MXPA05000723A

MXPA05000723A - Combinacion de un inhibidor alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 que no es celecoxib o valdecoxib.

Info

Publication number: MXPA05000723A
Application number: MXPA05000723A
Authority: MX
Inventors: William Howard Roark
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2003-07-07
Publication date: 2005-04-08
Also published as: WO2004007024A1; CA2492391A1; EP1531904A1; BR0312943A; JP2006502113A; AU2003281167A1; US20040034085A1

Abstract

La invencion proporciona una combinacion, que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invencion tambien proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibicion de MMP-13 y ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad la combinacion de la invencion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que comprende la combinacion de la invencion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Esta invencion tambien proporciona una combinacion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Esta invencion tambien proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibicion de MMP-13 y ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece tal enfermedad la combinacion de la invencion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica, que comprende la combinacion de la invencion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-1 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Las combinaciones de la invencion tambien pueden combinarse adicionalmente con otros agentes farmaceuticos dependiendo de la enfermedad a tratar.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR ALOSTÉRICO DE METALOPROTEINASA-13 DE MATRIZ CON UN INHIBIDOR SELECTIVO DE CICLOOXIGENASA-2 QUE NO ES CELECOXIB O VALDECOXIB CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una combinación de un inhibidor alostérico de metaloproteinasa-13 de matriz con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, una composición farmacéutica que comprende la combinación y procedimientos para usar la combinación para tratar enfermedades caracterizadas por ruptura del tejido conectivo, incluyendo lesión de cartílago e inflamación o dolor. Tales enfermedades incluyen artritis, insuficiencia cardíaca, esclerosis múltiple, aterosclerosis y osteoporosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más de 23 millones de americanos tienen alguna forma de artritis. Entre las diversas formas de artritis, la osteoartritis ("OA") es la más extendida, afectando a 21 millones de americanos. Caracterizada por la degradación del cartílago de articulación y el hueso adyacente, la OA es un trastorno crónico que puede causar dolor y agarrotamiento. La artritis reumatoide ("RA"), que afecta a más de 2,1 millones de americanos, es una enfermedad autoinmune que afecta al revestimiento de las articulaciones, cartílagos y huesos. La aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINE) tales como ibuprofeno, diclofenac, y naproxeno son los agentes principales usados para tratar el dolor relacionado con OA y RA. Estos agentes inhiben la liberación de prostaglandina bloqueando la conversión mediada por la ciclooxigenasa de los lípidos de membrana celular a partir de ácido araquidónico.

Ahora se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva normalmente denominada ciclooxigenasa-1 ("COX-1") y una isoforma inducible normalmente denominada ciclooxigenasa-2 ("COX-2"), la expresión de este último se regula positivamente en sitios de inflamación. Parece que COX -1 desempeña un papel fisiológico y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, parece que COX-2 desempeña un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante presente en afecciones inflamatorias. El uso terapéutico de inhibidores de COX convencionales, que son inhibidores típicamente no selectivos de tanto COX-1 como de COX-2, está limitado debido a sus efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo ulceración que amenaza la vida y toxicidad renal. Los compuestos que inhiben selectivamente COX-2 podrían ejercer efectos antiinflamatorios sin efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1. Valdecoxib es un inhibidor específico de COX-2 que se aprobó en 2001 en la United States Food and Drug Administration ("FDA") para tratar los signos y síntomas de la osteoartritis (OA) y la artritis reumatoide en adultos (RA); y el tratamiento del dolor asociado con calambres menstruales. Los comprimidos de valdecoxib se comercializan con el nombre comercial B EXTRA®. En un análisis combinado de diversos estudios clínicos con valdecoxib, valdecoxib fue bien tolerado con un perfil de seguridad gastrointestinal superior global (úlceras, perforaciones, obstrucciones y sangrados Gl) significativamente mejor que los AINE convencionales estudiados tales como ibuprofeno, diclofenac y naproxeno. Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") son enzimas naturales encontradas en la mayoría de los mamíferos. La estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-1), colagenasa de neutrófilo (MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa 92 kDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10), estromelis¡na-3 (MMP-11), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), y otras metaloproteínasas de matriz asociadas con membranas recientemente descubiertas. La sobreexpresión o activación de MMP, o un desequilibrio entre MMP y sus inhibidores endógenos, principalmente inhibidores tisulares de metaloproteinasas ("TIMP"), se han sugerido como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la ruptura de tejidos conectivos o de matriz extracelular. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica- de la córnea y gástrica, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a reestenosis e insuficiencia cardíaca isquémica y metástasis tumoral. Una limitación principal en el uso de los inhibidores de MMP conocidos actualmente es su falta de especificidad para cualquier enzima de MMP particular. Los datos recientes han establecido que las enzimas MMP específicas se asocian con algunas enfermedades, sin tener efectos en otras. Las MMP generalmente se clasifican en función de su especificidad de sustrato, y de hecho la subfamilia de colagenasa de MMP-1, MMP-8 y MMP-13 escinden selectivamente colágenos intersticiales nativos, y de esta forma se asocian sólo con enfermedades relacionadas con tal tejido de colágeno intersticial. Esto se demuestra mediante el descubrimiento reciente de que la MMP-13 sola se sobreexpresa en el carcinoma de mama, mientras que la MMP-1 sola se sobreexpresa en el carcinoma papilar (véase Chen y col., J. Am. Chem. Soc, 2000; 122:9648-9654). Otra limitación principal de inhibidores de MMP actualmente conocidos relacionada con su falta de especificidad para cualquier enzima de MMP particular es su producción de efectos secundarios no deseables relacionados con la inhibición de múltiples enzimas de MMP y/o enzima de conversión del factor a de necrosis tumoral ("TACE"). Un ejemplo de tal efecto secundario es el síndrome musculoesquelético ("MSS"). Parece que se han presentado pocos inhibidores selectivos de MMP- 13. Se ha informado de un compuesto denominado WAY-170523 en Chen y col., supra., 2000, y otros pocos compuestos se presentan en la publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT Número WO 01/63244 A1, como inhibidores supuestamente selectivos de MMP-13. Además, la patente de Estados Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de MMP-13. Estos inhibidores contienen grupos funcionales que ligan, unen o coordinan el catión de zinc catalítico en MMP-13. Sin embargo, la selectividad en estos casos puede significar sólo una inhibición superior de 5 veces o de 10 veces de MMP-13 frente a tan pocas como una enzima MMP distinta. Además, no se ha comercializado un inhibidor alquino selectivo o no alostérico de MMP-13 para el tratamiento de cualquier enfermedad en cualquier mamífero. El solicitante ha descubierto previamente inhibidores altamente selectivos de MMP-13 que muestran actividad farmacológica y farmacocinética prometedora in vivo. Estos inhibidores han sido objeto de solicitudes de patente presentadas anteriormente. Los inhibidores de los solicitantes son más selectivos que los inhibidores de la técnica anterior para MMP-13 frente a otras enzimas de MMP, ambos en términos de potencias relativas y en términos de números de las otras enzimas de MMP. Por ejemplo, algunos inhibidores del solicitante han mostrado una selectividad de 100 veces o superior con MMP-13 frente a 5 o más de otras enzimas de MMP, además han mostrado eficacia en modelos de animal de osteoartritis.

La selectividad observada de los inhibidores del solicitante puede atribuirse a la unión de los inhibidores a MMP-13 en un sitio alostérico y, además, a un modo de unión que no implica la unión al zinc catalítico de la enzima. Antes de los inhibidores de MMP-13 alostéricos del solicitante, se creía que los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior se unían a un zinc catalítico de la enzima de MMP y que ocupaban el sitio de unión del sustrato de la enzima de MMP. Otros creyeron erróneamente que este último modo de unión, era necesario para la potencia del inhibidor de MMP-13. El solicitante descubrió que una combinación de un inhibidor alquino alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, es particularmente útil para tratar enfermedades caracterizadas por la lesión al tejido conectivo tal como lesión de cartílago. Todo lo que se requiere para tratar enfermedades caracterizadas por la lesión a tejidos conectivos tales como lesión de cartílago, incluyendo osteoartritis, insuficiencia cardíaca, esclerosis múltiple, aterosclerosis, u osteoporosis en mamíferos de acuerdo con la invención es administrar al mamífero en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación, donde la combinación comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no es celecoxib o valdecoxib. Como se analizará más adelante, la presente combinación de un inhibidor alostérico de MMP-13 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no es celecoxib o valdecoxib, posee muchas ventajas sobre cualquier combinación de un inhibidor selectivo de la técnica anterior de MMP-13 con un inhibidor de COX-2. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es una combinación, que comprende etoricoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es una combinación, que comprende rofecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras realizaciones de la invención son: 1. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP- 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras realizaciones de la invención incluyen: 2. Una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y primer y segundo aceptares de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0: (iii) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; y (b) las tolerancias en las posiciones del grupo hidrófobo y los aceptares de enlace de hidrógeno son ±1,0 A y ± 1 ,5 Á respectivamente. 3. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende primer y segundo grupos hidrófobos y primer y segundo aceptares de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en A: (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0; (iii) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; (iv) segundo grupo hidrófobo, 9,07, 0,00, 0,00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptares de enlace de hidrógeno son ± 1 ,0 A y + 1,5 Á respectivamente. 4. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y primer, segundo y tercer aceptares de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en A: (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0; (iii) tercer aceptar de enlace de hidrógeno, 7,15, 0,80, 0,00; (iv) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptores de enlace de hidrógeno son + 1 ,0 Á y ± 1 ,5 Á respectivamente. 5. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende primer y segundo grupos hidrófobos y primer, segundo y tercer aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0; (iii) tercer aceptor de enlace de hidrógeno, 7,15, 0,80, 0,00; (iv) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; (v) segundo grupo hidrófobo, 9,07, 0,00, 0,00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1 ,0 A y ± 1 ,5 Á respectivamente. 6. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende una estructura monocíclica, bicíclica o tricíclica, en la que estructura bicíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo y la estructura tricíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo, que a su vez se condensa con un tercer anillo; primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno; y primer y segundo grupos hidrófobos conectados mediante cadenas de engarce a la estructura, una estructura cíclica que forma parte de la estructura que se localiza entre el primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno y los aceptores de enlace de hidrógeno y grupos hidrófobos que se colocan de forma que cuando el inhibidor se una a MMP-13: el primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno interactúen respectivamente con el esqueleto de NH de Thr245 y Thr 247; el primer grupo hidrófobo se localiza en el canal SV; y el segundo grupo hidrófobo se abre al disolvente. 7. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP- 3 que comprende: una estructura monocíclica, bicíclica o tricíclica, en la que la estructura bicíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo y la estructura tricíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo, que a su vez se condensa con un tercer anillo; primer, segundo y tercer aceptores de enlace de hidrógeno; y un grupo hidrófobo conectado mediante una cadena de engarce a la estructura, una estructura cíclica que forma parte de la estructura que se localiza entre el primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y los aceptores de enlace de hidrógeno y grupos hidrófobos que se colocan de forma que cuando el inhibidor se une a MMP- 3: el primer, segundo y tercer aceptores de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con el esqueleto de NH de Thr245, Thr 247 y Met 253; y el primer grupo hidrófobo se localiza en el canal S1'. 8. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, que comprende una estructura monocíclica, bicíclica o tricíclica, en la que la estructura bicíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo y la estructura tricíclica comprende un primer anillo condensado con un segundo anillo, que a su vez se condensa con un tercer anillo; primer, segundo y tercer aceptares de enlace de hidrógeno; y primer y segundo grupos hidrófobos, conectados mediante cadenas de engarce a la estructura, una estructura cíclica que forma parte de la estructura que se localiza entre el primer y segundo aceptares de enlace de hidrógeno, y los aceptares de enlace de hidrógeno y grupos hidrófobos que se colocan de forma que cuando el inhibidor se une a MMP-13: el primer, segundo y tercer aceptares de enlace de hidrógeno se unen respectivamente con el esqueleto de NH de Thr245, Thr 247 y Met 253; y el primer grupo hidrófobo se localiza en el canal S11; y el segundo grupo hidrófobo se abre al disolvente. 9. La combinación de la Realización 8, en la que el tercer aceptar de enlace de hidrógeno puede formar adicionalmente una unión de hidrógeno mediante una molécula de unión de agua mediante el esqueleto de carbonilo de His251. 10. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 6, 7, 8 y 9, en la que la estructura es fenileno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros di-radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-Ce, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 ó 2 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. 11. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 6, 7, 8 y 9, en la que la estructura es un anillo bicíclico condensado di-radical, donde un primer anillo está condensado con un segundo anillo, seleccionado entre naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C C6, donde al menos un anillo del anillo bicíclico condensado es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. 12. La combinación de la Realización 11, en la que la menos un anillo es fenileno. 13. La combinación de una cualquiera de las realizaciones 6, 7, 8 y 9, en la que la estructura es un anillo tricíclico bis-condensado di-radical, donde un primer anillo está condensado con un segundo anillo, que está condensado con un tercer anillo, seleccionado entre: un anillo tricíclico aromático de 14 miembros bis-condensado di-radical de fórmula molecular C^He," y un anillo tricíclico heteroaromático de 10 miembros a 14 miembros bis-condensado di-radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C C6, donde al menos un anillo del anillo tricíclico heteroaromático bis-condensado di-radical es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o seis miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 5 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. 14. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13, en la que el grupo hidrófobo, o cuando dos grupos hidrófobos están presentes, el primer grupo hidrófobo, es n-alquilo C4-C10; n-alquenilo C4-C10; n-alquinilo C4-C10; donde el n-alquilo C4-C10, n-alquenilo C4-C10 y n-alquinilo C4-C10 contienen opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono, anillo bicíclico condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6; cicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros a 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6; fenilo; o heteroarilo de 5 miembros o seis miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C^-CB, donde el cicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 6 miembros no están sustituidos o están monosustituidos en la posición 4 o en están di-sustituidos en la posición 3 y en la posición 4, donde los sustituyentes se seleccionan entre alquilo C1-C4, OH, O-(alquilo C1-C4), SH, S-(alquilo C1-C4) y NRaRh, donde cada uno de Ra y R se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4, y el ancho del cicloalquilo de seis miembros sustituido, heterocicloalquilo de seis miembros, fenilo o heteroarilo de 6 miembros es inferior a 4,0 Á. 15. La combinación de la Realización 14, en la que el grupo hidrófobo es fenilo o heteroarilo de 6 miembros. 16. La combinación de la Realización 14, en la que el grupo hidrófobo es heteroarilo de 6 miembros. 17. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 10, 11 , 12 y 13, en la que el grupo hidrófobo, o cuando hay dos grupos tales como primer grupo hidrófobo, se une a la estructura mediante una primera cadena de engarce que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados entre átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6. 18. La combinación de la Realización 17, en la que la cadena contiene 3 átomos de carbono. 19. La combinación de la Realización 18, en la que el átomo de carbono de la cadena unida al grupo hidrófobo o cuando hay dos grupos tales como el grupo hidrófobo, es un CH2. 20. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 3, 5, 6, 8 y 9, en la que el segundo grupo hidrófobo es anillo bicíclico condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6; cicloalquilo de 5 miembros o seis miembros; heterocidoalquilo de 5 miembros a 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6; fenilo; o heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6, donde el cicloalquilo de 6 miembros, heterocidoalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 6 miembros no están sustituidos o están monosustituidos en la posición 4 o están disustituidos en la posición 3 y en la posición 4, donde los sustituyentes se seleccionan entre alquilo C1-C4, OH, O- (alquilo C-i-C4), SH, S-(alquilo C C4) y NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C4 y el ancho del cicloalquilo de seis miembros sustituido, heterocicloalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 6 miembros es inferior a 4,0 Á. 21. La combinación de la Realización 20, en la que el segundo grupo hidrófobo es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros. 22. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 6, 8 y 9, en la que el segundo grupo hidrófobo se une a la estructura mediante una segunda cadena de engarce que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados entre átomos de carbono y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C-r C6. 23. La combinación de la Realización 22, en la que la estructura es fenileno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros di-radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C-i-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con uno o dos grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi y la segunda cadena de engarce contiene 3 átomos. 24. La combinación de la realización 23, en la que segundo átomo de cadena de engarce unido a la estructura comprende el segundo aceptor de enlace de hidrógeno. 25. La combinación de la Realización 22, en la que la estructura es un anillo bicíclico condensado di-radical, donde un primer anillo está condensado con un segundo anillo, seleccionado entre: naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C-i-C6, donde al menos un anillo del anillo bicíclico condensado es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C^-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi; o un anillo triciclico bis-condensado di-radical, donde el primer anillo está condensado con un segundo anillo, que se condensa con un tercer anillo, seleccionado entre: anillo triciclico aromático de 14 miembros bis-condensado di-radical de fórmula molecular C^Hs y un anillo triciclico heteroaromático de 10 miembros a 14 miembros bis-condensado di-radical que contiene átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6, donde al menos un anillo del anillo triciclico heteroaromático bis-condensado di-radical es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 5 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi; y el segundo grupo hidrófobo se une a la estructura mediante una segunda cadena de engarce que CH2. 26. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 6, 8 y 9, en la que el segundo grupo hidrófobo se une a la estructura mediante una segunda cadena de engarce que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados entre átomos de carbono y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S, N, y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6. 27. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 6, 8 y 9, en la que el primer grupo hidrófobo está unido mediante una primera cadena de engarce a la estructura y la estructura está unida mediante una segunda cadena de engarce al segundo grupo hidrófobo, donde los enlaces de la primera y segunda cadena de engarce están en diferentes átomos de la estructura monocíclica o en diferentes átomos del primer anillo de la estructura bicíclica o en diferentes átomos del primer anillo de la estructura tricíclica, y además donde los átomos de la estructura unidos a las cadenas de engarce se separan entre sí en 1 a 3 átomos. 28. La combinación de la Realización 27, en la que los átomos de la estructura que están unidos a las cadenas de engarce se separan entre sí en un átomo. 29. La combinación de la Realización 27, en la que la primera y segunda cadena de engarce se unen a la estructura en los átomos en las cadenas que comprenden el primer y segundo aceptares de enlace de hidrógeno, respectivamente. 30. La combinación de la Realización 27, en la que la estructura no está sustituida con un sustituyente que es para a la unión de la primera cadena de engarce con el anillo, donde el sustituyente se selecciona entre halo, alquilo C1-C4, OH, 0-(alquilo Ci-C4), SH, S-(alquilo C C4) y NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C4. 31. La combinación de la Realización 30, en la que el sustituyente es metilo o metoxi. 32. La combinación de la Realización 27, en la que la estructura es la estructura bicíclica donde el segundo anillo está condensado con el primer anillo en la primera y segunda unión del átomo, y la primera y segunda unión del átomo están unidas al primer y segundo átomo sin unión del segundo anillo, respectivamente, donde la primera unión del átomo está a dos átomos de distancia del átomo del primer anillo que está unido a la primera cadena de engarce, donde los dos átomos no están sustituidos o están sustituidos con fluoro; y el segundo átomo sin unión del segundo anillo no está sustituido o está sustituido con halo o metilo. 33. La combinación de la Realización 32, en la que los dos átomos no están sustituidos. 34. La combinación de la Realizaciones 32 ó 33, en la que el primer átomo sin unión del segundo anillo comprende el segundo aceptor de enlace de hidrógeno. 35. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 32, 33 y 34, en la que el segundo átomo sin unión del segundo anillo está sustituido con halo o metilo. 36. La combinación de una cualquiera de las Realizaciones 32, 33, 34 y 35, en la que el segundo anillo es un anillo de 6 miembros. 37. La combinación de la Realización 36, en la que otro átomo sin unión del segundo anillo que está separado por un átomo en el anillo a partir del primer átomo sin unión del segundo anillo, comprende un tercer aceptor de enlace de hidrógeno. 38. La combinación de la Realización 27, en la que la estructura es una estructura tricíclica donde el segundo anillo está condensado con el primer anillo en la primera y segunda unión del átomo, y el tercer anillo está condensado con el segundo anillo en la tercera y cuarta unión del átomo, donde la tercera unión del átomo está a dos átomos de distancia del primer átomo sin unión del segundo anillo. 39. La combinación de la Realización 39, en la que el segundo anillo es un anillo de 6 miembros. 40. La combinación de la Realización 38 ó 39, en la que un átomo sin unión del tercer anillo comprende el tercer aceptor de enlace de hidrógeno. 41. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 40, en la que el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 1001. 42. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 41 , en la que el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP- 3 es inferior a 751. 43. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 42, en la que el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 601. 44. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 43, en la que el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP- 3 es inferior a 551. 45. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 44, en la que el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 501. 46. Una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 47. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 46, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 48. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 46 ó 47, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 49. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 48, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 50. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 49, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 51. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 50, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 52. La composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 51, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 53. Un procedimiento para tratar la lesión de cartílagos en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El procedimiento de acuerdo con la Realización 53, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 55. Un procedimiento para tratar la lesión de cartílago en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 56. El procedimiento de acuerdo con la Realización 55, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 57. El procedimiento de acuerdo con la Realización 55 ó 56, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 58. El procedimiento de acuerdo con la Realización 57, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 59. El procedimiento de acuerdo con la Realización 58, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 60. El procedimiento de acuerdo con la Realización 59, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 61. El procedimiento de acuerdo con la Realización 60, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 61. Un procedimiento para tratar la inflamación en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. El procedimiento de acuerdo con la Realización 61 , en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 63. Un procedimiento para tratar la inflamación en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 64. El procedimiento de acuerdo con la Realización 63, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 65. El procedimiento de acuerdo con la Realización 63 ó 64, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 66. El procedimiento de acuerdo con la Realización 65, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 67. El procedimiento de acuerdo con la Realización 66, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alosténco de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 68. El procedimiento de acuerdo con la Realización 67, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 69. El procedimiento de acuerdo con la Realización 68, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 70. Un procedimiento para tratar la osteoartritis en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP- 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 71. El procedimiento de acuerdo con la Realización 70, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 72. Un procedimiento para tratar la osteoartritis en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 73. El procedimiento de acuerdo con la Realización 72, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 74. El procedimiento de acuerdo con la Realización 72 ó 73, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 75. El procedimiento de acuerdo con la Realización 74, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 76. El procedimiento de acuerdo con la Realización 75, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 77. El procedimiento de acuerdo con la Realización 76, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 78. El procedimiento de acuerdo con la Realización 77, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 79. Un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP- 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 80. El procedimiento de acuerdo con la Realización 79, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 81. Un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 82. El procedimiento de acuerdo con la Realización 83, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 83. El procedimiento de acuerdo con la Realización 81 u 82, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 84. El procedimiento de acuerdo con la Realización 83, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP- 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 85. El procedimiento de acuerdo con la Realización 84, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 86. El procedimiento de acuerdo con la Realización 85, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 87. El procedimiento de acuerdo con la Realización 86, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alquino alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 88. Un procedimiento para tratar la artritis psoriática en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 89. El procedimiento de acuerdo con la Realización 88, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 90. Un procedimiento para tratar la artritis psoriática en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 91. El procedimiento de acuerdo con la Realización 90, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 92. El procedimiento de acuerdo con la Realización 90 ó 91 , en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 93. El procedimiento de acuerdo con la Realización 92, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 94. El procedimiento de acuerdo con la Realización 93, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 95. El procedimiento de acuerdo con la Realización 94, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 96. El procedimiento de acuerdo con la Realización 95, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. 97. Un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. El procedimiento de acuerdo con la Realización 97, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 45. 99. Un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 100. El procedimiento de acuerdo con la Realización 99, en la que la combinación es la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 54. 101. El procedimiento de acuerdo con la Realización 99 ó 100, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. 102. El procedimiento de acuerdo con la Realización 101 , en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 2 miligramos a 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. 103. El procedimiento de acuerdo con la Realización 102, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. 104. El procedimiento de acuerdo con la Realización 103, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. 105. El procedimiento de acuerdo con la Realización 104, en la que el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de dosificación unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. Otra realización de la invención es cuaiquiera de las realizaciones anteriores de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es cualquiera de las realizaciones anteriores de composiciones farmacéuticas, que comprende una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la invención es cualquiera de las realizaciones anteriores de los procedimientos para tratar una enfermedad en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alquino alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 45. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una primera enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y una segunda enfermedad que es sensible a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 45. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una primera enfermedad que es sensible a la inhibición de M P-13 y una segunda enfermedad que es sensible a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado a continuación en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Otra realización de la invención es una combinación que comprende un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es una combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 45, excepto cuando el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza por un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es una combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 45, excepto cuando el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza por un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y donde el AINE se selecciona entre: Naproxeno; Naproxeno sódico; Ibuprofeno; Acetaminofeno; Aspirina; Sulindac; Tolmetina; Piroxicam; Ácido mefenámico; Fenilbutazona; Fenoprofeno; Cetoprofeno; Suprofeno; Diflunisal; y meloxicam. Otra realización de la invención es una combinación de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 45, excepto cuando el inhibidor selectivo de COX-2, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza por un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y donde el AINE se selecciona entre: Naproxeno; Naproxeno sódico; Ibuprofeno; Acetaminofeno; y Aspirina. Otra realización de la invención es una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto sencillo nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto sencillo nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y a la inhibición de COX-1 o COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una primera enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y una segunda enfermedad que es sensible a la inhibición de COX-1 o COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una primera enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y una segunda enfermedad que es sensible a la inhibición de COX-1 o COX-2 en un mamífero que padece de la misma, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto unitario nombrado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alquino alostéricos de MMP-13, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un procedimiento para tratar una afección artrítica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de una cualquiera de las combinaciones de la invención descritas anteriormente, o una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención descritas anteriormente, suficiente para tratar de manera eficaz la afección artrítica. El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar lesión de cartílago en un mamífero en necesidad del mismo.

El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación en un mamífero en necesidad del mismo. El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un mamífero en necesidad del mismo. El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero en necesidad del mismo. El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la artritis psoriática en un mamífero en necesidad del mismo. El uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se ha indicado anteriormente, la invención proporciona una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de M P-13 y ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece de tal enfermedad la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona además una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y ciclooxigenasa-1 o ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece tal enfermedad la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprendé la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones de la invención también pueden combinarse además con otros agentes farmacéuticos dependiendo de la enfermedad a tratar. Los términos son como se definen a continuación o como aparezcan en la memoria descriptiva. El término "farmacóforo" significa la funcionalidad mínima de un compuesto requerida para mostrar actividad y comúnmente se define en términos de características de afinidad entre un centro o centros y una enzima o diana receptora. Una forma de definir el farmacóforo es mediante la descripción de los centros necesarios y sus posiciones relativas en el espacio en combinación con su receptor o características de afinidad enzimática. Como se ha mencionado previamente, las características principales del presente farmacóforo pueden comprender en líneas generales un primer grupo hidrófobo, y opcionalmente un segundó grupo hidrófobo, y primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y opcionalmente un tercer aceptor de enlace de hidrógeno, conectado mediante cadenas de engarce a una estructura. La estructura es preferiblemente, pero no necesariamente, un grupo cíclico. En cualquier caso, la estructura es cualquier grupo que sirva para orientar el primer grupo hidrófobo, y opcionalmente un segundo grupo hidrófobo, y el primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y opcionalmente el segundo aceptor de enlace de hidrógeno, y las cadenas de engarce, para permitir las interacciones de afinidad entre el compuesto que contiene el farmacóforo y la enzima o diana de unión al receptor. Estas características principales se han descrito anteriormente con detalle y se ilustran más adelante. Para los propósitos de la presente invención, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto con un peso molecular por debajo de 2001 unidades atómicas que se satisface los criterios de unión descritos anteriormente para una cualquiera de las Realizaciones de la invención 2 a 45. Más particularmente, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto que se une de forma alostérica en el sitio SV de la enzima, incluyendo el canal S1' y el nuevo sitio S1" descubierto recientemente, sin unir el cinc catalítico de MMP-13. Debe apreciarse que el sitio S1' de MMP-13 era un canal extremadamente lineal que contenía una apertura en la parte superior que permitía a una cadena lateral de aminoácidos de un sustrato entrar durante la unión, y se cerraba en la parte inferior. El solicitante ha descubierto que el sitio SV se compone en realidad de un canal SV conectado angularmente a una cavidad recientemente descubierta que el solicitante denomina el sitio S1". El sitio S1" se abre al disolvente en la parte inferior, que puede exponer un grupo funcional de los inhibidores alostéricos del solicitante al disolvente. Para propósitos ilustrativos, ahora puede pensarse que el sitio SV de la enzima MMP-13 es como un calcetín con un agujero en la puntera, donde el canal SV es la región desde aproximadamente la apertura al tobillo, y el sitio S1" es la región del pie por debajo del tobillo. Más particularmente, el canal S1' es una parte específica del sitio S1' y se forma en gran parte por Leu218, Val2 9, His222 y por restos de Leu239 a Tyr244. El sitio de unión S1" que se ha descubierto recientemente se define por restos de Tyr246 a Pro255. El sitio S1" contiene al menos dos donadores del enlace de hidrógeno y grupos aromáticos que interactúan con un compuesto que es un inhibidor alquino alostérico de MMP-13. Sin desear estar unido por ninguna teoría particular, el inventor cree que el sitio S1" podría ser un sitio de reconocimiento para colágeno de triple hélice, el sustrato natural para MMP-13. Es posible que la conformación del sitio S1" se modifique sólo cuando un compuesto apropiado se une a MMP-13, interfiriendo, por lo tanto, con el procedimiento de reconocimiento de colágeno. Este patrón de unión recientemente descubierto ofrece la posibilidad de una selectividad superior a la que se puede conseguir con el patrón de unión de inhibidores selectivos conocidos de MMP-13, donde el patrón de unión conocido requiere la ligadura del átomo de cinc catalítico en el sitio activo y la ocupación del canal S1', pero no del sitio S1". La invención proporciona compuestos que se unen de forma alostérica a e inhiben MMP-13 y que tienen un farmacóforo que comprende al menos un primer grupo hidrófobo y al menos el primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno. El compuesto normalmente tendrá un segundo grupo hidrófobo, un tercer aceptor del enlace de hidrógeno o tanto un segundo grupo hidrófobo como un tercer aceptor de enlace de hidrógeno. El segundo grupo hidrófobo cuando está presente puede contribuir significativamente a la selectividad ya que se ha descubierto que estabiliza e interactúa con el sitio S1" de la enzima MMP. Una forma adicional de definir el farmacóforo es en términos de los centros presentes y los sitios en el receptor con los que interactúan. La existencia y las propiedades del farmacóforo descritos anteriormente se confirman por: (i) determinaciones de estructura de cristal del dominio catalítico de la metaloproteinasa-13 de matriz ("dominio catalítico de MMP-13" o "MMP-13CD") que tienen inhibidores de acuerdo con la invención unidas a las mismas, cuyas determinaciones de estructura han proporcionado con detalle información concerniente a los sitios que son importantes para la unión aiostérica entre un inhibidor y MMP-13CD; y (ií) relaciones de estructura-actividad que han determinado previamente compuestos del inhibidor MMP-13 alostérico en un número de serie. Algunos de estos compuestos se describen en las solicitudes internacionales PCT en trámite junto con la presente que reivindican el beneficio de la prioridad de la solicitudes provisionales de Estados Unidos N° 60/268.780; 60/268.736; 60/268.756; 60/268.821 ; 60/268.861; 60/268.757; 60/268.782; 60/268.779; y 60/268.781, todas presentadas el 14 de febrero de 2001. Las solicitudes no provisionales de Estados Unidos N° 10/071.032; 10/075.918; 10/075.073; 10/075.069; 10/075.954; 10/075.654; 10/074.646; 10/075.900; y 10/071.073 relacionadas con las solicitudes internacionales PCT nombradas anteriormente también se han presentado y reivindican el beneficio de la prioridad de la solicitudes provisionales de Estados Unidos N° 60/268.780; 60/268.736; 60/268.821 ; 60/268.661; 60/268.757; 60/268.782; 60/268.779; y 60/268.781, respectivamente. Otros compuestos se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/329.216; y la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/329.181, que se relaciona con la solicitud internacional PCT en trámite junto con la presente PCT/EP01/11824, todas presentadas el 12 de octubre de 2001. Todas estas solicitudes provisionales de Estados Unidos, solicitudes no provisionales de Estados Unidos y solicitudes internacionales PCT se incorporan en este documento como referencia. Por conveniencia, la información de presentación de solicitudes de patente sobre inhibidores alostéricos de MMP-13 se presentan a continuación en la Tabla A. Tabla A: Información de presentación de solicitudes de patente sobre inhibidores alostéricos de MMP-13 a s gn ca so c u no presenta a Un compuesto que es un inhibidor alostérico de MMP-13 puede identificarse fácilmente por un especialista en las técnicas farmacéuticas o médicas ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 como se describe a continuación en los Procedimientos Biológicos 1 ó 2, y con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 ensayando en el compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 en presencia de un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13 como se describe a continuación en los Procedimientos Biológicos 3 ó 4.

Además, un inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto antiinflamatorio, analgésico, anti-artrítico o de inhibición de la lesión de cartílago, o cualquier combinación de estos efectos, puede identificarse fácilmente por un especialista en las técnicas farmacéuticas o médicas ensayando el inhibidor alostérico de MMP-13 en cualquier número de los ensayos bien conocidos para determinar y medir los efectos del inhibidor alostérico de MMP-13 sobre la lesión de cartílago, artritis, inflamación o dolor. Estos ensayos incluyen ensayos ín vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en animales completos que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto a ensayar la lesión de cartílago in vitro, puede administrarse una cantidad de un inhibidor alostérico de MMP-13 o vehículo de control al cartílago con un agente que daña del cartílago, y los efectos inhibidores de la lesión del cartílago en ambos ensayos estudiarse por examen flagrante o examen histopatológico del cartílago, o midiendo los marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina. Además, los ensayos in vivo para ensayar la lesión del cartílago pueden realizarse como se indica a continuación: una cantidad de un inhibidor alostérico de MMP-13 o vehículo de control puede administrarse a un animal con un agente que daña el cartílago, y los efectos del inhibidor alostérico de MMP-13 que se ensayan sobre el cartílago en el animal pueden evaluarse por examen flagrante o examen histopatológico del cartílago, observando los efectos en un modelo agudo de limitaciones funcionales de la articulación afectada que resulta de la lesión del cartílago, o midiendo los marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina.

A continuación se describen varios procedimientos para identificar un inhibidor alostérico de MMP-13 con propiedades inhibidoras de la lesión del cartílago. La cantidad a administrar en un ensayo para identificar un inhibidor alostérico de MMP-13 depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que puede acomodarse de forma eficaz al ensayo particular. De igual forma, los inhibidores alostéricos de MMP-13 que tienen propiedades para aliviar el dolor pueden identificarse usando cualquiera de un número de modelos animales in vivo de dolor. De forma similar, los inhibidores alostéricos de MMP-13 que tienen propiedades anti-inflamatorias pueden identificarse usando cualquiera de un número de modelos animales in vivo de inflamación. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de inflamación, véase la patente de Estados Unidos número 6.329.429, que se incorpora en este documento como referencia. De igual forma, los inhibidores alostéricos de MMP-13 que tienen propiedades anti-artríticas pueden identificarse usando cualquiera de un número de modelos animales in vivo de artritis. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de artritis, véase también la patente de Estados Unidos número 6.329.429. Cualquier inhibidor alostérico de MMP-13 está fácilmente disponible, en el mercado, o por metodología sintética, bien conocida por los especialistas en la técnica de la química orgánica. Para síntesis específica, véanse los ejemplos mostrados a continuación y las preparaciones de inhibidores alostéricos de MMP-13 descritos en las solicitudes de patente indicadas anteriormente. El término "celecoxib" significa el compuesto llamado 4-(5-(4-metiIfenil)-^-(trifluorometi -fH-pirazol-l-i -bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable. Ceiecoxib que se llama 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometiO-iH-pirazol-l-ilJ-bencenosuIfonamida se aprobó por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y Poliposis familiar adenomatosa. El ceiecoxib aprobado se comercializó bajo el nombre comercial "Celebrex". Ceiecoxib actualmente está en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de pulmón quimiopreventivo y dolor post-operatorio, y está registrado para el tratamiento de dismenorrea. Ceiecoxib que se llama 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-ÍH-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida tiene la estructura dibujada a continuación." Debe apreciarse que ninguna combinación de la invención puede incluir ceiecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluso si la combinación de la invención se define sin darse cuenta de otra forma diferente en este documento. El término "valdecoxib" significa el compuesto llamado 4-(5-metiI-3-fenil- 4-isoxazolil)-bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable. Valdecoxib, que se llama 4-(5-metil-3-feniI-4-isoxazolil)-bencenosulfonamida, se aprobó por la FDA para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea y dolor general, y se comercializa bajo el nombre comercial "Bextra". Valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. Valdecoxib tiene la estructura dibujada a continuación: Debe apreciarse que ninguna combinación de la invención puede incluir valdecoxib, o un sal farmacéuticamente aceptable, incluso si la combinación de la invención se define sin darse cuenta de otra forma diferente en este documento. Debe apreciarse también que la enzima COX-2 también se conoce como prostaglandina sintasa-2 y prostaglandina PGH2 sintasa. Un inhibidor selectivo de COX-2 significa un compuesto que inhibe a COX-2 selectivamente frente a COX-1 de tal forma que una relación del Cl50 para un compuesto con COX-1 dividido por una relación de Cl50 para ei compuesto con COX-2 es mayor de, o igual a, 5, donde las relaciones se determinan en uno o más de los ensayos in vitro, in vivo o ex vivo descritos a continuación. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es ensayar un compuesto en uno de los pares de ensayos descritos en los Procedimientos Biológicos 5 a 8 mostrados a continuación. Los inhibidores selectivos de COX-2 preferidos tienen una selectividad mayor de 5 veces frente a COX-1 en el ensayo descrito en el Procedimiento Biológico 5 mostrado a continuación. Para los propósitos de esta invención, un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, incluye un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: ABT-963; Valdecoxib; BMS-347070; Tilacoxib; El compuesto de Fórmula (B): CS-502 [Chemical Abstracts Service Registry Number ("CAS Reg. N°") 176429-82-6]; ácido (6a 10af?)-3-(1 ,1-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico CCT-3'*); CV-247; 2(5H)-Furanona, 5,5-dimetil-3-(1-metiIetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]- ("DFP"); DuP-697 Etoricoxib, Lumiracoxib (nombre comercial "PREXIGE"); GW-406381 ; Tiracoxib; Meloxicam; Nimesulida; Ácido 2-(acetiloxi)benzoico, 3-[(nitrooxi)metil]feniléster ("NCX-4016"); Parecoxib; P54 (CAS Reg. N° 130996-28-0); Rofecoxib; RevlMiD; 2,6-d/s(1 , 1 -dimetiIetil)-4-[(£)-(2-etiI-1 , 1 -dioxo-5-isotíazolidinilideno)metil]fenol ("S-2474"); 5(R)-Tio-6-sulfonamida-3(2H)-benzofuranona ("SVT-2016"); y /V-[3-(Formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metanosuifonamida ("T-614"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "etoricoxib" significa el compuesto comercializado en el Reino Unido bajo el nombre comercial "ARCOXIA". Etoricoxib se ha aprobado en el Reino Unido como una medicina diaria para el alivio sintomático en el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda, alivio de dolor músculo-esquelético crónico, incluyendo dolor crónico de la parte inferior de la espalda, alivio del dolor agudo asociado con cirugía dental y tratamiento de dismenorrea primaria. Debe apreciarse que una combinación de la invención puede incluir etoricoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "rofecoxib" significa el compuesto llamado 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5 - -furanona. Rofecoxib se ha aprobado por la FDA para el tratamiento de osteoartritis, dolor general y dolor post-operatorio, y está registrado previamente para el tratamiento de artritis reumatoide. El rofecoxib está comercializado bajo el nombre comercial "Vioxx": Rofecoxib está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de artritis reumatoide juvenil, cáncer colorrectal, prevención de cáncer colorrectal, poliposis familiar adenomatosa ("FAP") y prevención de poliposis espontánea adenomatosa. Rofecoxib tiene la estructura representada a continuación: Debe apreciarse que la combinación de la invención puede incluir rofecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "AINE" es un acrónimo para la frase "fármaco anti-inflamatorio no esteroideo", que significa un compuesto que inhibe la cicIooxigenasa-1 ("COX-1") y la ciclooxigenasa-2. La mayor parte de los AINE están dentro de una de las cinco siguientes clases estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosína, diclofenac y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetina y sulindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal; y (5) los oxicam, tales como piroxim, peroxicam, sudoxicam e isoxicam. Otros AINE útiles incluyen aspirina, acetaminofeno, indometacina y fenilbutazona. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 que se han descrito anteriormente también pueden considerarse como AINE. Sin embargo, para los presentes propósitos, un AINE que es celecoxib o valdecoxib se excluye de cualquier realización de la invención. Para los propósitos de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la frase "afección artrítica", incluye osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis psoriática. Un inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso o invierte la progresión, en parte o totalmente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos artríticos indicados anteriormente. Otras enfermedades y trastornos de mamíferos que pueden tratarse mediante la administración de una combinación sola de la invención, o contenida en una composición farmacéutica como se define más adelante, incluyen: fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por transplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como cáncer tumoral sólido incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis, pérdida de implantes artificiales de articulaciones, ateroesclerosis (incluyendo ruptura de placa aterosclerótica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor de la parte inferior de la espalda y dolor de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, aumento nootrópico o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormal, terceduras o esguinces musculares o de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrizado de córnea, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (tales como SIDA en humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones por raquitismo (tales como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado), epilepsia, convulsiones y choque séptico. Debe apreciarse que las metaloproteinasas de matriz incluyen, pero sin limitación, las siguientes enzimas: MMP-1 , también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-l, o colagenasa de tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa 72 kDa de Tipo IV; MMP-3, también conocida como estromelisina o estromeIisina-1 ; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1 ; M P-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa neutrófila o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo PMN"); MP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa 92 kDa de Tipo IV; MMP-10, también conocida como estromelisina-2; M P-11 , también conocida como estromelisina-3; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3; MMP-14, también conocida como 1-MMP o MT1-MMP de tipo membrana ("MT"); MMP-15, también conocida como MT2-MMP; MMP-16, también conocida como MT3-MMP; MMP-17, también conocida como MT4-MMP; MMP-18; y MMP-19. Otras MMP conocidas incluyen MMP-26 (Matrilisina-2). La frase "inhibidor alostérico de MMP-13" significa un inhibidor que contiene un resto triple enlace carbono-carbono que se une a, se coordina con, o se liga a un sitio en la enzima MMP-13 que se encuentra en un lugar diferente del sitio catalíticamente activo de la enzima, donde el sitio catalíticamente activo es el sitio en el que el catión catalítico de cinc de la enzima MMP-13 une, liga o coordina un sustrato(s) natural(es). De esta manera, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier inhibidor de una MMP-13 que no se une a, coordina con o liga, directa o indirectamente mediante una molécula de unión de agua, al catión catalítico de cinc de una MMP-13. Además, un inhibidor alquino alostérico de MMP-13, como se usa en la presente invención, es un compuesto que no se liga, se coordina con o se une al catión catalítico de cinc de MMP-13, o una forma truncada del mismo, y es >5 veces más potente in vitro frente a MMP-13, o una forma truncada del mismo, que frente a al menos otras 2 enzimas de metaloproteinasa de matriz, incluyendo MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP- 0, MMP-11 , MMP-12, MMP-14, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-21 y MMP-26, y la convertasa alfa del factor de necrosis tumoral ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente invención son las combinaciones que comprenden inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 que son inhibidores selectivos de MMP-13 sobre MMP-1. Otros aspectos de la presente invención son inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son >10, >20, >50, >100, o >1000 veces más potentes frente a MMP-13 que frente a al menos dos cualquiera enzimas MMP o TACE. Otros aspectos más de la presente invención son inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y a otras 1 , 2, 3,4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Debe apreciarse que la selectividad de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una característica multidimensional que incluye el número de otras enzimas de MMP y TACE sobre el que la selectividad para la inhibición de MMP-13 está presente y el grado de selectividad de inhibición de MMP-13 sobre otra MMP o TACE particular, medido mediante, por ejemplo, la CI50 en concentración micromolar del inhibidor para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE dividido por la CI50 en concentración micromolar del inhibidor para la inhibición de MMP-13. La frase "grupo hidrófobo" significa un grupo funcional en un inhibidor alostérico de una enzima de MMP-13 que carece de afinidad por agua. Los ejemplos ilustrativos de un grupo hidrófobo incluyen n-alquilo C4-C10; n-alquenilo C4-Ci0; n-alquinilo C4-C10; donde el n-alquilo C4-C10, n-alquenilo C4-Ci0 y n-alquínilo C4-Ci0 contienen opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono, anillo bicíclico condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono; cicloalquilo de 5 miembros a 6 miembros; fenilo; y heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C1-C4. donde el cicloalquilo de 6 miembros y fenilo no está sustituidos o están monosustituidos en la posición 4 o están disustituidos en la posición 3 y en la posición 4, donde los sustituyentes se seleccionan entre alquilo Ci-C , O-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4) y NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4. La frase "aceptar de enlace de hidrógeno" significa un grupo funcional en un inhibidor alostérico de una enzima MMP-13 que contiene un átomo electronegativo que puede formar una interacción electroestática con un grupo funcional HO-, NH<, HS- en una enzima MMP-13. Los ejemplos ilustrativos de grupos aceptores de enlace de hidrógeno incluyen OH, O-R, SH, S-R, NRaRt>, fluoro, CN, oxo, tioxo, =N-RC, NO2, CO2R, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)R, S(0)2R, un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros como se define más adelante, y un heterocicloalquilo de 3 miembros a 6 miembros como se define más adelante, donde cada uno de R, Ra, Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C^-C , C(O)-H, C(O)-(alquiIo C C4) y C(S)-(alquilo C C4) y Rc es H, OH o CN. El término "centroide" significa un centro de masas. El término "A" significa angstrom. El término "tolerancia" significa la variedad de desviación expresada en angstroms permitida en la posición o posiciones relativas del grupo o grupos funcionales. La frase "posición relativa" significa una posición en tres dimensiones de un segundo, tercer o cuarto, etc, grupo funcional con relación a un primer grupo funcional que está en una posición centroide. La frase "coordenada cartesiana" significa cualquiera de las tres dimensiones que localizan un punto en el espacio y miden su distancia a partir de cualquiera de los tres planos de coordenadas ¡ntersectantes medidos en paralelo a uno de los tres ejes en línea recta que es la intersección de los otros dos planos. La frase "estructura monocíclica" significa un fenileno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros di-radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C Ce, donde la estructura monocíclica no está sustituida o está sustituida con 1 a 2 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. Los ejemplos ilustrativos de una estructura monocíclica incluyen feniieno, ¡soxazoldülo, pirroldiilo, piridindiilo, fluoropiridindiilo y similares. La frase "estructura bicíclica" significa un anillo bicíclico condensado diradical, donde un primer anillo está condensado con un segundo anillo, seleccionado entre: naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático condensado de 8 miembros a 10 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionado entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo CrC6, donde al menos un anillo del anillo bicíclico condensado es feniieno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N, y N-R, donde es H o alquilo C-i-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 3 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. Los ejemplos ilustrativos de estructuras bicíclicas incluyen naftalendiilo, indoldiilo, 2,3-dihidroindoldiilo, benzotriazoldiilo, ftalimid-diilo, 1 ,3-metilendioxobencenodiilo y el compuesto de fórmula (a).

La frase "estructura tricíclica" significa un anillo tricíclico" bis-condensado di-radical, donde el primer anillo está condensado con un segundo anillo, que está condensado con un tercer anillo, seleccionado entre: un anillo tricíclico aromático de 14 miembros bis-condensado di-radical de fórmula molecular C He; y un anillo tricíclico heteroaromático de 10 miembros a 14 miembros di-radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C1-C6, donde al menos un anillo del anillo tricíclico heteroaromático bis-condensado di-radical es un fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo C-|-C6, donde la estructura no está sustituida o está sustituida con 1 a 5 grupos seleccionados entre: halo, metilo y metoxi. Los ejemplos ilustrativos de estructuras bicíclicas incluyen antracendiilo, dibenzofurandiilo, 1,8-nafalimid-diiIo, 2,3-nafalimid-diilo, y el compuesto de fórmula (b).

El término "fenileno" significa un monocíclico aromático di-radical de fórmula C6H4 o C6H3 en el caso de un fenileno condensado, que puede no estar sustituido o puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente. El término "heteroaromático" significa un anillo aromático que contiene átomos de carbono y heteroátomos como se han definido anteriormente. La frase "heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros" significa un monocíclico radical que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C4) que puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-C4, oxo, tioxo, OH, O-(alquilo Ci-C4), SH, S-(alquilo Ci-C4) y NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C . Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros incluyen tetrazolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-fluoroisoxazoliIo y similares. La frase "cadena de engarce" significa un grupo di-radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo di-radical heteroalquileno de 1 miembro a 5 miembros lineal o ramificado que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C6, donde los grupos alquileno y heteroalquileno no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi y CN. Los ejemplos ilustrativos de cadenas de engarce incluyen CH2, CH(CH3), C=0, CH2C(0)NH, 0(CH2)2, (CH2)3, y similares. La frase "alquileno de 1 a 5 átomos de carbono" significa una cadena de carbono di-radical que es lineal o ramificada, no está sustituida o está sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi y CN. Los ejemplos ilustrativos de alquílenos de 1 a 5 átomos de carbono incluyen CH2, CH(CH3), C=0, (CH2)3, y similares. La frase "heteroalquileno de 1 miembro a 5 miembros" significa una cadena di-radical que contiene de 0 a 4 heteroátomos y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N-R, donde R es H o alquilo C^Ce, que es lineal o ramificado, no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi y CN. Los ejemplos ilustrativos de heteroalquilenos de 1 miembro a 5 miembros incluyen CH2C(0)NH, 0(CH2)2, y similares. La frase "cicloalquilo de 5 miembros a 6 miembros" significa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo C C4, oxo, tioxo, =N-CN, OH, O-(alquilo C1-C4), SH, S-(alquilo CrC4) y NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci- C4. La frase "heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros" significa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, donde se reemplazan de 1 a 3 átomos de carbono con heteroátomos seleccionados entre O, S, N y N-R, donde R es H o alquilo Ci-C que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo C1-C4, oxo, tioxo, OH, O-(alquilo Ci-C4), SH, S-(alquilo Ci-C4), y NRaR , donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C4. El término "Thr245" significa treonina 245 de una enzima MMP-13. El término "Thr247" significa treonina 247 de una enzima MMP-13. El término "Met253" significa metionina 253 de una enzima MMP-13. El término "His251" significa histidina 251 de una enzima MMP-13. El término "n-alquilo C4-C 0" significa un grupo alquilo normal de 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquilo C4-C10 incluyen n-butilo, /7-pentilo, n-hexilo, p-heptilo, n-octilo, p-nonilo y n-decilo. El grupo n-alquilo C4-Ci0 puede contener opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquilo C4-C10 que contienen opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono incluyen n-butox¡, n-propiloximetilo, y 10-hidroxi-n-decilo. El término "n-alquenilo C4-Ci0" significa un grupo alquenilo normal de 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquenilo C4-Ci0 incluyen p-2-buten-l-ilo, n-2-penten-3-ilo, n-5-hexen-1-ilo, n-1-hepten-2-ilo, n-1-octen-1-ilo, n-8-nonen-2-ilo y r?-4-decen-4-ilo. El grupo n-alquenilo C4-Ci0 puede contener opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquenilo C4-C 0 que contienen opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono incluyen n-2-butenox¡, n-2-propeniloximetilo y 10-hidroxi-n-1-decenilo.

El término "n-alquinilo C4-C10" significa un grupo alquinilo normal de 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de n-alquinilo C4-C10 incluyen /7-2-butin-1-ilo, n-2-pentin-4-ilo, n-5-hexin-1-ilo, n-1-heptin-3-ilo, n-1-octin-1-ilo, n-8-nonin-2-ilo y n-4-decin-1-ilo. El grupo n-alquinilo C4-C10 puede contener opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquinilo C4-C10 que contienen opcionalmente un O o S en lugar de un átomo de carbono incluyen ?-2-butinoxi, /7-2-propiniloximetilo y 10-hidroxi-n-1 -decinilo. El término "alquilo C1-C4" significa un hidrocarburo radical de 1 a 4 átomos de carbono, que es lineal o ramificado, no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre fiuoro y CN. El término "0-(a!quilo C1-C4)" significa un grupo alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente unido a un radical de oxígeno. El término "S-(alquilo C1-C4) significa un grupo alquilo C1-C4 como se ha definido anteriormente unido a un radical de azufre. El término "halo" incluye fiuoro, cloro, bromo y yodo. La frase "átomo de cadena de engarce" significa un átomo de la cadena de engarce como se ha definido anteriormente. Las frases "separado por dos átomos" y "dos átomos de distancia" son sinónimas y se refieren a la separación entre dos grupos, y significan que uno de los dos grupos que se separa se une al primer átomo de los dos átomos, estando el primer átomo a su vez unido a un segundo átomo de los dos átomos, estando el segundo átomo a su vez unido al segundo de los dos grupos que se separan. Debe apreciarse que un átomo en la estructura, o el átomo en una cadena de engarce que se une directamente a una estructura, puede comprender un grupo aceptor de enlace de hidrógeno como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de un átomo en una estructura que comprende un grupo aceptor de enlace de hidrógeno incluye estructuras que contienen un átomo de carbono sustituido con oxo ("=0") o fluoro. Los ejemplos ilustrativos de un átomo en una cadena de engarce que está unida directamente a una estructura que comprende un grupo aceptor de enlace de hidrógeno incluye cadenas de engarce donde el átomo que está unido directamente la estructura es un O o S, donde el átomo que está unido directamente a la estructura comprende un carbonilo di-radical (">C=0") o un di-radical que es CHF o CF2. Debe apreciarse que el primer anillo de la estructura bi-cíclica o tricíclica es, a menos que se especifique otra cosa en este documento, el anillo unido al grupo hidrófobo o, cuando halla dos grupos hidrófobos, el primer grupo hidrófobo. Debe apreciarse que la unión de una estructura y un sustituyente en la estructura se refiere al átomo de la estructura que lleva el sustituyente. La frase "anillo bicíclico condensado" significa un primer anillo y un segundo anillo, donde el primer anillo y el segundo anillo comparten dos, y sólo dos, átomos, pudiéndose denominar en este documento los dos átomos como primera y segunda unión del átomo. Además debe apreciarse que los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están unidos cada uno a la primera unión del átomo pueden denominarse en este documento como primeros átomos sin unión y los átomos de primer anillo y segundo anillo que están unidos cada uno a la segunda unión del átomo pueden denominarse en este documento como los segundos átomos sin unión. Debe apreciarse que un anillo tricíclico bis-condensado significa tres anillos, un primer anillo, un segundo anillo y un tercer anillo, donde el primer anillo y el segundo anillo comparten dos y solamente dos átomos, pudiéndose denominar en este documento los dos átomos como primera y segunda unión del átomo, y el segundo anillo y el tercer anillo comparten dos y solamente dos, átomos, pudiéndose denominar en este documento los dos átomos como tercera o cuarta unión del átomo. Además debe apreciarse que los átomos del primer anillo y el segundo anillo que están unidos cada uno a la primera unión del átomo pueden denominarse en este documento como los primeros átomos sin unión del primer y segundo anillo, respectivamente, y los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están unidos cada uno a la segunda unión del átomo pueden denominarse en este documento como los segundos átomos sin unión del primer y segundo anillo, respectivamente. Debe apreciarse además que los átomos del segundo anillo y del tercer anillo que están unidos cada uno a la tercera unión del átomo pueden denominarse en este documento como los terceros átomos sin unión del primer y segundo anillo, respectivamente y los átomos del segundo anillo y del primer anillo que están unidos cada uno a la cuarta unión del átomo pueden denominarse en este documento como los cuatro átomos sin unión del primer y segundo anillo, respectivamente. A menos que se definan de otra forma los sustituyentes, un compuesto de la invención puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces en cualquiera de 1 a 3 átomos de carbono, respectivamente, donde cada átomo de carbono es capaz de sustitución por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno con un grupo seleccionado independientemente entre: alquilo CrC4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4; CF3; halo; OH; O-(alquilo C^C4); OCH2F; OCHF2; OCF3; OC(O)-(alquilo C C4); OC(O)O-(alquilo C C4); OC(O)NH-(alquilo C|-C4); OC(O)N(aIquilo d-C4)2; OC(S)NH-(alqu¡lo C -C4)\ OC(S)N(alquilo Ci-C4)2; SH; S-(alquilo C1-C4); S(O)-(alquilo C<¡-C4y, S(O)2-(alquilo C1-C4); SC(O)-(alquilo SC(O)O-(alquílo C1-C4); NH2; N(H)-(alquilo d-C4); N(alquilo Ci-C4)2; N(H)C(O)-(alquilo d-C4); N(CH3)C(O)-(alquilo d-d); N(H)C(O)-CF3; N(CH3)C(O)-CF3; N(H)C(S)-(alquilo C C4); N(CH3)C(S)-(alquilo C1-C4); N(H)S(0)2-(aIquilo Ci-C4); N(H)C(0)NH2; N(H)C(0)NH-(alquilo d-C4); N(CH3)C(0)NH-(alquilo d-C4); N(H)C(0)N(aIquilo d-C4)2; N(CH3)C(0)N(aIquilo C C4)2; N(H)S(0)2NH2; N(H)S(0)2NH-(alquilo d-C4); N(CH3)S(0)2NH-(aIquilo d-C4); N(H)S(0)2N(alquilo Ci-C4)2; N(CH3)S(0)2N(alquilo Ci-C4)2; N(H)C(0)0-(alquilo d-C4); N(CH3)C(0)0-(alquilo Ci-C4); N(H)S(0)20-(alquilo d-C4); N(CH3)S(0)20-(alquilo d-C4); N(CH3)C(S)NH-(alquilo d-C4); N(CH3)C(S)N(alquilo d-C4)2; N(CH3)C(S)0-(alquiio Ci-C4); N(H)C(S)NH2; N02; C02H; C02-(alquilo C1-C4); C(0)N(H)OH; C(0)N(CH3)OH; C(0)N(CH3)OH; C(0)N(CH3)0-(alquilo Ci-C4); C(O)N(H)-(alquil0 d-C4); C(0)N(aIquilo C C4)2; C(S)N(H)-(alquilo C1-C4); C(S)N(alquilo C -C4 ; C(NH)N(H)-(aIquiIo C1-C4); C(NH)N(aIquilo C C4)2; C(NCH3)N(H)-(alqui!o d-C4); C(NCH3)N(alqui!o C1-C4)2; C(0)-(alquilo C C4); C(NH)-(alquilo d-C ); C(NCH3)-(alquilo C1-C4); C(NOH)-(alquilo C1-C4); C(NOCH3)-(alquilo C1-C4); CN; CHO; CH2OH; CH20-(alquilo d-d); CH2NH2; CH2N(H)-(alquilo d-d); y CH2N(alquiIo d-d)2; donde "Alquilo C1-C4" significa una cadena alquilo no sustituida lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; "alquenilo C2-C4 " significa una cadena alquenilo no sustituida, lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono; y "alquinilo C2-C4 " significa una cadena alquinilo no sustituida, lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. El término "CI5on significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para inhibir una actividad catalítica de la enzima en un 50%. El término "DE40" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en aproximadamente un 40% de un grupo de pacientes. El término "DE30" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en un 30% de un grupo de pacientes. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan estar en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Como se usa en este documento, la frase "lesión de cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y hueso subcondral caracterizado por hipertrofia de tejidos en y alrededor de las articulaciones . implicadas, que puede ir acompañado o no de deterioro de la superficie de cartílago hialina. El término "tratamiento", que también está relacionado con derivados del mismo tales como "tratar" y "tratado", significa la administración de una combinación de la invención como se ha descrito anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso o invierte la progresión, en parto o totalmente, de uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. El término "comprender" que es sinónimo de los términos "incluyendo", "que contiene" o "caracterizado por" es inclusivo o abierto, y no excluye elementos o etapas de procedimientos no indicados adicionales del alcance de la invención que se describe después del término. La frase "que consiste en" es cerrada y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue la frase. La frase "consiste esencialmente en" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas o ingredientes especificados, y otros elementos, etapas o ingredientes que no afectan materialmente las características nuevas y básicas de la invención. La combinación de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados anteriormente, pero donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,170,31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de los descritos anteriormente en esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos incorporados anteriormente como referencia o descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Un especialista en la técnica apreciará que las combinaciones de la invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades. Un especialista en la técnica también apreciará cuando se usan las combinaciones de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, las combinaciones de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, las combinaciones de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tales como Enbrel®), metotrexato de baja dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Las combinaciones de la invención también pueden usarse junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados que se usan en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbíprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 que no son celecoxib o valdecoxib, tales como etoricoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y sinvisc. Esta invención también se refiere a un procedimiento de o a una composición farmacéutica para tratar procedimientos y enfermedades inflamatorias que comprende administrar una combinación de esta invención a un mamífero, incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, donde dichos procedimientos y enfermedades inflamatorias se definen como antes y dicha combinación inhibidora se usa junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos en las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por una bacteria, hongo, protozoo y/o virus, dicha combinación inhibidora se administra junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales; B. ) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y la inflamación, dicha combinación inhibidora se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) AINE; (2) antagonistas del receptor H-i; (3) antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo compuesto por antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); (6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTÜ4/LTE4 y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides anti-inflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota incluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C. cuando los mamíferos más viejos se tratan para estados de enfermedad, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, dicha combinación inhibidora se administra junto con uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y alteración de memoria. (2) anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares deseados para la compensación de las consecuencias de la ateroesclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre el grupo compuesto por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor ß-adrenérgico; d: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-ll (inhibidores ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de endopeptidasa; e. antagonistas del receptor de angiotensina II. f. inhibidores de renina; g- bloqueantes del canal de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas cc2-adrenérgicos; j- antagonistas del receptor -adrenérgico; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. alcaloides vinca seleccionados entre: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de la hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor de H2, inhibidores de bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El agente activo de la presente invención puede administrarse junto con inhibidores de otros mediadores de inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados entre el grupo constituido esencialmente por las clases de tales inhibidores y ejemplos de los mismos que incluyen, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de procesamiento y liberación de IL-1 , ILra, antagonistas del receptor de Hi; antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PG y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); inhibidores de 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores de Ieucotrieno LTC4l LTD4/LTE4 y LTB ; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides anti-inflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse junto con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, c/s-platino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse junto con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares deseados para la compensación de las consecuencias de la ateroesclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica incluyendo angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico tales como propranolol, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina, agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. La combinación de la presente invención también puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoicos, antivirales o similares. Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse junto con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, "inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de sintasa de óxido nítrico neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2 excepto celecoxib y valdecoxib, propentofilina o metrifonato. Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse junto con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención también se refiere a la formulación de la combinación de la presente invención sola o con uno o más agentes terapéuticos distintos que van a formar la combinación deseada, incluyendo cuando dichos diferentes fármacos han variado sus semividas, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación medicada en la comida en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes junto con una mezcla en la composición de la comida. También se proporciona de acuerdo con la presente invención la co-administración en la que la combinación de fármacos se realiza mediante la administración simultánea de dichos fármacos para ser dados en combinación; incluyendo co-administración por medio de formas de dosificación y vías de administración diferentes; el uso de combinaciones de acuerdo con programas de dosificación diferentes pero regulares y continuos mediante los que se mantienen los niveles en plasma deseados de dichos fármacos implicados en el paciente que se trata, aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no se administren simultáneamente a dicho paciente. El término "fármacos", que es sinónimo de las frases "componentes activos", "compuestos activos" e "ingredientes activos", incluye un inhibidor 5 selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede incluir además uno o dos agentes terapéuticos distintos descritos anteriormente. 10 El procedimiento de la invención es útil en medicinas humana y í veterinaria para tratar mamíferos que padecen una o más de las 1 enfermedades y trastornos indicados anteriormente. i El término "mamífero" incluye seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpancés y 15 animales de ganado tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas. [ La frase "animales de ganado" como se usa en este documento se refiere a cuadrúpedos domesticados que incluyen los que se crían por su carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo ganado y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo 20 puerco doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo oveja y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas tales como el uso como animal de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la 25 familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y tareas de vigilancia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente para propósitos recreativos, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. Todo lo que se requiere para practicar el procedimiento de esta invención es administrar una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir o invertir la afección que se trate. La combinación de la invención puede administrarse directamente o en una composición farmacéutica como se describe a continuación. Una cantidad terapéuticamente eficaz o, simplemente, cantidad eficaz, de una combinación de la invención generalmente será de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del sujeto de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del sujeto de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg/día para un sujeto adulto de peso normal para cada componente de la combinación. En un escenario clínico, las agencias reguladoras tales como, por ejemplo, Food and Drug Administration ("FDA") en los Estados Unidos pueden requerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular. En la determinación de qué constituye una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la invención para tratar, prevenir o invertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente que se tratan de acuerdo con los procedimientos de la invención, generalmente se considerarán un número de factores por el médico o veterinario en vista de la experiencia del médico o veterinario, incluyendo las directrices de Food and Drug Admínistration o las directrices de una agencia equivalente, estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y condición general del sujeto (por ejemplo del mamífero) así como el tipo y extensión de la enfermedad, trastorno o afección que se trate, y el uso de otras medicaciones, si las hay, por parte del sujeto. Como tal, la dosis administrada podrá estar dentro de los intervalos o concentraciones recitadas anteriormente, o puede variar fuera de ellas, es decir, por debajo o por encima de esos intervalos, dependiendo de los requerimientos del sujeto individual, la gravedad de la afección que se trate y la formulación terapéutica particular que se emplee. La determinación de una dosis apropiada para una situación particular está dentro del conocimiento de las técnicas médicas o veterinarias. Generalmente, el tratamiento puede iniciarse usando dosis más pequeñas de la combinación de la invención que son menores de la óptima para un sujeto particular. Después de ello, la dosis puede aumentarse en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en la circunstancia. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Las composiciones farmacéuticas, descritas brevemente aquí y más totalmente a continuación, de una combinación de la invención pueden producirse formulando la combinación de la invención en una forma de dosificación unitaria con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas de dosificación unitarias son comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones parenterales empaquetadas en recipientes que contienen una o más unidades de dosificación y que son capaces de subdivídírse en dosis individuales. Como alternativa, los componentes activos de la combinación de la invención pueden formularse de forma separada. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilceluiosa y celulosa acetato ftalato; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina isotónica y soluciones de tampón fosfato; así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones que se emplean en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, se usan normalmente en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones también pueden contener, si se desea, otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. El porcentaje de ingredientes activos de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la combinación en las composiciones anteriores puede variarse dentro de amplios límites, pero por propósitos prácticos está presente preferiblemente en una concentración total de al menos un 10% en una composición sólida y de al menos un 2% en una composición principalmente líquida. La mayor parte de las composiciones satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho mayor de los ingredientes activos, por ejemplo, hasta aproximadamente un 95%. Las vías de administración preferidas de una combinación de la invención son la oral y la parenteral. Sin embargo, puede preferirse otra vía de administración dependiendo de la afección que se trate. Por ejemplo, puede preferirse la administración tópica o administración por inyección para tratar afecciones localizadas en la piel o en una articulación. La administración por parche transdérmico puede preferirse cuando, por ejemplo, se desea realizar una liberación sostenida. Debería apreciarse que las diferentes vías de administración pueden requerir dosis diferentes. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil está entre 5 y 50 mg, y una dosis oral útil está entre 20 y 800 mg, ambas para cada uno de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis está dentro del intervalo de dosificación usado en el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, o se determinaría por las necesidades del paciente como se describe por el médico. La combinación de la invención puede administrarse en cualquier forma. Preferiblemente, la administración está en una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria de la combinación de la invención que se usa en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas anteriormente. Una descripción adicional de las formulaciones farmacéuticas útiles para administrar las combinaciones de la invención sé proporciona a continuación. Los componentes activos de la combinación de la invención, incluyendo un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otros compuestos como los descritos anteriormente, si los hay, pueden formularse juntos o de forma separada y pueden administrarse juntos o de forma separada. La formulación particular y los regímenes de administración usados pueden adaptarse al paciente y a la afección particulares tratados por un médico experto habitual en las técnicas médica o farmacéutica. Las ventajas del uso de una combinación de la invención que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un procedimiento de la presente invención incluyen la naturaleza no tóxica de los compuestos que comprenden la combinación a y sustancialmente por encima de la dosis terapéuticamente eficaz, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos son bien tolerados y la facilidad de administración tópica, IV u oral de los fármacos. Otra ventaja importante es que las combinaciones de la presente invención se dirigen más eficazmente a una enfermedad particular que es sensible a la inhibición de MMP-13 con menos efectos secundarios indeseables que las combinaciones similares que contienen inhibidores de MMP-13 que no son inhibidores alostéricos de MMP13. Esto es así porque los inhibidores alostéricos de MMP13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, no se unen, ligan o coordinan directa o indirectamente mediante una molécula de agua, al catión catalítico de cinc o MMP-13, sino que por el contrario se une a un lugar diferente del que el sustrato natural se une a MMP- 3. Los requerimientos de unión de un sitio de unión alostérico de MMP- 3 son únicos para MMP-13, y explica la especificidad de los inhibidores alostéricos de MMP13 para inhibir MMP-13 sobre cualquier otra enzima de MMP. Este modo de unión no se ha informado en la técnica. De hecho, los inhibidores anteriores de la técnica de MMP-13 se unen a los cationes catalíticos de cinc de otras enzimas de MMP así como al catión catalítico de cinc de MMP-13 y por consiguiente son inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima de MMP-13. De esta manera, los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13 son terapéuticamente superiores a otros inhibidores de MMP-13, o incluso de la enzima de conversión del factor alfa de necrosis tumoral ("TACE") a causa de tener menos efectos secundarios indeseables de la inhibición de otras enzimas de MMP o TACE. Por ejemplo, virtualmente todos los inhibidores de MMP anteriores de la técnica ensayados clínicamente hasta la fecha han mostrado un efecto secundario indeseable conocido como síndrome musculoesquelético ("MSS"). MSS se asocia con la administración de un inhibidor de múltiples enzimas MMP o un inhibidor de una enzima MMP particular tal como MMP-1. MSS se reducirá significativamente en tipo y gravedad administrando la combinación de la invención en lugar de cualquier combinación de un inhibidor de MMP- 3 de la técnica anterior con celecoxib o valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las combinaciones de la invención son superiores a combinaciones similares que incluyen un inhibidor selectivo de COX-2 con un inhibidor de MMP que ¡nteractúa con el catión catalítico de cinc de la enzima de MMP-13 como se ha analizado anteriormente, incluso si el inhibidor muestra algo de selectividad para MMP-13. Esta ventaja de las presentes combinaciones también aumenta significativamente la probabilidad de que las agencias que regulan las nuevas aprobaciones de fármacos, tales como la United States Food and Drug Administration, aprueben la presente combinación frente a una combinación similar competente como se ha analizado anteriormente incluso en el caso poco probable de que dos combinaciones se comporten de forma similar en ensayos clínicos. Estas agencias reguladoras tienen en cuenta cada vez más que los ensayos clínicos, que ensayan fármacos en grupos de población limitados, no siempre revelan problemas de seguridad con un fármaco, y de esta manera cuando el resto de cosas son ¡guales, las agencias favorecerán el fármaco con menores puntos para producir efectos secundarios indeseables. Otra ventaja importante es que las propiedades anti-inflamatorias y reductoras de dolor independientes descritas anteriormente para un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable, que no es celecoxib o valdecoxib, y las propiedades modificadoras de la enfermedad de los inhibidores alostéricos de MMP-13 proporcionan a pacientes que padecen de lesión de cartílago, artritis, preferiblemente osteoartritis, inflamación y/o dolor un alivio de los síntomas y la prevención o inhibición de la patología de enfermedad subyacente tal como degeneración del cartílago. Una ventaja más de la combinación de la invención es que la administración de la combinación de la invención para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero puede permitir dosis inferiores de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y/o un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la combinación a usar que se usará sí un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y el inhibidor alostérico de MMP-13 se administrasen cada uno solos. Otra ventaja esperada es que pueden obtenerse dos efectos terapéuticos beneficiosos, por ejemplo, inhibición de la lesión del cartílago y alivio del dolor, con la combinación de la invención mientras que sólo uno de esos efectos es posible con un único componente activo de la combinación. Algunos de los compuestos utilizados en una combinación de la invención son capaces de formar adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o de bases. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de compuestos básicos, mientras que las sales de adición de bases se forman a partir de compuestos ácidos. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la combinación de la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos útiles en la combinación de la invención incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituídos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos, etc. De esta manera, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenílacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. y col., "Pharmaceutical Salts", J. ofPharma. Sci., 1977; 66:1). Una sal de adición de ácidos de un compuesto básico útil en la combinación de la invención se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de manera convencional. La forma de base libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la sal de adición de ácido formada de esta manera con una base y aislando la forma de base libre del compuesto dé manera convencional. Las formas de base libre de los compuestos preparados de acuerdo con un procedimiento de la presente invención difieren de sus formas respectivas de sales de adición de ácidos de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, aunque por lo demás las formas de base libre de los compuestos y sus respectivas formas de sal de adición de ácidos son equivalentes para los propósitos de la presente invención. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención puede prepararse poniendo en contacto la. forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico no tóxico tal como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o una amina, especialmente una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión sodio (Na+), catión potasio (K+), catión magnesio (Mg2+), catión calcio (Ca2+), y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son ?/,? '-dibenciletiIenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, /V-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra., 1977). Una sal de adición de bases de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal formada de esta manera con un ácido y aislando el ácido libre del compuesto de manera convencional. Las formas de ácido libre de los compuestos útiles en la combinación de la invención difieren de sus respectivas formas de sal de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, aunque por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma diastereomérica, enantiomérica o epimérica de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de las mismas. Además, ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos tales como isómeros entgegen (E) y zusammen (Z) de grupos alquenilo 1 ,2-disustituidos o isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier isómero cis, trans, syn, anti, entgegen (E) o zusammen (Z) de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir en dos o más formas tautoméricas. Las formas tautoméricas de los compuestos pueden intercambiarse, por ejemplo, por enolización/des-enolización, desplazamientos de 1 ,2-hidruro, 1 ,3-hidruro o 1,4-hidruro y similares. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma tautomérica de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de las mismas. Las síntesis de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se conocen bien en la técnica y se han realizado para producir cantidades a escala comercial de compuesto en el caso de etoricoxib. La síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 se muestra en las solicitudes de patente incorporadas anteriormente como referencia. Los intermedios para la síntesis de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útiles en la combinación de la invención pueden prepararse por un especialista en la técnica de la química orgánica adaptando diversos procedimientos sintéticos incorporados anteriormente como referencia o que se conocen bien en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos pueden encontrarse en la bibliografía en, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley y Sons, lnc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, lnc, Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, por Wiley-lnterscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992; o el Handbook of Heterocyclíc Chemistry por Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, Londres, 1985, por nombrar algunos. Como alternativa, un especialista puede encontrar procedimientos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antiguamente Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Alemania. Las preparaciones de los compuestos útiles en una combinación de la invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que pueden adquirirse a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente adaptando procedimientos en las referencias o recursos citados anteriormente. Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrích Chemical Company, y otros subsidiarios de Sigma-Aldrich Corporation, St. Lous, Missouri, BACHEM, BACHEM A. G., Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd, Reino Unido. Las síntesis de algunos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo puede protegerse de la reacción con un grupo protector que convierte al grupo funcional reactivo en sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. Un grupo protector se introduce en un material de partida antes de realizar la etapa de reacción para la que se necesita el grupo protector. Cuando el grupo protector ya no se necesita, el grupo protector puede retirarse. Está dentro del conocimiento del especialista en la técnica cómo introducir grupos protectores durante una síntesis de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, o un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después cómo retirarlo. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores se conocen y se referencian, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Greene T. W. y Wuts. P. G., John Wiley y Sons, Nueva York: Nueva York: 1991 , que se incorpora en este documento como referencia. De esta manera, por ejemplo, grupos protectores tales como los siguientes pueden utilizarse para proteger grupos amino, hidroxilo y otros: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y íerc-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orfo-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para la retirada de grupos protectores incluyen hidrogenólisis de grupos CBZ usando, por ejemplo, gas hidrógeno a 344,737 kPa (50 psi) en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, acidólisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y escisión reductora de grupos TCEC con zinc metálico. Para propósitos de ilustración, a continuación se describen ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 se han evaluado en ensayos convencionales con respecto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y usados habitualmente por los especialistas en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar afecciones clínicas. Por ejemplo, los inhibidores alostéricos de MMP-13 pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 1 ó 2, y ensayando además el compuesto de ensayo con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 3 ó 4, como se describe más adelante. Más adelante se proporcionan ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13. Se ha demostrado que los compuestos son inhibidores potentes y selectivos del domino catalítico de MMP-13 frente al dominio catalítico de MMP-1 y MMP-3 de longitud completa. Las potencias con el dominio catalítico de MMP-13 para los inhibidores alostéricos de MMP-13 varían típicamente de aproximadamente 0,001 µ? a aproximadamente 1 µ?. Se seleccionaron adicionalmente algunos compuestos con MMP-2 de longitud completa, MMP-7 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa y dominio catalítico de MMP- 4, y se descubrió que eran inhibidores selectivos de MMP-13 frente a estas otras enzimas MMP. La selectividad de los inhibidores alostéricos de MMP-13 para el domino catalítico de MMP-13 frente a otra enzima MMP (longitud completa o dominio catalítico), determinada dividiendo la Cl50 para el inhibidor con una enzima MMP comparadora entre la CI5o del inhibidor con dominio catalítico de MMP-13, variaba típicamente de 5 a 50.000 veces. EJEMPLOS DE INHIBIDORES ALOSTÉRICOS DE MMP-13 1. Ejemplos de otros inhibidores alostéricos de tiazolopirimidindiona de MMP-13: Las síntesis de tiazolopirimidindionas útiles como inhibidores alostéricos de MMP-13 se describen en nuestra solicitud no provisional U.S. en tramitación junto con la presente número 10/071.032, la solicitud internacional PCT correspondiente número PCT/IB02/00313, y la solicitud provisional U.S. solicitud provisional número 60/268.780, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 1 Éster bencílico del ácido 6-benciI-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico EJEMPLO 2 Bencilamida del ácido 6-bencil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico EJEMPLO 3 Ester bencílico del ácido 6-benciI-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico EJEMPLO 4 Clorhidrato del éster piridin-4-ilmetílico del ácido 6-benciI-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico EJEMPLO 5 Ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazoIo[3,2-c] pirimidin-6-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 6 Trifluoro-acetato del ácido 4-{8-metil-5,7-d¡oxo-2-[(piridin-4-ilmetiI)-carbamoil]-7/-/-tiazoIo[3J2-c]pirimidin-6-ilmetil}-benzoico EJEMPLO 7 Clorhidrato de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido del ácido 6-(4-metanosulfonil-bencil)-8-metiI-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo [3,2-c]pirimid¡n-2-carboxíIico EJEMPLO 8 4-Metoxi-Bencilamida del ácido 6-(3,4-dicloro-bencil)-5,7-dioxo-6,7-dihídro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico A continuación se nombran Ejemplos Adicionales de tiazolopirimidindionas. Clorhidrato de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido del ácido 6-bencil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5 --tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3-Fluoro-Bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-díoxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíl¡co Bencilamida del ácido 6-benzoil-5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5 - -tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Bencilamida del ácido 6-(3,4-diclorobencil)-5,7-d¡oxo-6,7-dihidro-5 -tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíl¡co Bencilamida del ácido 6-(4-clorobencil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3,4-Diclorobencilamida del ácido 6-(4-clorobencil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pir¡m¡d¡n-2-carboxíl¡co Clorhidrato de bencilamida del ácido 6-(4-piridiImetil)-5,7-dioxo-6,7-d¡hidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíIico Bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Metoxibencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihídro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3,4-Diclorobencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Clorhidrato del éster piridin-4-ilmetílico del ácido 6-bencil-5,7-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (Pir¡din-4-ilmetil)-amida del ácido 6-bencil-5 , 7-dioxo-2 ,3,6, 7-tetra hid ro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Ester bencílico del ácido 6-bencil-1 ,5,7-trioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-1 4-tiazolo[3,2-c]pirimidin-3-carboxilico 3- Metil-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5/-/-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4- Fluoro-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5 --tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 6-bencil-8-formil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5/-/-tiazolo[3,2-c]pir¡midin-2-carboxílico Clorhidrato de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido del ácido 6-benc¡l-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5 -/-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-d ioxo-6 , 7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Clorhidrato de (6-metoxi-piridin-3-ilmetíl)-amida del ácido 6-benciI-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tíazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (2,1 ,3-benzotiadiazoI-5-ilmetil)-amida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Clorhidrato de (piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3- Fluoro-4- etoxi-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4- Metil-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-d¡hidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-trifluorometil-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazoIo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5/-/-tiazolo[3,2-c]p¡rim¡din-2-carboxílico 4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-d¡oxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Sal sódica del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7 -/-tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Clorhidrato del éster 2-dimetilamino-etílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-met¡l-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2-c]pir¡midin-6-iImetil]-benzoico Sal sódica del ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H- 4-Fluoro-bencilamida del ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(E)-pent-2-enil-6,7-dihidro-5W-tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 6-sec-butil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazoIo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-pent-2-inil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 8-metil-6-(3-metil-but-2-enil)-5,7-dioxo-6,7-d¡hidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 6-[2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-etil]-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5/--tíazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-3-óxo-propil]-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(2-fenoxi-etil)-6,7-dihidro-5H-tiazoIo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 6-(3,4-dicloro-bencil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5/-/-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico j Ester metílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-6-ilmetil]-benzoico Ester metílico del ácido 4-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ílmetil]-benzoico Ester metílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7 -/-tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmet¡l]-benzoico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 6-(4-ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíI¡co 3-Metoxi-bencilamida del ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5f -tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico El compuesto del Ejemplo 1 anterior tiene primer y segundo grupos hidrófobos y primer, segundo y tercer aceptares de enlace de hidrógeno. El primer grupo hidrófobo se localiza en el bolsillo S1' de la enzima y su anillo arilo hidrófobo interactúa con los anillos arílicos de His222 y Tyr244. El segundo grupo hidrófobo está abierto al disolvente y forma interacciones hidrófobas con los anillos arílicos de por ejemplo Phe252 y Tyr246. Los tres aceptares de enlace de hidrógeno interactúan respectivamente con Thr245, Thr247 y Met 253. 2. Ejemplos de inhibidores alostéricos de ácido isoftálico de M P-13: Las síntesis de derivados de ácido isoftálico se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/075.918, la solicitud internacional PCT correspondiente número PCT/IB02/00344, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.736, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 9 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxibencil)-isoftalamida EJEMPLO 10 Ester dipiridin-4-iImetílico del ácido 4-metoxi-isoftálico EJEMPLOS 12-16 Se prepararon por síntesis combinatoria. EJEMPLO 12 -1,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N'-(4-metox¡-bencil)-isoftalamida EJEMPL0 13 A/,/V'-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmet¡l-4-metoxi-isoftalamida EJEMPLO 14 N-1,3-benzodioxol-5-ilmetil-N44-cIoro-bencil)-4-metoxi-isoftalamida EJEMPLO 15 N-BenciI-4-metoxi-/V'-(4-metox¡-bencil)-isoftalam¡da EJEMPLO 16 4-metoxi-A,/V'-bis-(3-meíox¡-bencil)-isoftalamida A continuación se muestran los nombres de Ejemplos adicionales de derivados de ácido isoftálico. A/7,N3-b¡s-2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil-4-metoxHsoftalamida Di-2,1 ,3-benzotiad¡azol-5-ilmetil éster del ácido 4-metoxi-isoftálico La unión de un ejemplo representativo de uno de los derivados de ácido isoftálico es como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1. Se observará que los compuestos de esta serie tienen dos grupos hidrófobos y dos aceptores de enlace de hidrógeno. 3. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de pirimidona bicíclica condensada: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de pirimidona bicíclica condensada se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/075.073, la solicitud internacional PCT correspondiente número PCT/IB02/00204, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.756, presentada el 14 de febrero de 200 . EJEMPLO 17 Éster bencílico del ácido 3-bencil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 18 Éster piridin-4-iImetílico del ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 19 Ester bencílico del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 20 1,3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-íetrahidro-tieno[2,3-d]pirimtáin-6-carboxílico EJEMPLO 21 Bencil amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíl¡co A continuación se nombran ejemplos de otras pirimidonas bicíclicas condensadas, o se muestran sus estructuras. Éster bencílico del ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-i1-metil-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-iIrnetil)-carbamoil]-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirim¡din-3-ilmetil}-benzoico; compuesto con ácido trifluoro-acético Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 - -tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-benc¡Icarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-dlpirimidin-3-iImetil]-benzoico Ácido 4-[6-(4-bromo-benc¥carbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[6-(4-cloro-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2/- -tieno[2,3-d]pirimid¡n-3-iimetil]-benzoico Ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(4-sulfamoil-benc¡lcarbamoil)-1,4-dí idro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-fluoro-benc¡l)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico 3- Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-yodo-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-bencil)-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-metoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3~d]pirimidin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-acetilamino-bencil)-1-met¡I-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirim¡din-6-carboxílico Ester etílico del ácido 5-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-furan-2-carboxílico Ester 3-metoxi-bencílico del ácido 3-(4-ciano-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahídro-tieno[2,3-d]pirim¡din-6-carboxílico Ester 3-metoxi-bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-[4-(2 -/-tetrazol-5-il)-bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester 2-dimetilamino-etílico del ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoíl)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzo¡co 3- Metoxi-bencilamida del ácido 3-ciclohexilmetil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2 , 3 ,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-ciclohexilmetil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-[6-(3-difluorometoxi-benciIcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 Y-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ester ferc-butílico del ácido 4-[6-(3-difluorometoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[(6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 - -tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(2-piridin-4-il-etilcarbamoiI)-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-tr¡fIuorometox¡-bencil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester metílico del ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-!dihidro-2H-t¡eno[2,3-d]pir¡midin-3-ilmet¡l]-benzoico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico 3- Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-3-(2-metil-tiazol-5-ilmetil)-2,4-dioxo-1 ^.S^^etrahidro-tienop^-dlpirimidin-e-carboxílico 4- Fluoro-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-1 ^.S^-tetrahidro-tienop.S-dlpirimidin-e-carboxílico Ester bencílico del ácido 3-bencil-2-metoxi-4-oxo-3 ,4-dihid ro-tien o[2 , 3-d]pirimidin-6-carboxílico 2,2-Dimetil-propioniloximetil éster del ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-iImetil]-benzoico Ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2Ay-tieno[2,3-d]p¡r¡midin-3-ilmetil]-ciclohexanocarboxílico Éster metílico del ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pir¡midin-3-ilmetil]-ciclohexanocarboxíIico Éster metílico del ácido H4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-iImetil]-fenil}-c!clopropanocarboxílico Éster terc-butílico del ácido 1-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico Ácido 1 -{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico Éster terc-butílico del ácido 2-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-fenoxi}-2-metil-propión^ 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-3-oct-2-inil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíl¡co 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etiI]-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirim¡din-6-carboxíl¡co 3- metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-bromo-fenox¡)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pir¡mid¡n-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1-metiI-2,4-dioxo-I ^.S^-tetrahidro-tienop.S-dlpirimidin-e-carboxílico 3-Metoxi-benciIamida del ácido 3-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3- Metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester metílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico Ester metílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ester metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ester metílico del ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico 4- Metoxi-bencilamida de] ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3-fenil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimid¡n-6-carboxílico 3-metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3-fenil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimid¡n-6-carboxíl¡co 3-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-d¡oxo-3-[2-(3-trifluorometil-bencenosulfoni -etill-I^.S^-tetrahidro-tienop.S-dÍpirimidin-G-carboxílico 3- metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-cloro-bencenosulfoniI)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-cloro-bencenosulfonil)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ^.S^-tetrahidro-tienop.S-dJpirimidin-e-carboxílico Ácido 4-[6-(3-hidrox¡-benciIcarbamoil)-1-metil-2l4-dioxo-1,4-dihidro-2 -/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-metil-benzoico Acido 4-(6-carbamoil-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2)3-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-hidroxi-benzoico 119 ??? Ester piridin-4-ilmetílico del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pir¡midin-6-carboxílico Ester benzo[b]tiofen-2-ilmetílico del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-piridin-4-ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico del ácido 3-(4-terc-butil-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-t¡eno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico Ester bencílico del ácido 1-met¡l-2,4-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico del ácido 1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester benzofuran-5-ilmetílico del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico del ácido 3-(3,5-dimetoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester 2-etoxi-bencílico del ácido 3-(4-carboxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico [2-(3-Etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3-CIoro-4-fluoro-bencilamida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-d]pirimid¡n-6-carboxíIico 3-Cloro-bencilamida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3- trifluorometil-bencilamida del ácido 3-benciI-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (2-Metoxi-p¡ridin-4-ilmet¡l)-amida del ácido 1-metil-3-(6-nitro-pir¡din-3-ilnnetil)-2,4-dioxo-1,2l3,4-tetrahidro-tíeno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclohexiImetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3- metoxi-bencilamida del ácido 3-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-prop-2-inil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico La unión de un compuesto representativo de los inhibidores alostéricos de MMP-13 de pirimidona bicíclica condensada se realiza mediante dos grupos hidrófobos y tres aceptores de enlace de hidrógeno, uniéndose el tercer aceptor de enlace de hidrógeno a Met 253 y también mediante una molécula de unión de agua a la esqueleto de carbonilo de His251. 4. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolina sustituida: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolina se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/075.954, la solicitud correspondiente PCT Internacional número PCT/IB02/01979, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.661, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 22 Bencilamida del ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 23 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinazoIin-6-carboxíHco EJEMPLO 24 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-iImetil)amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 25 4-Hidroxi-3-metpxibencilamida del ácido 3-bencil-1-met¡I-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 26 4-metoxibenciIamida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 27 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetiI)amida del ácido 3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nazolin-6-carboxíl¡co EJEMPLO 28 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 3-(4-metoxibencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 29 4-metoxibencilamida del ácido 3-(4-metoxibencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxíIico EJEMPLO 30 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 2,4-dioxo-3-(tien-2-iImetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxíIico EJEMPLO 31 (Benzo[1 ,3]dioxoI-5-ilmetil)amida del ácido 1-metiI-2,4-d¡oxo-3-(tien-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 32 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 3-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 33 (Benzo[1 ,3]dioxoI-5-ilmetil)amida del ácido 3-(4-clorobencil)-1-metil-2,4-dioxo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxíIico EJEMPLO 34 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetiI)amida del ácido 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilrnetiI)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazoIin-6-carboxílico (Benzo[1,3]dioxol-5-iImetiI)amida del ácido 3-(benzo[1,3]d¡oxol-5-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazol¡n-6-carboxílico EJEMPLO 36 (Benzo[1,3]dioxol-5-¡lmetiI)amida del ácido 3-bencíl-1-etiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 37 (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 1~metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 38 38a: 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazoIin-6-carboxílico 38b: Ester metílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzo¡co EJEMPLO 39 Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoiI)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dih¡dro-2H]-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 40 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-((E)-3-fenilalil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazoI¡n-6-carboxílico EJEMPLO 41 3-Bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato de bencilo EJEMPLO 42 3-Bencil-1-metiI-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡droquinazo!in-6-carboxilato de bencilo EJEMPLO 43 3-Bencil-2,4-díoxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbox¡lato de 4-piridiImetilo EJEMPLO 44 3-Bencil-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahídroquinazolin-6-carbox¡lato piridilmetilo EJEMPLO 45 3-Bencil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazoIin-6-carboxilato benzo[1 ,3]díoxol-5-ilmetilo EJEMPLO 46 3-Benc¡l-1-metiI-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡droquinazolin-6-carbox¡lato benzo[1 ,3]dioxoI-5-ilmetiIo EJEMPLO 47 2,4-Dioxo-3-t¡en-2-ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazol¡n-6-carboxiIato piridilmetilo EJEMPLO 48 3-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro quinazoIin-6-carboxilato de 4-piridiImet¡Io A continuación se muestran los nombres de otros Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolína: (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amida del ácido 3-bencil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazoIin-6-carboxílico Ácido 4-[6-(4-hidroxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/- -quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-dimetilcarbamoil-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metiI-3-(4-metilcarbamoil-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-alil-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-d¡oxo-3-(2-pirrol-1-iI-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-prop-2-inil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxíIico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-piridin-2-ilmetil-1 ,2,3,4-tetra h id ro-q u i n azolin-6-ca rboxí I ico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-carbamoilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-piridin-3-ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-3-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazoIin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico ácido 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxíIico ácido 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-metoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-" tetrahidro-quinazolin-6-carboxíIico ácido 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-ciclopropilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- quinazoI¡n-3-ilmetil]-fenil}-acético 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-d¡metilcarbamoilmetil-bencil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,2 4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxíl¡co 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(piridin-3-il)-alil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(piridin-4-il)-alil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoil-bencil)-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-metanosulfon¡l-bencíl)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-dimetiIsulfamo¡l-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-bencil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-3-(4-metiIsulfamoiI-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico 3-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 - -quinazol¡n-3-ilmetilj-benzoato de metilo Acido 3-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico TE) Metil-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-but-2-enoato Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2W-quinazolin-3-iI]-but-2-enoico 5- [6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazol¡n-3- ilmetiI]-furan-2-carboxilato de metilo Acido 5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-iImetil]-furan-2-carboxílico 5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2f7-quinazolin-3-ilmetil]-t¡ofen-2-carbox¡Iato de metilo Ácido 5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 -/-quinazolin-3-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1 -metil-3-(4-nitro-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-amino-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-dimetiIamino-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-acetilamino-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-[4-(N, V-metilsulfonilam¡no)-bencil]-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-benzofurazan-5-ilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-[2-(4-fluorofenoxi)-etil]-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(2-bencenosulfonil-etil)-1-metii-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nazolin-6-carboxílico 4-Metoxi bencilamina del ácido 3-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]- quinazolin-3-¡Imetil}-benzoato de metilo Ácido 4-{6-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-met¡l-2,4-d¡oxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzoico [3-(Piridin-4-ilsulfanil)-propil]-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Hidroxi-bencilamina del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazoIin-6-carboxílico (4-í[(3-Benc¡l-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo Ácido (4-{[(3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carbonil)amino]-metil}-fenoxi)-acético 4-Ciano-bencilamida del ácido 3-bencil-1-metiI~2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-dimetilamino-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-[4-(N-metilsulfonilamino)-bencil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico {5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-carbamato de tere-butilo 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-6-carboxílico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico Ácido 4-[6-(4-metoxi-benciIcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-d¡hidro-2 - -pirido[2,3-d]pirimidin-3-iImetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidín-6-carboxílico (1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-6-carboxílico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirido[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoato dimetilo Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-pirido[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihid ro-2H-pirido[3,4-d] pirimidin-3-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimid¡n-6-carboxílico 3-Bencil-1-metil-6-(3-fenil-propionil)-1H-quinazolin-2,4-diona (E)-3-piridin-4-il-alil éster del ácido 3-bencil- 1 -metil-2 ,4-d ioxo- 1 , 2 , 3 ,4- 1 tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (E)-3-piridin-3-il-alil éster del ácido 3-benciI-1-metil-2,4-dioxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 3- Bencil-1-metil-6-[2-(piridin-4-ilsulfanil)-acetil]-1H-quinazolin-2,4-diona 4- Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-aminometil-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[2'-(1H-tetrazol-5-ii)-bifenil-4-ilmetiI]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4'-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 -quinazolin-3-iImetil]-bifenil-2-carboxilato de metilo Ácido 4 6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico 2-Fluoro-4-[6-(4-metoxi-benc¡lcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/7-quinazolin-3-ilmetil]-benzoato de etilo Acido 2-fluoro^-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-d¡oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico Ester 2-dimetilamino-etílíco del ácido 2-metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico Ester 2-dimetilamino-etílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazol¡n-3-ilmetiI]-2-met¡l-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-benc¡l]-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico Acido {4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-fenil}-acético (1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-3-(1-naftalen-1-il-etil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nazol¡n-6-carboxíIico (Pir¡din-3-ilmetil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 3- Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Pir¡din-4-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-3-(3-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-3-(3-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahid ro-q u in azolin-6-ca rboxí I ico 4- Metoxi-bencilam¡da del ácido 3-(4-bromo-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-bromo-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,4-difluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Pir¡din-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,4-difluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3,4-difluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazol¡n-3-ilmetilj-benzoato de (2-hidroxi-etil)-trimetil-amonio Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico hemi cálcico Ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-qu¡nazolin-3-iImet¡l]-benzoico hemi magnésico (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazoIin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrah id roq u in azo I in-6-ca rboxí lico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 1 -{4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-fenil}-ciclopropanecarboxilato de terc-butilo Ácido 1 -{4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-iImet¡l]-fenil}-ciclopropanocarboxílico 3-Bencil-6-bencilsulfanil-1-metil-1 /-quinazolin-2,4-diona Terc-butoxicarbonilmetil éster del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1- metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazoIin-3-ilmetil]-benzoico Dimetilamino-dimetil-propil éster del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2rV-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico Dimetilamino-dimetil-propil éster del ácido 4-[6-(4-metoxi-benc¡Icarbamoii)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dih¡dro-2W-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 2-dimetilamino-etil éster del ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 --quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 2-(2-Amino-3-metil-butanoilamino)-3-metil-butanoiloximetil éster del ácido 4- [6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetilj-benzoico La unión del compuesto del Ejemplo 35 se basa en dos grupos hidrófobos y tres aceptores de enlace de hidrógeno. Como en el caso de las tiazolopirimidindionas, el tercer aceptor de enlace de hidrógeno se une tanto a Met 253 como mediante una molécula de unión de agua al oxígeno de la estructura de carbonilo de His 251. Se observará también de la tabla anterior que algunos compuestos de esta serie no tienen un segundo grupo hidrófobo, aunque de todas maneras se unen a MP-13 y presentan una actividad inhibidora útil. 5. Ejemplos de pirido[2,3-d]p¡rimidinas: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de pir¡do[2,3-cOpirimidina se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/075.954, la solicitud correspondiente PCT Internacional número PCT/IB02/01979, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.661, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 49 (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmet¡I)-amida del ácido 3-benciI-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 50 Ácido 4-[6-(4-metoxi-benciIcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-3-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 51 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxíl¡co Me Me o o EJEMPLO 52 4-Metoxi-bencilamida del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxíIico EJEMPLO 53 (1,3-Benzodioxol-5-iImetil)-amida del ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 54 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirido[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoato de metilo 6. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de triazolo-quinazolina condensada: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de triazolo-quinazolina condensada se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/075.654, la solicitud PCT Internacional correspondiente número PCT/FR02/00504, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.757, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 55 4-bencil-5-oxo-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxilato de bencilo EJEMPLO 56 4-benci!-5-oxo-4H-[1 ,2,4]tr¡azoIo [4,3-a]quinazol-7-il-carboxilato de piridilmetilo EJEMPLO 57 -(3,4-metilendiox¡benc¡l)^-bencil-5-oxo-4H-[1 ,2,4]tríazolo[4,3-a]-quinazoI-7-ilcarboxamida EJEMPLO 58 /V-(3,4-metilendipxibencil)-4-(4-c¡anobencil)-5-oxo-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxamida EJEMPLO 59 4-{7-[(4-Metox¡bencil)-carbamo¡l]-5-oxo-5H-[1 ,2>4]triazolo[4,3-a]qu¡nazoI-4-ilmetil}benzoato de metilo EJEMPLO 60 Ácido 4-{7-[(4-metoxibencil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡nazoI-4-i!metil}benzoico EJEMPLO 61 Ácido 4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5/-/-[1 ,2,4]triazoio[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}benzoico A continuación se nombran ejemplos adicionales de inhibidores alostéricos de MMP-13 de triazolo-quinazolina condensada. Ester bencílico del ácido 4-benciI-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico; Ester piridin-4-ilmetílico del ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinazoI¡n-7-carboxíIico; (Benzo[1,3]dioxoI-5-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico; (Pir¡d¡n-4-ilmetil)-am¡da del ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dih¡dro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico ácido; (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-imidazo[1,2-a]quinazolin-7-carboxílico; (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dih¡dro-imidazo[1,2-a]quinazoIin-7-carboxílico; /V-(4-metoxibencil)-4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxamida; /V-[3-(4-piridilsulfanil)propil]-4-bencil-5-oxo-4,5-d¡hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxam¡da; N-(3,4-metilendioxibenc¡l)-4-(4-cianobencil)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxamida; 4^7-[(1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4>3-a]quinazol-4-ilmetil}benzoato de metilo; 4-{7-[(4-Metoxibencil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil} benzoato de metilo; 4-{7-[(Piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazol-4-ilmetil} benzoato de metilo; 4-[7-(4-Fluoro-bencilcarbamoil)-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a] quinazol-4-ilmetil] benzoato de (2-dimetilamino-etilo); 4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-benciI)-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico; /V-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-cianobencil)-5-oxo-4H-[1 ,2,4 triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxamida; (4-{7-[(1 ,3-BenzodioxoI-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acetato de metilo; (4-{7-[(4-Metoxi)-bencilcarbamoiI]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acetato de metilo; (4-í7-[(piridin-4-il)-metilcarbamoil]-5-oxo-5H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acetato de metilo; A/-(piridin-4-iImetil)4-[3-(piridin-4-il)-2-propen-1-il]-5-oxo-4/- -[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxamida; 4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxílico; Ácido 4-{7-[(4-metox¡bencil)-carbamoil]-5-oxo-5 -/-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}benzoico; Ácido 4-{7-[(1 ,3-benzod¡oxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5 -/- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-4-quinazol-4-ilmetil}benzoico; Ácido 4-í7-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}benzoico; Ácido 4-{7-[(4-fluoro)-bencilcarbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}benzoico; Ácido (4-{7-[(4-metoxi)-bencil carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acético; Ácido (4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acético; y Ácido (4-{7-[(piridin-4-il)-metilcarbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoIin-4-iImetil}-fenil)-acético. La unión de un compuesto representativo en la triazolo-quinazolina condensada del Ejemplo 57 implica primer y segundo grupos hidrófobos y primer, segundo y tercer aceptores de enlace de hidrógeno. 7. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de 1 ,1-dioxi-benzo-(1,2,4)-tiadiazina: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de 1 ,1-dioxi-benzo-(1 ,2,4)-tiadiazina se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 10/074.646, la solicitud internacional PCT correspondiente número PCT/IB02/00083, y la solicitud provisional de Estados Unidos solicitud de prioridad número 60/268.782, presentada el 14 de febrero de 2001. EJEMPLO 62 Ester bencílico del ácido 2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1l6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico EJEMPLO 63 Bencilamida del ácido 2-bencil-4-metiI-1,1 ,3-tr¡oxo-1,2,3,4-tetrahídro-^6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico EJEMPLO 64 (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- ?6-sß???[1 ,2,4]tiad¡azin-7-carboxílico EJEMPLO 65 4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-2-(4-nitro-bencil)-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetra h id ra- 1 ?6 e???[ 1 , 2 ,4]tiad iazin-7-carboxíl ico A continuación se muestran los nombres de otros ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de 1 ,1-dioxi-benzo-(1 ,2,4)-t¡ad¡az¡na. 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2)3,4-tetrahidro-1 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico Ácido 4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-3,4-dihidro-/- -1 6: benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)-benzoico Ácido 4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-3,4-dihidro-1 H-1 ?6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-carbamoil-bencil)-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-^6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida del ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3>4-tetrahidro-1 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-2-(4-metilsulfamoil-bencil)-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ?6- enzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 8. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolina alquinilada: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolina alquinilada se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 60/329.181 y la solicitud internacional PCT correspondiente número PCT/EP01/11824, presentadas ambas el 12 de octubre de 2001. EJEMPLO 66 4-{6-[3-(4-Metoxifen¡I)-prop-1-inil]-1-metiI-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazoIin-3-¡lmetil}-benzoato de metilo EJEMPLO 67 Ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2 7-quinazoIin-3-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 68 Ácido 4-{6-[3-(4-metoxi-feniI)-prop-1-in¡l]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzoico EJEMPLO 69 Ácido 4-[1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-p¡rido[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 70 Ácido 4-{6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-p¡rido[3,4-d]p¡r¡midin-3-ilmetiI}-benzoico EJEMPLO 71 4-Bencil-7-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 72 4-Bencil-7-[(4-metox¡fenil)-prop-1-in¡l]-4 --[1,2,4]-triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 73 4-{7 3-(4-metox¡-fen¡l)-prop-1-inil]-5-oxo-5 -[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-Hmet¡l}-benzoato de metilo EJEMPLO 74 Ácido 4-[5-oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoIin-4 ilmetilj-benzoico EJEMPLO 75 Ácido 4-(1 -metil-2,4-dioxo-6-(2-feniletinil)-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil)-benzoico A continuación se nombran Ejemplos adicionales representativos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de quinazolina alquinilada: 4-{6-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzoato de metilo, ácido 4-[1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico, ácido 4-{6-[3-(4-metox'i-fenil)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzoico, ácido 4-[1-metiI-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-iniI)-1 ,4-dihidro-2H-pirido[3,4-d]pirimid¡n-3-ilmetil]-benzoico, ácido 4-{6-[3-(4-metoxi-feniI)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2 - -p¡rido[3,4-d]pir¡midin-3-iImetil}-benzoico, 4-bencil-7-(3-feniI-prop-1 -iniI)-4W-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ona, 4-benciI-7-[(4-metoxifeniI)-prop-1-in¡l]-4/- -[1 ,2,4]-tr¡azoIo[4,3-a]quinazolin-5-ona, 4-{7-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoIin-4-ilmetil}-benzoato de metilo, ácido 4-[5-oxo-7-(3-fenil-prop-1~inil)-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin- 4-ilmetil]-benzoico, y ácido 4-(1-metil-2,4-dioxo-6-(2-fenilet¡nil)-1 ,4-dihidro-2/- -quinazolin-3-ilmetil)-benzoico. Debe apreciarse que el grupo alquino entre el primer anillo de la estructura y el primer grupo hidrófobo forma parte del primer aceptor de enlace de hidrógeno. 9. Ejemplos de otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13: Las síntesis de otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente número 60/329.216, presentada eM2 de octubre de 200 . EJEMPLO 76 2-Bencil-4-metil-1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1,4-dihidro-2H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona EJEMPLO 77 Ácido 4-[4-metíl-1 , 1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 ?6-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 78 2-BenciI-1 , 1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dih¡dro-2H-1 ?6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona EJEMPLO 79 N-(4-Ciano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]-triazol-1-il-prop-1-inil)-benzamida EJEMPLO 80 N-(4-c¡ano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]-triazol-1-il-prop-1-inil)-benzam¡da EJEMPLO 81 Ácido 4-{[3-(3-Fenetiletinil-benzoilamino]-metil}-benzoico EJEMPLO 82 Ácido 4-({3-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1 -inil]-benzo¡lamino}-metil)-benzoico EJEMPLO 83 Ácido 4-({3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-benzoilamino}-met¡I)-benzoico EJEMPLO 84 3-Feniletinil-/V-(4-Sulfamoil-benciI)-benzamida EJEMPLO 85 -(4-ciano-bencil)-3-feniletinil-benzamida EJEMPLO 86 3-Fenet¡Iet¡nil- V-piridin-4-il-metil-benzamida EJEMPLO 87 Ácido 3-[{3-(3-fenetiletiniI-benzoilamino)-metil}-benzoico EJEMPLO 88 Ácido 4-({[5-(3-fenil-prop-1-iniI)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-benzoico EJEMPLO 89 Ácido 4-{[(feniletinil-piridin-2-carbonil)-amino]-metiI}-benzoico EJEMPLO 90 Ácido 4-[1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2 4 benzo[1,2,6]tiadiazin-3-iImetil]benzoico EJEMPLO 91 Ácido 4-[1-metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fen¡lprop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H^6-benzo[1 ,2,6]-tiadiaz¡n-3-ilmetiI]benzoico EJEMPLO 92 Ácido 4-[1 , 1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 HA ?6-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico EJEMPLO 93 2-(4-Metoxi-bencil)-1 ,1-dioxo-7-(3-fenii-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H, 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona EJEMPLO 94 Ácido 4-11,1 ,3-trioxo-7-(4-fenil-but-1-inil)-3,4-dihidro-1H- 6-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico A continuación se nombran Ejemplos representativos de otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13: 3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-in¡l)-/V-(4-carboxibenc¡I)-benzamida; /V-(4-metanosulfoniI-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-iniI)-benzamida; 3-(3-Metoxi-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metanosulfoniI-bencil)-3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-ciano-fenil)-prop-1-inil)-A -(4-carboxibenciI)-benzamida; A/-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-ciano-feniI)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; yV-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-(3-ciano-fenil)-prop-1-iniI)-benzamida; 3-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibenc¡l)-benzamida; N-(4-metanosulfonil-bencii)-3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-Cloro-fenil)-prop-1-inil)-N-(4-carboxibencil)-benzamida; N-(4-metanosuIfonil-benciI)-3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; N-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(3-cIoro-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-Bromo-feniI)-prop-1-iniI)-y\ -(4-carboxibencil)-benzamida; N-(4-metanosulfoniI-bencil)-3-(4-bromo-fenil)-prop-1-iniI)-benzamida; 3-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-W-(4-carboxibencil)-benzamida; N-(4-metanosulfonil-benciI)-3-(3-bromo-f6niI)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-metanosulfaniI-fenil)-prop-1-inil)-N-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-metanosuIfanil-feniI)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibenciI)-benzamida; /V-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-A -(4-carboxibenciI)-benzamida; /V-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-MetiI-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metanosulfonil-benciI)-3-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; N-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-benzamida; 3-[3-(2- etoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; y N-(4-metanosulfonil-benc¡l)-3-[<3>-(2-metoxi-piridin-4-iI)-prop-1-inil]-benzamida. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 incluyen: 3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(3-Metoxi-fenil)-prop-1-inil)-/\/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metanosuIfonil-benc¡l)-3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-in¡I)-¡sonicotinamida; 3-(4-ciano-fenil)-prop-1-inil)-N-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-(4-ciano-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibenciI)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-/\/-(4-carboxibenc¡l)-isonicotinamida; A/-(4-metanosuifonil-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-N-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metanosuIfoniI-bencil)-3-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inii)-isonicotinamida; 3-(4-cIoro-fenil)-prop-1-inil)-A -(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-!sonicotinarnida; 3-(3-cloro-feniI)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; A/-(4-metanosulfoniI-bencil)-3-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(4-Bromo-fenil)-prop-1-inil)- \/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-¡sonicotinamida; 3-(3-bromo-fen¡l)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida;" AÍ-(4-metanosulfon¡l-benc¡l)-3-(3-bromo-fenil)-prop-1-iniI)-isonicotinamida; 3-(4-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibenc¡I)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(4-metanosulfanil-feniI)-prop-1-inil)--isonicotinamida; 3-(3-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-A-(4-carboxibencil)-¡sonicotinamida; /V-(4-metanosulfonil-benc¡I)-3-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(4-met¡l-feniI)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfonil-benc¡I)-3-(4-metil-feniI)-prop-1-iniI)-isonicotinamida; 3-(3-MetiI-fenil)-prop-1-inil)-N-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfonil-bencil)-3-(3-met¡l-fenil)-prop-1-¡nil)-isonicotinam¡da; 3-(3-píridin-4-il-prop-1-inil)-A-(4-carbox¡bencil)-isonicotinamida; W-(4-metanosulfonil-benc¡l)-3-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-isonicotinarnida; 3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-W-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; N-(4-metanosulfoniI-benciI)-3-(3-piridin-3-¡l-prop-1-inil)-ison¡cotinamida; 3-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-/V-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; y yV-(4-metanosuIfonil-bencil)-3-[3-(2-metox¡-piridin-4-il)-prop-1-inil]-isonicotinamida. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 incluyen: 2-Bencil-4-metil-1 , 1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-1 ?6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; Ácido 4-[4-metil-1 , 1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 HA ?6-ben2o[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; 2-BenciI-1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-U6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; Ácido 4-[1 , 1 ,3-trioxo-7-(3-feniI-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 H-1 ?6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; 2-Bencil-4-metil-1 ,1-dioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-1 ,4-dihidro- 2H-1 6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona; 2-Benci!-1 ,1-dioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-1,4-dihidro-2H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; Ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-4-metil-3,4-dihidro-1 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-iImetil}-benzoico; Ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-in!l]-3,4-dihidro-1H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico; 2- Bencil-4-metil-1 ,1-dioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-iniI]-1,4-dihidro-2H-1 ?6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; 2-BenciI-1 ,1-dioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-1 ,4-dihidro-2H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; Ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-4-metiI-3,4-dihidro-1H-1 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico; y Ácido 4-{1 ,1,3-trioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-3,4-dihidro-1H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MP-13 adicionales incluyen: 1-Metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1H-quinolin-4-ona; 3- (4-MetanosuIfonil-bencil)-1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-1H-quinolin-4-ona; 1-Metil-6-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1H-quinolin-4-ona; 3- (4-MetanosulfoniI-bencil)-1-metil-6-(3-metox¡-fenil)-prop-1-iniI)-1H-quinolin-4-ona; 6-(4-C¡ano-fenil)-prop-1 -inil)-1 -meti!-3-(4-carboxibencil)-1 /-/-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-ciano-fenil)-prop-1-in¡l)-1-metil-1/-/-quinolin-4-ona; 6-(3-Ciano-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1H-qu¡nolin-4-ona; 4- (4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-in¡l)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-1H-quinoIin-4-ona; 3-(4- etanosulfonil-bencil)-6-(4-fIuoro-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-FIuoro-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡l-1 --quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -meti H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfon¡l-benciI)-6-(4-cIoro-fenil)-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinoIin-4-ona; 6-(3-Cloro-fenil)-prop-1-iniI)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-1 -metil-1 H-quino!in-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-prop-1 -iniI)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosuIfoniI-benciI)-6-(4-bromo-fenil)-prop-1-iniI)-1-metiI-1H-quino!in-4-ona; 6-(3-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-bromo-fenil)-prop-1-iniI)-1-metil-1H-quinolín-4-ona; 6-(4-Metanosulfanil-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinoIin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-metanosulfaniI-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-Metanosulfanil-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibenciI)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-Metil-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosuIfonil-bencil)-6-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-Metil-fenil)-prop-1-iniI)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosuIfonil-bencil)-6-(3-metiI-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosuIfoniI-bencil)-6-(3-pirid¡n-4-iI-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-Piridin-3-iI-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -met¡I-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-pir¡din-3-il-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinol¡n-4-ona; 6-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-prop-1 -inil]-3-(4-carboxibenciI)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosulfoniI-bencil)-6-[3-(2-metoxi-p¡rid¡n-4-il)-prop-1 -inil]-1 -metiI-1H-quinoIin-4-ona; 1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-¡niI)-3-(4-carboxibencil)-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4- etanosulfonil-bencil)-1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-in¡l)-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 1- et¡l-6-(3-metoxi-fenil)-prop-1-in¡I)-3-(4-carboxibenciI)-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosulfoniI-bencil)-1-metil-6-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-2J3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-Ciano-fenil)-prop-1-inil)-1-metiI-3-(4-carboxibenciI)-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4- etanosulfonil-bencil)-6-(4-ciano-fenil)-prop-1-iniI)-1-metiI-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-C¡ano-feniI)-prop-1 -in¡l)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-2,3-dihidro-1 ?-quinolin-4-ona; 4-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-ciano-fenil)-prop-1-iniI)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinoIin-4-ona; 6-(4-Fluoro-feniI)-prop-1 -iniI)-3-(4-carboxibencil)-1 -metiI-2,3-dihídro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4- etanosulfoniI-bencil)-6-(4-fluoro-fenil)-prop-1-iniI)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-fluoro-fenil)-prop-1-iniI)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-CIoro-fen¡l)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-2,3-d¡hidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-MetanosulfoniI-bencil)-6-(4-cloro-feniI)-prop-1-inil)-1-metiI-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-Cloro-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-2,3-dihídro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-1-metiI-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metiI-2,3-dihidro-1 -quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-benciI)-6-(4-bromo-fenil)-prop-1-in¡I)-1-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-qu¡nolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibéncil)-1-metiI-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-metanosulfanil-feníl)-prop-1-inii)-1-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-Metanosulfanil-fenil)^rop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-metanosuIfanil-fenil)-prop-1 -inil)-1 -metil-2,3-dihidro-1H-quinoIin-4-ona; 6-(4-Metil-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-rnetiI-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-1-metiI-2,3-dih¡dro-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-MetiI-fenil)-prop-1-in¡l)-3-(4-carbox¡bencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-quinoIin-4-ona; 3-(4-MetanosuIfon¡l-bencil)-6-(3-metil-fenil)-prop-1-in¡l)-1-metiI-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡I-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-metanosulfonil-bencil)-6-(3-piridin-4-iI-prop-1-inil)-1-met¡l-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-Piridin-3-il-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡l-2,3-d¡hidro-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(3-pirid¡n-3-il-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-3-(4-carboxibencii)-1-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; y 3-(4-MetanosulfoniI-bencil)-6-[3-(2-metoxi-pirid¡n-4-¡l)-prop-1 -inil]-1 -metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: 2-(Fenil)-prop-1-inil)-6-bencil-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Metoxi-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-benciI)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Metoxi-fenil)-prop-1-iniI)-6-(4-carboxibencil)^ --tiazoIo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Ciano-fenil)^rop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazolo[3,2-aJpiridin-5-ona; 6-(4-IVletanosulfonil-bencil)-2-(4-ciano-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Ciano-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazoIo[3J2-a]piridin-5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-¡nil)-6-(4-carbox¡bencil)-4H-t¡azolo[3,2--a]pirid¡n- 5-ona; 6-(4-MetanosulfoniI-bencii)-2-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4/-/-tiazoIo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-MetanosuIfoniI-bencil)-2-(3-fiuoro-fenil)-prop-1-iniI)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Cloro-fenil)-prop-1-iniI)-6-(4-carboxibencil)- H-tiazolo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-4r/-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Cloro-feniI)-prop-1-inil)-6-(4-carbox¡bencil)-4H-tiazolo[3,2-a]pir¡din- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-cloro-fenil)-prop-1-iniI)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Bromo-feniI)-prop-1-inil)-6-(4-carboxíbencil)-4H-tiazoIo[3,2-a]pir¡din- 5-ona; 6-(4-Metanosulfon¡l-bencil)-2-(4-bromo-fen¡l)-prop-1-¡nil)-4H-t¡azolo[3,2-a]pir¡d¡n-5-ona; 2-(3-Brorno-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-benciI)-2-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-in¡l)-6-(4-carbox¡bencil)-4H-íiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-MetanosulfoniI-benc¡l)-2-(4-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-4W-tiazo!o[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-iniI)-6-(4-carboxibencil)-4 - -tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-Metanosulfon¡I-bencil)-2-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-in¡l)-4r/-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-Metil-fenil)^rop-1-¡nil)-6-(4-carboxibenci1)^H-tiazolo[3,2-a]piridin- 5-ona; 6-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(4-metiI-feniI)-prop-1-inilHH-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-MetiI-fenil)-prop-1-in¡I)-6-(4-carboxibenciI)-4H-tiazolo[3,2-a]píridin- 5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-benc¡!)-2-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-Pirid¡n-4-il-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4/- -tiazoIo[3,2-a]pir¡d¡n-5-ona; 6-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(3-pir¡d¡n-4-iI-prop-1-iniI)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-P¡ridin-3-il-prop-1-inil)-6-(4-carboxibenciI)-4H-tiazolo[3,2-a]pirid¡n-5-ona; 6-(4-Metanosulfonil-bencii)-2-(3-piridín-3-il-prop-1-inil)-4H-tiazoIo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)^rop-1-inil]-6-(4-carboxibencil)^H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; y 6-(4-Metanosuifonil-bencil)-2-[3-(2-metox¡-piridin^-il)-prop-1-inil]-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona. Otros inhibidores alquino alostéricos de MP-13 adicionales incluyen: 2-(Fenil-prop-1-inil)-5-(4-bencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metox¡-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil'bencil)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1-iniI)-5/- -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Metoxi-feniI)-prop-1-iniI)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin- 4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Ciano-fenil)-prop-1-iniI)-5-(4-carboxibenciI)-5H-tieno[3I2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(4-ciano-feniI)-prop-1-iniI)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Ciano-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno [3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-fIuoro-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-iniI)-5-(4-carboxibenci!)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4- etanosuIfonil-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-CIoro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Cloro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H4ieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-bromo-fenil)-prop-1-iniI)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin- 4-ona; 5-(4-MetanosuIfonil-bencil)-2-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenciI)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-MetanosuIfanil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosuIfonil-bencil)-2-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-5f/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H ieno[3,2-c]piridin-4-ona; - 5-(4-MetanosuIfonil-bencil)-2-(4-metiI-fenil)-prop-1-iniI)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Metil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-metiI-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Piridin-4-iI-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Piridin-3-i!-prop-1 -inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-5 - -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(FeniI-prop-1-inil)-5-(4-bencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5 /-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosuIfonil-bencil)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(3-Metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Ciano-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4- etanosulfoniI-bencil)-2-(4-ciano-feniI)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Ciano-fenii)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5/- -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metiI-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Fluoro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metiI-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Cloro-fenil)^rop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosuIfoniI-bencil)-2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5 /-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-CIoro-feniI)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Bromo-fenil)^rop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5W-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Bromo-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5A -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-7-metiI-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(4-metanosuIfaniI-fenil)-prop-1-inil)-7-metiI-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-MetanosulfaniI-fenil)-prop-1 -inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosuIfonil-benciI)-2-(3-metanosulfanil-fenil)-prop-1-inil)-7-metiI-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-Metil-feniI)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenciI)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosuIfonil-bencil)-2-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Metil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metiI-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-metiI-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-Piridin^-il-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenciI)-7-metiI-5 --tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-7-metil-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-MetanosulfoniI-bencil)-2-(3-piridin-3-iI-prop-1-inil)-7-metiI-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-5-(4-carboxibenciI)-7-metil-5r/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; y 5-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1,4-dihidro-2H^6-benzo [d][1 ,2]tiazin-3-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H^6 benzo[d][1 ,2]tiazin-3-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1,3-dioxo-7-(3-feniI-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1H-3 4-tia-2,6 diaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[1 ,3,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1 H-31-tia-2,6 diaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -???)-4?-2?4 benzo[e][1 ,2,3]oxatiazin-3-iImetil]-benzoico; y Ácido 4-[2,2,4-?p???-6-(3-?e??-?G??-1-????)-4?-2?6-benzo[e][1 ,2,3]oxatiazin-3-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-1-oxa-21-tia-3,7-diaza naftalen-3-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[2?2?4-?p???-6-(3-?ß???-?G??-1-???)-4?-1-??3-2?6-«3-3,7^?3?3 naftaIen-3-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1-metil-2,4-d¡oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 )4-d¡hidro-2H-2?4 benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico¡ Ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H^4 benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3-¡lmetil]-benzoico; y Ácido 4-[1-metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H^6 benzo[1,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP- 3 adicionales incluyen: Ácido 3-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-¡nil)-1 )4-dihidGO-2H-2?4-pirido[3,4-c][1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; Ácido 3-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-2 4-pirido[3,4- ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; y Ácido 3-[1 -metil^^^-trioxo-e-ÍS-fenil-prop-l -inil)-1 ,4-dihidro-2H^6-pirido[3,4-c][1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-1 4-benzo[e][1 ,2]tiazin-2~ ilmetilj-benzoico; y Ácido 4-[1 , 1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-1 s-benzo[e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-1 4-tia-2,6-diaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[1 , 1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-1 6-tia-2,6-diaza-naftalen-2-ilmetilj-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: 4-[4-metil- ,3-dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 H-1 4-tia-2,4,6-triaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[ ,3-dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 ?4 ?3-2?4,6 p8?3-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[4-metil- , 1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 ~inil)-3,4-dihidro-1 H-1 2,4,6-tr¡aza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4-metil-1 ,3-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-¡nil)3,4-dihidro-1H-1 4-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 ,3-d¡oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)3,4-dihidro-1H-1 4-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -iniI)3,4-dihidro-1 H-1 ?6-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[1 , 1 ,3-tr¡oxo-6-(3-feniI-prop-1-inil)3,4-dihidro-1 H-1 ?6-????[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1-oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-U4-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[ , 1 -dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-1 ?6-?????[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1 ,3-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-d¡hidro-1 H-1 4-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[1 ,1,3-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1H- 4-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoíco. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilmet¡l]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-ilmetiI]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-1 ,4X4-ditia-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[4,4-d¡oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-1 l4?6-dit¡a-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-1 ,^4-ditia-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[4I4,6-trioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro^H-1 , 416-ditia-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-d¡h¡dro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-iImetiI-benzo¡co. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[7-metil-4,6-d¡oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-1 )4?4-d¡tia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-1 , 4 -ditia-3,5,7-tr¡aza-inden-5-ilmetil]-benzoico; Ácido 4-[7-metil-4,4)6-tr¡oxo-2-(3-fenil-prop-1 -inil)-6,7-dihidro-4f/-1 ,4?6-ditia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; y Ácido 4-[4,4:6-trioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-1 ,4 6-ditia- 3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetil]-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: /V-(4-ciano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]-triazoI-1-il-prop-1-inil)-benzamida; /V-(4-ciano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]-triazol-1-il-prop-1-inil)-benzamida; Ácido 4-({3-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-benzoilamino}-metiI)-benzoico; Ácido 4-({3-[3-(4-fIuoro-fenil)-prop-1-inil]-benzoilamino}-metil)-benzoico; 3-Feniletinil-/V-(4-Sulfamoil-bencil)-benzamida; -(4-ciano-bencil)-3-feniletinil-benzamida; 3-Fenetiletinil-/V-piridin-4-il-metil-benzamida; y Ácido 3-[[3-(3-fenetiletinil-benzoilamino]-metil}-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-({[5-(3-fenil-prop-1-¡niI)-pirid¡n-3-carbon¡l]-amino}-metil)-benzoico; y Ácido 4-{[(feniletinil-pirid¡n-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico. Otros inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 adicionales incluyen: Ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-in¡l)-1 ,4-dihidro-2f -2 4-benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]benzoico; Ácido 4-[1 -metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fenilprop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2 6-benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil3benzoico; Ácido 4-[1 , 1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 HA ?6-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; 2-(4-Metoxi-bencil)-1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H- 6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; y 4-[1.l^-trioxo-T^-fenil-but-l-ini -S^-dihidro-IH-U6-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 se han evaluado en ensayos convencionales para determinar la actividad inhibidora con diversas enzimas MMP, como se ha mencionado anteriormente. Los ensayos miden la cantidad por la cual un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato de tiopeptolido catalizada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen con detalle por Ye y col., en Biochemistry, 1992; 31 (45): 11231-11235, que se incorpora en este documento como referencia. Un ensayo similar se describe más adelante en el procedimiento biológico 1. Algunos de los procedimientos particulares descritos más adelante usan el domino catalítico de la enzima MMP-13, concretamente el dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"), en lugar de la correspondiente enzima de longitud completa, MMP-13. Se ha demostrado previamente por Ye Qi-Zhuang, Hupe D., y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-418) que la actividad inhibidora contra un dominio catalítico de una MMP pronostica la actividad inhibidora contra la enzima MMP de longitud completa respectiva. Los sustratos de tiopeptolido no muestran prácticamente descomposición o hidrólisis a o por debajo del pH neutro en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptolido típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 µ? contendráruna concentración 50 mM del tampón de ácido N-2-hidroxietilpiperazina-A/'-2-etanosulfónico ("HEPES," pH 7,0), CaCI2 10 mM, sustrato de tiopeptolido 100 µ? y 5,5'-ditio-bis-(ácido-2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato de tiopeptolido puede variar, por ejemplo de 0 a 800 µ? para obtener valores de KM y cat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato de tiopeptolido se basa en E 12 = 13600 M~1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se realizan con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de Cl50, la concentración micromolar de compuesto requerida para que provoque una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la enzima respectiva. Debe apreciarse que el tampón de ensayo usado con MMP-3CD fue sulfonato de W-morfolinoetano 50 mM ("MES") a pH 6,0 en lugar del tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente. Debe apreciarse que los inhibidores alostéricos de MMP-13 pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 1 ó 2, y ensayando adicionalmente el compuesto de ensayo con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 3 ó 4, como se describe más adelante. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 1 Los sustratos de tiopeptolido no muestran prácticamente descomposición o hidrólisis a o por debajo del pH neutro en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptolido típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Pro-Leu-GIy-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 µ? contendrá una concentración 50 mM del tampón de ácido A-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico ("HEPES," pH 7,0), CaCI2 10 mM, sustrato de tiopeptolido 100 µ? y 5,5'-ditio-bis-(ácido-2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato de tiopeptolido puede variar, por ejemplo de 10 a 800 µ? para obtener valores de KM y Kcat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato de tiopeptolido se basa en E4 2 = 13600 M"1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se realizan con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de Cl50, la concentración micromolar de compuesto requerida para que provoque una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la enzima respectiva. Debe apreciarse que el tampón de ensayo usado con MMP-3CD fue sulfonato de A-morfolinoetano 50mM ("MES") a pH 6,0 en lugar del tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente. El ensayo descrito anteriormente para la inhibición de MMP-13 también se adaptó y se usó para determinar la capacidad de los compuestos de fórmula (A) para inhibir las metaloproteasas de matriz MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-14. Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos de Fórmula (A) tienen generalmente valores de Cl50 para MMP-13 que son aproximadamente 100 veces más bajos que los valores de Cl50 para los mismos compuestos con respecto a las otras metaloproteasas de matriz ensayadas. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 2 Se han evaluado inhibidores alostéricos de MMP-13 con respecto a su capacidad para inhibir MMP-13. La actividad inhibidora de inhibidores alostéricos de MMP-13 frente a otras MMP puede determinarse usando, por ejemplo, MMP-1 FL, que se refiere a la colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL, que se refiere a la Gelatinasa A de longitud completa; MMP-3CD, que se refiere al dominio catalítico de estromelisina; MMP-7FL, que se refiere a la matrilisina de longitud completa; MMP-9FL, que se refiere a la Gelatinasa B de longitud completa; MMP-13CD, que se refiere al dominio catalítico de la colagenasa 3; y MMP- 4CD, que se refiere al dominio catalítico de MMP-14. Los compuestos de ensayo pueden evaluarse a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de Cl50, la concentración micromolar de compuesto requerida para producir una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva. Los resultados de los ensayos anteriores con otras MMP han establecido que los inhibidores alostéricos dé MMP-13 son inhibidores potentes y selectivos de enzimas MMP. Debido a su potente y selectiva actividad inhibidora, los inhibidores alostéricos de MMP-13 son especialmente útiles, en combinación con un inhibidor selectivo de COX-2 que no es celecoxib o valdecoxib. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 3 Ensayo basado en el sustrato péptido-1 fluorigénico para identificar inhibidores alostéricos de MMP-13CD: Condiciones de ensayo finales: Tampón Hepes 50 mM (pH 7,0) CaCI2 10 mM Sustrato del péptido-1 fluorigénico ("FP1") 10 µ? Ácido acetohidroxámico (AcNHOH) 0 ó 15 mM = 1Kd DMSO al 2% (con o sin compuesto de ensayo inhibidor) Enzima MMP-13CD 0,5 nM Soluciones madre: 1) Tampón de ensayo 0X: tampón HEPES 500 mM (pH 7,0) más CaCI2 100 mM 2) Sustrato FP1 10 mM: (Mea)- Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases," Knight C.G., Willenbrock F., y Murphy, G., FEBS Lett, 1992; 296:263-266). Solución madre 10 mM preparada disolviendo 5 mg de FP1 en 0,457 mi de DMSO. 3) AcNHOH 3 M: Preparado añadiendo 4 mi de H20 y 1 mi de tampón de ensayo 10X a 2,25 g de AcNHOH (Aldrich 15,903-4). pH ajustado a 7,0 con NaOH. Volumen diluido a 10 mi con H20. La solución final contenía AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) y CaCI2 10 mM. 4) Tampón de dilución AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) más CaC½ 10 mM 5) Enzima MMP-13CD: concentración madre = 250 nM. 6) Tampón de dilución de enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0), CaCI2 10 mM y detergente BRIJ 35 al 0,005% (Calbiochem 203728; Protein Grade, 10%) Procedimiento (para una micropiaca de 96 pocilios): A. Mezcla de ensayo preparada: 1100 µ? de tampón de ensayo 10X 11 Mi de FP1 10 mM 55 µ? de AcNHOH 3 M o 55 µ? de tampón de dilución AcNHOH 8500 µ? de H2O B. MMP-13C diluido a solución madre de trabajo 5 nM: 22 µ? de MMP-13CD (250 nM) 1078 µ? de tampón de dilución de enzima C. Ensayo cinético Ran: 1. Se administran 2 µ? de la muestra de ensayo de inhibidor (en DMSO al 100%) a pocilios. 2. Se añaden 88 µ? de mezcla de ensayo y se mezcla bien, evitando la formación de burbujas. 3. Se inician las reacciones con 10 µ? de MMP-13CD 5 nM; se mezcla bien, evitando la formación de burbujas. 4. Se mide inmediatamente la cinética de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Versión 1.1 software (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089). Menú de protocolo: Excitación: 320 nm emisión: 405 nm Tiempo de realización: 15 intervalo : 29 seg RFU mín: -10 RFU máx: 200 puntos de Vmáx: 32/32 D. Porcentaje comparado de la actividad de control y/o CI5o con el compuesto de ensayo inhibidor ±AcNHOH. Se usó hidrólisis del sustrato péptido -1 fluorigénico [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, número de catálogo M-1895], donde "Mea" es (7-metoxi-cumarin-4-il)acetilo y "Dpa" es (3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionilo), para seleccionar inhibidores del dominio catalítico (CD) de MMP-13. (Dpa también puede abreviarse como "Dnp"). Las reacciones (100 µ?) contenían tampón Hepes 0,05 M (pH 7,0), cloruro de calcio 0,01 M, lauriléter de polioxietileno (23) al 0,005% ("Brij 35"), ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM, FP1 10 µ? e inhibidor de 0,1 m a 0,5 nM en DMSO (2% final). Después, se añadió MMP-13CD humana recombinante (0,5 nM final) para iniciar la reacción, la velocidad inicial de la hidrólisis de FP1 se determinó controlando el aumento de fluorescencia a 405 nm (después de la excitación a 320 nm) de forma continua durante un periodo de hasta 30 minutos en un lector de microplacas a temperatura ambiente. Como alternativa, también puede usarse una lectura final para determinar la velocidad de reacción, siempre que la fluorescencia inicial de la solución, registrada antes de la adición de la enzima, se reste de la fluorescencia final de la mezcla de reacción. El inhibidor se ensayó a diferentes valores de concentración tales como, por ejemplo, 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM y 1 nM. Después, la concentración de inhibidor se representó gráficamente en el eje X contra el porcentaje de la actividad de control observada para experimentos inhibidos frente a experimentos no inhibidos (es decir, (velocidad con inhibidor) dividido entre (velocidad sin inhibidor) x100) en el eje Y para determinar los valores de Cl50. La determinación se realizó para experimentos realizados en presencia y experimentos realizados en ausencia de ácido acetohidroxámico. Los datos se ajustaron a la ecuación: porcentaje de la actividad de control = 100/[1+(([l]/CI50)pendiente)], donde [I] es la concentración de inhibidor, Cl50 es la concentración de inhibidor donde la velocidad de reacción está inhibida en un 50% con relación al control, y la pendiente es la pendiente de la curva de CI50 en el punto de inflexión de la curva, usando regresión no lineal por mínimos cuadrados de la ecuación de ajuste de la curva. Los resultados pueden expresarse como una relación de la proporción de CI50 (+/-), que significa una relación de la CI50 del inhibidor con MMP-13 y un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, dividido entre la Cl50 del inhibidor con MMP-13 sin el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13. Los inhibidores alquino alostéricos de MMP-13 tienen una relación de la proporción de CI50 (+/-) de menos de 1, y son sinérgicos con el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, tal como, por ejemplo, AcNHOH. Los compuestos que no son inhibidores alostéricos de MMP-13 serán inactivos en el ensayo o tendrán una relación de Cl50 (+/-) superior a 1, a menos que se indique otra cosa. Los resultados pueden confirmarse mediante experimentos cinéticos que son bien conocidos en la técnica bioquímica. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 4 Ensayo basado en el péptido-1 fluorigénico para identificar inhibidores alquino alostéricos del dominio catalítico de la metaloproteinasa-13 de matriz ("MMP-13CD"): De una forma similar al Procedimiento Biológico 3, se realiza un ensayo en el que el ácido acetohidroxámico se sustituye por 1 ,10-fenantrolina para identificar los inhibidores alquino alostéricos de MMP-13CD.

Pueden usarse modelos animales para establecer que los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, sería útil para prevenir, tratar e inhibir las lesiones del cartílago y, de esta forma, para tratar por ejemplo la osteoartritis. La capacidad recientemente descubierta de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir la lesión de cartílago, aliviar el dolor, y tratar la osteoartritis puede establecerse en modelos animales como se describe más adelante. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 5 Los inhibidores selectivos de COX-2 pueden identificarse seleccionando un compuesto de ensayo en los siguientes ensayos. Ensayos In vitro humanos Ensayo de COX-1 basado en células humanas Puede diluirse sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos a un volumen de 1/10 con solución de citrato sódico al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido inmediatamente puede lavarse con cloruro sódico 0,14 M que contiene Tris-HCI 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1 ,2 mM. Después, las plaquetas pueden lavarse con tampón plaquetario (tampón de Hanks (sin Ca) que contiene BSA al 0,2% y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas lavadas humanas (HWP) pueden suspenderse en tampón plaquetario a la concentración de 2,85 x 108 células/ml y pueden almacenarse a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 µ?, 2,0 x 07 células/ml final) puede colocarse en un placa de fondo en U de 96 pocilios y pueden añadirse alícuotas de 10 µ? de cloruro cálcico 12,6 mM. Las plaquetas pueden incubarse con A23187 (10 µ? final, Sigma) con compuesto de ensayo (0,1 - 100 µ?) disuelto en DMSO (concentración final; inferior al 0,01%) a 37°C durante 15 minutos. La reacción puede interrumpirse mediante la adición de EDTA (concentración final 7,7 mM) y TxB2 en el sobrenadante cuantificado usando un kit de radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Ensayo de COX-2 basado en células humanas: El ensayo de COX-2 basado en células humanas puede realizarse como se ha descrito previamente (Moore y col., Inflamm, Res., 45, 54, 1996). Pueden lavarse células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de fondo plano de 96 pocilios con 80 mi de RPMI1640 que contiene FBS al 2% e incubarse con hlL-1 ß (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, las HUVEC activadas pueden incubarse con compuesto de ensayo (concentración final; 0,1 nM - 1 µ?) disuelto en DMSO (concentración final; inferior al 0,01%) a 37°C durante 20 minutos y pueden estimularse con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hanks que contiene BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37°C durante 15 minutos. El 6-ceto-PGFia, el metabolito estable de PGI2, en el sobrenadante puede cuantificarse usando un procedimiento de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham). Ensayos In vitro caninos: Los siguientes ensayos de COX 1 y COX 2 basados en células caninas se han presentado en Ricketts y col., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446. Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-1 canina: Los compuestos de ensayo pueden solubilizarse y diluirse el día antes, el ensayo puede realizarse con 0,1 mi de DMSO/9,9 mi de solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) y puede almacenarse durante una noche a 4°C. El día en el que puede realizarse el ensayo, puede extraerse sangre citrada de un perro donador, centrifugarse a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y después, el plasma rico en plaquetas resultante puede transferirse a un nuevo tubo para procedimientos adicionales. Las plaquetas pueden lavarse centrifugando a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas pueden lavarse con tampón plaquetario que comprende tampón de Hanks (sin Ca) con albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2% y HEPES 20 mM. Después, las muestras plaquetarias pueden ajustarse a 1,5 107/ml, después de lo cual pueden añadirse 50 µ? de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro cálcico a 50 pl de dilución de compuesto de ensayo en placas para producir concentraciones finales de A23187 1,7 µ? y Ca 1 ,26 mM. Después, pueden añadirse 00 pl de plaquetas lavadas caninas y las muestras pueden incubarse a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual la reacción puede interrumpirse añadiendo 20 µ? de EDTA 77 mM. Después, las placas pueden centrifugarse a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual pueden ensayarse 50 µ? de sobrenadante con respecto al tromboxano B2 (TXB2) mediante inmunoensayo enzimático (EIA). Los pg/ml de TXB2 pueden calcularse a partir de la línea patrón incluida en cada placa, a partir de la cual es posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI50 para los compuestos de ensayo. Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina: Puede usarse una línea celular de histocitoma canino (de tipo macrófago) de la American Type Culture Collection denominada DH82, en el establecimiento del protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos de ensayo. Pueden añadirse a matraces de estas células 10 pg/ml de LPS, después de lo cual los cultivos de matraces pueden incubarse durante una noche. Para el ensayo de COX-2 pueden usarse las mimas diluciones de compuesto de ensayo descritas anteriormente para el protocolo de COX-1 y pueden preparase el día antes de que se realice el ensayo. Las células pueden recogerse de los matraces de cultivo raspando y después pueden lavarse con medio de Eagle mínimo (ME ) combinado con suero bovino fetal al 1%, centrifugarse a 1500 rpm durante 2 minutos y ajustarse a una concentración de 3,2 x 105 células/ml. A 50 µ? de dilución del compuesto de ensayo pueden añadirse 50 pl de ácido araquidónico en MEM para dar una concentración final 10 µ? y también pueden añadirse 100 µ? de suspensión celular para dar una concentración final de 1 ,6 x 105 células/ml. Las suspensiones de muestra de ensayo pueden incubarse durante una hora y después pueden centrifugarse a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual pueden suministrarse alícuotas de 50 µ? de cada muestra de compuesto de ensayo a placas EIA. El EIA puede realizarse para la prostaglandina E2 (PGE2) y la concentración en pg/ml de PGE2 puede calcularse a partir de la línea patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos, es posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI50 para los compuestos de ensayo. Pueden realizarse repetidas investigaciones de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una única relación COX-1 : COX-2. En la técnica se conocen ensayos de sangre entera para COX-1 y COX-2 tales como los procedimientos descritos en C. Brideau, y col., A Human Whple Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efñcacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Vol. 45, páginas 68-74 (1996). Estos procedimientos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana según sea necesario. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 6 Edema de pata inducido por carragenina en ratas Pueden dejarse en ayunas durante una noche ratas Sprague-Dawley macho (5 semanas de edad, Charles River Japan). Puede extraerse una línea usando un marcador por encima del tobillo de la pata trasera derecha y el volumen de la pata (VO) puede medirse mediante desplazamiento de agua usando un pletismórnetro (Muromachi). A los animales se les puede suministrar por vía oral vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2,5 mi por 100 g de peso corporal). Una hora después, a los animales se les puede inyectar por vía intradérmica carragenina (0,1 mi de suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544, 1962; Lombardino y col., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y 3 horas después, puede medirse el volumen de la pata (V3) y calcularse el aumento de volumen (V3-V0). Como la inhibición máxima que puede alcanzarse con los AINE clásicos es del 60-70%, pueden calcularse los valores de DE30. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 7 Úlceras gástricas en ratas: Puede evaluarse la ulcerogenicidad gástrica del compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer y col., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin y col., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330 - 336, 1977). A ratas Sprague-Dawley macho (5 semanas de edad, Charles River Japan), en ayunas durante una noche, se les puede administrar por vía oral el vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 mi por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales se pueden sacrificar por dislocación cervical. Los estómagos pueden retirarse e inflarse con solución de formalina al 1% (10 mi). Los estómagos pueden abrirse cortando a lo largo de la curvatura mayor. La incidencia de ulceración puede calcularse a partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis). Los animales no tuvieron acceso ni a la comida ni al agua durante el experimento. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 8 Determinaciones ex vivo en sangre entera canina de la inhibición de la actividad COX-1 v COX-2 La potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo contra la actividad COX-1 y COX-2 puede evaluarse usando un procedimiento ex vivo sobre sangre entera canina. A tres perros se les suministraron 5 mg/kg del compuesto de ensayo administrado por sonda oral en vehículo de metilcelulosa al 0,5% y tres perros se dejaron sin tratar. Puede recogerse una muestra de sangre a las 0 horas de todos los perros en el estudio antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Pueden prepararse tubos de ensayo que contengan 2 pl de (A) ionóforo de calcio A23187 dando una concentración final 50 µ?, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad COX-1 ; o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 pg/ml, que estimula la producción de prostaglandína E2 (PGE2) para la determinación de la actividad COX-2. Pueden usarse como controles tubos de ensayo con vehículo no estimulado. Puede añadirse una muestra de 500 pl de sangre a cada uno de los tubos de ensayo descritos anteriormente, después de lo cual pueden incubarse 37°C durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contienen ionóforo de calcio y durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contienen LPS. Después de la incubación, pueden añadirse 10 µ? de EDTA para dar una concentración final del 0,3%, con el fin de prevenir la coagulación del plasma que algunas veces se produce después de descongelar muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas pueden centrifugarse a 4°C y la muestra de plasma resultante de ~200 pl puede recogerse y almacenarse a -20°C en placas de polipropileno de 96 pocilios. Para determinar los puntos finales para este estudio, pueden usarse kits de inmunoensayo enzimático (EIA) disponibles en Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva de indicador a anticuerpo y la determinación del punto final mediante colorimetría. Pueden diluirse muestras de plasma para aproximar el intervalo de cantidades convencionales que se suministraría en un kit de herramientas de diagnóstico o investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2. Se observa inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es superior al medido para los controles no tratados. El porcentaje de inhibición de la tabla anterior se calcula de una forma sencilla de acuerdo con la siguiente ecuación: % inhibición (2 horas) = (PGE2 a t = 0) - (PGE2 a t = 2) (PGE2 a t = 0) Análisis de Datos: Pueden usarse paquetes de programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de ensayo y el grupo de control pueden ensayarse usando ANOVA. Los valores de Cl50 (DE30) pueden calcularse a partir de la ecuación para la línea de regresión lineal logarítmica de concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición. Los inhibidores de COX-2 selectivos descritos anteriormente se han identificado o pueden haberse identificado mediante al menos uno de los procedimientos descritos anteriormente y demuestran o demostrarían valores de Cl50 de 0,001 µ? a 3 µ? con respecto a la inhibición de COX-2 en ensayos caninos o humanos. Como se ha mencionado anteriormente, la selectividad de COX-2 puede determinarse mediante una relación en términos del valor de Cl50 entre la inhibición de COX-1 y la inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una relación de inhibición COX-1/COX-2 de más de 5 tiene suficiente selectividad por COX-2. La actividad de una combinación de la invención para tratar las lesiones de cartílago y el dolor y/o la inflamación puede determinarse mediante los procedimientos de los Procedimientos Biológicos 9 y 10 como se describen a continuación. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 9 Osteoartritis inducida por Yodoacetato Monosódico en Modelo de Rata de Lesión de Cartílago ("Rata MIA"): Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, determinado mediante análisis histológico, es el desarrollo de una afección osteoartrítica dentro de la articulación afectada, caracterizada por la pérdida de tinción azul de toluidina y la formación de osteofitos. Asociada con los cambios histológicos hay una degradación dependiente de la concentración del cartílago de la articulación, que se demuestra por efectos sobre la distribución del peso en la pata trasera de la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de una mayor cantidad de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación después del análisis bioquímico, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. Generalmente, en el modelo de rata MIA en el día 0, se determina el diferencial de peso en la pata trasera entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas Wistar macho (150 g) con un aparato de ensayo de incapacidad, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido). El aparato de ensayo de incapacidad tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal inclinada hacia el exterior que soporta una extremidad delantera de la rata, y dos almohadillas que detectan peso, una para cada pata trasera, que facilitan esta determinación. Después, las ratas se anestesian con isofluorano y en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha se inyectan 1,0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a través del ligamento infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da lugar a la inhibición de la glicólisis y a una muerte final de los condrocitos que están alrededor. A las ratas se les administra además una combinación de la invención tal como una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, o un vehículo (en el caso presente, agua) diariamente durante 14 días o 28 días. Tanto el inhibidor alostérico de MMP- 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no es celecoxib o valdecoxib, se administran cada uno independiente y típicamente a una dosis de 30 mg por kg de rata al día (30 mg/kg/día), pero cada componente de la combinación puede administrarse independientemente a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día o 100 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos de la combinación a estudiar. Está bien dentro del nivel del especialista habitual en las técnicas farmacéuticas determinar una dosificación adecuada de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, en este modelo. La administración del inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, en este modelo se realiza opcionalmente mediante administración oral o administración intravenosa mediante una bomba osmótica. Además, la administración del inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no es celecoxib o valdecoxib, puede ser simultánea como una coformulación de los dos fármacos, puede ser simultanea mediante formulaciones independientes de cada fármaco de la combinación de la invención solo de acuerdo con perfiles de liberación de fármaco óptimos o puede ser no simultanea, tal como la administración secuencial de una formulación independiente de un fármaco seguido de, después de algún periodo de tiempo predeterminado, la administración de una formulación independiente de otro fármaco de la combinación de la invención. Después de 7 y 14 días para un estudio de 2 semanas, o 7, 14 y 28 días para un estudio de 4 semanas, se vuelve a determinar la distribución del peso en las patas traseras. Típicamente, los animales a los que se les administra vehículo solo ponen más peso en su pata trasera izquierda no afectada que en su pata trasera derecha, mientras que los animales a los que se Ies ha administrado una combinación de la invención muestran una distribución del peso más normal (es decir, más como un animal sano) entre sus patas traseras. Este cambio en la distribución del peso fue proporcional al grado de lesión del cartílago de la articulación. El porcentaje de inhibición de un cambio en la función de la articulación de la pata trasera se calcula como el porcentaje de cambio en la distribución del peso en las patas traseras para animales tratados frente a animales de control. Por ejemplo, para un estudio de 2 semanas, el porcentaje de inhibición de un cambio en la función de la articulación de la pata trasera = 1 (AWG) X 100 <AWC) en la que: AWC es el diferencial de peso en la pata trasera entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal de control al que se le ha administrado el vehículo solo, medido el día 14; y AWQ es el diferencial de peso en la pata trasera entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal al que se le ha administrado una combinación de la invención, medido el día 14. Para medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de rata MIA, algunos de los animales en el estudio anterior pueden sacrificarse y las cantidades de proteoglicano libre tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral pueden determinarse por análisis bioquímico. La cantidad de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona un valor de medición inicial para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado una combinación de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado el vehículo solo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Las cantidades de proteoglicano perdido en las articulaciones de la rodilla derecha osteoartrítica se expresan como porcentaje de pérdida de proteoglicano en comparación con el control de la articulación de la rodilla izquierda contralateral. El porcentaje de inhibición de pérdida de proteoglicano puede calcularse como {[(pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo) - (pérdida de proteoglicano de la articulación con una combinación de la invención)] ÷ (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo)} X 100. Los datos de MIA de rata que se esperan del análisis de la pérdida de proteoglicano establecerían que una combinación de la invención es eficaz para inhibir la lesión del cartílago y la inflamación y/o aliviar el dolor en pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos. Los resultados de estos estudios con dosificación oral pueden presentarse en formato de tablas en columnas marcadas "IJFL (%+/- ETM)" , donde IJFL significa inhibición de la Limitación de la Función de la Articulación, "SDCES", donde SDCES significa Disminución Significativa de la Gravedad de la Erosión del Cartílago y "SIJWHLE", donde S1JWHLE significa Aumento Significativo en las Articulaciones sin Erosión de la Extremidad Trasera. La proporción de sujetos sin erosiones en las extremidades traseras puede analizase mediante un ensayo Exact Sequential Cochran-Armitage Trend (SAS® Institute, 1999). El ensayo de tendencias de Cochran-Armitage se emplea cuando se desea determinar si la proporción de respuesta positiva o "Sí" aumenta o disminuye con el aumento de los niveles de tratamiento. Para el estudio particular, se espera que el número de animales sin erosiones en las articulaciones aumente al aumentar la dosis. El análisis ridit puede usarse para determinar diferencias en la gravedad de la erosión total. Este parámetro tiene en cuenta tanto el grado de erosión (0= sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficiales o medias, o II = erosión en la capa profunda), y área (pequeña, mediana y grande, cuantificada dividiendo el área de la erosión más grande en cada valor entre 3) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no asume una relación matemática entre las unidades. Otro modelo animal para medir los efectos de una combinación de la invención en la lesión de cartílago y la inflamación y/o dolor se describe a continuación en el Procedimiento Biológico 10. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 10 Inducción de Osteoartritis Experimental en Conejo (??? en conejo"): Se anestesian conejos normales y se realizan incisiones anteromediales en las rodillas derechas. Se visualizan los ligamentos cruciformes anteriores y se seccionan. Las heridas se cierran y los animales se encierran en jaulas individuales, donde realizan ejercicios y se alimentan a voluntad. Los conejos reciben vehículo (agua) o una combinación de la invención administrada 3 veces al día con 30 mg/kg/dosis o 10 mg/kg/dosis, determinándose cada una independientemente para el inhibidor alostérico de MMP- 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, pero cada fármaco de la combinación puede administrarse independientemente a otras dosis tales como, por ejemplo, 3 veces a 20 mg/kg/día o 3 veces a 60 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos de la combinación que se está estudiando. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la cirugía y se retiran el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur de cada animal. Calificación Macroscópica Los cambios del cartílago en los cóndilos femorales y en las plataformas tibiales se califican por separado con un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). La profundidad de la erosión se califica en una escala de 0 a 4 como se indica a continuación: grado 0 = superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una decoloración ligeramente amarillenta de la superficie; grado 2 = erosión que se extiende sólo a las capas superficial o media; grado 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; grado 4 = erosión que se extiende al hueso subcondral. Los cambios en el área superficial se miden y se expresan en mm2. También pueden usarse muestras representativas para la calificación histológica (véase a continuación). Calificación Histológica Se realiza una evaluación histológica en secciones sagitales de cartílago de las áreas de lesión del cóndilo femoral y la plataforma tibial. Se preparan secciones en serie (5 m) y se tiñen con safranina-O. La gravedad de las lesiones OA se califica en una escala de 0 a 14 por dos observadores independientes usando la escala histológica-histoquímica de ankin y col. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones OA basándose en la pérdida de tinción con safranina-O (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión del cerco por vasos sanguíneos (escala 0-1) y cambios estructurales (escala 0-6). En esta última escala, 0 indica una estructura normal del cartílago y 6 indica erosión del cartílago por debajo del hueso subcondral. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más severos en las múltiples secciones. Se diseccionan muestras representativas de membranas sinoviales de los compartimentos medio y lateral de la rodilla a partir de tejido subyacente. Las muestras se fijan, se impregnan y se seccionan (5 im) como se ha indicado anteriormente, y se tiñen con hematoxiiina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de membrana sinovia! para la evaluación y se anota la mayor puntuación de cada compartimento. Se calcula la puntuación media y se considera como una unidad para la rodilla entera. La gravedad de la sinovitis se califica en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de las células del revestimiento sinovial (escala 0-2); hiperplasia vellosa (escala 0-3); y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5): 0 indica una estructura normal. Análisis Estadístico Se calculan los valores medios y el ETM y se realiza un análisis estadístico usando el ensayo U de Mann-Whitney. Sería de esperar que los resultados de estos estudios mostraran que una combinación de la invención reduciría el tamaño de la lesión en las plataformas tibiales y quizás el daño en la tibia o en los cóndilos femorales, además de mostrar efectos de alivio del dolor si se miden. En conclusión, estos resultados demostrarían que una combinación de la invención tendría efectos inhibidores significativos sobre el daño en el cartílago y en el dolor. Los estudios anteriores establecerían que una combinación de la invención es eficaz para la inhibición de las lesiones del cartílago y la inflamación y/o para aliviar el dolor, y de esta manera es útil para el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide en un ser humano, y otros trastornos en mamíferos. Tal tratamiento ofrece una ventaja característica con respecto a los tratamientos existentes que sólo modifican el dolor o la inflamación o/y otros síntomas secundarios. La eficacia de una combinación de la invención en este modelo indicaría que la combinación de la invención tendrá efectos clínicamente útiles en la prevención y/o tratamiento de lesiones en el cartílago, el dolor y/o la inflamación. La administración de acuerdo con el procedimiento de la invención de un inhibidor selectivo de la COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, se realiza preferiblemente, aunque no necesariamente, por medio de la administración del compuesto, o una sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica. El inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y los inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse y administrarse de acuerdo con el procedimiento de la invención en una amplia diversidad de formas de dosificación farmacéuticas orales y parenterales. De esta manera, un inhibidor selectivo de COX-2 o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no es celecoxib o valdecoxib, y los inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, un inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por vía transdérmica. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componentes activos un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos activos generalmente están presentes en una concentración de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y los inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (es decir, los componentes activos), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para administración intravenosa o administración por inyección pueden liofilizarse. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 70% en total del componente activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del componente activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, esté rodeado por un vehículo, que de esta manera está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera se solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden preparase disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o la propia gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 500 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, los inhibidores alostéricos de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se administran a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar. Será eficaz la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día del componente activo. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg del componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y el inhibidor alostérico particular de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, que se emplee en la combinación de la invención. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica como se ha descrito anteriormente. Las dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de tal forma de que será una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando. Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada entre el grupo compuesto por una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente para añadirse al agua para beber del perro a tratar. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formulan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro a tratar o puede añadirse al agua para beber del perro a tratar. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, de la que puede extraerse una alícuota para administrase directamente al perro o añadirse al agua para beber del perro. Una composición preferida proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación que producen una inhibición > 40% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 3 veces la DE4o del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; incluso más preferiblemente durante al menos 20 horas; y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen una inhibición mayor o igual del 40% de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante el menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas anteriormente que producen una inhibición mayor o igual del 50 % de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Los siguientes Ejemplos de Formulación 1 a 8 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención donde el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se formulan por separado, cada uno independientemente como se ha descrito. Cuando las formulaciones comprenden el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, contienen una cantidad eficaz para tratar las lesiones del cartílago o una cantidad eficaz contra la osteoartritis del inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando las formulaciones comprenden un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, contienen una cantidad eficaz para aliviar el dolor o una cantidad eficaz antiinflamatoria de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Los ejemplos son sólo representativos y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13, o un inhibidor selectivo 25 de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 El inhibidor alostérico de MMP-13 o el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta conseguir la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para dar un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para inhibir las lesiones en el cartílago o para tratar la osteoartritis. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Comprimidos Recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Viales de invección: El pH de una solución de 500 g de un inhibidor alostérico de MMP-13 o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 litros de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 . La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Supositorios: Una mezcla de 25 g de un inhibidor alostérico de MMP-13, o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de un inhibidor alostérico de MMP-13 o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, 9,38 g de NaH2P04-12H20, 28,48 g de Na2HP04-12H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1,0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Pomada: 500 mg de un inhibidor alostérico de MMP-13 o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se mezclan con 99,5 g de vaselina líquida en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Cápsulas: 2 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13 o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13 o un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13 o del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Los siguientes Ejemplos de Formulación 9 a 16 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una formulación unitaria con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos, y no deben considerarse como limitantes de la invención en ningún aspecto. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 Formulación de Comprimido Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13 25 Un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 12(5 El inhibidor alostérico de MMP-13, el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar un comprimido. Dichos comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10 Comprimidos recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 9 se recubren de manera convencional con recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 Viales de invección: El pH de una solución de 250 g de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, 500 g de un inhibidor alostérico de MMP-13 y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y sépticamente. Cada vial de inyección contiene 12,5 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 12 Supositorios: Una mezcla de 50 g de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, 25 g del inhibidor alostérico de MMP-13, 100 g de lecitína de soja y 1400 g de manteca de cacao se condensa, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 13 Solución: Se prepara una solución a partir de 0,5 g de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, 1 g del inhibidor alostérico de MMP-13, 9,38 g de NaH2PO4-12H2O, 28,48 g de Na2HP04-12H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 . La solución se diluye a 1 ,0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 12,5 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 14 Pomada: 100 mg de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 500 mg de un inhibidor alostérico de MMP-13, sal sódica, se mezclan con 99,4 g de vaselina líquida en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13, sodio. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Cápsulas: 2 kg de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 20 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13, sal clorhidrato, se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 250 mg del inhibidor alostérico de MMP-13, sal clorhidrato. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 16 Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 2,5 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13 se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg de cada uno del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y del inhibidor alostérico de MMP-13.

Aunque puede ser deseable formular un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similar, para administración simultánea, no es necesario para los propósitos de practicar los procedimientos de la invención. Un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una combinación de la invención alternativamente pueden formularse independientemente en cualquier forma tal como, por ejemplo, una cualquiera de los Ejemplos de Formulación 1 a 16, y administrarse a un paciente simultáneamente o en momentos diferentes. Los siguientes Ejemplos de Formulación 17 y 18 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de la combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos y no se han de considerar limitantes de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 17 Formulación de Comprimido de un inhibidor alostérico de MMP13: Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 100 Un inhibidor alostérico de MMP- 3, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se prensan en un comprimido. Formulación de vial para inyección de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib: El pH de una solución de 500 g de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib.

Tales comprimidos que contienen el inhibidor alostérico de MMP-13 pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las soluciones de inyección que contienen el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es ceiecoxib o valdecoxib pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, donde la administración por inyección es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 18 Comprimidos recubiertos que contienen un inhibidor alostérico de MMP-13: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 17 se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. Cápsulas que contienen un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es ceiecoxib o valdecoxib: 2 kg de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es ceiecoxib o valdecoxib se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es ceiecoxib o valdecoxib. Tales comprimidos recubiertos que contienen el inhibidor alostérico de MMP-13 pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las cápsulas que contienen el inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es ceiecoxib o valdecoxib pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, donde la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente. Además, debería apreciarse que los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o trastornos indicados anteriormente pueden usarse para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración del inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib de acuerdo con la combinación de la invención puede realizarse como se ha descrito anteriormente para tratar la inflamación, dolor artrítico, dolor asociado con calambres menstruales y migrañas, mientras que un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse para tratar OA o inhibir la lesión del cartílago. Como se ha mostrado anteriormente, el procedimiento de la invención ofrece una clara ventaja sobre los tratamientos existentes para enfermedades tales como OA que comprenden lesión de cartílago, donde los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto modificador de la enfermedad. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con respecto a ciertas realizaciones particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, omisiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención quede definida por el alcance de las siguientes reivindicaciones y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Habiendo descrito el procedimiento de la invención, ahora se reivindican diversas realizaciones de la invención.

Claims

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en A: (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (ii) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0: (iii) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; y (b) las tolerancias en las posiciones del grupo hidrófobo y los aceptores de enlace de hidrógeno son ± 1 ,0 Á y ± 1 ,5 Á respectivamente.

3. Una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende primer y segundo grupos hidrófobos y primer y segundo aceptores de enlace de hidrógeno, donde: (a) las posiciones relativas de centroides de las características anteriores se definen mediante las siguientes coordenadas cartesianas en Á: (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0,00, 0,00, 0,00; (¡i) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5,08, 2,23, 0,0: (iii) primer grupo hidrófobo, -1 ,52, -3,06, -0,23; (ív) segundo grupo hidrófobo, 9,07, 0,00, 0,00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupo hidrófobos y los aceptares de enlace de hidrógeno son ± 1,0 A y ± 1,5 Á respectivamente.

4. Una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la lesión en el cartílago en un mamífero en necesidad del mismo.

6. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación en un mamífero en necesidad del mismo.

7. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar osteoartritis en un mamífero en necesidad del mismo.

8. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoíde en un mamífero en necesidad del mismo.

9. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la artritis psoriatica en un mamífero en necesidad del mismo.

10. Uso de una combinación que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo. RESUMEN La invención proporciona una combinación, que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no es celecoxib o valdecoxib, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad que es sensible a la inhibición de MMP-13 y ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padece tal enfermedad la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención proporciona también una composición farmacéutica, que comprende la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un AINE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones de la invención también pueden combinarse adicionalmente con otros agentes farmacéuticos dependiendo de la enfermedad a tratar.