CZ280931B6 - Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům - Google Patents

Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům Download PDF

Info

Publication number
CZ280931B6
CZ280931B6 CZ95525A CZ52595A CZ280931B6 CZ 280931 B6 CZ280931 B6 CZ 280931B6 CZ 95525 A CZ95525 A CZ 95525A CZ 52595 A CZ52595 A CZ 52595A CZ 280931 B6 CZ280931 B6 CZ 280931B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chlorine
pharmaceutical composition
hydrogen
fluorine
atom
Prior art date
Application number
CZ95525A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ52595A3 (en
Inventor
Atsusuke Terada
Yoshio Iizuka
Kazuyuki Wachi
Kenji Fujibayashi
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ52595A3 publication Critical patent/CZ52595A3/cs
Publication of CZ280931B6 publication Critical patent/CZ280931B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená atom vodíku nebo halogenu, R.sup.2.n. znamená atom halogenu, R.sup.3.n. znamená pyrrolidinovou nebo piperidiniovou skupinu, Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a n znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto látky mají velmi dobrou analgetickou účinnost a je možno je užít jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích s analgetickým účinkem a s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům, tyto prostředky rovněž tvoří součást řešení. ŕ

Description

(57) Anotace:
Opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo halogenu, R2 znamená atom halogenu, R3 znamená pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a n znamená celé číslo 1 nebo 2. Jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto látky mají velmi dobrou analgetickou účinnost a je možno Je užít jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích s analgetickým účinkem a s agonlstickým účinkem vzhledem ke k-receptorům, tyto prostředky také tvoří součást řešení.
(I)
Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům
Oblast techniky
Vynález se týká opticky aktivních karboxamidových derivátů s vysokým analgetickým účinkem a nízkou toxicitou a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin. Vynález se také týká farmaceutického prostředku s analgetickým účinkem s obsahem těchto látek a prostředků s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům.
Dosavadní stav techniky
V centrálním nervovém systému je možno rozlišit tři typy receptorů, μ-, k- a delta-receptory, které se účastní vzniku analgetického účinku. Uvádí se, že látky s agonistickým účinkem s afinitou pro k-receptory mají zvláště silný analgetický účinek a nemají takové nežádoucí vedlejší účinky jako je návyk, vznik tolerance, nepříznivý vliv na dýchací ústrojí, inhibice hladkých svalů a podobně tak, jak je tyto vedlejší účinky možno pozorovat u látek s agonistickým účinkem na μ-receptorech, jako je morfin a podobně, je zřejmé, že by bylo vhodné nalézt látky s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům, které by měly pouze malé množství vedlejších účinků.
V poslední době byla syntetizována celá řada heterocyklických sloučenin a byly zkoumány jejich farmakologické účinky. Výsledkem těchto snah byla příprava karboxamidových derivátů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí s vysokou analgetickou účinností, tyto látky byly popsány ve zveřejněné japonské patentové přihlášce JP Kokai Hei 3-163068 (Hei 3. červenec 15).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že opticky aktivní karboxamidové deriváty se specifickou stereochemickou konfigurací ze shora uvedené patentové přihlášky mají o mnoho vyšší analgetickou účinnost jako látky, agonistické vzhledem ke k-receptorům ve srovnání s racemáty a s ostatními stereoisomery, mají také menší množství vedlejších účinků a jsou velmi vhodné pro použití jako analgetické látky.
Podstatu vynálezu tvoří opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce I
R(I)
-1CZ 280931 B6 kde
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R2 znamená atom halogenu,
R3 znamená pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu,
Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a n znamená celé číslo 1 nebo 2.
Prostředek s analgetickým účinkem nebo prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům podle vynálezu obsahuje jako svou účinnou složku shora uvedené karboxamidové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
Atom halogenu, uváděny ve významu R a R* zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou fluoru nebo chloru, zvláště výhodný je atom chloru.
Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I je v případě potřeby možno běžným způsobem převádět na soli, přijatelné z farmakologického hlediska.
Jako příklady takových solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová nebo fosforečná a soli s organickými kyseli-
námi, jako sulfonová, jantarová, je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzenp-toluensulfonová, šťavelová, fumarová, maleinová, mandlová, citrónová nebo vinná, zvláště výhodnými
solemi jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou, fumarovou nebo jantarovou.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
1) R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,
2) R2 znamená atom fluoru nebo chloru,
3) R3 znamená pyrrolidinovou skupinu,
4) Y znamená methylenovou skupinu a
5) n = 1.
Ještě výhodnější skupinou sloučenin obecného
ty látky , v nichž
6) R1 znamená atom vodíku nebo chloru a
7) R2 znamená atom chloru.
vzorce I jsou
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
8) R1 znamená atom chloru.
Výhodnými specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny č. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 17, 19, 33, 41, 42, 43, 44, 57, 59, tato čísla odpovídají číslování v tabulce 3 tak, jak bude dále uvedeno.
-2CZ 280931 B6
Velmi výhodnými specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
sloučenina č. 1: (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl) -4-/(1S)-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin,
sloučenina č. 3: (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)- -3-OXO-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin,
sloučenina č. 4: (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4-(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolin,
sloučenina č. 6: (3R)-3-(l-piperidinylmethyl)-4-/(1S)— -6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftoyl/thiomorfolin,
sloučenina č. 8: (3R)-3-(l-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4-(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolin a
sloučenina č. 43 : (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5-chlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin.
Karboxamidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu je snadno možno připravit následujícím způsobem:
Postup A:
stuDeň
-3CZ 280931 B6
Ve shora uvedených vzorcích mají symboly R1, R2, R3, Y a n shora uvedený význam.
Postup A popisuje způsob pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Stupeň Al je reakce, při níž je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III v inertním rozpouštědle a vzniklá isomerní směs se rozdělí.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III se provádí například s použitím halogenidu kyseliny, směsného anhydridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo může jít o kondenzační postup.
V případě použití halogenidu kyseliny se reakce provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do styku s halogenačním činidlem, například thionylchloridem, chloridem fosforečným a podobně za vzniku halogenidu kyseliny, který se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze.
Použitými bázemi jsou například organické aminy, jako triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin a l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en, DBU, dále hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný a hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, výhodné jsou organické aminy.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého inertního rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce. Z těchto rozpouštědel je možno uvést například uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, například aceton, amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné a také sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, výhodné jsou halogenované uhlovodíky nebo ethery.
Reakční teplota závisí na povaze výchozích sloučenin obecného vzorce II a III a také na povaze rozpouštědla, avšak teplota pro reakci sloučeniny obecného vzorce II s halogenačním činidlem a také teplota pro reakci halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce III se obvykle pohybuje v rozmezí -20 až 150 °C, přičemž pro reakci sloučeniny obecného vzorce II s halogenačním činidlem je výhodná teplota místnosti a pro reakci halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce III je výhodná teplota v rozmezí 0 až 100 °C.
Doba reakce se mění v závislosti na reakční teplotě a na ostatních podmínkách, obvykle se pohybuje v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
-4CZ 280931 B6
Postup s použitím směsného anhydridu kyseliny se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s alkylhalogenmravenčanem o 1 až 4 atomech uhlíku, například ethylchlormravenčanu nebo isobutylchlormravenčanu za vzniku směsného anhydridu kyseliny, který se potom uvede se sloučeninou obecného vzorce III.
Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s alkylhalogenuhličitanem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou se postup provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Použitá báze a použité inertní rozpouštědlo jsou obdobné jako při provádění postupu s použitím halogenidu kyseliny. Teplota, při níž se reakce provádí, závisí na povaze výchozích látek obecného vzorce II a na povaze použitého rozpouštědla, avšak obvykle se teplota pohybuje v rozmezí -20 až 50, s výhodou 0 až 30 °C. Doba reakce se mění v závislosti na reakční teplotě a na ostatních podmínkách reakce, avšak obvykle se pohybuje v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III se směsným anhydridem kyseliny se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze. Báze a inertní rozpouštědla jsou obdobné jako při použití halogenidu kyseliny.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí látky obecného vzorce III a také na povaze použitého rozpouštědla, avšak obvykle reakce dobře probíhá při teplotě -20 až 100 C, s výhodou 0 °C až teplota místnosti. Doba reakce se mění v závislosti na reakční teplotě a na ostatních podmínkách, avšak obvykle se pohybuje v rozmezí 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
Uvedený postup se s výhodou provádí při použití sloučeniny obecného vzorce II, sloučeniny obecného vzorce III a alkylhalogenuhličitanu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části bez izolace směsného anhydridu kyseliny.
Postup s použitím aktivovaného esteru se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce s účinným esterifikačním činidlem, jako jsou N-hydroxysloučeniny, například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol a podobně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu a podobně, je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce s účinným esterifikačním činidlem, například dialkylkyanofosfonátem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, například s diethylkyanofosfonátem, nebo s diarylfosforylazidem, jako difenylfosforylazidem nebo s dinaftylfosforylazidem a podobně za vzniku aktivovaného esteru a potom se tento meziprodukt uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III.
Reakce pro přípravu aktivovaného esteru se s výhodou provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Inertní rozpouštědlo, použití pro tuto reakci je podobné jako v případě použití halogenidu kyseliny.
-5CZ 280931 B6
Reakčni teplota závisí na povaze výchozích sloučenin obecných vzorců II a III a také na povaze použitého rozpouštědla, avšak v případě použití aktivní esterifikační reakce se teplota pohybuje obvykle v rozmezí -20 až 50, s výhodou -10 až 30 °C. Reakčni teplota pro reakci aktivovaného esteru se sloučeninou obecného vzorce III, je -20 až 50, s výhodou 0 až 30 ’C. Reakčni doba pro oba typy reakcí se mění v závislosti na reakčni teplotě a na ostatních podmínkách reakce, avšak reakčni doba pro oba typy reakcí je obvykle 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
Tento postup se obvykle provádí při použití sloučeniny obecného vzorce II, sloučeniny obecného vzorce III a účinného esterifikačního činidla bez izolace aktivovaného esteru.
Kondenzační postup se provádí tak, že se nechá přímo reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, trifenylfosfin-2,2'-dipyridinyldisulfidu a podobně. Tato reakce se provádí podobným způsobem jako shora uvedená reakce s použitím aktivovaného esteru.
Po ukončení reakce je možno požadované látky v každém stupni z reakčni směsi izolovat běžným způsobem. Je například možno vysrážené krystalky odfiltrovat nebo se postupuje tak, že se k reakčni směsi přidá voda, vzniklá směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například ethylacetátem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se z extraktu oddestiluje. Produkt je v případě potřeby možno dále čistit běžným způsobem, například překrystalováním, chromatografií na sloupci a podobně.
V případě, že vznikne směs isomerů, je možno tyto látky oddělit běžnými postupy pro dělení opticky aktivních látek. Je například možno tyto isomery oddělit chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu v poměru 50 až 100 : 1 jako mobilní fáze.
Požadovanou sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit také tak, že se uvede do reakce opticky aktivní sloučenina obecného vzorce Ha, získaná rozdělením optických isomerů sloučeniny vzorce II, se sloučeninou vzorce III
Dělení optických isomerů sloučeniny obecného vzorce II je možno uskutečnit běžným způsobem. Je například možno postupovat tak, že se jako dělicí činidlo užije brucin a překrystalování se provádí ze směsi etheru, například ethyletheru nebo isopropyletheru, s výhodou isopropyletheru a ketonu, s výhodou acetonu.
-6CZ 280931 B6
Reakci sloučeniny obecného vzorce Ha se sloučeninou obecného vzorce III je možno uskutečnit obdobným způsobem jako shora popsanou reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III. S výhodou se při tomto postupu užije směsného anhydridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo se použije kondenzační postup.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, použité v průběh” postupu A, jsou známé látky nebo jde o sloučeniny, které je možno snadno připravit známými způsoby, například podle japonského patentového spisu Kokai č. Hei 2-149560.
Farmakologická účinnost
Sloučeniny obecného vzorce I mají vysokou analgetickou účinnost, jak bude dále prokázáno a nemají typické nežádoucí účinky, například vznik návyku, vznik tolerance, depresi dýchacího ústrojí a zpomalení činnosti hladkých svalů. Z uvedených důvodů je možno tyto látky použít jako analgetické sloučeniny.
Farmakologický příklad 1
Křeče, vyvolané u myší po podkožním podání p-fenylchinonu
Uvedená zkouška byla provedena způsobem podle publikace Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729, 1957, aby bylo možno prokázat analgetickou účinnost sloučenin.
Myší samci kmene ddy (Japonsko, SLC) s hmotností 20 g, byli chováni na lačno 16 hodin přede dnem pokusu a byli rozděleni do skupin po 5 až 10 myších.
Rozpuštěná zkoumaná látka ve fyziologickém roztoku chloridu sodného byla podávána podkožní injekcí. Po 15 minutách bylo myším intraperitoneálně podáno 0,1 ml roztoku p-fenylchinonu s koncentrací 0,03 %. V průběhu 5 až 10 minut byl potom pozorován a počítán u každé myši počet vzniklých křečí. Bylo předpokládáno, že u těch myší, u nichž došlo k polovině nebo nižšímu počtu křečí, než by odpovídalo počtu, pozorovanému u kontrolních myší, jimž byl místo účinné látky podán pouze fyziologický roztok chloridu sodného, došlo k analgetickému účinku po podání zkoumané látky. Pro každou podanou dávku byl vypočítán poměr počtu zvířat, u nichž se projevil analgetický účinek k počtu použitých zvířat a probitovou metodou byla vypočítána hodnota ED50 (dávka, účinná u 50 % zvířat).
Farmakologický příklad 2
Zkouška na afinitu k receptorům
1) příprava preparátu s obsahem mozkových membrán
Postup byl prováděn způsobem podle publikace Pasuternak a další, Mol. Pharmacol., 11, 340, 1975. Celý mozek morčecích samců kmene Hertley (Japonsko, SLC) s hmotností 400 až 700 g, bez mozečků byl homogenizován ve 30 dílech ledem chlazeného 50 mM
-7CZ 280931 B6 trispufru o pH 7,4 při použití zařízení Polytron a potom byl materiál 15 minut odstředěn při 49 000 g. Vzniklá usazenina byla znovu uvedena do suspenze ve stejném typu pufru. Suspenze byla 30 minut inkubována při teplotě 37’C a potom byla odstředěna za stejných podmínek jako shora. Získaná usazenina byla uvedena do suspenze ve 30 dílech pufru a uchovávána při teplotě -80 °C. Tento surový preparát je nutno nechat před použitím roztát, homogenizovat při použití homogenizátoru Downsova typu a potom ředit na konečnou koncentraci bílkoviny 0,5 mg/ml.
2) Vazba na k-receptor
Zkouška na vazbu na receptory byla uskutečněna způsobem podle publikace Magnan a další, Arch. Pharmacol., 319, 197, 1982. Jako vazná látka bylo užito 0,6 nM ethylketocyklazocinu, značeného triciem. Vazba této látky na preparát buněčných membrán byla sledována za podmínek při nichž μ- a delta-receptory byly nasyceny pomocí 100 nM DAGO (D-Ala2, MePhe4, Gly-oL5-enkefalin) a 10 nM DADLE, (D-Ala2, D-Leu5-enkefalin). Preparát mozkových membrán, značené a neznačené vazné látky a zkoumaná látka, byly inkubovány v jednom ml roztoku tris pufru 45 minut při teplotě 25 'C. Potom bylo ke směsi přidáno 5 ml pufru, předem zchlazeného ledem, směs byla zfiltrována za sníženého tlaku přes filtrační papír Whatmann GF/B a dvakrát promyta. Značená vazná látka, vázaná na filtrační papír, byla přidána spolu s emulgovanou scintilační kapalinou ACS-11, směs byla ponechána přes noc a potom byl výsledek měřen kapalinovým scintilačním počítačem. Afinita zkoumané látky k receptoru byla vypočítána z koncentrace, která způsobí 50% inhibici vazby značené vazné látky a uvádí se jako IC50 v nM.
3) Vazba na μ-receptor
Tato zkouška byla prováděna podle shora uvedené publikace Magnana a dalších. Při použití 1 nM DAGO, značeného triciem jako vazné látky, byla zkouška prováděna obdobně jako zkouška na vazbu na k-receptor. Také afinita zkoumané látky na receptor se vyjádří stejným způsobem jako shora.
Výsledky, získané ve farmakologických příkladech 1 a 2, jsou shrnuty v následující tabulce:
-8CZ 280931 B6
Tabulka 1
sloučenina analgetický účinek vazba na receptory (IC50, nM)
(ED50' křeče po μg/kg sc) fenylchinonu
k μ
slouč. z příkladu 1
(3R, 1S) 1,3 0,44 300
tatáž látka
(3S, IR) 10 900 21 000 12 000
tatáž látka
(3R, IR) 23 900 3 500 32 000
tatáž látka
(3S, 1S) 7 800 920 15 000
slouč. z příkladu 2 0,6 0,46 330
slouč. z příkladu 3 13,0 1,70 1 800
Sloučenina A)x 490 9,92 636
morf inhydrochlorid 480 552 5,1
x Sloučenina A: trans-N-/2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl/-N-methyl-2-( 3,4-dichlorfenyl)acetamid
Farmakologický příklad 3
Účinek na křeče, vyvolané p-fenylchinonem u myší (perorální podání)
Zkouška byla prováděna způsobem podle publikace Siegmund a další, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729, 1957. Myší samci kmene ddy (Japonsko, SLC) s hmotností 20 g byli chováni na lačno 16 hodin přede dnem pokusu a rozděleni na skupiny po 5 až 10 myších.
Zkoumaná látka byla rozpuštěna ve 0,5% roztoku tragakanthu a potom byla podána perorálně. Po 15 minutách po podání bylo každé myši vstřiknuto množství 0,1 ml, 0,03% roztoku p-fenylchinonu intraperitoneálné. V průběhu 5 až 10 minut po tomto injekčním podání byl jednotlivě u každé myši stanoven počet křečí, vzniklých jako odpovědí na podání p-fenylchinonu. V případě těch myší, u nichž došlo pouze k jedné polovině nebo k menšímu počtu křečí ve srovnání s průměrným počtem křečí, které byly pozorovány u kontrolních myší, jimž byl injekčně podán pouze fyziologický roztok chloridu sodného, byl předpokládán analgetický účinek
-9CZ 280931 B6 podané zkoumané látky. Potom byl pro každou dávku vypočítán poměr myší, u nichž došlo k analgetickému účinku k počtu použitých myší a probitovou metodou byla vypočítána hodnota ED50 (dávka, účinná u 50 % pokusných zvířat).
Výsledky, získané uvedeným způsobem jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina analgetický účinek na křeče po fenylchinonu, ED50, mg/kg
sloučenina z příkladu 1 0,011
racemát sloučeniny z příkladu 1 0,18
sloučenina z příkladu 2 0,031
racemát sloučeniny z příkladu 2 0,79
sloučenina z příkladu 3 0,29
racemát sloučeniny z příkladu 3 1,22
Využití sloučenin podle vynálezu
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I užívají jako analgetické látky, je možno tyto sloučeniny nebo jejich směsi zpracovat spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly a dalšími pomocnými látkami na farmaceutické prostředky, vhodné pro perorálni podání, ale i nitrožilní, nitrosvalové podání a podobně ve formě prášků, granulátů, tablet, kapslí, sirupů, injekčních prostředků, čípků, mazání, krémů, náplastí a podobné. Dávka účinné látky závisí na příznacích onemocnění a na způsobu podání, avšak obecně se denní dávka obvykle pohybuje v rozmezí 0,001 až 100 mg, zvláště 0,01 až 10 mg v případě perorálního podání, v případě nitrožilního nebo nitrosvalového podání se užije denní dávka 0,001 až 10, s výhodou 0,002 až 5 mg, tuto dávku je možno podat najednou nebo rozděleně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady a referenčními příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolinhydrichlorid
-10CZ 280931 B6
Roztok 2,74 g chloridu kyseliny l-(5,6-dichlorindan)karboxylové ve 30 ml dichlormethanu se po kapkách přidá k roztoku 1,96 g (R)-3-(l-pyrrolidinyl)methylthiomorfolinu a 1,67 ml triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu při teplotě -10 “C v proudu dusíku. Výsledná směs se míchá 20 minut při téže teplotě a potom jeden a půl hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 50 : 1 jako mobilní fáze, čímž se získá 1,52 g výsledné látky ve formě volné báze při použití méně polární frakce. Tento produkt se přidá k roztoku, který obsahuje přebytek chlorovodíku v dioxanu a roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá 1,55 g výsledného produktu s teplotou tání 245 až 248 °C.
/alfa/D 25 +2,0° (c = 1,0 methanol).
Analýza pro C20H25C13N2OS vypočteno C 52,36, H 5,78, Cl 24,40, N 6,43, S 7,36 % nalezeno C 52,40, H 5,79, Cl 24,33, N 6,39, S 7,18 %.
Z polárnějších frakcí po chromatografii na shora uvedeném sloupci se získá 1,09 g (R,R)-optického isomeru výsledného produktu ve volné formě. Na tento produkt se působí chlorovodíkem stejným způsobem jako shora, čímž se získá 1,12 g uvedeného optického isomeru výsledné látky s teplotou tání 230 až 232 C.
/alfa/D 25 - 125,4° (c = 1,0, methanol).
Analýza pro C20H25C13N2OS vypočteno C 52,36, H 5,78, Cl 24,40, N 6,43, S 7,36 % nalezeno C 52,39, H 5,73, Cl 24,18, N 6,42, S 7,54 %.
Příklad 2 (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolinhydrochlorid
Provádí se obdobná reakce jako v příkladu 1 při použití 1,0 g (3R)-3-(1-pyrrolidinyl)methylthiomorfolinu, 2,0 ml triethylaminu a 3,0 g 3-oxo-5,6-dichlorindankarboxylové kyseliny ve formě jejího chloridu a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 100 : 1 jako mobilní fáze, čímž se získá 0,82 g výsledného produktu ve volné formě z méně polárních frakcí. Tento produkt se zpracovává působením chlorovodíku stejně jako obdobný produkt v příkladu 1, čímž se získá 0,85 g produktu s teplotou tání 257 až 261 °C.
/alfa/D 25 + 26,8° (c = 2,0, methanol).
-11CZ 280931 B6
Analýza pro ci9H23C^3N2°2S vypočteno C 50,73, H 5,15, Cl 23,64, N 6,23, S 7,13 % nalezeno C 50,48, H 5,20, Cl 23,49, N 6,16, S 7,09 %.
Z polárnějších frakcí ze shora uvedeného chromatografického sloupce se získá 0,99 g (R,R)-optického isomeru výsledné látky ve formě volné báze. Také na tento produkt se působí chlorovodíkem obdobným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získá 1,00 g optického isomeru výsledné látky s teplotou tání 247 až 249 ’C.
/alfa/D 25 - 107,2’ (c = 2, 0, methanol).
Analýza pro C19H23 C13N2O2S
vypočteno C 50,73, H 5,15, Cl 23,64, N 6,23, S 7,13 %
nalezeno C 50,69, H 5,33, Cl 23,54, N 6,17, S 7,24 %
Příklad 3 (3R)-3-(1-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4(3H)-oxo-l,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolinhydrochiorid
Provádí se obdobný postup jako v příkladu při použití 2,0 g (R)-3-(l-piperidinylmethyl)thiomorfolinu, 1,7 ml triethylaminu a 3,1 g chloridu kyseliny l-(4-oxo-6,7-dichlortetralon)karboxylové a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 100 : 1 jako mobilní fáze, čímž se získá 1,6 g výsledného produktu ve formě volné báze z méně polárních frakcí. Tento produkt se zpracovává působením chlorovodíku stejným způsobem jako obdobný produkt z příkladu 1, čímž se získá 1,65 g uvedeného výsledného produktu s teplotou tání 225 až 258 “C.
/alfa/D 25 -87,3° (c = 1,0, methanol).
Analýza pro C22H27C^3N2°2S vypočteno C 52,78, H 5,70, Cl 22,26, N 5,86, S 6,71 % nalezeno C 52,58, H 5,76, Cl 22,15, N 5,76, S 6,94 %.
Z polárnějších frakcí ze shora uvedeného chromatografického sloupce se získá 1,1 g volné báze (R,R)-optického isomeru výsledné látky. Tento produkt se zpracovává působením chlorovodíku stejným způsobem jako obdobný produkt v příkladu 1, čímž se získá 1,05 g optického isomeru výsledné látky s teplotou tání 245 až 248 °C.
/alfa/D 25 -21,8’ (c = 1,0, methanol).
Analýza pro C22H27 C13N2°2S vypočteno C 52,78, H 5,70, Cl 22,26, N 5,86, S 6,71 % nalezeno C 52,49, H 5,88, Cl 22,11, N 5,65, S 6,67 %.
-12CZ 280931 B6
Příklad 4 (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin
9,0 ml triethylaminu se po kapkách přidá k roztoku 14,7 g kyseliny (S)-5,6-dichlorindankarboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě -25 až -20 C pod proudem dusíku a potom se ke směsi po kapkách přidá roztok 10,9 g (R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl )thiomorf olinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ještě 10 minut míchá a potom se po kapkách přidá roztok 10,5 g diethylkyanofosfonátu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 30 minut při téže teplotě a potom hodinu při teplotě 0 až 5 C. Potom se tetrahydrofuran oddestiluje, ke zbytku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 13,1 g výsledného produktu s teplotou tání 123 až 124 °C.
Analýza pro C19H24C12N2OS vypočteno C 57,14, H 6,06, N 7,01, Cl 17,75, S 8,03 % nalezeno C 57,28, H 6,09, N 7,04, Cl 17,78, S 8,30 %.
Obdobným způsobem jako v příkladech 1 až 4 je možno získat ještě další výhodné výsledné látky tak, jak jsou uvedeny v následující tabulce 3:
(Ia)
-13CZ 280931 B6
Tabulka 3
sloučenina č. R1’ — R2 ’ — R3 — Y — n
1 Cl Cl Pyr ch2 1
2 Cl Cl Pyr ch2 2
3 Cl Cl Pyr co 1
4 Cl Cl Pyr co 2
5 Cl Cl Pip ch2 1
6 Cl Cl Pip ch2 2
7 Cl Cl Pip co 1
8 Cl Cl Pip co 2
9 Cl F Pyr ch2 1
10 Cl F Pyr ch2 2
11 Cl F Pyr co 1
12 Cl F Pyr co 2
13 Cl F Pip ch2 1
14 Cl F Pip ch2 2
15 Cl F Pip CO 1
16 Cl F Pip co 2
17 Cl H Pyr ch2 1
18 Cl H Pyr ch2 2
19 Cl H Pyr co 1
20 Cl H Pyr co 2
21 Cl H Pip ch2 1
22 Cl H Pip CH2 2
23 Cl H Pip CO 1
24 Cl H Pip CO 2
25 Cl Br Pyr ch2 1
26 Cl Br Pyr ch2 2
27 Cl Br Pip ch2 1
| 28 Cl Br Pip ch2 2
29 Cl I Pyr ch2 1
30 Cl I Pyr ch2 2
31 Cl I Pip ch2 i
I I 1 I I I I
-14CZ 280931 B6
Pokračování tabulky 3
1 í |sloučenina č.| 1------------------F R1' i _________________L R2 ' I R3 I ----------------r Y 1 1 1 η |
1 32 I 1 Cl 1 1 i 1 1 1 píp 1 Γ ch2 i -----------------------------------------------1 2 I
1 33 I F | Cl 1 Pyr | ch2 1 1 1
1 34 I F | Cl 1 Pyr | ch2 I 2 I
1 35 | F | ci 1 Pyr | co | 1 1
1 36 | F | ci 1 Pyr | co | 2 I
1 37 | F | Cl 1 píp 1 ch2 i 1 1
1 38 | F | Cl 1 Pip 1 ch2 1 2 I
1 39 | F | Cl 1 píp 1 co | 1 1
1 40 | F | ci 1 Pip 1 co | 2 I
1 41 | H | ci 1 Pyr | ch2 i 1 1
1 42 | Η | ci 1 Pyr | ch2 1 2 I
1 43 | H | ci 1 Pyr | co | 1 1
1 44 | Η | ci 1 Pyr | co | 2 I
1 45 | Η | ci 1 Pip 1 ch2 i 1 1
1 46 I Η | Cl 1 Pip 1 ch2 i 2 I
1 47 I H ! Cl 1 Pip 1 co | 1 1
1 48 I Η | cl 1 Pip 1 co | 2 I
1 49 | Br | ci 1 Pyr | ch2 i 1 1
1 50 | Br | ci 1 Pyr | ch2 1 2 I
1 51 | Br | Cl 1 PÍP 1 ch2 1 1 1
1 52 | Br | Cl 1 PÍP 1 ch2 1 2 I
1 53 | I 1 ci 1 Pyr | ch2 1 1 1
1 54 | I 1 ci 1 Pyr | ch2 i 2 I
1 55 | I 1 Cl 1 Pip 1 | ch2 1 1 1
1 56 | I 1 ci 1 1 píp 1 ch2 I 2 I
1 57 | F | F | 1 pyr I 1 ch2 1 1 1
1 58 | F | F | 1 pyr I 1 ch2 1 2 I
1 59 | F | F | 1 Pyr 1 co 1 1 1
1 60 | F | F 1 Pyr 1 co | 2 I
1 61 | F | F 1 Pip 1 ch2 1 1 1
1 62 | F | F 1 Pip 1 ch2 1 2 I
1 63 | F | F 1 píp 1 co | 1 1
1 64 | 1 1 F | L F 1 Pip 1 1 co | 1 L 2 I 1
-15CZ 280931 B6
V tabulce 3 byly užity následující zkratky:
Pyr: pyrrolidinová skupina
Píp: piperidinová skupina
Referenční přiklad 1
Kyselina (1S)-5,6-dichlor-l-indankarboxylová
138,4 g, 0,599 molu kyseliny 5,6-dichlor-l-indankarboxylové a 257,9 g, 0,599 molu brucindihydrátu se rozpustí za zahřívání v 500 ml acetonu, přidá se 500 ml isopropyletheru a směs se nechá stát přes noc. Vysrážený krystalický materiál se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 198,0 g soli brucinu s kyselinou (1S)-5,6-dichlor-l-indankarboxylovou s teplotou tání 78 až 80 C. /alfa/D 25 -27,4’ (c = 1,0, methanol).
Analýza pro C33H34C12N2°6-3H2° vypočteno C 58,32, H 5,93, N 4,12, Cl 10,43 % nalezeno C 58,03, H 5,76, N 4,18, Cl 10,36 %.
Sůl brucinu s kyselinou (lS)-5,6-dichlorindankarboxylovou, získaná v předchozím stupni se rozpustí ve 250 ml vody a pH se upraví na 1 přidáním 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. V průběhu energického míchání roztoku se uvolní žlutý olej, který se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá 68,7 g produktu s teplotou tání 135 až 136 °C.
/alfa/D 25 -53,5° (c = 1,0, methanol).
Analýza pro C10H8C12°2 vypočteno C 51,98, H 3,49, Cl 30,68 % nalezeno C 51,98, H 3,59, Cl 30,64 %.
Referenční příklad 2 (R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)thiomorfolin
32,6 g di-terc.butyldikarbonátu a 94,2 ml triethylaminu se přidá k roztoku 0,20 g kyseliny thiomorfolin(R)-3-karboxylové v 800 ml směsi vody a dioxanu v poměru 1 :1a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá 400 ml ethylacetátu, roztok se promyje 70 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové a vysuší se bezvodým síranem sodným. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 27,2 g kyseliny (N-terc.butoxykarbonyl)thiomorfolin-(R)-3-karboxylové s teplotou tání 136 až 137 °C.
-16CZ 280931 B6
10,14 ml diethylkyanofosfonátu se přidá k roztoku 12,37 g shora získané karboxylové kyseliny, 7,64 ml triethylaminu a 5,01 ml pyrrolidinu ve 150 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a surový krystalický zbytek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 13,73 g (N-terc.butoxykarbonyl)thiomorfolin-(R)-3-karboxy-(1-pyrrolidinyl)amidu s teplotou tání 121 až 123 °C.
12,02 g takto získaného amidového derivátu se rozpustí ve 25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá 6,42 g thiomorfolin-(R)-3-karboxy-(1-pyrrolidinyl)amidu s teplotou tání 79 až 80 °C.
6,00 g takto získaného amidu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, přidá se 3,41 g lithiumaluminiumhydridu a směs se míchá 1,0 hodiny při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se k reakční směsi k zastavení reakce pomalu přidá 30 g dekahydrátu síranu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá
5,12 g výsledného produktu s teplotou varu 124 až 126 C při tlaku 1,5 kPa.
/alfa/D 25 -42,9° (c = 2,0, methanol).
Analýza pro CgH18N2S
vypočteno C 58,02, H 9,74, N 15,04, S 17, 21 %
nalezeno C 57,94, H 9,68, N 14,78, S 17, 14 %.

Claims (97)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce (I) kde
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R2 znamená atom halogenu,
    R3 znamená pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu,
    Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a n znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  2. 2. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
  3. 3. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom fluoru nebo chloru.
  4. 4. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  5. 5. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y znamená methylenovou skupinu.
  6. 6. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž n = 1.
  7. 7. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru a R2 znamená atom fluoru nebo chloru.
    -18CZ 280931 B6
  8. 8. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3- znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  9. 9. Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3· znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  10. 10.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3· znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a n znamená 1.
  11. 11.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  12. 12.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  13. 13.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, Y znamená methylenovou skupinu a η = 1.
  14. 14.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a η = 1.
  15. 15.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru.
  16. 16.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom chloru.
  17. 17.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecnéΊ 2 ho vzorce I, v němž R·*· znamená atom vodíku nebo chloru a R znamená atom chloru.
  18. 18.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecnéΊ 2 ho vzorce I, v němž R znamená atom vodíku nebo chloru, R znamená atom chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
    -19CZ 280931 B6
  19. 19.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  20. 20.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a n = 1.
  21. 21.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  22. 22.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a η = 1.
  23. 23.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecné1 z O ho vzorce I, v némž R znamená atom vodíku nebo chloru, Ir znamená atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a η = 1.
  24. 24.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  25. 25.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom chloru.
  26. 26.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R znamená atom chloru a R znamena atom chloru.
  27. 27.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  28. 28.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rx znamena atom chloru, R znamena atom chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  29. 29.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecnéΊ 9 ho vzorce I, v němž R znamena atom chloru, R znamena atom chloru a n = 1.
  30. 30.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R znamená atom chloru, R znamena atom
    -20CZ 280931 B6 chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  31. 31.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecné1 9 ho vzorce I, v nemz R znamena atom chloru, R* znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  32. 3 2.Opticky aktivní karboxamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  33. 33.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  34. 34.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  35. 35.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4-(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftyoyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  36. 36.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftoyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  37. 37.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  38. 38.Opticky aktivní karboxamidový derivát podle nároku 1, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5-chlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
  39. 39.Farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1,
    -21CZ 280931 B6 kde
    R·*· znamená atom vodíku nebo atom halogenu, o
    R znamena atom halogenu,
    R znamena pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu,
    Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a, n znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
  40. 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
  41. 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu o
    R znamena atom fluoru nebo chloru.
  42. 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R znamena pyrrolidinovou skupinu.
  43. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu Y znamená methylenovou skupinu.
  44. 44.Farmaceutický jící se n = 1.
    prostředek tím, že
  45. 45.Farmaceutický jící se prostředek tím, že podle nároku 39, vyznačuv obsaženém karboxamidovém derivátu podle nároku 39, vyznačuv obsaženém karboxamidovém derivátu
    R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru a R2 znamená atom fluoru nebo chloru.
  46. 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί „ , 2
    R znamena atom vodíku, fluoru nebo chloru, R znamená atom O fluoru nebo chloru a RJ znamená pyrrolidinovou skupinu.
  47. 47. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  48. 48. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a n = 1.
    -22CZ 280931 B6
  49. 49. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  50. 50. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom
    O fluoru nebo chloru, RJ znamena pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  51. 51. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  52. 52. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί O
    R znamena atom vodíku, fluoru nebo chloru, R znamená atom fluoru nebo chloru, RJ znamena pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a η = 1.
  53. 53. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru.
  54. 54. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R2 znamená atom chloru.
  55. 55. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί > O
    Rx znamena atom vodíku nebo chloru a R2, znamena atom chloru.
  56. 56. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  57. 57. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  58. 58. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a η = 1.
  59. 59. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    -23CZ 280931 B6
    Ί „ „ 5
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  60. 60. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί 9
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R znamena atom chloru, O
    R znamena pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  61. 61. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R*1 znamená atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  62. 62. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a η = 1.
  63. 63. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru.
  64. 64. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί 9
    R znamena atom chloru a R znamena atom chloru.
  65. 65. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  66. 66. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu ί 9 ,
    R znamena atom chloru, R znamena atom chloru a Y znamena methylenovou skupinu.
  67. 67. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    1 9
    R znamená atom chloru, R znamena atom chloru a n = 1.
  68. 68. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί O τ
    R znamená atom chloru, R*1 znamena atom chloru, R znamena pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  69. 69. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R znamena atom chloru, R£ znamena atom chloru, R znamena pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
    -24CZ 280931 B6
  70. 70. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  71. 71. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že jako karboxamidový derivát obsahuje (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-5,6-dichlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5,6-dichlor-1-indankarbonyl/thiomorfolin, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolin, (3R)-3-(1-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftoyl/thiomorfolin, (3R)-3-(1-piperidinylmethyl)-4-/(1S)-6,7-dichlor-4-(3H)-oxo-1,2-dihydro-l-naftoyl/thiomorfolin, (3R)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-4-/(1S)-3-oxo-5-chlor-l-indankarbonyl/thiomorfolin, nebo soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  72. 72. Farmaceutický prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptoru, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje opticky aktivní karboxamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 kde
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R2 znamená atom halogenu,
    R3 znamená pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, Y znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu a n je celé číslo 1 nebo 2,
    -25CZ 280931 B6 nebo soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  73. 73. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru a R2 znamená atom fluoru nebo chloru.
  74. 74. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    R znamena atom vodíku, fluoru nebo chloru, R znamená atom fluoru nebo chloru a R3 znamená pyrrolidinovou skupinu.
  75. 75. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  76. 76. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί , Q
    R znamena atom vodíku, fluoru nebo chloru, R znamená atom fluoru nebo chloru a n = 1.
  77. 77. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  78. 78. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    R znamena atom vodíku, fluoru nebo chloru, R4 znamena atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  79. 79. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  80. 80. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, R2 znamená atom fluoru nebo chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  81. 81. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru a R2 znamená atom chloru.
  82. 82. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    -26CZ 280931 B6
    R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a R znamena pyrrolidinovou skupinu.
  83. 83. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  84. 84. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί , > O
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R znamená atom chloru a n = 1.
  85. 85. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί * * 9
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R* znamená atom chloru, O
    R znamena pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  86. 86. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu η 9
    R znamena atom vodíku nebo chloru, R znamena atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  87. 87. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  88. 88. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom vodíku nebo chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  89. 89. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru.
  90. 90. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    1 9
    R znamena atom chloru a R‘ znamena atom chloru.
  91. 91. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    Ί 9 * 9
    R znamená atom chloru, R znamena atom chloru a R znamena pyrrolidinovou skupinu.
  92. 92. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    -27CZ 280931 B6
    Ί x 9
    R znamena atom chloru, R znamená atom chloru a Y znamená methylenovou skupinu.
  93. 93. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu
    1 n
    R znamena atom chloru, R znamená atom chloru a n = 1.
  94. 94. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a Y znamená methylenovou skupinu.
  95. 95. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom chloru, R3 znamená pyrrolidinovou skupinu a n = 1.
  96. 96. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že v obsaženém karboxamidovém derivátu i 9
    R znamena atom chloru, R10 znamena atom chloru, Y znamená methylenovou skupinu a n = 1.
  97. 97. Farmaceutický prostředek podle nároku 72, vyznačující se tím, že jako opticky aktivní karboxamidový derivát obsahuje
CZ95525A 1992-08-28 1993-08-27 Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům CZ280931B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22997092 1992-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ52595A3 CZ52595A3 (en) 1995-10-18
CZ280931B6 true CZ280931B6 (cs) 1996-05-15

Family

ID=16900566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95525A CZ280931B6 (cs) 1992-08-28 1993-08-27 Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5679674A (cs)
EP (1) EP0657443A4 (cs)
JP (1) JPH06122677A (cs)
KR (1) KR950702972A (cs)
AU (2) AU4981693A (cs)
CA (1) CA2143449A1 (cs)
CZ (1) CZ280931B6 (cs)
FI (1) FI950878A7 (cs)
HU (1) HUT72636A (cs)
NO (1) NO950731L (cs)
NZ (1) NZ255572A (cs)
RU (1) RU2101284C1 (cs)
WO (1) WO1994005646A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1291717C (zh) * 1996-11-25 2006-12-27 东丽株式会社 止痒药物
DK0946157T3 (da) * 1996-12-16 2002-07-08 Alcon Lab Inc Topisk anvendelse af kappa-opioid agonister til behandling af øjensmerte
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
RU2195311C2 (ru) * 2000-12-20 2002-12-27 Ляшев Юрий Дмитриевич Применение опиоидного пептида dago для стимуляции репаративного остеогенеза у лабораторных животных
JP4453254B2 (ja) * 2001-03-30 2010-04-21 東レ株式会社 レストレス・レッグズ症候群治療薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0735373B2 (ja) * 1989-08-11 1995-04-19 三共株式会社 カルボン酸アミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI950878L (fi) 1995-03-29
NO950731D0 (no) 1995-02-27
KR950702972A (ko) 1995-08-23
EP0657443A1 (en) 1995-06-14
NZ255572A (en) 1996-10-28
AU4981693A (en) 1994-03-29
CZ52595A3 (en) 1995-10-18
HU9500598D0 (en) 1995-04-28
CA2143449A1 (en) 1994-03-17
WO1994005646A1 (fr) 1994-03-17
FI950878A7 (fi) 1995-03-29
US5679674A (en) 1997-10-21
AU4001797A (en) 1998-01-15
RU2101284C1 (ru) 1998-01-10
NO950731L (no) 1995-04-21
HUT72636A (en) 1996-05-28
FI950878A0 (fi) 1995-02-27
EP0657443A4 (en) 1995-09-06
RU95106652A (ru) 1996-12-10
JPH06122677A (ja) 1994-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3833116B2 (ja) ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
US5459137A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
US5017573A (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
NO328499B1 (no) Kinuklidyl-N-fenyl-N-alkylkarbamater og anvendelse derav ved fremstilling av medikamenter
ZA200208969B (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists.
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
NO314581B1 (no) Opplösning av aminer
KR100192833B1 (ko) 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법
CA2237647A1 (en) Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine
CZ99091A3 (en) Stereochemically pure derivative of 2-hydroxycyclopentylamide of ergoline, its use, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
CZ280931B6 (cs) Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
CS241138B2 (en) Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
US20040067959A1 (en) Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists
US4861793A (en) D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
EP0630893A1 (en) N,n'-disubstituted amide derivative
JPH11152274A (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
HK1016816A (en) Optically active carboxamide derivative
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010827