BG102323A - Инхибитори на пролилендопептидазата - Google Patents

Инхибитори на пролилендопептидазата Download PDF

Info

Publication number
BG102323A
BG102323A BG102323A BG10232398A BG102323A BG 102323 A BG102323 A BG 102323A BG 102323 A BG102323 A BG 102323A BG 10232398 A BG10232398 A BG 10232398A BG 102323 A BG102323 A BG 102323A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atom
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG102323A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Kanai
Sandor Erdoe
Anrea SZAPPANOS
Judit Bence
Istvan Hermecz
Gyoergyne Szvoboda
Sandor Batori
Gergely Heja
Maria Balogh
Agnes Horvath
Judit Sipos
Bodor BARTANE
Zsolt Parkanyi
Viktor Lakics
Peter Molnar
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Publication of BG102323A publication Critical patent/BG102323A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови инхибитори на пролилендопептидазата.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения с обща формула (I), до съдържащи ги фармацевтични състави и до метод за получаване на тези съединения. Следващ аспект на настоящето изобретение е използването на новите съединения с формула (I) за лечение на заболявания на централната нервна система чрез инхибиране на някои ензими, описани по-долу.
Поради разпространението и социалните последици от заболяванията на централната нервна система, свързани с амнезия, деменция и прогресивно отклонение от познавателните и интелектуални функции, например болестта на Алцхаймер, деменция вследствие СПИН, старческа деменция от различен произход (хипоксия, исхемия), съществува голямо търсене на нови лечение профилактика на • · · · · ·· · · ·· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 фармацевтични препарати за споменатите по-горе болести.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Пролилендопептидаза РЕ или РЕР е ензим, който се получава от разцепването на пролиновия ензим (РРСЕ). Той е широко разпространен при бозайниковите видове и може да бъде открит в редица органи на тялото. Нивото на ензима е най-високо в мозъка, тестисите и скелетните мускули (Yoshimoto Т., Ogita К., Walter, R., Koida М. and Tsuru D.: Biochim. Biophys. Acta, 569, (1979), 184-192).
PEP има в известна степен важна роля в процесите на паметта поради факта, че неговите субстрати са биологично активни невропептиди (субстанция Р, освобождаващия тиротропин хормон, Arg8-Ba3onpecuH). Тези невропептиди упражняват характерно фармакологично влияние върху централната нервна система: те са годни да променят поведението на животни и хора в процеса на учене и запаметяване (Toide К., Iwamoto Z., Fujiwara Т. and Abe Н.: J. Pharm. Exp. Therapeutics, 274, (1995), 1370-1378; Riedel W. and Jolies J., Drugs & Aging, 8 (1996), 245-274). Невропептидната субстанция P предотвратява загубата на неврони, индуцирана от βамилоид и експресията на Alz-50 протеини в мозъчната кора (Kowall N., Beal M.F., Busciglio J., and Duffy L.K.: Proc. Natl. Acad. Sci., 88 (1991), 7247-7251). Известно е, че в мозъка на пациенти с Алцхаймерова болест съдържанието на мозъчен ACh намалява и мозъчната функция страда от редица нарушения (О, Leary R. and O'Connor В.: Neurochem., 65 (1995), 953-963). Един инхибитор на РЕР, чрез повишаване нивото на TRH, може да предизвика освобождаване на ACh в мозъка, което би довело до по-добро познавателно поведение. Може да се предположи, че един силно специфичен инхибитор на РЕР може да се окаже полезен за лечението на • · • · · ·
заболявания на централната нервна система при невродегенеретивни заболявания.
Новият инхибитор на РЕР, като ново лекарствено средство, би могъл да бъде евентуално
1. невротропно лекарствено средство, което има подобряващо паметта и противоамнезийно действие и може да бъде използвано за лечение на свързаното с възрастта отклонение в познавателната способност;
2. неврозащитно средство, полезно за лечение на
a) остри състояния (исхемия/хипоксия)
b) прогресивни невродегенеративни нарушения
- болест на Алцхаймер,
- деменция вследствие СПИН,
- болест на Хунтингтон.
Старческата деменция и Алцхаймеровата болест стават сериозен и бързо разрастващ се проблем за възрастното население и един инхибитор на РЕР може да бъде полезен при общото лечение на споменатите по-горе сериозни заболявания.
ф ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Ние си поставихме задача да получим нови инхибитори на РЕР, показващи полезни характеристики, които да служат като активни съставки на нови лекарствени средства. Под полезни се има предвид силен инхибиращ ефект върху РЕР, селективност, лесно пренасяне през кръвно-мозъчната бариера, дълъг полуживот, добра орална резорбция, повишена химична и биологична стабилност и благоприятен терапевтичен профил, в това число ниска токсичност и малка вероятност за странични ефекти.
По време на синтеза и биологичното изпитване на редица нови съединения е установено, че новите съединения с обща формула (I), в • · • ·
Λ Λ * · * ·
която А означава еднократно или многократно заместена или незаместена органична циклична група, съдържаща един азотен атом с една свободна валенция и евентуално един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от групата, включваща азотен атом, серен атом или кислороден атом, и по-специално група с обща формула (1), (1а), (2), (2а), (3), (За), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11а), (lib), (12), (12а), (12Ь), (13), (13а), (14), (14а), (15), (16), (17), (18), (19), (19а), (20), (20а), (21), (22), (23), (23а), (23b), (24), (25), (25а), (26), (27), (28), (28а), (28Ь), (29), (29а), (30), (31), (32), (32а), (33), (34), (35), (36) където
R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-12 въглеродни атома;
Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ацилната група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
R5 u R6, независимо един om друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
п е нула, 1, 2 или 3;
X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа; или
А означава групата R’ - Y - N = или групата
R)
R'-Y-N—
където R’ означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома, аралкилова група със 7-10 въглеродни атома, дифенилметилова група, алкоксигрупа, арилалкилоксигрупа със 7-10 въглеродни атома, или фенилова, или фенокси- или фенилалкилова група, съдържаща 7-10 въглеродни атома или фенилалкилоксигрупа, съдържаща 7-10 въглеродни атома, евентуално заместена с халогенни атоми или алкилови групи с 1-4 въглеродни атома или нитрогрупи; Y означава химична връзка или оксо-, сулфонилова или сулфинилова група, R9 означава водороден атом или алкилова група с 1-4 въглеродни атома; при условие че в случая с формули (20) и (33) X не може да означава СН2-група, NH-група, кислороден атом или серен атом и че в случая с формули (30) и (31) X не може да означава СН2-група, кислороден атом или серен атом или аминогрупа;
В означава групата —(СН2)й-Со в която т е цяло число със стойност от 1 до 21; или групата • ·
—О—(СН2)р-С— ο
в която р е цяло число със стойност от 1 до 3; или групата
в която R9, Rio, Rn, R12, R13 и Ri4, независимо един от друг,
означават водород, алкилова или алкоксигрупа с 1-6 въглеродни атома, халоген, аминогрупа, евентуално заместена с една или две алкилови групи с 1-6 въглеродни атома; или фенил, фенокси, арил-алкилова група със 7-12 въглеродни атома или арилалкокси със 7-12 въглеродни атома, всяка от които евентуално съдържа 1, 2 или 3 еднакви или различни заместителя, идентични с Rb R2, R3 или R4; или два от R9, R10, Rn, R12, R13 и Ri4 заедно означават оксо- или епоксигрупа, или допълнителна химична връзка, или четири от тях заедно означават две допълнителни химични връзки, а останалите групи представляват водородни атоми; или
R9, R10, Rn, Ri2, R13 u R14, взети заедно с веригата въглеродни атоми, означават наситен или ненаситен хомоцикъл, съдържащ 3-8 въглеродни атома, или наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ 2-7 въглеродни атома и азотен, или серен, или кислороден атом, към който евентуално е кондензиран ароматен пръстен с 6-10 въглеродни атома; и w е нула или 1;
С означава пролилова група или една от групите с формула (37), (38), (39), (40) или (41), където п е нула, 1 или 2, Hlg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом;
♦ · · ·
• · · « • · • ·
R5 или R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
R16 означава алкоксигрупа с 1-4 въглеродни атома, или групата -NH-CH2-CN, или групата -NH-CH2-CO2R7, в която R7 е дефиниран както по-горе; или
D или L структурна единица; или една от групите с формула (42), или (43), или (43а), в които пунктираната линия означава евентуално наличие на химическа връзка, s е 1, 2 или 3 или група с формула (44), в която R15 означава водороден атом, алкилова група с 1-6 въглеродни атома, фенилова или нафтилова група; или група с формула (45), в която Z означава NH- група, кислороден
атом или серен атом;
D означава ковалентна химична връзка, или пролилова, или тиопролилова група, или една от групите с формула (37), или (38), (39), (40), или (41);
L означава пиролидинова, или 2-цианопиролидинова, тиазолидинова, или 2-цианотиазолидинова група, или пиперидинова група, евентуално заместена с един халогенен атом или двойно заместена с два халогенни атома; или група с формула (46), в която R17 означава водороден атом или цианогрупа, п е 0, 1 или 2; или група с формула (47) или (48) или (49); и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити, притежаващи значително инхибиращо действие върху пролилендопептидазата и показващи едно или повече от споменатите по-горе предимства. Някои предпочитани групи съединения с обща формула (I) са съгласно заявеното в претенции 3, 8 и 9.
Значението на “еднократно и многократно заместена или незаместена органична циклична група, съдържаща един азотен атом с една свободна валенция и евентуално един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азотен атом, серен атом или кислороден атом”, в случая А покрива всичките познати моноциклични или полициклични групи, удовлетворяващи горната дефиниция.
В случая на полициклична група пръстените могат да бъдат кондензирани и/или могат да бъдат в спироциклична позиция. Някои представители на горните циклични групи са описани във формули (1), (1а), (2), (2а), (3), (За), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11а), (lib), (12), (12а), (12Ь), (13), (13а), (14), (14а), (15), (16), (17), (18), (19), (19а), (20), (20а), (21), (22), (23), (23а), (23b), (24), (25), (25а), (26), (27), (28), (28а), (28Ь), (29), (29а), (30), (31), (32), (32а), (33), (34), (35), (36).
В определенията за обща формула (I) “алкилова група с 1-6 въглеродни атома” означава правоверижна или разклоненоверижна алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, например като метилова, етилова, пропилова, бутилова, изобутилова, вторична бутилова, третична бутилова, пентилова, неопентилова и хексилова. “Арилова група с 6-10 въглеродни атома” означава например фенилова, толилова или нафтилова група.
“Аралкилова група с 6-10 въглеродни атома” означава например бензилова, 1-фениловаетилова, 2-фениловаетилова, 1-фенилпропилова група. “Алкенилова група с 1-6 въглеродни атома” означава правоверижна или разклоненоверижна алкенилова група, например като винилова, алилова, метакрилова, кротилова, 3-бутенилова, 2пентенилова, 4-пентенилова, 2-хексенилова, 5-хексенилова. “Алкинилова група с 1-6 въглеродни атома” означава правоверижна или разклоненоверижна алкинилова група, например като етинилова,
пропаргилова, 2-бутинилоВа, 3-бутинилоВа, 2-пентинилоВа, 4пентинилоба, 2-хексинилоВа, 5-хексинилоВа, 4-метил-2-хексинилоВа.
ЦиклоалкилоВата част на “ацилоВата група с 1-12 Въглеродни атома” означава например циклопропилоВа, циклобутилоВа, циклопентилоВа, циклохексилоВа, циклохептилоВа или циклооктилоВа група.
Тези дефиниции могат да бъдат използвани В случая на алкилокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, арилокси, аралкилокси, фенилалкилокси-, или алкиламино-, или ациламиногрупи.
Изследвана е инхибиторната активност към РЕР и биологичната стабилност на съединенията, характеризиращи се с формула (I), чрез прилагане на следните методи:
Измерване на активността на РЕР Върху екстракт от мозък на плъх:
След отстраняване на малкия мозък целият мозък на мъжки плъхове (Spargue-Dawley, 180-200 g) се хомогенизира В двойно по обем количество буфер от 0.1 М Tris-HCl, 1тМ етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA), рН=7.5 (РЕР буфер). Хомогенатът се центрофугира при 40000g В продължение на 30 минути при 4°С и се отделя супернатанта, съдържащ ензима. Утайката се суспендира повторно В същото количество буфер, както В пърВия случай, и се центрофугира отноВо при същите услоВия. ДВата супернатанта се обединяват и се съхраняват при -70°С под формата на аликВоти по 1 ml (В продължение най-малко на три месеца). Супернатантът се стопяВа непосредствено преди измерването на активността и се разрежда с буфер на РЕР В съотношение 1:15. Ензимната активност се определя чрез използване на флурометричния метод, описан от J. R. Atack et al. (Eur. J. Pharmacol., 205, (1991), 157-163). Ензимната реакция се извършва при стайна температура В продължение на 15 минути В присъствието на 62.5 μΜ Х-глицилпропил-7-амино-4-
метилкумарин (Bachem Biochem.) като силно специфичен синтетичен субстрат на РЕР. Инхибиращото действие на съединенията се изпитва при същите условия в присъствието на 100 до 0.001 пМ от съединението. Образуването на 7-амино-4метилкумарин се установява спектрофлуорометрично при 370 пт изходна и 440 пт емисионна дължина на вълната. Концентрацията на съединението, предизвикваща 50% инхибиране (1С50) се изчислява от кривата, съответстваща на % инхибиране на ензима спрямо концентрацията на инхибитора (М), като се използва уравнението на Hill. Стойностите на 1С50 за съединенията с обща формула (I) са в интервала от 100 пМ - 1рМ.
Измерване на активността на РЕР в мозък на прасе
Пречистена пролилендопептидаза от мозък на прасе, предоставена любезно от Laszlo Polgar (Институт по ензимология при Унгарската академия на науките). Ензимният разтвор се разрежда 400000 пъти в реакционната смес. Измерванията се извършват при същите условия както в случая с измерванията in vitro върху мозъчни препарати от плъх. Съединенията с обща формула (I) се проявяват като активни също и към РЕР в мозък на прасе.
Изследвания на метаболизма in vitro
Изследвана е биологичната стабилност на инхибиторите на пролилендопептидазата върху микрозомални препарати от черен дроб на мишка, плъх и човек (Препарати от Централния химически институт към Унгарската академия на науките).Черните дробове на мишка и плъх се събират на едно място и се хомогенизират в 4пъти по-голям обем от буфер Tris-HCl (pH 7.4), съдържащ 1.15% КС1 и 1 тМ етилендиаминтетраоцетна киселина. Хомогенизатите се центрофугират 30 минути при 10000 g и супернатантите се центрофугират допълнително в продължение на 1 час при 105000 g.
Утайките се суспендират повторно и ултрацентрофугирането се повтаря. Утайките се хомогенизират отново и се разреждат с буфер до краен обем 0.5 g дроб/ ml. Образците се замразяват при -80°С под формата на аликвоти по 2 ml. Препаратите се окачествяват по отношение на изоензимната им активност към цитохромна Р450.
Новите инхибитори с обща формула (I) се изпитват при следните условия: Реакционната смес съдържа 2 mg от микрозомален протеин от черен дроб, 0.1 М буфер Tris-HCl (pH = 7.4), 2 тМ никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP), 20 тМ динатриева сол на глюкозо-6-фосфат, 10 тМ MgCl2, 5 U глюкозо-6фосфат дехидрогеназа и 50 μΜ инхибитори на РЕР в краен обем 1.5 ml. След инкубационен период от 0, 10, 20 и 40 минути реакцията се прекъсва чрез прибавяне на ацетонитрил. Пробите се центрофугират при 3000 g в продължение на 10 минути. Супернатантът се анализира с помощта на високоефективна течна хроматография (Supercosil С18). Определя се количеството на непромененият субстрат и се изчислява полуживота на
съединенията.
Някои съединения с обща формула (I) имат полуживот върху микрозоми от черен дроб на човек повече от 7 часа. Такава добра биологична стабилност е в полза на един продължителен ефект in vivo и е предимство пред другите инхибитори на РЕР от пептиден тип, които са извистни като биологично нестабилни.
Публикуваната Европейска патентна заявка No. 0 232 849 А2 описва редица инхибитори на РЕР, в това число SUAM -1221 (N-[N(у-фенил)бутирил-Ь-пролил]пиролидин). Съединенията с обща формула (I) проявяват силна инхибираща активност върху пролилендопептидазата, като тя е по-голяма в сравнение с тази на
споменатото по-горе съединение SUAM-1221, измерена в описаната по-горе тестова система:
Съединение
1С50(М) 6 екстракт от мозък на плъх
Пример 123
Пример 31
Пример 171
SUAM-1221
2,78 . Ю'10
3,60. Ю’10
4,51. Ю’10
3,12.10’8
Получаването на съединения с обща формула 1 се извършва по известни от литературата методи или чрез очевидните равностойни на тях химични уравнения, отнасящи се до синтеза на субстанции от пептиден тип.
Частите А и В от съединенията с обща формула A-B-C-DL (I) -, в които значенията на А, В, С, D и L са описани по-горе, са присъединени чрез взаимодействие на подходящ киселинен анхидрид или друго активно киселинно производно и амин, при което се получават съединения с обща формула (II), в която значенията на А и В са съгласно описаното по-горе. Присъединяването на частите С и D става по подобен начин чрез кондензиране на подходящо киселинно производно, например киселинен анхидрид, с амин. Присъединяването на частите CD и L до получаването на съединения с обща формула (III), в която значенията на CD и L са съгласно описаното по-горе, се извършва чрез взаимодействие на подходяща смес от анхидрид и амин, съответно естер и органометално съединение.
Изходните съединения отговарящи на частите А, В, С, D и L са търговски продукти, или се получават лесно от тях чрез познатите превръщания, или съгласно описаното в Chem. Pharm. Bulletin 41 (9), 1583-1588 (1993).
Съединенията с формула (I) са получени чрез взаимодействие на активни производни на съединения с обща формула (II) със съединения с обща формула (III) в условията на амидно купелуване, обичайни в химията на пептидите. Активните производни на съединенията с обща формула (II) могат да бъдат например киселинни хлориди, които могат да бъдат синтезирани чрез използване на халогениращи средства (например тионилхлорид). Активни естери могат да бъдат получени от 1-хидроксилбензотриазол в присъствието на N-N'-дициклохексилкарбодиимид (Chem. Вег. 103, 788 (1970)). Смесени анхидриди могат да бъдат получени от естер на хлормравчената киселина или от пивалоилхлорид (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Band XV/2 Synthese von Peptiden, Georg Thieme Verlag, Stuttgard, 1974).
Реакцията на купелуване може да бъде извършена за предпочитане в органичен разтворител (при температура между -25°С и температурата на кипене на органичния разтворител). Благоприятно е използването на киселинни свързващи средства по време на реакцията, например органични амини.
Съединенията с обща формула (I) могат да бъдат пречистени, ако е необходимо, по конвенционалните методи от практиката, да бъдат разделени при необходимост на изомери чрез конвенционалните методи на разделяне и да бъдат превърнати, ако е необходимо, в техните киселинни присъединителни соли с фармацевтично приемлива киселина.
фармацевтично приемливи киселини могат да бъдат например хидрохлорната, сярната, винената, мравчената, метансулфоновата и други киселини.
·· ····
Друг обект на настоящето изобретение са фармацевтичните състави, съдържащи като активна основа поне едно съединение с обща формула (I) или една от неговите фармацевтично приемливи соли с фармацевтично приемлива киселина, самостоятелно или в комбинация с един или повече инертни и нетоксични ексципиенти или носители.
Между фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение по-специално внимание се обръща на тези, които са подходящи за орално, парентерално, ректално или назално прилагане, обикновени или покрити със захарна обвивка таблетки, сублингвални таблетки, инжекционни състави, инфузионни състави, прахчета, желатинови капсули, свещички, кремове, мехлеми, дермални гелове и 9Р·
Дозировката варира в зависимост от възрастта и теглото на пациента, от естеството и силата на страданието и от начина на приемане.
Последното може да бъде орално, назално, ректално или парентерално. При лечението единичната доза обикновено варира между 0.1 и 50 mg/kg телесно тегло, приемана 1 до 3 пъти на 24 часа.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се изяснява допълнително в по-големи подробности чрез следващите изложени в табличен вид неограничаващи го примери и чрез подробно описания метод в пример 4. От разглеждането на заявката или от прилагането на практика на разкритото тук изобретение за специалиста в тази област ще станат очевидни и други изпълнения на изобретението. Примери
Описание на получаването на съединението, описано в
Пример 4 (Таблица 1)
Към разтвор, получен чрез разтваряне на 1,17 g (5,0 тМ) от 4фталимидомаслена киселина и 0,56 g (5,5 тМ) триетиламин в 20 ml хлороформ, на капки с разбъркване при -15°С се прибавя 0.61 g (5,0 тМ) пивалоилхлорид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при горната температура и тогава към нея на капки се прибавя разтвор, приготвен чрез разтваряне на 1,03 g (5,0 тМ) сол на L-пролилпиролидин-хидрохлорна киселина в смес от 5 ml хлороформ и 1,5 ml (1,1 g, 11,0 тМ) триетиламин. Реакционната смес се разбърква 4 часа при стайна температура, след което се измива последователно с вода, с 30% разтвор на лимонена киселина, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се изсушава върху калциниран магнезиев сулфат и се изпарява. Прекристализирането на остатъка в смес от 5 ml хлороформ и 10 ml петролев етер дава 1,1 g (53%) М-(4-фталимидобутаноил)-Ь-пролилпиролидин, който се топи при 148-149°С. Съединенията с обща формула (I) се синтезират по описания по-горе метод, като се излезе от съответните съединенията с обща формула (II) и (III).
Строежът и физичните константи на някои от новите съединения с обща формула (I) са дадени в Таблица 1.
Μ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
1 о /\А Ο ОМе \ 0 О 99-100
• 2 о .. масло 0.31А ^0 0 0
3 гИ .п о ----1 146-147 ο θ θ
4 r-A ο ο ---- 148-149 0 θ 0
• 5 гт^ A Ο --- j^N--- масло 0.28а о ° °
6 А4! 131-132 о о о
7 ЦАО 206-207 ° /—\ о о а-Х->
• · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
8 масл° °-з9А Ο Ο Ο ο
9 • 109-110 Ο
10 θ^ν-Ζ-γΝ-ΙγΝ—1 16'8-169 0
11 θ^Ν_^γΝ-- amorphous 0.38Α Ο
• 12 ο Ο ο
13 масло 0.24Α 0
14 ^/° Τ Ο ΓΊ ----1 масло 0.27α ο °
• · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
т4~ /Ν---'
15 0 о Υ 0 масло 0.21а
о
• 16 с (СН2)9—N-- φθ масло 0.22а
о о Ο
% л V
17 С1Х масло 0.44а
0 0 ο
ах Ύ ΥΝ
18 СХл 183-184
С1Х о 0 0
• V
19 II о уХТ’’Y^iN 0 0 Υ 0 207-208
Χ^Ν— ιΥ
20 ΙΧγ Υ 56-62
O2N о Ο ο
-γΝ Ύ
21 L £л 138-140
МеХ о 0 0
• · • ·
• · · · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
29 224-225 и \ о 0 0
• 30 Ο О Вг Г ---- 245-248 Вг λ 0 0 ο
31 0
32 • <у/ jCX /Ν—I 220-222 ϊ ο
33
34 7° Π ϊΊ ί^νΑΝ_/^χ/Ν S 138-139 ^4 I τ 0
• · · ·
• · • · • · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°О фактор на задържане
41 ----L^N----' масло О-63С Т т О О
• 42 “---Ν—\/\.Ν---L.N---1 масло 0.22° 1 1 0 0
43 ο no Me'''' Μ&0Λθ 0. 36с О 0
44 JQ Q Q Ме^ масло 0.50с 0 0
• 45 ЛлЖХО Et^ масло 0,72 о о
46 Ν^Ί ΓΊ γ^ί Et^ NX^\/n--γΝ--' 83-86 Ο 0
47 jQ Ο Ο р(Ж--Ν-\^γΝ--Γ,Ν--1 масл0 0 72f 0 0
• · · · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
48 Q Ο Ο масло 0.70f 0 ο
♦ 49 'il φ φφ 55-60 ---Ν----- Ο 0
50 Ph\ 'J'J, Φφ Φφ 60-62 ο ο
51 • ΠγΛ^.ΐθ^,ΐθ ^205 γ ν
52 C/Vv^r δθ2 Ο Ο
53 cA Ο η UQ^VNYN 122 02 Ο 0
♦ · · · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
61 rrV° Ο Ο 02 Ο Ο
Ф 62 ОСхЩщХП » 02 Τ 1 Ο ο
63 OQr° ίΧη .» 02 IT Ο 0
64 • 02 IT 0 0
65 02 1 ' 0 0
66 cr^s τ Τ 02 » » 0 ο
·· ·♦··
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
67 о о
• 68 °2 О 0
69 °2 0 0
70 ♦ ,ПХ>ЪО » 02 1 I
71 ПГг° п О 117 о2 1 1 о о
72 °2 0 о
• · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
73 П масло 0.70° ---------------------------1 Ο Ο Ο
• 74 1« ο
75 СфХ\“° ο
76 • J^XnY° 11,4,4 Ο ο Ο
77 ρκΥ° ΓΥ rY phl Γ——Un—1 23θ-232 ΥΧΤ Ϊ o o o
78 '‘ΤΤ-ΎΝ0Ύη O 0 o
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
79 ри.....Г | Г ] Ph^j x n__X\/n 127-129 нЧо Ο ο
• 80 Me.....^/° ί| ί| Me Χ ν__^ΎΝ --- 172-173 но I I
81 МеАу-УПТП 204·205 O^SjT'N 0 Ο Me
82 195-196 O^YjT^N Ο Ο Me
83 Ο ο 'φυ масло °·2°Α ' 0 0 ο
84 ώ η Υ ΊίΓ^^γ^γ 139-140 Ο οο
• · · · • · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
85 о н ΠΊ О Γ~Ί '^N-A^JLx^z.n---L/N---1 масло 0.19а 0 О о
• 86 4 Ο О масло 0.25а гй τ т О Оо
87 масл° °-4°в 0 о
88 с1/0х масло 0.45 οН ο о .на
• 89 phA_jp^^XX^O масло 0.45 О Оо
90 масло °·5°Β
91 02 Ο О γΝ масло 0. 10А MeXJ 0 О
• ·
• · • · ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
92 Ο -Ο rVY^^Y^Y^ 62-66 Ο2Ν-^Χ^ ο 0
® 93 Υ°Υ^'''^ίΛ^γΝ'''/<Ν масло 0.40ε 1 Ο Ο 0
94 -Ск^СО2Ме 1 Гн Τ Τ масло 0.45ε ο ο ο
95 r ο ο Q^^Y^Y^Y^ масло 0.3+
• 96 η Η η Q Υγ-γΝ γΝ 158-160 0 0 0
97 αΥΊ η a Q crx4.>4 ---1 163-164 0 0 ο
98 αη η ίΊ Ο 4>ΥΧΝ масло 0.50Β 0 0 0
«Ййймвй!
• ·
• ·· · • ·· •· · • · · ·· • ·· • ·· ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
117 масло °'35А н3с ТЧ о 0 Н’Сн> Н3с о
• 118 масло 0.29а „,с 4ГП Ur” 3 0
119 N__L N__' масло 0.22а Cdu т X О 0 он
• 120 \2н° 0 0 58-60 Μ Γ^Υ т \=/ \ О о
121 VjM. ° ° о
122 <CW°105-109 Ο
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
123 о А ) ό 173-175
г V- ΛγΝ~ Υ7
ΐί о II ο
II 7 (D
124 постепенно 0.32а
О 7 А стапяне
ΑΛ7
О τ ο
j+ чо
ό ю
125b 188-189
о'
Ϊ- 0 ο
с У 3=0
126b 0 0 постепенно 0.42а
стапяне
о Т γ
А -N Ο
( 5 Ло
127c ΓΥ 127-131
о о у 1Ο
А о II 0
с > Д=о
• *
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
χ
128c 181-183
ο
χ ο ο
Γ Υ -Α=ο
X
• 129 с X A V ao масло 0.41а
чо II ο
130 V \τ _/ βθ 47-49
о- Λ X 1Ν---' η τ
+ 4 Ο ο
П 0
Ο
χ° 7 γ Γ)
131 У Υ -χχ аморфно 0.29а
• X ί + 0 II 0 τ 0
0 ο
ζ° G η
132 c τ Ν- Ρ масло 0.28а
< 0
0
Tj X ο
133 χ ο r ο аморфно 0.29а
.]? 1 + 0
ο X
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
134 0 *0
• 135 А......Л ” 0
136 А-.....Ае ..... н,сЛх>Л ° °
φ 137 о А=° 103-105
138 οί.....А- ..... 0
139 сРА ..... 0
No. om приме ршпе Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
o
Z CH3 ¢- 1 I Ay 78-79 0.41К
140d а
(3 X?
• rr
Z° с.Нз r 78-79 0.29к
141d Сс aa
\ °<r o
o
173-174
142 ос Or V
\—/ V -л ° o
-0-/ 68-72
• L/i T
143 A °
L !
z°
ί a 80-82
144 (Or 4 a Y
ι Т % θ o
Ο 0 72-75
145 J
Г T 0 O o
Kz
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
146 Ο 0 kjr θ
• 147 αΡ NHvN 260-262 4 ο ο ο
148 <ЛЙ ....... 0
• 149 %5ζβγΟ “’° ο 0 0
150 ο ο ο
151 °v5a^ Ο Ο 0
HMt·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
152 'ТЕ/....... 0 0 0
153 Ух XX <6 274-280 0 0 0
154 3 |Z f ίΟ ίθ i72-173 0 0 0
155 ο ο ο
156 0 0 0
157 —Γ^γθ 105-107 4ΑγΑο ο ο СНз
158 137.139 Η
·· ···· ··
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
159 201-203 ° ° CH3
ф 160 CH3
161 ΟΥΥΥ 0 °
162 /X 159-160 YY ο o
e 163 jOo /\ 221-226 ΥΎΤ
164 tJyO y. 246-248 CYrr
165 L/ bo O o o
• ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
166 V/ГО 0 О о
ф 167 г/ QO 99 М 0 0
168
169 СГ\) 0 0
• 170 0 Ο^'Ό ο 0
171 Η s-° (/ 181-184 cXSd ο ο ο
172 |ί^ΐ__Ζ\ ^Ν-Ζ^Ν—маСЛ0 °·52Ρ у 1
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) фактор на задържане
173 114-115 0.66F Т 0 0 о
ф 174 оА-О ГТ1 94-96 А/ 0 0
175 ΠΑθ 158-160 0 о
176 Ф ОнА0 °ъ
177 217-222 Ας?
178 ° 144 Ο^Ν—^ς<θ ο—<— 0
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
179 174-178 θΈΞι
180 95-105 <n-—^
181 132-135 Що Ύ ό
182
183 F F o fS Λ 137-138 ObT o
184 0
185 owv v/л ° 0 o
• · · · • ·
No. om приме pume Структурна формула на съединението Температура на топене (°C) Фактор на задържане
186 о 0 W Ο О 191-192 hWy V/1 ° ° 0
• 187 '“С/) rs 176-180 ΥύΥ W °
188 Офсфо ό о
ф 189 дфсфо о
190 0
191 95-105 рИгфо V/ °
a,b,c,d експериментално означаване на епимери, които може да бъдат превърнати
Съкращения, използвани за елуентите:
СМ 201 Хлороформ : метанол = 20:1
В ВМ41
Бензен: метанол = 4:1
С СМ 41
Хлороформ: метанол = 4:1
DM 101 Дихлорометан : метанол =
10:1
СМ 955 Хлороформ : метанол = 95:5
F СМ 91
Хлороформ: метанол = 9:1
G DM 91
Дихлорометан: метанол =
9:1
I НА 21 н-Хексан: ацетон = 2:1
J НА 31 н-Хексан: ацетон = 3:1
К СА 101
Хлороформ: ацетон = 10:1

Claims (18)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула (I), в която А означава еднократно или многократно заместена или незаместена органична циклична група, съдържаща един азотен атом с една свободна валенция и евентуално един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от групата, включваща азотен атом, серен атом или кислороден атом, и по-специално група, притежаваща обща формула (1), (1а), (2), (2а), (3), (За), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (Иа), (lib), (12), (12а), (12Ь), (13), (13а), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19а), (20), (20а), (21), (22), (23), (23а), (23b), (24), (25), (25а), (26), (27), (28), (28а), (28Ь), (29), (29а), (30), (31), (32), (32а), (33), (34), (35), (36) - където
    R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-12 въглеродни атома;
    Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    • ·
    R5 u R6, независимо един om друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
    п е нула, 1, 2 или 3;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа; или
    А означава групата R’ - Y - N = или групата
    R,
    R-Y-N— където R’ означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома, аралкилова група със 7-10 въглеродни атома, дифенилметилова група, алкоксигрупа, арилалкилоксигрупа със 7-10 въглеродни атома, или фенилова, или фенокси- или фенилалкилова група, съдържаща 7-10 въглеродни атома или фенилалкилоксигрупа, съдържаща 7-10 въглеродни атома, евентуално заместена с халогенни атоми или алкилови групи с 1-4 въглеродни атома или нитрогрупи; Y означава химична връзка или оксо-, сулфонилова или сулфинилова група, R9 означава водороден атом или алкилова група с 1-4 въглеродни атома; при условие че в случая с формули (20) и (33) X не може да означава СН2-група, NH-група, кислороден атом или серен атом и че в случая с формули (30) и (31) X не може да означава СН2-група, кислороден атом или серен атом или аминогрупа;
    В означава групата —(СН2)й-Со в която т е цяло число със групата —О—(СН2)р-С— о
    стойност от 1 до 21; или в която р е цяло число със стойност от 1 до 3; или групата в която R9, R10, Rh, Ri2, R13 u R14, независимо един от друг, означават водород, алкилова или алкоксигрупа с 1-6 въглеродни атома, халоген, аминогрупа, евентуално заместена с една или две алкилови групи с 1-6 въглеродни атома; или фенил, фенокси, арил-алкилова група със 7-12 въглеродни атома или арилалкокси със 7-12 въглеродни атома, всяка от които евентуално съдържа 1, 2 или 3 еднакви или различни заместителя, идентични с Rb R2, R3 или R4; или два от R9, R10, Rlb R12, R13 u R14 заедно означават оксо- или епоксигрупа, или допълнителна химична връзка, или четири от тях заедно означават две допълнителни химични връзки, а останалите групи представляват водородни атоми; или
    R9, R1o, Rn, R12, R13 u R14, заедно c веригата въглеродни атоми, означават наситен или ненаситен хомоцикъл, съдържащ 3-8 въглеродни атома, или наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ 2-7 въглеродни атома и азотен, или серен, или кислороден атом, към който евентуално е кондензиран ароматен пръстен с 6-10 въглеродни атоми; и w е нула или 1;
    • ·
    С означава пролилова група или една от групите с формула (37), (38), (39), (40) или (41), където п е нула, 1 или 2, Hlg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом;
    R5 или R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R16 означава алкоксигрупа с 1-4 въглеродни атома, или групата -NH-CH2-CN, или групата -NH-CH2-CO2R7, в която R7 е дефиниран както по-горе; или
    D или L структурна единица; или една от групите с формула (42), или (43), или (43а), в които пунктираната линия означава евентуално наличие на химическа връзка, s е 1, 2 или 3 или група с формула (44), в която R15 означава водороден атом, алкилова група с 1-6 въглеродни атома, фенилова или нафтилова група; или група с формула (45), в която Z означава NH- група, кислороден атом или серен атом;
    D означава ковалентна химична връзка, или пролилова, или тиопролилова група, или една от групите с формула (37), или (38), (39), (40), или (41);
    L означава пиролидинова, или 2-цианопиролидинова, тиазолидинова, или 2-цианотиазолидинова група, или пиперидинова група, евентуално заместена с един халогенен атом или двойно заместена с два халогенни атома; или група с формула (46), в която R17 означава водороден атом или цианогрупа, п е 0,1 или 2; или група с формула (47) или (48) или (49);
    и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
  2. 2. Съединения с обща формула (I), в които А означава една от групите, притежаващи обща формула (1), (1а), (2), (2а), (3), (За), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11а), (lib), (12), (12а), (12Ь), (13), (13а), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19а), (20), (20а), (21), (22), (23), (23а), (23b), (24), (25), (25а), (26), (27), (28), (28а), (28Ь), (29), (29а), (30), (31), (32), (32а), (33), (34), (35), (36) - където
    R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-12 въглеродни атома;
    Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    R5 и R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    ·· ···· пунктираната връзка;
    линия означава евентуална химична п е нула, 1, 2 или 3;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа; или
    А означава групата R’ - Y - N = или групата
    К,
    R-Y-N— където R’ означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома, аралкилова група със 7-10 въглеродни атома, дифенилметилова група, алкоксигрупа, арилалкилоксигрупа със 7-10 въглеродни атома, или фенилова, или фенокси- или фенилалкилова група, съдържаща 7-10 въглеродни атома или фенилалкилоксигрупа, съдържаща 7-10 въглеродни атома, евентуално заместена с халогенни атоми или алкилови групи с 1-4 въглеродни атома или нитрогрупи; Y означава химична връзка или оксо-, сулфонилова или сулфинилова група, R9 означава водороден атом или алкилова група с 1-4 въглеродни атома; при условие че в случая с формули (20) и (33) X не може да означава СН2-група, NH-група, кислороден атом или серен атом и че в случая с формули (30) и (31) X не може да означава СН2-група, кислороден атом или серен атом или аминогрупа;
    Нозначава групата —(СН2)т-С— о в която т е цяло число със стойност от 1 до 21; или групата —О—(СН2)р-С—
    О в която р е цяло число със стойност от 1 до 3; или групата • ·
    Rj2
    I12 -сR, в която R9, R10, Rii, R12, R13 u Ru, независимо един от друг, означават водород, алкилова или алкоксигрупа с 1-6 въглеродни атома, халоген, аминогрупа, евентуално заместена с една или две алкилови групи с 1-6 въглеродни атома; или фенил, фенокси, арилалкилова група със 7-12 въглеродни атома или арилалкокси със 7-12 въглеродни атома, всяка от които евентуално съдържа 1, 2 или 3 еднакви или различни заместителя, идентични с Rb R2, R3 или R4; или два от R9, R10, Rn, R12, R13 u R14 заедно означават оксо- или епоксигрупа, или допълнителна химична връзка, или четири от тях заедно означават две допълнителни химични връзки, а останалите групи представляват водородни атоми; или
    R9, R10, Rn, R12, R13 u R14, заедно c веригата въглеродни атоми, означават наситен или ненаситен хомоцикъл, съдържащ 3-8 въглеродни атома, или наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ 2-7 въглеродни атома и азотен, или серен, или кислороден атом, към който евентуално е кондензиран ароматен пръстен с 6-10 въглеродни атома; и w е нула или 1;
    С означава пролилова група или една от групите с формула (37), (38), (39), (40) или (41), където п е нула, 1 или 2, Hlg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом;
    R5 или R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    • ·
    R16 означава алкоксигрупа с 1-4 въглеродни атома, или групата -NH-CH2-CN, или групата -NH-CH2-CO2R7, в която R7 е дефиниран както по-горе; или
    D или L структурна единица; или една от групите с формула (42), (43) или (43а), в които пунктираната линия означава евентуално наличие на химическа връзка, или s е 1, 2 или 3 или група с формула (44), в която R15 означава водороден атом, алкилова група с 1-6 въглеродни атома, фенилова или нафтилова група; или група с формула (45), в която Z означава NH- група, кислороден атом или серен атом;
    D означава ковалентна химична връзка, или пролилова, или тиопролилова група, или една от групите с формула (37), или (38), (39), (40), или (41);
    L означава пиролидинова, или 2-цианопиролидинова, тиазолидинова, или 2-цианотиазолидинова или пиперидинова група, евентуално заместена с един халогенен атом или двойно заместена с два халогенни атома; или група с формула (46), в която R17 означава водороден атом или цианогрупа, п е 0,1 или 2; или група с формула (47), или (48), или (49);
    и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, в които А означава група с обща формула (20а) или (23а), в които R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-12 въглеродни атома, • ·
    Rls R2, R3 u R4, независимо един om друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    R5 и R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа;
    В означава групата —(СН2)й-С—
    О в която т е 2 или 3;
    С означава пролилова група или група с обща формула (38) или (41), където п е 1 или 2;
    D означава ковалентна химична връзка;
    L означава пиролидинова или тиазолидинова група и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
  4. 4. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече съединения с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенции 1 и 2 и/или техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити, самостоятелно или в комбинация с обичаен носител и/или добавки, приложим във фармацевтичната промишленост.
  5. 5. Метод за получаване на съединения с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенции 1 и 2 и/или техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери и техни соли, характеризиращ се с това, че рацемична или оптично активна карбоксилна киселина с обща формула (II) в която значенията на А и В са съгласно даденото в претенции 1 и 2, се превръща в киселинен халид, или в активен естер, или в смесен киселинен анхидрид, или в карбодиимид и полученото съединение се подлага на взаимодействие с рацемично или оптически активно съединение или с негова сол с обща формула (III), в която значенията на С, D и L са съгласно даденото в претенции 1, и полученото съединение с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенции 1 и 2, евентуално се разделя на неговите оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери или тавтомери или се образува сол на
    11 съединенията с обща формула (I), или съединенията с обща формула (I) се освобождават от техните соли.
  6. 6. Използване на съединенията с обща формула (I), дефинирани в претенции 1 и 2, за инхибиране на ензима пролилендопептидаза при бозайници, в това число хора.
  7. 7. Съединения с обща формула (I), в които А означава една от групите, притежаващи обща формула (1), (2), (2а), (3), (За), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11а), (lib), (12), (12а), (13), (13а), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25а), (26), (27), (28), (28а), (29), (30), (31), (32), (32а), (33), (34), (35), (36) - където
    R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-10 въглеродни атома;
    Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    R5 u R6, независимо един om друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
    п е нула, 1, 2 или 3;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом, аминогрупа; или
    А означава групата R’ - Y - N = или групата
    R,
    R'-Y-N— където R’ означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома, аралкилова група със 7-10 въглеродни атома, дифенилметилова група, алкоксигрупа, арилалкилоксигрупа със 7-10 въглеродни атома, или фенилова, или фенокси- или фенилалкилова група, съдържаща 7-10 въглеродни атома или фенилалкилоксигрупа, съдържаща 7-10 въглеродни атома, евентуално заместена с халогенни атоми или алкилови групи с 1-4 въглеродни атома или нитрогрупи; Y означава химична връзка или оксо-, сулфонилова или сулфинилова група, R9 означава водороден атом или алкилова група с 1-4 въглеродни атома; при условие че в случая с формули (20) и (33) X не може да означава СН2-група, NH-група, кислороден атом или серен атом и че в случая с формули (30) и (31) X не може да означава СН2-група, кислороден атом или серен атом или аминогрупа;
    В означава групата —(СН2)й-С—
    О в която т е цяло число със стойност от 1 до 21; или групата —О—(СН2)р-С—
    О в която р е цяло число със стойност от 1 до 3; или групата в която R9, R10, Rh, Ri2, R13 и Ri4, независимо един от друг, означават водород, алкилова или алкоксигрупа с 1-6 въглеродни атома, халоген, аминогрупа, евентуално заместена с една или две алкилови групи с 1-6 въглеродни атома; или фенил, фенокси, арилалкилова група със 7-12 въглеродни атома или арилалкокси със 7-12 въглеродни атома, всяка от които евентуално съдържа 1, 2 или 3 еднакви или различни заместителя, идентични с Rb R2, R3 или R4; или два от R9, R10, Rn, R12, Ri3 u R14 заедно означават оксо- или епоксигрупа, или допълнителна химична връзка, или четири от тях заедно означават две допълнителни химични връзки, а останалите групи представляват водородни атоми; или
    R9, R10, Rn, R12, R13 u R14, взети заедно c веригата въглеродни атоми, означават наситен или ненаситен хомоцикъл, съдържащ 3-8 въглеродни атома, или наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ 2-7 въглеродни атома и азотен, или серен, или кислороден атом, към който евентуално е кондензиран ароматен пръстен с 6-10 въглеродни атома; и w е нула или 1;
    ·♦ ··· ·
    C означава пролилова група или една от групите с формула (37) или (38), (39), (40) или (41), където п е нула, 1 или 2, Hlg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом;
    R5 или R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R16 означава алкоксигрупа с 1-4 въглеродни атома, или групата -NH-CH2-CN, или групата -NH-CH2-CO2R7, в която R7 е дефиниран както по-горе; или
    D или L структурна единица; или една от групите с формула (42), или (43), в които пунктираната линия означава евентуално наличие на химическа връзка, или група с формула (44), в която R15 означава водороден атом, алкилова група с 1-6 въглеродни атома, фенилова или нафтилова група; или група с формула (45), в която Z означава NH- група, кислороден атом или серен атом;
    D означава ковалентна химична връзка, или пролилова, или тиопролилова група, или една от групите с формула (37), или (38), (39), (40), или (41);
    L означава пиролидинова, или 2-цианопиролидинова, тиазолидинова, или 2-цианотиазолидинова група, или пиперидинова група, евентуално заместена с един халогенен атом или двойно заместена с два халогенни атома; или група с формула (46), в която R17 означава водороден атом или цианогрупа, п е 0,1 или 2; или група с формула (47) или (48);
    ·· ··· · и техни отлични, цис- транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  8. 8. Съединения съгласно претенция 7, в които
    А означава група с обща формула (I), или (9), или (11а), или (lib), или (13) или (22), в които R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-10 въглеродни атома;
    Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    R5 и R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    ·· ····
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
    п е нула, 1, 2 или 3;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа; или
    В означава групата —(СН2)й-Со в която т е 2 или 3;
    С означава пролилова група или група с формула (38) или (41), където п е нула, 1 или 2;
    D означава ковалентна химична връзка;
    L означава пиролидинова група и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  9. 9. Съединения съгласно претенция 7, в които
    А означава група с обща формула (I), или (4), или (9), или (11а), или (lib), в които R означава водороден атом, алкилова група с 1-4 въглеродни атома или арилова или аралкилова група с 6-10 въглеродни атома;
    Rb R2, R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, правоверижна или разклоненоверижна алкилова, или алкенилова, или алкинилова, или алкокси-, или алкенилокси-, или алкинилоксигрупа, съдържаща 1-6 въглеродни атома, нитрогрупа, аминогрупа, моноалкиламино- или моноациламиногрупа с 1-12 въглеродни атома, диалкиламино- или диациламиногрупа с 2-24 въглеродни атома, където ациловата група е алкилов, аралкилов, циклоалкилов или арилов тип, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група, естерифицирана карбоксилна група с 2-7 въглеродни атома, хидроксиалкилова група с 1-6 въглеродни атома, ацилова група с 1-7 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1-7 въглеродни атома, фенилова или бензилова група, анилинова група, бензоилова група, феноксигрупа, бензилоксигрупа, изоцианатна група, изотиоцианатна група, алкилтиогрупа с 1-6 въглеродни атома, сулфамино- или сулфамоилова група, тиоцианатна или цианатна група;
    R5 и R6, независимо един от друг, означават водороден атом, хидроксилна група, фенилова група или алкилова група с 1-4 въглеродни атома или R5 и R6 заедно означават оксогрупа;
    R7 означава алкилова група с 1-6 въглеродни атома;
    R8 означава водороден атом, или алкилова група с 1-6 въглеродни атома, или аралкилова група със 7-10 въглеродни атома;
    пунктираната линия означава евентуална химична връзка;
    п е нула, 1, 2 или 3;
    X означава СН2-група, NH-група, въглероден атом, водороден атом, кислороден атом или аминогрупа; или
    В означава групата —(СН2)й-С— о
    в която т е 2 или 3;
    С означава пролилова група или група с формула (38) или (41), където п е нула, 1 или 2;
    D означава ковалентна химична връзка;
    • ·
    L означава пиролидинова или тиазолидинова група и техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити.
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  10. 10. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече съединения с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенция 7 и/или техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери, соли, пролекарствени средства и човешки и бозайникови метаболити, самостоятелно или в комбинация с обичаен носител и/или добавки, приложим във фармацевтичната промишленост. (Приоритет: 17 Август 1995)
  11. 11. Метод за получаване на съединения с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенция 7 и/или техни оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери, тавтомери и техни соли, характеризиращ се с това, че рацемична или оптично активна карбоксилна киселина с обща формула (II), в която значенията на А и В са съгласно даденото в претенция 7, се превръща в киселинен халид, или в активен естер, или в смесен киселинен анхидрид, или в карбодиимид и полученото съединение се подлага на взаимодействие с рацемично или оптически активно съединение или с негова сол с обща формула (III), в която значенията на С, D и L са съгласно даденото в претенция 7, и полученото съединение с обща формула (I), в която значенията на А, В, С, D и L са съгласно даденото в претенция 7, евентуално се разделя на неговите оптични, цис-транс, геометрични изомери, епимери или тавтомери или се образува сол на съединенията с обща формула (I), или съединенията с обща формула (I) се освобождават от техните соли.
    • · • · (Приоритет: 17 Август 1995)
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че се използва киселинна присъединителна сол на съединение с обща формула (III).
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  13. 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че излизайки от съединение с обща формула (II) и пивалоилхлорид, се получава реакционноспособен смесен анхидрид. (Приоритет: 17 Август 1995)
  14. 14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че реакцията се извършва в органичен разтворител. (Приоритет: 17 Август 1995)
  15. 15. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че реакцията се извършва при температура между -25°С и температурата на кипене на реакционната смес.
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  16. 16. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че реакцията се извършва в присъствието на киселинно свързващо средство.
    (Приоритет: 17 Август 1995)
  17. 17. Използване на съединенията с обща формула (I), дефинирано в претенция 6, за инхибиране на ензима пролилендопептидаза при бозайници, в това число хора. (Приоритет: 17 Август 1995)
  18. 18. Съединения съгласно претенция 1 или претенция 7, главно според описаното по-горе.
BG102323A 1995-08-17 1998-03-12 Инхибитори на пролилендопептидазата BG102323A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9502426A HUT76640A (en) 1995-08-17 1995-08-17 Compounds of pharmaceutical activity cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
PCT/HU1996/000041 WO1997007116A1 (en) 1995-08-17 1996-07-26 Prolylendopeptidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG102323A true BG102323A (bg) 1998-12-30

Family

ID=10987143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102323A BG102323A (bg) 1995-08-17 1998-03-12 Инхибитори на пролилендопептидазата

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6191161B1 (bg)
EP (1) EP0861246B1 (bg)
JP (1) JPH11514970A (bg)
KR (1) KR19990037669A (bg)
CN (1) CN1092193C (bg)
AR (1) AR009225A1 (bg)
AT (1) ATE252096T1 (bg)
AU (1) AU725429B2 (bg)
BG (1) BG102323A (bg)
BR (1) BR9610075A (bg)
CA (1) CA2235677A1 (bg)
CZ (1) CZ45798A3 (bg)
DE (1) DE69630391T2 (bg)
EA (1) EA001399B1 (bg)
EE (1) EE9800044A (bg)
HR (1) HRP960375B1 (bg)
HU (1) HUT76640A (bg)
IL (1) IL123268A0 (bg)
IS (1) IS4668A (bg)
MX (1) MX9801190A (bg)
NO (1) NO980643L (bg)
NZ (1) NZ313751A (bg)
PL (1) PL325013A1 (bg)
SK (1) SK18998A3 (bg)
TR (1) TR199800243T1 (bg)
TW (1) TW486476B (bg)
WO (1) WO1997007116A1 (bg)
YU (1) YU47096A (bg)
ZA (1) ZA966554B (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9700442A1 (hu) * 1997-02-14 1999-09-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Gyűrűs amidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
WO1999050254A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
HUP0101484A3 (en) 1998-03-31 2003-02-28 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors and medicaments containing them
US8642051B2 (en) 2000-03-21 2014-02-04 Suzanne Jaffe Stillman Method of hydration; infusion packet system(s), support member(s), delivery system(s), and method(s); with business model(s) and Method(s)
WO2005019188A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
ATE549024T1 (de) * 2003-09-23 2012-03-15 Merck Sharp & Dohme Chinazolin-kaliumkanalhemmer
EP1824846A2 (en) 2003-11-03 2007-08-29 Probiodrug AG Novel compounds for the treatment of neurological disorders
US7553861B2 (en) * 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP2730571A1 (en) * 2012-11-12 2014-05-14 Universitat De Barcelona 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives
US9392814B2 (en) 2014-06-06 2016-07-19 Nicholas J. Singer Delivery system for drinks
USD773313S1 (en) 2015-06-23 2016-12-06 Nicholas J. Singer Package
JOP20170113B1 (ar) * 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA2004028C (en) * 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
EP0468469A2 (en) * 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ313751A (en) 2000-01-28
ATE252096T1 (de) 2003-11-15
BR9610075A (pt) 1999-03-02
HUT76640A (en) 1997-10-28
IL123268A0 (en) 1998-09-24
DE69630391D1 (de) 2003-11-20
CA2235677A1 (en) 1997-02-27
WO1997007116A1 (en) 1997-02-27
MX9801190A (es) 1998-04-30
EA199800200A1 (ru) 1998-10-29
CN1092193C (zh) 2002-10-09
SK18998A3 (en) 1998-07-08
EA001399B1 (ru) 2001-02-26
NO980643L (no) 1998-04-07
HRP960375B1 (en) 2003-06-30
HU9502426D0 (en) 1995-10-30
US6191161B1 (en) 2001-02-20
HRP960375A2 (en) 1998-02-28
CN1196728A (zh) 1998-10-21
EP0861246A1 (en) 1998-09-02
JPH11514970A (ja) 1999-12-21
IS4668A (is) 1998-02-16
ZA966554B (en) 1997-02-24
NO980643D0 (no) 1998-02-16
TW486476B (en) 2002-05-11
TR199800243T1 (xx) 1998-06-22
DE69630391T2 (de) 2004-06-24
AR009225A1 (es) 2000-04-12
CZ45798A3 (cs) 1998-07-15
PL325013A1 (en) 1998-07-06
EP0861246B1 (en) 2003-10-15
AU725429B2 (en) 2000-10-12
EE9800044A (et) 1998-08-17
YU47096A (sh) 1998-12-23
KR19990037669A (ko) 1999-05-25
AU6627996A (en) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0515240B1 (fr) Composés N-(aminoalkyl)pipéridine et leurs énantiomères comme antagonistes des récepteurs des neurokinines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2555216C (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0526348B1 (fr) Dérivés d&#39;indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0687251B1 (fr) Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
JP5424256B2 (ja) アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての用途
AU711755B2 (en) N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
BG102323A (bg) Инхибитори на пролилендопептидазата
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
EP0618193B1 (fr) Dérivés bicycliques azotés, en tant qu&#39;inhibiteurs de prolyl-endopeptidase
WO2000023420A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatique, procede de preparation de ces derives et agents les contenant
MXPA98001190A (en) Inhibitors of prolil endopeptid
CN117440948A (zh) 酰胺类化合物及其用途
CN112384503A (zh) 乳酸增强化合物及其用途
US5025033A (en) Alkylene diamines
KR102680403B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20090033583A (ko) 글라이신 아릴 아마이드를 포함하는 신규한베타-세크리타제 저해용 화합물
MXPA06013783A (es) Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa.
CN116283990B (zh) 取代吡咯烷酮类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂方面的应用
CZ280931B6 (cs) Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JP5665537B2 (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
JPH0987237A (ja) 芳香族誘導体
WO1998035960A1 (en) Prolylendopeptidase inhibitors
WO2006051374A2 (en) Arylpiperazines useful as adrenergic receptor antagonists