WO1994005646A1

WO1994005646A1 - Optically active carboxamide derivative

Info

Publication number: WO1994005646A1
Application number: PCT/JP1993/001210
Authority: WO
Inventors: Atsusuke Terada; Yoshio Iizuka; Kazuyuki Wachi; Kenji Fujibayashi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1992-08-28
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 1994-03-17
Also published as: NO950731L; AU4981693A; KR950702972A; US5679674A; CZ280931B6; NO950731D0; CZ52595A3; FI950878A0; NZ255572A; EP0657443A1; RU95106652A; JPH06122677A; RU2101284C1; AU4001797A; HU9500598D0; HUT72636A; FI950878A; CA2143449A1; EP0657443A4

Description

明細書光学活性なカルボン酸アミド誘導体隱分野 3

本発明は、極めて優れた鎮痛作用を有し、力ゝっ、毒性の低い光性なカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。

[技術背景]

中枢には鎮痛作用に関与するレセブターとして、 w、 κおよび δの存在が明らかにされている。この中で、 κ一レセブターに親和性を有するァゴニストが強い鎮痛作用を示し、 —レセブターァゴニス卜のモルヒネ等に見られる依存性、酎成作用、呼吸抑制作用、平滑筋運動抑制作用等の副作用を示さないと言われている。従って、強い鎮痛作用を示し、副作用カ沙ない/ c一レセプターァゴニス卜の開発か * まれている。

そして、本発明は、長年に亘り、 "^の複素環化合物を i¾tし、これらの薬理作用をしてきた結果、優れた鎮痛作用を有するカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容される塩を見出し、特許出願をした [特開平第 3 - 1 6 3 0 6 8 (平成 3年 7月 1 5日）号^] 。

[発明の開示]

本発明群は、上記特許出願に包含される化^！の、特異な立体配位を有する光学活性なカルボン酸アミド誘導体が、ラセミ体及の異性体に比較し、 κ一レセブターァゴニストとして、特に強い鎮痛作用を示し、副作用も少なく、鎮痛剤として実用的であるこどを見出し、本発明をするに至つた。

(発明の構成）本発明の光学活性なカルボン酸アミド誘導体は、

"^式

を有する。

上記式中、

R ¹ は、水素原子またはハロゲン原子を示し、

R² は、ハロゲン原子を示し、

R³ は、ピロリジノ基またはビペリジノ基を示し、

Yは、メチレン基またはカルボニル基を示し、

nは、 1乃至 2を示す。

又、本発明の鎮痛剤又は κーレセブタ一ァゴニストは、上記化合物又はその薬 S±許容される塩を ¾成分として含有する。

R ¹ および R²のハロゲン原子は、例えば、弗素、塩素、臭素、原子であり得、には、弗素原子または塩素原子であり、特に ¾F¾には、塩素原子である。

前記"^式（I ) を有する化^ 5は、 ' に応じて、常法に従って、容される塩に変換することができる。

そのような塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸との塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸のような有機酸との塩であり得、 ϋには、塩酸、メタンスルホン酸、フマール酸またはコハク酸との塩である。

前記一般式（ I ) を有する化^ Jにおいて、には、

(1) R¹ カ '水素原子、弗素原子または塩素原子であるィヒ、

(2) R²力、弗素原子または塩素原子である化^、

(3) R³がピロリジノ基である化^!

(4) Yがメチレン基である化^、

(5) nが 1である化合物

を挙げることができ、

さらに言には、

(6) R¹ 力水素原子または塩素原子である化^、

(7) R ²カ'塩素原子である化^！！、

を挙げることができ、

特にには、

(8) R¹ カ'塩素原子である化^ I、

を挙げることができる。

また、な具体的化^!として、

化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 17、 19、 33、 41、 42、 43、 44、 57および 59の化^

を挙げることができる。なお、化 ^番号は^する表 3に示すものと同一である。

さらに 4產な具体的化^!！として、

化合物番号 1 ： (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 5， 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル] チオモルホリン、

化合物番号 3： (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 3—ォキソ一 5, 6—ジクロロー 1一インタンカルボニル〕チオモルホリン、化合物番号 4： (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6 ， 7—ジクロロー 4 (3H) 一ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 1一ナフ卜ィル] チォモルホリン、

化合物番号 6： (3R) -3- (1ーピベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6 ， 7—ジクロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフ卜ィル〗チオモルホリン、

化合物番号 8 ： (3R) 一 3— （1ーピベリジニルメチル）一 4— [ (1S) - 6 ， 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1, 2—ジヒドロー 1一ナフ卜ィル] チ才モルホリン又は

化^番号 43： (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S ) 一 3—才キソー 5—クロロー 1一インダンカルボニル] チオモルホリンを挙げることができる。

本発明の一般式 (I) を有する化合物は、以下の方法に従って容易に製造される。

[A法]

1)

上記式中、 R¹、 R²、 R³、 Yおよび nは、前述したものと同意義を示す。 A法は、化^! ( I ) を製造する方法である。

STEP A 1は、 ~¾式（ I ) を有する化^ Jを ¾ する工程で、不活髓剤中、一般式（I I) を有する化^!又はその慨導体と" ¾式（I I I) を有する化^ ¾を^させ、得られた異性体の混合物を分離することによって達成される。

化合物 (I I)又はその反応性誘導体と化^! (I I I) のは、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法によって行われる。酸ハライド法は、 "^式（I I) を有する化^！を、ハロゲン化剤（例えば、チォニルクロリド、五塩ィヒリン等）と反応させ、酸ハライドを製造した後、式（I I I) を有する化^!と不活性中、塩基の下または非下、反応させることにより ¾1¾される。

使用される塩基は、例えば、卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデサ一 7—ェン（DBU) のような有機アミン類、重曹、酸カリウムのようなアルカリ金属重炭^、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金厲炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸ィヒカリウムのようなアルカリ^水酸化物であり得、好適には、有機ァミンである。

使用される^ ¾¾ί ^は、 Si5に関与しなければ、特に制限されず、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭ィヒ水素類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、四塩イ^素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲンィヒ炭ィヒ水素類、エーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、アセトンのようなケトン類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 «41には、ハロゲンィィ素類またはェ—テル類である。反応温度は、原^ Hヒ合物（11) 、 (I I I)及び溶媒の種類等により異なる力、ハロゲン化剤と化^！ (I D との ^及ハライドと化^ #1 (I I I) との反応共、通常一 20 乃至 150°Cであり、には、ハロゲン化剤と化合物（I I) との、は室温付近であり、酸ハライドと化合物 (I I I) との反応は 0 乃至 1 oo°cである。

反応時間は、反応 ¾r等により異なるが、通常 30分間乃至 24時間（好適には、 1乃至 10時間）である。

混合酸無水物法は、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸（ d アルキル）ハライドと化^! (I I) を反応させ、混合^ 水物を製造した後、化^ 1 (I I I) とさせることにより ¾Sされる。

混合酸無水物を製造する反応は、炭酸（ -C₄ アルキル）ハライドと化合物（I I) をさせることにより行われ、には、 ^¾體剤中、塩^存在下に行われる。

使用される塩基及び不活は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応は、

(in及び溶媒の顧等により異なるが、通常- 2

0°C乃至 50。C (好適には、 0°C乃至 30 ）であり、反応時間は、反応温^ により異なるが、通常 30分間乃至 24時間（好適には、 1乃至 10時間）である。

混合酸無水物と化^! (I I I) とのは、には、性中で、塩基の存在下または非擁下で行われ、使用される塩基及び不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応は、原！^ヒ^! (I I I)及び溶媒の觀等により異なるが、通常一 20 乃至 100 （好適には、 0 乃至室温）であり、反応時間は、反 J^g 度等により異なるが、通常 30分間乃至 24時間には、 1乃至 10時間）である。また、本方法は、化^ (I I) 、ィヒ^ (I I I)及び炭酸（C, ァルキル）ハライドをさせ、混合^ 水物を単難しなくても、 SKIに行われる活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾール等）の存在下、化合物 (I I) を活性エステル化剤（例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N-ヒドロキシ化合とさせる力ィヒ^ 4¾ (I I) を活性エステル化剤（例えば、ジェチルシアノリン酸のようなジ（d -C^ アルキル）シアノリン酸またはジフエ二ルホスホリルアジド、ジナフチルホスホリルアジドのようなジァリールホスホリルアジド等）と反応させ、活性エステルを製造した後、化合物（I I I) とさせることによりされる。

活性エステルを製造する反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用される不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応は、原 Ι^Η匕^！ (II)、 (I I I)及び溶^)顧等により異なる力、活性エステルイ kSJ55では、通常- 20 乃至 50 （好適には、一 10 乃至 3 Ot) であり、活性エステル化^!と化^! (I I I) とのでは、一 20 乃至 50。C (好適には、 0 乃至 30 ）であり、反応時間は、反応により異なる力両とも 30分間乃至 24時間には、 1乃至 10時間）である。

また、本方法は、ィ匕^ (11) 、化^ (I I I)及び活性エステル化剤を共 i字させ、活性エステルを単雜しなくても、に行われる。

縮合法は、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾール、 1一（N、 N—ジメチルアミノブ口ビル）一 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、卜リフエニルホスフィン一 2, 2' —ビリジンジスルフイド等）の存在下、化^ (I I) と化^ (I I I) を直 ¾ ^させることにより行われる。本¾5は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から探取される。例えば、析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸ェチルのような水不混^ ffi有機溶媒で抽出し、した後、抽出溶媒を留去することにより得ること力でき、ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。

上記反応で得られた異性体の混合物の分離は、常法の光学分割法に従って行われる。例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸ェチルノトリエチルァミン =50—100/1) に付すことにより分離される。

また、化^！ ( I I ) を光学分割して得られる" ¾式（I I a) を有する光学異性体を、化吻（I I I ) とさせることによつても、目的ィヒ^ I ( I ) を得ることができる。

ィヒ合物 ( I I ) の光学分割は、常法に従って行われる。例えば、分離剤として、ブルシンを用い、ェチルエーテル、イソブロビルエーテルのようなエーテル系溶剤（好適には、イソプロビルエーテル）とアセトンのようなケトン系溶剤（好適には、アセトン）の混合から再結晶することにより行われる。

化合物 ( I I a) と化合物 ( I I I ) の SiCは、の化^！ ( I I ) と化合物（I I I ) の SJ ^と同様の方法で行われる力には、混合水物法、活性エステル法または縮合法である。

A法の原ヒ合物（I I ) は、公知か、公知の方法にしたがって容易に製造される（例えば、特開平 2 - 149560号公報等）。

(発明の効果）

本発明の前記-^式 (I) を有する化^！は、以下に示すように優れた鎮痛作用を有し、依存性、耐成作用、呼吸抑制作用、平滑筋運■制作用のような副作用を示さず、鎮として極めて有用である。

(試験例 1 )

マウスにおけるパラーフエ二ルキノン苦悶試験（皮下）

ジ一グモンド（Siegmund)らの方法 [ブロシーデング-ソサイエティ 'ェクスぺリメンタル 'バイオロジー'メディスン，第 95巻， 729頁（1957年）： Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957) ] に準じて行なった。

即ち、実験前日より約 16時間絶食させた体動 20 gの雄性の ddyマウス（日本エスエルシ）を、一群 5〜10匹用いた。

被検化合物を生理的液に溶解し、皮下注射した後、 15分に0. 03%のパラ一フエ二ルキノンを 0. 1 m 1ノマウス宛て ffi内 ¾ し、その 5分後から 10分間マウスカ^ fなう苦悶 Si5 (ライジングの数を計測した。生理的食塩液のみを注射した対照群の平均苦悶数の 1 2以下に減少したマウスを鎮痛作用鶴動物と職し、各薬用量につき ¾動使用動猶を求め、プロピット法により ED₅₀ (50%^¾薬用量）を算出した。

(試験例 2 )

受容体親和

(1)脳粗 l品の調製

パステルナーク（Pasuternak)らの方法 [モレキュラー-ファーマコ口ジ一，第 1 1巻， 340頁（1975) ： Mol. Pharmacol. , 11, 340(1975)] に従ってした。即ち、体重 400— 700 gのハートレー系雄性モルモット（日本エスエルシ一）の小脳を除去した全脳を、 30倍容の氷冷した 5 OaM卜リスバッファ一（pH 7.4)中でボリトロンを用いてホモゲナイズした後、 49，000xgで 15分間遠心分離し、沈渥したベレットを同一バッファ一で再慈濁させた。その懸濁液を 3 7てで 3 0分間インキュベートした後、再び同" ^件で遠心分離し、その^を 3 0 倍容のバッファーに懸濁させて、一 8 CTCで保存した。使用時には^した後、ダウンス型ホモジナイザーで ¾~化し、 ^蛋白^が 0 . 5 nig/inl となるように希釈した。

( 2 ) κ (カッパ一）受容体への結合

マグナン（Magnan)らの方法 [アチーブ'ファーマコ口ジ一，第 3 1 9巻， 1 9 7頁（1982年）： Arch. Pharmacol. , 319, 197 (1982) ] に準じて行なった。即ち、トリチュームで標識した 0 . 6 ηΜのェチルケトサイクラゾシンをリガンドとして、その脳品への結合は、 W及び δ受容体を 1 0 Ο ηΜの DAG0 (D-Ala² MePhe⁴, Gly-oL⁵一エンケフアリン）及び 1 0 πΜの DADLE ( [D-Ala²， D- Leu^s〗一エンケフアリン）を加えて飽和させた条件でした。 I¾ 品と檩び^! 識リガンド、被検ィヒ合物を l mlの卜リスバッファ一中で、 2 5 °Cで 4 5分間インキュベー卜した後、 5 mlの氷冷バッファ一を加えてヮッ卜マン GF/¾ ^を用い減圧下にし、 2回洗浄した。に結合した標識リガンドを乳ィヒシンチレ一夕 (ACS-II)を加えて一置した後、液体シンチレーションカウンタ一で測定した。受容体に対する被検化^!の親和性は標識したリガンドの 5 0 %結合阻害率を示す濃度 (ICBO, nM) で表示した。

( 3 ) u (ミュー）受容体への結合

前記したマグナン（Magnan) らの方法に準じて行なった。即ち、トリチュームでラベルした 1 nMの DAG0をリガンドに用いて、 κ受容体への結合実験と同様な操作を行なった。また被検化^!の親和性も同 ~¾示法で示した。

試験例 1〜 2の結果を表 1に示す。

鎮痛作用オビ才イド (EDso, ug/kg s. c. 受容体結合

化合物フェニノレキノン，

苦悶纖 tr If

実施例 1の化^ (3R, I S) 1.3 0.44 300 相当する（3S， 1 R) 10900 21000 12000 相する（3 R, 1 R) 23900 3500 32000 相当する（3S， 1 S) 7800 920 15000 実施例 2の化合物 0.6 0.46 330 実施例 3の化^！! 13.0 1.70 1800 化合物 Α·> 490 9.92 636

Morphine HCI 480 552 5.1 化合物 A：トランス一 N— [2— （1一ピロリジニル）シクロへキシル〗一N—

メチル—2— （3, 4—ジクロルフエニル）ァセトアミド (試験例 3 )

マウスにおけるパラーフヱニルキノン苦悶^ (経口）

ジ一グモンド（Siegmund)らの方法 [プロシーデング ·ソサイエティ ·ェクスぺリメンタル.バイオロジー 'メディスン，第 95巻， 729頁（1957年）： Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)】に準じて行なった。即ち、実験前日より約 16時間絶食させた体重約 20 gの雄性の ddyマウス（日本エスエルシ）を一群 5〜10匹用いた。

被検化^を、 0. 5%トラガントに溶解し、経口投与した後、 15分に 0. 03%のパラーフエ二ルキノンを 0. lmlZマウス宛て,内し、その 5 分後から 10分間マウス力桁なう苦悶 5ί5 (ライジング βίδ)の数を計測した。生理的食塩液のみを a¾した対照群の平均苦悶 SiS数の 1 / 2以下に、したマウスを鎮痛作用^ とし、各薬 ffl量につき^ 使用動物数を求め、プロビット法により ED_S0 (50% ¾薬用量）を算出した。

試験例 3の結果を表 2に示す。

[表 2] 鎮痛作用（経口）

(ED₅o、 mgZkg) 試験化合物フエ二ルキノン苦悶実施例 1の化^! 0. 011

実施例 1の化^に相当するラセミ体 0. 18

実施例 2の化^！ 0. 031

実施例 2の化^！に相当するラセミ体 0. 79

魏例 3の化^！ 0. 29

実施例 3の化^！に相当するラセミ体 1. 22

[産^!:の利用可 t½]

ィヒ^ 5 ( I ) を鎮 ¾mとして用いる場合、それ自体あるいは 51 ：の薬理学的に許容される担体、 m , ^剤等と混合し、散剤、顆粒剤、カブセ A^j 、シロッ^ ¾、 m. 軟膏剤、クリーム剤、貼付剤等の ^物として経口的または非経口的（静脈内、筋肉内、等）に投与することができる。投与量は対象患の: yt態、投与方法により異なるが、轾ロ投与では通常 1回量

0. 001乃至 100mg、とりわけ約 0. 01乃至 10mg力静脈内又は筋肉内投与では 1回 ^)0. 001乃至 10mg、とりわけ約 0. 002乃至 5m g力³好ましく、これらの薬用量を症状に応じて 1曰 1乃至数回投与するの力ましい。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に実施例及び ^例を示して本発明をさらに詳細に説明する力本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

(実施例 1 )

(3 R) 一 3 - ( 1—ピロリジニルメチル）一 4- Γ (1 S) — 5， 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル 1チオモルホリン '塩酸塩

( R) — 3— （ 1一ビロリジニル）メチルチオモルホリン 1. 96 g及び卜リェチルァミン 1. 67mlを含 f^化メチレン 30ml溶液に、窒親; ¾ 、 - 10 °Cにて、 1一（5, 6—ジクロ口インダン）カルボン酸クロリド 2. 74gを溶解した塩化メチレン 3 Oml溶液を iTFした。同 ¾gで、 20分間攪拌し、更に室温にて、 1時間 30分揖拌した。 SiE¾5を飽和重曹水に投入し、塩化メチレンにて抽出し、抽出液を飽和:^水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて！^した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：醉酸ェチルノトリエチルァミン =50/1) に付し、先に溶出する画分から目的化^!のフリー体 1. 52 gを得た。これを過剰の塩ィ素を含むジ才キサン溶液に加え、室温で 30分間攪拌し、を留去して目的化^ 1. 55 gを得た。

亂： 245 - 248°C

[a] _D ^2S +2. 0° (c = l. 0, メタノール）

元素分析値： CzoHzsClaNaOS として

理論値： C， 52.36¾； H, 5.78¾； C1, 24 ; N, 6.43¾； S, 7.36¾

分析値： C， 52.40¾； H, 5.79¾； CI, 24.33¾； N, 6.39¾； S, 7.18¾

また、カラムクロマトグラフィーにおいて後に流出する画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（R, R) 1- 09_gを得た。これを上記と同様に塩化水素と処理して、目的化^の光学異性体 1. 12 gを得た。

H、： 230-232

[a] D²⁵ 一 125. 4° (c= l . 0，メタノール）

元素分析値： C₂OH₂BC1₃N₂0S として

理論値： C， 52.36¾ H, 5.78¾； C1, 24.40¾； N, 6.43%; S, 7.36¾

分析値： C, 52.39¾； H, 5.73%; C1, 24. , 6.42¾； S, 7.54¾

(実施例 2 )

(3 R) -3- ( 1一ピロリジニルメチル）一 4一 ί ( I S) -3—ォキソ一 5 ， 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル] チオモルホリン ·塩^^

(3 R) 一 3— （1一ピロリジニル）メチルチオモルホリン 1. 0 g、卜リエチルァミン 2. 0ml及び 3—ォキソ一 5, 6—ジクロロー 1一インダンカルボン酸クロリド 3. 0 gを用いて、例 1と同様の Si5を行い、カラムクロマ卜グラフィ一（移酢酸ェチルノトリエチルァミン = 100/1) にて分離し、先に溶出する画分から目的化合物のフリー体 0. 82 gを得た。これを実施例 1 の後段と同様に塩化水素と処理し、目的ィ匕^ 50. 85 gを得た。

： 257 - 26 1

[a] D²⁵ + 26. 8。（c = 2. 0, メタノール）

元素分析値： C_ieH₂₃Cl₃N₂0_aSとして

理論値： C, 50.73¾； H, 5.15¾； CI, 23.64¾； N, 6.23¾； S, 7.13%

分析値： C, 50.48¾； H, 5.20¾； C1, 23.49%; N, 6.16%; S, 7.09%

また、カラムクロマトグラフィ一において後に溶出する画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（R， R) 0. 99 gを得た。これを Hffi例 1の後段と同様に塩化水素と処理し、目的化^!の光学異性体 1. 00 gを得た。

： 247-249*Ό

[a] _D ²⁵ — 107. 2° (c = 2. 0, メタノール）

元素分析値： C_iaH2₃Cl₃N₂0_aSとして理論値： C， 50.73¾； H, 5.15¾； CI, 23.64¾； N， 6.23¾； S， 7.13¾

分析値： C, 50.69¾； H, 5.33¾； CI, 23.54¾； N, 6.17¾； S, 7.24¾

(魏例 3 )

(3 R) 一 3— （ 1ーピベリジニルメチル）一 4一 f (IS)— 6, 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1， 2-ジヒドロ一 1一ナフ卜ィル 1チオモルホリン '塩酸

(R) 一 3— （1ービベリジニルメチル）チオモルホリン 2. 0g、卜リエチルァミン 1. 7ml及び 1一（4一ォキソ一 6， 7—ジクロロテトラロン）カルボン酸クロリド 3. l gを用いて、実施例 1と同様の反応を行ない、カラムクロマ卜グラフィー（移動相：酢酸ェチル /トリェチルァミン = 100ノ 1) にて分離し、先に溶出する画分から目的化合物のフリー体 1. 6gを得た。これを ^J®例 1の後段と同様に塩ィ素と処理して、目的化^ II. 65 gを得た。

H«5： 255-258

[a] D^2S -87. 3° (c= l. 0，メタノール）

元素分析値： C₂₂H₂₇C1₃N₂0₂Sとして

理論値： C, 52.78¾； H, 5.70¾； CI, 22.26¾； N， 5.86¾； S, 6.71%

分析値： C, 52.58%; H, 5.76¾； CI, 22.15¾； N， 5.76¾； S, 6.94%

また、カラムクロマトグラフィ一において後に流出する画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（R, R) 1. l gを得た。これを ¾5S例 1の後段と同様に塩ィ素と処理して、目的化^の光学異性体 1. 05gを得た。

H¾： 245-248

[a] D²⁵ 一 21. 8° (c=l. 0, メタノール）

元素分析値： C₂₂H_2TC1₃N₂0₂Sとして

理論値： C, 52.78%; H, 5.70¾； C1, 22.26%; N, 5.86%; S, 6.71%

分析値： C, 52.49¾； H, 5.88¾； C1, 22.11¾； N, 5.65%; S, 6.67¾

(魏例 4) (3 R) 一 3— （ 1一ピロリジニルメチル）一 4一「（I S) -5, 6ニンク口ロー 1一インダンカルボニル〗ーチオモルホリン

窒素気流下、一 25°C乃至一 20てにて、（S) — 5, 6—ジクロ口インダンカルボン酸 14. 7 gを含むテトラヒドロフラン 200mlの溶液中に、卜リエチルァミン 9. 0mlを ¾Tし、次いで同 ¾Sにて（R) — 3— （1一ピロリジニルメチル）チ才モルホリン 10. 9 gを含むテ卜ラヒドロフラン 5 Ondを^ した。 10分間攪拌した後、シアノリン酸ジェチル 10. 5gを含むテ卜ラヒドロフラン 50iBl溶液を^ し、同^で 30分間攪拌し、次いで 0— 5 で 1時間攪拌し^。テ卜ラヒドロフランを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルにて抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて!^した後、有機溶剤を留去した。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶剤より再結晶し、目的ィヒ合物 13. l gを得た。

： 123-124Ό

元素分析値： C_ieH₂^Cl₂N₂0S として

理論値： C, 57.14%; H, 6.06¾； N, 7.01¾； C1, 17.75%; S, 8.03¾

分析値： C, 57.28¾； H, 6.09%; N, 7.04¾； C1, 17.78¾； S, 8.30¾

上記実施例 1乃至 4に準じて、以下の表 3に記したな化を、同様に製造することができる。

[表 3]

ィ Ίし卜 A物 TO/卷W"^^ R²' R³ Y ■n

丄 1 C1 Pvr 1

9 nし丄 C1 Pvr 2 ϋ n C1 Pvr rn 1 πし丄 Γ1 Pvr rn 2

C 0 し丄 πし上 r Pi丄 n μ

c u し丄 π 9

し丄 r Pipn ru

し Π2

7 丄 Πし丄 r Piipn rn 上 0 Q

し丄 πし丄 r P丄in μ rし VnJ

q πし丄 F 1 Pvr 1 丄 i n u πし丄 Γ F Pvr丄 Γ 2 丄 1丄 1 し丄 F I Pvr丄 r unu 丄 1 丄 1乙し丄 Γ F Pvr rn

Q

上 10 し丄 ί F r P丄i μn し Γ12 1 丄 1 し丄 F r Piinp 2

It し丄 Γ ρ P riinp u run 1 丄 10 c し丄 Γ F r丄 μ rn 2

17 C1 Η Pyr CH₂ 1

18 C1 Η Pyr CH₂ 2

19 C1 Η Pyr CO 1

20 C1 Η Pyr CO 2

21 C1 Η Pip CH₂ 1

22 C1 Η Pip CH₂ 2 8

23 CI H Pip CO

24 CI H Pip CO

25 CI Br Pyr CH₂

26 CI Br Pyr CH₂

27 CI Br Pip CH₂

28 CI Br Pip CH₂

29 CI I Pyr CH₂

30 CI I Pyr CH₂

31 CI I Pip CH₂

32 CI I Pip CH₂

33 F CI Pyr CH₂

34 F CI Pyr CH₂

35 F CI Pyr CO

36 F CI Pyr CO

37 F CI Pip CH₂

38 F CI Pip CH₂

39 F CI Pip CO

40 F CI Pip CO

41 H CI Pyr CH₂

42 H CI Pyr CH₂

43 H CI Pyr CO

U n Π ϋ Pvr rn

45 H CI Pip CH₂

46 H CI Pip CH₂

47 H CI Pip CO

48 H CI Pip CO 49 Br CI Pyr CH₂ 1

50 Br CI Pyr CH₂ 2

51 Br CI Pip CH₂ 1

52 Br CI Pip CH₂ 2

53 I CI Pyr CH₂ 1

54 I CI Pyr CH₂ 2

55 I CI Pip CH₂ 1

56 I CI Pip CH₂ 2

57 F F Pyr CH₂ 1

58 . F F Pyr CH₂ 2

59 F F Pyr CO 1

60 F F Pyr CO 2

61 F F Pip CH₂ 1

62 F F Pip CH₂ 2

63 F F Pip CO 1

64 F F Pip CO 2 上記式中、略号は以下の意味を示す。

Pyr ：ピロリジノ基

Pip ：ビペリジノ基

(参考例 1 )

(1 S) 一 5， 6—ジクロ口一 1一インダンカルボン酸

5, 6—ジクロロー 1一インダンカルボン酸 138. 4 (0. 599モル）及びブルシン · 2水和物 257. 9 g (0. 599モル）をアセトン 500mlに加熱溶解し、その中にイソプロビルエーテル 500mlを加えて、一 ®¾置した。析出した結晶を E下で MMし、（1S) -5, 6-ジクロロー 1一インタン力ルボン酸 ·ブルシン塩を 198. 0 g得た。

SL ： 78— 80

[a] D^2S -27. 4° (c= l . 0，メタノール）

元素分析値： C₃₃HwCl₂N₂0_e · 3H₂0として

理論値： C, 58.32¾； H, 5.93%; N, 4.12¾； C1, 10.43¾

分析値： C, 58.03%; H, 5.76¾； N， 4.18¾； C1, 10.36%

得られた（1 S) — 5， 6—ジクロ口インダンカルボン酸-ブルシン塩を 25 Omlの水にあけ、 6 N—塩酸 6 Omlを加え pHを 1に調節し、激しく攪拌し、遊離した黄色油状物を酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて ISiした後、翻を留去し、目的化^ #168. 7gを得た。 l!iL*： 135 - 136

[a] _D ²⁵ — 53. 5° (c=l. 0，メタノール）

元素分析値： C_IOH_eCl₂0₂として

理論値： C， 51.98¾； H, 3.49¾； C1, ^0.68%

分析値： C, 51.98%; H, 3.59%; C1, 30.64¾

(参考例 2 )

(R) 一 3— （ 1一ピロリジニルメチル）チオモルホリン

チオモルホリン一（R) — 3—力ルボン酸 0. 20gの含水ジォキサン（1 ： 1 ) 800ml溶液に、ジー t一プチルジカーボネート 32. 6 g及びトリェチルァミン 94. 2 mlを加え、室温下で 3時間攪拌した。をし、残渣に 400mlの酢酸ェチルを加え、 7 Omlの飽和クェン酸水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて!^した後、溶剤^去した。残渣を醉酸ェチルとへキサンの混合溶剤から再結晶し、（N— t一ブトキシカルボニル）チ才モルホリン一（R ) 一 3—力ルボン酸 27. 2gを得た。

14*： 136- 137

このカルボン酸 12. 37g、トリェチルァミン 7. 64ml及びピロリジン 5 . 01 mlを含むテトラヒドロフラン 15 Omlの溶液中に、室温でジェチルリン酸シアニド 10. 14mlを加え、室温で 3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶剤を留去した。得られた雖晶を、醉酸ェチル—へキサンの混合溶剤から再結晶し、（N— t—ブトキシカルボニル）チオモルホリン一（R) 一 3—カルボキシー（1一ピロリジニル）アミド 13. 73 gを得た。

L≤： 121 - 123°C

このアミド誘導体 12. 02 gを 4規定の塩酸一ジォキサン溶液 25ml溶かし、室温で 0. 5時間揖拌し、を留去して、チオモルホリン一（R) — 3—力ルポキシー（1一ピロリジニル）アミド 6. 42 gを得た。

： 79 - 80

このアミド化^ 36. 00gをテトラヒドロフラン 150mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム 3. 41 gを加え、室温で 1. 0時間揖拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム · 1 OTKSI物 30. 0 gをゆつくり加えてを停止した後、 Si5液を ί¾§した。ろ液を^ Sして、目的化^ 15. 12gを得た。

沸、： 124- 126 /12mmHg

[a] D²⁵ 一 42. 9。（c = 2. 0, メタノール）

元素分析値： C_eH₁₈N₂Sとして

理論値： C, 58.02¾； H, 9.74¾； N, 15.04¾； S, 17.2

分析値： C， 57.94¾； H, 9.68¾； N, 14.78¾； S, 17.14%

Claims

請求の範囲似

ぼ中、

R ¹ は、水素原子またはハロゲン原子を示し、

R² は、ハロゲン原子を示し、

R³ は、ピロリジン基またはビペリジノ基を示し、

Yは、メチレン基またはカルボ二ル基を示し、

nは、 1乃至 2を示す。）

を有する光学活性なカルボン酸ァミド誘導体又はその薬 S±許容される塩。

2 . R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 1項の化

3. R² が、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 1項の化 ₀

4. R³力ピロリジノ基である請求の範囲第 1項の化^。

5. Yが、メチレン基である請求の範囲第 1項の化^!。

6 - nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

7. R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 1項の化合物。

8. R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基である請求の範囲第 1項の化^。

9. R^l が、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。

10. R¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

1 1. R¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R²力弗素原子または塩素原子であり、 R³力⁵、ピロリジノ基であり、が、メチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。

12. R¹ 力、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

13. R¹ 力 5、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1 項の化合物。

14. R¹ 力^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R²カ^ 弗素原子または塩素原子であり、 R³力 ^s、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

15. R¹ 力 >'、水素原子または塩素原子である請求の範囲第 1項の化^。

16. R²カ塩素原子である請求の範囲第 1項の化^。

17. R¹ 力、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 1項の化合物。

18- R¹ カ^ 水素原子または塩素原子であり、 R²が、塩素原子であり、 R³ カ^ ピロリジノ基である請求の範囲第 1項の化^。

19. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Ύ 、メチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。

20- R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

21. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 1項の化^。

22. R¹ が、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ビロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項のィヒ^!。

23. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化^。

24. R¹ が、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Ύが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

25. R¹ 力塩素原子である請求の範囲第 1項の化^ ¾。

26. R¹ 力塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 1項の化合物。

27. R¹ カ^ 塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基である請求の範囲第 1項の化合物。

28. R¹ が、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Ύが、メチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。

29. R¹ 力^ 塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

30. R¹ 力塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、が、メチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。

31. R¹ が、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

32. R¹ 力塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Ύが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 1項の化合物。

33. (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 5, 6— ジクロロー 1ーィンダンカルボニル] チ才モルホリン又はその許容される

34. (3R) -3- (1ービロリジニルメチル）一 4一 [ ( 1 S) 一 3—才キソー 5, 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル] チオモルホリン又はその上許容される。

35. (3R) -3- (1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1S) - 6 , 7—ジクロロ一 4 (3H) 一ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 1一ナフ卜ィル〗チオモルホリン又はその薬理上許容される塩。

36. (3 R) 一 3— （1ービベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1一ナフトイル〗チオモルホリン又はその薬 S±許容される塩。

37. (3 R) 一 3— （1ービベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロ一 4 (3H) 一才キソー 1, 2—ジヒドロー 1一ナフトイル] チ才モルホリン又はその薬理上許容される塩。

38. (3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 3—才キソー 5—クロロー 1一インダンカルボニル] チ才モルホリン又はその薬 S_L許容される塩。

39. "Η¾δ式

(式中、

R¹ は、水素原子またはハロゲン原子を示し、

R² は、ハロゲン原子を示し、 F5³ は、ピロリジノ基またはビベリジノ基を示し、

Yは、メチレン基またはカルボ二ル基を示し、

nは、 1乃至 2を示す。）

を有する光^ S性なカルボン酸アミド誘導体又はその薬 S±許容される塩を有効成分とする鎮 ίΜ。

4 0. R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 3 9項の鎮棚 ο

4 1 . R²力弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 3 9項の鎮? Μ。

4 2 . R³力ピロリジノ基である請求の範囲第 3 9項の鎮 »J。

4 3. Y力メチレン基である請求の範囲第 3 9項の鎮? i¾。

4 4. nが、 1である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

4 5. R ¹ カ^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

4 6. R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ビロリジノ基である請求の範囲第 3 9項の鎮 ¾¾¾

4 7- R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

4 8. R ¹ 力'、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

4 9. R ¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R²力、弗素原子または塩素原子であり、 R³力 ^s、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

5 0. R ¹ 力^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 3 9項の鎮痛剤。

51. R^l 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 n力 1である請求の範囲第 3 9項の鎮翻。

52. R¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

53. R¹ 力 >'、水素原子または塩素原子である請求の範囲第 39項の鎮 »L

54. R²力塩素原子である請求の範囲第 39項の鎮 »J。

55. R¹ カ^ 水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

56. R¹ ：^、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基である請求の範囲第 39項の鎮。

57. R¹ カ^ 水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 39項の鎮 iS¾¾。

58. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R²力塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

59. R¹ が、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Ύが、メチレン基である請求の範囲第 39項の鎮? M

60. R¹ 力^ 水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ カ^ ピロリジノ基であり、 n力 1である請求の範囲第 39項の鎮 «J。

61. R^l 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 τιが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

62. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

63. R¹ 力塩素原子である ll^の範囲第 39項の鎮¾¾^

64. R¹ 力塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

65. R¹ 、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

66. R¹ 力塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Y力メチレン基である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

67. R¹ 力'、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

68. R¹ が、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³力^ ピロリジノ基であり、 Y力メチレン基である請求の範囲第 39項の鎮 ίΜ。

69. R¹ カ^ 塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ビロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

70. R¹ 力^ 塩素原子であり、 R²カ^ 塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 39項の鎮痛剤。

71. (3R) — 3— （1—ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 5， 6— ジクロロー 1一インダンカルボニル〗チオモルホリン、

(3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 3—ォキソ一 5， 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル] チオモルホリン

(3R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1, 2—ジヒドロー 1一ナフトイル] チオモルホリン

(3 R) 一 3— （1ービベリジニルメチル）ー4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフトイル] チオモルホリン

(3 R) 一 3— （ 1ービベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1, 2—ジヒドロー 1一ナフトイル] チオモルホリン

(3R) -3- (1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ ( 1 S) 一 3—才キソ一 5—クロロー 1ーィンダンカルボニル】チオモルホリン又はそれらの^ S±許容される塩を ¾成分とする鎮 ¾¾0。

72. "^式

(式中、

R¹ は、水素原子またはハロゲン原子を示し、

R² は、ハロゲン原子を示し、

R³ は、ピロリジノ基またはビペリジノ基を示し、

Yは、メチレン基またはカルボ二ル基を示し、

nは、 1乃至 2を示す。）

を有する光学活性なカルボン酸アミド誘導体又はその薬 S±許容される塩を有効成分とする c一レセブターァゴニスト。

73. R¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子である請求の範囲第 72項の/ c一レセプターァゴニスト。

74. R¹ が、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R²カ^ 弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基である請求の範囲第 72項の Kーレセブターァゴニスト。

75. R¹ 力'、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニス卜。

76. R¹ カ^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の/一レセブターァゴ二スト。

77. R¹ 力、水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニスト。

78. R¹ 力水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基であり、 ηが、 1である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニスト。

79. R¹ カ^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 Ύが、メチレン基であり、 ηが、 1である請求の範囲第 7 2項の —レセブターァゴニスト。

80. R¹ カ^ 水素原子、弗素原子または塩素原子であり、 R² が、弗素原子または塩素原子であり、 R³力ピロリジノ基であり、 Y力^ メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の/ c一レセブターァゴニスト。

8 1. R¹ カ^ 水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニス卜。

82. R¹ カ、水素原子または塩素原子であり、 R²力'、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニスト。

83. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Ύ 、メチレン基である請求の範囲第 72項の/ c一レセブターァゴニス卜。

84. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の/ c一レセプターァゴニスト。

85. R¹ 力^ 水素原子または^ 原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Yが、メチレン基である請求の範囲第 72項の κーレセプターァゴニスト。

86. R¹ 力水素原子または塩素原子であり、 R^a が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の/ c一レセブターァゴニスト。

87. R¹ が、水素原子または塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Yが、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニス卜。

88. R¹ が、水素原子または塩素原子であり、 R²力⁵、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Y力、メチレン基であり、 nが、 1である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニスト。

89- R¹ が、塩素原子である請求の範囲第 72項の/一レセブターァゴニスト

90. R¹ 力 ^s、塩素原子であり、 R² が、塩素原子である請求の範囲第 72項の _κ一レセブターァゴニスト。

91. R¹ が、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 R³が、ピロリジノ基である請求の範囲第 72項の/一レセブタ一ァゴニスト。

92. R¹ が、塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 Ύが、メチレン基である請求の範囲第 72項の κ一レセブターァゴニス卜。

93. R¹ カ^ 塩素原子であり、 R² が、塩素原子であり、 ηが、 1である請求の範囲第 72項の/ c一レセブターァゴニス卜。

94. R¹ が、塩素原子であり、 R²が、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 Υが、メチレン基である請求の範囲第 72項の/一レセブターァゴニス卜。

95. R¹ 力塩素原子であり、 R²力、塩素原子であり、 R³ が、ピロリジノ基であり、 ηが、 1である請求の範囲第 72項の κ—レセブターァゴニスト。

96. R¹ カ^ 塩素原子であり、 R²が、塩素原子であり、 Ύが、メチレン基であり、 ηが、 1である請求の範囲第 72項の/ c一レセブターァゴニスト。

97. (3R) — 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 5, 6— ジクロロー l一ンダンカルボニル] チオモルホリン、

(3 R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 3—ォキソ一 5， 6—ジクロロー 1一"" Tンダンカルボニル] チオモルホリン

(3R) -3- (1一ピロリジニルメチル）ー4ー[ (1S)— 6, 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1， 2—ジヒドロー 1一ナフトイル] チ才モルホリン

(3 R) 一 3— （ 1ービベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 1一ナフトイル] チオモルホリン

(3 R) 一 3— （ 1ービベリジニルメチル）一 4一 [ (1S)— 6， 7—ジクロロー 4 (3H) 一才キソー 1, 2—ジヒドロー 1一ナフトイル] チ才モルホリン

(3 R) 一 3— （1一ピロリジニルメチル）一 4一 [ (1 S) 一 3—ォキソ一 5—クロロー 1ーィンダンカルボニル] チオモルホリン又はそれらの ^ 許容される塩を^!成分とする κ一レセブターァゴニスト。