JPH11514970A - プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤

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JPH11514970A
JPH11514970A JP9509080A JP50908097A JPH11514970A JP H11514970 A JPH11514970 A JP H11514970A JP 9509080 A JP9509080 A JP 9509080A JP 50908097 A JP50908097 A JP 50908097A JP H11514970 A JPH11514970 A JP H11514970A
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キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の新規なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 本発明は、一般式（Ｉ）の新規な化合物、該化合物を含む医薬組成物及び該化 合物の製造法に関する。本発明の他の態様は、以下に記載の特定の酵素を阻害す ることによりＣＮＳ疾患を治療するための一般式（Ｉ）の新規な化合物の使用で ある。 健忘症や痴呆、認識及び知的機能の進行性低下を伴う中枢神経系疾患、例えば 、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ痴呆、種々の原因（低酸素、虚血）による老人性 痴呆などの発生率及び社会的重要性のために、これらの疾患を治療及び予防する ための新規な医薬品が大いに求められている。 プロリルエンドペプチダーゼＰＥ又はＰＥＰはプロリン後切断酵素（ＰＰＣＥ ）である。該酵素は、哺乳動物種に広く分布し、身体の種々の器官に認めること ができる。該酵素は、脳、精巣及び骨格筋に最も高レベルに存在する〔Ｔ．Ｙｏ ｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｇｉｔａ，Ｒ．Ｗａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｋｏｉｄａ及びＤ． Ｔｓｕｒｕ：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，５６９，（１９７９ ），１８４−１９２〕。 ＰＥＰは、その基質が生物学的に活性な神経ペプチド（Ｐ物質、甲状腺刺激ホ ルモン放出ホルモン、Ａｒｇ8−バソプレッシン）であるために、記憶プロセス においてある種の重要な役割を有している。これらの神経ペプチドは中枢神経系 に特徴的な薬理作用を及ぼし、学習及び記憶作業における動物やヒトの反応を変 性させ得る〔Ｋ．Ｔｏｉｄｅ，Ｚ．Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｆｕｊｉｗａｒａ及び Ｈ．Ａｂｅ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７４，（ １９９５），１３７０−１３７８；Ｗ．Ｒｉｅｄｅｌ及びＪ．Ｊｏｌｌｅｓ，Ｄ ｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ，８，（１９９６），２４５−２７４〕。神経ペプチ ドＰ物質は、大脳皮質におけるβ−アミロイド誘発神経障害及びＡｌｚ−５０タ ンパク質の発現を阻害する〔Ｎ．Ｋｏｗａｌｌ，Ｍ．Ｆ．Ｂｅａｌ，Ｊ．Ｂｕｓ ｃｉｇｌｉｏ及びＬ．Ｋ．Ｄｕｆｆｙ：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ．，８８，（１９９１），７２４７−７２５１〕。アルツハイマー病患者の脳で は、大脳のＡＣｈ含量が減少し、大脳機能がひどく損こなわれていることは周知 である〔Ｒ．Ｏ’Ｌｅａｒｙ及びＢ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ ｍ．６５，（１９９５），９５３− ９６３〕。ＴＲＨレベルを増大させるＰＥＰ阻害剤は、脳におけるＡＣｈの放出 を誘発し、それによって認識機能を改善し得る。高度に特異的なＰＥＰ阻害剤は 神経変性疾患における中枢神経系の病気の治療に有用であると立証し得ると考え られる。 新規な薬剤としての新規なＰＥＰ阻害剤は、 １． 記憶の強化及び抗健忘症作用を有し且つ加齢関連認識低下の治療に用い得 る向知性薬（nootropic drug）； ２． ａ．急性事象（虚血／低酸素） ｂ．進行性神経変性疾患 −アルツハイマー病 −ＡＩＤＳ痴呆 −ハンチントン病 の治療に有用な神経保護剤 である。 老人性痴呆及びアルツハイマー病は老人層において急増している重大な問題と なっており、ＰＥＰ阻害剤は上記重大疾患の一般的な治療に有用であり得る。 本発明者は、新規薬剤の有効成分として作用し得る有利な特性を有する新規な ＰＥＰ阻害剤を製造するという作業 に着手した。有利であるとは、強力なＰＥＰ阻害作用、選択性、血液−脳関門通 過の容易さ、長い半減期、良好な経口吸収、化学的及び生物学的安定性の高さ並 びに低毒性及び副作用発生率の低さを含む有利な治療プロフィールを意味する。 多くの新規な化合物を合成し、生物学的検査を行っている間に、本発明者は、 一般式（Ｉ）｛式中、Ａは、自由原子価１を有する窒素原子１個と、任意に窒素 原子、硫黄原子若しくは酸素原子からなる群から選択される１個以上の別のヘテ ロ原子とを含む、１置換若しくは多置換されているか又は置換されていない有機 環式基、特に一般式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ）、（３）、（３ａ）、 （４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１ａ）、（ １１ｂ）、（１２）、（１２ａ）、（１２ｂ）、（１３）、（１３ａ）、（１４ ）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９ａ）、（２０ ）、（２０ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２３ａ）、（２３ｂ）、（ ２４）、（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２７）、（２８）、（２８ａ）、 （２８ｂ）、（２９）、（２９ａ）、（３０）、（３１）、（３２）、 （３２ａ）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）〔ここで、Ｒは、水素原 子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜１２個の炭素原子を有す るアリール若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル 、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニ トロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくは モノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくは ジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキ ル若しくはアリールタイプである）、シアノ基、メルカプト基、カルボキシル基 、２〜７個の炭素原子を有するエステル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原子 を有するヒドロキシアルキル基、１〜７個の炭素原子を有するアシル基、１〜７ 個の炭素原子を有するアシルオキシ基、フェニル若しくはベンジル基、アニリノ 基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、イソチ オシアナト基、１〜６個の炭素原子を有す るアルキルチオ基、スルファミノ若しくはスルファモイル基、チオシアナト若し くシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕を有する基を意味するか；あるいは、 Ｒ｀は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有する アラルキル基、ジフェニルメチル基、 アルコキシ基、７〜１０個の炭素原子を有するアリールアルキルオキシ基、ハロ ゲン原子か１〜４個の炭素原子を有するアルキル基かニトロ基で任意置換された 、７〜１０個の炭素原子を有するフェニル、フェノキシ若しくはフェニルアルキ ル基又は７〜１０個の炭素原子を含むフェニルアルキルオキシ基を意味し；Ｙは 、化学結合、又はオキソ、スルホニル若しくはスルフィニル基を意味し；Ｒ9は 、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；但し、式（２ ０）及び（３３）の場合、Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、酸素原子又は硫黄 原子を意味し得ず、また式（３０）及び（３１）の場合、Ｘは、−ＣＨ2−基、 酸素原子若しくは硫黄原子又はアミノ基を意味し得ない〕を意味し； の整数である）； 数である）；又は Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアル キル若しくはアルコキシ基、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する１個若しく は２個のアルキル基で任意置換されたアミノ基；それぞれ任意に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 若しくはＲ4に等しい、同一若しくは異なる置換基を１、２若しくは３個有する 、フェニル、フェノキシ、７〜１２個の炭素原子を有するアリール−アルキル基 又は７〜１２個の炭素原子を有するアリール−アルコキシ基を意味するか；ある いは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち２つが一緒になって、オキソ若 しくはエポキシ基又は別の化学結合を意味するか、あるいは、上記のうち４つが 一緒になって２つの別の化学結合を意味し、残りの基が水素原子を意味するか； あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は鎖炭素原子と一緒になって、場合に よって６〜１０個の炭素原子の芳香環と縮合した、３〜８個の炭素原子を含む飽 和若しくは不飽和同素環又は２〜７個の炭素原子と窒素、硫黄若し くは酸素原子を含む飽和若しくは不飽和ヘテロ環を意味し； ｗは０又は１である〕を意味し； Ｃは、プロリル基； 式（３７）、（３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）〔ここで、ｎは 、０、１若しくは２であり；Ｈｌｇは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子 を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ16は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＮ基 、又は−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ7基（ここで、Ｒ7は上記定義の通りである）を意 味する〕の基のうちの１つ； Ｄ若しくはＬ構造単位； 式（４２）、（４３）若しくは（４３ａ）（ここで、点線は任意に存在する化 学結合を意味し、ｓは１、２若しくは３である）の基のうちの１つ； 式（４４）（ここで、Ｒ15は、水素原子、１〜６個の 炭素原子を有するアルキル基、フェニル若しくはナフチル基を意味する）の基； 又は 式（４５）（ここで、Ｚは、ＮＨ−基、酸素原子若しくは硫黄原子を意味する ）の基を意味し； Ｄは、共有化学結合、プロリル若しくはチオプロリル基、又は式（３７）、（ ３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）の基のうちの１つを意味し； Ｌは、任意にハロゲン原子１個で置換されるか若しくはハロゲン原子２個でジ ェミナル置換された、ピロリジノ若しくは２−シアノピロリジノ、チアゾリジノ 若しくは２−シアノ−チアゾリジノ又はピペリジノ基； 式（４６）（ここで、Ｒ17は水素原子若しくはシアノ基を意味し、ｎは０、１ 若しくは２である）の基；又は 式（４７）、（４８）若しくは（４９）の基 を意味する｝ の新規化合物及びその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマ ー、互変異性体、塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物が、有意な プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用を有し、且つ上記利点のうちの１つ以上を 示すことを見出した。いくつかの好ましい一般式 （Ｉ）の化合物群は、請求項３、８及び９に記載の定義の通りである。 Ａにおいて、「自由原子価１を有する窒素原子１個と、任意に、窒素原子、硫 黄原子若しくは酸素原子からなる群から選択される１個以上の別のヘテロ原子と を含む、１置換若しくは多置換されているか又は置換されていない有機環式基」 の意味は、上記定義を満足する全ての公知単環式又は多環式基を包含する。 多環式基の場合、環は、縮合されていてもよいし及び／又はスピロ環位置に存 在していてもよい。上記環式基の代表的な例は、式（１）、（１ａ）、（２）、 （２ａ）、（３）、（３ａ）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９ ）、（１０）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１２）、（１２ａ）、（１２ｂ）、 （１３）、（１３ａ）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、 （１９）、（１９ａ）、（２０）、（２０ａ）、（２１）、（２２）、（２３） 、（２３ａ）、（２３ｂ）、（２４）、（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２ ７）、（２８）、（２８ａ）、（２８ｂ）、（２９）、（２９ａ）、（３０）、 （３１）、（３２）、（３２ａ）、（３ ３）、（３４）、（３５）、（３６）で示される。 一般式（Ｉ）の定義において、「１〜６個の炭素原子を有するアルキル基」と は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル 、ネオペンチル及びヘキシルを意味する。「６〜１０個の炭素原子を有するアリ ール基」とは、例えば、フェニル、トリル又はナフチル基を意味する。 「６〜１０個の炭素原子を有するアラルキル基」とは、例えば、ベンジル、１ −フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル基を意味する。 １〜６個の炭素原子を有するアルケニル基とは、直鎖又は分枝鎖のアルケニル基 、例えば、ビニル、アリル、メタオルリル（methaorlyl）、クロチル、３−ブテ ニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルを意 味する。「１〜６個の炭素原子を有するアルキニル基」とは、直鎖又は分枝鎖の アルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル 、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メ チル−２−ヘキシニルを意味する。 「１〜１２個の炭素原子を有するアシル基」のシクロアルキル部分は、例えば 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ プチル又はシクロオクチル基を意味する。これらの定義は、アルキルオキシ、ア ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、フェ ニルアルキルオキシ又はアルキルアミノ若しくはアシルアミノ基の場合にも用い 得る。 本発明者は、以下の方法を用い、式（Ｉ）を特徴とする化合物のＰＥＰ阻害活 性及び生物学的安定性を調べた：ラット脳抽出物に関するＰＥＰ活性の測定 雄のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，１８０〜２００ｇ）の小脳を取 り出した後、脳全体を２倍容量の０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴ Ａ緩衝液、ｐＨ＝７．５（ＰＥＰ緩衝液）中でホモジナイズした。ホモジネート を４０，０００ｇ、４℃で３０分間遠心し、酵素を含む上清を回収した。ペレッ トを最初と同容量の緩衝液に懸濁し、再度同一条件下に遠心した。２回分の上清 をプールし、１ｍｌのアリコールとして−７０℃で（少なくとも３ケ月間）保存 した。上清を活性測定の直前に解凍し、１：１５の比率でＰＥＰ緩衝液に稀釈し た。Ｊ．Ｒ．Ａｔ ａｃｋら〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０５，（１９９１），１５７ −１６３〕により記載の蛍光定量法を用いて酵素活性を測定した。ＰＥＰの高特 異的合成基質としての６２．５μＭ Ｚ−グリシル−プロリル−７−アミノ−４ −メチル−クマリン（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｃｈｅｍ．）の存在下に１５分間室 温で酵素反応を実施した。１００〜０．００１ｎＭの化合物の存在下に同一条件 下で化合物の阻害作用をテストした。３７０ｎｍの励起及び４４０ｎｍの放出波 長の分光蛍光法により７−アミノ−４−メチル−クマリンの形成を検出した。ヒ ルの式を用い、酵素の％阻害対阻害剤濃度（Ｍ）の曲線の当てはめにより、該化 合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を計算した。一般式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値 は１００ｎＭ〜１ｐＭの範囲である。ブタ脳抽出物に関するＰＥＰ活性の測定 精製されたブタ脳プロリルエンドペプチダーゼは、Ｌａｓｚｌｏ Ｐｏｌｇａ ｒ（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｎｇａｒ ｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から恵与された。酵素溶液 を反応混合物に４００，０００倍稀釈した。ラット 脳試料に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ測定の場合と同じ条件下に測定を行った。一般 式（Ｉ）の化合物はブタ脳ＰＥＰ活性に関しても活性であることが示された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝実験 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の生物学的安定性を、マウス、ラット及び ヒト（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＣｅｎ ｔｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの組織標本）の肝臓のミク ロソーム試料で実験した。マウス及びラットの肝臓をプールし、１．１５％ Ｋ Ｃｌ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む４倍容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７． ４）中でホモジナイズした。ホモジネートを１０，０００ｇで３０分間遠心し、 上清を１０５，０００ｇで１時間さらに超遠心した。ペレットを再度ホモジナイ ズし、超遠心を繰り返した。ペレットを再びホモジナイズし、緩衝液に稀釈して ０．５ｇ肝臓／ｍｌの最終容量とした。試料を２ｍｌのアリコートとして−８０ ℃で凍結した。試料をシトクロムＰ４５０イソ酵素活性について特性決定した。 一般式（Ｉ）の新規な阻害剤を以下の条件下にテストした：反応混合物は、１ ．５ｍｌの最終容量中、２ｍｇの肝 臓ミクロソームタンパク質、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４ ）、２ｍＭ ＮＡＤＰ、２０ｍＭグルコース−６−リン酸二ナトリウム塩、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、５Ｕ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ及び５０μ Ｍ ＰＥＰ阻害剤を含んでいた。０、１０、２０、４０分間インキュベートした 後、アセトニトリルを加えて反応を停止した。試料を３，０００ｒｐｍで１０分 間遠心した。上清をＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ Ｃ１８）で分析した。変 性しなかった基質の量を測定し、化合物の半減期を計算した。 一般式（Ｉ）の化合物のなかには、ヒト肝臓ミクロソームに関して７時間以上 の半減期を有しているものがあった。そのような良好な生物学的安定性はｉｎ ｖｉｖｏでの長期持続作用にとって好ましく、従って、生物学的に不安定なこと が公知である他のペプチドタイプ阻害剤より有利である。 公開された欧州特許出願第０２３２８４９ Ａ２号は、ＳＵＡＭ−１２２１（ Ｎ−［Ｎ−（γ−フェニル）ブチリル−Ｌ−プロリル］ピロリジン）を含む種々 のＰＥＰ阻害剤を記載している。一般式（Ｉ）の化合物は、プロリルエ ンドペプチダーゼに対し高い阻害活性を及ぼし、該活性は、上記テスト法で測定 した上記参照化合物ＳＵＡＭ−１２２１の活性より高い： 化合物 ＩＣ50（Ｍ）ラット脳抽出物 実施例１２３ ２．７８・１０-10 実施例３１ ３，６０・１０-10 実施例１７１ ４．５１・１０-10 ＳＵＡＭ−１２２１ ３．１２・１０-8 一般式（Ｉ）の化合物は、ペプチドタイプ物質の合成に関する文献周知の方法 か又は該方法に相当する自明の化学的方法に従って調製する。 一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ（Ｉ）（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は上 記の通りである）の化合物のＡ及びＢ単位を、適切な酸無水物又は他の活性化酸 誘導体及びアミンの反応により結合させ、一般式（II）（ここで、Ａ及びＢの意 味は上記の通りである）の化合物を得る。Ｃ及びＤ単位の結合も同様に、適切な 活性化酸誘導体、例えば酸無水物、及びアミンを結合させて行う。一般式（III ）（ここで、ＣＤ及びＬの意味は上記の通りである）の化合物を得るためのＣＤ 及びＬ単位の結合は、適切な混合無水物及び アミンをそれぞれエステル及び有機金属化合物と反応させて行う。 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬ単位に対応する出発化合物は、市販物を用いてもよいし 、該化合物の公知変換法若しくはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ４ １ （９）１５８３−１５８８ページ（１９９３）に記載の方法で容易に製造する こともできる。 本発明者は、一般式（II）の化合物の活性化誘導体と一般式（III）の化合物 をペプチド化学の通常のアミド結合条件下に反応させて一般式（Ｉ）の化合物を 調製した。一般式（II）を有する化合物の活性化誘導体は、例えば、ハロゲン化 剤（例えば、塩化チオニル）を用いて合成し得る酸塩化物であってよい。活性エ ステルは、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１ ０３ ，７８８／１９７０／）の存在下に１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを 用いて製造し得る。混合無水物は、クロロギ酸のエステル類又は塩化ピバロイル を用いて製造し得る〔Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ ｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）Ｂａｎｄ ＸＶ／２ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｎ，Ｇｅｏ ｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４〕。 該結合反応は、好ましくは−２５℃〜反応混合物の沸点の温度で有機溶媒中で 行うのが好ましい。該反応には酸結合剤、例えば有機アミンを用いるのが好まし い。 適切な場合には、一般式（Ｉ）の化合物を慣用の精製法を用いて精製すること ができる。所望なら、慣用の分離法に従って該化合物の異性体を分離し、必要な ら、一般式（Ｉ）の化合物を医薬上許容し得る酸との酸付加塩に変換する。 医薬上許容し得る酸は、例えば、塩酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、メタンスル ホン酸などであり得る。 本発明の別の主題は、有効成分として少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物 又はその医薬上許容し得る酸との酸付加塩の１種を、単独で、又は１種以上の不 活性で無毒性の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物である。 より特定的に言えば、本発明の医薬組成物としては、経口、非経口、経直腸又 は経鼻投与に適したもの、例えば、単純錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、注射可能 な組成物、輸 液、パケット、ゼラチンカプセル剤、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル剤など が挙げられる。 投薬量は、患者の年令及び体重、病気の性質及び重篤度並びに投与経路に応じ て異なる。 投与経路は、経口、経鼻、経直腸又は非経口であり得る。単位用量は一般に、 体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇであり、２４時間当たり１〜３回に分けて投 与する。 以下の表及び詳細な非限定的実施例により、また実施例４の場合にはそのプロ セスを詳述して、本発明をさらに説明する。本発明の他の実施態様は、本明細書 を考察するか又は本明細書に開示されている本発明を実施すれば、当業者には自 明であろう。 実施例実施例４（表１）に示されている化合物の製造の説明 ２０ｍｌのクロロホルムに１．１７ｇ（５．０ｍＭ）の４−フタルイミド−酪 酸と０．５６ｇ（５．５ｍＭ）のトリエチルアミンを溶解して調製した溶液に、 ０．６１ｇ（５．０ｍｍ）の塩化ピバロイルを−１５℃で攪拌下に滴下した。反 応混合物を上記温度で１時間攪拌し、次いで、該反応混合物に、５ｍｌのクロロ ホルムと１．５ｍｌ（１． １ｇ，１１．０ｍＭ）のトリエチルアミンの混合物に１．０３ｇ（５．０ｍＭ） のＬ−プロリル−ピロリジン−塩酸塩を溶解して調製した溶液を滴下した。反応 混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水、３０％ｃｃのクエン酸溶液、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。有機相 をか焼硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。５ｍｌのクロロホルムと１０ｍ ｌの石油エーテルの混合物から残留物を結晶化して、１．１ｇ（５３％）のＮ− （４−フタルイミド−ブタノイル）−Ｌ−プロリル−ピロリジン（融点＝１４８ 〜１４９℃）を得た。先に説明した方法に従い、一般式（II）及び一般式（III ）を有する対応化合物から出発して一般式（Ｉ）の化合物を合成した。 数種の新規な一般式（Ｉ）の化合物の構造及び物理定数を表１にリストする。 a,b,c,dエピマーの暫定的配向、反転し得る。 溶離剤の略号： Ａ ＣＭ２０１ クロロホルム：メタノール＝２０：１ Ｂ ＢＭ ４１ ベンゼン：メタノール＝４：１ Ｃ ＣＭ ４１ クロロホルム：メタノール＝４：１ Ｄ ＤＭ１０１ ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｅ ＣＭ９５５ クロロホルム：メタノール＝９５：５ Ｆ ＣＭ ９１ クロロホルム：メタノール＝９：１ Ｇ ＤＭ ９１ ジクロロメタン：メタノール＝９：１ Ｉ ＨＡ ２１ ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１ Ｊ ＨＡ ３１ ｎ−ヘキサン：アセトン＝３：１ Ｋ ＣＡ１０１ クロロホルム：アセトン＝１０：１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ 31/415 ６１２ 31/415 ６１２ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ 31/47 ６０５ 31/47 ６０５ ６０６ ６０６ 31/495 ６０４ 31/495 ６０４ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ ６０５ ６０５ 31/52 ６０１ 31/52 ６０１ 31/54 ６０５ 31/54 ６０５ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/48 277/12 277/12 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 403/08 ２０７ 403/08 ２０７ 403/10 ２０７ 403/10 ２０７ 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ ２０９ ２０９ ２１５ ２１５ ２２１ ２２１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２７５ ２７５ ２７７ ２７７ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ ２０９ ２０９ ２２１ ２２１ ２４１ ２４１ ２７７ ２７７ 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１７Ａ １１７ 473/06 473/06 473/08 473/08 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サツパノシユ，アンドレア ハンガリー国、ハー−1101・ブダペシユ ト、イユロエー・ウートウ・120−122 (72)発明者 ベンツエ，ユデイツト ハンガリー国、ハー−1031・ブダペシユ ト、シルバヌシユ・シエーターニユ・33 (72)発明者 ヘルメツツ，イシユトバーン ハンガリー国、ハー−1056・ブダペシユ ト、モルナール・ウツツア・53 (72)発明者 スボボダ，ジヨルジイネ ハンガリー国、ハー−2120・ドウナケシ、 バーチ・ウツツア・21 (72)発明者 バートリ，サーンドル ハンガリー国、ハー−1214・ブダペシユ ト、ラーコーチ・ウートウ・268／ア (72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲリユ ハンガリー国、ハー−1131・ブダペシユ ト、ナースナジイ・ウツツア・27 (72)発明者 バログ，マーリア ハンガリー国、ハー−2120・ドウナケシ、 バラートシヤーグ・ウツツア・21 (72)発明者 ホルバース，アーグネス ハンガリー国、ハー−1021・ブダペシユ ト、ブデンズ・ウツツア・30／ア (72)発明者 シポシユ，ユデイツト ハンガリー国、ハー−1116・ブダペシユ ト、シヤーフラーニユ・ウツツア・40 (72)発明者 バルターネー，ボドル・ベロニカ ハンガリー国、ハー−1043・ブダペシユ ト、ニヤール・ウツツア・33 (72)発明者 パールカーニユ，ジヨルト ハンガリー国、ハー−1094・ブダペシユ ト、バラージユ・ベー・ウツツア・32／ベ ー (72)発明者 ラキチユ，ビクトル ハンガリー国、ハー−1173・ブダペシユ ト、ボルソー・ウツツア・62 (72)発明者 モルナール，ペーテル ハンガリー国、ハー−2143・キスタルチ ヤ、リゴーメゾエー・ウツツア・１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）｛式中、Ａは、自由原子価１を有する窒素原子１個と、任意 に、窒素原子、硫黄原子若しくは酸素原子からなる群から選択される１個以上の 別のヘテロ原子とを含む、１置換若しくは多置換されているか又は置換されてい ない有機環式基、特に一般式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ）、（３）、（ ３ａ）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１ ａ）、（１１ｂ）、（１２）、（１２ａ）、（１２ｂ）、（１３）、（１３ａ） 、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９ａ） 、（２０）、（２０ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２３ａ）、（２３ ｂ）、（２４）、（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２７）、（２８）、（２ ８ａ）、（２８ｂ）、（２９）、（２９ａ）、（３０）、（３１）、（３２）、 （３２ａ）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）〔ここで、Ｒは、水素原 子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜１２個の炭素原子を有す るアリール若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル 、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニ トロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくは モノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくは ジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキ ル若しくはアリールタイプである）、シアノ基、メルカプト基、カルボホキシル 基、２〜７個の炭素原子を有するエステル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原 子を有するヒドロキシアルキル基、１〜７個の炭素原子を有するアシル基、１〜 ７個の炭素原子を有するアシルオキシ基、フェニル若しくはベンジル基、アニリ ノ基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、イソ チオシアナト基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、スルファミノ若 しくはスルファモイル基、チオシアナト若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアル キル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕を有する基を意味するか；あるいは、 Ｒ｀は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有す るアラルキル基、ジフェニルメチル基、アルコキシ基、７〜１０個の炭素原子を 有するアリールアルキルオキシ基、又は、ハロゲン原子か１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基かニトロ基で任意置換された、７〜１０個の炭素原子を含むフ ェニル、フェノキシ若しく はフェニルアルキル基又は７〜１０個の炭素原子を含むフェニルアルキルオキシ 基を意味し；Ｙは、化学結合、又はオキソ、スルホニル若しくはスルフィニル基 を意味し；Ｒ9は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味 し； 但し、式（２０）及び（３３）の場合、Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、酸 素原子又は硫黄原子を意味し得ず、また式（３０）及び（３１）の場合、Ｘは、 −ＣＨ2−基、酸素原子若しくは硫黄原子又はアミノ基を意味し得ない〕を意味 し； の整数である）； 数である）；又は Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、水素、１〜６ 個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン、１〜６個の炭 素原子を有する１個若しくは２個のアルキル基で任意置換されたアミノ基；又は 、それぞれ任意に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4に等しい、同一若しくは異なる置 換基を１、２若しくは３個有する、フェニル、フェノキシ、７〜１２個の炭素原 子を有するアリール−アルキル基又は７〜１２個の炭素原子を有するアリール− アルコキシ基を意味するか；あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち２つが一緒になって、オキソ若 しくはエポキシ基又は別の化学結合を意味するか、あるいは上記のうち４つが一 緒になって２つの別の化学結合を意味し、残りの基が水素原子を意味するか；あ るいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は鎖炭素原子と一緒になって、場合に よって６〜１０個の炭素原子の芳香環と縮合した、３〜８個の炭素原子を含む飽 和若しくは不飽和同素環又は２〜７個の炭素原子と窒素、硫黄若しくは酸素原子 を含む飽和若しくは不飽和ヘテロ環を意味し； ｗは０又は１である〕を意味し； Ｃは、プロリル基； 式（３７）、（３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）〔ここで、ｎは 、０、１若しくは２であり；Ｈｌｇは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子 を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいはＲ5とＲ6は一緒 になってオキソ基を意味し； Ｒ16は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＮ基 、又は−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ7基（ここで、Ｒ7は上記定義の通りである）を意 味する〕の基のうちの１つ； Ｄ若しくはＬ構造単位； 式（４２）、（４３）若しくは（４３ａ）（ここで、点線は任意に存在する化 学結合を意味し、ｓは１、２若しくは３である）の基のうちの１つ； 式（４４）（ここで、Ｒ15は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基、フェニル若しくはナフチル基を意味する）の基；又は 式（４５）（ここで、Ｚは、ＮＨ−基、酸素原子若しく は硫黄原子を意味する）の基 を意味し； Ｄは、共有化学結合、プロリル若しくはチオプロリル基、又は式（３７）、（ ３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）の基のうちの１つを意味し； Ｌは、任意に、ハロゲン原子１個で置換されるか若しくはハロゲン原子２個で ジェミナル置換された、ピロリジノ若しくは２−シアノピロリジノ、チアゾリジ ノ若しくは２−シアノ−チアゾリジノ又はピペリジノ基； 式（４６）（ここで、Ｒ17は水素原子若しくはシアノ基を意味し、ｎは０、１ 若しくは２である）の基；又は 式（４７）、（４８）若しくは（４９）の基 を意味する｝ の化合物及びその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、 互変異性体、塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物。 ２． 一般式（Ｉ）｛式中、Ａは、一般式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ） 、（３）、（３ａ）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１ ０）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１２）、（１２ａ）、（１２ ｂ）、（１３）、（１３ａ）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１ ８）、（１９）、（１９ａ）、（２０）、（２０ａ）、（２１）、（２２）、（ ２３）、（２３ａ）、（２３ｂ）、（２４）、（２５）、（２５ａ）、（２６） 、（２７）、（２８）、（２８ａ）、（２８ｂ）、（２９）、（２９ａ）、（３ ０）、（３１）、（３２）、（３２ａ）、（３３）、（３４）、（３５）、（３ ６）〔ここで、Ｒは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は ６〜１２個の炭素原子を有するアリール若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、 ニトロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しく はモノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しく はジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアル キル若しくはアリールタイプである）、シアノ基、メルカプト基、カルボキシル 基、２〜７個の炭 素原子を有するエステル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロ キシアルキル基、１〜７個の炭素原子を有するアシル基、１〜７個の炭素原子を 有するアシルオキシ基、フェニル若しくはベンジル基、アニリノ基、ベンゾイル 基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、 １〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、スルファミノ若しくはスルファモ イル基、又はチオシアナト若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、 酸素原子又はアミノ基を意味する〕の基の１つを意味するか；あるいは、 Ｒ｀は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有す るアラルキル基、ジフェニルメチル基、アルコキシ基、７〜１０個の炭素原子を 有するアリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子か１〜４個の炭素原子を有する アルキル基か若しくはニトロ基で任意置換された、７〜１０個の炭素原子を含む フェニル、フェノキシ若しくはフェニルアルキル基又は７〜１０個の炭素原子を 含むフェニルアルキルオキシ基を意味し；Ｙは、化学結合、又はオキソ、スルホ ニル若しくはスルフィニル基を意味し；Ｒ9は、水素原子、又は１〜４個の炭素 原子を有するアルキル基を意味し； 但し、式（２０）及び（３３）の場合、Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、酸 素原子又は硫黄原子を意味し得ず、また式（３０）及び（３１）の場合、Ｘは、 −ＣＨ2−基、酸素原子若しくは硫黄原子又はアミノ基を意味し得ない〕を意味 し； の整数である）； 数である）；又は Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアル キル若しくはアルコキシ基、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する１個若しく は２個のアルキル基で任意置換されたアミノ基；又は それぞれ任意に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4に等しい、同一若しくは異なる置 換基を１、２若しくは３個有する、フェニル、フェノキシ、７〜１２個の炭素原 子を有するアリール−アルキル基又は７〜１２個の炭素原子を有するアリール− アルコキシ基を意味するか；あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち２つが一緒になって、オキソ若 しくはエポキシ基又は別の化学 結合を意味するか、あるいは、上記のうち４つが一緒になって２つの別の化学結 合を意味し、残りの基が水素原子を意味するか；あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は鎖炭素原子と一緒になって、場合に よって６〜１０個の炭素原子の芳香環と縮合した、３〜８個の炭素原子を含む飽 和若しくは不飽和同素環又は２〜７個の炭素原子と窒素、硫黄若しくは酸素原子 を含む飽和若しくは不飽和ヘテロ環を意味し； ｗは０又は１である〕を意味し； Ｃは、プロリル基； 式（３７）、（３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）〔ここで、ｎは 、０、１若しくは２であり；Ｈｌｇは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子 を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ16は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＮ基 、又は−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ7 基（ここで、Ｒ7は上記定義の通りである）を意味する〕の基のうちの１つ； Ｄ若しくはＬ構造単位； 式（４２）、（４３）若しくは（４３ａ）（ここで、点線は任意に存在する化 学結合を表し、ｓは１、２若しくは３である）の基のうちの１つ； 式（４４）（ここで、Ｒ15は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基、フェニル若しくはナフチル基を意味する）の基；又は 式（４５）（ここで、ＺはＮＨ−基、酸素原子若しくは硫黄原子を意味する） の基 を意味し； Ｄは、共有化学結合、プロリル若しくはチオプロリル基、又は式（３７）、（ ３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）の基のうちの１つを意味し； Ｌは、任意に、ハロゲン原子１個で置換されるか、若しくはハロゲン原子２個 でジェミナル置換された、ピロリジノ若しくは２−シアノピロリジノ、チアゾリ ジノ若しくは２−シアノチアゾリジノ、又はピペリジノ基； 式（４６）（ここで、Ｒ17は水素原子若しくはシアノ 基を意味し、ｎは０、１若しくは２である）の基；又は、 式（４７）、（４８）若しくは（４９）の基を意味する｝ の化合物及びその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、 互変異性体、塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物。 ３． Ａが、一般式（２０ａ）又は（２３ａ）〔ここで、Ｒは、水素原子、１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜１２個の炭素原子を有するアリー ル若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル 、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニ トロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくは モノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくは ジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキ ル若しくはアリールタイプである）、シアノ基、メルカプト基、カルボキシル基 、２〜７個の炭 素原子を有するエステル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロ キシアルキル基、１〜７個の炭素原子を有するアシル基、１〜７個の炭素原子を 有するアシルオキシ基、フェニル若しくはベンジル基、アニリノ基、ベンゾイル 基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、 １〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、スルファミノ若しくはスルファモ イル基、チオシアナト若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕の基を意味し； である）を意味し； Ｃが、プロリル基、又は一般式（３８）若しくは（４１）（ここで、ｎは１若 しくは２である）の基を意味し； Ｄが共有化学結合を意味し； Ｌがピロリジノ又はチアゾリジノ基を意味する、請求項２に記載の化合物及び その光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、互変異性体、 塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物。 ４． 一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は請求項１及び２に定 義の通りである）の１種以上の化合物及び／又はその光学異性体、シス−トラン ス異性体、幾何異性体、エピマー、互変異性体、塩、プロドラッグ並びにヒト及 び哺乳動物の代謝物を、単独で、又は医薬業界で用いられる通常の担体及び／若 しくは補助物質と共に含む医薬組成物。 ５． 一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は請求項１及び２に定 義の通りである）の化合物並びにその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何 異性体、エピ マー、互変異性体及び塩の製造法であって、一般式（II）（ここで、Ａ及びＢの 意味は請求項１及び２に定義の通りである）のラセミ形態の又は光学的に活性な カルボン酸を、酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物又はカルボジイミ ドに変換し、得られた化合物を、一般式（III）（式中、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は 請求項１に定義の通りである）のラセミ形態の若しくは光学的に活性な化合物又 はその塩と反応させ、場合により、得られた一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、 Ｄ及びＬの意味は請求項１及び２に定義の通りである）の化合物を、その光学異 性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー若しくは互変異性体に分割 するか、又は一般式（Ｉ）の化合物の塩を形成するか、又は一般式（Ｉ）の化合 物をその塩から遊離させることを特徴とする方法。 ６． ヒトを含む哺乳動物においてプロリルエンドペプチダーゼ酵素を阻害する ための請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。 ７． 一般式（Ｉ）｛式中、Ａは、一般式（１）、（２）、（２ａ）、（３）、 （３ａ）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１ １ａ）、（１１ ｂ）、（１２）、（１２ａ）、（１３）、（１３ａ）、（１４）、（１５）、（ １６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２ ３）、（２４）、（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２７）、（２８）、（２ ８ａ）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３２ａ）、（３３）、（ ３４）、（３５）、（３６）〔ここで、Ｒは、水素原子、１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基、又は６〜１０個の炭素原子を有するアリール若しくはアラル キル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル 、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニ トロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくは モノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくは ジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキ ル若しくはアリールタイプである）、シアノ基、メルカプト基、カルボキシル基 、２〜７個の炭素原子を有するエステル化カルボキシル基、１〜６個の炭 素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜７個の炭素原子を有するアシル基、 １〜７個の炭素原子を有するアシルオキシ基、フェニル若しくはベンジル基、ア ニリノ基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、 イソチオシアナト基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基、スルファミ ノ若しくはスルファモイル基、チオシアナト若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕の基の１つを意味する か；あるいは、 Ｒ｀は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有す るアラルキル基、ジフェニルメチル基、アルコキシ基、７〜１０個の炭素原子を 含むアリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子か１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基かニトロ基で任意置換された、７〜１０個の炭素原子を含むフェニル、 フェノキシ若しくはフェニルアルキル基又は７〜１０個の炭素原子を含むフェニ ルアルキルオキシ基を意味し；Ｙは、化学結合、又はオキソ、スルホニル若しく はスルフィニル基を意味し；Ｒ9は、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有す るアルキル基を意味し； 但し、式（２０）及び（３３）の場合、Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、酸 素原子又は硫黄原子を意味し得ず、また式（３０）及び（３１）の場合、Ｘは、 −ＣＨ2−基、酸素原子若しくは硫黄原子又はアミノ基を意味し得ない〕を意味 し； の整数である）； 数である）；又は 〔ここで、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、水素、１ 〜６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン、１〜６個 の炭素原子を有する１個若しくは２個のアルキル基で任意置換されたアミノ基； 又は それぞれ任意に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4に等しい、同一若しくは異なる置 換基を１、２若しくは３個有する、フェニル、フェノキシ、７〜１２個の炭素原 子を有するアリール−アルキル基又は７〜１２個の炭素原子を有するアリール− アルコキシ基を意味するか；あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち２つ が一緒になって、オキソ若しくはエポキシ基又は別の化学結合を意味するか、あ るいは、上記のうち４つが一緒になって２つの別の化学結合を意味し、残りの基 が水素原子を意味するか；あるいは Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は鎖炭素原子と一緒になって、場合に よって６〜１０個の炭素原子の芳香環と縮合した、３〜８個の炭素原子を含む飽 和若しくは不飽和同素環又は２〜７個の炭素原子と窒素、硫黄若しくは酸素原子 を含む飽和若しくは不飽和ヘテロ環を意味し； ｗは０又は１である〕を意味し； Ｃは、プロリル基； 式（３７）、（３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）〔ここで、ｎは 、０、１若しくは２であり；Ｈｌｇは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子 を意味し；Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル 基又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5と Ｒ6は一緒になってオキソ基を意味し；Ｒ16は、１〜４個の炭素原子を有するア ルコキシ基、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＮ基、又は−ＮＨ−Ｃ Ｈ2−ＣＯ2Ｒ7基（ここで、Ｒ7は上記定義の通りである）を意味する〕の基のう ちの１つ； Ｄ若しくはＬ構造単位； 式（４２）若しくは（４３）（ここで、点線は任意に存在する化学結合を表す ）の基のうちの１つ； 式（４４）（ここで、Ｒ15は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基、フェニル若しくはナフチル基を意味する）の基；又は 式（４５）（ここで、Ｚは、ＮＨ−基、酸素原子若しくは硫黄原子を意味する ）の基 を意味し； Ｄは、共有化学結合、プロリル若しくはチオプロリル基、又は式（３７）、（ ３８）、（３９）、（４０）若しくは（４１）の基のうちの１つを意味し； Ｌは、任意に、ハロゲン原子１個で置換されるか若しくはハロゲン原子２個で ジェミナル置換された、ピロリジノ若しくは２−シアノピロリジノ、チアゾリジ ノ若しくは２−シアノチアゾリジノ又はピペリジノ基； 式（４６）（ここで、Ｒ17は水素原子又はシアノ基を意味し、ｎは０、１又は ２である）の基；又は 式（４７）若しくは（４８）の基 を意味する｝ の化合物及びその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、 互変異性体、塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物。 （優先権：１９９５年８月１７日） ８． Ａが、一般式（１）、（９）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１３）又は（ ２２）〔ここで、Ｒは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又 は６〜１０個の炭素原子を有するアリール若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル 、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニ トロ基、アミノ基、１〜１２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくは モノアシルアミノ基、２〜２４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくは ジアシルアミノ基（ここで、アシル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキ ル若しくはアリールタイプである）、 シアノ基、メルカプト基、カルボキシル基、２〜７個の炭素原子を有するエステ ル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜 ７個の炭素原子を有するアシル基、１〜７個の炭素原子を有するアシルオキシ基 、フェニル若しくはベンジル基、アニリノ基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ベ ンジルオキシ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、１〜６個の炭素原子を 有するアルキルチオ基、スルファミノ若しくはスルファモイル基、チオシアナト 若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕の基を意味し； である）を意味し； Ｃが、プロリル基、又は一般式（３８）若しくは（４１）（ここで、ｎは、０ 、１若しくは２である）の基を意味し； Ｄが共有化学結合を意味し； Ｌがピロリジノ基を意味する、請求項７に記載の化合物及びその光学異性体、 シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、互変異性体、塩、プロドラッグ 並びにヒト及び哺乳動物代謝物。 （優先権：１９９５年８月１７日） ９． Ａが、一般式（１）、（４）、（９）、（１１ａ）又は（１１ｂ）〔ここ で、Ｒは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜１０個 の炭素原子を有するアリール若しくはアラルキル基を意味し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、１〜６個の炭素原子を含 む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル ケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、１〜１２個の 炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはモノアシルアミノ基、２〜２４個 の炭素原子を有するジアルキルアミノ若しくはジアシルアミノ基（ここで、アシ ル基は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル若しくはアリールタイプである ）、シアノ基、メルカプト基、カルボキシル基、２〜７個の炭素原子を有するエ ステル化カルボキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、 １〜７個の炭素原子を有するアシル基、１〜７個の炭素原子を有するアシルオキ シ基、フェニル若しくはベンジル基、アニリノ基、ベンゾイル基、フェノキシ基 、ベンジルオキシ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、１〜６個の炭素原 子を有するアルキルチオ基、スルファミノ若しくはスルファモイル基、チオシア ナト若しくシアナト基を意味し； Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、フェニル基、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するか、あるいは、Ｒ5とＲ6は一 緒になってオキソ基を意味し； Ｒ7は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し； Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は７〜１０個 の炭素原子を有するアラルキル基を意味し； 点線は任意の化学結合を意味し； ｎは、０、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ2−基、−ＮＨ−基、炭素原子、水素原子、酸素原子又はアミノ 基を意味する〕の基を意味し； である）を意味し； Ｃが、プロリル基、又は式（３８）若しくは（４１）（ここで、ｎは、０、１ 若しくは２である）の基を意味し； Ｄが共有化学結合を意味し； Ｌがピロリジノ又はチアゾリジノ基を意味する、請求項７に記載の化合物及び その光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性体、エピマー、互変異性体、 塩、プロドラッグ並びにヒト及び哺乳動物の代謝物。 （優先権：１９９５年８月１７日） １０． 一般式（Ｉ）（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は請求項７に定義 の通りである）の１種以上の化合物及び／又はその光学異性体、シス−トランス 異性体、幾何異性体、エピマー、互変異性体、塩及びプロドラッグ、並びにヒト 及び哺乳動物代謝物を、単独で、又は医薬業界で用いられる通常の担体及び／若 しくは補助物質と共に含む医薬組成物。 （優先権：１９９年８月１７日） １１． 一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＬの意味は請求項７に定義の 通りである）の化合物並びにその光学異性体、シス−トランス異性体、幾何異性 体、エピマー、互変異性体及び塩の製造法であって、一般式（II）（ここで、Ａ 及びＢの意味は請求項７に定義の通りである）のラセミ形態の又は光学的に活性 なカルボン酸を、酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物又はカルボジイ ミドに変換し、得られた化合物を、一般式（III）（式中、Ｃ、Ｄ及びＬの意味 は請求項１に定義の通りである）のラセミ形態の若しくは光学的に活性な化合物 又はその塩と反応させ、場合により、得られた式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ 及 びＬの意味は請求項７に定義の通りである）の化合物を、その光学異性体、シス −トランス異性体、幾何異性体、エピマー若しくは互変異性体に分割するか、又 は一般式（Ｉ）の化合物の塩を形成するか、又は一般式（Ｉ）の化合物をその塩 から遊離させることを特徴とする方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １２． 一般式（III）の化合物の酸付加塩を用いることを特徴とする、請求項 １１に記載の方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １３． 一般式（II）の化合物から出発して反応性混合無水物を形成し、塩化ピ バロイルを加えることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １４． 有機溶媒中で反応を行うことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １５． −２５℃〜反応混合物の沸点の温度で反応を行うことを特徴とする、請 求項１１に記載の方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １６． 酸結合剤の存在下に反応を実施することを特徴と する、請求項１１に記載の方法。 （優先権：１９９５年８月１７日） １７． ヒトを含む哺乳動物におけるプロリル−エンドペプチダーゼ酵素を阻害 するための、請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。 （優先権：１９９５年８月１７日） １８． 実質的に本明細書に記載された通りの、請求項１又は７に記載の化合物 。
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