WO2005012248A1 - ベンジルアミン誘導体 - Google Patents

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WO2005012248A1
WO2005012248A1 PCT/JP2004/011065 JP2004011065W WO2005012248A1 WO 2005012248 A1 WO2005012248 A1 WO 2005012248A1 JP 2004011065 W JP2004011065 W JP 2004011065W WO 2005012248 A1 WO2005012248 A1 WO 2005012248A1
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dichlorophenyl
methyl
lower alkyl
spiro
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PCT/JP2004/011065
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Masaaki Nagasawa
Nobuo Kawase
Nobuyuki Tanaka
Hideki Nakamura
Naoki Tsuzuike
Masakazu Murata
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Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
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    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an excellent antagonistic effect on a substance P receptor (NK-1 receptor) or a neurokinin A receptor (NK-2 receptor). And a salt thereof.
  • NK-1 receptor substance P receptor
  • NK-2 receptor neurokinin A receptor
  • tachykinins A group of peptidic neurotransmitters called tachykinins play an important role in the nociceptive and emotional circuits that are the alert systems of living organisms, and once these systems fail, hypersensitivity occurs. It causes various diseases such as intestinal syndrome (IBS), pain, anxiety, obstructive bronchial disease, headache, and vomiting.
  • IBS intestinal syndrome
  • neurokinin A and neurokinin B are known in mammals, and these have high affinity for NK-1, NK-2, and NK-3 receptors, respectively. Have.
  • Tachykinin receptor antagonists are used as therapeutic agents for various diseases caused by system breakdown.
  • the following compounds (A), (B) and (C) are known as low molecular weight non-peptidic compounds having an antagonistic action on both NK-1 receptor and NK-2 receptor. (See Patent Documents 13).
  • compound has an antagonistic effect only on the NK-2 receptor in vitro, and when compound (A)-(C) is administered orally, A sufficient antagonism cannot always be obtained (see Patent Documents 4 and 5).
  • the above-mentioned optically active sulfoxide derivative (D) is known to have an excellent antagonistic action on both NK-1 receptor and NK-2 receptor (see Patent Document 4).
  • Patent Document 4 There are few reports of low-molecular-weight compounds having an antagonistic effect on the NK-1 receptor or NK-2 receptor.
  • Patent Document 1 International Publication No. 94/29309 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 94/17045 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 94/26735 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 94/17045 pamphlet
  • Patent Document 5 JP-A-11-43490
  • the present invention has good oral absorbability, has excellent antagonism against the NK-1 receptor or NK-2 receptor, and is useful for treating diseases such as irritable bowel syndrome (IBS). Prevention and / or It is intended to provide a compound useful as a therapeutic agent.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of derivatives having tachycun antagonism (particularly, substance P antagonism, and antagonism against neurokinin A and B) and their pharmacological activities.
  • the present inventors have found that the novel benzylamine derivative or a salt thereof exhibits good oral absorbability and has extremely excellent antagonistic activity against the NK-1 receptor or the NK-2 receptor, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • X 1 is one N (CH 2)
  • X 2 represents a single bond, —NH—, an amide bond, an ester bond, _ ⁇ , _S_ or —CO—;
  • X 3 and X 4 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group which may be substituted by 13 halogen atoms or a cyano group, a 13 lower alkyl group, a cyano group, a halogeno lower alkynole group or a lower alkyl group; Alkoxy groups may be substituted, benzyl groups, 113 lower alkyl groups, hydroxyl groups, halogeno lower alkyl groups or benzoyl groups which may be substituted with lower alkoxy groups, 115 A lower alkanoyl group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl-lower alkyl group, a phenylcarbonyl group, a pyridylcarbonyl group, which may be replaced with a halogen atom, amino group or carbamoyl group group, lower alkylcarbonyl group or represents
  • R 3 represents a lower alkanoylamino group, an amino-lower alkanoyl group, an amino-lower alkanoylamino group, a di-lower alkyl group, a rubamoylamino group or an aralkyloxy lower alkyl group having 7 to 16 carbon atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom; Or R 3 and R 4 are joined together to form one SOCH, -SO CH, -NHCOCH, one CH (OH) CH, one OCH— or
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the present invention also provides a medicament comprising a benzylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a benzylamine derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable carrier thereof.
  • the present invention also provides use of the benzylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof for producing a medicament.
  • the present invention provides an irritable bowel syndrome, pain, anxiety, obstructive bronchial disease, headache, characterized by administering an effective amount of a pendinoleamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof. Or a method for treating vomiting is provided.
  • the penzinoleamine derivative of the present invention or a salt thereof exhibits extremely excellent antagonism against the NK-1 receptor or the NK-2 receptor, and the medicament of the present invention containing these as an active ingredient is sensitive to irritable intestine. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases such as syndrome (IBS), pain, anxiety, and obstructive bronchial disease.
  • IBS syndrome
  • pain anxiety
  • obstructive bronchial disease obstructive bronchial disease.
  • X 1 represents —N (CH 2) _, —NH— or — ⁇ —, and _N (CH
  • X 2 represents a single bond, —NH—, an amide bond, an ester bond, —O—, —S— or —C ⁇ —.
  • the amide bond means —NHCO— or —CONH—
  • the ester bond means —OC ⁇ — or —COO—.
  • X 2 is preferably a single bond, —NH—, an amide bond, an ester bond, particularly a single bond or —NH—, which is preferably —0_ or —CO_.
  • X 3 and X 4 each independently represent a halogen atom.
  • Halogen atom includes F, Cl, Br, I and the like.
  • X 3 and X 4 are both preferably C1 and the substitution positions thereof are preferably the 3-position and the 4-position.
  • lower alkyl group refers to a linear alkyl group having 116 carbon atoms, a branched alkyl group having 116 carbon atoms, or
  • phenyl group optionally substituted by 13 halogen atoms or cyano groups means, in addition to an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted with the above halogen atom or cyano group. Means the group. When multiple groups are substituted, they may be the same or different.
  • phenyl group substituted with a halogen atom examples include a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group and the like, and a chlorophenyl group is preferred.
  • Cyano group Examples of the phenyl group substituted by include a cyanophenyl group.
  • the "benzyl group optionally substituted by a lower alkyl group, a cyano group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy group” means, in addition to an unsubstituted benzyl group, a hydrogen atom on a phenyl group. Represents a benzyl group substituted with a lower alkoxy group, a cyano group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy group. Further, the number of substituents is preferably two or three, and more preferably three.
  • examples of the lower alkyl group include those described above.
  • examples of the "halogeno lower alkyl group” include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a difluorochloromethyl group, a dichlorofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a monofluoromethyl group, and a monochloromethinole group. , 2,2,2_trifluoroethyl group, 3,3,3_trifluoropropyl group and the like.
  • lower alkoxy group examples include a linear alkoxy group having 16 carbon atoms, a branched alkoxy group having 116 carbon atoms, and a cyclic alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically, a methoxy group, Ethoxy group, n-propoxy group, isopropyloxy group, n-butoxy group, isobutyloxy group, sec-butyloxy group, tert-butyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexinoleoxy group, etc., and methoxy group, ethoxy group More preferred is a methoxy group, which is a preferred group or n-propoxy group.
  • benzyl group substituted with a lower alkyl group examples include a methylbenzyl group, an ethylbenzyl group, and an n-propylbenzyl group.
  • benzyl group substituted by a cyano group examples include a cyanobenzyl group.
  • benzyl group substituted with a halogeno lower alkyl group examples include a trifluoromethylbenzyl group and a bis (trifluoromethyl) benzyl group.
  • benzyl group substituted with a lower alkoxy group examples include a methoxybenzyl group, a dimethoxybenzinole group, and a 3,4,5-trimethoxybenzinole group.
  • 113 Benzoyl groups which may be substituted with 13 lower alkyl groups, hydroxyl groups, halogeno lower alkyl groups or lower alkoxy groups mean, in addition to the unsubstituted benzoyl groups, the lower alkyl groups , A hydroxyl group, a halogeno lower alkyl group or a benzoyl group substituted with the lower alkoxy group.
  • the number of substituents is two or three Les ,. When multiple groups are substituted, they may be the same or different.
  • Examples of the benzoyl group substituted with a lower alkyl group include a methyl benzoyl group, an ethyl benzoyl group, and an n-propyl benzoyl group.
  • Specific examples of the benzoyl group substituted with a lower alkoxy group include methoxybenzoyl, dimethoxybenzoyl, and trimethoxybenzoyl.
  • Specific examples of the benzoyl group substituted by a halogeno lower alkyl group include a trifluoromethylbenzoyl group and a bis (trifluoromethyl) benzoyl group.
  • Examples of the benzoyl group substituted with a hydroxyl group and a lower alkoxy group include a hydroxy (dimethoxy) benzoyl group.
  • the lower alkanoyl group which may be substituted by 15 halogen atoms, amino groups or valmomoyl groups means, in addition to an unsubstituted lower alkanoyl group, 115 lower halogen atoms , An amino group or a lower alkanoyl group substituted by a rubamoyl group as described below. When multiple groups are substituted, they may be the same or different.
  • lower alkanol group means an alkanoyl group having 118 carbon atoms.
  • Examples include a formyl group, an acetyl group, an n-propionyl group, an n-butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, etc., and an acetyl group, an n-propionyl group, an isobutyryl group or a bivaloyl group is preferable, and an isobutyryl group is particularly preferable.
  • alkanoyl group substituted with a halogen atom examples include alkanoyl groups substituted with 115 F or C1. Specifically, a fluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a difluoroacetyl group, a dichloroacetyl group, a difluorochloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a trichloroacetyl group, a dichlorofluoroacetyl group, a 3,3,3- Trifluoropropionyl group, 3,3,3-trichloropropionyl group, 4,4,4 trinoleobutyryl group, 4,4,4-trichlorobutyryl group, etc.
  • Fluoroacetyl, 2,2-difluoro-2-chloroacetyl, 3,3,3 trifluoropropionyl or 4,4,4 trifluorobutyryl is preferred, especially trifluoroacetyl or 3,3,3 _ Trifluoropropionyl group is preferred.
  • alkanoyl group substituted with an amino group examples include an aminoacetyl group and a 3-aminopropionyl group.
  • alkanoyl group substituted with a carbamoyl group examples include a (chlorophenylcarbamoyl) formyl group.
  • Alkanoyl The group may be further substituted with a phenyl group which may have a substituent (for example, the above-mentioned alkoxy group, phenyl group and the like). Examples of such an alkanol group include a trimethoxyphenyl acetyl group, a phenyl acetyl group and the like.
  • powerbamoyl group refers to an unsubstituted powerrubamoyl group or a powerrubamoyl group substituted with one or two of the lower alkyl groups, the halogen atom, phenyl group, benzyl group, or the like. means.
  • Examples of the substituted rubamoyl group include a methylcarbamoyl group, an ethyl rubamoyl group, an n_propyl rubamoyl group, an isopropyl rubamoyl group, an n-butyroluvamoyl group, a sec-butylcarbamoyl group, a tert-butylcarbamoyl group, n_ pentylcarbamoyl group, n-hexylcarbamoyl group, cyclopropylcaprolamoyl group, cyclobutyl carbamoyl group, cyclopentylcarbamoyl group, cyclohexylkanorebamoinole group, cyclopropinolemethinolecanolebamoinole group, cyclopentinolemethinorecano Rebamo inole group, dimethylcarbamoyl group, methyl
  • a benzylamino carbamoyl group a fluorobenzylamino rubamoyl group, a phenylmethylcarbamoyl group, and a diphenylmethylcarbamoyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the lower alkyl group. Specific examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group and the like, and a methylsulfonyl group is preferred.
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means the lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group consisting of the lower alkoxy group and a carbonyl group. Specific examples include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 2-methoxycarbonylethyl group, a 2-ethoxycarbonylethyl group, and the like, with an ethoxycarbonylmethyl group being preferred.
  • “Lower alkylcarbonyl group” means a group consisting of the lower alkyl group and a carbonyl group.
  • a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclohexynolecarbonyl group and the like can be mentioned.
  • R 2 will be described.
  • the hydrogen atom on the ring of the group represented by R 2 is a halogen atom, the lower alkyl group, the lower alkoxy group, the nitro group, the oxo group, or the halogeno lower alkyl group, the aryl group, and the lower alkylamino group. Substituted or substituted with one to five selected substituents.
  • lower alkyl group defined by R 2 means a linear or branched alkyl group having 18 carbon atoms, which does not include a cyclic alkyl group described later. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, see-butyl group, tert-butynole group, n_pentynole group, isopentynole group, sec-pentynole group, and tert-pentynole group. —Pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group and the like.
  • “Lower alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • an etyl group (Bull group)
  • a 2_propenyl group a 1_propenyl group
  • a 2-butenyl group a 1,3-butadienyl group
  • an isopropenyl group and the like can be mentioned.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is the same as that described for R 1 .
  • Examples of the "cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms" include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • the cycloalkyl group may be further substituted with a phenyl group.
  • a penicillyl pentyl group may be mentioned.
  • the branched alkyl group comprising a cycloalkyl group and a linear alkyl group will be described in the following cycloalkyl alkyl group.
  • cycloalkylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms means the lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” means the lower alkyl group defined for R 1 . Specifically, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclopentylethyl group, 2-cyclohexylethyl group, dicyclopentylmethyl group, 2,2-dicyclopentylethyl group, dicyclohexylmethyl group, 2 , 2-dicyclohexynoleethyl group and the like.
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • Examples of the aryl group substituted with a halogen atom and the like include, for example, a chlorophenyl group, Orophenyl group, bromophenyl group, dichlorophenyl group, difluorophenyl group, dibromophenyl group, methylphenyl group, dimethylphenyl group, methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, trifluoromethylphenyl group, bis (trifluoromethylinole) Phenyl, methylchlorophenyl, methoxychlorophenyl, methoxy (trifluoromethyl) phenyl, dichloromethylphenyl, chlorodimethylphenyl, dimethoxychlorophenyl, trifluorophenyl, trifluorochloro Mouth phenyl group, tribromophenyl group, methoxyfluorochlorophenyl group, methoxytrifluorophenyl group, trifluorome
  • the “aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms” includes, for example, a phenoxy group and the like.
  • C 6-14 aryloxy lower alkyl group for example, a phenoxymethyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the "arylthio lower alkyl group having 6 to 14 carbon atoms" include a phenylthiomethyl group.
  • the "aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms” means a group consisting of the lower alkyl group and the aralkyl group. Specific examples include a benzyl group, a 1-phenylethyl group, a phenethyl group and a naphthylmethyl group.
  • the methylene group of the benzyl group may be substituted with a phenyl group which may have a substituent such as the lower alkyl group, the halogen atom, the lower alkoxy group and the like. May have a spiro bond with cyclopentane, cyclohexane or the like.
  • the methylene group at the phenyl or ⁇ -position of the phenethyl group may have a substituent such as the lower alkyl group, halogen atom, lower alkoxy group or the like, and may be substituted with a phenyl group or a phenyl group. I'm sorry.
  • Examples of the benzyl group substituted with the phenyl group include a phenylbenzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxyphenylbenzyl group, a phenylbenzyl group, and a fluorophenylbenzyl group.
  • Methoxyphenyl benzyl group methoxyphenyl methoxybenzyl group, methoxymethyl phenylbenzyl group, phenyl group, benzyl group, phenyl group Benzoyl group, monocyclo Examples include a propylbenzyl group, an ⁇ -cyclobutylbenzyl group, an ⁇ -cyclopentylbenzyl group, an a-cyclohexylbenzyl group, and an ⁇ -dimethylaminophenyl benzyl group, and an ⁇ -phenylbenzyl group is preferable.
  • phenyl group substituted with the phenyl group examples include phenyl, di-diphenylethyl group, phenyl, -diphenylethyl group, ⁇ , ⁇ -diphenylethyl group and the like, and ⁇ , -diphenylethyl group is preferred.
  • a hydrogen atom on the ring of the benzyl group is substituted with a halogen atom or the like
  • examples include a benzyl group, a methylbenzyl group, a dimethylbenzyl group, a trimethylbenzyl group, a methoxybenzyl group, a dimethoxybenzyl group, a trimethoxybenzyl group, a trifluoromethylbenzyl group, and a nitrobenzyl group.
  • “Lower alkoxy lower alkyl group” means the lower alkyl group substituted with the lower alkoxy group.
  • a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an n-propoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyshetyl group, an ethoxypropyl group and the like can be mentioned.
  • amino lower alkyl group means, for example, the lower alkyl group substituted with an amino group. This amino group may be further substituted with the aforementioned aryl group or the aforementioned aralkyl group. Examples include a phenylaminomethyl group, a phenylaminoethyl group, a benzylaminomethyl group, a benzylaminoethyl group, and the like.
  • the C 7-16 aralkyl group substituted by the C 3-7 cycloalkyl group refers to the C 7-16 aralkyl group substituted by the C 3-7 cycloalkyl group.
  • halogeno lower alkylcarbonyl group means a group consisting of the above-mentioned halogeno lower alkyl group and carbonyl group.
  • chloromethylcarbonyl group dichloromethylca Nolebonyl group, phnoreolomethinolecanoleboninole group, diphnolelomethinolecanoleboninole group, chloroethylcarbonyl group, 2,2-dichloromethylethylcarbonyl group, fluoroethylcarbonyl group, 2,2- And a difluoroethylcarbonyl group.
  • amino group substituted with a phenyl group or lower alkyl group means, in addition to an unsubstituted amino group, a phenyl group or an amino group substituted with the lower alkyl group ( "Lower alkylamino group”).
  • the ring hydrogen atom of the phenyl group may be further substituted with the above substituent.
  • Specific examples of the amino group substituted with a phenyl group include a phenylenoamino group, an N, N-diphenylamino group, a tolylamino group (p-methylphenylamino group) and the like.
  • the lower alkylamino group examples include a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a ethynoleamino group, and an n-propylamino group.
  • the phenyl group and lower alkylamino group include N-phenyl N-methylamino group, N-cyclohexyl_N-methylamino group, N-cyclohexyl_N-phenylamino group, and N-tolyl. I-N-methylamino group, N-phenyl N-ethylamino group and the like.
  • Examples of the group represented by R 2 include a fluorenyl group, an indanyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl group, a xanthenyl group, a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, a monorefolino group, a tetrahydroisoquinolyl group, Examples thereof include an indolyl group, a chromenyl group, an isobenzofuranyl group, a tetrahydrobilanyl group, a benzochenyl group, an adamantyl group, a fluorenyl lower alkyl group, an adamantyl lower alkyl group, and a pyridyl lower alkyl group.
  • fluorenyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with a fluorenyl group, such as a fluorenylmethyl group.
  • adamantyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with an adamantyl group, and includes, for example, an adamantyl methyl group.
  • pyridyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with a pyridyl group, and examples include a pyridylmethyl group.
  • These groups further include the substituents (halogen atom, the lower alkyl group, the lower alkoxy group, the nitro group, the oxo group, the halogeno lower alkyl group, the aryl group, and the lower alkylamino group). Selected from one to five atoms or groups). For example, a methyl indolyl group, an oxochromenyl group and the like can be mentioned.
  • an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, a lower alkyl group, an arylene group having 6 to 14 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a phenyl group or a lower alkyl group is Substitution, substitution, amino groups are preferred.
  • R 3 represents a lower alkanoylamino group, an amino-lower alkanoyl group, an amino-lower alkanoylamino group, a di-lower alkyl group, a rubamoylamino group or an aralkyloxy lower alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom; 3 and R 4 together—SOCH—,-
  • R 3 and R 4 are connected together as -SOCH-, -SO CH-, -NHCOCH-,
  • the "lower alkanoylamino group” means an amino group substituted with the lower alkanoyl group. Specific examples include an acetinoleamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, and a pivaloylamino group.
  • “Amino lower alkanoyl group” means the above alkanoyl group substituted with an amino group. Specific examples include an aminoacetyl group, an aminobutionyl group, and an aminobutyryl group.
  • “Amino lower alkanoylamino group” means the above lower alkanoylamino group substituted with an amino group.
  • amino-terminated amino groups aminopropyl-derived amino groups, aminobutyrinole-amino groups, aminopyrinoylamino groups, and the like.
  • the “di-lower alkyl group” is an amino group substituted by the above-mentioned lower alkyl group.
  • a dimethylcarbamoylamino group, a getylcarbamoylamino group and the like can be mentioned.
  • “Aralkyloxy lower alkyl group” means the lower alkyl group substituted with an aralkyloxy group having the aralkyl group.
  • a benzyloxymethyl group and the like can be mentioned.
  • the lower alkyl group represented by [0061] R 5 can be mentioned those of the described, a methyl group good preferable.
  • n 1 or 2, and 1 is preferred. n represents 0 or 1, and 1 is preferred.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, p -Toluene sulfonate, methane sulfonate, fumarate, succinate, lactate, etc., Hydrochloride is preferred.
  • the compounds of the present invention or salts thereof include solvates thereof.
  • the compound of the present invention has an optically active substance based on an asymmetric carbon atom or the like, but the present invention also includes optically active substances and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be produced, for example, using a 2-methylaminopentenol derivative (11) as an intermediate.
  • the compound (11) is specifically produced by the following method. Can be manufactured.
  • X 3 and X 4 are as defined above; R ° represents an amino-protecting group; R 7 represents the lower alkyl group; R 8 represents a tert-butyl group or a phenyl group; Shows a radical. ]
  • a compound (3) is obtained by dissolving a commercially available benzaldehyde (2) in a mixed solvent of ethanol and water in the presence of ammonium carbonate and reacting with potassium cyanide to form the compound (3).
  • the compound (4) can be obtained by opening the imidazolidine ring with a base and protecting the amino group with an appropriate protecting group. Further, as the base used for opening the imidazolidine ring, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and the like can be used, and sodium hydroxide is preferable.
  • protecting group examples include a pendinoleoxycarbonyl group (Z group), a trifluoroacetyl group, a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), and a Boc group is preferred. That's right.
  • benzaldehyde (2) can also be manufactured by a well-known method.
  • the compound (4) can be reacted with an acid source (a reagent that generates an acid in the reaction system) in an alcohol, for example, to carry out deprotection of the amino protecting group and esterification
  • the compound (7) can be obtained by reacting the obtained ester compound (5) with an aldehyde (6) in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base.
  • the acid sources used for the esterification include chloridion, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trichloroacetic acid. Acetic acid, formic acid and the like, and thionyl chloride is preferred.
  • Benzaldehyde is preferred as the aldehyde (6).
  • Compound (8) is obtained by dissolving compound (7) in an ester solvent such as ethyl acetate or a halogen solvent such as methylene chloride, preferably ethyl acetate, and treating with an arylpromide in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
  • a base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the phase transfer catalyst include n-tetrabutylammonium bromide, n-tetrabutylammonium chloride, and n-tetrabutylammonium sulfate.
  • compound (10) is reduced by hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like, with hydrochloric acid being preferred.
  • Compound (10) can be reduced by lithium aluminum hydride, sodium borohydride, poroacetic acid (prepared from sodium borohydride and acetic acid in the system), diisobutylalminium hydrate, and sodium bis (2-methoxymethane). It is preferable to carry out using a reducing agent such as (Toxi) aluminum hydrate (Red-A1).
  • a reducing agent such as (Toxi) aluminum hydrate (Red-A1).
  • Compound (11), which is a mixture of diastereomers, can be converted into an optically active substance by a general optical resolution method.
  • a compound (11) is reacted with (+)-di_p_toluoyl_D_tartaric acid (hereinafter referred to as “(+)-DTTA”) to give a racemic compound (11) and an optical resolving agent.
  • a mixture of the diastereomeric salts is obtained, and in the next step, the desired diastereomer salt is separated by precipitation, etc., and recrystallized as necessary. It is performed by lukari processing. Further, it can be used for the reaction as it is without alkali treatment.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the amino group of the optically active form (12) of the compound (11) produced by the above method is protected by a conventional method to give a compound (13), and then the compound (13) is oxidized and then methylaminated.
  • the compound (14) can be produced.
  • the oxidation reaction can be carried out by dissolving the compound (13) in dimethyl sulfoxide or the like and treating it with pyridine trioxide in the presence of a base such as triethylamine, or in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide. It can also be carried out by treatment with propyl ammonium pearl tenate.
  • Methynoramine diamide is prepared by dissolving an aldehyde of compound (13) in methanol or the like, adding methylamine to the mixture, heating the mixture to reflux, and converting the imine (Schiff base) obtained from sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc. By heating under reflux with a reducing agent.
  • the compound (14) is dissolved in acetonitrile or the like, and a base such as triethylamine or the like is dissolved.
  • Acid in the presence React chloride R 1 — CI.
  • trifluoropropionyl chloride, pivaloyl chloride, and propionyl chloride are used as the acid chloride, the compounds of Compound Nos. 1, 2, and 5 described in Examples described later are obtained, respectively.
  • Acid chlorides can be prepared from the corresponding carboxylic acids by conventional methods. The reaction is preferably performed under ice cooling.
  • an anhydride such as trifluoroacetic anhydride or chlorodifluoroacetic anhydride can be used to introduce the R 1 group, and the compound of compound Nos. 3 and 4 described in Examples described later can be introduced. Can be manufactured.
  • the bull group of the compound (15) is treated with osmium tetroxide to form a diol form, and the diol form is oxidized with sodium periodate to form an aldehyde.
  • Compound (17) can be produced by reducing As a reducing agent, sodium cyanoborohydride or the like can be used.
  • Compound (17) is converted to compound (1-1a) of the present invention by deprotecting the amino protecting group of compound (17) with trifluoroacetic acid or the like, and then in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base.
  • the reaction can be carried out by reacting with acid chloride (R 2 —X 2 _C ⁇ C1).
  • acid chloride R 2 —X 2 _C ⁇ C1
  • 3,3-diphenylpropionyl chloride is used as the acid chloride
  • the hydrochloride of Compound No. 1 described in the Examples below can be produced.
  • the reaction is preferably performed under ice cooling.
  • the conversion of the compound (19) to the compound (11-b) of the present invention is carried out in the same manner as the conversion to the compound (l_a), after deprotection of the compound (17), in the active solvent, it can be carried out by reacting with Isoshiana one HR 2 -NCO).
  • Isoshiana one HR 2 -NCO for example, when diphenylmethyl isocyanate is used as the isocyanate, the compound described in Examples below will be used.
  • the hydrochlorides of Nos. 3 and 4 can be produced.
  • the compound of the present invention in which the X 2 group represents NHCO— or OCO— can also be produced in the same manner as described above.
  • the compound of the present invention or a salt thereof showed an excellent antagonistic effect on NK-1 receptor and Z or NK-2 receptor as shown in Test Examples described later.
  • the following compounds of the present invention or salts thereof showed extremely excellent NK-2 receptor antagonism, NK-1 and NK-2 receptor antagonism.
  • R 2 represents an aralkyl group having 614 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms are particularly preferable.
  • the hydrogen atom on the ring of these groups is selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an oxo group, a halogeno lower alkyl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and a lower alkylamino group. It may be substituted with one 5 atoms or groups. Examples of such an aryl or aralkyl group include a phenyl group and a trifluoromethylphenyl group.
  • R 2 represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an amino group which may be substituted by a phenyl group.
  • the hydrogen atom on the ring of these groups is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an oxo group, a halogeno lower alkyl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and a lower alkylamino group. May be substituted with one to five atoms or groups.
  • Examples of such an aryl group or amino group include a phenylbenzyl group, a phenylbenzyl benzyl group, a dimethylaminophenylbenzyl group, a phenyldiphenylethyl group, a ⁇ , / 3-diphenylethyl group, ⁇ , ⁇ _diphenylamino group.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is effective as a medicament containing these as an active ingredient, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases.
  • Tachycune-mediated diseases include, for example, diseases of the central nervous system, including anxiety, depression, psychiatric disorders and schizophrenia; dementia in AIDS, senile dementia of the Alzheimer type, Alzheimer's disease, Down's syndrome, demyelinating disease, Neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy, peripheral neuropathy, and neuralgia; respiratory diseases including chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma, cough; Inflammatory Bowel
  • IBD Inflammatory Bowel
  • inflammatory diseases including psoriasis, connective tissue inflammation, osteoarthritis, degenerative arthritis, and rheumatoid arthritis
  • allergic diseases including eczema
  • rhinitis sensitivity to vines Irritable diseases including irritable bowel syndrome (IBS); ophthalmology including conjunctivitis, spring conjunctivitis, spring catarrh, blood associated with various inflammatory eye diseases,
  • the administration form of the compound of the present invention or a salt thereof includes, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like or parenteral administration by injections, suppositories and the like.
  • Lifting power S can.
  • These preparations may contain excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch, dextrin, starch derivatives such as carboxymethyl starch; crystalline cellulose).
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol
  • Cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropynoresenorelose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, canoleboxymethinoresenorelose, potassium oleboxyl methylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose / sunium sodium; gum arabic Dextran; organic excipients such as pullulan: silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate and magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium phosphate, carbonates such as calcium carbonate; Calcium sulfate Inorganic excipients such as sulphate, etc.), lubricants (eg, stearic acid, metal stearate such as calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine
  • the dosage for humans depends on the patient's condition, age, sex, administration method and the like. 01 100mg / kg body weight preferred, 0.1- 50mg / kg body weight Gravity S preferred for intravenous administration, 0.01 mg / kg body weight per dose 0.05- 50mg / kg body weight is more preferred. Also, 1 or several times a day, depending on symptoms It is desirable to do.
  • optically active substances are compounds derived from the (+)-DTTA resolution.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 9 with 25% aqueous sodium hydroxide solution (25 OmL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 231 g of the title compound. The title compound was used for the next reaction without further purification.
  • the insoluble material was filtered through celite, and the filtrate obtained by washing with ethyl acetate was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure until the solution was reduced to 1 L, added with 260 mL of 4N hydrochloric acid-14-dioxane, and further concentrated under reduced pressure. did.
  • the obtained residue was collected by filtration with ethyl acetate, and dried to give 260 g (69%, 5 steps) of the title compound.
  • the precipitated crystals were collected by suction filtration and dried to obtain 296 g of crude crystals. 238 g of the crystal obtained by recrystallization with 1.5 L of ethyl acetate was recrystallized with 6 L of ethyl acetate to obtain 194 g (34%, 99.7% ee) of the title compound.
  • the filtrate obtained by removing insolubles by celite filtration was washed successively with an aqueous solution of sodium sulfite, a saturated saline solution and an aqueous solution of saturated copper sulfate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 4.63 g (93 %) Of the title compound was obtained. This was used for the next reaction without purification.
  • the desiccant was filtered off, a solution of 425 mg of oxalic acid in ethyl acetate was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was collected by suction filtration with isopropyl ether and dried to give 1.4 g (66%) of the title compound.
  • reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.09 g (92% ) Was obtained. This was used for the next reaction without purification.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue obtained, and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium chloride solution, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to 1.35 g (86% ) Was obtained. This was used for the next reaction without purification.
  • Example 6 (g) N— ⁇ 2— (3,4-dichlorophenyl) — 2 — [(3,3-diphenylpropionyl) —methylamino] -4- ⁇ spiro [benzo (c) thiophene-1 (3H) , 4, -Pyridine] _ (2S) -oxide ⁇ -1'-yl-butyl ⁇ -N-methyl-isobutylamide hydrochloride (Compound No. 2)
  • ⁇ 1_ (3,4-Dichlorophenyl [methyl- (2,2,2-trifluoroacetyl) -amino] -methinole ⁇ —3 -— ⁇ spiro [isoquinoline-1- (2H), 4,1-pi Lysine] -3 (4H) -ont-1, -ylupole pill ⁇ -Methyl-tert-butynole 323 mg of rubamic acid was dissolved in 4 mL of methylene chloride, 2 mL of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • ⁇ _ ⁇ 2_ (3_benzhydryl_1_methylureido) _2_ (3,4-dihydrodichlorophenyl) _4_ ⁇ spiro [isoquinoline_1 (2 ⁇ ), 4,1-piperidine] _3 (4 ⁇ ) -one ⁇ 1,1,2-butynole ⁇ 2,2,2_Trifluoro- ⁇ -methylacetoamide was dissolved in methylene chloride, 1,4-dioxane 1,4-dioxane was added, and the mixture was further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was collected by filtration with ether and dried to give 319 mg (85%) of the title compound.
  • [1 _ ⁇ [(2_chloro_2,2-difluoroacetyl) -methylamino] methyltrimethyl 1_ (3,4-dichlorophenyl) -3-butenyl] -methyl-tert-butylrubbamate 300 mg Acetone (10 mL), 2-methyl-2-propanol (5 mL) and water (5 mL) were dissolved in a mixed solvent. Osmium tetroxide (2.5% 2-methyl-2-propanol solution) (148 ⁇ L) and N-methylmorpholine N oxide (218 mg) were dissolved in potassium carbonate. Then, the mixture was stirred at room temperature.
  • reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 970 mg (87%). The title compound was obtained. This was used for the next reaction without purification.
  • the organic layer was washed sequentially with water, 1.5% hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 383 g of the title compound. This was used for the next reaction without purification.
  • tert-butynole [2- (S)-(3,4-dichlorophenyl) -l-hydroxy (4-pentene) -l-yl] -methylcarbamate (383 g) was dissolved in dehydrated dimethyl sulfoxide (1.92 L) Then, at room temperature, 636 g of triethylamine was obtained. After adding 499 g of pyridine sulfur trioxide complexus under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • reaction solution was poured into saturated multilayered water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 324.5 g of the title compound. This was used for the next reaction without purification.
  • tert-butynole [2_ (S) _ (3,4-dichlorophenyl)-1-methylimino (4-pentene-2-yl)] methyl carbamate 314.5g was dissolved in methanol 2L and borohydride under ice cooling 38.5 g of sodium was stirred for 3 hours. After stirring 177 g of acetone for 30 minutes, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline in that order and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tert-butynole [1- (3,3,3-trifluoro-N-methylpropanamide) -2- (S)-(3,4-dichlorophenyl) (4-pentene-2-yl)] methyl carbamate 275.7g was dissolved in 90 mL of acetone, and 345 mL of t_butyl alcohol and 345 mL of water were obtained. At room temperature, 103.3 g of N-methylmorpholine_N-oxide and 58. OmL of osmium tetroxide (2.5% t_butyl alcohol solution) were added and stirred at the same temperature for 14 hours.
  • reaction solution was poured into saturated aqueous layer water, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 4.23 g (99.8%) of the title compound. This was used for the next reaction without purification.
  • reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with an aqueous solution of cunic acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 109 ⁇ L of N, N-diisopropylethylamine and 109 ⁇ L of oxalyl chloride were added under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes.
  • a solution of 127 mg of potassium ethylaniline in 1 mL of anhydrous methylene chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 616 mg of mandelate, 736 mg (63.2%, 3 steps) of the title compound was obtained as a white powder.

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Description

明 細 書
ペンジノレアミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、サブスタンス（substance) Pの受容体（NK—1受容体）又はニューロキ ニン (neurokinin) Aの受容体 (NK— 2受容体）に対して優れた拮抗作用を有する新 規なペンジノレアミン誘導体又はその塩に関する。
背景技術
[0002] タキキニン（tachykinins)と呼ばれる一群のペプチド性神経伝達物質は、生体の 警告系である侵害受容及び情動回路において重要な役割を担っており、ひとたびこ れらのシステムが破綻すると、過敏性腸症候群（IBS : Irritable Bowel Syndrom e)、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の様々な疾患を引き起こす。タキ キニンとしては、哺乳類では、サブスタンス Pの他、ニューロキニン A及びニューロキニ ン Bが知られ、これらはそれぞれ、 NK— 1、 NK— 2、 NK— 3の各受容体に対して高い 親和性を有する。
[0003] システムの破綻から生じる種々の疾患に対して、タキキニン受容体拮抗薬が治療薬 として用いられている。例えば、 NK— 1受容体及び NK— 2受容体の両方に対して拮 抗作用を示す低分子量の非ペプチド性化合物としては、以下の化合物 (A)、（B)及 び (C)が知られてレ、る（特許文献 1一 3参照）。
[0004] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0005] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0007] し力し、実際のところ、化合物 ）は、 in vitroにおいて NK— 2受容体に対しての み拮抗作用を有し、また化合物 (A)— (C)を経口投与した場合には必ずしも十分な 拮抗作用が得られない (特許文献 4、 5参照)。
[0008] 一方、上記の光学活性スルホキシド誘導体（D)は、 NK - 1受容体及び NK - 2受容 体の両方に対して優れた拮抗作用を有することが知られているが（特許文献 4参照） 、NK - 1受容体又は NK - 2受容体に対して拮抗作用を有する低分子の化合物の報 告例は少ない。
特許文献 1：国際公開第 94/29309号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 94/17045号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 94/26735号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 94/17045号パンフレット
特許文献 5：特開平 11 - 43490号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 従って、本発明は、良好な経口吸収性を示し、 NK— 1受容体又は NK— 2受容体に 対して優れた拮抗作用を有し、過敏性腸症候群 (IBS)等の疾患の予防及び/又は 治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、タキキュン拮抗作用（特に、サブスタンス P拮抗作用、ニューロキニ ン A及び Bに対する拮抗作用）を有する誘導体の合成とその薬理活性について、永 年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベンジルァミン誘導体又はその塩が良好 な経口吸収性を示し、かつ NK— 1受容体又は NK— 2受容体に対して極めて優れた 拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（1)：
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 X1は、一 N (CH )
3—、— NH—又は— O—を示し；
X2は、単結合、—NH―、アミド結合、エステル結合、 _〇一、 _S_又は— CO—を示し； X3及び X4は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
R1は、水素原子、低級アルキル基、 1一 3個のハロゲン原子もしくはシァノ基が置換し ていてもよいフエニル基、 1一 3個の低級アルキル基、シァノ基、ハロゲノ低級アルキ ノレ基もしくは低級アルコキシ基が置換してレ、てもよレ、ベンジル基、 1一 3個の低級ァ ルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換してい てもよいベンゾィル基、 1一 5個のハロゲン原子、アミノ基もしくは力ルバモイル基が置 換していてもよい低級アルカノィル基、水酸基、力ルバモイル基、低級アルキルスル ホニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、チェ二ルカルボニル基、ピリ ジルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基又はフエノキシカルボ二ル基を示し； R2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基 、炭素数 3— 7のシクロアルキル基、炭素数 6 14のシクロアルキル一アルキル基、炭 素数 6— 14のァリール基、炭素数 6— 14のァリールォキシ基、炭素数 6— 14のァリー ルォキシ低級アルキル基、炭素数 6— 14のァリールチオ低級アルキル基、炭素数 7 一 16のァラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ 低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基、炭素数 3— 7のシクロアルキル基が置換し た炭素数 7— 16のァラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基 、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレニル基、キサンテュル基、ピペリジル基、ピロリジニ ル基、モノレホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリノレ基、クロメニル基、イソべンゾ フラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチェ二ル基、ァダマンチル基、ァダマンチ ル低級アルキル基、フルォレニル基、フルォレニル低級アルキル基、ピリジル低級ァ ルキル基、又はフエニル基もしくは低級アルキル基が置換してレ、てもよレ、ァミノ基（こ れらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、二 トロ基、ォキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数 6 14のァリール基及び低級ァ ルキルアミノ基から選ばれる 1一 5個の原子又は基で置換されていてもよレ、）を示し； R3が低級アルカノィルァミノ基、ァミノ低級アルカノィル基、ァミノ低級アルカノィルァ ミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基又は炭素数 7— 16のァラルキルォキシ 低級アルキル基を示すとき、 R4は水素原子を示すか、又は R3と R4とが一緒になつて一 SOCH一、 -SO CH一、 -NHCOCH一、一 CH (OH) CH一、一 OCH—又 ίま一 C (=
2 2 2 2 2 2
N〇H) CH—を示し; R5は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
2
nは 1又は 2を示し； nは 0又は 1を示す。 ]
1 2
で表わされるベンジルァミン誘導体又はその塩を提供する。
[0013] 本発明はまた、一般式（1)で表わされるベンジルァミン誘導体又はその塩を有効成 分とする医薬を提供する。
[0014] 本発明はまた、一般式（1)で表わされるベンジルァミン誘導体又はその及び薬学 的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
[0015] 本発明はまた、一般式（1)で表わされるベンジルァミン誘導体又はその塩の医薬 製造のための使用を提供する。
[0016] 本発明は、一般式（1)で表わされるペンジノレアミン誘導体又はその塩の有効量を 投与することを特徴とする過敏性腸症候群、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛 又は嘔吐の処置方法を提供する。
発明の効果
[0017] 本発明のペンジノレアミン誘導体又はその塩は、 NK— 1受容体又は NK— 2受容体 に対して極めて優れた拮抗作用を示し、これらを有効成分とする本発明の医薬は、 過敏性腸症候群 (IBS)、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患等種々の疾患の治療剤及 び/又は予防剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 上記一般式（1)において、 X1は、— N (CH )_、— NH—又は—〇—を示し、 _N (CH
3 3
)—又は— O—が好ましい。 X2は、単結合、— NH―、アミド結合、エステル結合、— O—、 — S—又は— C〇—を示す。ここで、アミド結合とは、― NHCO—又は— CONH—を、エス テル結合とは、― OC〇—又は— COO—を意味する。 X2としては、単結合、― NH―、アミ ド結合、エステル結合、 _0_又は _CO_が好ましぐ特に単結合又は一 NH—が好ま しい。
[0019] X3及び X4は、各々独立してハロゲン原子を示す。「ハロゲン原子」としては、 F、 Cl、 Br、 I等が挙げられる。 X3及び X4は、共に C1であることが好ましぐその置換位置は 3 位及び 4位であることが好ましレ、。
[0020] 以下、 R1について説明する。
[0021] 「低級アルキル基」とは、炭素数 1一 6の直鎖状、炭素数 1一 6の分岐状又は炭素数
3— 6の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチノレ基、ェチル基、 n-プロピ ル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基 、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 sec—ペンチル基、 tert—ペンチル基、ネオペンチ ル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、メチル 基、ェチル基、プロピル基又はイソプロピル基が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0022] 「1一 3個のハロゲン原子又はシァノ基が置換していてもよいフエニル基」とは、無置 換のフヱニル基の他に、上記ハロゲン原子又はシァノ基で置換されたフエ二ル基を 意味する。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
[0023] ハロゲン原子が置換したフエニル基の具体例としては、フルオロフヱニル基、クロ口 フエニル基、ブロモフヱニル基等が挙げられ、クロロフヱニル基が好ましレ、。シァノ基 が置換したフエニル基としては、シァノフエニル基が挙げられる。
[0024] 「低級アルキル基、シァノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置 換していてもよいべンジル基」とは、無置換のベンジル基の他に、フエニル基上の水 素原子が低級アルコキシ基、シァノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ 基で置換されたベンジル基を意味する。また、置換基の数は 2又は 3個であることが 好ましぐ 3個であることがより好ましい。
[0025] ここで、低級アルキル基としては前記のものが挙げられる。 「ハロゲノ低級アルキル 基」としては、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルォロクロロメチル基、ジ クロ口フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、モノフルォロメチル 基、モノクロロメチノレ基、 2, 2, 2_トリフルォロェチル基、 3， 3, 3_トリフルォロプロピ ル基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、炭素数 1一 6の直鎖状、炭素数 1一 6の分岐状又は炭素数 3— 6の環状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メト キシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、イソブ チルォキシ基、 sec—ブチルォキシ基、 tert—ブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ 基、シクロへキシノレオキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基又は n—プロポキシ 基が好ましぐメトキシ基がより好ましい。
[0026] 低級アルキル基で置換されたべンジル基としては、具体的には、メチルベンジル基 、ェチルベンジル基、 n—プロピルベンジル基等が挙げられる。
シァノ基で置換されたべンジノレ基としては、具体的には、シァノベンジル基が挙げ られる。
ハロゲノ低級アルキル基で置換されたべンジル基としては、具体的には、トリフルォ ロメチルベンジル基、ビス（トリフルォロメチル）ベンジル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基で置換されたべンジノレ基としては、具体的には、メトキシベンジル 基、ジメトキシベンジノレ基、 3， 4， 5—トリメトキシベンジノレ基等が挙げられる。
[0027] 「1一 3個の低級アルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキ シ基が置換していてもよいベンゾィル基」とは、無置換のベンゾィル基の他に、前記 低級アルキル基、水酸基、上記ハロゲノ低級アルキル基又は上記低級アルコキシ基 で置換されたベンゾィル基を意味する。置換基の数は 2又は 3個であることが好まし レ、。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
[0028] 低級アルキル基で置換されたベンゾィル基としては、メチルベンゾィル基、ェチル ベンゾィル基、 n プロピルベンゾィル基等が挙げられる。低級アルコキシ基で置換さ れたベンゾィル基としては、具体的には、メトキシベンゾィル、ジメトキシベンゾィル基 、トリメトキシベンゾィル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基で置換されたべ ンゾィル基としては、具体的には、トリフルォロメチルベンゾィル基、ビス（トリフルォロ メチル)ベンゾィル基等が挙げられる。水酸基及び低級アルコキシ基で置換されたべ ンゾィル基としては、ヒドロキシ（ジメトキシ）ベンゾィル基等が挙げられる。
[0029] 「1一 5個のハロゲン原子、アミノ基又は力ルバモイル基が置換していてもよい低級 アルカノィル基」とは、無置換の低級アルカノィル基の他に、 1一 5個の前記ハロゲン 原子、アミノ基又は後記力ルバモイル基で置換された低級アルカノィル基を意味する 。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
[0030] ここで、「低級アルカノィル基」とは、炭素数 1一 8のアルカノィル基を意味する。例え ば、ホルミル基、ァセチル基、 n プロピオニル基、 n—ブチリル基、イソブチリル基、ピ バロィル基等が挙げられ、ァセチル基、 n プロピオニル基、イソプチリル基又はビバ ロイル基が好ましく、特にイソプチリル基が好ましレ、。
[0031] 前記ハロゲン原子で置換されたアルカノィル基としては、 1一 5個の F又は C1で置換 されたアルカノィル基が挙げられる。具体的には、フルォロアセチル基、クロロアセチ ノレ基、ジフルォロアセチル基、ジクロロアセチル基、ジフルォロクロロアセチル基、トリ フルォロアセチル基、トリクロロアセチル基、ジクロロフルォロアセチル基、 3, 3, 3—ト リフルォロプロピオニル基、 3, 3, 3—トリクロ口プロピオニル基、 4, 4, 4 トリフノレオ口 ブチリル基、 4, 4， 4_トリクロロブチリル基等が挙げられ、トリフルォロアセチル基、ジ フルォロアセチル基、 2， 2—ジフルオロー 2_クロロアセチル基、 3, 3, 3_トリフルォロ プロピオニル基又は 4， 4, 4_トリフルォロブチリル基が好ましぐ特にトリフルォロアセ チル基又は 3， 3, 3_トリフルォロプロピオニル基が好ましい。
[0032] ァミノ基で置換されたアルカノィル基としては、例えば、アミノアセチル基、 3—ァミノ プロピオニル基等が挙げられる。力ルバモイル基で置換されたアルカノィル基として は、例えば、（クロロフヱ二ルカルバモイル）ホルミル基等が挙げられる。アルカノィル 基は、更に置換基（例えば、前記アルコキシ基、フエニル基等）を有していてもよいフ ェニル基で置換されていてもよい。このようなアルカノィル基としては、トリメトキシフエ ニルァセチル基、フエ二ルァセチル基等が挙げられる。
[0033] 「力ルバモイル基」とは、無置換の力ルバモイル基の他に、 1一 2個の前記低級アル キル基、前記ハロゲン原子、フヱニル基、ベンジル基等で置換された力ルバモイル基 を意味する。置換力ルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、ェチル 力ルバモイル基、 n_プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 n—ブチ ノレ力ルバモイル基、 sec—ブチルカルバモイル基、 tert—ブチルカルバモイル基、 n_ ペンチルカルバモイル基、 n—へキシルカルバモイル基、シクロプロピル力ルバモイル 基、シクロプチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロへキシルカ ノレバモイノレ基、シクロプロピノレメチノレカノレバモイノレ基、シクロペンチノレメチノレカノレバモ イノレ基、ジメチルカルバモイル基、メチルェチルカルバモイル基、ジェチルカルバモ
ンジルァミノ力ルバモイル基、フルォロベンジルァミノ力ルバモイル基、フエ二ルメチ ルカルバモイル基、ジフエ二ルメチルカルバモイル基等を挙げることができる。
[0034] 「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル 基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピル スルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 tert—ブチルスルホニル基等が挙げられ、メ チルスルホニル基が好ましレ、。
[0035] 「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基とカルボ ニル基とからなる低級アルコキシカルボニル基で置換された前記低級アルキル基を 意味する。具体的には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、 2 —メトキシカルボニルェチル基、 2_エトキシカルボニルェチル基等が挙げられ、ェトキ シカルボニルメチル基が好ましレ、。
[0036] 「低級アルキルカルボニル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基とからなる 基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シ クロへキシノレカルボニル基等が挙げられる。 [0037] 以下、 R2について説明する。 R2で示される基の環上水素原子は、ハロゲン原子、前 記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基、ォキソ基又は前記ハロゲノ低 級アルキル基、後記ァリール基及び後記低級アルキルアミノ基から選ばれる 1一 5個 の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
[0038] R2で定義される「低級アルキル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖又は分岐鎖のアルキ ル基を意味し、後述する環状アルキル基を含まなレ、。具体例としては、メチル基、ェ チノレ基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 see—ブチル基 、 tert—ブチノレ基、 n_ペンチノレ基、イソペンチノレ基、 sec—ペンチノレ基、 tert—ペンチ ル基、ネオペンチル基、 n_へキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基等が挙げら れる。
[0039] 「低級アルケニル基」とは、炭素数 2— 7の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味 する。例えば、ェテュル基（ビュル基）、 2_プロぺニル基、 1_プロぺニル基、 2—ブテ ニル基、 1, 3—ブタジェニル基、イソプロぺニル基等が挙げられる。
[0040] 「低級アルキルスルホニル基」としては、 R1で挙げたものと同様である。
[0041] 「炭素数 3— 7のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。当該 シクロアルキル基は、更にフエニル基で置換されていてもよレ、。例えば、フエ二ルシク 口ペンチル基が挙げられる。尚、シクロアルキル基と直鎖状アルキル基とからなる分 岐状アルキル基については、以下のシクロアルキル アルキル基で説明する。
[0042] 「炭素数 6— 14のシクロアルキル アルキル基」とは、炭素数 3— 7のシクロアルキル 基で置換された前記低級アルキル基を意味する。ここで、「前記低級アルキル基」と は、 R1で定義した低級アルキル基を意味する。具体的には、シクロペンチルメチル基 、シクロへキシルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基 、ジシクロペンチルメチル基、 2， 2—ジシクロペンチルェチル基、ジシクロへキシルメ チル基、 2， 2—ジシクロへキシノレエチル基等が挙げられる。
[0043] 「炭素数 6— 14のァリール基」としては、具体的には、フヱニル基、ナフチル基等が 挙げられ、フエニル基が好ましい。
[0044] ハロゲン原子等で置換されたァリール基としては、例えば、クロロフヱニル基、フル オロフェニル基、ブロモフエニル基、ジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブ ロモフエニル基、メチルフエニル基、ジメチルフエニル基、メトキシフヱニル基、ジメトキ シフエ二ル基、トリフルォロメチルフエニル基、ビス（トリフルォロメチノレ）フエニル基、メ チルクロロフェニル基、メトキシクロ口フエニル基、メトキシ（トリフルォロメチノレ）フエ二 ノレ基、ジクロロメチルフエニル基、クロロジメチルフエニル基、ジメトキシクロロフェニル 基、トリフルオロフヱニル基、トリクロ口フエ二ル基、トリブロモフエニル基、メトキシフル ォロクロロフヱニル基、メトキシトリフルオロフヱニル基、トリフルォロメトキシフヱニル基 、トリメトキシフエニル基、フエユルフェニル基、ジメチルァミノフエニル基、ニトロフエ二 ル基等が挙げられる。これらの中で、トリフルォロメチルフエニル基が好ましい。
[0045] 「炭素数 6— 14のァリールォキシ基」としては、例えば、フエノキシ基等が挙げられる
[0046] 「炭素数 6— 14のァリールォキシ低級アルキル基」としては、例えば、フエノキシメチ ル基等が挙げられる。
[0047] 「炭素数 6— 14のァリールチオ低級アルキル基」としては、例えば、フエ二ルチオメ チル基等が挙げられる。
[0048] 「炭素数 7— 16のァラルキル基」とは、前記低級のアルキル基と上記ァリール基とか らなる基を意味する。具体的には、ベンジル基、 1-フエニルェチル基、フエネチル基 、ナフチルメチル基等が挙げられる。
[0049] また、ベンジル基のメチレン基は、前記低級アルキル基、ハロゲン原子、前記低級 アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフエニル基などで置換されていてもよぐ 更に当該メチレン基にシクロペンタン、シクロへキサン等がスピロ結合していてもよい 。また、フエネチル基のひ位又は β位のメチレン基が前記低級アルキル基、ハロゲン 原子、前記低級アルコキシ基等の置換基を有してレ、てもよレ、フヱニル基などで置換さ れていてもよレ、。当該フエニル基で置換されたべンジノレ基としては、例えば、 ひ—フエ ニルベンジル基、 ひ—メチルベンジル基、 ひ—メトキシフヱニルベンジル基、 ひ—クロ口 フエニルベンジル基、 ひ—フルオロフェニルベンジル基、 ひ—メトキシフエニルベンジ ル基、 ひ—メトキシフエ二ル―メトキシベンジル基、 ひ—メチル—ひ—フエニルベンジル基 、 ひ一フエ二ノレ一クロ口べンジル基、 ひ一クロ口フエ二ノレ一クロ口べンジル基、 ひ一シクロ プロピルべンジル基、 α—シクロブチルベンジル基、 α—シクロペンチルベンジル基、 aーシクロへキシルベンジル基、 α—ジメチルァミノフエエルベンジル基等が挙げられ 、 α—フエニルベンジル基が好ましい。当該フエニル基で置換されたフエネチル基とし ては、 ひ， ひ—ジフヱニルェチル基、 ひ， —ジフヱニルェチル基、 β , β—ジフエニル ェチル基等が挙げられ、 β ， —ジフエニルェチル基が好ましい。
[0050] ベンジル基の環上水素原子がハロゲン原子等で置換された具体例としては、クロ口 ベンジル基、フルォ口べンジル基、ブロモベンジル基、ジクロロべンジル基、ジフルォ 口べンジル基、ジブロモベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、トリメ チルベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリメトキシベンジル基、 トリフルォロメチルベンジル基、ニトロベンジル基等が挙げられる。
[0051] 「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」としては、 R1で挙げたものと同様であ る。エトキシカルボニルメチル基が好ましい。
[0052] 「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基で置換された前記 低級アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 n -プロボ キシメチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基、エトキシプロピル基等が挙げら れる。
[0053] 「ァミノ低級アルキル基」としては、例えば、ァミノ基で置換された前記低級アルキル 基を意味する。このアミノ基は、更に前記ァリール基又は前記ァラルキル基で置換さ れていてもよレ、。例えば、フエニルァミノメチル基、フエニルアミノエチル基、ベンジル アミノメチル基、ベンジルアミノエチル基等が挙げられる。
[0054] 「炭素数 3— 7のシクロアルキル基が置換した炭素数 7— 16のァラルキル基」とは、 前記炭素数 3— 7のシクロアルキル基で置換された炭素数 7— 16のァラルキル基を 意味する。例えば、ベンジル基のメチレン基がシクロペンチル基、シクロへキシル基、 シクロへプチル基等で置換したものが挙げられ、シクロプロピルべンジル基、シクロブ チルベンジル基、シクロペンチルベンジル基、シクロへキシルベンジル基等が好まし レ、。
[0055] 「ハロゲノ低級アルキルカルボニル基」とは、前記ハロゲノ低級アルキル基とカルボ ニル基からなる基を意味する。例えば、クロロメチルカルボニル基、ジクロロメチルカ ノレボニル基、フノレオロメチノレカノレボニノレ基、ジフノレオロメチノレカノレボニノレ基、クロロェ チルカルボニル基、 2, 2—ジクロ口ェチルカルボニル基、フルォロェチルカルボニル 基、 2, 2—ジフルォロェチルカルボニル基等が挙げられる。
[0056] 「フエニル基又は低級アルキル基が置換してレ、てもよレ、ァミノ基」とは、無置換のアミ ノ基の他に、フエニル基又は前記低級アルキルで置換されたァミノ基（「低級アルキ ルァミノ基」とする。）を意味する。フエニル基の環上水素原子は、更に前記置換基で 置換されていてもよい。フヱニル基で置換されたァミノ基としては、具体的には、フエ ニノレアミノ基、 N, N—ジフエニルァミノ基、トリルアミノ基（p—メチルフエニルァミノ基） 等が挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、具体的には、メチルァミノ基、ジメチ ノレアミノ基、ェチルァミノ基、ジェチノレアミノ基、 n—プロピルアミノ基等が挙げられる。 フエニル基及び低級アルキルアミノ基としては、具体的には、 N—フエ二ルー N—メチル アミノ基、 N—シクロへキシル _N—メチルァミノ基、 N—シクロへキシル _N—フエニルァ ミノ基、 N—トリル一 N—メチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—ェチルァミノ基等が挙げられ る。
[0057] R2で示される基としては、他にフルォレニル基、インダニル基、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モノレホリノ基、 テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソべンゾフラニル基、テトラヒ ドロビラニル基、ベンゾチェ二ル基、ァダマンチル基、フルォレニル低級アルキル基、 ァダマンチル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基が挙げられる。 「フルォレニ ル低級アルキル基」とは、フルォレニル基で置換された前記低級アルキル基を意味 し、例えば、フルォレニルメチル基等が挙げられる。 「ァダマンチル低級アルキル基」 とは、ァダマンチル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、ァダマン チルメチル基等が挙げられる。「ピリジル低級アルキル基」とは、ピリジル基で置換さ れた前記低級アルキル基を意味し、例えば、ピリジルメチル基等が挙げられる。これ らの基は、更に前記置換基 (ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコ キシ基、ニトロ基、ォキソ基、前記ハロゲノ低級アルキル基、前記ァリール基、前記低 級アルキルアミノ基カゝら選ばれる 1一 5個の原子又は基）で置換されてレ、てもよレ、。例 えば、メチルインドリル基、ォキソクロメニル基等が挙げられる。 [0058] これら R2の中で、炭素数 7— 16のァラルキル基、低級アルキル基、炭素数 6— 14の ァリーノレ基、炭素数 3— 7のシクロアルキル基、又はフエニル基もしくは低級アルキル 基が置換してレ、てもよレ、ァミノ基が好ましレ、。
[0059] R3が低級アルカノィルァミノ基、ァミノ低級アルカノィル基、ァミノ低級アルカノィル アミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基又はァラルキルォキシ低級アルキル 基を示すとき、 R4は水素原子を示すか、又は R3と R4とが一緒になつて—SOCH—、 -
2
SO CH―、 -NHCOCH―、一 C ( = N〇H) CH―、一 CH (OH) CH—又 ίま一〇CH
2 2 2 2 2 2
—を示す。 R3、 R4としては、一緒になつて― SOCH―、 -SO CH―、 -NHCOCH―、
2 2 2 2
― CH (〇H) CH―、 -OCH—又は一 C ( = N〇H) CH—を示すことが好ましい。
2 2 2
[0060] ここで、「低級アルカノィルァミノ基」とは、前記低級アルカノィル基で置換されたアミ ノ基を意味する。具体的には、ァセチノレアミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミ ノ基、ピバロィルァミノ基等が挙げられる。「ァミノ低級アルカノィル基」とは、ァミノ基で 置換された前記アルカノィル基を意味する。具体的には、アミノアセチル基、アミノブ 口ピオニル基、アミノブチリル基等が挙げられる。「ァミノ低級アルカノィルァミノ基」と は、ァミノ基で置換された上記低級アルカノィルァミノ基を意味する。具体的には、ァ ミノ了セチノレ了ミノ基、了ミノプロピ才ニノレ了ミノ基、了ミノブチリノレ了ミノ基、了ミノピノく口 ィルァミノ基等が挙げられる。 「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」とは、 2つの前 記低級アルキル基で置換された力ルバモイル基によって置換されたアミノ基を意味 する。例えば、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基等が挙 げられる。 「ァラルキルォキシ低級アルキル基」とは、前記ァラルキル基を有するァラ ルキルォキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。例えば、ベンジルォ キシメチル基等が挙げられる。
[0061] R5で示される低級アルキル基としては、前記記載のものが挙げられ、メチル基が好 ましい。
[0062] nは 1又は 2を示し、 1が好ましレ、。 nは 0又は 1を示し、 1が好ましい。
1 2
[0063] 本発明の化合物又はその塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限さ れないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、 p -トルエン スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられ、 塩酸塩が好ましい。また、本発明の化合物又はその塩にはそれらの溶媒和物を含む 。更に、本発明の化合物には、不斉炭素原子等に基づく光学活性体が存在するが、 本発明には光学活性体及びそれらの混合物のレ、ずれも含まれる。
[0064] 本発明の化合物又はその塩は、例えば、 2—メチルァミノペンテノール誘導体（11) を中間体として製造することができるが、化合物（11)は、具体的には下記の方法に より製造できる。
[0065]
Figure imgf000016_0001
[0066] [式中、 X3及び X4は前記定義の通りであり； R°はアミノ基の保護基を示し; R7は前記 低級アルキル基を示し； R8は tert—ブチル基又はフエ二ル基を示す。 ]
[0067] 即ち、市販のベンズアルデヒド（2)に炭酸アンモニゥム存在下、エタノール一水の混 合溶媒等に溶解し、シアン化カリウムを反応させることにより、化合物（3)とした後、化 合物（3)のイミダゾリジン環を塩基によって開環し、アミノ基を適当な保護基で保護す ることにより、化合物（4)に導くことができる。また、イミダゾリジン環の開環に用いる塩 基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が使用でき、水酸化 ナトリウムが好ましい。保護基としては、ペンジノレオキシカルボニル基 (Z基）、トリフル ォロアセチル基、 tert—ブトキシカルボニル基（Boc基）等が挙げられ、 Boc基が好ま しい。尚、ベンズアルデヒド（2)は、公知の方法によって製造することもできる。
[0068] 次いで、化合物（4)を例えば、アルコール中で酸源（反応系内で酸を発生する試薬 )と反応させることにより、ァミノ保護基の脱保護とエステルイ匕を実施することができ、 得られるエステル体（5)をァセトニトリル等の溶媒中で、塩基存在下にアルデヒド（6) と反応させることにより、化合物（7)を得ることができる。エステル化に用いる酸源とし ては、塩ィヒチォニル、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸 、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、 ギ酸等が挙げられ、塩化チォニルが好ましい。アルデヒド（6)としては、ベンズアルデ ヒドが好ましい。
[0069] 化合物（8)は、化合物（7)を酢酸ェチル等のエステル系溶媒又は塩化メチレン等 のハロゲン系溶媒、好ましくは酢酸ェチルに溶解し、塩基及び相関移動触媒存在下 にァリルプロミドで処理することによって製造できる。塩基としては、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 tert-ブトキシカリウム等が挙げられ る。また、相間移動触媒としては、 n-テトラプチルアンモニゥムブロミド、 n-テトラプチ ルアンモニゥムクロリド、 n—テトラブチルアンモニゥムスルフェート等が挙げられる。
[0070] 更に、化合物（8)を酸で処理して化合物（9)とした後、ここにギ酸及び無水酢酸を 反応させることにより、化合物（10)を得、次いで、化合物（10)を還元すると本発明の 化合物の製造中間体（11)が得られる。化合物（8)の処理に用いられる酸としては、 塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、塩酸が 好ましレ、。また、化合物（10)の還元は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素 ナトリウム、ポロ酢酸 (水素化ホウ素ナトリウムと酢酸から系内で調製）、ジイソプチルァ ルミニゥムハイドレート、ソデゥム ビス（2—メトキシェトキシ）アルミナム ハイドレート（ Red— A1)等の還元剤を用いて実施することが好ましい。
[0071] ジァステレオマーの混合物である化合物（11)は、一般的光学分割方法により、光 学活性体に導くことができる。例えば、化合物（11)に（+ )—ジ _p_トルオイル _D_酒 石酸 (以下、「（ + )— DTTA」という。）を反応させて、化合物（11)のラセミ体と光学分 割剤とのジァステレオマー塩の混合物を得、次レ、で所望のジァステレオマー塩を析 出等させて分離し、必要に応じて再結晶を行った後、分離したジァステレオ一塩をァ ルカリ処理することにより行われる。また、アルカリ処理をせずにそのまま反応に使用 することもできる。本発明の化合物の製造には、化合物（11)の光学活性体を製造中 間体として使用することが好ましい。
[0072] 本発明の化合物又はその塩は、例えば、下記の方法によって製造できる。
[0073] [化 6]
Figure imgf000018_0001
[0074] [式中、 R1 R2、
Figure imgf000018_0002
X1、 X2、 X3及び X4は前記定義の通りである。 ]
[0075] 上記方法で製造した化合物（11)の光学活性体（12)のアミノ基を常法により保護し て化合物（13)とした後、化合物（13)を酸化、次いでメチルァミノ化することによりィ匕 合物（14)を製造できる。酸化反応は、化合物（13)をジメチルスルホキシド等に溶解 し、トリェチルァミン等の塩基存在下、三酸化ィォゥ 'ピリジンで処理することにより実 施でき、また N—メチルモルホリン一 N—オキサイド存在下、テトラプロピルアンモニゥム パールテネートで処理することによつても実施できる。メチノレアミノィ匕は、化合物（13) のアルデヒドをメタノール等に溶解し、ここにメチルァミンをカ卩えて加熱還流することに より得られるィミン (シッフ塩基）をシァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ ム等の還元剤で加熱還流下に処理することにより製造できる。
[0076] 化合物（14)のァミノ基に式（1)で示される R1基を導入して化合物（15)を製造する には、化合物（14)をァセトニトリル等に溶解し、トリェチルァミン等の塩基存在下に酸 クロリド（R1— CI)を反応させる。酸クロリドとして、例えばトリフルォロプロピオニルクロリ ド、ピバロイルク口リド、プロピオニルクロリドを使用すると、それぞれ後記実施例に記 載する化合物番号 1、 2、 5の化合物が得られる。酸クロリドは、常法により対応する力 ルボン酸より調製できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。また、酸クロリド の代わりに、例えば、無水トリフルォロ酢酸、無水クロロジフルォロ酢酸等の無水物を 使用しても、 R1基を導入することができ、後記実施例に記載する化合物番号 3、 4の 化合物が製造できる。
[0077] 次いで、化合物（15)のビュル基を四酸化オスミウムで処理してジオール体とし、ジ オール体を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してアルデヒドとし、このアルデヒドに、別途調 製したスピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1 (3H) , 4，—ピペリジン]— (2S)—オキサイド/ ( S)—（ + )—マンデル酸塩（16)を反応させることにより、対応するィミンを得、このイミン を還元することにより化合物（17)を製造できる。還元剤としては、シァノ水素化ホウ素 ナトリウム等が使用できる。
[0078] 一方、化合物（15)から得られるアルデヒドに、化合物（16)の代わりに、スピロ [イソ キノリン- 1 (2H) , 4，-ピペリジン]— 3 (4Η) · 1塩酸塩（18)、次いで還元剤を反応さ せると、化合物（19)を製造できる。
[0079] また、 R3と R4とが一緒になつて—SO CH—又は— CH (OH) CH—を示す化合物に ついても、対応するピペリジンを反応させることにより、上記と同様な方法によって製 造できる。
[0080] 化合物（17)から本発明の化合物（1一 a)への変換は、化合物（17)のァミノ保護基 をトリフルォロ酢酸等で脱保護した後、ァセトニトリル等の溶媒中、塩基存在下に酸ク ロリド (R2— X2_C〇C1)と反応させることにより実施できる。例えば、酸クロリドとして 3, 3 -ジフエニルプロピオニルクロリドを使用すると、後記実施例に記載する化合物番号 1の塩酸塩が製造できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。
[0081] 一方、化合物（19)から本発明の化合物（1一 b)への変換は、化合物（l_a)への変 換と同様にして化合物（17)を脱保護した後、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 イソシアナ一 HR2-NCO)と反応させることにより実施できる。例えば、イソシアナート としてジフエ二ルメチルイソシアナートを使用すると、後記実施例に記載する化合物 番号 3、 4の塩酸塩が製造できる。
[0082] また、 X2基が NHCO—又は OCO—を示す本発明の化合物についても、上記と 同様にして製造できる。
[0083] 本発明の化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、 NK— 1受容体及び Z 又は NK— 2受容体に対して優れた拮抗作用を示した。特に以下の本発明の化合物 又はその塩は、極めて優れた NK - 2受容体拮抗作用、 NK - 1かつ NK - 2受容体拮 抗作用を示した。
(I) NK— 2受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
(1一 1) X2が単結合を示す化合物又はその塩。
(1—2)上記（1—1)の化合物又はその塩の中で、 R3と R4が一緒になつて— NHCOC H—を示すものがより好ましい。
(1—3)上記（1—2)の化合物又はその塩の中で、 R2が、炭素数 6 14のァリール基 又は炭素数 7— 16のァラルキル基を示すものが特に好ましい。これらの基の環上水 素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ォキソ基、 ハロゲノ低級アルキル基、炭素数 6— 14のァリール基及び低級アルキルアミノ基から 選ばれる 1一 5個の原子又は基で置換されていてもよい。このようなァルール基又はァ ラルキル基としては、フエ二ル基、トリフルォロメチルフヱニル基が挙げられる。
(II) NK— 1かつ NK— 2受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
(2—1) R2が、炭素数 6— 14のァリール基、又はフエニル基が置換してもよいアミノ 基を示す化合物又はその塩。これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ォキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数 6— 14のァリール基及び低級アルキルアミノ基力、ら選ばれる 1一 5個の原子又は基で 置換されていてもよい。このようなァリール基又はアミノ基としては、 ひ—フエニルベン ジノレ基、 ひ—クロ口フエニルベンジル基、 ひ—ジメチルァミノフエニルベンジル基、 ひ， ひ—ジフヱニルェチル基、 β , /3—ジフヱニルェチル基、 Ν， Ν_ジフヱニルァミノ基が 挙げられる。
(2_2)上記（2_1)の化合物又はその塩の中で、 X1が ΝΗ又は単結合を示すもの 力 り好ましい。 (2—3)上記（2—2)の化合物又はその塩の中で、 R3がー SOCH—又は—NHCOC
H 一を示すものが更に好ましい。
(2-4)上記（2-3)の化合物又はその塩の中で、 R1が 1一 5個のハロゲン原子が置 換してレ、てもよレ、低級アルカノィル基を示すものが特に好ましレ、。
[0084] 従って、本発明の化合物又はその塩は、これらを有効成分とする医薬、特にタキキ ニン介在性疾患の予防剤及び/又は治療剤として有効である。
タキキュン介在性疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中 枢神経系の疾患； AIDSにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、ァルツハイ マー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、末梢神経障 害、及び神経痛を含む神経変性性疾患;慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気 管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（IBD : Inflammatory Bo wel Diesease)、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチ を含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性 疾患を含む過敏性疾患;過敏性腸症候群 (IBS)；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル 、種々の炎症性眼疾患に伴う血液 -眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含 む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、荨麻疹、及びその他の湿疹様皮膚 炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽溺症；ストレスによる体性疾患；肩 ·手 症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望まし くない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、又は免疫抑制に関連した 疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を 含む消化器疾患; X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病 、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少、又は 各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、尿失禁を含 む膀胱機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症;狭心症、偏頭痛 、及びレイノ一病を含む血管拡張、又は収縮による血流の異常による疾患;偏頭痛、 頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙げることができる。
[0085] 本発明の化合物又はその塩の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆 粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤等による非経口投与を 挙げること力 Sできる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのよう な糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 ひ澱粉、デキストリン、カルボ キシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、力 ノレボキシメチルセル口ースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセル口一スナトリウ ムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦 形剤：軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及 び硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸 、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タル ク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウ ムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナト リウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無 水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び上記澱粉誘導体）、結合剤（例えば、ポリ ビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物）、崩壊剤（例えば、 前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカノレメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ ーチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン 'セルロー ス類等）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸ェ ステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのような アルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類； チメロサール；デヒドロ酢酸;及びソルビン酸）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される
、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤等の添加剤を用い公知の方法で製造される。 本発明の化合物又はその塩を医薬として使用する場合、ヒトに対する投与量は、患 者の症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、 1回当り、 0. 01 100mg/kg 体重カ好ましく、 0. 1— 50mg/kg 体重力 Sより好 ましぐ静脈内投与の場合には、 1回当り、 0. 01 100mg/kg 体重が好ましぐ 0 . 05— 50mg/kg 体重がより好ましレヽ。また、 1日当り 1一数回、症状に応じて投与 することが望ましい。
実施例
[0087] 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。以下の実施例において、光学活性体は、全て（+ ) - DTTA分割 体由来の化合物である。
[0088] 実施例 1 (a)
5_ (3, 4—ジクロ口フエニル） イミダゾリジン 2, 4—ジオンの合成
[0089] [化 7]
Figure imgf000023_0001
[0090] 3, 4—ジクロロべンズアルデヒド 500g、シアン化カリウム 279gおよび炭酸アンモニゥ ム 824gをエタノーノレ 1. 25L、7 l. 25Lの混合溶媒 ίこ溶角早し、内温 60— 65°Cで 1 時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、エタノールを減圧留去して得られた残渣 を水にて濾取し、乾燥させ、 900gの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精 製することなく次反応に使用した。
[0091] mp. 223. 0-225. 0°C
MS (EI) m/z 244 (M+)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm : 5. 26 ( 1H， s) , 7. 35 ( 1H, dd, J = 2. 0, 8. 5Hz) , 7. 60 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 69 (1H, d J = 8. 0Hz) , 8. 46 (1H, s)， 10. 90 (1H， br) .
[0092] 実施例 1 (b)
tert—ブトキシカルボニルァミノ _ (3, 4—ジクロロフヱ二ル）—酢酸の合成 [0093] [化 8]
Figure imgf000024_0001
[0094] 5— (3, 4—ジクロロフエニル) イミダゾリジン一 2, 4_ジオン 900gを 25%水酸ィ匕ナ トリウム水溶液 3. 66Lに溶解し、 3時間加熱還流した。内温 20°C以下になるまで氷 冷し、 1 , 4_ジォキサン 1 · 83L、ジー tert—ブトキシジカーボネート 936gを加え、内温 15— 25°Cで 1時間撹拌した。濃塩酸 2. 4L、 IN硫酸水素カリウム水溶液 1. 7Lを順 次加え pH 4とし、不溶物をセライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄して得られた濾液を 分液し、さらに酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 1Lで洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 900gの標題化合物を得た。標題化合物 はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
[0095] MS (EI) m/z 319 (M+)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d , 60。C) δ ppm: l. 37 (9H, s) , 5. 05
(1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 19—7. 51 (1H, br) , 7. 37 (1H， dd, J = 2 0, 8. 5Hz) , 7. 56 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz)
[0096] 実施例 1 (c)
アミノー（3, 4—ジクロロフヱニル) 酢酸ェチル 塩酸塩の合成
[0097] [化 9]
Figure imgf000024_0002
tert—ブトキシカルボニルァミノ—（3, 4—ジクロロフエニル）—酢酸 900gをエタノー ル 4. 5Lに溶解し、塩ィ匕チォニル 417mLをカ卩ぇ 1時間加熱還流した。反応液を室温 まで放冷後、減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルで濾取し、乾燥させ、 286g ( 35%、 3工程）の標題化合物を得た。
[0099] mp. 171. 0-174. 0。C
MS (EI) m/z 247 (M+)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm : l . 15 (3H， t, J = 7. 0Hz)
4. 10-4. 30 (2H, m) , 5. 37 (1H, s) , 7. 55 (1H， dd, J = 2. 0, 8.
5Hz) , 7. 75 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 91 (1H, s)， 9. 35 (3H， br) .
[0100] 実施例 1 (d)
(ベンジリデン―ァミノ）—（3， 4—ジクロロフヱ二ル）—酢酸ェチルの合成
[0101] [化 10]
Figure imgf000025_0001
[0102] ァミノ- (3, 4—ジクロロフヱ二ル)—酢酸ェチル 塩酸塩 350gのァセトニトリノレ 1. 5 L懸濁液中に、トリェチルァミン 170mLおよびべンズアルデヒド 130mLを加え、室温 にて一晩撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸ェチルにて洗浄して得られた濾液 に水を加え分液し、さらに酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、 425gの標題化合物を得た。標 題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
[0103] MS (EI) m/z 335 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 24 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 4. 2
3
0 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 5. 10 (1H， s)， 7. 36— 7. 60 (5H, m) , 7. 66 (1H, s) , 7. 81-7. 97 (2H, m) , 8. 36 (1H, s) .
[0104] 実施例 1 (el)
2- (ベンジリデン―ァミノ） -2- (3, 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテノン酸ェチルの合 成 [0105] [化 11]
Figure imgf000026_0001
[0106] (ベンジリデン―ァミノ）_ (3， 4—ジクロロフヱ二ル)—酢酸ェチル 425gを塩化メチレ ン 1.8Lに溶解し、 10N水酸化ナトリウム水溶液 1.2L、ァリルブロミド 158mLおよび テトラプチルアンモニゥムスルフェート 41gを加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液 を分液し、水層に水 1Lを力卩ぇ塩ィ匕メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 518gの標題化合物を得た。 標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
[0107] MS (EI) m/z 375 (M+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.20 (3H, t, J = 7.0Hz) , 2.9
3
0 (1H, dd, J = 7.0, 14Hz), 3.05 (1H, dd, J = 7.0, 14Hz), 4.2 1 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.92— 5.10 (2H, m), 5.61— 5.81 (1H, m ), 7.30—7.60 (5H, m) , 7.72 (1H, s), 7.80— 7.93 (2H, m), 8.2 2 (1H, s).
[0108] 実施例 l(e2)
2- (ベンジリデン―ァミノ） -2-(3, 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン酸ェチルの合 成 (別法）
[0109] [化 12]
Figure imgf000026_0002
[0110] (ベンジリデン―ァミノ）—（3， 4—ジクロロフヱ二ル）—酢酸ェチル（1.41mol)を酢酸 ェチル 2· 3Lに溶解させ、ァリルブロミド 341g、炭酸カリウム 390gおよびテトラブチル アンモニゥムブロミド 45gをカ卩え、 2. 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、 水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い 、 500g (94%)の標題化合物を得た。
[0111] 実施例 1 (f)
2—ァミノ— 2— (3, 4—ジクロロフエニル） _4_ペンテン酸ェチルの合成
[0112] [化 13]
Figure imgf000027_0001
[0113] 2_ (ベンジリデン―ァミノ）_2_ (3, 4—ジクロ口フエニル) _4_ペンテン酸ェチル 51 8gに 4N塩酸- 1， 4_ジォキサン 308mL、水 65mLを加え、室温にて 3時間撹拌した 。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水 1L、 IN塩酸水溶液 500mLをカ卩え、ジィ ソプロピルエーテル 500mLで 3回洗浄した。水層に 25%水酸化ナトリウム水溶液 25 OmLを加え pH 9とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、 231gの標題化合物を得た。標題化 合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
MS (EI) m/z 287 (M+)
[0114] 'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 26 (3H, t, J = 7. OHz) , 1. 7
3
5-2. 05 (2H, br) , 2. 59 (1H， dd, J = 8. 0, 14. OHz) , 2. 94 (1H, dd, J = 6. 5, 14. OHz) , 4. 19 (2H, q, J = 7. OHz) , 5. 16 (1H, s) , 5. 21 (1H, d, J = 4. OHz) , 5. 58—5. 80 (1H, m) , 7. 41 (2H, s) , 7. 72 (1H, s) .
[0115] 実施例 1 (g)
2- (3, 4—ジクロロフヱニル） _2_ホルミルアミノー 4_ペンテン酸ェチルの合成 [0116] [化 14]
Figure imgf000028_0001
[0117] 氷冷下、無水酢酸 255mL中にギ酸 140mLを加え、 50°Cで 30分間撹拌した。反 応液を氷冷し、 2—ァミノ _2_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 4_ペンテン酸ェチル 298g のテトラヒドロフラン 1. 5L溶液を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応液を減圧濃 縮して得られた残渣に飽和重層水を加え中和し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、 334g の標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
[0118] MS (EI) m/z 315 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 20 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 1
3
5 (1H, dd, J = 7. 5, 13. 5Hz) , 3. 60 (1H, dd, J = 7. 0, 13. 5Hz) , 4. 06-4. 31 (2H, m) 5. 13—5. 32 (2H, m) , 5. 54—5. 72 (1H m ) , 7. 09 (1H s)， 7. 28 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 5Hz) , 7. 42 (1H, d , J = 8. 5Hz) , 7. 53 (1H, d J = 2. 5Hz) , 8. 20 (1H s) .
[0119] 実施例 1 (h)
2- (3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4_ペンテノール 塩酸塩の合成
[0120] [化 15]
Figure imgf000028_0002
アルゴンガス気流下、水素化アルミニウムリチウム 78gを脱水テトラヒドロフラン 1Lに 懸濁させ、室温にて 2_(3 4—ジクロロフヱニル) _2_ホルミルァミノ— 4_ペンテン酸 ェチル 334gの脱水テトラヒドロフラン 1L溶液をカ卩え、 15分間加熱還流した。氷冷 後、水 78mL 15%水酸化ナトリウム水溶液 78mL、次いで水 234mLを加え室温で 1時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄して得られた濾液を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶液が 1Lになるまで減圧濃縮し、 4N塩酸- 1 4- ジォキサン 260mLを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルにて濾取 し、乾燥させ、 260g (69%, 5 工程）の標題化合物を得た。
[0122] mp. 225. 5-232. 5°C
MS (EI) m/z 259 (M+)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm : 2. 38 (3H s) , 2. 83 (2H, d, J = 7. 0Hz) , 3. 94 (1H, d, J= 12. 0Hz) , 4. 00 (1H d, J= 12. 0Hz) , 5. 00-5. 20 (2H, m) 5. 35—5. 57 (1H, m) , 5. 98 (1H br) , 7. 63 (1H dd, J= l . 5, 8. 5Hz) , 7. 71 (1H, d J = 8. 5Hz) , 7. 94 (1H, d, J= l . 5Hz) , 9. 31 (1H br) , 9. 62 (1H, br) .
[0123] 実施例 l (i)
2- (3, 4—ジクロロフヱニル) _2—メチルァミノ _4_ペンテノールの光学分割（（ + )—ジ _p_トルオイル _D_酒石酸塩の合成）
[0124] [化 16]
Figure imgf000029_0001
[(+)-DTTA]
[0125] 2- (3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4_ペンテノール 塩酸塩 260gに 酢酸ェチル 2Lおよび飽和重層水 2Lをカ卩え、完全に溶解するまで撹拌した後分液し た。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液が 1Lになるまで減圧濃縮した。得られた残渣に（+ )—ジ _p_トルオイル _D_酒石酸 28 3gを加え加熱溶解した後、室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥さ せ、 296gの粗結晶を得た。酢酸ェチル 1. 5Lにて再結晶して得られた 238gの結晶 を酢酸ェチル 6Lで再結晶して 194g (34%, 99. 7%ee)の標題化合物を得た。
[0126] mp. 74. 0-74. 5 C MS (FAB) m/z 646 (M+H)
'H-NMR (270MHZ, DMS〇_d ) δ ppm:2. 26 (3H, s), 2. 36 (6H,
6
s), 2.66 (2H, d, J = 7.0Hz) , 3.79 (1H, d, J= 12.0Hz) , 3.84 (1H, d, J=12.0Hz), 4.97-5.12 (2H, m) , 5.35-5.57 (1H， m) , 5.67 (2H, s), 7.31 (4H, d, J = 8.0Hz) , 7.45 (1H， dd, J = 2. 0, 8.5Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5Hz) , 7.72 (1H， d, J = 2.0Hz) , 7 .84 (4H， d, J = 8.0Hz).
[a] 27 = +87.7° (c = 0.508， MeOH)
D
[0127] 実施例 l(j)
2-(3, 4—ジク口口フエニル） _2_メチルアミノ _4_ペンテノールの光学分割（（一)—ジ _p—トルオイル— L—酒石酸塩の合成）
[0128] [化 17]
Figure imgf000030_0001
【(-)-。πΑ]
[0129] 2-(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 2—メチルァミノ— 4_ペンテノール 10gを酢酸ェチル 25mLに溶解し、（―)—ジ— p—トルオイル— L—酒石酸 14.8gを加え加熱溶解した後、 室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥させ、 11.7gの粗結晶を得た 。酢酸ェチル 200mLにて再結晶して 8.3g (33%, 94.8%ee)の標題化合物を得 た。
[0130] mp.78.0-78.5。C
'H-NMR: ( + )—体と一致。
[α] 27 =-90.9° (c = 0.507, MeOH)
D
[0131] 実施例 2
[1— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ）一 1—ヒドロキシメチノレー 3—ブテニノレ]ーメチノレーカルバミ ン酸 tert—ブチルの合成 [0132] [化 18]
Figure imgf000031_0001
I(+)-DTTA]
[0133] 2— (3， 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4—ペンテノール （+ )—ジ一 p—トノレ オイル一 D—酒石酸塩 84.8gに酢酸ェチル 500mLおよび飽和重層水 650mLを加 え、不溶物をセライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄して得られた濾液を分液した。酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得 られた残渣を 1， 4_ジォキサン 250mLに溶解させ、ジ一 tert—ブトキシジカーボネー ト 30.5gを加え 100°Cで一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =8： 1から 3： 1)にて精製し 、45.3g (99%)の標題化合物を得た。
[0134] MS (EI) m/z 359 (M+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.38 (9H, s) , 2.75 (3H, s),
3
2.70—2.98 (2H, m), 3.68— 3.82 (1H, m), 4.02— 4.18 (1H, m) , 5. 10-5.25 (2H, m) , 5.75-5.97 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.41 (1H, d, J = 8.5Hz )·
[0135] 実施例 3
[1— (3, 4—ジクロロフエ二ル）一 1—ホルミル一 3—ブテニル]ーメチノレー力ルバミン酸 te rt_ブチルの合成 [0136] [化 19]
Figure imgf000032_0001
[0137] [1_ (3, 4—ジクロロフェニル）_1—ヒドロキシメチルー 3—ブテニル]ーメチルーカルバミ ン酸 tert—ブチル 45gを脱水ジメチルスルホキシド 320mLに溶解させ、トリェチノレ ァミン 87mLをカ卩えた。氷冷下、三酸化硫黄'ピリジン 31. 7gをカ卩えた後、室温にて 1 時間撹拌した。反応液に氷水 650mLを加え、酢酸ェチル 500mLで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)にて精 製し、 35. 5g (77%)の標題化合物を得た。
[0138] MS (EI) m/z 357 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 47 (9H, s) , 2. 53-2. 77 (4
3
H, m) , 3. 32-3. 50 (1H， m) , 5. 05-5. 25 (2H, m) , 5. 83-6. 07 ( 1H, m) , 7. 22 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 5Hz) , 7. 46 (1H， d, J = 2. 5 Hz) , 7. 49 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 9. 36 (1H, s) .
[0139] 実施例 4
[1— (3, 4—ジクロロフエ二ル）一 1—メチルアミノメチノレ一 3—ブテニノレ] -メチノレ一力ルバ ミン酸 tert—ブチルの合成
[0140] [化 20]
Figure imgf000032_0002
[1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1—ホルミル— 3—ブテュル]—メチル—力ルバミン酸 t ert_ブチル 35gをメタノーノレ 350mLに溶解させ、 40%メチルァミン'メタノール溶 液 44mLをカ卩え、 15時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 12. 5gをカ卩え、 7時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた
Figure imgf000033_0001
：酢酸ェチル = 2 : 1、次いでク ロロホルム：メタノール = 10 : 1から 5 : 1)にて精製し、 24. 8g (70%)の標題化合物 を得た。
[0142] MS (EI) m/z 372 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 19 (9H, s) , 2. 33 (3H, s)，
3
2. 72-3. 03 (4H, m)， 3. 10 (3H, s) , 3. 06-3. 22 (1H, m)， 5. 08— 5. 20 (2H, m) , 5. 58-5. 77 (1H, m) , 7. 08 (1H, dd, J = 2. 5, 8 . 5Hz) , 7. 30-7. 40 (2H, m) .
[0143] 実施例 3— 1
[1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1—ホルミル— 3—ブテュル]—メチノレ—力ルバミン酸 te rt_ブチルエステルの合成（別法）
[0144] [化 21]
Figure imgf000033_0002
[0145] [1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1—ホルミル— 3—ブテュル]—メチル—力ルバミン酸 t ert_ブチルエステル 5. 0g、 N_メチルモルホリン— N—オキサイド 2. 5gおよびモレ キュラーシーブス 4A (粉末）に酢酸ェチル lOOmLをカ卩え、室温で 20分間攪拌した。 テトラプロピルアンモニゥムパールテネート 251mgをカ卩え、さらに室温にて 1時間攪 拌した。不溶物をセライト濾過により除去して得られた濾液を、亜硫酸ナトリウム水溶 液、飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮して 4· 63g (93%)の標題化合物を得た。このものは精製することなく 次反応に使用した。
[0146] 実施例 3 - 2
[ 1— (3, 4—ジクロロフエ二ル）一 1—メチルイミノメチル一3—ブテニノレ]—メチル一カルバ ミン酸 tert—ブチルエステルの合成 [0147] [化 22]
Figure imgf000034_0001
[0148] [1_ (3, 4—ジクロロフェニル )_1ーメチルイミノメチルー 3—ブテニル]ーメチルーカル バミン酸 tert—ブチルエステル 4. Ogに 40%メチノレアミン'メタノーノレ溶液 17. 3m Lを加え、 13時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、ト ルェンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して 3. 70g (89%)の標題化合物を得た。このものは 精製することなく次反応に使用した。
[0149] MS (El) m/z 370 (M+)
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm :
3
1. 35 (9H, s) , 2. 76 (3H, s) , 2. 80-2. 93 (1H, m) , 3. 25 (3H, d, J = 2. 0Hz) , 3. 30-3. 42 (1H, m) , 5. 01-5. 18 (2H, m) , 5. 80— 6. 00 (1H, m)， 7. 15 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 5Hz) , 7. 35-7. 46 (2H, m) , 7. 78 (1H, s) .
[0150] 実施例 3— 3
[1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1—メチルアミノメチルー 3—ブテュル]—メチル—力ルバ ミン酸 tert—ブチルエステル シユウ酸塩の合成
[0151] [化 23]
Figure imgf000034_0002
[1— (3， 4—ジクロロフェニル）—1_メチルアミノメチルー 3—ブテュル]—メチル—カル バミン酸 tert—ブチル 1. 7gをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 174 mgを加え 50°Cにて 30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム 173mgを 30分おきに 5回加え、さらに 50°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾別し、シユウ酸 425mgの酢酸ェチル溶液を加え減圧濃縮し、 イソプロピルエーテルにて吸引濾取、乾燥して 1. 4g (66%)の標題化合物を得た。
[0153] [ひ] 27= + 2. 7° (c = 0. 50, MeOH)
D
mp. 152. 0-153. 0。C
MS (EI) m/z 372 (M+)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) S ppm : l . 12 (9H, s) , 2. 60 (3H, s) , 2.
6
81 (1H, dd, J = 6. 5, 13. 5Hz) , 2. 91— 3. 14 (4H, m) , 3. 54-3. 75 (2H, m)， 5. 00-5. 15 (2H, m) , 5. 30— 5. 50 (1H， m)， 7. 19 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 5Hz)， 7. 40 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 00 -8. 80 (2H, br) .
[0154] 実施例 5 (a)
(1— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 1_{ [メチルー（3, 3, 3—トリフルォ口-プロピオニル)― ァミノ]ーメチルー 3_ブテニル}_メチルー力ルバミン酸 tert_ブチルの合成
[0155] [化 24]
Figure imgf000035_0001
[0156] [1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1一メチルアミノメチルー 3—ブテュル]—メチルーカル バミン酸 tert—ブチル 3· 0gをァセトニトリル 30mLに溶解し、氷冷下トリェチルアミ ン 1 · 7mLおよび 3, 3, 3,—トリフルォロプロピオニルクロライド 2· 36gをカロえ、氷冷 下 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチ ル = 2 : 1)にて精製し、 2· 83g (73%)の標題化合物を得た。
[0157] MS (FAB) m/z 483 ( (M + H) +) Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: l . 22 (9H, brs) , 2. 57 (1H, d
3
d, J = 6. 5, 7. 5Hz) , 2. 74-2. 90 (1H, m) , 2. 85 (3H, s) , 3. 07 ( 3H, s) , 3. 27-3. 38 (2H, m) , 4. 0-4. 20 (1H, m) , 4. 25—4. 42 (1 H, m) , 4. 85-5. 04 (2H, m) , 5. 64-5. 85 (1H, m) , 7. 00 (1H, d d, J = 2. 5, 8. 5Hz) , 7. 25 (1H， d, J = 2. 5Hz) , 7. 37 (1H, d, J = 8. 5Hz) .
[0158] 実施例 5 (a 1)
(1_ (3， 4—ジクロ口フエニル） [メチル _(3， 3, 3_トリフルォロ—プロピオ二ル）— ァミノ]一メチル }_3—ブテュル)ーメチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成（別法）
[0159] [化 25]
Figure imgf000036_0001
[0160] [1— (3， 4—ジクロロフェニル）—1_メチルアミノメチルー 3—ブテュル]—メチル—カル バミン酸 tert—ブチル 5. 0gを N, N—ジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、室温 にて 3， 3， 3_トリフルォロプロピオン酸 1. 3mL、 [2_ (1H)—ベンゾトリァゾーノレ _1_ ィル 1， 3， 3—テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェイト 5. 6g、 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物 2. 0gおよび N， N—ジイソプロピルェチルァミン 3. 5 mLをカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。さらに 3， 3, 3_トリフルォロプロピオン酸 0. 6 mL、 [2— (1H)—ベンゾトリァゾーノレ一 1_ィル]— 1， 1， 3, 3—テトラメチルゥロニゥムへ キサフルォロホスフェイト 2· 5g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 1 · 0gおよ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 75mLを加え、室温にて 1時間撹拌した後、 反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 3· 38g (52%)の標 題化合物を得た。
[0161] MS (FAB) m/z 483 ( (M + H) +) Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.22 (9H, brs), 2.57 (1H, d
3
d, J = 6.5, 7.5Hz), 2.74-2.90 (1H, m), 2.85 (3H, s) , 3.07 ( 3H, s), 3.27-3.38 (2H, m) , 4.05-4.20 (1H, m) , 4.25—4.42 ( 1H, m), 4.85-5.04 (2H, m) , 5.64-5.85 (1H, m) , 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.25 (1H， d， J = 2.5Hz) , 7.37 (1H， d, J =8.5Hz).
[0162] 実施例 5(b)
(1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 3, 4—ジヒドロキシ— 1— { [メチル _(3， 3, 3—トリフルォ 口一プロピオ二ノレ）一ァミノ]—メチノレ }—ブチノレ）一メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチルの 合成
[0163] [化 26]
Figure imgf000037_0001
[0164] (1— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 1— { [メチル _(3, 3, 3—トリフルォロ—プロピオニル） —ァミノ]—メチル }— 3—ブテュル）—メチル—力ルバミン酸 tert—ブチノレ 2.0gをァセ トン 5mL、 2_メチル _2_プロパノール 2.5mLおよび水 2.5mLの混合溶媒に溶解さ せ、四酸化オスミウム（2.5% 2_メチル _2_プロパノール溶液） 561μΙ^、Ν—メチ ルモルホリン Ν—オキサイド 971mgを加え、室温にてー晚撹拌した。反応液にチォ硫 酸ナトリウム水溶液をカ卩ぇ室温にて 30分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により 除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 1 .95g (91%)の標題化合物を得。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0165] MS (FAB) m/z 518 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.20 (9H, brs), 1.93-2.53 (
3
4H, m), 3.09 (3H, s), 3.00—3.62 (6H, m), 3.68—3.80 (2H, m), 4.68-5.38 (2H, m) , 7.00-7. 10 (1H, m) , 7.20-7.32 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m) ·
[0166] 実施例 5(c)
(1— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 1_{ [メチルー（3, 3, 3—トリフルォ口-プロピオニル)― ァミノ]一メチル }_3_ォキソ—プロピル）ーメチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0167] [化 27]
Figure imgf000038_0001
[0168] (1— (3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 3, 4—ジヒドロキシ [メチルー（3, 3, 3—トリフル ォ口—プロピオニル）—ァミノ]—メチル }_ブチル）—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル
1.95gをテトラヒドロフラン 20mLおよび水 10mLの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素 酸ナトリウム 1.61gを加え室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる 残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 1.79g (98%)の標題化合物を得た 。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0169] MS (FAB) m/z 485 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.26 (9H, brs) , 2. 78 (3H, s
3
), 2.94—3.14 (lH， m)， 3.07 (3H, s), 3.18— 3.37 (3H, m) , 4.24 (1H, d, J=13.5Hz), 4.52 (1H， d, J=13.5Hz) , 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 7.33 (1H， d, J = 2. OHz) , 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.67 (1H, t, J = 2. OHz).
[0170] 実施例 5(d)
{1_(3, 4—ジクロ口フエニル） [メチルー（3, 3, 3_トリフルォロ一プロピオニル）一 ァミノ] -メチル}-3-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1(3H), 4，-ピペリジン]— (2S) —オキサイド }_1，ーィループ口ピル }_メチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0171] [化 28]
Figure imgf000039_0001
[0172] (1— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 1— { [メチル _(3, 3, 3—トリフルォロ—プロピオニル） —ァミノ]—メチル }— 3—ォキソ—プロピル）—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 1. Og をメタノール 20mLに溶解させ、スピロ [ベンゾ（c)チォフェン 1(3H), 4，ーピベリジ ン]一（2S) オキサイド/ (S) （ + ) マンデル酸塩 1.08gおよびシァノ水素化ホウ 素ナトリウム 191mgを加えた。酢酸 0.3mLを加え pH 4とし、室温にて 30分間撹拌 した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 2、次 いでクロ口ホルム：メタノール =20:1から 5:1)にて精製し、 1.38g (97%)の標題 化合物を得た。
[0173] MS (FAB) m/z 690 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.23 (9H, s) , 1. 51 (1H, d,
3
J=13Hz), 1.82-2.08 (2H, m) , 2.15-2.68 (7H, m) , 2.72-3.0 5 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.10 (3H， s) , 3.20-3.42 (2H, m) , 3.92-4.65 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J=17Hz), 4.30 (1H, d， J = 17Hz), 7.05 (1H， dd, J = 2.0, 8.5Hz) , 7.22-7.48 (6H, m) .
[0174] 実施例 5(e)
N-{2- (3， 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— {スピロ [ベンゾ（c)チォフェン — 1(3H)， 4，—ピぺリジン]— (2S)—オキサイド }— 1，—ィル—ブチル }— 3， 3, 3—トリフ ルオロー N—メチループロピオンアミドの合成 [0175] [化 29]
Figure imgf000040_0001
[0176] {1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1—{ [メチル _ (3, 3, 3—トリフルォロ—プロピオニル） —ァミノ]—メチル }_3_{スピロ [ベンゾ（c)チオフヱン _1(3H), 4，—ピペリジン ]_(2S )—オキサイド ィル—プロピル }_メチル—力ルバミン酸 tert—ブチノレ 1.38gを 塩化メチレン 20mLに溶解させ、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温にて 30分間撹 拌した。反応液に飽和重層水をカ卩ぇ中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 1.09g (92%)の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0177] MS (FAB) m/z 590 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.95—2.68 (10H, m) , 2.26 (
3
3H, s), 2.54 (3H, s) , 2.92—3.28 (4H, m) , 3.42 (1H, d, J=l 3Hz), 3.93-4.12 (2H, m) , 4.34 (1H, d, J=17Hz), 7.25-7.42 ( 5H, m), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.63 (1H, d, J = 2. OHz) .
[0178] 実施例 5(f)
N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] _4_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H)， 4，—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド '} — 1，—ィル—ブチノレ }— 3， 3, 3—トリフルォロ— N—メチル—プロピオンアミドの合成 [0179] [化 30]
Figure imgf000041_0001
[0180] N-{2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 2-メチルァミノ— 4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフエ ン— 1(3H), 4，—ピぺリジン]— (2S)—オキサイド }— 1，—ィル—ブチル }— 3, 3, 3—トリ フルォロ— N—メチループロピオンアミド 300mgをァセトニトリル 5mLに溶解させ、氷 冷下トリエチノレアミン 212 および 3， 3 —ジフエニルプロピオユルク口ライド 373mg を加え、氷冷下 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ノレ、次いで酢酸ェチル：メタノール =20:1から 5:1)にて精製し、 350mg(86%)の 標題化合物を得た。
[0181] 'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:
3
1.44-1.58 (1Η, m), 1.77—1.92 (1H, m) , 1.97-2.47 (7H, m) , 2.56(3 H, s)， 2.65-2.85 (2H, m)， 2.97—3.27 (8H, m) , 3.97(1H, d, J=16.5 Hz), 4.05-4.18(1H, m) , 4.29(1H, d, J=16.5Hz) , 4.22—4.42(1H, m), 4.61 (1H, t, J = 7.5Hz) , 6.72(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.10-7.37(16H ， m) .
[0182] 実施例 5(g)
N-{2-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオニル）一メチルアミ ノ] -4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン] _(2S)-オキサイド } — 1'-ィル-ブチル }— 3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチル-プロピオンアミド 塩酸塩の 合成 (化合物番号 1) [0183] [化 31]
Figure imgf000042_0001
[0184] N-{2-(3, 4—ジクロロフエ二ル)— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオニル)一メチルアミ ノ] -4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン] _(2S)-オキサイド } — 1 'ーィループ'チル }— 3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチループロピオンアミド 350mgを 塩化メチレン 2mLに溶解させ、 4N塩酸—1, 4_ジォキサン lmLを加えさらに減圧 濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、 307mg (84%)の標題 化合物を得た。
[0185] [ひ] 27=— 14.1° (c = 0.21, MeOH)
D
MS (FAB) m/z 798 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm: 1.88— 2.02 (1H, m) , 2.15
6
-2.60 (6H, m),
2.68-2.86 (1H, m)， 2.90— 3. 10 (3H， m) , 3.20 (3H， s) , 3.15-
3.50 (6H， m)，
3.52-3.95 (3H, m) , 4.08 (1H, d, J=17Hz), 4.23 (1H, d, J = 12Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.5Hz) , 4.69 (1H, d, J=17Hz), 7.03- 7.48 (17H, m), 10.45 (1H, br) .
[0186] 実施例 6 (a)
{1_(3, 4—ジクロ口フエニル) _1_ [(イソブチリルーメチルァミノ）—メチル ]_3_ブテニ ノレ }_メチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0187] [化 32]
Figure imgf000043_0001
[0188] 実施例 4で得た [1_ (3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 1一メチルアミノメチノレー 3—ブテュル] —メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 2. Ogをァセトニトリル 40mLに溶解し，氷冷下 トリェチルァミン 1.49mLおよびイソブチリルクロライド 1.12mLを加え、氷冷下 1時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、 1.53g (64%)の標題化合物を得た。
[0189] MS (FAB) m/z 443 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.14 (6H, d, J = 7.0Hz) , 1.2
3
3 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 7.0, 13.5Hz), 2.78 (3H, s) , 2.78 —2.85 (2H, m), 3.09 (3H, s) , 4.08— 4.16 (2H, m), 4.86— 4.99 (2H, m), 5.85-5.87 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz) , 7.25 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5Hz) .
[0190] 実施例 6(b)
{1_(3， 4—ジクロロフヱ二ル)— 3, 4—ジヒドロキシ _1_ [(イソブチリル—メチルァミノ）— メチノレ]—ブチノレ }_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0191] [化 33]
Figure imgf000043_0002
{1_(3， 4—ジクロロフヱニル) _1_ [(イソブチリル—メチルァミノ）—メチル ]_3—ブテ 二ノレ }—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチル 1.12gをアセトン 3mL、 2_メチル一2— プロパノール 1. 5mLおよび水 1. 5mLの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（2 . 5%2—メチルー 2_プロパノール溶液） 302 レ N メチルモルホリン N—オキサイド 592mgをカ卩え、室温にて 2. 5日撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液をカロ え室温にて 10分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮 した。得られた残渣に水をカ卩ぇ塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、 1. 13g (94%)の標題化合 物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0193] MS (FAB) m/z 477 ( (M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: 1. 04— 1. 20 ( 15H, m) , 1. 90— 2
3
. 23 (2H, m) , 2. 41 (1H， t, J = 4. 5Hz) , 2. 65-3. 65 (9H， m) , 3 . 72 (2H, t, J = 5. 0Hz) , 5. 02-5. 28 (1H, m) , 5. 52-5. 78 (1H， m)， 7. 00-7. 15 (1H, m) , 7. 18—7. 35 (1H， m) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 5Hz) .
[0194] 実施例 6 (c)
{ 1_ (3, 4—ジクロ口フエニル) _1_ [ (イソブチリルーメチルァミノ）—メチル ]_3_ォキソ プロピル }_メチルー力ルバミン酸 tert ブチルの合成
[0195] [化 34]
Figure imgf000044_0001
[0196] { 1_ (3, 4—ジクロロフェニル )_3, 4—ジヒドロキシー 1_ [ (イソブチリルーメチルァミノ） —メチル]—ブチル }—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチノレ 1 · 41gをテトラヒドロフラン 8mLおよび水 8mLの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム 1. 3gをカ卩ぇ室温に て 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 濃縮を行い、 1. 33g (定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次 の反応に用いた。 [0197] MS (FAB) m/z 445 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.13 (6H, dd, J = 3. 0, 7. 0
3
Hz), 1.23-1.29 (9H， m)， 2.73 (3H, s) , 2.76-2.84 (1H， m)， 2 .90 (1H， d, J=16Hz), 3. 11 (3H， s)， 3.16(1H, d, J=16Hz), 4 .10—4.18 (1H, m), 4.45 (1H, d, J=13Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.33 (1H， d, J = 2.5Hz) , 7.41 (1H, dd, J = 2. 5, 8.5Hz), 9.71 (1H， t, J = 2.0Hz) .
[0198] 実施例 6(d)
{1_(3， 4—ジクロロフヱニル) _1_ [(イソブチリル—メチルァミノ）—メチル ]_3_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ]_ (2S)—オキサイド '—ィループ 口ピノレ}_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0199] [化 35]
Figure imgf000045_0001
[0200] {1_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1_ [(イソブチリルーメチルァミノ）—メチル ]_3—ォキ ソープ口ピル }一メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチル 1.33gをメタノール 15mLに溶 解させ、スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，ーピペリジン]一（2S)_オキサイド/ (S)_( + )_マンデル酸塩 1.45gおよびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 257mgを加 えた。酢酸を加え pH4とし、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られ る残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル、次いでクロ口ホルム：メタノール =20:1)にて精製し、 1.85 g (95%)の標題化合物を得た。
[0201] MS (FAB) m/z 650 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.16 (6H, dd, J = 4.0, 6.5 Hz), 1.20-1.29 (9H, m) , 1.50 (1H, d, J=15Hz), 1.79-2.01 ( 2H, m), 2.17-2.52 (7H, m) , 2.58-2.79 (2H, m) , 2.82-2.87 (5H, m), 3.13 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=17Hz), 4.07—4.19 (1 H, m), 4.29 (1H， d, J=17Hz), 7.06 (1H， dd, J = 2.0, 8.5Hz) , 7. 19-7.33 (5H, m) , 7.39 (1H, d， J = 8.5Hz) .
[0202] 実施例 6(e)
N-[2-(3, 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— {スピロ [ベンゾ（c)チフェン一 1 (3H) , 4，—ピペリジン ]_(2S)_オキサイド }_1，—ィル—ブチル] _N_メチル—イソブ チリルアミドの合成
[0203] [化 36]
Figure imgf000046_0001
[0204] {1— (3， 4—ジクロロフヱ二ル)— 1— [(イソブチリル—メチルァミノ）—メチル ]—3_{スピ 口 [ベンゾ（c)チォフェン— 1(3H)， 4，—ピぺリジン]— (2S)—オキサイド '}— 1，—ィル— プロピル }_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチル 1.85gを塩ィ匕メチレン 10mLに溶 解させ、トリフルォロ酢酸 5mLをカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に飽和重層 水をカ卩ぇ中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 1.35g (86%)の標題化合物を得 た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
MS (FAB) m/z 550 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: l.02 (3H, d, J = 6.5Hz) , 1.0
3
9 (3H, d, J = 7. OHz), 1.57-1.66 (4H, m), 2.05—2.17 (2H, m ), 2.25 (3H, s), 2.31-2.45 (4H, m) , 2.53 (3H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.34—3.39 (1H, m), 3.83—4.0 0 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=17Hz), 4.35 (1H, d， J=17Hz), 7 .25-7.40 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.5Hz) , 7.58-7.65 (1H, m) .
[0206] 実施例 6(f)
N-{2-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3， 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] _4_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H)， 4，—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド '} -1 'ーィルーブチル }_N—メチルーイソブチルアミドの合成
[0207] [化 37]
Figure imgf000047_0001
[0208] N-[2-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2—メチルァミノ— 4— {スピロ [ベンゾ（c)チォフエ ン— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド —ィル—ブチル]— N—メチノレ—ィ ソブチルアミド 1. Ogをァセトニトリル 20mLに溶解させ、氷冷下トリエチルァミン 761 zLおよび 3, 3—ジフエニルプロピオユルク口ライド 1.34gをカロえ、室温にて 1時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタ ノーノレ = 20： 1、次レ、でクロ口ホルム：メタノーノレ = 20： 1 )にて精製した。
[0209] MS (FAB) m/z 758 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.07 (3H, s) , 1.09 (3H, s) , 1.42
-1.55(1H, m), 1.76-1.90(1H, m) , 1.94-2.06(1H, m) , 2. 10-2.47 ( 7H, m), 2.54 (3H, s) , 2.63-2.88 (3H, m) , 3.00-3. 18 (5H, m) , 3.90 -4.10(2H, m), 4.23-4.36 (2H, m) , 4.62(1H, t, J = 7.5Hz) , 6.72(1H , d, J = 8.5Hz), 7.12-7.35(16H, m) .
[0210] 実施例 6(g) N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] -4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン] _(2S)-オキサイド } -1 ' -ィル-ブチル }-N -メチル-イソブチルアミド 塩酸塩の合成（化合物番号 2) [化 38]
Figure imgf000048_0001
[0212] N-{2-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3， 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] _4_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H)， 4，—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド '} _1 'ーィルーブチル }_N—メチルーイソブチルアミドを塩化メチレンに溶解させ、 4N塩 酸一 1， 4ージォキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取 し、乾燥させ、 1.15g (80%)の標題化合物を得た。
[0213] MS (FAB) m/z 758 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm:0.98 (6H， dd, J = 3.0, 6
6
.5Hz), 2.00 (1H, d, J=14.5Hz) , 2.09-2.29 (3H, m) , 2.33-2. 47 (2H, m), 2.64-2.79 (3H， m), 3.00— 3.03 (3H， m) , 3.20 ( 3H, s), 3.23-3.50 (6H, m), 3.60—3.90 (1H, m), 4.09 (1H, d, J=17Hz), 4.22 (1H, d, J=10Hz), 4.36 (1H, t, J = 7.0Hz) , 4.70 (1H, d, J=17Hz), 7.06-7.17 (3H, m) , 7.22-7.33 (10H, m), 7.33-7.45 (4H, m) , 10.33 (1H, br) .
[0214] 実施例 7 (a)
(1— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 1一 { [メチルー（2, 2, 2—トリフルォロアセチル)—ァミノ ]_メチル }_3—ブテニル）ーメチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0215] [化 39]
Figure imgf000049_0001
[0216] 実施例 4で得た [1_ (3, 4—ジクロロフェニル )_1一メチルアミノメチノレー 3—ブテニル] —メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 240mgを塩化メチレン 5mLに溶解し、氷冷下 ピリジン 107 μ Lおよびトリフルォロ酢酸無水物 186 a Lを加え、氷冷下 40分間撹拌 した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（η キサン：酢酸ェチル =5:1)にて精製し、 250mg (77。/0)の 標題化合物を得た。
[0217] MS (FAB) m/z 469 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.26 (9H, s) , 2. 58 (1H, dd
3
, J=7.0, 13.5Hz), 2.77 (1H, dd, J = 7.0, 13.5Hz) , 3.02 (3H , s), 3.07 (3H, s), 4.07-4.28 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=13. 5Hz), 4.86-5.06 (2H, m), 5.55— 5.75 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.39 (1H, d, J = 8. 5Hz).
[0218] 実施例 7(b)
{1— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 3, 4—ジヒドロキシ -1-{ [メチル -(2, 2, 2—トリフルォ ロアセチル）ーァミノ]ーメチノレ }_ブチル }_メチノレー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0219] [化 40]
Figure imgf000050_0001
[0220] (1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）— 1— { [メチル _ (2, 2, 2—トリフルォロアセチル）—アミ ノ]—メチノレ }_3_ブテニノレ）一メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチル 659mgをアセトン 4mL、 2—メチルー 2_プロパノール 2mLおよび水 2mLの混合溶媒に溶解させ、四酸 ィ匕オスミウム（2. 5% 2_メチル _2_プロパノール溶液） 338 μ L、 N_メチルモルホリ ン N-オキサイド 329mgを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウ ム水溶液を加え室温にて 30分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾 液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 701mg ( 定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0221] MS (FAB) m/z 503 ( (M + H) +)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: l . 24 (9H, brs) , 1. 76—1. 88 (
3
1H, m) , 1. 94-2. 20 (2H, m) , 2. 26— 2. 50 (1H, m) , 3. 00— 3. 30 (6H, m) , 3. 38-3. 63 (2H, m) , 3. 70—3. 82 (1H, m) , 3. 90—4. 20 (1H, m) , 4. 95-5. 25 (1H, m) , 7. 00-7. 15 (1H, m) , 7. 22-7. 3 2 (1H, m) , 7. 40-7. 50 (1H, m) ·
[0222] 実施例 7 (c)
(1— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 1— {メチル _(2， 2, 2—トリフルォロアセチル）—アミノ} —メチノレ） _3_ォキソ一プロピノレ）一メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0223] [化 41]
Figure imgf000051_0001
[0224] (1— (3， 4—ジクロロフエ二ル）一 3， 4—ジヒドロキシ一1— { [メチル _(2, 2, 2—トリフル ォロアセチル）—ァミノ]—メチノレ }_ブチル）—メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチル 70 lmgをテトラヒドロフラン 4mLおよび水 4mLの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリ ゥム 596mgをカ卩ぇ室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に 水をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 633mg (97%)の標題化合物を得た。このも のは精製することなく次の反応に用いた。
[0225] MS (FAB) m/z 471 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.29 (9H, s) , 2.95 (3H, s),
3
2.90—3.10 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.23 (1H, d, J=16Hz), 4. 37 (1H, d, J=13.5Hz), 4.53 (1H, d, J=13.5Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.44 (1H, d, J =8.5Hz), 9.62 (1H, t, J = 2.0Hz) .
[0226] 実施例 7(d)
{1— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 1-{ [メチル -(2, 2, 2—トリフルォロアセチル)—ァミノ ]—メチノレ }— 3— {スピロ [イソキノリン一 1(2H), 4，一ピぺリジン]— 3(4H)—オント 1，一 イノレープ口ピル }_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0227] [化 42]
Figure imgf000052_0001
[0228] (1_(3, 4—ジクロロフヱニル [メチルー（2, 2, 2_トリフルォロアセチル)—アミ ノ]一メチル }_3_ォキソ—プロピル）ーメチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 300mgを メタノール 5mLに溶解させ、スピロ [イソキノリン— 1(2H), 4，ーピペリジン]— 3 (4H)— オン 塩酸塩 225mgおよびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 59mgを加えた。酢酸 0. 2mLを加え pH 4とし、室温にて 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる 残渣に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 2、次レ、でクロ口ホルム：メタノール = 20： 1)に て精製し、 323mg (76%)の標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z 671 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.25 (9H, brs)， 1.63— 1. 80 (
3
2H, m), 1.90-2.30 (7H, m) , 2.45-2.60 (1H, m) , 2.71 (1H, d, J=10Hz), 2.81 (1H， d, J=10Hz), 3.0 5(3H, s) , 3.12 (3H， s)， 3.61 (2H, s), 4.05-4.28 (1H， m)， 4.45—4.68 (1H, m) , 6 .29 (1H， s), 7.04 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz) , 7. 10—7.38 (5H, m), 7.43 (1H， d, J = 8.5Hz) .
[0229] 実施例 7(e)
N-{2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 2—メチルァミノ一 4-{スピロ [イソキノリン一 1 (2H), 4，—ピペリジン]— 3(4H)—オン }_1，_ィル—ブチル }_2, 2, 2—トリフルォロ— N—メチ ノレーアセトアミドの合成 [0230] [化 43]
Figure imgf000053_0001
[0231] {1_(3, 4—ジクロロフヱニル [メチルー（2, 2, 2_トリフルォロアセチル)—アミ ノ] -メチノレ }— 3— {スピロ [イソキノリン一 1(2H), 4，一ピぺリジン]— 3(4H)—オント 1， —ィループ口ピル }—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチノレ 323mgを塩化メチレン 4mL に溶解させ、トリフルォロ酢酸 2mLを加え、室温にて 30分間撹拌した。反応液に飽 和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 264mg(96%)の標題化合物 を得た。このものは精製することなく次の反応に用レ、た。
[0232] MS (FAB) m/z 571 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: 1.73—1.88 (2H, m), 1. 95—2.
3
60 (9H, m), 2.28 (3H, s) , 2.72 (3H， s)， 2.88— 3.03 (2H, m) , 3.48 (1H， d, J=14Hz), 3.64 (2H, s)， 3.93 (1H， d, J=14Hz ), 6.36 (1H， s)， 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz) , 7.23—7.42 (4 H, m), 7.45 (1H， d, J = 8.5Hz) , 7.63 (1H, d, J = 2.5Hz) .
[0233] 実施例 7(f)
N_{2_(3_ベンズヒドリル _1_メチルウレイド）_2_(3, 4—ジヒドロジクロロフヱニル） — 4— {スピロ [イソキノリン— 1 (2H), 4，—ピぺリジン]— 3(4H)—オン }— 1，_ィル—ブチ ノレ }— 2， 2, 2—トリフルォロ一 N—メチノレ一ァセトアミドの合成 [0234] [化 44]
Figure imgf000054_0001
[0235] N-{2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 2-メチルァミノ一 4-{スピロ [イソキノリン一 1(2H) , 4，—ピペリジン]— 3 (4H)—オン卜 1 ィル—ブチル卜 2, 2, 2—トリフルォロ— N—メ チルーァセトアミド 264mgをテトラヒドロフラン 5mLに溶解させ、ジフエ二ルメチルイ ソシアナート 175 を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 2、次い でクロ口ホルム：メタノール =20: 1)にて精製した。
[0236] MS (FAB) m/z 780 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.55—1. 80 (2H, m)， 1. 93—2. 27
3
(7H, m), 2.41-2.57 (1H, m) , 2.68—2.85 (2H, m) , 2.89 (3H, s)， 3.12 (3H, s)， 3.61 (2H, s)， 4.34(1H, d, J=13.5Hz) , 4.49(1H, d, J=13.5 Hz), 5.07(1H, d, J = 7. OHz), 5.99(1H, d, J=7. OHz), 6.24(1H, s)， 7 .03(1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz) , 7.10—7.43(16H, m) .
[0237] 実施例 7(g)
N_{2_(3_ベンズヒドリル _1_メチルウレイド）_2_(3, 4—ジヒドロジクロロフヱニル） — 4— {スピロ [イソキノリン— 1 (2H), 4，—ピぺリジン]— 3(4H)—オン }— 1，_ィル—ブチ ノレ }_2， 2, 2_トリフルォロ _N—メチルーァセトアミド 塩酸塩の合成（化合物番号 3) [0238] [化 45]
Figure imgf000055_0001
[0239] Ν_{2_(3_ベンズヒドリル _1_メチルウレイド）_2_(3, 4—ジヒドロジクロロフヱ二ノレ )_4_{スピロ [イソキノリン _1(2Η), 4，一ピペリジン ]_3(4Η)—オン }_1，一ィル一ブチ ノレ } 2, 2, 2_トリフルォロ—Ν—メチルーァセトアミドを塩化メチレンに溶解させ、 4Ν塩 酸 1, 4ージォキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取 し、乾燥させ、 319mg (85%)の標題化合物を得た。
[0240] MS (FAB) m/z 780 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, DMSO-d ) δ ppm: 1.82—1.99 (2H, m), 2.75
6
(3H, s), 2.79-3.12 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.22—3.50 (8H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 3.61 (2H, s), 4. 18 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J= 13.5Hz) , 5.85 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.15— 7.42 (15H, m), 7.52-7.62 (2H, m) , 8.29 (1H, s) , 10.77 (1H , br).
[0241] 実施例 8 (a)
[1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル）—メチルァミノ]—メチル }_1_(3， 4—ジ クロロフヱ二ノレ）一 3_ブテニノレ]—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0242] [化 46]
Figure imgf000056_0001
[0243] 実施例 4で得た [1_ (3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 1一メチルアミノメチノレー 3—ブテュル] —メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 500mgを塩化メチレン 10mLに溶解し、氷冷下 ピリジン 163 μ Lおよびクロロジフルォロ酢酸無水物 350 μ Lをカロえ、氷冷下 50分間 撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（η—へキサン：酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、 300 mg (46%)の標題化合物を得た。
[0244] MS (FAB) m/z 487 ((M + 3H)+), 485 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.26 (9H, s) , 2.59 (1H, dd
3
, J=7.0, 14Hz), 2.78 (1H, dd, J = 7.0, 14Hz), 3.05 (3H, s) , 3.09 (3H, s), 4.07-4.30 (1H, m), 4.40(1H, d, J=12.5Hz), 4.89-5.01 (2H, m) , 5.60-5.75 (1H， m) , 7.00 (1H， dd, J = 2 .5, 8.5Hz), 7.24 (1H， d, J = 2.5Hz) , 7.38 (1H, d, J = 8.5Hz)
[0245] 実施例 8(b)
[1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル）—メチルァミノ]—メチル }_1_(3， 4—ジ クロロフヱ二ノレ）一3, 4—ジヒドロキシブチノレ]—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチルの 合成 [0246] [化 47]
Figure imgf000057_0001
[0247] [1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル)ーメチルァミノ] メチル卜 1_ (3, 4— ジクロロフエ二ル）— 3—ブテニル]—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 300mgをァ セトン 10mL、 2—メチルー 2 プロパノール 5mLおよび水 5mLの混合溶媒に溶解させ 、四酸化オスミウム（2· 5% 2—メチルー 2_プロパノール溶液） 148 μ L、 N—メチルモ ルホリン N オキサイド 218mgをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応液にチォ硫酸ナ トリウム水溶液を加え室温にて 30分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去 し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 323m g (定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0248] MS (FAB) m/z 521 ((M + 3H) +) , 519 ((Μ + Η)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.26 (9Η, brs) , 1. 78-1. 90(1
3
H, m), 2.00-2.18 (2H, m) , 2.41 (1H, t, J = 4.5Hz) , 3.11 (3H , s), 3.20 (3H， s), 3.39-3.68 (1H， m) , 3.72 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.90-4.40 (1H， m)， 4.90—5.44 (1H, m) , 7.08 (1H， dd,
J = 2.0, 8.0Hz), 7.29 (1H， d, J = 2.0Hz) , 7.43 (1H, dd, J = 4 .5, 8.0Hz).
[0249] 実施例 8(c)
[1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル）—メチルァミノ]—メチル }_1_(3， 4—ジ クロ口フエニル） _3_ォキソ一プロピル]—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0250] [化 48]
Figure imgf000058_0001
[0251] [1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル)ーメチルァミノ]一メチル卜 1_ (3, 4— ジクロロフエ二ル）一 3, 4—ジヒドロキシブチノレ]—メチノレー力ルバミン酸 tert—ブチル 323mgをテトラヒドロフラン 3mLおよび水 3mLの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナ トリウム 266mgをカ卩ぇ室温にて 1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる 残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、 291mg (96%)の標題化合物を得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0252] MS (FAB) m/z 489 ((M + 3H)+), 487 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.28 (9H, s) , 2. 97 (3H, s),
3
3.04 (1H， d, J=16.5Hz), 3.07 (3H, s) , 3.22 (1H， d, J=16. 5Hz), 4.36 (1H， d, J=13.5Hz) , 4.55 (1H, d, J=13.5Hz) , 7.12 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 2.5, 5.5Hz) , 7. 43 (1H, dd, J = 5.5, 8.5Hz) , 9.64 (1H, t, J=l.5Hz) .
[0253] 実施例 8(d)
{1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル）—メチルァミノ]—メチル }_1_(3， 4—ジ クロロフヱニル） _3_{スピロ [ベンゾ（c)チオフヱン— 1(3H), 4，—ピペリジン ]_(2S) —オキサイド ，—イノレープ口ピノレ}—メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチルの合成 [0254] [化 49]
Figure imgf000059_0001
[0255] [1_{[(2_クロ口 _2, 2—ジフルォロアセチル）—メチルァミノ]—メチノレ (3， 4_ ジクロロフエ二ノレ）一 3_ォキソ一プロピノレ]—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチル 956 mgをメタノール 10mLに溶解させ、スピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1 (3H), 4'—ピペリ ジン]— (2S)—オキサイド Z(S)_( + )_マンデル酸塩 878mgおよびシァノ水素化 ホウ素ナトリウム 156mgを加えた。酢酸 0.3mLを加え pH 4とし、室温にて 30分間 撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 2、 次いでクロ口ホルム：メタノール =20:1)にて精製し、 1.31g (96%)の標題化合物 を得た。
[0256] MS (FAB) m/z 694 ((M + 3H)+), 692 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:l.26 (9H, s) , 1. 51 (1H, d,
3
J=15Hz), 1.81-1.98 (1H, m), 2.01— 2.44 (7H, m), 2.53— 2.5 7 (1H, m), 2.74 (1H, d, J= 12Hz) , 2.88 (1H, d, J=12Hz), 3.0 6 (3H, s), 3. 11 (3H， s)， 3.98 (1H, d， J=17Hz), 4.10—4.27(1 H, m), 4.30 (1H， d, J= 17Hz) , 4.40—4.70 (1H， m) , 7.05 (1H , dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.20—7.38 (5H, m)， 7.42 (1H, d， J = 8 .5Hz).
[0257] 実施例 8(e)
2—クロ口一 N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— {スピロ [ベンゾ（c) チォフェン— 1(3H), 4 '—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド、}_1，_ィル—ブチル }_2， 2 —ジフルオロー N—メチルーァセトアミドの合成
[0258] [化 50]
Figure imgf000060_0001
[0259] {1— {[(2—クロ口— 2, 2—ジフルォロアセチル)ーメチルァミノ]一メチル (3, 4— ジクロロフエ二ル)— 3-{スピロ [ベンゾ（c)チフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン]— (2S)— オキサイド }_1 'ーィループ口ピル }_メチノレー力ルバミン酸 tert—ブチル 1.31gを塩 化メチレン 10mLに溶解させ、トリフルォロ酢酸 5mLを加え、室温にて 45分間撹拌し た。反応液に飽和重層水をカ卩ぇ中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 970mg ( 87%)の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0260] MS (FAB) m/z 594 ((M + 3H)+), 592 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: 1.57—1.65 (2H, m), 1. 96—2.
3
22 (3H， m), 2.28 (3H， s) , 2.35-2.52 (6H， m) , 2.75 (3H， t, J = 2. OHz), 2.95 (1H, d, J=12Hz), 3.06 (1H, d， J=10Hz), 3. 49 (1H, d， J=14Hz), 3.91 (1H， d, J=14Hz), 4.02 (1H， d, J = 17Hz), 4.34 (1H， d, J=17Hz), 7.28-7.37 (5H, m) , 7.45 (1 H, d, J = 8.5Hz), 7.66(1H, d, J = 2.5Hz) .
[0261] 実施例 8(f)
N_{2_(3_ベンゾヒドリル _1_メチルウレイド）_2_(3， 4—ジクロロフヱニル） _4_{ス ピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1 (3H) , 4，—ピペリジン] _ (2S)—オキサイド ' }_1，—ィル —ブチノレ }_2_クロ口 _2， 2—ジフノレ才ロ一N—メチノレーアセトアミドの合成 [0262] [化 51]
Figure imgf000061_0001
[0263] 2—クロ口— N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 2—メチルァミノ— 4_{スピロ [ベンゾ（c )チォフェン— 1 (3H), 4，—ピペリジン]— (2S)—オキサイド }— 1，—ィル—ブチル }_2, 2—ジフルォロ— N—メチルーァセトアミド 85mgをテトラヒドロフラン 2mLに溶解させ、 ジフエ二ルメチルイソシアナート 90mgをカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を減 圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェ チル = 1： 2、次レ、でクロ口ホルム：メタノーノレ = 20： 1)にて精製した。
[0264] 'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: 1. 45—1. 63 (1Η, m) , 1. 78—1. 93
3
(1H, m), 2.01-2.58 (8H, m) , 2.70-2.95 (5H, m) , 3.10(3H， s)， 3.98 (1H, d, J=16.5Hz), 4.30(1H, d, J=16.5Hz) , 4.42 (2H, br) , 5.06(1H , d, J = 7. OHz), 6.00(1H， d, J = 7. OHz), 7.06(1H， dd, J = 2.5, 8.5Hz) , 7. 10-7.33(16H, m) .
[0265] 実施例 8(g)
N_{2_(3_ベンゾヒドリル _1_メチルウレイド）_2_(3， 4—ジクロロフヱニル） _4_{ス ピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1 (3H) , 4，—ピペリジン] _ (2S)—オキサイド ' }_1，—ィル —ブチノレ }_2_クロ口 _2， 2_ジフノレオ口一N—メチノレ一ァセトアミド 塩酸塩の合成（ィ匕 合物番号 4) [0266] [化 52]
Figure imgf000062_0001
[0267] N_{2_(3_ベンゾヒドリル一 1一メチルウレイド） _2_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 4_{ スピロ [ベンゾ（c)チォフェン一 1 (3H) , 4，—ピペリジン] _ (2S)—オキサイド }_1，—ィ ノレーブチル }一 2—クロ口— 2, 2—ジフルォロ— N—メチルーァセトアミドを塩化メチレンに 溶解させ、 4N塩酸一 1, 4ージォキサンをカ卩えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をェ 一テルにて濾取し、乾燥させ、 104mg (88%)の標題化合物を得た。
[0268] MS (FAB) m/z:803 ((M + 3H)+), 801 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, DMS〇_d ) δ ppm:l.99 (1H, d, J=15Hz), 2
.26 (2H, d, J=13Hz), 2.40-2.62 (1H, m), 2.70—2.88 (4H, m)， 2.90-3.18 (7H, m) , 3.20—3.43 (2H, m) , 3.55 (2H, d, J =9.0Hz), 4.08 (1H, d, J=17Hz), 4.22-4.28 (2H, m) , 4.68 ( 1H, d, J=17Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.22-7.40 (15H, m ), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz) , 10.78 (1H, br) .
[0269] 実施例 9 (a)
{ 1_ (3， 4—ジクロ口フエニル） (メチルプロピオニルァミノ）—メチル] _3_ブテニ ノレーメチノレー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0270] [化 53]
Figure imgf000062_0002
[0271] 実施例 4で得た [1— (3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1一メチルアミノメチノレー 3—ブテュル] —メチルー力ルバミン酸 tert ブチル 2. Ogをァセトニトリル 40mLに溶解し、氷冷下 トリェチルァミン 1 · 49mLおよびプロピオニルクロライド 932 i Lを加え、氷冷下 1時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 )にて精製し、 1. 44g (63%)の標題化合物を得た。
[0272] MS (FAB) m/z 429 ( (M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 16 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 1
3
9 (9H, brs) , 2. 35 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 57 (1H， dd, J = 7. 5,
13. 5Hz) , 2. 75 (3H, s) , 2. 67-2. 88 (lHm) , 3. 08 (3H, s) , 3. 97 —4. 32 (2H, m) , 4. 82— 5. 03 (2H, m) , 5. 72-5. 93 (1H, m) , 7. 0 1 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 5Hz) , 7. 26 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 36 (1 H, d, J = 8. 5Hz) .
[0273] 実施例 9 (b)
{ 1_ (3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 3, 4—ジヒドロキシー 1_ [ (メチルプロピオニルァミノ）— メチノレ] ブチル }_メチノレー力ルバミン酸 tert ブチルの合成
[0274] [化 54]
Figure imgf000063_0001
{ 1_ (3， 4—ジクロ口フエニル） _1_ [ (メチルプロピオニルァミノ）—メチノレ]— 3_ブテニ ノレ }—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチル 1. Ogをアセトン 3mL、 2—メチル一2—プロ パノール 1. 5mLおよび水 1. 5mLの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（2. 5 % 2—メチルー 2_プロパノール溶液） 278 μ L、 N_メチルモルホリン N—オキサイド 54 6mgを加え、室温にてー晚撹拌し。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温 にて 10分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮し、得 られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 1.09g (定量的）の標題化合物を 得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0276] MS (FAB) m/z 463 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm:0. 93-1.45 (12H, m), 1. 98— 2
3
.50 (7H, m)， 2.80— 3.80 (8H, m), 5.00— 5.28 (1H， m)， 5.50— 5.75 (1H， m)， 7.00— 7.16 (1H, m) , 7.20-7.32 (1H， m) , 7.40 (1H, d, J = 8.5Hz).
[0277] 実施例 9(c)
{ 1_ (3， 4—ジクロ口フエニル） (メチルプロピオニルァミノ）—メチノレ ]_3—ォキソ— プロピル }_メチノレー力ルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0278] [化 55]
Figure imgf000064_0001
[0279] {1_(3， 4—ジクロ口フエ二ル）— 3， 4—ジヒドロキシ _1_ [(メチルプロピオニルァミノ） —メチノレ]—ブチノレ }—メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチノレ 1.09gをテトラヒドロフラン 8mLおよび水 8mLの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム 1. Ogを加え室温に て 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 濃縮を行い、 1.05g (定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次 の反応に用いた。
[0280] MS (FAB) m/z 431 ((M + H) +)
JH-NMR (270MHz, CDCl ) δ ppm:l.15 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.2
3
4 (9H, s), 2.35 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.69 (3H, s) , 2.95 (1H, d , J=14.5Hz), 3.09 (3H, s), 3.20 (1H, d, J= 14.5Hz) , 4.17 (1 H, d, J=13.5Hz), 4.44 (1H, d, J=13.5Hz) , 7.11 (1H, dd, J =2.5, 8.5Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 9. 71 (1H, t, J = 2. 0Hz) .
[0281] 実施例 9 (d)
{ 1_ (3, 4—ジクロ口フエニル） (メチルプロピオニルァミノ）一メチル ]_3_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ]_ (2S)—オキサイド '—ィループ 口ピノレ}_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0282] [化 56]
Figure imgf000065_0001
[0283] { 1_ (3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1_ [ (メチルプロピオニルァミノ）ーメチノレ]— 3—ォキソ 一プロピル }一メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル 300mgをメタノール 5mLに溶解さ せ、スピロ [ベンゾ（c)チォフェン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン]— (2S)—オキサイド/ (S) - ( + )-マンデル酸塩 363mgおよびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 65mgを加えた。 酢酸を加え pH 4とし、室温にて 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる 残渣に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 4、次レ、でクロ口ホルム：メタノール = 10： 1)に て精製し、 504mg (68%)の標題化合物を得た。
[0284] MS (FAB) m/z 636 ( (M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l . 18 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 2
3
5 (9H, brs) , 1. 65-2. 15 (6H， m) , 2. 20-3. 25 (13H， m)， 3. 15 (3H, s) , 4. 00-4. 25 (1H, m) , 4. 35-4. 52 (1H， m) , 7. 12 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 18-7. 55 (6H， m) .
[0285] 実施例 9 (e)
N-[2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 2—メチルァミノ一 4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン -1 (3H) , 4，—ピペリジン] _(2S)-オキサイド }_1，—ィル—ブチル] -N_メチル—プロ ピ才ンアミドの合成
[0286] [化 57]
Figure imgf000066_0001
[0287] {1-(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 1— [(イソブチリルメチルァミノ）—メチル ]—3_{スピロ
[ベンゾ（c)チォフェン— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ]_ (2S)—オキサイド '—ィループ 口ピノレ}_メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチル 504mgを塩化メチレン 10mLに溶解 させ、トリフルォロ酢酸 5mLをカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。反応液に飽和重層 水をカ卩ぇ中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、 418mg (98%)の標題化合物を得 た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0288] MS (FAB) m/z 536 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:0.78_0.93 (1H, m) , 1.12 (3
H, t, J = 7.5Hz), 1.06-1.18 (1H, m), l.58— 1.92 (3H, m), 2. 10-2.66 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.29 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.44 (3H, s), 3.96-4.14 (2H, m) , 4.30-4.50 (2H, m) , 7. 13-7.58 (7H, m).
[0289] 実施例 9(f)
N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] -4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン] _(2S)-オキサイド } -1 '—ィル—ブチル}_1^_メチル—プロピオンアミドの合成 [0290] [化 58]
Figure imgf000067_0001
[0291] N-[2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 2-メチルァミノ— 4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフエ ン— 1 (3H) 4 ピペリジン ]_(2S)—オキサイド —ィル—ブチル]— N—メチノレープ ロピオンアミド 418mgをァセトニトリル 10mLに溶解させ、氷冷下トリエチルァミン 21 および 3, 3—ジフエニルプロピオユルク口ライド 38 lmgを加え、氷冷下 1時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル =1 :4、次 レ、で酢酸ェチル：メタノーノレ = 10： 1、次レ、でクロ口ホルム：メタノーノレ = 10:1)にて精 製した。
[0292] JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.10 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.43-1
.57(1H, m), 1.77-1.92(1H, m) , 1.96-2.08(1H, m) , 2.10-2.50(9 H, m), 2.47 (3H, s) , 2.66—2.90 (2H, m) , 3.00—3.20 (5H, m) , 3.90— 4.08 (2H, m), 4.22—4.38(2H, m) , 4.62(1H, t, J = 7.5Hz) , 6.74(1H, d, J = 8.5Hz), 7. 10-7.35(16H, m) .
[0293] 実施例 9(g)
N— {2— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— [(3, 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] -4-{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン- 1(3H), 4，-ピぺリジン] _(2S)-オキサイド } -1 'ーィルーブチル }-N -メチループロピオンアミド 塩酸塩の合成（化合物番号 5) [0294] [化 59]
Figure imgf000068_0001
[0295] N-{2-(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 2_[ (3， 3—ジフエニルプロピオ二ル）—メチルアミ ノ] _4_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H)， 4，—ピペリジン ]_(2S)—オキサイド '} _1 'ーィルーブチル }_N—メチループロピオンアミドを塩化メチレンに溶解させ、 4N塩 酸一 1， 4ージォキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取 、乾燥させ、 388mg (64%)の標題化合物を得た。
[0296] MS (FAB) m/z 744 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHZ, DMSO-d ) δ ppm:0. 97 (3H， t, J = 7.5Hz) ,
6
1.96 (1H， d, J=14.5Hz), 2.15-2.60 (13H， m) , 2.88-3.52 (1 1H, m), 3.20 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.70— 3.90 (1H, m), 4.0 8 (1H, d, J=17Hz), 4.18 (1H, d, J=12.5Hz) , 4.36 (1H, t, J = 7.0Hz), 4.68 (1H, d, J = 17Hz), 7.00-7.50 (17H, m) , 10.89 (1H, br).
[0297] 実施例 10
N— { 2— [ 3— ( 2—クロ口—ベンジル）—1—メチルーウレイド]— 2— ( 3 , 4—ジフルォロ—フエ ニル)一 4_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン一 1 (3H) , 4，—ピペリジン]— (2S)—ォキサイ ド}一 1'ーィルーブチル }一 3, 4, 5—トリメトキシ— N—メチルーベンズアミド 塩酸塩（化合 物番号 6) [0298] [化 60]
Figure imgf000069_0001
[0299] ラセミ体
MS(FAB)m/z 809 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, DMSO-d ) 5ppm:l.92-2.10(1H, m) , 2.18-2.
6
32(2H, m), 2.40— 2.88(4H, m), 3.06(3H, s), 3.00— 3.30 (5H, m) , 3.43— 3.82(12H, m), 3.90— 4.13 (2H, m) , 4.20— 4.30 (2H, m) ,
4.43-4.57 (1H, m) , 4.67 (1H, d, J= 17Hz) , 6.63(2H, s), 7.10- 7.60(12H, m), 10.6(1H, br).
[0300] 実施例 11
N— {2— [3— (2—クロ口—ベンジル）—1—メチル—ウレイド]— 2—フエニル _4—{スピロ [ベ ンゾ（c)チォフェン— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン]— (2S)—オキサイド '—ィル—ブチル }_3， 4， 5—トリメトキシ一 N—メチルーベンズアミド 塩酸塩 (化合物番号 7)
[0301] [化 61]
Figure imgf000069_0002
[0302] ラセミ体 MS(FAB)m/z 773 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) 5ppm:l.92-2.08 (1H, m) , 2.20-2.
40(4H, m), 2.58— 2.90(3H, m), 2.94(3H, s), 3.00— 3.30 (5H, m) , 3.47-3.97(12H, m) , 4.07(1H, d, J=17Hz), 4.22-4.34 (2H, m) , 4.60-4.78 (2H, m) , 6.59(2H, s)， 7.03— 7.14 (1H, m) , 7.20—7 .52(13H, m), 10.6(1H， br) .
[0303] 実施例 13
N— (2—クロ口一フエ二ル）一 Ν'— {1— (3, 4—ジクロロ一フエ二ル）一 1— { [メチル _(3, 3 , 3_トリフルォロ—プロピオニル）—ァミノ]—メチノレ }_3_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン — 1 (3Η)， 4，—ピペリジン]— (2S)—オキサイド、}—1 '—ィノレ—プロピノレ}— Ν，—メチノレ— ォキサルアミド 塩酸塩 (化合物番号 9)
[0304] [化 62]
Figure imgf000070_0001
[0305] MS(FAB)m/z 772 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) Sppm:l.92-2.10(1H， m)， 2.20-2.
40 (2H, m), 2.52-2.94 (5H, m) , 3.00— 3.42 (7H， m)， 3.50— 3.80 ( 5H, m), 3.92-4.10 (1H, m) , 4.09(1H, d, J=17Hz), 4.54(1H, d, J = 13.5Hz), 4.70(1H, d, J=17Hz), 7.25-7.40 (7H, m) , 7.53-7. 70(4H, m), 10.34(1H, s), 10.72 (1H, br) .
[0306] 実施例 14
N— {1— (3, 4—ジクロ口一フエ二ル）一 l—{ [メチノレ _ (3, 3, 3—トリフルォ口一プロピオ二 ノレ) -ァミノ] -メチル卜 3_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H), 4，ーピペリジン] -( 2S)一オキサイド }— 1，—ィループ口ピル }— N, N '—ジメチルー N，—フエ二ルーォキサル アミド 塩酸塩 (化合物番号 10)
[0307] [化 63]
Figure imgf000071_0001
[0308] MS(FAB)m/z 751 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) 5ppm:l.92-2.12(1H, m) , 2.20-2.
65(5H, m), 2.73-3.83(18H, m), 3.90—4.28 (2H, m) , 4.69(1H, d, J=17Hz), 6.64 (1H, br) , 7.26-7.60(11H, m) , 10.68 (1H, br) .
[0309] 実施例 15
N_[2_(3_ベンズヒドリノレ _1—メチノレ一ウレイド）_2_(3, 4—ジクロ口一フエ二ノレ）一 4_ {スピロ [ベンゾ（c)チォフェン— 1(3H), 4，—ピぺリジン]— 2， 2—ジオキサイド '}— 1，— ィル—ブチル ]_2, 2—ジフルォロ _N—メチルーァセトアミド 塩酸塩（化合物番号 11)
[0310] [化 64]
Figure imgf000071_0002
[0311] MS(FAB)m/z 783 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) Sppm:2.35—2.80 (9H, m)， 2.90—3. 80(10H, m), 4.05— 4.20(1H, m), 4.26 (1H, d, J= 13.5Hz) , 4.76 ( 2H, s), 5.83(1H, d, J = 7.5Hz) , 6.66(1H, t, J = 52.5Hz) , 7.20—7 .65(17H, m), 10.99(1H, br) .
[0312] 実施例 16
N_[4_(4—ァセチルァミノ— 4_フエ二ル―ピペリジン— 1，_ィル） _2_(3_ベンズヒドリ ノレ _1—メチノレ一ウレイド）_2_(3， 4—ジクロ口フエ二ノレ）一ブチノレ ]_2, 2—ジフルォ口一 N -メチルーァセトアミド 塩酸塩 (化合物番号 12)
[0313] [化 65]
Figure imgf000072_0001
[0314] MS(FAB)m/z 764 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1.93 (3H, s)， 2.13-2.75 (8H
, m), 2.85-3.80(11H, m) , 4.05— 4.20 (1H， m)， 4.27(1H, d, J=l 3.5Hz), 5.83(1H, d, J = 7.5Hz) , 6.68(1H, t, J = 52.5Hz) , 7.18— 7.45(16H, m), 7.50-7.62 (2H, m) , 8.19(lH， s), 10.11 (1H, br)
[0315] 実施例 17
N— {1— (3, 4—ジクロ口一フエ二ル）一 l—{ [メチノレ _ (3, 3, 3—トリフルォ口一プロピオ二 ノレ) -ァミノ] -メチル卜 3_{スピロ [ベンゾ（c)チォフェン _1(3H), 4，ーピペリジン] -( 2S)—オキサイド }一 1，-ィループ口ピル卜 N—メチルーベンズアミド 塩酸塩（化合物番 号 13) [0316] [化 66]
Figure imgf000073_0001
[0317] MS(FAB)m/z 694 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ ppm: 2.02 (1H, d, J= 16Hz) , 2.20-
6
2.40(2H, m), 2.52-2.90 (6H, m) , 3.00—3.80 (11H, m) , 4.02—4 .18 (2H, m), 4.50(1H, d, J=13.5Hz) , 4.70(1H, d, J=17.5Hz) , 7 .26-7.65(11H, m) , 7.75(1H, s) , 10.57 (1H, br) .
[0318] 実施例 18
N— [ 2— (3 , 4—ジクロロ—フエニル）—2— (メチノレーフエ二ルァセチノレーアミノ） -4- {スピ 口 [ベンゾ（c)チオフヱン— 1 (3H)， 4，—ピペリジン]— (2S)—オキサイド卜 1，—ィル— ブチル ]—3, 3, 3—トリフルオロー N—メチル—プロピオンアミド 塩酸塩（化合物番号 1 4)
[0319] [化 67]
Figure imgf000073_0002
[0320] MS(FAB)m/z 708 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1· 99 (1H, d， J= 15Hz) , 2.20-
6
2.90 (8H, m), 2.94—3.20 (7H, m) , 3.46—3.80 (7H, m) , 3.85—4. 00(1H, m), 4.08(1H, d, J=17Hz), 4.33 (1H, d, J= 14Hz) , 4.70(1 H, d, J=17Hz), 7.10-7.58(12H, m) , 10.6(1H, br) .
[0321] 実施例 19
1— [4— (3， 4—ジクロロ一フエ二ル）一 4— (1—メチル _3—フエニル一ウレイド）一 5— (3, 4 , 5—トリメトキシ—ベンジルォキシ）—ペンチル]— 4—フエ二ルーピペリジン— 4—カルボン 酸アミド (化合物番号 15)
[0322] [化 68]
Figure imgf000074_0001
[0323] ラセミ体
MS(FAB)m/z 763 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm:l.20-1.38 (2H, m) , 1.95-2.10 (
3
4H, m), 2.16-2.40(6H, m), 2.42—2.58 (2H, m) , 3.05(3H, s), 3.77(6H, s), 3.83(3H, s), 4.00 (1H, d, J= 10Hz) , 4.09 (1H, d, J = 10Hz), 4.48 (2H, s), 5.18(2H, br), 6.44 (2H, s) , 6.86—7.00(3 H, m), 7. 18— 7.40(10H, m), 7.45(1H, d, J = 2.0Hz) .
[0324] 実施例 20
(3— (4—力ルバモイノレ _4—フエニノレーピぺリジン _1ーィル）一1— (3, 4—ジクロロ一フエ 二ル)— 1_{ [メチル _(3， 4， 5—トリメトキシ—ベンゾィル)—ァミノ]—メチル }—プロピル） —メチルー力ルバミン酸フヱニルエステル 塩酸塩（化合物番号 16) [0325] [化 69]
Figure imgf000075_0001
[0326] ラセミ体
MS(FAB)m/z 777 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ ppm:2.00-2.20 (2H, m) , 2.52-3.
6
40(16H, m), 3.50-3.82 (2H, m) , 3.68(3H, s), 3.80 (6H, s) , 3. 90-4.10 (1H, m), 4.57-4.72 (1H, m) , 6.66 (2H, s), 6.93— 7.60 ( 11H， m)， 7.67(1H, d, J = 8.0Hz), 7.78 (1H, brs), 10.70 (1H, br) .
[0327] 実施例 21
[4— (4—力ルバモイノレ _4—フエ二ル一ピペリジン一 1_ィル）一1— (3, 4—ジクロロ一フエ 二ル)— 1_(3, 4， 5—トリメトキシ—ベンジルォキシメチル)—ブチノレ]—メチル—カルバミ ン酸フエニルエステル 塩酸塩（化合物番号 17)
[0328] [化 70]
Figure imgf000075_0002
[0329] ラセミ体
MS(FAB)m/z 764 ((M + H) +)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) 5 ppm:2.24-2.80 (8H, m) , 2.86-3.15( 4H, m), 3.31(3H, s), 3.38-3.52(2H, m), 3.82(9H, s), 3.90—4. 10(2H, m), 4.44 (2H, s), 5.22— 5.38 (2H, m) , 6.45 (2H, s) , 6.8
0- 7.08 (2H, m), 7.10—7.48 (11H, m) , 12.18 (1H, br) .
[0330] 実施例 22
1— {4— (3， 4—ジクロロ一フエ二ル）一 4—ジメチルァミノ一 5— [メチノレ一（3, 4， 5—トリメト キシ—ベンジル）—ァミノ]—ペンチノレ }— 4—フエ二ルーピペリジン— 4—カルボン酸アミド（ 化合物番号 18)
[0331] [化 71]
Figure imgf000076_0001
[0332] ラセミ体
MS(FAB)m/z 671 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.30-1.48 (2H, m) , 1.95-2.45 (
3
19H, m), 2.50— 2.65(2H, m), 2.79(1H, d, J=14Hz), 2.98(1H, d ,J=14Hz), 3.33(1H, d, J=13Hz), 3.53 (1H, d, J= 13Hz) , 3.82(3 H, s), 3.83 (6H, s), 5. 19 (2H, br) , 6.48(2H, s), 7.20-7.45 (7H , m), 7.64(1H, s) .
[0333] 実施例 23
1— [4— (3， 4—ジクロロ一フエ二ル）一 4—ジメチルァミノ一 5— (3, 4, 5—トリメトキシ一ベン ゾィルァミノ）—ペンチル] _4_フヱニルーピペリジン _4_カルボン酸アミド（化合物番 号 19) [0334] [化 72]
Figure imgf000077_0001
[0335] ラセミ体
MS(FAB)m/z 671 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ ppm :1.33—1.56 (2H, m)， 1.72— 1.88 (
3
1H, m), 1.94-2.10 (3H, m) , 2.20-2.40(12H, m) , 2.44-2.58(2 H, m), 3.67-3.78 (1H, m) , 3.82— 4.00 (10H， m)， 5.15(2H, br) ,
6.50-6.58 (1H, m) , 6.92(2H, s) , 7.20— 7.38 (6H, m) , 7.44(1H , d, J = 8.5Hz), 7.52(1H, d, J = 2.0Hz) .
[0336] 実施例 24
1— [3—ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロ一フエ二ル)一 4— (3, 4, 5—トリメトキシ一ベンジルォ キシ）一ブチル ]_4一フエ二ルーピペリジン一 4一力ルボン酸アミド（化合物番号 20) [0337] [化 73]
Figure imgf000077_0002
[0338] ラセミ体
MS(FAB)m/z 616 ((M + H) +)
JH-NMR (270MHz, CDCl ) δ ppm:l.78-2.70(14H, m) , 3.52 (2H, d
3
d, J = 9.0, 25.5Hz), 3.80(6H, s), 3.83(3H, s), 4.41 (2H, dd, J = 12, 26.5Hz), 5.25 (2H, br) , 6.41 (2H, s), 7.25-7.39 (7H, m) , 7.59(1H, d, J = 2.0Hz). [0339] 実施例 25
N_[l_(3, 4—ジクロ口—フエニル） _3_{スピロ [((2S)—ヒドロキシ）インダン 4 ピぺリジン] }— 1'—ィルー 1— (3, 4, 5—トリメトキシーベンジルォキシメチル）
] _N—メチルーォキサラミン酸ェチルエステル 塩酸塩（化合物番号 21 )
[0340] [化 74]
Figure imgf000078_0001
[0341] ラセミ体
MS(FAB)m/z 729 ((M + H) +)
'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) Sppm: l.09 (3H, t, J = 7. OHz) 1.56—
6
1.67(1H, m), 1.88— 2.34(4H， m)， 2.60— 3.00 (5H, m) , 3.08—3. 78(14H, m), 3.92— 4. 10 (2H， m)， 4.31 (2H, q, J = 7. OHz)， 4.27—4 .50(3H, m), 5.05 (1H, br) , 6.50 (2H, s) , 6.54 (2H, br) , 7.05—7 .50(5H, m), 7.63(1H, s)， 7.65(1H, d, J = 8.5Hz) , 10.16 (1H, br)
[0342] 実施例 26 (a)
tert—ブチル [2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル）_1—ヒドロキシ（4_ペンテン）_2- ィル]ーメチルカーバメートの合成
[0343] [化 75]
Figure imgf000078_0002
[0344] 2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2—メチルァミノ— 4—ペンテノール 271.5gを 乾燥トルエン 1 · 0L中に溶解し、室温にてジー tert—ブチルカーボネート 341 · 6gの 乾燥トルエン 0. 36L溶液をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応液に氷冷下 28%アンモ ニァ水 76mLを加え 30分撹拌した後、 n—へキサン 0. 8Lを加えた。有機層を水、 1. 5%塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧濃縮し、 383gの標題化合物を得た。このものは精製することなく 次の反応に用いた。
[0345] MS (EI) m/z 359 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 38 (9H， s)， 2. 75 (3H，
3
s)， 2. 70-2. 98 (2H, m)， 3. 68—3. 82 (1H, m) , 4. 02—4. 18 ( 1H, m) , 5. 10-5. 25 (2H, m) , 5. 75-5. 97 (1H， m)， 7. 12 (1 H, dd, J = 2. 5, 8. 5Hz) , 7. 36 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 41
(1H, d, J = 8. 5Hz) .
[0346] 実施例 26 (b)
tert—ブチル [1_ (S) _ (3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_ホルミル（3_ブテニル）]メチ ノレカーバメートの合成
[0347] [化 76]
Figure imgf000079_0001
[0348] tert—ブチノレ [2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 1—ヒドロキシ（4—ペンテン)一 2— ィル]一メチルカーバメート 383gを脱水ジメチルスルホキシド 1. 92Lに溶解し、室温 にてトリェチルァミン 636gをカロえた。氷冷下ピリジンサルファートリオキシドコンプレツ タス 499gを加えた後、室温にて 3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して 417. 8gの標題化合物を得た。このもの は精製することなく次の反応に用いた。
[0349] MS (EI) m/z 357 (M+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 47 (9H, s) , 2. 53—2. 77 (4H, m), 3.32—3.50 (1H, m) , 5.05—5.25 (2H, m) , 5.83— 6.07 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.36 (1H , s).
[0350] 実施例 26(c)
tert_ブチル [2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 1—メチルイミノ（4—ペンテン— 2— ィル）]メチルカーバメートの合成
[0351] [化 77]
Figure imgf000080_0001
[0352] 室温にて酢酸 529g中に 40%メチルァミン—メタノール溶液 1230mLを加え 20分 撹拌した後、 tert_ブチル [1— (S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 1—ホルミノレ（3—ブテ 二ル）]メチルカーバメート 330. lgのメタノール 600mL溶液を加え、 1時間加熱還流 した。 40%メチルァミン-メタノール溶液 137mLを追加しさらに 15分加熱還流した。 反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して 324.5gの標題 化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0353] MS (EI) m/z 370 (M+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.35 (9H, s), 2.76 (3H, s), 2.80—2.93 (1H, m) , 3.25 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.30 —3.42 (1H, m), 5.01—5. 18 (2H, m) , 5.80—6.00 (1H, m) , 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.35-7.46 (2H, m) , 7.7 8 (1H, s).
[0354] 実施例 26(d)
tert—ブチル [2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル )_1ーメチルァミノ（4_ペンテン一 2_ ィル）]メチルカーバメートの合成 [0355] [化 78]
Figure imgf000081_0001
[0356] tert—ブチノレ [2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル）— 1—メチルイミノ（4—ペンテン _2 ーィル）]メチルカーバメート 314.5gをメタノール 2Lに溶解し、氷冷下水素化ホウ素 ナトリウム 38.5gをカ卩ぇ 3時間撹拌した。アセトン 177gをカ卩ぇ 30分撹拌した後、水中 に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 2Lに溶解し 、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 16. Ogを加え、 30分撹拌した。アセトン 49.2gを加 え 30分撹拌した後、反応液を水中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して 318 .8gの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0357] MS (EI) m/z 372 (M+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1. 19 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.72—3.03 (4H, m) , 3.10 (3H, s) , 3.06—3.22 (1H, m ), 5.08-5.20 (2H， m)， 5.58—5.77 (1H， m)， 7.08 (1H， dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.30-7.40 (2H, m) ·
[0358] 実施例 26(e)
tert ブチル [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4 ージクロ口フエニル）（4 ペンテン 2—ィル）]メチルカーバメートの合成
[0359] [化 79]
Figure imgf000081_0002
[0360] 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 11.5gを脱水テトラヒドロフラン 0.8Lに溶 解し、室温にて 3， 3, 3—トリフルォロプロピオン酸 120.3gを加えた。氷冷下、 1— [3 —(ジメチルァミノプロピル) _3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 180.0gをカロえ、同温に て 10分撹拌した後、 tert ブチル [2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル )_1—メチルァ ミノ（4—ペンテン 2—ィル）]メチルカーバメート 318· 8gの脱水テトラヒドロフラン 0.9 L溶液を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽 出し、水、クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（n—へキサン：酢酸ェチル = 6:1 5:1 2:1 1:1)で精製し、 275.7g (69. 7%, 5工程）の標題化合物を得た。
[0361] MS (FAB) m/z 483 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 22 (9H， brs) , 2. 57 (1
3
H, dd, J = 6.5, 7.5 Hz), 2.74-2.90 (1H, m)， 2.85 (3H, s)， 3.07 (3H， s), 3.27-3.38 (2H, m) , 4.05-4.20 (1H， m ), 4.25-4.42 (1H, m) , 4.85—5.04 (2H, m) , 5.64—5.85 (1 H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0362] 実施例 26(f)
tert ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフェニル）_1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メ チルプロパンアミド）—4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン 2—ィル }メチルカーバメートの合 成
[0363] [化 80]
Figure imgf000082_0001
tert—ブチノレ [1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフヱニル）（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 275.7gをアセトン 6 90mLに溶解させ、 t_ブチルアルコール 345mL、水 345mLをカロえた。室温にて N— メチルモルホリン _N—ォキシド 103.3g、四酸化オスミウム（2.5%t_ブチルアルコー ル溶液） 58. OmLをカ卩え、同温にて 14時間撹拌した。氷冷下、チォ硫酸ナトリウム •5水和物 276gの水溶液 2Lを加え、同温にて 15分撹拌した後、水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層をクェン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して 297.8gの標題化合物 を得た。このものは精製することなく次の反応に用レ、た。
[0365] MS (FAB) m/z 518 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H， brs) , 1. 93—2. 5
3
3 (4H, m)， 3.09 (3H, s) , 3.00—3.62 (6H， m) , 3.68—3.80 (2H, m), 4.68-5.38 (2H, m) , 7.00—7.10 (1H， m)， 7.20—7 .32 (1H， m)， 7.37-7.46 (1H, m) .
[0366] 実施例 26(g)
tert—ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 1— (3, 3， 3—トリフルォロ— N—メ チルプロパンアミド）— 4—ォキソ]ブタン一 2—ィル }メチルカーバメートの合成
[0367] [化 81]
Figure imgf000083_0001
[0368] tert—ブチノレ {[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1_(3, 3, 3_トリフルォロ— N_ メチルプロパンアミド）— 4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン一 2—ィル }メチルカーバメート 29 7.8gをテ卜ラヒドロフラン 2.4Uこ溶角早し、過ヨウ素酸ナトリウム 246.0gの水 1.2L溶 液をカ卩え、室温にて 30分撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、 水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮 して 277.7gの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0369] MS (FAB) m/z 485 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 26 (9H， brs), 2. 78 (3
3
H, s)， 2.94-3.14 (1H， m)， 3.07 (3H， s) , 3.18—3.37 (3H， m), 4.24 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.33 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H， d, J = 8.5 Hz), 9.67 (1H， t, J = 2 .0 Hz).
[0370] 実施例 26(h)
tert—ブチル {[1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフエ二ノレ）一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 —ピペリジン） _1 '一ィル]ブタン— 2—ィル]メチルカーバメートの合成
[0371] [化 82]
Figure imgf000084_0001
[0372] tert—ブチノレ {[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N— メチルプロパンアミド）— 4—ォキソ]ブタン— 2—ィル }メチルカーバメート 3. Ogをメタノー ル 15mLに溶解し、氷冷下シァノ水素化ホウ素ナトリウム 450mg及び 3—ォキソ—3, 4 —ジヒドロ—2H—スピロ（イソキノリン— 1， 4，—ピペリジン） 1.47g、次いで、酢酸 0.6 mLをカ卩え、室温にて 30分撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸ェチ ルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧濃縮して 4.23g(99.8%)の標題化合物を得た。このものは精製すること なく次の反応に用いた。
[0373] MS (FAB) m/z 685 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.24 (9H, s), 1.65—1.78
3
(2H, m), 1.87-2.30 (7H, m) , 2.50—3.02 (6H， m)， 3. 12 (3H, s), 3. 16—3.40 (2H, m) , 3.61 (2H, s) , 4.00—4.22 (1 H, m), 4.45-4.67 (1H, m) , 6.30 (1H, br) , 7.02—7.07 (1 H, m), 7.12-7. 16 (1H, m) , 7.22—7.44 (5H, m) ·
[0374] 実施例 26 (i)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒド 口— 2H—スピロ（イソキノリン— 1, 4'—ピぺリジン）— 1'_ィル]ブチル }— 3, 3, 3—トリフ ルォ口— N_メチルプロパンアミドの合成 [0375] [化 83]
Figure imgf000085_0001
[0376] tert—ブチノレ { [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3 , 4—ジクロ口フエ二ノレ）一 4_[3_ォキソ _3， 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 ，—ピペリジン） ィル]ブタン—2_ィル]メチルカーバメート 4.22gをエタノーノレ 20 mLに溶解し、氷冷下濃塩酸 20mLを滴下した後、室温にて 1.5時間撹拌した。反 応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して 3.55g(98 .4%)の標題化合物を得た。
[0377] MS (FAB) m/z 585 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 80 (2H, d, J = 12. 5
3
Hz), 1.93-2.40 (11H, m)， 2.47-2.60 (4H， m)， 2.90—3.00 (2H, m), 3.18—3.20 (2H, m) , 3.44 (1H, d, J = 14 Hz), 3.64 (2H, s), 3.95 (1H, d, J = 14 Hz), 6.37 (1H, br) , 7.14-7.18 (1H, m), 7.24-7.40 (4H, m) , 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0378] 実施例 26 (j)
N— {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ェニル )一4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン） -1 '一ィル]ブタン 2—ィル }_N メチルベンズアミドの合成 [0379] [化 84]
Figure imgf000086_0001
[0380] N_{2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 2—メチルァミノ— 4_[3_ォキソ _3, 4—ジヒ ドロ—2Η—スピロ（イソキノリン— 1, 4，—ピぺリジン) _1 ィル]ブチル }— 3, 3, 3_トリ フルォロ— N メチルプロパンアミド 440mgをァセトニトリル 5mLに溶解し、氷冷下トリ ェチルァミン 314 μ L及びべンゾイルク口ライド 174 /i Lを加え、同温にて 1時間撹拌 した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 0. 5N塩酸水、水、飽和重曹水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1→酢酸 ェチル→酢酸ェチル：メタノール =10:1)で精製し、 442mg(85.5%)の標題化合 物を白色粉末として得た。
[0381] MS (FAB) m/z 689 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 69—1. 80 (2H, m)， 2.06
3
-2.34 (6H, m), 2.42-2.54 (1H， m)， 2.60-2.71 (1H， m)， 2.77 (1H， d, J = 11 Hz), 2.87 (1H， d, J = 11 Hz), 3.02 (3H, s), 3.14 (3H, s)， 3.18—3.39 (2H, m)， 3.62 (2H, s) , 4.45-4.60 (2H, m) , 6.31 (1H, br) , 7.12—7.16 (1H, m) , 7.20-7.35 (4H, m) , 7.37—7.48 (7H, m) .
[0382] 実施例 26 (k)
N— {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ェニル )一4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン） -1 '一ィル]ブタン 2 -ィル }_N -メチルベンズアミド塩酸塩 (化合物番号 22)の合成 [0383] [化 85]
Figure imgf000087_0001
[0384] N_{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロ フエ二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン )_1 '一ィル]ブタン一 2—ィル }_N—メチルベンズアミド 442mgをクロ口ホルムに溶解 し、 4N塩酸- 1, 4-ジォキサン 160 / Lをカ卩えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた 残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、 391mg(84. 0%)の標題化合物を白色粉 末として得た。
[0385] MS (FAB) m/z 689 ((M + H)+) (フリー体）
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 93 (2H, d , J = 1
6
3 Hz), 2.48-2. 62 (3H， m) , 2. 70-2. 80 (4H， m)， 2. 88—3. 1
4 (4H, m)， 3. 18-3. 28 (1H, m) , 3. 33—3. 53 (3H， m) , 3. 62 (2H, s), 3. 72 (2H, q, J = 11 Hz), 4. 05-4. 20 (1H， m)，
4. 53 (1H， d, J = 14 Hz), 7. 18—7. 68 (11H, m)， 7. 77 (1H , d, J = 2. 0 Hz), 8. 36 (1H, s) , 10. 56 (1H, br) .
[0386] 実施例 27 (a)
tert—ブチル [1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N_メチルァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4_ ジクロロフヱニル）（4一ペンテン一 2—ィル）]メチルカーバメートの合成
[0387] [化 86]
Figure imgf000087_0002
[0388] 実施例 26(d)で合成した tert—ブチル [2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ノレ )_1—メ チルァミノ（4—ペンテン一 2—ィル）]メチルカーバメート 3.55gを酢酸ェチル 20mLに 溶解し、氷冷下トリエチルァミン 2.65mL及びトリフルォロ酢酸無水物 1.88mLをカロ え、室温にて 45分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸ェチルに て抽出し、クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =10:1— 2:1)にて精製し、 4.22g (94.7%) の標題化合物を得た。
[0389] MS (FAB) m/z 469 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 26 (9H， s)， 2. 58 (1H，
3
dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 2.77 (1H， dd, J = 7.0, 13.5 Hz ), 3.02 (3H, s)， 3.07 (3H， s)， 4.07—4.28 (1H, m) , 4.43 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.86—5.06 (2H, m) , 5.55-5.75 (1 H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0390] 実施例 27(b)
tert ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N—メ チルァセトアミド）—4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン 2—ィル }メチルカーバメートの合成 [0391] [化 87]
Figure imgf000088_0001
[0392] 実施例 26(f)と同様に、 tert ブチル [1— (2， 2, 2_トリフルォロ—N メチルァセト アミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱニル）（4—ペンテン _2—ィル）]メチルカーバメー ト 4.3gを用レ、、 4.56g (98.9%)の標題化合物を得た。
[0393] MS (FAB) m/z 503 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 24 (9H， brs) , 1. 76—1. 8
3
8 (1H, m)， 1.94-2.20 (2H, m) , 2.26-2.50 (1H， m) , 3.00 —3.30 (6H, m), 3.38—3.63 (2H, m) , 3.70—3.82 (1H, m) , 3.90-4.20 (1H, m), 4.95—5.25 (1H, m) , 7.00—7. 15 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m) , 7.40—7.50 (1H, m) ·
[0394] 実施例 27(c)
tert—ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）— 1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N—メ チルァセトアミド）— 4 ーォキソ]ブタン— 2—ィル }メチルカーバメートの合成
[0395] [化 88]
Figure imgf000089_0001
[0396] 実施例 26(g)と同様に、 tert—ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 1_(2 , 2, 2—トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 4， 5—ジヒドロキシ]ペンタン— 2—ィル }メ チルカーバメート 4.5gを用レ、、 4.17g (99.0%)の標題化合物を得た。
[0397] MS (FAB) m/z 471 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.29 (9H， s)， 2.95 (3H，
3
s), 2.90—3.10 (1H, m), 3.04 (3H, s) , 3.23 (1H, d, J = 16 Hz), 4.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 1 3.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.62 (1H, t, J = 2.0 Hz).
[0398] 実施例 27(d)
tert ブチル {[1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N_メチルァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4_ ジクロロフエ二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピ ペリジン） _1，一ィル]ブタン 2—ィル]メチルカーバメートの合成 [0399] [化 89]
Figure imgf000090_0001
[0400] 実施例 26(h)と同様に、 tert—ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル) _1一（2 , 2, 2—トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 4 —ォキソ]ブタン- 2—ィル }メチルカ一 バメート 1.96gを用レ、， 2.65g (94.9%)の標題化合物を得た。
[0401] MS (FAB) m/z 671 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.25 (9H, brs) , 1.63—1.8
3
0 (2H, m), 1.90—2.30 (7H, m) , 2.45—2.60 (1H, m) , 2.71 (1H, d, J = 10 Hz), 2.81 (1H, d, J = 10 Hz), 3.05 (3 H, s), 3. 12 (3H, s), 3.61 (2H, s) , 4.05—4.28 (1H, m) , 4.45-4.68 (1H, m) , 6.29 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J = 2.5 , 8.5 Hz), 7. 10-7.38 (5H, m)， 7.43 (1H， d, J = 8.5 Hz
[0402] 実施例 27(e)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒド 口— 2H—スピロ（イソキノリン— 1, 4'—ピぺリジン）— 1'_ィル]ブチル }— 2, 2, 2—トリフ ルォ口— N_メチルァセトアミドの合成
[0403] [化 90]
Figure imgf000090_0002
[0404] 実施例 26 (i)と同様に、 tert—ブチル { [1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N—メチルァセ トアミド）一 2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ)一 4_[3_ォキソ _3, 4—ジヒドロ一2H—ス ピロ（イソキノリン一 1 , 4 '—ピペリジン)一1，一ィル]ブタン一 2—ィル]メチルカーバメート 2.65gを用レヽ、 2.30g (quant. )の標題化合物を得た。
[0405] MS (FAB) m/z 571 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.73—1.88 (2H, m)， 1.95
3
—2.60 (9H, m), 2.28 (3H, s)， 2.72 (3H， s)， 2.88—3.03 ( 2H, m), 3.48 (1H, d, J = 14 Hz), 3.64 (2H, s)， 3.93 (1 H, d, J = 14 Hz), 6.36 (1H, s)， 7. 17 (1H， dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.23-7.42 (4H, m)， 7.45 (1H, d， J = 8.5 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0406] 実施例 27(f)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1，一ィル]ブタン一 2—ィル }_N—メチルベンズアミドの合成
[0407] [化 91]
Figure imgf000091_0001
[0408] 実施例 26 (j)と同様に、 N_i2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ _4 — [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1，_ィル] ブチノレ }_2, 2, 2—トリフノレ才ロー N—メチノレアセ卜アミド 1.95gを用レヽて、 1.48g (6 4.2%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0409] MS (FAB) m/z 675 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm ： 1.70—1.80 (2H, m) , 2.06
3
-2.32 (6H, m), 2.36—2.46 (1H, m) , 2.62—2.72 (1H, m) , 2.79 (1H, d, J = 12 Hz), 2.87 (1H, d, J = 12 Hz), 3.14 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.56-4.67 (2H, m) , 6.30 (1H, br), 7. 13—7.17 (1H, m) , 7.19—7.35 (4H, m) ,
7.38-7.47 (7H, m) .
[0410] 実施例 27(g)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ル）一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一1, 4，一ピぺリジン）一 1 '_ィル]ブタン一 2—ィル }_N—メチルベンズアミド塩酸塩（ィ匕合物番号 23)の合成
[0411] [化 92]
Figure imgf000092_0001
[0412] 実施例 26(k)と同様に、 N_{1_(2, 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド)— 2 _(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ） _4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノ リン _1 , 4，—ピぺリジン）—1 '—ィル]ブタン— 2—ィル }— N—メチルベンズアミド 350mg を用レ、、 350mg(94.9%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0413] MS(FAB)m/z 675 ((M + H)+) (フリー体）
'H-NMR (270MHZ, DMS〇— d ) δ ppm ： 1. 90—2. 08 (2H, m) ,
2.42—2.87 (4H, m) , 2.97 (3H, s) , 3.04 (3H, s) , 3. 12—3. 70 (8H, m), 4.25 (1H, d , J = 14.5 Hz), 4.69 (1H, d , J = 14.5 Hz), 7.15-7.77 (11H, m) , 7.81 (1H, d , J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, s) , 10.7 (1H, br) .
[0414] 実施例 28 (a)
N— {1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1，_ィル]ブタン 2—ィル }_N—メチルー 4_トリフルォロメチノレーべンズアミドの合成 [0415] [化 93]
Figure imgf000093_0001
[0416] 実施例 26(j)と同様に、実施例 27(e)で合成した N-{2-(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)一 2-メチルァミノ一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4 ，—ピペリジン )_1 '一ィル]ブチル }_2, 2, 2_トリフルォロ—N メチルァセトアミド 20 Omg及び 4 トリフノレ才ロメチノレべンゾィノレクロライド 156 /ilを用レヽて、 172mg (66. 1%)の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
[0417] MS (FAB) m/z 743 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.71—1.81 (2H, m) , 2. 06
3
-2.32 (6H, m), 2.40—2.50 (1H, m) , 2.58—2.68 (1H, m) , 2.80 (1H， d, J = 12 Hz), 2.87 (1H， d, J = 12 Hz), 3.11
(3H, s), 3.13 (3H, s)， 3.63 (2H, s)， 4.49 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.68 (1H， d, J = 13.5 Hz), 6.29 (1H， br) , 7. 13-7.35 (5H, m), 7.44—7.48 (2H, m) , 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.0 Hz).
[0418] 実施例 28(b)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ル）一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一1, 4，一ピぺリジン）一 1，—ィル]ブタン _2_ィル卜 N—メチル _4_トリフルォロメチノレ—ベンズアミド塩酸塩（ 化合物番号 24)の合成 [0419] [化 94]
Figure imgf000094_0001
[0420] 実施例 26(k)と同様に、 N_{1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N—メチルァセトアミド)— 2 _(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ） _4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノ リン— 1 , 4'—ピぺリジン）—1 '—ィル]ブタン— 2—ィル }—N—メチル—4—トリフルォロメチ ノレ—ベンズアミド 172mgを用レ、、 137mg(76.0%)の標題化合物を白色粉末として 得た。
[0421] MS (FAB) m/z 743 ((M + H)+) (フリー体）
JH-NMR (400MHz, DMS〇_d ) δ ppm ： 1.92—2.02 (2H, m) ,
2.47-2.63 (1H, m) , 2.65—2.83 (2H, m) , 2.90—3.08 (8H, m), 3. 12—3.52 (3H, m) , 3.55—3.65 (3H, m) , 4.21 (1H, d , J = 13.5 Hz), 4.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.20—7.24 ( 1H, m), 7.27-7.40 (4H, m) , 7.58—7.75 (4H, m) , 7.82—7. 90 (3H, m), 8.25 (1H, s) , 10.76 (1H, br) .
[0422] 実施例 29 (a)
N_[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 2—(メチルァミノ） _4_ペンテ二ル]— 3, 3, 3 —トリフルォロ— N_メチルプロパンアミドの合成
[0423] [化 95]
Figure imgf000094_0002
実施例 26(e)で合成した tert-ブチル [1_(3, 3, 3_トリフルォ口- N-メチルプロ パンアミド） _2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル）（4 ペンテン 2—ィル）]メチルカーバ メート 2.42gをエタノーノレ 15.4mLに溶角早し、氷冷にて濃塩酸 15.4mLをカロ免、室 温にて 1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸ェチルで抽 出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮して 2. lOgの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
[0425] MS (FAB) m/z 383 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.52-1.72 (1H， br) , 2. 2
3
0 (3H, s), 2.56 (3H, s)， 2.65 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.1 1 (2H, dq, J = 2.0, 10 Hz), 3.49 (1H， d, J = 14 Hz), 3 .76 (1H， d, J = 14 Hz), 5.17-5.32 (2H, m) , 5.78-5.90 ( 1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.42 (1H， d, J
= 8.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 2.0 Hz).
[0426] 実施例 29(b)
N-[l-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエニル）（4—ペンテン一 2—ィノレ） ]_N2-ェチル N1-メチル N フエニルォキザル アミドの合成
[0427]
Figure imgf000095_0001
[0428] N-[2-(S)-(3, 4—ジクロロフヱ二ル）— 2—(メチルァミノ）— 4_ペンテ二ル」— 3, 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド 200mgを無水塩化メチレン lmLに溶解し、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 109 μ L、ォキザリルクロライド 109 μ Lを 加え 30分攪拌した。 Ν—ェチルァニリン 127mgの無水塩化メチレン lmL溶液を加え 、室温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =3: 1— 1： 1)で精製し、 221mg(75.8%)の標題化合物を得た。
[0429] MS (FAB) m/z 558 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 17 (3H, t, J = 7. 0 Hz
3
), 2.42-2.50 (1H， m)， 2.73-2.92 (4H， m)， 2.99 (3H， s) , 3. 13—3.35 (2H, m)， 3.72—3.86 (2H, m) , 4.07—4.28 (2H, m), 4.75-4.92 (2H, m)， 5.28-5.41 (1H, m)， 6.10 (1H， br), 6.92 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.02 (1H， d, J = 8.5 Hz ), 7.23-7.30 (2H, m)， 7.45-7.52 (3H， m) .
[0430] 実施例 29(c)
N-{l-(3, 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロ フエ二ル)— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)_オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリ ジン）_1，一ィル]ブタン— 2—ィル —メチノレー N2—ェチルー N2 フエ二ルォキザルァ ミドの合成
[0431] [化 97]
Figure imgf000096_0001
実施例 26(f)と同様に、 N1— [1-(3, 3, 3-トリフルォ口- N メチルプロパンアミド） _2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエニル）（4—ペンテン 2—ィル）]—N2—ェチルー N1—メチ ノレ N2 フエニルォキザルアミド 850mgを用いて、 N1— {2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ル）— 1_(3, 3, 3_トリフルォロ—N メチルプロパンアミド）— 4, 5—ジヒドロキシ }ペン タン _2—ィル }_N2—ェチルー N1—メチルー N2 フエニルォキザルアミド 889mgを得た 。次いで、実施例 26(g)と同様に、 -{2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)— 1— (3, 3, 3_トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）— 4, 5—ジヒドロキシ }ペンタン _2—ィル } —N2—ェチルー N1—メチルー N2 フエニルォキザルアミド 889mgを用いて、 N1— {2— (S )— (3, 4—ジクロロフエ二ル)— 1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N メチルプロパンアミド）— 4 —ォキソ}ブタン 2—ィル }_N2—ェチルー N1—メチルー N2 フエニルォキザルアミド 857 mgを得た。次いで、実施例 26(h)と同様に、 N1— {2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエニル） _1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）_4_ォキソ }ブタン— 2—ィル }_ N2—ェチノレ一N1—メチノレ一N2—フエニルォキザルアミド 857mg、及びスピロ（ベンゾ（ c)チォフェン—（2S) _オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン） Z (S) _ ( + )—マンデル 酸塩 616mgを用いて、 736mg(63.2%、 3工程）の標題化合物を白色粉末として 得た。
[0433] MS (FAB) m/z 765 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 17 (3H， t, J = 7. 0 Hz
3
), 1.49 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.77-2.02 (3H, m) , 2.12- 2.22 (2H, m)， 2.29-2.46 (4H, m)， 2.63-2.73 (2H, m) , 2 .84 (3H, s), 3.04 (3H, s) , 3.13—3.38 (2H, m) , 3.70—3.9 0 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 17 Hz), 4.10-4.18 (1H, m) , 4.25-4.40 (2H, m) , 6.20 (1H, br) , 6.98—7.08 (2H, m) , 7.24-7.35 (6H, m) , 7.43—7.54 (3H, m) .
[0434] 実施例 29(d)
Ν-{1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエ二ル)— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，—ピペリ ジン）_1'-ィル]ブタン一 2-イノレ}_N1-メチノレ一 N2-ェチノレ一 N2-フエ二ルォキザルァ ミド塩酸塩 (化合物番号 25)の合成
[0435] [化 98]
Figure imgf000097_0001
(3, 3, 3—トリフルォロ— N メチルプロパンアミド) -2- (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル)一 4一 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一 (2S)—ォキ サイド— 1 (3H), 4，—ピぺリジン)— 1 ィル]ブタン— 2—ィル卜 N1—メチル—N2—ェチ ノレ一 N2—フエニルォキザルアミド 736mgを用レヽ、 611mg(83.1%)の標題化合物を 白色粉末として得た。
[0437] [ひ] 28 = -27.7° (c 0.501, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1.04 (3H, t, J = 7. 0
6
Hz), 1.92-2.07 (1H， m) , 2.20-2.40 (5H, m)， 2.70—3.12 (5H, m), 3.14 (3H, s) , 3.25-3.45 (4H， m)， 3.60—3.80 ( 4H, m), 3.86-4.00 (1H， m) , 4.04—4.18 (2H, m)， 4.68 (1 H, d, J = 17Hz), 6.63 (1H， br) , 7.22-7.58 (11H, m) , 10 .70 (1H， br).
[0438] 実施例 30 (a)
tert—ブチル {[1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N_メチルァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4_ ジクロロフヱニル)一 4一 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一 (2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4， ーピペリジン) _1 '一ィル]ブタン _2—ィル]メチルカーバメートの合成
[0439] [化 99]
Figure imgf000098_0001
[0440] 実施例 26(h)と同様に、実施例 25(c)で合成した tert-ブチル {[2_(S)_(3， 4 —ジクロ口フエ二ル）— 1_ (2, 2, 2_トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 4—ォキソ]ブ タン _2—ィル }メチルカーバメート 1.0g及びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—ォ キサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン）/ (S)— ( + )—マンデル酸塩 871mgを用レ、、 1.3 4g (93.4%)の標題化合物を得た。
[0441] MS (FAB) m/z 676 ((M + H)+) JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.25 (9H, brs) , 1.82—1.9
3
3 (1H, m), 1.96—2.08 (2H, m) , 2.14—2.44 (6H, m) , 2.48 -2.60 (1H, m), 2.70—2.80 (1H, m) , 2.83—2.92 (1H, m) , 3.02 (3H， s), 3.10 (3H, s) , 3.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.07-4.33 (1H， m)， 4.30 (1H， d, J = 16.5 Hz), 4.43—4 .60 (1H， m)， 7.03-7.07 (1H, m)， 7.25-7.35 (5H, m) , 7. 42 (1H, d， J = 8.5 Hz).
[0442] 実施例 30(b)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 '—ィノレ]ブタン— 2—ィル }_N_メチルベンズアミドの合成
[0443] [化 100]
Figure imgf000099_0001
[0444] 実施例 26(i)と同様に、 tert—ブチル {[1_(2, 2, 2_トリフルォ口- N—メチルァセ トアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _ (2S )—オキサイド— 1 (3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル]ブタン一 2—ィル]メチルカーバメ ート 1.30gを用レヽ、 1.22g(92.20/0)の N— {2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)一 2— メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2Η-スピロ（イソキノリン一 1, 4''—ピペリ ジン )_1 '一ィル]ブチル卜 2, 2, 2_トリフルォロ—Ν—メチルァセトアミドを得た。次い で、実施例 36 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4-ジクロロフエニル)一 2—メチルァミノ- 4_[3_ォキソ _3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1，一ィ ル]ブチル }_2， 2, 2_トリフルォロ— N—メチルァセトアミド lOOmgを用いて、 77mg (65.4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
MS (FAB) m/z 680 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 50—1. 60 (1H， m)， 1.83 —1.96 (1H, m), 2.05—2.50 (7H, m) , 2.63—2.75 (1H, m) , 2.81 (1H, d, J = 12 Hz), 2.94 (1H, d, J = 12 Hz), 3.12 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.3 1 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.55 (1H， d, J = 13.5 Hz), 4.6 7 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.22 (1H， dd, J = 2.5, 8.0 Hz) , 7.27-7.36 (4H， m)， 7.38-7.47 (7H, m) .
[0446] 実施例 30(c)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 '—ィノレ]ブタン— 2—ィル }_N_メチル
ベンズァミド塩酸塩 (化合物番号 26)の合成
[0447] [化 101]
Figure imgf000100_0001
[0448] 実施例 26(k)と同様に、 N_{1_(2, 2, 2_トリフルォロ _N—メチルァセトアミド)— 2 _ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—ォキサイ ド— 1 (3H)， 4，—ピペリジン）— 1'_ィル]ブタン— 2—ィル }_N_メチルベンズアミド 77 mgを用い、 63mg(77.7%)の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
[0449] [ひ] 28= + 9.2° (c 0.509, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 2. 07 (1H, d , J = 1
6
6 Hz), 2.18-2.35 (2H， m)， 2.60-2.82 (3H， m)， 2.94 (3H， s), 3.05 (3H, s), 3.06-3.30 (4H, m) , 3.60—3.78 (2H, m ), 4.09 (1H, d, J = 17 Hz), 4.18—4.28 (1H, m) , 4.63 (1 H, d, J = 17 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.35—7.58 (9H, m) , 7.64 (1H, d, J = 8 . 5 Hz) , 7. 79 (1H, s) , 10. 46 (1H, br) .
[0450] 参考例 1
Figure imgf000101_0001
ーォキソ- ァセチルクロライドの合成
[0451] [化 102]
Figure imgf000101_0002
[0452] N—メチルァニリン 1 · Ogをトルエン 10mLに溶解し、氷冷下ォキザリルクロライド 4· 07mLを加えた後、室温に戻して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し 1. 06g (86. 8%)の標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用いた。
[0453] 参考例 2
ォキソ—フエニルァミノ—ァセチルクロライドの合成
[0454] [化 103]
Figure imgf000101_0003
[0455] 参考例 1と同様にァニリン塩酸塩 3. Ogをベンゼン lOmLに溶解し、氷冷下ォキザリ ルクロライド lOmLを加えた後、室温に戻して一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 3 . 26g (76. 6%)の標題化合物を褐色油状物として得た。
[0456] 参考例 3
(ェチルフエニルァミノ）ーォキソーァセチルクロライドの合成
[0457] [化 104]
Figure imgf000101_0004
参考例 1と同様に N—ェチルァニリン 1. Ogをトルエン 1 OmLに溶解し、氷冷下ォキ ザリルクロライド 4. OmLを加えた後、室温に戻して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮し 2. 05gの標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用い †
[0459] 実施例 31(a)
Ν-{1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエ二ル）一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン )_1，_ィル]ブタン— 2—ィル l—N1, N-ジメチルー N-フエニルォキザルアミドの合成
[0460] [化 105]
Figure imgf000102_0001
[0461] 実施例 26 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4_ジクロロフエニル) 2—メチルァミノ- 4 — [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1，_ィル] ブチル }_3， 3, 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド 100mg、及び参考例 1で合 成した（メチルフエニルァミノ）—ォキソ—ァセチルクロライド 68mgを用レ、、 105mg(82 .2%)の標題化合物を得た。
[0462] MS (FAB) m/z 746 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.64—1. 74 (2H, m)， 1. 80
3
—1.96 (2H, m), 2.00-2.24 (5H, m)， 2.35-2.47 (1H， m)， 2.60-2.73 (2H, m)， 2.83 (3H, s) , 3.03 (3H, s)， 3. 12—3. 39 (5H, m)， 3.61 (2H, s) , 4.09—4.20 (1H， m) , 4.27-4.40
(1H, m), 6.18—6.32 (2H, m) , 6.97—7.01 (1H, m) , 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12—7.16 (1H, m) , 7.22—7.34 (5H , m), 7.42-7.53 (3H, m) ·
[0463] 実施例 31(b)
Ν-{1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエ二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン )— 1 '一ィル]ブタン 2—ィル } N1, N2 ジメチルー N2 フエニルォキザルアミド塩酸塩 (化合物番号 27)の合成
[0464] [化 106]
Figure imgf000103_0001
[0465] 実施例 26(k)と同様に、 _{1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド） -2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ）一 4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソ キノリン- 1, 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]
Figure imgf000103_0002
N2-ジメチル -N2-フエ ニルォキザルアミド 105mgを用い、 81mg(73.4%)の標題化合物を淡黄色粉末と して得た。
[0466] [α] 28= -55.4° (c 0.505, MeOH)
D
JH-NMR (400MHz, DMS〇_d ) δ ppm ： 1.84-1.97 (2H, m) ,
6
2.28—2.75 (5H, m) , 2.82—2.96 (1H, m) , 3.11 (3H, s) , 3. 15-3.48 (10H, m), 3.61 (2H, s) , 3.65—3.77 (2H, m) , 3.8
3- 3.98 (1H, m), 4.12—4.25 (1H, m) , 6.65 (1H, s), 7.18- 7.80 (11H, m)， 8.35 (1H， s)， 10.44 (1H， br) .
[0467] 実施例 32 (a)
tert—ブチル {[1-(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3,
4—ジクロ口フエ二ル）— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン— 2， 2—ジォキシド _1 (3H)， 4，—ピペリジン） _1 '一ィル]ブタン— 2—ィル]メチルカーバメートの合成 [0468] [化 107]
Figure imgf000104_0001
[0469] 実施例 26(h)と同様に、 tert—ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル)一 1一（3 , 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 4—ォキソ]ブタン一 2—ィル }メチルカ ーバメート 390mg、及びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 2, 2—ジォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン） 242mgを用レ、、 398mg (69.9%)の標題化合物を得た。
[0470] MS (FAB) m/z 706 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 24 (9H， s)， 1. 93—2. 38
3
(7H, m), 2.47-2.77 (5H, m) , 2.92 (3H, s)， 3. 11 (3H， s ), 3.18-3.40 (2H, m)， 3.90—4.17 (1H， m)， 4.29 (2H, s) , 4.40-4.66 (1H， m)， 7.04 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7 .21-7.43 (6H, m).
[0471] 実施例 32(b)
N— {1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ェニル )—4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 2, 2—ジォキシド— 1(3H), 4，ーピベリジ ン）— 1，一ィル]ブタン— 2—ィル }_N—メチルーフェニルァセトアミドの合成
[0472] [化 108]
Figure imgf000104_0002
[0473] 実施例 26 (i)と同様に、 tert—ブチル { [1_(3, 3, 3_トリフルォ口- N—メチルプロ パンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _2 , 2—ジォキシド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル]ブタン一 2—ィル]メチルカーバメ ート 398mgを用レ、て、 326mg(95.3%)の N— {2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)一 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 2, 2—ジォキシド— 1 (3H) , 4，ーピ ペリジン)— 1，_ィル] }ブチル卜 3, 3, 3_トリフルォロ—N—メチルプロパンアミドを得 た。次いで、実施例 26 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4-ジクロロフエニル)一 2—メチ ルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン— 2， 2—ジォキシド— 1 (3H)， 4'—ピぺリジ ン） ィル] }ブチル }_3， 3， 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド 450mg、及 びフエニルァセチルクロライド 196 μΐを用いて、 546mg (quant. )の標題化合物を 白色粉末として得た。
[0474] MS (FAB) m/z 724 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 93-2. 20 (4H， m)， 2. 26
3
—2.40 (3H, m), 2.43-2.74 (5H, m)， 2.76 (3H， s)， 3.09 ( 3H, s)， 3. 11-3.28 (2H, m)， 3.69 (2H, s) , 4.22-4.34 (3H , m), 4.40 (1H, d, J = 14 Hz), 6.94—6.98 (1H， m) , 7. 1 7-7.39 (11H, m).
[0475] 実施例 32(c)
N— {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ェニル )—4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 2, 2—ジォキシド— 1(3H), 4，ーピベリジ ン) _ 1 '一ィル]ブタン _2—ィノレ } _N—メチルーフェニルァセトアミド塩酸塩（化合物番 号 28)の合成
[0476] [化 109]
Figure imgf000105_0001
[0477] 実施例 26(k)と同様に、 N_{1—（3, 3, 3_トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）― 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 2, 2—ジォキシ ド— 1 (3H) , 4，ーピペリジン)— 1，一ィル]ブタン— 2—ィル }一 N—メチルーフェニルァセト アミド 546mgを用レ、、 476mg(84.6%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0478] [ひ] 28= —30.4° (c 0.509, MeOH) Ή-NMR (400MHz, DMS〇_d ) δ ppm ： 2.30—2.55 (4H, m) ,
2.60—2.78 (3H, m) , 3.05—3.28 (6H, m) , 3.34 (3H, s) , 3. 47-3.80 (6H, m), 3.83—3.98 (1H, m) , 4.30—4.40 (1H, m) , 4.75 (2H, s)， 7. 10-7.60 (12H, m)， 10.95 (1H， br) .
[0479] 実施例 33 (a)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエ 二ル）一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一1, 4，一ピぺリジン）一 1，_ィル]ブタン— 2—ィル —メチルー N2_フエニルォキザルアミドの合成
[0480] [化 110]
Figure imgf000106_0001
[0481] 実施例 26(j)と同様に、実施例 27(e)で合成した N-{2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ 二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_2， 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド 68 0mg、及び参考例 2で合成したォキソ—フエニルァミノ—ァセチルクロライド 653mgを 用いて、 433mg (50.6%)の標題化合物を得た。
[0482] MS (FAB) m/z 718 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.67—1.78 (2H, m) , 2.00
-2.30 (6H, m), 2.34—2.46 (1H, m) , 2.52—2.62 (1H, m) , 2.73—2.87 (2H, m) , 3.01 (3H, s) , 3.48 (3H, s) , 3.61 (2 H, s), 4.08-4.24 (1H, m) , 4.75 (1H, d, J = 14 Hz), 6. 36 (1H, br), 7.11—7.40 (9H, m) , 7.45 (1H, d, J = 8.5 H z), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.84 (1H, br) .
[0483] 実施例 33(b)
N-{l-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエ 二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1，_ィル]ブタン一 2—ィル }一 N1—メチルー N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩（ィ匕合 物番号 29)の合成
[化 111]
Figure imgf000107_0001
[0485] 実施例 26(k)と同様に、 _{1_(2， 2, 2_トリフルォロ— N—メチルァセトアミド)— 2 _(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ） _4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノ リン— 1, 4，—ピペリジン）— 1，_ィル]ブタン— 2—ィル —メチル— N2—フエニルォ キザルアミド 350mgを用レ、、 350mg(94.9。/。）の標題化合物を黄色粉末として得 た。
[0486] [ひ] 28 = -32.9° (c 0.515, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 93—2. 06 (2H, m) ,
6
2.37-2.78 (9H， m)， 3.16 (3H， s)， 3.18—3.27 (1H， m)， 3. 46-3.72 (5H, m) , 4.15 (1H, d, J = 15 Hz), 4.58 (1H, d , J = 15 Hz), 7.10-7.55 (9H, m) , 7.68—7.71 (2H, m) , 7 .77 (1H, s), 8.37 (1H, s) , 10.35 (1H, br) , 10.86 (1H, s )·
[0487] 実施例 34 (a)
tert—ブチル {[1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル]ブタン— 2—ィル]メチルカーバメートの合成 [0488] [化 112]
Figure imgf000108_0001
[0489] 実施例 26(h)と同様に、 tert_ブチル {[2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱニル) _1_(3 , 3, 3_トリフルォ口— N_メチルプロパンアミド）— 4—ォキソ]ブタン— 2—ィル }メチルカ ーバメート 1. Og及びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1(3H)， 4，_ ピぺリジン） Z(S)_( + )—マンデル酸塩 846mgを用レ、、 1.45g (quant. )の標題 化合物を得た。
[0490] MS (FAB) m/z 690 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 23 (9H， s)， 1. 51 (1H，
3
d, J = 13 Hz), 1.82-2.08 (2H, m)， 2.15—2.68 (7H, m)， 2.72-3.05 (2H, m) , 2.89 (3H, s) , 3.10 (3H, s) , 3.20—3 .42 (2H, m), 3.92—4.65 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J = 17 H z), 4.30 (1H, d, J = 17 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2· 0, 8. 5 Hz), 7.22-7.48 (6H, m) ·
[0491] 実施例 34(b)
N_{ 2_ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル) _2—メチルァミノ— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォ フェン—（2S)—オキサイド— 1(3H), 4，—ピペリジン)—1 ィル]ブチル卜 3, 3, 3—ト リフルオロー N—メチルプロパンアミドの合成 [0492]
Figure imgf000109_0001
[0493] 実施例 26(i)と同様に、 tert—ブチル {[1_(3, 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロ パンアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン—（ 2S)_オキサイド— 1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ブタン _2_ィル]メチルカーバ メート 1.33gを用レヽ、 1.02g (92.2%)の標記化合物を得た。
[0494] MS (FAB) m/z 590 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.95—2.68 (10H, m) , 2.2
3
6 (3H, s), 2.54 (3H, s) , 2.92—3.28 (4H, m) , 3.42 (1H, d, J = 13 Hz), 3.93-4.12 (2H, m) , 4.34 (1H, d, J = 17 Hz), 7.25-7.42 (5H, m) , 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7. 63 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0495] 実施例 34(c)
N— {1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ヱニル) _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4，—ピペリジ ン）— 1，—ィル]ブタン— 2—ィノレ }—N—メチノレ _2_フルォ口べンズアミドの合成
[0496] [化 114]
Figure imgf000109_0002
[0497] 実施例 26 (j)と同様に、 N— {2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン) _1 '—ィ ノレ]ブチル }_3， 3, 3_トリフルオロー N—メチルプロパンアミド 550mg及び 2_フルォロ ベンゾイルク口ライド 278 μ 1を用いて、 682mg (quant. )の標題化合物を得た。 [0498] MS (FAB) m/z 712 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 54—1. 65 (1H, m) , 2. 02
3
-2.16 (1H, m), 2.23—2.68 (9H, m) , 2.75—2.86 (1H, m) , 2.93 (3H， s), 3.05 (3H, s) , 3.20—3.40 (2H, m)， 4.01 (1 H, d, J = 17 Hz), 4.25-4.45 (2H, m)， 4.63—4.73 (1H， m ), 7.05-7.50 (11H, m) .
[0499] 実施例 34(d)
N— {1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ヱニル) _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4，—ピペリジ ン)— 1 '一ィル]ブタン— 2—ィノレ }—N—メチルー 2_フルォロベンズアミド塩酸塩（化合物 番号 30)の合成
[0500]
Figure imgf000110_0001
[0501] 実施例 26 (k)と同様に、 N_{1—（3, 3, 3_トリフルォロ—N メチルプロパンアミド）― 2_ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル)一 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) ォキサ イド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン）— 1，一ィル]ブタン 2—ィル }_N—メチルー 2_フルォロ ベンズアミド 682mgを用レ、、 594mg(85.2%)の標題化合物を白色粉末として得た
[0502] 'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ ppm ： 2. 00 (1H, d , J = 1
5 Hz), 2.22-2.40 (2H, m) , 2.5 :-2.95 (6H， m)， 3.03—3.4 3 (8H, m)， 3.54-3.64 (1H, m) , 3.67-3.78 (2H, m) , 4.03 -4.20 (2H, m), 4.44—4.56 (1H， m)， 4.70 (1H， d, J = 17 Hz), 7.28-7.54 (9H， m) , 7.63 (1H， d, J = 8.5 Hz), 7. 69 (1H, s), 10.85 (1H, br) [0503] 実施例 35 (a)
N— {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ヱニル) 4 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，ーピペリジ ン）— 1，—ィル]ブタン— 2—ィノレ }—N—メチノレ _4_トリフルォロメチルベンズアミドの合成
[0504] [化 116]
Figure imgf000111_0001
[0505] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 34(b)で合成した N_{2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ 二ル）— 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_3， 3, 3_トリフルオロー N—メチルプロパンアミ ド 550mg及び 4_トリフルォロメチルベンゾイルク口ライド 483 μ 1を用いて、 466mg ( 65.6%)の標題化合物を得た。
[0506] MS (FAB) m/z 762 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.58—1.68 (1H, m) , 2.08
—2.21 (1H, m), 2.33—2.73 (7H, m) , 2.80—3.10 (9H, m) , 3.20-3.37 (2H, m) , 4.03 (1H, d, J = 17 Hz), 4.20-4.47 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 14 Hz), 7.20—7.35 (5H, m) , 7.42-7.54 (4H, m) , 7.65—7.72 (2H, m) .
[0507] 実施例 35(b)
N— {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフ ヱニル)一 4一 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，ーピペリジ ン) _ 1 ' _ィル]ブタン— 2—ィル } _N_メチル _4_トリフルォロメチルベンズアミド塩酸塩 (化合物番号 31)の合成 [0508] [化 117]
Figure imgf000112_0001
[0509] 実施例 26(k)と同様に、 N_{1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド）― 2_ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル)一 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキサ イド _1 (3H) , 4，—ピペリジン)— 1，_ィル]ブタン— 2—ィル }_N_メチル _4_トリフルォ ロメチルベンズアミド 466mgを用レ、、 376mg(77.0%)の標題化合物を淡黄色粉末 として得た。
[0510] [α] 28= + 6.1° (c 0.502, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ ppm ： 2. 01 (1H, d , J = 1
6
4.5 Hz), 2.20-2.40 (2H, m) , 2.54-2.90 (5H, m) , 3.00—3 .20 (2H, m)， 3.07 (3H， s) , 3.23—3.42 (2H, m) , 3.57-3.7 5 (5H, m)， 4.03-4.13 (2H, m) , 4.57 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.70 (1H, d, J = 17 Hz), 7.27-7.47 (3H， m)， 7.55 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H , d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, s) , 7.84—7.90 (2H, m)， 8. 1 4 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.82 (1H， br) .
[0511] 実施例 36 (a)
tert—ブチル [1_(N_メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル）（ 4一ペンテン一 2—ィル）]メチルカーバメートの合成 [0512] [化 118]
Figure imgf000113_0001
[0513] 実施例 26(d)で合成した tert—ブチル [2_ (S)_ (3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1ーメ チノレアミノ（4—ペンテン一 2—ィル）]メチルカーバメート 2· Ogをァセトニトリル 40mLに 溶解し、氷冷下トリエチルァミン 1.49mL及びイソブチリルクロライド 1.12mLを加え 、氷冷下 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸 ェチル =3:1)にて精製し、 1.53g (64.0%)の標題化合物を得た。
[0514] MS (FAB) m/z 443 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 14 (6H， d, J = 7. 0 H
3
z), 1.23 (9H, s)， 2.55 (1H， dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 2.78
(3H, s), 2.78-2.85 (2H, m)， 3.09 (3H， s)， 4.08—4.16 ( 2H, m), 4.86-4.99 (2H, m) , 5.85—5.87 (1H， m)， 7.02 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7. 36 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0515] 実施例 36(b)
tert—ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_(N—メチルイソブチルアミド） -4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン— 2—ィル }メチルカーバメートの合成 [0516] [化 119]
Figure imgf000114_0001
[0517] 実施例 26(f)と同様に、 tert_ブチル [1_(N_メチルイソブチルアミド）_2_(S)_
(3, 4—ジクロロフエニル）（4—ペンテン一 2—ィル）]メチルカーバメート 1.12gを用レヽ、 1.13g (94%)の標題化合物を得た。
[0518] MS (FAB) m/z 477 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: 1. 04—1. 20 (15H, m)， 1. 90
3
—2.23 (2H, m), 2.41 (1H, t, J = 4.5 Hz), 2.65—3.65 (8H , m), 3.72 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.02—5.28 (1H, m) , 5. 52-5.78 (1H, m), 7.00—7. 15 (1H, m) , 7. 18—7.35 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0519] 実施例 36(c)
tert ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_(N メチルイソブチルアミド）
—4-ォキソ]ブタン— 2-ィル }メチルカーバメートの合成
[0520] [化 120]
Figure imgf000114_0002
[0521] 実施例 26(g)と同様に、 tert ブチル { [2—（S)—（3, 4_ジクロロフヱニル) 1_( N メチルイソブチルアミド）—4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン 2—ィル }メチルカーバメー ト 4.5gを用い、 4. 17g (99.0%)の標題化合物を得た。
[0522] MS (FAB) m/z 445 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 13 (6H， dd, J = 3. 0， 7.0 Hz), 1.23-1.29 (9H, m) , 2.73 (3H, s) , 2.76—2.84 (1 H, m), 2.90 (1H, d, J = 16 Hz), 3.11 (3H, s) , 3. 16 (1 H, d, J = 16 Hz), 4.10-4.18 (1H, m) , 4.45 (1H, d, J =
13 Hz), 7.10 (1H， dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H， dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 9.71 (1H, t, J = 2.0 Hz).
[0523] 実施例 36(d)
tert_ブチル {[1_(N_メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル) —4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピぺリジン）—1 ' —ィノレ]ブタン一 2—ィノレ]メチルカーバメートの合成
[0524] [化 121]
Figure imgf000115_0001
[0525] 実施例 26(h)と同様に、 tert ブチル { [2—（S)—（3, 4—ジクロロフエニル) 1_( N メチルイソブチルアミド） _4—ォキソ]ブタンー 2—ィノレ }メチルカーバメート 1.33g及 びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド _1(3H), 4，ーピペリジン）/ (S)_ ( + )_マンデル酸塩 1.45gを用レ、、 1.85g (95%)の標題化合物を得た。
[0526] MS (FAB) m/z 650 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 16 (6H， dd, J = 4.0,
3
6.5 Hz), 1.20-1.29 (9H, m) , 1.50 (1H, d, J = 15 Hz), 1 .79-2.01 (2H, m), 2.17-2.52 (7H, m) , 2.58-2.79 (2H, m ), 2.82-2.87 (5H, m)， 3. 13 (3H， s)， 3.97 (1H， d， J = 1 7 Hz), 4.07-4. 19 (1H， m) , 4.29 (1H, d, J = 17 Hz), 7.0 6 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7. 19—7.33 (5H, m)， 7.39 ( 1H, d, J = 8.5 Hz).
[0527] 実施例 36(e)
N_{ 2_ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル) _2—メチルァミノ— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォ フェン—（2S)_オキサイド— 1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ブチル }_N_メチル イソブチルアミドの合成
[0528] [化 122]
Figure imgf000116_0001
[0529] 実施例 26 (i)と同様に、 tert—ブチル { [1一 (N—メチルイソブチルアミド) _2_(S)—
(3, 4—ジクロ口フエニル)一 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3 H), 4，-ピぺリジン）— 1 ィル]ブタン- 2-ィル]メチルカーバメート 1· 85gを用レヽ、 1 .35g (86%)の標題化合物を得た。
[0530] MS (FAB) m/z 550 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 02 (3H， d, J = 6. 5 H
3
z), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57—1.66 (4H， m) , 2.05- 2.17 (2H, m)， 2.25 (3H， s)， 2.31-2.45 (4H, m) , 2.53 (3 H, s)， 2.64-2.79 (2H, m)， 2.97—3.09 (2H, m) , 3.34—3.3 9 (1H, m)， 3.83-4.00 (1H, m) , 4.02 (1H, d, J = 17 Hz) , 4.35 (1H, d, J = 17 Hz), 7.25-7.40 (5H, m)， 7.43 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.58-7.65 (1H， m) .
[0531] 実施例 36(f)
N_{ 1- (N_メチルイソブチルアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ブタ ン一 2—ィル }_N—メチルベンズアミドの合成 [0532]
Figure imgf000117_0001
[0533] 実施例 26 (j)と同様に、 N— {2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン) _1 '—ィ ノレ]ブチル }_N メチルイソブチルアミド lOOmgを用いて、 lOOmg (83.9%)の標 題化合物を白色粉末として得た。
[0534] MS (FAB) m/z 654 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1. 10—1.17 (6H, m) , 1.49
3
—1.60 (1H, m), 1.82—1.93 (1H, m) , 2.08—2.53 (8H, m) , 2.68—2.90 (3H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.15 (3H, s) , 3.98 (1 H, d, J = 17 Hz), 4.31 (1H, d, J = 17 Hz), 4.38—4.53 ( 2H, m), 7.21-7.36 (5H, m) , 7.39—7.48 (7H, m) ·
[0535] 実施例 36(g)
N_{ 1- (N_メチルイソブチルアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン _(2S)_オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン)— 1，_ィル]ブタ ン一 2 -ィル }_N -メチルベンズアミド塩酸塩（ィ匕合物番号 32)の合成
[0536] [化 124]
Figure imgf000117_0002
[0537] 実施例 26 (k)と同様に、 N— {1 (N メチルイソブチルアミド) -2—（S)—（3, 4—ジク ロロフエニル) 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピ ペリジン）— 1，_ィル]ブタン 2—ィル }_N メチルベンズアミド lOOmgを用レヽ、 84mg (79.4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0538] [α] 28 = -4.2° (c 0.511, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1.00—1.04 (6H， m) ,
2.03 (1H， d, J = 15.5 Hz)， 2.22-2.45 (2H, m)， 2.52-2. 60 (1H, m)， 2.65-2.95 (5H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.1 0 (3H, s), 3.57 (3H, s)， 3.57-3.75 (2H, m)， 3.98—4.13 (2H, m), 4.40-4.50 (1H， m) , 4.70 (1H， d, J = 17 Hz), 7.28-7.65 (11H, m)， 7.74 (1H, s) , 10.96 (1H, br) .
[0539] 実施例 37 (a)
^^_{1_(^^_メチルィソブチルァミド）_2_(3)_(3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン _(2S)_オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン)— 1，_ィル]ブタ
Figure imgf000118_0001
N2 ジメチルー N2 フエニルォキザルアミドの合成
[0540] [化 125]
Figure imgf000118_0002
[0541] 実施例36(6)で合成した1^_{2_(3)_(3， 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)_オキサイド— 1(3H)， 4，—ピぺリジン) _1，_ ィル]ブチル }_N -メチルイソブチルアミド lOOmgを酢酸ェチル ImLに溶解し、室温 にて飽和重曹水 ImL及び参考例 1で合成した（メチルフヱニルァミノ) ォキソーァセ チルクロライド 107mgをカ卩え、同温にて 1時間撹拌した。反応液を分液して酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチ ル =1:1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =20:1)で精製し、 115mg (88. 8%)の標題化合物を白色粉末として得た。 [0542] MS (FAB) m/z 711 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 09 (3H, d, J = 6. 5 H
3
z), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.45—1.52 (1H, m) , 1.75— 1.92 (2H, m)， 2.02-2.48 (8H, m)， 2.62-2.84 (5H, m) , 3 .02 (3H， s), 3.33 (3H, s) , 4.29 (1H, d, J = 17 Hz), 4. 05-4.26 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 17 Hz), 6.30 (1H, br ), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.35 (6H， m)， 7.44-7.50 (3H, m) .
[0543] 実施例 37(b)
NL I— N—メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン _(2S)_オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン)— 1，_ィル]ブタ
Figure imgf000119_0001
N2—ジメチルー N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩（化合物番号 33 )の合成
[0544] [化 126]
Figure imgf000119_0002
[0545] 実施例 26 (k)と同様に、 _{1_ _メチルィソブチルァミド)_2_(3)_(3， 4—ジ クロロフヱニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン _ (2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4， _ ピぺリジン） _1 '_ィル]ブタン— 2—ィル l—N1, N2_ジメチルー N2_フエ二ルォキザルァ ミド 115mgを用レ、、 102mg(84.2%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0546] [ひ] 29= —42.0° (c 0.437, MeOH)
D
JH-NMR (400MHz, DMS〇_d ) δ ppm ： 0.95—1.00 (6H, m) ,
2.01 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.22—2.36 (3H, m) , 2.40—2. 50 (2H, m)， 2.60—2.90 (3H, m) , 2.92—3.05 (2H， m) , 3.0 9 (3H, s), 3.24 (3H, s) , 3.30—3.50 (4H, m) , 3.70—3.90 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 17 Hz), 4.10—4.25 (1H, m) ,
4.69 (1H, d, J = 17 Hz), 6.65 (1H, br) , 7.30-7.47 (9H, m), 7.50—7.60 (3H, m) , 10.79 (1H, br) .
[0547] 実施例 38 (a)
tert—ブチル [1_(N_メチル—プロピオンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエニル)
(4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメートの合成
[0548] [化 127]
Figure imgf000120_0001
[0549] 実施例 36 (a)と同様に、実施例 26 (d)で合成した tert—ブチル [2_(S)_(3， 4_ ジクロロフエ二ル）— 1—メチルァミノ（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 1.4 9g、及び塩化プロピオニル 417 MLを用レ、、 1.12g (65.2%)の標題化合物を得 た。
[0550] MS (FAB) m/z 429 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 16 (3H， t, J = 7. 5 Hz
3
), 1.19 (9H, brs), 2.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 2.75 (3H, s) , 2.67-2.88 (1H， m) , 3.08 (3H, s), 3.97-4.32 (2H, m) , 4.82—5.03 (2H, m) , 5.72-5.93 (1H, m) , 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.2 6 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0551] 実施例 38(b)
tert—ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフェニル）_1_(N—メチループロピオンアミド )_4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン— 2—ィル }メチルカーバメートの合成 [0552] [化 128]
Figure imgf000121_0001
[0553] 実施例 26(f)と同様に、 tert-ブチル [1_(N_メチル-プロピオンアミド) _2_(S) — (3, 4—ジクロロフエニル）（4—ペンテン一 2-ィル）]メチルカーバメート 1· Ogを用レヽ、 1.09g (quant)の標題化合物を得た。
[0554] MS (FAB) m/z 463 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0. 93—1. 45 (12H, m)， 1. 9
3
8-2.50 (7H, m), 2.80—3.80 (8H， m)， 5.00—5.28 (1H， m)， 5.50-5.75 (1H， m)， 7.00—7.16 (1H, m) , 7.20-7.32 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0555] 実施例 38(c)
tert—ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエニル） _1_(N_メチル—プロピオンアミド
) _4_ォキソ]ブタン _2_ィル }メチルカーバメートの合成
[0556] [化 129]
Figure imgf000121_0002
[0557] 実施例 26(g)と同様に、 tert—ブチル { [2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル)
N—メチノレープロピオンアミド）— 4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン一 2—ィル }メチルカーバメ ート 1.09gを用い、 1.05g (99.0%)の標題化合物を得た。
[0558] MS (FAB) m/z 431 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDCl ) δ ppm ： 1. 15 (3H, t, J = 7.5 Hz
3
), 1.24 (9H, s), 2.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.69 (3H, s) , 2.95 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.09 (3H, s) , 3.20 (1H, d , J = 14.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d , J = 13.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.33 ( 1H, d, J = 2.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.71 (1 H, t, J = 2.0 Hz).
[0559] 実施例 38(d)
tert—ブチル {[1_(N_メチル—プロピオンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ )_4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _(2S)_オキサイド— 1(3H), 4，—ピペリジン）_1 ，—ィノレ]ブタン一 2—ィノレ]メチルカ一バメートの合成
[0560] [化 130]
Figure imgf000122_0001
[0561] 実施例 26(h)と同様に、 tert ブチル { [2—（S)—（3, 4—ジクロロフエニル) 1_( N-メチノレ-プロピオンアミド）— 4—ォキソ]ブタン- 2—ィル }メチルカーバメート 300m g及びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン _(2S)—オキサイド _1(3H), 4，ーピペリジン） /( S) （ + ) マンデル酸塩 363mgを用レ、、 504mg (68%)の標題化合物を得た。
[0562] MS (FAB) m/z 636 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 18 (3H， t, J = 7. 5 Hz
3
), 1.25 (9H, brs), 1.65-2. 15 (6H， m) , 2.20-3.25 (13H， m)， 3. 15 (3H， s)， 4.00-4.25 (1H, m) , 4.35-4.52 (1H， m ), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18—7.55 (6H， m) .
[0563] 実施例 38(e)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフヱニル） _2—メチルァミノ _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォ フェン—（2S)_オキサイド— 1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ブチル }_N—メチノレ— プロピオンアミドの合成 [0564] [化 131]
Figure imgf000123_0001
[0565] 実施例 26 (i)と同様に、 tert—ブチル { [1— (N—メチループロピオンアミド）— 2_(S) - (3, 4—ジクロロフヱニル)一 4一 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一 (2S)—オキサイド— 1 ( 3H) , 4，一ピペリジン） _1 ' -ィル]ブタン一 2_ィル]メチルカーバメート 504mgを用レ、 、 418mg (98%)の標題化合物を得た。
[0566] MS (FAB) m/z 536 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0. 78—0. 93 (1H, m) , 1. 12
3
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.06—1.18 (1H， m)， 1.58—1.92 (3H , m), 2.10-2.66 (8H， m) , 2.21 (3H， s)， 2.29 (2H, q， J = 7.5 Hz), 2.44 (3H， s)， 3.96—4.14 (2H, m) , 4.30—4.50 (2H, m), 7.13-7.58 (7H, m) .
[0567] 実施例 38(f)
N— {1— (N—メチル—プロピオンアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 4— [スピ 口（ベンゾ（c)チォフェン _ (2S) _オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン） _1，—ィル]ブ タン _2—ィル }_N_メチルベンズアミドの合成
[0568] [化 132]
Figure imgf000123_0002
[0569] 実施例 26 (j)と同様に、 N_i2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ _4 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン) _1 'ーィ ノレ]ブチル }_N—メチループロピオンアミド 550mgを用いて、 543mg (82.3%)の 標題化合物を白色粉末として得た。
[0570] MS (FAB) m/z 640 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 15 (3H， t, J = 7. 0 Hz
3
), 1.50-1.60 (1H， m)， 1.85—1.97 (1H， m)， 2.12-2.58 (9 H, m), 2.70-3.03 (6H， m)， 3. 13 (3H， s)， 3.98 (1H， d, J = 17 Hz), 4.31 (1H， d, J = 17 Hz), 4.33—4.54 (2H, m) , 7.20-7.35 (5H, m)， 7.39—7.48 (7H, m) .
[0571] 実施例 38(g)
N— {1— (N—メチル—プロピオンアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 4— [スピ 口（ベンゾ（c)チォフェン _ (2S) _オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン） _1，—ィル]ブ タン - 2 -ィル }_N -メチルベンズアミド塩酸塩 (化合物番号 34)の合成
[0572] [化 133]
Figure imgf000124_0001
[0573] 実施例 26 (k)と同様に、 N-{l-(N-メチル-プロピォンァミド)-2-(S)-(3, 4_ジ クロロフヱニル) 4 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4， _ ピぺリジン）—1， -ィル]ブタン- 2-ィル }— N-メチルベンズアミド 543mgを用レヽ、 473 mg(82.4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0574] [ひ] 28= + 24.1° (c 0.508, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 02 (3H, t, J = 7. 5
6
Hz), 2.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.23-2.40 (4H, m) , 2 .50-2.62 (1H, m), 2.71 (3H, s) , 2.78-2.92 (1H， m)， 3.0 3-3.25 (6H, m), 3.27-3.42 (1H， m)， 3.60—3.70 (2H, m)， 4.03-4.15 (2H, m) , 4.38—4.47 (1H, m) , 4.69 (1H, d, J = 17 Hz), 7.27-7.65 (12H, m) , 7.74 (1H, s) , 10.67 (1H , br).
[0575] 実施例 39 (a)
メチル—プロピオンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル） _4_ [スピ 口（ベンゾ（c)チォフェン _ (2S) _オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン） _1，—ィル]ブ タン _2—イノ N-ジメチルー N-フエニルォキザルアミドの合成
[0576] [化 134]
Figure imgf000125_0001
[0577] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 38(e)で合成した N-{2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ 二ル)— 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，ーピペリジン）ー丄 '一ィル]ブチル }_N—メチループロピオンアミド 550mg、及び参 考例 1で合成した（メチルフエニルァミノ)ーォキソーァセチルクロライド 407mgを用レ、、 490mg(68.2%)の標題化合物を得た。
[0578] MS (FAB) m/z 697 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1. 14 (3H, t, J = 7.0 Hz
3
), 1.45-1.53 (1H, m), 1.78—1.95 (2H, m) , 2.03—2.48 (10 H, m), 2.65—2.80 (4H, m) , 3.01 (3H, s), 3.33 (3H, s) , 3.98 (1H, d, J = 17 Hz), 4.10-4.20 (2H, m) , 4.29 (1H, d, J = 17 Hz), 6.33 (1H， br) , 7.03 (1H， d, J = 2.0 Hz ), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.35 (6H， m) , 7.44—7 .51 (3H， m).
[0579] 実施例 39(b)
メチル—プロピオンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル） _4_ [スピ 口（ベンゾ（c)チォフェン _ (2S)—オキサイド _1 (3H) , 4，ーピペリジン) _1，一ィル]ブ タン _2—イノレ}_N1, N2—ジメチルー N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩（化合物番号 3 5)の合成
[0580] [化 135]
Figure imgf000126_0001
[0581] 実施例 26 (k)と同様に、 メチル—プロピオンアミド)— 2_(S)_(3， 4- ジクロロフヱニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン— (2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4， —ピペリジン）— 1，_ィル]ブタン _2_ィル—Ν1, N2_ジメチルー N2_フエニルォキザル アミド 490mgを用レ、、 404mg(78.4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0582] [ひ] 28 = -37.6° (c 0.501, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 09 (3H, t, J = 7. 0
Hz), 1.97-2.07 (1H， m) , 2. 18—2.45 (7H, m)， 2.60—2.85 (2H, m), 2.90-3.07 (3H, m) , 3.11 (3H, s)， 3.23 (3H， s
), 3.27-3.53 (4H, m) , 3.72-3.88 (1H, m) , 4.05—4.20 (2
H, m), 4.69 (1H, d, J = 17 Hz), 6.64 (1H, br) , 7.25—7.
55 (11H, m), 10.42 (1H, br) .
[0583] 実施例 40 (a)
tert—ブチル [1_(N—メチルーァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル）（4— ペンテン _2—ィル）]メチルカーバメートの合成 [0584] [化 136]
Figure imgf000127_0001
[0585] 実施例 36 (a)と同様に、実施例 26 (d)で合成した tert—ブチル [2_(S)-(3, 4- ジクロロフエ二ル）— 1—メチルァミノ（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 679 mg、及び塩ィ匕ァセチノレ 500 zLを用レ、、 936mgの標記化合物を得た。
[0586] MS (FAB) m/z 415 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H， brs) , 2. 12 (3
3
H, s)， 2. 50-2. 90 (5H, m)， 3.09 (3H， s) , 3. 96—4. 32 (2H, m), 4.82-5.02 (2H, m)， 5. 65-5. 88 (1H, m)， 7.01 (1H， dd, J = 2. 5, 8. 5 Hz), 7. 26 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 7. 36 ( 1H, d, J = 8. 5 Hz).
[0587] 実施例 40(b)
tert—ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロロフェニル )_1_(N—メチルーァセトアミド）_4
-ォキソ]ブタン- 2-ィル }メチルカーバメートの合成
[0588] [化 137]
Figure imgf000127_0002
実施例 26(f)と同様に、 tert—ブチル [1_(N—メチル—ァセトアミド)— 2_(S)_(3,
4—ジクロロフエニル）（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 936mgを用いて、 t ert_ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_(N—メチル—ァセトアミド）— 4，
5—ジヒドロキシ]ペンタン— 2—ィル }メチルカーバメート 995mgを得た。次いで、実施 例 26(g)と同様に、 tert—ブチル {[2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ二ル)— 1_(N—メチ ノレ-ァセトアミド）— 4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン— 2-ィル }メチルカーバメート 995mgを 用いて、 792mgの標題化合物を得た。
[0590] MS (FAB) m/z 417 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 26 (9H， s)， 2. 11 (3H，
3
s)， 2.72 (3H， s), 2.96 (1H, d, J = 16 Hz), 3.09 (3H, s ), 3.20 (1H, d, J = 16 Hz), 4.08-4.25 (1H， m)， 4.45—4. 50 (1H, m)， 7.08-7.15 (1H, m) , 7.25-7.47 (2H, m) , 9.6 8 (1H, br).
[0591] 実施例 40(c)
tert—ブチル {[1_(N—メチル—ァセトアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ二ル）— 4 — [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1，_ィル] ブタン一 2—ィノレ]メチルカーバメートの合成
[0592] [化 138]
Figure imgf000128_0001
[0593] 実施例 26(h)と同様に、 tert—ブチル { [2—（S)—（3, 4—ジクロロフエニル)一 1_( N—メチノレーアセトアミド） _4ーォキソ]ブタン一 2—ィノレ }メチノレ力ーバメート 792mgを 用レ、、 519mg (46.2%, 4工程）の標題化合物を得た。
[0594] MS (FAB) m/z 617 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H， brs) , 1. 66—1. 8
3
0 (2H, m)， 1.90-2.35 (11H, m) , 2.50-2.98 (5H, m) , 3.1 3 (3H, s), 3.61 (2H, s)， 4.07-4.20 (2H, m)， 6.28 (1H， br), 7.03-7.20 (2H, m) , 7.23-7.48 (5H, m) .
[0595] 実施例 40(d)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒド 口— 2H-スピロ（イソキノリン- 1, 4，-ピぺリジン）— 1 ィル]ブチル卜 N-メチノレ-ァ セトアミドの合成
[0596] [化 139]
Figure imgf000129_0001
[0597] 実施例 26 (i)と同様に、 tert_ブチル { [1_(N—メチルーァセトアミド) _2_(S)_(3 , 4—ジクロ口フエ二ノレ）一 4_[3_ォキソ _3， 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 ，一ピペリジン）一 1 '—ィル]ブタン一 2_ィル]メチルカーバメート 519mgを用レ、、 397m g(91.3。/。）の標題化合物を得た。
[0598] MS (FAB) m/z 517 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.76-1.86 (2H, m) , 1.93
—2.42 (13H, m), 2.46 (3H, s) , 2.53—2.65 (1H, m) , 2.92— 3.02 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 14 Hz), 3.42—3.60 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.94 (1H, d, J = 14 Hz), 6.33 (1H, br), 7.14-7.19 (1H, m) , 7.24-7.47 (5H, m) , 7.60—7.64 ( 1H, m).
[0599] 実施例 40(e)
N— {1— (N—メチル一ァセトアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)一 4— [3—ォキソ —3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン）一 1，一ィル]ブタン一 2— ィル }_N—メチルベンズアミドの合成 [0600] [化 140]
Figure imgf000130_0001
[0601] 実施例 26 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4_ジクロロフエニル) 2—メチルァミノ- 4 — [3-ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1 ィル] ブチル卜 N—メチルーァセトアミド 199mgを用いて、 190mg (79.4%)の標題化合 物を白色粉末として得た。
[0602] MS (FAB) m/z 621 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 92—2. 22 (7H, m) , 2. 32
3
—2.47 (3H, m), 2.50-2.60 (3H， m)， 2.67-2.74 (1H， m)， 2.80-2.88 (1H, m)， 2.94 (3H, s) , 3.13 (3H, s)， 3.81 (2 H, s)， 4.36-4.50 (2H, m)， 7.18 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.23-7.63 (12H, m) .
[0603] 実施例 40(f)
N— {1— (N—メチル一ァセトアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフヱ二ノレ)一 4— [3—ォキソ —3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン）一 1，一ィル]ブタン一 2— ィル }_N -メチルベンズアミド塩酸塩 (ィ匕合物番号 36)の合成
[0604] [化 141]
Figure imgf000130_0002
[0605] 実施例 26 (k)と同様に、 1^_{1_^_メチル_ァセトァミド)_2_(3)_(3， 4—ジクロ 口フエ二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピベリジ ン）一 1，一ィル]ブタン一 2—ィノレ }—N—メチノレべンズアミド 350mgを用い、 350mg(94 .9%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[ひ] 28= + 6.1° (c 0.313, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1.96 (2H, d, J = 14
.5 Hz), 2.07 (3H, s) , 2.42-2.58 (1H， m) , 2.65-2.78 (4H , m), 2.85-3.03 (2H, m) , 3. 11 (3H， s)， 3.21—3.48 (6H, m)， 3.62 (2H, s)， 4.02-4.17 (1H, m) , 4.42 (1H, d, J =
14 Hz), 7.20-7.24 (1H, m) , 7.27-7.39 (3H， m) , 7.47 (5 H, s)， 7.54 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H， s)， 10 .24 (1H， br).
[0607] 実施例 41 (a)
tert ブチル {[2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 1_(N—メチルートリメチルァセト アミド)— 4—ォキソ]ブタン- 2—ィル }メチルカーバメートの合成
[0608] [化 142]
Figure imgf000131_0001
実施例 36 (a)と同様に、実施例 26 (d)で合成した tert ブチル [2_(S)_(3， 4_ ジクロロフエ二ル）— 1—メチルァミノ（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 1.2 3g、及びピバロイルク口ライド 0.49mLを用レ、、 1.60gの tert—ブチノレ [1_(N—メ チル—トリメチルァセトアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱニル）（4—ペンテン _2—ィ ル）]メチルカーバメートを得た。次いで、実施例 26(f)と同様に、 tert ブチル N—メチノレ—トリメチルァセトアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエニル）（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカーバメート 1· 60gを用いて tert—ブチル {[2_(S)_(3, 4—ジクロ 口フエ二ル）一 1—(N—メチノレートリメチルァセトアミド）一 4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン _2 -ィル }メチルカーバメート 1.62gを得た。次いで、実施例 26(g)と同様に、 tert—ブ チル {[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 1_(N—メチルートリメチルァセトアミド）― 4, 5—ジヒドロキシ]ペンタン一 2—ィル }メチルカーバメート 1.60gを用いて tert—ブ チル {[1— (S)— (3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 1—(N—メチル—トリメチルァセトアミド）― 3, 4—ジヒドロキシ]ブチル }メチルカーバメート 1.62gを得た。次いで、実施例 26(g) と同様に、 tert—ブチル {[1— (S)— (3， 4—ジクロロフエ二ノレ)一 1—(N_メチル一トリメ チルァセトアミド）— 3, 4—ジヒドロキシ]ブチル }メチルカーバメート 1.60gを用レ、て、 1 .40g(92.6%, 3工程）の標題化合物を得た。
[0610] MS (FAB) m/z 459 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.23 (9H， brs) , 1.28 (9
3
H, s)， 2.82 (3H， s)， 2.80-2.92 (1H, m) , 3.07—3. 18 (4H, m), 4.15-4.28 (1H， m)， 4.36—4.48 (1H, m)， 7.10 (1H， dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 ( 1H, d, J = 8.5 Hz), 9.69 (1H, t, J = 2.0 Hz).
[0611] 実施例 41(b)
tert—ブチル {[1—(N—メチルートリメチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル)一 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ブタン一 2—ィル]メチルカーバメートの合成
[0612] [化 143]
Figure imgf000132_0001
実施例 26 (h)と同様に、 tert—ブチル { [2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ二ノレ)一 1_( N—メチルートリメチルァセトアミド）_4—ォキソ]ブタン一 2—ィル }メチルカーバメート 5 OOmg及びスピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1 (3H), 4，ーピペリジン )/(S)- ( + ) -マンデル酸塩 448mgを用レ、、 748mgの標題化合物を得た。
[0614] MS (FAB) m/z 664 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H, brs) , 1. 30 (9
3
H, s)， 1.45-1.55 (1H， m)， 1.80—1.98 (2H, m) , 2.13-2.2 8 (3H, m)， 2.32-2.47 (3H, m) , 2.50-2.62 (1H， m) , 2.68 —2.78 (1H, m), 2.82—3.00 (4H, m)， 3. 13 (3H， s)， 3.97 ( 1H, d, J = 17 Hz), 3.90-4.20 (1H， m)， 4.29 (1H， d, J = 17 Hz), 4.47-4.70 (1H, m) , 7.05—7.09 (1H， m) , 7.25- 7.33 (5H, m)， 7.38 (1H， d, J = 8.5 Hz).
[0615] 実施例 41(c)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフヱニル） _2—メチルァミノ _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォ フェン—（2S)_オキサイド— 1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ブチル }_N—メチノレ— トリメチルァセトアミドの合成
[0616] [化 144]
Figure imgf000133_0001
[0617] 実施例 26(i)と同様に、 tert ブチル { [1 (N—メチルートリメチルァセトアミド) _2 _ (S) _ (3, 4—ジクロロフヱニル)一 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキサイ ド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル]ブタン— 2 ィル]メチルカーバメート 730mg を用い、 532mg(86.4%, 2工程）の標題化合物を得た。
[0618] MS (FAB) m/z 564 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H， s)， 1. 52—1. 75
3
(2H, m), 1.95-2.20 (3H, m) , 2.23 (3H, s)， 2.32-2.58 ( 6H, m), 2.61 (3H, s) , 2.90—3.15 (2H, m)， 3.23—3.33 (1 H, m), 3.92-4.07 (2H, m) , 4.34 (1H, d, J = 17 Hz), 7. 29-7.38 (5H, m) , 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, br).
[0619] 実施例 41(d)
メチル一トリメチルァセトアミド）一 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ノレ）一 4_[ スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，—ィル ]ブタン— 2—ィル メチル _N2_ェチル _N2_フエニルォキザルアミドの合成
[0620] [化 145]
Figure imgf000134_0001
[0621] 実施例 26 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4_ジクロロフエニル)一 2—メチルァミノ- 4 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン) _1 'ーィ ノレ]ブチルト N—メチルートリメチルァセトアミド 60mgを用レ、、 lllmg(82.4%)の標 題化合物を得た。
[0622] MS (FAB) m/z 739 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.25 (9H, s), 1.25 (3H,
3
t, J = 7.0 Hz), 1.44-1.52 (1H, m) , 1.78—1.92 (2H, m) , 1.98-2.10 (1H, m), 2. 13—2.27 (2H, m) , 2.30—2.43 (4H , m), 2.64-2.78 (2H, m) , 2.86 (3H, s), 3.05 (3H, s) , 3 .72-3.88 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J = 17 Hz), 4.05—4.35 ( 3H, m), 6.25 (1H, br) , 7.02-7.07 (2H, m)， 7.25-7.35 (6 H, m), 7.45-7.52 (3H， m) .
[0623] 実施例 41(e)
メチル一トリメチルァセトアミド）一 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ノレ）一 4_[ スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，—ィル ]ブタン一 2—ィル }一 N1—メチルー N2—ェチルー N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩（ィ匕 合物番号 37)の合成
[化 146]
Figure imgf000135_0001
[0625] 実施例 26 (k)と同様に、 メチル-トリメチルァセトアミド) -2-(S)-(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)_オキサイド— 1(3H), 4 '—ピペリジン）—丄 '一ィル]ブタン— 2一イノ —メチノレー N2-ェチノレ一 N2-フエニル ォキザノレアミド 11 lmgを用レ、、 88mg(75. 6%)の標題化合物を白色粉末として得 た。
[0626] [a] 28= -38.4° (c 0. 513, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ ppm ： 1. 05 (3H, t, J = 7. 0
6
Hz), 1. 16 (9H， s)， 1. 98-2. 57 (6H， m)， 2. 73-2. 87 (2H, m)， 2. 92-3. 18 (5H, m)， 3. 25-3.62 (6H， m)， 3. 68-3. 78 ( 2H, m), 4. 10 (1H, d, J = 17 Hz), 4. 15-4. 32 (1H， m) , 4 . 70 (1H， d, J = 17 Hz), 7. 22-7. 60 (12H, m)， 10.47 (1H , br).
[0627] 実施例 42 (a)
tert—ブチル {[1_(N_メチル—トリメチルァセトアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ 二ル）一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一1, 4，一ピぺリジン）一 1，一ィル]ブタン一 2_ィル]メチルカ—バメ—トの合成 [0628] [化 147]
Figure imgf000136_0001
[0629] 実施例 26 (h)と同様に、実施例 41 (a)で合成した tert—ブチル { [1一 (S)_(3， 4 —ジクロ口フエ二ル)— 1—(N—メチノレートリメチルァセトアミド）— 3—ォキソ]プロピル }メチ ノレカーバメート 500mgを用レヽ、 723mgの標題化合物を得た。
[0630] MS (FAB) m/z 659 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 18 (9H， brs) , 1. 30 (9
3
H, s)， 1.63-1.77 (2H, m)， 1.82—1.93 (1H, m) , 2.02-2.3 0 (6H, m)， 2.50-2.62 (1H, m) , 2.68-2.78 (1H， m) , 2.80 —3.02 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.85—4.12 ( 1H, m), 4.30-4.68 (1H, m) , 6.31 (1H, br) , 7.06 (1H, dd , J = 2.0, 8.5 Hz), 7. 12-7.15 (1H, m) , 7.22—7.36 (4H, m), 7. 39 (1H, d, J = 8. 5 Hz).
[0631] 実施例 42(b)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル)一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒド 口— 2H-スピロ（イソキノリン- 1, 4，-ピぺリジン）— 1 ィル]ブチル卜 N-メチノレ-トリ メチルァセトアミドの合成
[0632] [化 148]
Figure imgf000136_0002
[0633] 実施例 26 (i)と同様に、 tert ブチル { [1 (N—メチルートリメチルァセトアミド) _2 — (S)— (3, 4—ジクロロフエニル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノ リン- 1 , 4， -ピぺリジン）—1 ' -ィル]ブタン- 2—ィル]メチルカーバメート 700mgを用 レ、、 528mg(89.0%, 2工程）の標題化合物を得た。
[0634] MS (FAB) m/z 559 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 20 (9H， s)， 1. 60—1. 88
3
(3H， m)， 1.95-2.58 (11
H, m), 2.61 (3H, s)， 2.90—3.04 (2H, m)， 3.32 (1H， d, J = 14 Hz), 3.64 (2H, s)， 3.93 (1H, d, J = 14 Hz), 6.42 (1H, br), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24-7.45 (5H, m) , 7.62 (1H, s).
[0635] 実施例 42(c)
^—{^"(N—メチル—トリメチルァセトアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ノレ）— 4_[ 3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1 ィル]ブ タン _2—イノレ }—N1—メチノレー N2—ェチル N2—フエニルォキザルアミドの合成
[0636] [化 149]
Figure imgf000137_0001
[0637] 実施例 26 (j)と同様に、 N-{2—（S)—（3, 4_ジクロロフエニル)一 2—メチルァミノ- 4 — [3-ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1 ィル] ブチル }-N—メチルートリメチルァセトアミド、及び参考例 3で合成した（ェチルフエ二 ルァミノ）—ォキソ—ァセチルクロライド 53mgを用レ、、 114mg(85.2%)の標題化合 物を得た。
[0638] MS (FAB) m/z 734 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 16 (3H, t, J = 7. 0 Hz ), 1.26 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m) , 1.77—1.89 (1H, m) , 1.95-2.23 (6H, m) , 2.32-2.45 (1H, m) , 2.62-2.74 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.62 (2H, s) , 3.70—3.8 9 (2H, m)， 4.05-4.29 (2H, m) , 6.17-6.35 (2H, m) , 7.00 —7.07 (2H, m), 7.11—7. 16 (1H， m)， 7.21—7.30 (4H， m)， 7.30-7.37 (1H, m)， 7.42-7.54 (3H, m) .
[0639] 実施例 42(d)
メチル一トリメチルァセトアミド）一 2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱ二ノレ）一 4_[ 3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン _1， 4，一ピぺリジン）一 1'_ィル]ブ タン— 2_ィル—Ν1—メチル _N2_ェチル _N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩（ィ匕合物 番号 38)の合成
[0640] [化 150]
Figure imgf000138_0001
[0641] 実施例 26 (k)と同様に、 メチル-トリメチルァセトアミド) -2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ)一 4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4' —ピペリジン）一 1'-ィル]ブタン一 2-イノ メチノレ一 N2-ェチノレ一 N2-フエニルォ キザノレアミド 114mgを用レ、、 75mg(62.7%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0642] [α] 28 = -64.9° (c 0.505, MeOH)
D
JH-NMR (400MHz, DMS〇_d ) δ ppm ： 1.05 (3H, t, J = 7.0
6
Hz), 1.18 (9H, s), 1.90—2.00 (2H, m) , 2.18—2.90 (8H, m), 3. 10 (3H, s), 3.16—3.53 (6H, m) , 3.60—3.78 (4H, m ), 4.22-4.38 (1H， m)， 6.52 (1H， br) , 7.20-7.60 (11H, m ), 8.37 (1H, s)， 10.53 (1H， br) . [0643] 実施例 43 (a)
Ν^ίΙ—ίΝ—メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル )_4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ブタ ン— 2—ィル }_Nしメチル—N2—ェチノレ—N2—フエニルォキザルアミドの合成
[0644] [化 151]
Figure imgf000139_0001
[0645] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 36(e)で合成した N-{2-(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4，ーピペリジン） -1，一ィル]ブチル卜 N—メチルイソブチルアミド 100mg、及び参考 例 3で合成した（ェチルフエニルァミノ）—ォキソ—ァセチルクロライド 77mgを用レ、、 92 mg(69.6%)の標題化合物を得た。
[0646] MS (FAB) m/z 725 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 09 (3H， d, J = 6.5 H
3
z), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.44-1.52 (1H， m)， 1.77-1.92 (2H, m)， 2.00—2.10 (1H , m), 2.13-2.23 (2H, m) , 2.28-2.45 (4H， m)， 2.63—2.86 (6H, m), 3.05 (3H, s) , 3.70—3.90 (2H, m)， 3.97 (1H， d , J = 17 Hz), 4.03-4.33 (2H, m)， 4.29 (1H， d, J = 17 Hz), 6.25 (1H, br), 7.01—7.08 (2H, m) , 7.25—7.35 (6H, m), 7.43-7.54 (3H, m) ·
[0647] 実施例 43(b)
Ν^ίΙ—ίΝ—メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル )_4—[スピロ (ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ブタ ーメチルー N2—ェチルー N2—フエニルォキザルアミド塩酸塩 (ィヒ合物
[0648] [化 152]
Figure imgf000140_0001
[0649] 実施例 26 (k)と同様に、 N1— {1-(N—メチルイソブチルアミド) -2—（S)—（3, 4_ジ クロロフヱニル)一 4一 [スピ口（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4， _ ピぺリジン） _1，_ィル]ブタン一 2—ィル }_Ν—メチルー N2—ェチノレー N2—フエ二ルォキ ザノレアミド 92mgを用い、 65mg(67.1%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0650] [α] 28 = -44.3° (c 0.508, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 0. 98 (6H, t, J = 7. 0
Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98—2.07 (1H, m)， 2.2 2-2.58 (6H, m), 2.73-2.86 (3H， m)， 2.95-3.10 (2H, m)，
3. 12 (3H， s)， 3.30—3.53 (4H, m) , 3.67—3.78 (3H, m) , 4 .05-4.20 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 17 Hz), 7.25-7.58 ( 12H, m), 10.52 (1H, br) .
[0651] 実施例 44 (a)
tert_ブチル {[1_(N_メチルイソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル） —4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン _1， 4'—ピぺリジン）一 1，一ィ ノレ]ブタン一 2—ィル]メチルカーバメートの合成 [0652] [化 153]
Figure imgf000141_0001
[0653] 実施例 26(h)と同様に、実施例 36(c)で合成した tert-ブチル {[1_(S)_(3， 4 —ジクロロフヱ二ノレ）— 1— (N—メチルイソブチルアミド）—3—ォキソ]プロピル }メチルカ ーバメート 1. Ogを用レ、、 1.30g(91.5%)の標題化合物を得た。
[0654] MS (FAB) m/z 645 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 10—1.40 (15H, m)， 1.6
3
2-2.00 (2H, m), 2.07-2.40 (5H, m)， 2.58-2.68 (1H， m)， 2.69 (3H， s)， 2.79-3.06 (3H, m) , ， 3.13 (3H， s)， 3.62 (3H, s), 3.62-3.72 (1H, m) , 3.85—4.15 (1H, m) , 4.30—4 .70 (2H, m), 6.30-6.40 (2H, m) , 7.05-7.58 (6H, m) .
[0655] 実施例 44(b)
N-{2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル)一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒド 口— 2H—スピロ（イソキノリン 1, 4，ーピペリジン）— 1，一ィル]ブチル }-N—メチルイソブ チルアミドの合成
[0656] [化 154]
Figure imgf000141_0002
[0657] 実施例 26 (i)と同様に、 tert—ブチル { [1_(N_メチルイソブチルアミド )_2_(S)_
(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ） _4_[3_才キソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン _1 , 4，一ピペリジン）一 1'_ィル]ブタン _2_ィル]メチルカーバメート 1.30gを用レヽ、 950 mg(86.6%)の標題化合物を得た。
[0658] MS (FAB) m/z 545 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 02 (3H, d, J = 6. 5 H
3
z), 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.75—1.87 (3H， m) , 1.95— 2.45 (7H, m)， 2.53 (3H， s)， 2.50-2.77 (2H, m) , 2.87—3. 07 (3H, m)， 3.36 (1H， d, J = 13 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10 Hz), 3.64 (3H， s) , 3.92 (1H, d, J = 13 Hz), 6.36 ( 1H, br), 7. 13-7.18 (1H， m)， 7.24-7.47 (5H, m) , 7.61 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
[0659] 実施例 44(c)
N-{1- (N_メチルイソブチルアミド） -2-(S)-(3, 4—ジク口口フエニル） _4_ [ 3—ォ キソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ブタン一 2—ィル 1—N1—メチルー N2—ェチルー N2—フエニルォキザルアミドの合成
[0660] [化 155]
Figure imgf000142_0001
[0661] 実施例 26 (j)と同様に、 N— {2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4 — [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1，_ィル] ブチル }_N—メチルイソブチルアミド 100mg、及び参考例 3で合成した（ェチルフエ ニルァミノ）—ォキソ—ァセチルクロライド 77mgを用レ、、 80mg (60.7%)の標題化 合物を白色粉末として得た。
[0662] MS (FAB) m/z 720 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm ： 1.09 (3H, d, J = 7.0 H
3
z), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.63-1.73 (1H， m)， 1.77-1.87 (1H， m)， 1.96—2.25 (7H , m), 2.37-2.48 (1H, m) , 2.60—2.87 (6H, m) , 3.07 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.70—3.90 (2H, m) , 4.02—4.30 (2H, m ), 6.19-6.32 (2H, m)， 7.00—7.08 (2H, m)， 7.11—7.16 (1 H, m), 7.21-7.35 (5H, m)， 7.43—7.54 (3H， m) .
[0663] 実施例 44(d)
N-{1- (N_メチルイソブチルアミド） -2-(S)-(3, 4—ジク口口フエニル） _4_ [ 3—ォ キソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ブタン一 2—ィル N1 -メチルー N2 -ェチルー N-フヱニルォキザルアミド塩酸塩（ィ匕合物番号 40)の合成
[0664] [化 156]
Figure imgf000143_0001
[0665] 実施例 26 (k)と同様に、 _{1_ _メチルィソブチルァミド)_2_(3)_(3， 4—ジ クロ口フエ二ノレ）一 4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺ リジン） _1，—ィル]ブタン— 2—ィル メチル _N2_ェチル _N2_フエニルォキザル アミド 80mgを用レ、、 55mg(65.4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0666] [ひ] 28= —72.5° (c 0.434, MeOH)
D
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 0.99 (6H, t, J = 7.0
6
Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99—2.00 (2H, m) , 2.1 8-2.95 (9H, m), 3.10 (3H, s) , 3. 15—3.50 (5H, m) , 3.62 (2H, s), 3.68-3.78 (3H, m) , 4.15—4.27 (1H, m) , 6.59 (1 H, br), 7.20-7.60 (11H, m) , 8.38 (1H, s) , 10.68 (1H, br )· [0667] 実施例 45 (a)
Ν-{1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエ二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン ィル]ブタン— 2—ィル メチル _N2_ェチル _N2_フエニルォキザルアミド の合成
[0668] [化 157]
Figure imgf000144_0001
[0669] 実施例 35 (i)と同様に、実施例 26(i)で合成した N-{2-(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 ，—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_3， 3， 3_トリフルオロー N_メチルプロパンアミド 2 00mg、及び参考例 3で合成した（ェチルフエニルァミノ)—ォキソ—ァセチルクロライド 143mgを用レ、、 197mg (76.2%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0670] MS (FAB) m/z 760 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 17 (3H， t, J = 7. 0 Hz
3
)， 1.62-1.72 (2H, m)， 1.78—1.93 (2H, m)， 1.98-2.22 (5 H, m), 2.32-2.44 (1H， m)， 2.60—2.73 (2H, m)， 2.83 (3H , s)， 3.06 (3H， s)， 3.12-3.38 (2H, m) , 3.61 (2H, s) , 3. 70—3.90 (2H, m), 4.07-4. 18 (1H, m) , 4.28—4.38 (1H, m) , 6.14-6.29 (2H, m) , 6.97-7.08 (2H, m) , 7.12-7.16 (1H , m), 7.21-7.37 (5H, m) , 7.43—7.54 (3H, m) ·
[0671] 実施例 45(b)
Ν-{1-(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口 フエ二ル)一 4— [3—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン )_1，一ィル]ブタン一 2—ィル i—N1—メチルー N2—ェチルー N2—フエニルォキザルアミド 塩酸塩 (化合物番号 41)の合成
[0672] [化 158]
Figure imgf000145_0001
[0673] 実施例 26(k)と同様に、 N1— {1-(3, 3, 3_トリフルォ口- N—メチルプロパンアミド） — 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソ キノリン一 1 , 4 '—ピペリジン）—1，一ィル]ブタン一 2—ィル }— ーメチルー N2—ェチルー N 2—フエニルォキザルアミド 197mgを用レ、、 172mg(83.3%)の標題化合物を白色粉 末として得た。
[0674] [ひ] 28= —56.4° (c 0.509, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 19 (3H, t, J = 7. 0
6
Hz), 1.85-1.98 (2H, m) , 2.25-2.60 (5H, m)， 2.65-2.97 (2H, m), 3.13 (3H, s) , 3.15—3.50 (5H, m)， 3.61 (3H， s ), 3.63-3.78 (4H， m)， 3.80—3.97 (1H， m)， 4.10—4.23 (1 H, m), 6.61 (1H, br) , 7. 18—7.58 (11H, m)， 8.38 (1H， br ), 10.25 (1H, br).
[0675] 実施例 46 (a)
N— {2— (S)— (N—メチルー 2, 2—ジフエニルァセトアミド）— 2— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ )_4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン）— 1 ，—ィル]ブチル }_3, 3, 3_トリフルォ口— N_メチルプロパンアミドの合成 [0676] [化 159]
Figure imgf000146_0001
[0677] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 34(b)で合成した N-{2-(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル）— 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_3， 3, 3_トリフルオロー N—メチルプロパンアミ ド 790mg及びジフエニノレアセチノレクロライド 1.55gを用レヽて、 500mg (47.5%) (7) 標題化合物を得た。
[0678] MS (FAB) m/z 784 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 43—1. 58 (1H， m)， 1. 80
3
—2.10 (2H, m), 2.16—2.60 (7H, m)， 2.66—2.93 (5H, m)， 3.02-3.30 (5H, m)， 3.97 (1H, d, J = 17 Hz)， 4.10—4.40 (2H, m), 4.45-4.58 (1H, m) , 5.21 (1H, br) , 6.97 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.10—7.40 (16H, m) .
[0679] 実施例 46(b)
N— {2— (S)— (N—メチルー 2, 2—ジフエニルァセトアミド）— 2— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ )_4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン）— 1 '-ィル]ブチル卜 3, 3, 3-トリフルォ口- N-メチルプロパンアミド塩酸塩（ィ匕合物番 号 42)の合成 [0680] [化 160]
Figure imgf000147_0001
[0681] 実施例 26 (k)と同様に、 N_ 2—ジフエニルァセトアミド）― 2- (3， 4—ジクロ口フエニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン— (2S)—オキサイド— 1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_3， 3, 3_トリフルオロー N—メチルプロパ ンアミド 500mgを用レ、、 434mg(85.2%)の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
[0682] [ひ] 28 = -7.7° (c 0.506, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 92-2. 02 (1H， m) ,
6
2.18-2.47 (4H, m)， 2.57-2.86 (3H, m) , 2.95-3.22 (8H， m), 3.48-3.73 (5H, m) , 4.09 (1H, d, J = 17 Hz), 4.21— 4.35 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 17 Hz), 5.57 (1H, s) , 7 .10-7.50 (17H, m), 10.60 (1H, br) .
[0683] 実施例 47 (a)
N_{2_(S)_(N—メチルー 2, 2—ジフエニルァセトアミド）— 2_ (3, 4—ジクロロフェニル )_4_[3_ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4' '—ピペリジン)一 1，_ ィル]ブチル }_3, 3, 3—トリフルオロー N—メチルプロパンアミドの合成
[0684] [化 161]
Figure imgf000147_0002
[0685] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 26(i)で合成した N-{2-(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)一 2-メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4 ，—ピペリジン)— 1 '一ィル]ブチル }_3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド 5 36mg及びジフエニルァセチルクロライド 1· 06gを用いて、 190mg (26.6%)の標 題化合物を得た。
[0686] MS (FAB) m/z 779 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 60—1. 76 (2H, m)， 1. 87
3
—2.40 (7H, m), 2.44-2.58 (1H， m)， 2.63-2.72 (5H, m)， 3.03-3.32 (5H, m)， 3.61 (2H, s) , 4.20-4.35 (1H， m)， 4. 38-4.50 (1H, m), 5.22 (1H, s)， 6.27 (1H， br) , 6.97 (1H , dd, J = 2.0， 8.5 Hz), 7.10—7.40 (16H, m) .
[0687] 実施例 47(b)
N— {2— (S)— (N_メチル—2， 2—ジフヱニルァセトアミド）— 2— (3， 4—ジクロロフヱ二ノレ )—4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン _1， 4'—ピぺリジン）一 1，一 ィル]ブチル }一 3, 3, 3-トリフルォ口- N—メチルプロパンアミド塩酸塩（ィ匕合物番号 4 3)の合成
[0688] [化 162]
Figure imgf000148_0001
[0689] 実施例 26 (k)と同様に、 N_{2_(S)_(N—メチルー 2, 2—ジフヱニルァセトアミド）一 2— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン _1, 4 'ーピペリジン） _1，一ィル]ブチル }_3, 3, 3—トリフルオロー N_メチルプロパン アミド 190mgを用い、 136mg(68.3%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0690] [α] 28 = -11.7° (c 0.512, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ ppm ： 1.89 (2H, d, J = 14
6
.5 Hz), 2.31-2.70 (5H, m) , 2.98—3. 10 (1H, m) , 3. 18 (3 H, s)， 3.20-3.53 (6H， m)， 3.58—3.75 (5H, m) , 3.88—4.0 6 (1H, m), 4.26-4.37 (1H, m) , 5.58 (1H, s) , 7. 11—7.38 (15H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s) , 10.41 (1H, br) .
[0691] 実施例 48 (a)
1_{1_(N_メチル—イソブチルアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル）— 4_[3—ォ キソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ブタン一 2_イノレ}_3_ベンズヒドリル一 1—メチルゥレアの合成
[0692] [化 163]
Figure imgf000149_0001
[0693] 実施例 44(b)で合成した N_{2_(S)_(3, 4—ジクロロフヱニル) _2 メチルアミノー 4-[3-ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン）一 1 ィ ノレ]ブチル卜 N メチルイソブチルアミド 157mgをテトラヒドロフラン 2mLに溶解し、室 温にてジフヱ二ルメチルイソシアナート 109 μΐを加え、同温にて 30分撹拌した。反応 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（η—へキサン： 酢酸ェチル =1:4→クロロホルム：メタノール =10:1)で精製し、 205mg(94.3%) の標題化合物を得た。
[0694] MS (FAB) m/z 754 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 10 (3H， d, J = 7. 0 H
3
z), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.75 (2H, m) , 1.93— 2.30 (7H, m)， 2.46-2.60 (1H, m)， 2.65—2.90 (6H, m) , 3 .16 (3H， s), 3.62 (2H, s) , 4.07-4.20 (1H， m)， 4.24—4.4 0 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J =
7.0 Hz), 6.27 (1H, br) , 7.02-7.16 (6H, m) , 7.20-7.38 (11H, m). [0695] 実施例 48 (b)
1一 {1一（N—メチル. ミド）— 2— ( S )— ( 3 , 4—ジク口口フエニル) -4- [ 3—ォ キソー 3, 4—ジヒドロ 4，ーピペリジン )_1，
2_イノレ}_3—ノ 瘟酸塩 (化合物番号 44)の合成
[0696] [化 164]
Figure imgf000150_0001
[0697] 実施例 26 (k)と同様に、 1-{1一 (N—メチルーイソブチルアミド) -2— (S)—（3, 4-ジ クロ口フエ二ノレ )_4_[3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺ リジン） _1，_ィル]ブタン一 2—ィル }_3—ベンズヒドリル一 1ーメチルゥレア 205mgを用 レ、、 178mg(82.7%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0698] [α] 28 = -22.2° (c 0.503, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ ppm ： 1.01 (6H, d, J = 7.
6
0 Hz), 1.85-1.97 (2H, m) , 2.20-2.60 (6H， m)， 2.72—3.1 8 (7H, m)， 3.25-3.50 (5H, m) , 3.73 (2H, s) , 3.80—4.00 (1H, m), 4.20-4.32 (1H， m) , 5.82 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7. 13-7.38 (15H, m)， 7.48—7.60 (2H, m)， 8.35 (1H, s) , 10.20 (1H， br).
[0699] 実施例 49 (a)
N_{2_(S)_(N_メチル—3， 3—ジフヱニルプロパンアミド）— 2_ (3， 4—ジクロロフヱ ニル） _4—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ブチル }_N—メチルーイソブチルアミドの合成 [0700] [化 165]
Figure imgf000151_0001
[0701] 実施例 26 (j)と同様に、実施例 46(e)で合成した N-{2-(S)-(3, 4—ジクロ口フエ 二ル）— 2—メチルァミノ— 4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン） ィル]ブチル }_N_メチルイソブチルアミド 408mg、及び 3, 3 —ジフエニルプロピオユルク口ライド 544mgを用レ、、 417mg(74.3%)の標題化合物 を得た。
[0702] MS (FAB) m/z 758 ((M + H)+)
JH-NMR (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.07 (3H, s) , 1.09 (3H , s), 1.42-1.55 (1H, m) , 1.76—1.90 (1H, m) , 1.94—2.06 (1H, m), 2.10-2.47 (7H, m) , 2.54 (3H, s), 2.63—2.88 (3 H, m), 3.00-3. 18 (5H, m) , 3.90-4.10 (2H, m) , 4.23-4.3 6 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.35 (16H, m) ·
[0703] 実施例 49(b)
N_{2_(S)_(N_メチル—3， 3—ジフヱニルプロパンアミド）— 2_ (3， 4—ジクロロフヱ ニル）—4— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ブチル }_N—メチルーイソブチルアミド臭化水素酸塩 (ィ匕合物番号 45)の 合成 [0704] [化 166]
Figure imgf000152_0001
[0705] N_{2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 2—メチルァミノ— 4—[スピロ（ベンゾ（c)チ ォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H), 4，—ピペリジン)— 1 ィル]ブチル卜 N—メチ ノレイソブチノレアミド 11. Ogをエタノール 50mLに溶解し、 55°Cにて 48%臭化水素酸 2.45gの水溶液 50mLを加えた。室温まで戻し、 50%エタノール水溶液 lOOmLを 加え結晶を濾取し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色結晶として 8.5g(83%)得た。
[0706] Mp: 172.4-173.8。C (dec. )
[α] 27 = -23.3° (c 0.207, MeOH)
D
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 0. 98 (3H, d, J = 6.
6
0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.00—2.19 (2H, m) , 2 .22-2.34 (2H, m) , 2.37-2.45 (2H, m) , 2.60—2.81 (2H, m ), 2.98-3.43 (11H, m)， 3.47—3.57 (2H, m)， 3.64—3.76 (1 H, m), 4.10 (1H, d, J = 17 Hz), 4.17-4.28 (1H， m)， 4. 36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.71 (1H， d, J = 17 Hz), 7.06- 7.18 (3H， m)， 7.22-7.32 (9H, m)， 7.36—7.43 (5H, m) , 9 .55 (1H， br).
[0707] 実施例 50 (a)
1_{1_(2, 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ 二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1，ーィノレ]ブタン一 2—ィル }_3—べンズヒドリル一 1-メチルゥレアの合成 [0708] [化 167]
Figure imgf000153_0001
[0709] 実施例 48 (a)と同様に、実施例 27 (e)で合成した N— { 2— (S)—（3, 4—ジクロ口フエ 二ル）一 2—メチルァミノ一 4— [3—ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1， 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ブチル }_2， 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド 26 4mgを用い、 355mg(98.4%)の標題化合物を得た。
[0710] MS (FAB) m/z 780 ((M + H)+)
'H-NMR (270MHZ, CDC13) δ ppm ： 1. 55—1. 80 (2H, m) , 1. 9 3-2.27 (7H, m), 2.41-2.57 (1H， m)， 2.68-2.85 (2H, m)， 2.89 (3H， s)， 3.12 (3H， s) , 3.61 (2H, s) , 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.24 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.10-7.43 (16H, m) .
[0711] 実施例 50(b)
1_{1_(2, 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ 二ル)一 4— [3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H-スピロ（イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン)一 1，一ィル]ブタン一 2-ィル卜 3-ベンズヒドリル一 1ーメチルゥレア硫酸塩 (ィ匕合物番号 4 6)の合成 [0712] [化 168]
Figure imgf000154_0001
[0713] 1-{1-(2, 2, 2—トリフルォロ一 N—メチルァセトアミド）一 2— (S)— (3， 4—ジクロロフ ェニル）一 4— [3_ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—スピロ（イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン） _1 '—ィノレ]ブタン— 2—ィル }_3_ベンズヒドリル— 1—メチルゥレア 8.2gをエタノール 3 OmLに溶解し、内温 30°Cにて濃硫酸 1.07gのエタノール 10mL溶液を加えた。室 温まで戻し、エタノール:イソプロピルエーテル（5： 2)混合溶液 30mLを加え結晶を 濾取し、乾燥させ、標題化合物を白色結晶として 8.12g(88.0%)得た。
[0714] Mp:185.9-186.0°C(dec. )
[ひ] 28 = -5.9° (c 0.209, MeOH)
D
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.96 (2H, d, J = 14
6
Hz), 2.24-2.38 (2H, m) , 2.41—2.56 (2H, m) , 2.73 (3H, s), 2.85-2.98 (1H, m) , 3.03—3.16 (4H, m) , 3.27—3.53 (
4H, m), 3.63 (2H, s) , 4.09—4.22 (1H, m) , 4.38 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.37 (16
H, m), 7.56 (1H, d, J = 2 .0 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 8.
5 Hz), 8.27 (1H, s) , 9.18 (2H, br) .
[0715] 実施例 51(a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸フエニルの合成 [0716] [化 169]
Figure imgf000155_0001
[0717] 実施例 29(&)で合成した^^_[2_(3)_(3, 4—ジクロロフヱ二ル)— 2—メチルァミノ— 4_ペンテン— 1'—ィル ]_3， 3, 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド 400mgを 酢酸ェチル 4mLに溶解し、室温にて飽和重層水 4mL及びクロ口ギ酸フヱニル 0.26 mLを加え、同温で 2時間撹拌した後、クロ口ギ酸フヱニル 0.26mLを加えさらに 2時 間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2:1)で精製し、 498mg(94.8%)の標題 化合物を得た。
[0718] MS (FAB) m/z 503 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 2.73 (1H, dd, J = 6.5,
13.5 Hz), 2.87 (3H, s) , 2.92—3.06 (1H, m) , 3.12—3.36 ( 2H, m), 3.18 (3H, s) , 3.98—4.17 (1H, m) , 4.44—4.62 (1 H, m), 5.04 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.08 (1H, d, J = 10 .5 Hz), 5.75-5.89 (1H, m) , 6.90—7.07 (2H, m) , 7. 11 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.13—7.19 (1H, m) , 7.25-7.38 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0719] 実施例 51(b)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _5—ヒドロキシ—ペンタン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸フエニルの合成 [0720] [化 170]
Figure imgf000156_0001
[0721] アルゴン雰囲気下、 [1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2_(S) _(3， 4—ジクロロフヱニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸フエニル 410 mgを脱水テトラヒドロフラン 4mLに溶解し、氷冷下 1.06Mボランテトラヒドロフラン錯 体テトラヒドロフラン溶液 0.80mLをカ卩ぇ 1時間撹拌した。水（0.3mL)、 3N水酸化 ナトリウム水溶液（0.9mL)及び 30%過酸化水溶液（0.9mL)を加え室温にて 1時 間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =1:2)で精製し、 311mg(70.0%)の標題 化合物を得た。
[0722] MS (FAB) m/z 521 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.05—1.21 (1H, m) , 1.64
—1.78 (1H, m), 1.85—1.97 (2H, m) , 2. 17—2.30 (1H, m) , 2.97 (3H, s), 3.20-3.41 (2H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.48—3. 59 (1H, m), 3.60—3.69 (1H, m) , 4.23—4.57 (2H, m) , 6.8 8-7.04 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.13—7 .20 (1H, m), 7.25-7.38 (3H, m) , 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0723] 実施例 51(c)
[1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _5_ォキソ—ペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン酸フエニルの合成 [0724] [化 171]
Figure imgf000157_0001
[0725] アルゴン雰囲気下、 [1_ (3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド） _2_ (S) — (3, 4—ジクロロフエ二ル）一 5—ヒドロキシ一ペンタン一 2-ィル]メチルカルバミン酸フエ ニル lOOmgを脱水ジメチルスルホキシド 1. OmLに溶解し、室温にてトリェチルアミ ン 0. 16mL及びピリジンサルファートリオキシドコンプレックス 94mgを加えた後、室 温にて 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して 115 mgの標題化合物を得た。
[0726] MS (FAB) m/z 519 ( (M + H) +)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 07-2. 23 (2H, m)， 2. 28
3
-2. 40 (1H, m) , 2. 78-2. 90 (1H， m)， 2. 96 (3H， s)， 3. 18—3 . 39 (2H, m)， 3. 29 (3H， s) , 4. 20—4. 53 (2H, m) , 6. 81—7. 0 5 (2H, m)， 7. 11 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 5 Hz) , 7. 17 (1H, t , J = 7. 5 Hz) , 7. 24-7. 37 (3H， m) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 5 Hz) , 9. 65 (1H, s) .
[0727] 実施例 51 (d)
{ 1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1，一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニルの合成 [0728] [化 172]
Figure imgf000158_0001
[0729] {[1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフ ェニル）_5_ォキソ—ペンタン 2 ィル]メチルカルバミン酸フエニル 115mgをメタノー ル ImLに溶解し、氷冷下シァノ水素化ホウ素ナトリウム 14mg、スピロ（ベンゾ（c)チ オフヱンー（2S) -オキサイド- 1 (3H) , 4 ' -ピペリジン） /(S)- ( + ) -マンデル酸塩 7 9mg、次いで、酢酸 19 zLをカロえ、室温に戻し 30分撹拌した。反応液を飽和重層水 中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =10:1)で精製し、 97mg(69.7%, 2工程） の標題化合物を得た。
[0730] MS (FAB) m/z 724 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0.97—1.17 (1H， m)， 1.51
3
—1.77 (2H, m), 1.82—2.09 (3H， m)， 2.25-2.49 (6H， m)， 2.80-2.98 (2H, m)， 3.02 (3H, s) , 3.17-3.47 (2H, m)， 3. 28 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.18-4.38 (2H, m), 4.43-4.55 (1H, m) , 6.87—7.06 (1H, m) , 7.08—7.19 ( 2H, m), 7.25-7.43 (9H, m) ·
[0731] 実施例 51(e)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル塩酸塩（化合物番号 591 )の合成 [0732] [化 173]
Figure imgf000159_0001
[0733] {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ ニル）—5— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン )_1 'ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル 97mgを酢酸ェチルに 溶解し、 4N塩酸 1, 4 ジォキサン 0. lmLをカ卩えた後、溶媒を減圧濃縮した。得ら れた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、 70mg(68.6%)の標題化合物を白色 粉末として得た。
[0734] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.15—1.43 (1H, m) ,
6
1.75-1.93 (1H, m), 1.95—2.20 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.34-2.48 (1H, m) , 2.73—3.19 (8H, m) , 3.2 7 (3H, s), 3.47-3.57 (1H, m) , 3.59—3.88 (3H, m) , 4.08 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.13—4.42 (2H, m) , 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.40-6.67 (1H， m)， 6.93—7.10 (1H， m)， 7.11-7.22 (1H, m)， 7.25-7.46 (7H, m) , 7.52-7.69 (2H, m)， 10.70 (1H， br).
[0735] 実施例 52 (a)
[1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 4—クロロフヱニルの合成 [0736] [化 174]
Figure imgf000160_0001
[0737] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ 二ル）— 2—メチルァミノ— 4—ペンテン ィル]—3, 3， 3—トリフルォロ— N—メチルプ 口パンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 4—クロ口フエニル 0.29mLを用レ、、 303mg(> 100%)の標題化合物を得た。
[0738] MS (FAB) m/z 537 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 2.74 (1H, dd, J = 6.0,
13.5 Hz), 2.85 (3H, s) , 2.92—3.33 (3H, m) , 3.15 (3H, s ), 3.84-4.06 (1H, m) , 4.50—4.73 (1H, m) , 4.98—5.12 (2 H, m), 5.71-5.88 (1H, m) , 6.87—7.06 (2H, m) , 7.10 (1H , dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.21—7.32 (2H, m) , 7.34 (1H, d , J = 2.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0739] 実施例 52(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 'ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4—クロロフヱニルの合成
[0740] [化 175]
Figure imgf000161_0001
[0741] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）_2_
(S)_(3， 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 4—クロロフ ェニノレ 296mgを用レヽ、 [1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S )_(3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—ヒドロキシ—ペンタン _2_ィル]メチルカルバミン酸 4 —クロ口フエニル 180mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1— (3， 3, 3—トリ フルオロー N—メチルプロパンアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5—ヒドロキ シーペンタン 2 ィル]メチルカルバミン酸 4—クロ口フエニル 174mgを用レ、て、 [1— (3 , 3, 3—トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)一 5_ォキソ—ペンタン 2 ィル]メチルカルバミン酸 4_クロ口フエニル 167mgを得た。 次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォ口— N_メチルプロパンアミ ド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _5_ォキソ—ペンタン- 2_ィル]メチルカルバミ ン酸 4_クロ口フエニル 167mgを用いて、 136mg(36.3%、 4工程）の標題化合物を 白色粉末として得た。
[0742] MS (FAB) m/z 760 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 00—1. 17 (1H, m) , 1. 52
3
—1.71 (2H, m), 1.82—2.08 (3H， m)， 2.25-2.47 (6H， m)， 2.82-3.09 (2H, m)， 2.98 (3H, s) , 3.17—3.43 (2H, m)， 3.
25 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.20-4.52 (3H, m)， 6.83-7.02 (1H， br) , 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz)
, 7.20-7.36 (8H， m)， 7.40 (1H， d, J = 8.5 Hz).
[0743] 実施例 52(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_クロ口フエニル塩酸塩（ィ匕合物 番号 633)の合成
[0744] [化 176]
Figure imgf000162_0001
[0745] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド — 1 (3H) , 4，—ピペリジン）—1，一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4—クロ口 フエニル 136mgを用いて、 80mg(56.2%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0746] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.21—1.47 (1H, m) ,
6
1.76—1.91 (1H, m), 1.94—2.19 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.35—2.48 (1H, m) , 2.77—3.18 (8H, m) , 3.2 5 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m) , 3.59—3.87 (3H, m) , 4.04- 4.53 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.51—6.73 (1 H, m), 7.03-7. 17 (1H, m) , 7.29—7.46 (7H, m) , 7.55—7.6 7 (2H, m)， 10.73 (1H， br) .
[0747] 実施例 53 (a)
[1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3_フルオロフヱニルの合成 [0748] [化 177]
Figure imgf000163_0001
[0749] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2— (メチルァミノ）— 4—ペンテン 1 ィル]—3, 3, 3—トリフルオロー N メチル プロノ ンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 3—フルオロフェニル 873mgを用い、 256mg( 94.1%)の標題化合物を得た。
[0750] MS (FAB) m/z 521 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 75 (1H， dd, J = 6. 0，
3
13.5 Hz), 2.85 (3H， s) , 2.92-3.05 (1H， m) , 3.09—3.32 ( 2H, m), 3.16 (3H, s) , 3.90—4.07 (1H， m)， 4.52-4.72 (1 H, m), 5.05 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 10 .0 Hz), 5.72-5.89 (1H, m) , 6.68—6.95 (3H， m) , 7. 11 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.22-7.31 (1H, m)， 7.35 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0751] 実施例 53(b)
{1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1，一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 3 フルオロフ工ニルの合成 [0752] [化 178]
Figure imgf000164_0001
[0753] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）_2_
(S)_(3， 4—ジクロ口フエニル）（4—ペンテン— 2—ィル）]メチルカルバミン酸 3_フルォ 口フエ二ノレ 236mgを用レ、、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）一 2 — (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一2—ィノレ]メチルカルバミン 酸 3_フルオロフヱニル llOmgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ヒ ドロキシーペンタン一 2_ィル]メチルカルバミン酸 3_フルオロフェニル 105mgを用レヽ て、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロ フエ二ル）一 5—ォキソ一ペンタン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3—フルオロフェニル 11 7mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチル プロパンアミド）一2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル)一5—ォキソ一ペンタン一 2—ィル]メ チルカルバミン酸 3—フルオロフェニル 114mgを用いて、 102mg(36.6%、 4工程） の標題化合物を白色粉末として得た。
[0754] MS (FAB) m/z 742 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0. 97—1. 18 (1H, m) , 1. 53
3
—2.09 (5H, m), 2.25-2.48 (6H， m)， 2.80—3.09 (2H, m)， 2.99 (3H， s), 3.14-3.44 (2H, m) , 3.26 (3H, s)， 3.99 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 4.20-4.57 (3H, m) , 6.66—6.92 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.20-7.37 (7H, m ), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0755] 実施例 53(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 3_フルオロフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 634)の合成
[0756] [化 179]
Figure imgf000165_0001
[0757] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド) _2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド -1 (3H)， 4' '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 3_フル オロフヱ二ノレ 102mgを用レ、て、 84mg(78.7%)の標題化合物を白色粉末として 得た。
[0758] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.21—1.44 (1H， m) ,
6
1.76-1.91 (1H, m)， 1.93—2.20 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.34-2.47 (1H, m)， 2.78—3.18 (8H, m) , 3.2 5 (3H, s), 3.47-3.89 (4H， m)， 4.03—4.50 (3H， m)， 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.38—6.64 (1H, m) , 6.86—7. 11 (2 H, m), 7.28-7.47 (6H, m) , 7.53—7.69 (2H, m) , 10.72 (1 H, br) .
[0759] 実施例 54 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ）一 4_ペンテン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2—メトキシフエエルの合成 [0760] [化 180]
Figure imgf000166_0001
[0761] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 29 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2—メチルァミノ— 4—ペンテン 1 '一ィル]—3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプ 口パンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 2—メトキシフエニル 933mgを用レ、、 264mg(94 .8%)の標題化合物を得た。
[0762] MS (FAB) m/z 533 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 68 (1H， dd, J = 7. 0,
3
13.5 Hz), 2.90 (1H， dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 2.97 (3H, s ), 3.18—3.39 (2H, m)， 3.25 (3H， s)， 3.78 (3H， s) , 4.24 -4.47 (2H, m), 4.98 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.03 (1H, d , J = 10.0 Hz), 5.72-5.86 (1H， m) , 6.82—6.99 (3H， m)， 7.07-7.17 (2H, m)， 7.35 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
[0763] 実施例 54(b)
{1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 2—メトキシフエニルの合成 [0764] [化 181]
Figure imgf000167_0001
[0765] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）_2_
(S)_(3， 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 2—メトキシ フエニル 258mgを用い [1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S )_(3， 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—ヒドロキシ—ペンタン _2_ィル]メチルカルバミン酸 2 ーメトキシフヱニル 178mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1— (3， 3， 3—ト リフルォロ _N_メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ二ル）— 5—ヒドロキ シーペンタン 2 ィル]メチルカルバミン酸 2—メトキシフエ二ル 170mgを用レ、て、 [1 — (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）— 5 ォキソ—ペンタン 2—ィル]メチルカルバミン酸 2—メトキシフエ二ル 193mgを 得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1-(3, 3, 3-トリフルオロー N メチルプロパ ンアミド） -2- (S) (3, 4—ジクロロフエニル)—5—ォキソ—ペンタン- 2—ィル]メチルカ ノレバミン酸 2—メトキシフエ二ル 193mgを用いて、 179mg(51.6%、 4工程）の標題 化合物を白色粉末として得た。
[0766] MS (FAB) m/z 754 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0.89—1. 12 (1H, m) , 1.58
3
(1H, dd, J = 1.5, 15.0 Hz), 1.64—1.80 (1H， m)， 1.82—2 .02 (3H， m)， 2.24-2.49 (6H, m)， 2.82-2.98 (2H, m) , 3. 08 (3H, s), 3.31 (3H, s)， 3. 18—3.49 (2H, m)， 3.76 (3H， s)， 3.98 (1H， d, J = 16.5 Hz), 4.07-4.22 (1H， m)， 4.3 1 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.53—4.78 (1H, m) , 6.81—6.92 ( 2H, m), 7.07-7. 16 (2H, m) , 7.25-7.40 (7H, m) . [0767] 実施例 54(c)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 2—メトキシフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 636)の合成
[0768] [化 182]
Figure imgf000168_0001
[0769] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド） _2_
(S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド — 1 (3H)， 4 '—ピペリジン）—1，—ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 2_メトキ シフヱニル 179mgを用いて、 114mg(60.8%)の標題化合物を白色粉末として得 た。
[0770] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1. 13—1. 44 (1H， m) ,
6
1.78-2.16 (4H, m)， 2.24 (1H, d, J = 14.0 Hz)， 2.34-2. 48 (1H, m)， 2.80—3.18 (8H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.45—3.55 (1H, m), 3.57 (3H, s) , 3.60—3.92 (3H， m)， 3.97—4.17 ( 2H, m), 4.31-4.49 (1H， m) , 4.68 (1H， d, J = 17.0 Hz), 6.79-7.09 (3H， m)， 7.11-7.20 (1H, m) , 7.29-7.46 (5H, m), 7.52—7.66 (2H, m) , 10.55 (1H, br) .
[0771] 実施例 55 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） 4_ペンテン 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3—メトキシフエエルの合成 [0772] [化 183]
Figure imgf000169_0001
[0773] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N_[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2—メチルァミノ— 4—ペンテン 1 '一ィル]—3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプ 口パンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 3—メトキシフエニル 933mgを用レ、、 263mg(94 .5%)の標題化合物を得た。
[0774] MS (FAB) m/z 533 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 66-2. 79 (1H， m)， 2. 89
3
(3H, s), 2.92-3.05 (1H， m)， 3. 10—3.37 (2H, m)， 3.18 ( 3H, s)， 3.75 (3H， s)， 3.96—4.19 (1H, m) , 4.40—4.69 (1H , m), 5.04 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.08 (1H, d, J = 10. 5 Hz), 5.72-5.88 (1H， m) , 6.45—6.67 (2H, m)， 6.71 (1H , d, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7. 15 -7.25 (1H, m), 7.33—7.39 (1H， m)， 7.41 (1H， d, J = 8. 5 Hz).
[0775] 実施例 55(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 3—メトキシフエニルの合成 [0776] [化 184]
Figure imgf000170_0001
[0777] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド） _2_
(S)_(3, 4—ジクロ口フエニル）（4—ペンテン 2—ィル）]メチルカルバミン酸 3—メトキ シフエ二ノレ 256mgを用い、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）一 2 — (S)— (3, 4—ジクロロフエニル） 5—ヒドロキシ一ペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン 酸 3—メトキシフエニル 167mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3, 3, 3 —トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ヒド 口キシーペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン酸 3—メトキシフエニル 160mgを用いて、 [ 1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）— 5_ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカルバミン酸 3_メトキシフエニル 135mgを 得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3， 3， 3_トリフルオロー N—メチルプロパ ンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカ ノレバミン酸 3—メトキシフヱニル 135mgを用いて、 84mg(24.3%、 4工程）の標題化 合物を白色粉末として得た。
[0778] MS (FAB) m/z 754 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 0.94—1.14 (1H, m) , 1.58
(1H, dd, J = 2.0, 15.0 Hz), 1.63—1.76 (1H, m) , 1.83—2 .06 (3H, m), 2.23—2.47 (6H, m) , 2.82—2.97 (2H, m) , 3. 02 (3H, s), 3.15-3.46 (2H, m) , 3.27 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.20—4.37 (2H, m) , 4.4 0-4.63 (1H, m), 6.46—6.62 (1H, m) , 6.67—6.74 (1H, m) ,
7. 11 (1H, dd, J = 2· 0, 8.5 Hz), 7.14—7.23 (1H, m) , 7 .25-7.38 (6H, m) , 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0779] 実施例 55(c)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル）—5— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 3—メトキシフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 637)の合成
[0780] [化 185]
Figure imgf000171_0001
[0781] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド) _2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド — 1 (3H)， 4 '—ピペリジン）—1，—ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 3_メトキ シフヱ二ノレ 84mgを用レ、て、 70mg(79.7%)の標題化合物を白色粉末として得た
[0782] Ή-NMR (400MHz, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.17—1.43 (1H， m) ,
1.77-2.19 (4H, m)， 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.32-2. 47 (1H, m)， 2.78—3.18 (8H, m) , 3.25 (3H, s) , 3.46—3.88 (7H, m), 4.02-4.45 (3H, m) , 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz ), 6.12-6.33 (1H， m)， 6.51-6.82 (2H, m)， 7.13-7.26 (1 H, m), 7.38-7.46 (5H, m) , 7.53—7.73 (2H, m) , 10.61 (1 H, br) .
[0783] 実施例 56 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） 4—ペンテン 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2 フルオロフェニルの合成 [0784] [化 186]
Figure imgf000172_0001
[0785] 実施 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ二 ノレ）_2—(メチルァミノ）— 4_ペンテン— 1，—ィル ]_3， 3, 3_トリフルオロー N—メチルプ 口パンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 2—フルオロフェニル 873mgを用レ、、 286mg(> 100%)の標題化合物を得た。
[0786] MS (FAB) m/z 521 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 72 (1H， dd, J = 6. 5,
3
13.5 Hz), 2.87-3.04 (1H, m) , 2.93 (3H, s) , 3.10—3.40 ( 2H, m), 3.22 (3H, s) , 4. 16—4.50 (2H, m)， 5.00 (1H， dd , J = 1.5, 17.0 Hz), 5.05 (1H， dd, J = 1.5， 10.5 Hz), 5.69-5.84 (1H, m)， 7.01—7.19 (5H, m) , 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0787] 実施例 56(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1，一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 2—フルオロフ工ニルの合成
[0788] [化 187]
Figure imgf000173_0001
[0789] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 2_フルォ 口フエ二ノレ 278mgを用レ、、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）一 2 — (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一2—ィノレ]メチルカルバミン 酸 2_フルオロフヱニル 130mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ヒ ドロキシ—ペンタン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2_フルオロフェニル 123mgを用レヽ て、 [1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3， 4—ジクロ口 フエ二ル）一 5—ォキソ一ペンタン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2—フルオロフェニル 12 2mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N_メチル プロパンアミド）一2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル)一5—ォキソ一ペンタン一 2—ィル]メ チルカルバミン酸 2—フルオロフェニル 122mgを用いて、 101mg(26.1%、 4工程） の標題化合物を白色粉末として得た。
[0790] MS (FAB) m/z 742 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 0.92—1.11 (1H, m) , 1.52
3
—1.77 (2H, m), 1.82—2.06 (3H, m) , 2.24—2.49 (6H, m) , 2.82—2.97 (2H, m) , 3.05 (3H, s) , 3.17—3.48 (2H, m) , 3. 31 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.08-4.25 (1H, m)， 4.31 (1H， d, J = 16.5 Hz), 4.52-4.70 (1H， m)， 7.0 1-7.20 (4H, m), 7.25-7.36 (6H， m)， 7.39 (1H， d, J = 8 .5 Hz). [0791] 実施例 56(c)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 2_フルオロフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 638)の合成
[0792] [化 188]
Figure imgf000174_0001
[0793] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド -1 (3H)， 4' '—ピペリジン）_1，—ィルー]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 2—フ ルオロフヱニル lOlmgを用レ、て、 73mg(68.9%)の標題化合物を白色粉末とし て得た。
[0794] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.16—1.40 (1H, m) ,
1.78—1.92 (1H, m), 1.96—2.19 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.33—2.47 (1H, m) , 2.78—3.19 (8H, m) , 3.3 2 (3H, s), 3.46-3.91 (4H, m) , 4.02—4.40 (3H, m) , 4.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.07-7.45 (9H, m) , 7.53-7.67 (2 H, m), 10.58 (1H, br) .
[0795] 実施例 57 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 4_フルオロフヱニルの合成 [0796] [化 189]
Figure imgf000175_0001
[0797] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 29 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2— (メチルァミノ）— 4—ペンテン一 1 ィル]—3, 3, 3—トリフルオロー N—メチル プロノ ンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 4—フルオロフェニル 873mgを用い、 271mg( 99.6%)の標題化合物を得た。
[0798] MS (FAB) m/z 521 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 74 (1H, dd, J = 6. 5,
3
13.5 Hz), 2.85 (3H, s) , 2.93—3.05 (1H, m) , 3.09—3.33 ( 2H, m), 3.16 (3H, s) , 3.88—4.08 (1H, m) , 4.49—4.70 (1 H, m), 5.04 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 10 .5 Hz), 5.72-5.87 (1H, m) , 6.90—7.06 (4H, m) , 7. 11 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.34 (1H， d, J = 2.5 Hz), 7. 42 (1H, d， J = 8.5 Hz).
[0799] 実施例 57(b)
{1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル）—5— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン ) _1 'ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_フルオロフヱニルの合成 [0800] [化 190]
Figure imgf000176_0001
[0801] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド） _2_
(S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン一 2—ィル]メチルカルバミン酸 4_フルォ 口フエ二ノレ 238mgを用い、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）一 2 — (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン 酸 4一フルオロフ工ニル 9 lmgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3, 3, 3 —トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ヒド 口キシ—ペンタン— 2—イノレ]メチルカルバミン酸 4_フルオロフェニル 85mgを用いて、 [ 1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）一5—ォキソ一ペンタン一2—ィノレ]メチルカルバミン酸 4—フルオロフェニル 96mgを 得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3， 3， 3_トリフルオロー N—メチルプロパ ンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカ ノレノ ミン酸 4—フノレ才ロフエ二ノレ 96mgを用レヽて、 58mg(16.6%、 4工程）の標題ィ匕 合物を白色粉末として得た。
[0802] MS (FAB) m/z 742 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 0.98—1.18 (1H, m) , 1.52
—1.76 (2H, m), 1.83—2.08 (3H, m) , 2.26—2.48 (6H, m) , 2.82—3.11 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.16—3.47 (2H, m) , 3. 26 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.23-4.56 (3H, m), 6.90-7.03 (3H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz) , 7.25-7.36 (6H, m) , 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0803] 実施例 57(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_フルオロフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 639)の合成
[0804] [化 191]
Figure imgf000177_0001
[0805] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド _1(3H)， 4，—ピペリジン）— 1，_ィル]ペン
タン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 4—フルオロフェニル 58mgを用いて、 41mg(67. 5%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0806] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.18—1.42 (1H, m) ,
6
1.76—1.90 (1H, m), 1.95—2.17 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.31—2.46 (1H, m) , 2.79—3.18 (8H, m) , 3.2 6 (3H, s), 3.48-3.88 (4H, m) , 4.03—4.42 (3H, m) , 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.48—6.69 (1H, m) , 7.01—7.22 (3 H, m), 7.26 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.29-7.45 (4H, m) , 7 .53-7.67 (2H, m) , 10.59 (1H, br) .
[0807] 実施例 58 (a)
[1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 4—メトキシフエニルの合成 [0808] [化 192]
Figure imgf000178_0001
[0809] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2— (メチルァミノ）— 4—ペンテン 1 ィル]—3, 3, 3—トリフルオロー N メチル プロノ ンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 4—メトキシフエ二ル 0· 31mLを用い、 190mg (68.2%)の標題化合物を得た。
[0810] MS (FAB) m/z 533 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 72 (1H， dd, J = 6. 5,
3
13.5 Hz), 2.86 (3H， s) , 2.92-3.04 (1H， m) , 3.08—3.36 ( 2H, m), 3.17 (3H, s) , 3.75 (3H， s)， 3.97-4.18 (1H, m) ,
4.40-4.64 (1H， m)， 5.02 (1H， d, J = 17.0 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 5.72-5.89 (1H, m) , 6.69—6.99 (4H， m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.34 (1H， d, J =
2.0 Hz), 7.41 (1H， d, J = 8.5 Hz).
[0811] 実施例 58(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 4ーメトキシフエニルの合成 [0812] [化 193]
Figure imgf000179_0001
[0813] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド） _2_
(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 4_ペンテン 2—ィル]メチルカルバミン酸 4—メトキシ フエニル 190mgを用い、 [1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ノレ）_5—ヒドロキシ一ペンタン 2-ィノレ]メチルカルバミン酸 4—メトキシフエニル 109mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3, 3, 3_ トリフルォ口— N—メチルプロパンアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _5—ヒドロ キシ—ペンタン _2_ィル]メチルカルバミン酸 4—メトキシフエ二ル 106mgを用いて、 [1 — (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）— 5_ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカルバミン酸 4_メトキシフエニル 150mgを 得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3， 3， 3_トリフルオロー N メチルプロパ ンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカ ノレバミン酸 4—メトキシフヱニル 150mgを用いて、 105mg(39.8%、 4工程）の標題 化合物を白色粉末として得た。
[0814] MS (FAB) m/z 754 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 0.96—1.18 (1H, m) , 1.53
—1.79 (2H, m), 1.83—2.08 (3H, m) , 2.24—2.48 (6H, m) , 2.82—3.08 (2H, m) , 3.01 (3H, s) , 3.16—3.46 (2H, m) , 3. 26 (3H, s), 3.75 (3H, s) , 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4 .17-4.37 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m) , 6.74-6.98 (3H, m ), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.25—7.37 (6H, m) , 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz). [0815] 実施例 58(c)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4ーメトキシフヱニル塩酸塩（ィ匕合 物番号 640)の合成
[0816] [化 194]
Figure imgf000180_0001
[0817] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド) _2_
(S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド -1 (3H)， 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_メトキ シフヱニル 105mgを用いて、 62mg(56.4%)の標題化合物を白色粉末として得た
[0818] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.15—1.47 (1H， m) ,
6
1.77-1.92 (1H, m)， 1.94-2.20 (3H, m) , 2.25 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.39-2.48 (1H, m)， 2.78—3.16 (8H, m) , 3.2 6 (3H, s), 3.45-3.55 (1H， m)， 3.61—3.89 (3H， m)， 3.70 (3H, s)， 4.04-4.38 (3H， m)， 4.68 (1H， d, J = 17.0 Hz)， 6.32-6.60 (1H， m)， 6.74—7.08 (3H, m) , 7.28-7.46 (5H, m), 7.51—7.68 (2H, m) , 10.88 (1H, br) .
[0819] 実施例 59 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ）一 4—ペンテン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 4一トリルの合成 [0820] [化 195]
Figure imgf000181_0001
[0821] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ 二ル）— 2—メチルァミノ— 4—ペンテン ィル]—3, 3， 3—トリフルォロ— N—メチルプ ロノヽ。ンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 4—トリノレ 174mgを用レヽ、 260mg(96.3%) (7) 標題化合物を得た。
[0822] MS (FAB) m/z 517 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 29 (3H， s)， 2. 72 (1H，
3
dd, J = 6.5, 13.5 Hz), 2.87 (3H， s) , 2.91—3.04 (1H， m ), 3.08—3.36 (2H, m)， 3. 17 (3H， s)， 3.98-4.22 (1H, m) , 4.38-4.62 (1H, m) , 4.97—5.10 (2H, m) , 5.73—5.88 (1H, m), 6.76-6.98 (2H, m) , 7.04-7.16 (3H, m) , 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0823] 実施例 59(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ) _1，一ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 4 トリルの合成
[0824] [化 196]
Figure imgf000182_0001
[0825] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド） _2_
(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 4_ペンテン 2 ィル]メチルカルバミン酸 4_トリル 2 50mgを用い、 {[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロ口フエ二ノレ）_5—ヒドロキシ]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_トリル 1 60mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルオロー N—メチ ルプロパンアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一2—ィ ノレ]メチルカルバミン酸 4—トリル 154mgを用いて、 [1— (3， 3， 3—トリフルォロ— N—メ チルプロパンアミド）一 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエ二ノレ）一 5—ヒドロキシ一ペンタン一2— ィル]メチルカルバミン酸 4-トリル 185mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [ 1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）—5_ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカルバミン酸 4—トリル 185mgを用いて、 13 lmg(36.9%、 4工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
[0826] MS (FAB) m/z 738 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0.95—1.13 (1H， m)， 1.54
3
—1.76 (2H, m), 1.82—2.06 (3H, m) , 2.22—2.48 (6H, m) , 2.28 (3H, s), 2.80-2.97 (2H, m) , 3.01 (3H, s) , 3. 15—3. 45 (2H, m), 3.27 (3H, s) , 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4 .16-4.37 (2H, m), 4.42—4.61 (1H, br) , 6.73—6.93 (1H, m ), 7.03-7.14 (3H, m) , 7.25—7.36 (6H, m) , 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0827] 実施例 59(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン 一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 4一トリル塩酸塩（ィ匕合物番号 652 )の合成
[0828] [化 197]
Figure imgf000183_0001
[0829] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド -1 (3H)， 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 4_トリル 131mgを用いて、 77mg(56.1%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0830] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.16—1.42 (1H， m) ,
6
1.76—2.30 (5H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.35—2.48 (1H, m) , 2. 77-3.18 (8H, m), 3.26 (3H, s) , 3.46—3.89 (4H, m) , 4.08 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.14—4.36 (2H, m) , 4.68 (1H, d , J = 17.0 Hz), 6.31—6.55 (1H, m) , 6.83—6.99 (1H, m) , 7.02-7.19 (2H, m) , 7.30-7.45 (5H, m) , 7.53-7.67 (2H, m), 10.69 (1H, br) .
[0831] 実施例 60 (a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ）一 4_ペンテン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2, 3—ジクロ口フエニルの合成 [0832] [化 198]
Figure imgf000184_0001
[0833] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 29 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル)— 2—メチルァミノ— 4—ペンテン一 1 '一ィル]—3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプ 口パンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 2, 3—ジクロロフェニル 588mgを用い、 300mg( 100%)の標題化合物を得た。
[0834] MS (FAB) m/z 571 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ ppm ： 2.73 (1H, dd, J = 6.5, 14.0 Hz), 2.88 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J = 7· 5, 14.0 Hz), 3.15—3.46 (2H, m) , 3 .23 (3H, s), 4.03-4.17 (1H, m) , 4.50 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.99-5.12 (2H, m)， 5.74—5.89 (1H, m)， 6.97-7.07 ( 1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7. 14-7.22 (1H , m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0835] 実施例 60(b)
{1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン )_1 'ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 2, 3—ジクロ口フエニルの合成 [0836] [化 199]
Figure imgf000185_0001
[0837] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）_2_
(S)_(3， 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 2, 3—ジク ロロフエ二ノレ 290mgを用レヽ、 [1— (3， 3， 3—トリフルォロ一N—メチルプロパンアミド） -2- (S)— (3， 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一 2—ィノレ]メチルカルバ ミン酸 2， 3—ジクロロフヱニル 130mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1— ( 3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエニル） —5—ヒドロキシ一ペンタン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 2, 3—ジクロロフェニル 123mg を用いて、 [1_(3, 3， 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジ クロ口フエ二ル）一 5—ォキソ一ペンタン一 2-ィル]メチルカルバミン酸 2, 3—ジクロロフエ ニル 126mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ—N —メチルプロパンアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル)一 5—ォキソ一ペンタン一 2— ィノレ]メチノレカノレノくミン酸 2, 3—ジクロ口フエ二ノレ 126mgを用レヽて、 124mg(32.6% 、 4工程)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0838] MS (FAB) m/z 792 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.01—1.20 (1H, m) , 1.53
3
—1.75 (2H, m), 1.82—2.07 (3H, m) , 2.25—2.48 (6H, m) , 2.82—3.07 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.16—3.43 (2H, m) , 3. 32 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.18—4.58 (3H, m)， 6.92-7.04 (1H， m)， 7.08-7.21 (2H, m) , 7.25-7.43 ( 7H, m).
[0839] 実施例 60(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン 一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 2, 3—ジクロロフヱニル塩酸塩（ィ匕 合物番号 653)の合成
[0840] [化 200]
Figure imgf000186_0001
[0841] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド _1(3H)， 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 2， 3—ジ クロロフヱ二ノレ 124mgを用レ、て、 89mg(56.1%)の標題化合物を白色粉末として 得た。
[0842] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.25-1.48 (1H， m) ,
6
1.78-2.32 (5H, m)， 2.40—2.49 (1H, m) , 2.76-3. 17 (8H， m), 3.24-3.55 (4H, m) , 3.62—3.88 (3H, m) , 4.04—4.40 ( 3H, m), 4.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.24—7.45 (7H, m) , 7.47-7.66 (3H, m) , 10.84 (1H, br) .
[0843] 実施例 61(a)
[1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ）一 4_ペンテン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3, 4—ジクロ口フエニルの合成 [0844] [化 201]
Figure imgf000187_0001
[0845] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 29 (a)で合成した N-[2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ 二ル）— 2—(メチルァミノ）— 4_ペンテン _1，—ィル ]_3, 3， 3_トリフルオロー N—メチノレ プロノくンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 3, 4—ジクロロフエニル 588mgを用レ、、 271m g(90.7%)の標題化合物を得た。
[0846] MS (FAB) m/z 571 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 2.70—2.81 (1H, m) , 2.84
(3H, s), 2.92—3.33 (3H, m) , 3. 12 (3H, s), 3.77—3.96 ( 1H, m), 4.60-4.79 (1H, m) , 5.06 (1H, d, J = 17.0 Hz),
5. 10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.69—5.88 (1H, m) , 6.85—7 .00 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.14-7.25
(1H, m), 7.32-7.46 (3H, m) ·
[0847] 実施例 61(b)
{1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H)， 4 '—ピペリジン )_1 'ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 3, 4—ジクロ口フエニルの合成
[0848] [化 202]
Figure imgf000188_0001
[0849] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N—メチルプロパンアミド） _2_
(S)_(3， 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 3, 4—ジク ロロフエ二ノレ 260mgを用レ、、 [1— (3, 3， 3—トリフルォロ一N—メチルプロパンアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一2—ィノレ]メチルカルバミ ン酸 3, 4—ジクロロフヱニル 102mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1_(3 , 3, 3_トリフルォ口一 N—メチルプロパンアミド）一 2_(S)_(3， 4—ジクロ口フエ二ノレ）一 5—ヒドロキシ一ペンタン _2_イノレ]メチルカルバミン酸 3, 4—ジクロロフェニル 96mgを 用いて、 [1_(3， 3， 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジク ロロフエ二ノレ）一 5—ォキソ一ペンタン一2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3， 4—ジクロロフエ二 ル 99mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ—N—メ チルプロパンアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5_ォキソ—ペンタン- 2-ィ ノレ]メチルカルバミン酸 3, 4—ジクロロフェニル 99mgを用いて、 99mg(29.2%、 4ェ 程)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0850] MS (FAB) m/z 792 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.02—1.19 (1H, m) , 1.52
3
-1.75 (2H, m), 1.83—2. 10 (3H, m) , 2.27-2.48 (6H, m) , 2.79—3.07 (2H, m) , 2.98 (3H, s) , 3.14—3.42 (2H, m) , 3. 23 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.22-4.48 (3H, m), 6.82-6.96 (1H, m) , 7.06—7.20 (2H, m) , 7.24-7.45 ( 7H, m).
[0851] 実施例 61(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 3, 4—ジクロロフヱニル塩酸塩（ィ匕 合物番号 654)の合成
[0852] [化 203]
Figure imgf000189_0001
[0853] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド _1(3H)， 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 3， 4—ジ クロロフヱニル 99mgを用レ、て、 62mg(59.9%)の標題化合物を白色粉末として得
[0854] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.27-1.47 (1H, m) ,
6
1.75-1.90 (1H, m), 1.95—2.20 (3H, m) , 2.26 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.39—2.50 (1H, m) , 2.80—3.18 (8H, m) , 3.2 4 (3H, s), 3.46-3.55 (1H, m) , 3.60—3.88 (3H, m) , 3.97— 4.14 (2H, m), 4.40—4.57 (1H, m) , 4.68 (1H, d, J = 17. 0 Hz), 7.07-7.21 (1H, m) , 7.30—7.69 (9H, m) , 10.97 (1 H, br) .
[0855] 実施例 62 (a)
[1— (3， 3， 3—トリフルォロ—N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ 二ノレ） _4_ペンテン— 2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3， 4—ジフルオロフェニルの合成 [0856] [化 204]
Figure imgf000190_0001
[0857] 実施例 51 (a)と同様に、実施例 4 (a)で合成した N-[2_(S)-(3, 4_ジクロロフエ 二ル）— 2—(メチルァミノ）— 4_ペンテン _1，—ィル ]_3, 3， 3_トリフルオロー N—メチノレ プロノ ンアミド 200mg、及びクロ口ぎ酸 3, 4—ジフノレ才ロフエ二ノレ 502mgを用レヽ、 26 7mg(94.9。/。）の標題化合物を得た。
[0858] MS (FAB) m/z 539 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2.68-2.81 (1H， m)， 2.85
3
(3H, s), 2.91-3.34 (3H， m)， 3. 13 (3H， s)， 3.76—3.96 ( 1H, m), 4.60-4.80 (1H， m) , 5.06 (1H， d, J = 17.0 Hz), 5. 10 (1H， d, J = 10.5 Hz), 5.70—5.86 (1H， m)， 6.70—6 .99 (2H, m)， 7.03—7.15 (2H, m)， 7.34 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0859] 実施例 62(b)
{1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン )_1，一ィル]—ペンタン _2—ィル }メチルカルバミン酸 3, 4—ジフルオロフェニルの合 成 [0860] [化 205]
Figure imgf000191_0001
[0861] 実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ _N メチルプロパンアミド） _2_
(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 4_ペンテン 2—ィル]メチルカルバミン酸 3, 4—ジフ ルオロフェニル 255mgを用い、 [1_(3, 3, 3_トリフルォ口— N—メチルプロパンアミド ) -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル） 5—ヒドロキシ一ペンタン一 2-ィル]メチルカルバ ミン酸 3, 4—ジフルオロフ工ニル 119mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1 — (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二 ノレ）_5—ヒドロキシ一ペンタン _2—ィノレ]メチルカルバミン酸 3, 4—ジフルオロフェニル 1 lOmgを用レ、て、 [1_(3, 3, 3_トリフルォロ— N—メチルプロパンアミド）— 2_(S)_(3 , 4—ジクロロフエ二ル）— 5—ォキソ—ペンタン— 2—ィル]メチルカルバミン酸 3， 4—ジフ ルオロフヱニル 113mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 3, 3_トリフ ルォ口— N—メチルプロパンアミド） -2- (S) _ (3 , 4—ジクロ口フエニル） _5_ォキソ—ぺ ンタン一 2—ィル]メチルカルバミン酸 3， 4—ジフルオロフェニル 113mgを用いて、 128 mg(38.5%、 4工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
[0862] MS (FAB) m/z 760 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 02—1. 17 (1H， m)， 1. 52
3
—1.69 (2H, m), 1.84—2. 10 (3H, m) , 2.27—2.47 (6H, m) , 2.82—3.05 (2H, m) , 2.98 (3H, s) , 3.15—3.43 (2H, m) , 3. 24 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.23-4.46 (3H, m), 6.70-6.96 (2H, m) , 7.03—7.14 (2H, m) , 7.25—7.36 ( 5H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0863] 実施例 62(c) {1— (3, 3, 3—トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4 '—ピペリジン ィル]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸 3, 4—ジフルオロフヱニル塩酸塩（ 655)の合成
[0864] [化 206]
Figure imgf000192_0001
[0865] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(3， 3, 3_トリフルォロ— N_メチルプロパンアミド )_2_
(S) _ (3， 4—ジクロ口フエニル） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド _1(3H)， 4 '—ピペリジン）— 1，_ィル]ペンタン— 2—ィル }メチルカルバミン酸 3， 4—ジ フルオロフヱニル 128mgを用レ、て、 78mg(58.2%)の標題化合物を白色粉末とし て得た。
[0866] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.23—1.47 (1H, m) ,
1.77—1.90 (1H, m), 1.95—2.21 (3H, m) , 2.26 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.39—2.50 (1H, m) , 2.81—3.17 (8H, m) , 3.2 4 (3H, s), 3.45-3.86 (4H, m) , 4.00—4.14 (2H, m) , 4.36— 4.55 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.90—7.02 (1 H, m), 7.27-7.47 (7H, m) , 7.52—7.69 (2H, m) , 10.93 (1 H, br) .
[0867] 実施例 63 (a)
N_[2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル)— 2—(メチルァミノ） _4_ペンテ二ル]— 2, 2, 2 —トリフルォロ— N_メチルァセトアミドの合成 [0868] [化 207]
Figure imgf000193_0001
[0869] 実施例 29 (a)と同様に、実施例 27 (a)で合成した [1一（2, 2, 2_トリフルオロー N —メチルァセトアミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _4_ペンテン一 2_ィル]メチ ルカルバミン酸 tert—ブチル 5· Ogを用レ、て、 3.59g(90.9%)の標題化合物を得た
[0870] MS (FAB) m/z 369 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 22 (3H， s)， 2. 62-2. 74
3
(2H, m), 2.72 (3H, s) , 3.51 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.7 4 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.19—5.28 (2H, m) , 5.73-5.86 ( 1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.43 (1H， d, J
= 8.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 2.0 Hz).
[0871] 実施例 63(b)
[1— (2， 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル
) _4_ペンテン一 2—ィル]メチルカルバミン酸フヱニルの合成
[0872] [化 208]
Figure imgf000193_0002
実施例 51 (a)と同様に、 N-[2-(S)-(3, 4—ジクロロフエ二ル)— 2—(メチルァミノ） — 4—ペンテン ィル]— 2, 2, 2—トリフルォロ—N—メチルァセトアミド 200mg、及び クロ口ギ酸フヱニル 0.29mLを用レ、、 303mg(>100%)の標題化合物を得た。 [0874] MS (FAB) m/z 537 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 75 (1H, dd, J = 6. 5,
3
14.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 7.5, 14.0 Hz), 3.02 (3H, s ), 3.20 (3H, s)， 4. 13-4.28 (1H, m)， 4.46—4.67 (1H, m) , 5.02-5.16 (2H, m)， 5.67—5.80 (1H, m) , 6.93—7.08 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.14-7.20 (1H, m ), 7.27-7.37 (3H， m)， 7.42 (1H， d, J = 8.5 Hz).
[0875] 実施例 63(c)
{1-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル )_5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _(2S)_オキサイド— 1(3H), 4，—ピペリジン）_1 ，—ィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フヱニルの合成
[0876] [化 209]
Figure imgf000194_0001
実施例 51(b)と同様に、 [1-(2, 2, 2-トリフルオロー N—メチルァセトアミド) -2- (S )— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 4—ペンテン一 2—ィル] メチルカルバミン酸フエニル 2 96mgを用い、 [1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4— ジクロロフエ二ル）— 5—ヒドロキシーペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン酸フエニル 180 mgを得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1-(2, 2, 2_トリフルォ口- N—メチノレ ァセトアミド）一2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル)一5—ヒドロキシ一ペンタン一 2—ィル]メ チルカルバミン酸フエニル 174mgを用いて、 [1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N—メチノレ ァセトアミド） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ォキソ一ペンタン _2_ィル]メチ ルカルバミン酸フエニル 167mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(2, 2 , 2—トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3， 4—ジクロロフエ二ノレ）— 5—ォ キソ—ペンタン一 2—ィル]メチルカルバミン酸フエニル 167mgを用いて、 136mg(36. 3%、 4工程)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0878] MS (FAB) m/z 710 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0. 97—1. 14 (1H， m)， 1. 53
3
—1.76 (2H, m), 1.87-2.02 (3H， m)， 2.25-2.48 (6H， m)， 2.80-2.98 (2H, m)， 3.14 (3H, s) , 3.30 (3H, s)， 4.00 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 4.25-4.42 (2H, m) , 4.47—4.61 (1H， m), 6.86-7.03 (1H， m)， 7.10 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz ), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25-7.37 (8H, m) , 7.41 ( 1H, d, J = 8.5 Hz).
[0879] 実施例 63(d)
{1-(2, 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル )_5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)_オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン）— 1 ，一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル塩酸塩（ィヒ合物番号 642)の 合成
[0880] [化 210]
Figure imgf000195_0001
[0881] 実施例 51(e)と同様に、 {1_(2, 2, 2_トリフルォ口- N—メチルァセトアミド) _2_(S ) _ (3, 4—ジクロ口フエニル) _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 (2S)—オキサイド— 1 (3H), 4，—ピペリジン）_1，ーィノレ]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル 1 36mgを用いて、 80mg(56.2%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0882] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 1.22-1.48 (1H， m) ,
6
1.70-1.90 (1H, m)， 1.95-2.22 (3H, m) , 2.26 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.34-2.47 (1H, m)， 2.83—3.20 (8H, m) , 3.2 4 (3H, s), 3.47-3.68 (2H, m) , 4.08 (1H, d, J = 17.0 Hz ), 4.22-4.57 (2H, m) , 4.68 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.44- 6.74 (1H, m), 6.95—7.23 (2H, m) , 7.26-7.47 (7H, m) , 7 .56-7.72 (2H, m) , 10.77 (1H, br) .
[0883] 実施例 64 (a)
[1— (2， 2, 2—トリフルォロ—N_メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル )_5_(4_力ルバモイル _4—フエニルピペリジン _1 '_ィル）ペンタン _2_ィル]メチル 力ルバミン酸フエニルの合成
[0884] [化 211]
Figure imgf000196_0001
[0885] 次いで、実施例 26(h)と同様に、実施例 63(c)で合成した [1-(2, 2, 2_トリフルォ 口— N—メチルァセトアミド） -2- (S)— (3， 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタン— 2_ィル]メチルカルバミン酸フエニル 120mg、及び 4_フエ二ルビペリジン一 4_カルボ キサミド 62mgを用いて、 70mg(67.8。/。）の標題化合物を白色粉末として得た。
[0886] MS (FAB) m/z 693 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0. 95—1. 10 (1H， m)， 1. 50
3
—1.65 (1H, m), 1.85—2. 10 (4H, m) , 2.25—2.58 (8H, m) , 3.12 (3H, s), 3.25 (3H, s) , 4.22—4.58 (2H, m) , 5.25 (2 H, br), 6.91-7.43 (13H, m) ·
[0887] 実施例 64(b)
[1— (2, 2, 2—トリフルォロ— N—メチルァセトアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフェニル )_5_ (4—力ルバモイルー 4_フエニルピペリジン一 1 '一ィル）ペンタン一 2—ィル]メチル 力ルバミン酸フエニル塩酸塩 (化合物番号 578)の合成 [0888] [化 212]
Figure imgf000197_0001
[0889] 実施例 26 (k)と同様に、 [1_(2, 2, 2_トリフルォロ— N_メチルァセトアミド)— 2_(S )— (3， 4—ジクロロフエニル）—5— (4—力ルバモイル— 4—フエニルピペリジン _1，—ィル )ペンタン _2_ィル]メチルカルバミン酸フエニル 136mgを用いて、 80mg(56.2%) の標題化合物を白色粉末として得た。
[0890] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇— d ) δ ppm ： 1.25-1. 37 (1H， m) ,
6
1.60-1.82 (1H, m), 1.95—2.13 (3H, m) , 2.58—3. 13 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 (3H, s) , 3.45—3.58 (1H, m) , 4.0 5-4.57 (3H, m), 6.90—7.50 (11H, m) , 7.58—7.70 (2H, m) , 9.95 (1H, br).
[0891] 実施例 65 (a)
[1_(3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジクロロフェニル ) _4—ペンテン 2 ィル]メチルカルバミン酸 tert ブチルの合成
[0892] [化 213]
Figure imgf000197_0002
[0893] 実施例 26(d)で合成した [1-メチルァミノ- 2—（S)—（3， 4-ジクロロフヱ二ノレ) -4- ペンテン _2—ィノレ]メチルカルバミン酸 tert ブチル 500mgを酢酸ェチル 5mLに溶 解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム 225mg、水 2.5mLを加え、次いで、 3， 4， 5_トリメ トキシベンゾイルク口ライド 309mgを加え、同温にて 30分撹拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n 一へキサン：酢酸ェチル =7:1— 4:1一 2:1— 1:1)で精製し、 715mg (93.8%) の標題化合物を得た。
[0894] MS (FAB) m/z 567 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 22 (9H， s)， 2. 65-2. 80
3
(4H, m), 2.95-3.05 (1H, m) , 3.17 (3H, s)， 3.86 (3H， s ), 3.88 (6H, s)， 4.20-4.48 (2H, m)， 4.97—5.10 (2H, m) ,
5.80-5.94 (1H， m)， 6.60 (2H, s) , 7.10—7.18 (1H, m) , 7 .34-7.44 (2H, m) .
[0895] 実施例 65(b)
N— [2— (S)— (3, 4—ジクロロフヱニル）—2— (メチルァミノ）— 4—ペンテン _1 '—ィル]— 3, 4, 5—トリメトキシ—N—メチルベンズアミドの合成
[0896] [化 214]
Figure imgf000198_0001
[0897] 実施例 29 (a)と同様に、 [1_(3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド) _2_(S )_(3, 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン一 2_ィル]メチルカルバミン酸 tert—ブチル 232mgを用いて、 171mg(89.5%)の標題化合物を得た。
[0898] MS (FAB) m/z 467 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.71 (1H， br) , 2.28 (3H
3
, s)， 2.60 (3H， s)， 2.68-2.82 (2H, m) , 3.68 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.83 (3H， s)， 3.84 (6H, s) , 3.80—3.90 (1H， m), 5.18-5.28 (2H, m)， 5.77-5.90 (1H, m)， 6.37 (2H, s)， 7.40-7.48 (2H, m) , 7.75-7.82 (1H， m) .
[0899] 実施例 65(c) [1— (3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ ) _4—ペンテン 2 ィル]メチルカルバミン酸フエニルの合成
[0900] [化 215]
Figure imgf000199_0001
[0901] 実施例 51 (a)と同様に、 N_[2_(S)_(3， 4—ジクロロフヱニル) _2_メチルァミノ _4 —ペンテン— 1'—ィル ]_3， 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド 171mg、及びク ロロギ酸フヱニル 174mgを用レ、、 170mg(78.2%)の標題化合物を得た。
[0902] MS (FAB) m/z 587 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 2. 80—2.98 (4H， m)， 3.14
3
(3H, s), 3.28-3.40 (1H， m)， 3.77 (6H， s)， 3.86 (3H， s) , 3.95-4.09 (1H， m)， 4.68—4.82 (1H， m)， 5.05—5.17 (2H , m), 5.70-5.88 (1H， m) , 6.61 (2H, s)， 6.87—7.03 (1H, m), 7. 13-7.18 (1H, m) , 7.22—7.33 (4H, m) , 7.43—7.52 ( 2H, m).
[0903] 実施例 65(d)
{1— (3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフェニル )_5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1(3H), 4，ーピペリジン)— 1， ーィノレ]ペンタン 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニルの合成 [0904] [化 216]
Figure imgf000200_0001
[0905] 実施例 51 (b)と同様に、 [1_(3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド) _2_(S )— (3, 4—ジクロ口フエニル） _4_ペンテン一 2_ィル]メチルカルバミン酸フエニル 170 mgを用い、 [1_(3, 4, 5—トリメトキシ一 N—メチルベンズアミド）— 2_(S)_(3, 4—ジク ロロフエ二ノレ）一 5—ヒドロキシーペンタン一 2—ィノレ]メチルカルバミン酸フエニル 77mgを 得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1-(3, 4, 5-トリメトキシー N—メチルベンズ アミド）— 2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 5—ヒドロキシ-ペンタン- 2-ィル]メチル 力ルバミン酸フエニル 77mgを用いて、 [1— (3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズァ ミド） -2- (S) _ (3, 4—ジクロ口フエニル） _5_ォキソ—ペンタン _2_ィル]メチルカルバ ミン酸フエニル 87mgを得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1_(3, 4， 5_トリメト キシ—N_メチルベンズアミド） -2- (S)— (3， 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタ ン _2_ィル]メチルカルバミン酸フエニル 87mgを用いて、 70mg(29. 8%、 4工程） の標題化合物を白色粉末として得た。
[0906] MS (FAB) m/z 808 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 27-1. 30 (1H， m)， 1. 51
3
-1.60 (1H, m), 1.65-1. 82 (1H， m)， 1. 87-2. 12 (2H, m)， 2. 25-2.47 (7H, m) , 2. 80—3.00 (5H, m) , 3. 26 (3H, s) , 3. 81 (6H, s), 3.86 (3H, s) , 3. 98 (1H, d, J = 16. 5 Hz), 4 .07-4. 17 (1H, m), 4. 30 (1H, d, J = 16. 5 Hz), 4. 36-4. 5 8 (1H, m), 6. 64 (2H, s) , 6.85—7. 05 (2H, m) , 7. 13—7. 19 (1H, m), 7. 21-7. 35 (7H, m) , 7.43—7.48 (2H, m) ·
[0907] 実施例 65(e)
{1— (3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド）一 2— (S)— (3, 4—ジクロロフェニル )_5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，ーピペリジン)— 1， 一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル塩酸塩（ィヒ合物番号 589)の合 成
[0908] [化 217]
Figure imgf000201_0001
[0909] 実施例 26 (k)と同様に、 { 1_ (3, 4, 5—トリメトキシ _N_メチルベンズアミド)— 2—（S )_ (3, 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 ( 3H) , 4 '—ピペリジン）_1 '一イノレー]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸フエニル 70 mgを用いて、 50mg (68. 4%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0910] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ ppm ： 1. 80—2. 00 (2H, m) ,
2. 13-2. 27 (2Η, m) , 2. 32-2. 48 (2Η, m) , 2. 58-2. 97 (3Η, m)， 3. 01-3. 20 (4Η， m)， 3. 28—3. 42 (6H, m) , 3. 54-3. 72 ( 4Η, m) , 3. 81 (6Η, s) , 4. 06 (1H， d, J = 17. 0 Hz) , 4. 12 —4. 60 (2H, m) , 4. 65 (1H, d, J = 17. 0 Hz) , 6. 73 (2H, s) , 6. 90-7. 85 (12H, m)， 10. 58 (1H， br) .
[0911] 実施例 66 (a)
1— (3， 4， 5—トリメトキシベンジルォキシ）—2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— (N ーメチルァミノ） _4_ペンテンの合成
[0912] [化 218]
Figure imgf000201_0002
[0913] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム 1. 5gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 50m L懸濁液中に、氷冷下、 2—（S)— (3, 4—ジクロロフエニル)一 2—メチルァミノ— 4—ペン テン一 1一オール 8.5gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 50mL溶液を加え、室温 にて 1時間撹拌した。 3, 4, 5—トリメトキシベンジルクロライド 7.8gの無水 N, N—ジメ チルホルムアミド 30mL溶液を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を氷水 中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5:1 2: 1→酢酸ェチル）で精製し、 11.8g(81.8 %)の標題化合物を得た。
[0914] MS (FAB) m/z 440 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.58 (1H， br) , 2.17 (3H
3
, s)， 2.45-2.62 (2H, m)， 3.59 (1H， d, J = 17.0 Hz), 3.
61 (1H, d, J = 17.0. Hz), 3.83 (6H， s)， 3.84 (3H， s) ,
4.43 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 18.0 Hz),
5.01—5.09 (2H, m), 5.53—5.66 (1H, m) , 6.47 (2H, s) , 7.
26 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz)
, 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0915] 実施例 66(b)
[1— (3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）一2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ノレ)一 4— ペンテン _2—ィル]メチルカルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0916] [化 219]
Figure imgf000202_0001
[0917] 実施例 26 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ)一 2— (S)—（3， 4 —ジクロロフヱ二ル）— 2— (N—メチルァミノ）— 4—ペンテン 11.8gを用レ、て、 9.98g(6 9.2%)の標題化合物を得た。
[0918] MS (FAB) m/z 540 ((M + H)+) Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1. 18 (9H, brs) , 2.78 (1
3
H, dd, J = 7.0, 13.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 7.0, 13.0 Hz), 3.72-3.87 (2H, m) , 3.80 (6H, s) , 3. 83 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.07-5.15 (2H, m)， 5.63-5.76 (1H, m) , 6.3 5 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.32-7.37 ( 2H, m).
[0919] 実施例 66(c)
{1— (3， 4， 5—トリメトキシベンジルォキシ）—2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 5— [ スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _(2S)—ォキシド _1(3H)， 4，—ピペリジン）— 1，_ィル] ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 tert—ブチルの合成
[0920] [化 220]
Figure imgf000203_0001
実施例 51(b)と同様に、 [1_(3, 4， 5—トリメトキシベンジルォキシ)一 2—（S)—（3， 4 —ジクロ口フエ二ノレ）— 4_ペンテン _2_ィル]メチルカルバミン酸 tert—ブチル 2.17gを 用レ、、 [1— (3, 4， 5—トリメトキシベンジルォキシ)—2— (S)— (3， 4—ジクロロフエニル） _5—ヒドロキシーペンタン _2—ィル]メチルカルバミン酸 tert—ブチル 1· 25g(56.0% )を得た。次いで、実施例 51(c)と同様に、 [1-(3, 4, 5-トリメトキシベンジルォキシ） -2- (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）一5—ヒドロキシ一ペンタン一 2-ィル]メチルカルバ ミン酸 tert—ブチル 1· 25gを用いて、 [1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ) _2_ (S)_(3, 4—ジクロロフェニル）_5—ォキソ—ペンタン一 2_ィル]メチルカルバミン酸 ter t一ブチル 1· 0g(78.1%)を得た。次いで、実施例 51(d)と同様に、 [1一（3, 4, 5—ト リメトキシベンジルォキシ）—2— (S)— (3, 4—ジクロロフエニル）—5—ォキソ—ペンタン- 2—ィル]メチルカルバミン酸 tert—ブチル 1· Ogを用いて、 1.62g(>100%)の標題 化合物を得た。 [0922] MS (FAB) m/z 761 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 90 (9H, brs) , 1. 60—1. 7
3
2 (4H, m), 1.92—2.08 (2H, m) , 2.30—2.50 (6H, m) , 2.82 -2.90 (1H, m), 2.95-3.02 (1H， m)， 3. 13 (3H， s)， 3.81 ( 6H, s)， 3.82 (3H， s)， 3.83—3.90 (2H, m) , 4.01 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.33 (1H， d, J = 17.0 Hz), 4.35—4.38 (2H , m), 6.37 (2H, s) , 7. 10 (1H， dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7. 25-7.37 (6H, m) .
[0923] 実施例 66(d)
1— (3， 4， 5—トリメトキシベンジルォキシ）—2— (S)— (3, 4—ジクロロフエ二ル）— 2— (N —メチノレアミノ） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン—（2S)—オキサイド— 1 (3H) , 4， _ ピぺリジン） _1，一ィル]ペンタンの合成
[0924] [化 221]
Figure imgf000204_0001
[0925] 実施例 26(i)と同様に {1-(3, 4, 5_トリメトキシベンジルォキシ) _2-(S)-(3, 4- ジクロロフヱニル）—5— [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一 (2S)—ォキシド— 1 (3H) , 4，— ピぺリジン） _1 '一ィル]ペンタン一 2—ィル }メチルカルバミン酸 tert—ブチル 1.62gを 用い， 1.14g(95.7%)の標記化合物を得た。
[0926] MS (FAB) m/z 661 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.32—1.83 (6H， m)， 1. 90
3
—2.02 (1H, m), 2.19 (3H, s)， 2.27-2.46 (6H， m)， 2.76—2 .98 (2H, m)， 3.59—3.69 (2H, m)， 3.83 (6H, s) , 3.84 (3H , s)， 4.00 (1H， d, J = 17.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.46 (2H, s), 7.24—7.36 (5H, m)， 7.39 (1H， d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0927] 実施例 66(e)
1_{1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン _ (2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン） _1，—ィ ノレ]ペンタン _2_イノレ}_3_シクロへキシル _1—メチルゥレアの合成
[0928] [化 222]
Figure imgf000205_0001
[0929] 実施例 48 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5_トリメトキシべンジルォキシ)_2_(3)_(3， 4 —ジクロロフヱニル） _2_ (N—メチルァミノ） -5- [スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン— (2S)- オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン )— 1，_ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸シ クロへキシル 50 zLを用レ、、 55mg(92.5%)の標題化合物を得た。
[0930] MS (FAB) m/z 786 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 0.78—0.94 (2H, m)， 1.02
3
—1.44 (4H, m), 1.47-1.78 (5H, m) , 1.88—2.12 (3H, m) , 2.15-2.24 (1H, m) , 2.28—2.45 (6H, m) , 2.78—2.86 (1H, m), 2.90—2.98 (4H, m) , 3.42—3.52 (2H, m) , 3.82 (6H, s ), 3.82 (3H, s), 3.94-4.04 (3H, m) , 4.30—4.44 (3H, m) , 4.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.39 (2H, s) , 7. 17 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.27-7.35 (4H, m) , 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0931] 実施例 66(f)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン _ (2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン） _1，—ィ ノレ]ペンタン— 2—ィル }_3—シクロへキシル _1—メチルゥレア塩酸塩（ィ匕合物番号 599 )の合成
[0932] [化 223]
Figure imgf000206_0001
[0933] 実施例 26 (k)と同様に、 1-{1_(3, 4, 5_トリメトキシペンジノレオキシ)一 2—（S)- (3 , 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン _(2S)—ォキシド _1 (3H), 4 '—ピペリジン）— 1'_ィル]ペンタン— 2—ィル }_3_シクロへキシル _1—メチルゥレア 5 5mgを用い、 45mg(78. 1%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0934] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇一 d ) δ ppm ： 0. 98—1. 32 (7H, m) ,
6
1.47-1. 80 (7H, m)， 1. 92-2.02 (1H, m) , 2.08-2.42 (4H， m)， 2. 81-2. 93 (1H， m)， 2. 97 (3H， s) , 3.02—3.40 (5H, m ), 3.60 (3H, s)， 3. 71 (6H， s)， 3. 84 (1H， d， J = 10. 0 H z), 3. 96 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.0 H z), 4. 32-4.42 (2H, m)， 4. 66 (1H， d , J = 17.0 Hz) , 6.0 0-6. 10 (1H, m), 6.45 (2H, s) , 7. 24 (1H, dd, J = 2· 0, 8 . 5 Hz), 7. 30-7. 50 (5H, m) , 7. 53 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 10. 78 (1H, br).
[0935] 実施例 67 (a)
1_{1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，ーィ ノレ]ペンタン一 2-イノレ}_3_ (3—フルオロフェニル） _1-メチルゥレアの合成 [0936] [化 224]
Figure imgf000207_0001
[0937] 実施例 48 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5_トリメトキシベンジルォキシ)一 2— (S)—（3, 4 —ジクロロフヱニル) _2_ (N—メチルァミノ） -5- [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) _ オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸 3—フルオロフヱニル 50 を用レ、、 50mg(82.8%)の標題化合物を得た。
[0938] MS (FAB) m/z 798 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.20—1.42 (2H, m) , 1.52
3
—1.62 (1H, m), 1.88—1.98 (1H, m) , 2.03—2.12 (2H, m) , 2.25-2.44 (6H, m) , 2.71—2.79 (1H, m) , 2.86—2.94 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.78 (6H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.99 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.08—4.17 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.52 (2H, s) , 6.47 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.59 (1H， dt , J = 1.5, 8.0 Hz), 6.92 (1H， dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 6. 99-7.06 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.24- 7.36 (5H, m)， 7.46 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.49—7.51 (1H , m) .
[0939] 実施例 67(b)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，ーィ ノレ]ペンタン一 2—ィル }一 3- (3-フルオロフヱニル) -1ーメチルゥレア塩酸塩（ィ匕合物 番号 615)の合成 [0940] [化 225] 寸O CO L'
O C 〇 1
DO〇
〇
11
O C
Figure imgf000208_0001
[0941] 実施例 26 (k)と同様に、 1-{1-(3, 4, 5_トリメトキシペンジノレオキシ) 2—（S)_ (3 , 4—ジクロ口フエ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H), 4，一ピペリジン）一 1 '一ィル]ペンタン _2—イノレ}— 3— (3—フルオロフェニノレ）一 1 メチル ゥレア 50mgを用レ、、 40mg(76. 5%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0942] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇— d ) δ ppm ： 1.62—1. 87 (2H, m) ,
6
1. 93-2.02 (1H, m)， 2. 17-2.48 (4H, m) , 2. 77-2. 89 (1H， m)， 24 1
), (1H; , d,
), (1H; , d,
), (1H; , d,
), (2H; , s)
7. 61 (2H,
実施例 68 (a)
1_{1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，ーィ ノレ]ペンタン一 2-イノレ}_3_[3 （トリフルォロメチル）フエニル] _1-メチルゥレアの合 成 [0944] [化 226]
Figure imgf000209_0001
実施例 48 (a)と同様に、 1-(3, 4, 5_トリメトキシベンジルォキシ)一 2—（S)- (3, 4- ジクロロフヱニル） _2_ (N—メチルァミノ） _5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) - オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸 3_トリフルォロメチルフヱニル 50 を用レ、、 60mg(93.5%)の標題化合物を得た
[0946] MS (FAB) m/z 848 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1.20-1.42 (2H, m)， 1.52
3
-1.60 (1H, m), 1.88-1.98 (1H， m)， 2.03-2.10 (2H, m)， 2.23-2.44 (7H, m)， 2.70-2.78 (1H, m) , 2.85-2.92 (1H， m)， 3.09 (3H， s)， 3.78 (6H， s) , 3.83 (3H, s) , 3.97—4.03 (2H, m), 4.08-4.17 (1H, m) , 4.32 (1H, d, J = 17.0 Hz ), 4.54 (2H, s)， 6.47 (2H, s)， 6.98—7.02 (1H, m) , 7.12 —7.23 (3H, m), 7.24—7.36 (5H, m) , 7.45 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 7.61 (1H, br).
[0947] 実施例 68(b)
1_{1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H) , 4，—ピペリジン) _1，ーィ ノレ]ペンタン一 2—ィル }一 3_[3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 1ーメチルゥレア塩酸 塩 (化合物番号 616)の合成 [0948] [化 227]
Figure imgf000210_0001
ト'
O L
[0949] 実施例 26 (k)と同様に、 1-{1-(3, 4, 5_トリメトキシペンジノレオキシ) 2—（S)- (3 , 4—ジクロ口フエ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S)—ォキシド _1 (3H), 4 '—ピペリジン） _1 '一ィル]ペンタン _2—イノレ}_3_[3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ ]_1ーメチルゥレア 60mgを用レ、、 53mg(84. 7%)の標題化合物を白色粉末として 得た。
[0950] 'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ ppm ： 1.
6 ト6'3—1. 87 (2H, m) ,
1. 97 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2. 18—2.47 (4O LH, m) , 2. 77—2. 88 (1H, m)， 3.03-3. 25 (7H, m) , 3. 50—3. 58 (6H， m) , 3. 7
0 (6H, s), 3. 93 (1H, d, J = = 10.0 Hz), 4.06 (1H, d, J =
10. 0 Hz), 4.09 (1H， d， J = = 17.0 Hz), 4. 38 (1H， d, J =
12. 0 Hz), 4.43 (1H， d， J = = 12.0 Hz), 4.66 (1H， d, J =
17. 0 Hz), 6.46 (2H, s), 7. 24 (1H, d， J = 7. 5 Hz), 7. 2
8-7. 46 (5H, -7. 58 = 8
.0 Hz), 7. 82 (1H, s), 8. 87 (1H, s)， 10. 60 (1H， br).
実施例 69 (a)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド _1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル] ペンタン 2 イノレ}_3_ (2 フルォロベンジル） _1ーメチルゥレアの合成 [0952] [化 228]
Figure imgf000211_0001
[0953] 実施例 48 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5_トリメトキシベンジルォキシ)一 2— (S)—（3, 4 —ジクロロフヱニル) _2_ (N—メチルァミノ） -5- [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) _ オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸 2 一フルォ口べンジル 50 /iLを用い、 50mg(81.4%)の標題化合物を得た。
[0954] MS (FAB) m/z 812 ((M + H)+)
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ppm ： 1. 30—1. 40 (2H, m)， 1. 52
3
—1.60 (1H, m), 1.88-2. 10 (2H, m)， 2. 14-2.45 (7H, m)， 2. 74-2. 82 (1H, m)， 2. 88—2. 94 (1H, m) , 3.01 (3H, s)， 3. 80 (6H, s), 3.82 (3H, s)， 3. 84—4.04 (3H， m)， 4. 21—4. 39 (5H, m), 5. 13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6. 37 (2H, s)， 6. 93 —7.06 (2H, m), 7.09-7. 24 (3H， m)， 7. 25-7. 38 (6H， m) .
[0955] 実施例 69(b)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル] ペンタン一 2—ィル }一 3- (2-フルォロベンジル) -1-メチルゥレア塩酸塩（ィ匕合物番号 617)の合成
[0956] [化 229]
Figure imgf000211_0002
(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3 , 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド _1(3H), 4 ，—ピペリジン） _1 ' -ィル]ペンタン- 2-イノレ}_3_ (2—フルォロベンジル） _1_メチル ゥレア 50mgを用い、 40mg(76.6%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0958] 'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ ppm ： 1. 59 (1H, br) , 1. 78
6
(1H, br), 1.96 (1H， d, J = 15.0 Hz), 2.10-2.28 (2H, m) , 2.32-2.46 (2H, m)， 2.82-2.92 (1H， m)， 2.98-3.28 (7H , m), 3.44-3.53 (6H， m) , 3.71 (6H， s)， 3.85 (1H， d, J = 10.0 Hz), 3.97 (1H， d, J = 10.0 Hz), 4.10 (1H， d, J = 17.0 Hz), 4.17-4.22 (2H, m)， 4.35 (1H， d， J = 12.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67 (1H, d J = 17.0 Hz), 6.45 (2H, s)， 7.03—7.13 (3H, m)， 7.20-7.55 (8H, m ), 10.79 (1H, br).
[0959] 実施例 70 (a)
1_{1_(3, 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル] ペンタン 2 イノレ}_3_ (3 フルォロベンジル） _1ーメチルゥレアの合成
[0960] [化 230]
Figure imgf000212_0001
[0961] 実施例 48 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5_トリメトキシべンジルォキシ)_2_(3)_(3， 4 —ジクロロフヱニル) _2_ (N—メチルァミノ） -5- [スピロ（ベンゾ（c)チォフェン一（2S) _ オキサイド— 1(3H), 4，ーピペリジン )_1，一ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸 3 フルォ口べンジル 50 /iLを用い、 60mg(97.6%)の標題化合物を得た。
[0962] MS (FAB) m/z 812 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.34—1.43 (2H, m) , 1.57 (1H, dd, J = 2.0, 15.0 Hz), 1. 78 (1H, br) , 1. 90—2.00 ( 1H, m), 2.02-2. 12 (1H, m) , 2. 17-2.46 (7H, m) , 2. 77—2. 84 (1H, m), 2. 90—2. 97 (1H, m) , 3.03 (3H, s) , 3. 80 (6H, s)， 3. 82 (3H， s), 3. 95—4.04 (3H, m) , 4. 23 (1H, dq, J = 5. 5， 15.0 Hz), 4. 33 (1H, d, J = 17. 0 Hz), 4. 37 (1H， d, J = 12.0 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5. 12 (1H, t, J = 5. 5 Hz), 6. 37 (2H, s) , 6. 76—6. 93 (3H， m) , 7. 15 (1H, dd, J = 2.0, 8. 5 Hz), 7. 18—7. 37 (6H， m)， 7. 39 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
[0963] 実施例 70(b)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン（2S)—ォキシド _1(3H)， 4，—ピペリジン）— 1，_ィル] ペンタン一 2—ィル }一 3- (3-フルォロベンジル) -1-メチルゥレア塩酸塩（ィ匕合物番号 618)の合成
[0964] [化 231]
Figure imgf000213_0001
[0965] 実施例 26 (k)と同様に、 1-{1-(3, 4, 5_トリメトキシペンジノレオキシ)一 2—（S)- (3 , 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド _1(3H), 4 ，一ピペリジン） _1 ' -ィル]ペンタン一 2-イノレ}_3_ (3—フルォロベンジル） _1_メチル ゥレア 60mgを用い、 50mg(80. 0%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0966] 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ ppm ： 1. 57 (1H, br) , 1. 77
6
(1H, br), 1. 96 (1H， d, J = 14. 5 Hz), 2. 10—2.46 (4H， m) , 2. 74-2. 87 (1H， m)， 2. 98—3. 20 (7H, m)， 3.45—3.63 (6H , m), 3. 71 (6H, s) , 3. 86 (1H， d, J = 10.0 Hz), 3. 97 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.05-4. 23 (3H, m) , 4. 35 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.45 (2H, s) , 6.93—7.05 (3H, m) , 7.10—7. 18 (1H, m), 7.23-7.48 (6H, m) , 7.51 (1H, d, J = 8.5 H z), 10.51 (1H, br).
[0967] 実施例 71(a)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン（2S)—ォキシド _1(3H)， 4，—ピペリジン）— 1，_ィル] ペンタン _2_イノレ}_3_(4_フルォロベンジル）_1—メチルゥレアの合成
[0968] [化 232]
Figure imgf000214_0001
[0969] 実施例 48 (a)と同様に、 1_(3, 4, 5_トリメトキシべンジルォキシ)_2_(3)_(3， 4 —ジクロロフヱニル） _2_ (N—メチルァミノ） -5- [スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン— (2S)- オキサイド— 1(3H)， 4，—ピペリジン )— 1，_ィル]ペンタン 50mg、及びイソシアン酸 4 —フルォ口べンジル 50 zLを用レ、、 55mg(89.5%)の標題化合物を得た。
[0970] MS (FAB) m/z 812 ((M + H)+)
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm ： 1.32—1.43 (2H, m) , 1.53
-1.60 (1H, m), 1.90-2. 10 (2H, m) , 2. 17—2.45 (7H, m) , 2.75—2.83 (1H, m) , 2.90—2.97 (1H, m) , 3.02 (3H, s) , 3. 80 (6H, s), 3.83 (3H, s) , 3.93—4.04 (3H, m) , 4.11—4.25 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.38 (2H, s) , 5.0 3 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.36 (2H, s), 6.90—6.96 (2H, m) , 6.99-7.04 (2H, m) , 7. 14 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.25-7.36 (5H, m)， 7.38 (1H, d， J = 2.0 Hz).
[0971] 実施例 71(b)
1_{1_(3， 4, 5—トリメトキシベンジルォキシ）_2_(S)_(3, 4—ジクロ口フエ二ル）— 5 —[スピロ（ベンゾ（c)チォフェン（2S)—ォキシド— 1(3H), 4，ーピペリジン)— 1，一ィル] ペンタン 2—ィル } 3- (4-フルォロベンジル) -1-メチルゥレア塩酸塩（ィ匕合物番号 621)の合成
[化 233]
Figure imgf000215_0001
[0973] 実施例 26 (k)と同様に、 1_{1_(3， 4， 5—トリメトキシペンジノレオキシ) _2_(S)_(3 , 4—ジクロロフヱ二ル）— 5—[スピロ（ベンゾ（c)チオフヱン（2S)—ォキシド _1(3H)， 4 ，一ピペリジン） _1 '一ィル]ペンタン _2—イノレ}_3_ (4—フルォロベンジル） _1_メチル ゥレア 55mgを用い、 40mg(69.6%)の標題化合物を白色粉末として得た。
[0974] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm ： 1.52—1.65 (1H, m) ,
6
1.73-1.86 (1H, m), 1.92—2.00 (1H, m) , 2.12—2.28 (2H, m), 2.34-2.47 (2H, m) , 2.83—2.97 (1H, m) , 2.99—3.18 ( 6H, m), 3.45-3.64 (7H, m) , 3.71 (6H, s), 3.85 (1H, d,
J = 10.0 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.06—4.16 (3 H, m), 4.34 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12 .0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.44 (2H, s) , 7.04— 7.13 (3H， m)， 7.17-7.27 (3H, m)， 7.31-7.45 (3H, m) , 7 .46 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.53 (1H， d, J = 8.5 Hz), 10 .91 (1H， br).
[0975] 前記の製造方法により得られた更に別の本発明の化合物又はその塩を表 1に示す
[0976] [表 1]
Figure imgf000216_0001
3 AS-TrimeUioxy Ethoxycarbony [methyl 1
77 3,4,5— Trimethoxyber yl Ethyl 1
3,4,5-Trimefthoxybenzvl Ethoxymethyl 1
,4,5-Trimethoxybenzyl Methan sulphonyl
80 3,4,5-Trimethoxybenzyl Phenylthiomethyl 1 - ,4,5-Trim eth oxybenzy 1 3,4,5-1
82 3 ,4 Trim eth oxybe nzy 1 3'4,5— Ί nm eth oxy phenyl
3 ,4 -Trim eth oxybe nzoy 1 Cyclohexyl 1
84 3 ,4,5-Trirneth H 4
3,4r5-Trimethoxybenzoy[ _Dimethylpropyl 1 1
86 3T4r5-Trimethoxybenzoyl 3,4, a- fHmethoxyphenyl
3t4T5-Tnmethoxybenzoyl 3r4t imet oxybe nzy 1 1
3t4r5-Trimethoxybenzoyl Phenyl c¾ 1
3,4,5-Trimethoxyberizoyl Cyclohexyl c¾ 1
3,4,5-Trimethoxybenzoyl Benzyl 1
3,4,5-Trimethoxybenzoyl H 1
3,4,5 - Trimethoxyber oyl Benzylaminomei iyl 1
3,4,5— Trim ethoxy benzoyl 1-Pipelidy] 1
3,4.5-Trimethoxybe nzoy 1 1-Pyrrolidinyi t
3'4,5—Trim ethoxy benzoyl Phenylaminomethyl c¾ 1
3,4,5-Trimethoxybe nzoyl H c¾ 1
97 3,4,5-Trimethoxybe nzoyl H 1
98 3,4,5-Trimethoxybe nzoyl 3,4,5-1 nmethoxyphenyl c¾ 1
3,4,5— Trtmethoxybenzoyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 1
3,3,3 2,2-Diphenylethyl
101 3,3,3 2,2-Diphenylethyl c¾ 3 4
3,3,3-Trrfluoropropionyl Dip enylmethyl 1 s
<5'3,3 2,2-Diphenylethyl 1
2-Chlorobe»izylaminocar ony! H 4 1
2-Chloro-2-difluoroacetyl 2,2-Diphenylethyl
Thiophene -carbonyl Cyclopentyl 1
107 Pyridin-2-carbonyl Cyclopentyl 1
Figure imgf000217_0001
Phenylacetyl Cyclopentyl
109 Phenoxycarbonyl Cyclopentyl
110 Cyclohexylcarbonyl Cyclopentyl 3 4— 1 111 Benzyl Ethyf
112 Benzyl Ethyl s O
113 Benzyl iso - Propyl s
114 Benzyl Iso-Propyl
115 Benzoyl Cyclopentyl s g
116 4-Methoxybenzoyl Cyclopentyl
117 3,5-Dimethoxybenzoyl Cyclopentyl 1 118 3,5-Bis(trifluromethyl)benzoy[ Cyclopentyl 1 119 3,4,5-Trimethoxybenzyl 2-Indanyl 1 120 3,4,5-Trimethoxybenzyl H
121 3,4,5-Trimethoxybenzyl Ethyl ί 122 3,4,5-Trimethoxybenzyl Methyl ί£
123 3,4,5-Trimethoxybenzyl Ethyl 1 124 3,4,5-Trimethoxybenzyl Ethyl
125 3 ,4,5-Trimeth oxybenzy! Ethyl uta 3 4 1 126 3 ,4,5-Trimeth n-Propyl 1 127 3 r4r5~Trimeth oxybe nzyl 3 4 1 1 128 3 r4'5— Trimeth oxybe nzyl Cycfopropyl 1 129 3T4r5~Tnmethoxybenzyl Cyclohexyi 1 130 3,4,5-Trimethoxybenzyl Phenyl 1 131 3T4r5~Trimethoxyben∑yl Ethyl 1 132 3T4T5~Tnmethoxybenzyl Ethyl 1 133 3r4r5-Tnmethoxybenzyl Ethyl 1 134 r4 "Tnmethoxybenzyl Ethy] 1 135 T4 ~Tnmethoxybenzyl Cyclopentyl -CI 1 136 3r4T5-Tnmethoxybenzyl - Butyl 1 137 3,4,5-Tnmeth xybenzy| Ethyl 1 138 3r4f5~Trimeth xybenzyl Ethy! 一 1 139 3r4t5~Trimethoxybenzyl iso— Propyl t 140 3T4，5，Tnmeth iso-Propy] 1
Figure imgf000218_0001
141 3T4T5~Trimethoxybenzy! iso-Propyi
/7 S9ss0zfc18/〇tzzso∑
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
S90llO/l700Zdf/X3d 81-2
Figure imgf000221_0001
S90llO/l700Zdf/X3d 61-2 241 -Trim ethoxybenzoy 1 2,3,5-TrichIorophenyl
242 ,4 -Trimethoxybenzoyl 2-Chloro-5-methoxy phenyl cm ss
243 ,5-Tr 2-Chloro -methoxy s 244 3r4r5-TrimethQxybenzoyE 2 - Chloro— 3,5— dimethyl Ϊ
245 3r4r5-Trimethoxybenzoyl 2-Chloro-3H:luoro-5-methoxypheny|
246 3t4r5 -Trimethoxy benzoy I 2-Chloro-3 -5-methoxyphenyl
247 3 A5 -Trimethoxy benzoyl 3-(Dimethylamino)phenyl
248 -Trimethoxy b enzoy 2-Chlorophenyl
249 3, 4,5 -Trimethoxy 1 2-Chlorophenyl 3 4 1
250 3,4,5-Trimethoxybenzoyl 2-Chlorophenyl
251 3,4,5-Trimethoxybenzoyl 2-Chlorophenyl Ϊ
252 3,4.5-Trimethoxybenzoyl 2-Chlorophenyl
253 3,4,5-Trimethoxybenzoyl 2-Chlorophenyl
254 3, ,5 "T rim ethoxybenzoy 1 2-Chlorophenyl
255 3, -T rim ethoxybenzoy 1 2-Chlorophenyl
256 Trifluoroacetyl Benzyl
257 Methyl Benzy)
258 Methyl Phenyl
259 Benzyl Benzyl
260 Benzoyl tert-Butyl
261 Acetyl Benzyl
262 4-Cyanobenzyl tert-Butyl
263 4-Cyanobenzyl Benzyl
264 -Bis{trifluromethyl Phenyl
265 -Trimethoxybenzyl 9H-Fluoren-9-y[-methy!
266 -Trimethoxybenzyl 2-Indanyl
267 3,45 Trimethoxybenzyl tert-Butyl 0 0 3 a 7 268 3,4,5-Trimethoxyben yl Ethyl
2G9 3t4t5-Trimethoxybenzyl tert-Butyl
270 ~Trimethoxybenzyl n-Pentyl 0 4 Ϊ
271 3,4,5-Trimeth oxybenzy 1 Benzyl - 272 ,4 -Tr imeth oxybe nzyl Methyl
273 3F4,5-Trimelhoxybenzyl rv-Propyl
Figure imgf000223_0001
307 3'4'5-Tri methoxy b enzoy tert-Butyl -soc¾-
308 3,4,5-Trimethoxybenzoyl Benzyl
309 3,4,5^Trimethoxybenzoy| tert-Butyl s
,4 ^Trimethoxybenzoy| Benzyl s
3,4,5-Trimethoxybenzoyl Cyclopentyl
3,4,5 3-Chlorobenzyl
313 3,4,5-Trimethoxybenzoy] Phenyl
314 3,4,5-Trimethoxybenzoy 1 Phenyl 3 4 1
315 3,4,5-Tri 1 Phenyl
316 Trifluoroacetyl Diphenylmethyl s
Trifluoroacetyl Diphenylmethyl t
Trifluoroacetyl Diphenylmethyl
319 Trifluoroacetyl Diphenylmethyl
Trifluoroacetyl Diphenylmethyl
321 rifluoroacetyi Diphenylmethyl
Trifluoroacetyl 9H-Fluoren-9-yl
Trifluoroacetyl 1-(1-Phenyi)cyclopentyl
324 Trifluoroacetyl Cyclopentyl(pheny[)methyl
Trifluoroacetyl 9H-Xanthen-9 s
326 Trifluoroacetyl Dicyclohexyimethyl s
Trifluoroacetyl Bis(4-chlorophenyl)mefthyl
Trifluoroacetyl Bis(4 xypheny methyl s
Trifluoroacetyl DiphenylmethyJ
330 Trifluoroacetyl Benzyl s
Trifluoroacetyl 2"Chlorobenzyl t
Trifluoroacetyl 2-Methylbenzyl
Trifluoroacetyl 2-Fluorobenzyl
334 Trifluoroacetyl 4-Chlorobenzyl
335 Trifluoroacetyl -Trifluoromethylbenzyl
336 Trifluoroacetyl 3-Chlorophenyl
Trifluoroacetyl Phenoxy
Trifluoroacetyl 2-Phenethyl
339 Propionyl DiphenylmethyJ 1
340 Propionyl t-(1-Phenyl)cyclopentyl
341 Propionyl Diphenylmethyl
342 Rival DipnehyJmethyl
343 Methyl Diphenylmethyl
344 Methyl Diphenylmethyl
345 Methyl DiphenylmethyE
346 Methyl (S)-1-[ndanyl
347 ethan sulphonyl Diphenylmethyl s 348 iso - Butyryl Diphenylmethyl s 349 -Butyryl 1-(1 _Phenyl)cyc penty[ 4 1
350 H Diphenylmethyl
351 H Diphenylmethyl
352 H Diphenylmethyl
353 H Cyclop enylCphenyDmethy]
354 H 1一 (1 -PhenyDcyclopentyl s s 355 H Cyclop I
356 H n - Propyl
357 H 2-Chlorobenzy[ 3
353 H t-Phenethyl(SorR) 3 4 ί
359 H l-Phenethyl(SorR)
360 Ethoxycarb ony Imethyl Diphenylmethyl ί
361 Diphenylmethylcarbamoyl Diphenylmethyl
362 Difluoroacetyl 1-Phenylcyclopentyl 4
363 Chloroacetyl Diphenylmethyl
364 Carbamoyl Diphenylmethyl ϊ
365 Carbamoyl Diphenylmethyl
366 Benzyl Phenyl
367 Acetyl Diphenylmethyl
363 Acetyl Diphenylmethyl
369 Acetyl Diphenylmethyl
370 Acetyl Diphenylmethyl
371 Acetyl Dipnehylamino
372 Acetyl 2-Chlorobenzyl
//:/ O S9ss0I>d 8 sssooAV33
Figure imgf000226_0001
i
Figure imgf000227_0001
S90llO/l700Zdf/X3d 922
Figure imgf000228_0001
S90llO/l700Zdf/X3d 922 //:/ O S9ss0I>d 8 sssooAV ZSS
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
聲
§
Figure imgf000232_0001
S90llO/l700Zdf/X3d OSS
Figure imgf000233_0001
OAV
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000236_0001
[0977] 試験例 1
1. NK - 1受容体結合試験
1)ヒト NK-1受容体発現細胞の作製
P uGene 6 transfection reagent (Boegnnger Mannheim; 3 μ L¾r — 12 培養液 97 z Lに希釈し、ヒト NK_1受容体 cDNAを揷入した pCR3. 1プラスミド（Inv itrogen) 10 μ Lを添加混合し、 15分間インキュベーションした（トランスフエクシヨン 試薬）。培養24時間経過した〇11〇_1^1細胞（八丁〇〇：〇〇し_61) 2 10—506113に対 して、調製したトランスフエクシヨン試薬全量を加えた。更に、 G418 (Stratagene)存 在下培養を行い、耐性細胞をヒト NK— 1受容体遺伝子導入細胞 (hNKl— CH〇）と して使用した。
2) hNKl— CHO細胞の維持継代
トリプシン一 EDTAにて hNKl_CHO細胞を処理し、 F— 12培養液（10%ゥシ胎仔 血清、 10mM HEPES、 100U/mL、ペニシリン、 100 μ g/mLストレプトマイシン 、 400 μ g/mL G418を含む）にて 75cm2のフラスコ（FALCON)に継代維持した 。なお、受容体結合実験に使用する細胞は 24well plate (IWAKI)に 1 X 105個/ wellの細胞密度で 37°C、 95% 〇、 5% COの条件下で 48時間サブカルチャー した。
3)受容体結合実験
24well plate上でサブコンフルェントとなった hNKl_CH〇に、 F— 12培養液（10 mM HEPES、 0. 1%ゥシ胎仔血清を含む） 450 μ L、 [ ]— Substance P (Ame rsham社、終濃度 0. 5nM)、被験化合物を添加し、 37°Cで 40分間インキュベーショ ンを行った。非特異結合測定には被験化合物の代わりに L703606 (Sigma)を添カロ した。インキュベーション終了後、 0. 1%ゥシ胎仔血清を含む氷冷リン酸緩衝生理食 塩水で洗浄し、 IN NaOH 0. 5mLで細胞を溶解した。この細胞溶解液を 5mLの ウルチマゴ一ノレド MVを含むプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーシヨンカウ ンター（Packard社、 2000CA)にて放射活性を測定した。
[0978] 2. NK— 2受容体結合実験
20mM HEPES 緩衝液に Cloned Neurokinin Receptor Subtype 2 H uman (CHO cells, Biosignal Packard社）、 [ ]— SR48968 (Amersham社、 終濃度 0· 85ηΜ)、被験化合物を混合し、 27°Cで 60分間インキュベーションを行つ た。インキュベーション終了後、 自動濾過装置（Brandel社）を用いて、 GF/Cグラス 繊維フィルター (Whatman)上に膜成分を回収した。
なお、グラス繊維フィルタ一は、非特異結合を低減させるために、 0. 1 %ポリエチレ ンィミン液で、約 4時間前処理して用いた。
膜成分回収フィルターを、 5mLのウルチマゴ一ノレド MVを含むプラスチックバイアル に移し、液体シンチレーシヨンカウンター（Packard社、 2000CA)にて放射活性を測 定した。
[0979] 3.データ解析
被験化合物による放射性リガンド—受容体結合阻害率を次式により求め、 pseudo— Hill解析により IC (nM)を算出した。
[0980] 阻害率（％) = [ 1- (C-A) / (B-A) ] X 100
A:非特異結合による放射活性
B：被験化合物を加えなレ、場合の放射活性
C：被験化合物を添加した場合の放射活性
[0981] 表 2— 4にそれぞれ、特に優れた NK - 1受容体拮抗作用、 NK - 2受容体拮抗作用
、 NK - 1かつ NK - 2受容体拮抗作用を有する本発明の化合物を示す。
[0982] [表 2]
Figure imgf000238_0001
[0983] [表 3] 化合物番号 NK - 2 (nM) 化合物番号 NK- 2 (nM)
3 1. 7 29 4. 0
9 7. 2 30 1. 2
10 4. 1 31 0. 75
1 1 8. 1 32 1. 0
13 2. 6 33 0. 65
14 0. 34 34 0. 96
21 8. 7 35 4. 6
22 0. 95 36 0. 85
23 1. 7 37 1. 8
24 2. 9 38 1. 9
25 0. 58 39 1. 0
26 0. 85 40 0. 73
27 6. 7 41 0. 84
28 2. 6 ] 化合物番号 NK- 1 (nM) NK- 2 (nM)
1 1. 2 1. 6
2 4. 3 2. 1
4 3. 4 1. 5
5 6. 3 1. 9
12 1 1. 0 6. 1
42 2. 1 4. 0
43 7. 7 2. 1
44 1 1. 0 2. 4
45 4. 9 2. 8
46 10. 1 1. 8

Claims

請求の範囲
一般式 (1) :
Figure imgf000240_0001
[式中、 X1は、一 N (CH )—、— NH—又は— O—を示し；
3
X2は、単結合、—NH―、アミド結合、エステル結合、 _〇一、 _S_又は— CO—を示し； X3及び X4は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
R1は、水素原子、低級アルキル基、 1一 3個のハロゲン原子もしくはシァノ基が置換し ていてもよいフエニル基、 1一 3個の低級アルキル基、シァノ基、ハロゲノ低級アルキ ノレ基もしくは低級アルコキシ基が置換してレ、てもよレ、ベンジル基、 1一 3個の低級ァ ルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換してい てもよいベンゾィル基、 1一 5個のハロゲン原子、アミノ基もしくは力ルバモイル基が置 換していてもよい低級アルカノィル基、水酸基、力ルバモイル基、低級アルキルスル ホニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、チェ二ルカルボニル基、ピリ ジルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基又はフエノキシカルボ二ル基を示し； R2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基 、炭素数 3— 7のシクロアルキル基、炭素数 6 14のシクロアルキル一アルキル基、炭 素数 6— 14のァリール基、炭素数 6 14のァリールォキシ基、炭素数 6— 14のァリー ルォキシ低級アルキル基、炭素数 6 14のァリールチオ低級アルキル基、炭素数 7 一 16のァラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ 低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基、炭素数 3— 7のシクロアルキル基が置換し た炭素数 7— 16のァラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基 、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニ ル基、モノレホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソべンゾ フラニル基、テトラヒドロビラニル基、ベンゾチェ二ル基、ァダマンチル基、ァダマンチ ル低級アルキル基、フルォレニル基、フルォレニル低級アルキル基、ピリジル低級ァ ルキル基、又はフエニル基もしくは低級アルキル基が置換してレ、てもよレ、ァミノ基（こ れらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、二 トロ基、ォキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数 6 14のァリール基及び低級アル キルアミノ基から選ばれる 1一 5個の原子又は基で置換されていてもよレ、）を示し； R3が低級アルカノィルァミノ基、ァミノ低級アルカノィル基、ァミノ低級アルカノィルァ ミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基又は炭素数 7 16のァラルキルォキシ 低級アルキル基を示すとき、 R4は水素原子を示すか、又は R3と R4とが一緒になつて一 SOCH一、 -SO CH一、 -NHCOCH一、 -CH (OH) CH一、 -OCH—又 fま一 C (=
2 2 2 2 2 2
N〇H) CH—を示し; R5は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
2
nは 1又は 2を示し； nは 0又は 1を示す。 ]
1 2
で表わされるベンジルァミン誘導体又はその塩。
[2] R3と R4とが一緒になつて一 SOCH—、 -SO CH一、 -NHCOCH一、一 CH (〇H) C
2 2 2 2
H一、 -OCH—又は— C ( = N〇H) CH—を示すものである請求項 1記載のベンジル
2 2 2
ァミン誘導体又はその塩。
[3] X1がー N (CH ) _又は一〇—である請求項 1又は 2記載のペンジノレアミン誘導体又は
3
その塩。
[4] X2が単結合、 _NH―、アミド結合、エステル結合、 _〇—又は一 C〇_を示す請求項 1 一 3のいずれ力 1項記載のベンジルァミン誘導体又はその塩。
[5] R2が炭素数 7 16のァラルキル基、低級アルキル基、炭素数 6— 14のァリール基
、炭素数 3— 7のシクロアルキル基、又はフヱニル基もしくは低級アルキル基が置換し ていてもよいアミノ基を示す請求項 1一 4のいずれ力 4項記載のベンジルァミン誘導 体又はその塩。
[6] 請求項 1一 5のいずれか 1項記載のベンジルァミン誘導体又はその塩を有効成分と する医薬。
[7] 請求項 1一 5のいずれか 1項記載のベンジルァミン誘導体又はその塩及び薬学的 に許容される担体を含有する医薬組成物。
[8] 請求項 1一 5のいずれ力 1項記載のベンジルァミン誘導体又はその塩の医薬製造 のための使用。
[9] 請求項 1一 5のいずれか 1項記載のベンジルァミン誘導体又はその有効量を投与 することを特徴とする過敏性腸症候群、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛又は 嘔吐の処置方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007007846A1 (ja) * 2005-07-14 2007-01-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. ベンジルアミン誘導体の製造方法
WO2007007828A1 (ja) * 2005-07-14 2007-01-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. エチレンジアミン誘導体及びその製造方法
JP2011510961A (ja) * 2008-01-31 2011-04-07 オロクセル ２−アミノ−２−フェニル−アルカノール誘導体、それらの製造、及びそれらを含む医薬組成物
JP2013500320A (ja) * 2009-07-30 2013-01-07 オロクセル ２−アミノ−２−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物
KR101664281B1 (ko) * 2015-04-02 2016-10-11 한국화학연구원 3,4-다이클로로페닐기를 포함하는 아세트아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
JP2001507673A (ja) * 1996-10-28 2001-06-12 シェーリング コーポレイション ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールアルキルアミン
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026735A1 (en) 1993-05-06 1994-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH1143490A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Sankyo Co Ltd 光学活性スルホキシド誘導体の塩

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
JP2001507673A (ja) * 1996-10-28 2001-06-12 シェーリング コーポレイション ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールアルキルアミン
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1650189A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007007846A1 (ja) * 2005-07-14 2007-01-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. ベンジルアミン誘導体の製造方法
WO2007007828A1 (ja) * 2005-07-14 2007-01-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. エチレンジアミン誘導体及びその製造方法
JP2011510961A (ja) * 2008-01-31 2011-04-07 オロクセル ２−アミノ−２−フェニル−アルカノール誘導体、それらの製造、及びそれらを含む医薬組成物
JP2013500320A (ja) * 2009-07-30 2013-01-07 オロクセル ２−アミノ−２−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物
KR101664281B1 (ko) * 2015-04-02 2016-10-11 한국화학연구원 3,4-다이클로로페닐기를 포함하는 아세트아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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