BE1009571A3 - Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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Nathalie Chabert
Jean-Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vicenzo Proietto
Broeck Didier Van
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Sanofi Sa
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Abstract

Dérivés de pipéridine, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant de formule (I) utilisés en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines, notamment utiles pour le traitement de toutes pathologies substance P et neurokinine dépendantes.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Nouveaux dérivés de pipéridine, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. 



   La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipéridine, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif. 



   Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de dérivés de pipéridine à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D.   Regoli   et al., Life Sciences, 1987,40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J. E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U. S. and   Pemow     ed.,   287- 293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985,6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982,   25,   39-50), les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (C. A.

   Maggi et al., J. Autonomie Pharmacol., 1993,   11,   23-93). 



   Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs   NK 1,   la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B   (NKg),   celui des récepteurs NK3. 



   Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.
Une revue récente de C. A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993,   13.   23-93). 



   Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK on peut citer les composés 
 EMI1.1 
 non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, M, 2591-2600), RP- 68651 (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. 



  Pharmacol., 1993,   25. Q,   403-413). 



   Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50,   PL101-PL106).   



   En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 1 (4), A710, 4104) ; un antagoniste peptidique [Trp7,   ss   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Ala8[NKA, faiblement spécifique du récepteur   NK   du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomie. Pharmacol., 1993,   13, 23-93).   



   La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. 



   Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A- 0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P. 



   Les demandes de brevets européens EP-A-0428434, EP-A-0515240, EP-A- 0559538, EP-A-591040,   EP-A-0625509,   EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/16682 décrivent des antagonistes des récepteurs des neurokinines. 



   La demande de brevet EP-A-0474561 concerne des composés de formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle notamment : - m'est deux ou trois ;   - R   représente l'hydrogène ou un   (Cl-C6) alkyle   ; - Al peut représenter un groupe : 
 EMI2.2 
 dans lequel : - Ar'représente un phényle non substitué ou substitué ; un pyridyle ; un thiényle ; - x'est zéro ou un ; - X représente un hydroxyle ; un (C1-C4) alcoxy   un (Cl-C3) alkyl-OH   ; un   (Cl-C4) acyloxy   ; un phénacyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4) alcoxycarbonyle ; un cyano ; un   amino- (Ci-C3) alkylène ;   un   groupe-N (Xi)   dans lequel les groupes Xi représentent indépendamment l'hydrogène, un   (Cl-C4) alkyle   ; un groupe-NHCO-   (CI-C6)   alkyle ;

   un groupe   (CI-C3)     alkylène-NHCO- (CI-C3)   alkyle ; un   (CI-C4)   acyle ; un   groupe -S-X2   dans lequel   X2   représente l'hydrogène ou un (C1-C4) alkyle. 



   La demande de brevet   EP-A-0512901   concerne des composés de formule : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle notamment :   - m"est   deux ou trois ; - Q'représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène ; - A2 peut représenter un groupe : 
 EMI3.2 
 dans lequel : - Ar"' représente un phényle non substitué ou substitué ; un pyridyle ; un thiényle ;   - x"est   zéro ou un ; - X'représente un hydrogène ; un hydroxyle ; un   (Cl-C4)   alcoxy ; un carboxy ; un   (Cl-C4)   alcoxycarbonyle ; un cyano ;

   un groupe -N(X'1)2 dans lequel les groupes X'l représentent indépendamment l'hydrogène, un   (Cl-C4)   alkyle, un   hydroxy- (Ci-     C4) alkyle,   un   (Cl-C4)   acyle, ou   bien,- (X' constitue   avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine ; un groupe   - S-X'2 dans   lequel   X'2 représente   l'hydrogène ou un groupe (Cl-C4) alkyle. 



   On a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés de pipéridine possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toutes pathologies substance P et neurokinine dépendantes. 



   De plus, il a été trouvé que ces nouveaux dérivés de pipéridine, qui sont substitués en position 4 par de nouvelles fonctions autres que celles décrites précédemment pour les composés de formule 1 ou les composés de formule   X,   possèdent une affinité très élevée pour les récepteurs des neurokinines. 



   Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule : 
 EMI3.3 
 dans laquelle : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 - x est zéro ou un ;   - RI   représente l'hydrogène ;   - R2   représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle ;   - ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois ; - Y représente un groupe choisi parmi : 
 EMI4.1 
 YI) (C l-C7) alkyle ; Y2)- (CH2) p-OR3 ;   Y3)-0-CH2CH2-OR4   ;   Y4)-OCOR5   ; Y5)- (CH2) p-OCOR6 ; Y6)- (CH2) q-OCONH-   (C l-C7) alkyle   ; Y7) -NR7R8 ; Y8) -(CH2)p-NR9R10 ;   Y9) -NR11C(=W1)R12 ; Y10) -(CH2)p-NR13C(=W1)R14 ;

   Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ;   Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ;   Y13) -(CH2)q-NR13C(=W1)NR17R18 ;   Y14) -C(=W1)NR19R20 ;   y 15)-CH2-COOR21   ;   Y16) -CH2-C(=W1)NR17R18 ;   
 EMI4.2 
 Y17) 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 Ylg) 
 EMI4.5 
   y 19) -CO-NR25-NR26R27   ; Y20) -NR25COCOR29 ; 

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 EMI5.1 
 Y 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 dans lesquels : - p est un ou deux ; - q est zéro, un ou deux ;   - W 1   représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R3 représente un   (CI-C7) alkyle   ;

   R3 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et   R   ensemble constituent un   groupe- (CH) -CQ- ;   - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (CIC7) alkylcarbonyle ; - R5 représente un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;

   R5 peut de plus représenter un phényle lorsque RI et   R   ensemble constituent un   groupe- (CH) -CQ- ;   - R6 représente l'hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un   (C3-C7) cycloalkyle   non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; - R7 représente un hydrogène ou un   (CI-C7)   alkyle ;   - Rg   représente un   (C3-C7) cycloalkylméthyle   ; un benzyle ; - ou bien R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle ;

   R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine lorsque RI représente l'hydrogène ;   - R9   représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R10 représente un   (C 1-C7) alkyle   ; un   (C3-C7) cycloalkylméthyle   ; un benzyle ;   RIO   peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et   R   ensemble constituent un groupe- (CH2) n-CQ- ; 
 EMI5.4 
 - RI 1 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle - R 12 représente un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle   ;

   RIZ   peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI représente l'hydrogène   ; Ri 2   peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque à la fois   Ru représente   un   (Cl-C7) alkyle   et RI représente l'hydrogène ; 

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 - ou bien Ru et R12 ensemble représentent un   groupe - (CH2) m- dans   lequel m est trois ou quatre ;   - R13   représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R14 représente un hydrogène ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ;

   R14 peut de plus représenter un (CI-C7) alkyle lorsque R1 et Ri ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- ;   RI4   peut de plus représenter un (C1-C7) alkyle lorsque à la fois   Rig   représente un   (Cl-C7) alkyle   et R1 représente l'hydrogène ; - R15 représente un (C1-C7) alkyle ou un phényle ; - R16 représente un   (Cl-C7) alkyle   ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7) alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (CI-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7) alcoxy, un carboxy, un (ClC7) alcoxycarbonyle, un (C1-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

   - R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (ClC7) alkyle ;   Ri g   peut de plus représenter un   (C3-C7)   cycloalkyle, un   (C3-   C7)   cyctoalky ! méthyte,   un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R17 et   Rig   ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4) alkyle ; 
 EMI6.1 
 - rig représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle - Ro représente un (C3-C7) cycloalkyle ; un (C-Ccyctoatkytméthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4) alcoxy ; un benzyle ; un phényle ;

     R20   peut de plus représenter un hydrogène ou un   (Cl-C7) alkyle   lorsque RI représente l'hydrogène 
 EMI6.2 
 ou lorsque Ri et R ensemble constituent un groupe- (CH) n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ; - ou bien R 19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine ou l'isoxazolidine ;

   Rig et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1- 

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   C4)   alkyle lorsque RI représente l'hydrogène ou lorsque   R   et R2 ensemble constituent un groupe   (CHo)   n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ;   - R21   représente un hydrogène ou un   (Cl-C7)   alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (ClC7) alkyle ;

   R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkylcarbonyle ;   - R25   représente un hydrogène ou un   (Cl-C7) alkyle   ; - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (Ci-   C7) alkyle ;   Riz   peut de plus représenter un   (Cl-C7)   alkylcarbonyle ; - ou bien   R26   et R27 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - R29 représente un (C1-C4) alcoxy ; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :

   un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4) alcoxy, un   (Cl-C4) alkyle,   un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un   (Cl-C4)   alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ;   - art   représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :

   un atome d'halogène, un hydroxy, un   (Cl-C4)   alcoxy, un 
 EMI7.1 
 (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidinyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un   (Cl-C4)   alkyle ; - T représente un   groupe -CH2- ;   un groupe-CO- ; un   groupe-COO- ; un     groupe-CONRg-dans   lequel R28 représente un hydrogène ou un (Cl- 
 EMI7.2 
 C4) alkyle ; à la condition que T représente un groupe-CH-lorsque Q représente un atome d'oxygène et T représente l'un des groupes-CO-,-COO-ou-CONRg- lorsque Q représente deux atomes d'hydrogène ; - A représente une liaison directe ou un   groupe- (CH) t- dans   lequel t est un, deux ou trois ;

   - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-ou tricyclique éventuellement substitué ; 

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 ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 



   Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques. 



   On peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate. 



   Selon la signification de Ri et R2, les composés de l'invention appartiennent à l'une des familles décrites ci-après de formule   (la),     Ib),   (le). 



   La famille   (la)   est constituée des composés de formule : 
 EMI8.1 
 dans laquelle :   - x, Arl, Ar2,   T, A et Z ont les significations données ci-dessus pour   (I) ;     - R2   représente un hydrogène ou un   (Cl-C7)   alkyle ; 
 EMI8.2 
 - Y représente un groupe choisi parmi : Yi) (Cl-C7) alkyle ; Y2)- (CH2) p-OR3 ; Y3)-0-CH2CH2-OR4 ;   Y4)-OCOR5   ; Y5)- (CH2) p-OCOR6 ;

   Y6)- (CH2) q-OCONH-   (Cl-C7) alkyle   ;   Yy)-NRyRg   ;   Y8)- (CH2) p-NRgRlo   ;   Y9) -NR11C(=W1)R12 ;     Yin)-   (CH2)   p-NRI3C   (=Wl)   RI4 ;   Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ;   Y12)-   (CH2)   q-NR13S02Rl6   ; 

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 EMI9.1 
 Yl3)- (CH2) q-NR13C (=WONR17RI8 ; Y14) -C(=W1)NR19R20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y16) -CH2-C(=W1)NR17R18 ; Y17) 
 EMI9.2 
 Y18) 
 EMI9.3 
   y 19) -CO-NR2S-NR26R27   Y20)-NR25COCOR29 ;

   Y21) 
 EMI9.4 
 dans lesquels :   - p est un ou deux ;   
 EMI9.5 
 - q est zéro, un ou deux ;   - W 1   représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R3 représente un   (CI-C7)   alkyle ; - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (ClC7) alkylcarbonyle ;   - R   représente un pyridyle ou un   (C3-C7) cycloalkyle   non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; - R6 représente l'hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un   (C3-C7) cycloalkyle   non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; - R7 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ;   - Rg   représente un   (C3-C7) cycloalkylméthyle   ; un benzyle ;

   - ou bien R7 et   Rg   ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un   (CI-C4)   alkyle, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; 

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   - R9   représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ;   - R 10   représente un   (Cl-C7)   alkyle ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un benzyle ; - Rll représente un hydrogène ou un   (Cl-C7)   alkyle ;   - Ri2   représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ;

   un hydrogène ; R12 peut de plus représenter un (C1-C7) alkyle lorsque RU représente un (C1-C7) alkyle ; - ou bien RU et   R12   ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ;   - R13   représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - R14 représente un hydrogène ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ;

   R14 peut de plus représenter un (C1-C7) alkyle lorsque   R13   représente un   (Cl-C7) alkyle   - R15 représente un (C1-C7) alkyle ou un phényle ; - R16 représente un (C1-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux   (Cl-C7)   alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un   (Cl-C7) alkyle,   un trifluorométhyle, un hydroxy, un   (Cl-C7)   alcoxy, un carboxy, un (ClC7) alcoxycarbonyle, un (C1-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (ClC7) alkyle ;

   R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3C7)   cycloalkylméthyle,   un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R17 et   Rig   ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un   (Cl-C4)   alkyle ; 
 EMI10.1 
 - RI9 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - R20 représente un (C-Ocycloalkyle ; un (C-Cyycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un (Cl-C4) alcoxy ; un benzyle ; un phényle ; un hydrogène ; un (Cl- C7) alkyle ; - ou bien   R19   et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi :

   l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la 

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 EMI11.1 
 pipérazine, l'isoxazolidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle - ruz représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle - R22 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle - R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cri-  
C7) alkyle ; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkylcarbonyle ; - R25 représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   ; - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cri-  
C7) alkyle ;

   R27 peut de plus représenter un (C1-C7)alkylcarbonyle ; - ou bien R26 et R27 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; -R29 représente un (C1-C4)alcoxy ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 



   La famille (Ib) est constituée des composés de formule : 
 EMI11.2 
 dans laquelle 
 EMI11.3 
 x, Arl, Ar2, n, A et Z ont les significations données ci-dessus pour (I) ; Y représente un groupe choisi parmi : YI)   (CI-C7) alkyle ;   Y2)- (CH2) p-OR3 ; Y3) -O-CH2CH2-OR4 ; Y4) -OCOR5 ; Y5) -(CH2) p-OCOR6 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle ; Y7) -NR7R8 ; Y8) -(CH2)p-NR9R10 ;   Y9) -NR11C(= W1)R12 ; Y10) -(CH2)p-NR13C(=W1)R14 ; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ;     Y2)-   (CH2)   q-NR 13S02R 16   ; 

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 Y1 3) -(CH2)q-NR13C(= W1)NR17R18 ;   Y14) -C (= Wl) NR19R20   ;   y     15) -CH2-COOR21   ;

   Y16) -CH2-C(= W1)NR17R18 ; 
 EMI12.1 
 Y17) 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 Yt8) 
 EMI12.4 
 
 EMI12.5 
 Y19) -CO-NR25-NR26R27 ;   y 20) -NR25COCOR29   ; Y21) 
 EMI12.6 
 dans lesquels : - p est un ou deux ; - q est zéro, un ou deux ;   -   W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R3 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)ALKYLE ; un formyle ; un (C1C7) alkylcarbonyle ;   - R5   représente un pyridyle ; un (C3-C7)CYCLOALKYLE non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; - R6 représente l'hydrogène ; un   (CI-C7)   alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; - R7 représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   ;

     - Rg   représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un benzyle ; - ou bien R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un   (CI-C4)   alkyle ; - Rg représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   ; 

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 EMI13.1 
 - RI () représente un hydrogène ; un (CI-C7) alkyle ; un (C-C-cycloaikylméthyte ; un benzyle ;   -     Ru représente   un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle     - R12   représente un   (C3-C7)   cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ;

   un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; - ou bien R   et R   ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ; 
 EMI13.2 
 - R 13 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - R14 représente un hydrogène ; un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; un (CI-C7) alkyle ; - RI5 représente un (CI-C7) alkyle ou un phényle ; - R16 représente un (CI-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (CI-C7) alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :

   un atome d'halogène, un (C l-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (CI-C7) alcoxy, un carboxy, un (ClC7) alcoxycarbonyle, un (CI-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (CI-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R17 et   R   représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cri-   C7) alkyle ;

   R18 peut de plus représenter un   (C3-C7) cycloalkyle,   un   (C3-   C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (CI-C4) alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un   (CI-C4) alkyle   ; - R19 représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle ;     - R20 représente   un   (C3-C7) cycloalkyle   ; un   (C3-C7)   cycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un   (C l-C4)   alcoxy ; un benzyle ; un phényle ;

   R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un   (CI-C7)   alkyle lorsque n est deux ou trois ; - ou bien Rlg et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine ou l'isoxazolidine ; R et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la 

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 pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un   (cul-     C4)   alkyle lorsque n est deux ou trois ; - R21 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cul-   C7) alkyle ;

   R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkylcarbonyle ; - R25 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ;   - R26   et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cul-   C7) alkyle ; R27 peut de plus représenter un   (C 1-C7) alkyl carbonyle   ; - ou bien R26 et R27 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, 
 EMI14.1 
 la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - R29 représente un (Ci-C4) alcoxy ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 



  La famille (Ic) est constituée des composés de formule : 
 EMI14.2 
 dans laquelle :   - x, Arj, Ar,   n, A et Z ont les significations données ci-dessus pour   (I) ;   - Y à la signification donnée ci-dessus pour (Ib) ; - T représente un groupe-CO- ; un groupe-COO- ; un   groupe-CONRg-dans   lequel R28 représente un hydrogène ou un   (CI-C4) alkyle   ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 



   Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants. 



   Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2, 4, 6 mais aussi par exemple en 2,3, 4 ou 2,3, 5 ou 2, 4,5 ou 3,4, 5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3, 4, 5 ; ou pentasubstitué. 



   Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1-ou 2-naphtyle ;   1-,   2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir 

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 éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en   Cl-C4.   



   Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyl, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyl, isochromannyle, chromannyle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que :

   le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en   Cl-C4.   



   Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle : - Z est Z'et représente : . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un   (Cl-C4) alkyle   ; un benzylamino ; un carboxy ; un   (Ci-Cio)   alkyle ; un   (C3-  
Cg) cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cl-Clo) alcoxy ; un (C3-Cg) cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un   (Ci-Co) atkyhio   ; un formyloxy ; un   (Cl-C6)   alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un   (Cl-C6)   alkylcarbonylamino ;

   un benzoylamino ; un   (Cl-C4)   alcoxycarbonyle ; un (C3-
C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyl non substitué ou substitué une ou deux fois par un   (Cl-C4)   alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (CI-C4) alkyle ou un   (C3-C7) cycloalkyle   ; un (pyrrolidin-l-yl) carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; . un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un   (Cl-C4) alkyle,   un hydroxy, un   (Cl-C4)   alcoxy ; 

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 . un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle. 



   De plus, Z'peut également représenter un phényle substitué par un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-   C4)   alkyle, un hydroxy, un   (CI-C4)   alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents. 



   Dans la présente description les groupes alkyle ou alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. 



   Dans les substituants du groupe Z = phényle, par   (C1-ClO) alkyle   on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou 
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 un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle ; par (C3-Cg) cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyl, un cyclobutyl, un cyclopentyl, un l-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyl, un l-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, un cycloheptyl ou un cyclooctyl ; par (C1-ClO) alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ;

   par   (C3-   Cg) cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2-ou 3méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un   l-,     2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy,   un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par   (C1-ClO)   alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un 
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 isobutylthio, un sec-butylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par   (C1-C6) alkylcarbonyloxy   on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un   caproyloxy,   un   heptanoyloxy   ;

   par un   (C1-C6) alkylcarbonylamino   on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un   valérylammo,   un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C1-C4) alcoxycarbonyle on entend par exemple un   méthoxycarbonyte,   un éthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un iso-butoxycarbonyle, un secbutoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyl oxycarbonyle. 



   De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un 

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 atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (Cl-C4) alkyle, un hydroxy, un   (Cl-C4)   alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4) alkyle, un hydroxy, un   (Ci-     C4)   alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle. 



   Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - x est zéro ou un ;   - Ri   représente   l'hydrogène ;     - R2   représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - ou bien Ri et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois ; - Y représente un groupe choisi parmi :   Y1) (Ci-C7)   alkyle ;
Y2) -(CH2)p-OR3 ;   Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;  
Y4)-OCOR5 ;
Y5)- (CH2) p-OCOR6 ;   Y6)- (CH2)   q-OCONH-   (CI-C7)   alkyle ;
Y7) -NR7R8 ;   Y8) -(CH2)p-NR9R10 ;     Yg) -NRUCOR12   ;
Y10) -(CH2)p-NR13COR14 ;

     Yll)- (CH2) q-NR13COORi5 ;  
Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ;
Y13)- (CH2) q-NR13CONR17Rl8 ;
Y14) -CONR19R20 ;   Y15) -CH2-COOR21 ;  
Y16) -CH2-CONR17R18 ;
Y17) 
 EMI17.1 
 Y18) 
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   Yig)-CO-NR25-NR26R27   ; dans lesquels : - p est un ou deux ; - q est zéro, un ou deux ; - R3 représente un   (CI-C7)   alkyle ; R3 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et R2 ensemble constituent un   groupe- (CHn'CQ- ;   - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C 1C7) alkylcarbonyle ; - R5 représente un pyridyle ou un   (C3-C7)   cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;

   R5 peut de plus représenter un phényle lorsque RI et R2 ensemble constituent un   groupe- (CHn'CQ- ;   - R6 représente l'hydrogène ; un   (CI-C7)   alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; - R7 représente un hydrogène ou un   (CI-C7)   alkyle ;   - Rg   représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un benzyle ; - ou bien R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un   (CI-C4) alkyle   ;

   R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine lorsque RI représente l'hydrogène ; - Rg représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   
 EMI18.1 
 - RIO représente un (CI-C7) alkyle ; un (C3-C7) cycloalkylméthyle ; un benzyle ; RIO peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CH2) n-CQ- ;   - Ru représente   un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   - R 12 représente un   (C3-C7) cycloalkyle   non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; R 12 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI représente l'hydrogène ;

   R 12 peut de plus représenter un 
 EMI18.2 
 (Cl-C7) alkyle lorsque à la fois Ri 11 représente un (Cl-C7) alkyle et Ri représente l'hydrogène ; - ou bien R11   et R12   ensemble représentent un   groupe - (CH2) m- dans   lequel m est trois ou quatre ;   -   R13 représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   

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 - R14 représente un hydrogène ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle   ; un imidazolyle   ; R14 peut de plus représenter un   (CI-C7) alkyle   lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CH2)   n-CQ- ;

   R14   peut de plus représenter un   (CI-C7)   alkyle lorsque à la fois R13 représente un (C1-C7) alkyle et RI représente   l'hydrogène ;     - Ri   représente un   (CI-C7)   alkyle ou un phényle ; - R16 représente un   (CI-C7)   alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux 
 EMI19.1 
 (C 1-C7) alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Ci-C'y) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Ci-C-alcoxy, un carboxy, un (cri-   C7)   alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

     - Ri y   et   Ri g   représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (cri-   C7) alkyle ; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien   Riy   et   Rig   ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un   (CI-C4) alkyle   ;   - Ri 9   représente un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle ;   - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un benzyle ;

   un phényle ; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle   lorsque RI représente l'hydrogène ou lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine ;

   R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-C4) alkyle lorsque RI représente l'hydrogène ou lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe 
 EMI19.2 
 (CH2) n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ; - R21 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; 

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   - RI-3   et   R   représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (CI-
C7) alkyle ;

   R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkylcarbonyle ;   - R25   représente un hydrogène ou un   (Cl-C7)   alkyle ; - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (Ci-  
C7) alkyle ;   - art   représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un   (Cl-C4)   alcoxy, un   (Cl-C4)   alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;

   un indolyle non substitué ou N-substitué par un   (Cl-C4)   alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un   (Cl-C4)   alcoxy, un   (Cl-C4)   alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidinyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un   (Cl-C4)   alkyle ; - T représente un   groupe -CH2- ;   un groupe-CO- ; un   groupe-COO- ;

   un     groupe-CONRg-dans   lequel Reg représente un hydrogène ou un   (Cl-     C4)   alkyle ; à la condition que T représente un   groupe-CH-lorsque 0   représente un atome d'oxygène et T représente l'un des groupes -CO-, -COO- ou -CONR28- lorsque Q représente deux atomes d'hydrogène ; - A représente une liaison directe ou un   groupe- (CH- dans   lequel t est un, deux ou trois ; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-ou tricyclique éventuellement substitué ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 



   Le substituant   Arl   est de préférence un groupe phényle avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les positions 3 et 4. 



   Le substituant Ar2 est de préférence un groupe phényle non substitué. 



   Le substituant Y est de préférence un groupe choisi parmi :
Y2)- (CH2) p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ; 

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 Y5)- (CH2) p-OCOR6 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle ; Y9) -NR11COR12 ; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12)- (CH2) q-NR13SO2Rl6 ; Y13)- (CH2) q-NR13CONR17Rl8 ;   Y14) -CONR19R20 ;   Y15) -CH2-COOR21 ; Y17) 
 EMI21.1 
 Y18) 
 EMI21.2 
 
Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; dans lesquels p, q, R3, R4, R6, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 et R27 sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (I). 



   Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule : 
 EMI21.3 
 dans laquelle : - x est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule   (t)   ; - R'2 représente un   (Cl-C7) alkyle   ; - Y'représente un groupe choisi parmi :   Y3) -O-CH2CH2-0R4   ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7) alkyle ; Y9) -NR11COR12 ;   YU) - (CHVq-NR13COOR15   ; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; 

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   Y3)-   (CH2)   q-NRt3CONRi7Ri8   ;   Y14) -CONR19R20 ;     y 15) -CH2-COOR21   ;

   Y17) 
 EMI22.1 
 Y18) 
 EMI22.2 
   Yi9)-CO-NR25-NR26R27   ; dans lesquels q, R4,   Ru,   R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 et R27 sont tels que définis pour un composé de formule (la) ;   - Ar'l   représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un   (CI-C4) alkyle,   un trifluorométhyle, un   méthylènedioxy,   lesdits substituants étant identiques ou différents ; - Ar'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :

   un atome d'halogène, un hydroxy, un (CI-C4) alcoxy, un   (CI-C4)   alkyle, un trifluorométhyle, un   méthylènedioxy,   lesdits substituants étant identiques ou différents ; - A'représente une liaison directe ou un groupe -CH2-; - Z'est tel que défini précédemment ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 



   Parmi ces composés ceux de formule : 
 EMI22.3 
 dans laquelle : - x, Y'et A'sont tels que définis pour un composé de formule   (l'a)   ; - Ar"1 représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,   4-difluorophényle ;   - Ar"2 représente un phényle non substitué ; 

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 - Z'a représente un phényle non substitué ou un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un   (Ci-Clo)   alcoxy ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés. 



   Parmi ces composés ceux de formule : 
 EMI23.1 
 dans laquelle : - A'est tel que défini pour un composé de formule (I'a) ;   - Z'a   est tel que défini pour un composé de formule (I"a) ; - q, R13, R17 et   RI8   sont tels que définis pour un composé de formule (la) ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont tout particulièrement préférés. 



   Les composés de formule (I'"a), sous forme optiquement pure, et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont plus particulièrement préférés. 



   Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule : 
 EMI23.2 
 dans laquelle : - n et x sont tels que définis ci-dessus pour un composé de   formule (1) ;   - Ar'1, Ar'2, et Z'sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (l'a) ; - Y" représente un groupe choisi parmi :   Y3)-O-CHCH-OR   ;   Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle ;  
Y9) -NR11COR12 ;   Yll)- (CH2) q-NR13COORi5 ;   

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 Y12)- (CH2) q-NR13SO2Rl6 ; Yl3)- (CH2) q-NR13CONR17Rl8 ; Y14) -CONR19R20 ;   Y15) -CH2-COOR21 ; Yi ?)   
 EMI24.1 
 Y18) 
 EMI24.2 
   Y19) -CO-NR25-NR26R27 ;   
 EMI24.3 
 dans lesquels q, R, Ru, Ri2. Rl3. Rl5. Rl6. Rl7'Rl8'Rl9'R20'R21.

   P22.   R23, R24'25'26   et R27 sont tels que définis pour un composé de formule   (Ib)   ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés ceux de formule : 
 EMI24.4 
 dans laquelle : - x et Y"sont tels que définis pour un composé de formule (I'b) ;   - Ar"i   et   Ar"2   sont tels que définis pour un composé de formule (I"a) ; - Z'b représente un phényle non substitué, un 3,5-bis (trifluorométhyl) phényle, un 3,5-diméthylphényle, ou un 2,4-bis (trifluorométhyl) phényle ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont particulièrement préférés. 



   Parmi ces composés ceux de formule : 

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 EMI25.1 
 dans laquelle : -Z'b est tel que défini pour un composé de formule (I"b) ; - q, R13, R17 et R18 sont tels que définis pour un composé de formule   (lob)   ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont tout particulièrement préférés. 



   Les composés de formule (I'"b), sous forme optiquement pure, et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont plus particulièrement préférés. 



   Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule : 
 EMI25.2 
 dans laquelle : - x et n sont tels que définis pour un composé de formule   (I)   ;   - Ar'l, Ar'2   et Z'sont tels que définis pour les composés de formule   (l'a)   ;   - Y"est   tel que défini pour un composé de formule (I'b) ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 



  Parmi ces composés ceux de formule : 
 EMI25.3 
 dans laquelle :   - x   et Y"sont tels que définis pour un composé de formule   (l'c)   ;   - Ar"   et   Ar"   sont tels que définis pour un composé de formule (I"a) ; 

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 - Z'c représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe   (Ci-Co) alcoxy   ; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont particulièrement préférés. 



   Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'obtention des composés de formule (I) et de leurs sels. 



   L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle RI et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène et n est un, deux ou trois. [composés de formule (Ib)]. 



   Ce procédé est caractérisé en ce   que :   1) on traite un composé de formule : 
 EMI26.1 
 dans laquelle n et Ar sont tels que définis pour un composé de formule (I), et E représente l'hydrogène ou un groupe   O-protecteur,   avec un dérivé halogéné de formule :
Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1), pour obtenir un composé de formule : 
 EMI26.2 
 
 EMI26.3 
 2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule :

   

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 3) on traite l'alcool (V) avec un composé de formule :
G-S02-CI (VI) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle,   tolyle   ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule : 
 EMI27.2 
 4) on fait réagir le composé (VII) avec une pipéridine de formule : 
 EMI27.3 
 dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et   Y (X   représente soit Y tel que défini pour (1), soit un précurseur de Y, étant entendu que lorsque   Yct   contient un groupe hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés ;

   5) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de   Y   en Y, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 



   Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour la préparation des composés de formule (1) dans laquelle RI et R2 ensemble constitue un   groupe- (CH-CQ- dans   lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois [composés de formule   (le)]   ou des composés de formule (I) dans laquelle RI représente l'hydrogène [composés de formule (Ia)]. 



   Ce procédé est caractérisé en ce   que :   1) on traite un composé de formule : 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 dans laquelle   Ari   est tel que défini pour un composé de formule (I), R'l représente l'hydrogène et   R'2   représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ou bien R'l et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé halogéné de formule :

  
Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsque RI représente l'hydrogène et R2 représente l'hydrogène ou un   (CI-C7) alkyle, lorsqu'on   doit préparer un composé de formule (la) où T   est-CH- ;   - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
HO-CO-A-Z (IIIa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est-CO- ;

   - soit avec un chloroformiate de formule :
CI-COO-A-Z (IIIb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T   est-COO- ;   - soit avec un isocyanate de formule :
0 = C = N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est un   groupe-CO-NRg-dans   lequel R28 représente l'hydrogène ; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :

   
 EMI28.2 
 dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'28 représente un   (C 1-     C4) alkyle,   lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T   est-CONRg-   dans lequel   R 28   est un   (CI-C4)     alkyl-,   

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 pour obtenir un composé de formule : 
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 2) éventuellement lorsque   R'2   représente l'hydrogène, et à la condition que T soit différent de-CO-NH-ou que-T-A-soit différent   de -CO- (CH2k,   on effectue une réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle   R'2   représente un   (CI-C7) alkyle   ;

   3) on élimine éventuellement le groupe   O-protecteur   du composé obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule 
 EMI29.2 
 4) on traite l'alcool (XI) avec un composé de formule :
G-S02-CI (VI) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule : 
 EMI29.3 
 5) on fait réagir le composé (XII) avec une pipéridine de formule (VIII) telle que définie précédemment ; 6) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de   Yot   en Y, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 



   Au cours de l'une quelconque des étapes des procédés A ou B de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des composés de formule (VIII) ou des composés intermédiaires de formule (II), (IX), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes amine, hydroxyle, ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in 

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Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 et dans Protective
Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons,
1991.

   L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée. 



   Ainsi dans le procédé A ou dans le procédé B, lorsque E représente un groupe 0- protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes 0-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le   tétrahydropyran-2-yle,   le benzoyle ou un   (C1-C4) alkylcarbonyle.   



   Les groupes 0-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule   (I)   dans laquelle Y contient un hydroxyle sont les groupes 0-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que définis ci-dessus pour E. 



   Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (1) dans laquelle Y contient un groupe aminé sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. 



   Dans l'étape 1) du procédé A ou dans l'étape 1) du procédé B, lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule   (lit),   la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,   N-diméthylformamide   ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le ter-butylat de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre   0*C   et 80*C. 



   Dans l'étape 1) du procédé B, comme dérivé fonctionnel de l'acide (IIIa), on utilise l'acide lui-même, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. 



   Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (IIIa) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de   benzotriazol-1-yloxytris   (diméthylamino) phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,   N-diisopropyléthylamine,   dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le N, N-diméthylformamide à une température comprise entre   0*C   et la température ambiante. 



   Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre-60*C et la température ambiante. 

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   Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule   (IIIb)   la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre   0 C   et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine. 



   Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (IIIc) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène à la température ambiante. 



   Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyl de formule (IIId), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,   2-dichloroéthane,   à une température comprise entre   0 C   et   110 C   et en présence d'une base telle que la triéthylamine. 



   Dans l'étape 2) du procédé B, éventuellement, on soumet un composé de formule 
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 (X) dans laquelle R' représente l'hydrogène à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle R' représente un (CI-C7) alkyle. La réaction d'alkylation s'effectue par action d'un halogénure ou d'un sulfate d'alkyle en CI-C7, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,   N-diméthylformamide   ou le toluène à une température comprise entre   0 C   et la température ambiante. 



   Dans l'étape 2) du procédé A ou dans l'étape 3) du procédé B, éventuellement on déprotège le composé de formule (IV) ou le composé de formule (X) ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine   Amberlyst   dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

   Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (CI-C4) alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre   0 C   et la température de reflux du solvant. 



   Dans l'étape 3) du procédé A ou dans l'étape 4) du procédé B, la réaction de l'alcool de formule (V) ou de l'alcool de formule (XI) avec un chlorure de sulfonyle de formule (VI) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N, N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène et à une température comprise   entre-20 C   et la température de reflux du solvant. 

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   Dans l'étape 4) du procédé A ou dans l'étape 5) du procédé B, le composé (VII) ou le composé (XII) ainsi obtenu est mis en réaction avec une pipéridine de formule (VIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N, N- diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou l'isopropanol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N, Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.

   En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (VIII) et éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et   IOOOC.   



   On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de   Y   en Y les composés de formule (I) selon l'invention. 



   Les composés de formule (1) sont isolés sous forme de base libre ou de sel selon les techniques classiques. 



   Ainsi lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propanol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane ou dans l'acétate d'éthyle, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. 



   Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrat, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate. 



   A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. 



   Les composés de formule (II) s'obtiennent par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans la demande de brevet EP-A-0512901. 

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De façon particulière on peut préparer un composé de formule (II) dans laquelle n = 2 selon le schéma 1 ci-après. 



   SCHEMA 1 
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A l'étape 1 du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XIII) avec un composé de formule (XIV) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EPA-0428434 et   EP-A-0474561.   
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  A l'étape 2., la réaction du composé de formule (XV) ainsi obtenu avec l'acrylate de méthyle en présence d'une base telle que le Tritons B ou le 1, 8- diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ène (DBU) permet d'obtenir le composé de formule (XVI). 
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  A l'étape 3 A l'étape l. le composé de formule (XVI) est soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Ranee pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle n = 2. 



   Les composés de formule (IX) s'obtiennent par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans les demandes de brevet EP-A-0428434, EP-A-   0474561, EP-A-05l2901   et EP-A-591040. 

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   Les composés de formule (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) sont connus ou préparés par des méthodes connues. 



   Les pipéridines de formule (VIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans les publications suivantes :
J. Org. Chem., 1957,22, 1484-1489 ;
J. Hétérocyclic Chem., 1986,23,   73-75 ;  
J. Chem. Soc., 1945, 917 ;
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61 (8),   1316-1317 ;  
Chem. Ber., 1975,   108.   3475-3482. 



   Les composés de formule (VIII) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (VIII) eux-mêmes. 



   Plus particulièrement, on prépare par exemple un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe- (CH) p-OR   dans lequel R3 représente l'hydrogène et p est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un méthoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975,   108.   



  3475-3482. 



   On prépare un composé de formule   (VIII)   dans laquelle   Y   représente un groupe - (CH2) p-OR3 dans lequel R3 représente un (C1-C7)alkyle par alkylation d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yu   représente un   groupe- (CHp-OH   selon les méthodes connues de l'homme de l'art. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y&alpha;   représente un groupe -O-CH2-CH2-OR4 dans lequel   R   représente l'hydrogène par réaction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un benzoyloxy- avec l'éthylèneglycol en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique. 



   Par une réaction identique et en utilisant un 2-(C1-C7)alcoxyéthanol, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe -0-CH2CH2-   OR4 dans lequel R4 représente un (C1-C7)alkyle. 



   Par action de l'acide formique sur un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y&alpha;   représente un   groupe-O-CHCH-OH   on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe -O-CH2CH2-OR4 dans lequel   R   représente un formyle. Par action d'un chlorure d'acide en C2-C8 et en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y (X   représente un   groupe-O-CHCH-OR   dans lequel R4 représente un (CIC7) alkylcarbonyle. 

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   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yu   représente un groupe   - OCOR5   par réaction d'un chlorure d'acide R5COCI sur un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un hydroxyle et en présence d'une base telle que la triéthylamine. 



   De même par action d'un chlorure d'acide   R6COCI   (R6 différent de l'hydrogène) sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe - (CH2)   pOH, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe - (CH2) p-OCOR6   (R6 différent de l'hydrogène). 



   Par action de l'acide formique sur un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe - (CH2)   p-OH, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe- (CH) p-OCOR   dans lequel R6 représente l'hydrogène. 



   Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOCl sur les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe- (CH) q-OH,   on obtient les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe (CH2)q-OCONH-   (CI-C7) alkyle.   On prépare les mêmes composés par action d'un isocyanate (C1C7) alkyl-N=C=O sur les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un un   groupe- (CH) q-OH.   



   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe-NRyRg   dans lequel R7 représente l'hydrogène et R8 représente un (C3C7)   cycloalkylméthyle   ou respectivement un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe -NR11COR12 
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 dans lequel R Il représente l'hydrogène et R 12 représente un (C3-C7) cycloalkyle ou respectivement un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant. 



   Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (VIII) dans laquelle   Yot   représente un groupe -NR7R8 dans lequel R7 représente un (CIC7) alkyle à partir des composés de formule (VIII) dans laquelle   Y&alpha;   représente un groupe -NR11COR12 dans lequel   R   Il représente un (C1-C7)alkyle. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe -NR7R8 dans lequel R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827- 6830). 

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   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-NR9R10 dans lequel R9 et RIO représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-CH2-NR9R10 dans lequel R9 et RIO représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe-CH2-   CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 
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 1989, 32, 391-396. 



   On peut préparer les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)p-NR9R10 dans lequel R9 représente un hydrogène ou un (ClC7) alkyle et RIO représente un (CI-C7) alkyle, un   (C3-C7)   cycloalkylméthyle ou un benzyle par réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)p-NR13COR14 dans lequel   R   représente un hydrogène ou un   (Ci-   
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 C7) alkyle et R 14 représente un (C l-C6) alkyle, un (C3-C7) cycloalkyle ou un phényle. 



   Les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe   -     NR11COR12 dans   lequel   R11   représente un hydrogène ou un   (Cl-C7) alkyle   et R12 représente l'hydrogène ou respectivement un   (CI-C7)   alkyle, un   (C3-C7)   cycloalkyle, un phényle, un benzyle, un vinyle, un pyridyle, un furyle, un thiényle, un pyrolyle ou un imidazolyle, s'obtiennent par action de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide approprié   R12COCI,   en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (VIII) dans   laquelle Ya   représente un   groupe-NHR i.   De façon particulière, on peut préparer un composé de formule (VIII)

   dans laquelle Ya représente un   groupe-NR OR   dans lequel   R 12   représente un radical éthyle par hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe acryloylarnino ou acryloyl-N-(C1-C7)alkylamino. 
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  On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe - NR} OR dans lequel Ru et R ensemble représentent un groupe- (CH) - ou - (CH2) 4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50. 



   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe amino, on effectue une hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe acétamido. 



   Les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe - (CH2)   pNR13COR14 dans lequel p est 1 ou 2,   R   représente un hydrogène ou un   (C 1-   

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 C7) alkyle et   R   représente un hydrogène ou respectivement, un   (Cl-C7)   alkyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle, un   (C3-C7) cycloalkyle   éventuellement substitué, un vinyle, un furyle, un thiényle, un pyrrolyle ou un imidazolyle, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide approprié   RCOCl   en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-NHR13 ou -CH2-   CH2-NHR13.   



   Par action d'un chloroformiate de formule ClCOOR15 sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe- (CH) q-NHR,   en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13COOR15. 



   On peut également préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe (CH2)q-NR13COOR15 dans lequel q = 0 et   R   représente l'hydrogène par action d'un composé   R 150H   avec un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe isocyanato, (-N = C = 0). 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe isocyanato à partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un carboxy selon la méthode décrite dans Organic Synthesis,   5L48-52.   



   Par action d'un chlorure de sulfonyle ClSO2R16 sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NHR13, en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13SO2R16. 



   De même par action d'un isocyanate de formule R18N=C=O dans lequelle R18 représente un   (Cl-C7) alkyle,   on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13CONR17R18 dans lequel R17 représente un hydrogène et R18 représente un   (CI-C7)   alkyle. 



   Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule   CICONRRg,   on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe- (CH) q-   NR13CONR17R18 dans lequel R17 représente un   (Cl-C7)   alkyle et R18 représente un   (Cl-C7)   alkyle ou un cycloalkyle. 



   On peut également obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe-   (CH2)q-NR13CONR17R18 par action d'un composé   HNR17R18   dans lequel R17 et R18 sont tels que définis pour les composés de formule 1 avec un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe- (CH) q-     NR13COOR15   dans lequel R15 représente un phényle. 

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  On peut aussi préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Y représente un groupe- (CHq-NRCONRjyRg dans lequel q = 0 et Riz représente l'hydrogène par action d'un composé NHR 17R 18 avec un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe isocyanato. 



   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yx   représente un groupe -CONR19R20, on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle Y représente un carboxy avec un composé de formule   HNRRo   selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. 



   De même, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle   Y&alpha;   représente un groupe -CH2-CONR17R18, par réaction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe -CH2-COOR21 dans lequel   R   représente l'hydrogène avec un composé HNR 17R 18. 



   On peut préparer un composé de formule (VIII) dans   laquelle Y ex représente   un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art. 



   On peut préparer un composé de formule (VIII) dans   laquelle y   représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975,   108.     3475-3482.   



   On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. 



   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ar2 représente un radical phényle éventuellement substitué, x est un et   Y   représente un   (C 1-     C7)   alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4-(C1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,   N-diméthylformamide   ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78 C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (VIII) attendue. 



   Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yu   représente un groupe 
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 dans lequel R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un   (C l-C7) alkyle,   on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle Y représente un groupe 
 EMI39.1 
 dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une thiourée dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (CI-   C7)   alkyles. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe 
 EMI39.2 
 dans lequel R24 représente un formyle ou respectivement un   (CI-C7) alkylcarbonyle   par réaction de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide   (CI-C7) alkyl-COCI   en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur le composé de formule (VIII) ci-dessus protégé sur l'azote de la pipéridine et dans laquelle R24 représente l'hydrogène. Après une étape de déprotection on obtient le composé attendu. 



   Le composé de formule   (VIII)   dans laquelle Ya représente un groupe 
 EMI39.3 
 dans lequel Hal représente un atome de brome s'obtient par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un   groupe -CO-CH2-R22.   



   On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe 
 EMI39.4 
 par réaction d'un composé de formule (VIII) protégé dans laquelle   Y   représente un groupe carbazoyle (-CONH-NH2) avec le bromure de cyanogène selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 1961,   M,   88-95. Le composé de formule   (VIII)   dans laquelle   Yu   représente un groupe carbazoyle s'obtient par réaction de l'hydrazine avec un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yct   représente un chloroformyle, lui- 

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 même obtenu par réaction du chlorure de thionyle avec un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un carboxy. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe 
 EMI40.1 
 - CO-NR-NRRy par réaction d'une hydrazine HNR-NRRy avec un composé de formule (VIII) dans laquelle   Yc,   représente un chloroformyle. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupeNR11C(=W1)R12 ou un   groupe- (CH) p-NR13C (=Wl) R14   dans lesquels Wl représente un atome de soufre à partir d'un composé de formule (VIII) correspondant, protégé sur l'azote de la pipéridine, et dans lequel Wl représente un atome d'oxygène par réaction avec du pentasulfure de phosphore ou avec le réactif de Lawesson, le 2,4bis   (4-méthoxyphényl)-l, 3-dithia-2, 4-diphosphétane-2,   4-disulfure, suivi de la déprotection de l'azote de la pipéridine. 
 EMI40.2 
 



  Par réaction d'un composé de formule (VIII), protégé sur l'azote de la pipéridine, dans laquelle Ya représente un groupe- (CHq-NRiCONRiyRig avec du pentasulfure de phosphore ou avec le réactif de Lawesson, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un   groupe- (CH) q-     NR13C     (=WI) NR17Rl8   dans lequel Wl est un atome de soufre. 



   Selon les méthodes précédemment citées, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle   Y   représente un groupe-C (= W1)NR19R20 ou un groupe -CH2-C(=W1)NR17R18 dans lequels Wl représente un atome de soufre à partir d'un composé de formule (VIII) correspondante dans laquelle W représente un atome d'oxygène. 



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe   - NRCOCOR dans   lequel R29 représente un   (Cl-C4)   alcoxy par réaction d'un composé de formule CI-COCOR29 avec un composé de formule (VIII) dans laquelle
Ya représente un   groupe-NHR.   



   On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe : 
 EMI40.3 
 par chauffage d'un composé de formule (VIII) protégé dans laquelle Ya représente un groupe -CONH-NH-CO-CH3 en présence d'acide p-toluènesulfonique. 

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 Les énantiomères des composés selon l'invention, de formule : 
 EMI41.1 
 dans laquelle : -"*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration   absolue (+)   ou   (-) déterminée   ; 
 EMI41.2 
 - x, R, R, Y, Ar, Ar, T, A et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques ; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention. 



   La résolution des mélanges racémiques des composés de formule   (I)   permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule   (I)   tel que décrit dans les demandes de brevet : EP-A-0474561, EP-A-0512901, EP-A-0612716 et EP-A-0591040. 



   Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou   l'iode-125.   De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. 



   L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :
1) La liaison de [1251] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs   NK   des cellules lymphoblastiques humaines. 



   2) La liaison   pI]   His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat. 



   3) La liaison [1251] His   [MePhe7]   NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs   clonés   NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et   al.,   FEBS 
 EMI41.3 
 Letters, 1992, 299. 90-95). 
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993,   xi 403-413).   

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   Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki généralement inférieure à   lO-M.   



   Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. 



   Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. 



   Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 



   Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0, 1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. 



   Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. 



   Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. 

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   On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. 



   Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. 



   Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. 



   Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. 



   Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. 



   Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. 



   Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. 



   Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. 

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   Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques, des antiinflammatoires, des antiémétiques, des agents de chimiothérapie. 



   Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. 



   Par exemple et de manière non limitative : - les douleurs aigües et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que   l'ostéoarthrite   et l'arthrite rhumatoïde, - les inflammations telles que les inflammations neurogéniques, les maladies inflammatoires chroniques, par exemple, les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites rhumatoïdes, les fibrosites, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, l'incontinence, la cystite,   t'urétrite,   la néphrite,

   les maladies ophtalmiques telles que la conjonctivite, la vitréorétinopathie, les maladies cutanées telles que les dermatites de contact, les dermatites atopiques, l'urticaire, l'eczéma, le prurit, les brûlures, notamment les coups de soleil, - les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, le diabète, le lupus, les réactions de rejet après transplantation, - les cancers du poumon à petites cellules, les maladies de démyélination telles que la sclérose multiple ou la sclérose latérale amyotrophique, - les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, les troubles de la vigilance, de l'humeur, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence,

   l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives, les désordres somatiques liés au stress, 

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 - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements de toute origine, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, ulcères oesophagiques, diarrhées, hypersécrétions, - les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires, les maladies circulatoires dues à une vasodilatation, la maladie de Raynaud, les fibroses, les maladies du   collagêne,   - les troubles de la fréquence et du rythme cardiaque,

   en particulier ceux qui sont occasionnés par la douleur ou le stress. 



   La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus. 



   Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :
Me, OMe : méthyle, méthoxy
Et, OEt : éthyle, éthoxy
EtOH : éthanol
MeOH : méthanol
Ether : éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
DCM : dichlorométhane
THF : tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle   K2C03   : carbonate de potassium
Na2CO3 : carbonate de sodium
KHC03 : hydrogénocarbonate de potassium   NaHCOg : hydrogénocarbonate   de sodium   NaCI   : chlorure de sodium
Na2S04 : sulfate de sodium
MgS04 : sulfate de magnésium
NaOH : soude
AcOH : acide acétique   HSO   : acide sulfurique   HCI   : acide chlorhydrique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
BOP :

   benzotriazol-l-yloxytris (diméthylamino) phosphonium hexafluoro- 

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 phosphate KCN : cyanure de potassium DBU :   l,     8-diazabicyclo[S.   4. 0] undec-7-ène   NH4Cl   : chlorure d'ammonium F : point de fusion TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT) RMN : résonnance magnétique nucléaire   ô   : déplacement chimique s : singulet se : singulet élargi sd : singulet dédoublé d : doublet t : triplet qd : quadruplet sept : septuplet mt : multiplet m : massif PREPARATION 1.1 
 EMI46.1 
 Chlorhydrate de 4- (2-hydroxyéthoxy) -4-phénylpipéridine. 



  A) I-Benzyl-4-hydroxy-4-phénylpipéridine. 
Ce composé est préparé par action du phényllithium sur la   I-benzylpipérid-4-one   selon le procédé décrit dans EP-A-474561. 
 EMI46.2 
 



  B) 4- (Benzoyloxy) -I-benzyl-4-phénylpipéridine. 



  On refroidit à 0-5'C une solution de 2, 67 g du composé préparé à l'étape précédente, 2, 5 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute 1,22 ml de chlorure de benzoyle et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH   IN,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2, 4 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane. 



  C) Chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-hydroxyéthoxy)-4-phénylpipéridine. 



   On chauffe à   60*C   pendant 5 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à 
 EMI46.3 
 l'étape précédente, 7 ml d'HSO et 60 ml d'éthylène glycol. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout d'une solution de NH40H concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous 

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 vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu. 



  D) Chlorhydrate de   4- (2-hydroxyéthoxy) -4-phénylpipéridine.   



   On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 3,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml 
 EMI47.1 
 d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célitet) et concentre sous vide le filtrat. On obtient 2,2 g du produit attendu, F =   168-172 C.   



   PREPARATION 1.2. 
 EMI47.2 
 



  Chlorhydrate de 4- (2-méthoxyéthoxy) -4-phénylpipéridine. 



  A) Chlorhydrate de 1-benzyl-4- (2-méthoxyéthoxy) -4-phénylpipéridine. 



  On refroidit à 5 C une solution de 4, 7 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.1 dans 50 ml de 2-méthoxyéthanol, ajoute goutte à goutte 10 ml d'H2SO4, laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA, puis chauffe 
 EMI47.3 
 le mélange réactionnel à 30-40 C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise à pH = 10 par ajout d'une solution de NI4 OH concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 1,5 g du produit attendu. 



  B) Chlorhydrate de   4- (2-méthoxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.   



   On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1, 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,18 g de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur   Célite#   et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,8 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1.3. 
 EMI47.4 
 



  Chlorhydrate de 4- (formylamino)-4-phénylpipéridine. 



  A) 4-Acétamido-l-benzyl-4-phénylpipéridine. 



   Ce composé est préparé par action de l'acétonitrile sur le composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.1 selon le procédé décrit dans   EP-A-474561.   



  B)   Dichlorhydrate de 4-amino-1-benzyl-4-phénylpipéridine.   



   On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente, 90 ml d'une solution   d'HCl   concentrée dans 210 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans un mélange 

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 EtOH/toluène et évapore sous vide les solvants. On dissout le résidu dans 100 ml de MeOH chaud, ajoute 500 ml d'acétone et laisse sous agitation en refroidissant au bain de glace. On essore les cristaux formés, les lave à l'acétone puis à l'éther et sèche. On obtient 48,9 g du produit attendu. 



  C) Chlorhydrate de   l-benzyl-4- (formylamino)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de formiate de sodium dans 14   ml   d'acide formique on ajoute goutte à goutte 4,5 ml d'anhydride acétique et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On obtient 1,7 
 EMI48.1 
 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 225 C (déc). 



  D) Chlorhydrate de 4- (formylamino)-4-phénylpipéridine. 



   On hydrogène à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % et 50 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On obtient 1,1 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F =   217 C.   



   PREPARATION 1.4. 
 EMI48.2 
 p-Toluènesulfonate de4- (acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine. 



  A) 1-Benzyl-4- (fonnylamino) -4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 48,9 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 25 g de formiate de sodium dans 340 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 110 ml d'anhydride acétique puis laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 38,8 g du produit attendu après 
 EMI48.3 
 cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 140 C. 



  B) 1-Benzyl-4- (méthylamino)-4-phénylpipéridine. 



   A une suspension de 12,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 38,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml de THF et chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel une solution de 5 ml de NaOH concentrée dans 45 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. 



  On obtient 38 g du produit attendu. 



  C) 4-(Acétyl-N-méthylamino)-1-benzyl-4-phénylpipéridine. 

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   On refroidit à   0-5 C   une solution de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente, 16, 5 ml de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 8 ml de chlorure d'acétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 31,6 g du produit attendu après 
 EMI49.1 
 cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 104 C. 



  D) p-Toluènesulfonate de 4- (acétyl-N-méthylamino) -4-phénylpipéridine. 



  On hydrogène pendant 3 heures à 2SoC et à pression atmosphérique un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,9 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0, 5 g de palladium sur charbon à 10 % et 80 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 5, 7 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F =   165 C.   



   PREPARATION 1.5. 
 EMI49.2 
 p-Toluènesulfonate de4- (méthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine, hémihydrate. 



  A)   I-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.   



  * A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine dans 300 ml de dioxane et 30 ml d'eau on ajoute 32, 9 g de K2C03 puis chauffe à   60 C   et ajoute goutte à goutte 18,2 g de   di-tert-butyldicarbonate.   On chauffe ensuite 2 heures à   60 C   puis 30 minutes à reflux. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution d'HCI 2N jusqu'à pH = 4, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,7 g du produit attendu. 



  B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-isocyanato-4-phénylpipéridine. 



   On refroidit à   0-5 C   une solution de 25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,35 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétone, ajoute à une température inférieure à   5 C   et goutte à goutte une solution de 8,7 g de chloroformiate de méthyle dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation. Puis on ajoute à une température inférieure à   5 C   une solution de 10,66 g d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, extrait quatre fois par 130 ml de toluène, lave deux fois les phases organiques jointes par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et filtre. On chauffe à   90 C   pendant 1 heure le filtrat puis concentre sous vide.

   On obtient 18,9 g du produit attendu sous forme d'huile. 

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 C)   p-Toluènesulfonate   de   4- (méthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine,   hémihydrate. 



   On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 6,05 g du composé obtenu à 
 EMI50.1 
 l'étape précédente dans 100 ml de MeOH. On ajoute 1 goutte de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. Puis on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCI concentrée et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3,57 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et concentre sous vide. On reprend le produit obtenu dans l'éther et évapore sous vide le solvant.

   On obtient 7,17 g du produit attendu, F =   159 C.   



   PREPARATION 1.6. 



   Trifluoroacétate de   4- (éthoxycarbonylamino) -4-phénylpipéridine.   



  A)   I-tert-Butoxycarbonyl-4- (éthoxycarbonylamino) -4-phénylpipéridine.   



   On chauffe à reflux pendant 5 heures 30 minutes une solution de 6,28 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'EtOH. On ajoute une goutte de triéthylamine puis laisse une nuit sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 7,25 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. 



  B)   Trifluoroacétate   de   4- (éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.   



   On laisse 5 minutes sous agitation à TA une solution de 7,25 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20   ml   de TFA et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue dans un minimum d'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et laisse une nuit sous agitation à TA. On obtient 6,02 g du produit attendu après essorage et séchage, F =   173 C.   



   PREPARATION 1.7. p-Toluènesulfonate de   4- (méthanesulfonamido) -4-phénylpipéridine.   
 EMI50.2 
 



  A) I-Benzyl-4- (méthanesulfonamido) -4-phénylpipéridine. 



  On refroidit à 0-5OC une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 5,71 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 2,22 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On rajoute 0,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit pendant 2 heures l'agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution 

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 saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 6,6 g du produit attendu. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de   4- (méthanesulfonamido) -4-phénylpipéridine.   



   On hydrogène pendant 6 heures dans un appareil de Parr, à   45 C   et sous une pression de 17 bars, un mélange de 6,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,64 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,66 g de palladium sur charbon à
10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 2,08 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther (50/50 ; v/v). 



   PREPARATION 1.8.   p-Toluènesulfonate   de   4- (3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine.   



  A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'acétone on ajoute, à TA et goutte à goutte, 1, 55 g d'une solution à 70 %   d'éthylamine   dans l'eau et diluée dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther. 



  B)   p- Toluènesulfonate   de   4-     (3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 5,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'une solution   d'HCl   concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait trois fois au DCM, lave trois fois les phases organiques jointes par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (1,7 g) dans 20 ml d'un mélange   acétone/MeOH   (90/10 ; v/v), ajoute goutte à goutte une solution de 1,31 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 5 ml d'acétone 
 EMI51.1 
 et essore le produit cristallisé formé. On obtient 1, 9 g du produit attendu, F = 225 C. 



  PREPARATION 1. 9. p-Toluènesulfonate de4- (3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipéridine. 



  A) l-tert-Butoxycarbonyl-4- (3-cyclopenty luréido) -4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'acétone on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 2,04 g de cyclopentylamine dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange 

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 réactionnel, reprend le résidu dans l'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7,4 g du produit attendu. 



   B)   p-Toluènesulfonate   de   4- (3-cyclopentyluréido) -4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 7,33 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70   ml   de MeOH, on ajoute 15 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse 7 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par
10 ml d'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, ajoute 300 ml de DCM et laisse sous agitation jusqu'à solubilisation du produit gommeux. 



  Après décantation, on extrait trois fois la phase aqueuse par 150 ml de DCM, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (3,8 g) dans 40 ml d'un mélange acétone/MeOH (90/10 ; v/v), ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et essore le produit cristallisé formé. On obtient 4 g du produit attendu, F =   252 C.   



   PREPARATION 1.10.   p-Toluènesulfonate   de   4- (3, 3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine,   hémihydrate. 



  A)   l-Benzyl-4- (3, 3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 7,14 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute, à TA et goutte à goutte, une solution de 1,9 g de chlorure de N,   N-diméthylcarbamoyle   dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 8 heures. On rajoute quelques gouttes de chlorure de N,   N-diméthylcarbamoyle   et poursuit le reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (96/4 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu. 
 EMI52.1 
 



  B) p-Toluènesulfonate de 4- (3, 3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate. 



  On hydrogène à 40 C et à pression atmosphérique un mélange de 1, 8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1, 11 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans 25 ml d'acétone, ajoute lentement cette solution dans 200 ml d'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 1,86 g du produit attendu, F =   120-122 C.   

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   PREPARATION 1. 11.   p- Toluènesulfonate de 4-benzyl-4- (3, 3-diméthyluréido)   pipéridine. 



  A) 1,4-Dibenzyl-4-cyanopipéridine. 



   On refroidit   à-50 C   une solution de 15 g de 4-cyanopipéridine dans 250   ml   de THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à-50 C. Puis on ajoute lentement 34 ml de bromure de benzyle et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCI concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F =   92 C.   



  B) 1,   4-Dibenzyl-4-carboxypipéridine.   
 EMI53.1 
 



  On chauffe à 140 C pendant 5 heures un mélange de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 25 ml d'H2SO4, 25 ml d'AcOH et 25 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, ajoute une solution de NaOH concentrée jusqu'à pH = 6,5 et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation du produit. On essore les cristaux formés, les lave à l'eau et sèche. On obtient 5,2 g du produit attendu après 
 EMI53.2 
 recristallisation dans le MeOH, F = 262 C. 



  C) 1, 4-Dibenzyl-4- (3, 3-diméthyluréido) pipéridine. 



   A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de chloroforme, on ajoute à TA 0,4 g de pentachlorure de phosphore et chauffe à   60 C   pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, dissout le résidu dans 5 ml de DCM, ajoute cette solution à une solution de 0,35 g d'azidure de sodium dans 5 ml d'acétone et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel à TA, extrait le résidu à l'éther,   lavec   la phase organique par une solution saturée de   Na2C03,   à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 10 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 2 heures.

   Après refroidissement à TA, on ajoute 2 ml d'une solution de diméthylamine à 33 % dans l'éthanol, laisse 15 minutes sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 0,43 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F =   131 C.   



  D)   p-Toluènesulfonate   de 4-benzyl-4- (3, 3-diméthyluréido) pipéridine. 



   On hydrogène, à TA et à pression atmosphérique, pendant 24 heures un mélange de 0,43 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,233 g d'acide p-toluènesulfonique 

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 monohydrate, 0,05 g de palladium sur charbon à 10 % dans   10 ml   d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,54 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F =   140oC.   



   PREPARATION 1. 12. 
 EMI54.1 
 p-Toluènesulfonate de 4- (3, 3-diéthyluréido) -4-phénylpipéridine, hémihydrate. 



  A) I-tert-Butoxycarbonyl-4- (3, 3-diéthyluréido) -4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION
1. 5 dans 100 ml d'acétone on ajoute à TA et goutte à goutte, une solution de 1, 16 g de diéthylamine dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,2 g du produit attendu. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de   4- (3, 3-diéthyluréido) -4-phénylpipéridine,   hémihydrate. 



   A une solution de 7,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de MeOH, on ajoute 15 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait trois fois au DCM, lave trois fois les phases organiques jointes par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (5,1 g) dans 50 ml d'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3,52 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 15 ml d'acétone et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'AcOEt, ajoute du MeOH jusqu'à dissolution du produit gommeux formé et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, laisse une nuit sous agitation à TA et concentre sous vide.

   On obtient 7,7 g du produit attendu après séchage, F =   95 C.   



   PREPARATION 1.13. 
 EMI54.2 
 p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonylamino) pipéridine. 



  A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-phényl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbony1amino) pipéridine. 



   On chauffe à reflux une solution de 4,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 60 ml de 1,   2-dichloroéthane,   ajoute 1,1 g de pyrrolidine et laisse une nuit sous agitation en laissant redescendre la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à   l'éther,   lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution de NaHC03 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,4 g du produit attendu sous forme d'huile. 

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  B)   p- Toluènesulfonate   de   4-phényl-4- (pyrrolidin-I-ylcarbonylamino) pipéridine.   



   A une solution de 4,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH, on ajoute 8 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à   l'eau,   alcalinise par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (2,78 g) dans 50 ml d'acétone, ajoute 1,42 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et concentre sous vide. On obtient 3,85 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt. 



   PREPARATION 1.14. 
 EMI55.1 
 



  4- (N-méthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine. 



  A) l--ButoxycarbonyI-4- (N-méthyIcarbamoyl)-4-phényIpipéridine. 



   A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.5 dans 20 ml d'un mélange DCM/DMF (50/50 ; v/v) on ajoute 5,29 g de triéthylamine, puis 1,32 g de chlorhydrate de méthylamine, refroidit à   0-5 C,   ajoute 6,37 g de BOP et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,72 g du produit attendu. 



  B)   4- (N-méthyIcarbamoyI)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 3,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de MeOH, on ajoute 8 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,95 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1. 15. 



   Chlorhydrate de   4- (éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4-phénylpipéridine.   



  A) p-Toluènesulfonate de 4-méthoxycarbonyl-4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 10 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine dans 300 ml de MeOH, on ajoute 1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et chauffe à reflux pendant 3 jours. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute de l'éther jusqu'à précipitation. Après essorage du précipité formé, on obtient 9, 34 g du produit attendu. 

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 EMI56.1 
 B) 4-Hydroxyméthyl-4-phénylpipéridine. 
 EMI56.2 
 On refroidit à-20 C une suspension de 1, 16 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF, ajoute 4 g du composé obtenu à l'étape précédente et laisse sous agitation une nuit en laissant remonter la température à TA. On hydrolyse par ajout de 1, 2 ml d'eau, puis 2,5 ml d'une solution à 10 % de NaOH et 2,5 ml d'eau. 



  On dilue à   l'éther,   filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On obtient 1, 8 g du produit attendu. 



  C)   1--Butoxycarbony)-4- (hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 22,8 g du composé obtenu   à l'étape   précédente dans 250 ml de 1, 2-diméthoxyéthane on ajoute 26,05 g de   di-tert-butyldicarbonate   et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17,86 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F =   1 34OC.   



  D) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4-phénylpipéridine. 



   On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 2,91 g du composé obtenu à 
 EMI56.3 
 l'étape précédente, 2, 4 g d'isocyanate d'éthyle, 2 gouttes de triéthylamine dans 30 ml de toluène. Puis on chauffe à 100 C pendant 24 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,85 g du produit attendu sous forme d'huile. 



  E) Chlorhydrate de   4- (éthylaminocarbonyloxyméthyl) -4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 3,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH, on ajoute 10 ml   d'HCI   concentré et chauffe à   60 C   pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange   AcOEtléther,   F =   240-242 C.   



   PREPARATION 1.16. 
 EMI56.4 
 



  Chlorhydrate de 4- (acryloyl-N-méthylamino) -4-phénylpipéridine. 



  A) 4- (Acryloyl-N-méthylamino)-I-benzyl-4-phénylpipéridine. 



   On refroidit à   0-5 C   une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.4, 1,5 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,5 ml de chlorure d'acryloyl et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, après décantation lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche sur MgS04 et 

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 évapore sous vide le solvant. On obtient 1,3 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/pentane. 
 EMI57.1 
 



  B) Chlorhydrate de 4- (acryloyl- N-méthylamino) -4-phénylpipéridine. 



  On refroidit à 0*C une solution de 1, 3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de 1,   2-dichloroéthane,   ajoute goutte à goutte 0,5 ml de chlorofonniate de 1-chloroéthyle puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 15   ml   de MeOH, chauffe à reflux pendant 30 minutes et concentre sous vide. On obtient 0,65 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt. 



   PREPARATION 1.17. p-Toluènesulfonate de   4-phényl-4- (propionyl-N-méthylamino)   pipéridine. 



  A)   p-Toluènesulfonate   de   4- (acryloyl-N-méthylamino) -1-benzyl-4-phényl-   pipéridine. 



   A une solution de 1,15 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.16 dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,59 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et laisse en cristallisation. On obtient 1,65 g du produit attendu. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de   4-phényl-4- (propionyl-N-méthylamino) pipéridine.   



   On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1,64 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,3 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1.18. 
 EMI57.2 
 



  Chlorhydrate de 4- (cyclopropylcarbonylamino) -4-phénylpipéridine. 



  A) 1-Benzyl-4- (cyclopropylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine. 



   On refroidit   à-20*C   une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 1,7 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,   22     ml   de chlorure de cyclopropanecarbonyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave deux fois la phase organique à l'eau et par une solution de NaOH 0,5N, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'AcOEt, essore les cristaux formés, les lave à l'AcOEt puis à l'éther. On obtient 0,77 g du produit attendu. 



  B) Chlorhydrate de 4-(cyclopropylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine. 



   On hydrogène à 35*C et à pression atmosphérique un mélange de 0,77 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,14 g de palladium sur charbon à 10 % et 40 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu au 

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 DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On obtient 0,6 g du produit attendu. 



   Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans   DMSO-d.   
 EMI58.1 
 



  8 : 0, 5 à 0, 9 ppm : m : 4H 1, 9 ppm : mt : IH 2, 05 à 2, 7 ppm : m : 4H 3, 0 à 3, 5 ppm : m : 4H 7, 2 à 7, 6 ppm : m : 5H 8,6 ppm : s :   1 H   9,0 ppm : s : 2H PREPARATION 1. 19. 
 EMI58.2 
 p-Toluènesulfonate de4- (cyclobutylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine. 



  A) p-Toluènesulfonate de I-benzyl-4- (cyclobutylcarbonylamino)-4-phényl- pipéridine. 



   On refroidit à   0 C   une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 2,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,45 ml de chlorure de cyclobutanecarbonyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait au DCM, lave deux fois à l'eau, par une solution de NaOH 0,5N, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et laisse en cristallisation. On obtient 1,7 g du produit attendu. 
 EMI58.3 
 



  B) p- Toluènesulfonate de 4- (cyclobutylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine. 



  On hydrogène à 35 C et à pression atmosphérique un mélange de 1, 69 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % et 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur   Célite#   et évapore sous vide le filtrat. On obtient 1,35 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1.20.   p-Toluènesulfonate de4- (cyclohexyIcarbonyl-N-méthylamino)-4-phényl-   pipéridine. 



  A)   p-Toluènesulfonate   de   1-benzyl-4- (cyclohexylcarbonyl-N-méthylamino)-4-   phénylpipéridine. 



   A une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.4, 1,5 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte 0,78 ml de chlorure de cyclohexanecarbonyle et laisse sous agitation pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout 

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 le résidu dans du DCM, ajoute 0,97 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et concentre sous vide. On obtient 3,3 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange AcOEt/éther. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de   4- (cyclohexylcarbonyl-N-méthylamino) -4-phényl-   pipéridine. 



   On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 3,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,2 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange AcOEt/éther, F =   160 C.   



   PREPARATION 1.21. 



     4-Phényl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl)   pipéridine, hémihydrate. 



  A)   I-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.   



   A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine dans 300 ml de dioxane, on ajoute 30 ml d'eau, 32,9 g de K2CO3, puis chauffe à   60 C   
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 et ajoute goutte à goutte 18, 2 g de di-tert-butyldicarbonate. On chauffe ensuite 2 heures à 60 C puis 30 minutes à reflux. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, acidifie à pH = 4 par ajout   d'HCI   2N, lave par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,7 g du produit attendu. 



  B)   l-tert-Butoxycarbonyl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine.   



   A une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM, on ajoute 9,29 g de triéthylamine puis 3,27 g de pyrrolidine. On refroidit au bain de glace, ajoute 22,4 g de BOP et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, trois fois par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,4 g du produit attendu. 



  C)   4-Phényl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl)   pipéridine, hémihydrate. 



   A une solution de 16,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution   d'HCI   concentrée et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans le   propan-2-ol.   On reprend le produit obtenu par une solution de 

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 NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de   NACI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F =   126OC.   



   PREPARATION 1. 22. 



   Bromhydrate de 4-(carboxyméthyl)-4-phénylpipéridine. 



   La préparation de ce composé est décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. 



   PREPARATION 1.23. 
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  4- (N, N-diméthy ! carbamoyI)-4-phénylpipéridine. 



  A) I-tert-Butoxycarbonyl-4- (N, N-diméthylcarbamoyl)-4-phényIpipéridine. 



   A une solution de 6, 11 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION
1. 21 dans 20 ml de DCM et 20 ml de DMF, on ajoute 8, 1 g de triéthylamine puis 4,9 g de chlorhydrate de diméthylamine. On refroidit au bain de glace, ajoute 9,73 g de BOP et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à   J'éther,   lave la phase organique à   l'eau,   par une solution tampon pH = 2, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 6,45 g du produit attendu. 



  B) 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 6,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCI concentrée et laisse 4 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave trois fois la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,2 g du produit attendu après cristallisation dans   l'éther,   F =   95 C.   



   PREPARATION 1.24. 
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  4- (2-Hydroxyéthyl)-4-phényIpipéridine. 



  A) 4- (EthoxycarbonylméthyI)-4-phénylpipéridine. 



   On chauffe à reflux pendant 8 heures un mélange de 16 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22, quelques gouttes d'H2S04 dans 200 ml d'EtOH. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, neutralise la phase aqueuse par ajout de Na2CO3, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7 g du produit attendu. 
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  B) 4- (Ethoxycarbonylméthyl) -4-phényl-1-tritylpipéridine. 



  On refroidit à 0 C une solution de 7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute lentement 8,9 g de chlorure de trityle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre 

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 sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 2, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 10 g du produit attendu après concrétisation dans le mélange éther iso/pentane, F =   120 C.   
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  C) 4- (2-Hydroxyéthyl)-4-phényl-1-tritylpipéridine. 



  On refroidit à 0 C une suspension de 1, 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF, ajoute lentement une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On hydrolyse par ajout goutte à goutte de 10 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 8,5 g du produit attendu. 



  D)   4- (2-Hydroxyéthyl) -4-phénylpipéridine.   



   On chauffe à   60 C   pendant 1 heure un mélange de 8,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml d'acide formique et 40 ml d'eau. On filtre l'insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, neutralise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu au DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, lave à l'eau, sèche sur   NaSO.   et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,5 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1.25.   p-Toluènesulfonate   de   4- (2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipéridine,   monohydrate. 



  A) Bromhydrat de   4- (2-bromoacétyl)-4-phénylpipéridine.   



   A une suspension de 11,98 g de chlorhydrate de 4-acétyl-4-phénylpipéridine dans 200 ml de DCM on ajoute rapidement à TA 8 g de brome et laisse une nuit sous agitation à TA. On dilue le mélange réactionnel par ajout de 200 ml d'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 17,88 g du produit attendu après séchage sous vide. 



  B) p-Toluènesulfonate de 4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipéridine, monohydrate. 



   On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7,26 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,52 g de thiourée dans 150 ml d'EtOH. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, essore le précipité formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 4,46 g du produit attendu sous forme de base libre après recristallisation dans l'EtOH. On dissout 1 g de la base dans l'acétone et ajoute 0,73 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. On obtient 1,5 g du produit attendu cristallisé, F =   220-222 C.   

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   PREPARATION 1. 26. 



    / ?-ToIuènesulfonatede4- [2- (diéthyIamino) thiazoI-4-yl]-4-phénylpipéridine.   



   A) 1,   I-diéthylthiourée.   



   On refroidit au bain de glace une solution de 10,67 g de thiocyanate de potassium dans 100 ml d'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 12,06 g de chlorure de pivaloyl dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute goutte à goutte une solution de 7,3 g de diéthylamine dans 30   ml   d'acétone et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 50   ml   d'une solution d'HCI concentrée et chauffe à   IOO C   pendant 1 heure.

   Après refroidissement à TA, on lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse à pH = 9 par ajout d'une solution de NaOH à 30 %, extrait trois fois au DCM, lave la phase organique deux fois par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 9,44 g du produit attendu. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de   4-[2- (diéthylamino) thiazol-4-yl]-4-phénylpipéridine.   



   On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 7,26 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.25, 2, 64 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, extrait deux fois à l'éther, lave la phase organique par NaOH 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,7 g du produit sous forme de base libre. On dissout la base dans l'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3,44 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7,6 g du produit attendu, F =   205-206 C.   



   PREPARATION 1.27.   p-Toluènesulfonate de 4-[2-(diméthylamino)thiazol-4-yl]-4-phénylpipéridine.   



  A) 1,   1-diméthylthiourée.   



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la PREPARATION 1.26 à partir de 10,67 g de thiocyanate de potassium, 12,06 g de 
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 chlorure de pivaloyl et 4, 51 g de diméthylamine. On obtient 6, 7 g du produit attendu. 



  B) p- Toluènesu1fonate de 4-[2- (diméthylamino) thiazol-4-yl]-4-phénylpipéridine. 

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   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la PREPARATION 1. 26 à partir de 7,26 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.25, 2,08 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH. On obtient 6,1 g du produit attendu. 



   PREPARATION 1.28. 
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 p-Toluènesulfonate de 4- (2-amino-1, 3, 4-oxadiazol-5-yl) -4-phénylpipéridine. 



  A) 1- (Benzyloxycarbonyl) -4-carboxy-4-phénylpipéridine. 



  On refroidit à 5 C un mélange de 37, 7 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4- phénylpipéridine, 53,3 g d'une solution aqueuse à 30 % de NaOH et 250 ml d'eau. On ajoute rapidement à   5 C   une solution de 18 g de chloroformiate de benzyle dans 60 ml d'acétone et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. 



  On lave deux fois le mélange réactionnel à l'éther et acidifie, après décantation, la phase aqueuse à pH = 1 par ajout d'HCI concentré puis d'HCI 2N. On essore le précipité formé, le sèche, le reprend à l'éther et l'essore à nouveau. On obtient 30,6 g du produit attendu, F =   142-144 C.   



  B)   1- (Benzyloxycarbonyl)-4- (chloroformyl)-4-phény ! pipéridine.   



   On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 17,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 24 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane. 



  On concentre sous vide, reprend le résidu au chloroforme et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans un mélange éther/pentane et évapore à nouveau sous vide les solvants. On obtient 20 g du produit attendu sous forme de gomme que l'on utilise tel quel. 
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  C) 1- (Benzyloxycarbonyl)-4-carbazoyl-4-phény ! pipéridine. 



  On refroit à-50 C une solution de 16 g d'hydrazine monohydrate dans 40 ml d'EtOH, ajoute goutte à goutte une solution de 11, 44 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu par un mélange EtOH/benzène et évapore sous vide les solvants. On obtient 11, 2 g du produit attendu sous forme de gomme que l'on utilise tel quel. 



  D) 4- (2-Amino-l, 3, 4-oxadiazol-5-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-4-phénylpipéridine. 



   A une solution de 11, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 3,39 g de bromure de cyanogène dans 10 ml d'EtOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à 50   ml   d'EtOH, puis ajoute goutte à goutte de l'eau jusqu'à obtenir un volume 

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 de 400 ml de mélange réactionnel. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau puis au DCM, à   l'AcOEt,   et à l'éther. On obtient 8 g du produit attendu. 



   E)   p-Toluènesulfonate   de   4- (2-amino-1, 3, 4-oxadiazol-5-yl)-4-phénylpipéridine.   



   On hydrogène à   50 C   et à pression atmosphérique un mélange de 7,85 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,95 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,8 g de palladium sur charbon à 10 %, 350 ml d'EtOH 95 et 10 ml d'eau. Après 3 heures, on filtre le catalyseur sur   Cérite   et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'acétone puis à   l'éther.   On obtient 7, 65 g du produit attendu, F =   183-185 C.   



   PREPARATION 1.29   p-Toluènesulfonate de4- (3, 3-diméthylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine.   



  A)   p-Toluènesulfonate   de   1- (benzyloxycarbonyl) -4- (3, 3-diméthylcarbazoyl) -4-   phénylpipéridine. 



   On refroidit à   5 C   une solution de 7,15 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.28 dans 60 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,44 g de 1,   1-diméthylhydrazine,   4,04 g de triéthylamine dans 20   ml   de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide la mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à   l'AcOEt,   lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans 100 ml d'acétone, ajoute rapidement une solution de 3,59 g d'acide p-toluènesulfonique dans 10   ml   d'acétone et concentre sous vide. On reprend le résidu dans un mélange éther/DCM et essore le précipité formé.

   On obtient 9,65 g du produit attendu. 
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  B) p-Toluènesulfonate de 4- (3, 3-diméthylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine. 



  On hydrogène à 30 C et à pression atmosphérique un mélange de 9, 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0, 9 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite z et concentre sous vide le filtrat. 



  On reprend le résidu dans 100 ml d'acétone, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éther. On obtient 7 g du produit attendu, F =   210-212 C.   



   PREPARATION 1.30.   p-Toluènesulfonate   de 4-(3-éthyl-1-méthyluréido)-4-phénylpipéridine. 



  A)   p-Toluènesulfonate   de 1-benzyl-4-(3-éthyl-1-méthyluréido)-4-phényl-pipéridine. 



   A une solution de 4,2 g du composé obtenu à l'étape B de la préparation 1.4 dans 25 ml de toluène, on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 1,12 g d'isocyanate d'éthyle dans 5 ml de toluène et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, dissout le produit obtenu dans l'acétone, 

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 ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans l'acétone et laisse en cristallisation. On obtient 7,4 g du produit attendu après essorage des cristaux formés. 
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  B) p-Toluènesulfonate de 4- (3-éthyl-1-méthyluréido)-4-phénylpipéridine. 



  On hydrogène à 40 C et à pression atmosphérique un mélange de 7, 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0, 7 g de palladium sur charbon à 10 % dans 200 ml d'EtOH et 10 ml d'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,5 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F =   165-166 C.   



   PREPARATION 1.31
Dibenzènesulfonate de 4-amino-4-phénylpipéridine. 



   On dissout 26,95 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3 dans 50 ml d'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend l'huile obtenue dans 300 ml d'EtOH, ajoute 25 g d'acide benzènesulfonique et 2,2 g de palladium sur charbon à 5 % puis hydrogène à   40 C   et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite, lave au MeOH et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone 
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 et essore le précipité formé. On obtient 29, 7 g du produit attendu, F = 276-278 C. 



  PREPARATION 1. 32 p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4- (éthoxycarbonylamino) pipéridine. 



  A) 1,4-Dibenzyl-4-isocyanatopipéridine. 



   On chauffe à   60 C   pendant 1 heure un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.11 et 1,6 g de pentachlorure de phosphore dans 40 ml de chloroforme. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 40 ml d'acétone, ajoute une solution de 2 g d'azidure de sodium dans 5 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide à TA, reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de Na2CO3, à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 40 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide et obtient 2 g du produit attendu sous forme d'huile. 



  B)   p-Toluènesulfonate   de 1,   4-dibenzyl-4- (éthoxycarbonylamino) pipéridine.   



   On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente et 20 ml d'EtOH. On concentre sous vide, dissout l'huile obtenue dans 5 ml d'acétone, ajoute 0,55 g d'acide para-toluènesulfonique monohydrate puis 

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 de l'éther jusqu'à cristallisation. On essore les cristaux formés, les lave à l'éther et sèche. On obtient 1, 38 g du produit attendu, F = 154OC. 



  C) p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4- (éthoxycarbonylamino) pipéridine. 



   On laisse 24 heures sous agitation et sous atmosphère d'hydrogène un mélange de 1, 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,15 g de palladium sur charbon à 10 % et 20 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1 g du produit attendu sous forme de mousses. 



   PREPARATION 1.33 
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 Benzènesulfonate de4- [N- (pyrrolidin-l-yl) carbamoyl]-4-phénylpipéridine. 



  A) Benzènesulfonate de l- (benzyloxycarbonyl)-4- [N- (pyrrolidin-l-yl) carbamoyl]-4- phénylpipéridine. 



   On chauffe à reflux un mélange de 11, 54 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.28 dans 100 ml de 1, 2-dichloroéthane, ajoute 16,18 g de chlorure de thionyle, poursuit le reflux pendant 1 heure et laisse une nuit sous agitation à TA. 



  On concentre sous vide, reprend le résidu dans 20 ml de DCM, refroidit à   5 C,   ajoute 10,3 g de triéthylamine puis 5 g de chlorhydrate de 1-aminopyrrolidine et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans l'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans l'EtOH, ajoute 2,61 g d'acide benzènesulfonique et essore le précipité formé. On obtient 9,34 g du produit attendu. 
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  B) Benzènesulfonate de 4-[N- (pyrrolidin-I-yl) carbamoyl]-4-phénylpipéridine. 



  On hydrogène pendant 3 heures à 40 C et à pression atmosphérique un mélange de 9,34 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1 g de palladium sur charbon à 5 % dans 200 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 6,13 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange   EtOH/acétone.   



   PREPARATION 1.34 
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 Benzènesulfonate de 4- (3-acétylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine. 



  A) 1- (Benzyloxycarbonyl)-4- (3-acétylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine. 



   On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 25,44 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.28 et 35,7 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane puis concentre sous vide. On dissout le produit obtenu dans 200 ml de chloroforme, refroidit à   5 C,   ajoute 12,22 g de   l-acétylhydrazine   et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCI   2N,   extrait à l'AcOEt, essore le précipité formé et le lave 

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 par un mélange DCM/AcOEt : on obtient ainsi un premier jet du produit attendu. 



   Après décantation du filtrat obtenu ci-dessus, on lave la phase organique par une solution d'HCI 2N, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide les solvants. On dissout le résidu dans l'AcOEt à   80 C,   ajoute après refroidissement de   l'éther,   essore le précipité formé et obtient un deuxième jet du produit attendu. On obtient au total 23,06 g du produit attendu. 



  B) Benzènesulfonate de   4- (3-acétylcarbazoyl) -4-phénylpipéridine.   



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la PREPARATION 1.33 à partir de 2,61 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1, 04 g d'acide   benzènesu1fonique,   0,3 g de palladium sur charbon à 5 % et 70 ml d'EtOH. 



  On obtient 2,39 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOH/éther. 



   PREPARATION 1.35. 



   Benzène sulfonate de   4-(2-méthyle-1,   3, 4-oxadiazol-5-yl)-4-phénylpipéridine. 



  A)   1- (Benzyloxycarbonyl)-4- (2-méthyl-1,   3, 4-oxadiazol-5-yl)-4-phénylpipéridine. 



   On chauffe à reflux pendant 8 heures un mélange de 22,3 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.34 et 0,75 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de toluène. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution à 5 % de NaHC03, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'AcOEt chaud, filtre un insoluble, abandonne une nuit à TA, dilue à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 15,24 g du produit attendu. 



  B) Benzène   sulfonate de 4- (2-méthyl-l,   3,   4-oxadiazol-5-yl)-4-phénylpipéridine.   



   On hydrogène à   40 C   et à pression atmosphérique un mélange de 13,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,53 g d'acide benzènesulfonique et 1,3 g de palladium sur charbon à 5 % dans 300 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 13,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/AcOEt/éther. 



   PREPARATION 2.1. 



    2- (3, 4-Dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine, isomère (+).   



   La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet EP-A- 0612716. 



   PREPARATION 2.2. 
 EMI67.1 
 



  2- (3, 4-DichIorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine. 



  A) 2- (3, 4-Dichlorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile. 



  A une suspension de 16, 5 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de THF sec, on ajoute goutte à goutte à 20 C, en 30 minutes une solution de 100 g de 3, 4- 

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 dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml de THF puis on agite le mélange réactionnel à TA pendant 2 heures. On refroidit   à-20*C,   ajoute une solution de 118 g de 1-bromo-   2- (tétrahydropyran-2-yloxy)   éthane dans 100 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. Puis on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau, extrait avec 1,5 litre d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v).

   On obtient 118 g du produit attendu, sous forme d'huile. 



  B)   2- (3, 4-Dichtorophényt)-4- (tétrahydropyran-2-ytoxy) butytamine.   



   A une solution de 118 g de nitrile obtenu précédemment dans 700 ml d'EtOH absolu, on ajoute 300   ml   d'ammoniaque concentrée puis, sous atmosphère d'azote, on introduit du nickel de   Ranee (10   % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et sous pression d'une colonne d'eau. On filtre le catalyseur sur   Cérites,   et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient   112   g du produit attendu sous forme d'huile. 



   PREPARATION 2.3. 



   Chlorhydrate de   N-méthyl-2- (3, 4-dichlorophényl)-4-tétrahydropyran-2-   yloxy) butylamine. 
 EMI68.1 
 



  A) 2- (3, 4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine. 



   A une solution de 81 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 2.2 dans 38   ml   de MeOH, on ajoute 80 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, en maintenant la température entre 20 et 25*C. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 250   ml   d'eau, lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse par ajout d'une solution IN de NaOH, extrait au DCM, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 800 ml d'éther iso, filtre l'insoluble sur Célite et concentre sous vide le filtrat jusqu'à 300   ml   environ.

   On amorce la solution avec des cristaux de l'aminoalcool attendu, agite pendant une nuit, filtre le précipité formé et lave ce dernier à l'éther iso puis au n-pentane. On obtient 30,2 g du produit attendu, F =   90-91'C.   



  B)   N-tert-butoxycarbonyl-2- (3, 4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine.   



   A une suspension de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'AcOEt, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,96 g de   di-tert-   butyldicarbonate dans 100 ml d'AcOEt et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On 

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 lave le milieu réactionnel deux fois au tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 72, 79 g du produit attendu sous forme d'huile qui cristallise dans l'hexane. 



  C) Chorhydrate de   N-méthyl-2- (3, 4-dichlorophényl) -4-hydroxybutylamine.   



   A une suspension de 10 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte, une solution de 21,99 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150   ml   de THF et chauffe à reflux pendant 7 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 300   ml   de THF, ajoute lentement 10 ml d'eau, 10   ml   d'une solution de NaOH 4N, 30 ml d'eau et laisse 1 heure sous agitation. On filtre sur Célite (D les sels minéraux, décante le filtrat et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu dans l'acétone, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à pH = 1, laisse 1 heure sous agitation, filtre les cristaux formés, et lave ces derniers à l'acétone puis à l'éther. 



  On obtient 13,49 g du produit attendu, F = 149*C. 



  D) Chlorhydrate de   N-méthyl-2- (3, 4-dichlorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-   yloxy) butylamine. 



   On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 13,04 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,78 g de 3,   4-dihydro-2H-pyrane   dans 200 ml de DCM et quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après refroidissement, on évapore sous vide le mélange réactionnel et on recristallise à chaud le résidu dans l'acétone. On obtient 10,66 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. 



   PREPARATION 2. 4. 
 EMI69.1 
 



  2- (3, 4-Difluorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine. 



  A) 2- (3, 4-Difluorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile. 



  A une suspension de 14, 4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 250 ml de THF, on ajoute goutte à goutte à 20*C une solution de 50 g de 3, 4difluorophénylacétonitrile dans 50 ml de THF et laisse trois heures sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute goutte à goutte une solution de 68, 2 g de   1-bromo-2- (tétrahydropyran-2-yloxy)   éthane dans 50 ml de THF et laisse une nuit sous agitation à TA. On acidifie le mélange réactionnel par ajout d'une solution tampon pH = 2 puis évapore sous vide le THF. On extrait la phase aqueuse à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur   NaSO   et évapore sous vide le 

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 EMI70.1 
 solvant.

   On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 50 g du produit attendu. 



  B) 2- (3, 4-Difluorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine. 



  On hydrogène à 30. C et à pression atmosphérique un mélange de 20, 7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,1 g de nickel de Ranee dans 200   m !   d'EtOH et 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 20 %. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 19 g du produit attendu. 



   PREPARATION 2.5. 
 EMI70.2 
 



  5- (3, 4- Difluorophényl) - 5- [2- (tétrahydropyran- 2-yloxy) éthyl ]pipérid- 2-one. 



  A) 4-Cyano-4- (3, 4-difluorophényl)-6- (tétrahydropyran-2-yloxy) hexanoate de méthyle. 



   On chauffe à reflux un mélange de 28,12 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 2. 4,1 ml de Triton B dans 100 ml de THF et ajoute goutte à goutte une solution de 9,46 g d'acrylate de méthyle dans 10 ml de THF. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de   NACI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 35 g du produit attendu sous forme d'huile rouge. 



  B) 5-(3,5-Difluorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérid-2-one. 



   On hydrogène dans un appareil de Parr, à 50*C et sous 20,4 bars de pression, un mélange de 35 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,5 g de nickel de   Raney,   5 g de KHC03 dans 600 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur   Célite)   et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à   l'AcOEt,   lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution saturée de   NACI,   sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 32,1 g du produit attendu sous forme d'huile jaune. 



   PREPARATION 2. 6. 
 EMI70.3 
 



  3- (3, 4-Dichtorophényt)-3- [2- (tétrahydropyran-2-ytoxy) éthyt] pipéridme. 



  A) 4-Cyano-4- (3, 4-dichlorophényt)-6- (tétrahydropyran-2-yloxy) hexanoate d'éthyle. 



   A une solution de 21 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 2.2 dans 100 ml de THF, on ajoute, goutte à goutte à TA une solution de 44,7 ml d'une solution 1,5 M du complexe diisopropylamidure de   lithium/THF   dans le cyclohexane dilué dans 100 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 12 g de 3-bromopropionate d'éthyle et chauffe à 50*C pendant 2 heures. Après 

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 refroidissement on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (100/1 ; v/v). On obtient 13 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 



  B)   5- (3, 4-Dich) orophényl)-5- [2- (tétrahydropyran-2-yloxy) éthyl] pipérid-2-one.   



   A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'EtOH on ajoute 40 ml d'ammoniaque concentrée puis on introduit le nickel de Ranee (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur   Cérite   et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave à   l'eau,   sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 
 EMI71.1 
 



  C) 3- (3, 4-Dichlorophényl)-3- [2- (tétrahydropyran-2-yloxy) éthyl] pipéridine. 



  On chauffe à 60'C une suspension de 0, 9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 5 ml de THF, ajoute une solution de 3,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à   60. C.   Après refroidissement on ajoute 1   ml   d'eau, 1 ml de NaOH 4N et 3   ml   d'eau. On filtre sur Célite   &commat;   les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. 



   PREPARATION 2.7
3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl) pipéridine, isomère (-). 



   La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet EP-A-0591 040. 



  EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(2-hydroxyéthoxy)-   4-phénylpipérid-1-yl]     butyl]-N-méthylbenzamide,   monohydrate, isomère (-). 



  A) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-). 



   La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet EP-A-0474561, à partir du composé obtenu à la PREPARATION 2.1. 



  B) N-[4-(Benzènesulfonyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-). 



   A un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,54 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 5 g de chlorure de benzènesulfonyle et laisse 3 heures 30 minutes sous agitation à TA. On rajoute 0,5 g de chlorure de benzènesulfonyle et poursuit l'agitation pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute 30 ml 

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 d'eau au mélange réactionnel, décante, lave deux fois la phase organique par 30 mi d'une solution d'HCl 1N, par 30 ml d'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend l'huile obtenue dans 50 ml de tert-butyl méthyléther et laisse une nuit sous agitation. On obtient 4,33 g du produit attendu après essorage et séchage du précipité blanc obtenu, F = 93*C. 
 EMI72.1 
 



  *"0 [a] =-13, 0' (c=l ; MeOH). 



  D C) Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichtorophényt)-4- [4- (2-hydroxyéthoxy)-4phényIpipérid-l-yt] butytj-N-méthy ! benzamide, monohydrate, isomère (-). 



  On chauffe à 80'C pendant 2 heures un mélange de 2, 75 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.1, 1, 8 g de K2CO3 dans 20 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. 



  On obtient 1,9 g du produit attendu, F =   133-135'C.   
 EMI72.2 
 



  M D = -20, 0. (c = 1 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 2
Chlorhydrate de N- [4-[4-(2-acétoxyéthoxy)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3, 4-   dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate,   isomère (-). 



   On refroidit à 0-5*C une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1, 0,3 ml de triéthylamine dans   20   ml de DCM, ajoute 0,08 ml de chlorure d'acétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,23 g du produit attendu, F =   95'C.   
 EMI72.3 
 me =-30, 4' (c= 1 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 3 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényt)-4- [4- (2-méthoxyéthoxy)-4phény ! pipénd-l-y !] buty !]-N-méthy ! benzamide, 0, 6 hydrate, isomère (-). 



  On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 1 à partir de 0, 5 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 2, 0, 85 g 

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 du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 0, 35 g de KC03 dans 5 ml de DMF. On obtient 0, 35 g du produit attendu, F = 76-78'C. ruz LJ-=-32, 6' (c = 1 ; MeOH) D EXEMPLE 4 Chlorhydrate de N- [4- [4- (acétyl-N-méthyIamino)-4-phénylpipérid-l-yI]-2- (3, 4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère (-). 



   On chauffe à   80'C   un mélange de 1,67 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 5 g de K2CO3 dans 10 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v), ajoute lentement 1,9 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.4 et poursuit le chauffage à 80 C pendant 2 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98/2 ; v/v) jusqu'à (95/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans   l'AcOEt,   ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique puis de l'éther jusqu'à précipitation. On obtient 1,14 g du produit attendu après essorage et séchage, F = 137-139*C. 
 EMI73.2 
 



  [a] = -34, 0. (c = 0, 5 ; MeOH) D EXEMPLE 5 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (méthoxycarbonylamino)-4phénylpipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-). 



   On chauffe à 100*C pendant 3 heures un mélange de 1,97 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 95 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.5, 1,99 g de   K2C03   dans 16 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau, extrait trois fois à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCl gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther jusqu'à précipitation. On obtient 1,44 g du produit attendu, F = 149*C. 
 EMI73.3 
 



  [a] =-32, 8' (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 6 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (éthoxycarbonylamino)- 4-phénylpipérid-1-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-). 

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   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,   t,   52 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 6, 1, 74 g de K2CO3 et 16 ml d'un mélange   DMF/acétonitrile   
 EMI74.1 
 (50/50 ; v/v). On obtient 1, 1 g du produit attendu, F = 125 C. 



  20 M =-28, 8  (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 7 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (méthanesulfonamido)-4phényIpipérid-l-yl] butyl]-N-méthy ! benzamide, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1, 71 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE   I,   1, 90 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.7, 1, 53 g de   K2C03   et 10 ml du mélange   DMF/acétonitrile     (50/50   ; v/v). On obtient 1,28 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange   acétone/éther,   F = 245 C. 



    20   
 EMI74.2 
 M =-33  (c = 0, 5 ; MeOH). D EXEMPLE 8
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-éthyluréido)-4-phénylpipérid-   l-yI] butyl]-N-méthy ! benzamide,   hémihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE   I,   1,76 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.8, 1,74 g de K2CO3 et 16 ml du mélange   DMF/acétonitrile   
 EMI74.3 
 (50/50 ; v/v). On obtient 1, 13 g du produit attendu, F = 135 C. 



  20 M =-30, 4  (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 9 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (3-cyclopentyluréido)-4phényIpipérid-l-yl] butyl]-N-méthyIbenzamide, monohydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,93 g du composé obtenu 
 EMI74.4 
 à la PREPARATION 1. 9, 1, 74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 1, 3 g du produit attendu, F = 150 C. 



  ? n a] 0 = -24, 60 (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 10 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-djchlorophényl)-4- [4- (3, 3-diméthyluréido)-4phényIpipérid-l-yI] butyI]-N-méthyIbenzamide, hémihydrate, isomère (-). 

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   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,46 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 6 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.10, 1,31 g de   KC03   et 16   ml   du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). Après chromatographie, on dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0, 72 g du produit attendu, F = 175-177 C. 
 EMI75.1 
 



  "'0 [a]i > = -26, S8 (c = 0, 5 ; MeOH). 



  EXEMPLE 11
Chlorhydrate de   4N-[4-[4-benzyl-4- (3,   3-diméthyluréido)   pipérid-1-yl]-2- (3, 4-   dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-). 



   On chauffe à 90*C pendant   2   heures 30 minutes un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,0, 54 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.11, 0, 52 g de   KCO   dans 5 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH   IN,   par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans de l'éther chlorhydrique et   essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 155*C (déc. ).   
 EMI75.2 
 



  [a] =-18, 4* (c = 0, 5 ; McOH). 



  D EXEMPLE 12
Chlorhydrate de N- [2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3,3-diéthyluréido)-4-   phénylpipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide,   sesquihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,88 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 12, 1,74 de   KC03   et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 0,92 g du produit attendu, F =   131'C.   
 EMI75.3 
 



  [a] = -22, S8 (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 13 Chlorhydrate de N-[2- (3, 4-dichlorophényl) -4-[ 4-phényl-4- (pyrrolidin-1ylcarbonylamino) pipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-). 



  On chauffe à 1008C pendant 1 heure un mélange de 1, 72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1, 86 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 13, 1, 72 g de KCOg dans 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v) puis laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réaction sur 250 ml d'eau, essore le 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 produit cristallisé formé et le sèche. On chromatographie le produit sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98/2 ; v/v) à (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1, et essore le précipité formé. On obtient 1,27 g du produit attendu, F =   178-180'C.   
 EMI76.1 
 



  [a] -24, 48 (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 14 Chlorhydrate de N-[2- (3, 4-dichlorophényl) -4-[4- (N-méthylcarbamoyl) -4phényIpipérid-l-yI] butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,25 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,0, 71 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.14, 0,75 g de   KoCO3   dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 0, 23 g du produit attendu, F =   100-10oC.   
 EMI76.2 
 



  [cti =-31, 2' (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 15 Chlorhydrate de N -[2- (3, 4-dichlorophényl) -4-[ 4- (éthylaminocarbonyloxyméthyl) -4-phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate. 



  A) N- [2- (3, 4-dich ! orophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamide. 



   A une solution de 9,54 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.2, 3,33 g de triéthylamine dans 50   ml   de DCM, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,42 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM, laisse 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 5 %, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 8,3 g du produit attendu sous forme d'huile. 



  B) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthylbenzamide. 



   A une solution de 3,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF, on ajoute par portion 0,54 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile et laisse 20 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute goutte à goutte 1,4 g d'iodure de méthyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur   Na-) S04   et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue dans 30   ml   de MeOH, ajoute 0,3 g   d'Amberlyst   H-15 et 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre la résine sur Célite et concentre sous vide le filtrat.

   On obtient 2, 67 g du produit attendu après concrétisation dans l'éther,   F=137-139'C.   



  C)   N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- (méthanesulfonyloxy) butyl]-N-méthy ! benzamide.   



   A une solution de 14, 72 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,05 g de triéthylamine dans 150 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,   26   g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,24 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 100-102'C. 
 EMI77.1 
 



  D) Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4-phényIpipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate. 



  On chauffe à 100'C pendant 3 heures un mélange de 0, 23 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,17 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.15, 0,22 g de K2CO3 dans 10 ml du mélange   DMF/acétonitrile   (50/50 ; v/v). On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,05 g du produit attendu, F =   70-72'C.   



  EXEMPLE 16 
 EMI77.2 
 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (formylamino)-4-phénylpipénd-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate. 



   On dissout 0,55 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.3 dans de l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 20   ml   d'acétonitrile, ajoute 0,85 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15,1 g de   KCOg   et chauffe à reflux pendant 2 heures 30 minutes. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 5 %, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,51 g du produit attendu. 



   Spectre de RMN du proton   à 200   MHz dans   DMSO-d6.   

 <Desc/Clms Page number 78> 

 ô : 1, 8 à 2, 65ppm : m : 6 H
2, 65 à 3, 9 ppm : m :   12 H  
6, 8 à 7, 9 ppm : m : 13 H
8, 1 ppm : s : 1 H
8,45 ppm : s : 1 H
10,95 ppm : s : 1 H EXEMPLE 17 
 EMI78.1 
 Chlorhydrate de N- [4- [4- (acryIoyt-N-méthy) amino)-4-phénytpipénd-l-yt]-2- (3, 4-dichlorophényl) butyl]-N-méthytbenzamide, sesquihydrate. 



   On chauffe à 80*C pendant 2 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15,0, 36 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.16, 0,35 g de   K2C03   dans 5 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,25 g du produit attendu, F =   120. C.   



  EXEMPLE 18 
 EMI78.2 
 Chlorhydrate de N-[4-[4- (carboxyméthyl) -4-phénylpipérid-1-yl]-2- (3, 4dichtorophény !) butyt]-N-méthytbenzamide, sesquihydrate. 



   A une solution   de 2,   3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22 dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,8 g de tert-butylate de potassium puis 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15 et chauffe à   80. C pendant 2 heures.   On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à   l'eau,   neutralise à pH = 7 par ajout d'une solution   d'HCI   concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu par de l'éther chlorhydrique et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,96 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso. 



   Spectre de RMN du proton à   200   MHz dans   DMSO-d.     ô   : 1, 2 à 2, 45 ppm : m :   6 H  
2,   5 à 3, 8 ppm : m : 14 H  
6, 6 à 7, 6 ppm : m :   13 H.   

 <Desc/Clms Page number 79> 

 



  EXEMPLE 19
Chlorhydrate de   N- [4- [4- (carboxyméthyl)-4-phénylpipérid-l-yl]-2- (3,   4dichlorophényl)   butyl]-N-méthyl-2- (3-isopropoxyphényl)   acétamide. 
 EMI79.1 
 



  A) N-[2- (3, 4-dichlorophényl) -4- (tétrahydropyran- 2-yloxy) butyl]- N-méthyl- 2- (3-isopropoxyphényl) acétamide. 



  A une solution de 10, 66 g du composé obtenu à la PREPARATION 2. 3 dans 100 ml de DCM, on ajoute 8, 78 g de triéthylamine, puis 5, 62 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 14, 11 g de BOP. On laisse 4 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 13,40 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 



   B)   N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthyl-2- (3-isopropoxy-   phényl) acétamide. 



   A une solution de 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans   200     ml   de MeOH, on ajoute quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore à nouveau sous vide. On obtient 11, 70 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 



   C) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-méthyl-2-(3isopropoxyphényl) acétamide. 



   A une solution de 11,70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100   ml   de DCM, on ajoute 6,68 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 6, 94 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de DCM. On laisse 6 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange   DCM/MeOH   (99/1 ; v/v). On obtient 13,04 g du produit attendu sous forme d'huile. 



   Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 
 EMI79.2 
 ô : 1, 3ppm : d : 6 H 2, 05 ppm : mt : 2 H 2, 8 ppm : sd : 3 H 3 à 4,3 ppm : m : 10 H 4,6 ppm : sept : 1 H 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 
6, 4 à 7, 9 ppm : m : 7 H
D) Chlorhydrate de   N - [4- [4- (carboxyméthyl) -4-phénylpipérid-1-yl]- 2- (3,   4dichlorophényl)   butyl]-N-méthy 1-2- (3-isopropoxyphényl) acétamide.   



   A une solution de 2 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22 dans 14 ml de DMF, on ajoute 1,5 g de tert-butylate de potassium puis une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DMF et chauffe à   80. C   pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution tampon pH = 7, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution   d'HCl 2N,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 0,62 g du produit attendu. 



   Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.   ô   : 1, 0 à 1, 4 ppm : 2d : 6 H
1, 5 à 2, 45 ppm : m : 6 H
2,5 à 3,9 ppm : m : 16 H
4,6 ppm : sept : 1 H
6,4 à 7,8 ppm : m : 12 H. 



  EXEMPLE 20 
 EMI80.1 
 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-difluorophényl)-4- [4- (méthoxycarbonylamino)-4phénylpipend-l-yl] butyI]-N-méthylbenzamide, hémihydrate. 



  A) N- [2- (3, 4-difluorophényI)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamide. 



   On refroidit à 0-5*C une solution de 19 g du composé obtenu à la PREPARATION 2. 4,8, 06 g de triéthylamine dans 250 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 9,   82   g de chlorure de benzoyle dans 50   ml   de DCM puis concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 26 g du produit attendu. 



   B) N-[2-(3,5-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-méthylbenzamide. 



   A une suspension de 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile, dans 50 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte une solution   de 26   g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de DMF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel par un bain d'eau, ajoute goutte à goutte une solution de 19 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de DMF et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave deux fois la phase 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu. 



   C)   N- [2- (3, 4-difluorophényI)-4-hydroxybutyl]-N-méthyIbenzamide.   



   Dans une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de MeOH, on fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH < 1 et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée d'HCI gaz dans   le MeOH   et évapore sous vide le solvant. On extrait le résidu au DCM, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHC03 à 5 %, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On 
 EMI81.1 
 obtient 15, 9 g du produit attendu après concrétisation dans le cyclohexane. 



  D) N- [2- (3, 4-difluorophényI)-4- (méthanesuIfonyloxy) butyI]-N-méthyI- benzamide. 



   On refroidit à   0-5 C   une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,27 g de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,37 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM puis concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution de NaHC03 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,8 g du produit attendu. 
 EMI81.2 
 



  E) Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-difluorophényl)-4- [4- (méthoxycarbonylamino)-4phénylpiperid-1-yI] butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate. 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 15 à partir de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,43 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.5, 1,42 g de   K2C03   dans 20 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 1,18 g du produit attendu, F =   165 C.   



   En procédant selon les modes opératoires décrits dans les EXEMPLES ci-dessus, à partir des pipéridines décrites dans les PREPARATIONS ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU 1 ci-après. 



   TABLEAU 1 
 EMI81.3 
 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 
 EMI82.1 
 
<tb> 
<tb> EXEMPLES <SEP> Y <SEP> Ar1 <SEP> Solvate <SEP> ;
<tb> F C <SEP> ou <SEP> RMN
<tb> 21 <SEP> Me <SEP> O <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> (a) <SEP> # <SEP> # <SEP> 130
<tb> *22 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> 165
<tb> (a)
<tb> 23 <SEP> O <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> # <SEP> # <SEP> 152
<tb> (a)
<tb> 24 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> 138
<tb> (a)
<tb> 25 <SEP> O <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> 112-114
<tb> (b) <SEP> # <SEP> # <SEP> 112-114
<tb> 26 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> 130
<tb> (b)
<tb> 27 <SEP> O <SEP> F <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> (b) <SEP> # <SEP> # <SEP> 147
<tb> 28 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> 145
<tb> (b)
<tb> 29 <SEP> 0 <SEP> F <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> H20
<tb> (b) <SEP> # <SEP> # <SEP> 140
<tb> 30 <SEP> O <SEP> F <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> (b)

   <SEP> # <SEP> # <SEP> 144
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 (a) on prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 17. 



   (b) on prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 15. 



  EXEMPLE   31  
Chlorhydrate de   I-benzyl-5- (3, 4-ditluorophényl) -5-[2-[4- (N,   N-diméthyl 
 EMI83.1 
 carbamoyl) -4-phénylpipérid-l-yl]éthyl]pipérid-2-one, hémihydrate. 



  A) l-BenzyI-5- (3, 4-difIuorophényl)-5- (2-hydroxyéthyl) pipérid-2-one. 



   A une solution de 6,78 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.5 dans 50 ml de THF, on ajoute à TA 2,35 g de ter-butylat de potassium et laisse 5 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,59 g de bromure de benzyle dans 10 ml de THF, laisse 1 heure sous agitation à TA et chauffe à reflux pendant 30 minutes. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue (8, 5 g) dans du MeOH, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1 et concentre sous vide. On obtient 4,8 g du produit attendu après 
 EMI83.2 
 cristallisation dans l'AcOEt, F = 153-154 C. 



  B) 1-Benzyl-5- (3, 4-difluorophényl)-5- [2- (méthanesulfonyloxy) éthyl] pipérid-2- one. 



   On refroidit à   0-5 C   une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,36 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHC03 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu. 
 EMI83.3 
 



  C) Chlorhydrate de I-benzyl-5- (3, 4-difluorophényl) -5-[2-[4- (N, N-diméthyl carbamoyl)-4-phénylpipérid-1-yl] éthyl] pipérid-2-one, hémihydrate. 



  On chauffe à 100 C pendant 3 heures un mélange de 1, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente 0,8 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.23, 1,37 g de K2CO3 dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant   d'HCl   gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther et concentre sous 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 vide. On obtient 0,65 g du produit attendu après concrétisation dans l'éther, F = 154*C. 



   En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31 et des pipéridines décrites dans les préparations, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU II ci-après. 



   TABLEAU II 
 EMI84.1 
 
 EMI84.2 
 
<tb> 
<tb> EXEMPLES <SEP> Y <SEP> Ar1 <SEP> Solvate <SEP> ;
<tb> F*C <SEP> ou <SEP> RMN
<tb> 32 <SEP> O <SEP> F <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> # <SEP> # <SEP> 160
<tb> 33 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0,5 <SEP> H2O
<tb> 162
<tb> 162
<tb> 34 <SEP> # <SEP> # <SEP> 138
<tb> 34 <SEP> C-N <SEP> #
<tb> 
 EXEMPLE 35 
 EMI84.3 
 Chlorhydrate de 3- (3, 4-dichtorophényt)-3- [2- [4- (2-hydroxyéthyt)-4-phénylpipénd-l-yt] ]-1-[2- (3-isopropoxyphényl) acétyl]pipéridine, monohydrate. 



  A) 3- (3, 4-dichlorophényl) -1-[2- (3-isopropoxyphényl) acétyl]-3-[2- (tétra-   hydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine.   



   A une solution de 17,5 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.6 dans 100 ml de DCM, on ajoute 5,9 g d'acide   3-isopropoxyphénylacétique   et 21,6 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à   l'AcOEt,   lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par un gradient du mélange DCM/AcOEt de (99/1 ; v/v) jusqu'à (75/25 ; v/v). On obtient 21,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 



   B)   3- (3, 4-dichlorophényl)-3- (2-hydroxyéthyl)-1- [2- (3-isopropoxyphényl)   acétyl] pipéridine. 



   On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 21,5 g du composé obtenu à l'étape précédente,   0, 2 g d'Amberlyst 15   et 75 ml de MeOH. On filtre le mélange réactionnel sur   Cérite   et évapore sous vide le filtrat. On obtient 18,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 



   C)   3- (3, 4-Dichlorophényl) -I-[2- (3-isopropoxyphényl) acétyl]-3-[2- (méthane   sulfonyloxy) éthyl] pipéridine. 
 EMI85.1 
 



  A une solution, refroidie à 0*C, de 18, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 75 ml de DCM, on ajoute 4, 4 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 4,4 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. 



  On obtient   20   g du produit attendu sous forme d'huile. 



   Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans   DMSO-d.   ô : 0,8 à 2,4 ppm : m : 12 H
3,1 ppm : s : 3 H
3, 1 à 4, 8 ppm : m : 9 H
6,5 à 7,9 ppm : m : 7 H. 
 EMI85.2 
 



  D) Chlorhydrate 3- (3, 4-dichlorophényl)-3- [2- [4- (2-hydroxyéthyl)-4-phénylpipérid-1-yl] éthyl]-l- [2- (3-isopropoxyphényl) acétyl] pipéridine, monohydrate. 



   On chauffe à 80*C pendant 3 heures un mélange   de 2,   4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3, 2 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.24 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur   Nans4   et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et essore le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu. 



   Spectre de RMN du proton   à 200   MHz dans   DMSO-d.     ô   : 0, 7 à 4, 8 ppm : m : 34 H
6, 4 à 7, 8 ppm : m :   12 H  
10,3 ppm : s : 1 H. 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 
 EMI86.1 
 



  EXEMPLE 36 Chlorhydrate de 3-[2-[4- (2-acétoxyéthyl) -4-phénylpipérid-1-yl) éthyl) -3- (3, 4-dichlorophényl)-1- [2- (3-isopropoxyphényl) acétyl] pipéridine, monohydrate. 



   On chauffe à reflux pendant 15 minutes un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 35, 2   ml   de chlorure d'acétyle dans 15   ml   de chloroforme. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à   l'eau,   par une solution de NaHC03 à 5 %, à l'eau, sèche sur   Na-) SO4   et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu. 



   Spectre de RMN du proton à   200   MHz dans   DMSO-d.     b   : 0, 8 à 4, 8 ppm : m :   36 H  
6, 4 à 7, 8 ppm : m : 12 H
10, 2 ppm : s :   1 H.   



  EXEMPLE 37   Dichlorhydrate de N- [4- [4- (2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipérid-l-yl]-2-   (3, 4-dichlorophényl)   butyl]-N-méthylbenzamide,   sesquihydrate, isomère (-). 



  A) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N- méthylbenzamide, isomère (-). 



   La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet EP-A-0474561. 
 EMI86.2 
 



  B) Dichlorhydrate de N- [4- [4- (2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipénd-l-yl]-2- (3, 4-dichlorophényl) butyl) -N-méthylbenzamide, sesquihydrate, isomère (-). 



   On chauffe à 100*C pendant 3 heures un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,74 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.25 sous forme de base libre, 0,65 g de   KoC03   dans 10 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,79 g du produit attendu, F =   l7Z-l74. C.   



  EXEMPLE 38 
 EMI86.3 
 Dichlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- [2- (diéthylamino) thiazol- 4-yl]-4-phénylpipérid-1-yl] butyI]-N-méthylbenzamide, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,2 g du composé obtenu à 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 la PREPARATION 1. 26, 1,74 g de   KC03 et 16 ml   du mélange   DMF/acétonitrile   (50/50 ; v/v). On obtient 1,6 g du produit attendu, F =   128-129'C.   
 EMI87.1 
 



  [ct] =-14, 6' (c = 0, 5 ; McOH). 



  D EXEMPLE 39 Dichlorhydrate de 5-[2-[4- (2-aminothiazol-4-yl) -4-phénylpipérid-1-yl] éthyl]-l-benzyl-5- (3, 4-difluorophényl) pipérid-2-one, monohydrate. 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'exemple 31,1, 1 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 25 sous forme de base libre, 1 g de K2C03 et 10   ml   du mélange   DMF/acétonitrile   (50/50 ; v/v). On obtient 0,96 g du produit attendu après concrétisation dans l'acétone, F = 208*C. 



  EXEMPLE 40 
 EMI87.2 
 Dichlorhydrate de 1-benzyl-5- (3, 4-difluorophényl) 5-[2-[4-[2- (diméthylamino) thiazol-4-yl]-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, hémihydrate. 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31,1, 3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 27, 1,14 g de   K2C03   dans 20   ml   du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F =   140-142'C.   
 EMI87.3 
 



  EXEMPLE 41 Dichlorhydrate de N-[4-[4- (2-amino-l, 3, 4-oxadiazol-5-yl)-4phénylpipérid-l-yl]-2- (3, 4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 75 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 28, 1,74 g de   K, CO3   et 16 ml du mélange   DMF/acétonitrile   (50/50 ; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu, F = 158 C. 
 EMI87.4 
 



  [a] = -26, 8. (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 42 Chlorhydrate de N- [2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (3, 3-diméthylcarbazoyl)-4phénylpipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 76 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 29, 1,74 g de K2CO3 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 1,35 g du produit attendu, F = 153 C. 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 
 EMI88.1 
 



  [ct] 20 = ¯-) [a]   = -26, 0. C (c = 0, 5 ; MeOH). 



  EXEMPLE 43 Chlorhydrate de N-[2- (3, 4-dichlorophényl)-4- [4- (3-éthyl-l-méthyluréido)- 4-phénylpipérid-l-yl] butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1, 72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 82 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.30, 1,74 g de   K2C03   et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile 
 EMI88.2 
 (50/50 ; v/v). On obtient 0, 8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F=128-130'C. 



  "0 M =-24, 7' (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 44 Chlorhydrate de 1-benzyl-5- (3, 4-difluorophényl)-5- [2- [4- (méthoxycarbonyl amino)-4-phénylpipérid-l-yl] éthyljpipérid-2-one, monohydrate. 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1,2 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31,1, 38 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 5, 1,37 g de   KC03   et 20 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 0,   52 g   du produit attendu, F = 150*C. 



  EXEMPLE 45
Chlorhydrate de 1-benzyl-5-[2-[4-(3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipérid-1-   ylj     éthyl]-5- (3,   4-difluorophényl)   pipérid-2-one,   monohydrate. 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31,1, 3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.9, 1,14 g de K2C03 et 20 ml du mélange   DMF/acétonitrile (50/50   ; v/v). On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 170*C. 



  EXEMPLE 46 
 EMI88.3 
 Chlorhydrate de N- [4- [4- (2-furoylamino)-4-phénylpipérid-l-yl]-2- (3, 4dichloro phényl) butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate, isomère (-). 



  A)   N-[4- (4-amino-4-phénylpipérid-1-yl) -2- (3,   4-dichlorophényl) butyl]-N- méthylbenzamide, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 6,3 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,7, 89 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.31, 7,06 g de   KC03   et 30 ml du mélange DMF/acétonitrile (50150 ; v/v). On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (95/5 ; v/v) à (85/15 ; v/v). On   obtient 2,   9 g du produit attendu sous forme d'huile. 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 B) Chlorhydrate de N-[4-[4-(2-furoylamino)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3, 4- dichloro phényl)   butyl]-N-méthylbenzamide,   sesquihydrate, isomère (-). 



   On refroidit à 5*C une solution de 1, 14 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,45 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,29 g de chlorure de 2-furole et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 5 % de NaHC03, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant   d'HCl   gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,91 g du produit attendu, F =   161-1638C.   
 EMI89.1 
 



  [a] =-22, 6' (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 47
Chlorhydrate de N-[4-[4-benzyl-4-(éthoxycarbonylamino)pipérid-1-yl]-2-(3, 4dichlorophényl)   butyl]-N-méthylbenzamide,   hémihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,0, 5 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.   32,   0,54 g de   KoCO3   dans 5 ml de DMF. On obtient 0,33 g du 
 EMI89.2 
 produit attendu, F = 1348C (déc.). 



  "0 [CL] =-22, 1' (c = 1 ; McOH). 



  D EXEMPLE 48 Dichlorhydrate de N-[4-[4-[N- (pyrrolidin-1-yl) carbamoyl]-4-phénylpipérid-1- yl]-2- (3, 4-dichlorophényl)   butyl]-N-méthylbenzamide,   dihydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,58 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 6 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.33, 1, 28 g de   Ki C03   et 10 ml du mélange DMF/acétonitrile   (50/50 ;   v/v). On obtient 0,99 g du produit attendu, F =   150-152'C.   
 EMI89.3 
 



  M =-5, 75' (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 49
Chlorhydrate de N-[4-[4-(3-acétylcarbazoyl)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3, 4dichlorophényl)   butyl]-N-méthylbenzamide,   2,5 hydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1, 22 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1,1, 15 g du composé obtenu 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 
 EMI90.1 
 à la PREPARATION 1. 34, 0, 94 g de K2CO3 et 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 0, 69 g du produit attendu, F = 145-147 C. 



  20 [J =-0, 3  (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D EXEMPLE 50 Chlorhydrate de 1- [2- (3-chlorophényl) acétyl]-3- (3, 4-dich ! orophényl)-3- [2- [4- (N, N-diméthyicarbamoy !)-4-phëny ! pipérid- !-y !] éthyi] pipéridine, monohydrate, isomère (-). 



  A) l- [2- (3-chlorophényl) acétyl]-3- (3, 4-dichlorophényl)-3- (2-hydroxyéthyl) pipéridine, isomère (-). 



   A une solution de 9,6 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.7 dans 300 ml de DCM, on ajoute 7 g de triéthylamine et 16,9 g de BOP, puis refroidit à   5 C,   ajoute goutte à goutte une solution de 5,9 g d'acide 3-chlorophénylacétique dans 30 ml de DCM et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCI   2N,   par une solution saturée de   NaCl,   par une solution à 10 % de NaOH, par une solution saturée de   NaCI,   sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 15,14 g du produit attendu. 
 EMI90.2 
 



  M =-23, 8  (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D B) 1-[2-(3-chlorophényl)acétyl]-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(méthanesulfonyloxy)   éthyljpipéridine.   



   On refroidit à 0 C une solution de 13,44 g du composé obtenu à l'étape précédente et 4,8 ml de triéthylamine dans 80 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCI 2N, à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. 



  On obtient 16,39 g du produit attendu. 
 EMI90.3 
 



  C) Chlorhydrate de 1-[2- (3-chlorophényl) acétyl]-3- (3, 4-dichlorophényl) -3-[2-[4- (N, N-diméthylcarbamoyl)-4-phénylpipérid-1-yl] éthyl] pipéridine, monohydrate, isomère (-). 



  On chauffe à 100 C pendant 4 heures un mélange de 1, 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0, 78 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 23 et 0, 82 g de K2CO3 dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de   NaCl,   sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et essore le précipité formé.

   On obtient 1, 15 g du produit attendu, après cristallisation dans l'éther, F =   145-150 C.   
 EMI91.1 
 r20 Lp =-ll, 2  (c=0, 5 ; MeOH). 



  D 
 EMI91.2 
 EXEMPLE 51 Chlorhydrate de l- [2- (3-chlorophényl) acétyl]-3- (3, 4-dichlorophényl)-3- [2- [4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl)-4-phénylpipérid-l-yl] éthyl] pipéridine, monohydrate, isomère (-). 



   On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 50 à partir de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 50, 0,92 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.21 et 0,82 g de K2CO3 dans 14 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50 ; v/v). On obtient 1,05 g du produit attendu, F =   150-155 C.   
 EMI91.3 
 



  90 [ =-12, 0  (c = 0, 5 ; MeOH). 



  D

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule : EMI92.1 dans laquelle : - x est zéro ou un ; - RI représente t'hydrogène ; - R2 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - ou bien Ri et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois ; - Y représente un groupe choisi parmi : YI) (C1-C7)alkyle ; Y2)- (CH2) p-OR3 Y3)-0-CH2CH2-OR4 ; Y4) -OCOR5 ; y 5) - (CH2) p-OCOR6 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle ; Y7) -NR7R8 ; Y8) -(CH2)p-NR9R10 ; Y9) -NR11C(=W1)R12 ; Y10) -(CH2)p-NR13C(=W1)R14 ; Y 11)- (CH2) q-NRi3COORi5 ; Y12) - (CH2) q-NR l3S02R 16 ; Y13) -(CH2)q-NR13C(=W1)NR17R18 ; Y14) -C(=W1)NR19R20 ;
    Y15) -CH2-COOR21 ; Y16) -CH2-C(=W1)NR17R18 ; Y17) EMI92.2 <Desc/Clms Page number 93> Yl8) EMI93.1 Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; Y20)-NR25COCOR29 ; Y21) EMI93.2 dans lesquels : - p est un ou deux ; EMI93.3 - q est zéro, un ou deux ; - W1 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R3 représente un (CI-C7) alkyle ; R3 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CH) -CQ- ; - R4 représente un hydrogène ; un (CI-C7) alkyle ; un formyle ; un (ClC7)alkylcarbonyle ; - R représente un pyridyle ou un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
    R5 peut de plus représenter un phényle lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CHn-CQ- ; - R6 représente l'hydrogène ; un (CI-C7) alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; - R7 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - Rg représente un (C3-C7) cycloalkylméthyle ; un benzyle ; - ou bien R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle ;
    R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine lorsque RI représente l'hydrogène ; - Rg représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle - RIO représente un (CI-C7) alkyle ; un (C3-C7) cycloalkylméthyle ; un benzyle ; RIO peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CHn-CQ- ; <Desc/Clms Page number 94> EMI94.1 - R 11 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R 12 représente un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ;
    R12 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque RI représente l'hydrogène ; R peut de plus représenter un (CI-C7) alkyle lorsque à la fois RI représente un (C1-C7) alkyle et RI représente l'hydrogène ; - ou bien Ru et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ; - ruz représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; EMI94.2 - R 14 représente un hydrogène ; un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; R 14 peut de plus représenter un (Cl-C7) alkyle lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe- (CH2) n-CQ- ;
    R14 peut de plus représenter un (Cl-C7) alkyle lorsque à la fois R13 représente un (Cl-C7) alkyle et RI représente l'hydrogène ; - RIS représente un (Cl-C7) alkyle ou un phényle ; - R16 représente un (Cl-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (Cl-C7) alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cl-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cl-C7) alcoxy, un carboxy, un (ClC7) alcoxycarbonyle, un (CI-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (CI-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
    - R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (ClC7) alkyle ; R18 peut de plus représenter un (C3-C7) cycloalkyle, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (Cl-C4) alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien Riy et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Cl-C4) alkyle ; - reg représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un (CI-C4) alcoxy ; un benzyle ; un phényle ;
    R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle lorsque RI représente l'hydrogène <Desc/Clms Page number 95> ou lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine ou l'isoxazolidine ;
    R 19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (Ci- C4) alkyle lorsque RI représente l'hydrogène ou lorsque RI et R2 ensemble constituent un groupe (CH2) n-CQ- dans lequel n est deux ou trois ; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; -R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (ClC7) alkyle ; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (Cl-C7) alkyl carbonyle ;
    - R25 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Ci- C7) alkyle ; Riz peut de plus représenter un (Ci-C-alkylcarbonyle ; - ou bien R26 et Ry ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :
    un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4) alcoxy, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :
    un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl- C4) alcoxy, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidinyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cl-C4) alkyle ; <Desc/Clms Page number 96> - T représente un groupe-CHo-; un groupe-CO- ; un groupe-COO- ; un groupe -CONRZ8- dans lequel RZ8 représente un hydrogène ou un (Cl- C4) alkyle ; à la condition que T représente un groupe -CH2- lorsque Q représente un atome d'oxygène et T représente l'un des groupes-CO-,-COO-ou - CONR28- lorsque Q représente deux atomes d'hydrogène ;
    - A représente une liaison directe ou un groupe- (CH- dans lequel t est un, deux ou trois ; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-ou tricyclique éventuellement substitué ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    Un composé optiquement pur selon la revendication 1 de formule : EMI96.1 dans laquelle : -"*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+) ou (-) déterminée ; - x, R1, R2, Y, Ar1, Rr2, T, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, de formule (I) ou (I*) dans laquelle : - Z est Z'et représente : . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cl-C4) alkyle, un hydroxy, un (Ci- EMI96.2 C4) alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cl-C4) alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Ci-Cio) alkyle ; un (C3-Cg) cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
    un (Ci- Clo) alcoxy ; un (C3-Cg) cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cl-Clo) alkylthio ; un formyloxy ; un (Cl- C6) alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cl-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cl-C4) alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxy <Desc/Clms Page number 97> carbonyle ; un carbamoyl non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cl- C4) alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cl-C4) alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ; un (pyrrolidin-l- yl) carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
    . un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cl-C4) alkyle, un hydroxy, un (Cl-C4) alcoxy ; . un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; - x, R1, R2, Y, Ar1, Ar2, T et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    4. Un composé selon la revendication 3 de formule : EMI97.1 dans laquelle : - x est tel que défini pour un composé de formule (1) dans la revendication 1 ; - R'2 représente un (C1-C7) alkyle ; - Y'représente un groupe choisi parmi : Y3)-0-CH2CH2-OR4 ; Y6)- (CH2) q-OCONH- (Ci-C7) alkyle ; Yg) -NRUCOR12 ;
    Y11) -(CH2)Q-NR13COOR15 ; Y12)- (CH2) q-NR13S02Rl6 ; Y13)- (CH2) q-NR13CONR17Rl8 ; Y14) -CONR1gR20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y17) EMI97.2 <Desc/Clms Page number 98> Y18) EMI98.1 Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; dans lesquels : - q est zéro, un ou deux ; - R4 représente un hydrogène ; un (CI-C7) alkyle ; un formyle ; un (Cl- C7) alkylcarbonyle ; EMI98.2 - Ru représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - ruz représente un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; un hydrogène ;
    R12 peut de plus représenter un (CI-C7) alkyle lorsque R représente un (Cl-C7) alkyle ; - ou bien RU et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ; - ruz représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - R15 représente un (C1-C7) alkyle ou un phényle ; - ruz représente un (CI-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7) alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :
    un atome d'halogène, un (C1-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (Ci- C7) alcoxycarbonyle, un (CI-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (CI-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cl- C7) alkyle ; R18 peut de plus représenter un (C3-C7) cycloalkyle, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (CI-C4) alcoxy, un benzyle ou un phényle ;
    - ou bien Riy et Rig ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (Cl-C4) alkyle ; - Rio représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; <Desc/Clms Page number 99> EMI99.1 - R20 représente un (C-Ccycioalkyie ; un (C-C-cyctoatkytméthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un benzyle ; un phényle ; un hydrogène ; un (C 1C7) alkyle ; - ou bien Rlg et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi :
    l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la EMI99.2 pipérazine substituée en position 4 par un (C l-C4) alkyle ; - R2l représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle - R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cri- C7) alkyle ;
    R24 peut de plus représenter un formyle ou un (CI-C7) alkyl carbonyle ; - R25 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cet- C7) alkyle ; - Ar'l représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C 1- C4) alcoxy, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - Ar'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :
    un atome d'halogène, un hydroxy, un (CI- C4) alcoxy, un (CI-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - A'représente une liaison directe ou un groupe-CH- ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    5. Un composé selon la revendication 3 de formule : EMI99.3 dans laquelle : EMI99.4 - n et x sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1 ; - Y" représente un groupe choisi parmi : <Desc/Clms Page number 100> Y3) -O-CH2CH2-0R4 ; Y6)- (CH2) q-OCONH- (CI-C7) alkyle ; Y9) -NR11COR12 ; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12)- (CH2) q-NR13S02RI6 ; Y13)- (CH2) q-NR13CONR17RI8 ;
    Y14) -CONR19R20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y17) EMI100.1 Y18) EMI100.2 Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; dans lesquels : EMI100.3 - q est zéro, un ou deux ; - ruz représente un hydrogène ; un (Cl-C7) alkyle ; un formyle ; un (Ci- C7) alkylcarbonyle ; - Rll représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R12 représente un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle ; - ou bien Rill et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; EMI100.4 - RIS représente un (Cl-C7) alkyle ou un phényle ;
    - rem représente un (Cl-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (Cl- C7) alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cl-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cl-C7) alcoxy, un carboxy, un (C1-C7) alcoxycarbonyle, un (Ci- C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; <Desc/Clms Page number 101> - R 17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cul- C7) alkyle ;
    R 18 peut de plus représenter un (C-OcycloalkyIe, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (CI-C4) alcoxy, un benzyle ou un phényle ; EMI101.1 - ou bien R et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (CI-C4) alkyle ; - R 19 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle ; un (C3-C7) cyc1oalky1méthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un benzyle ; un phényle ;
    R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C 1-C7) alkyle lorsque n est deux ou trois ; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine ; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle lorsque n est deux ou trois ; - R21 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R22 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ; - R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cri- C7) alkyle ;
    R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkyl carbonyle ; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cri- C7) alkyle ; - Ar'l représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Ci- C4) alcoxy, un (CI-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - Ar'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi :
    un atome d'halogène, un hydroxy, un (C 1- C4) alcoxy, un (CI-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques. <Desc/Clms Page number 102> 6. Un composé selon la revendication 3 de formule : EMI102.1 dans laquelle : EMI102.2 - x et n sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1.
    - Y" représente un groupe choisi parmi : Y3)-0-CH2CH2-OR4 ; Y6)- (CH2) q-OCONH- (CI-C7) alkyle ; Y9) -NR11COR12 ; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; Yi3)- (CH2) q-NR13CONR17R18 ; Y14)-CONRl9R20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y17) EMI102.3 Y18) EMI102.4 y 19) -CO-NR25-NR26R27 ; dans lesquels : - q est zéro, un ou deux ; - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (CIC7) alkylcarbonyle ; - RI 1 représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - R12 représente un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ;
    un pyrrolyle ; un imidazolyle ; <Desc/Clms Page number 103> - ou bien RU et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre ; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; - R1S représente un (C1-C7) alkyle ou un phényle ; - R16 représente un (C1-C7) alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7) alcoxy, un carboxy, un (ClC7) alcoxycarbonyle, un (C1-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
    - R et R représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cl- C7) alkyle ; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4) alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle ; - reg représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; EMI103.1 - RQ représente un (C3-C7) cycloalkyle ; un (C-Ccycloalkytméthyle ; un hydroxy ; un (Cl-C4) alcoxy ; un benzyle ; un phényle ;
    R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle lorsque n est deux ou trois ; - ou bien R19 et RZO ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine ;
    R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (Cl- EMI103.2 C4) alkyle lorsque n est deux ou trois ; - Ri représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - ruz représente un hydrogène ou un (Cl-C7) alkyle ; - Rg et R représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cri- C7) alkyle ; ruz peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7) alkyl carbonyle ; - RZ5 représente un hydrogène ou un (C1-C7) alkyle ; <Desc/Clms Page number 104> - R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cul- C7) alkyle ;
    - Ar'1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C 1- C4) alcoxy, un (CI-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - Ar'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (CI- C4) alcoxy, un (CI-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    Un composé selon la revendication 4 de formule : EMI104.1 dans laquelle : - A'représente une liaison directe ou un groupe-CH- ; - Z'a représente un phényle non substitué ou un phényle substitué en position 3 EMI104.2 par un halogène ou un (C-Cio) aIcoxy ; - q est zéro, un ou deux ; - il3 représente un hydrogène ou un (C 1-C7) alkyle - R et R représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C 1- C7) alkyle ;
    R18 peut de plus représenter un (C3-C7) cycloalkyle, un (C3C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; EMI104.3 - ou bien R et Rjg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (CI-C4) alkyle et ses sels avec des acides minéraux ou organiques. <Desc/Clms Page number 105> 8. Un composé selon la revendication 7 de formule (I''a), sous forme optiquement pure, et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    9. Un composé selon la revendication 5 de formule : EMI105.1 dans laquelle : - Z'b représente un phényle non substitué, un 3,5-bis (trifluorométhyl) phényle, un 3,5-diméthylphényle, ou un 2,4-bis (trifluorométhyl) phényle ; - q est zéro, un ou deux ; - R 13 représente un hydrogène ou un (C 1-C7) alkyle - R17 et R 18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (cri- C7) alkyle ; Rjg peut de plus représenter un (Cg-Ccycloalkyle, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C-C) aIcoxy, un benzyle ou un phényle ;
    - ou bien R et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C l-C4) alkyle ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    10. Un composé selon la revendication 9 de formule (I''b), sous forme optiquement pure, et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
    Il. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle RI et R2 ensemble constituent un groupe-CH-CQ-dans lequel Q représente un atome d'oxygène et n est un, deux ou trois, et de ses sels, caractérisé en ce que : 1) on traite un composé de formule : <Desc/Clms Page number 106> EMI106.1 dans laquelle n et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, avec un dérivé halogéné de formule : Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule :
    EMI106.2 2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule : EMI106.3 3) on traite l'alcool (V) avec un composé de formule : G-S02-CI (VI) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule : <Desc/Clms Page number 107> EMI107.1 4) on fait réagir le composé (VII) avec une pipéridine de formule :
    EMI107.2 dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et Ya représente soit Y tel que défini pour (I) dans la revendication 1, soit un précurseur de Y, étant entendu que lorsque Ya contient un groupe hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés ; 5) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Ya en Y, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
    12. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle RI et R2 ensemble constitue un groupe- (CH) n-CQ- dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois, et de ses sels ou d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle RI représente l'hydrogène, et de ses sels, caractérisé en ce que : 1) on traite un composé de formule :
    EMI107.3 dans laquelle Ar est tel que défini pour un composé de formule (1) dans la revendication 1, R'1 représente l'hydrogène et R'2 représente un hydrogène ou un (CI-C7) alkyle ou bien R'l et R'2 ensemble constitue un groupe- (CHn'CQ- dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé halogéné de formule :
    Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1, lorsque RI représente <Desc/Clms Page number 108> l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un (CI-C7) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est-CH- ; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule : HO-CO-A-Z (IIIa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est-CO- ; - soit avec un chloroformiate de formule : CI-COO-A-Z (Illb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est-COO- ;
    - soit avec un isocyanate de formule : 0 = C = N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe-CO-NRg-dans lequel R28 représente l'hydrogène ; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule : EMI108.1 dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'28 représente un (C 1- C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est- CONRg-dans lequel R28 est un (CI-C4) alkyle ; pour obtenir un composé de formule :
    EMI108.2 2) éventuellement lorsque R'2 représente l'hydrogène, et à la condition que T soit différent de-CO-NH-ou que-T-A-soit différent de-CO- (CH2) t-, on effectue une réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R'2 représente un (CI-C7) alkyle ; 3) on élimine éventuellement le groupe 0-protecteur du composé obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule : <Desc/Clms Page number 109> EMI109.1 4) on traite l'alcool (XI) avec un composé de formule : G-SO-C ! (VI) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :
    EMI109.2 5) on fait réagir le composé (XII) avec une pipéridine de formule (VIII) telle que définie dans la revendication 7 ; 6) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Yct en Y, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
    13. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
    14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
    15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, contenant 0,5 à 1000 mg de principe actif.
    16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, contenant 2,5 à 250 mg de principe actif.
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