)， 6. 96 (1H, d)， 7. 32 (1H， d)， 7. 35 (1H, br s)， 13. 38 (1H, br s)
参考例 5 4
5 -（2, 3， 4, 5—テトラヒ ド口 - 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホニル） -2 - [ ( トリフルォロアセチル）アミノ]チォフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000275_0002
2- [ (トリフルォロアセチル）アミノ]チォフェン- 3-カルボキサミ ド（5. 12 g)にクロ口硫酸 （7. 14 ml)を氷冷下で滴下し、 室温で 1時間、 50°Cで 2時 間撹拌した。 反応液を冷却後、 砕いた氷に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 固体を得た。
2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン （3. 16 g)、 ピリジン（3. 48 ml)、 DMAP (0. 26 g)のァセトニトリル （50 ml)溶液に、 上で得た固体の T HF (20 ml)溶液を室温で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を希塩酸に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を 酢酸ェチル -ジェチルエーテル-ジィソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（7. 73 g)を結晶として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1. 47 (2H， br s) , 1. 71-1. 78 (2H, m) , 2. 46- 2. 51 (2H, m)， 3. 51 (2H， br s)， 6. 45 (1H， br s)， 7. 01-7. 10 (4H, m)， 8. 01 (1H, s) , 8. 11 (1H, br s)， 13. 65 (1H， br s)
参考例 5 5
N， - [3 -シァノ -5- (2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルス ルホ-ル）- 2-チェ二ル] - N，N-ジメチルイミ ドホルムアミ ド
Figure imgf000276_0001
5- (2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン-；!-ィルスルホニル） - 2 - [ (トリフルォロアセチル）ァミノ]チォフェン- 3-カルボキサミ ド（2. 07 g) 、 DMF (3 ml) , 塩化チォニル （1. 01 ml)、 THF (40 ml)の混合物を、 室温 で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 炭酸水素ナトリウムで中和後、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチル エーテル-ジィソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（1. 34 g)を結 晶として得た。
!H-NMR (CDC13) δ 1. 63 (2H， br s) , 1. 85-1. 93 (2H, m)， 2. 59-2. 63 (2H , m)， 3. 16 (6H， s) , 3. 68 (2H, br s)， 7. 14-7. 22 (3H, m) , 7. 30 (1H， s) , 7. 31-7. 33 (1H, m) , 7. 72 (1H， s)
参考例 5 6 2-アミノ - 5- (2, 3, 4, 5-テ.トラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン - 1 -ィルスルホ ニル）チォフエン- 3-カルポュトリル
Figure imgf000277_0001
N' - [3 -シァノ -5- (2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン - 1 -ィル スルホ二ル）- 2-チェュル] -N，N-ジメチルイミ ドホルムアミ ド（0. 11 g)、 濃 塩酸 （1 ml)、 水（1 ml)をメタノール（5 ml)中、 65°Cで 3時間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 炭酸水素ナトリ ウムで中和後、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 目的物 （96 mg)を結晶として得た。
-丽 R (CDC13) δ 1. 64 (2Η, br s)， 1. 85—1. 92 (2H, m) , 2. 61 (2H, t)， 3. 65 (2H, br s)， 5. 19 (2H， br s) , 7. 15 (1H， s)， 7. 16—7. 23 (3H, m) , 7. 27-7. 31 (1H, m)
参考例 5 7
N - [3-シァノ -5- (2, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスノレ ホニル）-2-チェ二ル] - 2-ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000277_0002
2-ァミノ -5- (2， 3, 4， 5 -テ トラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスル ホュル）チォフェン- 3-カルボ二トリル（0. 31 g)、 DMAP (0. 24 g)および塩 化 2-二トロベンゾィル （0. 42 g)を THF (20 ml) -ァセトニ トリル（20 ml)中 で、 室温にてー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 希塩酸おょぴ 炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に洗浄した。 得られた酢酸ェチル溶液を有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残留物をジェチルエーテル-ジィソプロピルエーテル より結晶化して、 目的物（0. 30 g)を結晶として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1. 66 (2H， br s) , 1. 89—1. 96 (2H， m) , 2. 67 (2H, t) , 3. 63-3. 75 (2H, m) , 7. 17-7. 29 (4H, m) , 7. 41 (1H, s)， 7. 63 (1H, dd， J = 1. 5 H) , 7. 70 (1H, dt) , 7. 79 (1H, dt) , 8. 21 (1H, d) 参考例 5 8
3 - { [tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5 -べンゾォ キサゼピン- 5 (2H) -カルボン酸ベンジル
Figure imgf000278_0001
5 -（メチルスルホニル）- 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1, 5 -べンゾォキサゼピ ン- 3-オール (5. 62 g)の トルエン（100 ml)溶液に、 70 %水素化ビス（2 -メ トキシェトキシ）アルミ二ゥムナトリ ゥム-トルエン溶液（28. 4 g)を室温で 加え、 85°Cで 1時間撹拌した。 反応液に 15 %炭酸カリウム水溶液を滴下し てた後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物と炭酸水素ナトリウム （2. 48 g)を THF (50 ml)中で撹拌 しながら、 クロ口炭酸べンジル（3. 69 g)の THF (20 ml)溶液を室温で加え 、 50°Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。、 集めた有機層を希塩酸で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲル を通した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物とイミダゾール（2. 01 g)の DMF (50 ml)溶液に、 室温で t ert -ブチルクロロジメチルシラン（3. 56 g)を加え、 そのままー晚撹拌した 。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（15 : 1) )、 目的物（8. 97 g)を油状物として得た。
-丽 R (CDC13) δ 0. 14 (6Η, br s) , 0. 89 (9H, br s)， 2. 95-3. 20 (1H， m)， 3. 55-3. 78 (1H, m)， 4. 08-4. 40 (3H， m) , 4. 97—5. 18 (1H, m) , 5. 27 (1H， d) , 6. 98-7. 03 (2H， m)， 7. 11—7. 40 (7H， m)
参考例 5 9
3- { [tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1，5- ベンゾォキサゼピン
Figure imgf000279_0001
3- {[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 3, 4-ジヒ ドロ- 1， 5 -べンゾ ォキサゼピン- 5(2H)-カルボン酸べンジル（8.97 g)の THF (25 ml)およぴメ タノール（25 ml)溶液を、 10 ¾； パラジウム炭素 （50 %含水、 5 g)存在下、 室温、 常圧下で 8時間水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製して（へキ サン-酢酸ェチル（9:1))、 目的物（4.79 g)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.10 (6H， s), 0.90 (9H， s)， 3.20 (1H, dd) , 3.47 ( 1H, dd), 3.56 (1H， br s)， 3.91 (1H， dd) , 4.08-4.17 (1H, m) , 4.32 ( 1H， dd), 6.62 (1H， dd), 6.71 (1H， dt), 6.82 (1H， dt), 6.88 (1H, dd )
参考例 60
3 - {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 5- [(3-二ト口フエニル）スル ホュル ]-2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン 、
Figure imgf000279_0002
3 - {[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1, 5 -べンゾォキサゼピン（4.27 g)、 トリェチルァミン （3.20 ml)および DMAP (0.19 g)の THF(50 ml)溶液に、 塩化 3-ニトロベンゼンスルホュル（4.75 g )の THF(30 ml)溶液を室温で加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（6:1))、 目的物（6.37 g)を 固体として得た。
'H- MR (CDCI3) δ 0.10 (3H， s)， 0.15 (3H, s)， 0.88 (9H， s)， 3.07-3.
16 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.88-4.01 (2H， m)， 4.34-4.41 (1H, m )， 6.97 (1H, dd)， 7.15 (1H， dt), 7.28 (1H， dt), 7.50 (1H， dd), 7.5 9 (1H, t), 7.83 (1H, d), 8.38 (1H, ddd) , 8.51 (1H, t)
参考例 6 1 '
3 - {[3 - {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 3, 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベン ゾォキサゼピン- 5 (2H)-ィル]スルホ二ル}ァ二リ ン
Figure imgf000280_0001
3 - {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 5- [(3-二トロフエニル）ス ルホ-ル]- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン（0.63 g)、 臭 化ニッケル（II) (15 mg)、 メタノール （10 ml)および THF (10 ml)の混合 物に、 室温で水素化ホウ素ナトリウム （0.15 g)を加え、 そのまま 1時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン -酢酸ェチル（6 :1〜2:1))、 目的物（0.55 g)を固体として得た。 , JH-NMR (CDC13) δ 0.08 (3Η, s), 0.12 (3H, s), 0.87 (9H, s)， 3.01 (1 H， dd), 3.32 (1H, dd), 3.81 (2H, br s)， 3.96—4.05 (1H, m), 4.09 (1 H， ddd), 4.30 (1H, ddd), 6.81 (1H, ddd), 6.92 (1H， t), 7.00-7.08 ( 3H， m), 7.20 (1H， dt), 7.21 (1H， t), 7.39 (1H， dd)
参考例 6 2
5 - [(3 -二ト口フエニル）スルホニル] - 2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1， 5 -べンゾ才 キサゼピン- 3-ォーノレ
Figure imgf000280_0002
3 - {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 5- [(3-二ト口フエニル）ス ルホニル]- 2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン（5.52 g)の THF
(40 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプチルアンモニゥム- THF溶液（17.8 m 1)を室温で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸 ェチル（3:1〜1:2))、 目的物 （3.80 g)を固体として得た。
NMR (CDC13) δ 2.12 (1Η, d) , 3.70-3.86 (2H, m)， 3.91-4.02 (2H， m ), 4.14 (1H, br s), 7.02 (1H, dd), 7.14 (1H, dt), 7.29 (1H， dt), 7 .51 (1H, dd), 7.62 (1H, t)， 7.96 (1H, d) , 8.38 (1H, ddd) , 8.52 (1H ， t)
参考例 6 3
3 -メ トキシ- 5 - [(3 -二トロフエニル）スルホニル ]-2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1 ， 5 -べンゾォキサゼピン
Figure imgf000281_0001
5 - [(3- -ト口フエニル）スルホ二ル]- 2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1， 5-ベンゾ ォキサゼピン- 3-オール（0.43 g)の THF(15ml)溶液に、 室温で 60 %水素化ナ トリ ウム-流動パラフィン懸濁物 （54 mg)を加え、 そのまま 15分間撹拌レ た。 混合物にヨウ化メチル（0.11 ml)を室温で加え、 そのまま一晩撹拌し た。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（9:1〜2： 1))、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物（0.30 g) を結晶として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 3. 3 (4H， s), 3.64-3.70 (2H， m)， 3.93—4.00 (1H， m )， 4.25 (1H， br s)， 6.95 (1H， dd), 7.15 (1H， dt), 7.26 (1H， dt), 7 .51 (1H, t), 7.62 (1H, dd)， 7.73. (1H, d)， 8.32 (1H, ddd), 8.55 (1H ， t)
参考例 6 4
3-フルォロ- 5 - [(3-二ト口フエニル）スルホニル] - 2， 3， 4， 5-テ トラヒ ドロ- 1 ， 5 -べンゾォキサゼピン
Figure imgf000282_0001
5— [(3 -二ト口フエニル）スルホ二ル]— 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ— 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン- 3 -オール（0.83 g)とピリジン（0.95 ml)のジクロロメタン（3 0 ml)溶液に、 -78°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド （0.62 ml)を加 え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（6:；！〜 2:1))、 目的物（0.28 g)を 結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3.42-3.68 (2Η, m), 4.15-4.26 (1H， m), 4.58-4.76 ( 2H, m)， 7.00 (1H, dd), 7.22 (1H， dt), 7.32 (1H, dt), 7.54 (1H, t) ,
7.67 (1H, dd), 7.82 (1H, ddd) , 8.32-8.38 (2H, m)
参考例 6 5
5 -二ト口- N-フエニル- N- (2, 2, 2-トリフルォロェチル）チォフエン- 3-カル， ポキサミ ド
Figure imgf000282_0002
5-ニトロチォフェン- 3-カルボン酸（1.98 g)と DMF(2滴〉の THF (50 ml)溶 液に、 塩化ォキサリル （2.00 ml)を室温で加え、 そのまま 1時間撹拌した 。 反応液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。
N- (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァ-リン（2.20 g)、 ピリジン （1.37 ml) および DMAP (0.14 g)のァセトニトリル（30 ml)溶液に、 上で得た油状物の
THF(20 ml)溶液を室温で加え、 室温 一晩撹拌した。 反応液を希塩酸に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィーにて精製し（へキサン-酢酸ェチル（6:1〜3:1))、 へキサンより 結晶化して、 目的物（1.63 g)を結晶として得た。 丽 R (CDC13) δ 4.52 (2H, q)， 7.21—7.25 (3H, m) , 7.38 (1H, d) , 7. 42-7.44 (2H， m), 7.51 (1H, d)
参考例 6 5 ( 1 )
参考例 6 5に示す方法と同様にして、 5-二トロチォフェン- 3-カルボン 酸を N-ェチルァニリンと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
N-ェチ/レ- 5-二ト口- N-フエ ノレチォフェン- 3-カノレポキサミ ド
Figure imgf000283_0001
薩 R (CDC13) δ 1.22 (3Η, t)， 3.94 (2H， q), 7.11-7.19 (2H, m)， 7. 34-7.45 (4H, m)， 7.52 (1H, d)
参考例 6 6
3 -ァミノ- 4-クロ口- N-メチル -N-フエニルベンズアミ ド Me
N -メチルァ二リン（5.51 g)と炭酸水素ナトリ ウム (7.86 g)を THF (150 ml)中で撹拌しながら、 塩化 4-クロ口- 3 -二トロベンゾィル（10.3 g)を室温 で少しずつ加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物、 臭化ニッケル（Π) (0.51 g)、 メタノール （100 ml)お ょぴ THF (100 ml)の混合物に、 水冷下で水素化ホウ素ナトリウム （5.31 g )を少しずつ加えた後、 そのまま 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残留物.をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:1))、 目的物（10.3 g)を固 体として得た。
JH~NMR (CDC13) δ 3.46 (3H， s)， 3.98 (2H, br s)， 6.45 (1H， dd), 6.8
4 (1H， d), 6.95 (1H, d) , 7.01-7.04 (2H， m)， 7.12-7.18 (1H, m)， 7.2 0-7.27 (2H, m)
参考例 6 6 ( 1 )
参考例 6 6に示す方法と同様にして、 2 -（メチルアミノ）ピリジンと塩化 4 -ク口口- 3-二トロベンゾィルより、 以下に示す化合物を得た。
3 -ァミノ -4 -ク口口- N-メチル- N-ピリジン - 2-ィルベンズァミ ド "e
丽 R (CDC13) δ 3.55 (3Η, s)， 4.03 (2Η， br s), 6.50 (1H, dd), 6.8 2 (1H， td)， 6.87 (1H, d)， 7.02 (1H, d), 7.05 (1H, ddd)， 7.47 (1H, ddd), 8.43 (1H, ddd)
参考例 6 7
N -メチル- 2- (3 --ト口フエニル） - N -フエ-ルァセトアミ ド
Figure imgf000284_0001
(3-二トロフェイル）酢酸（1.08 g)、 N-メチルァ二リン（0.77 g)、 N-メチ ルイ ミダゾール (0.71 ml)を THF (40 ml) -ァセトニトリル（20 ml)中で撹, 拌しながら、 1 -ェチル- 3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩 酸塩（1,71 g)を室温で加え、 そのまま一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 希塩酸おょぴ炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。 得ら れた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した
。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（ へキサン-酢酸ェチル（3:：！〜 2:1))、 目的物（1.55 g)を油状物として得た。 ^-NMR (CDCI3) δ 3.29 (3H， s) , 3.54 (2H， s) , 7.14-7.17 (2H, m)， 7. 36-7.50 (5H, m)， 7.85 (1H, s)， 8.06 (1H, ddd)
参考例 6 8
N -メチル- 2 -（3-二ト口フエニル） - N-フエニルプロパンァミ ド
Figure imgf000284_0002
N -メチル- 2— (3—二ト口フエ-ル） - N -フエ二ルァセ トアミ ド（0.68 g)の TH F(20ml)溶液に、 室温で 60 %水素化ナトリ ウム-流動パラフィン懸濁物 （0. 25 g)を加え、 そのまま 15分間撹拌した。 混合物にヨウ化メチル（0.62 ml) を室温で加え、 そのまま 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて 精製して（へキサン-酢酸ェチル（9:：！〜 3:1))、 目的物（0.60 g)を油状物と して得た。
!H-NMR (CDC13) δ 1.43 (3Η, d), 3.25 (3H, s), 3.77 (1H， q), 7.01 (2 H， br s), 7.35-7.42 (4H, m), 7.49 (1H, td), 7.77 (1H, t), 8.04 (1H ， ddd)
参考例 6 9
1-メチル- 4 - [(3-二ト口フエ二ノレ）スルホ二ル]- 3, 4 -ジヒ ドロキノキサリ ン- 2(1H)-オン
Figure imgf000285_0001
4 - [(3-二ト口フエニル）スルホニル] - 3， 4-ジヒ ドロキノキサリン- 2(1Η)- オン（983 mg)、 ョゥ化メチル（2.51 g)、 炭酸力リ ゥム（1.22 g)および DMF( 10 ml)の混合物を 50°Cで 6時間かき混ぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物（792 mg)を得た。 酢酸 ェチル-ジィソプロピルエーテルより再結晶した。
'H-NMR (CDCI3) δ 2.70 (3H， s)， 4.40 (2H, s), 6.84 (1H, d) , 7.22-7. 27 (1H， m)， 7.34-7.40 (1H， m)， 7,64 (1H, t), 7.74 (1H, dd), 7.85-7 .88 (1H, m)， 8.09 (1H， t)， 8.33—8.37 (1H， m)
参考例 6 9 (1 )
参考例 6 9に示す方法と同様にして、 5- [(3-二ト口フエニル）スルホ二 ル]- 1， 3,4, 5 -テトラヒ ドロ- 2H- 1， 5 -べンゾジァゼピン - 2 -オンより、 以下 に示す化合物を得た。
1 -メチル- 5- [(3 -ュト口フエニル）スルホ二ル]- 1， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ - 2H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 2-オン
Figure imgf000286_0001
JH-NMR (CDC13) δ 2.47-2.51 (2Η, m)， 2.63 (3H， s)， 4.00-4.60 (2H, m )， 7.12 (1H, dd), 7.35 (1H, dt), 7.47 (1H, dt), 7.62 (1H， dd) , 7.7 4 (1H, t), 8.01-8.05 (1H， m)， 8.35 (1H, t)， 8.41 (1H, ddd) 参考例 7 0
N- [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- N- [(3-二ト口フエニル）スルホニル]ァ ラニン メチノレエステノレ
Figure imgf000286_0002
N- [2- (ベンジルォキシ)フエ二ル]- 3-二ト口ベンゼンスノレホンァミ ド (1. 54 g)、 2-プロモプロピオン酸メチル（1.00 g)、 炭酸カリ ウム（995 mg)お ょぴ DMF(5 ml)の混合物を 70°Cで 1時間かき混ぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物（1.74 g)を得た 一 NMR (CDC13) 8 1.31 (3Η, d)， 3.67 (3H, s)， 4.73-4.86 (3H, m) , 6. 92-7.01 (2H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.29-7.39 (4H, m)， 7.42 (1H, t ), 7.49 (1H， dd), 7.91-7.93 (lH， .m), 8.15—8.18 (1H, m)， 8.49 (1H, s)
参考例 7 1
2 - {(2 -ヒ ドロキシェチル） [(3 --ト口フエニル）スルホ -ル]アミノ }安息香 酸メチル
Figure imgf000287_0001
2- {[(3-二トロフ-ニル）スルホニル]アミノ }安息香酸メチル（1.00 g)、 2-ブロモェタノール（2.23 g)、 炭酸力リ ゥム（1.23 g)および DMF(5 ml)の 混合物を 100°Cで 1時間かき混ぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し 、 酢酸ェチル -へキサン（1:1〜； 1.5:1)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目 的物（929 mg)を油状物として得た。
一 NMR (CDC13) δ 3.44-3.81 (4Η, m), 3.99 (3H, s)， 4.66 (1H， t), 6. 69-6.72 (1H, m)， 7.40-7.49 (2H， m) , 7.69 (1H, t), 7.87-7.91 (2H, m )， 8.40 (1H， t), 8.43-8.46 (1H， m)
参考例 7 2
2-{(2 -ヒ ドロキシェチル） [(3 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }安息香
Figure imgf000287_0002
2 - {(2-ヒ ドロキシェチル） [(3 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ }安息 香酸メチル（1.10 g)をメタノール（9 ml)に溶解し、 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液（4.3 ml)を加え、 50°Cで 30分間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 2規定塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル - THF(3:1)で抽出した。 有機 層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物（938 mg)を得た。
¾ - NMR (DMS0-d6) δ 3.44 (2Η, t)， 3.74 (2H, t), 7.03-7.07 (1H, m) , 7.49-7.53 (2H, m)， 7.81-7.99 (3H, m) , 8.23 (1H, t)， 8.49-8.54 (1H, m) 参考例 7 3
1 - [ (3-二ト口フエニル）スルホ二ル] - 2， 3-ジヒ ドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピ ン- 5 (1H) -オン
Figure imgf000288_0001
2- { (2-ヒ ドロキシェチル） [ (3 -ュト口フエニル）スルホニル]アミノ }安息 香酸（886 mg)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（552 mg)およびトルエン（5 0 ml)の混合物を Dean-Starkトラップで脱水しながら 1時間加熱還流した後 、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチル - THF (3 : 1)で抽出した。 有機層を水と飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し 、 結晶を濾取して、 目的物（797 mg)を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 4. 13 (4Η, s) , 7. 51-7. 82 (6H, m) , 8. 33 (1H, t)， 8. 42-8. 46 (1H， m)
参考例 7 4
1 - [ (3-二ト口フエニル）スルホニル] - 2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ—1H— 1—ベンゾ, ァゼピン- 8-力ルポ二トリル
Figure imgf000288_0002
8-ブロモ - 1- [ (3-二ト口フエニル）スルホ二ル] - 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ- 1
H - 1-ベンゾァゼピン（1. 15 g)、 シアン化亜鉛（985 mg)、 テトラキス（トリ フエニルホスフィン）パラジウム（0) (485 mg)および DMF (20 ml)の混合物を ァルゴン気流下 80°Cで 18時間かき混ぜた後、 2. 5%アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -クロロホルム-へキサン（1 : 2 : 3)で 溶出する画分を減圧濃縮、 結晶を濾取して、 目的物（604 mg)を得た。 JH-NMR (CDC13) δ 1.59—1.61 (2H， m)， 1.85 (2H, quintet), 2.46 (2H, t), 3.72-3.76 (2H, m) , 7.27 (1H， d)， 7.50-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, t), 7.99—8.02 (1H, m)， 8.43—8.47 (1H, m) , 8.60 (1H， s)
参考例 7 5
4 -メチル -3， 4-ジヒ ドロナフタレン - 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000289_0001
4-メチル- 3， 4-ジヒ ドロナフタレン- 1 (2H) -ォン（2· 77 g)、 ヒ ドロキシル ァミン塩酸塩（1.32 g)、 酢酸ナトリウム（1.56 g)およびェタノ一ル-水（4: 1， 50 ml)の混合物を 1時間加熱還流した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を希重曹水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物（2.15 g)を得た。 JH-NMR (CDC13) δ 1.30 (3H， d)， 1.61-1.77 (1H, m)， 1.89-2.03 (1H， ,m ), 2.83-2.96 (3H， m), 7.17-7.36 (3H, m) , 7.88 (1H， dd), 8.58 (1H, s)
参考例 7 5 ( 1 ) 〜参考例 7 5 ( 1 2)
参考例 7 5に示す方法と同様にして、 対応するシクロへキサノン誘導体 (市販または公知） をヒ ドロキシルァミン塩酸塩と反応させて、 以下に示 す化合物を得た。
参考例 7 5 ( 1 )
1-メチル -1， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ- 4H -インダゾール- 4-オン ォキシム
Figure imgf000289_0002
¾一 NMR (CDC13) δ 2.07 (2H， quintet), 2.50 (2H， t), 2.73 (2H, t)， 3 W
.81 (3H, s)， 8.21 (1H? s), 8.44 (1H， br s)
参考例 7 5 ( 2)
1， 6， 6-トリメチル- 1, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ- 4H-ィンダゾール- 4-オン ォキ シム
Figure imgf000290_0001
JH-NMR (CDC13) 8 1.09 (6H, s)， 2.31 (2H， s)， 2.53 (2H, s)， 3.79 (3 H, s)， 8.20 (1H, s)， 8.46 (1H， br s)
参考例 7 5 ( 3)
5, 8-ジメ トキシ- 3， 4 -ジヒ ドロナフタレン - 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000290_0002
JH-NMR (CDCI3) δ 1.79 (2H， quintet), 2.72 (2Η, t)， 2.90 (2H， t)， 3
.80 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 6.79 (2H， s), 11.24 (1H, br s)
参考例 7 5 (4)
5， 7-ジメチル- 3， 4-ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000290_0003
!H-NMR (CDCI3) δ 1.87 (2Η, quintet), 2.25 (3H， s)， 2.30 (3H, s)， 2 .65 (2H， t)， 2.79 (2H, t)， 7.00 (1H, s)， 7.60 (1H, s), 7.89 (1H， s
)
参考例 75 (5) 7 -メチル -3， 4 -ジヒ ドロナフタレン - 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000291_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.86 (2Η, quintet), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, t)， 2 .81. (2H, t)， 7.02-7.12 (2H, m)， 7.71 (1H， s)， 8.11 (1H， br s) 参考例 7 5 (6)
6， 7 -ジメ トキシ- 3， 4 -ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000291_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.87 (2Η， quintet), 2.71 (2Η， t), 2.78 (2Η, t), 3 .89 (6Η, s)， 6.61 (1H， s)， 7.40 (1H, s)， 7.71 (1H, br s)
参考例 7 5 (7)
2, 3， 8, 9-テトラヒ ドロナフ ト [2, 3- b] [1， 4]ジォキシン - 6 (7H)-オン ォキシ ム ，
Figure imgf000291_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.83 (2Η, quintet), 2.64 (2H, t)， 2.75 (2H， t)， 4 .23-4.27 (4H, ra) , 6.64 (1H, s)， 7.42 (1H， s)， 7.89 (1H， br s) 参考例 7 5 (8)
7 -フエニル- 3， 4-ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000291_0004
'H-NMR (CDCI3) 6 1.90 (2Η, quintet), 2.80 (2H, t)， 2.85 (2H, t)， 7 • 22 (1H， d), 7.29-7.34 (1H， m) , 7.38-7.44 (2H, m) , 7.50 (1H， dd) ,
7.58—7.61 (2H， m)， 8.10 (1H, br s), 8.14 (1H, d) 参考例 7 5 (9)
7 -シクロへキシノレ- 3, 4 -ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000292_0001
-丽 R (CDC13) δ 1.24-1.50 (5Η, m)， 1.71-1.90 (7H, m)， 2.45-2.52 ( 1H， m)， 2.73 (2H， t), 2.80 (2H, t)， 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7 • 76 (1H, s), 7.76 (1H, br s)
参考例 7 5 ( 1 0)
7-tert-プチル- 3， 4-ジヒ ドロナフタレン- 1 (2H) -オン ォキシム
Figure imgf000292_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.33 (9H， s)， 1.87 (2H, quintet), 2.73 (2H, t), 2 • 81 (2H, t)， 7.10 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.76 (1H， br s), 7.95 (1 H, s)
参考例 7 5 ( 1 1 )
7 -フエノキシ -3， 4-ジヒ ドロナフタレン - 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000292_0003
-匪 R (CDC13) δ 1.87 (2H， quintet), 2.74 (2H， t)， 2.78 (2H, t), 6 .95 (1H, dd), 7.00 (2H， dd) , 7.05-7.13 (2H, m), 7.32 (2H， t)， 7.55
(1H, d)， 7.74 (1H， s)
参考例 7 5 ( 1 2)
7 -フルォロ- 3, 4-ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン ォキシム
Figure imgf000293_0001
一 NMR (CDC13) 8 1.87 (2H， quintet), 2.73 (2H， t), 2.80 (2H， t), 6 .97 (1H， dt), 7.11 (1H， dd), 7.57 (1H, dd), 8.35 (1H, br s) 参考例 7 6
5-メチル- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000293_0002
4-メチル -3, 4-ジヒ ドロナフタレン - 1 (2H)-オン ォキシム（1.75 g)をジ クロロメタン（100 ml)に溶解して氷冷し、 水素化ジィソプチルアルミ -ゥ ム（1.0Mへキサン溶液）（50.0 ml)を 10分間かけて滴下した。 0°Cで 1時間、 室温で 2時間かき混ぜた後、 反応液を氷冷してジクロロメタン（200 ml)で， 希釈し、 フッ化ナトリ ウム（8.40 g)と水（2.7 ml)を順次加えて、 室温に戻 しながら 20分間かき混ぜた。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残留 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン（ 1:6)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目的物（1.05 g)を油状物として得た 一 NMR (CDC13) δ 1.32 (3Η, d) , 1.52—1.94 (4Η, m)， 2.98-3.09 (1H, m ), 3.03 (2H， t), 3.65 (1H, br s)， 6.70 (1H， dd), 6.85 (1H, dt), 7. 02 (1H， dt), 7.14 (1H, dd)
参考例 7 6 ( 1 ) 〜参考例 7 6 ( 1 .2 )
参考例 76に示す方法と同様にして、 参考例 7 5 (1 ) 〜参考例 75 ( 1 2) で合成したォキシムより、 以下に示す化合物を得た。
参考例 76 ( 1 )
卜メチル- 1, 4， 5， 6， 7, 8-へキサヒ ドロピラゾ口 [4, 3 - b]ァゼピン
Figure imgf000294_0001
- NMR (CDC13) δ 1.64-1.71 (2H， m)， 1.81—1.88 (2H, m), 2.70 (2H, t ), 2.99 (2H, t), 3.23 (1H, br s), 3.74 (3H, s)， 7.03 (1H， s) 参考例 7 6 ( 2)
1,7, 7 -トリメチル- 1, 4， 5， 6， 7， 8 -へキサヒ ドロピラゾ口 [4， 3 - Wァゼピン
Figure imgf000294_0002
-丽 R (CDC13) δ 0.97 (6H， s)， 1.70 (2H, t), 2.53 (2H， s)， 2.98 (2 H， t), 3.71 (3H， s)， 7.03 (1H, s)
参考例 7 6 ( 3)
6， 9-ジメ トキシ -2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ-: IH - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000294_0003
'H-NMR (CDCI3) δ 1.60—1.68 (2H， m)， 1.75-1.84 (2H， m), 2.85 (2H， t ), 3.05 (2H， t), 3.76 (3H, s)， 3.78 (3H, s)， 4.67 (1H， br s), 6.35
(1H， d)， 6.61 (1H, d)
参考例 7 6 (4)
6, 8-ジメチル- 2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000294_0004
'H-NMR (CDCI3) δ 1.57-1.62 (2H， m)， 1.76-1.78 (2H, m), 2.21 (3H, s
)， 2.27 (3H, s)， 2.73 (2H, t), 3.03 (2H， t)， 3.65 (1H, br s)， 6.44 (1H, s)， 6.58 (1H, s)
参考例 7 6 ( 5)
8-メチル- 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ - 1H - 1 -べンゾァゼピン
Figure imgf000295_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.58—1.65 (2Η, m), 1.75-1.82 (2H, m) , 2.25 (3H， s )， 2.73 (2H， t), 3.03 (2H, t)， 3.71 (1H, br s)， 6.56 (1H, s), 6.64
(1H, d)， 6.99 (1H， d)
参考例 7 6 (6)
7， 8 -ジメ トキシ- 2, 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000295_0002
一 NMR (CDC13) δ 1.61-1.63 (2Η, m〉， 1.75—1.78 (2H， m), 2.70 (2H, t )， 3.01 (2H， t)， 3.83 (6H， s), 6.33 (1H， s)， 6， 65 (1H, s) 、 参考例 7 6 ( 7)
2， 3, 7,8， 9， 10 -へキサヒ ドロ- 6H - [1， 4]ジォキシノ [2， 3-h] [1]ベンゾァゼピ ン
Figure imgf000295_0003
】H -薩 R (CDC13) 6 1.57 - 1.62 (2H， m) , 1.72-1.78 (2Η， m), 2.65 (2Η， t )， 2.97 (2Η, t), 3.53 (1Η, br s)， 4.17-4.23 (4H, m)， 6.28 (1H, s)，
6.61 (1H， s)
参考例 7 6 ( 8)
8-フエ二ル- 2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000296_0001
-丽 R (CDC13) δ 1.63-1.71 (2H, m) , 1.79-1.86 (2H, m)， 2.81 (2H, t )， 3.09 (2H, t), 3.88 (1H， br s), 6.95 (1H, d) , 7.04 (1H， dd)， 7.1 6 (1H， d), 7.27—7.32 (1H, m) , 7.37-7.42 (2H， m)， 7.52-7.56 (2H, m) 参考例 7 6 (9)
8 -シク口へキシノレ - 2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000296_0002
-丽 R (CDC13) δ 1.24-1.45 (5Η, m) , 1.61—1,66 (2Η, m) , 1.71—1.87 ( 7Η, m), 2.38-2.42 (1Η, m), 2.73 (2H， t)， 3.04 (2H, t) , 3:72 (1H， b r s)， 6.57 (1H, d)， 6.67 (1H， dd) , 7.01 (1H， d)
参考例 7 6 ( 1 0)
8-tert—プチノレ— 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン '
Figure imgf000296_0003
丽 R (CDC13) δ 1.28 (9Η, s)， 1.61—1.67 (2H, m)， 1.75-1.80 (2H, m )， 2.73 (2H, t)， 3.04 (2H， t)， 3.77 (1H, br s)， 6.73 (1H, d)， 6.83
(1H， dd), 7.02 (1H, d)
参考例 7 6 ( 1 1 )
8 -フエノキシ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ - 1H - 1 -べンゾァゼピン
Figure imgf000296_0004
JH-NMR (CDC13) δ 1.60—1.67 (2H， m)， 1.75-1.80 (2H， m), 2.73 (2H, t
)， 3.04 (2H, t)， 3.73 (1H, br s), 6.38 (1H， d), 6.45 (1H， dd) , 6.9 8-7.09 (4H, m)， 7.27-7.33 (2H, m)
参考例 7 6 ( 1 2)
8 -フノレオ口- 2， 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン
Figure imgf000297_0001
^-NMR (CDC13) δ 1.56-1.67 (2H， m)， 1.73-1.81 (2H， ra), 2.72 (2H, t ), 3.06 (2H, t), 3.78 (1H， br s), 6.40-6.54 (2H, m)， 7.01 (1H, dd) 参考例 Ί 7
N - [(3 -ァミノフエ-ル）スルホエル] -N-(2-ヒ ドロキシフエニル）ァラニン メチ /レエステル
Figure imgf000297_0002
N - [2- (ベンジルォキシ)フエ二ル]- N- [(3-二ト口フエ二ノレ）スルホ二ル], ァラニン メチルエステル（1.68 g)をメタノール - THF(1:1， 50 ml)に溶解 し、 10%パラジウム炭素（50%含水）（1.0 g)を加えて室温で 3時間常圧接触 還元した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン（1:1)で溶出する画分 を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的物（1.13 g)を得た。
'H-NMR (CDCI3) δ 1.13 (3Η, d)， 3.84 (2H， s)， 3.87 (3H, s) , 4.94 (1 H, q), 6.71-6.85 (3H, m)， 6.93-6.95 (2H, m)， 7.04 (1H, d)， 7.19-7. 23 (2H， m), 8.94 (1H， s)
参考例 7 8
N - [(3-ァミノフエニル）スルホ -ル] -N- (2-ヒ ドロキシフエニル）ァラニン
Figure imgf000298_0001
N- [(3-アミノフエ-ル）スルホ二ル]- N- (2 -ヒ ドロキシフエニル）ァラエ ン メチルエステル（1.08 g)をメタノール（9 ml)に懸濁し、 2規定水酸化 ナトリウム水溶液（4.6 ml)を加え、 50°Cで 30分間かき混ぜた。 反応液を水 に注ぎ、 2規定塩酸を加えて弱酸性（PH4)とした後、 食塩で飽和させ、 酢酸 ェチル - THF(2:1)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られる結晶を濾取して、 目的物 (593 mg)を得た。
JH-NMR (DMS0-d6) δ 0.98 (3H， d)， 4.47 (1H， q) , 5.60 (3H, br s)， 6. 55-6.58 (3H， m) , 6.74-6.80 (3H, m) , 6.91 (1H, s)， 7.09—7.18 (2H， m )
参考例 7 9
4 - [(3-ァミノフエニル）スルホニル] -3-メチル- 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1，4-ベン ゾォキサジン- 2-オン
Figure imgf000298_0002
N-[(3-Tミノフエニル）スルホ二ル]- N- (2-ヒ ドロキシフエニル）ァラニ ン（549 mg)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（621 mg)およびトルエン（40 ml)の混合物を Dean- Starkトラップで脱水しながら 1時間加熱還流した後、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチル - THF(3:1)で抽出した。 有機層を水と飽和 食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル-へ キサン（1:2)で溶出する画分を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目 的物（320 mg)を得た。 -丽 R (CDC13) δ 1.35. (3H, d), 3.81 (2H, s), 4.98 (1H, q) , 6.69 (1 H， t)， 6.71-6.74 (1H, m) , 6.77-6.80 (1H, m)， 6.94 (1H， dd), 7.11 ( 1H, t), 7.23 (1H, dt), 7.29 (1H， dt), 7.75 (1H， dd)
参考例 8 0
3 - (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf000299_0001
3-ァミノ安息香酸メチル（4.53 g)、 2-イソシアナート安息香酸メチル（6 .38 g)、 DMAP (4.40 g)および THF(140 ml)の溶液を室温で 18時間かき混ぜ た。 全量が約半分になるまで減圧濃縮し、 ナトリウムメ トキシド（28%メ タノール溶液）（6.95 g)を加え、 70°Cで 15分間加熱した後、 氷水に注ぎ、 1 規定塩酸で弱酸性とした。 析出した結晶を濾取し、 水、 エタノール、 ジェ チルエーテルで順次洗浄して、 目的物（8.11 g)を得た。
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.88 (3Η, s)， 7.19—7.26 (2H, m) , 7.63-7.74 (3H, m)， 7.92-8.04 (3H， m) , 11.59 (1H, s) , 参考例 8 1
3- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）安息香酸
Figure imgf000299_0002
3 -（2， 4 -ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）安息香酸メチル (8.01 g)をメタノール（60 ml)に懸濁し、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（4 0.6 ml)を加え、 60°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 濃塩酸を加 えて酸性とした後、 析出した結晶を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルェ 一テルで順次洗浄して、 目的物（6.95 g)を得た。
¾— NMR (DMS0-d6) δ 7.21-7.26 (2H， m), 7.58—7.65 (2H, m) , 7.70 (1H, t)， 7.90 (1H, s)， 7.95 (1H， d) , 7.99—8.01 (1H, m)， 11.60 (1H， s) 参考例 8 1 ( 1) 〜参考例 8 1 (3) 参考例 8 1に示す方法と同様にして、 対応するエステル （参考例 1 0 1 、 参考例 9 9 ( 1) 、 参考例 1 00) より、 以下に示す化合物を得た。 参考例 8 1 ( 1 )
6 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）ピリジン- 2 -カル ボン酸
Figure imgf000300_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 7.23-7.33 (2Η, m), 7.70—7.82 (2H, m), 7.96 (1H, dd), 8.13-8.25 (2H, m), 11.73 (1H, s)
参考例 8 1 (2)
5-ク口口- 4- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）チオフ ェン- 2-カルボン酸
Figure imgf000300_0002
^一 NMR (DMS0-d6) 6 7.21-7.32 (2H, m)， 7.70-7.81 (2H， m) , 7.94-8.00
(1H， m)， 11.77 (1H, br s)， 13.65 (1H, br s)
参考例 8 1 ( 3)
5 -（2， 4 -ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -4-メチルチオフ ェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000300_0003
】H -歷 R (DMS0-d6) δ 2.08 (3Η, s)， 7.21—7.29 (2H, m)， 7.68-7.77 (1H, m), 7.95 (1H, dd)， 8.31 (1H, s), 11.69 (1H, br s), 12.71 (1H, br s)
参考例 8 2
2 -ブロモ -6-ュト口安息香酸 W
Figure imgf000301_0001
1-プ口モ- 2-メチル- 3-二トロべンゼン（15. 0 g)、 炭酸ナトリウム（34, 0 g)を水（1. 05 1)に懸濁させた後、 75°Cにおいて過マンガン酸カリウム（43. 8 g〉を少しずつ加えた。 110°Cで終夜撹拌した後、 室温に戻して不溶物を 濾去した。 濾液を 0°Cにおいて 6規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させ減 圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテルより結 晶化して、 目的物（5. 11 g)を結晶として得た。
JH-NMR (DMSO— d6) δ 7. 65 (1Η， ΐ) , 8. 15 (1Η, dd)， 8. 23 (1Η， dd) , 14. 28 (1Η, s)
参考例 8 3
2 -（2-ェトキシ- 2 -ォキソェチル）-6-二トロ安息香酸
Figure imgf000301_0002
ナトリゥムエトキシド（11. 1 g、 20%ェタノ一ル溶液）のェタノ一ノレ（240 ml)溶液に 2 -プロモ- 6-ュトロ安息香酸（4. 0 g)、 ァセト酢酸ェチル（2. 12 g)、 臭化銅（I) (70 mg)を加えた後、 アルゴン雰囲気下 90°Cで終夜撹拌した 。 室温に戻した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を 1規定塩酸 で酸性にした後、 水で薄めて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残留物をへキサン-ジィソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（ 1. 93 g)を結晶として得た。 '
JH-NMR (CDC13) δ 1. 26 (3H， t)， 3. 87 (2H， s)， 4. 19 (2H， q) , 7. 9-7. 70 (2H， m) , 8. 06 (1H, dd)
参考例 8 4 2 -（2-ェトキシ- 2 -ォキソェチル）-6-二ト口安息香酸メチル
Figure imgf000302_0001
2 -（2-エトキシ- 2-ォキソェチル）-6-ニトロ安息香酸（1.9 g)、 炭酸カリ ゥム（1.35 g)の DMF(20 ml)懸濁液に、 ヨウ化メチル（0.61 ml)を加えた後 、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチル で抽出した後、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下 で溶媒を留去した後、 残渣をへキサンから結晶化して目的物（1.51 g)を結 晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, t)， 3.78 (2H， s)， 3.93 (3H, s)， 4.16 (2 H, q), 7.56 (1H, t), 7.65 (1H， dd), 8.03 (1H, dd)
参考例 8 5
2- (2-ェトキシ- 1-メチル- 2 -ォキソェチノレ）- 6 -二ト口安息香酸メチル
Figure imgf000302_0002
2 -（2 -ェトキシ- 2-ォキソェチル） -6-ュト口安息香酸メチル（500 mg)の乾 燥 THF(20 ml)溶液にリチウムジイソプロピルアミ ド（1.22 ml、 2.0規定へ プタン- THF-ェチルベンゼン溶液)を - 78。C、 アルゴン雰囲気下において滴 下した。 そのまま 1.5時間撹拌した後ヨウ化メチル（0.16 ml)を加え、 室温 に戻して終夜撹拌した。 0°Cにおいて、 反応液に 0.1規定塩酸を加えて酸性 にした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して目的物（396 mg)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 1.21 (3H， t), 1.54 (3H， d), 3.90 (1H, q), 3.97 (3
H， s)， 4.08-4.18 (2H， m)， 7.58 (1H， t)， 7.77 (1H, dd)， 8.06 (1H, d d)
参考例 8 6
3- (6， 7,8， 9 -テトラヒ ドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン- 5-ィルチオ）ァニリン
Figure imgf000303_0001
6， 7， 8, 9-テトラヒ ドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン- 5-オール（500 mg)、 3- アミノチォフエノール（463 mg)、 トリプチルホスフィン（1.87 g)の THF(40 ml)溶液に 1， 1' -(ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（2.33 g)を 0°C、 窒素 雰囲気下において少しずつ加えた後、 終夜撹拌した。 反応液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで 乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去した後、 酢酸ェチルを加えて不溶物を濾 去した。 濾液を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 目的物（607 mg)を油状物として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.40-1.54 (1Η, m)， 1.76—2.02 (3H, m)， 2.08—2.26 ( 2H, m)， 2.77 (1H, dd) , 3.25-3.41 (1H， m)， 3.59 (2H， br s)， 4.49 (1 H， dd), 6.49-6.55 (1H， m) , 6.61-6.64 (1H， m)， 6.71-6.75 (1H, m)， 6 .98-7.13 (5H, m)
参考例 8 6 ( 1 )
参考例 8 6に示す方法と同様にして、 1 -フエニルエタンチオールと 3 -ァ ミノチオフヱノールより、 以下に示す化合物を得た。 .
3- [(1-フエニルェチル）チォ]ァニリ ン
Figure imgf000303_0002
-丽 R (CDCI3) δ 1.62 (3Η, d)， 3.59 (2Η， br s), 4.33 (1H, q), 6.52 (1H, dd), 6.62 (1H， t), 6.71 (1H， d), 7.01 (1H, t)， 7.15—7.42 (5H 参考例 8 7 2 -ク口ロ- 5 -（2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1 -ィルスルホ 二ノレ）チォフエン- 3-ァミ ン
Figure imgf000304_0001
1 [(5-ク口口- 4-二ト口- 2-チェニル）スルホ二ル]- 2， 3, 4, 5-テトラヒ ド 口- 1H- 1-ベンゾァゼピン（2.31 g)、 塩化アンモユウム （1.66 g)およぴメ タノール （150 ml)の混合物に、 60°Cで亜鉛 （8.11 g)を数度に分けて加え 、 60°Cで 30分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製 して（へキサン-酢酸ェチル（6: 1〜2:1))、 目的物（1.07 g)を油状物として 得た。
^-NMR (CDC13) 6 1.55-1.66 (2Η, m) , 1.83-1.95 (2Η, m), 2.58 (2Η, t )， 3.68 (2H, br s)， 3.73 (2H, br s)， 6.92 (1H， s), 7.16-7.36 (4H, )
参考例 8 7 ( 1 ) ' 参考例 8 7に示す方法と同様にして、 N-ェチル -5-ュトロ- N-フエニルチ オフヱン -3-カルボキサミ ドより、 以下に示す化合物を得た。
5 -アミノ- N-ェチル -N-フエ二ルチオフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000304_0002
JH-NMR (CDCI3) 6 1.19 (3Η, t)， 3.58 (2H, br s)， 3.90 (2H， q) , 6.05 (1H， d), 6.29 (1H, d)， 7.10—7.15 (2H， m)， 7.27-7.43 (3H, m) 参考例 8 8
2 -ァミノ- 6 -（2 -ェトキシ- 2-ォキソェチル）安息香酸メチル
Figure imgf000305_0001
2 -（2 -ェトキシ- 2-ォキソェチル）-6-二ト口安息香酸メチル（1.45 g)のメ タノール（20 ml)溶液に 10%パラジウム炭素（700 mg、 含水物）を加えた後 、 水素雰囲気下で終夜撹拌した。 不溶物を濾去した後、 減圧下で溶媒を留 去して目的物（1.28 g)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H， s)， 4.15 (2 H, q), 5.38 (2H, br s)， 6.51-6.55 (1H, m), 6.63 (1H, dd) , 7.12-7.1 9 (1H， m)
参考例 8 8 ( 1 )
参考例 8 8に示す方法と同様にして、 2 -（2 -ェトキシ- 1-メチル- 2 -ォキ ソェチル）- 6 --トロ安息香酸メチルょり、 以下に示す化合物を得た。
2 -アミノ- 6- (2-ェトキシ- 1 -メチル -2 -ォキソェチル）安息香酸メチル
、
Figure imgf000305_0002
¾一 NMR (CDC13) δ 1.19 (3Η, t), 1.49 (3H, d), 3.87 (3H, s)， 4.02-4. 19 (3H， m), 4.96 (2H， br s)， 6.60 (1H, dd) , 6.68. (1H, dd), 7.17 (1 H, t)
参考例 8 9
5-クロ口- 4 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン -3 (2H)-ィル]チオフヱン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000305_0003
4-[5- ({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2, 4-ジォキソ' 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ；- 3(2H)-ィル] - 5-ク口口チォフエン- 2 -力ルボン酸 メチル（11.0 g)の THF(200 ml)溶液にフッ化テトラプチルァンモユウム（45 ml, 1規定 THF溶液）を窒素雰囲気下において滴下した後、 そのまま 13撹 拌した。 水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製し、 得られ た固体をジィソプロピルエーテルで洗って目的物（8.4 g)を結晶として得 た。
XH-NMR (DMS0-d6) δ 3.86 (3Η, s)， 4.94 (2H, d), 5.28 (1H， t), 7.14 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.70 (1H， t)， 7.86 (1H, s)， 11.70 (1H， br s
)
参考例 90
5 -ク口口- 4 -（5-ホルミル- 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン -3(2H) - ィル）チォフエン- 2-カノレポン酸メチル
Figure imgf000306_0001
5-クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾ リン- 3(2H)-ィル]チォフェン- 2-カルボン酸メチル（8.4 g)の DMF(200 ml) 溶液に二酸化マンガン（50 g)を加えた後、 室温で 5時間撹拌した。 不溶物 を濾去した後、 濾液を酢酸ェチルで薄めて、 水で洗った。 有機層を飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去して得ら れた残渣をへキサン-ジイソプロピルエーテルで洗って、 目的物（7.75 g) を結晶として得た。
NMR (DMS0 - d6) δ 3.86 (3H， s), .7.45 (1H， dd)， 7.50 (1H, dd) , 7.8 6 (1H, t)， 7.88 (1H, s), 10.78 (1H, s)， 12.06 (1H, br s)
参考例 9 1
卜 [3 -二トロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロ キノ リ ン
Figure imgf000307_0001
3-二トロ- 4-トリフルォロメチル安息香酸（1.54 g)、 塩化チォニル（0.81 ml)および DMF(0.02 ml)をトルエン（30 ml)中で 100°Cに加熱した。 反応液 を 7時間攪拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を THF(10 ml)に 溶解した。 この溶液を、 5°Cに冷却した 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン（1. 07 ml)、 炭酸水素ナトリウム（1.10 g)および THF (20 ml)の混合物に加え 、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 1規定塩酸お ょぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ 過後、 減圧下溶媒を留去し、 目的物（1.90 g)を結晶として得た。
— NMR (CDC13) δ 2.05—2.16 (2H， m)， 2.87 (2H, t), 3.94 (2H, t), 6. 56 (1H, br s), 6.93 (1H, t)， 7.09 (1H, t), 7.22 (1H， d) , 7.55—7.64
(1H， in), 7.67-7.75 (1H， m)， 7.85 (1H, s)
参考例 9 2 、 N- [2 -ク口ロ- 5_(3, 4-ジヒ ドロキノ リン -1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-5-フルォロ- 2-ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000307_0002
,
5 -フルォロ- 2-ニトロ安息香酸（0.70 g)、 塩化チォニル（1· 0 ml)および D
MF(0.01 ml)をトルエン（15ml)中で 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣を THF(10 ml)に溶解した。 この溶液を 5°Cに冷却した
2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァュリン（1.00 g)および炭酸水素ナトリゥム（0.80. g)の THF溶液（10ml)に加え、 室温で 16 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で希 釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチルから再結晶して目的物（0.92 g)を結晶として得た。 .
— NMR (CDC13) δ 1.75-1.90 (2H， m), 2.56 (2Η, t)， 3.85-3.96 (2H， m )， 7.01-7.25 (3H, m) , 7.28-7.41 (3H， m) , 7.41-7.50 (1H, m)， 7.77 ( 1H, d), 7.85 (1H, s)， 8.25 (1H, dd) , 8.78 (1H， s)
参考例 9 2 ( 1 ) 〜参考例 9 2 (4)
参考例 9 2に示す方法と同様にして、 対応するカルボン酸 （市販または 公知） と 2-ク口ロ- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリニルスルホニル）ァニリ ンより、 以下に示す化合物を得た。
参考例 9 2 ( 1 )
N- [2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエエル ]-5 -メ トキシ- 2-二トロべンズアミ ド
Figure imgf000308_0001
¾ - NMR (CDC13) δ 1.77-1.90 (2Η, m) , 2.53-2.62 (2Η， m), 3.87-4.00 ( 5Η, m), 7.00—7.13 (4Η, m) , 7.15-7.24 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m)， 7 .43 (1H， dd), 7.73-7.84 (2H, m) , 8.22 (1H, dd), 8.80-8.89 (1H, m)、 参考例 9 2 (2)
5 -プロモ- N- [2-ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエ二ル]- 2-ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000308_0002
!H-NMR (CDCI3) δ 1.74-1.87 (2H， m) , 2.56 (2H, t)， 3.86-3.95 (2H， m )， 7.01-7.12 (2H, m), 7.15—7.24 (1H， m)， 7.36 (1H， dd), 7.44 (1H, d), 7.72—7.90 (4H, m) , 8.06 (1H， d)， 8.77 (1H, s)
参考例 9 2 ( 3)
N - [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエニル ]-4-フルォロ- 2-二トロべンズアミ ド
Figure imgf000308_0003
-丽 R (CDC13) δ 1.76-1.88 (2H， m)， 2.56 (2H, t)， 3.86—3.95 (2H, m )， 7.00—7.12 (2H, m)， 7.14—7.23 (1H, m)， 7.33-7.39 (1H， m) , 7.41-7 .54 (2H, m)， 7.66 (1H, dd), 7. '76 (1H， d) , 7.83—7.91 (2H， m)， 8.78 (1H s)
参考例 9 2 (4)
4-プロモ- N- [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル） フェニノレ]— 2—二 ト 口べンズァミ ド
Figure imgf000309_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.64-1.78 (2Η, m)， 2.46-2.57 (2H， m) , 3.75-3.88 (2H, m), 7.06-7.25 (3H, m)， 7.39 (1H， dd), 7.60 (1H, d) , 7.69—7.8 3 (2H, m), 8.13 (1H, dd)， 8.19 (1H, s) , 8.41 (1H， d) , 10.66 (1H, s )
参考例 9 3
N- [5- (3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルカルポ-ル） - 2 -（トリフルォロメ チル）フエ二ル]- 2-ニトロべンズアミ ド 、
Figure imgf000309_0002
5 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルカルボ二ル）- 2-(トリフルォロメ チル）ァニリン（150 mg)、 炭酸水素ナトリゥム（130 mg)および THF(5 ml)の 混合物を 5°Cに冷却し、 塩化 2-ニトロベンゾィル（95 mg)の THF溶液（2 ml) をゆつく り加えた。 室温で 48時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルおよび 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチルから 再結晶して目的物（120 mg)を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ 2.02-2.14 (2H， m) , 2.87 (2H, t), 3.91 (2H, t), 6. 91-7.11 (3H， m), 7.19 (1H， d) , 7.24—7.33 (1H, m), 7.53-7.82 (5H， m )， 8.16 (1H, d), 8.31. (1H, s)
参考例 9 3 ( 1 )
参考例 9 3に示す方法と同様にして、 2 -ク口ロ- 5- (3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H ) -キノ リニルスルホニル）ァユリンと塩化 2 -二ト口ベンゾィルより、 以下 に示す化合物を得た。
N - [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル
1- 2-二ト口べンズァミ ド
Figure imgf000310_0001
JH-NMR (CDC13) δ 1.76-1.89 (2H, m) , 2.57 (2H, t), 3.85— 3.97 · (2H, m )， 7.00—7.12 (2H, m) , 7.14-7.24 (1H， m) , 7.35 (1H, dd), 7.43 (1H, d)， 7.60—7.83 (4H, m) , 7.88 (1H， br s)， 8.17 (1H, dd) , 8.83 (1H, b r s)
参考例 9 4
2 -ク口口— 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)—ィルスルホニル）- N -（2—二ト口 ベンジル）ァニリ ン ，
Figure imgf000310_0002
N-[2-ク口口- 5-（3，4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエュ ル]- 2-ニトロべンズアミ ド（650 mg)の THF(15 ml)溶液を 5°Cに冷却した後 、 1. lmol/1のボラン THF溶液（5 ml)を加えた。 反応液を 55 で 36時間攪拌 した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサン-酢酸ェチルより再結晶して目的物（496 mg)を結 晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.49—1.62 (2Η, m)， 2. 0 (2H, t)， 3.66—3.74 (2H, m ), 4.56 (2H, d)， 5.06—5.16 (1H， m) , 6.50 (1H， d)， 6.90-6.99 (2H, m
)， 7.00-7.15 (2H, m), 7.31 (1 H, d) , 7.37 (1H， d) , 7. 2-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, dd), 8.12 (1 H， dd) 参考例 9 4 ( 1 ) 〜参考例 9 4 ( 5)
参考例 9 4に示す方法と同様にして、 参考例 9 2、 参考例 9 2 ( 1 ) 〜 参考例 9 2 (4) の化合物より、 以下に示す化合物を得た。
参考例 9 4 ( 1 )
2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）- N- (5-フルォ 口 -2-二トロベンジル）ァニリン
Figure imgf000311_0001
— NMR (CDC13) δ 1.49-1.63 (2H， m), 2.40 (2H， t), 3.66-3.75 (2H， m ), 4.60 (2H， d)， 5.10 (1H, t), 6.38 (1H， d)， 6.86-7.18 (6H， m)， 7. 35 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.24 (1H， dd)
参考例 9 4 (2)
2 -クロ口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル） - N- (5-メ トキ シ- 2 -ュトロベンジル）ァニリン
Figure imgf000311_0002
!H-NMR (CDC13) δ 1.50-1.61 (2Η, m), 2.39 (2Η， t), 3.66-3.75 (2Η, m
)， 3.83 (3H, s)， 4.59 (2H， d)， 5.16 (1H, t) , 6.51 (1H， d), 6.82-6.
97 (4H, m)， 6.99—7.13 (2H， m)， 7.31 (1H, d) , 7.68 (1H， dd)， 8.23 ( 1H, d)
参考例 9 4 (3) '
N- (5-ブロモ -2 -二ト口ベンジル） -2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2 H) -ィルスノレホニノレ）ァニリ ン
Figure imgf000311_0003
^ - NMR (CDC13) δ 1.48-1.62 (2Η, m), 2.40 (2H, t), 3.67-3.75 (2H, m ), 4.56 (2H, d), 5.07 (1H， ΐ) , 6. 3 (1H， d), 6.89—7.15 (4H, m) , 7 34 (1H， d)， 7.53 (1H, d), 7.61 (1H, dd)， 7.72 (1H， dd), 8.02 (1H, d) 参考例 9 4 (4)
2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル） - N- (4-フルォ ロ- 2-ニトロベンジル）ァニリ ン
Figure imgf000312_0001
!Η— NMR (CDC13) δ 1.50—1.63 (2Η, m), 2.41 (2H, t)， 3.68—3.75 (2H, m ), 4.52 (2H, d), 5.09 (1H, t), 6.43 (1H， d)， 6.93—7.14 (4H, m)， 7. 22—7.39 (3H, m) , 7.69 (1H, dd) , 7.85 (1H, dd)
参考例 9 4 (5)
N -（4—プロモ— 2—二ト口ベンジル） -2—ク口口— 5-（3，4-ジヒ ドロキノ リン— 1 (2 H)-ィルスルホニル）ァニリ ン
Figure imgf000312_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.46-1.68 (2Η, m)， 2.40 (2H， t)， 3.63-3.78 (2H, m
), 4.51 (2H， d)， 5.04-5.15 (1H， m) , 6.41 (1H， s)， 6.92—7.15 (4H, m
)， 7.18-7.39 (2H， m), 7.60-7.74 (2H， in), 8.26 (1H, s) , 参考例 9 5
5 -プロモ- 2-二ト口安息香酸
〜N02
Br' 、C02H
5 -ァミノ- 2-ニトロ安息香酸（25.3 g)の臭化水素酸（300 ml)溶液を 5。Cに 冷却し、 亜硝酸ナトリウム（10 g)水溶液（80 ml)を 30分かけて加えた後、 反応液を 5°Cで 30分間攪拌した。 この反応液を 70°Cに加熱した臭化銅（I) (1 1.50 g)の臭化水素酸溶液（100 ml)に滴下し、 さらに 70°Cで 1時間攪拌した o 反応液を室温まで冷却した後、 水.で希釈し、 生成した固体をろ別、 風乾 した。 得られた固体をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチルから再結晶して目的物（11.5 g)を結晶として得た。
'H-NMR (CDCI3) δ 7.77-7.86 (2Η, m) , 8.00 (1Η, d), 8.22 (1H， s) 参考例 9 6 [2 -ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]力 ノレパミン酸ェチル
Figure imgf000313_0001
2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)—キノ リエルスルホニル）ァニリン（8.0 6 g)とクロ口炭酸ェチル（4.8 ml)のトルエン（50 ml) 溶液を 95 で 2時間 攪拌した後、 クロ口炭酸ェチル（2.4 ml) を追加してさらに 4時間攪拌した 。 反応液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣を酢酸ェチル-イソプロピル エーテルから再結晶して目的物 （8.84 g) を結晶として得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.24 (3Η, t), 1.58-1.72 (2H, m)， 2.42-2.50 (2H， m)， 3.73—3.81 (2H， m) , 4.14 (2H， q) , 7.06—7.12 (2H, m)， 7.14—7.22 (1H, m), 7.24 (1H， dd), 7.57 (1H, d), 7.63 (1H, d) , 8.01 (1H, d)， 9.33 (1H, br s)
参考例 9 7
1 -ブロモ -2 -(プロモメチノレ） -3 -二トロベンゼン
Figure imgf000313_0002
2-プロモ- 6-ニトロ トルエン （20.70 g)、 N -プロモコハク酸イミ ド （24. 0 g)および 2， 2，-ァゾビス（ィソプチロニトリル） （900 mg)のクロ口べンゼ ン（120 ml)溶液を 100°Cで 3時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得 られた残渣を酢酸ェチルおよび水で希釈した後、 有機層を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をへキサンで洗浄して目的物（24.50 g) を粗結晶として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 4.89 (2H， s), 7, 36 (1H， t), 7.84-7.92 (2H， m) 参考例 9 8
(2-プロモ- 6 -二ト口べンジノレ） [2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H ) -ィルスルホニル）フエニル]カルパミン酸ェチル
Figure imgf000314_0001
1 -プロモ- 2- (プロモメチル）- 3 -二トロベンゼン（3.60 g)、 [2-クロ口- 5-
(3， 4 -ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエエル]カルパミン酸ェ チル（4.50 g)および炭酸セシウム（4.80 g) のアセトン （60 ml)溶液を 60 でで 6時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チルおよび水で希釈した後、 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 目的物 (5.40 g) をアモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.02-1.41 (3Η, m)， 1.58—1.70 (2H， m), 2.44 (2H， t )， 3.52-3.82 (2H, m)， 3.98-4.31 (2H, m) , 4.92 (1H, d)， 5.45 (1H, d ), 6.93—7.04 (2H, m)， 7.05—7.22 (2H， m) , 7.26 (1H， t)， 7: 34 (1H, d d)， 7.43 (1H, d)， 7.52-7.75 (3H, m)
参考例 9 9
3 -（6-ブロモピリジン- 2_ィル）キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン 、
H
6
2 -ァミノ- 6-プロモピリジン （6.17 g)、 2 -イソシアナート安 香酸メチ ル（6.40 g)および 4 -ジメチルァミノピリジン（520 mg)の THF (30 ml)溶液 を室温で 16時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した 。 得られた残渣を THF (50 ml)に溶解し、 28°/。ナトリウムメ トキシドのメタ ノール溶液（5 ml) を加えて、 60 °Cで 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルおよび 1規定塩酸で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮し、 得られ^残渣を酢酸ェチル- THFから再結晶して目的物 (8.70 g)を結晶として得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ 7.20—7.32 (2Η, m), 7.63 (1H， d)， 7.69-7.78 (1H， m), 7.81 (1H， dd), 7.91-7.98 (1H, m), 8.01 (1H, d) 参考例 9 9 ( 1 )
参考例 9 9に示す方法と同様にして、 4 -ァミノ- 5 -ク口ロチォフェン - 2- カルボン酸メチルと 2-ィソシアナート安息香酸メチルより、 以下に示す化 合物を得た。 -
5 -ク口ロ- 4- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン -3 (2H) -ィル）チオフ ェン- 2 -力/レポン酸メチル
Figure imgf000315_0001
XH-NMR (DMSO— d6) δ 3. 86 (3H， s)， 7. 23—7. 32 (2H, m)， 7. 71—7. 79 (1H, m)， 7. 89 (1H， s)， 7. 97 (1H, dd) , 11. 79 (1H, br s)
参考例 1 0 0
5 - (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） -4 -メ ルチオフ ェン- 3-力/レポン酸ェチノレ
Figure imgf000315_0002
5°Cに冷却した 4-メチル- 5-二ト口チォフエン- 3-カルボン酸ェチノレ (594 mg)および還元鉄（900 mg)のメタノール （15 ml)溶液に濃塩酸（3 ml)を加 えて 2分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶 液で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾 燥剤をろ別した後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られた残渣を THF (15 ml) に溶解した。 この溶液に 2-ィソシアナ一ト安息香酸メチル（540 mg)および 4-ジメチルァミノピリジン （170 mg)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を 1規定塩酸および炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無.水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し
、 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 得 られた固体を THF (15 ml)に溶解した。 28%ナトリ ウムメ トキシドのメタノ ール溶液（1. 0 ml)を加えて、 室温で 5分間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチ ルおよび水で希釈した。 有機層を分離し、 1規定塩酸および飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別した後、 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて 精製し、 へキサン -酢酸ェチルか 再結晶して目的物（110 mg)を結晶とし て得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.31 (3Η, t)， 2.09 (3H, s)， 4.28 (2H, q), 7.20- 7.30 (2H, m), 7.68-7.77 (1H, m)， 7.95 (1H, dd), 8.36 (1H, s)， 11.6 9 (1H， br s)
参考例 1 0 1
6 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリンー 3 (2H)—ィノレ)ピリジン - 2-カル ボン酸ェチル
Figure imgf000316_0001
一酸化炭素雰囲気下、 3- (6-プロモピリジン- 2-ィル）キナゾリン- 2, 4(1H ,3H)-ジオン（7.00 g)、 酢酸パラジウム（II) (500 mg)、 1,1， -ビス（ジフ ェニルホスフイノ）フエ口セン（1.10 g) およぴトリエチルァミン （6.1 ml ) のエタノール（100 ml)溶液を 70°Cで 16時間攪拌した。 触媒をろ過した後 、 ろ液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリ ウム水溶液で希釈した。 有機層 を分離後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣を NHシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチ ル- THFから再結晶して目的物 （3.10 g) を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.33 (3H， t), 4.37 (2Η, q), 7.23—7.32 (2H, m)， 7 .70-7.79 (1H, m), 7.82 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.14-8.27 (2H, m) ,
11.75 (1H, br s)
参考例 1 0 1 ( 1 )
参考例 1 0 1に示す方法と同様に.して、 3-プロモ- 4-メチルチオフェン より、 以下に示す化合物を た。
4-メチルチオフェン - 3-カルボン酸ェチル
Me C02Et 3H-NMR (CDCI3) δ 1.37 3H， t), 2.46 (3H, d), 4.31 (2H, q), 6.90-6.
95 (1H, m)， 8.08 (1H, d)
参考例 1 0 2
2- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）ィソニコチン酸
Figure imgf000317_0001
2-アミノビリジン - 4-カルボン酸メチル （3.76 g)、 2 -イソシアナート安 息香酸メチル（4.40 g)および 4 -ジメチルァミノピリジン （400 mg)の THF(5 0 ml) 溶液を室温で 16時間攪拌した後、 反応液に 28%ナトリウムメ トキシ ドのメタノール溶液（5 ml)を加えた。 反応液を 60 °Cで 30分間攪拌した後 、 水を加え、 さらに 30分間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で希釈した後、 生成した固体をろ別し、 風乾して目的物 （4.17 g) を結晶として得た。 JH-NMR (DMS0-d6) δ 7.20—7.32 (2Η, m)， 7.67-7.80 (1H, m), 7.88 - 8.02
(3H, m), 8.80 (1H, d) , 11.69 (1H， s)， 13.83 (1 H, br s)
参考例 1 0 3
5-ァミノュコチン酸ェチル '
Figure imgf000317_0002
窒素雰囲気下、 5-ブロモニコチン酸ェチル （4.65 g)、 ベンゾフエノン ィミン（5.0 ml)、 ナトリ ゥム t-ブトキシド（3.0 g)、 トリス（ジベンジリデ ンァセトン）二パラジウム（0) (200 mg)および 2， 2' -ビス（ジフエ-ルホス フイノ）- 1, 1' -ビナフチル (400 mg)のトルエン（50 ml)溶液を 110°Cで 48時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で希釈 した後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を 1規定 塩酸/ THF (50 m 1/50 ml) 溶液に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよ び水で希釈した後、 1規定塩酸で抽出した。 集めた水層を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 目的物（800 mg) を結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 1.40 (3Η, t), 3.86 (2H, s)， 4.39 (2H, q) , 7.57 (1
H, dd), 8.23 (1H, d), 8.62 (1H, d)
参考例 1 03 ( 1 )
参考例 1 0 3に示す方法と同様にして、 1- [(5-ブロモピリジン- 3-ィル） スルホニル] - 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリンより以下に示す化合物を得た
5-(3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）ピリジン - 3 -ァミン
Figure imgf000318_0001
^-NMR (CDC13) δ 1.65-1.78 (2H, m)， 2. 9 (2H, t)， 3.79-3.90 (4H, m )， 7.00—7.06 (2H， m), 7.06-7.14 (1H, m) , 7.16-7.24 (1H, m)， 7.76 ( 1H, dd), 8.17 (1H, d), 8.20 (1H, d)
参考例 1 04
5 - [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)- ィル]ニコチン酸メチル ,
Figure imgf000318_0002
5°Cに冷却した 7 -アミノ- 2-ベンゾフラン- 1(3H)-オン（270 mg)およびト リエチルアミン（0.30 ml)の THF (10 ml)溶液にトリホスゲン（180 mg)の TH
F溶液（10 nil)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 5 -ァミノニコチン 酸ェチル（300 mg)の THF (10 ml)溶液を加えてさらに 16時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した後、 有機層 を分離し、 無水硫酸マグネシウムで.乾燥した。 乾燥剤をろ別した後、 減圧 下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルから再結晶した。 得られた固体（290 mg)を TH
F(10 ml)に溶解し、 28%ナトリ ウムメ トキシドのメタノール溶液（1 ml)を 加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルおよび塩化アンモ ニゥム水溶液で希釈した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶して目的物（210 mg)を結晶として得 た。
^- MR (DMS0-d6) δ 3.92 (3H， s), 4.95 (2Η， d), 5.26 (1Η, t)， 7.15 (1H， d), 7.50 (1H， d), 7.69 (1H, t), 8.38 (1H, t), 8.81 (1H, d), 9 .11. (1H, d), 11.61 (1H, br s)
参考例 1 04 (1 )
参考例 1 04に示す方法と同様にして、 3-ァミノ安息香酸ェチルと 7 -ァ ミノ- 2-ベンゾフラン- 1(3H)-オンより、 以下に示す化合物を得た。
3 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H) - ィル]安息香酸ェチル
Figure imgf000319_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.33 (3Η, t), 4.34 (2H, q) , 4.94 (2H， d)， 5.24 (1H, t), 7.14 (1H， d), 7.48 (1H, d) , 7.57-7.74 (3H, m), 7.91 (1H，, s)， 7.96-8.05 (1H, m)， 11.53 (1H, s)
参考例 1 0 5
5- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）ニコチン酸
Figure imgf000319_0002
5 -ァミノニコチン酸ェチル（224 mg)、 2-ィソシアナ一ト安息香酸メチル
(287 mg)および 4-ジメチルァミノピリジン （250 mg)の THF (10 ml)溶液を 室温で 4時間攪拌した後、 28%ナトリ.ゥムメ トキシドのメタノール溶液（1 m
1)を加え、 さらに 3時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液で希 釈した後、 生じた沈殿をろ別し、 水おょぴ酢酸ェチルで洗浄した。 得られ た固体をエタノール（20 ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（10 ml)を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で希釈した後、 W 減圧下濃縮し、 得られた固体をろ別、 水で洗浄して目的物 （200 mg) を結 晶として得た。
-麗 R (DMS0- d6) δ 7. 22-7. 33 (2Η, m) , 7. 73 (1H, t)， 7. 96 (1H, d) , 8. 32-8. 38 (1H, m) , 8. 80 (1H, d)， 9. 10 (1H, d) , 11. 69 (1H, br s)， 1 3. 61 (1H, br s)
参考例 1 0 6
1- [ (5-プロモピリジン- 3 -ィル）スルホ二ル] - 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
Figure imgf000320_0001
文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12， 2002, 2097-210 0)に従って合成した塩化ピリジン- 3-スルホニル塩酸塩 （5. 00 g)および臭 素（4. 50 g)を 120°Cで 8時間攪拌した。 反応液を冷却後、 THF (15 ml)で希 釈し、 トリエチルアミン（4. 9 ml) および 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン (2. 9 ml)を加えて、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよぴ炭 酸水素ナトリ ゥム水溶液で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濃縮し、 得られた残馇をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 目的物（450 mg) を油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 1. 65-1. 79 (2Η, m)， 2. 48 (2H, t)， 3. 79—3. 90 (2H, m )， 7. 00-7. 27 (3H， m)， 7. 75 (1H， dd) , 7. 97 (1H, t) , 8. 68 (1H, d)， 8 . 79 (1H， d)
参考例 1 0 7
4 -メチル- 5-二ト口チォフエン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000320_0002
- 10°Cに冷却した発煙硝醸 (6 ml)および無水酢酸（20 ml)の溶液に 4 -メチ ルチオフェン- 3-カルボン酸ェチル（3. 20 g)の無水酢酸溶液（10 ml)をゆつ く り加えた。 - 10°Cで 30分間攪拌した後、 反応液を氷水に加えた。 へキサ ン-酢酸ェチル混合溶媒で抽出後、 有機層を水、 炭酸水素ナトリ ウム水溶 液おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 得 られた残渣をへキサンに溶解し、 不溶物をろ別した後、 減圧下濃縮し、 目 的物（3.38 g)を結晶として得た。 '
- NMR (CDC13) δ 1.39 (3H， t) , 2.90 (3H, s)， 4.36 (2H, q), 8.21 (1 H， s)
参考例 1 0 8
3 - [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2, 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)- ィル]安息香酸
Figure imgf000321_0001
3- [5 -（ヒ ドロキシメチル） - 2, 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H )-ィル]安息香酸ェチル（150 mg)のメタノール（10 ml)-THF(10 ml)溶液に 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液（1.32 ml)を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 0°Cにおいて 0.1規定塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶 媒を留去し、 得られた残渣をへキサン -ジイソプロピルエーテルから結晶 化して目的物（108 mg)を結晶として得た。
一 NMR (DMS0-d6) δ 4.94 (2H， d)， 5.23 (1H, t)， 7.13 (1H， d)， 7. 5- 7.70 (4H, m), 7.84-7.88 (1H, m)， 7.96—8.01 (1H， m), 11.53 (1H, s), 13.13 (1H， br s)
参考例 1 08 ( 1 ) 〜参考例 1 08 (4)
参考例 1 0 8に示す方法と同様にして、 対応するエステル （参考例 9 0 、 参考例 1 04、 参考例 89、 参考例 44) より、 以下に示す化合物を得 た。
参考例 1 08 ( 1 )
5-クロ口- 4- (5-ホルミル- 2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) - ィル）チォフェン- 2-カルボン酸
Figure imgf000322_0001
^-NMR (DMS0-d6) 6 7.45 (1H， dd), 7.50 (1H， dd), 7.77 (1H, s)， 7.8 7 (1H, t), 10.78 (1H， s)， 12.06 (1H, s)， 13.71 (1H, br s)
参考例 1 0 8 ( 2 )
5 - [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H) - ィル]ニコチン酸
Figure imgf000322_0002
】H— NMR (DMS0-d6) δ 4.95 (2H, s)， 7.16 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, t), 8.17-8.22 (1H, m)， 8.61 (1H, d), 9.04 (1H， d)， 11.65 (1H, br s)
参考例 1 0 8 (3 )
5 -ク口ロ- 4 - [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾ ン -3 (2H)-ィル]チォフエン- 2-カルボン酸
Figure imgf000322_0003
^-NMR (DMSO- d6) δ 4.91-5.00 (2H, m)， 5.23-5.37 (1H, m), 7.15 (1H， d), 7.52 (1H， d), 7.66-7.78 (2H， m)， 11.69 (1H, br s)， 13.62 (1H, br s)
参考例 1 0 8 (4)
4-[5- ({[tert -プチル（ジメチル）シ！ ル]ォキシ }メチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2ft)-ィル] -5-ク口口チォフエン- 2-カルボン酸
Figure imgf000322_0004
-NMR (DMS0-d6) δ 0.10 (6H, s)， 0.94 (9H, s)， 5.16 (2H, s), 7.14 (1H, s)， 7.17 (1H, d), 7.48 (1H， d), 7.72 (1H， t), 8.28 (2H， br s) 参考例 1 0 9
3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルカルポ二ル）- 1H-ピラゾール- 5-ァミン
Figure imgf000323_0001
1- ((5-二トロ- 1H-ピラゾール- 3 -ィル）力ルポ-ル）- 1,2， 3, 4-テトラヒ ド 口キノ リン（141 mg)をエタノール - THF(3:1溶液、 14.6 ml)に溶解し、 10% パラジウム炭素（45 mg)を加えて、 室温 ·常圧下で 4日間攪拌しながら水素 添加を行った。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（0〜7.5%メタノール Z酢酸ェチル） にて精製し、 目的物（47 mg)を得た。
- NMR (DMS0 - d6) δ 1.98—2.07 (2Η, m), 2.77 (2H, t) , 3.92 (2H, t)， 5.11 (1H, br s) , 7.04-7.21 (4H, m), 7.26 (1H, s)
参考例 1 1 0 , N- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）フエニル] -5-フルォ 口— 2— -トロべンズアミ ド
Figure imgf000323_0002
5 -フルォロ- 2-ニトロ安息香酸の 0.24規定 THF溶液（2.5 ml)の溶液に、 0.
43規定の塩化ォキサリル- THF(1.67 ml)の溶液を加え、 DMF(2滴）を添加し
、 ガスの発生が収まるまで室温で攪拌した。 揮発性物質を減圧留去した後
、 残渣を THF(7.5 ml)で希釈した溶液（2.5 ml)を 3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H) - キノ リニルスルホニル）ァニリ ン（0.20規定）及ぴピリジン（0.25規定）の THF 溶液（2.5 ml)に対して徐々に滴下し、 室温で 15時間攪拌した。 次いでトリ スァミン樹脂（Argonaut社， 4.36 mmol/g, 165 mg)をカ卩え、 室温でさらに 3時 間攪拌した。 樹脂を濾去した後、 THFで洗浄し、 濾液 ·洗液を合わせて Gen eVac遠心濃縮装置で減 i£濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（20〜60°/0酢酸ェチル へキサン）にて精製し、 目的物（213 mg)を 得た。
MS (ESI+, m/e) 456 (M+l)
参考例 1 1 0 ( 1 ) 〜参考例 1 1 0 (2)
参考例 1 1 0に示す方法と同様にして、 3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリ ニルスルホュル）ァニリ ンまたは 2 -ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ エルスルホニル）ァニリンを、 3 -メ トキシ- 2-ュト口安息香酸と反応させて 、 以下に示す化合物を得た。
参考例 1 1 0 ( 1 )
N- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -3 -メ トキ シ -2-二トロべンズアミ ド
Figure imgf000324_0001
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l)
参考例 1 1 0 (2)
N- [2-ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホ -ル）フエニル ]-3—メ トキシ- 2-ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000324_0002
MS (ESI+, m/e) 502 (M+l)
参考例 1 1 1
2 -ァミノ- N - [3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]—5—フルォロベンズアミ. ド
Figure imgf000325_0001
3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホ-ル）ァニリン（120 mg)と 2 - ァミノ- 5 -フルォロ安息香酸メチル（143 mg)及び力リ ゥム t -ブトキシド（95 mg)を混合し、 Personal Chemistry社マイクロ波反応装置 SmithSynthesiz erを用いて密閉容器中、 140°C、 10分間マイクロ波を照射した。 新たに同 じ反応を二回行い、 得られた三回分の反応混合物を合わせて水-酢酸ェチ ルで分液し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一（20〜55%酢酸ェチルノへキサン）にて精製し、 目 的物（88 mg)を得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.70 (2H， ddd), 2.47 (2H, t), 3.82 (2H, t), 5.26 (2H, br s), 6.69 (1H, dd) , 6.99-7.10 (3H, m)， 7.15-7.23 (2H, m)， 7 • 26-7.30 (1H, m), 7.38 (1H， t) , 7.74-7.79 (2H， m)， 7.97 (1H, dt)，, 8.12 (1H, br s)
参考例 1 1 1 ( 1 )
参考例 1 1 1に示す方法と同様にして、 3 -（3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリ ニルスルホュル）ァユリ ンと 3-ァミノピラジン- 2-力ルボン酸メチルょり、 以下に示す化合物を得た。
3 -ァミノ- N- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] ピラジン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000325_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.72 (2H， ddd), 2.49 (2Η， t), 3.86 (2Η, t), 7.02 (1H, d)， 7.08 (1H, td), 7.21 (1H, td)， 7.29 (1H, ddd), 7.37-7.43 ( 1H, m), 7.79 (1H， dd), 7.87 (1H， d)， 7.96—7.99 (1H, m), 7.99 (1H, d) , 8. 24 (1H， d)， 9. 88 (1H, br s)
参考例 1 1 2
3 -（1, 2， 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン - 1 -ィルチオ）ァニリン
Figure imgf000326_0001
1 -ヒ ドロキシ- 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン（1. 48 g)と Ν, Ν -ジィソ プロピルェチルァミン（2. 58 g)を THF (20 ml)に溶解し、 氷冷下で塩化メタ ンスルホニル (1. 26 g)の THF溶液（1 ml)を滴下した。 室温で 18時間攪拌後 、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 メタンスルホン酸 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィル（1. 48 g) を油状物として得た。 これを DMF (lOml)に溶解し、 3 -アミノチオフエノー ル（1. 39 g)と炭酸カリ ウム（1. 38 g)を加え、 100°Cで 18時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン -酢酸^ チル）により精製し、 目的物（1. 74 g)を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 256 (M+l)
参考例 1 1 3
6-メ トキ、ン- 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ - 1H- 1 -べンゾァゼピン
Figure imgf000326_0002
5-メ トキシ- 3, 4-ジヒ ドロナフタ ン - 1 (2H) -オン（1. 76 g)、 ヒ ドロキシ アミン塩酸塩（0. 83 g)、 酢酸ナトリウム（0. 86 g)をェタノ一ル-水（10ml - 1 ml)に溶解し、 1時間加熱還流した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5-メ トキシ- 3, 4 -ジヒ ドロ ナフタレン- 1 (2H) -オン ォキシム （1. 91 g)を結晶として得た。 これをジク口ロメタン.（20ml)に溶解し、 氷冷下で水素化ジィソプチルァ ルミニゥム（1.5規定トルエン溶液， 30ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸 ェチル）により精製し、 目的物（0.95 g)を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 178 (M+l)
参考例 1 1 3 ( 1 )
参考例 1 1 3に示す方法と同様にして、 7-メ トキシ- 3， 4 -ジヒ ドロナフ タレン- 1(2H)-オンより、 以下に示す化合物を得た。
8-メ トキシ- 2， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロ - 1H- 1-ベンゾァゼピン
Figure imgf000327_0001
MS (ESI+, m/e) 178 (M+l)
参考例 1 1 4
1- [(4-ク口ロ- 3 -二ト口フエニル）スルホ二ル]- 6-メ トキシ- 2, 3， 4, 5-テト ラヒ ドロ - 1H - 1 -べンゾァゼピン
Figure imgf000327_0002
6-メ トキシ— 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン（0.35 g)と N, N-ジイソプロピルェチルァミン（0.65 g)を THF(10 ml)に溶解し、 氷冷下塩 化 4-クロ口- 3-ニトロベンゼンスルホュル （0.51 g)の THF溶液（2ml)を滴下 した。 室温で 8時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルで結晶 化し、 目的物（0.79 g)を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 397 (M+l)
参考例 1 1 4 ( 1 ) 参考例 1 1 4に示す方法と同様にして、 8 -メ トキシ- 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピンと塩化 4-ク口口- 3-二ト口ベンゼンスルホニル より、 以下に示す化合物を得た。
卜 [ (4-ク口口- 3--ト口フエニル）スルホ二ル] - 8-メ トキシ- 2， 3， 4， 5-テト ラヒ ドロ - 1H - 1 -べンゾァゼピン
Figure imgf000328_0001
MS (ESI+, m/e) 397 (M+l)
参考例 1 1 5
2-ク口口- 5- [ (6-メ トキシ- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィル）スルホ -ル]ァ-リン
Figure imgf000328_0002
1一 [ (4-ク口口— 3—二ト口フエニル）スルホ二ル]— 6—メ トキシ- 2， 3, 4, 5 -テ トラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン（0· 79 g)と還元鉄（0. 8g)をエタノール（1 0ml)に懸濁し、 氷冷下で濃塩酸（10 ml)を滴下した。 氷冷下で 1時間攪拌し た後、 反応液を水に空け、 10規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸 ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ジェチルエー テルで結晶化させ、 目的物（0. 24 g)を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 367 (M+l)
参考例 1 1 5 ( 1 )
参考例 1 1 5に示す方法と同様にして、 1 - [ (4 -ク口口- 3 -二トロフエ二 ル）スルホニル] - 8 -メ トキシ- 2， 3, 4， 5-テ トラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン より、 以下に示す化合物を得た。
2 -クロロ- 5 - [ (8-メ トキシ- 2， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン - L -ィル）スルホニル]ァュリン
Figure imgf000329_0001
MS (ESI+, m/e) 367 (M+l)
参考例 1 1 6
2 - [(2 -ヒ ドロキシェチル）ァミノ]ベンズアミ ド
Figure imgf000329_0002
イサト酸無水物（1.63 g；)、 プロモ酢酸ェチル（1.83g)、 炭酸 リウム（1. 38 g)、 ヨウ化カリウム（1.60 g)を DMF(lOml)に懸濁し、 80°Cで 1時間攪拌 した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 ジェチルエーテルで結晶化させ、 （2， 4-ジォキソ- 2H - 3，、 1-ベンゾォキサジン- 1(4H)-ィル）酢酸ェチル（1.55 g)を結晶として得た。 これを DMF(5ml)に溶解し、 25%アンモニア水（5ml)を加え、 40°Cで 0.5時 間攪拌した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 ジェチルエーテルで結晶化させ、 N- [2- (ァミノ力 ルポ-ル）フエニル]グリシン ェチルエステル（1.25 g)を結晶として得た これを THF (5ml)に溶解し、 氷冷下で水素化ホウ素リチウム （0.44 g)を 加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ジェチルエーテルで結晶化させ 、 目的物（0.80 g)を粉末として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 2.01 (1Η, br s)， 3.35-3.45 (2H， m) , 3.85 (2H， t)， 5.70 (2H, br s)， 6.61 (1H, t) , 6.76 (1H, d)， 7.28—7.41 (2H， m), 7 .90 (1H, br s) 参考例 1 1 7
1 -べンジル- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロ- 5H- 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5 -オン
Figure imgf000330_0001
2-[(2 -ヒ ドロキシェチル）アミノ]ベンズアミ ド（1.20 g)、 臭化べンジル (1.73g)、 炭酸カリウム（1.38 g)、 ヨウ化カリウム（1.60 g)を DMF(lOml) に懸濁し、 60°Cで 18時間攪拌した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）により精製して、 2- [ベンジル (2-ヒ ドロキシェチル）アミノ]ベンズアミ ド（1.80 g)を粉末として得た。 これを塩化チォニル （10ml)に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン「 酢酸ェチル）により精製して、 2- [ベンジル（2 -ク口ロェチル）アミノ]ベン ズァミ ド（1.00 g)を油状物として得た。
これを THF (10ml)に溶解し、 水素化ナトリウム（0.40 g)を加えて、 70°C で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン -酢酸ェチル）により精製して、 目的物（0.72 g)を粉末とし て得た。
JH-NMR (CDC13) δ 3.24 (2Η, t)， 3.34— 3.43 (2H, m)， 4.38 (2H, s)， 6. 53 (1H, br s), 6.93—7.04 (2H, m) , 7.25—7.40 (6H， m), 7.73 (1H, dd) 参考例 1 1 8
1一 [(4—ク口口— 3—二トロフエ二ノレ）スノレホニノレ]— 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ— 5H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5-ォン
Figure imgf000331_0001
卜ベンジル- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロ- 5H- 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5-オン（1 .0 g)をメタノール（10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（50%含水， 1.0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時間攪拌した。 パラジウム炭素を濾去後 、 濾液を減圧濃縮し、 1,2，3,4-テトラヒ ドロ-511-1,4-べンゾジァゼピン- 5-オン（0.64 g)を油状物として得た。 これを THF(10 ml)に溶解し、 N，N -ジ イソプロピルェチルァミン（1.29 g)を加え、 氷冷下塩化 4-クロロ- 3-二ト 口ベンゼンスルホニル （1.0 g)の THF溶液（2ml)を滴下した。 室温で 8時間 攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸 ェチル）により精製して、 目的物（0.92 g)を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 382 (M+l)
参考例 1 1 9 , 1— [(3—アミノ -4 -ク口口フエニル）スルホ二ル]- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロ- 5H— 1， 4-ベンゾジァゼピン- 5-オン
Figure imgf000331_0002
1— [(4—ク口口— 3—二ト口フエ二ノレ）スノレホニノレ]— 1,2, 3， 4—テトラヒ ドロー 5 H-1, 4 -べンゾジァゼピン- 5 -オン（0.24 g)と還元鉄（0.5g)をェタノール（5m 1)に懸濁し、 氷冷下で濃塩酸（5 ml).を滴下した。 氷冷下で 1時間攪拌した 後、 反応液を水に空け、 10規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェ チルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ジェチルエーテ ルで結晶化させ、 目的物（0.18 g)を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 352 (M+l) 参考例 1 2 0
2-[({[3-(3, 4-ジヒ ドロキノリン -1(2H)-ィルスルホニル）フヱニル]ァミノ }カルボ-ル）アミノ]- 6 -二トロ安息香酸メチル
Figure imgf000332_0001
2-ァミノ- 6 -二トロ安息香酸メチル（2.75 g)と Ν, Ν -ジイソプロピルェチ ルァミン（2.58 g)を THF(30 ml)に溶解し、 氷冷下、 トリホスゲン（1.48 g) の THF溶液（5ml)を滴下した。 室温で 0.5時間攪拌後、 不溶物を濾去し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をピリジン（50 ml)に溶解し、 3- (3， 4 -ジヒ ド 口- 1(2H)-キノ リニルスルホュル）ァュリン（4.04 g)を加え、 60°Cで 18時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残淹に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）により精製し、 酢酸ェチルから再 結晶化して、 目的物（2.94 g)を粉末として得た。
]H-NMR (CDC13) δ 1.60 (3H， s), 1.61 (2H， m)， 2.45 (2H， t), 3.78 (2 H, d), 7.06-7.17 (5H, m)， 7.21 (1H, d) , 7.43-7.49 (2H, m) , 7.54 (1 H， t), 7.62-7.73 (3H, m), 10.08 (1H， br s)
参考例 1 2 1
2 -シァノ -6-二トロ安息香酸メチル
Figure imgf000332_0002
4 -二トロ- 2 -べンゾフラン- 1， 3 -ジオン（5.80 g)をメタノール（100ml)中 で 1時間加熱還流し、 放冷後、 減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 析出する 結晶を濾取し、 酢酸ェチルに溶解し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して、 2- (メ トキシカルボュル） - 3 -ュトロ安息香酸を （6.08 g)を固体と して得た。 これを THF(lOml)に溶解し、 塩化ォキサリル（5ml)を加え、 氷冷 して DMF数滴を加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を THF (20ml)に溶解し、 - 78°Cで炭酸アンモニゥム（1. 92 g)の水溶液（10ml) を一気に加えた。 反応液を氷冷下に戻して 15分間攪拌し、 水を加え、 減圧 下で有機溶媒を留去した。 残留した水性の懸濁液から粉末を析出させて濾 取し、 水洗して五酸化二リン上で減圧下乾燥して、 2- (ァミノカルボ二ル ) -6 -二トロ安息香酸メチル（4. 60 g)を粉末として得た。
上記の 2- (ァミノカルボ二ル）- 6 -二ト口安息香酸メチル（2· 02 g)を THF - D MF混合液（10ml- lml)に溶解し、 氷冷下で塩化ォキサリル（2. 282 g)を滴下 し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン -酢酸ェチル）により精製して、 目的物（1. 86 g)を 結晶として得た。
-NMR (CDC13) δ 4. 07 (3H， s)， 7. 78 (1H, t) , 8. 02 (1H, d) , 8. 35 (1 H, d)
参考例 1 2 2
2 -ァミノ- 6 -（1H -テトラゾール- 5 -ィル）安息香酸メチル
、
Figure imgf000333_0001
2 -シァノ -6 -二トロ安息香酸メチル（1. 55 g)と塩化アンモユウム（0. 80 g )を DMF (lOml)に溶解し、 アジ化ナトリウム（0. 98 g)を加え、 60°Cで 0. 5時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮して、 2-ニトロ- 6- (1H-テトラゾール- 5-ィル）安息香 酸メチル（1. 78 g)を油状物として得た。 これをメタノール（10ml)に懸濁し 、 10%パラジウム炭素（50%含水， 1. 0. g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時 間攪拌した。 パラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧濃縮して、 目的物 （1. 19 g)を油状物として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3. 55 (3Η, s)， 5. 73 (2H, br s) , 6. 84 (1H, d) , 7. 31 (1H, t) , 7. 38 (1H， d) 実施例 1
4ーク口口— N—ェチノレー 3— (4—ィミノ— 2—ォキソ—1， 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H ) -ィル） - N-フエ二ルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000334_0001
4-ク口口- 3- ((((2 -シァノフエニル）アミノ）カルボエル）ァミノ） - N-ェチ ル- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド （613 mg)および DMAP (0.16 g)の T HF (30ml)溶液を室温で 3日間撹拌した後、 反応液の溶媒を減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し （へキサン -酢 酸ェチル（3:：！〜 2:3)) 、 酢酸ェチル -ジェチルエーテル-へキサンより結晶 化して、 目的物 （276 mg)を結晶として得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.08 (3Η, t), 3.62 (2H， dq), 6.93 (1H， d) , 7.08- 7.11 (2H, m)， 7.21 (1H, dt), 7.24-7.37 (4H, m), 7.50 (1H, dt) , 7.6 2 (1H， d)， 7.65-7.72 (2H, m), 8.00 (1H， br s), 8.75 (1H， br s) 実施例 1 ( 1 ) ' 実施例 1に示す方法と同様にして、 3- ((((2-シァノフエニル）アミノ）力 ノレポニル）アミノ）— N-ェチル -4-メチル- N-フエ-ルベンゼンスルホンアミ ドより、 以下に示す化合物を得た。
N-ェチル -3 -（4 -ィミノ - 2-ォキソ - 1, 4 -ジヒ 、ロキナゾリ ン -3(2H)-ィル） - 4 -メチノレ- N -フエュノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000334_0002
1 H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.07 (3H， t), 2.27 (3H， s), 3.60 (2H, q) ， 7.07—7.11 (4H, m), 7.16 (1H， dt), 7.27-7.35 (3H, ra) , 7.44-7.52 ( 3H, m)， 7.62 (1H, dd)， 8.10 (1H, br s) , 10.14 (1H， s)
実施例 2 5 -ク口口- 4 -（2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン 3(2H)-ィル） - N-ェチ ノレ - N-フエ二 レチォフェン- 2-スノレホンアミ ド
Figure imgf000335_0001
4-ァミノ- 5-ク口口- N-ェチル -N-フエ二ルチオフェン- 2-スルホンァミ ド (214 mg)および DMAP (0.17 g)の THF (30 ml)溶液に室温で 2-イソシアナ ート安息香酸メチル（0.18 g)を加え、 そのまま 3日間撹拌した後、 反応液 の溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製し （へキサン-酢酸ェチル（3:1〜1:2)) 、 酢酸ェチル -ジイソプロピ ルエーテルより結晶化して、 目的物 （189 mg)を結晶として得た。
1 H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.12 (3Η, t), 3.68 (2H, q) , 7.18—7.25 (5 H, m)， 7.33-7.42 (3H, m)， 7.62 (1H, dt) , 8.11 (1H， dd), 11.20 (1H, br s)
実施例 2 ( 1 )
実施例 2に示す方法と同様にして、 3 -ァミノ- 5 -（2， 3,4， 5 -テトラヒ ド 口- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィノレスルホニル）チォフエン- 2-カルボキサミ ドと 2 -ィソシアナ一ト安息香酸メチルょり、 以下に示す化合物を得た。 3 -（2, 4 -ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - 5 -（2， 3， 4, 5 -テト ラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1-ィルスル ^ホニル）チォフェン- 2-力ルポ キサミ ド
Figure imgf000335_0002
JH-NMR (CDC13- DMSO- d6) δ .1.65 (2Η, brs), 1.89-1.96 (2Η, m) , 2.62 ( 2H， t), 3.71 (2H, br s)， 6.71 (2H, br s)， 7.15—7.24 (5H, m) , 7.30- 7.34 (1H, m)， 7.35 (1H， s)， 7.60 (1H， dt), 8.06 (1H， dd), 11.45 (1 H, s) 実施例 3
3 -ク口口- 4- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル） - N-ェチ ル- N-フエュルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000336_0001
4 -ァミノ- 3-ク口口- N-ェチル -N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド (315 mg)および DMAP (0.25 g)の THF (30 ml)溶液に室温で 2 -イソシアナート安 息香酸メチル （0.27 g)を加え、 そのまま 3日間撹拌した。 反応液の溶媒を 減圧留去し、 残留物を 80 でー晚撹拌した後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサン-酢酸ェチル（3:1〜； 1:2)) 、 酢酸ェチル- ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（78 mg)を結晶として得た。 1 H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.12 (3H， t), 3.65 (2H, q) , 7.10-7.14 (2 H， m), 7.21-7.40 (5H, m) , 7.45 (1H， s)， 7.59—7.69 (2H, m)， 7.81 (1 H, d)， 8.12 (1H, dd), 11.20 (1H， s)
実施例 4 '
3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N-ェチル -4-メ ト キシ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000336_0002
3-ァミノ- N-ェチル -4-メ トキシ- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド (2 26 mg)および DMAP (0.18 g)の THF (30 ml)溶液に室温で 2 -イソシアナート 安息香酸メチル （0.20 g)を加え、 そのまま 3日間撹拌した。 反応液の溶媒 を減圧留去し、 残留物を 80°Cで 0.5時間撹拌した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し （へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:2)) 、 酢酸 ェチル-ジェチルエーテル-ジィソプロピルエーテルより結晶化して、 目的 物 （49 mg)を結晶として得た。 1 H-NMR (CDC13) δ 1.06 (3H, t)， 3.60 (2H, q) , 3.85 (3H, s), 6.98 ( 1H， d), 7.06 (1H, d)， 7.10-7.13 (2H, m)， 7.19-7.35 (4H, m) , 7.54-7 .59 (2H, m), 7.67 (1H, dd), 8.11 (1H, dd)， 9.89 (1H， s)
実施例 4 ( 1 )
実施例 4に示す方法と同様にして、 3-ァミノ -N-ェチル -N-フエニルベン ゼンスルホンアミ ドと 2-イソシアナート安息香酸メチルより、 以下に示す 化合物を得た。
3 -（2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-ェチル - N-フエ 二ノレベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000337_0001
1 H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.07 (3Η, t)， 3.61 (2H, q) , 7.09-7.12 (2 Η, m), 7.20-7.35 (5Η， m) , 7.52-7.65 (5Η, m), 8.10 (1Η, dd) , 11.29 (1H， br s)
実施例 5
3 -（2， 4 -ジォキソ -1, 4-ジヒ ドロキナゾリンー 3 (2H) -ィノレ）— N-ェチル - 4-メチ ル- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000337_0002
3 -ァミノ- N-ェチル -4 -メチル -N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド (210 mg)および DMAP (0.18 g)の THF (30 ml)溶液に室温で 2-イソシアナ一ト安 息香酸メチル （0, 19 g)を加え、 そのまま 3日間さらに 65°Cでー晚撹拌した 後、 反応液の溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:2)) 、 ジェチルエー テル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （107 mg)を結晶と して得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.06 (3H， t), 2.26 (3H， s), 3.60 (2H, q) , 7.01 ( 1H， d), 7.08-7.12 (2H, m) , 7.23-7.35 (4H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7 .59 - 7.66 (2H, m), 8.14 (1H， d)， 9.29 (1H, s)
実施例 5 ( 1 ) 〜実施例 5 (4)
実施例 5に示す方法と同様にして、 対応するァミン （参考例 5 (3 3 ) 、 参考例 1 8 ( 1 ) 、 参考例 1 1 ( 1 ) 、 参考例 4 8) を 2 -イソシアナ一 ト安息香酸メチルと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
実施例 5 ( 1 )
4-ク口ロ- 3- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル） - N-フエ 二ノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000338_0001
1 H-NMR (CDC13— DMSO— d6) δ 7.05—7.10 (1H, m) , 7.13—7.26 (6H， m), 7. 55 (1H， dd), 7.58-7.64 (1H， m), 7.69 (1H， ddd), 7.83 (1H, d)， 8.07 (1H, d), 9.37 (1H， br s), 11.30 (1H， br s)
実施例 5 (2)
3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルカルポニル） -5- (2, 4-ジォキソ- 1， 4- ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf000338_0002
1 H-NMR (CDC13— DMSO - d6) δ 1.99-2.11 (2H, m) , 2.86 (2H, t), 3.87 (3H ， s), 3.90 (2H, t), 6.93-7.03 (3H, m), 7.13-7.26 (3H， m)， 7.52 (1H ， ΐ), 7.60 (1H， dt), 7.98-8.10 (3H, m) , 11.31 (1H, s)
実施例 5 (3)
3- [2-ク口口- 5- (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ- 4H—チエノ [3， 2 - b ]ァゼピン -4一 ィルスルホニル）- 3-チェ-ル]キナゾリ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000339_0001
MS (ESI+, m/e) 494 (M+l)
実施例 5 (4)
3 - [4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル） -2 -チェニル]キナゾ リ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000339_0002
】H- NMR (DMS0-d6) δ 1.71 (2Η, ddd), 2.58 (2H, t)， 3.75 (2H, t), 7.0 8-7.12 (3H， m)， 7.15-7.25 (3H， m), 7.58 (1H， d) , 7.67—7.72 (1H， m) ， 7.92 (1H, dd), 8.13 (1H, d)， 11.62 (1H, br s)
実施例 6
4 -ク口ロ- 3- (2,4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-メチ ル- N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000339_0003
48穴 FlexChemリアクター （Robins社） 中 < 3-ァミノ— 4—クロ口— N—メチ ル- N -フエニルベンゼンスルホンアミ ド（0.60M THF溶液、 500 i l)と DMAP ( 0.56Μ THF溶液、 800 1)の混合溶液に、 2-イソシアナ一ト安息香酸メチル
(O OM THF溶液、 500/z l)を加え、 室温で 3時間振盪した後、 トリスアミ ン樹脂 （Argonaut社、 4.36 mmol/g, 100 mg) を加え、 室温でさらに 15時間 振盪した。 樹脂を濾去した後、 濾液を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮し た。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム、 YMC 0DSカラム 3 0 X 75廳）に付し、 0.1% TFA含有ァセトュトリル-水 （10:90〜100:0)で溶 出する画分を減圧濃縮して、 目的物 （96 mg)を得た。 1 H-NMR (DMSO - d6) δ 3.18 (3H， s)， 7.09-7.13 (2H, m), 7.24—7.39 (5H
, m)， 7.57 (1H, dd), 7.71—7.77 (1H, m) , 7.86 (1H, d) , 7.96 (1H, d)
, 7.98 (1H, dd), 11.75 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 3.53分）
MS (ESI+, m/e) 442 (M+l)
実施例 6 (1 ) 〜実施例 6 ( 1 6)
実施例 6に示す方法と同様にして、 対応するァミン （参考例 5 ( 1) 〜 参考例 5 (7) 、 参考例 5 (20) 〜参考例 5 (2 8) ) を 2 -イソシアナ 一ト安息香酸メチルと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
実施例 6 (1 )
4 -ク口ロ- 3- (2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N -ィソ プロピル- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000340_0001
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 3.74分）
MS (ESI+, m/e) 470 (M+l)
実施例 6 (2)
N - 1， 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル- 4 -ク口ロ- 3 -（2， 4-ジォキソ -1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） - N-ェチルベン,ゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000340_0002
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間3.63分）
MS (ESI+, m/e) 500 (M+l) '
実施例 6 (3)
4 -ク口口- N- (2-シァノエチル） -3 -（2， 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル） -N-フエニルベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000341_0001
(220 nm) 純度 99 % (保持時間 3.39分）
MS (ESI+, m/e) 481 (M+l)
実施例 6 ( 4 )
3 -（2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル） キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000341_0002
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.68 (2H， quintet), 2.50 (2H, t)， 3.78 (2H， t)
， 7.09-7.11 (2H, m)， 7.16-7.21 (1H， m)， 7.24-7.29 (2H， m)， 7.55 (1
H， dd), 7.57 (1H， d), 7.71—7.77 (1H, m)， 7.80 (1H, d), 7.96 (1H, d d), 8.07 (1H, d)， 11.74 (1H， s)
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 3.72分）
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l) '
実施例 6 ( 5 ) ,
3 -（2 -ク口ロ- 5- (3， 4 -ジヒ ドロイソキノ リン- 2 (1H)—ィルスルホニル）フエ ニル）キナゾリン- 2, 4(1Η， 3Η)-ジオン
Figure imgf000341_0003
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 2.89 (2Η， t)， 3.31 (2Η， t) , 4.24 (2Η， s)， 7.1 0-7.30 (7Η， m), 7.70-7.79 (1Η， m), 7.91—7.98 (3Η， m) , 8.17 (1Η, s) ， 11.76 (1Η, s) HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 3.68分）
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l)
実施例 6 (6)
3- (2-ク口口- 5- ((4-ェチルビペラジン- 1-ィル）スルホニル）フエニル）キナ ゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000342_0001
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 2.41分）
MS (ESI+, m/e) 449 (M+l)
実施例 6 (7)
4ーク口口— 3 -（2， 4—ジォキソ— 1, 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H)—ィノレ）— N, N—ジ ェチノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000342_0002
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 3· 31分）
MS (ESI+, m/e) 408 (M+l)
実施例 6 (8)
4 -ク口口- 3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリ二ル）- N-ェチ ノレ一 N—フエ二ノレベンゼンスノレホンァミ ド
Figure imgf000342_0003
HPLC (220 nm) 純度 83% (保持時間 2.19分）
MS (ESI+, m/e) 456 (M+l)
実施例 6 (9) N-ブチル -4-ク口口- 3— (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ- 3(2H)-キナゾリニル )-N-フエ-ルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000343_0001
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2.37分）
MS (ESI+, m/e) 484 (M+l)
実施例 6 (1 0)
4 -ク口口— N- (4—ク口口フエニル）—3 -（2， 4—ジォキソ— 1， 4—ジヒ ドロ— 3 (2H) キナゾリュノレ）- N-ェチノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000343_0002
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2.18分） ， MS (ESI+, m/e) 490 (M+l)
実施例 6 ( 1 1)
3- (2-ク口口- 5- (2， 3—ジヒ ドロ— 1H-ィンドール- 1ーィルスルホニル）フエ二 ル）- 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000343_0003
HPLC (220 nm) 純度 95/。 （保持時間' 2.16分）
MS (ESI+, m/e) 454 (M+l)
実施例 6 ( 1 2)
3 -（5- ((4-ベンジル- 1-ピぺリジニル）スルホ二ル）- 2-ク口口フエニル） -2， 4 (1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000344_0001
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2.39分）
MS (ESI+, m/e) 510 (M+l)
実施例 6 ( 1 3)
4 -ク口口- N -（2- (ジメチルァミノ）- 1 -フエニルェチル） - 3- (2， 4 -ジォキソ- 1 ,4 -ジヒ ドロ- 3(2H)-キナゾリ -ル）- N-メチルベンゼンスノレホンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩
Figure imgf000344_0002
HPLC (220 nm) 純度 81% (保持時間 1.60分）
MS (ESI+, m/e) 513 (M+l)
実施例 6 (1 4)
4 -ク口口- N-シク口へキシル -3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロ- 3(2H)-キナ ゾリ二ル）- N -メチルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000344_0003
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2.12分）
MS (ESI+, m/e) 448 (M+l)
実施例 6 ( 1 5)
N -べンジル- 4-ク口口- 3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリ二 ル）- N-ェチルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000345_0001
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 1.99分）
MS (ESI+, m/e) 470 (M+l)
実施例 6 ( 1 6)
4ーク口口- 3- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリニル） - N -メチ ル- N- 2-ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000345_0002
HPLC (220 nm) 純度 84% (保持時間 1.95分）
MS (ESI+, m/e) 443 (M+l)
実施例 7
3 -（2 -ク口口- 5— ((6-メチル- 3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニル）スルホ二ル) フエ二ル）- 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000345_0003
2 -ク口口- 5- ((6 -メチル- 3,4-ジヒ ドロ- 1(2Η)-キノ リニル）スルホニル） ァニリン （505 mg)、 2-イソシアナート安息香酸メチル （399 mg)および DM AP (275 mg)の THF (9 ml)溶液を室温で 2時間振盪した後、 トリスアミン樹 脂（Argonaut社、 4.36 mmol/g, 516 mg)を加え、 室温でさらに 15時間振盪 した。 樹脂を濾去した後、 ァセトニ'トリルで洗浄し、 濾液 '洗液を合わせ て減圧濃縮した。 残留物を 80°Cで 30分間加熱した後、 シリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン（1:2〜2:1)で溶出する画 分を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的物 （512 mg)を得た。 1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ 1.64 (2H, quintet), 2.22 (3H, s) , 2.44 (2H， t) ， 3.74 (2H, t), 6.91 (1H, s)， 6.99 (1H， dd), 7.24-7.29 (2H, m)， 7. 47 (1H, d), 7.51 (1H, dd) , 7.71-7.77 (1H, m), 7.79 (1H， d) , 7.97 ( 1H, dd), 8.03 (1H， d)， 11.74 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 95 % (保持時間 3, 87分）
MS (ESI+, m/e) 482 (M+l)
実施例 7 ( 1 ) 〜実施例 7 (7 3)
実施例 7に示す方法と同様にして、 対応するァミン （参考例にて合成） を 2 -ィソシアナ一ト安息香酸メチルと反応させて、 以下に示す化合物を得 た。
実施例 7 ( 1 )
3 -（2-ク口口- 5- ((2-メチル- 3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニル）スルホニル） フエ二ル）- 2, 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000346_0001
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1.30 (3H, d), 1.33-1.39 (1H, m) , 1.88-2.00 (2H ， m), 2.41-2.47 (1H， m), 4.30-4.37 (1H, m)， 6.98-7.77 (10H, m) , 8. 12 (1H, d), 9.89 (0.5H, s)， 10.00 (0.5H, s)
HPLC (220 nm) 純度 99 % (保持時間 3.84分)/
MS (ESI+, m/e) 482 (M+l)
実施例 7 (2)
3 -（2-ク口口- 5- ((2-メチル- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1-ィル）スルホ エル）フエニル） -2，4(1H，3H)-キナゾリ ンジオン
Figure imgf000346_0002
1 H-NMR (CDCl ) δ 41 (3Η, d)， 2,45 (1Η, d)， 2.97—3.06 (1H, m)， 4 W
.35-4.39 (1H, m), 6.98-7.89 (10H, m), 8.10-8.14 (1H, m), 9.80 (0.5
H， s), 10.05 (0.5H, s)
HPLC (220 nm) 純度 95 % (保持時間 3.73分）
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l)
実施例 7 (3)
3— (2-ク口口— 5-（（5—メチル- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H—ィンドール - 1—ィル）スルホ ニル）フエ二ル）- 2, 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000347_0001
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2.22 (3Η, s), 2.86 (2H, t)， 3.96 (2H， t)， 6.9
7—7,00 (2H, m)， 7.23—7.36 (3H, m), 7.71-7.83 (3H, m) , 7.96 (1H, dd
)， 8.22 (1H， d)， 11.74 (1H， s)
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 3.77分）
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l)
実施例 7 (4) ' 3- (2-ク口口- 5- (2， 3 -ジヒ ドロ- 4H-1， 4-ベンゾォキサジン- 4 -ィルスルホニ ル）フエ-ル）- 2, 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000347_0002
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 3.85-3.91 (4H， m), 6.85 (1H, d) , 6.93 (1H, t),
7.10 (1H， t)， 7.25-7.29 (2H， m)， 7.61 (1H， dd), 7.69 (1H, d)， 7.7
5 (1H, t), 7.84 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.79 (1H， s) HPLC (220 nm) 純度 92 % (保持時間 3.62分）
MS (ESI+, m/e) 470 (M+l)
実施例 7 (5 )
3- (2-ク口口- 5- (2， 3， 4, 5 -テ トラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン-；！-ィルスル ホニル）フエュル） - 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000348_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.58-1.62 (2H， m)， 1.82-1.84 (2H, m)， 2.48-2.52 (2H， m), 3.71-3.75 (2H, m)， 7.02 (1H, d)， 7.12—7.32 (5H, m)， 7.59- 7.73 (3H， m)， 7.82 (1H， d), 8.14 (1H, d)， 9.93 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 3.77分）
MS (ESI+, m/e) 482 (M+l)
実施例 7 (6)
4ークロロ—3— ， 4 ジォキソ—丄， 4—ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリニル） - N-メチ ル- N- 4-ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000348_0002
1 H-NMR (CDC13) 6 3.22 (3H, s), 7.04 (1H， d), 7.20 (2H, d) , 7.27 ( 1H, t)， 7.50 (1H， d)， 7.60-7.71 (3H, m), 8.13 (1H, dd), 8.59 (2H， d), 10.04 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 99 % (保持時間2.49分）
MS (ESI+, m/e) 443 (M+l) ,
実施例 7 (7)
3- (2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1,5 -ナフチリジン - 1(2H)-ィルスルホニル） フエュル） -2， 4 (1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000348_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.72—1.81 (2Η, m) , 2.80 (2Η, t), 3.76—3.85 (2Η, m), 7.01 (1H, d), 7.16 (1H, dd)， 7.23—7.31 (1H， m), 7.51—7.70 (4H， m), 8.11 (1H， d), 8.15 (1H, d), 8,34 (1H， dd), 9.92 (1H， s) HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 2.57分）
MS (ESI+, m/e) 469 (M+l)
実施例 7 (8)
3- (2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1, 5-ベンゾォキサゼピン- 5 (2H)-ィルスル ホニル）フエ二ル）- 2， 4 (1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000349_0001
1 H-NMR (DMS0-d6 ) 8 1.89—1.93 (2H, m), 3.74-3.78 (2H， m)， 3.90 (2H , t), 7.02-7.12 (2H， m)， 7.23-7.31 (4H, m)， 7.59 (1H, dd) , 7.71—7. 78 (1H， m), 7.83 (1H, d) , 7.98 (1H, dd) , 8.16 (1H, d)， 11.74 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 99 % (保持時間 4.15分）
MS (ESI+, m/e) 484 (M+l)
実施例 7 (9) ' 3- (2-ク口ロ- 5 -（3， 4， 5， 6-テトラヒ ドロ- 1-ベンゾァゾシン -1 (2H)-ィルス ルホニル）フエ二ル）- 2，4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000349_0002
1 H-NMR (CDC13) 6 1.21—3.98 (10Η, m)， 6.71 (1H， d)， 7.03 (1H, d),
7.12-7.29 (4H， m) , 7.56—7.64 (1H， m), 7.73 (1H, d)， 7.85—7.88 (2H， m), 8.14 (1H, d), 9.73 (1H， s) .
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 4.60分）
MS (ESI+, m/e) 496 (M+l)
実施例 7 ( 1 0) 3 -（4 -ク口口- 3 -（3， 4-ジヒ ドロ— 1(2H)—キノ リニルスルホニル）フエ二ル）- 2
， 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000350_0001
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ 1.88 (2Η, quintet), 2.75 (2H, t), 3.85 (2H， t) ， 7.01-7.16 (3H, m), 7.20—7.27 (3H, m) , 7,66—7.74 (2H， m), 7.81 (1 H, d), 7.96 (1H, dd), 8.21 (1H, d) , 11.61 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 4.30分）
MS (ESI+, m/e) 468 (M+l)
実施例 7 ( 1 1 )
3-（3-（3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）-4 -メチルフエ-ル）- 2 , 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000350_0002
1 H-NMR (DMS0) δ 1.65—1.78 (2Η, m)， 2.30 (3H, s)， 2.61 (2H, t)， 3. 72 (2H， t), 7.01-7.33 (6H, m) , 7.45—7.57 (2H, m), 7.63—7.74 (1H， m ), 7.78—7.97 (2H, m)
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2.05分）
MS (ESI+, m/e) 448 (M+l)
実施例 7 ( 1 2)
3-(3- (3,4-ジヒ ドロ - 1(2H)-キノ リニルカルポニル） - 2-メチルフエ-ル） - 2 ， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000350_0003
1 H-NMR (CDC13) δ 1.90—2.11 (2Η, br s)， 2.15 (3H, s), 2.85 (2H, t) ， 3.5-4.0 (2H, br s), 6.88-7. 2 (9H， m) , 7.63 (1H， dt)， 8.13 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.89分）
MS (ESI+, m/e) 412 (M+l)
実施例 7 ( 1 3)
3- (2-ク口口- 3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル）フエ二ル）- 2 , 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000351_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.85-2.20 (2H， br s), 2.71-2.96 (2H, br s)， 3.4 0-4.24 (2H， br s)， 6.50—7.72 (10H， m)， 8.14 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.92分）
MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 7 ( 1 4)
3- (5- (3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H) -キノ リ二ルカルポ二ル）- 2-フルォロフエ二ノレ )-2, 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000351_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.92-2.20 (2H， m)， 2/84 (2H, t)， 3.75-4.10 (2H, m), 6.80-7.29 (6H, m)， 7.35-7.44 (1H， m) , 7.61 (2H, dd)， 8.10 (1H, dd)
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2.03分）
MS (ESI+, m/e) 416 (M+l)
実施例 7 ( 1 5)
3 -（3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル） - 4-フルォロフエニル )-2, 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000352_0001
1 H-NMR (CDClj) δ 1.95 - 2.21 (2H, br s)， 2.85 (2H， t) , 3.66-4.10 (2 H, br s)， 6.85-7.34 (8H, m) , 7.55-7.20 (2H， m) , 8.12 (1H, d) HPLG (220 nm) 純度 97% (保持時間 2.02分）
MS (ESI+, m/e) 416 (M+l)
実施例 7 (1 6)
3- (2, 6-ジク口口- 4- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リエル力ルポ-ル）フエ二 ル）一 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000352_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 2.08 (2Η, quintet), 2.88 (2H, t)， 3.93 (2H, t)， 6.85-7.34 (6H, m)， 7.48 (2H， s), 7.67 (1H, dt), 8.16 (1H, d) HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 2.18分）
MS (ESI+, m/e) 466 (M+l)
実施例 7 ( 1 7)
3 - [3- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1-ィルスルホニル）フエ-ル]キナゾ リン -2, 4(1H, 3H)—ジオン
Figure imgf000352_0003
一 NMR (DMS0-d6) δ 2.93 (2Η, t),.3.96 (2H, t)， 6.99 (1H， dt), 7.1
5-7.27 (4H, m)， 7.47 (1H, d), 7.58-7.79 (4H, m)， 7.92-7.97 (2H， m) ， 11.58 (1H， s)
実施例 7 ( 1 8) 3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]キナゾリ ン -2,4(1H, 3H)—ジオン
Figure imgf000353_0001
-雁 R (DMSO- d6) δ 1.66 (2Η, quintet), 2.48 (2H, t)， 3.76 (2H， t), 7.06-7.26 (5H， m), 7.50—7.77 (6H, m)， 7.94 (1H， d)， 11.58 (1H， s) 実施例 7 ( 1 9)
3- [3 -（2, 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1 -ィルスルホ -ル）フ ェニル]キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000353_0002
匪 R (CDC13) δ 1.59-1.61 (2Η, m)， 1.83-1.85 (2H, m), 2.48 (2H, t )， 3.71-3.73 (2H, m) , 6.98 (1H, d)， 7.11—7.34 (5H, m) , 7.50-7.53 ( 1H, m), 7.59 (1H， dt), 7.60 (1H， t) , 7.75-7.80 (2H, m) , 8.13 (1H, d), 9.73 (1H, s)
実施例 7 (2 0)
3- [3- (3， 4， 5， 6-テトラヒ ドロ- 1-ベンゾァゾシン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエニル]キナゾリ ンー 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000353_0003
'H-NMR (CDC13) δ 1.14-2.05 (6Η, m)， 2.60-4.08 (4H, m), 6.72 (1H， d
)， 6.97 (1H， d)， 7.10-7.16 (1H， m)， 7.22—7.25 (3H， m) , 7.55-7.58 (
2H， m)， 7.69 (1H， t)， 7.82 (1H， s)， 7.92 (1H, d)， 8.13 (1H， d)， 9. 76 (1H， s)
実施例 7 (2 1 )
3 - {3- [(2 -メチル -3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィル）スルホニル]フエ二 ル}キナゾリンー 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000354_0001
NMR (CDC13) δ 1.29 (3Η, d)， 1.26—1.37 (1H, m), 1.88—1.96 (2H, m )， 2.39—2,45 (1H, m)， 4.37 (1H, sextet), 6.95-7.01 (2H， m)， 7.10 ( 1H, t)， 7.20—7.28 (2H, m) , 7.42—7.52 (3H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7 .74 (1H, d), 8.11 (1H， d) , 9.70 (1H， s)
実施例 7 (2 2)
3- [5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホ -ル） - 2-フルォロフエ二 ル]キナゾリンー 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000354_0002
- NMR (DMS0-d6) 8 1.69 (2H, quintet), 2.51 (2H, t)， 3.77 (2H, t), 7.08-7.29 (5H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, t) , 7.96 (1H， d), 8.04 (1H， dd), 11.75 (1H， s)
実施例 7 (2 3)
3-[3-(5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 4H-チエノ [3， 2- b]ァゼピン- 4 -ィルスルホニ ル）フエニル]キナゾリ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000354_0003
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.41-1.43 (2H， m), 1.72—1.74 (2Η, m) , 2.26-2.30 (2H， m), 3.62-3.64 (2H， m)， 6.92 (1H， d), 7.15 (1H， d) , 7.19-7.24 (2H， m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.61—7.74 (4H, m)， 7.94 (1H， d), 11.5
9 (1H， s)
実施例 7 (24)
3- [3- (2， 3-ジヒ ドロ- 4， 1-ベンゾチアゼピン- 1(5H)-ィルスルホニル）フエ -ル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000355_0001
JH-NMR (DMSO— d6) δ 2.94—3.66 (6Η, m)， 7.09 (1H， dd), 7.17—7.28 (4H ， m).， 7.33 (1H, dd) , 7.67—7.75 (3H, m) , 7.81 (1H, dt) , 7.91 (1H, d d), 7.96 (1H, dd), 11.61 (1H, s)
実施例 7 (2 5)
3-[3- (3，4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン- 5(2H)-ィルスルホニル）フ ェニル]キナゾリン -2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000355_0002
!H— NMR (DMSO— d6) δ 1.92 (2Η, quintet), 3.73-3.75 (2Η, m)， 3.88—3.9 0 (2H, m)， 7.00-7.08 (2H, m) , 7.20—7,27 (4H, m)， 7.58—7.72 (4H, m) ， 7.90-7.92 (1H， m), 7.95 (1H, dd) , 11.60 (1H, s)
実施例 7 (2 6)
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾチアゼピン- 5 (2H) -ィルスルホニル）フエ ニル]キナゾリン -2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000355_0003
JH-NMR (DMS0-d6) δ 2.08-2.10 (2Η, m)， 2.73—2.75 (2H, m) , 3.62-3.66 (2H, m), 7.17-7.28 (5H， m), 7.54-7.57 (1H， m)， 7.66-7.74 (3H, m)， 7.81-7.85 (1H， m)， 7.90 (1H, t), 7.96 (1H, dd) , 11.61 (1H， s) 実施例 7 (2 7)
3 - {3-[(5-メチル -3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィル）スルホニル]フエ二 ル}キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000356_0001
一 NMR (DMSO— d6) δ 1.63 (2H, quintet), 2.13 (3H, s)， 2.40 (2H， t),
3.72 (2H， t), 6.97 (1H, d), 7.06 (1H， t)， 7.19-7.24 (2H， m), 7.41
(1H, d)， 7.55-7.64 (4H， m)， 7.66—7.72 (1H， m), 7.92 (1H, dd) , 11.
57 (1H, s)
実施例 7 (2 8)
3 - {3- [(4-メチル -3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィル）スルホニル]フエ二 ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000356_0002
】H- NMR (DMS0-d6) δ 1.04 (3Η, d)， 1.32-1.34 (1H, m)， 1.75-1.77 (1H, m)， 2.61 (1H， sextet), 3.74—3.79 (2H， m)， 7.08—7.24 (5H, m) , 7.4 8-7.50 (1H， m), 7.57-7.65 (3H, m)， 7.68 (1H， t)， 7.76 (1H， s)， 7.9 3 (1H， d), 11.58 (1H, s)
実施例 7 (2 9)
3- [3- (2, 3-ジヒ ドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 1(5H)-ィルスルホニル）フ ェニル]キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000356_0003
XH-NMR (DMS0-d6) 8 3.74-4.25 (6H, m), 7.20-7.34 (6H, m) , 7.66-7.72
(4H, m), 7.89 (1H， s)， 7.95 (1H, dd), 11.60 (1H, s)
実施例 7 (3 0)
3 - {3- [(5-ヒ ドロキシ- 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィ ル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000357_0001
JH-NMR (DMSO - d6) δ 1.36-1.40 (1H, m)， 1.68-1.70 (1H, m) , 1.96-1.98 (2H， m), 2.88—2.95 (1H, m) , 4.06-4.11 (1H, m)， 4.63-4.68 (1H, m) , 5.33 (1H， d)， 7.00 (1H, dd) , 7.16 (1H, dt), 7.20—7.25 (2H, m)， 7.
31 (1H, dt), 7.57 (1H， d)， 7.67—7.73 (2H, m), 7.74 (1H, t), 7.86 (
1H, dt), 7.92 (1H, t), 7.96 (1H， dd), 11.62 (1H, s)
実施例 7 (3 1 )
3- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - N -（2-メチルフエ 二ノレ）ベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000357_0002
JH-NMR (DMSO - d6) 8 2.07 (3H， s), 6.98-7.24 (6H， m) , 7.60-7.69 (4H, m)， 7.71 (1H， t)， 7.93 (1H, dd) , 9.64 (1H， s), 11.59 (1H, s) 実施例 7 (3 2)
N- (2-プチルフエ二ル）- 3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) - ィル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000357_0003
-匪 R (DMSO— d6) δ 0.87 (3Η, t), 1.24—1.31 (2H, m)， 1.41-1.46 (2H, m)， 2.55 (2H， t), 6.87 (1H， dd) , 7.03 (1H， dt), 7.13 (1H, dt), 7. 17-7.24 (3H, m), 7.60-7.74 (5H, m) , 7.93 (1H， dd) , 9.62 (1H, s), 1 1.59 (1H, s) 実施例 7 ( 3 3)
3 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル） - N -（2-メ トキシフ 工ニル）ベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000358_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.51 (3Η, s), 6.83—6.91 (2H， m)， 7.13 (1H, dt), 7.19—7.24 (3H, m)， 7.56—7.71 (5H, m), 7.93 (1H, d) , 9.56 (1H, s)， 11.59 (1H, s)
実施例 7 (3 4)
3- (2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - N- (2-フルォロフ ェニル）ベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000358_0002
^-NMR (DMS0-d6) δ 7.06-7.25 (6H， m), 7.60—7.71 (4Η, m), 7.77 (1H， dd), 7.93 (1H, d), 10.24 (1H， s)， 11.59 (1H, s)
実施例 7 (3 5)
3- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N- 5， 6, 7， 8-テト ラヒ ドロナフタレン- 1-ィルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000358_0003
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.59-1.61 (4Η, m), 2.48-2.51 (2Η, m) , 2.65-2.67
(2H, m), 6.80 (1H， d)， 6.89-6.99 (2H, m)， 7.19-7.24 (2H, m), 7.5
9—7.71 (5H, m)， 7.93 (1H， dd)， 9.48 (1H, s)， 11.59 (1H, s) 実施例 7 (3 6)
3 -（2， 4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N - 1，2，3, 4-テト ラヒ ドロナフタレン- 1-ィノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000359_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.60—1.80 (4Η, m), 2.63—2.67 (2H， m) , 4.36-4.39 (1H, m)， 7.02-7.04 (1H， m), 7.10-7.12 (3H， m), 7.20—7.25 (2H, m)， 7.62-7.75 (3H, m) , 7.89-7.97 (3H, m), 8.15 (1H, d), 11.61 (1H， s) 実施例 7 (3 7)
3- (2，4-ジォキソ- 1，4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル） -N- [2- (1-ヒ ドロ キシェチル）フエニル]ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000359_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ 1.23 (3H, d)， 5.03 (1H， q), 5.31 (1H, br s〉， 6. 93 (1H, d)， 7.10 (1H, t)， 7.17 (1H, d), 7.20-7.26 (2H, m) , 7. 1 (1 H, d), 7.64-7.74 (3H， m)， 7.77—7.80 (2H， m)， 7.95 (1H， d)， 9.71 (1 H, br s), 11.63 (1H, s) '
実施例 7 ( 3 8 )
2 - ( { [3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）フエ二ル]ス ルホュル}ァミノ）ベンズアミ ド
Figure imgf000359_0003
^-NMR (DMSO - d6) δ 7.10 (1H, ddd) , 7.20—7.24 (2H， m) , 7.41-7.49 (2 H， m)， 7.61-7.72 (3H, m) , 7.81-7.93 (5H, m), 8.36 (1H, s)， 11.57 ( 1H, s)， 12.40 (1H， s)
実施例 7 (3 9)
3 - {3- [(5-メチル- 2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1ーベンゾァゼピン - 1-ィル）ス ルホニル]フエ-ル}キナゾリ ン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000360_0001
'H-NMR (CDC13) δ 1.22 (3H， d) , 1.25-1.27 (2Η, m)， 1.73—1.77 (1H, m ), 1.94-1.98 (1H, m), 2.76-2.80 (1H， m)， 3.12-3.16 (1H, m) , 4.11-4 .13 (1H, m), 6.95 (1H, d)， 7.14—7.22 (5H, m) , 7.51—7.65 (3H, m)， 7 .80-7.86 (2H, m), 8.11 (1H, d)， 9.84 (1H， s)
実施例 7 (4 0)
N- (2 -シァノエチル） - 3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィ ル）- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000360_0002
-麗 R (DMSO- d6) δ 2.64 (2Η, ΐ), 3.86 (2H， t), 7.07-7.10 (2Η， m) , 7.22-7.27 (2Η, m)， 7.35-7· 40 (3Η, m) , 7.59-7.63 (1H， m), 7.67-7.76
(4H， m)， 7.97 (1H, d) , 11.62 (1H, s)
実施例 7 (4 1 )
3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - N -（2-ヒ ドロキシ ェチノレ） -N-フエニルベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000360_0003
^-NMR (DMS0-d6) δ 3.37 (2H, t)， 3.61 (2H, t)， 4.77 (1H, t)， 7.06- 7.09 (2H, m)， 7.22—7.26 (2H, m) , 7.31-7.36 (3H, m), 7.57—7.60 (1H, m)， 7.63-7.73 (4H， m)， 7.95 (1H, d) , 11.59 (1H, s)
実施例 7 (4 2)
ェチル N - {[3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエ ュル 1スルホ二ル}- N-フエニルダリシナート
Figure imgf000361_0001
一 NMR (DMS0-d6) δ 1.13 (3Η, t), 4.07 (2H, q), 4.53 (2H, s), 7.17— 7.34 (7H， m), 7.68—7.74 (4H, m), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d)， 11.63 (1H, s)
実施例 7 (4 3)
3- {3 - [(3-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロキノキサリン- 1(2H)-ィル）スルホニル]フ ェニル }キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン ,
Figure imgf000361_0002
】H -腿 (DMS0-d6) δ 4.33 (2Η, s), 6.89 (1H， dd)， 7.03 (1H, t), 7.1 7-7.26 (3H， m), 7.46—7.49 (2H， m)， 7.59—7.73 (4H， m) , 7.92 (1H, d) ， 10.42 (1H， s), 11.59 (1H， s)
実施例 7 (4 4)
3- {3- [(4-ォキソ -2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン一 1 -ィ ル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン .
Figure imgf000362_0001
'H-NMR (DMS0-d6) δ 2.38 (2H, t)， 4.09 (2H, t), 7.06 (1H, d)， 7.18 (1H， t), 7.23—7.28 (3H, m), 7.36 (1H, dt)， 7.67—7.77 (4H， m)， 7.8 7-7.90 (1H, m)， 7.97 (1H, d), 9.21 (1H， s) , 11.67 (1H, s)
実施例 7 (4 5)
3- {3- [(2 -メチル- 3 -ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロキノキサリン- 1(2H) -ィル）スル ホ -ル]フエ-ル}キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000362_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ 1.14 (3H， d)， 4.62 (1H， q), 6.89 (1H, d)， 7.05 (1H, t), 7.18-7.24 (3H, m) , 7.47 (1H， t), 7.50 (1H， d), 7.57-7.62 (1H, m), 7.65-7.71 (3H， m), 7.91 (1H, d), 10.44 (1H， s)， 11.57 (1H ， s)
実施例 7 (4 6) ,
3 - {3— [(2 -メチル- 4-ォキソ - 2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼ ピン- 1-ィル）スルホニル]フエ-ル}キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000362_0003
JH-NMR (DMSO - d6) 8 1.14 (3H, d)， 2.16 (1H， t), 2.25 (1H， dd)， 4.77 (1Ή, sevenplet), 7.03 (1H， dd) , 7.18-7.31 (4H， m), 7.38 (1H， dt) , 7.47 (1H, t)， 7.68-7.74 (3H, m) , 7.82-7.85 (1H， m) , 7.96 (1H, dd)
, 8.92 (1H, s)， 11.66 (1H， s)
実施例 7 (4 7)
3- [3- (2, 3-ジヒ ドロ- 4H-ピリ ド [3， 2- b] [1， 4]ォキサジン- 4-ィルスルホニ ル）フエニル]キナゾリ ン- 2， 4(1Ή， 3Η)-ジオン
Figure imgf000363_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 4.11 (2Η, t), 4.33 (2H， t)， 6.99 (1H， dd) , 7.2 2-7.29 (3H， m)， 7.63—7.74 (3H， m)， 7.80 (1H， dd) , 7.95 (1H, dd) , 8 .05-8.08 (2H， m), 11.62 (1H, s)
実施例 7 (4 8)
3 - [3- (2， 3-ジヒ ドロ- 4H- 1， 4-ベンゾチアジン- 4-ィルスルホ -ル）フエニル ]キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000363_0002
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.04 (2Η, t), 3.92 (2H, t), 7.07—7.14 (3H, m) , 7.21-7.25 (2H, m), 7.44—7.48 (2H, m) , 7.63 (1H, t), 7.68-7.73 (2H, m), 7.92-7.96 (2H, m)， 11.59 (1H， s) '
実施例 7 (4 9)
N-(l-{[3-(2, 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエュル] スルホニル卜 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン -3 -ィル）ァセ トアミ ド
Figure imgf000363_0003
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.77 (3Η, s), 2.44 (1H, dd), 2.78 (1H， dd) , 3.3 4 (1H, dd), 3.90-3.92 (1H, m), 4.17 (1H, dd) , 7.04-7.25 (5H, m), 7 .53 (1H, d), 7.61-7.72 (4H, m), 7.87-7.93 (3H, m), 11.60 (1H， s) 実施例 7 (5 0)
4 - {[3 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエニル]ス ルホニル}- 3， 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4-ベンゾォキサジン- 2-カルポン酸ェチル
Figure imgf000364_0001
】H- NMR (DMSO- d6) δ 1.2.0 (3H， t)， 4.02-4.21 (4Η， m) , 4.74-4.77 (1Η, m), 6.92 (1H， t)， 6.98 (1H， d)， 7.09 (1H, t), 7.22-7.27 (2H, m)， 7.48 (1H, d), 7.69-7.79 (4H, m) , 7.93 (1H， d)， 8.01 (1H, s)， 11.63 (1H, s)
実施例 7 ( 5 1)
3- {3- [(卜メチル- 5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロピラゾ口 [4， 3 - b]ァゼピン- 4 (1H) - ィル）スルホ二ル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000364_0002
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.37—1.39 (2H， m), 1.64—1.66 (2Η， m) , 2.21-2.23 (2Η, m)， 3.65-3.67 (2Η， m), 3.68 (3Η， ,s), 7.22—7.29 (3Η, m), 7.51 (1H, d)， 7.65-7.74 (4H, m), 7.94 (1H, d), 11.60 (1H， s)
実施例 7 (5 2)
3- {3- [(1， 7, 7-トリメチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロピラゾ口 [4， 3 - b]ァゼピ ン- 4 (1H)-ィル）スルホュル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000364_0003
^-NMR (DMSO— d6) δ 0.76 (6H, s)， 1.48-1.50 (2H， m), 2.01 (2H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.67 (3H, s)， 7.23 (1H, d) , 7.24 (1H， t)， 7.29 (1H， s)， 7.58-7.74 (5H, m) , 7.94 (1H, dd) , 11.61 (1H, s)
実施例 7 ( 5 3 )
3- {3- [(8 -メ トキシ- 2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル） スルホュル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4 (1H， 3H) -ジオン
Figure imgf000365_0001
¾一 NMR (DMSO- d6) δ 1.48-1.50 (2Η, m)， 1.77—1.79 (2H, m) , 2.43-2.45 (2H, m), 3.61-3.63 (2H， m), 3.63 (3H， s), 6.59 (1H, d)， 6.78 (1H， dd), 7.13 (1H， d), 7.23 (1H， d), 7.23 (1H， t), 7.67—7, 74 (4H, m)， 7.93 (1H， s)， 7.95 (1H， d)， 11.62 (1H， s)
実施例 7 ( 5 4 )
3-{3-[(6, 9-ジメ トキシ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1_ベンゾァゼピン - 1- ィル）スルホエル]フエ二ル}キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000365_0002
NMR (DMS0 - d6) δ 1.09 - 1.17 (1H, m), 1.62-1.67 (1H, m), 1.94-2.02 (2H， m), 2.44 (1H, t)， 2.87 (1H, t), 3. 19 (1H, dd) , 3.45 (3H, s)， 3.73 (3H, s), 4.06 (1H， d)， 6.77 (1H， d)， 6.91 (1H， d)， 7.24 (1H， t), 7.25 (1H, d)， 7.64-7.75 (3H， m) , 7.90-7.92 (2H， m), 7.96 (1H, d), 11.62 (1H， s)
実施例 7 ( 5 5 )
3- {3- [(6 -メ トキシ- 2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル） スルホ -ル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000366_0001
】H-NMR (DMSO— d6) δ 1.44—1.48 (2H, m), 1.76—1.78 (2H, m) , 2.55-2.59
(2H, m), 3.56—3.60 (2H, m)， 3.76 (3H, s)， 6.72 (1H, d) , 6.94 (1H， d), 7.11 (1H, t), 7.24 (1H, d) , 7.24 (1H, t)， 7.67—7.78 (4H, m)， 7.93 (1H, s)， 7.96 (1H, d), 11.62 (1H, s)
実施例 7 (5 6) - 3-{3-[(6, 8 -ジメチル- 2, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン - 1 -ィ ル）ス /レホニル]フエ二ノレ }キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000366_0002
-腿 R (DMS0 - d6) δ 1.40-1.76 (6H， m) , 2.17 (3H, s)， 2.23 (3H, s)，
2.48-2.52 (2H, m), 6.71 (1H, s)， 6.92 (1H， s), 7.24 (1H, d)， 7.24
(1H, t)， 7.67-7.75 (3H, m) , 7.83—7.84 (2H， m)， 7.95 (1H, d)， 11.62
(1H, s)
実施例 7 (5 7)
3- {3- [(8-メチル- 2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィル）ス ルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000366_0003
H - NMR (DMSO- d6) δ 1.48-1.50 (2H， m), 1.75-1.79 (2H， m) , 2.45 (2H, t)， 2.50 (3H, s), 3.58-3.62 (2H， m)， 6.92 (1H， s)， 7.00 (1H， d),
7.09 (1H, d), 7.23 (1H, d) , 7.23 (1H, t), 7.67-7.72 (4H, m), 7.87
(1H, s), 7.94 (1H, d)， 11.59 (1H， s) 実施例 7 (5 8) "
3 - {3- [(7， 8 -ジメ トキシ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン - 1- ィル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000367_0001
一 NMR (DMS0— d6) S 1.48-1.52 (2Η, m), 1.78—1.80 (2H, m)， 2.44-2.46 (2H, m), 3.56 (3H， s)， 3.64—3.68 (2H, m), 3.72 (3H， s)， 6.49 (1H, s), 6.79 (1H， s), 7.22 (1H， d) , 7.23 (1H, t), 7.65—7.72 (4H, m)，
7.89 (1H， s)， 7.93 (1H, d) , 11.59 (1H， s)
実施例 7 (5 9)
3-[3-(2, 3, 7， 8, 9， 10-へキサヒ ドロ- 6H - [1, 4]ジォキシノ [2, 3- h] [1]ベンゾ ァゼピン- 6-ィルスルホニル)フエニル]キナゾリンー 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000367_0002
NMR (DMS0-d6) 8 1.42—1.46 (2H, m), 1.71—1.73 (2H, m)， 2.26-2.28
(2H, m), 3.56-3.60 (2H, m)， 4.19 (4H， s)， 6.61 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.22 (1H， d), 7.22 (1H， t)， 7.60-7.72 (4H， m), 7.87 (1H， s)，
7.94 (1H, dd), 11.59 (1H, s)
実施例 7 (6 0)
3- {3- [(8-フエニル- 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン-：！-ィル） スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000367_0003
JH-NMR (DMSO - d6) 8 1.53—1.57 (2H, m)， 1.79-1.83 (2H， m)， 2.49—2.53 (2H, m), 3.68-3.72 (2H， m), 7.20-7.58 (10H， m) , 7.58-7.75 (4H, m) ， 7.93-7.97 (2H, m), 11.61 (1H, s)
実施例 7 ( 6 1 )
3 - {3- [(8-シク口へキシル- 2, 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 卜ィル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000368_0001
^-NMR (DMSO - d6) δ 1.26—1.31 (5Η, m), 1.50—1.54 (2H, m)， 1.69-1.72 (7H， m), 2.38-2.42 (3H, m), 3.59-3.63 (2H， m), 6.90 (1H, s)， 7.03 (1H， d), 7.12 (1H， d), 7.24 (1H, t)， 7.25 (1H, d)， 7.68-7.75 (4H, m)， 7, 88 (1H, s) , 7.96 (1H, dd) , 11.60 (1H, s)
実施例 7 ( 6 2 )
3- {3 - [(8- tert-プチル- 2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィ ル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000368_0002
!H-NMR (DMSO - d6) δ 1.16 (9H， s), 1.51-1.55 (2Η， m)， 1.78-1.82 (2Η, m)， 2.50-2.54 (2H, m), 3.61-3.65 (2H， m), 6.99 (1H, d), 7.12—7.27 (4H, m), 7.68-7.75 (4H, m), 7.92—7.98 (2H, m)， 11.61 (1H， s) 実施例 7 (6 3)
3- {3- [(8-フエノキシ -2, 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン - 1-ィ ル）スルホニル]フエ二ル }キナゾリン- 2， 4 ( 1 H， 3 H) -ジオン
Figure imgf000369_0001
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1.49—1.53 (2H, m)， 1.74—1,78 (2H, m)， 2.41-2.45
(2H， m), 3.60-3.64 (2H, m)， 6.80 (1H， d) , 6.88 (1H, dd), 7.01 (2H
， d)， 7.10 (1H， t)， 7.22 (1H, d)， 7.24 (1H, d)， 7.24 (1H, t), 7.37
(2H， t), 7.64—7.76 (4H, m)， 7.85 (1H， s)， 7.94 (1H， dd) , 11.60 (1
H, s)
実施例 7 (6 4)
3- {3- [(8-フルォロ- 2, 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィル） スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000369_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ 1.47—1.51 (2Η， m) , 1.74-1.78 (2Η, m)， 2.41—2.45 (2Η， m) , 3.61-3.65 (2Η, m), 6.96 (1Η, dd)， 7.08 (1H, dt), 7.20-7. 30 (3H, m), 7.68-7.74 (4H, m)， 7.93—7.98 (2H， m), 11.61 (1H, s) 実施例 7 (6 5) X
3 - {3- [(8-プロモ- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル）ス ルホニル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000369_0003
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.45—1.49 (2Η, m), 1.70-1.74 (2Η, m)， 2.33—2.37 (2H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 7.19 (1H, d)， 7.23 (1H， d)， 7.24 (1H, t), 7.35 (1H， d), 7.43 (1H， dd)， 7.69-7.74 (4H, m), 7.90 (1H， s) 7.95 (1H, dd), 11.60 (1H， s)
実施例 7 (6 6)
3- {3- [ (5 -ォキソ - 2, 3-ジヒ ドロ -4,：!-ベンゾォキサゼピン- 1 (5H) -ィル）ス ルホ -ル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000370_0001
JH-NMR (DMSO— d6) δ 3.96 (2Η, t)， 4.21 (2H， t), 7.22—7.27 (3H, m), 7.53-7.77 (7H, m), 7.95—7.98 (2H， m)， 11.63 (1H, s)
実施例 7 (6 7)
1- {[3- (2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエニル]ス ルホニル}-1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リン- 6-力ルポン酸メチル
Figure imgf000370_0002
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.70 (2Η, quintet), 2.64 (2H, t)， 3.81 (3H, s)， 3.83 (2H, t), 7.23 (1H, d), 7.24 (1H， t), 7.67-7.73 (7H, m), 7.88 (1H, s)， 7.93 (1H, d), 11.61 (1H, s)
実施例 7 (6 8)
1 - {[3- (2，4-ジォキソ- 1，4-ジヒ ドロキナゾ ίン- 3 (2Η)-ィル）フエニル]ス ルホニル} - 2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 8 -力ルポ二トリ ル
Figure imgf000370_0003
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.48-1.52 (2Η, m), 1.73-1.77 (2H， m) , 2.46-2.50
(2H, m), 3.61-3.65 (2H， m), 7.23 (1H, d), 7.24 (1H, t) , 7.45 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.68-7.74 (5H， m) , 7.92 (1H, s)， 7.96 (1H， dd) 11.59 (1H， s)
実施例 7 (6 9)
3- (2 -ク口ロ- 5-{[7- (トリフルォロメチル）-3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H) ィル]スルホ二ル}フエニル）キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000371_0001
- NMR (CDC13) δ 1.71 (2Η, quintet), 2.58-2.59 (2H, m)， 3.78-3.84
(2H， m), 7.00 (1H, d)， 7.15 (1H, d) , 7.26 (1H， t), 7.32 (1H, d)， 7
.54 (1H, dd), 7.60 (1H, d) , 7.61 (1H， d) , 7.66 (1H， d), 8.09 (1H， s), 8.10 (1H， d)， 9.74 (1H， s)
実施例 7 ( 7 0)
3 - [2—ク口口— 5- (5, 6， 7, 8-テ トラヒ ドロ- 4H-チエノ [3， 2- b]ァゼピン- 4 -ィ ルスルホニル)フエニル]キナゾリ ンー 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000371_0002
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.43-1. 7 (2Η, m), 1.71-1.75 (2H, m)， 2.32-2.36
(2H， m)， 3.62-3.66 (2H， m), 6.92 (1H, d), 7.17 (1H， d) , 7.26 (1H， t)， 7.26 (1H, d)， 7.58 (1H， dd)， 7.73 (1H, dt), 7.84 (1H, d), 7.9
7 (1H, dd), 8.03 (1H， d) , 11.74 (1H, s)
実施例 7 ( 7 1)
3 - [2-ク口口- 5- (2, 3-ジヒ ドロ- 4， 1 -べンゾチアゼピン - 1 (5H)-ィルスルホ ニル）フエニル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000372_0001
^-NMR (CDC13) δ 3.00-3.68 (6H, m) , 7.03 (1H, d), 7.14—7.31 (5H, m )， 7.59-7.85 (4H, m) , 8.15 (1H, d)， 9.72 (1H， s)
実施例 7 (7 2)
3 - {2-ク口口- 5 - [(6-フルォロ- 3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル）スルホ ニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000372_0002
^-NMR (DMS0-d6) 8 1.63 (2Η, quintet), 2.46 (2Η， t)， 3.75 (2Η， t)， 6.96 (1Η， dd), 7.06 (1Η, dd)， 7.26 (1H， t)， 7.27 (1H， d) , 7,53 (1 H， dd), 7.59 (1H， dd) , 7.74 (1H, t), 7.81 (1H, d)， 7.96 (1H, d)， 8 .01 (1H, d), 11.73 (1H， s)
実施例 7 (7 3)
3 - {2 -ク口口- 5- [(5-メチル- 3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル）スルホ二 ル]フエ二ル}キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000372_0003
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.67 (2H， quintet), 2.15 (3Η, s) , 2.44 (2H, t) , 3.74 (2H, t), 6.99 (1H, ' d), 7.08 (1H， t)， 7.26 (1H， t) , 7.27 (1H, d), 7.41 (1H, d)， 7.62 (1H, dd) , 7.74 (1H， dt)， 7.82 (1H, d)， 7.8
9 (1H， d)， 7.95 (1H， dd), 11.72 (1H, s)
実施例 8 4-ク口口—3— (4—ィミノ— 2—ォキソ— 4 -ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリ二ル）- N- メチル -N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000373_0001
3 -ァミノ- 4-クロ口- メチル- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド （445 mg)、 2-イソシアナートベンゾニトリル （324 mg)、 DMAP (275 mg)および THF (9ml)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 減圧濃縮し、 残留物を室 温で 1時間放置した後、 逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC 0 DSカラム 30 X 75 mm)に付し、 0.1% TFA含有ァセトニトリル-水 （10:90〜 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目的物 （328 mg)を得た。
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 3.17 (3H， s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.32—7.49 (6H , m), 7.81 (1H, dd), 7.93 (1H， t), 8.03-8.07 (2H， m)， 8.43 (1H， d) HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 2.58分）
MS (ESI+, m/e) 441 (M+l)
実施例 8 ( 1 ) ' 実施例 8に示す方法と同様にして、 2 -クロロ- 5 -（3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)- キノ リニルスルホニル）ァニリ ンと 2 -ィソシアナートベンゾニトリルより 、 以下に示す化合物を得た。
3— (2-ク口 口— 5— (3， 4—ジヒ ドロー 1(2H)—キノ ニノレスルホニノレ）フエ二ノレ）—
4-ィミノ- 3， 4-ジヒ ドロ- 2 (1H)-キナゾリ ノン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000373_0002
1 H-NMR (DMSO- d6) δ 1.68-1.75 (2H， m)， 2. 9-2.57 (2H， m) , 3.72-3,8
3 (2H， m), 7.10-7.23 (3H， m), 7.36-7.48 (2H, m)， 7.59 (1H, d) , 7.7
4 (1H, dd), 7.88—7.97 (2H， m), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 9δ % (保持時間 3. I6分） MS (ESI+, m/e) 467 (M+l)
実施例 9
N -プチル- 4 -ク口口- 3- (4-ィミノ - 2 -ォキソ - 1， 4-ジヒ ドロ- 3 (2H)-キナゾリ 二ル）- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド ト リ フルォロ酢酸塩
Figure imgf000374_0001
48穴 FlexChemリアクター （Robins社） 中、 3—ァミノ—N—プチル— 4—ク口 口 -N -フエニルベンゼンスルホンアミ ド（0.40M THF溶液， 500 μ ΐ)と DMAP (0.38Μ THF溶液， 800 1)の混合溶液に、 2-イソシアナートベンゾニトリ ル（0.60Μ THF溶液， 750 1)を加え、 室温で終夜振盪した後、 トリスアミ ン樹脂（Argonaut社， 4.36 mmol/g， 100 mg)を加え、 室温でさらに 3時間振 盪した。 樹脂を濾去した後、 濾液を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した 。 残留物を逆相分取 HPLC(Gilson社 UniPointシステム， YMC 0DSカラム 30 X 75 mm)に付し、 0· 1%TFA含有ァセトニトリル-水（10:90〜： L00:0)で溶出 する画分を減圧濃縮して、 目的物 （18.5 mg)を得た。
1 H-NMR (DMS0— d6) δ 0.76—0.90 (3Η, m)， 1.19-1.37 (4H, m)， 3.43—3.6 4 (2H, m), 7.17 (2H, d), 7.32-7.52 (5H, m)， 7.83-8.01 (2H, m)， 8.0 2-8.13 (2H， m), 8.48 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.74分）
MS (ESI+, m/e) 483 (M+l)
実施例 9 ( 1 ) 〜実施例 9 (6)
実施例 9に示す方法と同様にして、 対応するァミン （参考例 5 (7) 、 参考例 5 (2 0) 、 参考例 5 (2 1) 、 参考例 5 (2 3) 、 参考例 5 ( 2 4) 、 参考例 5 (26) ) を 2 -イソシアナートベンゾニトリルと反応させ て、 以下に示す化合物を得た。
実施例 9 ( 1 )
4 -ク口口 -N- (4-ク口口フエ二ノレ）- N -ェチル- 3- (4-ィミノ- 2-ォキソ - 1， 4-ジ ヒ ドロ- 3(2H)-キナゾリニル）ベンゼンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸 塩
Figure imgf000375_0001
HPLC (220 nm) 純度 83% (保持時間 1.70分）
MS (ESI+, m/e) 489 (M+l)
実施例 9 (2)
3— (2—ク口口— 5- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H—ィンドール-: I—ィルスルホニル）フエ二 ル） - 4 -ィミノ- 3， 4-ジヒ ドロ- 2 (1H)-キナゾリノン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000375_0002
1 H-NMR (CD30D) δ 2.81-2.99 (2Η, m), 3.88—4.06 (2H， m), 6.92-8.09 (10H, m)， 8.20-8.35 (1H， m) '
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1.56分）
MS (ESI+, m/e) 453 (M+l)
実施例 9 (3 )
3- (5- ((4-ベンジル- 1-ピぺリジ -ル）スルホ二ル）- 2-ク口口フエ二ル）- 4- ィミノ- 3, 4 -ジヒ ドロ- 2(1H>-キナゾリノン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000376_0001
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 1. 79分）
MS (ESI+, m/e) 509 (M+l)
実施例 9 ( 4 )
4—ク口口— N—シク口へキシル—3— (4—ィミノ- 2—ォキソ—1, 4—ジヒ ドロ— 3 (2H) キナゾリ二ル）- N-メチルベンゼンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000376_0002
HPLC (220 nm) 純度 94% (保持時間 1. 56
MS (ESI+, m/e) 447 (M+l)
実施例 9 ( 5 )
N -ベンジル— 4—ク口 口— N—ェチノレ- 3— (4—ィ ミノ— 2—ォキソ—1， 4—ジヒ ドロ— 3 (2 H) -キナゾリニル）ベンゼンスルホンァミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000376_0003
HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 1.66分）
MS (ESI+, m/e) 455 (M+l)
実施例 9 (6)
4ーク口口—3— (4—ィミノ—2一ォキソ一丄， 4—ジヒ ドロ— 3 (2H)—キナゾリニル）一 N- メチル 2-ピリジニルベンゼンスルホンアミ ド 2トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000377_0001
HPLC (220 nm) 純度 91% (保持時間 1.43分）
MS (ESI+, m/e) 442 (M+l)
実施例 1 0
4-ク口口- N-メチル- 3 -（1-メチル- 2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロ- 3(2H)-キナ ゾリ二/レ）- N-フエ二ノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000377_0002
4—ク口口— 3 -（2， 4-ジォキソ— 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H)—ィノレ）一 N—メ チル- N-フエニルベンゼンスルホンアミ ド （44.2 mg)の THF (1.0ml)溶液に 炭酸カリ ウム （20.7 mg)およびヨウ化メチル （22.8 1)を加え、 室温で 終夜反応させた。 酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 1規定塩酸おょぴ飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄することで目的物 （31.6 mg)を得た。 1 H-NMR (CDC13) 6 3.18 (3H， s)， 3.66 (3H, s)， 7.10—7.18 (2H, m), 7 .22-7.39 (5H， m) , 7.48—7.57 (2H, . m)， 7.64 (1H, d) , 7.78 (1H, dt), 8.26 (1H, dd)
HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 2.25分）
MS (ESI+, m/e) 456 (M+l) 実施例 1 0 ( 1 ) 〜実施例 1 0 (3)
実施例 1 0に示す方法と同様にして、 4-ク口口- 3 -（2， 4 -ジォキソ- 1,4- ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィ /レ）- N-メチノレ- N-フエニルベンゼンスノレホン アミ ドを臭化ベンジルでアルキル化、 または、 3- (2-クロロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエエル）キナゾリ ン- 2,4(1H, 3H) - ジオンを、 ヨウ化メチルまたは臭化ベンジルでアルキル化して、 以下に示 す化合物を得た。
実施例 1 0 ( 1 )
3- (1-ベンジル- 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ- 3(2H)-キナゾリ -ル） - 4 -ク口 ロ- N-メチル -N-フエ-ルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000378_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 3.18 (3H， s), 5.35 (1H, d), 5.49 (1H, d), 7.10-7 .42 (12H, m), 7.51—7.73 (4H, m), 8.25 (1H, dd) ' HPLC (220 nra) 純度 96% (保持時間 2.50分）
MS (ESI+, m/e) 532 (M+l)
実施例 1 0 (2)
3 -（2—ク口口- 5— (3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）フエニル）一 1 -メチル - 2, 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000378_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.61-1.75 (2Η, m)， 2.51 (2H， t), 3.64 (3H， s), 3 .72—3.83 (2H, m)， 7.01-7.13 (2H， m) , 7.16-7.23 (1H, m)， 7.24-7.37 (2H， m), 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, d) , 7.61 (d), 7.72-7.82 (2H, m) , 8.24 (1H, dd) HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2.35分)
MS (ESI+, m/e) 482 (M+l)
実施例 1 0 (3)
1-ベンジル- 3- (2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル） フエ二ル）- 2， 4 (1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000379_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.60—1.73 (2Η, m), 2.39—2.59 (2H， m), 3.67—3.89 (2H, m), 5.31 (1H， d)， 5.48 (1H, d)， 6.95-7.12 (2H, m)， 7.15-7. 1 (8H， m)， 7.45—7.65 (4H, m), 7.78 (1H, d)， 8.23 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 93% (保持時間 2.59分）
MS (ESI+, m/e) 558 (M+l)
実施例 1 1
3 -（3-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）フエュル） - , 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000379_0002
3 -ク口ロ- 5- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポニル）安息香酸（0 .1M THF溶液、 2.0 ml)にアジ化ジフエニルホスホリル （43.1 1)および トリェチルァミン （27.9 1)を加え 1時間還流した後、 アントラニル酸メ チル （77.7 μ ΐ)および!) MAP (29.3 ing)を加え終夜還流した。 反応混合物 に酢酸ェチルを加え、 有機層を 1規定塩酸、 水、 重曹水おょぴ飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をジェチルエーテルで洗浄した後に逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシ ステム， YMC 0DSカラム 30 X 75 mm)に付し、 0.1%TFA含有ァセトニトリ ル-水（10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目的物 （38.0 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.05 (2Η, quintet), 2, 84 (2H， t), 3.91 (2H， t)， 6.85-7.44 (9H, m), 7.61 (1H, t)， 8.09 (1H, d)
HPLC (220 nm) 純度 85% (保持時間 2.12分）
MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 1 2
3- (2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポ-ル）フエニル） -2 , 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000380_0001
2- ((((2-ク口口— 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル）フエ- ル）ァミノ）カルボ-ル）ァミノ）安息香酸メチル （118 mg)に、 1規定水酸化 カリ ウム-エタノール溶液 （5.1 ml)を加え、 室温で 45分間攪拌した後、 反 応混合物を 1規定塩酸で中和し、 ジクロロメタンで抽出した。 5%重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去し、 ァセトニトリル-メタノ一ル-ジィソプロピルエーテルより晶出 させた結晶を濾取して、 目的物 （91 mg)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1, 98-2.16 (2H， m)， 2.85 (2H, t)， 3.79—4.10 (2H, m), 6.90 (1H, br s)， 6.98—7.27 (5H, m)， 7.32 (1H， dd), 7.43 (1H， d ), 7.55—7, 58 (1H， m), 7.60 (1H, d)， 8.10 (1H, d), 10.10 (1H， br s) HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 1.96分）
MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 1 3 '
3-（2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ -ルカルボ-ル）フエニル） - 6-メ トキシ- 2, 4(1H， 3H)-キナゾリ ンジオン
Figure imgf000381_0001
2 -ァミノ- N- (2-クロロ- 5-（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ二ルカルポニル） フエニル） - 5-メ トキシベンズアミ ド (51 mg)のトルエン （2.3 ml)溶液に 、 0.20規定の Ν，Ν' -力ルポニルジイミダゾールのトルエン （1.2 ml)溶液を 加え、 95°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出する画分を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的 物 （42 mg)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.97 - 2.16 (2Η, m)， 2.84 (2H， t)， 3.85 (3H， s)， 3 .79 - 4.16 (2H, m), 6.87-7.28 (6H, m) , 7.32 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.50 (1H， d)， 7.62 (1H， d)， 10.35 (1H， br s)
HPLC (220 nm) 純度 99 % (保持時間 1.96分）
MS (ESI+, m/e) 462 (M+l) , 実施例 1 4
4 -ク口口- 3 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） - N -メチ ル- N-フエニルベンズアミ ド
Figure imgf000381_0002
48穴 FlexChemリアクター （Robins社） 中、 4-クロ口— 3 -（2， 4_ジォキソ - 1
， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）安息香酸 （63.3 mg)、 1-ェチル - 3 -（
3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （46.0 mg)および N -メ チルイミダゾール （19.1 /z 1)のジメチルホルムアミ ド （500 ジクロ ロメタン （500 /z 1)の溶液に N -メチルァニリン（26.0 μΐ)を加え、 室温で
7時間振盪した。 その後、 反応混合物にジクロロメタン （2.0 ml)を加え、 有機層を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 GeneVac遠心 濃縮装置で減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシス テム， YMC 0DSカラム 30 X 75 am)に付し、 0.1%TFA含有ァセトュトリル - 水（10:90〜： 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮して、 目的物 （16.5 mg)を得 た。
一 NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.48 (3H， s)， 7.06-7.09 (2H, m), 7.16—7.3
6 (8H, m), 7.58 (1H， dt)， 8.05 (1H， dd)， 11.17 (1H, s)
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 1· 83分）
MS (ESI+, m/e) 406 (M+l)
実施例 1 4 ( 1) 〜実施例 1 4 (26)
実施例 1 4に示す方法と同様にして、 4-ク口ロ- 3- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4- ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）安息香酸を対応するァミン （巿販または 公知） と反応させて、 以下に示す化合物を得た。
実施例 1 4 ( 1)
4-ク口口- 3- (2, 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-ェチ ル- N-フエニルベンズアミ ド
Figure imgf000382_0001
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.91 ）
MS (ESI+, m/e) 420 (M+l)
実施例 1 4 (2)
4-ク口ロ- 3-（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-ィソ プロピル- N-フエュルベンズアミ ド
Figure imgf000382_0002
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.97分） MS (ESI+, m/e) 434 (M+l)
実施例 1 4 (3)
N-プチル- 4 ク口口- 3- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィ ル） -N-フエニルベンズアミ ド
Figure imgf000383_0001
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.08分）
MS (ESI+, m/e) 448 (M+l)
実施例 1 4 (4)
N - 1， 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル- 4-ク口口- 3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N-ェチルベンズアミ ド
Figure imgf000383_0002
1 H-NMR (CDC13) δ 1.22 (3H， t)， 3.72-4.08 (2H, m)， 5.96 (1H, d), 5 .98 (1H， d), 6.50 (1H, d)， 6.60 (1H, d)， 6.66 (1H， d)， 7.01 (1H， d ), 7.20 (1H, dt), 7.28-7.42 (2H, m) , 7.48—7.61 (2H, m)， 8.06 (1H， dd) /
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1· 89分）
MS (ESI+, m/e) 464 (M+l)
実施例 14 (5)
4 -ク口ロ- N- (4-ク口口フエ-ル）- 3- (2, 4 -ジォキソ -1， 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル） -N-ェチルベンズアミ ド
Figure imgf000383_0003
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2.02分）
MS (ESI+, m/e) 454 (M+l)
実施例 1 4 (6)
4 -ク口ロ- N- (2-シァノエチル） -3- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン -3(2H)-ィル） - N-フエニルベンズアミ ド
Figure imgf000384_0001
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1.81分）
MS (ESI+, m/e) 445 (M+l)
実施例 14 (7)
3- (2—ク口口— 5— (2， 3—ジヒ ドロ— 1H—ィンドール一 1—ィルカルポニル）フエ二 ル）キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000384_0002
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1.91分）
MS (ESI+, m/e) 418 (M+l)
実施例 14 (8)
3 -（2 -ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロイソキノ リン- 2 (1H)-ィルカルボニル）フエ ニル）キナゾリンー 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000384_0003
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.90分）
MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 14 (9) 3 -（5- ((4 -ベンジルピペリジン- 1-ィル）力ルポニル） - 2-ク口口フエニル）キ ナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000385_0001
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2.0δ分）
MS (ESI+, m/e) 474 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 0)
3 -（2 -ク口口- 5- ((4-ェチルピペラジン- 1-ィル）カルボニル）フエニル）キナ ゾリン- 2,4(1H, 3H)-ジオン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000385_0002
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1.29分）
MS (ESI+, m/e) 413 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 1 ) ' 4-ク口ロ- 3 -（2, 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N -（1, 2 , 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン -1 -ィノレ）ベンズァミ ド
Figure imgf000385_0003
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.98分）
MS (ESI+， m/e) 446 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 2)
4-ク口口- 3- (2， 4 -ジォキソ- 1,4-ジ t ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N，N -ジ ェチノレベンズァミ ド
Figure imgf000386_0001
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1, 71分）
MS (ESI+, m/e) 372 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 3)
4-ク口口 _N-シク口へキシノレ- 3- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N-メチルベンズアミ ド
Figure imgf000386_0002
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.92分）
MS (ESI+, m/e) 412 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 4)
N-ベンジル- 4-ク口ロ- 3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4ージヒ ドロキナゾリン- 3(2H) - ィル） -N-ェチルベンズアミ ド
Figure imgf000386_0003
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 1.95分）
MS (ESI+, m/e) 434 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 5)
4 -ク口ロ- 3 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） -N -メチ ル- N-ピリジン- 2-ィルベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000386_0004
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.62分）
MS (ESI+, m/e) 407 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 6)
3-（2 -ク口口- 5- ((6-メチル- 3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル）カルボ二 ル）フエニル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000387_0001
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.02分)
MS (ESI+, m/e) 446 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 7)
3 -（2-ク口ロ- 5-((2 -メチル- 3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィル）力ルポ二 ル）フエニル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000387_0002
HPLC (220 nm) 純度 "％ (保持時間 2.01分）
MS (ESI+, m/e) 446 (M+l)
実施例 1 4 ( 1 8)
4-ク口ロ- N -（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -；! -ィル） - 3- (2， 4-ジォキソ- 1, 4- ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル）ベンズアミ ド
Figure imgf000387_0003
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.92分）
MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 1 4 (1 9)
3- (2-ク口口- 5 -（（5 -メチル- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1 -ィル）カルボ ニル）フエニル）キナゾ！ ン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000388_0001
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.99分）
MS .(ESI+, m/e) 432 (M+l)
実施例 1 4 (20)
3 -（2-ク口ロ- 5- (2, 3 -ジヒ ドロ- 4H-1, 4-ベンゾォキサジン - 4-ィルカルポ二 ル）フエエル）キナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000388_0002
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.89分）
MS (ESI+, m/e) 434 (M+l)
実施例 1 4 (2 1 )
4—ク口ロ- 3 -（2, 4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリンー 3(2H)—ィノレ）一 N—メチ ル- N-ピリジン- 4-ィルべンズアミ ド
Figure imgf000388_0003
HPLC (220 nm) 純度 87% (保持時間 1.35分）
MS (ESI+, m/e) 407 (M+l)
実施例 1 4 (22)
3 -（2-ク口口- 5- (モルホリン- 4-ィルカルポ-ル）フエニル）キナゾリン- 2, 4 (1H，3H)-ジオン
Figure imgf000388_0004
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 1.53分） MS (ESI+, m/e) 386 (M+l)
実施例 1 4 (23)
3- (5- (ァゼパン- 1 -ィルカルボ二ル）- 2-ク口口フエュル）キナゾリン- 2, 4(1 H, 3H)-ジオン
Figure imgf000389_0001
1 H-NMR (CDC13) δ 1.49—1.94 (8H， m) , 3.36—3.54 (2H， m)， 3.63—3.81 (2H， m), 7.07-7.22 (2H, m)， 7.41 (1H, dd), 7.46-7.62 (2H, m), 7.70
(1H， d), 8.04 (1H, dd)
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1· 80分）
MS (ESI+, m/e) 398 (M+l)
実施例 1 4 (24)
3 -（2-クロロ- 5- (ォクタヒ ドロイソキノ リン- 2 (1H)-ィルカルポニル）フエ ニル）キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000389_0002
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2.05分）
MS (ESI+, m/e) 438 (M+l)
実施例 1 4 (25)
3 -（2 -ク口ロ- 5 -（ォクタヒ ドロキノ リン- 1 (2H) -ィルカルポニル）フエニル) キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000389_0003
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.02分）
MS (ESI+, m/e) 438 (M+l)
実施例 1 4 (26) 4 -ク口口- 3- (2, 4 -ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N - 1 -ナ フチルベンズァミ ド
Figure imgf000390_0001
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2.06分)
MS (ESI+, m/e) 442 (M+l)
実施例 1 5
4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポ二ル）- 2- (2, 4-ジォキソ- 1， 4- ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf000390_0002
2 - [(2 -アミノベンゾィル）アミノ]- 4-（3,4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィ ルカルポニル）安息香酸メチル （0.32 g)と N，N-ジイソプロピルェチルアミ ン（0.52 ml)のァセ トニトリル （10 ml)および THF (5 ml)溶液にトリホス, ゲン （0.22 g)を室温で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を炭酸水素 ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2: 1〜 1:4))、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（0.15 g)を 結晶として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 2.00-2.10 (2Η, m), .2.85 (2H, t)， 3.72 (3H ， s), 3.82-3.97 (2H， m)， 6.88 (1H， br s)， 6.96-7.05 (3H, m), 7.13-
7.24 (3H, m), 7.39 (1H， s), 7.46. (1H， d) , 7.59 (1H， dt), 8.07 (1H， dd)， 10.97 (1H, s)
実施例 1 5 ( 1) 〜実施例 1 5 (3)
実施例 1 5に示す方法と同様にして、 参考例 2 1 ( 1 ) 、 参考例 23、 参考例 24に記載の化合物より、 以下に示す化合物を得た。 実施例 1 5 ( 1 )
5-ク口口- 3- [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエ-ル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000391_0001
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.63-1.71 (2H， m) , 2.52 (2H, t), 3.78 (2H ， t), 7.03-7.12 (2H， m), 7.16—7.25 (3H， m)， 7.44-7.57 (4H, m), 7.7 4 (1H, d), 11.48 (1H, br s)
実施例 1 5 (2)
5-ク口口- 3- [3- (3, 4—ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] キナゾリ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000391_0002
JH-NMR (CDC13) δ 1.63-1.71 (2H， m), 2.50 (2Η, t) , 3.80 (2H, t), 6. 87 (1H, dd), 7.02 (1H, dd) , 7.07 (1H, dt), 7.17 (1H, dt), 7.25 (1H , dd), 7.41-7.59 (5H, m), 7.75 (1H, dd), 9.93 (1H， br s)
実施例 1 5 ( 3)
4 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルボ二ル）- 2- (2， 4-ジォキソ- 1， 4 - ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）ベンゾュトリル
Figure imgf000391_0003
!H-NMR (CDC13) 6 2.02-2.14 (2Η, m), 2.85 (2H, t), 3.81-3.90 (1H， m )， 3.97-4.05 (1H, m)， 6.77 (1H， br s), 6.97-7.07 (3H， m)， 7.15 (1H , dd), 7.25 (1H, dt), 7.45 (1H, dd), 7.56 (1H, d)， 7.63 (1H， dt), 7.68 (1H, d)， 8.11 (1H, dd), 9.11 (1H, br s) 実施例 1 6
3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルボニル） - 5 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4- ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）安息香酸
Figure imgf000392_0001
3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルカルポ二ル）- 5 -（2, 4 -ジォキソ -1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）安息香酸メチル （2.65 g)、 水酸化リ チウム一水和物（0.73 g)、 THF (60 ml)、 水 （10 ml)の混合物を、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残留物をジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（2.05 g)を 粉末として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.91—2.00 (2H， m) , 2.82 (2H， t) , 3.76 (2H, t)， 6.99—7.06 (3H, m)， 7.19—7.26 (3H, m) , 7.69-7.73 (2H, m), 7.88-7.96 (3H， m), 11.58 (1H, s)
実施例 1 7
3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン - 1 (2H)-ィルカルポ二ル）- 5- (2， 4-ジォキソ- 1, 4 - ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）ベンズアミ ド
Figure imgf000392_0002
3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポエル） - 5- (2， 4-ジォキソ -1,
4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィノレ）安息香酸 （0.50 g)、 1-ヒ ドロキシべ ンゾトリアゾール （0.18 g)、 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミ ド塩酸塩 （0.26 g)を DMF (10 ml)中で、 室温で 0.5時間撹拌し た。 この混合物に 25 % アンモニア水 （0.39 g)を室温で加え、 そのまま 2 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留 物を酢酸ェチル -ジェチルエーテルより粉末化して、 目的物（0.28 g)を粉 末として得た。
雇 R (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.99—2.08 (2H， m)， 2.85 (2H， t), 3.89 (2H ， t), 6.19 (1H， br s)， 6.98-7.02 (3H, m)， 7.12-7.24 (3H, m)， 7.32 (1H, br s), 7. 3 (1H， t), 7.59 (1H, dt), 7.84 (1H, t), 7.98 (1H, s )， .8.04 (1H, dd), 11.30 (1H, s)
実施例 1 7 ( 1 ) 〜実施例 1 7 (4)
実施例 1 7に示す方法と同様にして、 3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)- ィルカルボニル） -5- (2,4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） 安息香酸を対応する市販のアミンと反応させて、 以下に示す化合物を得た 実施例 1 7 ( 1)
3 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルボニル） - 5- (2, 4-ジォキソ- 1,4- ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィノレ） - N, N-ジメチルベンズアミ ド
Figure imgf000393_0001
-賺 (CDCl3-DMS0-d6) δ 2.00-2.09 (2Η, m)， 2.80 (3H， s)， 2.84 (2H ， ΐ)， 3.03 (3H, s)， 3.90 (2H, ΐ), 6.90—7.01 (3H， m), 7.12-7.21 (3H ， m), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H， t), 7.51 (1H， t)， 7.58 (1H， dt)， 8.0 6 (1H, dd), 10.95 (1H, s)
実施例 1 7 (2)
3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルカルポ二ル）- N- [2 -（ジメチルァミノ )ェチル ]-5 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）ベンズ アミ ド
Figure imgf000393_0002
H-NMR (CDC13) 6 1.99-2.08 (2H, m), 2.24 (6H， s)， 2.48 (2H, t)， 2. 83 (2H, t), 3.48 (2H， q), 3.90 (2H, br t)， 6.87-7.04 (6H, m)， 7.1 1-7.18 (2H, m), 7. 9 (1H， t), .7.54 (1H， dt) , 7.79 (1H, t)， 7.87 (1 H, s)， 8.00 (1H, dd)
実施例 1 7 ( 3 )
3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルカルボ二ル）- 5- (2，4-ジォキソ- 1，4- ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル） -N- (2-ヒ ドロキシェチル）ベンズアミ ド
Figure imgf000394_0001
-腿 R (CDC13) δ 1.66 (1Η, br s)， 1.93-2.01 (2H， m)， 2.79 (2H, t)， 3.35 (2H, br q), 3.54 (2H, t), 3.83 (2H， t)， 6,90—7.11 (6H， m) , 7 .41-7.46 (3H， m)， 7.81 (1H, s) , 7.91 (1H, d) , 7.96 (1H, s)
実施例 1 7 (4)
N-ベンジル- 3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルポ二ル）- 5- (2, 4 -ジ ォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル）ベンズァミ ド
Figure imgf000394_0002
】H - NMR (CDC13) δ 1.98-2.07 (2H， m), 2.82 (2H， t) , 3.89 (2H, br t), 4.54 (2H， d), 6.48 (1H, t), 6.85-7.01 (4H, m), 7.09 (1H， d, J = 5 .7 Hz), 7.16 (1H, dt), 7.23—7.37 (6H， m) , 7. 9-7.55 (2H， m), 7.81— 7.84 (2H, m), 8.03 (1H, dd)
実施例 1 8
3 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルボニル） - 5- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4 - ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）ベンゾニトリル
Figure imgf000395_0001
3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルカルポニル） - 5-（2，4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）ベンズアミ ド（0.17 g)、 DMF (1 ml)、 塩化チォニル （55 μ 1)N THF (5 ml)、 トルエン （20 ml)の混合物を、 80 °Cで 10分間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結 晶化して、 目的物（0.11 g)を結晶として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 2.02—2.11 (2Η, m), 2.86 (2H, t), 3.91 (2H , t)， 6.80 (1H, br d)， 6,97—7.08 (2H, m)， 7.16-7.25 (3H, m), 7.59- 7.65 (4H, m), 8.07 (1H， dd), 11.32 (1H, br s)
実施例 1 9
3_[3- (3，4-ジヒ ドロキノ リ ン _1 (2H)-ィルカルポニル） - 5- (ヒ ドロキシメチ ル）フエニル]キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)—ジオン ,
Figure imgf000395_0002
3 -（3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルカルポ-ル）- 5- (2,4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル）安息香酸 （0.33 g)、 トリェチルアミ ン (0.12 ml)の THF (30 ml)溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル（78 μ 1) を加え、 そのまま 0.5時間撹拌した。 この混合物に水素化ホウ素ナトリウ ム（70 mg)とメタノール（10 ml)を氷冷下で加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一にて精製（へキサン -酢酸ェチル（1:1)〜酢酸ェチ ル）、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（0.16 g)を結 晶として得た。 -画 （CDC13 - DMS0 - d6) δ 1.98-2.07 (2Η， m)， 2.84 (2Η, t)， 3.89 (2Η , t), 4.01 (1Η， t)， 4.65 (2Η, d), 6.98-7.01 (3H, m), 7.11—23 (4H, m), 7.34 (1H， s), 7.49 (1H, s) , 7.59 (1H， dt), 8.06 (1H, dd， J = 1 .2 Hz), 11.11 (1H, s)
実施例 20
3 - [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルカルボニル） - 2-フリル]キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000396_0001
5-（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2Η)-ィル） -2 -フロ酸 （0.3 1 g)、 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ Vン（0.22 g)、 N -メチルイミダゾール ( 0.13 ml)を THF (10 ml)-DMF (4 ml)中で撹拌しながら、 1-ェチル- 3- (3 -ジ メチルァミ ノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩（0.32 g)を室温で加え、 そ のまま 0.5時間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。， 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製（へキサ ン -酢酸ェチル（1:1)〜酢酸ェチル）、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結 晶化して、 目的物 （71 nig)を結晶として得た。
JH-NMR (CDC13) 8 1.98-2.07 (2Η, m), 2.78 (2H, t)， 3.93 (2H, t)， 6.
44 (1H, d)， 6.82 (1H， d)， 7.01-7.26 (6H， m), 7.63 (1H， dt), 8.09 ( 1H， dd), 8.65 (1H, br s)
実施例 2 1
5- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-ェチル - N-フエ 二ルチオフェン- 3-カルボキサミ ド .
Figure imgf000396_0002
5 -（2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィノレ）チォフェン- 3- カルボン酸（0.12 g)、 N-ェチルァニリン（73 mg)、 N-メチルイミダゾール (50 mg)を DMF (15 ml)中で撹拌しながら、 卜ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノ プロピル）カルボジィミ ド塩酸塩（0.12 g)を室温で加え、 そのままー晚撹 拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に通した後、 酢酸ェチル-ジェチ ルエーテル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （65 mg)を 結晶として得た。
— NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.16 (3Η, t), 3.87 (2H, q) , 6.79 (1H, d) , 7.04 (1H, d)， 7.08—7.16 (4H, m) , 7.22—7.35 (3H， m)， 7.51 (1H， ddd
， J = 1.5 Hz), 7.98 (1H, dd)， 11.09 (1H, s)
実施例 2 1 ( 1) 〜実施例 2 1 ( 1 3)
実施例 2 1に示す方法と同様にして、 対応するカルボン酸 （参考例 30 ( 1 ) 、 参考例 8 1 ( 1 ) 、 参考例 8 1 ( 3 ) 、 参考例 1 0 2、 参考例 1
05、 参考例 1 0 8 (2) 、 参考例 1 08 (3) ) を対応する市販のアミ ンと反応させて、 以下に示す化合物を得た。 , 実施例 2 1 ( 1)
5- (2，4-ジォキソ- 1，4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N -フエ二ルチオ フェン- 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000397_0001
XH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 7.11 (1Η, t), 7.19-7.36 (4H， m) , 7.59-7.6
4 (2H， m)， 7.72 (2H， d), 8.10 (1H, dd), 8.23 (1H， d)， 9.19 (1H, s) ， 11.46 (1H, s)
実施例 2 1 (2)
5 -（2, 4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ 'ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - N-メチル- N-フエ 二ルチオフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000397_0002
JH-NMR (CDC13— DMSO— d6) δ 3.45 (3H， s)， 6.83 (1H， d)， 7.15—7.31 (6H ， m)， 7.35-7.40 (2H, m) , 7.58 (1H, dt) , 8.04 (1H, d) , 11.34 (1H, s )
実施例 2 1 (3)
N -べンジル- 5- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N -フ エ^ルチオフェン- 3-力ルポキサミ ド
Figure imgf000398_0001
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 5.97 (2Η, s)， 6.92 (1H, d)， 7.04—7.09 (3H ， m)， 7.15-7.34 (10H， m), 7.57 (1H， dt), 8.03 (1H, dd)， 11.37 (1H, s)
実施例 2 1 (4)
6- (2， 4-ジォキソ- 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） - N -メチル- N -フエ ニルピリジン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000398_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ 3.37 (3Η， s)， 7.04—7.57 (9Η， m) , 7.68—7.77 (1Η, m), 7.87-7.99 (2Η， m)， 11.62 (1Η, br s)
実施例 2 1 (5)
6 -（2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-ェチル - N-フエ ニルピリジン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000398_0003
一 NMR (DMSO— d6) δ 0.95-ί.20 (3H， m), 3.73-4.01 (2H, m) , 7.00-7.56
(9H， m), 7.64-8.02 (3H, m), 11.63 (1H, br s)
実施例 2 1 (6)
3 - [6- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルボ-ル）ピリジン-2-ィル]キ ナゾリンー 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000399_0001
}H-NMR (DMS0-d6) δ 1.85-2.00 (2Η, m)， 2.80 (2H, t)， 3.65—3.84 (2H, m), 6.94-7.37 (6H, m) , 7.52—7.85 (3H, m)， 7.93—8.20 (2H， m) , 11.6 9 (1H， br s)
実施例 2 1 ( 7)
3 - [4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルカルボニル)ピリジン- 2 -ィル]キ ナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000399_0002
- NMR (DMS0 - d6) δ 1.90—2.03 (2H， ra)， 2.83 (2H, t) , 3.74 (2H, ΐ), 6.95—7.11 (2H, m) , 7.18—7.29 (4H, m)， 7.40 (1H, d)， 7.59 (1H, s)， 7.72 (1H, td)， 7.94 (1H, dd) , 8.60 (1H， d)， 11.62 (1H, br s) 実施例 2 1 (8)
2 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） - N-ェチル - N -フ 二ルイソニコチンアミ ド
Figure imgf000399_0003
JH-NMR (DMSO— d6) δ 1.11 (3H， t)， 3, 75—3.97 (2Η, m)， 7.15—7.37 (8H， m )， 7.46 (1H, br s) , 7.67-7.77 (1H, m) , 7.92 (1H, dd), 8.42 (1H， br s)， 11.62 (1H， br s)
実施例 2 1 ( 9)
2 -（2， 4 -ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナ.ゾリン- 3(2H)-ィル） - N-メチル- N-フエ 二ルイソニコチンアミ ド
Figure imgf000399_0004
NMR (DMS0-d6) δ 3.38 (3H, s), 7.18—7.36 (8H, m)， 7.47 (1H, s)， 7.67-7.77 (1H， m), 7.92 (1H， dd) , 8. 4 (1H， s)， 11.62 (1H， s) 実施例 2 1 ( 1 0)
5 -（2, 4-ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィル） - N -メチル- N -フエ ニノレニコチンア ミ ド
Figure imgf000400_0001
JH-NMR (DMSO— d6) δ 3.40 (3H， s)， 7.18-7.37 (7Η， m)， 7.67-7.76 (1Η, m), 7.83 (1H, t)， 7.93 (1H, dd) , 8.34 (1H, br s), 8.43 (1H, d), 1 1.62 (1H, br s)
実施例 2 1 ( 1 1 )
5- [5- (ヒ ドロキシメチル）-2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)- ィル] -N-メチル -N-フエュルニコチンアミ ド
Figure imgf000400_0002
一 NMR (DMS0-d6) δ 3. 0 (3Η, s)， 4.92 (2H, d) , 5.24 (1H， t), 7.12 (1H， d), 7.19—7.28 (3H, m)， 7.29-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d)， 7.67 (1H， t)， 7.75—7.81 (1H， m), 8.30—8.36 (1H, m), 8. 1 (1H， d)， 11.56
(1H, br s)
実施例 2 1 ( 1 2)
5 -クロ口- 4- [5 - (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-メチル- N-フエ二ルチオフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000400_0003
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 3.34 (3H, s), 4.89 (2H, d) , 5.25 (1H, t), 6.86 (1H, s)， 7.09 (1H, d), 7.41-7.56 (6H, m) , 7.67 (1H, t), 11.59 (1H, br s)
実施例 2 1 ( 1 3)
5 -（2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N, 4-ジメチル- N- フエ二ルチオフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000401_0001
!H-NMR (DMS0-d6) δ 1.91 (3H， s)， 3.36 (3Η, s)， 7.18-7.28 (6H, m) , 7.30-7.39 (2H, m)， 7.67—7.75 (1H, m), 7.92 (1H, dd)， 11.61 (1H， br s)
実施例 2 2
5 -（2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-メチル- N- (ピ リジン- 2-ィル）チォフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000401_0002
5-(2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル）チォフエン- 3 -. カルボン酸（0.15 g)と DMF(1 ml)の THF (3 ml)溶液に、 塩化チォニル （76 μΐ)を室温で加え、 そのまま 3時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し 、 油状物を得た。
上で得た油状物の THF(5 ml)溶液に、 2- (メチルァミノ）ピリジン（84 mg) およびトリェチルァミン （0.15 ml)を室温で加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン -酢酸ェチル（1:1)〜 酢酸ェチル）、 酢酸ェチル -ジイソプ pピルエーテルより結晶化して、 目的 物（15 mg)を粉末として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.55 (3Η, s)， 6.78 (1H， d) , 7.02 (1H, d)， 7.10-7.19 (3H, m), 7.43 (1H， d)， 7.54—7.65 (2H， m)， 8.04 (1H， d)， 8.48 (1H, dd), 11.16 (1H, s) 実施例 2 2 ( 1)
実施例 2 2に示す方法と同様にして、 5- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキ ナゾリン- 3(2H)-ィル）チォフェン- 3-カルボン酸をァニリノァセ トニ トリ ルと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
N- (シァノメチル） - 5- (2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル )-N-フエ二ルチオフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000402_0001
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6 4.72 (2H， s)， 6.93 (1H, d), 7.15—7.20 (3H ， m), 7.30—7.34 (2H, m)， 7.41-7.50 (3H， m) , 7.57 (1H, dt), 8.03 (1 H, dd)， 11.33 (1H, s)
実施例 2 3
5 -（2， 4 -ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N -フエニル- N -（2 ， 2， 2-トリフルォロェチル）チォフェン- 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000402_0002
5 --ト口- N-フエニル- N- (2， 2, 2-トリフルォロェチル）チォフェン- 3-力 ルポキサミ ド（0.28 g)、 塩化アンモ-ゥム （0.23 g)およびメタノール （3 0 ml)の混合物に、 60°Cで亜鉛 （0.84 g)を加え、 60°Cで 10分間撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に通し、 油状物を得た。
上で得た油状物おょぴ DMAP (0.12 g)の THF (20 ml)溶液に室温で 2-イソ シアナート安息香酸メチル（0.14 g).を加え、 そのまま 1日間撹拌した。 反 応液に 28 %ナトリ ウムメ トキシド-メタノール溶液（0.12 g)を室温で加え
、 そのまま 10分間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製（へ キサン-酢酸ェチル（2: 1~ 1:1))、 酢酸ェチル -ジェチルエーテノレより結 ί晶 I 化して、 目的物（90 mg)を粉末として得た。
XH-NMR (CDC13- DMS0 - d6) δ 4.52 (2H， q) , 6.91 (1Η， d) , 7.04 (1Η， d) , 7.14-7.20 (2Η, m)， 7.27-7.30 (2Η， m), 7.33—7.45 (3Η, m)， 7.57 (1Η ， ddd), 8.03 (1H, dd)， 11.33 (1H, s)
実施例 2 4
5 - [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)- ィル] メチル- N-フェ二ルチオフヱン- 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000403_0001
5 - [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H )-ィル]チォフェン- 3-カルボン酸（0· 10 g)、 N -メチルァニリン（50 mg)、 N -メチルイミダゾール （38 1)を DMF (10 ml)中で撹拌しながら、 1 -ェチ ル- 3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（90 mg)を室温で 加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回.， 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通 した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル-ジェチルェ 一テルより結晶化して、 目的物 （32 mg)を結晶として得た。
'H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3,46 (3Η, s), 4.21 (1H， t)， 4.87 (2H, d)， 6.72 (1H， d), 7.17-23 (4H， m) , 7.26—7.41 (4H, m) , 7.53 (1H, t)， 1 1.41 (1H, s)
実施例 2 5
5 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)- ィル] - N-フエニル- N- (2, 2， 2-トリ フ ォロェチル）チォフエン- 3-カルボキ サミ ド
Figure imgf000403_0002
1) 5-二トロ— N-フエ-ル- N- (2， 2, 2-トリフルォロェチル）チォフェン - 3- カルボキサミ ド（1.22 g)、 塩化アンモニゥム （0.99 g)およぴメタノール (100 ml)の混合物に、 60°Cで亜鉛 （3.63 g)を徐々に加え、 60でで 10分間 撹拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減圧留去した。 得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に通し（へキサン-酢酸ェ チル（3:1〜1:1))、 5_アミノ— N-フエュル— N— (2， 2, 2—トリフルォロェチル） チォフェン- 3-力ルポキサミ ド（0.53 g)を油状物として得た。
2) 7-ァミノ- 2 -べンゾフラン- 1(3H)-オン （0.11 g)と トリェチルアミン（ 0.13 ml)の THF (5 ml)溶液にトリホスゲン （70 mg)の THF (2 ml)溶液を - 2 0°Cで滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を THFで希釈し、 沈殿を濾別 した。 濾液に 5-アミノ- N-フエニル- N -（2, 2, 2-トリフルォロェチル）チオフ ェン- 3 -カルボキサミ ド（0.14 g)と DMAP (0.11 g)の THF(5 ml)溶液を室温 で加え、 そのまま一晚撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを 通した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物のメタノール（5 ml)-THF(5 ml)溶液に、 28 %ナトリウ メ トキシド-メタノール溶液（91 mg)を室温で加え、 室温で一晩、 50。Cで 1 時間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸 ェチル（2:1〜1:4))、 酢酸ェチル -ジェチ/レエ一テル -ジィソプロピルエー テルより結晶化して、 目的物（28 mg)を粉末として得た。
- NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 4.29 (1H， t)， 4.53 (2H, q) , 4.88 (2H, d) , 6.82 (1H, d), 7.13 (1H， d)， 7.17 (1H, d)， 7.23-7.30 (3H， m), 7.3 4-7.46 (3H， m), 7.53 (1H, t)， 11， 50 (1H， s)
実施例 2 6
3 - [2- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 5- (3, 4-ジヒ ドロ キノ リン -1 (2H)-ィルカルポニル）フエニル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジォ ン W
Figure imgf000405_0001
卜 [4-({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）-3 -二トロベン ゾィル] - 1， 2， 3， 4-テ トラ t ドロキノ リン （0.64 g)、 臭化ニッケル（II) (1 6 mg)、 メタノール （10 ml)および THF (10 ml)の混合物に、 室温で水素化 ホウ素ナトリ ウム （0.17 g)を徐々に加え、 そのまま 10分間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 2- ({[tert-プチル（ジメチル）シ リル]ォキシ }メチル） - 5-（3，4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H) -ィルカルポニル） ァニリン（0.43 g)を固体として得た。
上で得た固体および DMAP (0.37 g)の THF (40 ml)溶液に室温で 2 -イソシ アナ一ト安息香酸メチル （0.40 g)を加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応 液の溶媒を減圧留去し、 残留物を 80°Cで 2時間撹拌した後、 酢酸ェチルで 希釈し、 水で洗浄した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜： :2))、 目的物 （0.57 g)を 泡状物として得た。
JH-NMR (CDC13) δ —0.06 (3Η, s)， —0.04 (3H， s)， 0.83 (9H, s), 1.96— 2.13 (2H, m)， 2.84 (2H, t) , 3.77—3.86 (1H， m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.56 (1H, d), 4.61 (1H， d), 6.95—7.04 (4H, m)， 7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (1H， t)， 7.38-7.44 (2H, m)， 7.52-7.60 (2H, m), 8.08 (1H, dd) ,
9.73 (1H， br s)
実施例 2 7
3 - [5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン - 1(2H)-ィルカルボニル） - 2- (ヒ ドロキシメチ ル）フエ-ル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000405_0002
3 - [2- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -5- (3， 4-ジヒ ド ロキノ リン- 1(2H)-ィルカルボ-ル）フエニル]キナゾリ ン -2, 4(1H, 3H)-ジ オン（0.22 g)の THF (15 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプチルアンモユウ ム- THF溶液（0.60 ml)を室温で加え、 そのまま 3時間撹拌した。 反応液の溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し（酢酸ェチル）、 酢酸ェチル-ジェチルェ一テルより粉末化して、 目的物 (68 mg)を粉末として得た。
¾一 NMR (CDC13— DMSO— d6) δ 1.99—2.09 (2Η, m) , 2.84 (2H, t)， 3.28 (1H , t), 3.80-3.97 (2H, m), 4.47 (2H, d), 6.93 (1H, br s), 6.96—7.03 (2H, m)， 7.12-7.29 (4H, m)， 7.44 (1H, dd), 7.56 (1H， d)， 7.62 (1H， t)， 8.08 (1H, dd), 11.10 (1H, s)
実施例 2 8
3- [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2 -フリル]キナゾリ ン— 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000406_0001
5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） - 2-フロ酸（0.35 g)に アジ化ジフエエルホスホリル （0.29 ml)および N, N-ジィソプロピルェチル ァミン （0.30 ml)のトルエン（15 ml)溶液を 65°Cで 3時間撹拌した。 反応液 の溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
アントラニル酸メチル（0.34 g)と DMAP (0.28 g)の THF (10 ml)溶液に、 上で得た油状物の THF (10 ml)溶液を加え、 65°Cで一晚撹拌した。 反応液 を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一にて精製（へキサン-酢酸ェチル（3:：！〜 2:3))、 酢 酸ェチル -ジェチルェ一テルより結晶化して、 目的物 （33 mg)を粉末とし て得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 1.82—1.91 (2Η, m) , 2.70 (2Η, t), 3.86 (2Η， t), 6. 47 (1H， d), 6.92 (1H, d)， 7.01-7.29 (5H, m) , 7.64-7.71 (2H, m), 8.
12 (1H, d)， 8.38 (1H, s)
実施例 2 8 ( 1 ) 〜実施例 2 8 (4)
実施例 2 8に示す方法と同様にして、 参考例 3 5 ( 1 ) 〜参考例 3 5 ( 4) に記載の化合物より、 以下に示す化合物を得た。
実施例 2 8 ( 1)
3- [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）-2 -メチル - 3 -フリル ]キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000407_0001
— NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.85-1.93 (2Η, m)， 2.20 (3H， s), 2.72 (2H ， t), 3.83 (2H, t), 6.93 (1H， s)， 7.07-7.10 (2H, m) , 7.15-7.24 (3H ， m), 7.60 (1H， dt)， 7.67 (1H, d)， 8.07 (1H， dd) , 11.34 (1H, s) 実施例 2 8 (2)
3- [4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） - 3-メ トキシ- 2-チ^ ニル]キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000407_0002
¾一 NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.79—2.05 (2Η, m)， 2.67 (2H, t), 3.67 (3H , s), 3.88 (2Η, dt), 7.03—7.26 (5H, m)， 7.44 (1H， s), 7.60 (1H， dt )， 7.69 (1H, d)， 8.06 (1H， dd)， 11.36 (1H， s)
実施例 2 8 (3)
3- [5-(3，4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） - 2 -メチル -3 -チェ二 ル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000407_0003
JH-NMR (CDC13- DMSO- d6) .δ 1.75-1.83 (2H， m) , 2.25 (3H， s)， 2.59-2.6
4 (2H, m), 3.74-3.88 (2H, m) , 7.05-7.24 (6H， m), 7.59 (1H, dt), 7. 72 (1H, d)， 8.04 (1H， dd) , 11.36 (1H， s)
実施例 2 8 (4)
3- [4 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）- 3 -メチル- 2-チェ二 ル]キナゾリ ン- 2， 4 (1H, 3H) -ジオン
Figure imgf000408_0001
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.68—1.81 (2H， m)， 2.55 (3Η, s), 2.66 (2H ， t)， 3.68-3.84 (2H, m)， 7,05—7.23 (5H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.9 6 (1H, s), 8.04 (1H， d), 11.42 (1H， s)
実施例 2 9
3- [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H) -ィルスルホニル） _4 -メチル- 1, 3-チ了 ゾール -2-ィル]キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000408_0002
N- [5- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン -1 (2H)-ィルスルホニル）- 4-メチル -1, 3-チ ァゾール- 2 -ィル]ァセトアミ ド（0.25 g)と濃塩酸 （0.5 ml)を 2-プロパノ ール（10 ml)中、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:1))、 油状 物を得た。
上で得た油状物おょぴ DMAP (0.17 g)のァセト-トリル （10 ml)溶液に 室温で 2-イソシアナート安息香酸メチル （0.19 g)を加え、 70°Cで 2日間撹 拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2:1)〜酢酸ェチル） 、 酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （49 mg) を結晶として得た。
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6 1.81-1.89 (2H， m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H , t)， 3.88 (2H, t)， 7.09—7.26 (5H， m)， 7.62 (1H, dt), 7.71 (1H, dd )， 8.06 (1H, dd), 11.63 (1H， br s)
実施例 3 0
3 - [2-ク口口- 5-（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル ]-2, 4 -ジォキソ- 1，2，3，4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000409_0001
3-アミノフタル酸ジメチル （1.32 g)と トリエチルァミン（0.88 ml)の TH F (30 ml)溶液にトリホスゲン （0.63 g)の THF (5 ml)溶液を氷冷下で滴下 し、 60°Cで 0.5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 沈殿を濾別 、 濾液を濃縮して、 油状物を得た。
2-ク口ロー 5— (3， 4—ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリン (1.0 2 g)と DMAP (0.77 g)の THF (30 ml)溶液に、 上で得た油状物の THF (30 ml )溶液を室温で加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ 一にて精製し（へキサン- THF(2:1〜1:1))、 ジェチルエーテル-ジィソプロ ピルエーテルより結晶化して、 目的物（1.08 g)を結晶として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.63-1.71 (2Η, m), 2.51 (2H, t), 3.78 (2H ， t)， 3.90 (3H, s)， 7, 03—7.21 (4H, m), 7.36 (1H， dd)， 7.49 (1H， dd )， 7.54-7.57 (2H, m) , 7.64 (1H, .t) , 7.71 (1H， dd) , 11.74 (1H， br s )
実施例 3 0 ( 1 )
実施例 3 0に示す方法と同様にして、 3-（3,4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリニ ルスルホニル）ァユリンより、 以下に示す化合物を得た。 3-[3-(3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4-ジォ キソ -1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000410_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.69 (2H, m), 2.45—2.52 (2H， m), 3.72-3.80
(5H， m), 7.06-7.10 (2H， m), 7.14—7.20 (2H, m)， 7.31 (1H， d), 7.5 3—7.66 (4H， m), 7.73 (1H， d) , 7.76-7.79 (1H, m) , 11.75 (1H, s) 実施例 3 1
3 - [2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2, 4 -ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸
Figure imgf000410_0002
3 - [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエ二 ル] - 2, 4 -ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸メチル (0.54 g)、 水酸化リチウム一水和物（0.39 g)、 THF (10 ml)、 水 （5 ml)、 メタノール （2 ml)の混合物を、 65°Cで 1.5日間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を 、 酢酸ェチル -ジェチルエーテル-ジィソプロピルエーテルより結晶化して
、 目的物（0.13 g)を結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.61-1.70 (2H， m)， 2.51 (2H, t), 3.76 (2H, t)， 7.05—7.20 (4H， m)， 7.28 (1H, dd)， 7.53-7.57 (2H, m)， 7.74 (1H, dd) ， 7.80 (1H, d)， 8.05 (1H, d), 11..84 (1H, s), 13.09 (1H, s)
実施例 3 1 ( 1 )
実施例 3 1に示す方法と同様にして、 3 - [3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2
H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2,4-ジォキソ- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナ ゾリン- 5 -力ルボン酸メチルより、 以下に示す化合物を得た。 3 - [3- (3,4-ジヒ ドロキノ.リ ン- 1(2H)-ィルスルホエル）フエ二ル]- 2, 4-ジォ キソ- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸
Figure imgf000411_0001
一 NMR (DMSO- d6) δ 1.58-1.69 (2H， m)， 2.45-2.50 (2H, m) , 3.72-3.79 (2H， m), 7.06—7.20 (4H, m), 7.26 (1H， d), 7.52-7.65 (4H， m), 7.70 (1H， t)， 7.74—7.77 (1H, m), 11.70 (1H， s)
実施例 3 2
3— [2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)—ィルスノレホニノレ）フエ-ノレ ]-2， 4-ジォキソ- 1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -カルボン酸ナトリウ ム
Figure imgf000411_0002
3- [2 -ク口口- 5- (3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二, ル]- 2, 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸（0.19 g)、 1規定水酸化ナトリ ウム水溶液（0.357 ml)、 THF (3 ml), メタノール（ 2 ml)の混合物を室温で 10分間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を、 メタノール-ジェチルエーテルより結晶化して、 目的 物（0.19 g)を結晶として得た。
JH-NMR (CD30D) 6 1.63-1.71 (2H, m) , 2.45-2.50 (211， m)， 3.70-3.86 ( 2H, m), 7.05-7.18 (5H, m), 7.44 (1H, dd) , 7..59 (1H, d)， 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, d) , 7.70 (1H， d)
実施例 3 3
3- [2-ク口口- 5- (2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン - 1-ィルスル ホニル）-3-チェニル] - 2, 4-ジォキソ- 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5 - カルボン酸 2- (トリメチルシリル）ェチル 。
Figure imgf000412_0001
3-アミノブタル酸 1 - [2- (トリメチルシリル）ェチル ]2-メチル （1.38 g) と トリェチルァミン（0.87 ml)の THF (30 ml)溶液にトリホスゲン （0.46 g )の THF (10 ml)溶液を- 20でで滴下し、 60°Cで 0.5時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 沈殿を濾別、 濾液を濃縮して、 油状物を得た。
2 -クロロ- 5 -（2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルスノレ ホニル）チォフェン - 3-ァミン（1.07 g)と DMAP (0.76 g)の THF (20 ml)溶液 に、 上で得た油状物の THF (30 ml)溶液を室温で加え、 60°Cで一晩撹拌し た。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（2 :1〜： 1:1))、 目的物（1.57 g)を泡状物として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 0.05 (9Η, s)， 1.04—1.14 (2H， m)， 1.64 (2H, br s), 1.92 (2H， br s), 2.63 (2H, t)， 3.68 (2H, br s), 4.41-4.50 (2H， m) ， 7.11 (1H, dd)， 7.14-7.21 (5H， m), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, t)， 9. 65 (1H, br s)
実施例 3 3 ( 1)
実施例 3 3に示す方法と同様にして、 4 -（3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2H) - ィルスルホニル）チォフェン- 2 -ァミンより、 以下に示す化合物を得た。 3- [4- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）- 2-チェ二ル]- 2， 4 - ジォキソ- 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸 2- (トリメチル シリル）ェチル
Figure imgf000412_0002
'H-NMR (CDC13) 8 0.05 (9H, s), 1.08-1.13 (2H， m)， 1.69—1.78 (2H, m )， 2.58 (2H, t), 3.81 (2H, t)， 4.42-4.48 (2H, m) , 6.89 (1H， d), 7. 02-7.11 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m)， 7.63 (1H, t), 7.74 (1H, d)， 7. 74 (1H, d), 9.59 (1H, br s)
実施例 3 4
3 - [2-ク口口- 5- (2， 3,4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-：!-ベンゾァゼピン- 1-ィルスル ホニル）-3-チェ-ル]- 2， 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5 - カルポン酸
Figure imgf000413_0001
3 - [2 -ク口ロ- 5 -（2, 3, 4, 5_テ トラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン— 1-ィルス ルホニル）- 3-チェニル] - 2， 4-ジォキソ- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸 2- (トリメチルシリル）ェチル（1.41 g)の THF (50 ml)溶液に 、 1規定フッ化テトラプチルアンモニゥム- THF溶液（2.68 ml)を室温で加え 、 室温で一晩、 50°Cで 1日間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に て精製し（酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノール（3:1))、 メタノール -酢酸 ェチル -ジェチルエーテルより粉末化して、 目的物（0.26 g)を粉末として 得た。
-丽 R (DMS0 - d6) δ 1.57 (2H， br s)， 1.83 (2H， br s)， 2.61 (2H, t), 3.62 (2H， br s)， 6.86 (1H, d), 7.03 (1H， d) , 7.20-7.30 (4H, m)， 7 .53 (1H, t), 7.80 (1H, s) , 11.60 (1H, br s)
実施例 3 4 ( 1 )
実施例 3 4に示す方法と同様にして、 3-[4 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2 H)-ィルスルホニル） - 2-チェ-ル]- 2, 4-ジォキソ- 1,2， 3, 4 -テトラヒ ドロキ ナゾリン- 5 -力ルボン酸 2- ('トリメチルシリル）ェチルより、 以下に示す化 合物を得た。
3-[4- (3，4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル） - 2-チェニル] - 2， 4 - ジォキソ- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸
Figure imgf000414_0001
JH-NMR (DMS0-d6) 8 1.65—1.74 (2H, m)， 2.58 (2H, t)， 3.75 (2H， t)， 6.94-7.20 (6H, m)， 7.56-7,63 (2H, m), 8.13 (1H, d), 11,63 (1H, br s) .
実施例 3 5
5_({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチノレ）一 3— [2—ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]キナゾリン- 2， 4(1H , 3H)-ジオン
Figure imgf000414_0002
2 -（{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - N- [2-ク口口- 5- (3 ， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 6 -二トロべンズ アミ ド（0.12 g)の THF (10 ml)溶液を、 二酸化白金 (3 mg)存在下、 室温、, 常圧下でー晚水素添加した。 反応液に N，N -ジィソプロピルェチルァミン（0 .17 ml)を加え、 さらに氷冷下でトリホスゲン （59 mg)を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 して（へキサン-酢酸ェチル（3: 1〜 1:1))、 目的物（79 mg)を油状物として得 た。
!H-NMR (CDC13) δ 0.13 (3H， s)， 0.14 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.65-1. 73 (2H， m), 2.53 (2H, t), 3.72-3.89 (2H, m), 5.22 (2H, s)， 6.89 (1 H, dd), 7.02 (1H， dd)， 7:08 (1H, dt), 7.18 (1H, dt), 7.52-7.56 (3H ， m), 7.61 (1H, t)， 7.68 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 9.60 (1H， s) 実施例 3 6
3- [2-ク口口- 5-（3,4-ジヒ ドロキノ リン -1 (2H) -ィルスルホニル）フエニル ]-5 -（ヒ ドロキシメチル)キナゾリ ン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000415_0001
5 - ( { [tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 3- [2-ク口口 -5 - (3 , 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]キナゾリン- 2， 4(1 H，3H)-ジオン（79 mg)の THF (10 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプチルァ ンモニゥム- THF溶液（0.26 ml)を室温で加え、 そのまま 1日間撹拌した。 反 応液の溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜： 1:1))、 目的物 （33 mg)を粉末 として得た。
-腿 R (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.63-1.72 (2Η, m)， 2.52 (2H, t), 3.73-3.8 5 (2H, m), 4.39 (1H, t), 4.85—4.98 (2H， m)， 7.03 (1H, dd) , 7.08 (1 H, dt)， 7.17 (1H, dt), 7.23 (1H， d) , 7.29 (1H, d)， 7.50—7.59 (4H, m)， 7.72 (1H, d)， 11.57 (1H， s)
実施例 3 7 , 3- [6-ク口口- 3- (3,4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ-ル〉- 2-メチル フエ-ル]キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000415_0002
6-ク口口- 3- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H) -ィルスルホニル） -2 -メチル ァニリン （0.35 g)および DMAP (0.19 g)の THF (20 ml)溶液に室温で 2 -ィ ソシアナート安息香酸メチル （0.28 g)を加え、 65°Cでー晚撹拌した。 反 応液に 28 。/。ナトリウムメ トキシド-メ.タノール溶液（0.20 g)を室温で加え
、 そのまま 10分間撹拌した。'反応液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩酸おょぴ 炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜； 1:1))、 酢酸ェチル-ジェチ ルエーテル -ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物（0.21 g)を 結晶として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.74-1.83 (2Η, m) , 2.14 (3H, s)， 2.71 (2H ， t)， 3.66-3.82 (2H， m)， 7.01-7.14 (3H， m)， 7.20 (1H, dt) , 7.26 (1 H， d), 7.44 (1H, d)， 7.50 (1H, d) , 7.61 (1H, dt), 7.95 (1H， d) , 8. 07 (1H， dd), 11.42 (1H， s)
実施例 3 8
3 - [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）- 2-チェニル]キナゾ リン- 2， 4(1H, 3H) -ジオン
Figure imgf000416_0001
5- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）チォフエン- 2 -ァミン (80 mg)および DMAP (66 mg)の THF (10 ml)溶液に室温で 2-イソシアナ一ト 安息香酸メチル （72 mg)を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に 28 %ナト リウムメ トキシド-メタノール溶液（52 rag)を室温で加え、 そのまま 10分閒 撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン -酢酸ェチ ル（3:1〜： 1:1))、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物（4 2 mg)を結晶として得た。
】H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6 1.74-1.83 (2H, m)， 2.58 (2H, t), 3.84 (2H ， t), 7.04-7.12 (2H， m), 7.06 (1H, d), 7.16-7.22 (3H， m)， 7.26 (1H ， d), 7.59 (1H, ddd), 7.76 (1H, dd) , 8.07 (1H, dd), 11.33 (1H, s) 実施例 3 8 ( 1) 〜実施例 3 8 (3)
実施例 3 8に示す方法と向様にして、 対応するァミン （参考例 6 1、 参 考例 8 6、 参考例 8 6 ( 1 ) に記載の化合物） より、 以下に示す化合物を 得た。
実施例 3 8 ( 1) 3- (3 - {[3 - {[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5 -べ ンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィル]スルホ-ル }フエニル）キナゾリン- 2， 4 (1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000417_0001
¾一 NMR (CDC13) δ 0.12 ( ， s)， 0.96 (9Η， s), 3.03 (1Η, dd)， 3.32 ( 1H， dd), 4.11-4.23 (2H, m)， 4.38 (1H, ddd) , 7.00-7.09 (3H， m), 7.2 0 (1H， dt), 7.26 (1H, t) , 7.43 (1H, dd) , 7.47-7.65 (4H, m)， 7.74 (1 H, s)， 8.12 (1H, dd), 9.16 (1H， s)
実施例 3 8 (2)
3- [3 -（6， 7, 8, 9-テトラヒ ドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン - 5 -ィルチオ）フエ ニル]キナゾリン- 2, 4(1H，3H)-ジオン
Figure imgf000417_0002
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.27—1.47 (1H， m), 1.70-1.94 (3Η, m) , 1.97-2.17 (2H， m), 2.69-2.86 (1H， m), 3.14—3.28 (1H, m), 4.82-4.87 (1H， m) , 7.01-7.28 (7H, m), 7.33-7.42 (2H， m), 7.47 (1H, s), 7.66-7.75 (1H
， m), 7.95 (1H), 11.56 (1H， s)
実施例 3 8 (3)
3- {3- [(1-フエニルェチル）チォ]フェ二ル}キナゾリ ン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000417_0003
^一 NMR (DMS0-d6) δ 1.57 (3Η, d), 4.67 (1H， q), 7.14-7. 5 (11H, m) , 7.66-7.75 (1H, m), 7, 94 (1H， dd), 11.56 (lH, . s)
実施例 3 9
3- (3- {[3- ({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル) —2， 3—ジヒ ド ロ- 4H- 1, 4-ベンゾォキサジン- 4-ィル]スルホ二ル}フ ノレ）キナゾリン- 2 ， 4(1H， 3H)—ジオン
Figure imgf000418_0001
1) 3 -（{[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -4 - [(3-二トロフ ェニル）スルホ二ル]- 3,4-ジヒ ドロ- 2H- 1，4-ベンゾォキサジン（0, 27 g)の T HF (2 ml)およびメタノール（2 ml)溶液を、 10 % パラジウム炭素 (50 °/0含 水、 0.1 g)存在下、 室温、 常圧下でー晚水素添加した。 触媒を濾別後、 濾 液を濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製（へキサン-酢酸ェチル（3:1))、 3- {[3- ({[tert -プチル（ジメチル）シ リル]ォキシ }メチル） -2, 3-ジヒ ドロ- 4H- 1， 4 -べンゾォキサジン- 4-ィル]ス ルホニル}ァ二リン（0.26 g)を油状物として得た。
2) 上で得た油状物（0.26 g)および DMAP (0.15 g)の THF (15 ml)溶液に室 温で 2 -イソシアナート安息香酸メチル （0.16 g)を加え、 室温で一晩撹拌 した。 反応液に 28 fl /。ナトリウムメ トキシド-メタノール溶液（0.12 g)を室 温で加え、 そのまま 10分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩 酸おょぴ炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製して（へキサン-酢酸ェチル（3:1〜： 1:1))、 目的物（ 0.11 g)を泡状物として得た。 JH-NMR (CDC13) δ —0.02 (3H, s)， 0.01 (3H， s)， 0.84 (9H， s)， 3.32 ( 1H， dd)， 3.45 (1H， t)， 3.70 (1H, dd)， 4.26 (1H， dd) , 4, 31—4.37 (1H ， m), 6.81 (1H, dd), 6.93 (1H, ddd), 6.99 (1H, d)， 7.05 (1H， ddd) , 7.25 (1H, dt), 7.50-7.57 (3H, m), 7.62 (1H, ddd), 7.69 (1H， t) , 7 .91 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 10.15 (1H, s)
実施例 3 9 ( 1 )
実施例 3 9に示す方法と同様にして、 1- [(4-二トロ- 2-チェニル）スルホ ュル] -2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピンより、 以下に示す化合 物を得た。
3-[5-(2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン - 1-ィルスルホ -ル） - 3-チェニル]キナゾリン- 2，4(1H， 3H)—ジオン
Figure imgf000419_0001
^-NMR (CDC13 - DMSO- d6) 6 1.64 (2H, br s), 1.87—1.96 (2H, m) , 2.58- 2.62 (2H, m), 3.72 (2H, br s)， 7.15-7.25 (5H, m) , 7.35-7.41 (1H, m ), 7.52 (1H， d)， 7.57-7.63 (2H, m) , 8.10 (1H, d)， 11.19 (1H， s) , 実施例 4 0
3- {3- [(3-メ トキシ- 3， 4 -ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン- 5 (2H)-ィル） スルホニル]フエ-/レ}キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000419_0002
3 -メ トキシ- 5-[(3 -二ト口フエニル）スルホ -ル] -2, 3， 4， 5 -テトラヒ ド ロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン（0.12 g)、 臭化ニッケル（II) (3.7 mg), メタ ノール （5 ml)および THF (5 ml)の混合物に、 室温で水素化ホウ素ナトリ ゥム （38 mg)を加え、 そのまま 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物おょぴ DMAP (82 mg)の THF (15 ml)溶液に室温で 2-イソ シアナート安息香酸メチル （89 mg)を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液 に 28 %ナトリウムメ トキシド-メタノール溶液（65 mg)を室温で加え、 その まま 10分間撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した 。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサ ン-酢酸ェチル（3:；！〜 2:3))、 ジェチルエーテル-ジィソプロピルエーテル より結晶化して、 目的物（0.13 g)を結晶として得た。
— NMR (CDC13) δ 3.32-3.46 (1Η, m), 3.43 (3H, s), 3.68-3.76 (2H， m )， 4.05-4.13 (1H, m), 4.30-4.38 (1H， m) , 6.98-7.06 (3H， m)， 7.15-7 .29 (2H, m), 7.47—7.66 (5H， m), 7.81 (1H, s)， 8.13 (1H， d) , 8.78 ( 1H, s)
実施例 4 0 ( 1 ) 〜実施例 4 0 (3)
実施例 4 0に示す方法と同様にして、 対応する二トロ化合物 （参考例 6 4、 参考例 6 7、 参考例 6 8に記載の化合物） より、 以下に示す化合物を 得た。
実施例 4 0 ( 1 ) , 3- {3- [ (3-フルォロ -3, 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン- 5 (2H) -ィル） スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2,4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000420_0001
-匪 R (CDC13) δ 3.94 (1Η, br t)， 4.03-4.15 (3H, m), 4.89 (1H， br d)， 7.00—7.10 (3H, m) , 7.18—7.28 (2H, m)， 7.49—7.66 (5H, m) , 7.73 (1H, s), 8.14 (1H， d)， 9.01 (1H, s)
実施例 4 0 ( 2)
2 - [3- (2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル）フエニル] - N- メチル—N-フエニルァセ トアミ ド
Figure imgf000421_0001
JH-NMR (CDC13) 6 3.28 (3H, s)， 3.53 (2H， s)， 7.01-7.04 (2H， m) , 7. 12-7.17 (4H, m)， 7.20 (1H, dt)， 7.28-7.40 (4H, m)， 7.57 (1H, ddd),
8.11 (1H, dd), 9.40 (1H, s)
実施例 4 0 ( 3)
2 - [3- (2, 4 -ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエ二ル]- N - メチル- N-フエ二ノレプロパンアミ ド
Figure imgf000421_0002
:H-NMR (CDC13) 6 1.44 (3Η, d)， 3.25 (3H， s), 3.68 (1H， q) , 6.97—7· 16 (6H, m), 7.21 (1H, dt), 7.28—7.39 (4H, m), 7.55 (1H， dt), 8.12 (1H, d), 9.79 (1H, s)
実施例 4 1 ,
3 -（3- {[3 -(ヒ ドロキシメチル） -2， 3 -ジヒ ドロ- 4H-1, 4-ベンゾォキサジン -
4 -ィル]スルホ二ル}フエニル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000421_0003
3-（3-{[3- ({[tert-プチル（ジメチノレ）シリル]ォキシ }メチル） -2, 3 -ジヒ ド口 -4H- 1, 4-ベンゾォキサジン- 4-ィル]スルホュル }フエニル）キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン（97 mg)の THF (5 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプ チルアンモユウム- THF溶液（0.19 ml)を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌し た。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し（へキサン-酢酸ェチル（2:1〜： 1:2))、 ジェチルエーテル より粉末化して、 目的物 （53 mg)を粉末として得た。
^-NMR (CDC13) δ 2.50 (1Η, br s), 3.38 (1H, dd) , 3.51 (1H, dd)， 3. 61 (1H, dd), 4.14 (1H， d)， 4.38 (1H， br t), 6.79 (1H, dd) , 6.93 (1 H, dt)， 6.98 (1H, d), 7.07 (1H， dt), 7.23 (1H， t)， 7.53 (3H， s)， 7 .58. (1H, dt), 7.82 (1H, s)， 7.85 (1H， dd), 8.09 (1H， dd)
実施例 4 1 ( 1)
実施例 4 1に示す方法と同様にして、 3-(3- {[3 - {[tert -プチル（ジメチ ル）シリル]ォキシ }- 3， 4-ジヒ ドロ- 1， 5-ベンゾォキサゼピン- 5(2H)-ィル] スルホ二ル}フエニル）キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオンより、 以下に示す化 合物を得た。
3 - {3 - [(3-ヒ ドロキシ- 3， 4-ジヒ ドロ- 1, 5 -べンゾォキサゼピン - 5 (2H)-ィル )スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2,4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000422_0001
NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6 3.63—4.00 (5H， m) , 7.02 (1H， dd), 7.07 (1 H， dt), 7.18-7.26 (3H, m)， 7.46 (1H, dd), 7.50-7.55 (3H, m)， 7.61 (1H, dt), 7.86 (1H， s)， 8.09 (1H, dd), 11.31 (1H， s)
実施例 42
3- (2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -5 -（2, 3， 4, 5 -テト ラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1 -ィルスルホニル）チォフエン- 2-カルボ 二トリル
Figure imgf000422_0002
3 -（2， 4-ジォキソ -1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル） -5- (2， 3， 4， 5 -テ トラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルスルホニル）チォフェン- 2 -カル ボキサミ ド（45 mg)、 DMF (0.5 ml)、 塩化チォニル （20 μ 1) , THF (5 ml) の混合物を、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液 に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し（へキサン -酢酸ェチル（4:1〜； 1:1))、 ジィソプ 口ピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物（13 mg)を粉末として得 た。.
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.66 (2Η, br s), 1.92 (2H, t), .2.55-2.59 (2H， m)， 3.74 (2H, br s), 7.17-7.37 (6H, m)， 7.46 (1H, s), 7.62 (1 H, dt), 8.10 (1H, dd), 11.46 (1H, s)
実施例 4 3
2- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -5 -（2, 3, 4, 5 -テト ラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホニル）チォフエン- 3-力ルポ 二トリル
Figure imgf000423_0001
N - [3 -シァノ -5 -（2, 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィルス ルホエル）- 2-チェ二ル]- 2-ニトロべンズアミ ド（0.11 g)の THF (5 ml)およ ぴメタノール（5 ml)溶液を、 10 % パラジウム炭素 （50 。/。含水、 0.1 g)存 在下、 室温、 常圧下で 1時間水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮し て、 固体（0.14 g)を得た。
上で得た固体と N，N-ジィソプロピルェチルァミン（0.20 ml)の THF (10 m 1)溶液にトリホスゲン （68 mg)を- 30°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集 めた有機層を無水硫酸マグネシウム 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン-酢 酸ェチル（2:；！〜 1:1))、 酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目 的物（58 mg)を結晶として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.66 (2H， br s)， 1.90—1.97 (2H， m)， 2.61 (2H, t), 3.73 (2H, br s)， 7.19-7.34 (6H， m)， 7.58 (1H, s)， 7.65 (1 H， dt), 8.12 (1H, dd), 11.66 (1H， s)
実施例 44
4—ク口ロー 3 -（2, 4 -ジォキソ— 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H)—ィノレ）— N—メチ ル- N-ピリジン- 2-ィルベンズアミ ド
Figure imgf000424_0001
3 -ァミノ- 4 -クロ口- N -メチル- N-ピリジン- 2-ィルベンズアミ ド（0.61 g) および DMAP (0.43 g)の THF (30 ml)溶液に室温で 2-イソシアナート安息香 酸メチル （0.50 g)を加え、 65°Cで一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留 去し、 残留物を 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカ ゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル-ジ ェチルエーテルより結晶化して、 目的物 （0.37 g)を結晶として得た。
NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6 3.56 (3H, s)， 6.91 (1H, d)， 7.08 (1H， dd— d )， 7.19 (1H, dt), 7.24 (1H, d) , 7.31-7.42 (3H, m) , 7.54-7.62 (2H， m), 8.03 (1H, dd), 8.42 (1H, ddd), 11.30 (1H, s)
実施例 4 5
3 - [5- ( { [tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 2, 4-ジォキソ- 1，
4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル] -4-ク口口- N-メチル- N -フエエルベン ズァミ ド
Figure imgf000424_0002
2 -ァミノ- 6- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）安息香酸 メチル（2.61 g)と トリェチルァミン（1.64 ml)の THF (30 ml)溶液にトリホ スゲン （0.87 g)の THF (10 ml)溶液を- 20°Cで滴下し、 室温で 0.5時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 沈殿を濾別、 濾液を濃縮して、 油状 物を得た。
3-ァミノ- 4 -クロ口- N-メチル -N -フエ-ルペンズアミ ド（1.54 g)と DMAP (1.44 g)の THF (40 ml)溶液に、 上で得た油状物の THF (20 ml)溶液を室温 で加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を塩化アンモェゥム水溶液に注ぎ 、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、.溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテ ル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物 （2.99 g)を結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.13 (3H， s), 0.14 (3H, s), 0.98 (9H， s)， 3.51 (3 H, s), 5.20 (2H, s)， 6.90 (1H, d), 7.07—7.35 (8H, m) , 7.56-7.66 (2 H, m), 9.35 (1H, br s)
実施例 4 5 ( 1 )
実施例 4 5に示す方法と同様にして、 2-アミノ- 6- ({[tert-ブチル（ジメ チル）シリル]ォキシ }メチル）安息香酸メチルと 3-アミノ- 4 -クロロ- N-メチ ル- N-ピリジン- 2-ィルベンズアミ ドより、 以下に示す化合物を得た。
3- [5- ({[tert-プチル (ジメチル)シリル]ォキシ)メチル） -2， 4 -ジォキソ -1，
4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル] -4-ク口口- N-メチル- N-ピリジン- 2-ィ ルベンズァミ ド
Figure imgf000425_0001
'H-NMR (CDC13) δ 0.13 (6H， s)， 0.98 (9Η, s), 3.59 (3H， s)， 5.19 (2 H, s), 6.90 (2H， d)， 7.07 (1H， t)， 7.33 (1H， s)， 7.42 (2H， s), 7.5 4-7.66 (3H， m)， 8.43 (1H， d)， 9. 6 (1H, s)
実施例 4 6
4 -クロ口- 3- [5 -（ヒ ドロキジメチル）- 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-メチル- N-フエニルベンズァミ ド
Figure imgf000426_0001
3 - [5- ({[tert-プチル（ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） -2， 4 -ジォキソ- 1，4—ジヒ ドロキナゾリ ン— 3 (2H)-ィル] -4-ク口口— N-メチル- N-フエ-ルべ ンズアミ ド（2.89 g)の THF (50 ml)溶液に、 1規定フッ化テトラプチルアン モニゥム- THF溶液（10.5 ml)を室温で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応 液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテルより結晶化して、 目的物 （2.0 2 g)を結晶として得た。
匪 R (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.49 (3H， s.)， 4.32 (1H, t)， 4.79 (1H, dd) , 4.92 (1H, dd), 7.08 (2H, d) , 7.18-7.23 (4H, m) , 7.28—7.33 (2H, m )， 7.38-7.46 (2H, m)， 7.55 (1H， t)， 11.44 (1H, s)
実施例 4 6 ( 1 )
実施例 4 6に示す方法と同様にして、 3- [5- ({[tert -ブチル（ジメチル) シリル]ォキシ }メチル） - 2,4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィ ル] - 4-クロ口- N-メチル ピリジン- 2-ィルベンズアミ ドより、 以下に示 す化合物を得た。
4 -クロ口- 3- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-メチル - N-ピリジン- 2-ィルベンズアミ ド
Figure imgf000426_0002
JH-NMR (CDC13 -難 0- d6) δ 3.57 (3Η, s), 4.39 (1H, t)， 4.83 (1H, dd) ， .92 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.19-7.27 (3H, m) , 7 .47 (2H, s)， 7.53-7.63 (2H, m) , 8. 2-8.43 (1H, m), 11.49 (1H， s) 実施例 4 7
3-[2 -ク口口- 5- (2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスル ホニル） - 3-チェ二ル] - 5- (ヒ ドロキシメチル）キナゾリン- 2， 4 (1H, 3H) -ジォ ン
Figure imgf000427_0001
1) 7 -ァミノ- 2 -べンゾフラン一 1 (3Η) -オン（500 mg)、 トリェチルァミン（0 . 98 ml) , THF (10 ml)の混合物にト リホスゲン（0· 35 g)の THF (1 ml)溶液 を - 40°Cで加え、 - 30〜0°Cで 1時間撹拌した。 室温に昇温（5分）後不溶物を 濾去し、 THFで洗浄した。 母液と洗液を合わせて濃縮した。 得られた残渣 と 2-ク口ロ- 5- (2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィルスル ホニル）チォフェン- 3-ァミ ン（1. 20 g)および THF (16 ml)の混合物に室温で DMAP (0. 61 g)を加え、 20時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 THFで洗浄した 。 母液と洗液を合わせ、 酢酸ェチルと食塩水で分配した。 有機層を 1規定 塩酸、 食塩水で洗浄後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (酢酸ェチル -へキサン）、 酢酸ェチルより結晶化して、 N- [2-クロ口- 5- (2,， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホュル）- 3-チェ二 ル] -N， -（3 -ォキソ -1, 3-ジヒ ドロ- 2 -べンゾフラン - 4 -ィル）尿素（1. 00 g)を 結晶として得た。
2) N- [2-クロ口 - 5- (2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ - 1H-1 -べンゾァゼピン -；!-ィル スルホ二ノレ）- 3-チェニル] -N， -（3-ォキソ -1， 3-ジヒ ドロ- 2 -ベンゾフラン- 4 -ィル）尿素（0. 95 g)、 ナトリ ウムメ トキシド（0. 15 g)、 およびメタノー ル（15 ml)の混合物を 70°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液の溶媒 を減圧留去した。 残留物に水を加え、 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液をシリカゲ^カラムクロマトグラフィ一にて精製 し（酢酸ェチル）、 酢酸ェチルより結晶化して、 目的物（836 mg)を結晶とし て得た。 .
!H-NMR (CDC13) 6 1. 60-1. 70 (2Η, m)， 1. 88-1. 96 (2H， m) , 2. 55—2. 70 (
2H， m)， 3. 5-3. 9 (2H, br s)， 3. 91 (1H, t) , 4. 89 (1H, dd) , 4. 95 (1H， dd), 7.04-7.07 (1H, m), 7.17-7.30 (5H, m) , 7.35—7.39 (1H, m)， 7.6
2 (1H， t)， 9.63 (1H， br s)
実施例 4 7 ( 1) 〜実施例 4 7 ( 2)
実施例 4 7に示す方法と同様にして、 7-ァミノ- 2-ベンゾフラン- 1(3H) - オンと、 3- (3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリンまたは 5-ァミノ- N-ェチル -N-フエ二ルチオフェン- 3 -カルボキサミ ドより、 以下 に示す化合物を得た。
実施例 4 7 ( 1 )
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 5 -(ヒ ド 口キシメチル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000428_0001
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.68 (2H， m) , 2.45-2.50 (2Η, m), 3.74-3.78 (2Η, m), 4.93 (2H, d)， 5.24 (1H, t) , 7.06-7.19 (4H， m)， 7. 6-7.69 (7H， m), 11.51 (1H， br s)
実施例 4 7 (2)
N -ェチル- 5- [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2， 4 -ジォキソ- 1,4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)ーィル]- N-フエ二ルチオフエン- 3-力ルポキサミ ド
Figure imgf000428_0002
-薩 R (薦0 - d6) δ 1.10 (3Η, t)， 3.83 (2H, q), 4,91 (2H, d)， 5.25 (1H， t), 6.85 (1H, d), 7.05-7.15 (2H, m)， 7.23-7.37 (3H, m) , 7.38- 7.50 (3H, m), 7.65 (1H， t), 11.52 (1H， s)
実施例 4 8 3 - [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4-ジォ キソ- 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -カルパルデヒ ド
Figure imgf000429_0001
3 - [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル] - 5 -(ヒ ドロキシメチル）キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン（300 mg)、 二酸化マンガ ン（2.10 g)、 DMF(6 ml)の混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応物を酢酸 ェチルで希釈した後、 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 DMFで洗浄した 。 母液と冼液を合わせて濃縮し、 残留物を酢酸ェチルから結晶化して目的 物（267 mg)を結晶として得た。
¾一 NMR (DMSO— d6) δ 1.60-1.68 (2H， m), 2.46-2.51 (2H, m)， 3.74-3.78 (2H, m)， 7.06—7.08 (2H, m)， 7.12—7.19 (1H， m), 7.39 (1H， d) , 7.46 (1H， d), 7.52-7.69 (4H, m) , 7.78-7.83 (2H, m)， 10.75 (1H, s), 11.
85 (1H, br s)
実施例 4 9 、 3- {3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4- ジォキソ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン— 5—ィル }ァク リル酸ェチル
Figure imgf000429_0002
(ジエトキシホスホリル）酢酸ェチル（365 mg)と DMF(4 ml)の混合物に水 素化ナトリウム（60%油性、 65 mg)を室温で加え 20分間撹拌した。 3- [3-(3
，4 -ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2, 4-ジォキソ -1,
2, 3， 4 -テ トラヒ ドロキナゾリン - 5 -カルパルデヒ ド（250 mg)を加え、 40分 間撹拌した。 反応物を水に ¾ぎ、 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮して得た残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一にて精製し（酢酸ェチル -へキサン）、 目的物（256 mg
)を固体として得た（約 7： 1の E体、 Z体混合物）。 ^-NMR (CDC13) 6 1.16 (3HX1/8, t), 1.32 (3HX7/8, t) , 1.62—1.71 (2H ， m), 2.48—2.54 (2H, m)， 3.79-3.83 (2H, m)， 4.07 (2HX1/8, q)， 4.26
(2HX7/8, q), 6.03 (1HX1/8, d).， 6.24 (1HX7/8, d)， 6.96—7.79 (llH+1 HX1/8, m), 8.71 (1HX7/8, d), 9.41 (1HX1/8, br s)， 9.67 (1HX7/8, br s)
実施例 5 0
3- {3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2, 4 - ジォキソ- 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000430_0001
3-{3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエ二ル]- 2， 4 -ジォキソ -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }ァク リル酸ェチル（ 100 mg)、 10%パラジウム炭素（50%含水、 8 mg)、 エタノール（7 ml)と DMF (3 ml)の混合物を水素雰囲気下、 室温で 36時間撹拌した。 触媒をセライ ト を用いて濾去し、 エタノールで洗浄した。 母液と洗液を合わせて濃縮して 得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸ェチ ル-へキサン）、 ジェチルエーテルより結晶化して目的物（81 mg)を結晶と して得た。
^- MR (CDCI3) δ 1.22 (3Η, t)， 1.63-1.72 (2H， m), 2.50 (2H， t)， 2. 64 (2H， t)， 3.43 (2H, t), 3.79-3.83 (2H, m)， 4.10 (2H, q) , 6.85-6. 88 (1H, m)， 7.02-7.11 (3H, m)， 7.16-7.21 (1H， m)， 7.45-7.57 (4H, m ), 7.61-7.64 (1H, m) , 7.77—7.80 (1H, m), 9.33 (1H， s)
実施例 5 1
3 - {3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン - 1 H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 - ジォキソ- 1,2， 3, 4-テトラヒ'ドロキナゾリン- 5-ィル }プロパン酸
Figure imgf000430_0002
3 - {3 - [3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2， 4 -ジォキソ- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル}プロパン酸ェチル（ 45 mg)、 1規定水酸化ナトリ ウム（0.5 ml)とメタノール（1 ml)の混合物を 室温で 3時間撹拌した。 反応物を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し（酢 酸ェチル -へキサン）、 目的物（33 mg)を結晶として得た。
^-NMR (DMSO— d6) 6 1.59-1.68 (2H， m), 2.45—2.50 (4H, m), 3.24-3.29
(2H, m), 3.74-3.78 (2H， m), 7.03-7.20 (5H, m)， 7.53-7.68 (6H, m) ,
11.51 (1H, s)， 12.09 (1H, br s)
実施例 5 1 ( 1 )
実施例 5 1に示す方法と同様にして、 3- [2 -クロロ - 5 -（3， 4-ジヒ ドロキ ノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2-ォキソ- 1, 2, 3， 4 -テトラヒ ド 口キナゾリン- 5-カルボン酸ェチルより、 以下に示す化合物を得た。
3 - [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2-ォキソ - 1，2，3,4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸
Figure imgf000431_0001
JH-NMR (DMSO- d6) δ 1.59-1.71 (2H， m) , 2,41-2.49 (2H， m) , 3.75—3.86 (2H， m), 4.97 (2H, s)， 7.03—7.24 (4H， m)， 7.33 (1H, t), 7.49-7.63 (3H, m), 7.76 (1H, d)， 7.81 (1H, d) , 9.86 (1H, brs)
実施例 5 2
3-[3-(3, 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -5- [(ジメ チルアミノ）メチル]キナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000431_0002
3 - [3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 5 -（ヒ ドロキシメチル）キナゾリン- 2，4(1H，3H)-ジオン（4.0 g)、 トリエチルアミ ン（3.6 ml)と DMF(50 ml)の混合物に塩化メタンスルホニル（1.3 ml)を 0°C で加えた。 室温で 2日間撹拌後、 反応物を酢酸ェチル -水で分配した。 有機 層を水洗後、 シリカゲルカラムグロマトグラフィ一にて精製し（酢酸ェチ ル-へキサン）、 固体（4.04 g)を得た。
上記固体（97 mg)と DMF(1.0 ml)の混合物に 2規定ジメチルァミン - THF溶 液（0.5 ml)を室温で加え、 24時間撹拌した。 反応物を酢酸ェチル -水で分 配した。 有機層を水洗後、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し（酢酸ェチル -へキサン）、 目的物（71 mg)を結晶として得た。
一 NMR (CDC13) δ 1.65-1.73 (2Η, m)， 2.33 (6H， s), 2.51 (2H， t), 3. 80-3.84 (2H， m) , 3.97 (2H, s)， 6.88-6.91 (1H， m)， 7.01-7. 10 (2H， m )， 7.16—7.22 (1H， m) , 7.42-7.61 (6H， m)， 7.77—7.80 (1H, m)， 9.2-9. 5 (1H, br s)
実施例 5 3
{3 - [3_(3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2, 4 -ジ ォキソ - 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }ァセトニ トリル
Figure imgf000432_0001
3-[3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 5 -（ヒ ドロキシメチル）キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン（4.0 g)、 トリエチルアミ ン（3.6 ml)と DMF(50 ml)の混合物に塩化メタンスルホニル （1.3 ml)を 0°C で加えた。 室温で 2日間撹拌後、 反応物を酢酸ェチル -水で分配した。 有機 層を水洗後、 シリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し（酢酸ェチ ル-へキサン）、 固体（4.04 g)を得た。
上記固体（84 mg)とジメチルスル キシド（1.2 ml)の混合物にシアン化 カリ ウム（24 mg)を室温で加え、 18時間撹拌した。 反応物を酢酸ェチル-水 で分配した。 有機層を水洗後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し（酢酸ェチル -へキサン）、 目的物（53 mg)を結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.69 (2H， m)， 2.47-2.51 (2Η, m) , 3.74-3.78 (2H, m)， 4.37 (2H, s), 7.07-7.29 (5H, m), 7.16-7.22 (1H, m)， 7.5 6-7.74 (6H， m), 11.69 (1H, s)
実施例 54
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 5- [(メチ ルチオ）メチル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H) -ジオン
Figure imgf000433_0001
3- [3- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル] -5- (ヒ ドロキシメチル）キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン（4.0 g)、 トリェチルアミ ン（3.6 ml)と DMF(50 ml)の混合物に塩化メタンスルホニル （1.3 ml)を 0°C で加えた。 室温で 23間撹拌後、 反応物を酢酸ェチル -水で分配した。 有機 層を水洗後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し' (酢酸ェチ ル-へキサン）、 固体（4.04 g)を得た。
上記固体（200 mg)と DMF(2.0 ml)の混合物にナトリゥムチオメチラ一ト（ 35 mg)を室温で加え、 18時間撹拌した。 反応物を酢酸ェチル -水で分配レ た。 有機層を水洗後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ 酢酸ェチル -へキサン）、 目的物（154 mg)を結晶として得た。
】11一 NMR (DMS0-d6) δ 1.60—1.69 (2H， m), 1.95 (3H， s)， 2.47—2.51 (2H, m), 3.74—3.78 (2H， m) , 4.15 (2H, s)， 7.05—7.09 (3H, m)， 7.15-7.20 (2H, m)， 7.55-7.69 (6H， m) , 11.58 (1 s)
実施例 5 5
3 - [3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホュル）フエニル] - 5- [(メチ ルスルホニル）メチル]キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000433_0002
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2Η)-ィルスルホニル）フエ-ル] - 5 - [(メ チルチオ）メチル]キナゾリ ン- 2， 4(1Η， 3Η)-ジオン（65 mg)、 3-クロ口過安 息香酸（70%、 75 mg)と. DMF(1.0 ml)の混合物を室温で 60時間撹拌した。 亜 硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を炭酸ナトリウム、 水で順次洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製して（酢酸ェチル -へキサン）、 目的物（48 mg) を結晶として得た。
NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.69 (2Η, m), 2.46-2.51 (2H， m)， 2.80 (3H, s)， 3.74—3.78 (2H, m) , 5.18 (2H, s)， 7,08—7.31 (2H， m)， 7.55—7.74
(6H, m), 11.74 (1H, s)
実施例 5 6
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエニル] -2， 4-ジォ キソ- 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン - 5-カルパルデヒ ド ォキシム
Figure imgf000434_0001
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2, 4-ジ 才キソ - 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5 -カルパルデヒ ド (50 mg)、 塩 酸ヒ ドロキシルァミン（15 mg)と N-メチルピロリ ドン（2 ml)の混合物を 80 °Cで 16時間撹拌した。 反応物を室温に冷却後、 酢酸ェチル -水で分配した 。 有機層を水洗後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢 酸ェチル -へキサン）、 目的物（32 mg)を結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.58-1.68 (2Η, m), 2.47-2.50 (2H, m)， 3.73-3.77 (2H， m)， 7.07-7.27 (4H, m)， 7.49-7.73 (7H, m), 9.06 (1H, s), 11.3 8 (1H， s)， 11.64 (1H, br. s)
実施例 5 7
3 - [3 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 5 -（1H-テ トラゾール -5-ィルメチル） ^ナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000434_0002
{3- [3- (3, 4—ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)—イノレスルホニル）フエ二ル]- 2,4— ジォキソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }ァセトニトリル（120 mg)、 アジ化ナトリ ウム（83 mg)、 塩化アンモユウム（68 mg)と DMF (3.0 ml) の混合物を 90°Cで 2日間撹拌した。 アジ化ナトリ ゥム（165 mg)と塩化アン モニゥム（136 mg)を加え、 110 で 24時間撹拌した。 反応物を室温に冷却 後、.酢酸ェチル -水で分配した。 有機層を水洗後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し（酢酸ェチル-メタノール）、 目的物（20 mg)を結 晶として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.54—1.62 (2Η, m), 2.41—2.45 (2H, m)， 3.70-3.74 (2H, m), 4.69 (2H, s)， 7.05—7.25 (5H, m), 7.51—7.69 (6H， m), 11.6 6 (1H, s)
実施例 5 8
3- (3- {[2- (ヒ ドロキシメチル） -2, 3 -ジヒ ドロ- 4H-1, 4 -べンゾォキサジン -
4-ィル]スルホ二ル}フエ-ル）キナゾリ ン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000435_0001
{4- [(3 -ァミノフエニル）スルホエル]- 3， 4-ジヒ ドロ- 2Η- 1, 4-ベンゾォキ サジン- 2-ィル }メタノール（481 mg)、 2-イソシアナート安息香酸メチル（3
99 mg)、 DMAP(275 mg)、 THF(9 ml)の溶液を室温で 2時間振盪した後、 トリ スァミン樹脂（Argonaut社， 4.36mmol/g, 516 mg)を加え、 室温でさらに 15 時間振盪した。 樹脂を濾去レた後、 ァセトニトリルで洗浄し、 濾液 ·洗液 を合わせて減圧濃縮した。 残留物を タノール（10 ml)に懸濁し、 ナトリ ゥムメ トキシド（28%メタノール溶液）（347 mg)を加え、 75°Cで 15分間加熟 した後、 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水
、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 W ェチル -へキサン（1:2〜2:1)で溶出する画分を減圧濃縮して得られる結晶 を濾取して、 目的物（370 mg)を得た。
-腿 (DMS0-d6) δ 3.13-3.39 (1Η, m) , 3.51-3.60 (3H， m) , 4.30 (1H, d), 4.86 (1H, t)， 6.86 (1H， d)， 6.93 (1H, t)， 7.09 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.56 (1H, d〉， 7.63-7.75 (4H, m), 7.95 (1H, d), 7.98 (1H, s), 11.66 (1H, s)
実施例 5 8 ( 1 ) 〜実施例 5 8 (2)
実施例 5 8に示す方法と同様にして、 4- [(3 -ァミノフエニル）スルホュ ル]- 1 -メチル- 3， 4-ジヒ ドロキノキサリン- 2(1H)-オンまたは 5-[(3-ァミノ フエニル）スルホニル] -卜メチル- 1， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 2H- 1, 5 -べンゾジ ァゼピン - 2-オンを 2 -ィソシアナ一ト安息香酸メチルと反応させて、 以下 に示す化合物を得た。
実施例 5 8 ( 1 )
3 - {3 - [(4 -メチル- 3-ォキソ -3， 4 -ジヒ ドロキノキサリン- 1(2H)-ィル）スル ホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2,4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000436_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 2.81 (3Η, s), 4.40 (2H， s)， 7, 04 (1H， d)， 7.10- 7.26 (4H， m), 7.32 (1H， t)， 7.51-7.53 (2H， m) , 7.61-7.77 (3H, m), 7.90-7.98 (1H, m)， 11.58 (1H， s)
実施例 5 8 ( 2)
3 - {3- [(5 -メチル -4-ォキソ -2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 1， 5 -べンゾジァゼ ピン- 1-ィル）スノレホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000437_0001
iH—NMR (DMS0-d6) δ 2. 35—2. 39 (2H, m) , 2. 75 (3H, s)， 3. 88-4. 50 (2H， m) , 7. 19-7. 38 (5H， m) , 7. 41-7. 47 (1H, m)， 7. 56 (1H， s) , 7. 64-7. 74 (4H, m) , 7. 92 (1H, d) , 11. 55 (1H, s)
実施例 5 9
3 - {3- [ (3-メチル- 2 -ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ- 4H- 1， 4 -べンゾォキサジン- 4 -ィ ル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2， 4 (1H, 3H) -ジオン
Figure imgf000437_0002
4- [ (3_ァミノフエニル）スルホ二ル]— 3—メチノレー 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1， 4一べ ンゾォキサジン- 2-オン（285 mg)、 2-イソシアナート安息香酸メチル（238 mg)、 DMAP (164 mg)、 THF (5. 5 ml)の溶液を室温で 2時間振盪した後、 トリ スァミ ン樹脂（Argonaut社， 4. 36mmol/g, 308 mg)をカ卩え、 室温でさらに 15 時間振盪した。 樹脂を濾去した後、 ァセトニトリルで洗浄し、 濾液 ·洗液 を合わせて減圧濃縮した。 残留物をメタノール（6 ml)に懸濁し、 ナトリ ウ ムメ トキシド（28%メタノ^"ル溶液）（207 mg)を加え、 75°Cで 10分間加熱し た後、 水に注ぎ、 2規定塩酸で弱酸性（pH3)として酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄.、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残留物をトルエン（20 ml)に溶解し、 P -トルエンスル ホン酸一水和物（171 mg)を加えて 90°Cで 1時間加熱した後、 飽和重曹水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られる結晶を濾取して 、 目的物（42 mg)を得た.。
JH-NMR (DMS0 - d6) δ 1.25 (3H, d)， 5.04 (1H， q), 7.15-7.26 (3H, m) , 7.30 (1H， t)， 7.39 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.68-7.74 (4H， m)， 7.92 (1H, d)， 11.59 (1H, s)
実施例 6 0
3-{3-[(l, 1 -ジォキシド- 2, 3-ジヒ ドロ- 4H - 1， 4-ベンゾチアジン- 4-ィル）ス ルホニル]フエ二ノレ }キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000438_0001
3 - [3- (2, 3-ジヒ ドロ - 4H- 1， 4-ベンゾチアジン -4-ィルスルホニル）フエ二 ル]キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン（300 mg)、 3-クロ口過安息香酸（252 mg )、 ジクロロメタン（10 ml)の混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、 飽和重 曹水に注ぎ、 酢酸ェチル - THF(3:1)で抽出した。 有機層を水と飽和食塩水 で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出する 画分を減圧濃縮して得られる結晶を濾取して、 目的物（156 mg)を得た。
NMR (DMS0-d6) δ 3.66 (2Η, t)， 4.47 (2H, t)， 7.21—7.26 (2H, m), 7.42 (1H， ddd), 7.57-7.83 (7H, m)， 7.94 (1H， dd), 8.13 (1H， s), 11 .63 (1H, s)
実施例 6 0 ( 1)
実施例 6 0に示す方法と同様にして、 3 - [2 -クロロ- 5-（2, 3 -ジヒ ドロ- 4, 卜べンゾチアゼピン- 1(5H)-ィルスルホニル）フエニル]キナゾリン -2， 4(1H , 3H)-ジオンより、 以下に示す化合物を得た。
3- {2-ク口口- 5- [(4， 4 -ジォキシド- 2， 3-ジヒ ドロ- 4, 1 -べンゾチアゼピン - 1 (5H)-ィル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2，4(1H, 3H)-ジオン W
Figure imgf000439_0001
!H-NMR (CDCI3) S 3.47-4.14 (6H, m)， 7.03 (1H， d) , 7.08—7.13 (1H, m ), 7.26-7.38 (4H, m)， 7.64 (1H, dt), 7.75 (1H， d) , 7.79 (1H, d), 7 .85 (1H, dd), 8.15 (1H， d)， 9.35 (1H, s)
実施例 6 1
1 - {[3- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエニル]ス ルホエル }- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リン- 6 -力ルボン酸
Figure imgf000439_0002
1-{[3-(2, 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）フエ-ル]、 スルホ二ル} - 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン- 6 -力ルボン酸メチル（386 mg )をメタノール（3 ml)と THF(2 ml)の混液に懸濁し、 2規定水酸化ナトリ ウ ム水溶液（1.2 ml)を加え、 50でで 50分間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 2規定塩酸で弱酸性（PH3)とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 目的物 (288 mg)を得た。
!H-NMR (DMS0-d6) 8 1.71 (2H， quintet), 2.63 (2Η， t)， 3.83 (2Η， t)， 7.21-7.26 (2Η, m) , 7.66-7.74 (7H, m), 7.90 (1H, s) , 7.94 (1H, d)， 11.61 (1H, s)， 12.84 (1H， s)
実施例 6 2
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポニル）フエニル]キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000440_0001
3- (2, 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル）安息香酸（100 m g)を THF(3 ml)に懸濁し、 塩化ォキサリル（67 mg)と DMF(6 z 1)を加え、 室 温で 2時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を THF(3 ml)に懸濁し て、 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン（57 mg)とピリジン（34 mg)の THF(3 ml )溶液に加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取し て、 目的物（97 mg)を得た。
一 NMR (DMS0-d6) δ 1.95 (2Η, quintet), 2.82 (2H, t) , 3.75 (2H， t)， 6.96—7.04 (3H, m)， 7.16—7.24 (3H, m)， 7.32—7.46 (4H, m)， 7.68 (1H ， t), 7.93 (1H, dd), 11.54 (1H, s)
実施例 6 3
{3-[3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -ジ ォキソ -1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }酢酸ェチル
Figure imgf000440_0002
2 -アミノ-6 -(2 -エトキシ -2 -ォキソェチル）安息香酸メチル（1.1 g)、 ト リェチルァミン（2.37 ml)のジク口 pメタン（15 ml)溶液にトリホスゲン（5
04 mg)の THF(5 ml)溶液を 0°Cにおいて少しずつ加えた後、 窒素雰囲気下に おいて 1時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を THF(15 ml)に溶かした後、 3 -（3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリ ニルスルホニル）ァニリ ン（1.34 g)、 DMAP(1.59 g)を加えて、 窒素雰囲気 下、 室温で終夜撹拌した.。 酢酸ェチルを加えた後、 1規定塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下 で溶媒を留去した。 得られた固体を酢酸ェチルで洗って目的物（1.93 g)を 結晶として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.10 (3Η, t)， 1.54-1.69 (2H， m), 2.43-2.52 (2H， m),. 3.71-3.78 (2H， m)， 3.94-4.06 (4H, m), 7.04-7.10 (3H， m), 7.1 4-7.20 (2H, m)， 7.50-7.66 (6H， m), 11.61 (1H， s)
実施例 6 3 ( 1 ) 〜実施例 6 3 ( 2 )
実施例 6 3に示す方法と同様にして、 2-アミノ- 6 -（2-ェトキシ- 1-メチ ル- 2-ォキソェチル）安息香酸メチルと 3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニル スルホュル）ァニリン、 または、 2-ァミノ- 6- (2-エトキシ- 2 -ォキソェチル )安息香酸メチルと 2 -ク口ロ- 5- (2， 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼ ピン- 1-ィルスルホニル）チォフェン- 3-アミンより、 以下に示す化合物を 得た。
実施例 6 3 ( 1 )
2- {3- [3— (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -, ジォキソ- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000441_0001
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.39 (3H, d), 1.57-1.69 (2H， m) , 2.45-2.53 (2H, m) , 3.72-3.78 (2H, m) , 3.99 (2H， q) , 4.69-4.91 (1H， m)， 7.02-7.11 (3H， m)， 7.13-7.21 (2H， m), 7.51-7.69 (6H， m)， 11.6 0 (1H, s)
実施例 6 3 ( 2 )
{3- [2-ク口口- 5- (2， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 1-ベンゾァゼピン - 1 -ィルス ルホニル）- 3-チェ二ル]- 2,4-ジォキソ- 1， 2, 3,4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }酢酸ェチル
Figure imgf000442_0001
'H-NMR (DMSO- d6) δ 1.12 (3H， t) , 1.48-1.63 (2H， m) , 1.77—1.88 (2H, m), 2.53—2.61 (2H， m)， 3.53—3.73 (2H, m), 3.93-4.15 (4H， m), 7.12 (1H, d)， 7.18-7.31 (5H, m)， 7.65 (1H， t)， 7.77 (1H, s) , 11.76 (1H
， s)
実施例 6 4
{3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -ジ ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン- 5-ィル}酢酸
Figure imgf000442_0002
{3 - [3- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 - ジォキソ- 1， 2， 3,4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }酢酸ェチル（1.0 g)の エタノール（50 ml)-THF(50 ml)溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（5.78 ml)を加えて、 60°Cで 4時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 0°Cに おいて水で薄め、 更に 1規定塩酸（8 ml)を加えて酸性にして、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた 。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結 晶化して目的物（898 mg)を結晶として得た。
- NMR (DMS0-d6) 6 1.56—1.68 (2H, m)， 2.43-2.53 (2H, m)， 3.72-3.8
0 (2H, m), 3.97 (2H, s)， 7.04—7.11 (3H, m) , 7.12-7.22 (2H, m)， 7.5 3- 7.66 (6H, m), 11.58. (1H, s), 12.03 (1H, s)
実施例 6 4 ( 1 ) 〜実施例 6 4 (2)
実施例 64に示す方法と同様にして、 2- {3 - [3 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホュル）フエニル ]-2，4-ジォキソ- 1，2，3，4-テトラヒ ドロキ ナゾリン- 5-ィル }プロパン酸ェチル、 または、 {3- [2-クロ口- 5- (2, 3,4， 5- テトラヒ ドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホニル）- 3 -チェニル ]-2，
4-ジォキソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }酢酸ェチルより、 以下に示す化合物を得た。
実施例 6 4 ( 1 )
2 - {3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2，4 - ジォキソ- 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }プロパン酸
Figure imgf000443_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.38 (3Η, d), 1.57-1.69 (2H， m)， 2.44-2.54 (2H, m)， 3.72-3.80 (2H, m) , 4.71-5.01 (1H， m), 7.02-7.21 (5H， m)， 7.5
4- 7.67 (6H， m), 11.57 (1H， s)， 12.09 (1H， br s)
実施例 6 4 ( 2)
{3 - [2-ク口口- 5- (2， 3,4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン -1 -ィルス ルホニル）- 3 -チェ二ル]- 2, 4 -ジォキソ -1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン-
5-ィル }酢酸
Figure imgf000443_0002
-應 R (DMSO - d6) δ 1.51-1.64 (2H， m), 1.76—1.88 (2H, m) , 2.54-2.66 (2H, m), 3.54-3.71 (2H, m)， 3.93 (1H, d)， 4.07 (1H, d) , 7.10 (1H， d)， 7.16-7.32 (5H, m)， 7.64 (1H, t) , 7.76 (1H, s)， 11.74 (1H， s)， 12.10 (1H, br s)
実施例 6 5
2- {3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホ -ル）フエニル] - 2， 4 - ジォキソ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン -5-ィル }ァセトアミ ド
Figure imgf000444_0001
{3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H) -ィルスルホ二ル）フヱニル] -2， 4 - ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }酢酸（100 mg)、 トリ ェチルァミン（0.071 ml)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾール（34.3 mg)、 塩化アンモニゥム（I3.6 mg)の DMF(5 ml)溶液に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （48.7 mg)と DMAP(2 mg)を加えて、 室温で終夜撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した後、 有機層を 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 得られた残渣をジイソ プロピルエーテル-酢酸ェチルから再結晶して、 目的物（41.3 mg)を結晶と して得た。
^i-NMR (DMS0-d6) δ 1.58-1.68 (2Η, m), 2.43-2.55 (2H, m)， 3.72-3.79
(2H， m), 3.92 (2H, s)， 6.73 (1H， s)， 6.98—7.22 (6H， m) , 7.52—7.66 (6H, m), 11.54 (1H， s)
実施例 6 5 ( 1 ) 〜実施例 6 5 ( 2 )
実施例 6 5に示す方法と同様にして、 2-{3-[3-（3，4-ジヒ ドロキノ リン-
1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル]- 2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキ ナゾリン- 5-ィル }プロパン酸、 または、 {3- [2-クロ口- 5-（2， 3, 4， 5-テトラ ヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1-ィルスルホニル）- 3-チェ二ル]- 2, 4-ジォ キソ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ .ドロキナゾリン- 5-ィル }酢酸より、 以下に示す化 合物を得た。
実施例 6 5 ( 1)
2- {3 - [2-ク口口- 5- (2， 3， 4, 5 -テ トラヒ ドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 1 -ィル スルホ二ル）- 3-チェ二ル]- 2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5-ィル }ァセトアミ ド
Figure imgf000445_0001
NMR (DMS0-d6) δ 1.51-1.65 (2H， m)， 1.78-1.90 (2H， m), 2.56- 2.65 (2H, m)， 3.54-3.73 (2H, m)， 3.89 (1H, d), 3.99 (1H, d) , 6.78 (1H， s)， 7.05 (1H, d), 7.13-7.33 (6H， m)， 7.61 (1H, t), 7.76 (1H, s),
11.69 (1H, s) 、 実施例 6 5 (2)
2 - {3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -2, 4- ジォキソ- 1, 2,3,4-テ トラヒ ドロキナゾリ ン- 5 -ィル }プロパンァミ ド
Figure imgf000445_0002
JH-NMR (DMS0-d6) 6 1.29 (3H， d)，. 1.59—1.69 (2H， m) , 2.45-2.53 (2H, m)， 3.72-3.80 (2H， m)， 4.97-5.09 (1H， m)， 6.81 (1H, s)， 6.98 (1H, s)， 7.04-7.22 (5H, m) , 7.53-7.71 (6H, m), 11.56 (1H, s)
実施例 6 6
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 5- (2-ヒ ドロキシェチル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000446_0001
{3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2,4 - ジォキソ- 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }酢酸ェチル（150 mg) の THF(15 ml)懸濁液に水素化ホウ素リチウム（37.8 mg)の THF(4 ml)溶液を 加えた後、 窒素雰囲気下、 50°Cにおいて 6時間撹拌した。 水と飽和食塩水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣を分取 HPLCで精製した。 得られた固体をジィソプロピルエーテルで洗い目的物（5 .7 mg)を結晶として得た。
一 NMR (DMS0— d6) δ 1.58-1.69 (2H， m)， 2.41-2.53 (2H, m) , 3.20—3.29 (2H, m)， 3.52-3.61 (2H， m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.53 (1H， t), 6.9, 9—7.22 (5H, m), 7.51-7.69 (6H, m)， 11.47 (1H， s)
実施例 6 7
3-[3- (3，4-ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]ピリ ド [3， 2- d]ピリ ミジン- 2， 4(1H, 3H)—ジオン
Figure imgf000446_0002
2 -（エトキシカルボニル）ニコチン酸 （1.4 g)、 トリェチルァミン（1.45 ¾1)の THF(40 ml)溶液にアジ化ジフエニルホスホリル（2.01 ml)を加えた後 、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 更に 85°Cにおいて 3時間撹拌した 後、 0°Cに冷却して 3 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン（2.28 g)、 DMAP(2.54. g)を加えて、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した 。 水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で冼ぃ硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去し た後、 得られた固体を酢酸ェチルで洗って、 目的物（1.98 g)を結晶として 得た。
¾一 NMR (DMSO— d6) δ 1.61-1.72 (2Η, m)， 2.45-2.53 (2H, m) , 3.73-3.81 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.14-7.22 (1H， m)， 7.49-7.73 (6H， m) , 7.81-7.86 (1H, m) , 8.51 (1H, dd)， 11.67 (1H， s)
実施例 6 8
3- [3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン - 1 (2H)-ィルスルホニル）フエュル]ピリ ド [3， 2 - d]ピリ ミジン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン 5-ォキシド
Figure imgf000447_0001
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン - 1 (2Η) ィルスルホニル）フエニル]ピリ ド[ 3，2- d]ピリ ミジン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン（200 mg)の DMF(10 ml)溶液に 3-クロ 口過安息香酸（70%、 1.17 g)を加えた後、 室温で 1週間撹拌した。 0°Cにお いてチォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去した後、 酢酸ェチル-ジイソプロピ ルエーテルから結晶化して、 目的物（103 mg)を結晶として得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.59—1.71 (2Η, m), 2. 4-2.53 (2H， m)， 3.71-3.80 (2H， m), 7.03 (1H, dd), 7.06— 7..11 (2H, m)， 7.14—7.22 (1H, m) , 7.4 4-7.67 (5H， m)， 7.78-7.82 (1H, m)， 8.06 (1H， dd) , 11.81 (1H， s) 実施例 6 9
3 - [3 -（6， 7， 8， 9-テトラヒ ドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン - 5-ィルスルフィ二 ル）フエュル]キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン 3- [3- (6, 7, 8, 9-テトラヒ ドロ- 5Η-ベンゾ [7]アンヌレン- 5-ィルチオ）フ ェニル]キナゾリ ン- 2, 4(1Η, 3Η)-ジオン（75 mg)の DMF(10 ml)溶液に 3-クロ 口過安息香酸（70%、 59 mg)を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 0°Cにおい てチォ硫酸ナトリ ウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1:1〜酢酸ェチル）で精製 し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化して、 目的物（27 mg)を結晶とし て得た。
MS (ESI+, m/e) 431 (M+l)
実施例 6 9 ( 1 ) 、 実施例 69に示す方法と同様にして、 3 - {3-[(1 -フエニルェチル）チォ] フエ二ル}キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオンより、 以下に示す化合物を得た
3- {3- [(1-フエニルェチル）スルフィュル]フエ二ル}キナゾリン -2, 4(1H， 3H ) -ジオン
Figure imgf000448_0001
MS (ESI+, m/e) 391 (M+l)
実施例 70
3-[3-(6, 7,8， 9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [7]アンヌレン- 5-ィルスルホニル )フエニル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000449_0001
3 - [3- (6, 7， 8, 9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [7]アンヌレン- 5-ィルチオ）フ ヱ-ル]キナゾリン- 2， 4 (1H， 3H)-ジオン（75 mg)の DMF(10 ml)溶液に 3-クロ 口過安息香酸（70%、 178 mg)を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 0°Cにお いてチォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチノレ =7: 3〜へキサン：酢酸ェ チル = 1:1)で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化して、 目的物（4 3 mg)を結晶として得た。
】H-腿 (DMSO— d6) δ 1.32-1.65 (2Η, m), 1.75-2.10 (3H， m) , 2.14-2.32
(1H， m)， 2.51-2.66 (1H, m), 3.15—3.39 (1H， m), 4.85 (1H， t)， 6.9 7—7.08 (2H, m), 7.12-7.30 (4H, m), 7.64-7.76 (4H， m), 7.89-7.92 (1 H， m)， 7.97 (1H， dd)， 11.63 (1H, s)
実施例 7 0 ( 1 )
実施例 70に示す方法と同様にして、 3 - {3- [(1 -フエ-ルェチル）チォ] フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオンより、 以下に示す化合物を得た 3- {3- [(1 -フエ-ルェチル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H) - ジオン
Figure imgf000450_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.58 (3H, d), 4.72 (1H, q), 7.21—7.35 (7H, m) , 7.57-7.75 (4H， m)， 7.82-7.86 (1H， m)， 7.97 (1H， dd) , 11.63 (1H, s) 実施例 7 1
N -ェチル -3- [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-フエニルベンズアミ ド '
Figure imgf000450_0002
3 - [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2Η )-ィル]安息香酸（150 mg)、 N-ェチルァニリ ン（87.2 mg)、 N-メチルイミダ ゾール（59.1 mg)の DMF(10 ml)溶液に 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （138 mg)を加えて、 窒素雰囲気下、 室温で終 夜撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で 洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:1〜 酢酸ェチル）で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化して目的物（66 mg)を結晶として得た。
JH-NMR (DMS0 - d6) δ 1.09 (3Η, t)，. 3.85 (2H, q) , 4.91 (2H， d), 5.22 (1H, t)， 7.08-7.35 (10H, m)， 7.46 (1H, d), 7.65 (1H, t) , 11.46 (1H ， s)
実施例 7 1 ( 1 ) 〜実施例 7 1 ( 2)
実施例 7 1に示す方法と同様にして、 3 - [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2, 4 -ジ ォキソ -1,4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル]安息香酸と N -（2 -メ トキシェ チル）ァュリン、 または、 4- [5- ({[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）-2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル] - 5 -ク口ロチ ォフエン- 2 -力ルボン酸と 2- (メチルァミノ）- 1-フエニルェタノールょり、 以下に示す化合物を得た。
実施例 7 1 ( 1 )
3 - [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)- ィノレ]—N—（2—メ トキシェチル）- N-フエエルベンズアミ ド
Figure imgf000451_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 3.22 (3Η, s)， 3.48 (2H， t)， 3.98 (2H, t)， 4.91 (2H， d), 5.22 (1H, t)， 7.08-7.35 (10H, m), 7.46 (1H, d), 7.65 (1H, t), 11.46 (1H, s) , 実施例 7 1 ( 2)
4- [5- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2, 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル] -5-クロ口- N- (2-ヒ ドロキシ -2-フエ二 ルェチル）- N-メチルチオフエン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000451_0002
'H-NMR (CDC13) δ 0.12 (6H, s), 0.97 (9H, s)， 3.21 (3H， s), 3.62—3. 93 (2H， m), 5.08 (1H, br s)， 5.26 (2H, d)， 6.98 (1H， d)， 7.24-7.46
(6H, m)， 7.60—7.73 (2H， m), 9.88 (1H， br s)
実施例 7 2
5-ク口ロ- N-シク口へキシル -4- (5-ホルミル- 2，4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロ キナゾリ ン- 3 (2H)-ィル） -N-メチルチオフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000452_0001
5 -ク口口- 4— (5-ホルミル- 2， 4ージォキソ- 1， 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H ) -ィル）チォフェン- 2-カルボン酸（200 mg)の THF(10 ml)溶液に、 DMFを一 滴加えた後、 塩化ォキサリル（0.06 ml)を加えた。 室温で 30分間撹拌した 後、 この混合物を N -メチルシクロへキサンアミン（84 mg)、 ピリジン（0,23 ml)の THF(10 ml)溶液に 0°Cにおいて少しずつ加えた。 窒素雰囲気下、 室 温において終夜撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を濾去 した後、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =2:；！〜 1:4)で精製し、 THF-ジイソプロピルエーテルから再結晶 して目的物（57 mg)を結晶として得た。
腿 R (DMS0-d6) δ 1.06-1.19 (1H， m)， 1.21—1.39 (2H, m) , 1.47-1.84 (7H, m), 2.99 (3H, br s), 4.03-4.26 (1H, m) , 7.44 (1H， dd), 7.50 (1H, dd), 7.54 (1H, s)， 7.86 (1H, t)， 10.78 (1H, s)， 12.04 (1H， s) 実施例 7 2 ( 1) 〜実施例 7 2 ( 1 2)
実施例 7 2に示す方法と同様にして、 5-ク口口- 4- (5-ホルミル- 2, 4 -ジ ォキソ -1,4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル）チォフェン - 2 -力ルボン酸と 対応する市販のァミンより、 以下に示す化合物を得た。
実施例 7 2 ( 1)
5—ク口口— N— (2—ク口口フエ二ノレ）— 4— (5—ホノレミノレ- 2， 4—ジォキソ— 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン -3 (2H)-ィル） -N-メチルチオフェン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000452_0002
】H— NMR (DMS0-d6) δ 3.28 (3H， s), 7.08 (1H, s)， 7.41 (1H， d)， 7.45 (1H， d)， 7.48-7.60 (2H, m)， 7.64—7.75 (2H, m), 7.82 (1H， t)， 10.72
(1H, s), 11.96 (1H, s)
実施例 7 2 (2)
5 -ク口口— N— (3—ク口 口 フエ二ル）— 4— (5—ホ /レミノレ— 2, 4—ジォキソ— 1, 4—ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N-メチルチオフエン- 2-カルポキサミ ド
Figure imgf000453_0001
JH-NMR (DMS0 - d6) δ 3.35 (3Η, s) , 6.94 (1Η, s), 7.37-7.55 (5H, m)， 7.64-7.68 (1H, m) , 7.82 (1H， t) , 10.73 (1H, s), 11.96 (1H， s) 実施例 7 2 (3 )
5 -ク口口- N- (4-ク口口フエ二ル）- 4- (5-ホルミル- 2,4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル） - N-メチルチオフエン- 2-カルポキサミ ド
、
Figure imgf000453_0002
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.33 (3Η， s) , 6.95 (1Η, s) , 7.38—7.59 (6Η, m) , 7.82 (1Η, t), 10.73 (1Η, s), 11.96 (1H， s)
実施例 7 2 (4)
5 -ク口口- 4 -（5-ホルミル— 2， 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)- ィル） - N-メチル- N- (2-メチルフエニル）チォフエン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000453_0003
'H-NMR (DMSO— d6) δ 2.20 (3H, d)， 3.27 (3H， s)， 7.15 (1H, d)， 7.32- 7.48 (6H， m), 7.82 (1H, t) , 10.72 (1H, s) , 11.96 (1H， s) 実施例 7 2 ( 5)
5—ク口口— 4— (5—ホノレミノレ— 2, 4—ジォキソ— 1, 4—ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H)— ィル） - N-メチノレ- N -（3 -メチルフエニル）チォフエン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000454_0001
^-NMR (DMS0 - d6) δ 2.34 (3Η, s)， 3.33 (3H， s)， 6.93 (1H, s)， 7.20- 7.31 (3H， m)， 7.35-7.47 (3H, m)， 7.82 (1H， t), 10.72 (1H, s)， 11.9 6 (1H， s)
実施例 7 2 (6)
5-ク口口- 4- (5-ホルミル- 2，4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) - ィル） - N-メチル- N- (4-メチルフエニル）チォフエン- 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000454_0002
一 NMR (DMS0-d6) δ 2.36 (3H， s)， 3.31 (3H, s), 7.08 (1H， s)， 7.28- 7.36 (4H， m), 7.41 (1H， dd), 7.45 (1H, del), 7.82 (1H， t), 10.72 (1 H, s)， 11.95 (1H， s)
実施例 7 2 ( 7)
5 -ク口 口- 4— (5-ホルミノレ- 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H) - ィル） -N-メチル ピリジン- 2-ィルチオフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000454_0003
'H-NMR (DMS0-d6) δ 3.41 (3H, s)， 6.83 (1H, s), 7.36-7.54 (4H, m) , 7.83 (1H, t, J=7.8Hz)3 7.91 (1H， td, J-7.8, 2.0Hz), 8.51 (1H， dd， J=4.9， l.lHz), 10.72 (1H, s), 11.94 (1H, s)
実施例 7 2 ( 8)
5 -ク口口- N- (2-フルォロフエ二ル）- 4- (5-ホルミル- 2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジ ヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル） -N-メチルチオフェン- 2 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000455_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.32 (3H, s), 7.07 (1H, s)， 7.31—7.48 (4H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.60—7.68 (1H, m), 7.82 (1H, t), 10.72 (1H, s)，
11.96 (1H， s)
実施例 7 2 (9)
5 -ク口ロ- 4- (5 -ホルミル- 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)- ィル）- N-メチル- N- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]チォフエン- 2-カル ボキサミ ド 、
Figure imgf000455_0002
-匪 R (DMS0 - d6) δ 3.30 (3Η, s)， 6.84 (1H， d)， 7.35-7.46 (2H, m) , 7.73-7.98 (5H, m)， 10.71 (1H, s)， 11.95 (1H， br s)
実施例 7 2 ( 1 0)
5-ク口口— 4- (5-ホノレミノレ— 2, 4—ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン— 3(2H) - ィル） - N -メチル - N-[2- (トリフルォ Pメ トキシ）フエ-ル]チォフェン- 2 -力 ルポキサミ ド
Figure imgf000456_0001
-匪 R (DMSO - d6) δ 3.31 (3H, s)， 6.95 (1H, s)， 7.38-7.47 (2H, m) , 7.50-7.65 (3H, m) , 7.71-7.87 (2H， m)， 10.72 (1H, s), 11.95 (1H, s) 実施例 7 2 ( 1 1 )
5-ク口口- 4- (5-ホルミル- 2, 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)- ィル） - N- (2-メ トキシフエニル） -N-メチルチオフェン- 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000456_0002
一 NMR (DMS0-d6) δ 3.23 (3Η, s)， 3.78 (3H, s), 7.05-7.25 (3H, m) , 7.38-7.53 (4H, m) , 7.82 (1H， t), 10.72 (1H， s), 11.96 (1H， br s) 実施例 7 2 ( 1 2)
5-ク口口- N- (3-フルォロフエ二ル）- 4- (5-ホルミル- 2， 4-ジォキソ- 1, 4 -ジ ヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） - N -メチルチオフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000456_0003
- NMR (DMS0 - d6) δ 3.35 (3Η, s)， 6.89 (1H, s), 7.25-7.33 (2H, m) 7.37-7.56 (4H， m)， 7.82 (1H， t)， 10.72 (1H， s), 11.95 (1H, br s) 実施例 7 3
5-ク口口- N-シク口へキシル -4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル] - N-メチルチオフェン- 2-力ルポキサ: ド、
Figure imgf000457_0001
5 -ク口口- Ν-シク口へキシル -4- (5-ホルミル— 2， 4-ジォキソ- 1， 4—ジヒ ド 口キナゾリン- 3 (2Η)-ィル） -Ν-メチルチオフェン- 2-カルボキサミ ド（45 mg )の THF(5 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（6.2 mg)を 0°Cにおいて加え た後、 窒素雰囲気下、 0°Cにおいて 30分間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた 。 減圧下で溶媒を濾去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1〜酢酸ェチル）で精製し、 THF-ジィ ソプロピルエーテルから再結晶して目的物（32 mg)を結晶と して得た。
丽 R (DMS0-d6) δ 1.06-1.41 (3H， m), 1.45-1.84 (7H， m), 2.99 (3H, s)， 4.00-4.26 (1H, m) , 4.95 (2H, d), 5.29 (1H， t), 7.14 (1H， d), 7.44-7.60 (2H, m), 7.70 (1H， t)， 11.68 (1H， s)
実施例 7 3 ( 1) 〜実施例 7 3 ( 1 2) 、 実施例 7 3に示す方法と同様にして、 実施例 7 2 ( 1) 〜実施例 7 2 ( 1 2) に記載の化合物より、 以下に示す化合物を得た。
実施例 73 ( 1 )
5 -ク口口- N- (2-ク口口フエ-ル）- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4 -ジォキ ソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル] - N-メチルチオフエン- 2-力ルポ キサミ ド
Figure imgf000457_0002
JH-NMR (DMS0-d6) 8 3.28 (3H， s), 4.89 (2Η, d), 5.26 (1H, t)， 7.02 (1H, s), 7.09 (1H， d)， 7.45-7.59 (3H， m)， 7.63—7.73 (3H, m), 11.61 (1H， s) 実施例 7 3 ( 2)
5-ク口口- N- (3-ク口口フエ-ル）- 4 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2, 4 -ジォキ ソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル] - N -メチルチオフェン- 2 -カルボ キサミ ド
Figure imgf000458_0001
一 NMR (DMS0— d6) δ 3.35 (3Η, s), 4.89 (2H, d), 5.26 (1H, t)， 6.87 (1H， s)， 7.09 (1H， d), 7.39—7.53 (4H, m) , 7.61—7.71 (2H, m) , 11.61
(1H, s)
実施例 7 3 ( 3)
5—ク口口— N— (4—クロロフエ二ノレ）— 4— [5— (ヒ ドロキシメチノレ）— 2， 4—ジォキ ソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル] - N -メチルチオフェン- 2 -カルボ キサミ ド
Figure imgf000458_0002
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.33 (3Η, s), 4.90 (2H， d)， 5.26 (1H， t)， 6.90 (1H， s), 7.09 (1H, d), 7.44-7.58 (5H, m) , 7.67 (1H, t), 11.61 (1H, s)
実施例 7 3 (4)
5 -クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-メチル- N- (2-メチルフ ニル）チォフェン- 2 -カルボキ サミ ド Hひ CI' H3C
^- MR (DMSO- d6) δ 2.20 (3H, s)， 3.27 (3H, s)， 4.90 (2H， d), 5.26 (1H, t), 7.03-7.13 (2H, m), 7.33—7.51 (5H, m), 7.67 (1H, t), 11.61
(1H, s)
実施例 7 3 (5)
5 -クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン -3(2H)-ィル] - N-メチル- N- (3-メチルフエニル）チォフェン- 2 -カルボキ サミ ド
Figure imgf000459_0001
】H_腿 (DMS0-d6) 8 2.34 (3Η, s)， 3.33 (3H， s)， 4.89 (2H， d), 5.26 (1H， t), 6.82 (1H, s), 7.09 (1H， d), 7.22-7.31 (3H, m), 7.34-7.51 (2H, m), 7.67 (1H, t), 11.61 (1H， s)
実施例 7 3 (6)
5 -クロ口- 4 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィノレ]- N -メチル- N -（4-メチルフエニル）チォフェン- 2 -カルボキ サミ ド
Figure imgf000459_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ 2.36 (3Η， s)， 3.31 (3Η, s), 4.90 (2Η， d), 5.26 (1Η， t), 7.00 (1Η, s), 7.10 (1H, d)， 7.30-7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d)， 7.67 (1H, t), 11.60 (1H， s) 実施例 73 (7)
5-ク口ロ- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N -メチル- N-ピリジン- 2-ィルチオフエン- 2-カルボキサミ ド、
Figure imgf000460_0001
JH-NMR (DMS0-d6) δ 3.41 (3H， s), 4,90 (2Η, d), 5.26 (1H， t), 6.80 (1H， s), 7.09 (1H, d)， 7.36-7.42 (1H， m) , 7.45-7.54 (2H, m) , 7.67 (1H, t), 7.91 (1H, td), 8.49-8.53 (1H， m), 11.59 (1H， s)
実施例 7 3 ( 8)
5-ク口口- N- (2-フルォロフエ-ル） - 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4 -ジォキ ソ -1,4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル] - N-メチルチオフェン - 2 -カルボ キサミ ド
Figure imgf000460_0002
^-NMR (DMS0 - d6) δ 3.32 (3Η, s), 4.90 (2H, d), 5.27 (1H， t), 7.02 (1H， s)， 7.10 (1H, d), 7.32—7.59 (4H, m), 7.60-7.71 (2H, m) , 11.61
(1H, s)
実施例 7 3 ( 9)
5-クロ口- 4- [5 -（ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-メチル- N- [2- (ドリフルォロメチル）フエニル]チォフエ ン -2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000461_0001
XH-NMR (DMSO— d6) 6 3.30 (3H, s)， 4.88 (2H, d)， 5.26 (1H, t)， 6.79 (1H, s)， 7.08 (1H, d)， 7.46 (1H, d) , 7.66 (1H, t), 7.72—7.98 (4H， m), 11.59 (1H， s)
実施例 7 3 ( 1 0)
5 -クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン— 3(2H)—ィノレ]- N—メチル— N— [2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]チオフ ェン- 2 -力 レポキサミ ド
Figure imgf000461_0002
'H-NMR (DMS0-d6) 8 3.31 (3H, s), 4.89 (2H, d), 5.26 (1H, t), 6.87 (1H, br s), 7.09 (1H， d) , 7.44-7.80 (6H, m), 11.60 (1H, s) 実施例 7 3 ( 1 1 )
5-クロ口- 4- [5 -(ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン -3(2H)-ィル] - N- (2-メ トキシフエニル） -N-メチルチオフエン- 2-カルボ キサミ ド
Figure imgf000461_0003
一 NMR (DMSO— d6) δ 3.23 (3Η, s) , 3.79 (3Η， s)， 4.90 (2Η, d), 5.27 (1Η， t)， 7.03-7.13 (3Η, m)， 7.21 (1H, d) , 7.41 (1H， dd), 7.45-7.54
(2H， m), 7.67 (1H, t), 11.62 (1H， s)
実施例 7 3 ( 1 2) 5 -ク口口- N- (3-フルォロフエ二ル）- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） - 2， 4-ジォキ ソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル] - N-メチルチオフエン- 2-カルボ キサミ ド
Figure imgf000462_0001
- NMR (DMS0-d6) δ 3.35 (3Η, s), 4.89 (2H， d) , 5.26 (1H， t)， 6.83 (1H， s)， 7.06—7.11 (1H， m), 7.24—7.33 (2H, m) , 7.41—7.57 (3H， m), 7.66 (1H， t)， 11.60 (1H， s)
実施例 7 4
4 - [5- ({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）-2， 4-ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィル] - 5 -ク口ロ- N -ィソブチル- N -メチルチ ォフェン- 2-力ルポキサミ ド '
Figure imgf000462_0002
4- [5_({[tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 2, 4-ジォキソ - 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3 (2H)-ィル] -5-ク口口チォフェン- 2-カルボン酸 (100 mg)、 N-イソプチルメチルァミン （56 mg)および N， N-ジイソプロピル ェチルァミン（0,056 ml)の DMF (3 ml)溶液に 50%プロパンホスホン酸 無水 物の酢酸ェチル溶液（250 mg)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフ.ィ一にて精製して目的物 （51 mg) を アモルファスとして得た。 '
¾一 NMR (DMS0— d6) δ 0.10 (6Η, s), 0.87 (6H, d)， 0.94 (9H, s), 1.91—
2.07 (1H, m), 3.25-3.40 (2H， m)， 3.05-3.27 (3H, m), 5.16 (2H, s),
7.17 (1H, d), 7.49 (1H， d) , 7.60 (1H, br s)， 7.74 (1H, t) , 11.72 ( 1H, br s)
実施例 74 ( 1)
実施例 74に示す方法と同様にして、 4-[5- ({[tert-ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ }メチル） - 2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィ ル] - 5-ク口口チォフエン- 2-カルボン酸を N-メチルイソプロピルァミンと 反応させて、 以下に示す化合物を得た。
4-[5- ({[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル] -5-ク口口- N-ィソプロピル- N-メチル チォフェン- 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000463_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 0.04—0.14 (6H, m)， 0.91—0.98 (9H, m) , 1.17 (6H， d)， 2.97 (3H, s), 4.56 (1H, br s), 5.16 (2H, s)， 7.17 (1H， d) , 7,.
46-7.58 (2H， m) , 7.74 (1H, t), 11.70 (1H， br s)
実施例 7 5
3 - [5- (3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルカルポ二ル）- 2- (トリフルォロメ チル）フエニル]キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000463_0002
2 -ァミノ- N - [5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H) -ィルカルボニル） - 2 -（ト リフルォロメチル）フエニル]ベンズアミ ド（24 mg)の THF(lOml)溶液を 5°C に冷却した後、 トリホスゲン（23 mg)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で希釈した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 目的物 mg)をアモルファスとして得た。
JH-NMR (CDCI3) δ 1.96 - 2.18 (2H， m)， 2.85 (2H, t)， 3.78—3.91 (1H, m )， 3.96-4.08 (1H， m)， 6.78—7.09 (4H， m)， 7.12-7.25 (2H， m) , 7.49—7 .56 (2H， m), 7.56—7.65 (1H, m)， 7.72 (1H, d)， 8.09 (1H, dd) , 9.62 (1H， s)
実施例 7 6
3- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）フエニル ]-3, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2 (1H)-オン
Figure imgf000464_0001
2-ク口口- 5— (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ-ル）- N- (2 --ト 口ベンジル）ァニリン（247 mg)と臭化二ッケル（II) (4 mg)の THFノメタノ一 ル（10 ml/ 10 ml)溶液を 5°Cに冷却し、 テトラヒ ドロホウ酸ナトリウム（12 0 mg)をゆつく り加え、 そのまま 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルお よび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した後、 有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄、 乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣を THF(lOml)に溶解した。 この反応液を 5°Cに冷却した後、 トリホ スゲン（240 mg)を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルお よび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルか ら再結晶して目的物（122 mg)を結晶として得た。
JH-NMR (CDCI3) δ 1.61-1.78 (2H， m), 2.30—2.68 (2H， m)， 3.60—4.02 ( 2H, m), 4.49-4.75 (2H, m)， 6.73 ,(1H, d) , 6.96—7.15 (5H, m) , 7.16-7 .25 (2H, m), 7.39-7.46 (1H， m) , 7.47-7.54 (1H， m)， 7.65 (1H， d)， 7 .78 (1H, dd)
実施例 7 7
3-[2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-6 -フルオロ- 3， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2 (1H) -オン
Figure imgf000465_0001
2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）- N -（5-フル ォロ- 2- -ト口ベンジル）ァニリン（97 mg)と還元鉄（350 mg)のェタノ一ル（ 10 ml)溶液に、 濃塩酸（10 ml)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 反応液を 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を THF(5 ml)に溶解した。 この反応液に、 トリホスゲン（103 mg)を加え、 そ のまま 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水 溶液で希釈した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン -酢酸ェチルから再結晶して目 的物（66 mg)を結晶として得た。
-醒 (CDC13) 6 1.63-1.81 (2Η, m)， 2.30-2.68 (2H， m)， 3.58-4.06, ( 2H， m), 4.46-4.71 (2H, m)， 6.68 (1H, dd) , 6.77 (1H， dd), 6.87—6.97 (1H, m)， 7.01—7.07 (1H， m)， 7.07—7.15 (1H, m), 7.17—7.25 (1H, m)， 7. 4 (1H, d), 7.51 (1H， d)， 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, s) , 7.78 (1H, d)
実施例 7 7 ( 1) 〜実施例 7 7 (4) X
実施例 7 7に示す方法と同様にして、 参考例 94 (2) 〜参考例 94 ( 5) の化合物より、 以下に示す化合物を得た。
実施例 7 7 ( 1 )
3-[2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-6-メ トキシ- 3, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 2 (1H)-オン
Figure imgf000465_0002
^- MR (CDC13) S 1.62—1.79 (2H, m)， 2.32—2.68 (2H， m), 3.62—3.76 ( 1H， m), 3.78 (3H, s)， 3.85-4.01 (1H, m) , 4. 8-4.70 (2H， m)， 6.61 ( 1H， d)， 6.66 (1H, d), 6.79 (1H, dd) , 6.86 (1H， s), 7.01-7.07 (1H, m), 7.07—7.15 (1H, m) , 7.16-7.25 (1H, m)， 7.42 (1H， dd)， 7.50 (1H, d)， 7.65 (1H, d)， 7.78 (1H, d)
実施例 7 7 (2)
6-ブロモ -3- [2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエュル ]-3, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2(1H)-オン
Figure imgf000466_0001
JH-NMR (CDCI3) δ 1.63—1.81 (2H， m)， 2.30—2.67 (2H, m)， 3.62—4.05 ( 2H, m), 4.44-4.69 (2H, m) , 6.62 (1H, d)， 7.00-7.08 (1H, m)， 7.07—7 .15 (1H, m)， 7.16—7.25 (2H， m)， 7.31 (1H, dd) , 7.45 (1H， dd), 7.52
(1H, d), 7.64 (1H， d) , 7.70-7.83 (2H, m)
実施例 7 7 (3)
3 - [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル, ] -7—フルォロ- 3， 4-ジヒ ドロキナゾリン— 2(1H)-オン
Figure imgf000466_0002
^-NMR (CDCI3) δ 1.63-1.80 (2Η, m) , 2.32-2.66 (2Η, m)， 3.61-4.04 ( 2Η， m), 4.48-4.71 (2Η, m) , 6.46 (1H， dd) , 6.65-6.76 (1H， m) , 6.94 - 7.25 (4H， m), 7.42 (1H, dd), 7.47-7.55 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.72
(1H， s)， 7.79 (1H， d)
実施例 7 7 (4)
7 -プロモ- 3- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエュル] -3， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2(1H)-オン
Figure imgf000467_0001
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1.55—1.75 (2H, m), 2.37-2.68 (2H, m) , 3.64—3.92 (2 H, m), 4.46 (1H, d)， 4.72 (1H， d), 7.03 (1H, s)， 7.08—7.14 (4H , m)， 7.14-7.23 (1H, m), 7.56 (1H, dd)， 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d) ， 7.82 (1H, d), 9.86 (1 H, s)
実施例 7 8
3 - [2-ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリ ン- 6 -カルボ二トリル
Figure imgf000467_0002
窒素雰囲気下、 6-プロモ- 3- [2-クロ口- 5_(3，4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H ) -ィルスルホニル）フエ-ル]- 3, 4-ジヒ ドロキナゾリ ン - 2 (1H)-オン（140 m g)、 シアン化亜鉛（20 mg)およぴテ トラキス（トリフエニルホスフィン）パ ラジウム（0) (40 mg)の DMF(3 ml)溶液を 100°Cで 6時間攪拌した。 反応液を 室温まで冷却後、 酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した 。 有機層を炭酸水素ナトリ ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチ ルから再結晶して目的物（34 mg)を結晶として得た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ 1.55—1.74 (2Η， m)， 2.41-2.52 (2Η, m)， 3.69-3.90 (2Η, m), 4.47-4.61 (1H, m)， 4.74-4.88 (1H, m), 6.99 (1H， d), 7.0 7-7.26 (3H, m)， 7.53 (1H, dd) , 7.59 (1H, d), 7.63—7.71 (2H， m) , 7. 76 (1H, d), 7.87 (1H, d)， 10.23 (1H, s)
実施例 7 8 ( 1 )
実施例 7 8に示す方法と同様にして、 7-プロモ- 3- [2 -ク口口- 5 -（3， 4 -ジ ヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 3， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 2(1H)-オンより、 以下に示す化合物を得た。 3-[2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2-ォキソ-1, 2，3，4-テトラヒ ドロキナゾリン- 7 -カルボ二トリル
Figure imgf000468_0001
-腿 （DMSO- d6) δ 1.58 - 1.72 (2H， m)， 2.39-2.49 (2H, m)， 3.70-3.91 (2H， m)， 4.59 (1H, d)， 4.86 (1H, d) , 7.07-7.25 (4H, m)， 7.36 (1H， d), 7.43 (1H, d), 7.52 (1H, dd) , 7.59 (1H, d)， 7.75 (1H, d)， 7.87 (1H, d), 10.05 (1H, s)
実施例 7 8 ( 1 ) - 1
3 - [2-シァノ- 5- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2-ォキソ-1, 2，3，4-テトラヒ ドロキナゾリン- 7 -力ルポ二 トリル
Figure imgf000468_0002
実施例 78 ( 1) に記載の化合物を合成する際に、 副生成物として単離 した。
JH-NMR (DMSO - d6) δ 1.60-1.72 (2Η, m)， 2.44-2.49 (2H, m)， 3.78-3.87 (2H， m), 4.85 (2H, s)， 7.11-7.27 (4H， m)， 7.38 (1H, d)， 7.46 (1H， dd), 7.55-7.65 (2H， m), 7.89 (1H， d)， 8.06 (1H， d), 10.32 (1H， br s)
実施例 7 9
3 - [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン—1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2-ォキソ -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 6-カルポン酸ェチル
Figure imgf000468_0003
一酸化炭素雰囲気下、 6-プロモ- 3 - [2 -ク口口- 5- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル] -3, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2(1H)-ォ ン（273 mg)、 酢酸パラジウム（II) (98 mg)、 1, 1， -ビス（ジフエ-ルホス フィノ）フエ口セン（200 mg) およぴトリエチノレアミン （0.3 ml) のェタノ ール（25 ml)溶液を 70°Cで 16時間攪拌した。 触媒をろ過した後、 ろ液を酢 酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した。 有機層を分離後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶 して目的物 （150 mg) を得た。
!H-NMR (DMS0-d6) δ 1.30 (3Η, t), 1.60—1.74 (2H, m)， 2. 2-2.55 (2H, m), 3.74-3.88 (2H， m), 4.28 (2H, q), 4.56—4.68 (1H, m) , 4.73—4.88 (1H， m)， 6.95 (1H， d), 7.06-7.27 (3H, m) , 7.52 (1H, dd), 7.60 (1H ， d), 7.72-7.79 (2H, m)， 7.82 (1H， dd), 7.86 (1H, d)， 10.13 (1H， s
)
実施例 7 9 ( 1 )
実施例 7 9に示す方法と同様にして、 5 -プロモ- 3- [2-ク口口- 5- (3, 4 -ジ ヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 3， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン -2(1H)-オンより、 以下に示す化合物を得た。
3_[2—ク口ロ- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)—ィルスルホュル）フエニル ]- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルポン酸ェチル
Figure imgf000469_0001
' ]H-NMR (DMSO— d6) δ 1.27 (3H, t), 1.59-1.73 (2H, m)， 2.43-2.50 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m)， 4.26 (2H， q)， 4.98 (2H， s), 7.05-7.24 (4H, m)， 7.35 (1H, t), 7.49-7.63 (3H， m)， 7.76 (1H, d)， 7.88 (1H, d)，
9.90 (1H, br s)
実施例 8 0
3- [2-ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）フエニル ]-6 -（1 -ヒ ドロキシ -1 -メチルェチル）-3, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 2 (1H) -ォ ン
Figure imgf000470_0001
3- [2-ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2-ォキソ -1 2, 3 4 -テトラヒ ドロキナゾリン -6 -力ノレボン酸ェチ (88 mg)の THF(10 ml)溶液を 5°Cに冷却し、 メチルマグネシウムブロミ ドの 3.0 規定ジェチルエーテル溶液（1.6 ml)をゆつく り加え、 室温まで昇温した。 反応液を室温で 4時間攪拌した後、 塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェ チルで希釈した。 有機層を分離後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサン-酢酸ェチルから再結晶して 目的物（52 mg)を結晶として得た。
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.40 (6H s), 1.56—1.74 (2Η, m), 2.34-2.60 (2H m), 3.69-3.93 (2H, m) , 4.36-4.83 (2H, m)， 4.94 (1H, s), 6.78 (1H, d)， 7.05-7.32 (5H m) , 7, 51 (1H, dd), 7.60 (1H, d) , 7.70-7.82 (2H m), 9.64 (1H, s)
実施例 8 0 ( 1 ) , 実施例 8 0に示す方法と同様にして、 3 - [2 -クロ口- 5 -（3, 4 -ジヒ ドロキ ノ リ ン -1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2-ォキソ -1 2, 3 4 -テトラヒ ド 口キナゾリン- 5-カルボン酸ェチルより、 以下に示す化合物を得た。
3 - [2-ク口口- 5-（3 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-5- (1 -ヒ ドロキシ- 1 -メチルェチル）-3 4-ジヒ ドロキナゾリン - 2 (1H) -ォ ン
Figure imgf000470_0002
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.39—1.48 (6H, m), 1.59-1.71 (2H, m) , 2. 2-2.49 (2H m), 3.77-3.84 (2H m), 4.78-4.88 (1H, m), 5.02—5.12 (2H m) 6.81 (1H d)， 6.94 (1H d), 7.07-7.25 (4H m) , 7.52 (1H dd) , 7.6 0 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.79 (1H， d)， 9.66 (1H, s)
実施例 8 1
3 - [2 -ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスノレホニル）フエニル ]-2-ォキソ - 1，2，3，4-テ トラヒ ドロキナゾリン -6 -力ルボン酸
Figure imgf000471_0001
3 - [2 -ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 6 -力ルボン酸ェチル（250 mg) のエタノール/ THF(15 ml/ 5 ml)溶液に 1規定水酸化ナトリ ウム（5 m 1)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液を 1規定 塩酸で希釈した後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた固体をろ別、 水で洗浄後、 THF -メタノー ル-酢酸ェチルで結晶化して目的物（210 mg)を結晶として得た。'
】H - NMR (DMS0-d6) δ 1.57—1.74 (2Η, m), 2.39—2.59 (2H, m), 3.69-3.92 (2H, m), 4.51-4.89 (2H, m), 6.92 (1H, d)， 7.05-7.26 (3H, m), 7.52 (1H, dd), 7.60 (1H， d), 7.71-7.83 (3H, m)， 7.85 (1H, d) , 10.09 (1 H, s)， 12.71 (1H, br s)
実施例 8 2
3- [2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル 卜 N -メチル -2-ォキソ -1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリ ン- 6-力ルポキサミ
Figure imgf000471_0002
3-[2 -ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2-ォキソ -1， 2, 3, 4-テ ラヒ ドロキナゾリン- 6-カルボン酸（60 mg)、
1 - [3 -（ジメチルァミノ）プロピル] - 3 -ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （35 m g)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （28 mg), Ν,Ν -ジイソプロピルェ チルァミン （0.1 ml)および 2Μ メチルァミンの THF溶液（0.5 ml)を DMF (3 ml) に溶解し、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を水で希釈した後、 生成し た固体をろ別し、 風乾した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶して目的物（23 mg)を結晶と して得た。
-薩 (DMS0-d6) δ 1.56-1.72 (2H， m)， 2.40-2.54 (2H， m) , 2.76 (3H， d) , 3.71-3.90 (2H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 4.73-4.87 (1H， m), 6.88 (1H, d)， 7.06-7.27 (3H, m)， 7.52 (1H, dd), 7.57—7.71 (3H, m)， 7.7
5 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.21-8.34 (1H, m)， 9.97 (1H， s)
実施例 8 2 ( 1 ) 〜実施例 8 2 ( 1 0)
実施例 8 2に示す方法と同様にして、 対応するカルボン酸 （実施例 8 1
、 実施例 3 1、 参考例 8 1 ( 1 ) 、 実施例 6 4、 または、 実施例 9 3) を
、 対応する市販のァミンと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
実施例 8 2 ( 1 )
3- [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ] - N- (2-メ トキシェチル）- 2 -ォキソ -1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 6 - カルボキサミ ド 、
Figure imgf000472_0001
'H-NMR (DMS0 - d6) 5 1.58-1.74 (2Η, m)， 2.40-2.57 (2H, m), 3.26 (3H, s)， 3.35-3.49 (4H， m) , 3.73—3.87 (2H, m)， 4.48-4.60 (1H, m)， 4.7 4-4.86 (1H, m), 6.88 (1H， d) , 7.07-7.25 (3H， m)， 7.52 (1H， dd) , 7. 60 (1H, d)， 7.66 (1H， s)， 7.69—7.79 (2H, m), 7.85 (1H， d) , 8.32-8. 40 (1H， m)， 9.98 (1H， s)
実施例 8 2 ( 2)
3- [2-ク口口- 5 -（3, 4-ジヒ 口キノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエ-ル ] - N -メチル -2， 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルポキ サミ ド
Figure imgf000473_0001
一 NMR (DMS0-d6) δ 1.60—1.73 (2H， m)， 2.45—2.54 (2H, m), 2.67 (3H, d) i 3.71-3.82 (2H， m), 6.99—7.23 (4H, m), 7.27 (1H, dd), 7.52-7.6 3 (2H, m)， 7.71 (1H, dd)， 7.81 (1H, d) , 7.93 (1H, d)， 7.94-8.03 (1 H, m), 11.81 (1H, br s)
実施例 8 2 ( 3)
3 - [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-N -（2 -メ トキシェチル）- 2， 4 -ジォキソ- 1， 2, 3， 4-テ トラヒ ドロキナゾリ ン -5-カルボキサミ ド
Figure imgf000473_0002
XH-NMR (MS0 - d6) δ 1.58-1.72 (2Η， m)， 2.45-2.50 (2Η， m) , 3.21 (3Η， s)， 3.24-3.32 (2Η, m)， 3.36-3.44 (2Η, m)， 3.72-3.82 (2Η， m) , 7.04 (1Η， d), 7.08-7.13 (2Η, m)， 7.14—7.22 (1H， m), 7.27 (1H， d), 7.50- 7.60 (2H, m), 7.71 (1H， t)， 7.81 (1H, d)， 7.93 (1H, d)， 8.13 (1H， t)， 11.81 (1H, br s)
実施例 8 2 (4)
3- [2-ク口口- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-5- (ピロリジン- 1-ィルカルポニル）キナゾリ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000473_0003
JH-NMR (DMSO— d6) δ 1.56—1.89 (6H, m)， 2.40-2.60 (2H, m), 2.82-3.13
(2H， m), 3.35—3.45 (2H， m), 3.65-3.91 (2H, m), 6.99—7.23 (4H, m) , 7.27 (1H, d), 7.50-7.63 (2H, m)， 7.70—7.85 (2H, m) , 8.03—8.18 (1H ， m)， 11.85 (1H, s)
実施例 8 2 ( 5)
N -ベンジル— 3— [2—クロ口— 5— (3， 4—ジヒ ドロキノ リ ン— 1 (2H)-ィルスルホ- ル）フエ-ル]- 2, 4 -ジォキソ- 1,2， 3,4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-力ルポ キサミ ド
Figure imgf000474_0001
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.59-1.72 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 3.71—3.82 (2H， m), 4.39 (2H, d) , 7.07-7.35 (10H, m) , 7.56-7.65 (2H, m), 7.7 3 (1H, d), 7.83 (1H， d) , 7.97 (1H, d), 8.61 (1H， t)， 11.83 (1H， br s)
実施例 8 2 (6)
3- [2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル ]-N, N-ジメチル- 2， 4 -ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カル， ポキサミ ド
Figure imgf000474_0002
'H-NMR (D謂- d6) δ 1.58-1.76 (2H， m)， 2.43-2.56 (2H, m) , 2.61 (3H, d), 2.91 (3H, s), 3.67-3.88 (2H, m), 6.94-7.04 (1H, m)， 7.05-7.23 (3H， m)， 7.27 (1H， d) , 7.49-7.65 (2H, m) , 7.69—7.86 (2H, m) , 8.06 (1H， dd), 11.85 (1H, br s)
実施例 8 2 ( 7)
N -ベンジル- 6- (2, 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H)-ィル） - N -メ チルピリジン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000475_0001
NMR (DMS0-d6) 8 2.84-2.96 (3H, m), 4.54-4.74 (2H， m)， 7.16-7.43 (7H， m), 7.65 (1H, dd), 7.69-7.80 (2H, m)， 7.89—7.99 (1H， m), 8.1 0-8.20 (1H, m), 11.68 (1H, br s)
実施例 8 2 (8)
N- ({3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）フエニル] - 2,4 - ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }ァセチル）グリシン tert-プチノレエステノレ
Figure imgf000475_0002
】H - NMR (DMS0 - d6) δ 1.36 (9H， s), 1.58-1.69 (2H, m)， 2.44-2.54 (2H, m), 3.66 (2H, d) , 3.72-3.80 (2H， m)， 4.02 (2H， s)， 7.02-7.11 (3H， m), 7.12-7.21 (2H， m) , 7.50—7.64 (5H， m)， 7.66 (1H, s)， 8.00 (1H, t)， 11.56 (1H， s)
実施例 8 2 ( 9)
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - N, N-ジメ チル- 2， 4-ジォキソー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキナゾリ ン- 7-カルボキサミ ド
Figure imgf000475_0003
!H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.65 (2Η, ddd), 2.48 (2H， t), 2.89 (3H, s) , 3.0 1 (3H, s)， 3.76 (2H, t)， 7,08—7.09 (2H, m)， 7.15-7.23 (3H, m)， 7.5 7-7.68 (3H, m)， 7.80 (1H， d) , 7.98 (1H, d) , 11.72 (1H， br s) 実施例 8 2 ( 1 0) N-ベンジル- 3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエ二 ル] - 2， 4 -ジォキソ -1， 2.3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 7-力ルポキサミ ド
Figure imgf000476_0001
一 NMR (DMSO- d6) 6 1.66 (2Η, ddd), 2.48 (2H， t)， 3.77 (2H， t), 4.5 0 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.18 (1H， ddd), 7.23—7.30 (1H, m) , 7.34—7 .36 (4H, m), 7.51 (1H, dt), 7.57—7.70 (5H, m), 7.82—7.83 (1H， m)， 8.02 (1H, d), 9.33 (1H, t)， 11. 4 (1H, br s)
実施例 8 3
N -（{3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2， 4 - ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル}ァセチル）グリシン
Figure imgf000476_0002
N -（{3-[3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2， 4 -ジォキソ- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-ィル }ァセチル）グリシン tert-プチルエステル（120 mg)をジクロロメタン（5 ml) -トリフルォロ酢 酸（5 ml)に溶かし、 室温で終夜撹拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得 られた残渣をへキサンから結晶化して、 目的物（98 mg)を結晶として得た
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.58—1.69 (2Η, m), 2.44-2.54 (2H， m)， 3.71 (2H， d)， 3.73-3.79 (2H， m), 4.03 (2H，. s)， 7,04-7.11 (3H， m)， 7.13—7.22 (2H, m), 7.50-7.63 (5H， m), 7.66—7.69 (1H， m)， 7.98 (1H, t), 11.5 5 (1H， s), 12.45 (1H， s)
実施例 8 4
3 - [2-ク ftロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルズルホ -ル）フエニル ]ー6 -（ヒ ドロキシメチノレ） -3, 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン - 2 (1H) -ォン
Figure imgf000477_0001
3- [2-ク口ロ- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2Η)-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2-ォキソ -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 6-カルボン酸（85 mg)の Τ HF(10 ml)溶液を 5°Cに冷却した後、 1.1 mol/1のポラン THF溶液（5 ml)を加 えた。 反応液を室温で 16時間攪拌した後、 炭酸水素ナトリ ウム水溶液で希 釈した。 反応液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサン-酢酸ェチルで 洗浄後、 へキサン-酢酸ェチルより再結晶して目的物（32 mg)を結晶として 得た。
JH-NMR (CDC13) 6 1.64—1.82 (2Η, m), 2.29—2.69 (2H, m)， 3.51-4.07 ( 2H， m), 4.48-4.75 (4H， m) , 6.71 (1H， d), 7.00—7.15 (3H, m) , 7.16-7 .25 (2H， m), 7.33-7.58 (3H， m)， 7.65 (1H, d)， 7.78 (1H， d)
実施例 8 5 , 3 - [2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエニル ]-2， 4-ジォキソ- 1,2, 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000477_0002
3 - [2 -ク口口- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエュ ル]- 2, 4-ジォキソ- 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルポン酸（80 mg )、 1 - [3 -（ジメチルァミノ）プロピル] - 3-ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （4 5 mg)、 1-ヒ ドロキシべンゾトリアゾール (36 mg)、 N， N -ジイソプロピル ェチルァミン （0.1 ml)および炭酸アンモニゥム（150 mg)を DMF (3 ml) に 溶解し、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を水で希釈した後、 生成した固体 をろ別し、 風乾した。 得られた固体を DMF-メタノールから再結晶して目的 物（40 mg)を結晶として得た。 :H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60-1.70 (2H, m), 2. 7-2.50 (2H, m) , 3.72-3.80
(2H， m)， 7.06 (1H， d)， 7.08—7.13 (2H， m), 7.14-7.22 (1H， m)， 7.24
(1H, d)， 7.30 (1H, s), 7.51-7.59 (4H, m)， 7.70 (1H， t), 7.81 (1H， d), 7.92 (1H， d)
実施例 8 6
5-プロモ- 3- [2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエ二ル]- 3, 4-ジヒ ドロキナゾリン- 2(1H)-オン
Figure imgf000478_0001
(2 -ブロモ -6-二ト口ベンジル） [2-ク口ロ- 5- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1 (2 H)-ィルスルホニル）フエニル]カルパミン酸ェチル（4.67 g)と還元鉄（5.0 g)のエタノール（80 ml)溶液に、 濃塩酸（15 ml)をゆつく り加え、 60°Cで 1 時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をエタノール（60 ml)に溶解した。 この反応液に、 ， 水酸化カリウム（2.40 g)を加え、 80 °Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルおよび 1規定塩酸で希釈した後、 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して目的物（1.40 g)を結 晶として得た。
】H-腿 (DMS0-d6) δ 1.57-1.74 (2Η, m)， 2.36-2.52 (2H, m)， 3.68-3.92 (2H, m), 4.38-4.53 (1H, m), 4.63-4.78 (1H， m), 6.86 (1H, dd), 7.0 4-7.25 (5H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.77 (1H， d)， 7.87 (1H, d), 9.9 3 (1H, s)
実施例 8 7
6 -（2， 4 -ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)-ィル） -N-メチル -N -ピリ ジン -2-ィルピリジノ、 ー 一力ルポキサミ ド
Figure imgf000479_0001
6 -（2， 4 -ジォキソ- 1,4 -ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル）ピリジン - 2 -力 ルポン酸（171 mg)および塩化チォニル （0.2 ml)の DMF(2 ml)溶液を 100°C で 3時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を THF (10 m 1)に溶解後、 5。Cに冷却し、 トリェチルァミン （0.7 ml)および 2- (メチル ァミノ）ピリジン (0.7 ml) を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 反応液を 酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈した。 有機層を分離し 、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルーメタノールから再結晶して目的物 （ 95 mg) を結晶として得た。
¾一 NMR (DMS0-d6) 6 3.43 (3H, s) , 7.04-7.11 (1H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.51 (1H, dd), 7.57-7.78 (3H， m), 7.85-7.92 (1H， m) , 8.06 (1H ， t), 8.18—8.25 (1H， m)， 11.57 (1H, br s)
実施例 8 7 ( 1 ) , 実施例 8 7に示す方法と同様にして、 5-クロロ - 4- (2, 4-ジォキソ- 1， 4- ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H)_ィル）チォフェン- 2 -力ルボン酸を N-メチルァ 二リンと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
5 -ク口ロ- 4- (2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン -3 (2H) -ィル） - N -メチ ル -N-フエ二ルチオフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000479_0002
NMR (DMS0-d6) δ 3.34 (3H, s),. 6.87 (1H， s)， 7.18-7.27 (2H， m) , 7. 2-7.55 (5H, m), 7.67—7.75 (1H, m) , 7.90 (1H, dd), 11.67 (1H, s) 実施例 8 8
3-[5-(3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホュル）ピリジン- 3 -ィル]キ ナゾリ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000480_0001
5 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2Η)-ィルスルホ -ル）ピリジン - 3 -ァミンよ り、 参考例 9 9に示す方法と同様の方法で合成した。
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.65—1.76 (2Η, m)， 2.46—2.50 (2H, m), 3.78—3.87
(2H, m), 7.09—7.17 (2H， m)， 7.17—7.30 (3H, m), 7.60 (1H， d)， 7.6 9—7.77 (1H, m), 7.96 (1H, dd), 8.34 (1H， t)， 8.64 (1H, d)， 8.84 (1 H, d), 11.70 (1H, br s)
実施例 8 9
5-クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） 2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-ィソブチル- N -メチルチオフエン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000480_0002
4 - [5 -（{[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） -2， 4 -ジォキソ- 1, 4 -ジヒ ドロキナゾリン- 3 (2H) -ィノレ] - 5 -ク口口- N-ィソプチル- N-メチル チォフェン- 2-力ルポキサミ ド（75 mg)の THF(5 ml)溶液に 1規定フッ化テト ラプチルアンモユウムの THF溶液（0.40 ml)を加え、 24時間攪拌した。 反応 液を塩化アンモニゥム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製レて目的物（43 mg)をアモルファスと して得た。
—匪 R (DMS0-d6) 6 0.86 (6Η, d) , 1.90—2.09 (1Η, m), 3.17 (3H, br s)
， 3.25-3.40 (2H， m)， 4.95 (2H， d)， 5.30 (1H, t)， 7.15 (1H， d) , 7.4
8-7.55 (1H, d), 7.61 (1H, br s)， 7.71 (1H, t) , 11.62 (1H, br s) 実施例 8 9 ( 1 ) 〜実施例 8 9 (2)
実施例 8 9に示す方法と同様にして、 4- [5- ({[tert -ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ }メチル） - 2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリン- 3(2H) -ィ ル] -5-ク口口- N-ィソプロピル- N-メチルチオフエン -2-力ルポキサミ ド、 または、 4 - [5-({[tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） - 2, 4 -ジ ォキソ -1， 4-ジヒ ドロキナゾリン - 3 (2H)-ィル] - 5 -クロ口- N- (2-ヒ ドロキ シ -2-フエ二ルェチル）- N-メチルチオフェン- 2 -力ルポキサミ ドより、 以下 に示す化合物を得た。
実施例 8 9 ( 1 )
5-クロ口- 4- [5- (ヒ ドロキシメチル） -2， 4-ジォキソ- 1， 4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] - N-ィソプロピル- N-メチルチオフエン- 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000481_0001
JH-NMR (DMSO- d6) δ 1， 17 (6H， d), 2.97 (3H， br s), 4.57 (1H, br s), 4.95 (2H, d), 5.30 (1H, t)， 7.15 (1H, d)， 7.45-7.59 (2H， m), 7.71 (1H, t)， 11.67 (1H, br s)
実施例 8 9 (2)
5-クロ口- 4 - [5- (ヒ ドロキシメチル） -2, 4-ジォキソ- 1,4-ジヒ ドロキナゾリ ン- 3(2H)-ィル] -N- (2-ヒ ドロキシ- 2 -フエニルェチル） -N-メチルチオフエ ン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000481_0002
NMR (DMSO - d6) S 2.99-3.29 (3H， m)， 3.39-3.89 (2H, m) , 4.83—4.93 (1H, m), 4.93-5.05 (2H, m), 5.26—5.38 (1H, m), 5.50-5.94 (1H, m) , 7.15 (1H, d)， 7.21-7.44 (5H, m), 7.48—7.68 (2H， m)， 7,71 (1H， t) , 11.69 (1H, s) 実施例 9 0
3-[2-ク口ロ- 5- (3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル ]-7-フルォロキナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000482_0001
2-ァミノ - N- [2-ク口口- 5_(3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニ ル）フエ二ル]- 4-フルォロベンズァミ ド（78 mg)、 ジクロロメタン（5.1 ml) の溶液に、 トリホスゲン（79 mg)を加え、 80分間加熱還流した。 反応混合 物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和重曹水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を逆相分 取 HPLC(Gilson社 UniPointシステム、 YMC 0DSカラム 30 x 75m m)に付し、 0. 1%TFA含有ァセトニトリル-水（5 :95〜： 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮し 、 酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテルより晶出した結晶を濾取して、 目 的物（52 mg)を得た。
】H-丽 R (CDC13) S 1.65-1.74 (2H， m), 2.51 (2H, t), 3.81 (2H， t), 6. 73 (1H, dd), 6.97 (1H, dd) , 7.01-7.05 (1H, m) , 7.10 (1H， td), 7.1
7- 7.23 (1H, m), 7.49 (1H, dd)， 7.57 (1H， d)， 7.65 (1H， d), 7.78 (1 H, dd), 8.15 (1H, dd) , 9.37 (1H, br s)
実施例 9 0 ( 1 ) 〜実施例 9 0 ( 1 0)
実施例 9 0に示す方法と同様にして、 参 ^例 5 ( 9 1 ) 〜参考例 5 ( 9 4 ) 、 参考例 5 (9 7) 、 参考例 5 ( 9 8) 、 参考例 5 ( 1 0 5) 〜参考 例 5 ( 1 0 7) 、 参考例 1 1 1に記載の化合物より、 以下に示す化合物を 得た。
実施例 9 0 (1 )
8 -ク口口- 3- (2-ク口口- 5- ( ， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)—キノ リニルスルホ -ル）フ ェニル）- 2, 4(1H， 3H)-キナゾリ ンジオン
Figure imgf000483_0001
¾一 NMR (CDC13) δ 1.63-1.71 (2H， m) , 2.49 (2H, t)， 3.77—3.81 (2H， n )， 7.03 (1H, d), 7.09 (1H, td), 7.17 (1H, d) , 7.23 (1H， d)， 7.49 ( 1H, dd)， 7.55 (1H, d)， 7.59 (1H， d)， 7.72-7.78 (2H， m)， 8.08 (1H， dd), 8.25 (1H, br s)
実施例 9 0 ( 2)
3- (2-ク口口- 5 -（3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホ -ル）フエニル） - 8-メチノレー 2, 4 (1H, 3H)-キナゾ Vンジオン
Figure imgf000483_0002
-丽 R (CDC13) δ 1.64—1.72 (2Η, m), 2.50 (2H, td), 3.71—3.86 (2H, m), 7.03 (1H, d), 7.08 (1H, td), 7.16—7.21 (2H, m), 7.47 (1H), 7.4
5- 7.46 (1H, m)， 7.54 (1H, d)， 7.61 (1H， d), 7.76 (1H, d) , 8.01 (1 H, d)， 8.48 (1H, br s)
実施例 9 0 ( 3)
6 -ク口ロ- 3- (2 -ク口ロ- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リュルスルホニル)フ ェニル）- 2, 4(1H, 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000483_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.64-1.72 (2Η, .m)， 2.43-2.56 (2H, m), 3.72-3.87 (
2H, m)， 6.99-7.04 (2H， m) , 7.09 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.49 (1H， d d), 7.55 (1H, d)， 7.54-7.62 (2H, m) , 7.76 (1H, d) , 8.08 (1H， d), 9.24 (1H, br s)
実施例 9 0 (4) 3 -（2—ク口口- 5- (3, 4-ジヒ ドロ— 1(2H)-キノ リニルスルホニル）フエニル） - 6 -メ トキシ-2，4(111，311)-キナゾリンジォン
Figure imgf000484_0001
MS (ESI+, m/e) 498 (M+l)
実施例 9 0 ( 5 )
7 -ク口ロ- 3- [2-ク口口- 5 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル） フエニル]キナゾリン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000484_0002
-匪 R (CDC13) δ 1.65-1.73 (2H， m), 2.51 (2H， t)， 3.78-3.82 (2H, m ), 7.02-7.12 (2H, m) , 7.05 (1H， d)， 7.16—7.20 (1H， m) , 7.24 (1H， d d), 7.49 (1H， dd), 7.57 (1H， d) , 7.64 (1H， d) , 7.77 (1H, d) , 8.06 (1H, d)， 9.35 (1H， br s)
実施例 9 0 (6)
3 - [2-ク口口- 5- (3,4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ] - 7- (トリフルォロメチル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000484_0003
^-NMR (CDC13) δ 1.64-1.73 (2H， m) , 2.50 (2H， t)， 3.80 (2H, t)， 7. 03 (1H, dd), 7.09 (1H, td), 7.19 (1H, td), 7.31 (1H， s) , 7.49—7.53 (2H, m), 7.57 (1H， d) , 7.65 (1H, d) , 7.76 (1H, dd) , 8.27 (1H, dd )， 9.30 (1H, br s)
実施例 9 0 ( 7) N-{3- [2-ク口口— 5 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル] - 2， 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 6-ィル }ァセ トアミ ド、
Figure imgf000485_0001
一 NMR (CDC13) δ 1.59-1.68 (2Η, m)， 2.11 (3H, s)， 2.44 (2H， t)， 3. 75 (2H， dd), 6.93-7.00 (2H, m)， 7.05 (1H, td), 7.14 (1H， t), 7.39 (1H， dd), 7.49 (1H， d) , 7.68 (1H， d) , 7.73 (1H, d) , 7.88 (1H， dd) , 8.03 (1H， s), 8.13 (1H， s)， 10.05 (1H， br s)
実施例 9 0 (8 )
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 6-フルォ ロキナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000485_0002
^-NMR (CDC13) δ 1.65 (2Η, ddd), 2.48 (2H， t)， 3.76 (2H, t)， 7.08 (2H, d)， 7.17 (1H, td), 7.28 (1H， dd) , 7.51 (1H, dt)， 7.56-7.68 (5 H， m), 7.80 (1H， d), 11.66 (1H, br)
実施例 9 0 ( 9)
3-[3-（3，4-ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 8-メ トキ シキナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000485_0003
JH-NMR (CDC13) δ 1.65 (2H, ddd) , 2.47 (2H, t)， 3.76 (2H, t), 3.91 (3H， s)， 7.08 (2H, d) , 7.15-7.21 (2H， m) , 7.36 (1H, dd) , 7. 8-7.53
(2H, m), 7.57-7.64 (3H, m)， 7； 78-7.79 (1H, m), 10.99 (1H， br s) 実施例 9 0 ( 1 0)
3— [2-ク口口- 5- (3, 4—ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)—ィルスルホニル）フエニル ]-8 -メ トキシキナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000486_0001
'H-NMR (CDCI3) δ 1.68 (2Η, dt)， 2.50 (2H, t)， 3.78 (2H， t) , 3.92 ( 3H, s)， 7.10 (2H, d)， 7.16-7.20 (1H, m) , 7.22 (1H, t), 7.39 (1H, d d), 7.52-7.58 (3H， m)， 7.80 (1H, d) , 8.08 (1H， d)， 11.18 (1H, br s )
実施例 9 1 、 3 -（4- (3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルカルポ二ル）- 2-チェニル） - 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000486_0002
4- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リュルカルポニル）チォフェン - 2 -ァミン（8 8 mg)を THF(3.4 ml)に溶解し、 DMAPの 0.15規定 THF溶液（3.4 ml)に 2-イソ シアナート安息香酸メチルの 0.15規定 THF溶液（3.7 ml)を室温で加え、 5時 間撹拌した。 トリスァミ ン樹脂（Argonaut社、 4.36 mol/g， 123 mg)を加え 、 室温でさらに 2時間攪拌した。 樹脂を濾去した後、 THFで洗浄し、 濾液 . 洗液を合わせて減圧濃縮した。 残留物に 1規定水酸化力リゥム-エタノール 溶液（6.8 ml)を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 反応混合物を 0.5規定塩 酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチルより晶 出させた結晶を濾取し、 減圧乾燥して目的物（64 mg)を得た。
¾一 NMR (DMS0-d6) δ 1.90 - 1.99 (2H， m), 2.80 (2H, t), 3.80 (2H， t) ,
7.01-7.12 (4H, m), 7.18—7.26 (3H， m), 7.67-7.33 (1H, m), 7.76 (1H， t), 7.93 (1H, dd), 11.63 (1H, br s)
実施例 9 1 ( 1 ) 〜実施例 9 1 (2)
実施例 9 1に示す方法と同様にして、 5 -（3, 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)- ィルカルボュル）チォフェン - 2-ァミンまたは 3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リエルカルボ二ル）— 1H—ピラゾールー 5—ァミンを 2 -ィソシアナ一ト安息香酸 メチルと反応させて、 以下に示す化合物を得た。
実施例 9 1 ( 1 )
3 - [5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルカルポ二ル）- 2-チェ-ル]キナゾ リン- 2， 4(1H, 3H)—ジオン
Figure imgf000487_0001
- NMR (DMS0-d6) δ 1.96 (2H， dt), 2.79 (2H, t), 3.86 (2H, t), 6.97 (1H， d)， 7.03 (1H, d)， 7.08—7.14 (2H, m), 7.15—7.26 (4H, m), 7.69 (1H, t), 7.92 (1H, d), 11.66 (1H, br s)
実施例 9 1 ( 2)
3- (3 -（3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルカルボニル） - 1H -ピラゾール- 5-ィ ル）- 2， 4(1H， 3H)-キナゾリンジオン
Figure imgf000487_0002
JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.89 (2Η, dt), 2.68 (2H, t)， 3.83 (2H, t)， 5.73
(1H, br s)， 6.92-6.97 (3H, m), 7.02-7.06 (2H, m)， 7.21-7.24 (1H, m), 7.46 (1H， ΐ) , 7.88 (1H, dd) , 10.17 (1H, br s) , 12.95 (1H, br s )
実施例 9 2
3 - [2—ク口口— 5 -（2， 3,4, 5-テ トラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンゾァゼピン- ホニル）-3-チェニル]キナゾリ ン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000488_0001
2-ク口口- 5- (2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン- 1-ィルスル ホニル）チォフェン- 3-ァミン（57 mg)を THF(1.7 ml)に溶解し、 DMAPの 0.15 規定 THF溶液（1.7 ml), 2-イソシアナート安息香酸メチルの 0.16規定 THF溶 液（1.7 ml)を加えて室温で 7.5時間攪拌した後、 トリスァミン樹脂（Argona u1^±，4,36 mmol/g, 58 mg)を力 tlえ、 室温でさらに 2時間攪拌した。 樹脂を濾 去した後、 THFで洗浄し、 濾液 *洗液を合わせて減圧濃縮した。 残留物を ァセトニトリルで希釈し、 75°Cで 30分間加熱した後、 減圧濃縮した。
残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（20〜60%酢酸ェチル 、 へキサン）にて精製し溶媒を留去した後、 ジイソプロピルエーテルより結 晶化して目的物（64 mg)を得た。
^-NMR (應0 - d6) δ 1.66 (2H， br s), 1.93 (2H, t), 2.65 (2H， t), 3. 70 (2H， br s)， 7.07 (1H, d), 7.16—7.23 (3H， m), 7.28 (1H, t), 7.3 4-7.40 (1H, m), 7.40 (1H, s)， 7.63-7.69 (1H, m) , 8.14 (1H, dd), 9. 95 (1H， br s)
実施例 9 3
3- [3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-2， 4-ジォ キソ- 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 7-カルボン酸
Figure imgf000488_0002
3-[3- (3，4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 2， 4-ジ ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリ ン -7 -力ルボン酸メチル（140 mg)を THF(1.4 ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（5.7 ml)を加え室温 で 70分間攪拌した。 ジクロロメタン（2.9 ml)で洗浄し水層を濃塩酸で中和 した後、 少量の THFを含むジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 酢酸ェ チルょり晶出させた結晶を濾取し、 減圧乾燥して目的物（80 mg)を得た。 JH-NMR (DMS0-d6) δ 1.66 (2H， ddd) , 2.48 (2Η, t), 3.77 (2Η, t)， 7.0 9 (2H， d), 7.17 (1H， td), 7.52 (1H, dt), 7.57—7.66 (3H, m) , 7.72 ( 1H), 7.80 (1H, d), 7.83 (1H， t), 8.04 (1H， d), 11.77 (1H， s) 実施例 94
3- [3_(3，4-ジヒ ドロキノ リン - 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]ピリ ド [2, 3 - d]ピリ ミジン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000489_0001
2-アミノニコチン酸メチルの 0.5規定ジクロロメタン溶液（4.4 ml)にト リェチルァミンの 1.5規定ジクロロメタン溶液（4.4 ml)を加え、 窒素雰囲 気下、 攪拌しながら- 78°Cでトリホスゲンの 0.17規定ジクロロメタン溶液（
4.4 ml)を滴下し、 同温度でさらに 10分間攪拌した。 冷浴を外し、 さらに 1 時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物を THF(11 ml)で希釈し、
3- (3， 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リュルスルホニル）ァニリン（0.25規定）と DMA
P(0.375規定）の THF溶液（2.2 ml)を滴下し、 室温で 25時間攪拌した。 不溶 のトリエチルァミン塩酸塩を濾過した後、 溶媒を減圧留去し、 逆相分取 HP
LC(Gilson社 UniPointシステム、 YMC 0DSカラム 30 x 75mm)に付し、 0.1%TFA 含有ァセトニトリル-水（2: 98〜： 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮し、 メタ ノールより晶出した結晶を濾取して、 目的物（37 mg)を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.66 (2Η, dt), 2. 7 (2H， t)， 3.76 (2H， t), 7,0
0-7.09 (2H, m)， 7.18 (1H， dt), 7.31 (1H, dd) , 7.50 (1H, dt), 7.57- 7.68 (3H, m)， 7.85 (1H, t), 8.32 (1H， dd), 8.67 (1H, dd), 12.11 (1 H， br s)
実施例 9 4 ( 1 ) 〜実施例 9 4 (4)
実施例 9 4にタ示す方法と同様にして、 2 -ァミノテレフタル酸ジメチルと 3 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァ-リン、 2-アミノ- 4，5 - ジメ トキシ安息香酸メチルと 3-（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニ ル）ァ-リン、 3-ァミノフタル酸ジメチルと 2-ク口口- 5- (5， 6, 7， 8-テトラ ヒ ドロ- 4H-チエノ [3， 2- b]ァゼピン- 4-ィルスルホニル）チォフェン- 3-ァ ミン、 または、 3-ァミノイソニコチン酸メチルと 3 -（3， 4 -ジヒ ドロ- 1(2H) - キノ リニルスルホ -ル）ァニリ ンを反応させて、 以下に示す化合物を得た
実施例 9 4 ( 1 )
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4-ジォ キソ- 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキナゾリン -7 -力ルポン酸メチル
Figure imgf000490_0001
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.66 (2Η, ddd) , 2.48 (2H， t)， 3.76 (2H, t)， 3.9 2 (3H, s)， 7.08-7.09 (2H， m), 7.18 (1H, ddd), 7.52 (1H， dt), 7.57- 7.69 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.81—7.84 (2H， m), 8.07 (1H， d)， 11.7 8 (1H， br s)
実施例 9 4 (2)
3-[3- (3，4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエュル] - 6, 7-ジメ トキシキナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
？
、N
人 。 - NMR (DMS0 - d6) 8 1.65 (2H， ddd), 2.47 (2H， t), 3.76 (2H, t)， 3.8
0 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 6.73 (1H, s)， 7.08—7.09 (2H， m) , 7.18 (1H , dt), 7.29 (1H, s)， 7.48 (1H, td)， 7.57-7.62 (3H, m) , 7.73 (1H, m
)， 11.41 (1H, br s)
実施例 9 4 ( 3) '
3-[2 -ク口口— 5 -（5, 6， 7, 8 -テトラヒ ドロー 4H -チエノ [3, 2— b ]ァゼピン— 4ーィ ルスルホニル）- 3-チェニル] -2, 4 -ジォキソ- 1,2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾ リン- 5 -カノレポン酸メチル
Figure imgf000491_0001
MS (ESI+, . m/e) 552 (M+l)
実施例 9 4 (4)
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエュル]ピリ ド [3, 4-d]ピリ ミジン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000491_0002
!H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.65 (2Η, dt), 2.48 (2H, t)， 3.76 (2H， t)， 7.0 8-7.09 (2H, m), 7.17 (1H， td), 7.52 (1H， dt), 7.55-7.68 (3H, m)， 7 .81 (1H, dd), 7.83-7.84 (1H， m), 8.44 (1H， d)， 8.63 (1H， s), 11.86 (1H， br s)
実施例 9 5
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエュル]プテリジ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000491_0003
3-アミノ- N- [3 -（3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二 ル]ピラジン -2 -カルボキサミ ド（73 mg)、 ジクロロェタン（3.6 ml)の溶液 に、 トリホスゲン（267 n?g)を加え、 75°Cで 38時間加熱攪拌した。 トリスァ ミン樹脂（Argonaut社、 4.36 mol/g, 82 mg)を加え、 室温でさらに 1.5時間 攪拌した。 樹脂を濾去した後、 THFで洗浄し、 濾液 ·洗液を合わせて減圧 濃縮した。 逆相分取 HPLC(Gilson社 UniPointシステム、 YMC 0DSカラム 30x7 5mm)に付し、 0.1%TFA含有ァセトニトリル-水（2： 98〜： 100： 0)で溶出する画 分を減圧濃縮し、 メタノール-ジィソプロピルエーテルより晶出した結晶 を濾取して、 目的物（18 mg)を得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.66 (2Η, ddd) , 2.48 (2Η, t), 3.76 (2Η, t, 7.08-7 .10 (2H, m)， 7.17 (1H， td)， 7.51-7.54 (1H， m) , 7.57—7.61 (1H， m), 7.64-7.66 (2H， m) , 7.84—7.85 (1H， m)， 8.59 (1H, d), 8.72 (1H， d), 12.37 (1H, br s)
実施例 9 6
3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 8-二 ト口 キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000492_0001
3 -（3, 4 -ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リニルスルホニル）ァニリ ン（163 mg)と 2 - ァミノ- 3-二トロ-安息香酸メチル（197 mg)及び力リ ゥム t -ブトキシド（117 mg)を混合し、 Personal Chemistry社マイクロ波反応装置 SmithSynthesiz erを用いて密閉容器中、 140°C、 10分間マイクロ波を照射した。 反応混合 物を水-酢酸ェチルで分液し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（20〜55%酢酸ェチルズへキサ ン）にて精製し、 粗アミ ド生成物（96. mg)を得た。 得られた生成物をジクロ ロェタン（4.2 ml)に溶解し、' トリホスゲン（268 mg)を加え、 75°Cで 38時間 加熱攪拌した。 トリスァミ ン樹脂（Argonaut社、 4· 36 mol/g， 97 mg)を加え
、 室温でさらに 1.5時間攪拌した。 樹脂を濾去した後、 THFで洗浄し、 濾液
•洗液を合わせて減圧濃縮した。 逆相分取 HPLC(Gilson社 UniPointシステ ム、 YMC ODSカラム 30x7_5mm)に付し、 0.1%TFA含有ァセトニトリル-水（2： 9 8〜； 100:0)で溶出する画分を減圧濃縮し、 メタノール -ジィソプロピルエー テルより晶出した結晶を濾取して、 目的物（20 mg)を得た。
- NMR (CDC13) δ 1.66 (2Η, ddd) , 2.48 (2Η, t), 3.77 (2Η, t), 7.08- 7.10 (2H， m)， 7.18 (1H， td)， 7.43 (1H, t), 7.51—7.71 (4H， m), 7.89
(1H, t)， 8.38 (1H， dd)， 8.51 (1H, dd) , 10.88 (1H, br s)
実施例 9 7
3 - [3 -（1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィルチオ）フエニル]キナゾリ ン- 2，4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000493_0001
3- (1,2, 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィルチオ）ァニリ ン（0.87 g)と 2 -ィソシアナ一ト安息香酸メチル（0.75 g)をピリジン（10 ml)に溶解し、 6 0°Cで 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた固体をメタノール で洗浄し、 目的物（0.80 g)を粉末として得た。 、 一 NMR (CDC13) δ 1.72—1.82 (1Η, m)， 1.92-2.06 (1H, m), 2.08-2.28 ( 2H, m), 2.68-2.90 (2H, m)， 4.61 (1H， t)， 7.06—7.26 (6H， m) , 7.37-7 .51 (4H, m), 7.60 (1H， t), 8.09 (1H, d)， 9.84 (1H, s)
実施例 9 7 ( 1 ) 〜実施例 9 7 (3)
実施例 9 7に示す方法と同様にして、 2-クロロ- 5 - [(6-メ トキシ- 2, 3,4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン- 1 -ィル）スルホニル]ァェリン、 2 - クロ口- 5- [(8-メ トキシ- 2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-卜ベンゾァゼピン - 1- ィル）スルホニル]ァニリン、 または、 1- [(3-ァミノ- 4 -クロ口フエ-ル）ス ルホニル]- 1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロ- 5·Η- 1, 4 -べンゾジァゼピン - 5-オンを、
2 -ィソシアナ一ト安息香酸メチルと反応させて、 以下に示す化合物を得た 実施例 9 7 ( 1 )
3- {2-クロ口- 5- [(6 -メ トキシ— 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1H— 1-ベンゾァゼピ ン- 1-ィル）スルホュル].フエ二ル}キナゾリン -2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000494_0001
一 NMR (CDC13) 6 1.45-1.60 (2Η, m) , 1.79—1.93 (2Η, m)， 2.50—2.64 ( 2Η， m), 3.50-3.90 (2Η, br)， 3.80 (3H, s), 6.90 (1H, d), 6.95-7.03 (2H, m), 7.08—7.27 (3H, m), 7.52 (1H, s)， 7.55—7.63 (2H, m)， 8.15 (1H, d), 9.86 (1H, s)
実施例 9 7 ( 2 )
3 - {2—クロ口- 5 - [(8-メ トキシ— 2， 3， 4， 5 -テ トラヒ ドロ- 1H - 1—ベンゾァゼピ ン -1-ィル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン— 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000494_0002
!H -腿 (CDC13) δ 1.50-1.65 (2Η, m)， 1.75-1.87 (2H, m)， 2.28-2.34 ( 2H, m)， 3.65—3.90 (2H, br)， 3.77 (3H, s)， 6.92 (1H, d), 6.97—7.06 (2H, m), 7.10 - 7.31 (3H， m), 7.50 (1H, s), 7.54—7.61 (2H, m)， 8.11 (1H， d), 9.94 (1H, s)
実施例 9 7 ( 3 )
3 - {2 -ク口ロ- 5 - [(5 -ォキソ -2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 1H— 1， 4一べンゾジァゼ ピン- 1-ィル）スルホニル]フエ二ル}キナゾリン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000494_0003
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 3.00-3.28 (4Η, m), 6.55 (1H, br)', 7.26-7. 34 (2H， m)， 7.45-7.78 (7H, m)， 7.90 (1H, s) , 8.15 (1H, d), 10.56 ( 1H, s)
実施例 9 8
3- [3 -（1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロナフタレン- 1 -ィルスルフィエル）フエニル] キナゾリン- 2， 4 (1H， 3H) -ジオン
Figure imgf000495_0001
3 - [3- (1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン- 1 -ィルチオ）フエニル]キナゾ リン - 2, 4 (1H, 3H) -ジオン（0. 20 g)を DMF (2ml)に溶解し、 氷冷下で 3-クロ口 過安息香酸（0. 09 g)の DMF溶液（lml)を加え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メ タノール）により精製し、 ジェチルエーテルから再結晶して目的物（0. 12 g )を粉末として得た。
^-NMR (CDC13) δ 1. 60-1. 78 (1Η, m)， 2. 02-2. 17 (2H, m) , 2. 42-2. 55 ( 1H， m)， 2. 64-2. 72 (2H， m)， 4. 42—4. 48 (1H, m)， 7. 02-7. 32 (6H， m) , 7 . 56-7. 65 (4H， m) , 7. 72 (1H， s) , 8. 12 (1H, d) ， 9. 00 (1H, s) 実施例 9 9
3 - [3- (1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィルスルホニル）フエニル]キ ナゾリン- 2， 4 (1H， 3H) -ジオン
Figure imgf000495_0002
3- [3- (1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィルチオ）フエニル]キナゾ リン- 2, 4 (1H， 3H) -ジオン（0. 20 g)を DMF (2ml)に溶解し、 氷冷下で 3 -クロ口 過安息香酸 （0. 18 g)の DMF溶液（lml)を加え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メ タノ一ル）により精製し > ジェチルエーテルから再結晶して目的物（0.14 g )を粉末として得た。
^一 NMR (CDC13) δ 1.58-1.72 (1H， m) , 2.02—2.20 (2H， m), 2.40-2.56 ( 1H, m)， 2.62-2.72 (2H， m), 4.44-4.48 (1H， m), 7.02 (1H, d)， 7.11 ( 1H， t)， 7.15-7.32 (4H, m), 7.57-7.65 (4H, m)， 7.74 (1H, s)， 8.13 ( 1H, . d), 9.34 (1H, s)
実施例 1 0 0
3- [3- (3,4-ジヒ ドロキノリ ン- 1 (2H) -ィルスルホ -ル）フエニル] - 5- (1 -ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）キナゾリン- 2， 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000496_0001
3- [3- (3,4-ジヒ ドロキノリ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル)フエニル] -2, 4-ジォ キソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸メチル（0.25 g)を TH F(20 ml)に溶解し、 氷冷下でメチルマグネシウムクロリ ドの 3規定 THF溶 液（1 ml)を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 0.1規定塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン -酢酸ェチル）により精製し、 ジェ チルエーテルで結晶化して目的物（0.06 g)を粉末として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 1.65 (6H， s), 1.67 (2H, m)， 2.48 (2H, t), 3.81 (2 H， t), 6.73 (1H, s), 6.93 (1H， d)， 7.00 (1H, d) , 7.06 (1H， t), 7.1 7 (1H， t), 7.37 (1H， d)， 7.44 (1H, d)， 7.51-7.58 (3H, m) , 7.63 (1H ， d), 7.77 (1H， d)， 9.89 (1H， s).
実施例 1 0 0 ( 1 )
実施例 1 0 0に示す方法と同様にレて、 3 - [2 -ク口ロ- 5-（3， 4-ジヒ ドロ キノリン -1(2H)-ィルスルホ'ニル）フエ二ル]- 2，4-ジォキソ- 1，2，3，4 -テト ラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸メチルより、 以下に示す化合物を得た
3-[2-ク口口- 5- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル ]-5- (1-ヒ ドロキシ- 1-メ.チルェチル）キナゾリン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000497_0001
雇 R (CDC13) δ 1.65 (6Η， s)， 1.66 (2Η, m) , 2.50 (2Η， t)， 3.81 (2 Η, t)， 6, 68 (1Η, s), 6.98 (1H, d), 7.02 (1H， d)， 7.09 (1H， t)， 7.1 9 (1H, t), 7.41 (1H, d)， 7.56-7.59 (4H， m)， 7.78 (1H, t), 9.82 (1H , s).
実施例 1 0 1
3 - [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン - 1 (2H)-ィルスルホニル）フエニル] - 5 -（ヒ ド 口キシメチル） -3, 4 -ジヒ ドロキナゾリ ン - 2 (1H)-オン
Figure imgf000497_0002
3 - [3 -（3， 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -ジ ォキソ - 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボン酸メチル（0.25 g)を THF(5 ml)に溶解し、 氷冷下で水素化ホウ素リチウム（0, 15 g) を加え、 60 °Cで 2時間攪拌した。 反応液に 0.1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）により分離し、 ジェチルエーテルで 結晶化し、 目的物（0.03 g)を粉末として得た。
!H-NMR (CDCI3) δ 1.71 (2H， m)， 2.50 (2H， t), 3.82 (2H， t), 4.55 (2 H， br s)， 4.81 (2H， s)， 5.62 (1H, br s)， 6.82 (1H, d)， 6.98-7.22 ( 4H， m)， 7.37-7.42 (3H， m) , 7.60-7.68 (2H， m) , 7.77 (1H, d) , 8.70 ( 1H， br s)
実施例 1 0 2
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエュル] - 2， 4-ジォ キソ- 1， 2， 3， 4-テ トラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000498_0001
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2, 4 -ジ ォキソ -1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸（1.45 g)、 1-ヒ ド ロキシベンゾトリアゾール（0.40 g)、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミ ン（1 .29 g)、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩（ 0.86 g)を DMF(20 ml)に溶解し、 氷冷下で炭酸アンモニゥム（2.34 g)の水（ 10 ml)溶液を滴下した。 室温で 18時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ジェチルエーテルで結晶 化して目的物（0.76 g)を粉末として得た。
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.67 (2H， m)， 2.50 (2Η, t)， 3.77 (2H, t), 6.33 (1H, br s), 6.62 (1H, br s), 7.02—7.11 (2H, m), 7.14-7.20 (2 H, m), 7.30 (1H, d), 7.47—7.52 (3H, m) , 7.57-7.63 (2H, m) , 7.71 (1 H, d)， 11.59 (1H， s)
実施例 1 0 3
3 - [3 -（3, 4 -ジヒ ドロキノリ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -ジォ キソ- 1,2, 3， 4 -テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボ二トリル
Figure imgf000498_0002
3-[3-(3, 4—ジヒ ドロキノリン -1 (2H)-ィルスルホニル)フエニル] -2， 4 -ジ ォキソ - 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルボキサミ ド（0.10 g)を TH F(5 ml)に溶解し、 トリホスゲン（0.15 g)を加え、 60°Cで 18時間攪拌した 。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール）により精製し、 酢酸ェチルから再結晶して、 目的物（0.05 g )を粉末として得た。
!H-NMR (CDC13 - DMS0 - d6) δ 1.65 (2Η, t)， 2.50 (2H, t)， 3.78 (2H, t)， 7. 07 (2H, d), 7.08-7.17 (2H， m)， 7.46-7.63 (6H， m)， 7.70 (1H， d)， 10 .34 (1H, s)
実施例 1 0 4
N- (2-アミノエチル） -3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル )フエ二ル]- 2， 4-ジォキソ -1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-カルポキ サミ ド
Figure imgf000499_0001
3- [3- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン -1(2H)-ィルスルホニル）フエ-ル]- 2， 4-ジ ォキソ -1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリ ン- 5-カルポン酸（0.24 g)、 ェチレ ンジァミン（0.30 g)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（0.14 g)、 N，N -ジ イソプロピルェチルァミン（0.26 g)を THF(5 ml)に溶解し、 氷冷下で 1-ェ チル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩（0.19 g)を加 えた。 室温で 18時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマトグ、 ラフィー（へキサン-酢酸ェチル）により精製し、 ジェチルエーテルで結晶 化して、 目的物（0.10 g)を粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.70 (2Η, m), 2.49 (2H， t)， 2.85 (2H, br)， 3.01 ( 2H， br), 3.75 (2H, br) , 3.82 (2H， t)， 7.00—7.10 (4H， m)， 7.28-7.48
(2H, m), 7.62 (1H, t)， 7.71-7.77 (2H, m)， 7.80-8.02 (1H， m), 8.68
(1H, d) ， 9.06 (1H, br), 9.96 (1H, br)
実施例 1 0 5
3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン -1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -N- (2-ヒ ドロキシェチノレ）- 2， 4-ジォキソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5-力 7レ ポキサミ ド
Figure imgf000499_0002
3- [3- (3， 4-ジヒ ドロキノリ ン- 1 (2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2， 4 -ジ ォキソ -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルボン酸（0.48 g)、 2 -アミ ノエタノール（0.12 g)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（0.21 g)、 N, N - ジイソプロピルェチルァミン（0.26 g)を THF- DMF混合液（2 ml- 2 ml)に溶解 し、 氷冷下で 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩 酸塩（0.19 g)を加えた。 室温で 18時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）により精製し、 酢酸ェチル から再結晶して、 目的物（0.38 g)を粉末として得た。
JH-NMR (CDC13) δ 1.70 (2Η, m) , 2.49 (2Η, t)， 3.01 (2Η， ΐ), 3.85 (4Η, m )， 7.00—7.10 (2Η, m), 7.14-7.21 (2H, m)， 7.33 (1H， t)， 7.43 (1H
, d), 7.63 (1H， t)， 7.71 (1H， t), 7.75 (1H, d), 7.98 (1H, d) , 8,02 (1H， s)， 8,69 (1H, d), 9.07 (1H， s)， 9.76 (1H, s)
実施例 1 06
3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 5 -二ト口 キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン ，
Figure imgf000500_0001
2- [({[3- (3， 4-ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル]ァミ ノ}カルボニル）アミノ] - 6 -二トロ安息香酸メチル（1.53 g)をメタノール（1 0ml)に溶解し、 ナトリウムメ トキシド（0.54 g)を加え、 60。Cで 2時間攪拌 後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルで結晶化して、 目的物（1.42 g)を粉末として得 た。
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.61 (2Η, m) , 2.46 (2H, t)， 3.77 (2H, t)， 7.05-7.20 (4H, m) , 7.41-7.47 (3H, m)， 7.52 (1H， t), 7.59 (1H， d)， 7.68 (1H, t), 7.73 (1H， d), 12.01 (1H， s)
実施例 1 0 7 5 -ァミノ -3 - [3 -（3， 4 -ジ +ヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエニル] キナゾリ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000501_0001
3-[3- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエ二ル]- 5-二 ト ロキナゾリン -2，4(1H, 3H)-ジオン（1.34 g)をメタノール（20 ml)に溶解し 、 10%パラジウム炭素（50%含水， 1.0 g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時 間攪拌した。 パラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで 結晶化して目的物 （1.19 g)を粉末として得た。
JH-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.67 (2Η, m)， 2.48 (2H, t)， 3.79 (2H, t)， 6.24 (2H, br s), 6.34 (2H, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.06 (1H， t)， 7.17 (1H， t)， 7.22 (1H, t), 7. 4-7.51 (3H, m)， 7.57 (1H, m〉， 7.75 (1H, d), 10.68 (1H， s)
実施例 1 08
N- {3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -2, 4 -' ジォキソ- 1,2， 3,4-テトラヒ ドロキナゾリン- 5 -ィル }ァセトアミ ド
Figure imgf000501_0002
5-ァミノ- 3 - [3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル)フエ二 ル]キナゾリン- 2,4(1H，3H)-ジオン（0.22 g)をピリジン（5 ml)に溶解し、 氷冷下で塩化ァセチル （0.08 g)の THF溶液（1 ml)を滴下した。 室温で 16時 間攪拌後、 水を加え、 析出した固体を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 目 的物（0.19 g)を粉末として得た。
!H-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.69 (2H， m)， 2.19 (3Η, s), 2.51 (2H， t)，
3.81 (2H, t), 6.90 (1H, d)， 7.02 (1H, t)， 7.07 (1H, t) , 7.18 (1H, t), 7.44-7.59 (5H， m), 7.75 (1H, d), 8.43 (1H, d)， 11.48 (1H， s)， 11.64 (1H, s)
実施例 1 0 9
3 - [3- (3, 4-ジヒ 'ドロキノ リン- 1(2 ）-ィルスルホニル）フエ-ル] - 5 -（1H -テ トラゾール -1-ィノレ）キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure imgf000502_0001
5 -アミノ- 3- [3- (3, 4-ジヒ ドロキノ リン- 1 (2H)-ィルスルホ -ル）フエ二 ル]キナゾリ ン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン（0.22 g)を酢酸（5 ml)に溶解し、 アジ 化ナトリウム（0.13 g)を加え、 60°Cで; 18時間攪拌した。 反応液に水を加え 、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 に水を加えて結晶化し、 濾取して酢酸ェチルで洗浄し、 目的物（0.21 g)を 粉末として得た。
^一 NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.54 (2H， m), 2.37 (2H, t)， 3.73 (2H， t), 6.98 (1H， d), 7.05 (1H, t)， 7.14 (1H, t)， 7.22 (1H, d) , 7.36-7.39 (2H, m)， 7.48 (1H， t), 7,51—7.60 (2H, m)， 7.69-7.76 (2H, m)， 8.84 (1H， s), 11.96 (1H, s)
実施例 1 1 0
5 -ァセチル- 3- [3- (3， 4 -ジヒ ドロキノ リン- 1(2H)-ィルスルホ -ル）フエュ ル]キナゾリ ン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000502_0002
3- [3 -（3， 4 -ジヒ ドロキノ リ ン- l(2 )-ィルスルホ -ル）フエ二ル]- 2， 4 -ジ ォキソ -1,2， 3, 4-テ トラヒ ドロキナゾリン- 5 -力ルポ二トリル（0.05 g)を TH
F(2 ml)に懸濁し、 氷冷下でメチルマグネシウムクロリ ドの 3規定 THF溶液（
0.1 ml)を加え、 室温で 10分間攪拌後、 反応液に 0.1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸 W ェチル—ジェチルエーテルで結晶化して目的物（0.015 g)を粉末として得た
^-NMR (CDCl3-DMS0-d6) δ 1.66 (2Η, m), 2.49 (2H， t)， 2.33 (3H， s)， 3.77 (2H， t), 6.94-7.02 (2H, m) , 7.05 (1H, t), 7.16 (1H, t)， 7.24 (1H， d), 7.39-7.60 (5H， m)， 7.73 (1H, d), 11.53 (1H, s)
実施例 1 1 1
3 - [3- (3,4-ジヒ ドロキノ リ ン- 1(2H)-ィルスルホニル）フエニル] -5 -（1H-テ トラゾール -5-ィル）キナゾリン- 2， 4(1H， 3H)-ジオン
Figure imgf000503_0001
3- (3，4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノ リ -ルスルホ -ル）ァニリン（2.88 g)、 N， N -ジイソプロピルェチルァミン（1.29 g)を THF(20 ml)に溶解し、 氷冷下で トリホスゲン（1.04 g)を加え、 氷冷下で 0.5時間攪拌した。 不溶物を濾去 して、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をピリジン（20 ml)に溶解し、 2-. ァミノ- 6 -（1H -テトラゾール- 5-ィル）安息香酸メチル（1.10 g)を加え、 60 °Cで 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン -酢酸ェチル）により精製し、 酢酸ェチルから再結晶化し て、 目的物（1.10 g)を粉末として得た。
]H-NMR (CDC13- DMS0 - d6) δ 1.65 (2H， m)， 2.44 (2Η, t)， 3.78 (2H, t)， 6.99 (1H， d)， 7.07 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7. 3-7.59 (6H, m), 7.6
7-7.73 (2H, m), 11.79 (1H, s)
製剤例 1 .
実施例 6 (4) の化合物 '（100 mg) 、 乳糖 （165 mg) 、 トウモロコシデ ンプン （25 mg) 、 ポリ ビニールアルコール （4 mg) およぴステアリン酸 マグネシウム （1 mg) を用いて、 常法により錠剤を製造する。
製剤例 2 実施例 6 (4) の化合物 （5 g) を注射用蒸留水に溶かし、 全量 100 ml とした。 この液を 0.22 のメンプランフィルター （住友電気工業 （株） 又はザルトリウス社製） を用いて無菌ろ過し、 洗浄滅菌済パイアルに 2 ml ずつ分注し、 これを常法により凍結乾燥し、 100 mgノパイアルの凍結乾燥 注射剤を製造する。
製剤例 3
実施例 8 ( 1) の化合物 （100 mg) 、 乳糖 （165 mg) 、 トウモロコシデ ンプン （25 mg) 、 ポリ ビニールアルコール （4 mg) およぴステアリ ン酸 マグネシウム （1 mg) を用いて、 常法により錠剤を製造する。
製剤例 4
実施例 8 ( 1) の化合物 （5 g) を注射用蒸留水に溶かし、 全量 100 ml とした。 この液を 0.22 mのメンブランフィルター （住友電気工業 （株） 又はザルトリ ウス社製） を用いて無菌ろ過し、 洗浄滅菌済パイアルに 2 ml ずつ分注し、 これを常法により凍結乾燥し、 100 mg/パイアルの凍結乾燥 注射剤を製造する。
試験例 、 ( 1) 1251-リュープロレリンの調製
3X10— 4M リュープロレリン水溶液 10 μ 1 および 0.01 mg/mlラタ トパ 一ォキシダーゼ 10 μΐをチューブにとり、 Na125I溶液を 10 μ 1 (37 MBq) 加え、 攪拌後、 0.001% H202 10 /zlを加えて、 室温で 20分間反応させた。 0.05% TFA溶液を 700 μ ΐ加えて反応を停止し、 逆相 HPLCにより精製した。 HPLCの条件を以下に示す。 1251-リユープロレリンは保持時間 26〜27分で 溶出された。
カラム ： TSKgel ODS-80™ (TMは登録商標であることを示す。 以下同様。 )
CTR (4.6 mmXIO cm) 溶離液：
溶媒 A (0.05% TFA)
溶媒 B (40% CH3CN-0.05% TFA)
0分 （100%溶媒 A) — 3分 （100%溶媒 A) — 7分 （50%溶媒 A+ 50%溶媒 B) — 4 0分 （100%溶媒 B)
溶出温度 ：室温
溶出速度 ： 1 ml/min
(2) ヒ ト GnRHレセプターを含有する CH0 (チャイニーズハムスター卵 巣） 細胞膜画分の調製
ヒ ト GnRHレセプター発現 CH0細胞を T- 150フラスコで 90%コンフルェント 状態になるまで培養した。 細胞を 0.02% EDTA- PBSを用い剥離した後、 500 Xgで 5分間遠心した。 細胞のペレツ トに細胞用ホモジネートバッファー（1 0 mM NaHC03， 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0.5 μ g/ml Pepstatin, 2 μ g/ml Leupeptin, pH 7.4)を加え、 ポリ トロンホモジナイザ一を用いてホモジネ ートした。 4°C、 lOOOXgで 10分遠心した後、 上清を超遠心管に取り 4°C、 4 9,300Xgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物をアツセィ パッファー（50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5mM EDTA, pH 7.4)に懸濁後 、 分注して- 80°Cで保存し、 使用の都度解凍して用いた。
(3) 1251-リュープロレリン結合阻害率の測定
1251 -リユープロレリン結合アツセィはヒ ト GnRHレセプター膜画分を 10, μ g、 1251-リュープロレリンを 800 pMおよび 10 nM被検化合物を含む 200 μ 1のアツセィバッファ一中で実施した。
非特異結合放射活性の測定は l/^Mの非標識のリユープロレリン存在下で 実施した。 室温で 1時間放置した後、 GF/Cフィルター（パーキンエルマ一社 )に捕捉させ、 セルハーべスターを用い氷冷した 50mM Tris-HCl (pH 7.4) でフィルターを洗浄した。 フィルターの乾燥後、 マイクロプレート用液体 シンチレーションカクテルを加え、 膜に結合した放射活性をトップカウン トを用い測定した。
(TB-SB) I (TB-NSB) X 100 (SB：化合物を加えたときの放射活性、 TB：最 大結合放射活性、 NSB：非特異結合放射活性） を計算して、 各被検物質 10 nM存在下での結合阻害率を求めた。 結果を以下に示す。
〔表 1〕 W
実施例番号 結合阻害率 （％)
6 (4) 8 8. 5
6 ( 1 6) 8 1. 8
7 (5) 9 5. 6
7 (8) 8 7. 6
7 (22) 75. 5
7 (70) 94. 5
8 84. 7
8 ( 1) 9 1. 7
1 4 8 8. 9
2 1 ( 1 2) 84. 2
3 0 98. 0
3 1 9 8. 2
36 96. 7
42 77. 4
46 ( 1 ) 98. 2
4 7 94. 8
73 79. 0
73 ( 1 ) 9 1. 5
7 3 ( 2 ) 93. 8
73 (4 ) 8 2. 2
73 (5) 9 5. 6
8 5 94. 0
8 9 76. 2
1 00 ( 1) 99. 9 . 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有 する。 さらに、 経口吸収性がよく、 安定性、 薬物動態の面でも優れている 。 また、 毒性も低く安全性の面でも優れている。 従って、 例えば、 ホルモ ン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。 具体的には 、 例えば、 医薬として性ホルモン依存性癌 （例、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌 、 下垂体腫瘍等） 、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子官内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症候群、 月経前症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 ニキ ビ、 禿頭症、 アルツハイマー病等の予防または治療剤として、 あるいは妊 娠調節剤 （例、 避妊剤等） 、 不妊症治療剤、 月経調節剤、 過敏性腸症候群 の予防 ·治療剤、 性ホルモン依存性癌術後再発予防剤として有効であり、 さらに、 畜産分野で、 動物の発情の調節、 食肉用の肉質の改善、 動物の成 長調節、 水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。 本願発明は日本で出願された特願 2 0 0 3 - 2 9 8 6 3 7を基礎として おり、 それらの内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲 式 〔式中、 Rlaは水素原子または M^Sを有していてもよレヽ炭化水素基、 環 Aaはさらに置換基を有していてもよレ、芳香族 6員環、 環 Baはさらに置 を有していてもよい同素環または複素環、 Ψは酸素原子または硫黄原子、 Xalおよび Xa2は、 同一または異なって、 水素原子、 を有していてもょレ、炭化水 素基または を有していてもよい複素環基を示し、 Xalおよび X32は、 一緒になつて、 酸素原子、硫黄原子または 3 a (R3aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水 素基を示す） を形成していてもよく、 Tは結合手または置換基を有していてもよい _6アルキレンを示す〕 、 で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなる性觸1撒ホルモ ン放出ホルモン離剤。 2. Xalおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または R3 a (R3 aは水素原子 または を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成する、 激ホルモン放出ホルモン掛雄 3. 前立廳巴大症、 子宮筋腫、 子官内雌、 子宮 重、 m ^ , 無月繊、 月経 前症鍵、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿赚、 アルツハイマー病、 不妊 症、 過敏鶴症候群、 前立纏、 子宮癌、 乳癌、 下垂体赚の予防.治麵、 «fg節剤 、懇壬薬、排卵誘敲ほたは性ホルモン依存性癌術後職予防剤である、 請求項 1または2記載の性！^！]激ホルモン放出ホルモン ί ^剤。 4. 哺乳動物に対し、 式 . 〔式中、 Rlaは水素原子または を有してレ、てもよレ、炭ィ b 素基、 環 Aaはさらに置纏を有していてもよい芳香族 6員環、 環 Baはさらに置 ^¾を有していてもよい同素環または複素環、 Ψは酸素原子または硫黄原子、 Xalおよび Xa2は、 同一または異なって、 7素原子、 を有していてもょレヽ炭化水 素基または置纖を有していてもよい複素環基を示し、 Xalおよび Xa2は、 一緒になつて 、 酸素原子、 硫黄原子または R3 a (R3 aは水素原子または を有していてもよい炭化 水素基を示す） を形成していてもよく、 Yaは結合手または置換基を有していてもよい (^ _6アルキレンを示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグの 量を投与することを糊敫 とする、 前立廳巴大症、 子宮筋腫、 子宮内難、 子宫糸細重、 思欄 症、 無月繊、 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、禿雜、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏' 14暴症候群の予防.治療;^去、 生 ¾ 節^去、 ^壬^去または ^ P誘発; 去 5 . Xa lおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または R3 a (R3 aは水素原子 または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成する、 請求項 4記載の^去。 6 . 前立觸巴大症、 子宮筋腫、 子宮内纖、 子宮糸細重、 ^ , 無月繊、 月経 前症鍵、 月経困難症、 多嚢胞性卵難爾、 二キビ、禿蒙、 アルツハイマー病、 不妊 症、 過敏倒昜症候群の予防.治藤 ij、 MIS節剤、 戀理または排卵誘 ¾ ^を製造するた めの式 xa1 、xa2 〔式中、 Rlaは水素原子または を有して 、てもよレ、炭ィは素基、 環 はさらに置 を有していてもょレ、芳香族 6員環、 環 Baはさらに置換基を有していてもよい同素環または複素環、 rは酸素原子または硫黄原子、 Xa lおよび Xa2は、 同一または異なって、 水素原子、 を有していてもよい炭化水 素基または を有していてもよい複素環基を示し、 xa lおよび xa2は、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または NR3 a (R3 aは水素原子または置擴を有していてもよい炭化 7素基を示す） を形成していてもよく、 Yaは結合手または置換基を有していてもよい _6ァ /レキレンを示す〕 で表される化^またはその塩もしくはそのプロドラッグの使用。 7 . Xa lおよび Xa2が、 一緒になつて、 酸素原子、 硫黄原子または R3 a (R3 aは水素原子 または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を形成する、 請求項 6記載の使用。 8. 式 （I一 a ) 中、 環 Aはさらに置纏を有していてもよい芳香族 6員環、 Xは酸素原子、硫黄原子または NR3 (R3は水素原子または置換基を有していてもよい 炭ィは素基を示す)、 R1は水素原子または置換基を有していてもよレヽ炭化水素基、 R2は、 (1)式 〔式中、 環 はさらに置涯を有していてもよいベンゼン環、 Ζ1は結合手または置擴 を有していてもよい _6アルキレン、 R4は (a) 7素原子、 （b)M^¾を有していてもよい 炭化水素基または (c)置 «を有していてもよい複素環基を、 R5は (a)置 ^¾を有してい てもよい炭化水素基または (b)置纏を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは!?4お よび は！^する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (2)式 〔式中、 環 B2はさらに置 «を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手または置 » を有していてもよい アルキレン、 R6は (a) 7_K素原子、 （b)置換基を有していてもよい 炭ィ te素基または (c) 基を有していてもよい複素環基を、 R7は (a)置換基を有してい てもよい炭化水素基または (b)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6お よび は!^する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (3)式 B3 ) ~ Z°-SO NR8R9 〔式中、 環 B3はさらに置^ ¾を有していてもょレヽベンゼン環、 Z3は結合手または置^ ¾ を有していてもよい — 6アルキレン、 R8は (a)7素原子、 （b)置換基を有していてもよい 炭ィは素基または (c)置纏を有していてもよい複素環基を、 R9は (a)置驢を有してい てもよい炭化水素基または (b)置 ^¾を有していてもょレ、複素環基を示す、 あるいは R8お よび R9は賺する窒素原子とともに環を形成してもよい （但し、 R8が水素原子のとき、 R9は (a)置換基を有していてもよいァリール基、 （b)置換基を有していてもよいァラルキ ル基または (c)置擴を有していてもょレ、複素環基で置換されたアルキル基である）〕 で表 される基、 (4)式 〔式中、 環 B4はさらに を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手または置纏 を有していてもよい _6アルキレン、 R1 0は (a)水素原子、 （b)置換基を有していてもよ い炭化水素基または (c)置換基を有していてもよい複素環基を、 R1 1は (a)置換基を有して V、てもよい芳香纏、 (b)置纏を有して 、てもよいァラルキル基または (c) を有し ていてもよい複素環基で されたアルキル基を示す、 あるいは R10および R1 1は瞧す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形成してもよい〕 で表される基、 (5)式 〔式中、 環 B5はさらに置滅を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手または置換基 を有していてもよい C— 6アルキレン、 R1 2および R1 3は、 同一または異なって、 （a)水素 原子、 （b)置換基を有していてもよレ、炭化水素基または (c)置換基を有していてもよレヽ複素 環基を示す、 あるいは R1 2および!?13は «する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (6)式 〔式中、 環 B6はさらに置謹を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手または置纏 を有していてもよい _6アルキレン、 R1 4および R1 5は、 同一または異なって、 （a)置換 基を有していてもよい炭化水素基または (b)置^ ¾を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R14および R1 5は «する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基 (7)式 6R17 〔式中、 環 B7はさらに置脇を有していてもよい 。― 14ァリーノ またはさらに を有していてもよい芳香^ ϋ素環、 ζ7は結合手または gmsを有していてもよい _6ァ ルキレン、 R16は (a)zK素原子、 （b)置 を有していてもよい炭化水素基または (c)置換 基を有していてもよい複素環基を、 R17は (a)置換基を有していてもょレ、炭ィ b!k素基また は (b)置換基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R16および R17は瞧する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 (8)式 8R19 〔式中、 環 B8はさらに置 を有していてもよい 。― 14ァリーノ またはさらに置換基 を有していてもよい芳香^ i素環、 z8は結合手または置換基を有していてもよい _6ァ ルキレン、 R18は (a)7j素原子、 （b) 基を有していてもよい炭化水素基または (c)置換 基を有していてもよい複素環基を、 R19は (a)置 を有していてもょレ、炭化水素基また は (b)@m¾を有していてもょレ、複素環基を示す、 あるいは R18および R19は離する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、 (9)式 〔式中、 環 B9はさらに置 ^¾を有して!/ヽてもよい — 14ァリ一!^またはさらに 基を 有していてもよい芳香鎌素環 （ただし、 Xが酸素原子の 、 環 B9はインドーノ で はない)、 Z9は結合手または置換基を有していてもよい CMアルキレン、 R2°は置換基を有 してレ、てもよレ、炭化水素基または置謹を有して!/、てもよ 、複素環基、 nは 0〜 2の纖 を示す〕 で表される基を示す]、 あるいは、 式 （I一 b) [式中、 環 Aはさらに置霞を有していてもよい芳香族 6員環、 R1は水素原子または置 ^を有していてもよい炭ィ 素基、 R21および R22は、 同一または異なって、 7素原子または を有していてもよい炭化 水素基、 R23は、
(1)式
Figure imgf000514_0002
〔式中、 環 Βωはさらに置難を有していてもよいベンゼン環、 Z1Dは ^^手または置 を有していてもよい アルキレン、 R24および R25は、 同一または異なって、 （a)7素原 子、 (b)置 m¾を有していてもよレ、炭化水素基または (c)置 m¾を有して 、てもよレ、複素環 基を示す、 あるいは R2および R25は,する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表 される基、
(2)式
:1 l-SOつ NR26R27
B11
〔式中、 環 B11はさらに置腿を有していてもよいベンゼン環、 Z11は結合手または置観 を有していてもよい (^_6アルキレン、 R26および R27は、 同一または異なって、 （a)7j素原 子、 (b)置 を有していてもよレヽ炭化水素基または (c)置 ^¾を有していてもよレヽ複素環 基を示す、 あるいは R26および R27は醒する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表 される基、
(3)式
Figure imgf000515_0001
〔式中、 環 B12はさらに置擴を有していてもよいベンゼン環、 Z12は結合手または置謹 を有していてもよい 6アルキレン、 R28および R29は、 同一または異なって、 （a)7_素原 子、 (b)置換基を有していてもよレヽ炭化水素基または (c)置換基を有していてもよレヽ複素環 基を示す、 あるいは R28および R29は謹する窒素原子とともに環を形成してもよレ、〕 で表 される基、
(4)式
Figure imgf000515_0002
〔式中、 環 B13はさらに置霞を有していてもよいベンゼン環、 Z13は結合手または置換基 を有していてもよい アルキレン、 R30および R31は、 同一または異なって、 （a)7素原 子、 (b)置 を有していてもよレ、炭化水素基または (c)置 ^¾を有していてもよ 、複素環 基を示す、 あるいは R30および R31は!^する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表 される基、
(5)式 '
Figure imgf000515_0003
〔式中、 微 14はさらに置^ ¾を有していてもよいベンゼン環、 Z14は結合手または置 ¾ を有していてもよい 6アルキレン、 R32およひ は、 同一または異なって、 （a)水素原子 、 (b)置換基を有していてもよ！/ヽ炭ィ 素基または (c)置換基を有していてもよレヽ複素環基 を示す、 あるいは R32およひ は,する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表さ れる基、
(6)式
Figure imgf000515_0004
〔式中、 微 15はさらに置 m¾を有していてもょレヽベンゼン環、 z15は結合手または置 m¾ を有していてもょレ、 6アルキレン、 R34およひ 35は、 同一または異なって、 （a)7j素原子 、 （b) 基を有していてもよい炭化水素基または (C)置換基を有していてもよい «環基 を示す、 あるい《Rおよひ は隱する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表さ れる基、
(7)式
Figure imgf000516_0001
〔式中、 環 B16はさらに g^Sを有していてもよい C10_1 4ァリーノ またはさらに置難 を有していてもょレ、芳香纏素環、 Z16は結合手または置 ^¾を有していてもよい _6ァ ルキレン、 R36および R37は、 同一または異なって、 （a) 7素原子、 （b)置換基を有していて もよい炭化水素基または (c)置難を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R36およ び R37は瞧する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(8)式
Figure imgf000516_0002
〔式中、 環 B17はさらに emsを有していてもよい c10_14ァリー/！^またはさらに置 m¾ を有していてもよい芳香 β素環、 Ζ17は結合手または置 ¾を有していてもよい _6ァ ルキレン、 R38および R39は、 同一または異なって、 （a)7素原子、 （b)置換基を有していて もよレ、炭ィ 素基または (c)置脑を有していてもよレ、複素環基を示す、 あるいは R38およ び R39は)^する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(9)式
Figure imgf000516_0003
〔式中、 環 B18はさらに置換基を有していてもよい C6_14ァリ一/!^またはさらに置^ ¾を 有していてもょレヽ芳香 «素環、 Z18は結合手または置 «を有していてもよい CMアルキ レン、 R40は置猫を有していてもよ 、炭化水素基または置腿を有してレ、てもよレ、複素 環基、 nは 0〜2の纖を示す （ただし、 R21および R22力 S水素原子、 環 B18がチアゾール 環、 Z18がメチレンであり、 つ、 nが 2である^、 ならびに、 R21および R22がジメチル ァミノフエ二ノレである を除く）〕 で表される基を示す]
で表されるィ匕合物またはその塩； ただし、 2— [2- (5—クロ口一 2， 4ージ才キソー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 3—キナゾリニル） フエエル] 一 N— (1—ナフチルメチル） ァセトアミド、
2- [3— （5—クロ口 _2， 4—ジォキソー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 3—キ ナゾリニル） フエ二ノレ] — N— （1一ナフチルメチル） ァセトアミド、
3- (5—クロ口一 2， 4ージォキソー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 3—キナゾリ ニル） 一 N— （1一ナフチルメチル) ベンズァミド、
7—クロロー 1一 [4一 （1， 4ージヒドロ一 2, 4—ジォキソー 3 (2H) 一キナゾ リニル） ベンゾィル ] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンゾァゼピン、
N, N—ジブチノレ一 4一 （1， 4ージヒドロ一 2， 4—ジォキソー 3 (2H) キナゾリ 二ノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド、
3， 3， ― (6, 6， 一スルホュルジベンゾチアゾールー 2， 2， —ジィル) ビス (2 , 4ージォキソ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキナゾリン)、
N— [4- (ベンジルォキシ） フエ二ノレ] —3—メトキシ一 4— (2—ォキソ一1, 4 —ジヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） ベンズアミド、 および、
N— [4— (ベンジルォキシ） フエ二ノレ] 一 4一 （6， 7—ジメトキシ一 2—ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一3—メトキシベンズアミド 、 を除く。
9. 式
Figure imgf000517_0001
[式中、 環 Aはさらに置難を有していてもよい芳香族 6員環、
Xは酸素原子、 硫黄原子または NR3 (R3は水素原子または置錢を有していてもよい炭 化水素基を示す)、
R1は水素原子または置換基を有していてもょレ、炭化水素基、
R2は、 (1)式
Figure imgf000518_0001
〔式中、 環 B1はさらに^ ¾を有していてもよいベンゼン環、 Z1は結合手または置難 を有していてもよい _6アルキレン、 R4は (a)水素原子、 （b) ¾¾を有していてもよい 炭化水素基または (c)置換基を有していてもよい複素環基を、 R5は (a)置換基を有してい てもよい炭化水素基または (b)置難を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R4お よび R5は離する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(2)式
Figure imgf000518_0002
〔式中、 環 B2はさらに を有していてもよいベンゼン環、 Z2は結合手または置^ ¾ を有していてもよい _ 6アルキレン、 R6は (a)7]c素原子、 （b)置換基を有していてもよい 炭化水素基または (c)置換基を有していてもよい複素環基を、 R7は (a)置換基を有してい てもよい炭ィは素基または (b)«¾を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは R6お よび R7は隱する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(3)式
B3 ) ~ Z3-SO NR8R9
〔式中、 環 B3はさらに置腿を有していてもよいベンゼン環、 Z3は結合手または置錢 を有していてもよい アルキレン、 R8は (a) 7素原子、 （b)置腿を有していてもよい 炭化水素基または (c)置擴を有していてもよい複素環基を、 R9は (a)置難を有してい てもよぃ炭ィ 素基または (b)置換基を有していてもよレヽ複素環基を示す、 あるいは!?8お よび ^は赚する窒素原子とともに環を? f誠してもよい （但し、 R8 ;5¾k素原子のとき、 R9は (a)置^ ¾を有していてもよいァリール基、 （b)置 を有していてもよいァラルキ ル基または (c)置難を有して 、てもよい複素環基で置換されたアルキル基である)〕 で表 される基、
(4)式 0R1 1
Figure imgf000519_0001
〔式中、 環 B4はさらに を有していてもよいベンゼン環、 Z4は結合手または置換基 を有していてもよい 6アルキレン、 R1 0は (a)水素原子、 （b) ¾¾を有していてもよ い炭化水素基または (c)置換基を有していてもよい複素環基を、 R1 1は (a)置換基を有して いてもょ ヽ芳香;^、 (b)置^ ¾を有していてもよ ヽァラルキル基または (c) を有し ていてもよい複素環基で置換されたアルキル基を示す、 あるいは R1。および R1 1は瞧す る窒素原子とともに環構成部分が炭素原子と窒素原子からなる複素環を形成してもよい〕 で表される基、
(5)式
Figure imgf000519_0002
〔式中、 環 B5はさらに置腿を有していてもよいベンゼン環、 Z5は結合手または置猫 を有していてもよい ァノレキレン、 R1 2および R1 3は、 同一または異なって、 （a)水素 原子、 （b)置 «を有していてもよい炭化水素基または (c) gm¾を有していてもよい複素 環基を示す、 あるいは R1 2および R13は瞧する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、
(6)式
Figure imgf000519_0003
〔式中、 環 B6はさらに置 を有していてもよいベンゼン環、 Z6は結合手または置換基 を有していてもよい 6ァノレキレン、 R1 4および R1 5は、 同一または異なって、 （a)置換 基を有していてもよ!/、炭化水素基または (b)置 mSを有していてもよ!/ヽ複素環基を示す、 あるいは R"および R15は赚する窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基
(7)式
Figure imgf000519_0004
〔式中、 環 B7はさらに を有していてもよい C10_14ァリー またはさらに m¾ を有していてもよい芳香^ ¾素環、 Z7は結合手または m¾を有していてもよい _6ァ /レキレン、 R16は (a)水素原子、 （b)置 ^¾を有していてもよい炭化水素基または ( 基を有していてもよい複素環基を、 R17は (a)置換基を有していてもょレヽ炭化水素基また は (b) 基を有していてもよい複素環基を示す、 あるいは!?16および!?17は瞧する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基、 または、
(8)式
Figure imgf000520_0001
〔式中、 環 B8はさらに置難を有していてもよい Cl fl_14ァリーノ またはさらに を有していてもよい芳香^ g素環、 Z8は結合手または置 ^¾を有していてもよい _6ァ ノレキレン、 R18は (a)7素原子、 （b)置 «を有していてもよい炭化水素基または (c)置換 基を有していてもよい複素^ ¾を、 R19は (a)mm¾を有していてもよい炭化水素基また は (b)置 を有していてもょレ、鶴環基を示す、 あるいは!?18および R19は赚する窒 素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基を示す；
但し、 ， 7—クロ口一 1— [4一 （1， 4—ジヒドロー 2， 4—ジォキソ一 3 (2 H) 一キナゾ リエル) ベンゾィル] 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1一ベンゾァゼピン、 お よび、
N, N—ジプチル一 4— ( 1， 4ージヒドロ一 2, 4—ジォキソ一 3 (2 H) キナゾリ 二ノレ） ベンゼンスノレホンアミド
を除く]
で表される、 請求項 8記載の化合物。
1 0. R1が (1)水素原子または (2) (a) (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ" アル キルァミノ、 （iv)ジ- C卜 6アルキルァミノ、 ) —6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから 選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C6— 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒドロ キシ、 （d)カルボキシ、 （e)ニトロ、 （f) ジ -ς -6アルキルアミノを有していてもよい _ 6 アルキル、 （g)d— 6アルコキシ、 (h)C!_6アルキノい力ルポ二ルォキシ、 (i)C!_6アルキル チォ、 （j) ^— 6アルキルスルフィエル、 O — 6アルキルスルホニル、 （1)ハロゲン、 On) ァミノ、 （n)モノ アルキルァミノ、 （。)ジ ト 6アルキルァミノ、 （P)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 ( この 5員環基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ— (ト6アルキルァミノ、 （iv)ジ- C !_6アルキルァミノ、 (ν) — 6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる； 基を 1な いし 3個有していてもよレ、)、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァ ミノ、 （iii)モノ " — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ アルキルァミノ、 （v) ^— 6アルコキ シぉょぴ (vi)ハロゲンから選ばれる置 m¾を 1ないし 3個有していてもよい)、 （r)炭素原 子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2 環性または 3環'隱 基 （この 2環性または 3環'瞧 基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァ ミノ、 （i i i)モノ — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ - _ 6アルキルァミノ、 （V) _ 6アルコキ シおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置 を 1ないし 3個有していてもよい)、 （ _6 アルコキシ力ルポニル、 (t)力ルバモイノレ、 (u)N -モノ "C— 6アルキル力ルバモイル、 (v) N ，N -ジ ~0卜 6アルキルカルパモイルおよび W — 2アルキレンジォキシから選ばれる を 1ないし 3個有してレ、てもよい 6アルキルである、 請求項 8または 9記載の化合物
1 1 . Xが酸素原子または R3 (R3は (1) 7]素原子、 （2) (a) (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、
(iii)モノ ト 6アルキルァミノ、 （iv)ジ - C— 6アルキルァミノ、 （ν) ^ _ 6アルコキシおよ び (vi)ハロゲンから選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C6_ 1 4ァリール、 (b
)シァノ、 (c)ヒドロキシ、 (d)カルボキシ、 (e)ニトロ、 (f) ジ ~ アルキルアミノを有 していてもよい ς— 6アルキル、 （g) ^ ^アルコキシ、 0ι) — 6アルキル -カルボニルォキ シ、 (i) Cj一 6アルキルチォ、 0) Cj一 6アルキルスルフィニル、 （k) Ct― 6アルキルスルホ-ル
、 （1)ハロゲン、 （m)ァミノ、 （n)モノー C— 6アルキルァミノ、 （0)ジ -C— 6ァノレキノレアミノ
、 （P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5員環基 （この 5員環基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ - アル キルァミノ、 （iv)ジ- — 6アルキルァミノ、 アルコキシおよび (vi)ハロゲンから 選ばれる置 を 1ないし 3個有していてもよい)、 （q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は (i )ヒドロキシ、 (ii)ァミノ、 （iii)モノー — 6アルキルァミノ、 （iv)ジ ト 6アルキルァミ ノ、 （ν)(^-6アルコキシおよび (vi)ハロ ンから選ばれる置^ Sを 1ないし 3個有してい てもよい)、 （r)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含む 2環性または 3環' (この 2環性または 3環'瞧^ ^基は (i )ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノー — 6アルキルアミノ、 (iv)ジ" 6アルキルアミ ノ、 （v)^ アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置讓を 1ないし 3個有してい てもよい）、 （s)^^アルコキシカルボニル、 （t)カノレバモイル、 （u)N-モノ- アルキル カルパモイル、
Figure imgf000522_0001
アルキル力ルバモイルおよび 2アルキレンジォキシ (以下、 置換基 A群と略記する） 力、ら選ばれる 基を 1ないし 3個有していてもよい C ！ - 6アルキル、 (3)編己置 » A群から選ばれる 基を 1なレ、し 3個有してレ、てもよい C
2_6ァルケエル、 （4) tins置 A群から選ばれる置 m¾を 1ないし 3個有していてもよ い C2— 6アルキエル、 （5)嫌己置換基 A群から選ばれる置 «を 1ないし 3個有していても よい C3_8シクロアルキル、 (6)廳己置 m¾A群から選ばれる gm¾を 1ないし 3個有して いてもよい C6-14ァリールまたは (7)肅己置^ ¾ A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個 有してレ、てもよい C7 14ァラルキルを示す) である、 請求項 8または 9記載の化合物。 ,
1 2. 環 Aが、 （a)ヒドロキシ、 （b)シァノ、 （c)カルボキシル、 （d)モノまたはジーァノレキ ルカルバモイル、 （e)ァシルァミノ、 （f)アルキルァミノまたは (g)アルコキシカルボニル カゝら選ばれる置纏を 1個有している、 あるいはそれらの置換基を有する炭化水素基で置 換されたベンゼン環である、 請求項 8記載の化合物。
1 3. 環 B2、 環 B5、 環 B 1 1および環 B14が、 同一または異なって、 さ らに (a) (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 (iii)モノ — 6アルキルァミノ、 (iv)ジ- Cト 6アル キルァミノ、 （v)^— 6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個 有して 、てもよい C6 4ァリール、 (b)シァノ、 （c)ヒドロキシ、 (d)カノレポキシ、 (e)二ト 口、 （f) ジ- -6アルキルアミノを有していてもよい アルキル、 6アルコキシ
、 01) ^—6アルキ カルボニルォキシ、 (i)Cj_6アルキルチォ、 0) ^—6アルキルスルフ ィ-ル、 0 -6アルキルスルホニル、 （1)ハロゲン、 （m)ァミノ、 （n)モノ- _6アルキル ァミノ、 （0)ジ ― 6アルキルァミノ、 （P)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員纖は (i)ヒドロキシ 、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ -^—6アルキルァミノ、 （iv)ジー ( 6ァ 7レキノレァミノ、 （v)^— 6 アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい）、 ( q)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4 個含む 6員環基 （この 6員環基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- _6アルキル ァミノ、 （iv)ジ- 0ぃ6アルキルァミノ、 WC -eアルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ば れる置換基を 1ないし 3個有していてもよい)、 （r)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3 !m^ ^ (こ の 2環性または 3環 '醜^ ¾は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ- — 6アルキル ァミノ、 （iv)ジ- _6アルキルァミノ、 （ν)(^6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ば れる^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい)、 アルコキシカルボニル、 （t)カル パモイル、 (u) N-モノ — 6アルキルカルパモイル、 （V) N, N -ジ" ― 6アルキル力ルバモイ ルおよび アルキレンジォキシ （以下、 群と略記する） 力 選ばれる置換 基を 1ないし 3個有してレ、てもよいベンゼン環であり、
環 Β7、 環 Β8、 環 Β16およぴ環 Β17が、 同一または異なって、 さ ら に前記置 ¾Α群から選ばれる g»を 1ないし 3個有していてもよい芳香^ i素環 であり、
1 1\ 1 1 Z"、 Z14、 Z16および Z17が、 同一または異なって、 結合手または置換基を 有していてもよい アルキレンであり、
R6、 R1 2、 R16、 R18、 R26、 R32、 R36および R38力 同一または異なって、 （a )水素原子、 （b)t&t己置 m¾A群から選ばれる置 を 1ないし 3個有していてもよい — 6アルキル、 (c) filf己置 A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有して ヽてもよい C2— 6ァルケ-ル、 （d)|ii|B置^ ¾A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C 2一 6アルキニル、 (e)藤己置^ ¾ A群から選ばれる置 を 1ないし 3個有してレ、てもよ い C3— 8シクロアルキル、 （f)編己置薩 A群から選ばれる置 ^£を 1ないし 3個有してい てもよい C6_14ァリール、 （g) flit己置換基 A群から選ばれる置 を 1ないし 3個有して いてもよい C7— 14ァラルキルまたは (h)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等 力 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は前 記 ¾SA群から選ばれる置^ ¾を有していてもよい） （ただし、 R12は水素原子でない） であり、 かつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37および R39が、 同一または異なって、 （ a) 歯己置^ SA群から選ばれる置難を 1ないし 3個有していてもよい アルキル 、 （b)嫌己離基 A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリー ルまたは (c)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香^ ¾ (この 5または 6員環は firtS置換基 A群から選 ばれる^ ¾を有していてもよい)、 あるいは、
R6および R7、 R12および R13、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、 R32および R33 、 R36および R37ならびに R38および R39が «する窒素原子とともに環を形成してもよい、 請求項 8記載の化合物。
14. 環 Aがベンゼン環、 Xが酸素原子または皿、 R1が水素原子または _ 6アルキルで あり、
環 B2、 環 Bs、 環 B11および環 B14が、 同一または異なって、 さらに ハロゲン、 低級アルキルおょぴシァノから選ばれる置^ ¾を 1個有していてもよいべンゼ ン環であり、
環 B7、環 、環 B16および環 B17力 同一または異なって、 さらに置難を有し ていてもよいチォフェン環またはフラン環であり、
1 1 1 1 Zu、 1 Z16および Z"が、 同一または異なって、 結合手または置換基を 有していてもよい ァノレキレンであり、
R6、 R12、 R16、 R18、 R26、 R32、 36および R38力 同一または異なって、 シ ァノを有していてもよい ( 6アルキルであり、 カつ、
R7、 R13、 R17、 R19、 R27、 R33、 R37および R39力 同一または異なって、 （ a) tiff己置^ ¾A群から選ばれる ¾®を 1ないし 3個有していてもよい アルキル 、 （b)ハロゲンを有していてもよい C6—14ァリールまたは (c)ピリジルを示すか、 あるいは
R6および R7、 R12および R13、 R16および R17、 R18および R19、 R26および R27、 R32および R33
、 R36および R37ならびに R38および R39が、 隱する窒素原子とともに、 （1) _6アルキル 、 ハロゲンまたは 6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3， 4 -テトラヒドロキノリン - 1- ル、 (2) Cj .6アルキルを有していてもよい 2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィンドーノ -ィル、 (3) ς_6アルキルを有していてもよい 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 1 "^ンゾァゼピン - 1 -ィルま たは (4) 3， 4 -ジヒドロ- 2Η- 1， 4 ンゾォキサジン - 1 -ィルを形成する、 請求項 8記載の化合 物。
1 5 . 1\ Z5、 Z7、 Z8、 Z"、 Z14、 Z16および Z17がそれぞれ結合手である、 請求項 1 3または 1 4記載の化合物。
1 6 . R2が、 （1)式
B 2' SOク NR6 R7'
〔式中、環 B2' はさらに (a) (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ アルキルアミ ノ、 （iv)ジ- ς_6アルキルァミノ、 （ν)( -6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる 置纏を 1ないし 3個有していてもよい C6— 14ァリール、 （b)シァノ、 （c)ヒドロキシ、 (d )カルボキシ、 （e)ニトロ、 （f )ジ ― 6アルキルァミノを有してレ、てもよい _ 6アルキル 、 (g)C!_6アルコキシ、 (h)^^アルキル -カルボ-ルォキシ、 （ — 6アルキルチオ、 (j) C, .6アルキルスルフィニル、 (k) Cj― 6アルキルスルホニル、 (1)ハロゲン、 （m)ァミノ、 （n )モノ^- 6アルキルァミノ、 (0)ジー 6ァノレキルァミノ、 (p)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （この 5員環 基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ - CHアルキルァミノ、 （iv)ジ ~€ト 6アルキ ルァミノ、 （ν)(^ 6アルコキシおよび (vi)ハロゲンから選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有 していてもよい)、 （q)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （この 6員環基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii) モノー 6アルキルァミノ、 （iv) ?ジ 6アルキルァミノ、 （ν) — 6アルコキシおよび (vi) ハロゲンから選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい)、 （r)炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3 Wm^ ^ (この 2環性または 3環' |¾縮^基は (i)ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モ ノ- -6アルキルァミノ、 (iv)ジ" ァノレキノレアミノ、 (v) C卜 6アルコキシおよび (vi)ノヽ ロゲンから選ばれる を 1ないし 3個有していてもよい)、 (s) C1→ アルコキシ力ノレ ボニル、 (t)カルパモイル、 （u) N-モノ- 6アルキル力ルバモイル、 （V) N, N-ジ- ― 6アル キル力ルバモイルおよび W C— 2ァノレキレンジォキシ （以下、 置^ ¾ A群と略記する） ら選ばれる を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環、 R6 ' は (a) 7素原子、 （b) 肅己置擴 A群から選ばれる を 1ないし 3個有していてもよい C!— 6アルキル、 (c) ΙίίΐΒ置難 A群から選ばれる置脇を 1ないし 3個有していてもよい C2-6アルケュル、 ( cOtfrt己^ ¾ A群から選ばれる g¾¾を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキニル 、 （e)firf己^ SA群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C3_8シクロア ルキル、 （f) tfjf己置 群から選ばれる置擴を 1ないし 3個有していてもよい C6_ 1 4 ァリール、 （g) flit己置腿 A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有して！/、てもよい C7 _ 1 4ァラルキルまたは (h)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5または 6員環は藤己置換基 A群か ら選ばれる置^ Sを有していてもよい)、 R7 ' は (a)嫌己置難 A群から選ばれる^ ¾を 1ないし 3個有していてもよい C6— 14ァリールまたは (b)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環芳香纖、 ( この 5または 6員環は肅己置 ¾¾ Α群から選ばれる ^£を有していてもよい） を示す、 あるいは R6 ' および R7 ' は！^する蜜素原子とともに環を形成してもよレヽ〕 で表される
(2)式
Figure imgf000526_0001
〔式中、 環 ' はさらに廳己置^ ¾ A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有していて もよいベンゼン環、 1 2 ' が (a)嫌己置^ ¾ A群から選ばれる置 を 1ないし 3個有して いてもよい _6アルキル、 (b) W^ & A群から選ばれる置 «を 1ないし 3個有して いてもよい C2 -6アルケニル、 （c)藤己 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい C2-6アルキニル、 (d)嫌己置^ ¾ A群から選ばれる置^ ¾を 1ないし 3個有 していてもよい C3 _8シクロアルキル、 （e) tfit己置 ¾¾ Α群から選ばれる置^ Sを 1ないし 3個有していてもよい C6— 14ァリール、 （f)歸己置 ^¾ A群から選ばれる偉 «を 1ない し 3個有していてもよい C7 14ァラルキルまたは (g)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子 、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環基 （この 5また は 6員環は MIS置 群から選ばれる置 m¾を有していてもよい)、 R13 ' が (a)filt己置 換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有.していてもよい C6— 14ァリールまたは (b) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 5または 6員環芳香^ ¾ (この 5または 6員環は filf己^ SA群から選ばれる置難 を有していてもよい)、 あるいは R12' および R13 ' は隱する窒素原子とともに環を形成 してもよい〕 で表される基、 または、
(3)式
Figure imgf000527_0001
〔式中、 環 B7' はさらに肅己置 群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよい芳香纏素環、 R16' は (a)7ic素原子、 （b)ffrf己置猫 A群から選ばれる置擴を 1 ないし 3個有していてもよい (^—6アルキル、 （c)歸己置 群から選ばれる置 を 1 ないし 3個有していてもよい C2— 6アルケニル、 (d)肅己 A群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C2_6アルキニル、 （e)ftlt己置 ¾¾A群から選ばれる置鶴 を 1ないし 3個有してレヽてもよい C3 8シクロアルキル、 (f) tiff己置^ ¾ A群から選ばれる 置 ^¾を 1ないし 3個有していてもよい C6_14ァリール、 （g) tiff己置 ^¾ A群から選ばれ る を 1ないし 3個有していてもよい C7_14ァラルキルまたは (h)炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員 環基 （この 5または 6員環は藤己置^ ¾Α群から選ばれる置 を有していてもよい)、 R 17 * は (a)嫌己置 群から選ばれる を 1ないし 3個有していてもよい C6 14ァ リールまたは (b)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含む 5または 6.員環芳香族基 （この 5または 6員環は前記 ^基 A群か ら選ばれる置纏を有していてもよい） を示す、 あるいは R16 > および R17' は瞧する 窒素原子とともに環を形成してもよい〕 で表される基である、 請求項 9記載の化合物。
17. 環 Aがベンゼン環、 X.力 S酸素原子または腿、 R1力 ¾K素原子または (^_6アルキル、 R2が、
(1)式
-SO NR6 R7
B 2"
〔式中、 環 " はさらにハロゲンを有していてもよいベンゼン環、 R6" はシァノを有 していてもよい 6アルキル、 R7" はハロゲンを有していてもよい C6-14ァリールまた はピリジルを示す、 あるいは R6'' および R7'' 力 ,する窒素原子とともに、 （1) — 6 アルキル、 ハロゲンまたは (^_6アルコキシを有していてもよい 1， 2， 3， 4-テトラヒドロキ ノリンー 1—ィノレ、 (2) Cj― 6アルキルを有していてもよい 2, 3—ジヒドロ— 1H—ィンドーノ 卜ィ ル、 （3)^_6アルキルを有していてもよい 2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1" ^ンゾァゼピン- 1 -ィルまたは (4) 3， 4 -ジヒドロ- 2H- ンゾォキサジン - 1 -ィルを形成する〕 で表わされ る基、
(2)式 2"R13
Figure imgf000528_0001
〔式中、 環 B5'' はさらにハロゲンを有していてもよいベンゼン環、 R12" はシァノを有 していてもよい _6アルキル、 R13" はハロゲンを有していてもよい C6_14ァリールま たはピリジルを示す、 あるいは R12'' および R13'' が、 «する窒素原子とともに、 （1) アルキル、 ハロゲンまたは アルコキシを有していてもよい; 1,2， 3， 4 -テトラヒド 口キノリン- 1 -ィル、 (2) C,― 6アルキルを有していてもよい 2, 3 -ジヒドロ - 1H-ィンドーノ 1 -ィル、 （3)^—6アルキルを有していてもよい 2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 1 ンゾァゼピ ン- 1-ィルまたは (4) 3, 4-ジヒドロ- 2H-1， 4 ンゾォキサジン- 1-ィルを形成する〕 で表わ される基、 または、
(3)式
Figure imgf000528_0002
〔式中、 環 ' はさらにハロゲンを有していてもよいチォフェン環、 R16" はシァノを 有していてもよい アルキル、 R17" はハロゲンを有していてもよい C6—14ァリーノレ またはピリジノレを示す、 あるいは R16'' 'および R17'' 力 ,する窒素原子とともに、 （ DCj.eアルキル、 ハロゲンまたは C 6アルコキシを有していてもよい 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 1 -ィル、 (2) C, _ 6アルキルを有していてもよい 2, 3-ジヒドロ - 1H -ィンドー ル- 1 -ィル、 (3)C^6アルキルを有していてもよい 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1-ベンゾァ ゼピン- 1-ィルまたは (4) 3, 4-ジヒドロ- 2H-1, 4~ ^ンゾォキサジン - 1-ィルを形成する〕 で 表される基である、 請求項 9記載の化合物。
18. 3— （2—クロロー 5— (3， 4ージヒ ドロキノリン一 1 (2H) —イノレスノレホニ ル） フエ-ノレ） キナゾリン一 2， 4 (1H, 3H) ージオン、
4一クロ口一 3— （2， 4ージォキソー 1, 4—ジヒドロー 3 (2H) ーキナゾリ二ノレ ) 一 N—メチノレ一 N— 2—ピリジニノレベンゼンスノレホンァミド トリフノレ才ロ酉乍酸塩、
3— (2—クロロー 5— （2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H—1—ベンゾァゼピン 一 1—ィルスルホニル) フエニル) 一 2， 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジ才ン、
3— (2—クロ口一5— (3， 4ージヒドロー 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5 (2H ) —ィルスルホニル) フエニル) —2， 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジ才ン、
4一クロロー 3— （4一イミノー 2—ォキソ一 1， 4ージヒドロー 3 (2H) 一キナゾ リニル） 一N—メチノレー N—フエ二ノレベンゼンスノレホンアミ ド トリフノレ才ロ酉乍酸塩、 ま たは、
3— (2—クロロー 5— （3, 4—ジヒドロー 1 (2H) —キノリュノレスノレホニノレ） フ ェ -ル） 一4一イミノー 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキナゾリノン トリフノレオ口酢
19. 3- [5— （3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —イノレスノレホニノレ） 一 2—フ ノレオロフェニノレ] キナゾリン一 2， 4 (1H, 3H) ージオン、
3— [2—クロ口一 5— (5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 4H—チエノ [3, 2— b ] ァゼピン一 4ーィルスルホニル） フエニル] キナゾリン一 2， 4 (1H, 3H) —ジォ ン、 4一クロロー 3— (2, 4ージォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリン一 3 (2H) ーィ ノレ） 一N—メチノレー N—フエニノレベンズアミ ド、
5—クロロー 4一 [5— （ヒドロキシメチノレ） ー2， 4—ジォキソー 1, 4ージヒドロ キナゾリンー3 (2H) —ィル] —N—メチノレー N—フエニノ^ォフェン一 2—カノレボキ サミド、
3— [2—クロ口一 5— （3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —イノレス/レホニ/レ） フエュル] 一 2， 4ージォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキナゾリン一 5—カルボ ン酸メチル、
3— [2—クロロー 5— （3， 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —イノレス/レホニノレ） フエニル] 一 2， 4ージォキソ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキナゾリン一 5—カノレポ ン酸、
3— [2—クロ口一 5— (3， 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —イノレスレホニノレ） フエ-ノレ] -5- (ヒドロキシメチル） キナゾリン一 2， 4 (1H， 3H) —ジオン、
3— （2, 4—ジォキソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一 5— （ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンゾァゼピン一 1—ィルスルホニル） チォ フェン一 2—力ノレボニトリノレ、 ，
4一クロロー 3— [5— (ヒドロキシメチノレ) —2， 4ージォキソ一 1, 4—ジヒドロ キナゾリン _3 (2H) —ィル] 一 N—メチノレー N—フエニノレベンズアミド、
4一クロロー 3— [5— （ヒ ドロキシメチノレ） 一 2, 4—ジォキソ一 1, 4ージヒドロ キナゾリン一 3 (2H) 一ィル] —N—メチノレー N—ピリジン一 2—イノレベンズアミド、
3— [2—クロ口一 5— (2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1—ベンゾァゼピン 一 1一イノレスノレホニノレ） 一 3一チェ二ノレ] — 5— (ヒドロキシメチル） キナゾリン一 2， 4 (1H, 3H) —ジオン、
5—クロ口一 N—シクロへキシノレ一 4— [5- (ヒドロキシメチノレ） 一 2， 4ージォキ ソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] —N—メチノ!^ォフェン一 2—力 ノレポキサミド、
5—クロロー N— (2—クロ口フエ二ノレ） 一4一 [5— （ヒドロキシメチノレ） 一2， 4 ージォキソー 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] 一 N—メチノレチォフェン 一 2—カルボキサミド、 5—クロ口一 N— （3—クロ口フエ-ノレ） 一 4— [5— （ヒドロキシメチノレ） -2, 4 ージォキソー 1， 4—ジヒドロキナゾリン〜 3 (2H) 一ィル] 一 N—メチノ ォフェン 一 2—カルボキサミド、
5—クロロー N— (4—クロ口フエ 7レ） 一 4— [5— （ヒドロキシメチノレ） 一2, 4 —ジォキソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 3 (2H) 一ィル] —N—メチノレチォフェン 一 2.—力ルポキサミド、
5—クロ口一 4一 [5— （ヒ ドロキシメチノレ） 一 2, 4—ジォキソ一 1, 4ージヒドロ キナゾリン一 3 (2H) ーィノレ] — N—メチノレー N— (2—メチノレフエ二ノレ） チォフェン 一 2—力ルポキサミド、
5—クロロー 4一 [5— (ヒドロキシメチノレ） 一 2， 4—ジォキソー 1, 4ージヒドロ キナゾリン一 3 (2H) —ィノレ] 一 N—メチノレー N— (3—メチノレフエ-/レ） チォフェン 一 2—カルボキサミド、
3- [2—クロロー 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —ィ/レス/レホニ/レ） フエニル] _ 2, 4ージ才キソー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキナゾリン一 5—力ルポ キサミド、
3— [2—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) ーィルスルホニル) フエ二ノレ] -3, 4—ジヒドロキナゾリン一 2 ( 1 H) —オン、
3— [2—クロ口一 5— (3, 4ージヒドロキノリン一 1 (2H) —ィルスルホニル） フエ二ル] — 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキナゾリン一 5—力ルボン酸、 5—クロロー 4— [5- (ヒドロキシメチノレ) —2， 4ージォキソ一 1， 4ージヒドロ キナゾリン一 3 (2H) ーィノレ] —N—イソプチノレ一 N—メチノレチォフェン一 2—カノレポ キサミド、 または、
3— [2—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —ィ/レスノレホニノレ） フエュノレ] -5- (1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル） キナゾリン一 2， 4 (1H, 3 H) —ジオン。
20. 請求項 8または 9記載の化合物のプロドラッグ。
21. 請求項 8または 9記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医
2 2. 請求項 8記載の化^！またはそのプロドラッグを含有してなる性ホルモン依存' « 患の予防 · . '
2 3. 請求項 8記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる前立廳巴大库、 子宮 筋腫、 子宮内!^、 子宮 nffl重、 ^ m, m , 月経前症候群、 月経困難症、 多嚢胞性卵 m ^侯群、 二キビ、 秀雜、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏'隱症ィ難、 前 立鉱 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 ·治翻、 m, 縦薬、 腳誘翻ま たは性ホルモン依存性癌術後職予防剤。
2 4. 請求項 8または 9記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる前立! ¾ί、 子 癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防 *治»』または性ホルモン依存性癌術後^ ¾予防剤。
2 5. 嚇し動物に対し、 請求項 8記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与す ることを樹敫とする、 前立廳巴大症、 子宮筋腫、 子宮内 、 子宮 nffl重、 ^m^ 、 無月繊、 月経前症ィ鍵、 月経困難症、 多嚢胞性卵巣症鍵、 二キビ、禿繊、 ァルツ ハイマー病、 不妊症、 過敏 候群、前立雌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体膾瘍の予防.治 療方法、 節方法、 ^壬方法、 排卵誘発;^去または性ホルモン依存性癌術後: s¾予防 方法。
2 6. 哺乳動物に対し、 請求項 8または 9記載の化合物またはそのプロドラッグの^]量 を投与することを樹敫とする、 前立!^、 子 ¾¾、 乳癌、 下垂体 瘍の予防，治療^去ま たは性ホルモン依存性癌術後觀予防紘
2 7. 前立廳巴大症、 子宮筋腫、 子宮内]^、 子宫»重、 ^m ^, 無月 、 月 経前症候群、 月経困難、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿職、 アルッノ、イマ一病、 不 妊症ヽ過敏'隱症候群、 前立鼠 子宮癌、 乳癌、 下垂体臜瘍の予防 ·治麵、 生麵節 剤、 縦薬、 柳誘猫 uまたは性ホノ ン依存性癌術後赚予防剤を製造するための請求 項 8記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
2 8 . 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍の予防.治療剤または性ホルモン依存性癌術 後再発予防剤を製造するための請求項 8または 9記載の化合物またはそのプロドラッグの 割。
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