KR100509220B1 - 치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뉴로키닌 수용체 항생물질로서 사용되는 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[식 중, A는 A1) -O-CO-, A2) -CH2-O-CO-, A3) -O-CH2 -CO-, A4) -O-CH2-CH2-, A5) -N(R1)-CO-, A6) -N(R1)-CO-CO-, A7) -N(R1 )-CH2-CH2-, A8) -O-CH2- 으로부터 선택되는 2 가 기이다 (여기에서, R1 은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, Am 은 헤테로 고리 질소 원자이다)]

Description

치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물{SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규 치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 그리고 활성 성분으로서 존재하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기와 같은 타키키닌 시스템(tachykinin system)을 수반하는 병리학적 현상에서 치료 용도용 치환된 헤테로 고리 화합물의 신규 부류에 관한 것이다: 동통 (D. Regoli 등, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), 알레르기 및 염증 (J.E. Morlay 등, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), 순환계 기능 부전 (J. Losay 등, 1977, Substance P, Von Euler, I.S. 및 Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), 위장 장애 (D. Regoli 등, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), 호흡계 장애 (J. Mizrahi 등, Pharmacology, 1982, 25, 39-50), 신경계 장애 및 신경정신병 장애 (C.A Maggi 등, J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93). 상기 예는 제한적이지도 않고 배타적이지도 않다.
최근에, 타키키닌과 그의 수용체에 대한 수많은 연구가 수행되었다. 타키키닌은 중추 신경계와 말초 신경계에 걸쳐 분포되어 있다. 타키키닌 수용체를 알아내었고, 세 종류로 분류된다: NK1, NK2, NK3. 물질 P(SP)는 NK1 수용체의 내인성 리간드이고, 뉴로키닌 A (NKA)는 NK2 수용체의 그것이고, 뉴로키닌 B (NKB)은 NK3 수용체의 그것이다.
NK1, NK2 및 NK3 수용체는 상이한 종으로 확인되었다. C.A. Maggi 등에 의한 논평은 타키키닌 수용체와 그의 길항 물질을 보고 제약학적 연구와 인간 치료의 적용의 전말을 밝힌다 (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
하기의 비펩티드 화합물은 NK1 수용체에 특이한 길항 물질 중에서 언급될 수 있다 : CP-96345 (J, Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
NK2 수용체에 대해, 비펩티드 선택적 길항 물질, SR 48968이 상세하게 서술되어 있다 (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
NK3 수용체에 관한한, 어떤 비펩티드 화합물은 랫트와 기니(guinea) 돼지 뇌의 NK3 수용체와 유사한 것으로 서술되어 있고 (FASEB J., 1993, 7 (4), A710-4104; 또한, 랫트의 NK3 수용체에 대한 약한 특이성을 가지고 있는 펩티드 길항 물질, [Trp7, β-Ala8]NKA 이 서술되어 있다. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
특허 출원 EP-A-336230은 천식의 치료와 예방에 유용한 물질 P 및 뉴로키닌 A 길항 물질인 펩티드 유도체를 서술하고 있다.
국제 특허 출원 WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 및 WO 91/18899 그리고 유럽 특허 출원 EP-A-0436334, EP-A-0429466 및 EP-A-0430771은 길항 물질 P를 서술하고 있다.
유럽 특허 출원 EP-A-0474561, EPA-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 및 EP-A-591040는 또한 뉴로키닌 수용체 길항 물질에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체 길항 물질인 신규 치환된 헤테로 고리 화합물을 발견했다.
따라서, 그의 특징 중의 하나에 따라, 본 발명은 하기식 I의 화합물, 그리고 그의 염, 적절하다면 무기산 또는 유기산고의 염에 관한 것이다.
(식중,
- A 는 하기로부터 선택되는 2가 라디칼이다:
A1) -O-CO-
A2) -CH2-O-CO-
A3) -O-CH2-CO-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1)-CO-
A6) -N(R1)-CO-CO-
A7) -N(R1)-CH2-CH2-
A8) -O-CH2
여기에서, R1 은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
- m 은 2 또는 3이고;
- Ar1 은 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 벤조티에닐 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 나프틸 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 인돌릴 ((C1-C4)-알킬 또는 벤질에 의해 N-치환되거나 치환되지 않음); 이미다졸릴 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 피리딜 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 또는 비페닐이고;
-T는 CH2-Z, -CH(C6H5)2 및 -C(C6H5) 3 로부터 선택되는 기이고; 또한, A가 -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 및 -O-CH2- 로부터 선택되는 2가 라디칼 기인 경우, T는 기 -CO-B-Z 이 될 수 있고;
-B는 직접적인 결합 또는 메틸렌이고 ;
-Z는 임의로 치환된 일-, 이-또는 삼고리 방향족 또는 헤테로방향족 기이고,
-Am 는 하기이다:
i - 하기식의 기 Am1:
여기에서, J1은 하기이다:
i1 - 기 :
여기에서,
-Ar2 는 피리딜; 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1 -C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 니트로 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐; 피리미딜; 또는 이미다졸릴 ((C1-C4)-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 이고;
-R2는 수소; (C1-C7)-알킬; 벤질; 포르밀; 또는 (C1-C7 )-알킬카르보닐;
i2 - 또는 기:
여기에서,
- Ar2 은 상기와 같고;
- n 은 0 또는 1 이고; 및
- R3 는 하기로부터 선택되는 기이다:
(1) 수소;
(2) (C1-C7)-알킬;
(3) 포르밀;
(4) (C1-C7)-알킬카르보닐;
(5) 시아노;
(6) -(CH2)q-OH;
(7) -(CH2)q-O-(C1-C7)-알킬;
(8) -(CH2)q-OCHO;
(9) -(CH2)q-OCOR17;
(10) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-알킬;
(11) -NR4R5;
(12) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7;
(13) -(CH2)q-NR6COOR8;
(14) -(CH2)q-NR6SO2R9;
(15) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11;
(16) -CH2-NR12R13;
(17) -CH2-CH2-NR12R13;
(18) -COOH;
(19) (C1-C7)-알콕시카르보닐;
(20) -C(=W1)NR10R11;
(21) -CH2-COOH;
(22) (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸;
(23) -CH2-C(=W1)NR10R11;
(24) -O-CH2CH2-OR18;
(25) -NR6COCOR19;
(26) -CO-NR20-NR21R22;
(27)
(28)
- 또는 R3 는 결합된 탄소 원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소 원자 사이의 이중 결합을 이루고;
- q 는 0, 1 또는 2 이고;
- W1 은 산소 원자 또는 황 원자이고;
- R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R5 는 (C3-C7)-시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐이거나; R4 및 R5 는 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로아제핀 및 피페라진 ((C1-C4)-알킬에 의해 4-위치에서 치환되거나 치환되지 않음) 으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
- R6 는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
- R7 은 수소; (C1-C7)-알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; (C3-C 7)-시클로 알킬 (하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 또는 이미다졸릴이고;
- 또는 R6 및 R7 모두 기 -(CH2)p- 이고;
- p 는 3 또는 4 이고;
- R8 는 (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
- R9 는 (C1-C7)-알킬; 아미노 (유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C 7)-알킬에 의해 치환됨); 또는 페닐 (할로겐 원자, (C1-C7)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C7)-알콕시, 카르복실, (C1-C7)-알콕시카르보닐, (C1 -C7)-알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로 및 아미노 (유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C7)-알킬에 의해 치환되는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고;
- R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R11 은 또한 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸, 히드록실, (C 1-C4)-알콕시, 벤질 또는 페닐이거나; R10 및 R11 은 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로 고리(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀에서 선택됨)을 형성하고;
- R12 및 R13 은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; 또한 R13은 (C3-C7)-시클로알킬메틸 또는 벤질이 될 수 있고;
- R17 은 (C1-C7)-알킬; (C3-C7)-시클로알킬 (하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐; 또는 피리딜이고;
- R18 은 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐이고;
- R19 은 (C1-C4)-알콕시이고;
- R20 은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
- R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
- 또는 대안적으로 R21 및 R22 는, 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 리페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
- R23 은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
- R24 및 R25 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; 또한 R25 는 포르밀 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐이고;
i3 - 또는 기:
여기에서,
- R3 은 상기와 동일하고;
- R14 은 (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고; 또한 R14 은 기 -CONR15R16 (R3 가 수소인 경우) 또는 기 -NR15R16 (R3 가 수소, 시아노, 카르복실, (C1-C7)-알콕시카르보닐 또는 기 -C(=W1)NR10R11 인 경우)이고;
- R15 및 R16 는 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이거나; R15 및 R16 는 결합되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
ii - 또는 하기식의 기 Am2 :
여기에서, J2 는 하기이다:
ii1 - 또는 기:
여기에서,
- Ar3 는 페닐 (할로겐 원자, 히도록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환 되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고,
- R2 는 J1 에 대해 상기와 동일하고;
ii2 - 또는 기:
여기에서,
- Ar3 은 상기와 동일하고;
- n 은 0 또는 1;
- Q는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질 (상기 치환기는 축방향 위치이거나 적도 방향 위치임) 이고;
- X는 음이온이고;
iii - 또는 하기식의 기 Am3 :
여기에서,
- Ar2 는 상기와 동일하고;
- n 은 0 또는 1 이고;
- X는 음이온이고;
iv - 또는 하기식의 기 Am4 :
여기에서,
- Ar2 는 상기와 동일하고;
- n 는 0 또는 1; 그리고
- X는 음이온이다).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 라세미체, 광학적으로 순수한 이성질체 그리고 축방향 그리고 적도방향 이성질체 (Am 이 화학식 I의 화합물에서 Am2 인 경우)를 포함한다.
더욱 구체적으로, 라디칼 Z는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 페닐기가 될 수 있다.
Z 가 페닐 기이면, 그것은 특히, 2,4-위치 뿐만 아니라 예를 들어 2,3-4,5-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 일치환될수 있거나 이치환될 수 있고, 그것은 또한 특히 2,4,6-위치에서 뿐만 아니라 예를 들어 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- 또는 3,4,5-위치에서 삼치환되고, 예를 들어 2,3,4,5-위치에서 사치환되거나 오치환될 수 있다.
라디칼 Z는 또한 비시클릭 방향족 기, 예컨대 1- 또는 2-나프틸; 또는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인데닐 (하나 이상의 결합을 수소화할 수 있음) 이 될수 있는데, 상기 기가 치환되지 않을 수 있거나 임의로 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 옥소, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 티오알킬, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸기 (여기에서, 알킬은 (C1-C4)이다)를 함유할 수 있다.
라디칼 Z는 피리딜, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조디옥시닐, 이속사졸릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 크로메닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아크리디닐, 이소티아졸릴, 이소크로마닐 또는 크로마닐 기 (여기에서, 하나 이상의 이중 결합을 수소화할 수 있음) 가 될 수 있고, 상기의 기는 치환되지 않을 수 있거나 임의로 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐 또는 티오알킬기를 함유할 수 있다 (여기에서, 알킬기는 (C1-C4)이다).
특히, 본 발명은 화학식 I의 조성물에 관한 것이다 :
여기에서,
- Z 는 Z' 이고, 하기이다;
- 페닐 (할로겐 원자로부터 선택된 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음) ; 트리플루오로메틸; 시아노; 히드록실; 니트로; 페닐 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환 되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 아미노((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 벤질아미노; 카르복실; (C1-C10)-알킬; (C3-C8)-시클로알킬 (메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); (C1-C10)-알콕시; (C3-C8)-시클로알콕시 (메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 메르캅토; (C1-C12)-알킬티오; 포르밀옥시; (C1 -C6)-알킬카르보닐옥시; 포르밀아미노; (C1-C6)-알킬카르보닐아미노; 벤조일아미노; (C1 -C4)-알콕시카르보닐; (C3-C7)-시클로알콕시카르보닐; (C3-C 7)-시클로알킬카르보닐; 카르바모일 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 우레이도 ((C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬에 의해 3-위치에서 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 및 (피롤리딘-1-일)카르보닐아미노(상기 치환기는 동일하거나 상이함);
- 나프틸 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C 4)알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 또는
- 피리딜, 티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐 또는 이미다졸릴.
4차 암모늄 염 이외의 화학식 I의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 화학식 I의 화합물의 적당한 분리 또는 결정화를 허용하는 무기 그리고 유기 산 (예컨대, 피크르산, 옥살산 또는 광학 활성산, 예를 들어 만델산 또는 캄포술폰산), 그리고 무기 및 유기산 (제약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 벤젠술포네이트, 벤젠술포네이트 글루코네이트, 시트레이트, 이세티오네이트 또는 p-톨루엔술포네이트를 형성함)과의 염을 포함한다.
음이온 X는 4 차 암모늄 이온을 염화하기 위해 통상 사용되는 것이고, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 파라톨루엔술포네이트 그리고 벤젠술포네이트 이온이다.
제약학적으로 허용가능한 음이온, 예를 들어 클로라이드, 메탄술포네이트 또는 벤젠술포네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, 알킬기 또는 알콕시기는 선형 또는 분지형이고, 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 의미한다.
기 Z = 페닐의 치환기에서, (C1-C10)-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-펜틸, 헥실 또는 n-헥실, 헵틸 또는 n-헵틸, 옥틸 또는 n-옥틸, 노닐 또는 n-노닐 또는 데실 또는 n-데실이고; 메틸에 의해 임의로 치환된 (C3-C8)-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸시클로펜틸, 시클로헥실 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 의미하고; (C1-C10)-알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실록시, 헵틸록시, 노닐록시 또는 데실록시를 의미하고; 메틸에 의해 임의로 치환된 (C3-C8)-시클로알콕시는 예를 들어 시클로프로폭시, 시클로헥실록시, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸시클로헥실록시, 시클로헵틸록시 또는 시클로옥틸록시를 의미하고; (C1-C10)-알킬티오는 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오 또는 데실티오를 의미하고; (C1-C6)-알킬카르보닐옥시는 예를 들어 아세톡시, 프로피오닐록시, 부티릴록시, 발레릴록시, 카프로일록시 또는 헵타노일록시를 의미하고; (C1-C6)알킬카르보닐아미노는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 카프로일아미노 또는 헵타노일아미노를 의미하고; (C1-C4)-알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; 그리고 (C3-C7)-시클로알콕시카르보닐은 시클로프로폭시카르보닐, 시클로부톡시카르보닐, 시클로펜톡시카르보닐, 시클로헥실록시카르보닐 또는 시클로헵틸록시카르보닐을 의미한다.
유익하게, 라디칼 Z 는 페닐 (할로겐 원자, 더욱 구체적으로 염소, 불소, 또는 요오드에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시; 나프틸 (할로겐에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시; 피리딜; 티에닐; 인돌릴; 퀴놀릴; 벤조티에닐; 또는 이미다졸릴이다.
본 발명에 따라서, 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
여기에서,
- A 는 하기로부터 선택되는 2 가 라디칼이다:
A1) -O-CO-
A2) -CH2-O-CO-
A3) -O-CH2-CO-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1)-CO-
A6) -N(R1)-CO-CO-
A7) -N(R1)-CH2-CH2-
여기에서, :
- R1 은 수소 또는 (C1-C4)-알킬; 그리고
- Am 은 하기이다:
i - 화학식 의 기 Am1 :
여기에서, J1 은 하기이다:
i1 - 기:
여기에서,
- Ar2 는 피리딜; 또는 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C 1-C4)-알킬 그리고 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고;
- R2 는 수소; (C1-C7)-알킬; 벤질; 포르밀; 또는 (C1-C4 )-알킬카르보닐이고;
i2 - 또는 기
여기에서
- Ar2 는 상기와 같고;
- n 은 0 또는 1 이고;
- R3는 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; (C1-C7)-알킬카르보닐; 시아노; -(CH2)q-OH; (C1-C7)-알킬-O-(CH2)q-; HCOO-(CH2)q-; (C 1-C7)-알킬-COO-(CH2)q-; -(C1-C7)-알킬-NHCOO-(CH2)q-; -NR4R5; -(CH2)q-NR6COR7; -(CH2)q-NR6 COOR8; -(CH2)q-NR6SO2R9; -(CH2)q-NR6CNR10R 11; -CH2-NR12R13; -CH2-CH2-NR12 R13; -COOH; (C1-C7)-알콕시카르보닐; -CONR10R11; 카르복시메틸; (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸; -CH2-CONR10R11; 또는 2-아미노티아졸-4-일 (아미노는 유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C7)알킬에 의해 치환됨)이고;
- 또는 R3 는 결합된 탄소원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소 원자 사이의 이중 결합을 이루고;
- q 는 0, 1 또는 2 이고;
- R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 a (C1-C7)-알킬이고; 또한 R5 는 (C3-C7)-시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐이거나; R4 및 R5 는 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 그리고 퍼히드로아제핀으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
- R6 는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
- R7 은 수소; (C1-C7)-알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; 또는 (C3 -C7)-시클로알킬 (하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
- 또는 R6 및 R7 모두 기 -(CH2)p- 이고;
- p 는 3 또는 4 이고;
- R8 는 (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
- R9 는 (C1-C7)-알킬; 아미노 (유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C 7)-알킬에의해 치환됨); 또는 페닐 (할로겐 원자, (C1-C7)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C7)-알콕시, 카르복실, (C1-C7)-알콕시카르보닐, (C1 -C7)-알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로 및 아미노 (유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C7)-알킬에 의해 치환됨)로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고;
- R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R11 은 또한 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸, 히드록실, (C 1-C4)알콕시, 벤질 또는 페닐이고; 또는 R10 및 R11 은 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로 고리(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀에서 선택됨)을 형성하고;
- R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R13 은 또한 (C3-C7)-시클로알킬메틸 또는 벤질이고;
i3 - 또는 기:
여기에서,
- R3 은 상기와 동일하고;
- R14 은 (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고; 또한, R3 가 수소이면, R14 는 기 -CONR15R16 이거나, R3 가 시아노, 카르복실, (C 1-C7)-알콕시카르보닐 또는 기 -CONR10R11 이면, 기 -NR15R16 이고;
- R15 및 R16 은 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이거나; R15 및 R16 은 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로 고리(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀에서 선택됨)를 형성하고;
ii - 또는 하기 화학식의 기 Am2:
여기에서, J2 는 하기이다:
ii1 - 또는 기:
여기에서,
- Ar3 는 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환 되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고,
- R2 는 J1 에서의 정의와 같다;
ii2 - 또는 기:
여기에서,
- Ar3 은 상기와 동일하고;
- n 은 0 또는 1 이고;
- Q 는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고, 상기 치환기는 축방향 위치이거나 적도 방향 위치이고, 그리고
- X는 음이온이고;
iii - 또는 하기식의 기 Am3 :
여기에서,
- Ar2 은 상기와 동일하고;
- n 은 0 또는 1; 및
- X는 음이온이고;
iv - 또는 하기식의 기 Am4 :
여기에서,
- Ar2 은 상기와 동일하고;
- n 은 0 또는 1; 그리고
- X는 음이온이고;
- m 은 2 또는 3 이고,
- Ar3 는 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐; 벤조티에닐; 나프틸; 또는 인돌릴 ((C1-C4)-알킬 또는 벤질에 의해 N-치환되거나 치환되지 않음) 이고,
- T 는 -CH2-Z, -CH(C6H5)2 및 -C(C6H5) 3 으로부터 선택되는 기이고, 또한 A가 -O-CH2-CH2- 및 -N(R1)-CH2-CH2- 로부터 선택되는 2가 라디칼이면, T는 -CO-B-Z-가 될수 있고,
- B 는 직접 결합 또는 메틸렌이고;
- Z 는 하기이다:
- 페닐 (할로겐 원자; 트리플루오로메틸; 시아노; 히드록실; 니트로; 페닐 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 아미노((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 벤질아미노; 카르복실 ; (C1-C10)알킬; (C3-C7)시클로알킬 (메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); (C1-C10)알콕시; (C3-C7)-시클로알콕시 (메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 메르캅토; (C1-C10) 알킬티오; (C1-C 6)알킬카르보닐옥시; (C1-C6)-알킬카르보닐아미노; 벤조일아미노; (C1-C4)-알콕시카르보닐; (C3-C7)-시클로알킬카르보닐; 카르바모일 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 우레이도 ((C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬에 의해 3-위치에서 일치환되거나 이치환 되거나 치환되지 않음); 및 (피롤리딘-1-일)카르보닐아미노로부터 선택된 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고;
- 나프틸 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C 4)알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음)이거나;
- 피리딜, 티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐 또는 이미다졸릴.
바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
여기에서,
- A 는 하기로부터 선택되는 2가 라디칼이다.
A1) -O-CO-
A2) -CH2-O-CO-
A3) -O-CH2-CO-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1)-CO-
A6) -N(R1)-CO-CO-
A7) -N(R1)-CH2-CH2-
여기에서, :
- R1 은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
- m 은 2 또는 3 이고;
- Ar1 은 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 트리 플루오로메틸 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 벤조티에틸 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 나프틸 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 인돌릴 ((C1-C4)-알킬 또는 벤질에 의해 N-치환되거나 치환되지 않음); 이미다졸릴 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 피리딜 (할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 또는 비페닐이고;
- T 는 CH2-Z, -CH(C6H5)2 및 -C(C6H5) 3 로부터 선택되는 기이고; 또한 A가 -O-CH2-CH2- 및 -N(R1)-CH2-CH2-로부터 선택되는 2 가 라디칼이면, T는 기 -CO-B-Z 가 될 수 있고;
- B 는 직접적인 결합 또는 메틸렌이고 ;
- Z 는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼고리 방향족 또는 헤테로방향족 기이고,
- Am 는 하기이다:
i - 하기식의 기 Am1 :
여기에서, J1 은 하기이다:
i1 - 기 :
여기에서,
- Ar2 는 피리딜; 페닐 (할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1 -C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 니트로 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐; 피리미딜; 또는 이미다졸릴 ((C1-C4)-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
- R2 는 수소; (C1-C7)-알킬; 벤질; 포르밀; 또는 (C1-C7 )-알킬카르보닐이고;
i - 또는 기:
여기에서
- Ar2 는 상기와 같고;
- n 은 0 또는 1 이고; 및
- R3 는 하기로부터 선택되는 기이다:
(1) 수소;
(2) (C1-C7)-알킬;
(3) 포르밀;
(4) (C1-C7)-알킬카르보닐;
(5) 시아노;
(6) -(CH2)q-OH;
(7) -(CH2)q-O-(C1-C7)-알킬
(8) -(CH2)q-OCHO;
(9) -(CH)q-OCOR17;
(10) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-알킬;
(11) -NR4R5;
(12) -(CH2)q-NR8C(=W1)R7;
(13) -(CH2)q-NR6COOR8;
(14) -(CH2)q-NR8SO2R9;
(15) -(CH2)q-NR8C(=W1)NR10R11;
(16) -CH2-NR12R13;
(17) -CH2-CH2-NR12R13;
(18) -COOH;
(19) (C1-C7)-알콕시카르보닐;
(20) -C(=W1)NR10R11;
(21) -CH2-COOH;
(22) (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸;
(23) -CH2-C(=W1)NR10R11;
(24) -O-CH2CH2-OR18;
(25) -NR6COCOR19;
(26) -CO-NR20-NR21R22;
(27)
(28)
-또는 R3는 결합된 탄소 원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소 원자 사이의 이중 결합을 이루고;
-q는 0,1 또는 2이고;
-W1은 산소 원자 또는 황 원자이고;
-R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; 또한, R5는 (C3-C7)-시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐이거나; R4 및 R5는 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로아제핀 및 피페라진(치환되지 않거나(C1-C4)-알킬에 의해 4-위치에서 치환됨)으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
-R8는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
-R7은 수소; (C1-C7)-알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; (C3-C 7)-시클로알킬(하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 푸릴; 티에닐, 피롤릴; 또는 이미다졸릴이고;
-또는 R6 및 R7 모두 기 -(CH2)p-이고;
-p는 3 또는 4이고;
-R8는 (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
-R9는 (C1-C7)-알킬; 아미노(유리하거나 하나 또는 둘의 (C1-C 7)-알킬에 의해 치환됨); 또는 페닐(할로겐원자, (C1-C7)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1 -C7)-알콕시, 카르복실, (C1-C7)-알콕시카르보닐, (C1-C7 )-알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로 및 아미노(유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C7)-알킬에 의해 치환됨)으로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는 데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고;
-R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬; R 11은 또한 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 벤질 또는 페닐이거나; R10 및 R11은 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로 고리(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀에서 선택됨)을 형성하고;
-R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; 또한 R13은 (C3-C7)-시클로알킬메틸 또는 벤질이 될 수 있고;
-R17은 (C1-C7)-알킬; 하나이상의 메틸에 의해 치환되거나 미치환된 (C 3-C7)시클로알킬; 페닐; 또는 피리딜이고,
-R18은 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐이고,
-R19는 (C1-C4)-알콕시이고,
-R20은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고,
-R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고,
-또 다르게는 R21 및 R22는 결합되는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로 고리를 형성하고,
-R23는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고, 그리고
-R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R25는 또한 포르밀 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐이 될 수 있다);
i3- 또는 하기의 기:
(여기에서,
-R3는 상기에서 정의된 것과 동일하고,
-R14는 (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고; R14는 또한 R3가 수소라면 기 -CONR15R16이거나, 혹은 R3가 시아노, 카르복실, (C1-C7 )-알콕시카르보닐 또는 기 -C(=W1)NR10R11라면 기 -NR15R16이 될 수 있고, 그리고
-R15 및 R16은 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이거나, 혹은 R 15 및 R16은 질소 원자와 함께 결합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택된 헤테로 고리를 형성한다),
ii-또는 하기식의 기 Am2:
{여기에서 J2는
ii1-하기의 기:
-Ar3는 미치환되거나, 할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1 -C4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환된 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고, 그리고 -R2는 J1에 대해 상기에 정의된 것과 동일하다)이거나 ii2- 또는 하기의 기
(여기에서,
-Ar3는 상기에서 정의된 것과 동일하고,
-n은 0 또는 1이고,
-Q는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며, 상기 치환기는 축 위치에 있거나 적도 위치에 있다)이고;
- X 은 음이온이다};
iii- 또는 하기식의 Am3기
(여기에서,
-Ar2는 상기에서 정의된 것과 동일하고,
-n은 0 또는 1이고,
-X 은 음이온이다);
iv- 또는 하기식의 기 Am4:
(여기에서,
-Ar2는 상기에서 정의된 것과 동일하고,
-n은 0 또는 1이고,
-X 은 음이온이다);
그리고 그의 염, 적절하다면 무기산 또는 유기산과의 그의 염.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물들로 구성된다.
(여기에서,
-Aa는 -O-CO-; -CH2-O-CO-; -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- 및 -N(R 1)-CO-CO(여기에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)에서 선택된 이가 라디칼이고;
-Ama는
*하기식의 기 Am2a:
* 또는 하기식의 기 Am3:
이고
-n은 0 또는 1이고,
-Q는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고, 축 위치에 있으며
-은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고,
-Ar2 또는 Ar3는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고,
-Ar1a는 미치환되거나, 할로겐원자,히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1 -C4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환된 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고, 그리고
-Za는 미치환되거나, 할로겐원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환된 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 상이하다).
이들 화합물중에서, 하기식의 화합물
(식에서,
-Aa 및 Ama는 화학식(Ⅰa)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 동일하고,
-Ar'1a는 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐이고,
-Z'a는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐이다)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물:
(식에서,
-Ab는 이가 라디칼 -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH 2- 또는 -O-CH2-(여기에서 R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고,
-Amb는
*하기식의 Am2a의 기
* 또는 하기식의 기 Am3
* 또는 하기식의 Am1a
(상기식에서,
-n은 0 또는 1이고,
-Q는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고, 축 위치에 있으며
-은 제약학적으로 허용 가능한 음이온이고,
-Ar2, Ar3 및 R3는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고,
-Ar1a과 Za는 상기에 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염으로 구성된다.
이들 화합물들 중에서, 하기식의 화합물:
(식에서,
-Amb는 화학식(Ⅰb)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고,
-A'b는 이가 라디칼 -O-CH2-CH2-, 또는 -N(R1)-CH2-CH2 -이고,
-Ar'1a는 화학식(Ⅰ'a)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고,
-Za는 할로겐 또는 (C1-C10)-알콕시기에 의해 3-위치에 치환된 페닐이다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물
{식에서,
-Ac는 이가 라디칼 -O-CHc-CO-; -CH2-O-CO 및 -O-CO-이고
-Amc는 하기식의 기 Am1a
(식에서,
-n은 0 또는 1이고,
-Ar2 및 R3는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에 정의된 것과 같다)이고,
-Ar1a 및 Za는 상기에 정의된 것과 같다}
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염으로 구성된다.
이들 화합물중에서, 하기식의 화합물
(식에서,
-Ac, Amc 및 Ar'1a는 상기에 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물
(식에서,
-Ab, Amc, Ar1a는 Za는 상기에 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염으로 구성된다.
이들 화합물중에서, 하기식의 화합물
(식에서,
-A'b, Amc 및 Ar'1a는 상기에 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
상기 화학식(Ⅰa)와 (Ⅰ'a)의 화합물중에서,
-Ar2가 피리딜; 또는 페닐(미치환되거나, 할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되며, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
화학식(Ⅰ'b), (Ic), (I'c) 및 (I'd)의 화합물중에서,
-Ar2가 피리딜; 또는 미치환되거나, 할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환된 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고, 그리고
-R3가 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; (C1-C7)-알킬카르보닐; 시아노; 기-(CH2)q-OH; 기(C1-C7)-알킬-O(CH2)q-; 기 HCOO-(CH2)q-;기(C1-C7)-알킬-COO-(CH2)q-; (C1-C7)-알킬-NHCOO-(CH2)q-; 기 -NR4R5; 기 -(CH2)q-NR6COR7; 기 -(CH2)q-NR 6COOR8; 기 -(CH2)qNR6SO2R9; 기 -(CH2)q-NR6 CONR10R11; 기-CH2-NR12R13; 기 CH2 -CH2-NR12R13; 카르복실; (C1-C7)-알콕시카르보닐; 기-CONR10R11; 카르복시메틸; (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸; 기 -CH2-CONR10R11; 또는 아미노가 유리되거나 하나 또는 두개의 (C 1-C7)-알킬에 의해 치환된 2-아미노티아졸-4-일이고,
-또는 R3가 결합되는 탄소원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하며,
-q는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는
화합물, 및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
화학식(Ⅰb) 및 (Id)의 화합물중에서,
-Ab가 이가 라디칼 -O-CH2-CH2 또는 -N(R1)-CH2-CH2-이고,
-Ar2가 피리딜; 또는 미치환되거나, 할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환된 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고, 그리고
-R3가 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; (C1-C7)-알킬카르보닐; 시아노; 기-(CH2)q-OH; 기(C1-C7)-알킬-O(CH2)q-; 기 HCOO-(CH2)q-;기(C1-C7)-알킬-COO-(CH2)q-; (C1-C7)-알킬-NHCOO-(CH2)q-; 기 -NR4R5; 기 -(CH2)q-NR6COR7; 기 -(CH2)q-NR 6COOR8; 기 -(CH2)qNR6SO2R9; 기 -(CH2)q-NR6 CONR10R11; 기-CH2-NR12R13; 기 CH2 -CH2-NR12R13; 카르복실; (C1-C7)-알콕시카르보닐; 기-CONR10R11; 카르복시메틸; (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸; 기 -CH2-CONR10R11; 또는 아미노가 유리되거나 하나 또는 두개의 (C 1-C7)-알킬에 의해 치환된 2-아미노티아졸-4-일이고,
-또는 R3가 결합되는 탄소원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하며,
-q는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는
화합물, 및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물:
(식에서, Ab, Amc, Ar1a 및 Za는 상기에서 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 부류는 하기식의 화합물:
(식에서, Aa, Amc, Ar1a 및 Za는 상기에서 정의된 것과 같다)
및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이다.
광학적으로 순수한 형태, 바람직하게는 (+) 이성질체의 형태인 및 무기산 또는 유기산과의 그의 염이 아주 특히 바람직하다.
광학적으로 순수한 형태, 바람직하게는 (+) 이성질체의 형태인 제약학적으로 허용가능한 음이온을 가진 아주 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
1) 하기식의 화합물:
(식에서, m, Ar1 및 A는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같으며, E는 수소 또는 O-보호기이다)을
- T가 -CO-B-Z인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 것이라면 하기식의 산의 관능성 유도체
HOCO-B-Z (Ⅲ)
(식에서, B 및 Z는 (Ⅰ)에 대해 상기에서 정의된 것과 같다)
-또는 T가 -CH2-Z인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 것이라면 하기식의 할로겐화 유도체
Hal-CH2-Z (Ⅳ)
(식에서, Z는 상기에서 정의한 것과 같으며, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다)
- 또는 T가 기 -CH(C6H5)2'인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 것이라면 하기식의 할로겐화 유도체
Hal-CH(C6H5)2 (Ⅴ)
-또는 T가 기-CH(C6H5)3'인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 것이라면 하기식의 할로겐화 유도체
Hal-CH(C6H5)3 (Ⅵ)
로 처리하여
하기식의 화합물:
을 수득하고,
2) 산 또는 염기와의 반응에 의해 임의적으로 O-보호기를 제거하여 하기식의 알콜
을 수득하고,
3) 이 알콜(Ⅷ)을
Y-SO2-Cl
(Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기이다)의 화합물로 처리하여 하기식의 화합물:
을 수득하고,
4) 이 화합물(Ⅹ)를
-하기식의 고리형 이차 아민:
[식에서, J'1은
*하기의 기:
(식 중, Ar2는 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같으며, R'2는 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같은 R2이거나 R2의 전구체이다);
*또는 하기의 기:
(식 중, Ar2 및 n은 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같고, R'3는 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같은 R3이거나 R3의 전구체이며, R'3가 히드록실 또는 아미노인 경우 이들기가 보호될 수 있다);
*또는 하기의 기:
(식 중, R14는 Ⅰ에 대해 정의된 것과 같고, R'3는 상기 정의된 것과 같다)이다]
- 또는 하기식의 삼차 아민:
(식에서 J2와 Q는 (Ⅰ)에 대해 정의된 것과 같다);
-또는 하기식의 고리형 삼차 아민:
(식에서, Ar2와 n은 (Ⅰ)에 대해 정의된 것과 같다);
- 또는 하기식의 화합물
(식에서, Ar2와 n은 (Ⅰ)에 대해 정의된 것과 같다)과 반응시키고,
5)-화학식 ⅩⅠ의 고리형 이차 아민이 사용될 경우, R'3에 의해 표시되는 히드록실기 또는 아미노기의 탈보호, 혹은 적절하다면 R'2를 R2로, 또는 R'3를 R3'로 선택적으로 전환시킨 후, 수득한 생성물을 그의 염으로 선택적으로 전환시키거나,
-또는 화학식(ⅩⅡ)의 삼차아민, 화학식(ⅩⅢ)의 고리형 삼차아민 또는 화학식(ⅩⅣ)의 화합물이 사용된 경우,술포네이트, 적절하다면 술폰산염 형태의 수득한 생성물을 단리하고, 또는 수득한 음이온, 적절하다면 다른 제약학적으로 허용가능한 음이온과의 산 염, 적절하다면 제약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산과의 다른 염을 선택적으로 교환시킨다.
한 변형된 방법에 있어서, Am이 Am1기인 경우,
1') 상기 정의한 대로의 화학식 Ⅷ의 화합물을 산화하여,하기 화학식의 화합물이 수득하고:
[식중에서, m, Ar1, A 및 T는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 대로이다];
2') 산 존재하에 화학식 ⅩⅩⅩⅤⅢ의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 ⅩⅠ의 화합물과 반응시킨 후, 중간물로서 형성된 이미늄 염을 환원제에 의해 환원시키며;
3') 히드록실기 또는 아미노기의 탈보호, 적당하다면 R'2에서 R2으로, 또는 R'3로의 임의 전환 후, 결과 생성물을 그의 염으로 임의 전환한다.
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본 발명의 부분을 형성한다:
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본발명의 부분을 형성한다:
화학식 Ⅱ 및 Ⅶ(E가 수소임)의 화합물이 특히 바람직하다.
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본발명의 부분을 형성한다:
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본 발명의 부분을 형성한다:
화학식 Ⅱ, Ⅶ, Ⅹ 및 ⅩⅩVⅢ에서, m, 및 기 E, A, Ar2, T 및 Y는 상기 정의한 대로이다.
따라서 또 다른 그의 특성에 따라, 본 발명은 거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
[식 중에서,
m, Ar1 및 A는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 대로이고;
-RI는 두 개의 수소원자이고, RII은 기 -O-E(식중에서, E는 수소 원자 또는 O-보호기임) 또는 기 -O-SO2-Y(식중에서, Y는 메틸,페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기임)이거나, 대안적으로 R1는 산소 원자이고, R11는 수소 원자이며;
-T'는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 대로의 T이고; RI이 2수소원자이고, RⅡ이 동시에 기 -O-E-인 경우, T'는 또한 수소일 수 있다].
따라서 E가 O-보호기인 경우, 이는 당 분야 숙련가에게 공지된 통상적인 O-보호기로부터 선택될 수 있는데, 예로써, 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 또는 (C1-C4)-알킬-카르보닐이다.
화학식 Ⅰ(R3가 아미노임)의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있는 N-보호기는 당 분야 숙련가에게 공지된 통상적인 N-보호기이고, 예로써 트리틸, 메톡시트리틸, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기이다.
특히, 사용되는 O-보호기가 아세틸기인 경우, 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물이 R3는 아세톡시인 최종 생성물을 나타내고, 사용되는 N-보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물은 R3가 t-부톡시카르보닐아미노인 최종 생성물이다.
단계 1)에서, 사용되는 산(Ⅲ)의 기능 유도체는 산 그 자체이거나, 대안적으로는 아민과 반응하는 기능 유도체중 하나, 예로써 무수물, 혼합 무수물, 산 염화물 또는 파라니트로페닐 에스테르와 같은 활성화 에스테르이다.
화학식 Ⅲ의 산 그 자체를 사용하는 경우, 펩티드 화학에 사용되는 커플링제, 예로써 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하, 및 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하, 0℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내에서 반응을 수행한다.
산 염화물을 사용하는 경우, -60℃ 내지 실온에서 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기존재하에 디클로로메탄 또는 벤젠과 같은 불활성 용매 내에서 반응을 수행한다.
화학식 Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 할로겐 유도체를 사용하는 경우, 0 내지 80℃의 온도에서, 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 히드리드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기 존재하, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 불활성 용매 내에서 반응을 수행한다.
화학식 Ⅶ의 결과 화합물을 단계 2)에서, 적당하다면 당 분야 숙련가에게 공지된 방법에 의해 탈보호한다. 예를 들면, E가 테트라히드로피란-2-일 기인 경우, 에테르 또는 메탄올과 같은 용매, 또는 그 용매들의 혼합물 내에 염산을 사용하거나, 메탄올과 같은 같은 용매 내에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 사용하여, 또는 메탄올과 같은 용매 내에 Amberlyst(상표명) 수지를 사용하여 산 가수분해로써 탈보호를 수행한다. 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 반응을 수행한다. E가 벤조일 기 또는 (C1-C4)-알킬 카르보닐기인 경우, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 예로써 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 물, 메탄올, 에탄올 또는 디옥산과 같은 불활성 용매, 또는 그 용매들의 혼합물내에 알칼리 매질에서 가수분해하여 탈보호한다.
단계3)에서, -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 디클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은불활성 용매 내에 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재하에 화학식 Ⅷ의 알콜과 화학식 Ⅸ의 술포닐 염화물과의 반응을 수행한다.
화학식 Ⅹ의 결과 화합물을 단계 4)에서 화학식 ⅩⅠ, ⅩⅡ, ⅩⅢ 또는 ⅩⅣ의 화합물과 상이한 방법으로 반응시킨다.
화학식 Ⅹ의 화합물을 화학식 ⅩⅠ의 화합물과 반응시키는 경우, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 이소프로판올과 같은 불활성 용매 내에 염기의 존재 또는 부재하, 반응을 수행한다. 염기를 사용하는 경우, 그것은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기, 또는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 비카르보네이트와 같은 알칼리 금속 카르보네이트나 비카르보네이트로부터 선택할 수 있다. 염기의 분재하에, 과잉의 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 사용하여 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨과 같은 알칼리 금속 요오드화물의 존재하에 반응시킨다. 화학식 Ⅹ의 화합물에 -A-가 이가 라디칼 -O-CO- 또는 -CH2-O-CO- 인 경우, 실온 내지 80℃에서 반응시킨다.
화학식 Ⅹ의 화합물에서-A-가 이가 라디칼 -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R 1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, -N(R1)-CO- 또는 -O-CH2-인 경우, 실온 내지 100℃의 온도에서 반응시킨다.
화학식 Ⅹ의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물이 반응하는 경우, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸페닐아세트아미드와 같은 극성 비양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸 t-부틸에테르와 같은 에테르, 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 중에 반응시킨다.
화학식 Ⅹ의 화합물에서 -A-가 이가 라디칼 -O-CO- 또는 -CH2-O-CO-인 경우, 실온 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다. 화학식 X의 화합물에서-A-가 이가 라디칼 -O-CH2-CO- 또는 -O-CH2-CH2-인 경우, 실온 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다. 화학식 X의 화합물에서 -A-가 가 라디칼 -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1 )-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, -N(R1)-CO- 또는 -O-CH2-인 경우, 실온 내지 100℃에서 반응시킨다.
화학식 X의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시킬 경우, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸페닐아세트아미드와 같은 극성 비양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르 또는, 메틸에틸 케톤과 같은 반응은 케톤 내에 반응을 수행한다. 실온 내지 100℃의 온도에서수행한다.
그 변형 방법의 단계 1')에서, 화학식 Ⅷ의 알콜을 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 알데히드로 산화시킨다. 예로써, 디클로로메탄과 같은 용매중의 옥살릴 클로라이드, 디메틸 술폭시드 및 트리에틸 아민을 사용하여, -78℃ 내지 실온의 온도에서 산화 반응을 수행한다.
이어서 단계 2')에서, 아세트산과 같은 산의 존재하, 메탄올과 같은 알콜성 용매 내에 화학식 ⅩⅠ의 화학식과 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 알데히드를 반응시켜, 중간물 이민을 원위치 형성시키고, 이는 화학적으로, 예로써 나트륨 시아노보로히드리드를 사용하거나, 촉매적으로, 예로써 팔라듐/목탄 또는 라니(Raney; 상표명) 니켈과 같은 촉매 또는 수소를 사용하여 환원된다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 히드록실기 또는 아미노기의 탈보호, 적당하다면 R'2 에서 R2로, 및 R3'에서 R3로의 임의 전환 후에 최종적으로 수득한다.
화학식 Ⅰ의 결과 생성물은:
-Am이 Am1인 경우, 종래 기술에 의해 유리 염기 또는 염의 형태로 단리되고,
-또는 Am이 Am2, Am3 또는 Am4인 경우, 술포네이트 음이온(YSO3 -)의 형태로 분리되고, 대안적으로는 생성된 4차 염의 술포네이트 음이온이 또 다른 약제학적으로 허용가능한 음이온과 임의 교환된다.
Am이 Am1인 화학식 Ⅰ의 화합물이 유리 염기의 형태로 수득되는 경우, 유기용매 중의 선택된 산으로서의 처리에 의해 염화된다. 예로써, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 프로판-2-올과 같은 알콜, 아세톤 또는 디클로로메탄 중에 용해된 유리 염기를 동일한 용매중의 선택된 산의 용액으로 처리하여, 대응하는 산을 수득하고, 이를 종래기술로 단리해 낸다.
예로써, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 옥살레이드, 말레에이트, 푸마레이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 벤젠술포네이트를 상기 방법으로 제조한다.
반응 완료시에, Am이 Am1인 화학식 Ⅰ의 화합물을 그의 염 형태로, 예로써 히드로클로라이드 또는 옥살레이트 형태로 단리해낼 수 있고; 그러한 경우, 필요하다면 상기 염을 수산화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 무기 염기, 또는 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 같은 알칼리금속 카르보네이트 또는 비스카르보네이트로 중화함으로써 유리 염기를 제조할 수 있다.
화학식 ⅩⅡ, ⅩⅢ 또는 ⅩⅣ의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물간의 반응 유래의 술포네이트 음이온(YSO3 -)을 원위치로 또는 화학식 Ⅰ(Am이 Am2, Am 3,또는 Am4기이고, 여기에서 X가 이온 YSO3 -임)의 화합물 단리 후, 또 다른 음이온 X-과 통상적인 방법, 예로써 용액 중의 염화나트륨 포화 용액 또는 X-가 염소 음이온일 경우는 염산 용액으로 교환함으로써, 또는 이온 교환 수지 상의 화학식 Ⅰ의 화합물, 예로써 Amberlite IRA68(상표명) 또는 Duolite A375(상표명)의 용출을 통한 음이온 교환으로써 교환할 수 있다.
반응 종결시에, Am이 Am2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 축상 및 적도상 이성질체의 혼합물 형태로 수득된다. 이성질체를 통상적인 방법, 예로써 크로마토그래피 또는 재결정으로 분리한다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 상이한 방법으로 제조한다.
화학식 Ⅱ(식 중, -A-가 이가 라디칼 -CH2-O-CO-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 Ⅰ(식 중에서, m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 대로이고, Pr은 E에서 상기 정의한 대로의 O-보호기이다)에 따라 제조한다.
[반응식 1]
반응식 1의 단계 a1에서, 화학식 XV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물을 특허 출원 EP-A-0428434 및 EP-A-0474561에 기재된 방법에 의해 반응시킨다.
1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔과 같은 염기 존재하에, 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 내에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 결과 생성물(XVII)를 포름알데히드 수용액과 단계 b1에서 반응시킨다.
화학식 XVIII의 니트릴 유도체를 단계 c1에서 환원시켜, 화학식 XIX의 1차 아민을 수득한다. Raney(상표명) 니켈, 산화폴리티늄 또는 팔라듐/목탄과 같은 촉매 존재 하에, 알콜, 예로써 에탄올과 같은 불활성 용매 그 자체 또는 수성 암모니아와 혼합한 용매 내에, 또는 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드 또는 붕소와 같은 환원제에 의해, 톨루엔, 헥산, 석유 에테르, 크실렌 또는 테트라히드로푸란가 같은 용매 중 수소를 사용하여 그 환원을 수행할 수 있다. 반응을 0 내지 70℃에서 수행한다.
단계 d1에서, 화합물(XIX)을 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하, 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 존재하에 -70℃ 내지 실온의 온도에서, 톨루엔 중 용액 내에 포스겐 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 카르본산의 반응 유도체와 반응시켜, 기대 화학식 Ⅱ (식 중, E가 O-보호기임)의 화합물를 수득한다.
상기 방법을 사용하여, O-보호기를 가수분해(단계 e1)로써 제거하여, 화학식 Ⅱ (식 중, E가 수소임)의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅱ의 화합물(식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -O-CH2-CO-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)을 하기 반응식 Ⅱ (식 중에서, m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 정의를 가짐)에 따라 제조한다. Pr1 및 Pr2는 E에서 상기 정의한 대로 O-보호기인 Pr 이며; 보다 특히 Pr1는 산 매질에서 가수분해 가능한 O-보호기이고, Pr2는 염기 매질에서 가수분해 가능한 O-보호기이다.
[반응식 2]
반응식 2의 단계 a2 에서, 예로써 Organic Synthesis; Wiley, New York, 1932; Collect. vol. 1, p.336 에 기재된 방법과 같은 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 또는 수용액 중의 나트륨 메타비술피트 및 칼륨 시아나이드의 작용을 이용하는 방법에 의해 화학식 XX의 알데히드로부터 화학식 XXI의 시아노히드린을 합성한다.
단계 b2에서, 화학식 XXI의 화합물의 히드록실기는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 보호된다.
화학식 XXII의 결과 생성물을 단계 c2에서 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부틸레이트 또는 나트륨 히드리드와 같은 강염기로 처리하여, 화학식 Hal-(CH2)m-O-Pr2 (식 중에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다. 에테르(예로써, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄), 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드) 또는 방향족 탄화수소(예로써, 톨루엔 또는 크실렌)과 같은 불활성 용매 내에 -70 내지 60℃의 온도에서 반응을 수행한다.
화학식 XXIII의 니트릴 유도체를 단계 d2에서 상기 방법에 의해 환원시켜, 화학식 XXIV의 1차 아민을 수득한다.
단계 e2에서, 화학식 XXIV의 화합물을 3차 아민(예로써, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘)과 같은 염기 존재 하에 화학식 HaL-CO-CH2-Hal (식중에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 XXV의 화합물을 수득한다. 염소화 용매(예로써, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 에테르(예로써, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 불활성 용매 내에 -70℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행한다.
단계 f2에서, O-보호기 Pr1를 상기 방법을 이용하여 산 가수분해함으로써, 화학식 XXV의 화합물로부터 제거한다.
대안적으로는, O-보호기 Pr1를 단계 j2에서 산 가수분해함으로써, 화학식 XXIV의 화합물로부터 제거한 후, 결과 화합물(XXVII)를 단계 k2에서 상기 단계 e2에 기재된 방법에 의해 화학식 Hal-CO-CH2-Hal의 화합물과 반응시킨다.
화학식 XXVI의 결과 생성물을 염기 존재 하에 고리화하여, 기대 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득한다. 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 보호기 Pr2임)의 화합물을 수득하려고 하는 경우, 알칼리 금속 카르보네이트(예로써, 칼륨 카르보네이트), 알칼리 금속 히드리드(예로써, 나트륨 히드리드) 또는 칼륨 t-부틸레이트와 같은 염기를 -30℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 방향족 탄화수소(예로써, 크실렌 또는 톨루엔), 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드) 또는 에테르(예로써, 테트라히드로푸란)과 같은 불활성 용매 내에 사용한다(단계 g2). 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 수소임)의 화합물을 수득하려고 하는 경우, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 농축 수용액 중의 알칼리 금속 히드록시드(예로써, 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드)를 알칸올(예로써, 프로판-2-올) 또는 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매, 또는 그 용매들의 혼합물 내에 사용한다(단계 h2).
적당하다면, 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 O-보호기 Pr1임)의 화합물을 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 단계 i2에서 제조한다.
화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -O-CH2-CH2-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 3 (식 중에서, m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 정의를 가지고, Pr1 및 Pr2는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다)에 따라 제조한다.
[반응식 3]
반응식 3의 단계 a3에서, 하기 반응식 2에 따라 제조된 화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -O-CH2-CO2-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 환원한다. THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 나트륨 브로히드리드 또는 붕소와 같은 환원제에 의해, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 환원을 수행한다.
화학식 Ⅰ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -O-CO-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 4 (식 중에서, m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 정의를 가지고, Pr1 및 Pr2는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다)에 따라 제조한다.
[반응식 4]
반응식 4의 단계 a4에서, 반응식 2의 단계 d2에서 수득된 화학식 XXIV의 화합물의 O-보호기 Pr1를 상기 방법을 이용하여, 산 가수분해하여 제거한다.
화학식 XXVII의 결과 화합물을 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸, 톨루엔 중의 포스겐, 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 반응성 유도체와 단계 b4에서 반응시켜, 기대 화학식 Ⅱ (E가 O-보호기임)의 화합물를 수득한다. 염소화 용매(예로써, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄), 에테르(예로써, 테트라히드로푸란), 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드) 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매와 같은 불활성 용매 내에 -60℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행한다.
상기 방법을 이용하여, O-보호기 Pr2를 염기 가수분해(단계 c4)로써 제거하여, 화학식 Ⅱ (E가 수소임)의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -N(R1)-CO-CO-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 5 (식 중에서, m, Ar1 및 R1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 같은 정의를 가지고, Pr1은 상기 정의한 대로임)에 따라 제조한다.
[반응식 5]
반응식 5의 단계 a5에서, [Tetrahedron Letters, 1984, 25(41), 4583-4586]에 기재된 방법에 의해 화학식 H2N-R1의 아민을 사용하여 화학식 XXVIII의 α-아미노 니트릴 화합물을 화학식 XX의 알데히드로부터 제조한다.
화학식 XXVIII의 화합물의 아미노기를 t-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 N-보호기에 의해, 예로써 당 분야 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 단계 b5에서 보호한다. t-부톡시카르보닐기가 상기 반응식 5에서 설명되어 있다.
화학식 XXIX의 결과 생성물을 강염기로 단계 c5에서 처리하여, 카르바니온을 형성하고, 이를 화학식 Hal-(CH2)m-O-Pr1의 화합물과 반응시켜, 화학식 XXX의 화합물을 수득한다. 반응식 2의 단계 c2에 기재된 방법대로 반응을 수행한다.
화학식 XXX의 니트릴 유도체를 상기 방법대로 단계 d5에서 환원시켜, 화학식 XXXI의 1차 아민을 수득한다.
단계 e5에서, 예로써, 알콜 (예:메탄올), 에테르(예:디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 또는 염소화 용매(예:디클로로메탄)과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 온도에서 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 산 가수분해하여, O-보호기 및 N-보호기를 화학식 XXXI 화합물로부터 제거한다.
단계 f5에서, [R. Granger, H. Orzalesi 및 Y. Robbe in Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fasc. 4, 313-317]에 의해 기재된 방법의 적용 및 응용으로써, 화학식 XXXII의 화합물과 에탄올과 같은 알콜성 용매, 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 그 용매들의 혼합물 중 디에틸 옥살레이트와의 반응을 이용하여, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 온도에서 기대 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조한다.
적당하다면, 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 O-보호기 Pr1임)의 화합물을 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 단계 q5에서 제조한다.
화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -N(R1)-CH2-CH2-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 6 (식 중에서, m, R1 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 정의를 가지고, Pr1은 E에서 상기 정의한 대로 O-보호기임)에 따라 제조한다.
[반응식 6]
반응식 6의 단계 a6에서, 반응식 5의 단계 q5에서 수득된 화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -N(R1)-CO-CO-이고, E가 O-보호기임)의 화합물을 환원한다. 에테르(예로써, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸에테르) 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 등의 불활성 용매 내에, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제에 의해 환원한다.
적당하다면, 상기 방법을 이용하여 산 가수분해로써 단계 b6에서 O-보호기를 제거하여, 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 수소임)의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -N(R1)-CO-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 7 (식 중에서, m, R1 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에서 같은 정의를 가지고, Pr1은 상기 반응식 2에서 정의한 대로임)에 따라 제조한다.
[반응식 7]
단계 a7에서, 반응식 5의 단계 e5에서 수득된 화학식 XXXII의 화합물의 히드록실을 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 보호한다.
단계 b7에서, 화학식 XXXIII의 결과 생성물을 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸, 톨루엔 중의 포스겐, 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 카르본산의 반응성 유도체와 반응시켜, 화학식(Ⅱ)(E가 O-보호기임)의 기대 생성물을 수득한다. 염소화 용매(예로써, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄), 에테르(예로써, 테트라히드로푸란), 아미드(예로써, N,N-디메틸포름아미드) 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매와 같은 불활성 용매 내에 -60℃ 내지 60℃의 온도에서 반응을 수행한다.
적당하다면, 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 수소임)의 화합물을 당 분야 숙련자에게 고지된 방법에 의해 단계 c7에서 제조한다.
화학식 Ⅱ (식 중에서, -A-가 이가 라디칼 -O-CH2-이고, E가 수소 또는 O-보호기임)의 화합물을 하기 반응식 8 (식 중에서, m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물의 정의대로이고, Pr2은 상기 반응식 2에서 정의한 대로임)에 따라 제조한다.
[반응식 8]
반응식 8의 단계 a8에서, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 내에, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 XXVII의 화합물을 포름알데히드 수용액과 반응시켜, 화학식 Ⅱ (식중에서, E가 O-보호기임)의 화합물을 수득한다.
상기 방법을 이용하여, 염기 가수분해 (단계 b8)로써 O-보호기 Pr2를 제거하여, 화학식 Ⅱ (식 중에서, E가 수소임)의 화합물을 수득한다.
화학식 XVIII, XIX, XXIII, XXIV, XXVII, XXXI, XXX, XXXII 및 XXXIII의 화합물, 및 하기 정의된 화학식 XXXIV의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 중요 중간물을 구성하는 신규 생성물이다.
따라서 거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본 발명의 부분을 형성한다:
[식 중에서,
-m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물의 정의대로이고;
-E는 화학식 Ⅱ의 화합물의 정의대로이며;
-L은 시아노기 또는 아미노메틸기이다].
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본 발명의 부분을 형성한다:
[식 중에서,
-m, Ar1, E 및 l은 상기 정의대로이고;
-G는 수소 또는 O-보호기임].
거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)인 하기 화학식의 화합물은 신규이며, 본 발명의 부분을 형성한다:
[식 중에서,
-m, Ar1, E 및 L은 상기 정의대로이고;
R1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 정의대로이고;
-M은 수소 또는 N-보호기임].
화학식 XXXV, XXXVI 및 XXXVII의 화합물을 상기 방법에 의해 수득한다. 보다 특별하게는, 탈보호된 화합물(E=G=M=H)을 당 분야 숙련가에게 공지된 방법에 의해 O-보호기 또는 N-보호기를 제거한 후, 수득한다.
따라서, 그의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 거울상이성질체적으로 순수 형태 또는 라세믹 형태 (L 이 아미노메틸기인 경우) 인 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
[식 중에서,
-m 및 Ar1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 정의대로이고;
-E는 수소 또는 O-보호기이며;
-L는 시아노기 또는 아미노메틸기이고;
-D는 하기로부터 선택된 기이다;
-G는 수소 또는 O-보호기이며;
-M은 수소 또는 N-보호기이며; 그리고,
-R1은 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바이다.].
화학식 (ⅩI)의 피페리딘은 공지되어 있으나, EP-A-0428434, EP-A-0474561 및 EP-A-0515240에서 기술된 바와 같이 공지된 방법에 의해 제조된다.
화학식(XI)의 피페리딘은 또한 하기 문헌에 기술된 바와 같이 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317
J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
화학식(XI)의 화합물은 일반적으로 피페리딘 질소 상에 보호된 형태로 제조된다; 화학식(XI)의 실제 화합물을 탈보호 단계 후에 수득된다.
더욱 구체적으로 예를들면, J'1이
기(여기에서, Ar2는 피리드-2-일 라디칼, n은 0, 그리고 R'3은 히드록실)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, 부틸리튬과 같은 염기의 존재하에, 2-브로모피리딘을 1-벤질피페리드-4-온과 반응시킨다. 목적하는 4-히드록시-4-(피리딘-2-일)-피페리딘은 N-보호기의 제거 후에 수득된다.
R'3이 -NR4R5기(여기에서, R4 및 R5는 각각 수소)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, R'3이 아세트아미도기인 화학식(XI)의 화합물을 산성 매질 내에서 가수분해한다.
R'3이 -NR4R5기 (여기에서, R4 및 R5는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성)이 화학식(XI)의 화합물은, Bruylants 반응(Bull. Soc. Chim, Belges, 1924, 33, 467 및 Tetrahedron Letters, 1988, 29(52), 6827-6830)의 응용에 의해 제조된다.
R'3이 -CH2-NR12R13기(여기에서, R12 및 R13 은 각각 수소)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, R'3이 시아노인 화학식(XI)의 화합물을 환원시킨다. 이 환원은 당 분야의 공지된 방법에 의해 수행된다.
R'3이 -CH2-CH2-NR12R13기 (여기에서, R12 및 R13는 각각 수소)인 화학식(XI)의 화합물은, R'3이 -CH2-CH2-OH인 화학식(XI)의 화합물로부터 J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396에 기술된 방법의 적용 또는 응용에 의해 제조된다.
R'3이 -NR4R5기 (여기에서, R4는 수소, R5는 (C 1-C7)-알킬 또는 각각, (C3-C7)-시클로알킬메틸 또는 벤질)인 화학식(XI)의 화합물은, R'3이 -(CH2)q-NR 6COR7 (여기에서, q는 O, R6은 수소, 그리고 R7은 수소 또는(C1-C6)-알킬, 또는 각각, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐인 화학식(XI)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서, 용매의 환류 온도에서, 리튬 알루미늄히드리드와 같은 환원제의 사용에 의해 수행될 수 있다.
동일한 반응에 의해 R'3이 -NR4R5기(여기에서, R4는 (C1 -C7)-알킬이고, R5는 (C1-C7)-알킬 또는, 각각 (C3-C7)시클로알킬메틸 또는 벤질)인 화학식(XI)의 화합물은, R'3이 -(CH2)q-NR6COR7 (여기에서, q는 O, R 6은 (C1-C7)-알킬이고, R7은 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 또는 각각, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐)인 화학식(XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
마찬가지로, R'3이 -CH2NR12R13기 또는 각각 -CH2-CH 2-NR12R13기 (여기에서, R12는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고, R13는 (C1-C7)-알킬 (C3-C7)시클로알킬메틸 또는 벤질)인 화학식(XI)의 화합물은, R'3이 -(CH2)q-NR6COR7 (여기에서, q는 각각 1 또는 2, R6은 수소 또는 (C1-C7)-알킬, 그리고 R7은 수소, (C1 -C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐)인 화학식(XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R'3이 -(CH2)q-NR6COR7기 (여기에서, R6 및 R7은 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-)인 화학식(XI)의 화합물은 J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50에서 기술된 방법의 적용 또는 응용에 의해 제조된다.
R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W1)R7 (여기에서, W1은 산소 원자, q는 0, 1 또는 2, R6은 수소 또는 (C1-C7)-알킬, 그리고 R7은 수소 또는 각각, (C1-C 7)-알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 및 임의 치환된 (C3-C7)-시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 또는 이미다졸릴)기인 화학식(XI)의 화합물은, 아세트산 무수물 또는 각각 적당한 무수물(R7CO)2O 또는 적당한 산 클로라이드 R7COCl 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 포름산과, R'3이 -NHR6, -CH2-NHR6 또는 -CH2-CH 2-NHR6인 화학식(XI)의 화합물을 반응시킴으로써 수득한다.
마찬가지로, R'3이 -(CH2)q-NR6-C(=W1)R7기 (여기에서, q, R6 및 W1은 상기 정의한 바이며, R7은 비닐기)인 화학식(XI)의 화합물이 염화 아크릴로일과의 반응에 의해 제조될 수 있음이 당 분야의 숙련자에게 명백하다.
마찬가지로, R'3이 -(CH2)q-NR6COOR8기인 화학식(XI)의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, R'3이 -NHR6, -CH2-NHR6 또는 -CH2-CH2-NHR6인 화학식(XI)의 화합물과, 화학식 ClCOOR8의 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 -(CH2)q-NR6SO2R9인 화학식(XI)의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, R'3이 -NHR6, -CH2-NHR6 또는 -CH2-CH 2-NMR6인 화학식(XI)의 화합물과, 화학식 ClSO2R9의 염화 술포닐과 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11 (여기에서, R10은 수소, W1은 산소 원자)인 화학식(XI)의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, R'3이 -NHR6, -CH2 -NHR6 또는 -CH2-CH2-NHR6인 화학식(XI)의 화합물을 화학식 R 11N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11 기 (여기에서, R10은 (C1-C7)-알킬, W1은 산소 원자)인 화학식(XI)의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, R'3이 -NMR6, -CH2-NMR6 또는 -CH2-CH2-NHR6인 화학식(XI)의 화합물을 화학식 C1CONR10R11의 염화 카르바모일과 반응시킴으로써 제조된다.
R'3이 -(CH2)q-NR6CONR10R11기인 화학식(XI)의 화합물 또한, R'3이 -(CH2)q-NR6COOR8기 (여기에서, R8은 페닐)인 화학식(XI)의 화합물과 화합물 HNR 10R11을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
R'3이 -(CH2)q-NR6COOR8기 (여기에서, q=O, R6 은 수소)인 화학식(XI)의 화합물 또한, R'3이 이소시아나토기, -N=C=O인 화학식(XI)의 화합물을 화합물 R8OH와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R'3이 -(CH2)q-NR6CONR10R11기 (여기에서, q=O, R6은 수소)인 화학식(XI)의 화합물 또한, R'3가 이소시아나토기인 화학식(XI)의 화합물과 화합물 NHR10R11을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R'3이 이소타나토기인 화학식(XI)의 화합물 또한, Organic Synthesis, 51, 48-52에 기술된 방법에 의해, R'3이 카르복실인 화학식(XI)의 화합물로부터 제조된다.
R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W1)R7기 (여기에서, W1은 황원자)인 화학식(XI)의 화합물은, 피페리딘 질소상에 보호되고, W1은 산소 원자인 화학식(XI)의 상응하는 화합물로부터, 포스포러스 펜타술피드 또는 라웨슨(Lawesson) 시약, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디술피드를 사용하여 반응시킨 후, 피페리딘 질소를 탈보호하여 수득한다.
R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11 (여기에서, W1은 황 원자)인 화학식(XI)의 화합물은, 피페리딘 질소상에 보호되고, R'3이 -(CH2)q-NR6C(=W 1)NR10R11인 화학식(XI)의 화합물을 포스포러스 펜타술피드 또는 라웨슨 시약을 사용하여 반응시킴으로써 제조된다.
R'3이 -(CH2)q-OH (여기에서, q는 각각 1 또는 2)인 화학식(XI)의 화합물은, R'3이 각각 메톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐메틸인 화학식(XI)의 화합물을 Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482에 기술된 방법에 의해 환원시킴으로써 제조된다.
R'3이 -(CH2)q-OCOR17기인 화학식(XI)의 화합물은 R'3 가 -(CH2)q-OH기인 화학식(XI)의 화합물과 산 클로라이드 R17COCl을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜서 수득할 수 있다; R'3이 HCOO-(CH2)q-기인 화학식(XI)의 화합물은 포름산과의 반응에 의해 수득된다.
R'3이 (C1-C7)-알킬-NHCOO-(CH2)q-기인 화학식(XI)의 화합물은 염화 카르바모일(C1-C7)-알킬-NHCOCl을 R'3이 -(CH2)q-OH기인 화학식(XI)의 화합물과 반응시켜서 수득한다.
동일한 화합물은 이소시아네이트(C1-C7)-알킬-N=C=O를 R'3이 -(CH2 )q-OH기인 화학식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 카르복실인 화학식(XI)의 화합물은 R'3가 시아노인 화학식(XI)의 화합물을 당 분야에 공지된 방법에 의해 가수분해함으로써 제조한다.
R'3이 카르복시메틸인 화학식(XI)의 화합물은 Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R'3이 각각 (C1-C7)-알콕시카르보닐 또는 (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸인 화학식(XI)의 화합물은, 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 에스테르화 반응에 의해 R'3가 각각 카르복실 또는 카르복시메틸인 화학식(XI)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
J'1이
기(여기에서, Ar2는 임의 치환된 페닐 라디칼, n은 1, 그리고 R'3은 (C1-C 7)-알콕시카르보닐)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, 보호된 4-(C1-C7)-알콕시카르보닐피페리딘을 수소화 나트륨, 칼륨 t-부틸레이트 또는 나트륨 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재 하에, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 내에서, -78℃ 내지 실온 사이의 온도에서, 임의로 치환된 벤질 할라이드와 반응시킨다. 목적하는 화학식(XI)의 화합물은 탈보호 단계 후에 수득된다.
R'3이 각각 -CONR10R11기 또는 -CH2CONR10R11 기인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, R'3이 각각 카르복실 또는 카르복시메틸인 화학식(XI)의 화합물을 화학식 HNR10R11인 화합물과 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 반응시킨다.
상기 인용된 방법을 사용하여, R'3이 -C(=W1)NR10R11기 또는 -CH2-C(=W1)NR10R11기 (여기에서, W1은 황원자)인 화학식(XI)의 화합물을 W1이 산소 원자인 화학식(XI)의 상응하는 화합물로부터 제조한다.
R'3가
기 (여기에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 할로겐 또는, (C1-C7 )-알킬)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, R'3이
기(여기에서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬)인 화학식(XI)의 화합물과 티오우레아(여기에서, 하기 이상의 아미노기는 유리되었거나 또는 하나 이상의 (C1-C7)-알킬로 치환)와 반응시킨다.
R'3이
기(여기에서, R25는 포르밀 또는 각각, (C1-C7)-알킬카르보닐)인 화학식(XI)의 화합물은 무수 아세트산 또는 각각 산 클로라이드(C1-C7)-알킬-COCl 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 피페리딘 질소 상에서 보호되고, R25가 수소인 상기 화학식(XI)의 화합물과 포름산을 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이
기(여기에서, Hal은 브롬 원자)인 화학식(XI)의 화합물은 R'3가 -CO-CH2-R23 기인 화학식(XI)의 화합물을 통상의 방법에 의해 브롬화하여 수득한다.
J'1이
기(여기에서, R14 는 -CONR15R16 기이고, R'3은 수소)인 화학식(XI)의 화합물은, 보호된 4-카르복시피페리딘을 화학식 HNR15R16의 화합물과 당 분야에 공지된 방법에 의해 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 목적하는 화학식(XI)의 화합물은 탈보호 단계 후에 수득된다.
J'1이
기(여기에서, R14는 -NR15R16 기이고, R'3은 시아노)인 화학식(XI)의 화합물을 제조하기 위해, 시안화 나트륨의 존재하에, 화학식 HNR15R16의 화합물과 1-벤질피페리드-4-온을 반응시킴으로써 스트렉커(Strecker)반응을 수행한다. 화학식(XI)의 화합물은 탈보호 단계 후에 수득된다.
R'3이 -OCH2-CH2-OR18기(여기에서, R18은 수소)인 화학식(XI)의 화합물은 황산과 같은 산의 존재 하에, R'3이 벤조일록시인 화학식(XI)의 화합물을 에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R'3이 -O-CH2-CH2-OR18기 (R18은 (C1-C 7)-알킬)화학식(XI)의 화합물은 2-(C1-C7)-알콕시에탄올을 사용하여 동일한 방법에 의해 제조한다.
R'3이 -O-CH2CH2-OR18기(R18은 포르밀)인 화학식(XI)의 화합물은 R'3이 -O-CH2-CH2-OH기인 화학식(XI)의 화합물과 포름산을 반응시킴으로써 제조한다. R'3이 -O-CH2CH2-OR18기 (여기에서, R18은 (C1-C7)-알콕시카르보닐)인 화학식(XI)의 화합물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, C2-C8산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 -NR6COCOR19기(여기에서, R19는 (C1-C4 )-알콕시)인 화학식(XI)의 화합물은 R'3이 -NHR6기인 화학식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이 -CO-NR2O-NR21R22기인 화학식(XI)의 화합물은 화합물 HNR20-NR21R22을 R'3이 클로로포르밀인 화학식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
R'3이
기인 화학식(XI)의 화합물은 R'3이 카르바조일기(-CONH-NH2)인 화학식(XI)의 보호된 화합물을 J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95에 기술된 방법에 의해 브롬화 시아노겐과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R'3이 카르바조일기인 화학식(XI)의 화합물은 R'3이 클로로포르밀인 화학식(XI)의 화합물과 히드라진을 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 그 자체는 R'3이 카르복실인 화학식(XI)의 화합물과 염화 티오닐을 반응시킴으로써 수득된다.
화학식(XII)의 피페리딘을 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(XIII)의 퀴누클로딘을 공지되어 있거나, 또는 T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489에 의해 기술된 것과 같은 공지의 방법에 의해 제조된다.
화학식(XIV)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 화학식:
의 거울상이성질체(여기에서, *는 이 표식을 갖는 탄소 원자가(+) 또는 (-) 절대 배열을 갖는다는 것을 의미하고, Am, m, Ar1, A 및 T는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바이다) 및 적당한 무기산 또는 유기산과의 그의 염은, 본 발명의 일부를 형성하는 신규 화합물이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 화학식(Ⅰ*)의 거울상이 성질체를 단리할 수 있게 한다.
그러나, 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 화학식(Ⅱ)의 화합물 제조에 유용한 중간체로부터 라세미 혼합물을 분리하는 것이 바람직하다.
따라서, - A-가 이가 라디칼 -CH2-O-CO-인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체(Ⅰ*)를 제조하려면, 상기 기술된 방법에 의해 화학식(XIX)의 화합물로부터 O-보호기 Pr을 제거하여 수득한 화학식:
(여기에서, m 및 Ar1은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바)의 중간체의 라세미 혼합물을 분리한다.
-A-가 이가 라디칼-O-CO-, -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2- 또는 - O-CH2 -인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 거울상이성질체(Ⅰ*)를 제조하려면, 화학식
(여기에서, m 및 Ar1은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바이며, Pr2는 상기 도식 2에서 정의한 바)의 중간체의 라세미 혼합물을 분리한다.
-A-가 이가 라디칼-O-CH2-CH2-인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 거울상이성질체(Ⅰ*)를 제조하려면, 화학식
(여기에서, m 및 Ar1은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바)의 화합물의 라세미 혼합물을 분리하는 것 또한 가능하다.
-A-가 이가 라디칼 -N(R1)-CO-, -N(R1)-CO-CO-, 또는 -N(R1)-CH2-CH2 -인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 거울상이성질체(Ⅰ*)를 제조하려면, 화학식
(여기에서, m, Ar1 및 R1은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바)의 중간체의 라세미 혼합물을 분리한다.
만약, 라세미체의 분리가 화학식(XXXIV), (XXVII), (XXXII) 또는 (Ⅱ)[-A-= -O-CH2-CH2- 및 E=H]의 중간체에 수행된다면, 이는 임의로 활성산, 예를들면, (+)- 또는 (-)-타라트라산과의 염의 형성을 포함하는 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다. 부분 입체 이성질체는 그리고 난 후, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 분리되고 난 후, 가수분해에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 수득된다.
상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한, 하나 이상의 수소, 탄소 또는 요오드 원자가 그의 방사성 동위 원소, 예를들면, 트리튬, 탄소-14 또는 요오드-125로 대체된 것을 포함한다. 그러한 표식 화합물은 연구, 수용체 리간드로서 대사성 또는 제약학반응속도론적 연구 및 생화학적 시험에 유용하다.
타키키닌(tachykinin) 수용체를 위한 화합물의 친화성은 생체 외에서 방사 리간드를 사용하여 몇몇 생화학 시험에 의해 평가한다:
1)[125I]BH-SP(Bolton-Hunter 시약을 사용하여 요오드-125 로 표식된 물질 P)의 인간 림프아세포의 NK1 수용체로의 결합.
2) [125I]His-NMA의 랫트 십이지장 또는 방광의 NK2 수용체로드의 결합.
3)[125I]His[MePhe7]NKB의 랫트 대뇌피질, 기니피그의 대뇌피질 및 들쥐 대뇌 피질의 NK3 수용체로의 결합, 및 CHO 세포에 의해 발현된 NK3 복제된 수용체로의 결합( Buell 등, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
시험은 X. Emonds-Alt 등 (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413)에 따라 수행되었다.
발명에 따른 화합물은 10-8M 이하의 저해 상수 Ki와 함께 상술한 타키키닌 수용체에 대한 친화성을 갖는다.
특히, 본 발명의 화합물은 제약학적 조성물의 활성 성분이고, 그의 독성은 약물로서의 그들의 용도와 양립할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 투여량 단위로 투여된다. 상기 투여량 단위는 바람직하게는 활성 성분이 제약학적 부형제와 혼합된 제약학적 조성물로서 제형된다.
이와 같이 또다른 특성에 따라, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적 허용가능 염이 활성 성분으로서 존재하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식(Ⅰ) 및 그의 제약학적 허용가능 염은 처리될 포유류 체중의 kg당 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg의 일당 투여량으로 사용될 수 있다. 인간의 경우, 투여량은 치료될 피험자의 연령 또는 처리의 종류:예방 및 치료에 따라 다르나, 바람직하게는 0.5 내지 4000mg/일, 더욱 구체적으로 2.5 내지 1000mg이다.
경구, 설하, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피적, 국소 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약학적 조성물에서, 활성 성분은 통상의 제약학적 담체와 혼합되어, 투여의 단위의 형태로 동물 및 인간에게 투여된다. 투여의 적당한 단위 형태는, 정제, 젤라틴, 캡슐, 분말, 과립 및 용액, 또는 경구적으로 취해질 현탁액과 같은 경구 형태, 투여의 설하 및 협측 형태, 투여의 에어로졸, 이식물, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내의 형태 및 투여의 직장 형태를 포함한다.
정제 형태로 고체 조성물이 제조되는 경우, 주요 활성 성분은 실리카, 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 검 등의 제약학적 담체와 혼합된다. 정제는 수크로오스, 다양한 중합체 또는 적당한 물질로 피복될 수 있고, 그렇지 않으면, 연장된 또는 지연된 활성을 갖고, 활성 성분의 예비결정량을 계속적으로 방출할 수 있도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 글리콜 또는 글리세롤 에스테르와 같은 희석제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐로 합함으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태의 제제는 활성 성분과 함께 바람직하게는 무칼로리인 감미료, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 향미료 및 적당한 색소를 함유할 수 있다.
수분산성 과립 또는 분말은 감미료 또는 맛 교정제 뿐만 아니라, 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 유용되는 결합제, 예를들면, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약을 사용하여 수행된다.
비경구적, 비강내 또는 안내 투여는 제약학적으로 양립할 수 있는 분산제 및/또는 습윤제, 예를들면, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 식염수 또는 살균 및 주사 용액을 사용하여 수행된다.
흡입에 의한 투여는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로테트라플루오로에탄 또는 기타 생리학적으로 양립할 수 있는 추진 기체 뿐만 아니라, 예를들면, 소르비탄, 트리올레이트 또는 올레산을 함유하는 에어로졸을 사용하여 수행될 수 있다; 또한 활성 성분을 분말형으로 함유하는 시스템은, 그 자체로 또는 부형제와 결합된 형태로 사용하는 것이 가능하다.
활성 성분은 또한 하나 이상의 적당한 담체 또는 첨가제와 함게 마이크로캡슐로서 배합될 수 있다.
각각의 투여량 단위에서, 화학식(Ⅰ)의 활성 성분은 목적하는 일당 투여에 대해 적당한 양으로 존재한다. 일반적으로, 각 투여량 단위는 투여량 및 의도되는 투여 형태, 예를들면, 정제 젤라틴 캡슐, 향낭, 앰플, 시럽, 드로프스 등에 따라 활성 성분 0.5 내지 1000mg, 바람직하게는 2.5 내지 250mg을 함유하는 투여량 단위로 일당 1 내지 4회 투여되도록 적당하게 조정된다.
상술한 조성물은 또한, 예를들면, 기관지 확장제, 진해제, 항히스타민제, 항염증제, 진토제 및 화학요법제와 같은 기타 활성제를 함유할 수 있다.
또 다른 특성에 따라, 본 발명은 타키티닌의 과량 및, 통증과 편두통 뿐만 아니라, 호흡, 위장, 신장, 면역, 심혈관 및 중추신경계의 모든 뉴로키닌 (neurokinin) 의존성 병리학적 조건과 결합된 생리학적 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식(Ⅰ)의 생성물의 용도에 관한 것이다.
비제한적인 예는 하기와 같다:
-예를들면, 편두통, 암 및 협심증 환자에 의해 경험된 통증, 및 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환과 결부된 급성 및 만성 통증,
-신경성 염증, 만성 염증 질환과 같은 염증, 예를들면, 폐쇄성 만성 호흡 질환, 천식, 알레르기, 비염, 기침, 기관지염, 꽃가루 및 진드기 등에 대한 과민성, 류마티스성 관절염, 섬유증, 골관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 장염(과임성 결장), 전립선염, 신경성 방광, 실조증, 방광염, 요도염 및 신장염, 결막염 및 유리체 망막질환과 같은 안과 질환, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 습진, 소양증, 화상 특히 햇빛 화상과 같은 피부 질환,
-면역 세포의 기능을 억제 또는 자극과 결부된 면역계 질환, 예를들면, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 당뇨병, 루프스 및 이식 후의 거부 반응,
-소세포 폐암 및, 다발성 경화증 또는 근위축성 외측 경화증과 같은 탈수질 질환,
-신경병성 질환 및 스트레스 관련 체벽 질환 뿐만 아니라, 불안, 불면증, 기분 이상, 우울, 정신병, 정신분열증, 조증, 치매, 간질, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 약물 의존성, 알코올 중독, 다운증후군, 및 헌팅턴 무도병과 같은 신경과학 또는 신경학 유형의 중추신경계 질환,
-어떠한 원인의 구역, 구토, 과민성 결장, 위 및 십이지장 궤양, 식도 궤양, 설사 및 과다분비와 같은 위장계 질환,
-고혈압, 편두통의 혈곤부, 부종, 혈전증, 협심증, 혈관 경련, 혈관 확장으로 인한 순환기 질환, 레이놀드 병, 섬유증 및 콜라겐 질환과 같은 심혈관계 질환, 그리고,
-특히 통증 또는 스트레스로 인한 심장 박동 및 리듬의 이상.
본 발명은 또한 상기 지시한 투여량으로 언급된 병을 처리하는 방법을 포함한다.
하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용된다:
Me, OMe:메틸, 메톡시
Et, OEt:에틸, 에톡시
EtOH:에탄올
MeOH:메탄올
에테르:디에틸에테르
이소 에테르:디이소프로필 에테르
DMF:디메틸포름아미드
DMSO:디메틸 술폭시드
DCM:디클로로메탄
THF:테트라히드로푸란
AcOEt:에틸 아세테이트
Na2CO3:탄산 나트륨
NaHCO3:탄산수소 나트륨
NaCl:염화 나트륨
Na2SO4:황산 나트륨
MgSO4:황산 마그네슘
NaOH:수산화 나트륨
HCl:염산
TFA:트리플루오로아세트산
KCN:시안화 칼륨
Na2S2O5:나트륨 메타비술피트
DBU:1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
NH4Cl:염화 암모늄
M.p.:용융점
RT:실온
실리카 H:Merck(DARMSTADT)에 의해 판매되는 실리카 겔 60H
NMR:핵 자기 공명
δ:화학 전이
s:싱글릿
bs:브로드 싱글릿
d:더블릿
t:트리플릿
q:쿼드러플릿
mt:멀티플릿
u:미분해 시그널
제조예
제조예 1.1
5-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부탄니트릴
750ml의 THF 중 17.75g의 수소화 나트륨의 현탁액(오일 중 80% 분산)을 아이스 배스에서 냉각시키고, 250ml의 THF 중 100g의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴의 현탁액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 -20℃로 냉각하고 120ml의 THF 중 112.36g의 1-브로모-2-(테트라히드로피란-2-일록시)에탄의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 물로 잔류물을 취해서 에테르로 추출하고, 유기상을 pH4의 완충용액으로 2회, pH 7의 완충용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 톨루엔 그리고 그 다음 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 상에서 색층분석해서 113.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부탄니트릴
25ml의 1,2-디메톡시에탄 중 0.3 g 의 DBU, 이전 단계에서 얻은 12.56g의 화합물 및 9.6 g 의 37%의 포름알데히드 수용액의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회, pH4의 완충용액으로 2회, 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 17g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부틸아민
300ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 17g의 화합물 및 6g의 Raney( 상표명) 니켈 그리고 40ml의 20%의 암모니아 수용액의 혼합물을 40℃ 및 대기압에서 5시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과해서 제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 DCM으로 취해서, 유기사을 물로 그리고 포화 NaCl용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 16.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 5-(3,4-디크로로페닐)-5-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]테트라히드로-2H1,3-옥사진-2-온
150ml의 DCM 에서 희석된, 톨루엔 중 24.6g의 20% 포스겐 용액을 -70℃으로 냉각하고, 100ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 16.5g의 화합물 그리고 5.7g의 트리에틸아민의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물/AcOEt 혼합물로 취하고, 상 사이에서 결정화한 생성물을 짜서 제1목적 생성물을 얻는다. 여과물의 데칸트 후, 유기상을 물로, pH 4의 완충용액 그리고 포화 NaCl용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 AcOEt로 취하고, 형성된 결정형 생성물을 짜서 제2생성물을 얻는다. 전체 4.5g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.2
5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(테트라히드로피란-2-일록시)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-5-(테트라히드로피란-2-일록시)펜탄니트릴
175ml의 THF 중 12g의 수소화 나트륨의 현탁액(오일 중 55% 분산)에 20℃ 미만의 온도에서 250ml의 THF 중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴의 용액 50.8 g 을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 -20℃로 냉각하고 60ml의 THF 중 62.5g의 1-브로모-3-(테트라히드로피란-2-일록시)프로판의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을, 온도가 실온으로 상승하는 동안, 교반한다. 그것을 1.4리터의 물 중 31g의 염화암모늄 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 결합된 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 톨루엔 그리고 그다음 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(95/5; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 상에서 색층분석해서 64g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)펜탄니트릴
30ml의 1,2-디메톡시에탄 중 0.35g의 DBU, 이전 단계에서 얻은 15g의 화합물 및 11.2g의 37%의 포름알데히드 수용액의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로, pH4의 완충용액으로 2회, 물로 2회 그리고 포화 NaCl.용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 톨루엔 그리고 그 다음 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(80/20; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 상에서 색층분석해서 15.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-5-(테트라히드로피란-2-일록시)펜틸아민
200ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 15.5g의 화합물 및 5g의 Raney(상표명) 니켈 그리고 40ml의 20%의 암모니아 수용액의 혼합물을 30℃ 및 대기압에서 5시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과해서 제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 DCM으로 취해서, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl용액으로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 14.9g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그ㅡ 자체로서 사용된다.
D) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(테트라히드로피란-2-일록시)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
120ml의 DCM으로 희석된, 톨루엔 중 21.4g의 20% 포스겐 용액을 -70℃로 냉각하고, 이전 단계에서 얻은 14.9g의 화합물 그리고 80ml의 DCM 중 4.98g의 트리에틸아민의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안, 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고 포화 NaCl용액으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거해서 12.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
제조예 1.3
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]모르폴린-3-온
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시아세토니트릴
300ml의 물 중 70g의 3,4-디클로로벤즈알데히드와 90g의 Na2O2S5의 물 중 52g의 KCN의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을, 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 교반한다. 그것을 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발제거해서 76g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)아세토니트릴
300ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 76g의 화합물과 0.25g의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트의 용액을 0℃로 냉각하고, 50ml의 DCM 중 39g의 3,4-디히드로-2H-피란의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을, 온도가 실온으로 상승되는 동안에, 교반한다. 그것을 포화 NaHCO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 펜탄에서 0℃에서 결정화 한 후 33g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=61℃.
C) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)부탄니트릴
THF 중 56ml의 리튬 디이소프로필아미드의 2 M 용액을 -60℃로 냉각하고, 50ml 의 THF 중 이전 단계에서 얻은 32g의 화합물 용액을 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 50ml의 THF 중 25.4g의 2-브로모에틸 벤조에이트의 용액을 -60℃에서 적가하고, 반응 혼합물을, 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 pH 4의 완충용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(100/5; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 상에서 색층 분석해서 34g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)부틸아민
400ml의 EtOH와 40 ml의 농축 암모니아 용액 중 10g의 Raney(상표명) 니켈 및 이전 단계에서 얻은 34 g 의 화합물의 혼합물을 실온과 대기압에서 수소화 시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 물로 취해서 에테르로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/3v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H 상에서 색층분석해서 16g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
E) N-(2-브로모아세틸)-4-(벤질옥시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸아민
100ml의 DCM 중 4.8g의 트리에틸아민 및 이전 단계에서 얻은 16 g 의 화합물의 용액을 -60℃로 냉각시키고, 20ml의 DCM 중 5.68g의 브로모아세틸 클로라이드의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 그리고 pH 4의 완충용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH1로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화 NaHCO3용액으로 그리고 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발제거해서 16g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
F) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
이전 단계에서 얻은 16g의 화합물, 50ml의 프로판-2-올, 15ml의 10N의 NaOH 용액 그리고 10ml의 DHF의 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 전조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물의 구배(100/3; v/v 내지 100/5; v/v를 사용해서 실리카 H 상에서 색층분석해서 6.1g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200 MHz)
δ:2.05ppm:mt:2H
3.0 내지 4.4ppm:u:6H
4.5ppm:t:1H
7.3 내지 8.3ppm:u:4H
G) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]모르폴린-3-온
50ml 의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 1.7g의 화합물, 그리고 0.003g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 용액을 0℃로 냉각시키고, 10ml의 DCM 중 0.588g의 3,4-디히드로-2H-피란을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 H상에서 색층분석해서 1.8g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
제조예 1.4
6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-모르폴린-3-온
제조예 1.3의 단계 E에서 얻은 4.8g 의 화합물 그리고 100ml의 크실렌 중 1.4g의 K2CO3의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 pH2의 완충용액 그리고 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 잔류물을 실리카 H상에서 색층분석해서 1.4g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.45ppm:mt:2H
3.75:AB 시스템:2H
3.9 내지 4.5ppm:u:4H
7.4 내지7.9ppm:u:8H
8.25ppm:bs:1H
이 화합물은 하기의 세단계의 방법으로 얻을 수 있다.
A') 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸아민 히드로클로라이드
이 화합물은 제조예 1.7의 단계 A에 서술되어 있다.
B') N-(2-클로로아세틸)-4-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸아민
100ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 20g의 화합물과 10.3g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 5.8g의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt 로 추출하고, 유기 상을 물로, pH2의 완충용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발제거해서 22g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C') 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온
600ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 22g의 화합물의 용액을 -10℃로 냉각하고, 11.42g의 칼륨 t-부틸레이트르 첨가하고 용해될때까지 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 세척하고, 유기 상을 pH2의 완충용액으로 그리고 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르로부터 결정화한 후 12.8g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.5
2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
25ml의 THF 중 1.6g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 60℃로 가열하고, 20ml의 THF 중 제조예 1.3의 단계 F에서 얻은 4g의 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 환류하에서 30분 동안 교반한다. 냉각 후, 1.5 ml 의 물, 1.5 ml 의 4 N NaOH 그리고 4.5ml의 물을 첨가한다. 무기 염을 Celite(상표명) 상에서 여과제거하고 여과물을 데칸트하고, 유기상을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 취해서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.6g의 목적 생성물 얻는다.
제조예 1.6
2-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-히드록시프로필)모르폴린
A) 5-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)펜탄니트릴
THF 중 리튬 디이소프로필아미드의 1.5 M 용액 47ml을 -60℃로 냉각하고, 100ml의 THF 중 제조예 1.3의 단계 B에서 얻은 19.3g의 화합물의 용액을 적가하고 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 17g의 3-브로모프로필 벤조에이트를 -60℃에서 적가하고, 반응 혼합물을, 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 물 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 핵산에서 결정화한 후 21g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 5-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)펜틸아민
300ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 20g의 화합물과 7g의 Raney(상표명) 니켈의 혼합물을 실온과 대기압에서 수소화반응시킨다. 촉매를 여과제거하고 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 물로 취해서 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 20g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C)N-(2-클로로아세틸)-5-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)펜틸아민
100ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 9g의 화합물과 2.4g의 트리에틸 아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 20ml의 DCM 중 2.23g의 클로로아세틸 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해셔 9.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) N-(2-클로로아세틸)-5-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시펜틸아민
pH가 1이 될때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 50ml의 DCM과 50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 9g의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 색층분석해서 4.7g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
E) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-히드록시프로필)모르폴린-3-온
이전 단계에서 얻은 2.95g의 혼합물, 40ml의 프로판-2-올 그리고 3ml의 10N NaOH용액의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH(100/2; v/v 내지 100/5; v/v)를 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 0.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=130-132℃.
F) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-히드록시프로필)모르폴린
100ml의 THF 중 0.82g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 60℃로 가열하고, 20ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 2g의 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 환류하에서 30분 동안 교반한다. 냉각 후, 1ml의 물, 1ml의 4N NaOH 그리고 그 다음 3ml의 물을 첨가한다. 무기 염을 Celite(상표명) 상에서 여과 제거하고, 여과물을 데칸트하고 유기상을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 취하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 2g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:0.8 내지 2.2ppm:u:4J
2.5 내지 3.7ppm:u:8H
4.3ppm:t:1H
7.2 내지 7.7ppm:u:3H
제조예 1.7
5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디클로로페닐)-옥사졸리딘-2-온
A) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸아민 히드로클로라이드
pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 실온에서 50ml의 MeOH 중 제조예 1.3의 단계 D에서 얻은 12g의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 취해서 형성된 침전물을 짜서 에테르로 세척하고 프로판-2-올에서 재결정화 후 3.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 200 - 204℃.
B) 5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘-2-온
1.4g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 실온에서 30ml의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 얻은 3g의 화합물과 0.85g의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 50℃에서 가열한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취해서 DCM으로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거해서 3g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼 (200MHz)
δ : 2.6ppm : mt : 2H
3.75ppm : AB 시스템 : 2H
4.35ppm : mt : 2H
7.4 내지 7.8ppm : u : 8H
7.9ppm : s : 1H
제조예 1.8
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(메틸아미노)아세토니트릴 히드로클로라이드
10g의 3,4-디클로로벤즈알데히드와 9.5ml의 시아노트리메틸실란의 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시키고, 10ml의 요오드화 아연을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, EtOH 중 20ml의 33% 메틸아민 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열한다. 용매를 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한다. pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 여과물에 첨가한 다음, 생성물이 침전할 때까지 아세톤을 첨가한다. 형성된 침전물을 짜서, 에테르로 세척하고, 건조해서 12.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 172℃
B) 2-(t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)아세토니트릴
pH가 13이 될 때까지 농축 NaOH 용액을 이전 단계에서 얻은 12.8g의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 20ml의 1,4-디옥산으로 취하고, 12.5g의 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 pH 2의 완충 용액으로, 포화 NaCl 용액으로 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음 헵탄/AcOEt 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 색층분석해서 12.7g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-(t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부탄니트릴
60ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 11.1g의 화합물의 용액을 50ml의 DMF 중 1.5g의 수소화 나트륨의 현탁액(오일 중 60% 분산)에 적가하는데, 온도는 25℃를 유지하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 20ml의 DMF 중 8.1g의 1-브로모-2-(테트라히드로피란-2-일록시)에탄의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 그것을 아이스의 혼합물과 pH 2의 완충액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음 헵탄/AcOEt 혼합물(75/25; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 13.2g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 2-(t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부틸아민
150ml EtOH와 50ml의 20% 암모니아 수용액 중 이전 단계에서 얻은 13.2g의 화합물 그리고 4g의 Raney(상표명) 니켈의 혼합물을 30℃와 대기압에서 수소화시킨다. 5시간 후, 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거해서 12.6g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
E) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시-2-(메틸아미노)부틸아민 히드로클로라이드
40ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 4.6g의 화합물과 10ml의 농축 HCl 용액의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열한다. 그 다음, 용매를 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취해서 형성된 침전물을 짜서 에테르로 세척하고 건조해서 2.79g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 240℃(dec.).
F) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-1-메틸피페라진-2,3-디온
pH가 13이 될 때까지 농축 NaOH 용액을 이전 단계에서 얻은 5.3g의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 얻은 생성물(4g)을 50ml의 EtOH로 취해서, 2.57g의 디에틸 옥살레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 60ml의 톨루엔으로 취해서 70시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축해서 DCM에서 결정화한 후 2.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 260℃.
G) 6-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]피페라진-2,3-디온
0.1g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트와 그 다음 1.26ml의 3,4-디히드로-2H-피란을 50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 2.8g의 화합물의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 10% Na2CO3 용액으로 그리고 물로 세척하고 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 AcOEt/MeOH 혼합물(93/7; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 3.1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
제조예 1.9
2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]피페라진
20ml의 THF 중 제조예 1.8에서 얻은 2g의 화합물의 용액을 20ml의 THF 중 1.2g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후, 5ml의 물을 첨가하고, 무기염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취해서, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 1.9g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.10
6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온
A) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시아세토니트릴
250ml의 물 중 80.2g의 Na2S2O5의 용액을 50℃로 가열하고, 50g의 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치한다. 그것을 0℃로 냉각하고 100ml의 물 중 77.7g의 KCN의 용액을 적가하고, 온도를 실온으로 상승시키는 동안에 혼합물을 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안에 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 48g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)아세토니트릴
500ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 48g의 화합물 그리고 0.2g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 용액을 0℃로 냉각시키고, 50ml의 DCM 중 28.6g의 3,4-디히드로-2H-피란의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 혼합물을 교반한 다음, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 10% Na2CO3 용액 그리고 물로 세척하고, Na2 SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(100/15; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 색층분석해서 43g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)부탄니트릴
THF 중 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드 133ml를 -60℃로 냉각하고, 250ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 43g의 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 100ml의 THF 중 45.8g의 2-브로모에틸 벤조에이트의 용액을 -60℃에서 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 pH 4의 완충 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물(100/5; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 47g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일록시)부틸아민
400ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 47g의 화합물 그리고 10g의 Raney(상표명) 니켈의 혼합물을 실온과 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 물로 취해서 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거해서 45g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
E) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민 히드로클로라이드
pH가 1이 될 때까지, 250ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 45g의 화합물의 용액에 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취해서 형성된 침전물을 짜서 에테르로 세척해서 프로판-2-올에서 재결정화한 후 15g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 202-204℃.
F) N-(2-클로로아세틸)-4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민
100ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 12.2g의 화합물과 7.88g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 100ml의 DCM 중 3.85g의 클로로아세틸클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르/AcOEt(50/50; v/v)로 추출해서, 유기상을 물로, pH 4의 완충 용액으로, 그리고 물로 세척해서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 13.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
G) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온
100ml의 톨루엔 중 이전 단계에서 얻은 13.5g의 화합물과 20.7g의 K2CO3 의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취해서 혼합물을 여과한다. 여과물을 물로, pH 2의 완충 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 4.9g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ : 2.35ppm : mt : 2H
3.65ppm : AB 시스템 :2H
3.8 내지 4.35ppm : u : 4H
7.1 내지 7.8ppm : u : 8H
8.2ppm : bs : 1H
제조예 1.11
2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
20ml의 THF 중 1.8g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 실온에서 20ml의 THF 중 제조예 1.10 에서 얻은 2.8g의 화합물의 용액에 적가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후, 2ml의 물, 2ml의 4N NaOH 및 그 다음 6ml의 물을 첨가한다. 무기 염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 물로 추출하고, 수성 상을 에테르로 세척하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 염기성을 pH 8로 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.77g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 제조예 27의 단계 A에서 그 자체로서 사용된다.
제조예 1.12
5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
1g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 실온에서 50ml의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 1.10의 단계 E에서 얻은 2.1g의 화합물과 0.63g의 트리에틸아민의 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, pH 2의 완충 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.5g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.13
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(메틸아미노)-4-(테트라히드로피란-2-일록시)부틸아민
30ml의 DMF 중 제조예 1.8의 단계 E에서 얻은 3.4g의 화합물, 0.05g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 그리고 2.1ml의 3,4-디히드로-2H-피란의 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 아이스 상에 붓고, 농축 NaOH를 첨가해서 염기성이 되게 하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 4.3g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 5-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-[2-(테트라히드로피란-일록시)에틸]이미다졸리딘-2-온
100ml의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 얻은 3.2g의 용액에 1.6g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 그것을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로, 포화 NaCl 용액으로 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 색층분석해서 오일 형태로 2.4g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.14
6-[3-(벤조일록시)프로필]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온
100ml의 메틸 에틸 케톤 중 제조예 1.6의 단계 D에서 얻은 7.5g의 화합물, 9.3g의 K2CO3 그리고 3.75g의 요오드화 나트륨의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 무기 염을 여과제거하고, 여과물을 pH 2의 완충 용액과 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물의 구배(99/1; v/v 내지 98/2; v/v)를 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.3g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6 에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ : 1.1 내지 2.3ppm : u : 4H
3.65ppm : AB 시스템 : 2H
3.8 내지 4.4ppm : u : 4H
7.2 내지 8.05ppm : u : 8H
8.2ppm : s : 1H
제조예 1.15
6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온, (-) 이성질체
A) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민, (+) 이성질체
1200ml MeOH 중 41g의 L-(+)-타르타르산의 용액을 환류 온도로 가열하고, 제조예 1.10의 단계 E에서 얻은 81.4g의 화합물의 용액을 유리 염기의 형태로 200ml의 MeOH에 모두 동시에 첨가하고, 온도가 실온으로 되돌아가는 동안에, 혼합물을 48시간 동안에 결정화되도록 놓아 둔다. 형성된 결정물을 짜고 에테르로 세척해서 42.5g의 타르타르산 염을 얻는다.
[α]D 20 = +36.2° (c = 1; DMF)
형성된 결정물을 짜서 에테르로 세척한 후, 수득한 염을 1450ml의 70° EtOH에서 재결정화해서 35g의 타르타르산 염을 얻는다.
[α]D 20 = +38.9° (c = 1; DMF)
수득한 염을 2000ml의 AcOEt로 취해서, 40ml의 10% Na2CO4 용액을 첨가한 다음, 교반과 데칸트 후, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화한 후 23.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 100.5-100.6℃.
[α]D 20 = +42.5° (c = 1; MeOH)
B) N-(2-클로로아세틸)-4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민, (+) 이성질체
300ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 23.5g의 화합물과 8.1g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 50ml의 DCM 중 8.3g의 클로로아세틸 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt/에테르 혼합물(50/50; v/v)로 추출하고, 유기 상을 pH 2의 완충 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화한 후 24.8g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20 = +26.1° (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온, (-) 이성질체
750ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 23.6g의 화합물의 용액을 0℃로 냉각하고, 13.7g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기 상을 pH 2의 완충 용액 그리고 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/1.5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 펜탄에서 결정화한 후 14.5g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20 = -7.1° (c = 1; MeOH)
제조예 1.16
6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온, (+) 이성질체
A) 4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민, (-) 이성질체
제조예 1.15의 단계 A에서 제조된 타르타르산 염의 결정화 그리고 그 다음 재결정화에서 얻은 짜고 세척하는 액제를 진공하에서 농축한다. 잔류물을 10% Na2CO3 용액으로 처리하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거하고, 이성질체의 혼합물 형태로 49g의 아미노 알코올을 얻는다. 아미노 알코올을 120ml의 MeOH에 용해시키고, 이 용액을 730ml의 MeOH 중 24.1g의 D-(-)-타르타르산의 환류 용액에 모두 동시에 첨가한다. 온도가 실온으로 되는 동안에 혼합물을 48시간 동안 결정화시킨다. 형성된 결정물을 짜서 에테르로 세척해서 40.7g의 타르타르산 염을 얻는다.
형성된 결정물을 짜고 에테르로 세척한 후, 수득한 염을 1445ml의 70° EtOH에서 재결정화해서 35g의 타르타르산 염을 얻는다. 수득한 염을 2000ml의 AcOEt로 취해서, 10% Na2CO3 용액을 첨가한 다음, 교반과 데칸트 후, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 27g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 102℃.
[α]D 20 = -40.5° (c = 1; MeOH)
B) N-(2-클로로아세틸)-4-(벤조일록시)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸아민, (-) 이성질체
500ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 27g의 화합물과 13ml의 트리에틸아민의 용액을 -30℃로 냉각하고, 5.8g의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그 다음, 그것을 물로, 1N HCl 용액 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화한 후 28.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 63℃.
[α]D 20 = -31.5° (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온, (+) 이성질체
250ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 28.5g의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각하고, 18.5g의 칼륨 t-부틸레이트를 모두 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반한다. 그것을 1000ml의 pH 2의 완충 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르/이소 에테르 혼합물에서 결정화한 후 20.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 92℃.
[α]D 20 = +8.2° (c = 1; MeOH)
제조예 1.17
2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온, (-) 이성질체
75ml의 THF 중 제조예 1.15에서 얻은 12g의 화합물((-) 이성질체)의 용액을 실온에서 100ml의 THF 중 100ml의 1 M 의 보론 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 그것을 3시간 동안 환류시키고, THF 중 40ml의 1 M 보론 용액을 첨가하고, 30분 동안 환류를 계속한다. 80ml의 비등하는 MeOH를 첨가하고, 환류를 30분 동안 계속한다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액 30ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 10% Na2CO3로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 11.2g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.18
2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린, (+) 이성질체
THF 중 제조예 1.16에서 얻은 19.9g의 화합물((+) 이성질체)와 300ml의 1 M 의 보론 용액의 혼합물을 2시간 동안에 60℃에서 가열한다. 60ml의 비등하는 MeOH를 첨가하고 환류를 30분 동안 계속한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 에테르 중 기상 HCl의 50ml 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 300ml의 10% Na2CO3 용액으로 취하고, 300ml의 에테르를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 데칸트 후, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 20g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.19
2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린
30ml의 THF 중 제조예 1.4에서 얻은 6g의 화합물의 용액을 실온에서 THF 중 76ml의 1 M 보론 용액에 적가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 30ml의 MeOH를 적가하고, 환류를 30분 동안 계속한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 에테르 중 30ml의 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 10% Na2CO3 용액으로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 10% Na2CO3로 그리고 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 5g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.20
5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온, (-) 이성질체
40ml의 DCM 중 제조예 1.16의 단계 A에서 얻은 4g의 화합물 ((-) 이성질체) 그리고 2.2g의 1,1'-카르보닐디이미다졸의 혼합물을 실온에서 30분 동안에 교반한 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 2회 세척하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르에서 결정화한 후 4.18g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 147 ℃.
[α]D 20 = -62.2° (c = 1; DMF)
제조예 1.21
2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린
THF 중 700ml의 1 M 의 보론 용액에 제조예 0.10에서 얻은 48g의 화합물을 실온에서 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한다. 150ml의 MeOH를 적가하고 30분 동안 가열을 계속한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 에테르 중 염산의 포화 용액 120ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 방치한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 600ml의 포화 Na2CO3 용액 그리고 500ml의 에테르로 취하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 데칸트 후, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 400ml의 프로판-2-올로 취하고, 15g의 푸마르산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 짠다. 그것을 10% Na2CO3로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 22g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 1.22
5-[2-(벤조일록시)에틸-5-(3,4-디클로로페닐)-옥사졸리딘
4g의 37% 포름알데히드 수용액을 100ml의 THF 중 (유기 염기 형태로) 제조예 1.7의 단계 A에서 얻은 9g의 화합물의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 9g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ : 2.4ppm : mt : 2H ; 3.2ppm : mt : 2H ; 3.8 내지 5.0ppm : u : 4H; 7.0 내지 8.0ppm : u : 8H.
제조예 1.23
5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온, (+) 이성질체
상기 화합물을 제조예 1.15의 단계 A에서 얻은 화합물((+) 이성질체)에서 제조예 1.20의 절차로 제조한다.
[α]D 20 = +61° (c = 1; DMF)
제조예 2.1
4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘 헤미히드레이트
A) 1-t-부톡시카르보닐-4-카르복시-4-페닐피페리딘 헤미히드레이트
30ml의 물과 32.9g의 K2CO3를 30g의 4-카르복시-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 300ml 디옥산의 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 수득한 혼합물을 60℃로 가열하고, 18.2g의 디-t-부틸 디카르보네이트를 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃ 그리고 환류 하에서 30분 동안 가열한다. 실온에서 냉각한 후, 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로 세척하고, 2 N HCl을 첨가해서 pH 4로 산성화시키고, pH 2의 완충 용액으로, 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 23.7g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-t-부톡시카르보닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-4-페닐피페리딘
9.29g의 트리에틸아민 그리고 그 다음 3.27g의 피롤리딘을 200ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 14g의 화합물의 용액에 첨가한다. 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하고, 22.4g의 BOP를 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로, 10% NaOH 용액으로 3회 그리고 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 16.4g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘 헤미히드레이트
pH가 1이 될 때까지, 농축 HCl 용액을 200ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 16.4g의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 백색 고체를 얻는데, 상기 고체는 프로판-2-올로부터 재결정화된다. 수득한 생성물을 10% NaOH 용액으로 취해서 DCM으로 추출하고, 유기상을 10% NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르로부터 재결정화한 후 7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 126℃.
제조예 2.2
4-(N,N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 헤미히드레이트
A) 4-아세트아미도-1-벤질-4-페닐피페리딘
EP-A-474561의 방법으로, 상기 화합물을, 아세토니트릴을 1-벤질-4-히드록시 -4-페닐피페리딘과 반응시켜 제조한다.
B) 4-아미노-1-벤질-4-페닐피페리딘 디히드로클로라이드
135ml의 물 중 이전 단계에서 얻은 30g의 화합물과 58ml의 농축 HCl 용액의 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 EtOH/톨루엔 혼합물로 취해서, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 50ml의 MeOH에 용해시키고, 250ml의 아세톤을 첨가해서 결정화해서 짜고 건조한 후 30.5g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 1-벤질-4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리딘
10ml의 1,2-디클로로에탄 중 1.9g의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드의 용액을 50ml의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 얻은 6g의 화합물 그리고 7.14g의 트리에틸 아민의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 몇 방울의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 첨가하고, 3시간 동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, 10% NaOH 용액으로, 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(99/1; v/v 내지 96/4; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 1.8g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 헤미히드레이트
150ml의 95° EtOH 중 1.8g의 이전 단계에서 얻은 화합물, 1.11g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 그리고 0.2g의 10% 팔라듐/목탄의 혼합물을 40℃와 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 25ml의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 200ml의 에테르에 천천히 첨가하고, 형성된 결정형 생성물을 짜서 1.86g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 120-122℃.
제조예 2.3
4-(아세틸-N-메틸아미노-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 1-벤질-4-(포르밀아미노)-4-페닐피페리딘
110ml의 아세트산 무수물을 340ml의 포름산 중 제조예 2.2의 단계 B에서 얻은 48.9g의 화합물과 25g의 나트륨 포르메이트의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 세척하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 알칼리성이 되게 하고 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 38.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 140℃.
B) 1-벤질-4-(메틸아미노)-4-페닐피페리딘
400ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 38.8g의 용액을 100ml의 THF 중 12.5g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후, 45ml의 물 중 5ml의 농축 NaOH의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 무기 염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 38g의 목적 생성물을 얻는다
C) 4-(아세틸-N-메틸아미노)-1-벤질-4-페닐피페리딘
300ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 30g의 화합물과 16.5ml 트리에틸아민의 용액을 0~5℃으로 냉각하고, 8ml의 아세틸 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 물로 2회 그리고 2N NaOH 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거하고, 이소 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 31.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 104 ℃.
D) 4-(아세틸-N-메틸아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
80ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 5g의 화합물, 2.9g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.5g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 80ml의 EtOH의 혼합물을 3시간 동안 25℃ 그리고 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 아세톤으로부터 결정화한 후 5.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 165 ℃.
제조예 2.4
4-(에톡시시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 트리플루오로아세테이트
A) 1-t-부톡시카르보닐-4-이소시아네이토-4-페닐피페리딘
100ml의 아세톤 중 제조예 2.1의 단계 A에서 얻은 25g의 화합물 그리고 10.35g의 트리에틸아민의 용액을 0~5℃로 냉각하고, 30ml의 아세톤 중 8.7g의 메틸 클로로포르메이트의 용액을 5℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 30ml의 물 중 10.66g의 나트륨 아지드의 용액을 5 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한다. 그것을 500ml의 냉수에 붓고 톨루엔으로 4회 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한다. 여과물을 1시간 동안 90℃에서 가열하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태로 18.9g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-t-부톡시카르보닐-4-(에톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘
100ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 6.28g의 화합물의 용액을 5시간 30분 동안 환류시킨다. 트리에틸아민의 두 방울을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축해서 7.25g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-(에톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 트리플루오로아세테이트
20ml의 TFA 중 이전 단계에서 얻은 7.25g의 화합물의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 아세톤으로 취해서 용매를 진공하에서 증발제거해서 아세톤/에테르 혼합물로부터 결정화한 후 6.02g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 173℃.
제조예 2.5
4-벤질퀴누클리딘
A) 1,4-디벤질-4-시아노피페리딘
250ml의 THF 중 15g의 4-시아노피페리딘의 용액을 -50℃로 냉각하고, 시클로헥산 중 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드의 용액 190ml을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 -50℃에서 교반한다. 그 다음, 34ml의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 온도가 실온으로 상승한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아이스/농축 HCl 혼합물에 붓고, 에테르를 첨가하고 형성된 침전물을 짜고 물로 세척한다. 침전물을 물로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 12로 염기성이 되게 하고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발제거해서 펜탄으로부터 결정화한 후, 31.7g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-아세틸-1,4-디벤질피페리딘 히드로클로라이드
400ml의 에테르 중 이전 단계에서 얻은 20g의 화합물의 용액에 에테르 중 1.6 M 메틸리튬 용액 55ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그것을 냉수에 붓고, 유기상을 데칸트한 다음, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 400ml의 물과 40ml의 농축 HCl로 취하고, 2시간 동안 환류시킨다. 실온에서 하루 밤 후, 형성된 결정을 짜고, 아세톤으로 그리고 그 다음 에테르로 세척하고 건조해서 17.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 246℃.
C) 1,4-디벤질-4-(2-브로모아세틸)피페리딘 히드로브로마이드
40ml의 아세튼산 중 이전 단계에서 얻은 10g의 화합물의 용액에 1.6ml의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 50ml의 에테르를 첨가하고, 형성된 결정을 짜고 아세톤/에테르 혼합물로 그리고 그 다음 에테르로 세척해서 12.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 205℃.
D) 1,4-디벤질-3-옥소퀴누클리디늄 브로마이드
pH가 12가 될 때까지, 농축 NaOH 용액을 이전 단계에서 얻은 12.5g의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 아세톤으로 취하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 짜고, 에테르로 세척하고, 건조해서 10.08g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 234℃.
E) 4-벤질-3-옥소퀴누클리딘
200ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 10g의 화합물 그리고 1g의 10% 팔라듐/목탄의 혼합물을 실온 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짠다. 침전물을 물에 용해시키고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 12로 염기성이 되게 하고 형성된 침전물을 짜고 물로 세척하고 건조해서 5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 111℃.
F) 4-벤질퀴누클리딘
25ml의 에틸렌 글리콜 중 이전 단계에서 얻은 5g의 화합물, 2.5g의 히드라진 히드레이트 그리고 4.3g의 KOH의 혼합물을 175℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 아세톤으로 용해시키고 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고 형성된 침전물을 짜고 아세톤/에테르 혼합물(50/50; v/v) 그리고 그 다음 에테르로 세척한다. 침전물을 물에 용해시키고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 염기성을 pH 12로 되게 하고, 에테르로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조해서 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 48℃.
제조예 2.6
4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-카르복시-4-페닐피페리딘
37.7g의 4-카르복시-4-페닐-피페리딘 p-톨루엔술포네이트, 53.3g의 30% NaOH 수용액 그리고 250ml의 물의 혼합물을 5℃로 냉각한다. 60ml의 아세톤 중 18g의 벤질 클로로포르메이트의 용액을 5℃에서 급속히 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 그것을 에테르로 2회 세척하고, 테칸트 후, 수상을 농축 HCl 그리고 그 다음 2N HCl을 첨가해서 pH 1로 산성화한다. 형성된 침전물을 짜고, 건조시키고, 에테르로 취하고 다시 짜서 30.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 142-144℃.
B) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘
200ml의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 얻은 33.9g의 화합물과 47.6g의 염화 티오닐의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 200ml의 아세톤에 용해시키고 5℃로 냉각하고, 50ml의 물 중 13g의 나트륨 아지드의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 100ml의 아세톤을 실온에서 진공하에서 증발제거하고, 포화 NaHCO3 용액을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 50 체적 %의 용매를 증발제거한다. 잔류 톨루엔 용액을 30분 동안 환류시킨 다음, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 200ml의 에테르로 취하고, 20ml의 에테르 중 7.1g의 피롤리딘의 용액을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액으로, 5% NaHCO3 용액 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 40ml의 고온의 AcOEt에 용해시키고, 200ml의 에테르를 첨가하고, 형성된 결정형 생성물을 짜서 31.4g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 29g의 화합물, 11.27g의 벤젠술폰산, 2g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 250ml의 EtOH의 혼합물을 40℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 EtOH/아세톤 혼합물로부터 결정화해서 29.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 185℃.
제조예 2.7
4-[2-(디메틸아미노)티아졸-4-일]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 1,1-디메틸티오우레아
100ml의 아세톤 중 10.67g의 칼륨 티오시아네이트의 용액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 30ml의 아세톤 중 12.06g의 피발로일 클로라이드의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 -10℃로 냉각하고, MeOH 중 5.6N 디메틸아민 용액 17.9ml를 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 50ml의 농축 HCl 용액으로 취하고, 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에테르로 2회 세척하고, 수상은 30% NaOH 용액을 첨가해서 pH 9로 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 5% NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 6.7g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-(2-브로모아세틸)-4-페닐피페리딘 히드로브로마이드
7.9g의 브롬을 200ml의 DCM 중 14g의 4-아세틸-4-페닐피페리딘 히드로브로마이드의 현탁액에 실온에서 급속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 200ml의 에테르를 첨가해서 희석하고, 형성된 침전물을 짜고 에테르로 세척해서 진공하에서 건조시킨 후 16.7g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-[2-(디메틸아미노)티아졸-4-일]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
150ml의 EtOH 중 단계 B)에서 얻은 7.26g의 화합물과 단계 A)에서 얻은 2.08g의 화합물의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 진공하에서 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 10% NaOH 용액을 첨가해서 pH 10으로 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 10% NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고, 10ml의 아세톤 중 3.31g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 용액을 적가하고, 형성된 결정형 생성물을 짜서 6.1g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 164℃.
제조예 2.8
4-(모르롤린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 모노히드레이트
A) 1-t-부톡시카르보닐-4-(모르폴린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘
10ml의 아세톤 중 1.74g의 모르폴린의 용액을 100ml의 아세톤 중 제조예 2.4의 단계 A)에서 얻은 6g의 화합물의 용액에 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 7.1g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-(모르폴린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 모노히드레이트
100ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 7.1g의 화합물의 용액에 15ml의 농축 HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 10으로 염기성이 되게 하고, DCM으로 3회 추출하고, 결합된 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고, 10ml의 아세톤 중 3.46g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 93℃.
제조예 2.9
4-페닐-4-(피롤리딘-1-일아미노카르보닐)-피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-페닐-4-(피롤리딘-1-일아미노카르보닐)피페리딘 벤젠술포네이트
제조예 2.6의 단계 A에서 얻은 11.54g의 화합물 그리고 100ml의 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 환류 온도로 가열한 다음, 16.18g의 염화 티오닐을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 100ml의 DCM에 용해시키고, 5℃로 냉각하고, 10.3g의 트리에틸아민 그리고 그 다음 5g의 1-아미노피롤리딘 히드로클로라이드를 계속해서 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고, 에테르를 침전이 일어날 때까지 첨가하고, 형성된 침전물을 짠다. 침전물을 EtOH에 용해시키고, 2.61g의 벤젠 술폰산을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 9.34g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일아미노카르보닐)피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 9.34g의 화합물, 1g의 5% 팔라듐/목탄 그리고 200ml의 EtOH의 혼합물을 3시간 동안 0℃ 및 대기압에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 EtOH/아세톤 혼합물로부터 결정화한 후 6.13g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.10
4-벤질-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 4-시아노피페리딘
70ml의 POCl3에 25g의 이소니페코타미드(또는 피페리딘-4-카르복사미드)를 소량으로 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아이스로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 13으로 염기성이 되게 하고, DCM으로 그리고 그 다음 에테르로 4회 추출하고, 결합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 오일을 감압하에서 증류해서 6.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 108-110℃ (2400Pa 하에서).
B) 4-시아노-1,4-디벤질피페리딘
250ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 15g의 화합물의 용액을 -50℃로 냉각하고, 시클로헥산 중 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 190ml를 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 34ml의 벤질브로마이드를 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 교반한다. 실온에서 3시간 후, 그것을 아이스와 농축 HCl의 혼합물에 붓고 에테르를 첨가하고 형성된 침전물을 짜고 물로 세척한다. 침전물을 물로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 13으로 염기성이 되게 하고 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 펜탄으로부터 결정화한 후 31.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 92℃.
C) 1,4-디벤질-4-카르복시피페리딘
이전 단계에서 얻은 6g의 화합물을 25ml의 물, 25ml의 농축 H2SO4 그리고 25ml의 AcOH의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 그것을 아이스에 붓고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH가 6.5가 되게 하고 결정화가 일어날 때까지 혼합물을 교반한다. 결정형 생성물을 짜고 물로 세척한다. 생성물을 MeOH로 취하고, 짜고, 에테르로 세척해서 3g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 262℃.
D) 1,4-디벤질-4-이소시아나토피페리딘
40ml의 클로로포름 중 이전 단계에서 얻은 2g의 화합물 그리고 1.6g의 오염화 인의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 40ml의 아세톤으로 취하고, 5ml의 물 중 2g의 나트륨 아지드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 실온에서 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취하고, 유기상을 포화 Na2CO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 40ml의 톨루엔으로 취하고, 1시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축해서 오일 형태로 2g의 목적 생성물을 얻는다.
E) 1,4-디벤질-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘
50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 5g의 화합물의 용액에 실온에서 1.5ml의 피롤리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 펜탄으로 취하고, 형성된 침전물을 짜고 펜탄으로 세척해서 건조 후 4.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 126℃.
F) 4-벤질-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 p-톨루엔술포네이트
이전 단계에서 얻은 4.2g의 화합물, 2.1g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.4g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 50ml의 EtOH 의 혼합물을 실온에서 그리고 대기압에서 48시간 동안 수소화한다. Celite(상표명) 상에서 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 취하고 형성된 침전물을 짜고 4.99g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. 180℃.
제조예 2.11
4-(메톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 헤미히드레이트
100ml MeOH 중 제조예 2.4의 단계 A에서 얻은 6.05g의 화합물의 용액을 5시간 동안 환류시킨다. 트리에틸아민 1 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 농축 HCl 용액을 pH가 1이 될 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 10% NaOH 용액으로 취하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 10% NaOH 용액 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고, 10ml의 아세톤 중 3.57g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 진공하에서 농축한다. 수득한 생성물을 에테르로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 7.17g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 159℃.
제조예 2.12
4-(2-아미노-1,3,4-디옥사디아졸-5-일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 헤미히드레이트
A) 1-(벤조일록시카르보닐)-4-(클로로포르밀)-4-페닐피페리딘
150ml의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 2.6에서 얻은 17.1g의 화합물 그리고 24g의 염화 티오닐의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 에테르/펜탄 혼합물로 취하고, 용매를 진공하에서 다시 증발제거해서 검 (gum) 형태로 20g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-카르바조일-4-페닐피페리딘
40ml EtOH 중 16g의 히드라진 모노히드레이트의 용액을 -50℃로 냉각하고, 20ml의 1,2-디메톡시에탄 중 이전 단계에서 얻은 11.44g의 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 온도가 실온으로 상승하는 동안에 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 EtOH/벤젠 혼합물로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 검 형태의 11.2g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 4-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-페닐피페리딘
10ml EtOH 중 3.39g의 시아노겐 브로마이드의 용액을 60ml의 EtOH 중 이전 단계에서 얻은 11.2g의 화합물의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 그것을 50ml의 EtOH로 농축시킨 다음, 반응 혼합물의 부피가 400ml가 될 때까지 물을 적가한다. 형성된 결정형 생성물을 짜고, 물로, 그리고 그 다음 DCM으로, AcOEt로 그리고 에테르로 세척해서 8g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 4-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 헤미히드레이트
이전 단계에서 얻은 7.85g의 화합물, 3.95g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.8g의 10% 팔라듐/목탄, 350ml의 95° EtOH 그리고 10ml의 물의 혼합물을 50℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 3시간 후, 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 아세톤으로 취하고, 형성된 결정형 생성물을 짜고 아세톤으로 그리고 그 다음 에테르로 세척해서 7.65g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 183-185℃.
제조예 2.13
4-[(아세틸-N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 4-(아미노메틸)-1-벤질-4-페닐피페리딘
50ml의 THF 중 2.8g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 50ml의 THF 중 20g의 1-벤질-4-시아노-페닐피페리딘의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 그것을 아이스 배스에서 냉각하고, 3ml의 물, 3ml의 4N NaOH 용액 그리고 12ml의 물을 계속해서 첨가한다. 무기 염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발시킨다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v 내지 100/10; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 11g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-벤질-4-[(N-포르밀아미노)메틸]-4-페닐피페리딘
25ml의 아세트산 무수물을 실온에서 76ml의 포름산 중 이전 단계에서 얻은 11g의 화합물의 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 농축 NaOH를 첨가해서 pH 14로 염기성으로 되게 하고, 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 12g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 1-벤질-4-[(N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘
50ml의 THF 중 3.9g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 40℃로 가열하고, 50ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 12g의 화합물의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 아이스 배스에서 냉각한 후, 4ml의 물, 4ml의 4N NaOH 용액 그리고 12ml의 물을 계속해서 첨가한다. 무기염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 10g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 4-[(아세틸-N-메틸아미노)메틸]-1-벤질-4-페닐피페리딘
0.863g의 아세틸 클로라이드를 50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 3.3g의 화합물과 1.4g의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 2.4g의 목적 생성물을 얻는다.
E) 4-[(아세틸-N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
이전 단계에서 얻은 2.3g의 화합물, 1.2g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.23g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 100ml의 MeOH를 실온 그리고 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발제거해서 에테르에서 분쇄하고 짠 후 2.7g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.14
4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 1-벤질-4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘
10ml의 DCM 중 0.85g의 에틸 클로로포르메이트의 용액을 실온에서 50ml의 DCM 중 제조예 2.13의 단계 C에서 얻은 2.3g의 화합물 그리고 1.03g의 트리에틸아민의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다.
그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 2.3g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
이전 단계에서 얻은 2.3g의 화합물, 1.19g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.7g의 5% 팔라듐/목탄 그리고 50ml의 DCM를 40℃ 그리고 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 2.7g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.15
4-[(N,N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 1-벤질-4-[(N,N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]-4-페닐피페리딘
20ml의 DCM 중 0.92g의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드의 용액을 실온에서 50ml의 DCM 중 제조예 2.13의 단계 C에서 얻은 2.5g의 화합물 그리고 1.11g의 트리에틸아민의 용액에 적가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 2.92g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-[(N,N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
이전 단계에서 얻은 2.92g의 화합물, 1.52g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 0.3g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 50ml의 MeOH를 40℃ 그리고 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 펜탄/이소 에테르 혼합물에서 잔류물의 분쇄하고 짠 후 2.6g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.16
4-카르바모일-4-(피페리드-1-일)피페리딘 디히드로클로라이드
A) 1-벤질-4-시아노-4-(피페리드-1-일)피페리딘
20ml의 물 중 5.3g의 나트륨 시아나이드의 용액을 실온에서 25ml의 MeOH 그리고 25ml 물 중 18.9g의 1-벤질피페리드-4-온 그리고 12.16g의 피페리딘 히드로클로라이드의 용액에 적가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 형성된 침전물을 짜고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 27g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-벤질-4-카르바모일=4-(피페리드-1-일)피페리딘
이전 단계에서 얻은 10g의 화합물을 50ml의 95% 황산에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 그것을 100g의 아이스 상에 붓고, 250ml의 DCM을 냉각하면서 첨가하고, 유기상을 데칸트하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 고체 생성물을 300ml의 아세토니트릴/톨루엔 혼합물(65/35; v/v)로부터 재결정화해서 9.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 150-160℃.
C) 4-카르바모일-4-(피페리드-1-일)피페리딘 디히드로클로라이드
10g의 암모늄 포르메이트와 2.5g의 5% 팔라듐/목탄을 200ml MeOH 중 이전 단계에서 얻은 9.7g의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 Celite(상표명)상에서 여과하고, 여과물을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 2N HCl 용액에 용해시키고, 40% NaOH 용액을 첨가해서 pH 13으로 염기성이 되게 하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 MeOH/DCM 혼합물에 용해시키고, 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 진공하에서 증발해서 5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 185℃.
제조예 2.17
4-페닐-4-우레이도피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-이소시아나토-4-페닐피페리딘
400ml의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 0.6의 단계 A)에서 얻은 50.89g의 화합물 그리고 71.4g의 염화 티오닐의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 200ml의 아세톤에 용해시키고, 5℃로 냉각하고, 50ml의 물 중 19.5g 나트륨 아지드의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세톤을 진공하에서 실온에서 증발제거하고, 포화 NaHCO3 용액을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 50 부피 %의 용매를 증발제거한다. 잔류 톨루엔 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에서 농축해서 오렌지 오일 형태의 결정화한 54g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-페닐-4-우레이도피페리딘
과량 암모니아 기체를 실온에서 300ml의 에테로와 300ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 29g의 화합물의 용액으로 거품이 일게 한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 뜨거운 아세톤으로 취하고, 온도를 실온으로 떨어뜨린다. 생성물이 결정화하자마자, 에테르/AcOEt 혼합물을 첨가한 다음, 형성된 결정물을 짜서 26.4g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-페닐-4-우레이도피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 25g의 화합물, 11.2g의 벤젠술폰산, 3g의 5% 팔라듐/목탄 그리고 300ml의 EtOH의 혼합물을 40℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 반응 혼합물을 물과 MeOH를 첨가해서 희석하고, 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 아세톤으로부터 결정화한 후 26.45g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 235℃.
제조예 2.18
4-(N'-메틸우레이도)-4-페닐피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-(N'-메틸우레이도)-4-페닐피페리딘
300ml의 에테르 중 제조예 2.17의 단계 A에서 얻은 25g의 화합물의 용액을 5℃로 냉각하고, 과량의 기체 메틸아민을 거품이 일게 한다. 반응 혼합물을 150ml의 DCM을 첨가해서 희석하고, 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 뜨거운 AcOEt로 취하고, 온도를 실온으로 되돌린다. 에테르를 침전이 일어날 때까지 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 24g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-(N'-메틸우레이도)-4-페닐피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 23g의 화합물, 9.9g의 벤젠술폰산, 3g의 5% 팔라듐/목탄 그리고 300ml의 95° EtOH의 혼합물을 40℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 아세톤으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 22.36g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 227℃.
제조예 2.19
4-(3,3-디메틸카르바조일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
A) 1-(벤질옥시카르보닐)-4-(3,3-디메틸카르바조일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
60ml의 DCM 중 제조예 2.12의 단계 A)에서 얻은 7.15g의 화합물의 용액을 5℃로 냉각하고, 20ml의 DCM 중 1.44g의 1,1-디메틸히드라진 그리고 4.04g의 트리에틸아민의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 100ml의 아세톤에 용해시키고, 10ml의 아세톤 중 3.59g의 p-톨루엔술폰산의 모노히드레이트 용액을 급속하게 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르/DCM 혼합물로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 9.65g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-(3,3-디메틸카르바조일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트
100ml의 95° EtOH 중 이전 단계에서 얻은 9.5g의 화합물 그리고 0.9g의 10% 팔라듐/목탄의 혼합물을 30℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 100ml의 아세톤으로 취하고, 형성된 결정 생성물을 짜고 에테르로 세척해서 7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 210-212℃.
제조예 2.20
4-[(에틸아미노카르보닐옥시)메틸]-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
A) 4-메톡시카르보닐-4-페닐피페리딘 p -톨루엔술포네이트
300ml의 MeOH 중 10g의 4-카르복시-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트의 용액에 1g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취하고, 에테르를 침전이 일어날 때까지 첨가한다. 9.34g의 목적 생성물을 형성된 침전물을 짠 후 얻는다.
B) 4-히드록시메틸-4-페닐피페리딘
50ml의 THF 중 1.16g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액을 -20℃로 냉각하고, 이전 단계에서 얻은 4g의 화합물을 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 혼합물을 밤새 교반한다. 그것을 1.2ml의 물 그리고 그 다음 2.5ml의 10% NaOH 용액 그리고 2.5ml의 물을 첨가해서 가수분해한다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 무기 염을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발제거해서 1.8g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 1-t-부톡시카르보닐-4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘
250ml의 1,2-디메톡시에탄 중 이전 단계에서 얻은 22.8g의 화합물의 용액에 26.05g의 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 취하고, 유기상을 pH 2 의 완충 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르로부터 결정화한 후 17.86g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 134℃.
D) 1-t-부톡시카르보닐-4-[(에틸아미노카르보닐옥시)메틸]-4-페닐피페리딘
30ml의 톨루엔 중 이전 단계에서 얻은 2.91g의 화합물, 2.4g의 에틸 이소시아네이트 그리고 2방울의 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 에테르로 취하고, 유기상을 pH 2 의 완충 용액 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 3.85g의 목적 생성물을 얻는다.
E) 4-[(에틸아미노카르보닐옥시)메틸]-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
10ml의 농축 HCl을 50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 3.85g의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 아세톤으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt/에테르 혼합물로부터 결정화한 후, 2.6g의 목적 생성물을 얻는다.
M.p. = 240-242℃.
실시예 2.21
4-(아세톡시메틸)-4-페닐피페리딘
50ml의 DCM 중 제조예 2.20의 단계 C에서 얻은 2.91g의 화합물 그리고 1.31g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 0.785g의 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 오일성 잔류물을 20ml의 트리플루오로아세트산으로 취하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 수성상을 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 11로 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 5회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.6g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.22
4-벤질-4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1-벤질-4-카르바모일피페리딘
85.5 g 의 벤질 브로마이드를 275ml의 DMF 중 58.2g의 이소니페코타미드 그리고 69g의 K2CO3의 혼합물에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 300ml의 물로부터 결정화하고 진공하에서 건조한 후 62g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-벤질-4-시아노피페리딘
이전 단계에서 얻은 62g의 화합물과 200ml의 POCl3의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 13으로 염기성이 되게 하고 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 오일을 감압하에서 증류해서 52g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 120℃(10Pa 하에서).
C) 1,4-디벤질-4-시아노피페리딘
100ml의 THF에 희석된, 시클로헥산 중 리튬 디이소프로필아미드의 1.5 M 용액 200ml를 -50℃로 냉각하고, 100ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 52g의 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한다. 100ml의 THF 중 51.3g의 벤질 브로마이드의 용액을 -30 내지 -25℃의 온도에서 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 펜탄으로부터 결정화한 후 64g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 4-(아미노메틸)-1,4-디벤질피페리딘
50ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 14.5g의 화합물의 용액을 실온에서 50ml의 THF 중 1.95g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액에 적가한 다음, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 2ml의 물, 2ml의 4N NaOH 용액 그리고 6ml의 물을 첨가한다. 무기 염을 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 데칸트하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 14.7g의 목적 생성물을 얻는다.
E) 1,4-디벤질-4-[(포르밀아미노)메틸]피페리딘
126ml의 포름산 중 이전 단계에서 얻은 14.7g의 화합물의 용액에 실온에서 42ml의 아세트산 무수물을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 pH 13로 염기성이 되게 하고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 14.5g의 목적 생성물을 얻는다.
F) 1,4-디벤질-4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘
100ml의 THF 중 이전 단계에서 얻은 14.5g의 화합물의 용액을 40℃에서 100ml의 THF 중 5g의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 5ml의 물, 5ml의 4N NaOH 용액 그리고 15ml의 물을 첨가한다. 무기 염을 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 데칸트하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 12.8g의 목적 생성물을 얻는다.
G) 1,4-디벤질-4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘
50ml의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 얻은 3g의 화합물 그리고 1.18g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 1.26g의 에틸 클로로포르메이트를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.6g의 목적 생성물을 얻는다.
H) 4-벤질-4-[(에톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 1.6g의 화합물, 0.66g의 벤젠술폰산, 0.2g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 30ml의 MeOH의 혼합물을 27℃ 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고 여과물을 진공하에서 농축해서 1.44g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.23
4-벤질-4-[(메탄술포닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘 벤젠술포네이트
A) 1,4-디벤질-4-[(메탄술포닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘
1.26g의 메탄술포닐 클로라이드를 실온에서 50ml의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 2.22의 단계 F에서 얻은 3.2g의 화합물 그리고 1.26g의 트리에틸아민의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.8g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-벤질-4-[(메탄술포닐-N-메틸아미노)메틸]피페리딘 벤젠술포네이트
이전 단계에서 얻은 3.8g의 화합물, 1.58g의 벤젠술폰산, 0.8g의 10% 팔라듐/목탄 그리고 30ml의 MeOH의 혼합물을 실온에서 그리고 대기압에서 수소화한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축해서 DCM/에테르 혼합물로부터 결정화한 후 4.6g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.24
4-벤질-4-[(N',N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]피페리딘 히드로클로라이드
A) 1,4-디벤질-4-[(N',N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]피페리딘
1.12g의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 실온에서 40ml의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 2.22의 단계 F에서 얻은 3.2g의 화합물 그리고 1.2g의 트리에틸아민의 용액에 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.6g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-벤질-4-[(N',N'-디메틸-N-메틸우레이도)메틸]피페리딘 히드로클로라이드
50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 3.6g의 화합물, 3.1g의 암모늄 포르메이트 그리고 0.8g의 5% 팔라듐/목탄의 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 염산의 포화 용액을 pH가 1이 될 때까지 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.2g의 목적 생성물을 얻는다.
제조예 2.25
4-카르바모일-4-(모르폴린-4-일)피페리딘
A) 1-벤질-4-시아노-4-(모르폴린-4-일)피페리딘
50ml의 EtOH/물 혼합물(50/50; v/v) 중 5g의 1-벤질피페리드-4-온 그리고 1.9g의 칼륨 시아나이드의 혼합물에 2.5ml의 모르폴린 그리고 그 다음 5.1g의 Na2S2O5를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 2.5ml의 모르폴린을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 형성된 결정형 생성물을 짜서 5.5g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 1-벤질-4-카르바모일-4-(모르폴린-4-일)피페리딘
이전 단계에서 얻은 14g의 화합물 그리고 50ml의 95% 황산의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 100g의 아이스에 붓고, 농축 NH4OH 용액을 첨가해서 pH 7로 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/5; v/v 내지 100/10; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 이소에테르로부터의 결정화 후 3.4g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 4-카르바모일-4-(모르폴린-4-일)피페리딘
50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 3.4g의 화합물의 용액에 3.1g의 암모늄 포르메이트 그리고 0.8g의 5% 팔라듐/목탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 Celite(상표명)상에서 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 증발해서 프로판-2-올로부터 결정화한 후 2.2g의 목적 생성물을 얻는다.
실시예 1
3-벤질-5-[2-(4-벤질피페리드-1-일)에틸]-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-테트라히드로피란-2-일록시)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
60ml의 THF 중 제조예 1.1에서 얻은 4g의 화합물의 용액을 +5℃로 냉각하고, 1.37g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가한 다음, 15ml의 THF 중 1.92g의 벤질 브로마이드의 용액을 적가한다. 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 반응 혼합물을 교반하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 3회 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 4.2g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 0.25 히드레이트
pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 40ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득한 4.2g의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 3.44g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 143℃.
C) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 1.4g의 화합물 그리고 0.45g의 트리에틸아민의 용액을 +5℃로 냉각하고, 5ml의 DCM 중 0.46g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.7g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ : 2.03ppm : t : 2H
2.98ppm : s : 3H
3.78ppm : AB 시스템 : 2H
3.83ppm : t : 2H
4.1 내지 4.8ppm : u : 4H
7.0 내지 7.6ppm : u : 8H
D) 히드로클로라이드 모노히드레이트
10ml의 DMF 중 1.6g의 4-벤질피페리딘, 이전 단계에서 얻은 1.7g의 화합물 그리고 0.6g의 요오드화 칼륨의 혼합물을 2시간 30분 동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.9g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 122℃.
실시예 2
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온-히드로클로라이드
상기 화합물은 10ml의 DMF 중 1.32g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘, 실시예 1의 단계 C에서 얻은 1.55g의 화합물 그리고 0.56g의 요오드화 칼륨에서 실시예 1의 단계 D의 절차로 제조된다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르로부터 결정화한 후 0.72g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 172℃.
실시예 3
5-[2-(4-아세트아미드-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 1.5 히드레이트
상기 화합물은 10ml의 DMF 중 2.77g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘, 실시예 1의 단계 C에서 얻은 1.7g의 화합물 그리고 0.61g의 요오드화 칼륨에서 실시예 1의 단계 D의 절차로 제조한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(97/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 잔류물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt로부터 결정화한 후 0.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p. = 168℃.
실시예 4
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(4-페닐피페리드-1-일)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
A) 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
60ml의 THF 중 제조예 1.1에서 얻은 3.7g의 화합물의 용액을 +5℃로 냉각하고, 1.27g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가한 다음, 15ml의 THF 중 2.72g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드의 용액을 적가한다. 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 반응 혼합물을 교반하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 5.9g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득한 5.9g의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 헥산으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 3.9g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ : 1.9ppm : t : 2H
2.9 내지 3.6ppm : u : 4H
3.8ppm : AB 시스템 : 2H
4.35ppm : s : 2H
5.45ppm : bs : 1H
7.1 내지 7.8ppm : u : 3H
8.0 내지 8.5ppm : u : 3H
8.9ppm : bs : 1H
C) 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
50ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 3g의 화합물 그리고 0.7g의 트리에틸아민의 용액을 +5℃로 냉각하고, 6ml의 DCM중 0.66g이 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 적가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로, 2N HCl 용액으로, 물로 5% NaHCO3 용액으로, 물로, 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.4g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(4-벤질피페리드-1-일)에틸]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
5ml의 DMF중 0.32g의 4-페닐피페리딘, 이전 단계에서 얻은 1g의 화합물 그리고 0.28g의 요오드화 칼륨의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.22g의 목적 생성물을 얻는다. M.P.=174℃
실시예 5
5-[2-(4-벤질피페리드-1-일)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 1.5 히드레이트
상기 화합물은 0.3g의 4-벤질피페리딘, 실시예 4의 단계 C에서 얻은 0.8g의 화합물, 0.24g의 요오드화 칼륨 그리고 5ml의 DCM에서 실시예 4의 단계 D의 절차로 제조한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.13g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=124℃.
실시예 6
5-[2-(4-아닐리노피페리드-1-일)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 디히드로클로라이드 모노히드레이트
5ml의 아세토니트릴 중 0.3g의 아닐리노피페리딘, 실시예 4의 단계 C에서 얻은 0.8g의 화합물 그리고 0.69g의 탄산 칼륨의 혼합물을 5시간 동안 50-60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액 으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.12g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=158℃.
실시예 7
5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 클로라이드 2.5 히드레이트
5ml의 DMF중 0.53g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 그리고 실시예 4의 단계 C에서 얻은 1.4g의 화합물의 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM 으로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액으로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 DCM/MeOH 혼합물(92/8; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색충분석한다. 수득한 생성물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.21g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=138℃.
실시예 8
3-벤질-5-[3-(4-벤질피페리드-1-일)프로필]-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드
A) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(테트라히드로피란-2-일록시)프로필]테트라히드로-2H-1,3옥사진-2-온
150ml의 THF 중 제조예 1.2에서 얻은 12.5g의 화합물의 용액을 +5℃로 냉각하고, 4.13 g 의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가한 다음, 30ml의 THF중 5.78g의 벤질 브로마이드의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(3-히드록시프로필)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
MeOH중 기상 HCl의 포화 용액으로 이전 단계에서 얻은 화합물을 취하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH중 기상 HCl 의 포화 용액으로 2회 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 10.6g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C)3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(메탄술포닐록시)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온
350ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 10g의 화합물 그리고 3.07g의 트리에틸아민의 용액을 +5℃로 냉각하고, 35ml의 DCM중 3.19g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 적가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 11g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 3-벤질-5-[3-(4-벤질피페리드-1-일)프로필]-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드
10ml의 DMF중 1.86g의 4-벤질피페리딘, 이전 단계에서 얻은 2g의 화합물 그리고 0.7g의 요오드화 칼륨의 혼합물은 2시간 동안 50도에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt로부터 결정화한 후 1.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=219℃.
실시예 9
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
상기 화합물은 10ml의 DMF중 1.6g DMF중 1.6g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘, 실시예 8의 단계 C에서 얻은 2g의 화합물 그리고 0.75g의 요오드화 칼륨에서 실시예 8의 단계 D의 절차로 제조한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 1.34g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=125℃.
실시예 10
5-[3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)프로필]-3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드 1. 5 히드레이트
2.02g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리드 히드로클로라이드를 5ml의 물에 용해시키고, 농축 NaOH를 첨가해서 pH 13으로 염기성을 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 10ml의 DMF로 취하고, 실시예 8 의 단계 C 에서 얻은 1.5g의 화합물 그리고 0.53g의 요오드화 칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 50℃에서 가열한다. 그것을 물에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 3회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt로부터 결정화한 후 1.34g의 목적 생성물을 얻는다. M.P.=145℃.
실시예 11
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-[4-(N-페닐아세트아미드)피페리드-1-일]프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 히드로클로라이드
10ml의 DMF중 1.76g의 4-아닐리노피페리딘, 실시예 8의 단계 C에서 얻은 2g의 화합물 그리고 0.75g 의 요오드화 칼륨의 혼합물을 1시간 30분 동안 50℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 3회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 10ml의 아세트산 무수물로 취하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 20%의 암모니아 수용액으로 2회, 물로 3회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt로부터 결정화한 후 1.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=195℃.
실시예 12
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 클로라이드 헤미히드레이트
10ml의 DMF중 1.2g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.]옥탄 그리고 실시예 8의 단계 C에서 얻은 2g의 화합물의 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, 포화 NaCl 용액, 2N HCl 용액으로 2회, 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 AcOEt로 취해서 형성된 침전물을 짜서 1.56g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=235℃.
실시예 13
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[3-(4-벤질피리디니오-1)프로필]테트라히드로-2H-1,3-옥사진-2-온 클로라이드 디히드레이트
10ml의 DMF 중 1.07g의 4-벤질피리딘 그리고 실시예 8의 단계 C에서 얻은 2g의 화합물의 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 잔류물을 최소량의 아세톤에 용해시키고, 침전이 일어날 때까지 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 0.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=84℃.
실시예 14
4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-히드록시-4-페니피페리드-1-일)에틸]모르폴린-3-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
A) 4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
30ml의 THF중 제조예 1.3에서 얻은 1.7g의 화합물의 용액에 실온에서 0.51g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가한 다음, 0.77g의 벤질 브로마이드를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물(1g)을 10ml의 MeOH에 용해시키고, 에테르중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상의 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.65g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6 에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.9ppm:mt:2H
2.7 내지 3.3ppm:mt;2H
3.65ppm:AB 시스템:2H
4.0ppm:AB 시스템:2H
4.3ppm:t:1H
4.45ppm:AB 시스템:2H
7.0 내지 7.6ppm:u:11H
이러한 화합물을 하기의 방법을 사용해서 얻을 수 있다.
A') 4-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
100ml의 THF중 제조예 1.4 에서 얻은 6g의 화합물 그리고 1.87g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 2.85g의 벤질 브로마이드를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 pH 2의 완충 용액으로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 MeOH에 용해시키고, 1.3g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 4.6g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린-3-온
30ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.65g의 화합물 그리고 0.34g의 트리에틸아민의 용액을 0도로 냉각하고, 0.25g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.71g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)에틸]모르폴린-3-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
5ml의 아세토니트릴 중 이전 단계에서 얻은 0.7g의 화합물, 0.378g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 그리고 0.8g의 K2CO3의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 실온에서 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화해서 형성된 침전물을 짜서 0.43g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=160-162℃
실시예 15
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-(4-페닐벤질)모르폴린-3-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-페닐벤질)모르폴린-3-온
30ml의 THF중 제조예 1.4에서 얻은 1.3g의 화합물 그리고 0.36g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 30분 교반한다. 0.79g의 4-(브로모메틸)비페닐을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(10/0.50; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.1g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.3ppm:mt:2H
3.55ppm:AB 시스템:2H
3.9 내지 4.4ppm:u:4H
4.5ppm:s:2H
7.0 내지 7.8ppm:u:17H
B) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-4-(4-페닐벤질)모르폴린-3-온
20ml의 MeOH중 이전 단계에서 얻은 1.1g을 화합물 그리고 2ml의 농축 MeOH 용액의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.84g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.85ppm:mt:2H
2.7 내지 3.3ppm:mt:2H
3.5ppm:AB 시스템;2H
3.95ppm:AB 시스템;2H
4.35ppm:t:1H
4.4ppm:AB 시스템:2H
7.0 내지 7.6ppm:u:12H
C) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-4-(4-페닐벤질)모르폴린-3-온
30ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.84g의 화합물 그리고 0.223g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 0.252g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.89g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 히드로클로라이드 모노히드레이트
2ml의 DMF중 이전 단계에서 얻은 0.89g의 화합물, 0.875g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 P-톨루엔술포네이트 그리고 0.483g의 K2CO3의 혼합물을 1시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v 내지 100/5; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화해서 형성된 침전물을 짜서 0.45g의 목적 생성물을 얻는다. M.p=143-150℃.
실시예 16
6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온 클로라이드 모노히드레이트
A) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸]모르폴린-3-온
50ml의 THF중 제조예 1.4에서 얻는 2.1g의 화합물 그리고 0.616g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 1.44g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 pH 4의 완충 용액으로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.8g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.4ppm:mt:2H
4.05ppm:AB 시스템:2H
4.15 내지 4.6ppm:u:4H
4.75ppm:AB 시스템:2H
7.3 내지 8.2ppm:u:11H
B) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온
30ml의 MeOH중 이전 단계에서 얻은 1.8g의 화합물 그리고 4ml의 농축 NaOH 용액의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.1g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.0ppm:t:2H
2.9 내지 3.45ppm:mt:2H
3.9ppm:AB 시스템:2H
4.2ppm:AB 시스템:2H
4.45ppm:t:1H
4.7ppm:AB 시스템:2H
7.1 내지 8.2ppm:u:6H
C) 6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온
30ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 1.1g의 화합물 그리고 0.22g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 0.25g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.2g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 히드로클로라이드 모노히드레이트
4ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 1.2g의 화합물 그리고 0.45g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2] 옥탄의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액, 포화 NaCl 용액 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에 증발제거해서 DCM/이소 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.9g의 목적 생성물을 얻는다. M.p=160℃.
실시예 17
2-[2-(4-아세트아미드-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
50ml의 DCM중 제조예 1.5에서 얻은 3.6g의 화합물 그리고 2.9g의 트리에틸아민의 용액을 -60℃로 냉각하고, 20ml의 DCM중 1.83g의 벤조일 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 10% NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.2g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.95ppm:mt:2H
2.8 내지 4.8ppm:u:9H
6.8 내지 7.9ppm:u:8H
B) 4-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
50ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 1.2g의 화합물 그리고 0.637g의 트리에틸아민의 용액을 60℃로 냉각하고, 10ml의 DCM중 0.414g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt/에테르 혼합물(50/50; v/v)로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaHCO3 용액을 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-[2-(4-아세트아미드-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
10ml의 아세토니트릴 중 이전 단계에서 얻은 1g의 화합물, 1g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔니트릴 그리고 10 ml 의 아세토니트릴 중 1 g 의 K2CO3 및 5 ml 의 DMF의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화하고 형성된 침전물을 짜서 0.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=184-187℃.
실시예 18
2-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-(4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드 모노히드레이트
A) 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]모르폴린
15ml의 DCM중 제조예 1.5에서 얻은 1.2g의 화합물, 0.83g의 3-이소프로폭시페닐아세트산 그리고 0.86g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 2g의 BOP를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, pH 2의 완충 용액 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v 내지 100/2; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 0.25g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.2ppm:d:6H
1.8ppm:t:2H
2.8 내지 4.8ppm:u:11H
6.4 내지 7.8ppm:u:7H
B) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
10ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.25g의 화합물 그리고 0.061g의 트리에틸아민의 용액에 0.069g의 메탄술포닐 클로라이드를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.285g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드 모노히드레이트
2ml의 DMF중 이전 단계에서 얻은 0.28g의 화합물 그리고 0.15g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, 10% HCl 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 아세톤/에테르 혼합물로부터 결정화한 후 0.17g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=125-130℃.
실시예 19
2-[3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)프로필]-4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-히드록시프로필)모르폴린
10ml의 DCM중 제조예 1.6에서 얻은 2g의 화합물 그리고 0.83g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 10ml의 DCM중 0.97g의 벤조일 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt으로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 10% NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 1.7g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.9 내지 2.2ppm:u:4H
3.1 내지 4.6ppm:u:9H
7.0 내지 7.9ppm:u:8H
B) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[3-(메탄술포닐록시)프로필]모르폴린
30ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 1.7g의 화합물 그리고 0.52g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.6g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.7g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-[3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)프로필]-4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
10ml의 DMF와 10ml의 아세토니트릴 중 이전 단계에서 얻은 1.7g의 화합물, 2.18g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 2.5g의 K2CO3 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 1g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=170-173℃.
실시예 20
3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)에틸]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
A) 5-[2-(벤조일록시)에틸]-3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘-2-온
30ml의 THF중 제조예 1.7에서 얻은 1.5g의 화합물의 용액에 0.44g의 칼륨 t-부틸레이트를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 0.667g의 벤질 브로마이드를 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(99.5/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석해서 0.9g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.6ppm:mt:2H
3.5 내지 4.0ppm:AB 시스템:2H
4.2 내지 4.7ppm:u:4H
7.2 내지 8.0ppm:u:13H
B) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온
30ml의 MeOH와 15ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.9g의 화합물 그리고 0.5ml의 농축 NaOH 용액의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.7g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]옥사졸리딘-2-온
20ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.7g의 화합물 그리고 0.21g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 0.24g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.76g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 3-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(4-히드록시-4-페닐피페리드-1-일)에틸]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
2ml의 DMF중 0.76g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 그리고 0.282g의 요오드화 칼륨의 혼합물을 3시간 동안 50-60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v 내지 100/3; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화해서 형성된 침전물을 짜서 0.36g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=223-225℃.
실시예 21
5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로로 디히드레이트
A) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온
30ml의 THF중 제조예 1.7에서 얻은 1.4g의 화합물 그리고 0.45g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1.05g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 30ml의 MeOH로 취하고, 0.18g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트와 1ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에거 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색충분석해서 0.96g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.2ppm:mt:2H
3.0 내지 3.55ppm:mt:2H
3.57 내지 3.9ppm:AB 시스템:2H
4.35 내지 4.7ppm:u:3H
7.2 내지 8.1ppm:u:6H
B) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온
20ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.95g의 화합물 그리고 0.21g의 트리에틸아민의 용액에 0.24g의 메탄술포닐 클로라이드를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 디히드레이트
2ml의 DMF중 0.46g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2)옥탄 그리고 이전 단계에서 얻은 1.1g 의 화합물의 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, 포화 NaCl 용액으로, 2N HCl 용액으로 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 DCM/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p=127-130℃(dec.).
실시예 22
5-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸피페라진-2,3-디온 히드로클로라이드
A) 1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]피페라진-2,3-디온
10ml의 THF중 제조예 1.8에서 얻은 0.6g의 화합물의 용액에 0.2g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 0.21ml의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가여한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Ng2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르로부터 결정화한 후 0.58g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=178℃.
B) 1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-2,3-디온
에테르 중 이전 단계에서 수득한 0.56g의 화합물, 10ml의 MeOH 그리고 1ml 기상 HCl의 포화 용액의 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 이소 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.45g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=198℃.
C) 1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-4-메틸피페라진-2,3-디온
10ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.44g의 화합물 그리고 0.24ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃의 냉각하고, 0.12ml의 메탄술포닐 클로라이드를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 물로 2회 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.5g의 목적 생성물을 얻는데 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 5-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸피페라진-2,3-디온 히드로클로라이드
5ml의 DMF중 이전 단계에서 얻은 0.5g의 화합물, 0.85g의 4-아세트아미드-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 0.6g의 K2CO3의 혼합물을 8시간 30분 동안 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 짜고 물로 세척한다. 침전물을 DCM에 용해시키고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 DCM/MeOH 혼합물(93/7; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색충분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 진공하에서 농축해서 에테르로부터 결정화한 후 0.105g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=220℃(dec.).
실시예 23
3-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일에틸]-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸피페라진 디히드로클로라이드 헤미히드레이트
A) 1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]피페라진
15ml의 DCM중 제조예 1.9에서 얻은 1g의 화합물의 용액에 0.45ml의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.32ml의 벤조일 클로라이드를 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 그리고 1N NaOH 용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음 헵탄/AcOEt 혼합물(50/50; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 0.95g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진 히드로클로라이드
pH가 1일 될 때까지 15ml중 MeOH중 이전 단계에서 수득한 0.95g의 화합물의 용액에 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 방치한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜고 건조해서 0.8 g 의 목적 화합물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.1 내지 1.9ppm:u:2H
2.2 내지 5.1ppm:u:12H
7.1 내지 8.5ppm:u:8H
C) 디히드로클로라이드 헤미히드레이트
0.79ml의 트리에틸아민을 15ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 0.8g의 화합물의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 0.25ml의 메탄술포닐 클로라이드를 적가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 물로 그리고 10% Na2SO4 용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 여과한다. 1.5g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 10ml의 DMF로 취하고, 1.5g의 K2CO3를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 동안 가열한다. 냉각한 후, 그것을 빙수에 붓고, 유기상을 1N NaOH 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다.
용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(93/7; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.86g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=210℃(dec.).
실시예 24
3-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-4-메틸-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]피페라진 클로라이드 히드로클로라이드
A) 3-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-4-메틸-3-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]피페라진
15ml의 DCM중 제조예 1.9에서 얻은 1g의 화합물의 용액에9 0.57ml의 트리에틸아민 그리고 그 다음 0.52g의 3-이소프로폭시페닐아세트산 그리고 1.3g의 BOP를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로, 1N NaOH 용액 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음 헵탄/AcOEt 혼합물(50/50; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 1.1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)-1-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-4-메틸피페라진 히드로클로라이드
pH가 1이 될 때까지 15ml의 MeOH중 이전 단계에서 수득한 1.1g의 화합물의 용액에 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 방치한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜고 건조해서 1.05g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 3-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-4-메틸-3-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]피페라진 클로라이드 히드로클로라이드
0.8ml의 트리에틸아민을 15ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 1.05g의 화합물의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 022ml의 메탄술포닐 클로라이드를 적가한다. 5분 후, 반응 혼합물을 물로 그리고 10% Na2SO3 용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 여과한다. 그 다음, 1g의 4-페닐퀴누클리딘을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 1ml의 DMF로 취하고, 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2N HCl 용액으로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 이소에테르로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 1.05g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=168℃(dec.).
실시예 25
6-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤질-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
A) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-4-벤질-6-(3,4디플루오로페닐)모르폴린-3-온
50ml의 THF 중 제조예 1.10에서 얻은 1.1g 의 화합물 그리고 0.38g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0.51g의 벤질 브로마이드를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 pH 2의 완충 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 0.6g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.3ppm:mt:2H
3.75ppm:AB 시스템:2H
3.9 내지 4.4ppm:u:4H
4.5ppm:s:2H
7.0 내지 8.0ppm:u:13H
B) 4-벤질-6-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-온
10ml의 MeOH중 이전 단계에서 수득한 0.6g의 화합물 그리고 0.5ml의 농축 NaOH 용액의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.42g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 4-벤질-6-(3,4-디플루오로페닐)-6-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린-3-온
20ml의 DCM중 이전 단계에서 수득한 0.42g의 화합물 그리고 0.146g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 0.137g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.49g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 6-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤질-6-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드 헤미히드레이트
1ml의 DMF중 이전 단계에서 얻은 0.49g의 화합물, 0.94g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 0.48g의 K2CO3의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발 제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 형성된 침전물을 짜서 0.5g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=273-275℃.
실시예 26
6-(3,4-디플루오로페닐-6-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온 클로라이드 디히드로레이트
A) 6-[2-(벤조일록시)에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온
20ml의 THF중 제조예 1.10에서 얻은 1g의 화합물 그리고 0.32g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 0.735g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에거 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 6-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온
이전 단계에서 얻은 생성물을 15ml의 MeOH에 용해시키고, 0.235g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 0.84g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.95ppm:t:2H
2.95 내지 3.5ppm:mt:2H
3.95ppm:AB 시스템:2H
4.25ppm:AB 시스템:2H
4.5ppm:t:1H
4.7ppm:AB 시스템:2H
7.0 내지 8.2ppm:u:6H
C) 6-(3,4-디플루오로페닐)-6-[2-메탄술포닐록시)에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온
15ml의 DCM중 이전 단계에서 수득한 0.8g의 화합물 그리고 0.2gㅡ의 트리에틸아민의 용액에 0.22g의 메탄술포닐 클로라이드를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.9g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 6-(3,4-디플루오로페닐)-6-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온 클로라이드 디히드레이트
2ml의 DMF중 이전 단계에서 얻은 0.9g의 화합물 그리고 0.38g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액으로, 물로,포화 NaCl로 그리고 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.41g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.0 내지 2.6ppm:u:8H
2.7 내지 3.7ppm:u:8H
3.9ppm:AB 시스템:2H
4.1 내지 5.1ppm:u:4H
7.0 내지 8.2ppm:u:1H
실시예 27
2-[2-(4-아세트아미드-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
30ml의 DCM중 제조예 1.11에서 얻은 0.77g의 화합물 그리고 0.7g의 트리에틸아민의 용액에 20ml의 DCM중 0.9g의 벤조일 클로라이드의 용액을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 0.53g 리튬 히드록시 모노히드레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 0.5g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.95ppm:mt:2H
2.8 내지 4.9ppm:u:9H
6.8 내지 7.8ppm:u:8H
B) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
20ml의 DCM중 이전 단계에서 수득한 0.5g의 화합물 그리고 0.17g의 트리에틸아민의 용액에 5ml의 DCM중 0.19g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.56g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 2-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
2ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 0.56g의 혼합물, 1g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 0.7g의 K2CO3의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 진공하에서 농축해서 EtOH/에테르 혼합물로부터 결정화한 후 0.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=179-182℃.
실시예 28
5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 1.5 히드레이트
A) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온
15ml의 THF중 제조예 1.12에서 얻은 1.5g의 화합물 그리고 0.48g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 1.1g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 pH 2 의 완충용액으로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 수득한 생성물을 20ml의 MeOH로 취하고, 0.2g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 1.3g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.2ppm:mt:2H
3.0 내지 3.55ppm:mt:2H
3.75ppm:AB 시스템:2H
4.4 내지 4.6ppm:u:3H
7.1 내지 8.2ppm:u:6H
B) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온
20ml의 DCM중 이전 단계에서 얻은 1.3g의 화합물 그리고 0.3g의 트리에틸아민의 용액에 0.34g의 메탄술포닐 클로라이드를실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
C) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 1.5 히드레이트
2ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 1.1g의 화합물 그리고 0.46g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열한다.
실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로, 포화 NaCl 용액으로, 2N HCl 용액 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고,용매를 진공하에서 증발제거해서 0.6g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.1ppm:mt:6H
2.7ppm:t:2H
2.85 내지 4.0pp:u:10H
4.6ppm:AB 시스템:2H
7.1 내지 8.2ppm:u:11H
실시예 29
4-[2-(4-아세트아미드-4-페닐피페리드-1-일)에틸-1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드
A) 1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-[2-(테트라히드로피란-2-일록시에틸]이미다조리딘-2-디온
20ml의 THF 중 제조예 1.13에서 얻은 1.45g의 화합물의 용액에 0.5g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 0.48ml의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 농축한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음/AcOEt 혼합물(40/60; v/v)를 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 1.5g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
pH이 1이 될 때까지, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 20ml의 MeOH중 이전 단계에서 수득한 1.5g의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 취하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르로부터 결정화한 후 1.05g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=118℃.
C) 1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-3-메틸이미다졸리딘-2-온
10ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 0.5g의 화합물 그리고 0.34ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.17ml의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 목적 생성물을 얻는데 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 4-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐-3-메틸이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드
5ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 화합물, 0.8g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 0.8g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 진공하에서 농축해서 이소 에테르로부터 결정화한 후 0.3g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=206℃.
실시예 30
4-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]이미다졸리딘-2-온 클로라이드
A) 4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-[2-(테트라히드로피란-2-일록시)에틸]-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]이미다졸리딘-2-온
20ml의 THF 중 제조예 1.13에서 얻은 1.45g의 화합물 그리고 0.5g의 칼륨 t-부틸레이트의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 1.04g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 헵탄 그리고 그 다음 헵탄/AcOEt 혼합물(50/50; v/v)을 사용해서 실리카 상에서 잔류물을 색층분석해서 2.1g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]이미다졸리딘-2-온
20ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 2.1g의 화합물의 용액에 에테르 중 1ml의 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH로 추출하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 1.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=96℃.
C) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(메탄술로닐록시)에틸]-3-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]이미다졸리딘-2-온
10ml의 DCM 중 이전 단계에서 수득한 0.56g의 화합물 그리고 0.3ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃에서 냉각한다. 0.15ml의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]이미다졸리딘-2-온 클로라이드
1ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 화합물 그리고 0.35g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 50ml의 물, 50ml의 DCM 그리고 3ml의 농축 HCl의 혼합물에 붓고 5분 동안 교반한다. 형성된 침전물을 짜고, 물로, DCM으로, 그리고 그 다음 에테르로 세척하고 건조해서 0.3g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=290℃.
실시예 31
6-[3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)프로필]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드
A) 4-벤질-6-[3-(벤조일록시)프로필]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온
20ml의 THF 중 제조예 1.14에서 얻은 1.34g의 화합물의 용액에 0.369g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 0.564g의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 pH 2의 완충 용액으로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
B) 4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-히드록시프로필)모르폴린-3-온
0.277g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 20ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.9g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:0.9 내지 2.1ppm:u:4H
3.3ppm:q:2H
3.7ppm:AB 시스템:2H
4.15ppm:AB 시스템:2H
4.4ppm:t:1H
4.5ppm:AB 시스템:2H
7.1 내지 7.8ppm:u:8H
C) 4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[3-(메탄술포닐록시)프로필]모르폴린-3-온
50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 0.9g의 화합물 그리고 0.288g의 트리에틸아민의 용액에 0.316g의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.08g의 목적 생성물을 얻는데 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 6-[3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)프로필]-4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드
5ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 1.08g의 화합물, 1.4g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.3g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 사에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 EtOH/에테르 혼합물로부터 결정화한 후 0.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=151-153℃.
실시예 32
4-[3,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-[2-페닐피페리드-1-일)에틸]-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드
4ml의 DMF 중 실시예 30의 단계 C에서 얻은 0.55g의 화합물, 0.47g의 4-페닐피페리딘 그리고 0.5g의 K2CO3의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 에테르에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 0.25g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=208℃.
실시예 33
4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리드-1-일]에틸]모르폴린-3-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 14의 단계 B에서 얻은 0.98g의 화합물, 0.645g의 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘 그리고 0.69g의 K2CO3의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt/에테르 혼합물로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 짜서 0.42g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=155-178℃.
실시예 34
6-[2-[4-(아세틸-N-메틸아미노)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]-4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 14의 단계 B에서 얻은 1.1g의 화합물, 1.85g의 4-(아세틸-N-메틸아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.3g의 K2CO3의 혼합물을 2시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/4; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 0.62g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=148-150℃.
실시예 35
4-벤질-6-[2-[4-(에톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-3-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 14의 단계 B에서 얻은 1.1g의 화합물, 1g의 4-(에톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 트리플루오로아세테이트 그리고 0.7g의 K2CO3의 혼합물을 2시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 짜고, 물로 세척하고, 60℃에서 진공하에서 건조한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/4.5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 HCl의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 0.52g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=148-150℃.
실시예 36
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (-) 이성질체
A) 4-벤조일-2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린, (-) 이성질체
100ml의 DCM 중 제조예 1.17에서 얻은 8.9g의 화합물((-) 이성질체) 그리고 3g의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 20ml의 DCM 중 3.59g의 벤조일 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/0.5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 9.3g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20=-4.7˚(c=1; MeOH)
B) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린, (-) 이성질체
60ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득한 11.5g의 화합물의 용액에 6.6g의 30%의 NaOH 수용액을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 세척하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 이소 에테르로부터 결정화한 후 8.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=80℃.
[α]D 20=-56.1˚(c=1; MeOH)
C) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린, (-) 이성질체
3ml의 DCM 중 0.36g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 25ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 1g의 화합물과 0.3g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로, 포화 NaHCO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.05g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20=-36.1˚(c=1; MeOH)
D) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (-) 이성질체
제조예 2.2에서 얻은 2g의 화합물을 물에 용해시키고, 농축 NaOH 용액을 첨가해서 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.08g의 유리 염기를 얻는다. 얻은 생성물을 3ml의 DMF로 취하고, 이전 단계에서 얻은 0.95g의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 냉각한 후, 그것을 물에 붓고, 형성된 침전물을 짜고 물로 세척한다. 침전물을 DCM에 용해시키고 유기상을 10% NaOH 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v 내지 100/7.5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 DCM에 용해시키고, pH 가 1이 될 때까지 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 DCM/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.3g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=168-172℃.
[α]D 20=-22.2˚(c=1; MeOH)
실시예 37
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 헤미히드레이트, (+) 이성질체
A) 4-벤조일-2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오페닐)모르폴린, (+) 이성질체
200ml의 DCM 중 제조예 1.18에서 얻은 20g의 화합물((+) 이성질체) 그리고 8ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 6ml의 벤조일 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로, 1N HCl 용액 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 22g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20=+4.7˚(c=1; MeOH)
B) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린, (+) 이성질체
이전 단계에서 수득한 22g의 화합물, 9ml의 30% NaOH 수용액 그리고 200ml의 95˚ EtOH의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 에테르/이소 에테르 혼합물로부터 결정화한 후 13.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=80℃.
[α]D 20=+59.5˚(c=1; MeOH)
C) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린, (+) 이성질체
10ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 1g의 화합물과 0.45ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.25ml의 메탄술포닐록시 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그것을 물로 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 1.2g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
10ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 1.2g의 화합물, 제조예 2.2에서 얻은 3g의 화합물 그리고 2g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH로 그리고 포화 NaOH 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 기상 염산의 포화 용액을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르로부터 결정화한 후 0.66g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20=+22.2˚(c=1; MeOH)
실시예 38
5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐피페리드-1-일)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
3ml의 DMF 중 실시예 21의 단계 B에서 얻은 1.5g의 화합물 그리고 1.03g의 4-페닐피페리딘의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 기상 염산의 포화 용액을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 DCM/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=112-114℃.
실시예 39
5-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-5-[3,4-디클로로페닐)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
4ml의 DMF 중 실시예 21의 단계 B에서 얻은 1.5g의 화합물, 1.5g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.6g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt/에테르 혼합물(50/50; v/v)로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 기상 염산의 포화 용액을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 DCM/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.66g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=165-170℃.
실시예 40
5-[2-[4-벤질-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-5-(3,4-디클로로페닐-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 21의 단계 B에서 얻은 1.4g의 화합물 그리고 0.6g의 4-벤질퀴누클리딘의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로, 300ml의 10% HCl 용액 그리고 300ml의 포화 HCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 AcOEt로부터 결정화한 후 1.35g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=172-175℃.
실시예 41
4-벤질-6-[3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리드-1-일]에틸]모르폴린-3-온 히드로클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 14의 단계 B에서 얻은 1.1g의 화합물, 1.2g의 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 벤젠술포네이트 그리고 0.95g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 짜고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v 내지 100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 형성된 침전물을 짜서 0.54g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=158-160℃.
실시예 42
4-벤질-6-[3,4-디클로로페닐)-6-[2-[4-(2-디메틸아미노티아졸-4-일)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]-모르폴린-3-온 히드로클로라이드
실시예 14의 단계 B에서 얻은 1.1g의 화합물, 1.3g의 4-[2-(디메틸아미노)티아졸-4-일]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트, 0.97g의 K2CO3 그리고 4ml의 DMF에서 실시예 41의 절차로 제조해서 0.76g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=155-160℃.
실시예 43
4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-[4-모르폴린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 헤미히드레이트
A) 4-벤조일-2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린
100ml의 DCM 중 제조예 1.19에서 얻은 5g의 화합물, 그리고 1.4g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 2.03g의 벤조일 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 4g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
50ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득한 4g의 화합물 그리고 0.7g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.1g의 목적 생성물을 얻는다.
이 화합물은 또한 실시예 17의 단계 A의 절차로 제조된다.
C) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 3.1g의 화합물과 0.95g의 트리에틸아민의 용액에 1.07g의 메탄술포닐 클로라이드를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt/에테르 혼합물(50/50; v/v)로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3.7g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다. 또한, 이 화합물은 실시예 17의 단계 B의 절차로 제조된다.
D) 4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트
3ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 1.3g의 화합물, 1.5g의 4-(모르폴린-4-일카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.2g의 K2CO3의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 짜고 진공하에서 건조한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/2; v/v 내지 100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 에테르 중 기상 HCl의 포화 용액을 첨가해서 pH 1로 산성화시키고, 진공하에서 농축해서 이소 에테르로부터 결정화한 후 0.13g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.8 내지 4.0ppm:u:26H
6.5ppm:s:1H
6.9 내지 7.8ppm:u:13H
10.65ppm:s:1H
실시예 44
4-벤조일-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-[4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리드-1-일]에틸]모르폴린 디히드로클로라이드 디히드레이트
5ml의 아세토니트릴 그리고 5ml의 DMF 중 실시예 43의 단계 C에서 얻은 1.3g의 화합물, 1.46g의 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일아미노카르보닐)피페리딘 벤젠술포네이트 그리고 1.17g의 K2CO3의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(97/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 1.01g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=170-174℃.
실시예 45
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(메톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
3ml의 DMF 중 실시예 37의 단계 C에서 얻은 1.2g의 화합물, 1.3g의 4-(메톡시카르보닐아미노)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.2g의 K2CO3의 혼합물을 2시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 짜고, 진공하에서 건조한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/1.5; v/v 내지 100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 0.8g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=170℃.
[α]D 20=+26.7˚(c=1; MeOH)
실시예 46
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
실시예 37의 단계 C에서 얻은 1.2g의 화합물, 1.4g의 4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 벤젠술포네이트, 1.2g의 K2CO3 그리고 2ml의 DMF에서 실시예 45 의 절차로 상기 화합물을 제조해서 0.3g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=163-168℃.
[α]D 20=+22.8˚(c=1; MeOH)
실시예 47
4-벤조일-2-[2-[4-벤질-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리드-1-일]에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 1.5 히드레이트, (+) 이성질체
실시예 37의 단계 C에서 얻은 1.2g의 화합물, 1.5g의 4-벤질-4-(피롤리딘-1-일카르보닐아미노)피페리딘 p-톨루엔술포네이트, 1.2g의 K2CO3 그리고 3ml의 DMF에서 실시예 45의 절차로 상기 화합물을 제조해서 0.83g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=140℃.
[α]D 20=+28.4˚(c=1; MeOH)
실시예 48
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-[2-)디메틸아미노)티아졸-4-일]-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 디히드로클로라이드 헤미히드레이트, (+) 이성질체
실시예 37의 단계 C에서 얻은 1.2g의 화합물, 1.55g의 4-[2-디메틸아미노)티아졸-4-일]-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트, 1.2g의 K2CO3 그리고 3ml의 DMF에서 실시예 45의 절차로 상기 화합물을 제조해서 0.7g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=147℃.
[α]D 20=+20.3˚(c=1; MeOH)
실시예 49
2-[2-[4-(20아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]-4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)모르폴린 디히드로클로라이드, (+) 이성질체
실시예 37의 단계 C에서 얻은 1.2g의 화합물, 1.4g의 4-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트, 1.2g의 K2CO3 그리고 3ml의 DMF에서 실시예 45의 절차로 상기 화합물을 제조해서 0.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=153℃.
[α]D 20=+27.2˚(c=1; MeOH)
실시예 50
5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 모노히드레이트, (-) 이성질체
A) 5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온, (-) 이성질체
50ml의 THF 그리고 10ml의 DMF의 혼합물 중 제조예 1.20에서 얻은 3.5g의 화합물((-) 이성질체)의 용액에 1.2g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한다. 그 후 2.7 g 의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 가열한다. 그것을 200ml의 pH 2 의 완충 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 3.6g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온,(-) 이성질체
50ml의 MeOH와 5ml의 물 중 이전 단계에서 얻은 3.6g의 화합물 그리고 0.32g의 리튬 히드록시드 모노히드레이트의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석해서 2.6g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온,(-) 이성질체
50ml의 DCM 중 이전 단계에서 수득한 2.6g의 용액을 0℃로 냉각하고, 1.14ml의 트리에틸아민 그리고 그 다음 0.62ml의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 3g의 목적 생성물을 얻는데, 그것은 그 자체로서 사용된다.
D) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 모노히드레이트, (-) 이성질체
1ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 2g의 화합물 그리고 1g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석해서 이소 에테르로부터 결정화해서 1.45g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=130℃(dec.).
[α]D 20=-36.2˚(c=1; MeOH)
실시예 51
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 푸마레이트
A) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(포르밀메틸)모르폴린
7.3ml의 DCM 중 0.32ml의 옥살릴 클로라이드의 용액을 -78℃로 질소 대기하에서 냉각시키고, 3.5ml의 DCM 중 0.51ml의 DMSO의 용액을 적가한 다음, 7.5ml의 DCM과 0.7ml의 DMSO 중 실시예 27의 단계 A에서 얻은 1g의 화합물의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에, 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 1N HCl 용액으로, 포화 Na2CO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 1.03g의 목적 생성물을 얻는다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.7 내지 4.8ppm:u:8H
7.0 내지 8.0ppm:u:8H
9.6ppm:s:1H
B) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 푸마레이트
10ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득한 1g의 화합물의 용액을 실온에서 10ml의 MeOH 중 0.72g의 4-(N',N'-디메틸우레이도)-4-페닐피페리드(유리 염기) 그리고 0.16ml의 아세트산의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 그 다음, 10ml의 MeOH중 0.19g의 나트륨 시아노보로히드리드의 용액을 모두 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그것을 10% Na2CO3 용액을 첨가해서 중화시키고 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 얻은 생성물(1.1g)을 20ml의 아세톤에 용해시키고, 0.24g의 푸마르산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 형성된 결정형 생성물을 짜고 아세톤으로 그리고 그 다음 에테르로 세척해서 1.35g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=204℃.
하기의 표 1의 본 발명의 화합물은 실시예 14의 단계 B의 화합물과 제조예의 피페리딘에서 실시예 34의 절차로 제조된다.
[표 Ⅰ]
DMSO-d6에서의 실시예 57의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.6 내지 3.7ppm:u:17H
3.75 내지 4.8ppm:u:6H
7.0 내지 7.6ppm:u:13H
10.2 내지 11ppm:2s:1H
DMSO-d6에서의 실시예 58의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:0.8 내지 4.9ppm:u:30H
7.0 내지 7.8ppm:u:13H
10.0ppm:s:1H
DMSO-d6에서의 실시예 59의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:1.1 내지 3.8ppm:u:24H
3.9 내지 4.75ppm:u:4H
6.9 내지 7.7ppm:u:13H
9.7ppm:s:1H
실시예 63
6-[2-(4-벤질-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-6-(3,4-디플루오로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-3-온 클로라이드 디히드레이트
1ml의 DMF 중 실시예 26의 단계 C에서 얻은 0.86g의 화합물과 0.47g의 4-벤질-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄(또는 4-벤질퀴누클리딘)을 9시간 동안 90℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액으로 2회 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 에테르로 결정화한 후 0.4g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=135℃(dec.).
실시예 64
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-[2-[4-(피페리드-1-일)피페리드-1-일]-에틸]모르폴린-3-온 디히드로클로라이드 헤미히드레이트
3ml의 DMF 중 실시예 26의 단계 C에서 얻은 0.86g의 화합물과 0.7g의 4-(피페리드-1-일)피페리딘의 혼합물을 4시간 30분 동안 70℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 에테르 중 염산의 포화 용액으로 수득한 생성물을 얻고, 형성된 침전물을 짜서 0.49g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=260℃(dec.).
하기 표 Ⅱ의 본 발명의 화합물은 이전의 실시예의 절차로 제조된다.
[표 Ⅱ]
(a) 이 화합물은 유리 염기 형태로 실시예 43의 단계 C에서 얻은 화합물 그리고 제조예 2.16에서 얻은 화합물에서 실시예 44의 절차로 제조된다.
(b) 이 화합물은 실시예 51의 단계 A에서 얻은 화합물 그리고 제조예 2.17에서 얻은 화합물(유리 염기)에서 실시예 51의 단계 B의 절차로 제조된다. 색층분석 후, 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 목적 생성물을 짠다.
(c) 이 화합물은 실시예 51의 단계 A에서 얻은 화합물 그리고 제조예 2.18에서 얻은 화합물(유리 염기)에서 실시예 51의 단계 B의 절차로 제조된다. 색층분석 후, 수득한 생성물을 에테르 중 염산의 포화 용액으로 취하고, 목적 생성물을 짠다.
DMSO-d6에서의 실시예 65의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:0.8 내지 4.2ppm:u:28H
7.0 내지 7.8ppm:u:8H
7.9 내지 8.6ppm:2s:2H
10.4 내지 11.6ppm:u:2H
DMSO-d6에서의 실시예 67의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.0 내지 4.2ppm:u:21H
5.9ppm:mt:1H
6.75ppm:s:1H
7.0 내지 7.8ppm:u:8H
10.95ppm:s:1H
실시예 68
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐-2-[2-[4-페닐-4-우레이도피페리드-1-일)에틸]모르폴린 히드로클로라이드 디히드레이트, (+) 이성질체
A) 4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(포르밀메틸)모르폴린, (+) 이성질체
59ml의 DCM 중 2.6ml의 옥살릴 클로라이드의 용액을 질소 대기하에서 -78℃로 냉각하고, 29.5ml의 DCM 중 4.6m의 DMSO의 용액을 적가하고, 59ml DCM과 5.7ml의 DMSO 중 실시예 37의 단계 B에서 얻은 8.2g의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 16ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 온도가 실온으로 상승하는 동안에 반응 혼합물을 교반한다. 그것을 1N HCl 용액으로, 물로, 포화 NaHCO3 용액으로 그리고 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 7.5g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 히드로클로라이드 디히드레이트, (+) 이성질체
26ml의 MeOH 중 이전 단계에서 얻은 2.5g의 화합물의 용액을 실온에서 26ml의 MeOH 중 1.6g의 4-페닐-4-우레이도피페리딘(유리 염기) 그리고 0.4ml의 아세트산의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 그 다음, 26ml의 MeOH 중 0.5g의 나트륨 시아노보로히드리드의 용액을 모두 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그것을 200ml의 10% Na2CO3 용액에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/5; v/v 내지 100/7.5; v/v)의 구배를 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜서 1.6g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=187-190℃.
[α]D 20=+22.5˚(c=1; MeOH).
실시예 69
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(N'-메틸우레이도)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 히드로클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
이 화합물은 1.85g의 4-(N'-메틸우레이도)-4-페닐피페리딘(유리 염기), 0.44ml의 아세트산 그리고 26ml의 MeOH, 그리고 그 다음 26ml의 MeOH 중 실시예 68의 단계 A에서 얻은 2.75g의 화합물 그리고 26ml의 MeOH 중 0.55g의 나트륨 시아노보로히드리드에서 실시예 68의 단계 B의 절차로 제조된다. 이것으로 2g의 목적 생성물을 얻는다.
M.p.=170-173℃.
[α]D 20=+23.4˚(c=1; MeOH).
실시예 70
4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-(3,3-디메틸카르바조일)-4-페닐피페리드-1-일]에틸]모르폴린 디히드로클로라이드 1.5 히드레이트, (+) 이성질체
이 화합물은 26ml의 MeOH 중 1.55g의 4-(3,3-디메틸카르바졸)-4-페닐피페리딘(유리 염기) 그리고 0.38ml의 아세트산, 그리고 그 다음 26ml의 MeOH 중 실시예 68의 단계 A에서 얻은 2.4g의 화합물 그리고 26ml의 MeOH 중 0.47g의 나트륨 시아노보로히드리드에서 실시예 68의 단계 B의 절차로 제조된다. 이것으로 1.82g의 목적 생성물을 얻는다.
[α]D 20=+22.5˚(c=1; MeOH).
실시예 71
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-[4-페닐-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드 모노히드레이트
A) 2-[2-(벤조일록시)에틸]-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸]모르폴린
3.2g의 BOP를 50ml의 DCM 중 제조예 1.21에서 얻은 2.1g의 화합물, 1.2g의 2-(3-이소프로폭시페닐)아세트산 그리고 2.2ml의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액으로, 물로 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 3.2g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐아세틸]모르폴린
이전 단계에서 얻은 3.2g의 화합물, 2ml의 농축 NaOH 용액 그리고 50ml의 MeOH의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 2.3g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
0.93ml의 트리에틸아민 그리고 그 다음 0.51ml의 메탄술포닐 클로라이드를 50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 2.3g의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 그리고 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 2.7g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드 모노히드레이트
1.5ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 1.3g의 화합물 그리고 0.72g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석해서 이소 에테르로부터 결정화해서 0.38g의 목적 생성물을 얻는다.
M.p.=136℃(dec.).
실시예 72
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸]-2-[2-[4-(피페리드-1-일)피페리드-1-일]에틸]모르폴린 디히드로클로라이드 헤미히드레이트
4ml의 DMF 중 실시예 71의 단계 C에서 얻은 1.3g의 화합물 그리고 1.1g의 4-(피페리드-1-일)피페리딘의 혼합물을 4시간 70℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 얻은 생성물을 에테르 중 염산의 포화 용액으로 취하고, 형성된 침전물을 짜서 0.49g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=270℃(dec.).
실시예 73
2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린 클로라이드 1.5 히드레이트
A) 2-[2-(벤조일록시)에틸]2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린
50ml의 DCM 중 실시예 1.21에서 얻은 2.1g의 화합물 그리고 1ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃ 냉각하고, 1.24ml의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 그것을 물로 2회 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 오일 형태의 3.5g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린
이전 단계에서 얻은 3.5g의 화합물, 2ml의 농축 NaOH 용액 그리고 50ml의 MeOH의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 이소 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화한 후 0.84g의 목적 생성물을 얻는다. M.p.=101℃.
C) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린
0.5ml의 트리에틸아민을 10ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 0.84g의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 다음, 0.26ml의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 그것을 물로 2회 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 0.98g의 목적 생성물을 얻는다.
D) 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린 클로라이드 1.5 히드레이트
1ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 0.98g의 화합물 그리고 0.65g의 4-페닐-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로서 DCM 그리고 그 다음 DCM/MeOH 혼합물(90/10; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석해서 이소 에테르로부터 결정화해서 0.42g의 목적 생성물을 얻는다.
M.p.=170℃(dec.).
실시예 74
5-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-3-벤조일-5-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘 히드로클로라이드 모노히드레이트
A) 3-벤조일-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘
10ml의 DCM 중 1.23g의 벤조일 클로라이드의 용액을 50ml의 DCM 중 제조예 1.22에서 얻은 3.2g의 화합물 그리고 1g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 또한 1.76g의 트리에틸아민 그리고 그 다음 2.46g의 벤조일 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 pH 2의 완충 용액으로 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 잔류물을 30ml의 MeOH로 취하고, 2ml의 30% NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발제거한다. 용리액으로 DCM/MeOH 혼합물(100/1.5; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 잔류물을 색층분석해서 1.6g의 목적 생성물을 얻는다.
B) 3-벤조일-5-(3,4-디클로로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸]옥사졸리딘
5m의 DCM 중 0.55g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 50ml의 DCM 중 이전 단계에서 얻은 1.6g의 화합물 그리고 0.485g의 트리에틸아민의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그것을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발제거해서 1.9g의 목적 생성물을 얻는다.
C) 5-[2-(4-아세트아미도-4-페닐피페리드-1-일)에틸]-3-벤조일-5-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘 히드로클로라이드 모노히드레이트
4ml의 DMF 중 이전 단계에서 얻은 1.8g의 화합물, 1.7g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 p-톨루엔술포네이트 그리고 1.7g의 K2CO3의 혼합물을 2시간 동안 80-100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 짜고 진공하에서 건조한다. 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)을 사용해서 실리카 H 상에서 침전물을 색층분석한다. 생성물을 DCM에 용해시키고, pH가 1이 될 때까지, 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 짜고 1g의 목적 생성물을 얻는다.
M.p.=165-170℃.
실시예 75
5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
A) 5-[2-(벤조일록시)에틸]-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온, (+) 이성질체
이 화합물은 제조예 1.23에서 얻은 화합물 ((+) 이성질체)에서 실시예 50의 단계 A의 절차로 제조된다.
B) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-히드록시에틸)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온, (+) 이성질체
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물에서 실시예 50의 단계 B의 절차로 제조된다.
C) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-(메탄술포닐록시)에틸-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온, (+) 이성질체
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물에서 실시예 50의 단계 C의 절차로 제조된다.
D) 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온 클로라이드 모노히드레이트, (+) 이성질체
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물 그리고 4-페닐-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄에서 실시예 50의 단계 D의 절차로 제조된다.
[α]D 20=+36.2˚(c=1; MeOH)
실시예 76
4-벤조일-2-[3-[4-카르바모일-4-(피페리드-1-일)피페리드-1-일]프로필]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린 디히드로크롤라이드
이 화합물은 실시예 19의 단계 B에서 얻은 화합물 그리고 제조예 2.16에서 얻은 화합물에서 실시예 19의 단계 C의 절차로 제조된다.
실시예 77
2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드
A) 2-[2-(벤조일옥시)에틸]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]모르폴린
이 화합물은 제조예 1.19에서 얻은 화합물 그리고 2-(3-클로로페닐)아세트산에서 실시예 71의 단계 A의 절차로 제조된다.
B) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-2-(2-히드록시에틸)모르폴린
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물에서 실시예 71의 단계 B의 절차로 제조된다.
C) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-2-[2-(메탄술포닐록시)에틸]모르폴린
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물 그리고 메탄술포닐 클로라이드에서 실시예 71의 단계 C의 절차로 제조된다.
D) 2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-2-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드
이 화합물은 이전 단계에서 얻은 화합물 그리고 4-페닐-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄에서 실시예 71의 단계 D의 절차로 제조된다.
DMSO-d6에서의 양성자 NMR 스펙트럼(200MHz)
δ:2.0 내지 2.5ppm:u:8H; 2.55 내지 4.6ppm:u:16H; 7.0 내지 8.0ppm:u:12H.
실시예 78
2-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-2-[4-벤질-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]모르폴린 클로라이드
이 화합물은 실시예 77의 단계 C에서 얻은 화합물 그리고 4-벤질-아자비시클로[2.2.2]옥탄에서 실시예 71의 단계 D의 절차로 제조된다.
본 발명의 신규한 헤테로 고리 화합물은 타키키닌 시스템을 수반하는 병리학적 현상에서 치료 용도용으로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기식 Ⅰ의 화합물, 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (식 중,
    -A는 하기로부터 선택되는 2가의 라디칼이다:
    A1) -O-CO-
    A2) -CH2-O-CO-
    A3) -O-CH2-CO-
    A4) -O-CH2-CH2-
    A5) -N(R1)-CO-
    A6) -N(R1)-CO-CO-
    A7) -N(R1)-CH2-CH2-
    A8) -O-CH2-
    여기에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    -m은 2 또는 3이고;
    -Ar1은 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐(할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 벤조티에닐(할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 나프틸(할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 인돌릴((C1-C4)-알킬 또는 벤질에 의해 N-치환되거나 치환되지 않음); 이미다졸릴(할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 피리딜(할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 또는 비페닐이고;
    -T는 CH2-Z, -CH(C6H5)2 및 -C(C6H5) 3로부터 선택되는 기이고; 또한, A가 -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 및 -O-CH2-로부터 선택되는 2가 라디칼이면, T는 기 -CO-B-Z 이 될 수 있고;
    -B는 직접적인 결합 또는 메틸렌이고;
    -Z 는 하기이다:
    -페닐(할로겐 원자; 트리플루오로메틸; 시아노; 히드록실; 니트로; 페닐 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 아미노 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 벤질아미노; 카르복실; (C1-C10)-알킬; (C3-C8)-시클로알킬(메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); (C1-C10)-알콕시; (C3-C8)-시클로알콕시(메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 메르캅토; (C1-C10)알킬티오; 포르밀옥시; (C1 -C6)알킬카르보닐옥시; 포르밀아미노; (C1-C6)-알킬카르보닐아미노; 벤조일아미노; (C1 -C4)-알콕시카르보닐; (C3-C7)-시클로알콕시카르보닐; (C3-C 7)-시클로알킬카르보닐; 카르바모일 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 우레이도((C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬에 의해 3-위치에서 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 및 (피롤리딘-1-일)카르보닐아미노로부터 선택된 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이함);
    - 1- 또는 2-나프틸; 또는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인데닐(여기서, 하나 이상의 결합을 수소화할 수 있는데, 상기 기는 치환되지 않을 수 있거나 또는 알킬, 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 옥소, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 티오알킬, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸기 (여기에서, 알킬은 C1-C4 이다)에서 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다);
    -피리딜, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조디옥시닐, 이속사졸릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 크로메닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아크리디닐, 이소티아졸릴, 이소크로마닐 또는 크로마닐기 (여기에서, 하나 이상의 이중 결합을 수소화할 수 있고, 상기 기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐 또는 티오알킬기 (여기에서, 알킬기는 C1-C4 이다)에서 선택된 치환기로 일치환 또는 다치환될 수 있다);
    -Am는 하기이다:
    i-하기식의 기 Am1:
    여기에서, J1은 하기이다:
    i1-기:
    식 중,
    -Ar2는 피리딜; 페닐(할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1 -C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 니트로 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 티에닐; 피리미딜; 또는 이미다졸릴 ((C1-C4)-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
    -R2는 수소; (C1-C7)-알킬; 벤질; 포르밀; 또는 (C1-C7 )-알킬카르보닐이고;
    i2-또는 기:
    식 중,
    -Ar2은 상기와 같고;
    -n은 0 또는 1이고;
    -R3는 하기로부터 선택되는 기이다:
    (1) 수소;
    (2) (C1-C7)-알킬;
    (3) 포르밀;
    (4) (C1-C7)-알킬카르보닐;
    (5) 시아노;
    (6) -(CH2)q-OH;
    (7) -(CH2)q-O-(C1-C7)-알킬
    (8) -(CH2)q-OCHO;
    (9) -(CH2)q-OCOR17;
    (10) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-알킬;
    (11) -NR4R5;
    (12) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7;
    (13) -(CH2)q-NR6COOR8;
    (14) -(CH2)q-NR6SO2R9;
    (15) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11;
    (16)-CH2-NR12R13;
    (17) -CH2-CH2-NR12R13;
    (18) -COOH;
    (19) (C1-C7)-알콕시카르보닐;
    (20) -C(=W1)NR10R11;
    (21) -CH2-COOH
    (22) (C1-C7)-알콕시카르보닐메틸;
    (23) -CH2-C(=W1)NR10R11;
    (24) -O-CH2CH2-OR18;
    (25) -NR6COCOR19;
    (26)-CO-NR20-NR21R22;
    (27)
    (28)
    - 또는 R3는 결합된 탄소 원자와 피페리딘 고리의 인접 탄소 원자 사이의 이중결합을 이루고;
    -q는 0, 1 또는 2이고;
    -W1은 산소 원자 또는 황 원자이고;
    -R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R5는 (C3-C7)-시클로알킬메틸, 벤질 또는 페닐이거나; R4 및 R5는 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로아제핀 및 피페라진 (C1-C4)-알킬에 의해 4-위치에서 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 선택되는 헤테로 고리를 형성하고;
    -R6는 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    -R7은 수소; (C1-C7)-알킬; 비닐; 페닐; 벤질; 피리딜; (C3-C 7)-시클로알킬 (하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 또는 이미다졸릴이고;
    -또는 R6 및 R7 모두 기 -(CH2)p-이고;
    -p는 3 또는 4이고;
    -R8는 (C1-C7)-알킬 또는 페닐이고;
    -R9는 (C1-C7)-알킬; 아미노(유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C 7)-알킬에 의해 치환); 또는 페닐(할로겐 원자, (C1-C7)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1 -C7)-알콕시, 카르복실, (C1-C7)-알콕시카르보닐, (C1-C7 )-알킬카르보닐옥시, 시아노, 니트로 및 아미노(유리되거나 하나 또는 둘의 (C1-C7)-알킬에 의해 치환) 에서 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이고;
    -R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R11은 또한 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸, 히드록실, (C1-C 4)알콕시, 벤질 또는 페닐일수 있거나; R10 및 R11은 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로 고리(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀에서 선택됨)을 형성하고;
    -R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; R13은 또한 (C3-C7)-시클로알킬메틸 또는 벤질이 될 수 있고;
    -R17은 (C1-C7)-알킬; (C3-C7)-시클로알킬 (하나 이상의 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐; 또는 피리딜이고;
    -R18은 수소; (C1-C7)-알킬; 포르밀; 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐이고;
    -R19는 (C1-C4)-알콕시이고;
    -R20은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    -R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    -또는 대안적으로 R21 및 R22는, 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로 고리를 형성하고;
    -R23은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    -R24 및 R25은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고; 또한 R25는 포르밀 또는 (C1-C7)-알킬카르보닐일 수 있고;
    i3- 또는 기:
    식 중,
    -R3은 상기와 동일하고;
    -R14은 (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고; R14은 기 -CONR15R16 (R3가 수소인 경우) 또는 기 -NR15R16 (R3가 수소, 시아노, 카르복실, (C1 -C7)-알콕시카르보닐 또는 기 -C(=W1)NR10R11인 경우)이고;
    -R15 및 R16는 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이거나; R15 및 R16는 결합되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로아제핀으로부터 선택된 헤테로 고리를 형성하고;
    ii- 또는 하기식의 기 Am2:
    여기에서, J2는 하기이다:
    ii2- 기:
    식 중,
    -Ar3는 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고,
    -R2는 J1 에 대하여 상기 정의된 바와 동일하고;
    ii2- 또는 기:
    식 중,
    -Ar3은 상기와 동일하고;
    -n은 0 또는 1;
    -Q는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질(상기 치환기는 축방향 위치이거나 적도 방향 위치임)이고;
    -X는 음이온이고;
    ⅲ-또는 하기식의 기 Am3:
    식 중,
    -Ar2는 상기와 동일하고;
    -n은 0 또는 1이고;
    -X는 음이온이고;
    ⅳ- 또는 하기식의 기 Am4:
    식 중,
    -Ar2는 상기와 동일하고;
    -n은 0 또는 1; 그리고
    -X는 음이온이며;
    단:
    1) A 가 -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH 2- 이고, m 이 2 이며, Ar1 은 Ar1a 이며, Ar1a 는 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이고, T 는 -CO-Za (Za 는 페닐(할로겐 원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이다.) 일때;
    2) A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO- 또는 -O-CO- 이고, m 이 2 이며, Ar1 은 Ar1a 이며, Ar1a 는 상기 정의한 바와 같을 때,
    Am 은 하기식의 기 Am1 이 아니다:
    (식중, Ar2, n 및 R3 는 상술한 바와 같다)]
  2. 제 1 항에 있어서, 하기식의 광학적으로 순수한 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (I*)
    (식 중,
    - "*" 는 이 표식을 갖는 탄소 원자가 결정된 (+) 또는 (-) 절대 배열을 갖는다는 것을 나타내고,
    -Am, m, Ar1, A 및 T는 제 1 항의 화학식(I)의 화합물에 대한 정의와 같다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 만족하는 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ*)의 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염.
    -Z는 Z'이고 하기이다:
    -페닐(할로겐 원자; 트리플루오로메틸; 시아노; 히드록실; 니트로; 페닐 (할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함); 아미노 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 벤질아미노; 카르복실; (C1-C10)-알킬; (C3-C8)-시클로알킬(메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); (C1-C10)-알콕시; (C3-C8)-시클로알콕시(메틸에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 메르캅토; (C1-C10)알킬티오; 포르밀옥시; (C1 -C6)알킬카르보닐옥시; 포르밀아미노; (C1-C6)-알킬카르보닐아미노; 벤조일아미노; (C1 -C4)-알콕시카르보닐; (C3-C7)-시클로알콕시카르보닐; (C3-C 7)-시클로알킬카르보닐; 카르바모일 ((C1-C4)-알킬에 의해 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 우레이도((C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬에 의해 3-위치에서 일치환되거나 이치환되거나 치환되지 않음); 및 (피롤리딘-1-일)카르보닐아미노로부터 선택된 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이함);
    -나프틸(할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실 또는 (C1-C 4)알콕시에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음); 또는
    -피리딜, 티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐 또는 이미다졸릴이고
    -Am, m, Ar1, A 및 T는 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (식중,
    -Aa는 -O-CO-; -CH2-O-CO-; -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- 및 -N(R 1)-CO-CO-(여기에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)에서 선택된 이가 라디칼이고;
    -Ama는
    *하기식의 기 Am2a:
    *또는 하기식의 기 Am3:
    이고,
    -n은 0 또는 1이고;
    -Q는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같으며, 축 위치에 있고;
    -X은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고;
    -Ar2 또는 Ar3는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같고;
    -Ar1a는 페닐(할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이며; 그리고
    -Za는 페닐(할로겐원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이다.)
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (식중,
    -Ab는 2 가 라디칼 -O-CH2-CH2-, N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-(여기에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고;
    -Amb는
    *하기식의 기 Am2a:
    *또는 하기식의 기 Am3:
    *또는 하기식의 기 Am1a:
    (식 중,
    -n은 0 또는 1이고;
    -Q는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같으며, 축 위치에 있고;
    -X은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고;
    -Ar2, Ar3 및 R3 는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같고;
    -Ar1a는 페닐(할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나, 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고; 그리고
    -Za는 페닐(할로겐원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이다).
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기식의 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (식 중;
    -Ab는 이가 라디칼 -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-이고,
    -R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    -Amc는 하기식의 기 Am1a:
    (식 중;
    -n은 0 또는 1이고;
    -Ar2 및 R3는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같고);
    -Ar1a는 페닐(할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고; 그리고
    -Za는 페닐(할로겐원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이다).
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기식의 화합물 그리고 무기산 또는 유기산과의 그의 염:
    (식 중:
    -Aa는 이가 라디칼 -O-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CH2-CO, -N(R1)-CO- 또는 -N(R 1)-CO-CO-이고;
    -R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    -Amc는 하기식의 기 Am1a 이고:
    (식 중,
    -n은 0 또는 1이고,
    -Ar2 및 R3는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제 1 항에 정의된 것과 같다);
    -Ar1a는 페닐(할로겐원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이고; 그리고
    -Za는 페닐(할로겐원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함)이다).
  8. 광학적으로 순수한 형태의, 바람직하게는 (+) 이성질체 형태의, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 갖는 5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[2-[4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에틸]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥사졸리딘-2-온.
  9. 하기를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염의 제조 방법:
    1) 하기식의 화합물:
    (II)
    (식중, m, Ar1 및 A는 제1항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 것과 같으며, E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기다)을
    - T 가 -CO-B-Z 인 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 경우, 하기식의 산의 관능성 유도체:
    HOCO-B-Z (Ⅲ)
    (식중, B 및 Z는 제 1 항에서 (Ⅰ)에 대해 정의된 것과 같다),
    -또는 T가 -CH2-Z인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 경우 하기식의 할로겐화 유도체;
    Hal-CH2-Z (Ⅳ)
    (식중, Z는 제 1 항에서 정의한 것과 같으며, Hal은 할로겐이다)
    -또는 T가 기 -CH(C6H5)2 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 경우 하기식의 할로겐화 유도체,
    Hal-CH(C6H5)2 (Ⅴ)
    -또는 T가 기 -CH(C6H5)3 인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 경우 하기식의 할로겐화 유도체:
    Hal-C-(C6H5)3 (Ⅵ)
    로 처리하여
    하기식의 화합물:
    을 수득하고,
    (식 중, E, m, Ar1, A 및 T 는 상기와 같음)
    2) 산 또는 염기와의 반응에 의해 임의적으로 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기를 제거하여 하기식의 알콜:
    을 수득하고,
    (식 중, m, Ar1, A 및 T 는 상기와 같음)
    3) 이 알콜 Ⅷ을 하기 식의 화합물
    Y-SO2-Cl (Ⅸ)
    (Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기이다)로 처리하여 하기식의 화합물:
    을 수득하고,
    (식 중, Y, m, Ar1 및 T 는 상기와 같음)
    4) 화합물 Ⅹ 를
    -하기식의 고리형 이차 아민:
    [식에서, J'1은
    *하기의 기:
    (식 중, Ar2는 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같으며, R'2는 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같은 R2이거나 R2의 전구체이다);
    *또는 하기의 기:
    (식 중, Ar2 및 n은 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R'3는 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같은 R3이거나 R3의 전구체이며, R'3가 히드록실 또는 아미노인 경우 이들기가 보호될 수 있다);
    *또는 하기의 기:
    (식 중, R14는 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R'3는 상기 정의된 것과 같다)이다]
    - 또는 하기식의 삼차 아민:
    (식 중, J2와 Q는 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같다);
    -또는 하기식의 고리형 삼차 아민:
    (식 중, Ar2와 n은 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같다):
    -또는 하기식의 화합물
    (식 중, Ar2와 n은 (Ⅰ)에 대해 제 1 항에서 정의된 것과 같다)과
    반응시키고,
    5) -화학식 (ⅩⅠ)의 고리형 이차 아민이 사용될 경우, R'3에 의해 표시되는 히드록실기 또는 아미노기의 탈보호, 또는 R'2를 R2로, 또는 R'3를 R3 로 선택적으로 전환시킨 후, 수득한 생성물을 그의 염으로 선택적으로 전환시키거나,
    -또는 화학식 (ⅩⅡ)의 삼차아민, 화학식 (ⅩⅢ)의 고리형 삼차 아민 또는 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물이 사용된 경우, 술포네이트, 적절하다면 술폰산염 형태의 수득한 생성물을 단리하거나, 또는 수득한 음이온, 적절하다면 다른 제약학적으로 허용가능한 음이온과의 산 염, 적절하다면 제약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 다른 염을 선택적으로 교환시킴.
  10. 하기 임을 특징으로 하는, Am이 기 Am1인 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:
    1') 제 9 항에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 산화하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하고:
    [식 중, m, Ar1, A 및 T는 제1항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다]:
    2') 산 존재 하에 화학식 (ⅩⅩⅩⅧ)의 화합물을 제 9 항에서 정의한 바와 같은 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물과 반응시킨 후, 중간물로서 형성된 이미늄 염을 환원제에 의해 환원시키며;
    3') 히드록실기 또는 아미노기의 선택적 탈보호, 또는 R'2에서 R2으로, 또는 R'3에서 R3로의 임의 전환 후, 결과 생성물을 그의 염으로 임의 전환함.
  11. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물:
    (식 중, m, A 및 Ar1은 제 1 항에서 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이며; 단, A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CO-, -O-CH2-CH2 -, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2- 이고, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 일때, m 이 2 가 아니다).
  12. 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물:
    (식 중, m, A, Ar1 및 T는 제 1 항에서 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이며; 단, A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CO-, -O-CH2-CH2 -, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2- 이고, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1 -C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이며, T 가 -CO-Za 또는 -CH2-Za(Za 는 페닐(할로겐 원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시 및 히드록실로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이다.) 일때, m 은 2 가 아니다.)
  13. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물:
    (여기서, m, A, Ar1 및 T는 제 1 항에서 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기이며, 단, A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH 2- 이고, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이며, T 가 -CO-Za 또는 -CH2-Za (Za 는 페닐(할로겐 원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10)-알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이다.) 일때, m 은 2 가 아니다).
  14. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물:
    (식 중, m, Ar1, A 및 T는 제 1 항에서 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같으며, 단, A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R 1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2- 이고, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이며, T 가 -CO-Za 또는 -CH2-Za (Za 는 페닐(할로겐 원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이다.) 일때, m 은 2 가 아니다).
  15. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태의 하기 화학식의 화합물:
    [식 중,
    -m, Ar1 및 A 는 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 단, A 가 -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- 또는 -O-CH2- 이고, Ar1 은 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이며, T 가 -CO-Za 또는 -CH2-Za (Za 는 페닐(할로겐 원자, 트리플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, (C1-C10 )-알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 이다.) 일때, m 은 2 가 아니며;
    -RI는 두 개의 수소 원자이고, RII은 하기이다:
    - 기 -O-E(식 중, E는 수소 원자 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기임);
    - 또는 기 -O-SO2-Y(식 중, Y는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 트리플루오로메틸기임)이거나,
    - 또는, 대안적으로는 RI는 산소원자이고, RII는 수소원자이며;
    -T'는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 T이고; RI이 2 개의 수소 원자이고 RII이 동시에 기 -O-E-인 경우, T'는 또한 수소일 수 있다].
  16. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)의 하기 화학식의 화합물:
    (식중에서,
    -m 및 Ar1은 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 단, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 일때, m 은 2 가 아니며;
    -E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이며;
    -L는 시아노기 또는 아미노메틸기이고;
    -D는 하기로부터 선택되는 기이고;
    -G는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이며;
    -M은 수소 또는 트리틸, 메톡시트리틸, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐에서 선택된 N-보호기이며; 그리고,
    -R1은 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
  17. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)의 하기 화학식의 화합물:
    (식 중에서,
    -m 및 Ar1은 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고;
    - 단, Ar1 은 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 일때, m 은 2 가 아니며;
    -E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐기에서 선택된 O-보호기이고;
    -L은 시아노기 또는 아미노메틸기이다).
  18. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)의 하기 화학식 화합물:
    (식 중,
    -m 및 Ar1은 제 1 항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 단, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C 4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는데, 상기 치환기는 동일하거나 상이함) 일때, m 은 2 가 아니며;
    -E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이고;
    -G는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이고,
    -L은 시아노기 또는 아미노메틸기이다).
  19. 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 라세믹 형태(L이 아미노메틸기인 경우)의 하기 화학식의 화합물:
    (식 중에서,
    -m, Ar1 및 R1 은 제 1항에서 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, 단, Ar1 이 페닐(할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음) 일때, m 은 2 가 아니며;
    -E는 수소 또는 테트라히드로피란-2-일, 벤조일 및 (C1-C4)알킬-카르보닐에서 선택된 O-보호기이고;
    -M은 수소 또는 트리틸, 메톡시트리틸, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐에서 선택된 N-보호기이고,
    -L은 시아노기 또는 아미노메틸기이다).
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