DE19756261A1 - Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide - Google Patents
Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue, mit einem Aryl- bzw. Heteroaryl
rest substituierte Pyridylcarbonsäureamide mit einem gesättig
ten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
in der Carbonsäuregruppierung, Verfahren zur Synthese dieser
Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstel
lung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als
Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Be
handlung oder Prophylaxe verschiedener Arten von Tumoren und
Kontrolle von Immunreaktionen, beispielsweise von Autoimmuner
krankungen.
Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneistoffen bzw.
Arzneimitteln für die zytostatische Therapie, welche nicht nur
eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vie
len klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen aus
üben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Be
handlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen
wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitge
stellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten
Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Ver
bindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B.
Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleu
nigern etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw.
hervorragend geeignet sein.
Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in
anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Stoffen, bei
spielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen,
die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palet
te der Cancerostatika bereichern.
Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen
im einzelnen definierten, mit einem Aryl- bzw. Heteroarylrest
substituierten Pyridylalkan-, -alken-, und alkincarbonsäurea
midderivate und diese enthaltende Arzneimittel sowie die Ver
wendung dieser Stoffe ggf. in Kombination mit anderen geeigne
ten Wirk- und Hilfsstoffen, insbesondere zur zytostatischen und
immunsuppressiven Therapie oder Prophylaxe erfolgreich gelöst.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß verschiedene, in
spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen pharmako
logisch nützliche Eigenschaften aufweisen; diese liegen jedoch
im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemäßen Stoffe auf
völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
So werden in EP 0 210 782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide mit
antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lip
oxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückge
führt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe einen Piper
azin- oder Homopiperazinring enthält und der Pyridinring in 2-,
3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann.
Die JP 63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridyl
alkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen,
die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente
enthalten. Ähnlich strukturierte Stoffe sind in Chem. Pharm.
Bull. 37, 100-105 (1989), sowie in J. Med. Chem. 1989, 583-593,
mit ebensolchen Eigenschaften genannt.
Die Synthese und pharmakologische Bewertung von heterocycli
schen Carboxamiden, die an einem Ende des Moleküls durch völlig
unterschiedliche Heterocyclen, wie Thiophen, Chinolin, Indol,
Benzimidazol oder Indazol wie auch Pyridin substituiert sein
können, sind in J.Med.Chem., 1996, Seiten 4692-4706 beschrie
ben. Diesen Stoffen ist jedoch eine gegen Psychosen gerichtete
Aktivität zueigen.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonami
de, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette
mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, wer
den beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der Publikati
on EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und
der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der offen
gelegten EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(al
kyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über
eine Alkylkette mit einem Piperidinring verbunden ist, als
Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
Weitere strukturell nahestehende Stoffe stellen die in der EP-A-0
330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. Diese be
kannten Stoffe zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wir
kung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile
Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Ak
tivitäten aus.
Aus der WO 94/01402 sind Verbindungen in Form von α,ω-diaryl
substituierte 2-Aminopentan-3-ole bzw. 4-Aminopent-1-en-3-ole,
deren Stickstoffatom u. a. anhand nur weniger exemplifizierter
Substitutionen durch 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, Pyridylalkyl
carbonyl oder Pyridylalkencarbonyl substituiert sein kann. Die
se bekannten Stoffe stellen jedoch Tachykinin-Antagonisten dar,
die zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Migräne und Ar
thritis verwendet werden.
Weitere Amide mit einem Piperidinylrest und spezifisch mehr
fachsubstituierten 2-Aryl-4-piperidyl-butylaminen und deren An
wendung als Neurokinin-Antagonisten sind in GB 2 304 714 A ge
nannt, wobei jedoch keine konkreten Stoffbeispiele für eine 3-Pyri
dylsubstitution als Arylrest offenbart sind.
Von der in der WO 93/14070 publizierten allgemeinen Formel wer
den u. a. neben Estern, Ethern, Thioethern oder Thioamiden und
vielen anderen funktionellen Derivaten auch Alkan- und Alkena
mide von ω-Imidazolylalkan/alkenaminen mit einer Kette von bis
zu 6 C-Atomen als Antagonisten des Histamin-H3-Rezeptors mit
antikonvulsiver, antidepressiver, antiallergischer und antise
kretorischer Wirkung umfaßt. Es wird jedoch in dieser Publika
tion kein einziges Stoffbeispiel für ein Pyridylalkan- oder al
kenamid konkret beschrieben oder auch nur erwähnt.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicar
bonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behand
lung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe unter
scheiden sich von den erfindungsgemäßen, untenstehend definier
ten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispiels
weise durch deren Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das
Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und
der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen
die in der WO 89/07443 offenbarten Verbindungen in Form von op
tisch reinem R(-)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropyri
dinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen
bekannten Pyridylverbindungen weisen die erfindungsgemäßen
Stoffe jedoch unerwarteterweise trotz der starken strukturellen
Unterschiede eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirk
spektrum auf, wobei sich die erfindungsgemäßen Therapiemöglich
keiten mit den neuen Stoffen auf die Bekämpfung zahlreicher an
derer Tumorarten mit unterschiedlichen Entstehungsmechanismen
wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie
von Autoimmunerkrankungen erstrecken.
Im Lichte des Standes der Technik war der Befund, wonach die
Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel
(I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologi
sche Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie
von Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spek
trum in hervorragender Weise geeignet machen, nicht zu erwar
ten.
Ebenso ist der pharmakologische Befund als unerwartet zu bewer
ten, wonach die erfindungsgemäßen Stoffe neben der zytostati
schen Wirksamkeit, insbesondere bei unterschiedlichem Tumor
spektrum auch immunsuppressive, darüber hinaus auch günstige
abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt auf
weisen. Infolge der nunmehr aufgefundenen speziellen Molekül
struktur wird eine weitere Klasse von Stoffen mit u. a. ausge
prägt cancerostatischer, zytostatischer, antiproliferativer
und abnormes Zellwachstumshemmender Aktivität mit neuartigem
Wirkmechanismus eröffnet.
Die neuen erfindungsgemäß arylsubstituierten Pyridylcarbonsäu
reamide werden von der folgenden allgemeinen Formel umfaßt:
worin G aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe ausge
wählt ist, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten
muß, wobei G1, G2, G3, G4, G5 und G6 den folgenden Formeln ent
sprechen:
deren Substituentenbedeutungen weiter unten näher spezifiziert
sind.
Die Synthese dieser neuen Verbindungen erfolgt mittels an sich
bekannter Analogieverfahren, deren zweckmäßige Maßnahmen, Reak
tanden wie jeweils geeignete Ausgangs- und Zwischenprodukte so
wie Lösemittel untenstehend im einzelnen erläutert werden. Zu
sammengefaßt beruhen die verschiedenen geeigneten Verfahrens
varianten auf den folgenden Schritten:
Nach dem Verfahren (A) werden Verbindungen der Formel (I) in der Weise dargestellt, daß Carbonsäuren der Formel (II),
Nach dem Verfahren (A) werden Verbindungen der Formel (I) in der Weise dargestellt, daß Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
worin D, G und R3 wie oben definiert sind, beispielsweise in
Form ihrer aktivierten Ester, Anhydride, Säurehalogenide insbe
sondere Säurechloride, oder einfacher niedriger Alkylester als
freie Basen oder Säureadditionssalze, ggf. in Gegenwart von
Kondensationsmitteln, beispielsweise Carbodiimiden, in einem
geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel oder polarem
aprotischem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sowie ggf.
in Anwesenheit einer Hilfsbase in Form eines Carbonats oder or
ganischem Amins, bei einer Reaktionstemperatur insbesondere
zwischen -40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und
130°C, umgesetzt werden; oder gemäß
Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt, daß Verbindungen der For mel (IV)
Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt, daß Verbindungen der For mel (IV)
mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Car
bonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure-, Sulfonsäure-
oder Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve),
worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umge
setzt werden, oder gemäß
Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender Defini tion hat, auch in der Weise herstellen, daß Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Lö sungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umgesetzt werden, worin m, n, R8, R9 und R10 wie obenstehend definiert sind und die Aus trittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols, beispiels weise ein Halogenatom oder Sulfonsäureester sein kann, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie oben im Verfahren (A) genannt, vorgenommen und im Falle des Einsatzes von Verbindungen der Formel (Va) in Form von deren Chloriden oder Bromiden als Ausgangsprodukte die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Kaliumiodid be schleunigt werden kann und wobei die Reaktionstemperatur insbe sondere zwischen 0°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 130°C variieren kann; oder gemäß dem
Verfahren (B2) können Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, auch dadurch hergestellt werden, daß Ausgangsprodukte der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe),
Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender Defini tion hat, auch in der Weise herstellen, daß Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Lö sungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umgesetzt werden, worin m, n, R8, R9 und R10 wie obenstehend definiert sind und die Aus trittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols, beispiels weise ein Halogenatom oder Sulfonsäureester sein kann, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie oben im Verfahren (A) genannt, vorgenommen und im Falle des Einsatzes von Verbindungen der Formel (Va) in Form von deren Chloriden oder Bromiden als Ausgangsprodukte die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Kaliumiodid be schleunigt werden kann und wobei die Reaktionstemperatur insbe sondere zwischen 0°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 130°C variieren kann; oder gemäß dem
Verfahren (B2) können Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, auch dadurch hergestellt werden, daß Ausgangsprodukte der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe),
worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe
NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen haben, oder mit deren reak
tionsfähigen Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsba
sen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren
(A) beschrieben sind, umgesetzt werden, oder gemäß dem
Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin in G einen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O dar stellt, das heißt, eine Gruppe
Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin in G einen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O dar stellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, auch in der Weise hergestellt werden, daß Verbindun
gen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Carbonylgruppen
überträger, vorzugsweise mit einem Kohlensäuretrichlormethyl
ester (Triphosgen) oder Carbonyldiimidazol, insbesondere in ei
nem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären
organischen Amins als Hilfsbase, zu einem Zwischenprodukt umge
setzt und nachfolgend ohne Reinigung oder Isolierung des Zwi
schenproduktes mit einem primären oder sekundären Amin der For
mel (VIII)
H-NR8R9 (VII)
worin R8 und R9 oder ggf. der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäß
obenstehenden Definitionen haben, zur Reaktion gebracht werden,
wobei die Temperatur für die erste Teilreaktion insbesondere
zwischen -40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C und für die
zweite Teilreaktion insbesondere zwischen 0°C und 150°C, bevor
zugt im Bereich von 20°C bis 120°C liegen kann, und wobei
Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest
gemäß der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heißt, eine
Gruppe
bedeutet, in identischer Weise aus den Ausgangsverbindungen der
Formeln (IV) und (VII) dadurch hergestellt werden können, daß
als Thiocarbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol
oder Thiophosgen eingesetzt wird, oder gemäß dem
Verfahren (B4) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Defini tion G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt, eine Gruppe
Verfahren (B4) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Defini tion G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, in der Weise hergestellt werden können, daß Ausgangs
verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Isocya
nat oder Isothiocyanat der Formel (VIII),
Z=C=N-R8 (VIII)
worin R8 die obenstehend definierten Bedeutungen hat, vorzugs
weise in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem vor
stehendem Verfahren (B3) in Betracht kommen, insbesondere bei
einer Reaktionstemperatur, die im Bereich von -20°C bis 150°C,
bevorzugt bei 20°C bis 100°C variieren kann, zur Reaktion ge
bracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmakologisch verträgli
che Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit an
organischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für
Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydro
chloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate.
Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Ben
zoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methan
sulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsul
fonate.
Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze kön
nen ggf. auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die
Erfindung schließt solche Hydrate und Solvate mit ein.
In den Verbindungen der Formel (I), die untenstehend und in den
Ansprüchen im einzelnen definiert sind, haben die Definitionen
für deren Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeu
tungen:
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vor zugsweise einen C1-C6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert- Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vor zugsweise einen C1-C6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert- Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen,
Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Oc
tamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen oder Do
decamethylen.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-C6-Alkenyl und kann geradket
tig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Bute
nyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pente
nyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-,
5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl
gruppe bedeuten.
Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Bu
tenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Hep
tadienylen, Octenylen, Octadienylen, Nonenylen, Nonadienylen,
Decenylen, Decadienylen, Undecenylen, Undecadienylen, Dodeceny
len, oder Dodecadienylen.
Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-C6-Alkinyl, das geradkettig
oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Ethinyl-, Propargyl-,
2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-
2-pentinylgruppe bedeuten kann.
Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pen
tinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noniny
len, Noneninylen, Decinylen, Deceninylen, Undecinylen oder Do
decinylen.
Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-C8-Cycloalkylrest, insbeson
dere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Cycloalkylen bedeutet bevorzugt Cyclopropylen, Cyclobutylen,
Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cycloheptylen oder Cyclooctylen.
Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorste
hend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-C6-Alkyl
rest, wobei unter den C1-C6-Hydroxyalkylresten der Hydroxyme
thyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
Alkoxyreste, vorzugsweise C1-C6-Alkoxy oder C3-C8-Cycloalkyl
oxy enthalten neben dem Sauerstoffatom insbesondere eine der
vorstehend genannten bevorzugten Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen
mit bis zu 6 bzw. 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte
Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Bu
toxy-, Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppe.
Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere
C1-C6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormeth
oxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
Aralkyl wie Phenylalkyl, insbesondere Phenyl-C1-C3-alkyl bzw.
Diarylalkyl wie Diphenyl-C1-C3-alkyl oder Triaralkyl wie Tri
phenylmethyl enthalten 1 bzw. 2 oder 3 Phenylgruppen an einer
Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe an beliebiger
Stelle. Darunter sind der Benzyl- und Diphenylmethylrest beson
ders bevorzugt.
Alkylthioreste enthalten neben dem Schwefelatom eine der vor
stehend bevorzugt genannten C1-C6-Alkylgruppen, insbesondere
die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butyl
thiogruppe.
Alkanoyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt
eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Darunter bevorzugte Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy-, Pro
pionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
Carboxyalkyl, insbesondere C2-C7-Carboxyalkyl und Carboxyal
kenyl, insbesondere C3-C7-Carboxyalkenyl enthalten eine Car
boxylgruppe an einem der vorstehend genannten Alkylen- und Al
kenylreste, insbesondere C1-C6-Alkylen- bzw. C2-C6-Alkenylen
resten. Darunter bevorzugt sind die Carboxymethyl-, Carboxye
thyl-, Carboxyethenyl-, Carboxybutyl- und Carboxybutadienyl
rest.
Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-C7-Alkoxycarbo
nylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorste
hend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-C6-Alkoxy
gruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycar
bonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbo
nyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-C7-Alkylaminocarbonyl und
Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugterweise C3-C13-Dialkyl
aminocarbonylgruppen enthalten außer der Carbonylgruppe einen
Alkylamino- bzw. -Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbe
sondere die C1-C6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung
entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbo
nyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
Aminoalkylreste, insbesondere C1-C6-Aminoalkylreste enthalten
jeweils eine Aminogruppe in einem der vorstehend genannten C1-C6-Al
kylreste, wobei die Aminomethyl- und Aminoethylgruppe be
sonders bevorzugt sind.
Aminogruppen der Formel NR4R5 bedeuten außer der unsubstituier
ten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogrup
pen, insbesondere C1-C6-Alkylaminogruppen bzw. Dialkylamino
gruppen, insbesondere Di-(C1-C6-alkyl)-aminogruppen.
Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten
C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-,
Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und
die tert-Butylaminogruppe.
Der bevorzugte Di-(C1-C6-alkyl)-aminorest trägt am Stickstoff
atom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten
C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-,
Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl
methylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butyl-methylaminogruppe.
Acyl, insbesondere C1-C6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphati
schen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweig
ten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die
Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-,
Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-,
Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
Alkansulfonyl, insbesondere C1-C6-Alkansulfonyl ist vorzugswei
se die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butan
sulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonylgruppe.
Gesättigte vier- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder
zwei Heteroatomen sind beispielsweise Azetidin, Tetrahydrofu
ran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Tetrahy
dropyridin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Morpholin,
Thiomorpholin, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
Monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocy
clen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo
lyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazo
lyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Tria
zinyl.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell
hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen
und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Ben
zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tet
rahydronaphthyl, Dihydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocyc
loheptenyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl,
Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydro
dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahy
drodibenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocycli
schen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate zu
verstehen, also beispielsweise die Reste des Indanons, Tetra
lons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Diben
zocycloheptenons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydro
dibenzocyclooctenons.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hy
drierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis vorzugsweise 16
Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind bei
spielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl,
Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindo
linyl, Benzoimidazolyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazo
lyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzo
thiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl,
Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thieno
pyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochino
linyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetra
hydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-ace
naphthen, Acridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl,
Dihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzo
oxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl,
Dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoaz
epinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Ben
zocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyrido
benzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzo
diazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzo
oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothi
azepinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl.
Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsy
stemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls
deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die
Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tauto
meren Hydroxybenzoxazol, des Benzoisoxazolons, Benzothiazolons,
Benzoisothiazolons und Benzoimidazolons bzw. ihrer Tautomeren
Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothia
zol und Hydroxybenzoimidazol, des Indazolinons, der Oxazolopy
ridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopy
ridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridine,
Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypyrazolopyridine und Hydroxy
imidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinoli
nons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons,
Phenanthridons, Benzoisochinolinons, der Dihydrodibenzooxepi
none, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepinone,
Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Benzocyclo
heptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihydropyrido
benzodiazepinone, Dihydropyridobenzooxazepinone, Dihydrodiben
zothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepinone.
Gesättigte oder ungesättigte vier- bis siebengliedrige Hetero
cyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausge
wählt aus N und/oder S und/oder O, sind beispielsweise Azeti
din, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroa
zepin, (1H)Tetrahydroazepin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin,
Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder
Hexahydrooxazepin.
Anellierte bi- oder tricyclische, aromatische oder partiell hy
drierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und
mindestens einem aromatischen Ring (als Gruppe NR8R9), die ne
ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei
weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder
S und/oder O, sind beispielsweise Indolin, Isoindolin, (1H)-Di
hydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroiso
chinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin,
(4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-
Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-
Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin,
(10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-
Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Di
hydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydroben
zo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]
pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Di
hydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin,
(10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]
thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]
pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder das (11H)-Dihydrobenzo[b]pyri
do[e]-1,4-diazepin-5-on.
Konkret betrifft die Erfindung neue Pyridylalkan-, Pyridyl
alken- und Pyridylalkinsäureamide der allgemeinen Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Flu oralkyl wie Trifluormethyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Al kylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Aryl wie Phenyl, Aryloxy wie Phenoxy, Arylthio wie Phenylthio, He teroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroarylthio wie Pyridyl thio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl wie Benzyl und Aryl wie Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Tri fluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist die Zahl 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, oder Aryl wie Phenyl;
Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid gruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substitu iert durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Al kyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl; und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
Alkylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkenylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alka dienylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenen falls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkinylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alken inylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei Methyleneinheiten mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster er setzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Flu oralkyl wie Trifluormethyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Al kylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Aryl wie Phenyl, Aryloxy wie Phenoxy, Arylthio wie Phenylthio, He teroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroarylthio wie Pyridyl thio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl wie Benzyl und Aryl wie Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Tri fluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist die Zahl 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, oder Aryl wie Phenyl;
Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid gruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substitu iert durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Al kyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl; und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
Alkylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkenylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alka dienylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenen falls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkinylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alken inylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei Methyleneinheiten mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster er setzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist, und
R8 ausgewählt ist aus
Aralkyl wie Benzyl oder Diphenylmethyl, Aryl wie Phenyl; monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019756261 00004 99880 ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfol gen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl;
Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend ist mit R9, aber davon unabhängig ausge wählt, und auch Hydroxy sein kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
m die Zahl 0 oder 1 ist, und
R8 ausgewählt ist aus
Aralkyl wie Benzyl oder Diphenylmethyl, Aryl wie Phenyl; monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019756261 00004 99880 ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfol gen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl;
Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend ist mit R9, aber davon unabhängig ausge wählt, und auch Hydroxy sein kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder
wobei diese Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Koh
lenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt
aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und min destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und min destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste
henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhetero cyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O; und
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
n die Zahl 0, 1 oder 2 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhetero cyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O; und
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die
Gruppierung NR8R9 die vorstehend definierten Bedeutungen
mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen, und
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cycloalkylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cycloalkylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Alkyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
R12 ausgewählt ist aus
Alkyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl wie Phenyl oder Naphthyl sowie Heteroaryl wie Pyridyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Trifluormethyl, Cycloal kyl, Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyal kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al koxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio, Sulfo, Carboxy, Carboxyal kyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nit ro, Amino, Aminoalkyl, Mono-alkylamino, Di-(alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Re ste, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben zyloxycarbonyl, Amino, Mono-alkylamino und Di-(alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren der vorste hend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindun gen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtra cemische Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring dar stellt oder einen solchen bei dessen gleichzeitiger Substituti on durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält; sowie die entsprechenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl wie Phenyl oder Naphthyl sowie Heteroaryl wie Pyridyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Trifluormethyl, Cycloal kyl, Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyal kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al koxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio, Sulfo, Carboxy, Carboxyal kyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nit ro, Amino, Aminoalkyl, Mono-alkylamino, Di-(alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Re ste, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben zyloxycarbonyl, Amino, Mono-alkylamino und Di-(alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren der vorste hend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindun gen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtra cemische Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring dar stellt oder einen solchen bei dessen gleichzeitiger Substituti on durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält; sowie die entsprechenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung
neue Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
der Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C2-C7- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylaminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er setzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6- Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen oder C5-C12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen oder C5-C12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl; und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten unter Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe aus gewählt, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C2-C7- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylaminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er setzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6- Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen oder C5-C12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen oder C5-C12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl; und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten unter Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe aus gewählt, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, und
m 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere mit bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
m 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere mit bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
-C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder
wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Kohlen
stoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car
bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis
zu 16 Ringatomen und mindestens 1 aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste
henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe terocyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe terocyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die
Gruppierung NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen mit der
Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen; und
y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, C3-C7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt, und
Z O oder S ist;
G5 die Bedeutung
y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, C3-C7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt, und
Z O oder S ist;
G5 die Bedeutung
NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
C1-C6-Alkyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
R12 ausgewählt ist aus
C1-C6-Alkyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die obenstehende Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren, E- und Z-Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der entsprechenden Enantiomeren, Dia stereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemischen Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält; sowie die entspre chenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren, E- und Z-Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der entsprechenden Enantiomeren, Dia stereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemischen Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält; sowie die entspre chenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
Gemäß einer weiteren, besonders bevorzugten Ausgestaltung be
trifft die Erfindung neue Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkyl thio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-C9-Dialkyl aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyl oxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amigrup pe sein kann, und
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch Methyl oder Fluor;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl oder Fluor, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkyl thio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-C9-Dialkyl aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyl oxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amigrup pe sein kann, und
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch Methyl oder Fluor;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl oder Fluor, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydro naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodiben zocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindo linyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazo linyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzo thiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimida zopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyrido indolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophen anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzo isochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxoben zocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodi hydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Diben zoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoaz epinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydro pyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzo oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R9 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrroli dinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazep inyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Hexahydrodiazepinyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadi azolyl, Triazolyl, Pyridyl, Triazinyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetra hydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, An thryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Di benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzofu ryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazo linyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazo lyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoiso thiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Ind azolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imi dazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phe nothiazinyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeutet;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
m die Zahl 0 oder 1,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydro naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodiben zocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindo linyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazo linyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzo thiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimida zopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyrido indolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophen anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzo isochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxoben zocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodi hydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Diben zoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoaz epinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydro pyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzo oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R9 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrroli dinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazep inyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Hexahydrodiazepinyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadi azolyl, Triazolyl, Pyridyl, Triazinyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetra hydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, An thryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Di benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzofu ryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazo linyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazo lyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoiso thiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Ind azolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imi dazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phe nothiazinyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeutet;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben,
oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das
Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge
wählt aus
Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydro anthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydro anthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste
hend definierten Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Pro pinyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Di hydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)- Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]iso chinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Di hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]ox azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Pro pinyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Di hydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)- Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]iso chinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Di hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]ox azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die
Gruppierung NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe
haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen;
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cyclopropylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S;
G5 die Bedeutung
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cyclopropylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung aufweist,
und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ausgewählt ist aus
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzy loxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzy loxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Gemäß einer ganz besonderen Ausgestaltung betrifft die Erfin
dung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl;
Ethinylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkylen, C3-C10-Alkenylen oder C3-C10-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit isoster durch O, NH, N(CH3), oder CO ersetzt ist, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH oder NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl;
Ethinylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkylen, C3-C10-Alkenylen oder C3-C10-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit isoster durch O, NH, N(CH3), oder CO ersetzt ist, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH oder NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Flu orenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyr azolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimid azolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyri dyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazo lopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thi enopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxo dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaph thenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoa zepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri dyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaze pinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl oder Dihydrodibenzothia zepinyl;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phe nyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo lyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyri dyl,
Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxoben zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoiso thiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
m die Zahl 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Flu orenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyr azolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimid azolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyri dyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazo lopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thi enopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxo dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaph thenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoa zepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri dyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaze pinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl oder Dihydrodibenzothia zepinyl;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phe nyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo lyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyri dyl,
Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxoben zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoiso thiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die obenstehende Bedeutung ha
ben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das
Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge
wählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Di hydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Di hydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei im und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste
henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1- thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Di hydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)- Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben zo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,fjthiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)- Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1- thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Di hydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)- Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben zo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,fjthiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)- Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei in und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die
Gruppierung die NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der
Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen,
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethenylen, oder eine Bindung darstellt, und
Z die die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethenylen, oder eine Bindung darstellt, und
Z die die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die obenstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphthyl, Anthryl;
Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ist ausgewählt aus
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphthyl, Anthryl;
Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ist ausgewählt aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Ferner betrifft die Erfindung gemäß einer ganz besonders be
vorzugten Ausgestaltung Verbindungen gemäß der allgemeinen For
mel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2, SCH2,
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-C8-Alkinylen; oder
C3-C8-Alkylen, C3-C8-Alkenylen oder C3-C8-Alkinylen, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
G ist ausgewählt aus
Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclo hexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxy methyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxy ethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Flu orenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetra hydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenyl thienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl hydroxymethyl, Phenyl-furylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenyl-pyridylmethylen;
Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocyclo heptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydroben zocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyli den, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden;
Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenyl thienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimid azolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyri dyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimi dazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothia zolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl amino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphe nylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino; N-Indol inyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetra hydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N- 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de] isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl;
Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio;
Diphenylacetylamino, Diphenylacetyl-phenylamino, Diphenyl propionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylami no, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxo fluorenylcarbonylamino, Furoylamino;
Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonyl amino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylamino carbonylamino, Biphenylylaminocarbonylamino, Naphthylami nocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenyl aminocarbonylamino; Diphenylaminocarbonyl-phenylamino;
Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonyl amino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]iso chinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N- carbonylamino, Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbo nylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydro benzopyridoazepinyl-N-carbonylamino;
Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphos phinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
und wobei aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder ver schiedene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2, SCH2,
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-C8-Alkinylen; oder
C3-C8-Alkylen, C3-C8-Alkenylen oder C3-C8-Alkinylen, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
G ist ausgewählt aus
Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclo hexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxy methyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxy ethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Flu orenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetra hydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenyl thienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl hydroxymethyl, Phenyl-furylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenyl-pyridylmethylen;
Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocyclo heptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydroben zocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyli den, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden;
Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenyl thienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimid azolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyri dyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimi dazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothia zolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl amino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphe nylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino; N-Indol inyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetra hydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N- 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de] isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl;
Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio;
Diphenylacetylamino, Diphenylacetyl-phenylamino, Diphenyl propionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylami no, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxo fluorenylcarbonylamino, Furoylamino;
Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonyl amino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylamino carbonylamino, Biphenylylaminocarbonylamino, Naphthylami nocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenyl aminocarbonylamino; Diphenylaminocarbonyl-phenylamino;
Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonyl amino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]iso chinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N- carbonylamino, Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbo nylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydro benzopyridoazepinyl-N-carbonylamino;
Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphos phinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
und wobei aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder ver schiedene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Ganz besonders bevorzugte konkrete Ausgestaltungen der Erfin
dung stellen die folgenden Endprodukte dar:
- (1) N-[8,8-Bis-(4-fluor-phenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acryl amid.Hydrochlorid (Substanz 23 als Hydrochlorid)
- (2) N-[6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 270)
- (3) N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-bu tyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 207)
- (4) N-(8,8-Diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 17)
- (5) N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 41)
- (6) N-[4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 268)
- (7) N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid (Substanz 225)
- (8) N-[6-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)- hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 295)
- (9) 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid (Substanz 310)
- (10) N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 214)
- (11) N-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 31)
- (12) N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 120)
- (13) N-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl acrylamid (Substanz 63)
- (14) N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 250)
- (15) N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 27)
- (16) N-(7-Phenyl-heptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 3)
- (17) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 247)
- (18) N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 187) und
- (19) N-(4-([2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino)- butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 193)
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die bereits oben in Kür
ze erwähnten, an sich bekannten Analogieverfahren nach ver
schiedenen Varianten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver
bindungen der Formel (I). Gemäß dem
Verfahren (A) werden Verbindungen der Formel (I) werden erhal
ten, indem man Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
umsetzt,
worin D, G und R3 wie oben definiert sind.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise
sein aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbesondere
Säurechloride), einfache niedrige Alkylester. Geeignete akti
vierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlor
phenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des
N-Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1-Hydroxy
benzotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2-Hydroxypyridins,
des 2-Mercaptopyridins usw. Anhydride können sowohl symmetri
sche Anhydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise
mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu kön
nen aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), aralipha
tische (z. B. Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische
Chlorformiate (z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester
oder -isobutylester) verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III)
kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohe
xylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-eth
oxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man
Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhaft Re
agentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-
Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen
als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung ver
wendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorgani
scher Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide
oder Sulfate.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Deri
vate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem ge
eigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als
Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Ben
zol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Di
chlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen),
Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldime
thylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lö
semittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-
Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch
Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt.
Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate
(Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetall
hydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencar
bonat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin,
Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Py
ridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuß der Ver
bindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III)
in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweck
mäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu be
rücksichtigen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der
Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird
die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und 180°C, vor
zugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. kön
nen nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt wer
den. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nach
folgend beschrieben.
Nach dem Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), wor
in G den Bedeutungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebe
nenfalls X gleich NR11 ist, auch hergestellt werden durch Um
setzung von Verbindungen der Formel (IV)
mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Car
bonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure, Sulfonsäure oder
Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve),
worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe ist. Die Art der
Abgangsgruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von
der Natur des zu übertragenden Restes ab. Nach der weiteren
Verfahrensvariante gemäß dem
Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), in de nen G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender De finition hat, außer nach dem Verfahren (A) auch dadurch her stellen, daß man Verbindungen der Formel (IV) mit einem geeig neten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umsetzt, worin m, n, R8, R9 und R10 wie vorstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Al kohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise ein Methansulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethan sulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brom benzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest.
Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), in de nen G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender De finition hat, außer nach dem Verfahren (A) auch dadurch her stellen, daß man Verbindungen der Formel (IV) mit einem geeig neten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umsetzt, worin m, n, R8, R9 und R10 wie vorstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Al kohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise ein Methansulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethan sulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brom benzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest.
Die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (Va) erfolgt üblicher
weise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Solche Lö
sungsmittel können z. B. sein aromatische Kohlenwasserstoffe
(Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan,
Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril, Ketone (Aceton,
Ethylmethylketon), polare protische Lösungsmittel wie Alkohole
(Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder po
lare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dime
thylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine
Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet
werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von
Basen durchgeführt, wobei dieselben wie oben im Verfahren (A)
genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung
(Va) Chloride oder Bromide eingesetzt, so läßt sich die Umset
zung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden (Natriumiodid, Kaliu
miodid) beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach
Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen
bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C. Nach dem
Verfahren (B2) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, außer nach dem Verfahren (A) auch dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarba minsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe), worin m, Y, Z,R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen ha ben,
Verfahren (B2) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, außer nach dem Verfahren (A) auch dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarba minsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe), worin m, Y, Z,R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen ha ben,
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt. Bevorzugte reak
tionsfähige Derivate der Carbonsäuren (VIb) bzw. Sulfonsäuren
(VId) sind symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydri
de bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäu
rehalogenide, insbesondere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechlori
de. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren bzw.
Thiocarbaminsäuren (VIc) bzw. Phosphinsäuren (VIe) sind die
Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- bzw. Phosphinoylhalogenide, insbe
sondere Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure- bzw. Phosphinsäu
rechloride. Die Umsetzung der Säuren (VI) bzw. ihrer reaktiven
Derivate mit den Verbindungen (IV) erfolgt dabei vorzugsweise
in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingun
gen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind. Gemäß dem
Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin G ei nen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O darstellt, das heißt, eine Gruppe
Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin G ei nen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet,
außer nach den Verfahren (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Intermediat um setzt und nachfolgend, ohne das Intermediat zu reinigen oder zu isolieren, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII),
außer nach den Verfahren (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Intermediat um setzt und nachfolgend, ohne das Intermediat zu reinigen oder zu isolieren, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII),
H-NR8R9 (VII),
worin R8 und R9 oder ggf. der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäß
vorstehender Definitionen haben, zur Reaktion bringt.
Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich
Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimi
dazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV)
mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in
einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines terti
ären organischen Amins als Hilfsbase dergestalt, daß man die
Lösung der Verbindungen (IV) und der Hilfsbase langsam zur Lö
sung einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers
fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei Molverhältnisse
von 1 : 1 für die Reaktion von Verbindung (IV) und Carbonyldii
midazol, dagegen ein Verhältnis von 1 : 0,35 für die Verwendung
von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten
zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VII) in stöchiometri
scher Menge oder im Überschuß als Lösung oder in Substanz hin
zugefügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur
vollendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform,
1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat,
Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie Formamid oder
Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch
Gemische verschiedener verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen
sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropyla
min, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Werden die
Verbindungen (IV) oder (VII) als Salze eingesetzt, wird die
Menge der Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen
können für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C lie
gen, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion
zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei bei 20°C bis 120°C.
Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest
gemäß der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heißt, eine
Gruppe
bedeutet, lassen sich in vollkommen entsprechender Weise aus
den Verbindungen (IV) und (VII) herstellen, indem man als Thio
carbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol oder Thio
phosgen einsetzt. Nach dem
Verfahren (B4) schließlich lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt eine Gruppe
Verfahren (B4) schließlich lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt eine Gruppe
bedeutet, außer nach den Verfahren (A), (B2) und (B3) auch da
durch herstellen, daß man Ausgangsverbindungen der Formel (IV),
worin X = NR11, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der For
mel (VIII), in der R8 die definitionsgemäßen Bedeutungen hat,
Z=C=N-R8 (VIII)
zur Reaktion bringt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit den Isocya
naten bzw. Isothiocyanaten der Formel (VIII) erfolgt dabei in
absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem Verfahren (B3)
genannt sind. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Löse
mittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Be
reich von -20°C bis 150°C variieren, liegen bevorzugt jedoch
bei 20°C bis 100°C.
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ih
rer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je
nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit
pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise
durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem ge
eigneten Lösungsmittel. Je nach Zahl der basischen Zentren der
Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro
Mol Base gebunden werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethylether, Di
oxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder
Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder
niedermolekulare Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopro
panol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch
Gemische aus zwei oder drei Lösemitteln verwendet werden. Die
Salze können durch Auskristallisieren, Ausfällen oder Verdamp
fen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei ggf.
als Hydrate oder Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurück
gewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkali
carbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Im folgenden werden zur weiteren Erläuterung der vorstehenden
Verfahrensvarianten Synthesebeispiele für erfindungsgemäße End
produkte gegeben:
In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkür
zungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
MPLC = Mitteldruckchromatographie,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
RT = Raumtemperatur,
MPLC = Mitteldruckchromatographie,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
1H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100
MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als
Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin
bedeuten.
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin
bedeuten.
1,34 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 20 ml abs.
Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Py
ridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge
kühlt. 2 ml (23,2 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben,
und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über
Nacht bei RT gerührt. Anschließend destilliert man Lösungsmit
tel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab.
Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farb
lose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das
so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 20 ml
abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtig
keitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,4 g (7,5 mmol) 8,8-Bis-
(4-fluor-phenyl)-octylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan
zusammen mit 0,9 g (9,0 mmol) TEA zu dieser Suspension zuge
tropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt,
und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung
wird anschließend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen
und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinig
ten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewa
schen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abzie
hen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst
und mit methanolischer HCl-Lösung versetzt. Das abgesaugte HCl-Salz
wird zweimal aus 70 ml Aceton kristallisiert. Farblose
Kristalle vom Schmp. 126-129°C. Ausbeute 2,4 g (42%).
C28H30F2N2O3.HCl (485,0)
C28H30F2N2O3.HCl (485,0)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1635, 1550 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.00-2.15 (12H, m, C-(CH2)6-C)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
3.84 (1H, t, Ar2CH, J=7.7 Hz)
6.80-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CH, NH, HCl)
8.30-8.45 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
9.30-9.45 (1H, m, Py)
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1635, 1550 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.00-2.15 (12H, m, C-(CH2)6-C)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
3.84 (1H, t, Ar2CH, J=7.7 Hz)
6.80-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CH, NH, HCl)
8.30-8.45 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
9.30-9.45 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,8 ml (20,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (16,0 mmol) 6-(3,3-Diphe nyl-ureido)-hexylamin.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,8 ml (20,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (16,0 mmol) 6-(3,3-Diphe nyl-ureido)-hexylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(100/0 bis 95/5) chromatographiert, anschließend aus 25 ml Es
sigsäureethylester/Petrolether (4/1) kristallisiert: Farblose
Kristalle vom Schmp. 105-107°C; Ausbeute 1,1 g (15%).
C27H30N4O2 (442,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3340, 3270 cm1
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-1.80 (8H, m, C-(CH2)4-C)
3.20-3.60 (4H, m, CONHCH 2)
4.50-4.75 (1H, m, NH)
6.38 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.40-6.65 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.75 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.70 (1H, m, Py)
C27H30N4O2 (442,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3340, 3270 cm1
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-1.80 (8H, m, C-(CH2)4-C)
3.20-3.60 (4H, m, CONHCH 2)
4.50-4.75 (1H, m, NH)
6.38 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.40-6.65 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.75 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.70 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,8 g (18,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,2 ml (25,5 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (17,0 mmol) 4-(1-Phenyl- 1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butylamin.
Ansatzgröße: 2,8 g (18,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,2 ml (25,5 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (17,0 mmol) 4-(1-Phenyl- 1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5) chromatographiert, anschließend wird der ölige Rückstand
mit Diisopropylether angerieben bis Kristalle entstehen: Farb
lose Kristalle vom Schmp. 92-94°C; Ausbeute 0,7 g (9%).
C28H31N3O (425,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1655, 1530 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.35-3.60 (10H, m, N-CH2, Tetrahydroazepin, CONHCH 2)
4.30-4.55 (1H, m, ArCH)
6.10-6.35 (1H, m, NH)
6.37 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-7.50 (10H, m, Ar, Py)
7.59 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
C28H31N3O (425,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1655, 1530 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.35-3.60 (10H, m, N-CH2, Tetrahydroazepin, CONHCH 2)
4.30-4.55 (1H, m, ArCH)
6.10-6.35 (1H, m, NH)
6.37 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-7.50 (10H, m, Ar, Py)
7.59 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,7 g (18,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5 ml (57,9 mmol) Oxalylchlorid, 3,9 ml (28,0 mmol) TEA und 4,0 g 14,0 mmol) 8,8-Diphenyloctylamin.
Ansatzgröße: 2,7 g (18,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5 ml (57,9 mmol) Oxalylchlorid, 3,9 ml (28,0 mmol) TEA und 4,0 g 14,0 mmol) 8,8-Diphenyloctylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5) chromatographiert, anschließend zweimal aus 100 ml Es
sigsäureethylester/Diisopropylether kristallisiert: Farblose
Kristalle vom Schmp. 92-93°C in einer Ausbeute von 3,1 g
(54%).
C28H32N3O (412,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1645, 1550 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-2.20 (12H, m, C-(CH2)6-C)
3.36 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz)
3.88 (1H, t, Ar2CH, J=7.7 Hz)
5.55-5.80 (1H, m, NH)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.05-7.40 (11H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
C28H32N3O (412,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1645, 1550 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-2.20 (12H, m, C-(CH2)6-C)
3.36 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz)
3.88 (1H, t, Ar2CH, J=7.7 Hz)
5.55-5.80 (1H, m, NH)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.05-7.40 (11H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
3,4 g (23,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 3,7 g (23,0
mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 50 ml THF un
ter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt
und 6,5 g (21,9 mmol) 8-Hydroxy-8,8-diphenyloctylamin, gelöst
in 20 ml THF, werden zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt
man noch drei Stunden bei RT und läßt über Nacht stehen. Die
Mischung wird mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essig
säureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na
triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5) chromatographisch gereinigt und anschließend zweimal aus
200 ml und 140 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose
Kristalle vom Schmp. 139-140°C in einer Ausbeute von 3,7 g
(39%).
C28H32N2O2 (428,6)
C28H32N2O2 (428,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3270 cm-1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.05-1.70 (10H, m, C-(CH2)5-C)
2.05-2.40 (2H, m, C(OH)-CH 2)
3.27 (2H, dt, CONHCH2, J=6.4 Hz, J=12.3 Hz)
4.59 (1H, s, OH)
6.66 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz)
7.05-7.65 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO, NH)
7.75-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.75 (1H, m, Py)
ν(NH) 3270 cm-1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.05-1.70 (10H, m, C-(CH2)5-C)
2.05-2.40 (2H, m, C(OH)-CH 2)
3.27 (2H, dt, CONHCH2, J=6.4 Hz, J=12.3 Hz)
4.59 (1H, s, OH)
6.66 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz)
7.05-7.65 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO, NH)
7.75-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.75 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 3,5 g (23,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 6,0 g (21,1 mmol) 4-(3,3- Diphenyl-ureido)-butylamin.
Ansatzgröße: 3,5 g (23,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 6,0 g (21,1 mmol) 4-(3,3- Diphenyl-ureido)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromato
graphiert, anschließend aus 100 ml Essigsäureethylester kri
stallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 123-125°C.
Ausbeute 4,1 g (46%).
C25H26N4O2 (414,5)
C25H26N4O2 (414,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3400, 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1640, 1560 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.10-3.55 (4H, m, CONHCH 2)
4.60-4.80 (1H, m, NH)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.70-6.95 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.80 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
ν(NH) 3400, 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1640, 1560 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.10-3.55 (4H, m, CONHCH 2)
4.60-4.80 (1H, m, NH)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.70-6.95 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.80 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 1,8 g (12,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 2,6 g (10,8 mmol) 4-(1H,3H- Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin.
Ansatzgröße: 1,8 g (12,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 2,6 g (10,8 mmol) 4-(1H,3H- Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(90/10) chromatographiert, anschließend aus 10 ml Essigsäu
reethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 118
-120°C in einer Ausbeute von 0,37 g (9%).
C24H25N3O (371,5)
C24H25N3O (371,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.50-2.10 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.55-2.90 (2H, m, N-CH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.00 (4H, s, ArCH2)
5.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.00-7.90 (10H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8.30-8.45 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
ν(NH) 3260 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.50-2.10 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.55-2.90 (2H, m, N-CH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.00 (4H, s, ArCH2)
5.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.00-7.90 (10H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8.30-8.45 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,2 g (14,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (19,7 mmol) Oxalylchlorid, 4,5 g (44,5 mmol) TEA und 5,0 g (13,4 mmol) 6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl carbonylamino)-hexylamin Hydrochlorid.
Ansatzgröße: 2,2 g (14,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (19,7 mmol) Oxalylchlorid, 4,5 g (44,5 mmol) TEA und 5,0 g (13,4 mmol) 6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl carbonylamino)-hexylamin Hydrochlorid.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5 bis 93/7) chromatographiert, anschließend aus 15 ml Ace
tonitril kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 97-99°C
in einer Ausbeute von 1,35 g (21%).
C29H32N4O2 (468,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1540 cm1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-1.75 (8H, m, C-(CH2)4-C)
2.80-3.55 (8H, m, CONHCH 2, ArCH2)
4.50-4.70 (1H, m, NH)
6.31 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.65-6.85 (1H, m, NH)
7.00-7.40 (9H, m, Ar, Py)
7.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.55-7.75 (1H, m, Py)
8.45-8.70 (2H, m, Py)
C29H32N4O2 (468,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1540 cm1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-1.75 (8H, m, C-(CH2)4-C)
2.80-3.55 (8H, m, CONHCH 2, ArCH2)
4.50-4.70 (1H, m, NH)
6.31 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.65-6.85 (1H, m, NH)
7.00-7.40 (9H, m, Ar, Py)
7.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.55-7.75 (1H, m, Py)
8.45-8.70 (2H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 4,1 g (27,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,7 g (37,0 mmol) Oxalylchlorid, 5,0 g (49,4 mmol) TEA und 8,6 g (25,0 mmol) 6-(Tosylamino)-hexylamin.Dihydrochlorid.
Ansatzgröße: 4,1 g (27,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,7 g (37,0 mmol) Oxalylchlorid, 5,0 g (49,4 mmol) TEA und 8,6 g (25,0 mmol) 6-(Tosylamino)-hexylamin.Dihydrochlorid.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5) chromatographiert und anschließend aus 60 ml Acetonitril
kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 91-93°C in ei
ner Ausbeute von 4,0 g (40%).
C21H27N3O3S (401,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320, 3280 cm1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1620 cm ä1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.15-1.70 (8H, m, C-(CH2)4-C)
2.40 (3H, s, CH3)
2.75-3.05 (2H, m, SO2NHCH 2)
3.15-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.55-5.80 (1H, m, NH)
6.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
6.60-6.85 (1H, m, NH)
7.15-7.95 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
C21H27N3O3S (401,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320, 3280 cm1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1620 cm ä1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.15-1.70 (8H, m, C-(CH2)4-C)
2.40 (3H, s, CH3)
2.75-3.05 (2H, m, SO2NHCH 2)
3.15-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.55-5.80 (1H, m, NH)
6.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
6.60-6.85 (1H, m, NH)
7.15-7.95 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
8,0 g (36,3 mmol) N-(4-Hydroxy-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
9,5 g (36,3 mmol) Triphenylphosphin und 7,6 g (36,3 mmol) 1,8-Naphtha
linsultam werden in 100 ml THF suspendiert und unter
Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (auf ca. 15°C) werden
6,3 g (36,3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester gelöst in 50 ml
THF innerhalb von drei Stunden zugetropft. Die Mischung wird
ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen gelassen. An
schließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
Rückstand wird zweimal über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10)
und CHCl3/CH3OH (99/1 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und
nach Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Essigsäureethylester
kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 122-124°C. Aus
beute 1,0 g (6%).
C22H21N3O3S (407,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1640, 1580 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.60-2.35 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.47 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.2 Hz, J=12.2 Hz)
3.87 (2H, t, SO2NCH2, J=6.5 Hz)
6.25-6.60 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-6.90 (1H, m, Ar)
7.10-8.20 (8H, m, Ar, Py) CH=CHCO)
8.40-8.85 (2H, m, Py)
C22H21N3O3S (407,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1640, 1580 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.60-2.35 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.47 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.2 Hz, J=12.2 Hz)
3.87 (2H, t, SO2NCH2, J=6.5 Hz)
6.25-6.60 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-6.90 (1H, m, Ar)
7.10-8.20 (8H, m, Ar, Py) CH=CHCO)
8.40-8.85 (2H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 5.
Ansatzgröße: 3,2 g (21,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,85 g (23,8 mmol) CDI und 4,2 g (25,9 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexylamin in 60 ml abs. THF.
Ansatzgröße: 3,2 g (21,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,85 g (23,8 mmol) CDI und 4,2 g (25,9 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexylamin in 60 ml abs. THF.
Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei 0°C zuge
tropft. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extrahieren
benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie an
Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (92/8). Anschließend wird zweimal aus
25 ml Essigsäureethylester und 45 ml Acetonitril kristalli
siert. Farblose Kristalle vom Schmp. 145-147°C. Ausbeute 2,5
g (29%).
C26H28N2O2 (400,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm1
ν(C=O) 1650, 1560 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.15-1.80 (6H, m, C-(CH2)3-C)
2.15-2.65 (3H, m, C(OH)CH2)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.65-6.00 (1H, m, NH)
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.05-7.55 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.85 (1H, m, Py)
8.40-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
C26H28N2O2 (400,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm1
ν(C=O) 1650, 1560 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.15-1.80 (6H, m, C-(CH2)3-C)
2.15-2.65 (3H, m, C(OH)CH2)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.65-6.00 (1H, m, NH)
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.05-7.55 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.85 (1H, m, Py)
8.40-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,0 g (47,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,0 g (15,9 mmol) 6,6-Diphenyl hex-5-enylamin.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,0 g (47,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,0 g (15,9 mmol) 6,6-Diphenyl hex-5-enylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromato
graphiert und anschließend zweimal aus Essigsäureethylester
kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 120-121°C. Aus
beute 2,2 g (36%).
C26H26N2O (382,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm1
ν(C=O) 1650, 1560 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.30-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
1.95-2.40 (2H, m, =CH-CH2)
3.20-3.60 (2H, m, CONHCH2)
5.70-5.90 (1H, m, NH)
1H-NMR-Spektrum (Fortsetzung)
6.06 (1H, t, =CH-CH2, J=7.3 Hz)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.00-7.60 (11H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.95 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.90 (1H, m, Py)
C26H26N2O (382,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm1
ν(C=O) 1650, 1560 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.30-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
1.95-2.40 (2H, m, =CH-CH2)
3.20-3.60 (2H, m, CONHCH2)
5.70-5.90 (1H, m, NH)
1H-NMR-Spektrum (Fortsetzung)
6.06 (1H, t, =CH-CH2, J=7.3 Hz)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.00-7.60 (11H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.95 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.90 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,5 g (17,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,9 g (46,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,5 g (15,4 mmol) 4-(4,5- Diphenyl-imidazol-1-yl)-butylamin.
Ansatzgröße: 2,5 g (17,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,9 g (46,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,5 g (15,4 mmol) 4-(4,5- Diphenyl-imidazol-1-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH
(85/15/2) chromatographisch vorgereinigt und anschließend wird
eine Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) durchgeführt.
Daran schließt sich eine Kristallisation aus Acetonitril an.
Farblose Kristalle vom Schmp. 183°C. Ausbeute 4,6 g (70%).
C27H26N4O (422,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3230 cm1
ν(C=O) 1665, 1550 cm-1
ν(C=C) 1625 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.10-3.45 (2H, m, CONHCH 2)
3.70-4.00 (2H, m, Imidazol-CH2)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.05-7.80 (15H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO, Imidazol)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
C27H26N4O (422,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3230 cm1
ν(C=O) 1665, 1550 cm-1
ν(C=C) 1625 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.10-3.45 (2H, m, CONHCH 2)
3.70-4.00 (2H, m, Imidazol-CH2)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.05-7.80 (15H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO, Imidazol)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
2,4 g (16,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 5,3 ml (38,0
mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und
unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,9 g (18,9
mmol) 88%iges HOBT und 3,6 g (18,8 mmol) EDC werden zugegeben
und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 5,3 g (17,0
mmol) 4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butylamin
werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung
zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht
bei RT gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und
aus 120 ml Isopropanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom
Schmp. 194-196°C. Ausbeute 4,2 g (71%).
C22H25N3O2 (363,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1545 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum ((CD3)2SO):
1.05-1.60 (6H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclopropan)
1.70-1.95 (1H, m, Cyclopropan)
2.10-2.35 (1H, m, Cyclopropan)
2.90-3.35 (4H, m, CONHCH 2)
6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
7.00-7.55 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
7.85-8.30 (3H, m, NH, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
C22H25N3O2 (363,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1545 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum ((CD3)2SO):
1.05-1.60 (6H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclopropan)
1.70-1.95 (1H, m, Cyclopropan)
2.10-2.35 (1H, m, Cyclopropan)
2.90-3.35 (4H, m, CONHCH 2)
6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
7.00-7.55 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
7.85-8.30 (3H, m, NH, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 5.
Ansatzgröße: 1,7 g (11,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,7 g (10,3 mmol) CDI und 2,4 g (9,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentylamin in 40 ml abs. THF.
Ansatzgröße: 1,7 g (11,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,7 g (10,3 mmol) CDI und 2,4 g (9,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentylamin in 40 ml abs. THF.
Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei 0°C zuge
tropft. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extrahieren
benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie an
Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10). Anschließend wird dreimal
aus Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kristalle vom
Schmp. 157-159°C. Ausbeute 1,1 g (30%).
C25H26N2O2 (386,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm1
ν(C=O) 1650, 1540 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.20-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.15-2.50 (2H, m, C(OH)CH 2)
2.50-3.10 (1H, m, OH)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.80-6.10 (1H, m, NH)
6.40 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00-7.90 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
C25H26N2O2 (386,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm1
ν(C=O) 1650, 1540 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.20-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.15-2.50 (2H, m, C(OH)CH 2)
2.50-3.10 (1H, m, OH)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
5.80-6.10 (1H, m, NH)
6.40 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00-7.90 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 5,1 g (33,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,6 ml (76,4 mmol) Oxalylchlorid und 5,9 g (30,8 mmol) 7-Phenyl heptylamin.
Ansatzgröße: 5,1 g (33,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,6 ml (76,4 mmol) Oxalylchlorid und 5,9 g (30,8 mmol) 7-Phenyl heptylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH
(95/5) chromatographisch vorgereinigt und anschließend eine
Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) durchgeführt.
Amorpher Feststoff vom Schmp. 61-63°C. Ausbeute 2,3 g (23%).
C21H26N2O (322,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-1.80 (10H, m, C-(CH2)5-C)
2.60 (2H, t, Ar-CH2, J=7.4 Hz)
3.38 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.5 Hz, J=12.6 Hz)
5.80-6.10 (1H, m, NH)
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.05-7.40 (6H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
C21H26N2O (322,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.10-1.80 (10H, m, C-(CH2)5-C)
2.60 (2H, t, Ar-CH2, J=7.4 Hz)
3.38 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.5 Hz, J=12.6 Hz)
5.80-6.10 (1H, m, NH)
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.05-7.40 (6H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 14.
Ansatzgröße: 2,0 g (13,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,0 g (29,6 mmol) TEA, 2,4 g (15,6 mmol) 88%iges HOBT, 3,0 g (15,6 mmol) EDC und 4,0 g (13,4 mmol) 4-Diphenylacetylamino-butylamin Hydrochlorid.
Ansatzgröße: 2,0 g (13,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,0 g (29,6 mmol) TEA, 2,4 g (15,6 mmol) 88%iges HOBT, 3,0 g (15,6 mmol) EDC und 4,0 g (13,4 mmol) 4-Diphenylacetylamino-butylamin Hydrochlorid.
Bei der Reinigung wird der gebildete Niederschlag abfiltriert,
über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gerei
nigt und anschließend aus 70 ml Isopropanol kristallisiert. Die
gebildeten Kristalle werden nochmals über Kieselgel mit
CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Amorpher Fest
stoff vom Schmp. 171-172°C. Ausbeute 2,85 g (51%).
C26H27N3O2 (413,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1660, 1640, 1545 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.20-3.50 (4H, m, CONHCH 2)
4.94 (1H, s, Ar2CH)
6.00-6.20 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-6.80 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.80 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
C26H27N3O2 (413,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1660, 1640, 1545 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.20-3.50 (4H, m, CONHCH 2)
4.94 (1H, s, Ar2CH)
6.00-6.20 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-6.80 (1H, m, NH)
7.05-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.80 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 5.
Ansatzgröße: 1,9 g (12,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (15,1 mmol) CDI und 3,7 g (14,5 mmol) 4-(Benzhydryl-amino)- butylamin in 60 ml abs. THF.
Ansatzgröße: 1,9 g (12,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (15,1 mmol) CDI und 3,7 g (14,5 mmol) 4-(Benzhydryl-amino)- butylamin in 60 ml abs. THF.
Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei -15°C zuge
tropft und die Reaktionsmischung drei Stunden bei dieser Tempe
ratur gerührt. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extra
hieren benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie
an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5). Anschließend wird dreimal
aus 20 ml und 13 ml 1-Chlorbutan und 10 ml Acetonitril kristal
lisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 101-102°C. Ausbeu
te 1,0 g (20%).
C25H27N3O (385,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm1
ν(C=O) 1660, 1560 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.50-2.80 (2H, m, NCH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.81 (1H, s, Ar2CH)
6.32 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.30-6.55 (1H, m, NH)
7.10-7.80 (14H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8.45-8.75 (2H, m, Py)
C25H27N3O (385,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm1
ν(C=O) 1660, 1560 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.50-2.80 (2H, m, NCH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.81 (1H, s, Ar2CH)
6.32 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.30-6.55 (1H, m, NH)
7.10-7.80 (14H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8.45-8.75 (2H, m, Py)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 5,5 g (36,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 12,7 g (100,0 mmol) Oxalylchlorid und 10,9 g (33,5 mmol) 4-{[2- (Benzhydryl-methyl-amino)-ethyl]-methyl-amino}-butylamin. Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (97/3 bis 90/10) chromatographiert und anschließend wird der ölige Rückstand mit Diisopropylether angerieben bis Kristalle entstehen. Farblose Kristalle vom Schmp. 89-91°C. Ausbeute 3,0 g (19%).
C29H36N4O (456,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm1
ν(C=O) 1670, 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.75 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.21 (6H, s, CH3)
2.25-2.75 (6H, m, NCH2)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.39 (1H, s, Ar2CH)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00-7.55 (12H, m, Ar, Py, NH)
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Ansatzgröße: 5,5 g (36,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 12,7 g (100,0 mmol) Oxalylchlorid und 10,9 g (33,5 mmol) 4-{[2- (Benzhydryl-methyl-amino)-ethyl]-methyl-amino}-butylamin. Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (97/3 bis 90/10) chromatographiert und anschließend wird der ölige Rückstand mit Diisopropylether angerieben bis Kristalle entstehen. Farblose Kristalle vom Schmp. 89-91°C. Ausbeute 3,0 g (19%).
C29H36N4O (456,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm1
ν(C=O) 1670, 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.75 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.21 (6H, s, CH3)
2.25-2.75 (6H, m, NCH2)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.39 (1H, s, Ar2CH)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00-7.55 (12H, m, Ar, Py, NH)
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
7,65 g (313,8 mmol) Magnesiumspäne werden unter Schutzgasatmo
sphäre vorgelegt und 55,1 g (314,8 mmol) 4-Bromfluorbenzol ge
löst in 250 ml abs. THF werden so zugetropft, daß die Reakti
onsmischung leicht siedet. Nach erfolgter Zugabe wird noch 30
Minuten rückflußerhitzt und danach wird die Suspension abge
kühlt. Unter Kühlung mit einem Eisbad wird eine Lösung von 25,0
g (105,4 mmol) 8-Bromoctansäuremethylester in 100 ml abs. THF
zugetropft. Anschließend wird die Mischung noch 30 Minuten
rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktion mit NH4Cl-Lö
sung versetzt und mit Diisopropylether ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va
kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Petrole
ther/Essigsäureethylester (20/1 bis 10/1) chromatographisch ge
reinigt: Ausbeute 36,4 g (87%).
31,9 g (80 mmol) 8-Hydroxy-8,8-bis-(4-fluorphenyl)-octylbromid
gelöst in Toluol werden mit 0,3 g Toluolsulfonsäure versetzt
und die Mischung wird anschließend eine Stunde mit Wasserab
scheider rückflußerhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels
wird der Rückstand über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäure
ethylester (90/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 28,6 g
(94%).
9,7 g (25,5 mmol) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-oct-7-enylbromid wer
den in 350 ml Ethanol gelöst und mit 0,5 g Palladium (5%) auf
Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird unter Wasserstoffatmo
sphäre bis zum Verbrauch der theoretischen Menge aufzunehmenden
Wasserstoffs (ca. eine Stunde) gerührt. Anschließend wird vom
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Petrole
ther/Essigsäureethylester (80/1 bis 40/1)) chromatographisch
gereinigt: Ausbeute 8,6 g (89%)
9,0 g (23,6 mmol) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octylbromid und 4,7 g
(25,0 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden in 80 ml DMF zwei
Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung
eingeengt und mit Essigsäureethylester und NaCl-Lösung ausge
schüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäure
ethylester (60/1 bis 30/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeu
te 8,1 g (77%)
8,1 g (18,1 mmol) 2-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-isoindol-
1,3-dion und 1,8 ml (37,0 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 50 ml
Ethanol zwei Stunden rückflußerhitzt. Die abgekühlte Lösung
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Chromato
graphie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (98/2/2) gereinigt:
Ausbeute 2,4 g (42%).
8,0 g (69,0 mmol) Hexamethylendiamin werden in 20 ml Dichlor
methan gelöst und unter Kühlung werden 10,0 g (42,3 mmol) N,N-
Diphenylcarbamidsäurechlorid gelöst in 20 ml Dichlormethan zu
getropft. Die Mischung wird 12 Stunden bei RT gerührt und an
schließend wird 2M NaOH-Lösung zugegeben. Die organische Phase
wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 bis 95/5/1)
chromatographisch gereinigt: Ausbeute 5,7 g (43%).
20,0 g (89,5 mmol) 1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin,
25,2 g (89,5 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 18,5 g (134,3
mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml DMF 6 Stunden bei 60°C
gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rück
stand wird zwischen 300 ml Essigsäureethylester und 100 ml Was
ser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureethy
lester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden
mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium
sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft: Aus
beute 39,5 g.
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 38,0 g (< 89,5 mmol) 2-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5- tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 8,7 ml (179 mmol) Hydrazin Hydrat in 200 ml Ethanol. Die Reak tionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan aufge nommen und zweimal mit je 50 ml 10%ige NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und an schließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Rei nigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 bis 90/9/1): Ausbeute 15,6 g (59%).
Ansatzgröße: 38,0 g (< 89,5 mmol) 2-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5- tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 8,7 ml (179 mmol) Hydrazin Hydrat in 200 ml Ethanol. Die Reak tionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan aufge nommen und zweimal mit je 50 ml 10%ige NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und an schließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Rei nigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 bis 90/9/1): Ausbeute 15,6 g (59%).
Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
Ansatzgröße: 16 g (658 mmol) Magnesiumspäne, 103 g (656 mmol) Brombenzol und 52 g (219 mmol) 8-Bromoctansäureester: Ausbeute 66,5 g (84%).
Ansatzgröße: 16 g (658 mmol) Magnesiumspäne, 103 g (656 mmol) Brombenzol und 52 g (219 mmol) 8-Bromoctansäureester: Ausbeute 66,5 g (84%).
Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel
i)d).
Ansatzgröße: 66,0 g (183 mmol) 8-Hydroxy-8,8-diphenyl octylbromid und 33,3 g (180 mmol) Phthalimid Kaliumsalz. Die Reaktionszeit wird auf fünf Stunden erhöht.
Ansatzgröße: 66,0 g (183 mmol) 8-Hydroxy-8,8-diphenyl octylbromid und 33,3 g (180 mmol) Phthalimid Kaliumsalz. Die Reaktionszeit wird auf fünf Stunden erhöht.
Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus 1-
Chlorbutan: Ausbeute 60,6 g (79%).
Die Herstellung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel
i)b).
Ansatzgröße: 39,6 g (92,7 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl octyl)-isoindol-1,3-dion und 0 75147 00070 552 001000280000000200012000285917503600040 0002019756261 00004 75028,3 g Toluolsulfonsäure. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet: Ausbeute 37,9 g (100%).
Ansatzgröße: 39,6 g (92,7 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl octyl)-isoindol-1,3-dion und 0 75147 00070 552 001000280000000200012000285917503600040 0002019756261 00004 75028,3 g Toluolsulfonsäure. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet: Ausbeute 37,9 g (100%).
Die Hydrierung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel
i)c).
Ansatzgröße: 20,0 g (48,9 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-oct-7-enyl)- isoindol-1,3-dion und 0,7 g Palladium (5%) auf Aktivkohle in Ethanol/Essigsäureethylester (1/1).
Ansatzgröße: 20,0 g (48,9 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-oct-7-enyl)- isoindol-1,3-dion und 0,7 g Palladium (5%) auf Aktivkohle in Ethanol/Essigsäureethylester (1/1).
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 18,9 g (94%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 18,5 g (45,0 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-octyl)-iso indol-1,3-dion und 8,0 ml (160 mmol) Hydrazin.Hydrat in Etha nol.
Ansatzgröße: 18,5 g (45,0 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-octyl)-iso indol-1,3-dion und 8,0 ml (160 mmol) Hydrazin.Hydrat in Etha nol.
Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in 400 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml
10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmit
tel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne
weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 12,6 g (100%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 10,0 g (23,4 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl octyl)-isoindol-1,3-dion und 2,5 ml (51,4 mmol) Hydrazin.Hydrat in Ethanol.
Ansatzgröße: 10,0 g (23,4 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl octyl)-isoindol-1,3-dion und 2,5 ml (51,4 mmol) Hydrazin.Hydrat in Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml 10%iger
NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium
sulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere
Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 6,7 g (97%).
Die Umsetzung des Diamins erfolgt analog zu Beispiel 21.
Ansatzgröße: 10,5 g (45,3 mmol) N,N-Diphenyl
carbamidsäurechlorid und 12,0 g (136,3 mmol) 1,4-Diami
nobutan in Dichlormethan.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel
mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 95/5/1): Ausbeute 9,0 g (70%).
20 g (100,9 mmol) Naphthalsäureanhydrid und 9,9 g (111,0 mmol)
1,4-Diaminobutan werden in 250 ml Toluol 6 Stunden bei 80°C ge
rührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum
eingeengt, mit 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 300
ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureethy
lester aufgenommen und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das anfallende Roh
produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute
13,0 g (48%).
5,0 g (18,6 mmol) 4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-
yl)-butylamin werden in 200 ml THF gelöst und unter Eiskühlung
werden portionsweise 6,1 g (160,7 mmol) LiAlH4 zugegeben. Die
Suspension wird 24 Stunden bei RT und 8 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig Ethanol zugetropft
bis kein Schäumen mehr auftritt. Die Mischung wird filtriert
und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird
zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abziehen des
Lösungsmittels über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0,5
bis 90/10/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 2,2 g (49%).
5,4 g (20,8 mmol) N,N-Diphenylcarbamidsäurechlorid, 4,5 g (20,8
mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan und 2,1 g (20,8
mmol) TEA werden in 80 ml Dichlormethan gelöst und 12 Stunden
bei RT gerührt. Anschließend wird die Mischung zweimal mit je
50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent
fernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung
weiterverarbeitet: Ausbeute 8,75 g (85%).
7,75 g (17,7 mmol) N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl
carbonylamino)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester werden in
70 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 3,8 ml (45 mmol) konz.
Salzsäure drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus Iso
propanol kristallisiert: Ausbeute 5,6 g (84%).
Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
Ansatzgröße 6,7 g (35,1 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid, 7,5 g (35,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan und 3,6 g (35,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
Ansatzgröße 6,7 g (35,1 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid, 7,5 g (35,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan und 3,6 g (35,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 13,5 g.
Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
Ansatzgröße: 13,0 g (< 35 mmol) N-[6-(Tosyl-amino)-hexyl] carbamidsäure-tert-butylester und 7,7 ml (93 mmol) konz. Salz säure in 100 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 13,0 g (< 35 mmol) N-[6-(Tosyl-amino)-hexyl] carbamidsäure-tert-butylester und 7,7 ml (93 mmol) konz. Salz säure in 100 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird drei Stunden rückflußerhitzt.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 9,8 g (80%).
38,5 g (335 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 76,0 g (369 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid werden in 700 ml Dioxan gelöst und 50,0
g (335 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden zugegeben. Die
Suspension wird 20 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird
filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird zweimal aus je 400 ml Isopropanol kristallisiert: Ausbeute
36,2 g (44%).
19 g (77,1 mmol) 3-(Pyridin-3-yl)-acrylsäure-(N-hydroxysuccin
imidester) werden in 200 ml THF gelöst und 6,9 g (77,1 mmol) 4-
Amino-1-butanol werden zugegeben. Die Mischung wird drei Tage
bei RT gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der
Rückstand über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatogra
phisch gereinigt: Ausbeute 10,7 g (63%).
Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
Ansatzgröße: 6,6 g (272,7 mmol) Magnesiumspäne, 42,8 g (272,7 mmol) Brombenzol und 19 g (90,9 mmol) 6-Bromhexansäuremethyl ester in 360 ml THF.
Ansatzgröße: 6,6 g (272,7 mmol) Magnesiumspäne, 42,8 g (272,7 mmol) Brombenzol und 19 g (90,9 mmol) 6-Bromhexansäuremethyl ester in 360 ml THF.
Bei der Aufarbeitung wurde Dichlormethan zum Extrahieren ver
wendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an
Kieselgel mit Dichlormethan: Ausbeute 23,8 g (78%).
Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel
i)d).
Ansatzgröße: 23,8 g (71,4 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl bromid und 13,2 g (71,4 mmol) Phthalimid.Kaliumsalz in 150 ml DMF.
Ansatzgröße: 23,8 g (71,4 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl bromid und 13,2 g (71,4 mmol) Phthalimid.Kaliumsalz in 150 ml DMF.
Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei 70°C erhöht. Beim
Aufarbeiten wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die
Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit
CHCl3/CH3OH (99/1):
Ausbeute 20,2 g (70%).
Ausbeute 20,2 g (70%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 8,0 g (20,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexyl)-isoindol-1,3-dion und 2,0 g (40,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 80 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 8,0 g (20,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexyl)-isoindol-1,3-dion und 2,0 g (40,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 80 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 180 ml Dichlormethan
aufgenommen und zweimal mit je 20 ml 10%iger NaOH-Lösung gewa
schen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das
anfallende Rohprodukt wird aus 12 ml Essigsäureethylester kri
stallisiert: Ausbeute 4,4 g (81%).
Die Herstellung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel
i)b).
Ansatzgröße: 11,6 g (29,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexyl)-isoindol-1,3-dion und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol.
Ansatzgröße: 11,6 g (29,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl hexyl)-isoindol-1,3-dion und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol.
Das anfallende Rohprodukt wird aus 23 ml Essigsäureethylester
kristallisiert: Ausbeute 8,0 g (72%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 7,8 g (20,4 mmol) 2-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-
isoindol-1,3-dion und 2,0 g (40,0 mmol) Hydrazin.Hydrat in 80
ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml Essigsäureethy
lester aufgenommen und zweimal mit je 10 ml 10%iger NaOH-Lösung
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge
trocknet und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung
weiterverarbeitet: Ausbeute 4,0 g (78%).
1,7 g (70,8 mmol) Natriumhydrid werden in 130 ml DMF vorgelegt
und unter Kühlung werden 12,0 g (54,5 mmol) 4,5-Diphenylimid
azol zugegeben. Die Suspension wird vier Stunden bei RT gerührt
und anschließend werden unter Kühlung 15,4 g (54,5 mmol) N-(4-
Brombutyl)-phthalimid in DMF gelöst zugetropft. Nach erfolgter
Zugabe wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei RT gerührt, 18
ml Methanol werden vorsichtig zugetropft und die Suspension
wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand zwischen 500 ml Chloroform und 170 ml Wasser ver
teilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch
eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) gerei
nigt und anschließend aus Methanol kristallisiert: Ausbeute
16,5 g (72%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 14,0 g (33,2 mmol) 2-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1- yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 3,3 ml (66,4 mmol) Hydrazin Hydrat in 130 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 14,0 g (33,2 mmol) 2-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1- yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 3,3 ml (66,4 mmol) Hydrazin Hydrat in 130 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform auf
genommen und zweimal mit je 25 ml 10%iger NaOH-Lösung gewa
schen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das
anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverar
beitet: Ausbeute 9,0 g (93%).
Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
Ansatzgröße: 5,0 g (25,6 mmol) trans-2-Phenylcyclopropan-1- carbonsäurechlorid, 4,8 g (25,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)- 1,4-diaminobutan und 2,6 g (25,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlor methan.
Ansatzgröße: 5,0 g (25,6 mmol) trans-2-Phenylcyclopropan-1- carbonsäurechlorid, 4,8 g (25,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)- 1,4-diaminobutan und 2,6 g (25,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlor methan.
Bei der Aufarbeitung wird die organische Phase zuerst mit 30 ml
10%iger NaOH-Lösung und dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewa
schen. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kie
selgel mit CHCl3/CH3OH (99/1). Ausbeute 8,25 g (93%).
Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
Ansatzgröße: 7,5 g (21,6 mmol) N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopro
pyl-carbonylamino)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 6, 4
ml (77 mmol) konz. Salzsäure in 150 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden rückflußerhitzt.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 5,3 g (80%).
Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
Ansatzgröße: 9,3 g (382,1 mmol) Magnesiumspäne, 60,0 g (382,1 mmol) Brombenzol und 20,1 ml (127,4 mmol) 5-Bromvaleriansäure ethylester in 510 ml THF.
Ansatzgröße: 9,3 g (382,1 mmol) Magnesiumspäne, 60,0 g (382,1 mmol) Brombenzol und 20,1 ml (127,4 mmol) 5-Bromvaleriansäure ethylester in 510 ml THF.
Bei der Aufarbeitung wurde Dichlormethan zum Extrahieren ver
wendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an
Kieselgel mit Chloroform: Ausbeute 26,2 g (64%).
Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel
i)d).
Ansatzgröße: 26,0 g (81,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentylbromid und 15,1 g (81,4 mmol) Phthalimid Kaliumsalz in 170 ml DMF.
Ansatzgröße: 26,0 g (81,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentylbromid und 15,1 g (81,4 mmol) Phthalimid Kaliumsalz in 170 ml DMF.
Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei 70°C erhöht. Beim Auf
arbeiten wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Rei
nigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit
Chloroform: Ausbeute 14,9 g (48%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 5,0 g (13,0 mmol) 2-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentyl)-isoindol-1,3-dion und 1,3 g (26,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 50 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 5,0 g (13,0 mmol) 2-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl pentyl)-isoindol-1,3-dion und 1,3 g (26,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 50 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml Chloroform auf
genommen und zweimal mit je 10 ml 10%iger NaOH-Lösung gewa
schen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das
anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverar
beitet: Ausbeute 2,4 g (72%).
Herstellung analog zu Beispiel 10.
Ansatzgröße: 10,0 g (52,0 mmol) 7-Phenyl-heptanol, 13,6 g (52,0 mmol) Triphenylphosphin, 7,7 g (52,0 mmol) Phthalimid und 8,2 ml (52,0 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 200 ml THF.
Ansatzgröße: 10,0 g (52,0 mmol) 7-Phenyl-heptanol, 13,6 g (52,0 mmol) Triphenylphosphin, 7,7 g (52,0 mmol) Phthalimid und 8,2 ml (52,0 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 200 ml THF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel
mit Dichlormethan: Ausbeute 11,2 g (67%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 11,0 g (34,2 mmol) 2-(7-Phenyl-heptyl)-isoindol- 1,3-dion und 3,4 g (68,4 mmol) Hydrazin.Hydrat in 100 ml Etha nol.
Ansatzgröße: 11,0 g (34,2 mmol) 2-(7-Phenyl-heptyl)-isoindol- 1,3-dion und 3,4 g (68,4 mmol) Hydrazin.Hydrat in 100 ml Etha nol.
Die Reaktionsinischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform auf
genommen und zweimal mit je 20 ml 10%iger NaOH-Lösung gewa
schen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das
anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverar
beitet: Ausbeute 6,1 g (93%).
Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
Ansatzgröße: 4,6 g (19,9 mmol) Diphenylchloressigsäurechlorid, 3,8 g (20,2 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan und 2,1 g (20,7 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
Ansatzgröße: 4,6 g (19,9 mmol) Diphenylchloressigsäurechlorid, 3,8 g (20,2 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan und 2,1 g (20,7 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus Isopro
panol: Ausbeute 5,5 g (72%).
Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
Ansatzgröße: 5,5 g (14,4 mmol) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)- carbamidsäure-tert-butylester und 4,1 ml (49 mmol) konz. Salz säure in 60 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 5,5 g (14,4 mmol) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)- carbamidsäure-tert-butylester und 4,1 ml (49 mmol) konz. Salz säure in 60 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird drei Stunden rückflußerhitzt.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 4,2 g (90%).
5,0 g (26,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan, 5,5
g (39,8 mmol) Kaliumcarbonat und 0,9 g (5,3 mmol) Kaliumiodid
werden in 50 ml DMF vorgelegt und bei RT werden 6,6 g (26,6
mmol) Benzhydrylbromid zugetropft. Die Mischung wird 12 Stunden
bei 70°C gerührt und nach dem Abkühlen wird die Suspension fil
triert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 100 ml Wasser ge
waschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock
net und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet: Ausbeute 10,8 g.
Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
Ansatzgröße: 4,6 g (< 11,3 mmol) N-[4-(Benzhydryl-amino)- butyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 5,2 ml (63 mmol) konz. Salzsäure in 50 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 4,6 g (< 11,3 mmol) N-[4-(Benzhydryl-amino)- butyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 5,2 ml (63 mmol) konz. Salzsäure in 50 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei RT gerührt, anschlie
ßend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 80 ml
Chloroform und 80 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird
mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je
50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Roh
produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute
1,7 g (58%).
15,1 g (171 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin, 35 g (255 mmol)
Kaliumcarbonat werden in 250 ml DMF vorgelegt und bei RT werden
30,9 g (125 mmol) Benzhydrylbromid zugetropft. Die Mischung
wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform auf
genommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an
Kieselgel mit Chloroform: Ausbeute 14,5 g (45%).
13,9 g (54,7 mmol) N1-Benzhydryl-N1,N2-dimethyl-ethan-1,2-
diamin, 15,4 g (54,7 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 15,1 g
(109,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,6 g (10,6 mmol) Natriumiodid
werden in DMF vier Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird
zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie
an Kieselgel mit CHCl3/CHOH3 (100/0 bis 99/1): Ausbeute 20,8 g
(83%).
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei
spiel i)e).
Ansatzgröße: 20,8 g (45,6 mmol) 2-(4-([2-(Benzhydryl-methyl amino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-isoindol-1,3-dion und 4,6 g (91,9 mmol) Hydrazin.Hydrat in 200 ml Ethanol.
Ansatzgröße: 20,8 g (45,6 mmol) 2-(4-([2-(Benzhydryl-methyl amino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-isoindol-1,3-dion und 4,6 g (91,9 mmol) Hydrazin.Hydrat in 200 ml Ethanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester
aufgenommen und mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organi
sche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Roh
produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute
10,9 g (73%).
In der folgenden Tabelle sind eine Reihe von Beispielen für er
findungsgemäße Endprodukte aufgelistet:
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säu
readditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombina
tion untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer
Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im
Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen
Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Er
fordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebenein
ander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten ne
ben Ampullen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem
ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die
Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur
Behandlung von Tumoren bzw. als Zytostatikum, Cancerostatikum,
zur Hemmung abnormen Zellwachstums, zur antiproliferativen The
rapie oder Prophylaxe oder als Immunsuppressivum, gegebenen
falls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsup
pressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikatio
nen zweckmäßigen Wirkstoffen verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffgemisch
gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeutischen Verfah
ren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit
einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren oder
bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit
weiteren bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Arznei
stoffen, vorgenommen wird.
Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I)
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschli
chen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit
einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behand
lung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenenfalls in
Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmäßigen
Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I)
in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine er
findungsgemäße Ausgestaltung dar.
Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im
letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der
pharmakologischen Testbefunde erläutert.
Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Verfahren
zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer
oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verar
beiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, phar
mazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen
Arzneiform besteht.
Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die
jeweils zweckmäßige Arzneiform für die geeignete therapeutische
Applikation ausgewählt. Als applizierbare Dosiseinheiten kommen
dabei 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugs
weise 0,01 bis 100 mg, in bevorzugterer Weise 1 bis 10 mg, ins
besondere auch 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400,
500, 600 oder 800 mg Einzeldosierungen in Betracht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß
Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen so
wie als Diagnostikum.
Zum erleichterten Verständnis der Erfindung werden im folgenden
die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimit
tel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen und phar
makologischen Aktivitäten beschrieben. Diese im folgenden gege
benen Beispiele wie auch die obigen Synthesebeispiele dienen
zur Erläuterung der Ansprüche ohne den Schutzumfang zu be
schränken. Die Fachwelt kann im Rahmen des üblichen Könnens die
Erfindung entsprechend modifizieren, ohne vom Schutzumfang ab
zuweichen.
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer
oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Einsatz
bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üblicher Weise
anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Da
zu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze
zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und
Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Ap
plikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei kön
nen die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die
jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung
und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen
Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die
Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia
verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder
auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertig
spritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechfla
schen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung
der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramus
kulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.)
Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen
können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nano
partikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z. B. Hydrosole,
hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate
hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Verdün
nungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt
werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z. B.
Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmit
telbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln
aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich
ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen,
Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Ba
sis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zube
reiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in
Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die in
jizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusio
nen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Thera
pie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin,
Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungs
mittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder
polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung
der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder
auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirk
stoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpackungs
mittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verrin
gern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel ge
bunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Ba
sis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Po
lyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zuberei
tungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z. B.
aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in
feinstverteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder
als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf
dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist
in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das
anschließend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate
oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arz
neiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Po
lyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polya
minosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parentera
lia kommen Aquasterilisata, den pH-Wert beeinflussende Sub
stanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen
sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wer
tes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlorid, Nat
riumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. ober
flächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partial
fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B.
Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle,
wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische
Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neu
tralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelati
ne, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhen
den Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol,
Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbil
dender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungs
mittel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester,
Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Sta
bilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum
Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Pepti
satoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern,
oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit ver
schiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise
mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose,
Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der
Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen,
z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporie
ren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in
Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbild
ner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lacto
se, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen
Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in
Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Pa
renteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die
perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatine
kapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkompri
mate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder
Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen
sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme herrichten. Dazu zählen
Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikroni
sierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrix
basis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder
polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retar
diermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film-
oder matrixbildende Substanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydr
oxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eu
dragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in orga
nischen Lösungen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Fra
ge. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive
Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Kör
per durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er
reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z. B.
die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie
z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Größe
mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer ge
zielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Ab
schnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen
aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z. B. Ge
mische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magen
saftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel
der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointe
stinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte
Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den
Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirk
stoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer ge
steuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro
intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten er
reichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem
Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie
z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dra
gees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und
Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. röntgena
morphes Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene
Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardier
mittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eu
dragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder
Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmit
tel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie
z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate
(z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinyl
pyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie
z. B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose,
Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cel
lulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulo
se oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstea
rat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter
Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. kön
nen ebenfalls eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme,
insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT
(gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales
osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brause
tabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche
oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen
darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen,
z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend
angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der
Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus
Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur
besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia
und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zucker oder künstliche
Süßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäf
te, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Her
stellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustau
scherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu
erwähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog.
Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten
oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase
entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit
schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch ge
steuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirk
stoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die
individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenen
falls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal appli
zierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und
Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Ba
sis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen
dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundla
ge von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch
Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Witep
sol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-
Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Be
tracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffab
gabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet,
die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Polymere formu
liert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimit
tel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie
die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung
des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus auszeichnen. Als
transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstel
len, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen
geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter
Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen.
Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum
Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration
die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeations
promotoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate,
Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und
Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z. B.
auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel
kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht:
vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaum
tabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verab
reichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen
Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen
bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entspre
chende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen wer
den. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist
auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z. B.
Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerver
bindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten
möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut
lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder
mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Was
ser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen.
Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Nat
riumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten
Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthan
gummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide
oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederi
vate, wie z. B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalli
ne Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen am
phiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phos
pholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele
auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise
auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin
kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neu
trale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen,
Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invert
seifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans
und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, La
nolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der
Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis
hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese
gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett-
und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung
der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche
oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäuree
ster, z. B. als Mono-, Di- oder -Triglyceride, Paraffinöl oder
vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schwei
nefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin-
und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemi
schen wie Miglyol® eingesetzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren
und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kali
lauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z. B.
Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet
werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel,
wie z. B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure
hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten,
Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsi
stenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstof
fe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung
der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur
Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen-
oder Reisstärke, röntgenamorphes Siliziumdioxid oder Kieseler
den, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasen
sprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Na
sencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole
eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung
der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen
können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabrei
chungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation
in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale
Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die
Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-
Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trä
gerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert wer
den. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche
Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder
Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mit
tels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als
Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole
eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Hep
tafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasser
stoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmi
ge Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether be
vorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich
auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen
aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po
lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine
oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur In
stillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung
bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei
Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit
den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis
pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielswei
se in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorlie
genden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der
jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physi kalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Techno logie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H.L ist, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesell schaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Phar macy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Sus pensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Do sageforms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster-Basel, (1993).
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physi kalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Techno logie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H.L ist, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesell schaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Phar macy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Sus pensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Do sageforms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster-Basel, (1993).
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 5,000 g |
| Natriumhydrogenphosphat | 5,000 g |
| Natriumtartrat | 12,000 g |
| Benzylalkohol | 7,500 g |
| Wasser für Injektionszwecke | ad 1000,000 ml |
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, steri
lisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält
50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 1,000 g |
| Salzsäure verdünnt | 5,000 g |
| Natriumchlorid | 6,000 g |
| Wasser für Injektionszwecke | ad 1000,000 ml |
Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren her
gestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen ge
eigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials
abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfin
dungsgemäßen Verbindung.
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 10,000 g |
| Sojalecithin | 20,000 g |
| gesättigte Triglyceride | 100,000 g |
| Natriumhydroxid | 7,650 g |
| Wasser für Injektionszwecke | ad 1000,000 ml |
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff
wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird
unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran
die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homo
gensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in
10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfin
dungsgemäßen Verbindung.
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 10,000 g |
| Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat | 70,000 g |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,200 g |
| Gelatine | 2,000 g |
| Sojalecithin | 2,000 g |
| isotone Kochsalzlösung | ad 1000,000 ml |
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren
(Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in
das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykol
säure eingeschlossen und anschließend einem Sterilisationsver
fahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertig
spritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril herge
stellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Ap
plikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dis
persionsmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fer
tigspritze wird so bemessen, daß diese 200 mg des Wirkstoffs
enthält.
| Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung | 25.000 g |
| Sojalecithin | 25.000 g |
| Oleum Arachidis | 400.000 g |
| Benzylalkohol | 50.000 g |
| Miglyole® | ad 1000.000 g |
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Ara
chidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen®
gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird ste
rilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abge
füllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur
Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslö
sung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenen
falls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit
einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstof
fen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur
Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie
bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-
Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen
Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen
notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren
für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereit
stellen.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 10.000 g |
| Lactose | 5.200 g |
| Stärke, löslich | 1.800 g |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 900 g |
| Magnesiumstearat | 100 g |
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und
in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettenge
wicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg
Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten
dragiert und mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch ge
coatet.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 10.000 g |
| hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid | 500 g |
| Maisstärke | 2.250 g |
| Stearinsäure | 350 g |
| Ethanol | 3,0 l |
| Gelatine | 900 g |
| gereinigtes Wasser | 10,0 l |
| Talkum | 300 g |
| Magnesiumstearat | 180 g |
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu
den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält
50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise
zu Dragées verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magen
saftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter
Weise aufgebracht werden.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,050 g |
| Glycerin | 0,500 g |
| Sorbit, 70%ige Lösung | 0,500 g |
| Natriumsaccharinat | 0,010 g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,040 g |
| AL=L<Aromatisierungsmittel q.s | |
| steriles Wasser q.s. | ad 5 ml |
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise
zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen
von 5 ml Inhalt abgefüllt.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,030 g |
| Milchzucker | 0,100 g |
| Stearinsäure | 0,004 g |
| Talkum purum | 0,015 g |
| Süßungsmittel | q.s |
| Aromatisierungsmittel | q.s |
| Reisstärke | q.s ad 0,500 g |
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem
Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform,
kompaktiert.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,050 g |
| Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) | q.s ad 0,500 g |
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch an
geteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigne
ten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekap
seln abgefüllt, die versiegelt werden.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,150 g |
| mikrokristalline Cellulose | 0,100 g |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 0,030 g |
| Mannit | 0,100 g |
| Ehtylcellulose | 0,050 g |
| Triethylcitrat | 0,010 g |
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri
stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit ge
mischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets ge
formt. Diese werden anschließend in einer Wirbelschichtappara
tur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in
organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel
enthält 150 mg Wirkstoff.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,500 g |
| Eucerinum® anhydricum | 60,000 g |
| mikrokristallines Wachs | 15,000 g |
| Vaselinöl q.s. | q.s ad 100,000 g |
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zu
sammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise
verarbeitet.
| Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 10,000 g |
| Propylenglykol | 50,000 g |
| Paraffin flüssig | 100,000 g |
| Paraffinwachs | 100,000 g |
| Vaseline | ad 1000,000 ml |
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff
wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden
die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C aufgeschmolzen und an
schließend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zu
nächst bei 60-70°C emulgiert, anschließend auf 35-40°C unter
ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abge
füllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbin
dung.
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die
dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsgemäßen
bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base oder ein
physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabrei
chung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern
und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch an
nehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits
erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleite
te Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hy
drobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat,
4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-To
luolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat,
Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarb
allylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß
verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt erfindungsge
mäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen
Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder
In Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein
Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge
der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehe
ne Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen
oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers ver
abreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die
Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem
Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden,
z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan
oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch
nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck
und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan
oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch
treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend be
schrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen
aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po
lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithi
ne, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können
die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen
auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert
werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pul
vermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose
und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Ein
maldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht wer
den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mittels
eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosier
formulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz
vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der er
findungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff ent
haltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allge
meinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine
Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Na
sen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch
unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol
oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie
ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum
Verwendung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man
eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß
verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirk
stoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallver
neblers appliziert.
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff
nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator
in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der
Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mit
tels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer
oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultra
feine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuier
lich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeig
nete Abfüllvorrichtung in Fluß gehalten. Alternativ kann die
Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlö
sung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammenset
zung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
| mg/Dosis | |
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,500 mg |
| mg/Dosis | |
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,500 mg |
| Lactose Ph.Eur. | bis zu 2,5 mg oder |
| bis zu 5,0 mg |
| mg/Dosis | |
| erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff | 0,250 mg |
| Lactose Ph.Eur. | bis zu 2,5 mg oder |
| bis zu | bis zu 5,0 mg |
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter
Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen
0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr
dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert,
danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen
vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator
gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der
Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten
pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditionssalze vor
liegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in
standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumor
zellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen
IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise
0,1 nM bis 10 µM.
Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen
wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla
stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters
IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem
Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei
der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel
len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium
ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub
stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die
Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge
macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit
den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Sub
stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in
den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt
(nach p. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82 : 1107-1112,
1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte
(definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell
wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes
Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden gemäß Beispiel 1 erhalten:
A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen,
wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla
stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters
IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem
Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei
der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel
len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium
ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub
stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die
Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge
macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit
den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Sub
stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in
den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt
(nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Gancer Inst. 82 : 1107-1112,
1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte
(definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell
wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes
Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden gemäß Beispiel 2 erhalten:
HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen,
wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla
stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters
IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem
Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei
der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel
len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium
ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub
stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die
Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge
macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit
den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Sub
stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in
den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt
(nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82 : 1107-1112,
1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte
(definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell
wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes
Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden gemäß Beispiel 3 erhalten:
THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie
stammen, wurden in einer Dichte von 200000 Zellen/ml in "96-Well"-Mikro
titerplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kul
tivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Käl
berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5%
CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen
Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für
die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils
Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation
wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 µl WST-1 Reagens
(Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inku
bation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtex
tinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die
Leerwerte wurden von den übrigen Meßwerten jeweils subtrahiert.
Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert
als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um
50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die
Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch
ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine
therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen
und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen
Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen
und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Er
krankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinde
rung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt wer
den. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgen
den Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzi
nom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Bla
sentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pan
kreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien
und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weich
teilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome,
insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial-
und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien.
Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten
Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite
Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr
unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in
Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden beispiel
haft für die Verbindung Nr. 120 folgende IC50-Werte erhalten:
Die Neuartigkeit der Verbindungen lassen bei der Wirksamkeit
gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirk
profil erwarten. So können beispielsweise Tumore, die gegen
herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die
neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer
eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbin
dungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie
verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigen
schaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen
Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer
oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich
sein: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercap
topurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Carmustin,
Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan,
Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehem
mer (z. B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin
C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan),
Spindelgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hor
monell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, For
mestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirk
mechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharn
stoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbin
dungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zytosta
tika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Me
tallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zy
totoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies
führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt
eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungsreaktion nach ei
ner Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung
bei immunologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Autoimmuner
krankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen
therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen,
wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie
folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lym phozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzen trierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 µl der Fluoreszenzfarb stofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyl oxacarbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtem peratur inkubiert. Anschließend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Sub stanzen herangezogen werden:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lym phozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzen trierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 µl der Fluoreszenzfarb stofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyl oxacarbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtem peratur inkubiert. Anschließend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Sub stanzen herangezogen werden:
Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen läßt
auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B.
Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokor
tikoiden erfolgversprechend erscheinen.
Claims (31)
1. Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der
allgemeinen Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Flu oralkyl wie Trifluormethyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Al kylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Aryl wie Phenyl, Aryloxy wie Phenoxy, Arylthio wie Phenylthio, He teroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroarylthio wie Pyridyl thio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl wie Benzyl und Aryl wie Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Tri fluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist die Zahl 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, oder Aryl wie Phenyl;
Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid gruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substitu iert durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Al kyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl; und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
Alkylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkenylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alka dienylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenen falls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkinylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alken inylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei Methyleneinheiten mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster er setzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist, und
R8 ausgewählt ist aus
Aralkyl wie Benzyl oder Diphenylmethyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfol gen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl; Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend ist mit R9, aber davon unabhängig ausge wählt, und auch Hydroxy sein kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei diese Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Koh lenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und min destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhetero cyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O; und
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 die vorstehend definierten Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen, und
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cycloalkylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Alkyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl wie Phenyl oder Naphthyl sowie Heteroaryl wie Pyridyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Trifluormethyl, Cycloal kyl, Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyal kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al koxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio, Sulfo, Carboxy, Carboxyal kyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nit ro, Amino, Aminoalkyl, Mono-alkylamino, Di-(alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Re ste, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben zyloxycarbonyl, Amino, Mono-alkylamino und Di-(alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren der vorste hend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindun gen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtra cemische Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring dar stellt oder einen solchen bei dessen gleichzeitiger Substituti on durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält;
sowie die entsprechenden
Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Flu oralkyl wie Trifluormethyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Al kylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Aryl wie Phenyl, Aryloxy wie Phenoxy, Arylthio wie Phenylthio, He teroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroarylthio wie Pyridyl thio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl wie Benzyl und Aryl wie Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Tri fluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist die Zahl 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, oder Aryl wie Phenyl;
Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid gruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substitu iert durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Al kyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl; und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
Alkylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkenylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alka dienylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenen falls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryl wie Phenyl;
Alkinylen mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder Alken inylen mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Al koxy oder Aryl wie Phenyl; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen, worin ein bis drei Methyleneinheiten mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster er setzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist, und
R8 ausgewählt ist aus
Aralkyl wie Benzyl oder Diphenylmethyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfol gen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl; Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend ist mit R9, aber davon unabhängig ausge wählt, und auch Hydroxy sein kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei diese Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Koh lenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und min destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhetero cyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O; und
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 die vorstehend definierten Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen, und
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cycloalkylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Alkyl, Aryl wie Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen einen hydrierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl wie Phenyl oder Naphthyl sowie Heteroaryl wie Pyridyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Fluoralkyl wie Trifluormethyl, Cycloal kyl, Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyal kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al koxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio, Sulfo, Carboxy, Carboxyal kyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nit ro, Amino, Aminoalkyl, Mono-alkylamino, Di-(alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Re ste, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben zyloxycarbonyl, Amino, Mono-alkylamino und Di-(alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren der vorste hend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindun gen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtra cemische Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring dar stellt oder einen solchen bei dessen gleichzeitiger Substituti on durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält;
sowie die entsprechenden
Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
2. Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der
Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C2-C7- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylaminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er setzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6- Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Al kyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen oder C5-C12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen oder C5-C12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl; und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten unter Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe aus gewählt, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
(CR9R10)m R8 (G1)
aufweist, und
m 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere mit bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
-C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Kohlen stoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens 1 aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe terocyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen; und
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, C3-C7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt, und
Z O oder S ist;
G5 die Bedeutung
-NR11 SO2-R12(G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
C1-C6-Alkyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die obenstehende Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme, in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, Ar1 und Ar2 bzw. den Ringsystemen =C R8R9 und NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren, E- und Z-Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der entsprechenden Enantiomeren, Dia stereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemischen Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält; sowie die entspre chenden
Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C2-C7- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylaminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR4R5, wobei
R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er setzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasser stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6- Alkansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Al kyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen oder C5-C12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen oder C5-C12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl; und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten unter Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
G ist aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Maßgabe aus gewählt, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthal ten muß, wobei
G1 die Bedeutung
(CR9R10)m R8 (G1)
aufweist, und
m 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere mit bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön nen ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Me thylengruppe erfolgen kann;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
-C R8R9 (G2)
ist, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Kohlen stoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens 1 aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die vorste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 die gleichen Bedeutungen wie R4 aufweist, aber davon unab hängig ausgewählt ist, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe terocyclus sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insge samt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen; und
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, C3-C7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt, und
Z O oder S ist;
G5 die Bedeutung
-NR11 SO2-R12(G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
C1-C6-Alkyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über ei nen aromatischen oder einen hydrierten Ring erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, insbesondere bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüp fung entweder über einen aromatischen oder einen einen hy drierten Ring erfolgen kann;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die obenstehende Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme, in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, Ar1 und Ar2 bzw. den Ringsystemen =C R8R9 und NR8R9 unabhängig voneinander sub stituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschie dene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die cis- und trans-Isomeren, E- und Z-Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der entsprechenden Enantiomeren, Dia stereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen in ggf. reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemischen Mischungen;
die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen ggf. in dem Falle, daß G einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält; sowie die entspre chenden
Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 gemäß der allgemeinen
Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkyl thio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-C9-Dialkyl aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyl oxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amigrup pe sein kann, und
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch Methyl oder Fluor;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl oder Fluor, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydro naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodiben zocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindo linyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazo linyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzo thiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimida zopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyrido indolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophen anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzo isochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxoben zocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodi hydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Diben zoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoaz epinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydro pyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzo oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R9 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrroli dinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazep inyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Hexahydrodiazepinyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadi azolyl, Triazolyl, Pyridyl, Triazinyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetra hydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, An thryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Di benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzofu ryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazo linyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazo lyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoiso thiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Ind azolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imi dazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phe nothiazinyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeutet;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das
Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge wählt aus
Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydro anthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste hend definierten Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Pro pinyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Di hydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)- Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]iso chinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,ejoxazepin, (11H)-Di hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]ox azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen;
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cyclopropylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S;
G5 die Bedeutung
-NR11 SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung aufweist, und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzy loxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C7-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkyl thio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-C9-Dialkyl aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyl oxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amigrup pe sein kann, und
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub stituiert durch Methyl oder Fluor;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl oder Fluor, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C3-C12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und
C3-C12-Alkylen, C3-C12-Alkenylen oder C3-C12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1,
R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydro naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodiben zocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindo linyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazo linyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzo thiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimida zopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyrido indolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophen anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzo isochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxoben zocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodi hydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Diben zoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoaz epinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydro pyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzo oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R9 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrroli dinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazep inyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Hexahydrodiazepinyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadi azolyl, Triazolyl, Pyridyl, Triazinyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetra hydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, An thryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Di benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzofu ryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazo linyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazo lyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoiso thiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Ind azolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imi dazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phe nothiazinyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeutet;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das
Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge wählt aus
Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydro anthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocyclohep tenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste hend definierten Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Pro pinyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Di hydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)- Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]iso chinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,ejoxazepin, (11H)-Di hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]ox azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als 1 Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen;
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethylen, Ethenylen, Cyclopropylen oder eine Bin dung darstellt, und
Z die Bedeutung O oder S;
G5 die Bedeutung
-NR11 SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die vorstehende Bedeutung aufweist, und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ausgewählt ist aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzy loxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C7-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 gemäß der all
gemeinen Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C4-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl;
Ethinylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkylen, C3-C10-Alkenylen oder C3-C10-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit isoster durch O, NH, N(CH3), oder CO ersetzt ist, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH oder NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Flu orenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyr azolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimid azolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyri dyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazo lopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thi enopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxo dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaph thenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoa zepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri dyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaze pinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl oder Dihydrodibenzothia zepinyl;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phe nyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo lyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyri dyl,
Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxoben zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoiso thiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die obenstehende Bedeutung ha ben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge wählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Di hydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1- thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Di hydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)- Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben zo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)- Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)- Dihydrobenzo [b]pyrido [e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung die NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen,
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethenylen, oder eine Bindung darstellt, und
Z die die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die obenstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphthyl, Anthryl;
Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ist ausgewählt aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C4-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl;
Ethinylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Me thyl, Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C10-Alkylen, C3-C10-Alkenylen oder C3-C10-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit isoster durch O, NH, N(CH3), oder CO ersetzt ist, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH oder NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 mit der Maß gabe, daß G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muß, wobei
G1 die Bedeutung
-(CR9R10)m-R8 (G1)
aufweist, wobei
m die Zahl 0 oder 1 ist,
R8 ausgewählt ist aus
Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Flu orenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyr azolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxo benzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimid azolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyri dyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazo lopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thi enopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxo dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydro chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaph thenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoa zepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri dyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaze pinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl oder Dihydrodibenzothia zepinyl;
R9 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phe nyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl;
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo lyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyri dyl,
Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxoben zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoiso thiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl;
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist, oder Hydroxy bedeuten kann;
G2 die mittels einer Doppelbindung an D gebundene Gruppierung
=C R8R9 (G2)
bedeutet, worin R8 und R9 die obenstehende Bedeutung ha ben, oder wobei die Gruppierung =C R8R9 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausge wählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Di hydrodibenzocycloheptenyl;
Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochino linyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydro dibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodi benzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodi hydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzothiepinyl;
G3 ausgewählt ist aus
-X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)
oder
-NR8R9 (G3b)
wobei m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obenste henden Bedeutungen haben können und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
X die Bedeutung NR11, O oder S hat, wobei
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, oder die Gruppierung -NR8R9 auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetra hydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetra hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1- thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Di hydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)- Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)- Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben zo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)- Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)- Dihydrobenzo [b]pyrido [e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 mit der Maßgabe, daß das Strukturelement D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppierung (N-CO-C oder C-CO-N) enthalten darf, ausgewählt ist aus
wobei m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppierung die NR8R9 vorstehenden Bedeutungen mit der Maßgabe haben können, daß die Reste
nicht identisch sein dürfen,
Y ausgewählt ist aus
Methylen, Ethenylen, oder eine Bindung darstellt, und
Z die die Bedeutung O oder S hat;
G5 die Bedeutung
-NR11-SO2-R12 (G5)
aufweist, worin R11 die obenstehende Bedeutung hat, und
R12 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphthyl, Anthryl;
Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl oder Chinolinyl;
G6 ist ausgewählt aus
worin X die vorstehenden Bedeutungen haben kann und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
und wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 bzw. in den Ringsystemen =C R8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gemäß der all
gemeinen Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2, SCH2,
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-C8-Alkinylen; oder
C3-C8-Alkylen, C3-C8-Alkenylen oder C3-C8-Alkinylen, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
G ist ausgewählt aus
Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclo hexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxy methyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxy ethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Flu orenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetra hydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenyl thienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl hydroxymethyl, Phenyl-furylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenyl-pyridylmethylen;
Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocyclo heptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydroben zocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyli den, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden;
Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenyl thienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimid azolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyri dyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimi dazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothia zolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl amino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphe nylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino; N-Indol inyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetra hydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N- 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de] isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl;
Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio;
Diphenylacetylamino, Diphenylacetyl-phenylamino, Diphenyl propionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylami no, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxo fluorenylcarbonylamino, Furoylamino;
Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonyl amino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylamino carbonylamino, Biphenylylaminocarbonylamino, Naphthylami nocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenyl aminocarbonylamino; Diphenylaminocarbonyl-phenylamino; Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonyl amino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]iso chinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N- carbonylamino, Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbo nylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydro benzopyridoazepinyl-N-carbonylamino;
Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphos phinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
und wobei aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder ver schiedene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist Wasserstoff;
k ist 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2, SCH2,
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C3-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl;
C3-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-C8-Alkinylen; oder
C3-C8-Alkylen, C3-C8-Alkenylen oder C3-C8-Alkinylen, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
G ist ausgewählt aus
Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclo hexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxy methyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxy ethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Flu orenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetra hydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenyl thienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl hydroxymethyl, Phenyl-furylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenyl-pyridylmethylen;
Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocyclo heptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydroben zocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyli den, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden;
Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenyl thienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimid azolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyri dyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimi dazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothia zolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl amino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphe nylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino; N-Indol inyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetra hydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N- 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de] isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl;
Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio;
Diphenylacetylamino, Diphenylacetyl-phenylamino, Diphenyl propionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylami no, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxo fluorenylcarbonylamino, Furoylamino;
Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonyl amino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylamino carbonylamino, Biphenylylaminocarbonylamino, Naphthylami nocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenyl aminocarbonylamino; Diphenylaminocarbonyl-phenylamino; Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonyl amino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]iso chinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N- carbonylamino, Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbo nylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydro benzopyridoazepinyl-N-carbonylamino;
Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphos phinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
und wobei aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder ver schiedene Gruppen ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alk oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei be nachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Grup pen, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der An
sprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der fol
genden Stoffe vorliegen:
- (1) N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acryl amid.Hydrochlorid;
- (2) N-[6-(3,3-Diphenylureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acryl amid;
- (3) N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)- butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (4) N-(8,8-Diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (5) N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (6) N-[4-(3,3-Diphenylureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acryl amid;
- (7) N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin- 3-yl-acrylamid;
- (8) N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl amino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (9) 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid;
- (10) N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)- butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (11) N-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acryl amid;
- (12) N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (13) N-[4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl acrylamid;
- (14) N-[4-(trans-2-Phenylcyclopropylcarbonylamino)-butyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid;
- (15) N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acryl amid;
- (16) N-(7-Phenyl-heptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
- (17) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acryl amid;
- (18) N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acryl amid sowie;
- (19) N-(4-([2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylaminoi butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem
Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) in der Weise darge stellt werden, daß Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
worin D, G und R3 wie oben definiert sind, beispielsweise in Form ihrer aktivierten Ester, Anhydride, Säurehalogenide insbe sondere Säurechloride, oder einfacher niedriger Alkylester als freie Basen oder Säureadditionssalze, ggf. in Gegenwart von Kondensationsmitteln, beispielsweise Carbodiimiden, in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel oder polarem aprotischem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sowie ggf. in Anwesenheit einer Hilfsbase in Form eines Carbonats oder or ganischemn Amins, bei einer Reaktionstemperatur insbesondere zwischen -10°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -40°C und 130°C, umgesetzt werden; oder gemäß
Verfahren (B) Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeu tungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt werden können, daß Verbin dungen der Formel (IV)
mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Car bonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve),
worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umge setzt werden, oder gemäß
Verfahren (B1) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeu tung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender Definition hat, auch in der Weise hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umgesetzt werden, worin m, n, R8, R9 und R10 wie obenstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols, bei spielsweise ein Halogenatom oder Sulfonsäureester sein kann, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie oben im Verfahren (A) genannt, vorgenommen und im Falle des Einsatzes von Verbindungen der Formel (Va) in Form von deren Chloriden oder Bromiden als Ausgangsprodukte die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Ka liumiodid beschleunigt werden kann und wobei die Reaktionstem peratur insbesondere zwischen 0°C und 180°C, vorzugsweise zwi schen 20°C und 130°C variieren kann; oder gemäß dem
Verfahren (B2) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeu tungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, auch da durch hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe),
worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen haben, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsba sen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind, umgesetzt werden, oder gemäß dem
Verfahren (B3) Verbindungen der Formel (I), worin in G einen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, auch in der Weise hergestellt werden können, daß Ver bindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Carbonyl gruppenüberträger, vorzugsweise mit einem Kohlensäuretrichlor methylester (Triphosgen) oder Carbonyldiimidazol, insbesondere in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines ter tiären organischen Amins als Hilfsbase, zu einem Zwischenpro dukt umgesetzt und nachfolgend ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenproduktes mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII),
H-NR8R9 (VII)
worin R8 und R9 oder ggf. der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäß obenstehenden Definitionen haben, zur Reaktion gebracht werden, wobei die Temperatur für die erste Teilreaktion insbesondere zwischen -40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C und für die zweite Teilreaktion insbesondere zwischen 0°C und 150°C, bevor zugt im Bereich von 20°C bis 120°C liegen kann, und wobei Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, in identischer Weise aus den Ausgangsverbindungen der Formeln (IV) und (VII) dadurch hergestellt werden können, daß als Thiocarbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen eingesetzt wird, oder gemäß dem
Verfahren (B4) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, in der Weise hergestellt werden können, daß Ausgangs verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Isocya nat oder Isothiocyanat der Formel (VIII),
Z=C=N-R8 (VIII)
worin R8 die obenstehend definierten Bedeutungen hat, vorzugs weise in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem vor stehendem Verfahren (B3) in Betracht kommen, insbesondere bei einer Reaktionstemperatur, die im Bereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 100°C variieren kann, zur Reaktion ge bracht werden.
gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem
Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) in der Weise darge stellt werden, daß Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
worin D, G und R3 wie oben definiert sind, beispielsweise in Form ihrer aktivierten Ester, Anhydride, Säurehalogenide insbe sondere Säurechloride, oder einfacher niedriger Alkylester als freie Basen oder Säureadditionssalze, ggf. in Gegenwart von Kondensationsmitteln, beispielsweise Carbodiimiden, in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel oder polarem aprotischem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sowie ggf. in Anwesenheit einer Hilfsbase in Form eines Carbonats oder or ganischemn Amins, bei einer Reaktionstemperatur insbesondere zwischen -10°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -40°C und 130°C, umgesetzt werden; oder gemäß
Verfahren (B) Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeu tungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt werden können, daß Verbin dungen der Formel (IV)
mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Car bonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve),
worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umge setzt werden, oder gemäß
Verfahren (B1) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeu tung von G3a mit X = NR11 gemäß vorstehender Definition hat, auch in der Weise hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umgesetzt werden, worin m, n, R8, R9 und R10 wie obenstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols, bei spielsweise ein Halogenatom oder Sulfonsäureester sein kann, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie oben im Verfahren (A) genannt, vorgenommen und im Falle des Einsatzes von Verbindungen der Formel (Va) in Form von deren Chloriden oder Bromiden als Ausgangsprodukte die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Ka liumiodid beschleunigt werden kann und wobei die Reaktionstem peratur insbesondere zwischen 0°C und 180°C, vorzugsweise zwi schen 20°C und 130°C variieren kann; oder gemäß dem
Verfahren (B2) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeu tungen G4 bis G6 gemäß vorstehender Definition hat, auch da durch hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe),
worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen haben, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsba sen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind, umgesetzt werden, oder gemäß dem
Verfahren (B3) Verbindungen der Formel (I), worin in G einen Carbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = O darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, auch in der Weise hergestellt werden können, daß Ver bindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Carbonyl gruppenüberträger, vorzugsweise mit einem Kohlensäuretrichlor methylester (Triphosgen) oder Carbonyldiimidazol, insbesondere in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines ter tiären organischen Amins als Hilfsbase, zu einem Zwischenpro dukt umgesetzt und nachfolgend ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenproduktes mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII),
H-NR8R9 (VII)
worin R8 und R9 oder ggf. der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäß obenstehenden Definitionen haben, zur Reaktion gebracht werden, wobei die Temperatur für die erste Teilreaktion insbesondere zwischen -40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C und für die zweite Teilreaktion insbesondere zwischen 0°C und 150°C, bevor zugt im Bereich von 20°C bis 120°C liegen kann, und wobei Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, in identischer Weise aus den Ausgangsverbindungen der Formeln (IV) und (VII) dadurch hergestellt werden können, daß als Thiocarbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen eingesetzt wird, oder gemäß dem
Verfahren (B4) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäß der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heißt, eine Gruppe
bedeutet, in der Weise hergestellt werden können, daß Ausgangs verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Isocya nat oder Isothiocyanat der Formel (VIII),
Z=C=N-R8 (VIII)
worin R8 die obenstehend definierten Bedeutungen hat, vorzugs weise in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem vor stehendem Verfahren (B3) in Betracht kommen, insbesondere bei einer Reaktionstemperatur, die im Bereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 100°C variieren kann, zur Reaktion ge bracht werden.
8. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung
des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entspre
chenden Diagnostizierverfahren.
9. Stoff oder Stoffgemisch nach Anspruch 8 zur Anwendung in
einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren, dadurch
gekennzeichnet, daß diese Anwendungen im Zusammenhang mit can
cerostatischer, antiproliferativer oder cytostatischer oder im
munsuppressiver Behandlung oder Hemmung abnormen Zellwachstums
bzw. Verhinderung der Metastasenbildung stehen, gegebenenfalls
in Verbindung mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-
und Trägerstoffen und/oder einem oder mehreren weiteren Wirk
stoffen.
10. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An
sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Be
handlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den im
vorstehenden Anspruch 9 genannten medizinischen Indikationen.
11. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirk
stoffen nach den Ansprüchen 1 bis 6, gegebenenfalls in Verbin
dung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger neben toxiko
logisch unbedenklichen Hilfsstoffen, ggf. in Kombination mit
anderen Wirkstoffen.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An
spruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Ver
bindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 6 und
mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfs
stoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet wird.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in fester, peroral verabreichbarer Form als Tablette, Kap
sel, Dragee, gegebenenfalls als Retard- und/oder magensaftre
sistentes Präparat, oder als flüssige, peroral verabreichbare
Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sa
chets, gegebenenfalls in retardierter Form vorliegt.
14. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form eines geeigneten Injektions- oder Infusionspräpara
tes zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger-
und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form bzw. als
parenterale Depotarzneiform oder Implantat vorliegt oder in die
Form eines Konzentrates, Pulvers oder Lyophilisates gebracht
ist und gegebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel ge
trennt davon in der Packung so konfektioniert ist, daß die Ver
mischung der darin enthaltenen Komponenten jeweils unmittelbar
vor Gebrauch mit einem üblichen parenteral applizierbaren Ver
dünnungsmittel möglich ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispielsweise in
Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharmazeutisch an
nehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.
16. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur sy
stemischen Behandlung vorliegt.
17. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems
(GITS) zur systemischen Behandlung vorliegt.
18. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams,
Pflasters oder in Form einer äußerlich applizierbaren Lösung
vorliegt.
19. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur Verabreichung mittels
Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulie
rung.
20. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreich
baren Emulsionen, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines
Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel vorliegt.
21. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Form von nasal, otologisch oder ophthalmologisch appli
zierbaren Zubereitungen vorliegt.
22. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 oder 13, dadurch
gekennzeichnet, daß es als bukkal applizierbare Form vorliegt.
23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11, 13 bis 15, 17
und 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiseinheit zur Ein
zelverabreichung 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg,
vorzugsweise 0,01-100 mg, in bevorzugterer Weise 1-10 mg,
insbesondere 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300,
400, 500, 600 oder 800 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 6
enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein
Treibgasaerosol ist.
25. Arzneimittel nach Anspruch 15 oder 24, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Hep
tafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren
Gemische ist.
26. Arzneimittel nach einem der Anspruche 15, 24 oder 25, da
durch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächenak
tive Hilfsstoffe enthält.
27. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 oder 15, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformulierung
Glukose und/oder Laktose enthält.
28. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 8 oder 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Anwendung in
Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppres
sivum erfolgt.
29. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An
sprüche 1 bis 6 oder 8 zur Behandlung des menschlichen oder
tierischen Körpers bei den im Anspruch 9 genannten medizini
schen Indikationen sowie als Diagnostikum.
30. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 und 13 bis 27,
dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem weite
ren Zytostatikum oder Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Form
getrennter Dosiseinheiten in der Arzneipackung, vorliegt.
31. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An
sprüche 1 bis 6 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen
Körpers bei den im Anspruch 9 genannten medizinischen Indika
tionen.
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|---|---|---|---|
| DE19756261A DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| ZA9811240A ZA9811240B (en) | 1997-12-17 | 1998-12-08 | New aryl-substituted pyridylalkane alkene and alkine carboxamides |
| PT98966352T PT1042291E (pt) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Piridilalcano, alceno e alcino carboxamidas substituidas com arilo, uteis como agentes citostaticos e imunossupressores |
| DK98966352T DK1042291T3 (da) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Arylsubstituerede pyridylalkan-, alken- og alkyncarboxamidderivater, der er nyttige som cytostatiske og immunosuppressive midler |
| AU22740/99A AU2274099A (en) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic and immunosuppressive agents |
| JP2000538991A JP4838934B2 (ja) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | 細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤として有用なアリール−置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類 |
| ES98966352T ES2246073T3 (es) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores. |
| EP98966352A EP1042291B1 (de) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel |
| DE69830855T DE69830855T2 (de) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel |
| AT98966352T ATE299495T1 (de) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel |
| PCT/EP1998/008272 WO1999031064A1 (en) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic and immunosuppressive agents |
| US09/596,086 US7320993B1 (en) | 1997-12-17 | 2000-06-16 | Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic useful as cytostatic and immuosuppressive agents |
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|---|---|---|---|
| DE19756261A DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
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|---|---|---|---|
| DE69830855T Expired - Lifetime DE69830855T2 (de) | 1997-12-17 | 1998-12-16 | Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel |
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