HUT72636A - Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72636A
HUT72636A HU9500598A HU9500598A HUT72636A HU T72636 A HUT72636 A HU T72636A HU 9500598 A HU9500598 A HU 9500598A HU 9500598 A HU9500598 A HU 9500598A HU T72636 A HUT72636 A HU T72636A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chlorine
chloro
pharmaceutical composition
methylene
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9500598A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500598D0 (en
Inventor
Kenji Fujibayashi
Yoshio Iizuka
Atsusuke Terada
Kazuyuki Wachi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU9500598D0 publication Critical patent/HU9500598D0/hu
Publication of HUT72636A publication Critical patent/HUT72636A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány optikailag aktív karboxamid-származékokra, ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, ilyen vegyületek előállítására, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó, potens fájdalomcsillapító hatású és alacsony toxicitású gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A központi idegrendszerben háromféle receptor, éspedig a μ-, k- és δ-receptor jelenléte vált ismertté. Ezek a receptorok vesznek részt a fájdalomcsillapító hatásban. Ismretes, hogy az említett receptorok közül a k-receptorok vonatkozásában affinitást mutató agonisták erős fájdalomcsillapító hatásúak, ugyanakkor alkalmazásukkor nem jelentkeznek olyan mellékhatások, mint a hozzászokás, tolerancia-kialakulás, légzésgátlás, valamint a simaizmok mozgásának gátlása, mely mellékhatások megfigyelhetők például a μ-receptorok vonatkozásában agonista hatású morfinnál. így k-receptor agonisták kifejlesztése - amelyeknek erős a fájdalomcsillapító hatása és kevesebb a mellékhatása - rendkívül kívánatos az orvostudomány szempontjából.
Hosszú éveken keresztül sokféle heterociklusos vegyületet szintetizáltunk, majd megvizsgáltuk ezek farmakológiai aktivitását. Kutatómunkánk eredményeképpen kidolgoztunk olyan karboxamid-származékokat, illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat, amelyeknek potens fájdalomcsillapító hatásuk van. Ezeket a vegyületeket a Hei 3-163 068 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertettük.
Felismertük, hogy a fentiekben említett bejelentésben ismertetett vegyületek körébe tartozó, specifikus sztereókémiai konfigurációval bíró, optikailag aktív karboxamid-származékoknak sokkal erősebb fájadolomcsillapító hatásuk van mint k-receptor agonistáknak a megfelelő racemátokkal és más sztereoizomerekkel összehasonlításban, ráadásul kevesebb a mellékhatásuk. így ezek a vegyületek a gyakorlatban kiváló eredményekkel hasznosíthatók mint fájdalomcsillapító hatású vegyületek.
A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű optikailag aktív karboxamid-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése halogénatom;
R3 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport;
Y jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti fájdalomcsillapító ágens vagy k-receptor agonista ágens tehát valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
R1 és R2 jelentésében a halogénatomokra példaképpen megemlíthetünk fluor-, klór-, bróm- és jódatomokat, előnyösen fluor- vagy klóratomot, és különösen előnyösen a klóratomot.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén- jodiddal, kénsavval vagy foszforsavval; valamint szerves savakkal, például metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, oxálsavval, fumársavval, maleinsawal, borostyánkősavval, mandula savval, citromsavval vagy borkősavval képzett sókat; és előnyösen hidrogén-kloriddal, metán-szulfonsavval, fumársavval vagy borostyánkősawal képzett sókat.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél (1) R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;
(2) R2 jelentése fluor- vagy klóratom;
(3) R3 jelentése pirrolidinocsoport;
(4) Y jelentése metiléncsoport; és (5) n értéke 1.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél (6) R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom; és (7) R2 jelentése klóratom.
A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél (8) R1 jelentése klóratom.
Előnyös induviduális vegyületként említhetjük az 1., 2.,
3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 17., 19., 33., 41., 42., 43.,
44., 57. és 59. vegyületeket, mely vegyületszámok azonosak a későbbiekben ismertetésre kerülő 3. táblázatban szereplő számokkal.
• · · · • · · • · · · ·
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
1. vegyület: (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-5, 6-diklór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin;
3. vegyület: (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-3-oxo-5, 6-diklór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin;
4. vegyület: (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-6, 7-diklór-4-(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin;
6. vegyület: (3R)-3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6,7diklór-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil]-tiomorfolin;
8. vegyület: (3R)-3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6, 7diklór-4-(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin; és
43. vegyület: (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS) -3-oxo-5-klór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az A. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, Y és n jelentése a korábban megadott.
Az A. reakcióvázlat szerinti reagáltatás végrehajtása során valamely (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, majd a kapott izomer elegyet rezolválásnak vetjük alá.
Egy (II) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatását végrehajthatjuk a peptidkémiából jól ismert savhalogenides módszerrel, vegyes savanhidrides módszerrel, reakcióképes észteres módszerrel vagy kondenzációs módszerrel.
A savhalogenides módszer során például valamely (II) általános képletű vegyületet először egy halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, majd egy így kapott savhalogenidet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében.
E célra bázisként használhatunk például szerves aminokat, így például trietil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU); alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; és alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és előnyösen szerves aminokat.
A reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot vagy 1,2-diklór-etánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont; amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a • · dimetil-szulfoxidot; különösen előnyösen a halogénezett szénhidrogéneket vagy az étereket.
A reakcióhőmérséklet függ a (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek jellegétől, továbbá az oldószer minőségétől, de általában a (II) általános képletü vegyület és egy halogénezőszer, illetve az így kapott savhalogenid és egy (III) általános képletü vegyület reagáltatásakor -20 eC és 150 ’C közötti. Előnyösen a (II) általános képletú vegyület és egy halogénezőszer reagáltatását szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, míg az így kapott savhalogenid és egy (III) általános képletü vegyület reagáltatását 0 eC és 100 eC közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A reakcióidő számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhő-. mérséklettől függően változhat, általában azonban 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
A reakcióidő számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől függően változhat, általában azonban 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
A vegyes savanhidrides módszer során valamely (II) általános képletü vegyületet egy halogén-szénsav-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-észterrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-izobutil-észterrel reagáltatunk, majd az így kapott vegyes savanhidridet reagáltatjuk valamely (III) általános képletú vegyülettel.
A vegyes savanhidrid előállítására szolgáló reagáltatás során valamely (II) általános képletú vegyületet egy haló• · · · · · · • · · · · · • * · · ····· • ·· ·· ·· · ·« gén-szénsav-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-észterrel közömbös oldószerben reagáltatunk bázis jelenlétében.
A reagáltatáshoz használt bázis és közömbös oldószer hasonló a korábbiakban ismertetett savhalogenides módszernél alkalmazott bázisokhoz, illetve közömbös oldószerekhez.
A reakcióhőmérséklet függ a (II) általános képletü kiindulási vegyület és az alkalmazott oldószerek jellegétől, de általában -20 eC és +50 °C, előnyösen 0 eC és 30 eC közötti. A reakcióidő függ a reakcióhőmérséklettől és más tényezőktől, de általában 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
Ezt a módszert előnyösen valamely (II) általános képletü vegyület, valamely (III) általános képletü vegyület és egy halogén-szénsav-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-észter jelenlétében hajtjuk végre, a vegyes savanhidrid elkülönítése nélkül.
A reakcióképes észteres módszer végrehajtása során valamely (II) általános képletü vegyületet egy reakcióképes észterezőszerrel, például egy N-hidroxi-származékkal, így például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-benztriazollal reagáltatunk egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében; vagy pedig valamely (II) általános képletü vegyületet egy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-ciano-foszfonát típusú észterezőszerrel, például dietil-ciano-foszfonáttal, vagy pedig egy diaril-foszforil-azid típusú észterezőszerrel, például difenil-foszforil-aziddal vagy dinaftil-foszforil-aziddal reá gáltatunk, majd egy így kapott reakcióképes észtert viszünk reakcióba valamely (III) általános képletű vegyülettel.
A reakcióképes észter előállítására szolgáló reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott közömbös oldószerek hasonlóak a korábbiakban ismertetett savhalogenides módszer kapcsán ismertetett közömbös oldószerekhez.
A reakcióhőmérséklet függ a (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek, továbbá a konkrét esetben alkalmazott oldószer jellegétől, de általában -20 °C és + 50 °C, előnyösen -10 eC és +30 eC közötti. A (III) általános képletű vegyület és egy reakcióképes észter-származék közötti reagáltatást -20 °C és +50 °C, előnyösen 0 eC és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Mindkét reakciónál a reakcióidő függ a reakcióhőmérséklettől és más tényezőktől, de mindkét reakció esetében ez az idő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
Ezt a módszert is előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióképes észtert külön nem különítjük el, vagyis egyidejűleg a reagáltatásnál jelen van valamely (II) általános képletű vegyület, valamely (III) általános képletű vegyület és egy észterezőszer.
A kondenzálásos módszer során valamely (II) általános képletű vegyületet közvetlenül reakcióba viszünk valamely (III) általános képletű vegyülettel egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, 1-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy • · · · • · t ·· • · · «* trifenil—foszfin-2,2'-dipiridinil-diszulfid jelenlétében.
Ezt a reagáltatást hasonlóan hajtjuk végre, mint a fentiekben ismertetett reakcióképes észteres módszert.
A reagáltatások befejezése után a fentiekben ismertetett módszerek során képződött célvegyületeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például a kivált kristályokat kiszűrjük; vagy a reakcióelegyhez vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és az oldószert az extraktumból desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
A képződött izomer elegyek rezolválását az optikai rezolválásra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például optikai izomerek rezolválhatók szilikagélen oszlopkromatográfiás úton, mobil fázisként etil-acetát és trietil-amin (50-100) : 1 térfogatarányú elegyeit használva.
Az előállítani kívánt (I) általános képletü vegyület úgy is előállítható, hogy valamely (Ha) általános képletü optikailag aktív kiindulási vegyületet [amely előállítható valamely (II) általános képletü vegyület optikai rezolválása útján] reagáltatunk valamely (III) általános képletü vegyülettel .
A (II) általános képletü vegyületek optikai rezolválását szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. így például az optikai rezolválást végrehajthatjuk rezolválószerként brucint használva, majd egy éter, például dietil-éter vagy diizopropil-éter (előnyösen diizopropil-éter) és egy keton (előnyösen aceton) elegyéből átkristályosítást végezve.
A (Ha) általános képletü vegyületek és a (III) általános képletü vegyületek reagáltatását hasonlóképpen hajthatjuk végre, mint a (II) és (III) általános képletü vegyületek korábbiakban ismertetett reagáltatását; előnyösen a vegyes savanhidrides módszert, a reakcióképes észteres módszert vagy a kondenzációs módszert hasznosítjuk.
Az A. reakcióvázlat értelmében kiindulási anyagként használt (II) általános képletü vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel, például a Hei 2-149 560 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállíthatók.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a következőkben bemutatott kísérletekből látható módon potens fájdalomcsillapító hatásúak, továbbá nincsenek olyan mellékhatásaik, mint a hozzászokás, tolerancia kialakulás, légzésgátlás, valamint a simaizmok mozgásának inhibitálása. így a találmány szerinti vegyületek igen előnyösen hasznosíthatók fájdalomcsillapítókként.
1. kísérleti példa p-Fenil-kinonnal kiváltott agónia-teszt egereken (szubkután beadás)
A cím szerinti tesztet Siegmund és munkatársai által ismertetett módon [Proc.Soc.Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] hajtjuk végre.
Mintegy 20 g tömegű hím ddy-egereket (Japan SLC) mintegy 16 órán át éheztetünk a kísérlet megkezdését megelőző napon, majd 5-10 állatból álló csoportokra osztjuk.
A vizsgálandó vegyületet feloldjuk fiziológiás konyhasóoldatban, majd szubkután injektálás útján adjuk be. 15 perc elteltével az egereknek 0,1 ml térfogatban intraperitoneálisan 0,03 %-os p-fenil-kinon-oldatot injektálunk. Az injektálás utáni 5-10. percben az agónia-reakciókat (görcsös rángások) mindegyik egér esetében megszámoljuk. Fájdalommal szemben hatékonyan megvédett állatnak tekintjük azokat az egereket, amelyek a csak fiziológiás konyhasóoldattal injektált kontrollállatoknál megfigyelt agóniás reakciók számának átlagos értékéhez képest fele annyi vagy ennél kevesebb agónia-reakciót mutatnak. Mindegyik dózisnál kiszámítjuk a kísérletben vizsgált állatok arányát a fájdalomtól megvédett állatokéhoz képest, majd az úgynevezett probit-módszerrel meghatározzuk az ED5o értéket, azaz az 50 %-os hatás eléréséhez szükséges dózist.
2. kísérleti példa
Receptor-affinitási teszt (1) Nyers cerebro-membrán készítmény preparálása
A preparatív módszert a Pasuternak és munkatársai által a Mól. Pharmacol., 11, 340 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezzük. 400-700 g tömegű hím Hertley-tengeri malacoknak (Japan SLC) eltávolítjuk a kisagyát, majd a maradék agy teljes mennyiségét 30 tömegrész jéggel hűtött 50 mMos trisz-pufferben (pH-értéke: 7,4) homogenizáljuk Polytron ··· ·· készülék alkalmazásával, majd ezt követően 15 percen át 49000 x g értéknél centrifugálunk. A kivált pelletet újra szuszpendáljuk az említett pufferben, majd az így kapott szuszpenziót 37 °C-on 30 percen át inkubáljuk. Ezután az előzőekben ismertetett körülmények között újból centrifugálást végzünk, majd a kapott csapadékot 30 tömegrész pufferben szuszpendáljuk és -80 ’C-on tároljuk. Ezt a nyers preparátumot felhasználás előtt megolvasztjuk, Downs-típusú homogenizátor alkalmazásával homogenizáljuk és ezután addig hígítjuk, míg a végső fehérje-koncentráció 0,5 mg /ml értékű lesz.
(2) k-receptorhoz való kötés
A kötési vizsgálatot Magnan és munkatársai által az Arch. Pharmacol., 319, 197 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. Ligandumként 0,6 nM mennyiségben triciummal jelzett etil-keto-ciklazocint használunk. Ennek a cerebro-membrán-készitményhez való megkötését olyan feltételek mellett vizsgáljuk, hogy a μ- és δ-receptorokat telítjük 100 nN DAGO (D-Ala2, MePhe4, Gly-oL5-enkefalin) és 10 nM DADLE [(D-Ala2, D-Leu5) -enkef alin] segítségével. A cerebromembrán-készítményt, a jelzett és jelzetlen ligandumokat és a vizsgálandó vegyületet 1 ml trisz-puffer-oldatban 25 °C-on 45 percen át inkubáljuk, majd a keverékhez 5 ml, előzetesen jeges fürdőben lehűtött puffer-oldatot adunk. Ezután csökkentett nyomáson Watmann GF/B típusú szűrőpapír segítségével szűrést végzünk, majd kétszer mosást. A szűrőpapírhoz kötött jelzett ligandumot ezután emulgeált szcintillátor-anyaggal • 99 • · · · · · *··· ♦ * · ·· (ACS-11) hozzuk össze, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, ezt követően pedig folyadék-szcintillációs számlálóban mérést végzünk. A kísérleti vegyületnek a receptorhoz mutatott affinitását az a koncentráció jelzi, amelyre szükség van a jelzett ligandum megkötésének 50 %-os gátlásához (IC5o~érték, nM) .
(3) μ-receptorhoz való kötés
A kötési vizsgálatot Magnan és munkatársai fentiekben említett módszerével hajtjuk végre. Ligandumként 1 nM triciummal jelzett DAGO-t használva a tesztet hasonló módon hajtjuk végre, mint a k-receptor vonatkozásában alkalmazott kötési tesztet. A kísérleti vegyületnek a receptorhoz mutatott affinitását is az előzőekben ismertetett módon adjuk meg.
Az 1. táblázatban az 1. és 2. kísérleti példákban kapott eredményeket foglaljuk összeg.
• ·
1. táblázat
Kísérleti vegyület Fájdalomcsillapító hatás (EDsó, pg/kg szubkután) fenil-kinonnal kiváltott agónia-tes z t Kötés a receptorokhoz (IC50, nM)
k μ
1. példa szerinti vegyület (3R,IS) 1,3 0, 44 300
megfelelő (3S, ÍR) 10900 21000 12000
megfelelő (3R,ÍR) 23900 3500 32000
megfelelő (3S, IS) 7800 920 15000
2. példa szerinti vegyület 0, 6 0, 46 330
3. példa szerinti vegyület 13, 0 1,70 1800
A*’ vegyület 490 9, 92 636
morfolin-HCl 480 552 5,1
* A vegyület: transz-N-[2-(1-pirrolidinil)-ciklohexil]-N-metil-2-(3,4-diklór-fenil)-acetamid
3. kísérleti példa p-Fenil-kinonnal kiváltott agónia-teszt egereknél (orális beadás)
A címben említett tesztet Siegmund és munkatársai által a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre. A kísérletet megelőző napon közel 16 órán át 20 g körüli tömegű hím ddyegereket (Japan SLC) éheztettünk, majd 5-10 állatból álló csoportokba osztunk.
A vizsgálandó vegyületet 0,5 %-os tragakantgyanta-oldatban feloldjuk, majd orálisan adjuk be. 15 perc elteltével mindegyik egérnek intraperitoneálisan 0,1 ml térfogatban 0,03 %-os p-fenil-kinon-oldatot injektálunk, majd az injektálást követően 5-10 percen át az agóniás reakciók (rángás) számát mindegyik egérnél megszámoljuk. Fájdalomtól hatékonyan megvédett állatoknak tekintjük azokat az egereket, amelyek a csak fiziológiás konyhasóoldattal injektálás útján kezelt kontroll egereknél megfigyelt agóniás reakciók átlagos számának felét vagy ennél kevesebbet mutatják. Az összesen használt állatok számának a fájdalomtól megvédett állatok számához viszonyított arányát mindegyik dózis esetében megállapítjuk, majd a probit-módszerrel az ED50-értéket kiszámítjuk.
A 2. táblázatban adjuk a 3. kísérleti példa szerint kapott eredményeket.
2. táblázat
Vegyület Fájdalomcsillapító hatás (orális beadás) (EDso, mg/kg) fenil-kinonnal kiváltott agónia-teszt
1. példa szerinti vegyület 0, 011
1. példa szerinti vegyületnek megfelelő racemát 0, 18
2. példa szerinti vegyület 0, 031
2. példa szerinti vegyületnek megfelelő racemát 0, 79
3. példa szerinti vegyület 0, 29
3. példa szerinti vegyületnek megfelelő racemát 1,22
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók ugyan önmagukban is fájdalomcsillapító hatá• ·
- 17 - ..........
sú anyagként, rendszerint azonban olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek hasznosításra, amelyek a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak, továbbá orálisan vagy nem-orálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy intesztinálisan) adhatók be például porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, szirupok, injekciók, kúpok, kenőcsök, krémek vagy tapaszok formájában. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, többek között a beteg szimptómáitól, a beadás módjától, de általában a vegyületek jellegétől függően változhat, általában azonban a napi dózis 0,001 mg és 100 mg, különösen 0,01 mg és 10 mg közötti orális beadás esetén, illetve a napi dózis 0,001 mg és 10 mg, különösen 0, 002 és 5 mg közötti intravénás vagy intramuszkuláris beadás esetén, egyszeri vagy többszöri adagban.
A következőkben a .találmányt példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (3R) -3-(1-Pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-5,6-diklór-lindán-karbonil]-tiomorfolin-hidroklorid
Nitrogéngáz-áram alatt -10 ’C-on 1,96 g (R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-tiomorfolin és 1,67 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk
2,74 g 1-(5,6-diklór-indán)-karbonsav-klorid 30 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át és ezután szobahőmér- sékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázisos formát kapjuk 1,52 g mennyiségben a kevésbé poláros frakciókból. A terméket ezután hozzáadjuk fölöslegben vett hidrogén-kloridot tartalmazó dioxános sósavoldathoz, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor 1,55 g mennyiségben a 245-248 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =+2,0° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a C20H25CI3N2OS képlet alapján:
számított: C%=52,36, H%=5,78, Cl%=24,40, N%=6,43, S%=7,36; talált: C%=52,40, H%=5,79, Cl%=24,33, N%=6,39, S%=7,18.
A fentiekben ismertetett oszlopkromatografálásnál kapott erősebben poláros frakcióból 1,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő (R,R)-optikai izomer szabad bázisos formája különíthető el. Ezt a terméket az előzőekben ismertetett módszerhez hasonló módon hidrogén-kloriddal kezeljük, amikor 1,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő optikai izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 230-232 °C.
- 19 - ..........
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D = -125,4° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a C20H25CI3N20S képlet alapján: számított: C%=52,36, H%=5,78, Cl%=24,40, N%=6,43, S%=7,36; talált: C%=52,39, H%=5,73, Cl%=24,18, N%=6,42, S%=7,54.
2. példa (3R) -3-(1-Pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-3-oxo-5,6-diklór1-indán-karbonil]-tiomorfolin-hidroklorid
Az 1. példában ismertetetthez hasonló reakciót hajtunk végre 1,0 g (3R)-3-(1-pirrolidinil)-metil-tiomorfolinnal, 2,0 ml trietil-aminnal és 3,0 g 3-oxo-5,6-diklór-l-indán-karbonsav-kloriddal. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietl-amin 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így a kevésbé poláros frakciókból a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázisos forma különíthető el 0,82 g mennyiségben. Ezt a terméket azután az
1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hidrogénkloriddal kezeljük, amikor 0,85 g mennyiségben a 257-261 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-26,8° (c=2,0, metanol)
Elemzési eredmények a C19H23CI3N2O2S képlet alapján: számított: C%=50,73, H%=5,15, Cl%=23,64, N%=6,23, S%=7,13; talált: C%=50,48, H%=5,20, Cl%=23,49, N%=6,16, S%=7,09.
A fentiekben ismertetett oszlopkromatografálásnál kapott erősebben poláros frakciókból 0,99 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő (R,R)-optikai izomert kapjuk •« · · · · · * · · · « · • · * · · · · · ♦ »·· ·· ·· · · · szabad bázisos formában. Ezt a terméket az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hidrogén-kloriddal kezeljük, amikor 1,00 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő optikai izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 247-249 °C.
Fajlagos forgatóképesség [α]2% = -107,2° (c=2,0, metanol)
Elemzési eredmények a C19H23CI3N2O2S képlet alapján: számított: C%=50,73, H%=5,15, Cl%=23,64, N%=6,23, S%=7,13; talált: C%=50,69, H%=5,33, Cl%=23,54, N%=6,17, S%=7,24.
3. példa (3R)-3-(1-Piperidinil-metil)-4-[ (IS)-6,7-diklór-4(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin-hidroklorid
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 2,0 g (R)-3-(1-piperidinil-metil)-tiomorfolint,
1,7 ml trietil-amint és 3,1 g 1-(4-oxo-6,7-diklór-tetralon)-karbonsav-kloridot használva. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így a kevésbé poláros frakciókból a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázisos forma különíthető el
1,6 g mennyiségben. Ezt a terméket az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hidrogén-kloriddal kezeljük, amikor 1,65 g mennyiségben a 255-258 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-87,3° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a C22H27CI3N2O2S képlet alapján:
I
- 21 - ..........
számított: C%=52,78, H%=5,70, Cl%=22,26, N%=5,86, S%=6,71; talált: C%=52,58, H%=5,76, Cl%=22,15, N%=5,76, S%=6,94.
A fentiekben ismertetett oszlopkromatografálásnál kapott erősebben poláros frakciókból 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő (R,R)-optikai izomer különíthető el szabad bázisos formában. Ezt a terméket azután az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módön hidrogén-kloriddal kezeljük, amikor 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő optikai izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 245-248 °C.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-21,8° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a C22H27CI3N2O2S képlet alapján: számított: C%=52,78, H%=5,70, Cl%=22,26, N%=5,86, S%=6,71; talált: C%=52,49, H%=5,88, C1%=22,11, N%=5, 65, S%=6,67.
4. példa (3R)-3-(1-Pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-5,6-diklór-l-indán-karbonil)-tiomorfolin
Nitrogéngáz-áram alatt -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken 14,7 g (S)-5,6-diklór-indán-karbonsav 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk cseppenként 9,0 ml trietil-amint, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10,9 g (R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-tiomorflolin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 10 percen át tartó keverést követően az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 10,5 g dietil-ciano-foszfonát 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, ezt követően pedig 0-5 ’C-on 1 órán át keverést végzünk. A tetrahidrofurán le22 desztillálását követően a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 13,1 g mennyiségben a 123-124 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H24CI2N2OS képlet alapján: számított: C%=57,14, H%=6,06, N%=7,01, Cl%=17,75, S%=8,3; talált: C%=57,28, H%=6,09, N%=7,04, Cl%=17,78, S%=8,30.
Az 1-4. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő a 3. táblázatban felsorolt (la) általános képletü vegyületek.
3. táblázat
A vegyület sorszáma RÍ' R2 ' R3 Y n
1. Cl Cl Pyr ch2 1
2. Cl Cl Pyr ch2 2
3. Cl Cl Pyr CO 1
4. Cl Cl Pyr Co 2
5. Cl Cl Pip ch2 1
6. Cl Cl Pip ch2 2
7. Cl Cl Pip co 1
8 . Cl Cl Pip co 2
9. Cl F Pyr ch2 1
10. Cl F Pyr ch2 2
11. Cl F Pyr co 1
12. Cl F Pyr co 2
13. Cl F Pip ch2 1
14. Cl F Pip ch2 2
15. Cl F Pip CO 1
16. Cl F Pip CO 2
17. Cl H Pyr ch2 1
18. Cl H Pyr ch2 2
19. Cl H Pyr CO 1
20. Cl H Pyr CO 2
21. Cl H Pip ch2 1
22. Cl H Pip ch2 2
23. Cl H Pip CO 1
24. Cl H Pip CO 2
25. Cl Br Pyr ch2 1
26. Cl Br Pyr ch2 2
27. Cl Br Pip ch2 1
28. Cl Br Pip ch2 2
29. Cl I Pyr ch2 1
30. Cl I Pyr ch2 2
31. Cl I Pip ch2 1
32. Cl I Pip ch2 2
33. F Cl Pyr ch2 1
34. F Cl Pyr ch2 2
35. F Cl Pyr CO 1
36. F Cl Pyr CO 2
37. F Cl Pip ch2 1
38. F Cl Pip ch2 2
39. F Cl Pip CO 1
40. F Cl Pip CO 2
41. H Cl Pyr ch2 1
42. H Cl Pyr ch2 2
43. H Cl Pyr CO 1
» • · • · ·
44. H Cl Pyr co 2
45. H Cl Pip ch2 1
46. H Cl Pip ch2 2
47. H Cl Pip co 1
48. H Cl Pip co 2
49. Br Cl Pyr ch2 1
50. Br Cl Pyr ch2 2
51. Br Cl Pip ch2 1
52. Br Cl Pip ch2 2
53. I Cl Pyr ch2 1
54. I Cl Pyr ch2 2
55. I Cl Pip ch2 1
56. I Cl P1P ch2 2
57. F F Pyr ch2 1
58. F F Pyr ch2 2
59. F F Pyr co 1
60. F F Pyr co 2
61. F F Pip ch2 1
62. F F Pip ch2 2
63. F F Pip co 1
64. F F Pip co 2
A 3. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a kö-
vetkező:
Pyr: pírrólidinocsoport
Pip: piperidinocsoport.
1. referenciapélda (IS)-5,6-Diklór-l-indán-karbonsav
Melegítés közben 500 ml acetonban feloldunk 138,4 g (0, 599 mól) 5, 6-diklór-l-indán-karbonsavat és 257, 9 g bru25 cin-dihidrátot, majd az így kapott oldathoz 500 ml diizopropil-étert adunk. Az így képződött elegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük csökkentett nyomáson. így 198,0 g mennyiségben a 78-80 °C olvadáspontú (IS) -5, 6-diklór-l-indán-kabonsav-brucin-sót kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-27,4° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a C33H34CI2N2O6 · 3H2O képlet alapján: számított: C%=58,32, H%=5,93, N%=4,12, Cl%=10,43; talált: C%=58,03, H%5,76, N%=4,18, Cl%=10,36.
A fentiekben ismertetett módon előállított brucin-sót feloldjuk 250 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 1-re beállítjuk 60 ml 6N sósavoldattal. Miután az így kapott elegyet intenzíven kevertük, a felszabadult sárga színű olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 68,7 g mennyiségben a 135-136 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-53,5° (c=l,0, metanol)
Elemzési eredmények a Ci0H8C12O2 képlet alapján: számított: C%=51,98, H%=3,49, Cl%=30,68;
talált: C%=51,98, H%=3,59, Cl%=30,64.
2. referenciapélda (R) -3-(1-Pirrolidinil-metil)-tiomorfolin
0,20 g tiomorfolin-(R)-3-karbonsav víz és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyéből 800 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 32,6 g di-terc-butil-dikarbonátot és 94,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten • · « · · · • · · · « · · · • · · · * • · · ♦ órán át keverjük. Miután az oldószert ledesztilláltuk, a maradékhoz 400 ml etil-acetátot adunk, majd 70 ml telített vizes citromsav-oldattal mosást és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást végzünk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 27,2 g mennyiségben a 136-137 ’C olvadáspontú (N-terc-butoxi-karbonil)-tiomorfolin-(R)-3-karbonsavat kapjuk.
Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított karbonsavból 12,37 g, 7,64 ml trietil-amin és 5,01 ml pirrolidin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 14 ml dietil-ciano-foszfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 13,73 g mennyiségben a 121-123 °C olvadáspontú (N-terc-butoxi-karbonil)-tiomorfolin-(R)-3-karboxi-(1-pirrolidinil)-amidot kapjuk.
A fentiekben ismertetett módon előállítottt amid-származékból 12,02 g-ot feloldunk 25 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten félórán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor 6,42 g mennyiségben a 79-80 °C olvadáspontú tiomorfolin-(R)-3-karboxi-(1-pirrolidinil)-amidot kapjuk.
- 27 Az utóbbi amid-vegyületből 6,00 g-ot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 3,41 g lítium-aluminium-hidridet adunk. Az igy kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyhez óvatosan 30 g nátrium-szulfát-dekahidrátot adagolunk a reakció megszakítása céljából. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrletet bepároljuk. így 5,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 124-126 °C 12 mmHg nyomáson.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D =-42,9° (c=2,0, metanol)
Elemzési eredmények a C9Hi8N2S képlet alapján: számított: C%=58,02, H%=9,74, N%=15,04, S%=17,21;
talált:
C%=57,94, H%=9,68, N%=14,78, S%=17,14.
- 28 1. (I) általános képletű optikailag aktív karboxamid-

Claims (69)

  1. Szabadalmi igénypontok származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói - az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 jelentése halogénatom;
    R3 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport;
    Y jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
    ve,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezhogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése fluor- vagy klóratom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése pirrolidinocsoport.
    ve, ve,
  5. 5. Az hogy Y hogy n
    7. Az
    1. igénypont szerinti vegyületek, jelentése metiléncsoport.
    1. igénypont szerinti vegyületek, értéke 1.
    1. igénypont szerinti vegyületek, azzal azzal azzal jellemezjellemezjellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom és R2 jelentése fluor- vagy klóratom.
  6. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
    • · • 4 · · · * 4 4 4 4 • · · · ····· *·· ♦· ·· «
  7. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  8. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és n értéke 1.
  9. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és Y jelentése metiléncsoport.
  10. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  11. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  12. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  13. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
  14. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése klóratom.
  15. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom és R2 jelentése klóratom.
  16. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
  17. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  18. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és n értéke 1.
  19. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  20. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  21. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  22. 24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  23. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom.
  24. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom és R2 jelentése klóratom.
  25. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
  26. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  27. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és n értéke 1.
  28. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és Y jelentése metiléncsoport.
  29. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  30. 32. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  31. 33. (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-5,6-diklór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  32. 34 . (3R) -3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(1S)-3-oxo-5,6-diklór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
    ·· ···· · · • · · · ♦ • · r ♦ · • · · ·«·· • ·· · · ·
  33. 35. (3R)-3-(1-pirrolidini1-metil)-4-[(IS)-6,7-diklór-4-
    -(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  34. 36. (3R)-3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6,7-diklór-
    -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftoil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  35. 37. (3R) -3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6,7-diklór-4-
    - (3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  36. 38 . (3R) -3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-3-oxo-5-klór-1-indán-karbonil]-tiomorfolin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  37. 39. Gyógyászati készítmény, főleg fájdalomcsillapító vagy k-receptor agonista hatással, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletü optikailag aktív karboxamid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 jelentése halogénatom;
    R3 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport;
    Y jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 tartalmazza.
  38. 40. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom.
  39. 41. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése fluor- vagy klóratom.
  40. 42. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése pirrolidinocsoport.
  41. 43. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy Y jelentése metiléncsoport.
  42. 44. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
  43. 45. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, az zal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom és R2 jelentése fluor- vagy klóratom.
  44. 46. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, az zal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
  45. 47. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  46. 48. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom és n értéke 1.
  47. 49. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és Y jelentése metiléncsoport.
    .: ··*,’ ···!: .:
    ♦ · ♦ · · · • · · · ·«··· ··· ·· *· « ·-
  48. 50. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  49. 51. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  50. 52. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése fluor- vagy klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  51. 53. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
  52. 54. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése klóratom.
  53. 55. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom és R2 jelentése klóratom.
  54. 56. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
  55. 57. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
    ·; ·’·» ι • · · · · * · » ···» • ·· · ♦·
  56. 58. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és n értéke 1.
  57. 59. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  58. 60. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  59. 61. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  60. 62. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  61. 63. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom.
  62. 64. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom és R2 jelentése klóratom.
  63. 65. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és R3 jelentése pirrolidinocsoport.
    • 4«
  64. 66. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és Y jelentése metiléncsoport.
  65. 67. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom és n értéke 1.
  66. 68. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és Y jelentése metiléncsoport.
  67. 69. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése pirrolidinocsoport és n értéke 1.
  68. 70. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom, R2 jelentése klóratom, Y jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
  69. 71. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az alább felsorolt vegyületek valamelyikét vagy ezek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza:
    (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[ (IS)-5,6-diklór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin;
    (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4 - [ (IS)-3-oxo-5,6-diklór-1-indán-karbonil]-tiomorfolin;
    (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[ (IS)-6,7-diklór-4-(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin;
    (3R)-3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil]-tiomorfolin;
    (3R)-3-(1-piperidinil-metil)-4-[(IS)-6,7-diklór-4-(3H)-oxo-1,2-dihidro-l-naftoil]-tiomorfolin; és (3R)-3-(1-pirrolidinil-metil)-4-[(IS)-3-oxo-5-klór-l-indán-karbonil]-tiomorfolin.
HU9500598A 1992-08-28 1993-08-27 Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT72636A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22997092 1992-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500598D0 HU9500598D0 (en) 1995-04-28
HUT72636A true HUT72636A (en) 1996-05-28

Family

ID=16900566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500598A HUT72636A (en) 1992-08-28 1993-08-27 Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5679674A (hu)
EP (1) EP0657443A4 (hu)
JP (1) JPH06122677A (hu)
KR (1) KR950702972A (hu)
AU (2) AU4981693A (hu)
CA (1) CA2143449A1 (hu)
CZ (1) CZ280931B6 (hu)
FI (1) FI950878A (hu)
HU (1) HUT72636A (hu)
NO (1) NO950731L (hu)
NZ (1) NZ255572A (hu)
RU (1) RU2101284C1 (hu)
WO (1) WO1994005646A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE291429T1 (de) * 1996-11-25 2005-04-15 Toray Industries Mittel gegen juckreiz
JP2001506652A (ja) * 1996-12-16 2001-05-22 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼の痛みを治療するためのκオピオイド・アゴニストの局所使用
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002078744A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Toray Industries, Inc. Remedes contre la psychonevrose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0735373B2 (ja) * 1989-08-11 1995-04-19 三共株式会社 カルボン酸アミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2143449A1 (en) 1994-03-17
EP0657443A1 (en) 1995-06-14
NZ255572A (en) 1996-10-28
CZ280931B6 (cs) 1996-05-15
WO1994005646A1 (en) 1994-03-17
CZ52595A3 (en) 1995-10-18
AU4981693A (en) 1994-03-29
EP0657443A4 (en) 1995-09-06
FI950878A0 (fi) 1995-02-27
NO950731D0 (no) 1995-02-27
JPH06122677A (ja) 1994-05-06
AU4001797A (en) 1998-01-15
NO950731L (no) 1995-04-21
US5679674A (en) 1997-10-21
RU2101284C1 (ru) 1998-01-10
HU9500598D0 (en) 1995-04-28
RU95106652A (ru) 1996-12-10
FI950878A (fi) 1995-03-29
KR950702972A (ko) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3893871B1 (en) Benzimidazolone derivatives, and analogues thereof, as il-17 modulators
JP6692836B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
US20060122229A1 (en) 4,5-diarylthiazole derivatives as cb-1 ligands
DK3102573T3 (en) Substituted thiazole or oxazole P2X7 receptor antagonists
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
US20070093505A1 (en) 2,3-Substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
EP0721941A1 (en) Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
CA2351724A1 (en) 1h-imidazo¬4,5-d|pyridazin-7-ones, 3h-imidazo¬4,5-c|pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
US7776852B2 (en) Process for producing highly pure midazolam and salts thereof
HUT72636A (en) Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0699439B2 (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
CN114929681B (zh) 二环cx3cr1受体激动剂
JPH0228152A (ja) コレシストキニン拮抗薬
US8536342B2 (en) Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3507287B1 (en) Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives p2x7 receptor antagonists
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
IE54501B1 (en) Ergot alkaloids
CN117881675A (zh) 2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮p2x7拮抗剂
EP0094833A2 (en) Novel 1,2-benzisoxazole derivatives
JPH0717647B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal