DE69928660T2 - Verwendung von vitamin-pp-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Vitamin-PP-Verbindungen ("PP" = pellagra preventing activity) und/oder von Verbindungen mit Antipellagrawirksamkeit, wie zum Beispiel der Nicotinsäure (Niacin), und Nicotinamid (Niacinamid, Vitamin PP, Vitamin B3) zur Minderung, Beseitigung oder Verhütung von Nebenwirkungen unterschiedlichen Schweregrads wie auch zur Neutralisierung akuter Nebenwirkungen bei der immunsuppressiven oder cancerostatischen Chemotherapie oder Diagnostik, insbesondere mit substituierten Pyridincarbonsäureamiden als Tumorinhibitoren, gegebenenfalls in Kombination mit Strahlentherapie.
  • Nicotinamid ist der wichtigste Baustein für die Synthese und zur Erhaltung des zellulären Vorrats an Nicotinamidadenindinukleotid (NAD). Es hat in Gramm-Mengen eine verhältnismässig geringe Toxizität (Zackheim, H.S., Vasily, D.B. und Hastings C. W.: Reactions to niacinamide. J. Am. Acad. Dermatol. 4: 736-737, 1981), wobei sein therapeutischer Schwerpunkt im klinischen Einsatz zur Behandlung von Pellagra zu sehen ist; siehe Green, R. G.: Subclinical pellagra: its diagnosis and treatment in Schizophrenia 2: 70-79, 1970. Das Nicotinamid ist weiter verwendet worden, um die Symptomatik der Schizophrenie zu beseitigen, vergl. Greenbaum, G.H.C.: An evaluation of niacinamide in the treatment of childhood schizophrenia oder Am. J. Psychiatry 127: 89-92, 1970). Es wurden auch klinische Versuche zur Verhinderung von Typ I Diabetes mellitus unternommen, vergl. Elliot, R.B. und Chase, H.P.: Prevention of delay of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide in Diabetologica 35: 362-365, (1991).
  • Das aus Nicotinsäure oder Nicotinamid synthetisierte NAD ist wichtig für die zelluläre Produktion von Adenosintriphosphat (ATP), die Erhaltung des Redoxpotentials der Zellen und als Substrat für die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP, EC 2.4.2. 30) und die anderen ADP-Ribose übertragenden Reaktionen (Althaus, F. R. und Richter, C.: ADP-ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer Verlag, Berlin 1987). PARP ist ein an die DNS bindendes Enzym, dessen Aktivität eine Rolle bei der DNS-Reparatur, Zellproliferation, Apoptose, Zelldifferenzierung und Überwachung des Genoms spielt.
  • Seit einiger Zeit wird in präklinischen und klinischen Studien die Gabe von Nicotinamid zur Erhöhung der Sensitivität von Tumoren auf Chemotherapie und/oder Strahlentherapie getestet (Kaanders, J. H.A.M., Pop, L.A.M., Marres, H.A.M., van der Maazen, R.W.M., van der Kogel, A.J. und van Daal, W.A.J.: Radiotherapy with carbogen and nicotinamide in head and neck cancer: feasibility and toxicity; Radiother. Oncol. 37: 190-198, 1995).
  • Als Mechanismus für die sensitivierenden Eigenschaften von Nicotinamid werden in der Literatur zwei Effekte diskutiert:
    Erstens dürfte Nicotinamid zu einer stärkeren Durchblutung des Tumorgewebes führen (Horsman, M.R., Chaplin, D. J. und Brown, J.M.: Tumor radiosensitization by nicotinamide: a result of improved blood perfusion and oxygenation. Rad. Res. 1181: 139-150, 1989; Chaplin, D. J., Horsman, M.R. und Aoki, D.S.: Nicotinamide, fluosol DA and carbogen: a strategy to reoxygenate acutely and chronically hypoxic cells in vivo; Br. J. Cancer 63: 109-113, 1991; Powell, M.E.B., Hill, S.A., Saunders, M.I., Hoskin, P.J. und Chaplin, D. J.: Human Tumor Blood Flow Is Enhanced by Nicotinamide and Carbogen Breathing. Cancer Research 57: 5261-5264, 1997). Durch die daraus resultierende bessere Versorgung mit Sauerstoff (insbesondere durch das Einatmen des hochprozentigen Sauerstoff/CO2-Gasgemisches Carbogen) und Nährstoffen könnten auch hypoxische, unterversorgte Tumorzellen zum Wachstum angeregt werden, was sie wiederum anfälliger für die Wirkung von Cytostatika und Bestrahlung machen würde.
  • Zweitens könnte Nicotinamid eine Hemmung des Enzyms PARP bewirken, welch letzteres, wie oben erwähnt, bei der Reparatur von DNS-Schäden eine Rolle spielt (Ben Hur, E., Utsumi, H. und Elkind, M.M.: Inhibitors of poly (ADP-ribose) synthesis enhance X-ray killing of log-phase chinese hamster cell in Radiat. Res. 97: 546-555, 1984; George, A.M., Lunec, J., Cramp, W.A., Brennan, S., Lewis, P.D. und Wish, W.J.D.: The effects of benzamide ADP-ribosyl transferase inhibitors on cell survival and DNA strand-break repair in irradiated mammalian cells in Int. J. Radiat. Biol. 49: 783-798, 1986) Dieses Enzym benützt das zelluläre Pyridinnukleotid NAD als Substrat und überträgt dessen ADP-Ribose-Anteil auf andere Proteine, deren Funktion auf diese Weise reguliert wird. Über eine Hemmung der PARP sollten somit die von Cytostatika oder Strahlung erzeugten DNS-Schädigungen schneller zum Zelltod führen.
  • Bisher sind zur Bekämpfung der erheblichen Nebenwirkungen durch die cancerostatische Chemotherapie bereits eine Reihe von Arzneistoffen vorgeschlagen worden, wie z.B. Dopaminantagonisten, z.B. Chlorpromazin, Droperidol, Fluphenazin und andere Stoffe, wie Antihistaminika wie z.B. Buclizin, Cyclizin, Dimenhydrinat oder Promethazin. Für diesen Zweck wurden auch Benzquinamid und das Tronabinol oder Diphenidol oder das Trimethobenzamid zur Therapie der Nebenwirkungen von Cancerostatika eingesetzt. All diesen Arzneistoffen sind jedoch ihrerseits massive Nebenwirkungen zu eigen, wie in der Fachwelt wohlbekannt ist. Diese Mittel zur Linderung von Nebenwirkungen werden hauptsächlich, wie z.B. das Haloperidol, Methoclopramid, das Ondansetron oder Domperidon gegen die chemotherapeutisch bedingte starke Übelkeit und das Erbrechen eingesetzt. Ein ganz spezifisches Gegenmittel stellt die Folinsäure dar, die im Falle einer chemotherapeutischen Behandlung nur im Zusammenhang mit Methotrexat zur Verringerung von dessen Nebenwirkungen verabreicht werden kann.
  • Somit ist es eine Aufgabe, ein Verfahren zu finden, mit dessen Hilfe es gelingt, die mit der Chemotherapie insbesondere von Tumoren oder mit der chemotherapeutischen Immunsuppression oder mit der Verhinderung von Metastasenbildung oder antiproliferativen Behandlung mit Pharmaka verbundenen Nebenwirkungen unterschiedlicher Schweregrade zu unterdrücken, aufzuheben oder zumindest bis auf ein für den Patienten leicht zu ertragendes Ausmass zu verringern.
  • Eine weitere Aufgabe besteht darin, auch die an sich schon im Vergleich zu herkömmlichen Tumorinhibitoren stark verringerten Nebenwirkungen der Stoffe gemäss der allgemeinen Formel (I) ganz zu eliminieren und in Einzelfällen einer besonderen individuellen Patientensensibilität noch weiter herabzusetzen.
  • Überraschenderweise wurde nun im Gegensatz zu den eingangs diskutierten Effekten und/oder wirksamkeitserhöhenden Aktivitäten von Nicotinsäure oder Nicotinsäureamid insbesondere im Zusammenhang mit Radiotherapie gefunden, dass diese Stoffe aufgrund eines wissenschaftlich bisher noch nicht aufgeklärten gegenteiligen Effektes zur Verhinderung von Nebenwirkungen oder Neutralisierung der wachstumshemmenden Aktivität von cancerostatischen und/oder tumorinhibierenden Chemotherapeutika verwendet werden können.
  • In unerwarteter Weise haben die Erfinder nun festgestellt, dass bei Verwendung von Verbindungen mit Vitamin PP-Aktivität Nebenwirkungen unterschiedlichen Schweregrads, die mit der cancerostatischen Chemotherapie, beispielsweise mit den Tumorstatika gemäss der allgemeinen Formel (I) verbunden sind, zu vermindern, zu beseitigen oder zu verhüten. Die erfindungsgemässe Verwendung und/oder die erfindungsgemässen Arzneimittel weisen den Vorteil auf, dass die zur Beseitigung von Nebenwirkungen eingesetzten Verbindungen mit Vitamin PP-Wirkung, insbesondere gemäss den allgemeinen Formeln (II) bis (Vb) selbst keine neuen Nebenwirkungen hervorrufen. Dieser Befund ist im Hinblick auf den bisherigen Stand der Technik auf dem Gebiet der cancerostatischen Chemotherapie überraschend. Der unerwartete Effekt könnte auf einen neuen biochemischen Mechanismus zurückzuführen sein, worüber aber zum jetzigen Zeitpunkt noch keine endgültige Klarheit besteht.
  • Somit betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen mit Vitamin PP-Wirkung als cytoprotektive Mittel zur Verhütung, Verringerung oder Beseitigung von Nebenwirkungen und/oder Neutralisierung der Wirkung von Cancerostatika oder Immunsuppressiva, insbesondere von Verbindungen aus der Reihe der substituierten Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der allgemeinen Formel (I) in der Diagnostik oder cytostatischen oder immunsuppressiven Chemotherapie, gegebenenfalls in Kombination mit Radiotherapie.
  • Sie betrifft ferner die Verwendung von Vitaminen der Gruppe PP als cytoprotektive Mittel für die Herstellung von Arzneimitteln zur Verhütung, Verringerung oder Beseitigung von Nebenwirkungen und/oder Neutralisierung der Wirkung von Cancerostatika oder Immunsuppressiva, insbesondere von Verbindungen aus der Reihe der substituierten Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide in der Diagnostik oder cytostatischen, antiproliferativen oder immunsuppressiven Chemotherapie, gegebenenfalls in Kombination mit Radiotherapie. Die erfindungsgemässe Verwendung bei der Applikation von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auch im Zusammenhang mit ihrer Verabreichung als Abortivum stehen.
  • Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:
    • (a) mindestens ein cancerostatisches oder immunsuppressives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00050001
      worin: R1(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5(i)R6(i), worin R5(i) und R6(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyl und C1-6-Alkanoyloxy; oder R1(i) und R2(i), wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7(i)R8(i)-O-, worin R7(i) und R8(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R3(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A(i) ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9(i), CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht zur Aminogruppe benachbart ist und R9(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D(i) ausgewählt ist aus C1-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C2-12-Alkenylen oder C4-12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, worin eine Doppelbindung gegebenenfalls benachbart zu Ring E sein kann, für den Fall, dass Ring E über ein C-Atom verknüpft ist, C3-12-Alkinylen oder C4-12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, und C1-12-Alkylen, C2-12-Alkenylen oder C3-12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten, mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe, im Fall, dass E eine Bindung darstellt, isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10(i), CO, SO oder SO2, worin R10(i) die gleiche Bedeutung wie R9(i) hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus E1(i), E2(i), E3, E4, E5 und E6, worin E1(i)
      Figure 00060001
      ist, E2(i)
      Figure 00070001
      ist, E3
      Figure 00070002
      ist, E4
      Figure 00070003
      ist, E5
      Figure 00070004
      ist, und E6 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, worin die heterocyclischen Ringe E1(i) bis E5 gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit dem Proviso, dass n + p ≤ 4, q 1, 2 oder 3 ist; R11(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11(i) und R12(i) gegebenenfalls zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems bilden, und (a) im Fall, dass E E1(i), E2(i) oder E3 darstellt, der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt ist aus G1(i), G2(i), G3(i), G4(i) und G5(i), worin G1(i) -(CH2)r-(CR14(i)R15(i))s-R13(i) ist, worin r 0 bis 3 ist und s 0 oder 1 ist, R13(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl und C3-8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; Benzyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystem mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14(i) die gleiche Bedeutung wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2(i) ausgewählt ist aus
      Figure 00090001
      worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i) und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13(i)R15(i) ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, X(i) ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Propylen und C3-7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt; G3(i) -SO2-(CH2)r-R13(i) ist, worin r und R13(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, G4(i)
      Figure 00100001
      ist, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5(i) -COR16(i) ist, worin R16(i) ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, (b) im Fall, dass E E4 oder E5 ist, dann G gegebenenfalls G1(i), G2(i), G6(i), G7 oder G8 ist, worin G1(i) und G2(i) die obigen Bedeutungen aufweisen und G6(i) =(C)uR13(i)R15(i) ist, worin R13(i) und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und u 0 oder 1 ist, oder, wenn u = 1, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; oder, wenn u = 0, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G7 ausgewählt ist aus
      Figure 00110001
      worin r, s, X(i), die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i) und R16(i) und die Gruppe -NR13(i)R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und R17(i) die gleichen Bedeutungen wie R5(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G8 ausgewählt ist aus -Y(i)-(CH2)r-(CR14(i)R15(i))s-R13(i) (G8a)und
      Figure 00120001
      worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i), Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen, und Y(i) O oder S ist; (c) im Fall, dass der Substituent E E6 ist, dann ist der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt aus G7d, G7e, G8b, G9, G10, G11, G12 und G13, worin G7d, G7e und G8b die obigen Bedeutungen aufweisen, und G9 ausgewählt ist aus -(CR13(i)R19)s-R18 (G9a)und -NR13(i)R18 (G9b)worin s und R13(i) wie oben definiert sind, und R18 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; und kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R19 die gleichen Bedeutungen wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, und zusätzlich Hydroxy sein kann; oder die Gruppe -NR13(i)R18 ist gegebenenfalls ein über das Stickstoffatom gebundener, stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, der neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; G10 =CR13(i)R18 (G10)ist, das an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin R13(i) und R18 die obigen Bedeutungen aufweisen oder worin G10 gegebenenfalls ein über das Kohlenstoffatom gebundenes Ringsystem ist, ausgewählt aus kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O; G11 ausgewählt ist aus
      Figure 00140001
      worin r, s, X(i), Y(i), die Substituenten R13(i), R17(i), R18 und R19 und die Gruppe -NR13(i)R18(i) die obigen Bedeutungen aufweisen; G12 -Y(i)-(CH2)r-(CR13(i)R19)s-R18 (G12)ist, worin r, s, Y(i) und die Substituenten R13(i), R18 und R19 die obigen Bedeutungen aufweisen; G13 ausgewählt ist aus
      Figure 00140002
      die an D über das Imidstickstoffatom gebunden sind, ausgewählt aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten, ungesättigten und aromatischen, kondensierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten und ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; und gesättigten und ungesättigten, spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach kondensiert und mit einer Gesamtzahl von 9 bis 23 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls durch ein bis fünf der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt voneinander aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyliden, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, Phenyl-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyliden, Diphenyl-C1-3-alkyl, Diphenyl-C1-3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Pyridylthio, C1-6-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1-3-alkylamino, Pyridylamino, gesättigten und ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1(i), R2(i), R4(i), R5(i), R6(i), R13(i), R14(i), R15(i), R16(i), R17(i), R18, R19, Ar1 und Ar2, in den Gruppen A(i) und D(i), in den Ringsystemen =CR13(i)R15(i), -CR13(i)R18, -NR13(i)R15(i) und -NR13(i)R18(i) sowie Substituenten und/oder Substituenten in den cyclischen Imiden G13 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, und im Fall von zwei benachbarten Resten am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; und die Stereoisomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Stereoisomeren davon, und die Tautomere davon, wenn G ein heterocyclischer aromatischer Ring oder ein aromatischer Ring, substituiert durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, ist, und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon;
    • (b) mindestens eine Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va) und (Vb):
      Figure 00170001
      Figure 00180001
      worin: a eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; b eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; X– ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Tosylat, Tetrafluorborat, Dihydrogenphosphat und Acetat; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C2-12-Dialkylamino, Formyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylamino-carbonyl und Carboxy; R22 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy; R23 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R24 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Hydroxyalkyl, C2-6-Alkoxyalkyl und Benzyl; R25 derart ist, dass der Alkohol R25(OH)a ausgewählt ist aus monovalenten, linearen und verzweigten C1-10-Alkanolen und ω-Dialkylaminoalkanolen, Benzylalkohol, divalenten, linearen und verzweigten C2-10-Diolen, mono- oder divalenten C5-7-Cycloalkanolen, C5-7-Cycloalkandiolen, C5-7-Cycloalkanmethanolen, gesättigten C5-7-Heterocyclomethanolen, Glycerin, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1-octanol, Erythritol, Pentaerythritol, Arabitol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Isobarbitol, Tetra(hydroxymethyl)cyclohexanol und Inositol; R26 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 1 ist, dann ist R27 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 2 ist, dann ist R27 C2-10-Alkylen oder C5-10-Alkylen, worin eine Methylengruppe isosterisch durch O, NH oder N-Alkyl ersetzt ist; und ihre Thioxoanaloge, und die Säureadditionssalze oder anionischen Salze davon; und
    • (c) mindestens einen physiologisch annehmbaren Träger und mindestens ein toxikologisch sicheres Adjuvans.
  • Erfindungsgemäss ist es ferner bevorzugt, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eine Verbindung mit Vitamin-PP-Aktivität oder ein Prodrug davon zu verwenden, zur Verhütung, Verringerung oder Beseitigung von Nebenwirkungen oder Neutralisierung der Nebenwirkungen eines Cancerostatikums oder Immunsuppresivums, das prophylaktisch oder therapeutisch einem Patienten verabreicht wird.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemässe Verbindung mit Vitamin-PP-Aktivität oder ein Prodrug davon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va) und (Vb), wie oben definiert.
  • In einer besonders bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform wird das Cancerostatikum oder Immunsuppresivum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich erfindungsgemäss die folgende, von obenstehend bezeichneter allgemeiner Formel (I) umfasste Verbindungsgruppe gemäss der engeren allgemeinen Formel, hierin mit Formel (Ia) bezeichnet, einsetzen, worin die Substituenten der Verbindungen gemäss dieser Formel (Ia)
    Figure 00200001
    die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
    R2 und
    R3 bedeuten Wasserstoff,
    R4 bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
    k bedeutet 0,
    A bedeutet Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein- oder zweifach durch Fluor substituiert sein können, oder
    OCH2, SCH2, oder
    Ethenylen und/oder Vinylen oder
    1,3-Butadienylen,
    D ist aus C2-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
    E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
    G ist ausgewählt aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzocycloheptenyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl; Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl; Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl; Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N- carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl; Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl, und Diphenylphosphinoyl,
    wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino oder Di(C1-C6-alkyl)amino, wobei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
  • In besonders bevorzugter Weise handelt es sich bei den vorstehend definierten erfindungsgemäss verwendeten Cancerostatika oder Tumorinhibitoren um substituierte Pyridylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel (Ia) in Form der folgenden Verbindungen:
    N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
    N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Dihydrochlorid oder
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Methansulfonat.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe in dieser Reihe stellen die folgenden Verbindungen dar:
    N-[4-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Methylsulfonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(1-Naphthylamino-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylamino-carbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-{4-[1-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylphosphinoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(5-fluorpyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-fluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2,2-difluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid und
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid.
  • Ferner ist die folgende Gruppe von Verbindungen ebenfalls in dieser Reihe bevorzugt:
    N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Diphenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(Phenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[7-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[8-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-octyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid;
    N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid oder
    N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform besteht in der Verwendung der folgenden, ebenfalls unter die obenstehende allgemeine Formel (I) fallende Verbindungsgruppe gemäss der engeren allgemeinen Formel, hierin mit Formel (Ia) bezeichnet und die oben dargestellt ist. Diese Verbindungsgruppe betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
    R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff bedeuten;
    k 0 ist,
    A ausgewählt ist aus
    Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome;
    oder
    OCH2, SCH2;
    Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
    D ausgewählt ist aus
    C2-C6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
    C4-C6-Alkenylen;
    C4-C6-Alkinylen; oder
    C2-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
    E ausgewählt ist aus
    Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin;
    G ausgewählt ist aus
    Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl; Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydrobenzopyridodiazepinyl; Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxodihydroanthrylcarbonyl, Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl; Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolin-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonyl, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl; Methansulfonyl, Tolylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl,
    wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di(C1-C6-alkyl)amino und, im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino oder Di(C1-C6-alkyl)amino.
  • Aus der vorstehend definierten Gruppe werden erfindungsgemäss bevorzugt folgende piperazinylsubstituierte Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) eingesetzt:
    N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid;
    N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid;
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid;
    N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid;
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid;
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{2-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylacetylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylphosphinonyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid sowie
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Ferner stellt erfindungsgemäss die Verwendung der folgenden Gruppe von Verbindungen gemäss der allgemeinen, oben dargestellten Formel (Ia) eine weitere bevorzugte Ausführungsform dar. Bei diesen Verbindungen weisen die Substituenten die folgenden Bedeutungen auf:
    R1 ist ausgewählt aus
    Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
    R2, R3 und R4 bedeuten jeweils Wasserstoff;
    k ist 0,
    A ist ausgewählt aus
    Ethylen, Propylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2 oder SCH2;
    Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C4-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-C6-Alkenylen, C4-C6-Alkinylen oder C4-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
    E bedeutet Piperidin;
    G ist ausgewählt aus
    Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl oder Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl oder Dihydrodibenzocycloheptenyliden; gem. Diphenyl; Phenylthienylmethyl, Phenylthienylmethylen, Phenylpyridylmethyl, Phenylpyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl oder Dihydrobenzothienothiepinyliden; Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzotriazolyl; Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl oder Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl; Diphenylmethylamino, Diphenylmethylmethylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino oder Triphenylmethylamino; Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenylacetylamino, Diphenylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoylmethylamino, Naphthoylamino oder Oxofluorenylcarbonylamino; Furoylamino, Pyridylacetylamino oder Pyridylcarbonylamino; Benzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino oder Diphenylaminocarbonylamino; Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihydrophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino oder Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino; Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino oder Diphenylphosphinoylamino; Diphenylmethyloxy oder Diphenylphosphinoyloxy,
    wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di(C1-C6-alkyl)amino und, im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
    Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino und Di(C1-C6-alkyl)amino; sowie die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  • Unter dieser Gruppe werden erfindungsgemäss vorzugsweise die folgenden piperidylsubstituierten Derivate gemäss der allgemeinen Formel (I) verwendet:
    N-[4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid;
    N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-ylpropionamid·Dihydrochlorid/Semiisopropanol;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid;
    N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid sowie
    N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform betrifft eine Gruppe von Verbindungen gemäss der ebenfalls unter den Umfang der obenstehend angegebenen Formel (I) fallenden allgemeinen Formel, hierin als Formel (Ib) bezeichnet
    Figure 00320001
    worin die bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus
    Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
    R2 und R4 bedeuten Wasserstoff;
    k ist 0,
    A ist ausgewählt aus
    Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder
    OCH2, SCH2,
    Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C4-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy;
    C4-C6-Alkenylen;
    C4-C6-Alkinylen; oder
    C4-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
    E stellt eine Einfachbindung dar,
    G ist ausgewählt aus
    monocyclischen Imiden wie Succinimid, Maleinimid, Glutarimid, Imidazolidindion, Imidazolidintrion, Thiazolidindion, Oxazolidindion, Piperazin-2,6-dion, Hexahydrodiazepin-2,7-dion; anellierten bicyclischen Imiden wie Phthalimid, Homophthalimid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureimid, Pyridin-3,4-dicarbonsäureimid, Isatosäureimid;
    anellierten tricyclischen Imiden wie Naphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, Naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid, 1,8-Naphthalimid, Diphensäureimid;
    anellierten tetracyclischen Imiden wie 7,8-Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid, Anthracen-2,3-dicarbonsäureimid, Anthracen-1,9-dicarbonsäureimid, Phenanthren-9,10-dicarbonsäureimid,
    überbrückten polycyclischen Imiden wie Bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Benzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid; und spirocyclischen Imiden wie Spiro[dioxoimidazolidinindan], Spiro[dioxoimidazolidinpiperidin], Spiro[dioxoimidazolidinoxoindolin] und Spiro[dioxoimidazolidintetrahydronaphthalin],
    wobei diese cyclischen Imide substituiert sein können durch eine bis vier gleiche oder verschiedene Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus
    Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Phenylthio, Pyridylthio, Phenylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, Dimethylamino, Diethylamino, Phenylamino, Pyridylamino; Benzyl, Benzyliden, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethylen, Triphenylmethyl, Phenyl, Naphthyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydrodiazepinyl; Furyl, Furylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl, Pyridylmethyl; Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolylmethyl, Oxodihydroindolyl, Benzoimidazolyl, Benzoimidazolylmethyl, Oxodihydrobenzoimidazolyl, Benzooxazolyl, Oxodihydrobenzooxazolyl, Benzothiazolyl, Oxodihydrobenzothiazolyl, Chinolinyl, Chinolinylmethyl, Oxodihydrochinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydroisochinolinyl,
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, im Falle zweier benachbarter Reste, Methylendioxy.
  • Unter dieser Verbindungsgruppe sind bei der erfindungsgemässen Verwendung folgende imidsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt:
    N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydro-acenaphtho[1,8a-c]pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid;
    N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid;
    N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid sowie
    N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Ferner ist eine erfindungsgemäss verwendete Gruppe von Verbindungen gemäss der ebenfalls unter die obige breitere allgemeine Formel (I) fallenden allgemeinen Formel, hierin als allgemeine Formel (Ic) bezeichnet:
    Figure 00350001
    mit den folgenden Substituentenbedeutungen bevorzugt:
    R1 ist ausgewählt aus
    Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
    R2, R3 und R4 bedeuten Wasserstoff;
    k ist 0,
    A ist ausgewählt aus Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2, SCH2;
    Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C3-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl; C3-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl; C3-C8-Alkinylen; oder
    C3-C8-Alkylen, C3-C8-Alkenylen oder C3-C8-Alkinylen, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
    E ist eine Einfach- oder Doppelbindung;
    G ist ausgewählt aus
    Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclohexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxyethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
    Phenylthienylmethyl, Phenylthienylhydroxymethyl, Phenylthienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenylfurylmethyl, Phenylfurylhydroxymethyl, Phenylfurylmethylen, Phenylpyridylmethyl, Phenylpyridylhydroxymethyl, Phenylpyridylmethylen;
    Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden;
    Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenylthienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimidazolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyridyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl;
    Diphenylmethylamino, Diphenylmethylmethylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphenylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino; N-Indolinyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetrahydrobenzazepinyl, N-Phenyltetrahydrobenzoazepinyl, N-1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de]isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl; Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio; Diphenylacetylamino, Diphenylacetylphenylamino, Diphenylpropionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylamino, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino, Furoylamino;
    Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Biphenylylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino; Diphenylaminocarbonylphenylamino;
    Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]isochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Phenyltetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino;
    Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
    und wobei aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C3-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
    wobei Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
  • Unter der vorstehend definierten Verbindungsgruppe stellen folgende Derivate besonders bevorzugte, erfindungsgemäss verwendete Verbindungen dar:
    N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Hydrochlorid;
    N-[6-(3,3-Diphenylureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(8,8-Diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[6-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid;
    N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(trans-2-Phenylcyclopropylcarbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(5-Hydroxy-5,5-diphenylpentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(7-Phenylheptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-(4-Diphenyl-acetylaminobutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(Benzhydrylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid sowie
    N-(4-{[2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Auch bei den verschiedenen vorstehend aufgeführten Gruppen von Verbindungen können die Stoffe in Form ihrer pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen, wobei bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate und Additionssalze organischer Säuren bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsulfonate darstellen. Diese Verbindungen können gegebenenfalls auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen.
  • Dies gilt in gleicher Weise auch für die Stereoiosomere, welche die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, dass D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstige Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, in gegebenenfalls reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemische Mischungen miteinschliessen.
  • Eine Vielzahl von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) sind in den Publikationen PCT/EP97/03243=WO97/48695 mit der Priorität DE 196 24 704.7 , PCT/EP97/03245=WO97/48696 mit der Priorität DE 19624 659.8 und PCT/EP97/03244=WO97/48397 mit der Priorität DE 196 24 668.7 hinsichtlich ihrer auch vorliegend angesprochenen bekannten Verwendungen wie auch ihrer Herstellung vorbeschrieben. Die übrigen Verbindungsgruppen der Stoffe gemäss der allgemeinen Formel (I) sind Gegenstand der im Vergleich zum vorliegenden Anmeldegegenstand älteren (d.h. am vorliegenden Anmeldetag noch nicht veröffentlichten), prioritätsbegründenden Patentanmeldungen DE-19756212.4 vom 17.12.1997, DE-19756235.3 vom 17.12.1997, DE-19756236.1 vom 17.12.1997 und DE-19756261.2, ebenfalls vom 17.12.1997, wobei die darin beschriebenen Verbindungen durch nämliche pharmakologische, vorzugsweise cancerostatische Wirkungen ausgezeichnet sind.
  • Die Herstellung der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen wie auch deren Untergruppen gemäss obigen allgemeinen Formeln (Ia) bis (Ic) ist der Fachwelt wohlbekannt. Nähere Einzelheiten zu den Herstellungsverfahren in Form von sogenannten Analogieverfahren, den dazu benötigten Ausgangsmaterialien (Edukten) und Zwischenprodukten (Intermediaten) sind in den vorstehend genannten PCT- und/oder DE-Patentanmeldungen offenbart.
  • Ebenso sind deren je nach chemischer Struktur möglichen Stereoisomeren, die cis- und trans-Isomeren sowie E- und Z-Isomeren einschliesslich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren in gegebenenfalls reiner Form oder als deren racemische und/oder nichtracemische Mischungen miteingeschlossen, sowie die Tautomeren der obenstehend definierten Verbindungen sowie die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen. Darüber hinaus sind auch beispielsweise Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen mit organischen Säuren wie Acetate, Ascorbate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate; Tartrate und Toluolsulfonate oder anorganischen Säuren wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate sowie die anionischen Salze, wie Alkali- und Erdalkalisalze wie die Natrium-, Kalium- oder Magnesium- und Calciumsalze und andere Salze wie Aluminiumsalze miteingeschlossen.
  • In besonders bevorzugter Weise werden als Vitamin PP wirksame Stoffe die Nicotinsäure und/oder das Nicotinamid eingesetzt werden.
  • Bevorzugterweise werden erfindungsgemäss Stoffe mit Vitamin PP-Wirksamkeit und/oder entsprechende Prodrugs beispielsweise in Form folgender Verbindungen verwendet, die zum Teil unter die allgemeine Formel (II)-(Vb) fallen, wie zum Beispiel das N1-Alkylnicotinamid, wie z.B. das N1-Methylnicotinamid oder N1-Ethylnicotinamid, Nicotinsäurediethylamid, das Diethylaminoethylnicotinat, Fructofuranose-1,3,4,6-tetranicotinat, Butoxyethylnicotinat, 2-Diethylaminoethyl-p-nicotinamidobenzoat, Nicotinoyl-Procain, N-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-methylpropyl}-nicotinamid, der Nicotinylalkohol (Pyridinmethanol), das Tetrahydrofurfurylnicotinat, 2-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandioltrinicotinat, 3-[α-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-propylnicotinat, N-(α-Methyl-phenethyl)-nicotinamid, N-(1,2-Diphenylethyl)-nicotinamid, Morphindinicotinat, 4-Nicotinamido-1,5-dimethyl-2-phenyl-3-pyrazolon, N-(2-Hydroxyethyl)-nicotinamid, gegebenenfalls als Nitrat, der 3-Pyridylmethylester der 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure, das 1-(p-Chlorphenyl)-isobutylnicotinat, die 5-Methoxy-2-methyl-1-nicotinoylindol-3-essigsäure, das N-(2-Hydroxymethyl)-nicotinamido-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, N-(Hydroxymethyl)-nicotinamid, Nicotindiethylamid-N1-methylhydroxid, 4-Nicotinoylmorpholin, 17β-Hydroxy-4-androsten-3-on-17-nicotinat, Östradiol-17-nicotinat-3-propionat, 4-(6,7-Dimethoxy-1-isochinolylmethyl)-o-phenylendinicotinat, trans-3,3,5-Trimethylcyclohexylnicotinat, 1,10-Bis-(2-nicotinoyloxyethylthio)-decan, 4,5-Epoxy-3-methoxy-N-methyl-7-morphinen-6-ylnicotinat,
    4,5-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ylnicotinat, 4,5-Epoxy-17-methylmorphin-7-en-3,6-diyldinicotinat, 17-Allyl-4,5-epoxymorphin-7-en-3,6-diyldinicotinat, 2,3-Dihydroxypropyl-2-(3-chlor-o-toluidino)-nicotinat, 2-Morpholinoethyl-2-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat, die 2-(1,3-Dichloranilino)-nicotinsäure, das 3-Pyridylmethanolnicotinat, 3-Hydroxymethylpyridin, gegebenenfalls in Form des Nicotinyltartrats oder Nicotinylmaleats, Acetamidophenylnicotinat, N-(α-Methylphenethyl)-thionicotinamid, N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)-nicotinamid, N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)-nicotinamid, die 4-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, 2-(3-Chlor-o-toluidino)-nicotinsäure, 2-(2-Methyl-3-trifluor-methylanilino)-nicotinsäure, 2-(2,3-Xylidino)-nicotinsäure, 2-(2,6-Xylidino)-nicotinsäure, die 2-(p-Butylanilino)-nicotinsäure, das 2-Hydroxy-2',6'-nicotinoxylidid, N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)-α-nicotinamido-acetamid, N-(1,2-Diphenylethyl)-nicotinamid, N-(1-Phenylheptyl)-nicotinamid, Nicotinamidadenindinucleotid oder N-[N-Isopropyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)-aminomethyl]-nicotinamid.
  • Als weitere, teilweise bereits unter den vorstehend beispielhaft erwähnten Verbindungen genannte Verbindungen oder entsprechenden Prodrugs seien als besonders bevorzugte Substanzen mit Vitamin PP-Wirksamkeit, die unter die allgemeine Formel (II)-(Vb) fallen, die folgenden genannt:
    das Ethanolaminsalz, Natriumsalz, Aluminiumsalz oder Magnesiumsalz der Nicotinsäure, das (RS)-7-{2-Hydroxy-3-[2-hydroxyethyl)-methylamino]-propyl}-theophyllinsalz der Nicotinsäure, das N-Oxid der Nicotinsäure, der Methyl-, Ethyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Aminoethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2-Butoxyethyl-, Tetrahydrofurfuryl-, 3-Pyridinylmethyl-, Hexyl-, 2-Diethylaminoethyl-, Benzyl-, Oxyethyltheophyllin-, 1-(4-chlorphenyl)-2-methylpropyl-, 2-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-1-oxopropoxy]-ethyl-, 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-chroman-6-yl- oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylester der Nicotinsäure, das Dinicotinat des 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllins, das Trinicotinat des 2-Hexyl-2-hydroxymethyl-1,3-propantriols, das Tetranicotinat des Pentaerythrits, das 1,3,4,6-Tetranicotinat der D-Fruktofuranose, das 1,1,3,3-Tetranicotinat des 2-Hydroxy-1,1,3,3-cyclohexantetramethanols, das 2',3',4',5'-Tetranicotinat des Riboflavins, das Hexanicotinat des Mesoinosits oder das Hexanicotinat des Sorbits, 2-Methyl-3-carbomethoxy-5-(1,2,3,4-tetranicotinoyloxybutyl)-furan, 8β-[(5-Bromnicotinoyloxy)-methyl]-1,6-dimethyl-10α-methoxy-ergolin, 3-Pyridincarbonsäuremethylestermethylhydroxid und gegebenenfalls sein Iodid, 4-[(3-Pyridinylcarbonyl)-amino]-benzoesäure-2-(diethylamino)-ethylester, 7-(2-)-Hydroxyethyltheophyllinnicotinat, 2-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-1-oxopropoxy]-ethylnicotinat, Nicotinsäuremethylbetain, N1-Methylnicotinamidchlorid oder Nicotinsäurediethylamid.
  • Je nach spezieller, beispielsweise pH-abhängiger Pharmakokinetik und speziellem Metabolismus können die genannten Derivate einen verzögerten Effekt, gegebenenfalls als Prodrug ausüben oder lassen sich topisch, lokal oder regional als Pharmaka mit zum Teil zusätzlichen pharmakologischen Effekten wie Durchblutungssteigerung, Analgetikum oder Morphiumantagonisten, insbesondere im Zusammenhang mit der erfindungsgemäss angesprochenen cancerostatischen Chemotherapie mit dem Ziel der Neutralisierung oder Verringerung der Nebenwirkungen einsetzen.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung besteht in dem Einsatz von Tryptophan als Vitamin PP-Vorläuferverbindung, die in vivo zu einer Verbindung mit Vitamin PP-Wirkung metabolisiert wird ("Prodrug").
  • Nach einer weiteren besonders bevorzugten erfindungsgemässen Ausgestaltung werden zusätzlich zu dem Stoffgemisch, bestehend aus einem Cancerostatikum, insbesondere einer Verbindung gemäss allgemeiner Formel (I) plus einer Verbindung mit Vitamin PP-Wirksamkeit noch ein oder mehrere von dem Tumorinhibitor gemäss der allgemeinen Formel (I) verschiedene cancerostatische oder immunsuppressive Stoffe eingesetzt. Das heisst, dass bei der erfindungsgemässen Verwendung der Vitamin PP-Verbindungen und/oder den erfindungsgemässen Kombinationen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen können zusätzlich zu den Antitumorverbindungen, insbesondere solchen der allgemeinen Formel (I), noch weitere Cancerostatika, gegebenenfalls auch als alleinige, in der Chemotherapie applizierte Cytostatika oder Immunsuppressiva beispielsweise in Form der folgenden Verbindungen oder Verbindungsgruppen in Betracht kommen können:
    Alkylierende Cytostatika (Alkylanzien), beispielsweise Stickstofflostderivate, wie Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Melphalan, Mechlorethamin, Chlorambucil sowie Ethylenimin-Derivate (Aziridine) wie Thiotepa. Eine weitere alkylierende Verbindung wäre beispielsweise noch das Busulfan. Ferner zählen zu diesen beispielhaften alkylierenden Cytostatika das Carmustin, Lomustin oder Nimustin, die als N-Nitroso-Harnstoff-Derivate zu dieser Verbindungsgruppe der Alkylanzien im weitesten Sinne gerechnet werden. Beispielsweise zählen dazu auch das Procarbazin und Dacarbazin. Zur Reihe der Alkylanzien sei hier noch auf Diaziquon, Hexamethylmelamin, Trimelamol oder Temozolamid verwiesen.
  • Beispiele für cancerostatische Antimetaboliten sind Folsäureantagonisten, wie das Methotrexat, Edatrexat, Trimetrexat oder dessen Ethylderivat 10-Ethyl-10-desazaaminopterin sowie Purin- und Pyrimidinbasenantagonisten oder Antagonisten mit anderen Angriffspunkten, beispielsweise das 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin, 5-Fluorouracil, Floxuridin, Ara-C, Hydroxyharnstoff, Desoxycoformycin, Triazofurin, Acivicin, PALA, Pyrazofurin sowie das Cytarabin, Vidarabin, Fludarabin, Desoxycoformycin, 2-Chlor-2'-desoxyadenosin oder Tiazofurin.
  • Als Synergisten kommen in diesem Zusammenhang besonders die verschiedenen IFN-Verbindungen, IL2 oder das Leucovorin in Betracht.
  • Eine wichtige Gruppe von Cancerostatika stellen die Platinkomplexe wie das Cisplatin und Carboplatin dar. Eine gewisse Bedeutung als Cancerostatika haben die Podophyllotoxine oder Epipodophyllotoxine als Antimitotika wie das Etoposid oder Teniposid erlangt. Dies gilt in ähnlicher Weise für die Vinca-Alkaloide, beispielsweise das Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Navelbin oder 17-Desacetylvinblastin. Im erfindungsgemässen Zusammenhang können auch kombinierbare cytostatisch wirksame Antibiotika in Betracht kommen, wie z.B. die Actinomycine, wie das Dactinomycin oder Actinomycin D, die Anthracycline, wie Daunorubicin, Doxorubicin, Rubidazon, Detorubicin, Epirubicin, Carminomycin, Aclacinomycin A, Marcellomycin, AD-32, THP-Doxorubicin, Esorubicin, Idarubicin, Menogaril, oder das Mitoxantron oder Bleomycin sowie das Mitomycin C mit vergleichbaren antibiotischen Wirkungen. Dazu gehören auch Morpholinylderivate mit den Bezeichnungen MRA, MRA-MO, MRA-CN oder MRD-nr-CN oder das Morpholinylanthracyclinderivat MX2.
  • Die Reihe der Cancerostatika aus verschiedenen Verbindungsgruppen lässt sich mit neueren Verbindungen wie L-Alanosin, Amonafide, Amsacrin, Mafosfamid, Bisantren, Carbethimer, Desoxyspergualin, α-Difluormethylornithin, Mitolactol, Didemnin B, Echinomycin, Ellipticiniumacetat, Galliumnitrat, gegebenenfalls Cimetidin oder Retinoiden, Homoharringtonin, Razoxan, Indicin-N-oxid, Lonidamin, Menogaril, Mitiguazon, N-Methylformamid, Mitozolamid, Piritrexim, Spirogermanium, Spiromustin, Suramin, Taxol, Taxoter, Teroxiron, Hydroxyharnstoff, 1,2,4-Triglycidylurazol, L-Asparaginase, Lentinan, Vinzolidin oder radioaktiven Isotopen wie 32P, 90Y, 211At oder 131I, die zum Zwecke des Targetings jeweils an Antikörper gekuppelt sein können, fortsetzen.
  • Eine wichtige Gruppe von Cancerostatika stellen hormonelle Stoffe dar, d.h. Hormone selbst wie Androgene/Antiandrogene, Glucocorticoide oder Östrogene/Antiöstrogene, Depotöstrogene, Gestagene sowie Hormonantagonisten/Hypothalamushormone, Östrogenrezeptorantagonisten oder Aromatasehemmer. Beispielhaft für derartige Stoffe seien unter anderem die folgenden genannt: das Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, wie z.B. Stilbestrol, Diethylstilbestrol, Megestrol(acetat), Diethylstilbestroldiphosphat, Estradiol(undecylat), Gonadoliberin, Fosfestrol, Estramustin, Tamoxifen, Drostanolon(propionat), Fluoxymesteron, Testolacton, Aminoglutethimid, Mitotan, Medroxiprogesteron(acetat) Flutamid, Megestrol(acetat), Aminoglutethimid, 4-Hydroxyandrostendion, Plumestan, Exemestan, Pyridoglutethimid, Fadrazol, Arimidex, Vorazol, Flutamid, Cyproteron, Mifepriston, Hydroxyprogesteron, Progesteron oder Ethinylestradiol.
  • Zur immunsuppressiven Therapie können beispielsweise das Cyclosporin eingesetzt werden, wobei aber auch Corticosteroide, wie z.B. Prednison oder Methylprednisolol wie auch Methotrexat und Azathioprin oder Cyclophosphamid appliziert werden. Eine bekannte Kombination derartiger Immunsuppressiva besteht in der kombinierten Anwendung von Cyclosporin oder Prednison zusammen mit Azathioprin.
  • Miteingeschlossen in die Reihe üblicher, vorstehend beispielhaft genannter Cancerostatika, sowie konkret auch hier nicht genannter Cancerostatika sind je nach deren Struktur deren pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester, Ether, optische Isomere, Stereoisomere und sonstige analog wirksame Derivate.
  • Die bevorzugten Einzeldosierungen der Cancerostatika und/oder Immunsuppressiva richtet sich nach den üblichen, in der Literatur und Firmenschriften gegebenen therapeutischen Empfehlungen. Sie können je nach Wirksamkeit und therapeutischer Breite der Cancerostatika von beispielsweise 0,1 mg bis zu 10 000 mg reichen. Ausgedrückt in absoluten Dosiseinheiten können die Einheitsdosen 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000, in Einzelfällen bis zu 1 200, 1 500, 2 000, 5000 oder 10 000 mg betragen. Im Falle des Einsatzes von Interferonverbindungen werden die verabreichten Dosismengen in Einheiten, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30 40 oder 50 Millionen Einheiten ausgedrückt. Dies gilt in ähnlicher Weise auch für cancerostatische Enzyme, wie z.B. die Asparaginase, die in einer Menge von 1000, 6000 oder 10 000 Einheiten pro m2 Körperoberfläche verabreicht werden. Die angegebenen Dosiseinheiten erstrecken sich auch auf die Applikation der Pyridylcarbonsäureamidverbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I), die im Bereich zwischen 0,1 mg, 1, 10 mg bis zu 5000 oder 10 000 mg Einzeldosierung, wie vorstehend aufgeführt, liegen können. Je nach Auftreten eines synergistischen, überadditiven Effekts einer Kombination aus zwei oder mehr Cancerostatika, können die an sich üblichen Dosierungen auch unterschritten werden. Damit lassen sich die mit der Verabreichung von Cancerostatika verbundenen Nebenwirkungen weiter herabsetzen. Umgekehrt lässt sich in dem Falle, dass durch die erfindungsgemässe Verringerung der Nebenwirkungen der Vitamin PP-Verbindungen im Bedarfsfall ohne Gefahr für den Patienten eine wesentlich höhere Dosis an Cancerostatika verabreichen.
  • Die obenstehende Erläuterung der jeweils geeigneten Cancerostatika hat lediglich beispielhaften und keinerlei beschränkenden Charakter, da sie aufgrund der unübersehbaren Fülle der bekannten Arzneimittel nicht vollständig sein kann; weitere übliche Cancerostatika und Trägersysteme hierfür sind den einschlägigen Handbüchern wie z.B. M. Peckham, H. Pinedo and U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995) oder W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7. Auflage (1996) oder E. Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie & Toxikologie, WVG, Stuttgart, 6. Auflage (1991) oder anderen Kompendien und der übrigen Literatur des Standes der Technik zu Antitumormitteln zu entnehmen.
  • Bei der erfindungsgemässen Verwendung liegen die jeweils zur Verringerung, Beseitigung oder Verhütung leichterer Nebenwirkungen applizierten Dosiseinheiten von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Bereich von 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750 mg bis 1000 mg und zur Beseitigung akuter Nebenwirkungen und/oder zur Neutralisierung der Cancerostatikawirkung im Bereich von 100, 250, 300, 500, 750 oder 1000 bis 10 000 mg.
  • Ferner werden erfindungsgemäss Arzneimittel geschaffen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie eine oder mehrere Verbindungen der obenstehend definierten allgemeinen Formeln (II) bis (Vb) neben physiologisch annehmbaren Träger- und toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten.
  • Die erfindungsgemäss zur Verfügung gestellten Arzneimittel und Verwendungsweisen stehen neben der cancerostatischen Chemotherapie auch im Zusammenhang mit antiproliferativer und die Metastasenbildung verhindernder, d.h. prophylaktischer Therapie oder der Kontrolle von Immunreaktionen wie Autoimmunerkrankungen oder Tumordiagnostik.
  • Erfindungsgemäss können die vorstehend genannten Arzneimittel auch dadurch ausgezeichnet sein, dass sie zusätzlich zu den Cancerostatika, insbesondere den Tumorinhibitoren gemäss der allgemeinen Formel (I), noch eine oder mehrere weitere cancerostatische oder immunsuppressive Verbindungen enthalten, die von den Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) verschieden sind.
  • Bei den vorstehend genannten Indikationen, beispielsweise zur Verringerung, Beseitigung oder Verhütung leichterer Nebenwirkungen können in den Arzneimitteln die jeweiligen Doiseinheiten von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Bereich von 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 750, 1000 mg bis 1000 mg und zur Beseitigung akuter Nebenwirkungen und/oder zur Neutralisierung der Cancerostatikawirkung jeweils 100, 200, 250, 300, 500, 750 oder 1000 bis 10 000 mg enthalten sein.
  • Die Arzneimittel können zusätzlich zu den Cancerostatika in Kombination mit einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) bis (Vb) noch einen oder mehrere andere bei den in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Indikationen übliche Wirkstoffe enthalten.
  • Bevorzugt liegen die Arzneimittel vor in fester, peroral verabreichbarer Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls als Retard- und/oder magensaftresistentes Präparat, oder als flüssige Arzneiform, beispielsweise als jeweils peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter Form und/oder mit verzögerter und/oder beschleunigter oder gesteuerter Freisetzung der Wirkstoffe. Im Zusammenhang mit der erfindungsgemässen Verwendung werden vorzugsweise die vorstehend genannten Arzneiformen eingesetzt.
  • Nach einer weiteren bevorzugten erfindungsgemässen Ausgestaltung sind die Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, dass die miteinander kombinierten Wirkstoffe getrennt voneinander bzw. in separaten Dosiseinheiten in der Arzneimittelpackung ("Kit-of-parts") enthalten sind.
  • Eine weitere erfindungsgemässe Ausführungsform betrifft ein Arzneimittel in Form eines geeigneten Injektions- oder Infusionspräparates zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form und/oder als parenterale Depotarzneiform oder Implantat oder in Form eines Konzentrates, Pulvers oder Lyophilisates, wobei gegebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel getrennt davon in der Packung so konfektioniert sein kann, dass die Vermischung der darin enthaltenen Komponenten jeweils unmittelbar vor Gebrauch mit einem üblichen parenteral applizierbaren Verdünnungsmittel möglich ist.
  • Ferner kann das Arzneimittel vorzugsweise in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispielsweise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegen, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol sein kann.
  • Vorzugsweise kann das Arzneimittel auch in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung vorliegen.
  • Darüber hinaus kann es vorzugsweise auch in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung vorliegen.
  • Als topisch verabreichbares Arzneimittel kann es bevorzugt als Salbe, Suspension, Emulsion, Balsam, Pflaster oder als äusserlich applizierbare Lösung formuliert sein.
  • Weitere bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäss verwendeten oder hergestellten Arzneimittel bestehen in den Applikationsformen von Dosieraerosolen, Trockenpulver-Dosierformulierungen, rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsionen, Lösungen, liposomalen Lösungen, Implantaten, Suppositorien oder Kapseln.
  • Ebenso sind die erfindungsgemäss verwendeten oder zusammengesetzten Arzneimittel in Form von nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbaren Zubereitungen in bukkal applizierbarer Form bevorzugt.
  • Erfindungsgemäss in den Arzneimitteln enthaltene oder applizierte Dosiseinheiten zur Einzelverabreichung können 0,001 bis zu 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01-100 mg, in bevorzugterer Weise 1-10 mg, insbesondere 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Cancerostatikum, insbesondere eines Tumorinhibitors der allgemeinen Formel (I) betragen.
  • In dem Falle, dass das Arzneimittel als Treibgasaerosol vorliegt, können ein oder mehrere Treibgase vorzugsweise Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan und/oder Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische sein, wobei das Treibgasaerosol oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten kann.
  • In dem Falle, dass das Arzneimittel als Trockenpulver-Dosierformulierung vorliegt, können als Trägerstoffe vorzugsweise Glukose und/oder Laktose enthalten sein.
  • In bevorzugter Weise kann das Arzneimittel mit einem Gehalt an Prodrug einen Gehalt an Tryptophan aufweisen, wobei es in diesem Falle im Vergleich zu m Nicotinamid als Vitamin PP-Referenzsubstanz vorzugsweise die 30-, 40-, 50- oder 60-fache Menge an diesem Prodrug Tryptophan, z.B. 500, 1000, 2000, 3000, 5000, 10 000 oder 50 000 mg enthalten kann. Die jeweils geeigneten oder bevorzugten Dosiseinheiten für andere Prodrugs wie analoge Ester und dergleichen lassen sich im Einzelfalle leicht anhand der molekularen Anteile und anhand einfach zu ermittelnder pharmakokinetischer Daten für den Patienten und/oder individuelle Tumorart oder sonstige Indikation festlegen.
  • Therapeutische Darreichungsformen – Arzneimittel
  • Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemässen Verbindungen bzw. deren Einsatz bei der erfin dungsgemässen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, dass die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z.B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt bei verzögerter Freisetzung erzielt werden.
  • Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
  • Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sogenannte gebrauchsfertige Injektabilia, z.B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmässigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z.B. Hydrosole, hergestellt werden.
  • Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wässrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z.B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z.B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z.B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
  • Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungsmittel, pH beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verringern.
  • Die Cancerostatika können je nach chemischer Struktur und Bindungsfähigkeit in Form von Konjugaten mit Albumin oder nichtkovalent an Albumin gebundenen Verbindungen eingesetzt werden, vergl. hierzu beispielsweise unter anderem die Publikationen US-A-5 308 604, DE-A-195 14 087, DE-A-195 48 114, DE-A-196 02 295, DE-A-4 122 210, DE-A-4 433 890, DE-A-4 435 087, WO96/09071, WO96/25956, WO96/32134, PCT/DE/96/02487 oder PCT/DE97/00166. Entsprechende Versuche wurden auch mit Konjugaten auf der Grundlage von Transferrin, quervernetztes Dextran, Fibrinogen, Kasein oder Hämoglobin unternommen. Ferner scheinen bereits Versuche aussichtsreich zu sein, Cancerostatika bzw deren Prodrugs mit entsprechenden in der Tumortherapie eingesetzten Antikörpern zu kuppeln. Derartige Kombinations- oder Monotherapien mit Antikörpern sind deshalb in den vorliegenden Umfang der Erfindung miteinbezogen. Des weiteren wurden Targetingversuche mit durch Magnetit (Fe3O4) magnetisch markiertem Albumin unternommen, um den Tumorinhibitor Form von sogenannten Mikrokügelchen (Mikrosphären) in hoher Konzentration an dem Wirkort anzureichern.
  • Derartige Trägersysteme sind als Targeting-Transportmedien geeignet, um eine gezielte Ansteuerung des Pharmakons an des Zielorgan zu ermöglichen. Auf diese Weise lässt sich der Schutz der gesunden Gewebe besser gewährleisten, eine stärkere Anreicherung des Wirkstoffs und schliesslich ein besserer Schutz von gegenüber biochemischem Abbau empfindlichen Cancerostatika während des Transportes an den Wirkort erzielen. Zu diesem Zwecke lassen sich in bekannter Weise mittels umhüllender bzw. einbettender Verfahren Wirkstoffliposomen durch Überziehen mit geeigneten Trägerstoffen herstellen, wobei die Wirkstoffe mit Membranen einer Wandstärke bis herunter in den Nanometerbereich verkapselt werden. Bezüglich des Standes der Technik zu liposomalen Zubereitungen sei hier stellvertretend für viele Herstellungsverfahren lediglich auf die US-A 4 895 719 (=EP-A-0 223 831) und die Publikation WO-A-9 116 882 hingewiesen.
  • Es gibt zahlreiche Arten von Mikrokügelchen (Mikrosphären) oder Mikropartikel auf Basis verschiedener Hilfsstoffe als Trägersysteme wie Lipoproteine niederer Dichte (low density lipoproteins), Aktivkohlepartikel, Nanokapseln, Nanopartikel, unilaminare oder multilaminare Vesikel (Liposomen), Polystyrol-Latex-Teilchen, Mikrokapseln, wobei sogar Versuche mit Erythrozyten als Trägermedium durchgeführt wurden. Als Trägerstoffe für derartige Mikropartikelsysteme können beispielsweise Polycyanoacrylate, Polyacrylamid, Gelatine auf Basis von Cancerostatikum/Dextrankonjugaten, Agarose, "ferromagnetischer" Ethylcellulose, Poly(HEMA-BGA), Carnaubawachs, Stärke, Vesikeln aus nichtionischem Tensid (Niosome), Albumin/Polyasparaginsäure, Phospholipide, virale Untereinheiten (die zur Bildung von sogenannten Virosomen führen) oder Polylactid (Polymilchsäureester) in Betracht kommen. Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an die genannten Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z.B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z.B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschliessend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arzneiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z.B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
  • Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parenteralia kommen Aqua ad injectabilia, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z.B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z.B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z.B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z.B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z.B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z.B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von löslichkeitserhöhenden Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z.B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender Stoffe, wie z.B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z.B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z.B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z.B. EDTA, in Betracht.
  • Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoff komplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff lässt sich auch in Form von Einschlussverbindungen, z.B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z.B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
  • Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Parenteralia einsetzen.
  • Eine weitere bevorzugte systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Brausetabletten, Tabs, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z.B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Verbindungen, oder sogenannte Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z.B. Eudragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösungen als auch in Form wässriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten erreicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z.B. die Gruppe der Carbomere®.
  • Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z.B. nichtzerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Grösse mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z.B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lässt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts lässt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
  • Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z.B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z.B. röntgenamorphes Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z.B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardiermittel, wie z.B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
  • Antioxidantia, Süssungsmittel, wie z.B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z.B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z.B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z.B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z.B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. können ebenfalls eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z.B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z.B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel sowie gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe enthalten können. Darin können ferner gegebenenfalls zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süssstoffe, wie Zucker oder künstliche Süssungsmittel eingearbeitet sein. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
  • Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sogenannten Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach dem Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
  • Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wässrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
  • Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z.B. Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Betracht.
  • Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpresslinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sogenannter bioabbaubarer Polymere formuliert sind.
  • Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs und/oder des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen und/oder Permeationspromotoren, wie z.B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z.B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
  • Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen und/oder Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
  • In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entsprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z.B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerverbindungen, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
  • Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige und/oder amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- und/oder Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z.B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z.B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sogenannte thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z.B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
  • Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z.B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen verwenden.
  • Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, z.B. als Mono-, Di- oder Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z.B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z.B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® verwendet.
  • Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z.B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z.B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
  • Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
  • Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
  • Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fliess- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z.B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, röntgenamorphes Siliziumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
  • Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
  • Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
  • Diese Druck- und/oder Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert und/oder insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z.B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole eignen sich z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z.B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
  • Für die regionale Applikation in situ sind z.B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
  • Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinbick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind, herstellen:
    • Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
    • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
    • P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
    • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New York, (1991), 2. Auflage;
    • A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
    • L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
    • Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1987);
    • K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1986);
    • B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
    • H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
    • H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
    • Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam – London – New York – Tokyo, (1994); sowie
    • J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster – Basel, (1993).
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE für ARZNEIMITTEL
  • A. Separat verabreichbare oder separat abgepackte Arzneiformen mit einem Gehalt an Cancerostatika
  • 1.1 Injektionstherapeutika
    • (a) Parenterale Lösung
      erfindungsgemäss verwendetes
      Cancerostatikum 5,000 g
      Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
      Natriumtartrat 12,000 g
      Benzylalkohol 7,500 g
      Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg des erfindungsgemäss verwendeten Cancerostatikums. (b) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 1,000 g
    Salzsäure verdünnt 5,000 g
    Natriumchlorid 6,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschliessend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung. (c) Parenterale Dispersion
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 10,000 g
    Sojalecithin 20,000 g
    gesättigte Triglyceride 100,000 g
    Natriumhydroxid 7,650 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Das erfindungsgemäss verwendete Cancerostatikum wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluss daran die wässrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschliessender Homogenisierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. (d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 10,000 g
    Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschliessend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert.
  • Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, dass diese 200 mg des Cancerostatikums enthält. (e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 25.000 g
    Sojalecithin 25.000 g
    Oleum Arachidis 400.000 g
    Benzylalkohol 50.000 g
    Miglyole® ad 1000.000 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglylen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird sterilisiert und anschliessend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Cancerostatikum.
  • (f) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel 1.1.b) genannte Lösung lässt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie und/oder eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
  • 1.2 Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel
    • (a) Tabletten
      erfindungsgemäss verwendetes
      Cancerostatikum 10,000 g
      Lactose 5,200 g
      Stärke, löslich 1,800 g
      Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
      Magnesiumstearat 100 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Cancerostatikum. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen und/oder enterisch beschichtet. (b) Drageekerne
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 10,000 g
    hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
    Maisstärke 2,250 g
    Stearinsäure 350 g
    Ethanol 3,0 l
    Gelatine 900 g
    gereinigtes Wasser 10,0 l
    Talkum 300 g
    Magnesiumstearat 180 g
  • Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 50 mg Tumorinhibitor. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. (c) Trinksuspension in Ampullen
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,050 g
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    steriles Wasser q.s. ad 5 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. (d) Schwerlösliche Sublingualtablette
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,030 g
    Milchzucker 0,100 g
    Stearinsäure 0,004 g
    Talkum purum 0,015 g
    Süssungsmittel q.s.
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Reisstärke q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert. (e) Weichgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,050 g
    Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden. (f) Hartgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,150 g
    mikrokristalline Cellulose 0,100 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
    Ehtylcellulose 0,050 g
    Triethylcitrat 0,010 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Diese werden anschliessend in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
  • 1.3 Topisch verabreichbare Arzneiformen
    • (a) Hydrophile Salbe
      erfindungsgemäss verwendetes
      Cancerostatikum 0,500 g
      Eucerinum® anhydricum 60,000 g
      mikrokristallines Wachs 15,000 g
      Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Tumorinhibitor zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet. (b) Lipophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 10,000 g
    Propylenglykol 50,000 g
    Paraffin flüssig 100,000 g
    Paraffinwachs 100,000 g
    Vaseline ad 1000,000 ml
  • Das erfindungsgemäss verwendete Cancerostatikum wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C aufgeschmolzen und anschliessend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60-70°C emulgiert, anschliessend auf 35-90°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg Cancerostatikum.
  • 1.4 Inhalationstherapeutika
  • Weiterer Gegenstand der erfindungsgemässen Verwendung sind pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen oder mehrere erfindungsgemäss verwendete Cancerostatika als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  • In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie in obenstehendem Beschreibungsteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z.B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäss verwendeten Cancerostatika mittels Inhalation erfolgt auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z.B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
  • Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z.B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z.B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäss verwendeten Cancerostatika und/oder Tumorinhibitoren werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
  • Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der erfindungsgemäss verwendeten Cancerostatika enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z.B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
  • Eine weitere erfindungsgemässe Ausführungsform kann auch darin bestehen, dass eine wässrige Lösung der in Betracht kommenden Cancerostatika, die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert werden kann. Dosieraerosol (a)
    Figure 00630001
    Dosieraerosol (b)
    Figure 00630002
    Figure 00640001
  • In den Beispielen a) und b) wird das mikronisierte Cancerostatikum nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäss gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z.B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrichtung in Fluss gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele (c) bis (d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen. (c) Dosier-Trockenpulverformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,500 mg
    (d) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,500 mg
    Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
    bis zu 5,0 mg
    (e) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendetes
    Cancerostatikum 0,250 mg
    Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
    bis zu 5,0 mg
  • Im Beispiel c) wird das Cancerostatikum nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf in Form von Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
  • In den Beispielen (d) und (e) wird das Cancerostatikum mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschliessend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
  • In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Säureadditionssalze vorliegen, soweit je nach Einzelfall nicht die Base bevorzugt wird.
  • Als Cancerostatikum in den vorstehend beispielhaft gegebenen Arzneiformen lassen sich bevorzugt die Tumorinhibitoren der allgemeinen Formel (I), aber auch entsprechend wirksame Cancerostatika des übrigen Standes der Technik einsetzen, wie sie vor allem in dem untenstehenden Abschnitt E für die kombinierte erfindungsgemässe Verwendung zur Erläuterung der Erfindung beschrieben sind.
  • B. Arzneiformen mit einem Gehalt an Vitamin PP-Verbindungen zur separaten Verabreichung oder Verpackung in einem Kombinationsarzneimittel (Kit-of-parts)
  • 2.1 Injektionstherapeutika
    • (a) Parenterale Lösung
      Nicotinamid 25,000 g
      Natriumchlorid 4,500 g
      Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Nicotinamid (Niacinamid). Diese Arzneisubstanz lässt sich auch durch eine andere angegebene Vitamin PP-Verbindung oder als Vitamin PP wirksame Verbindung ersetzen. (b) Parenterale Lösung
    Nicotinamid 10,000 g
    Natriumchlorid 6,750 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, in 100 ml-Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 1000 mg Nicotinamid (Niacinamid). Diese Arzneisubstanz lässt sich auch durch eine andere angegebene Vitamin PP-Verbindung oder als Vitamin PP wirksame Verbindung ersetzen.
  • 2.2 Peroral verabreichbare Arzneimittel
    • (a) Tabletten
      Nicotinamid 2.000 g
      Mikrokristalline Cellulose 750 g
      Maisstärke 2.000 g
      Talkum 250 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander gemischt und in konventioneller Weise kompaktiert. Das Tablettengewicht beträgt 500 mg. Jede Tablette enthält 200 mg Nicotinamid. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. (b) Tabletten
    Tryptophan 5.000 g
    Mikrokristalline Cellulose 1.070 g
    Maisstärke 2.000 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 250 g
    Siliciumdioxid 120 g
    Magnesiumstearat 60 g
  • Aus den obenstehenden Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, welches zu Tabletten verpresst wird. Jede Tablette enthält 500 mg Tryptophan bei einem Tablettengewicht von 850 mg. (c) Drageekerne
    Nicotinsäure 10.000 g
    Lactose 3.500 g
    Mikrokristalline Cellulose 2.200 g
    Maisstärke 3.500 g
    Hydroxypropylcellulose 600 g
    Magnesiumstearat 200 g
  • Aus den obenstehenden Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, welches zu Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 100 mg Nicotinsäure bei einem Kerngewicht von 200 mg. Die Kerne lassen sich in herkömmlicherweise zu Dragees verarbeiten. (d) Trinkampulle
    Nicotinamid 0,050 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 1,000 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Wasser ad 5,000 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicherweise gemischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. (e) Hartgelatinekapsel
    Nicotinamid 0,100 g
    mikrokristalline Cellulose 0,150 g
    Hydroxypropylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
  • Sämtliche Bestandteile werden gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Die Pellets können entweder direkt oder nachdem sie mit einem funktionellen Überzug versehen wurden in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Eine Kapsel enthält 100 mg Nicotinamid. Durch die multipartikuläre Arzneiform Pellets besteht auch die Möglichkeit unterschiedlich überzogene Pellets in einer Hartgelatinekapsel abzufüllen. Im besonderen sind zwei Möglichkeiten zu nennen. Zum einen können magensaftresistente Pellets zusammen mit retardierten Pellets abgefüllt werden. Zum anderen können auch magensaftresistente Pellets mit einer oder mehreren anderen Sorten von Pellets oder anderen Wirkformen kombiniert werden, die bei unterschiedlichen Umgebungs-pH-Werten den Wirkstoff freisetzen.
  • Auch in den vorstehend aufgeführten Arzneiformen lässt sich das Nicotinamid (Niacinamid) auch durch eine andere angegebene Vitamin PP-Verbindung oder eine als Vitamin PP wirksame Verbindung, zum Beispiel in Form von Nicotinsäure oder deren Derivaten ersetzen.
  • 2.3 Topisch verabreichbare Arzneiformen
    • (a) Augentropfen
      Nicotinamid 100,0 mg
      Hydroxyethylcellulose 2,0 mg
      Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
      steriles Wasser ad 10,0 ml
  • Die Hydroxyethylcellulose wird in einem Teil des Wassers zum Quellen gegeben. Die anderen Bestandteile werden in dem restlichen Wasser gelöst und anschliessend mit der Hydroxyethylcelluloselösung vereinigt und in Augentropfflaschen abgefüllt. (b) Augengel
    Nicotinamid 0,500 g
    Carbomer 0,020 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,600 g
    Natriumhydroxidlösung q.s.
    steriles Wasser ad 10,000 g
  • Das Carbomer wird in einem Teil des Wasser dispergiert. Das Nicotinamid und das Polyvinylpyrrolidon wird in dem anderen Teil gelöst und anschliessend beide Teilmengen vereinigt. Danach erfolgt die Zugabe der Natriumhydroxidlösung.
  • In den vorstehenden topisch und/oder lokal oder anderen regional verabreichbaren Arzneiformen lässt sich das Nicotinamid (Niacinamid) auch durch eine andere angegebene Vitamin-PP-Verbindung oder eine als Vitamin-PP wirksame Verbindung, zum Beispiel in Form von Nicotinsäure oder deren Derivaten, ersetzen.
  • 2.4 Inhalationstherapeutika
    • (a) Fertiginhalat
      Nicotinamid 100,0 mg
      Natriumchlorid 67,5 mg
      steriles Wasser ad 10,0 ml
  • Nach dem Lösen der Bestandteile im Wasser wird die Lösung steril in geeignete Behältnisse abgefüllt (Beispiel: "bottle pack"-Verfahren). Die Applikation kann mit handelsüblichen Verneblern, z.B. Ultraschallverneblern, erfolgen.
  • C. Vitamin PP Verbindungen in fixer Kombination mit einem oder mehreren Tumorinhibitoren.
  • Die folgenden unter der Ziffer 3 aufgezählten Beispiele für Kombinationsarzneiformen können erfindungsgemäss insbesondere bei der Reduzierung von Nebenwirkungen, bevorzugt im Dosierungsbereich von 10-1 000 mg Nicotinamid oder entsprechend angepassten Dosierung anderer Vitamin PP-Verbindungen, eingesetzt werden.
  • 3.1 Injektionstherapeutika
    • (a) parenterale Lösung
      Tumorinhibitor 5,000 g
      Nicotinamid 5,000 g
      Natriumhydrogenphosphat 4,500 g
      Natiumtartrat 11,000 g
      Benzylalkohol 7,500 g
      Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Tumorinhibitor und 50 mg Nicotinamid. (b) parenterale Lösung
    Tumorinhibitor 1,000 g
    Nicotinsäure 2,000 g
    Salzsäure verdünnt 4,000 g
    Natriumchlorid 5,900 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Lösung auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschliessend in 100 ml-Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg Tumorinhibitor und 200 mg Nicotinsäure. (c) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    Tumorinhibitor 5,000 g
    Nicotinamid 5,000 g
    Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschliessend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersionmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, dass diese 100 mg des Tumorinhibitors und 100 mg Nicotinamid enthält.
  • (d) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel 3.1.b) genannte Lösung lässt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
  • In den vorstehend aufgeführten Parenteralia lässt sich das Nicotinamid (Niacinamid) auch durch einen oder mehrere andere angegebene Vitamin PP-Verbindungen oder sonstige als Vitamin PP wirksame Stoffe, zum Beispiel in Form von Nicotinsäure oder deren Derivaten ersetzen.
  • 3.2 Peroral verabreichbare Arzneimittel
    • (a) Tabletten
      Tumorinhibitior 500 g
      Nicotinamid 1.500 g
      Mikrokristalline Cellulose 750 g
      Maisstärke 2.000 g
      Talkum 250 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander gemischt und in konventioneller Weise kompaktiert. Das Tablettengewicht beträgt 500 mg. Jede Tablette enthält 50 mg Tumorinhibitor und 150 mg Nicotinamid. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. (b) Drageekerne
    Tumorinhibitor 3.000 g
    Nicotinsäure 5.000 g
    Lactose 4.500 g
    Mikrokristalline Cellulose 2.700 g
    Maisstärke 4.000 g
    Hydroxypropylcellulose 600 g
    Magnesiumstearat 200 g
  • Aus den obenstehenden Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, welches zu Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 30 mg Tumorinhibitor und 50 mg Nicotinsäure bei einem Kerngewicht von 200 mg. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. (c) Trinkampullen
    Tumorinhibitor 0,020 g
    Nicotinamid 0,050 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 1,000 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Wasser ad 5,000 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicherweise gemischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. (d) Hartgelatinekapsel
    Tumorinhibitor 0,050 g
    Nicotinamid 0,100 g
    mikrokristalline Cellulose 0,150 g
    Hydroxypropylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
  • Sämtliche Bestandteile werden gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Die Pellets können entweder direkt oder nachdem sie mit einem funktionellen Überzug versehen wurden in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Eine Kapsel enthält 50 mg Tumorinhibitor und 100 mg Nicotinamid. Durch die multipartikuläre Arzneiform Pellets besteht auch die Möglichkeit unterschiedlich überzogene Pellets in einer Hartgelatinekapsel abzufüllen. Im besonderen sind zwei Möglichkeiten zu nennen. Zum einen können magensaftresistente Pellets zusammen mit retardierten abgefüllt werden. Zum anderen können auch magensaftresistente Pellets mit anderen Pellets oder Wirkformen kombiniert werden, die bei unterschiedlichen Umgebungs-pH-Werten den Wirkstoff freisetzen.
  • Grundsätzlich besteht auch die Möglichkeit der Kombination von Tumorinhibitor in Pelletform plus Nicotinamid in Form von Pellets, wenn notwendig, mit unterschiedlichen funktionellen Überzügen, jeweils in einer Hartgelatinekapsel vereinigt.
  • 3.3 Topisch verabreichbare Arzneiformen
    • (a) Gel
      Tumorinhibitor 0,500 g
      Nicotinsäurebenzylester 1,500 g
      Carbomer 1,000 g
      Glycerin 10,000 g
      Isopropanol 15,000 g
      Salzsäure verdünnt q.s.
      Natriumhydroxidlösung q.s.
      Wasser ad 100,000 g
  • Der Tumorinhibitor wird in der verdünnten Salzsäure und der Nicotinsäurebenzylester in Isopropanol und Wasser gelöst.
  • Das Carbomer wird in einem Teil des Wassers dispergiert. Anschliessend werden alle Teilmengen vereinigt und die Natriumhydroxidlösung zugegeben. (b) Lipophile Salbe
    Tumorinhibitor 1,000 g
    Nicotinamid 2,000 g
    Propylenglykol 5,000 g
    Paraffin flüssig 10,000 g
    Paraffinwachs 8,000 g
    Vaseline ad 100,000 g
  • Die Wirkstoffe werden in Propylenglykol bei ca 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C aufgeschmolzen und anschliessend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60-70°C emulgiert, anschliessend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und abgefüllt.
  • Auch in diesen topisch bzw lokal oder regional, ggf in Form von flüssigen Zubereitungen applizierbaren Arzneiformen lässt sich das Nicotinamid (Niacinamid) auch durch eine andere angegebene Vitamin PP-Verbindung oder eine als Vitamin PP wirksame Verbindung, zum Beispiel in Form von Nicotinsäure oder deren Derivaten ersetzen. Die entsprechenden Dosierungen der Wirkstoffe lassen sich je nach der speziellen Pharmakokinetik, der Ansprechbarkeit des Patienten sowie nach ärztlichem Ermessen einstellen.
  • D. Beispiele für Arzneiformen mit einem alleinigen Gehalt an Vitamin PP Verbindungen zur separaten Verabreichung (neben der Applikation eines oder mehrerer Cancerostatika)
  • Diese Beispiele finden bevorzugt ihre erfindungsgemässe Anwendung bei der Neutralisierung vereinzelt eintretender, akuter Nebenwirkungen infolge der chemotherapeutischen Applikation von Cancerostatika, wobei hier insbesondere Dosierungen bzw. Dosiseinheiten der Vitamin PP-Verbindungen bevorzugt im Bereich von 1 000 mg bis 10 000 mg Nicotinamid in Betracht kommen können. Im Falle des Einsatzes von anderen Vitamin PP-Verbindungen lassen sich die Dosierungen, und/oder von Nicotinsäure entsprechend nach ärztlichem Ermessen anpassen.
  • 4.1 Injektionstherapeutika
    • (a) Parenterale Lösung
      Nicotinamid 50,000 g
      Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 500 mg Nicotinamid. (b) Parenterale Lösung
    Nicotinamid 200,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, in 100 ml-Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 20 g Nicotinamid. Da die Lösung hyperton ist, muss sie vor der Applikation entsprechend verdünnt werden
  • 4.2 Peroral verabreichbare Arzneimittel
    • (a) Tabletten
      Nicotinamid 10.000 g
      Mikrokristalline Cellulose 2.600 g
      Crospovidon 300 g
      Talkum 600 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander gemischt und in konventioneller Weise kompaktiert. Das Tablettengewicht beträgt 1350 mg. Jede Tablette enthält 1000 mg Nicotinamid. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. (b) Trinkampulle
    Nicotinamid 5,000 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 4,000 g
    Natriumsaccharinat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Wasser ad 20,000 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise gemischt und in geeignete Trinkampullen von 20 ml Inhalt abgefüllt. (c) Hartgelatinekapsel
    Nicotinamid 0,500 g
    mikrokristalline Cellulose 0,150 g
    Hydroxypropylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,050 g
  • Sämtliche Bestandteile werden gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Die Pellets können entweder direkt oder nachdem sie mit einem funktionellen Überzug versehen wurden in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Eine Kapsel enthält 500 mg Nicotinamid. Durch die multipartikuläre Arzneiform Pellets besteht auch die Möglichkeit unterschiedlich überzogene Pellets in einer Hartgelatinekapsel abzufüllen. Im besonderen sind zwei Möglichkeiten zu nennen. Zum einen können magensaftresistente Pellets zusammen mit retardierten Pellets abgefüllt werden. Zum anderen können auch magensaftresistente Pellets mit anderen Pellets oder Wirkformen kombiniert werden, die bei unterschiedlichen Umgebungs-pH-Werten den Wirkstoff freisetzen.
  • 4.3 Inhalationstherapeutika
    • (a) Trockenpulver-Dosierformulierung
      mg/Dosis
      Nicotinamid 10,0 mg
      Lactose 5,0 mg
  • Der Wirkstoff wird nach Mikronisierung mit der Lactose zu kleinen Pellets formuliert, anschliessend in Hartgelatinekapseln abgefüllt und in einem Ein-Dosen-Pulverapplikator zur Anwendung gebracht.
  • E. Kombination verschiedener Tumorinhibitoren und/oder Cytostatika oder Cancerostatika mit den Vitamin PP-Verbindungen
  • In den vorstehend gegebenen Beispielen für die erfindungsgemässe Verwendung der Vitamin PP-Verbindungen und/oder den erfindungsgemässen Kombinationen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen können, wie bereits oben ausgeführt, zusätzlich zu den Antitumorverbindungen, insbesondere solchen der allgemeinen Formel (I), noch weitere Cancerostatika, gegebenenfalls auch als alleinige Cytostatika oder Immunsuppressiva beispielsweise in Form der folgenden Verbindungen oder Verbindungsgruppen formuliert werden:
    Alkylierende Cytostatika (Alkylanzien), beispielsweise Stickstofflostderivate, wie Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Melphalan, Mechlorethamin, Chlorambucil sowie Ethylenimin-Derivate (Aziridine) wie Thiotepa; weitere alkylierende Verbindungen wären beispielsweise noch das Busulfan; ferner zählen zu diesen beispielhaften alkylierenden Cytostatika das Carmustin, Lomustin oder Nimustin, die als N-Nitroso-Harnstoff-Derivate zu dieser Stoffgruppe der Alkylanzien im weitesten Sinne gerechnet werden; in dieser Reihe seien auch das Procarbazin und Dacarbazin genannt; zu der Gruppe der Alkylanzien sei hier noch auf Diaziquon, Hexamethylmelamin, Trimelamol oder Temozolamid verwiesen.
  • Beispiele für cancerostatische Antimetaboliten sind Folsäureantagonisten, wie das Methotrexat, Edatrexat, Trimetrexat oder dessen Ethylderivat 10-Ethyl-10-desaza-aminopterin sowie Purin- und Pyrimidinbasenantagonisten oder Antagonisten mit anderen Angriffspunkten, beispielsweise das 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin, 5-Fluorourazil, Floxuridin, Ara-C, Hydroxyurea, Desoxycoformycin, Triazofurin, Acivicin, PALA, Pyrazofurin sowie das Cytarabin, Vidarabin, Fludarabin, Desoxycoformycin, 2-Chlor-2'-desoxy-adenosin oder Tiazofurin.
  • Als Synergisten kommen im Zusammenhang mit Arzneikombinationen besonders die verschiedenen IFN-Verbindungen, IL2 oder das Leucovorin in Betracht.
  • Eine wichtige Gruppe von Cancerostatika stellen die Platinkomplexe wie das Cisplatin und Carboplatin dar. Eine gewisse Bedeutung als Cancerostatika haben die Podophyllotoxine oder Epipodophyllotoxine als Antimitotika wie das Etoposid oder Teniposid erlangt. Dies gilt in ähnlicher Weise für die Vinca-Alkaloide, beispielsweise das Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Navelbin oder 17-Desacetylvinblastin.
  • Im erfindungsgemässen Zusammenhang können auch kombinierbare cytostatisch wirksame Antibiotika in Betracht kommen, wie z.B. die Actinomycine, wie das Dactinomycin oder Actinomycin D, die Anthracycline, wie Daunorubicin, Doxorubicin, Rubidazon, Detorubicin, Epirubicin, Carminomycin, Aclacinomycin A, Marcellomycin, AD-32, THP-Doxorubicin, Esorubicin, Idarubicin, Menogaril, oder das Mitoxantron oder Bleomycin sowie das Mitomycin C mit vergleichbaren antibiotischen Wirkungen. Dazu gehören auch Morpholinylderivate mit den Bezeichnungen MRA, MRA-MO, MRA-CN oder MRD-nr-CN oder das Morpholinylanthracyclinderivat MX2.
  • Die Reihe der Cancerostatika aus verschiedenen Stoffgruppen lässt sich mit neueren Verbindungen wie L-Alanosin, Amonafide, Amsacrin, Mafosfamid, Bisantren, Carbethimer, Desoxyspergualin, α-Difluormethylornithin, Mitolactol, Didemnin B, Echinomycin, Elliptiniumacetat, Galliumnitrat, gegebenenfalls Cimetidin oder Retinoiden, Homoharringtonin, Razoxan, Indicin-N-oxid, Lonidamin, Menogaril, Mitiguazon, N-Methylformamid, Mitozolamid, Piritrexim, Spirogermanium, Spiromustin, Suramin, Taxol, Taxoter, Teroxiron, Hydroxyharnstoff, 1,2,4-Triglycidylurazol, L-Asparaginase, Lentinan, Vinzolidin oder radioaktiven Isotopen wie 32P, 90Y, 211At oder 131I, die zum Zwecke des Targetings jeweils an Antikörper gekuppelt sein können, fortsetzen.
  • Eine wichtige Gruppe von Cancerostatika stellen hormonelle Stoffe dar, d.h. Hormone selbst wie Androgene/Antiandrogene, Glucocorticoide oder Östrogene/Antiöstrogene, Depotöstrogene, Gestagene sowie Hormonantagonisten/Hypothalamushormone, Östrogenrezeptorantagonisten, Aromatasehemmer. Beispielhaft für derartige Stoffe seien unter anderem die folgenden genannt: das Buserilin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, wie z.B. Stilbestrol, Diethylstilbestrol, Megestrol(acetat), Diethylstilbestroldiphosphat, Estradiol(undecylat), Gonadoliberin, Fosfestrol, Estramustin, Tamoxifen, Drostanolon(propionat), Fluoxymesteron, Testolacton, Aminoglutethimid, Mitotan, Medroxiprogesteron(acetat) Flutamid, Megestrol(acetat), Aminoglutethimid, 4-Hydroxyandrostendion, Plumestan, Exemestan, Pyridoglutethimid, Fadrazol, Arimidex, Vorazol, Flutamid, Cyproteron, Mifepriston, Hydroxyprogesteron, Progesteron oder Ethinylestradiol.
  • Zur immunsuppressiven Therapie können beispielsweise das Cyclosporin eingesetzt werden, wobei aber auch Korticosteroide, wie z.B. Prednison oder Methylprednisolol wie auch Methotrexat und Azathioprin oder Cyclophosphamid appliziert werden. Eine bekannte Kombination derartiger Immunsuppressiva besteht in der kombinierten Anwendung von Cyclosporin oder Prednison zusammen mit Azathioprin.
  • Miteingeschlossen in die Reihe üblicher, vorstehend beispielhaft gegebener, sowie konkret auch hier nicht genannter Cancerostatika sind je nach deren Struktur deren pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester, Ether, optische Isomere, Stereoisomere und sonstige analog wirksame Derivate.
  • Die Einzeldosierungen der Cancerostatika bzw. Immunsuppressiva in nden Arzneimitteln richtet sich nach den üblichen, in der Literatur und Firmenschriften gegebenen therapeutischen Empfehlungen. Sie können je nach Wirksamkeit und therapeutischer Breite der Cancerostatika von beispielsweise 0,1 mg bis zu 10 000 mg reichen. Die Ansatzgrössen bei der Herstellung der Arzneimittel wird so berechnet, dass ausgedrückt in absoluten Dosiseinheiten können die Einheitsdosen 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000, in Einzelfällen bis zu 1 200, 1 500, 2 000, 5000 oder 10 000 mg betragen. Im Falle des Einsatzes von Interferonverbindungen werden die verabreichten Dosismengen in Einheiten, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30 40 oder 50 Millionen Einheiten ausgedrückt. Dies gilt in ähnlicher Weise auch für cancerostatische Enzyme, wie z.B. die Asparaginase, die in einer Menge von 1000, 6000 oder 10 000 Einheiten pro m2 Körperoberfläche verabreicht werden. Die angegebenen Dosiseinheiten erstrecken sich auch auf die Applikation der Pyridylcarbonsäureamidverbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I), die im Bereich zwischen 0,1 mg, 1, 10 mg bis zu 5000 oder 10 000 mg Einzeldosierung, wie vorstehend aufgeführt, liegen können.
  • Je nach Auftreten eines synergistischen, überadditiven Effekts einer Kombination aus zwei oder mehr Cancerostatika, können die an sich üblichen Dosierungen auch unterschritten werden. Damit lassen sich die mit der Verabreichung von Cancerostatika verbundenen Nebenwirkungen weiter herabsetzen. Umgekehrt lässt sich in dem Falle, dass durch die erfindungsgemässe Verringerung der Nebenwirkungen der Vitamin PP-Verbindungen im Bedarfsfall ohne Gefahr für den Patienten eine wesentlich höhere Dosis an Cancerostatika verabreichen.
  • Die obenstehende Erläuterung der jeweils geeigneten Cancerostatika hat lediglich beispielhaften und keinerlei beschränkenden Charakter, da sie aufgrund der unübersehbaren Fülle der bekannten Arzneimittel nicht vollständig sein kann; weitere übliche Cancerostatika und Trägersystem hierfür sind den einschlägigen Handbüchern wie z.B. M. Peckham, H. Pinedo and U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995) oder W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7. Auflage (1996) oder E. Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie & Toxikologie, WVG, Stuttgart, 6. Auflage (1991) oder anderen Kompendien und der übrigen Literatur des Standes der Technik wie auch einschlägigen Patentpublikationen zu Antitumormitteln zu entnehmen.
  • PHARMAKOLOGISCH – EXPERIMENTELLER TEIL
  • In den folgenden Beispielen wurde eine Antitumorsubstanz verwendet, die von der Firma Klinge Pharma GmbH unter der Bezeichnung K22.097 synthetisiert wurde und in der Publikation PCT/EP97/03243=WO97/48695 als Substanz Nr. 54 (Herstellungsbeispiel 4 in Form des N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamids beschrieben ist.
  • 1. Neutralisierung der wachstumshemmenden Wirkung von Antitumorsubstanzen durch Nicotinsäure und Nicotinamid bei menschlichen Leukämiezellen
  • THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammten, wurden in einer Dichte von 200.000 Zellen/ml in "96-Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit zellfreiem Nährmedium, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 μl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtextinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Messwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% inhibiert wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben. Die so erhaltenen Messwerte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben: TABELE 1
    Figure 00780001
  • Wie aus der Tabelle 1 zu ersehen ist, wird die wachstumshemmende Wirkung von K22.097 sowohl durch Nicotinsäure als auch durch Nicotinamid aufgehoben.
  • 2. Neutralisierung der wachstumshemmenden Wirkung von Antitumorsubstanzen durch Nicotinsäure und Nicotinamid bei normalen Lymphozyten
  • Viele Cytostatika und auch die Strahlentherapie haben nicht nur auf Tumorzellen eine cytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die zu lebensgefährlichen Infektionen führen können. Ausserdem kann es durch das verhältnismässig rasche Absterben einer grossen Zellmasse zum sogenannten Tumorlysesyndrom kommen, welches zum Tode des Patienten führen kann. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz von Nicotinsäure und/oder Nicotinamid zur Verhinderung solcher lebensbedrohlichen Zustände durch massiven Zelltod zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
    Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70.000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500.000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung hinzupipettiert und anschliessend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml – Aliquot mit jeweils 5 μl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 μg/ml) versetzt und 3 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschliessend wurden jeweils 10.000 Zellen pro Probe am Durchflusscytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle 2 zur Charakterisierung der einzelnen Substanzwirkung herangezogen werden: TABELLE 2
    Figure 00790001
  • 3. Neutralisierung der wachstumshemmenden Wirkung von Antitumorsubstanzen durch Nicotinsäure und Nicotinamid bei primären Darmzellen
  • Kryptenzellen des Dickdarms wurden nach der Methode von Booth et al. (1995) mit leichten Modifizierungen isoliert. Der ausgelöste Dickdarm wurde in Stücke zerschnitten, die Teile nach mehrmaligem Waschen fein zerschnitten und mit Kollagenase und Dispase verdaut. Anschliessend liess man die in der Suspension verbliebenen grösseren Gewebestücke sedimentieren, der Überstand wurde dekantiert und aufgehoben. Das Pellet wurde nochmals unter heftigem Schütteln mit Medium verdaut um zusätzliche Kryptenzellen abzulösen. Nach dem Sedimentieren wurde der Überstand wieder abgegossen, mit der ersten Fraktion vereinigt und die Kryptenzellen bei 50 × g abzentrifugiert. Nach einem weiteren Waschschritt wurden die abzentrifugierten Kryptenzellen in Kulturmedium suspendiert und bei einer Dichte von 800 Zellen pro Well in 24-Well-Kulturschalen, die vorher mit Kollagen beschichtet worden waren, ausgesät. Die Zellen wurden bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 92,5% Luft und 7,5% CO2 inkubiert. Alle 2 Tage wurde 50% des Nährmediums erneuert. Die Testsubstanzen wurden 48 Stunden nach der Aussaat der Kryptenzellen zugegeben, die Behandlung mit ihnen dauerte insgesamt 4 Tage.
  • Das Wachstum der Kultur wurde nach Färbung mit Kristallviolett als Mass für die Zellzahl photometrisch quantifiziert und die Vitalität der Zellen mit dem MTT-Test bestimmt, dessen Reaktion von lebendigen Zellen mit aktiven Mitochondrien abhängt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle 3 zur Charakterisierung der einzelnen Substanzwirkung herangezogen werden: TABELLE 3
    Figure 00800001
  • 4. Neutralisierung der toxischen Wirkung von Antitumorsubstanzen durch Nicotinamid bei NMRI Mäusen
  • Gruppen zu je 6 Mäusen wurden über 4 Tage mit verschiedenen, zweimal täglich oral verabreichten Dosierungen der Antitumorsubstanz K22.097 behandelt. Parallel wurde den einzelnen Dosisgruppen jeweils gleichzeitig 500 mg/kg Nicotinamid intraperitoneal verabreicht. 7 Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Blutbild der einzelnen Tiere untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst: TABELLE 4
    Figure 00800002
  • Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen, dass sowohl die durch die Antitumorsubstanz verursachten Todesfälle als auch die starke Reduzierung der Leukozytenzahlen vollständig verhindert werden können.
  • Aus den in den Tabellen 1-4 dargestellten Versuchsergebnissen ist ersichtlich, dass erfindungsgemäss die Verwendung von Verbindungen der Vitamin-PP-Gruppe in unerwarteter Weise an sich unvermeidliche Nebenwirkungen von Antitumorsubstanzen zu unterdrücken, zumindest zu lindern vermögen und/oder die cancerostatische Aktivität bei unerwartet bedrohlichen Zwischenfällen aufzuheben vermögen. Dieses Ergebnis war im Hinblick auf die an sich bekannte, eingangs diskutierte sensitivitäts- und wirkungssteigernde Aktivität von Nicotinsäure bzw. dessen Amid nicht zu erwarten.
  • Wie bereits in den obengenannten Publikationen und auch den zum vorliegenden Anmeldetag noch nicht veröffentlichten, älteren Patentanmeldungen der Anmelderin ausgeführt ist, eignen sich insbesondere die Tumorstatika gemäss der allgemeinen Formel (I) auch im Zusammenhang mit dem hierin beschriebenen Erfindungsgegenstand vorzugsweise bei der Chemotherapie von malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen der Formel (I) kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel unter anderem bei folgenden Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, wie der Vulva oder des Uterus, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore können mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden.
  • Die erfindungsgemässe Verwendung und erfindungsgemässen Arzneimittel zur Neutralisierung akuter Nebenwirkungen oder Verringerung von Nebenwirkungen an sich kann auch beispielsweise bei Tumoren, die gegen herkömmliche Cytostatika resistent sind, durchaus noch auf die Substanzen gemäss der allgemeinen Formel (I) ansprechen. Desweiteren sind, wie bereits oben ausgeführt, aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen dieser Tumorinhibitoren mit anderen bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen.
  • Die Einbindung dieser Pyridylcarbonsäureamide in ein Therapieschema kann zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen besonders erfolgreich sein: Antimetabolite (z.B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylanzien (z.B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z.B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindelgifte (z.B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z.B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Cytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z.B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion dieser cancerostatischen Pyridylverbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Cytostatika (z.B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase oder auch Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
  • Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine cytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z.B. die Abstossungsreaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen, wie z.B. der Psoriasis oder Autoimmunerkrankungen) ist daher möglich. Die eigenständige Strukturklasse der bevorzugten Verbindungen aus der Gruppe der substituierten 3-Pyridylcarbonsäureamide ermöglicht daher auch eine Kombination mit anderen bekannten Immunsuppressiva wie z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden.
  • Ferner wurde in den experimentellen Untersuchungen die von der Anmelderin synthetisierte Antitumorsubstanz Nr. 159 mit der internen Bezeichnung K22.175 gemäss der Publikation PCT/EP97/03245=WO97/48696 in Form des N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamids miteinbezogen. Die daraus gewonnenen Ergebnisse bestätigten die oben dargestellten Befunde über den erfindungsgemäss verwertbaren Effekt der Vitamin PP-Verbindungen.
  • Wie eingangs bereits erwähnt, betrifft die erfindungsgemässe Verwendung und die erfindungsgemäss hergestellten und applizierten Arzneimittel auch die Kombination der cancerostatischen Chemotherapie mit Strahlen und/oder Radiotherapie, wobei die Hyperthermie als Wärmestrahlenbehandlung oder andere physikalische Tumortherapien in die Erfindung miteingeschlossen sind.

Claims (17)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) mindestens ein cancerostatisches oder immunsuppressives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00830001
    worin: R1(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5(i)R6(i), worin R5(i) und R6(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyl und C1-6-Alkanoyloxy; oder R1(i) und R2(i), wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7(i)R8(i)-O-, worin R7(i) und R8(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R3(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A(i) ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9(i), CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht zur Aminogruppe benachbart ist und R9(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D(i) ausgewählt ist aus C1-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C2-12-Alkenylen oder C4-12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, worin eine Doppelbindung gegebenenfalls benachbart zu Ring E sein kann, für den Fall, dass Ring E über ein C-Atom verknüpft ist, C3-12-Alkinylen oder C4-12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, und C1-12-Alkylen, C2-12-Alkenylen oder C3-12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten, mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe, im Fall, dass E eine Bindung darstellt, isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10(i), CO, SO oder SO2, worin R10(i) die gleiche Bedeutung wie R9(i) hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus E1(i), E2(i), E3, E4, E5 und E6, worin E1(i)
    Figure 00850001
    ist, E2(i)
    Figure 00850002
    ist, E3
    Figure 00850003
    ist, E4
    Figure 00850004
    ist, E5
    Figure 00850005
    ist, und E6 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, worin die heterocyclischen Ringe E1(i) bis E5 gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit dem Proviso, dass n + p ≤ 4, q 1, 2 oder 3 ist; R11(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11(i) und R12(i) gegebenenfalls zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems bilden, und (a) im Fall, dass E E1(i), E2(i) oder E3 darstellt, der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt ist aus G1(i), G2(i), G3(i), G4(i) und G5(i), worin G1(i) -(CH2)r-(CR14(i)R15(i))s-R13(i) ist, worin r 0 bis 3 ist und s 0 oder 1 ist, R13(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl und C3-8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; Benzyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystem mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14(i) die gleiche Bedeutung wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2(i) ausgewählt ist aus
    Figure 00870001
    worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i) und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13(i)R15(i) ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, X(i) ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Propylen und C3-7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt; G3(i) -SO2-(CH2)r-R13(i) ist, worin r und R13(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, G4(i)
    Figure 00880001
    ist, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5(i) -COR16(i) ist, worin R16(i) ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, (b) im Fall, dass E E4 oder E5 ist, dann G gegebenenfalls G1(i), G2(i), G6(i), G7 oder G8 ist, worin G1(i) und G2(i) die obigen Bedeutungen aufweisen und G6(i) =(C)uR13(i)R15(i) ist, worin R13(i)und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und u 0 oder 1 ist, oder, wenn u = 1, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; oder, wenn u = 0, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G7 ausgewählt ist aus
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    worin r, s, X(i), die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i) und R16(i) und die Gruppe -NR13(i)R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und R17(i) die gleichen Bedeutungen wie R5(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G8 ausgewählt ist aus -Y(i)-(CH2)r-(CR14(i)R15(i))s-R13(i) (G8a)und
    Figure 00900002
    worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i), Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen, und Y(i) O oder S ist; (c) im Fall, dass der Substituent E E6 ist, dann ist der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt aus G7d, G7e, G8b, G9, G10, G11, G12 und G13, worin G7d, G7e und G8b die obigen Bedeutungen aufweisen, und G9 ausgewählt ist aus -(CR13(i)R19)s-R18 (G9a)und -NR13(i)R18 (G9b)worin s und R13(i) wie oben definiert sind, und R18 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; und kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R19 die gleichen Bedeutungen wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, und zusätzlich Hydroxy sein kann; oder die Gruppe -NR13(i)R18 ist gegebenenfalls ein über das Stickstoffatom gebundener, stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, der neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; G10 =CR13(i)R18 (G10)ist, das an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin R13(i) und R18 die obigen Bedeutungen aufweisen oder worin G10 gegebenenfalls ein über das Kohlenstoffatom gebundenes Ringsystem ist, ausgewählt aus kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O; G11 ausgewählt ist aus
    Figure 00920001
    worin r, s, X(i), Y(i), die Substituenten R13(i), R17(i), R18 und R19 und die Gruppe -NR13(i)R18(i) die obigen Bedeutungen aufweisen; G12 -Y(i)-(CH2)r-(CR13(i)R19)s-R18 (G12) ist, worin r, s, Y(i) und die Substituenten R13(i), R18 und R19 die obigen Bedeutungen aufweisen; G13 ausgewählt ist aus
    Figure 00920002
    die an D über das Imidstickstoffatom gebunden sind, ausgewählt aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten, ungesättigten und aromatischen, kondensierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten und ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; und gesättigten und ungesättigten, spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach kondensiert und mit einer Gesamtzahl von 9 bis 23 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls durch ein bis fünf der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt voneinander aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyliden, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, Phenyl-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyliden, Diphenyl-C1-3-alkyl, Diphenyl-C1-3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Pyridylthio, C1-6-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1-3-alkylamino, Pyridylamino, gesättigten und ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1(i), R2(i), R4(i), R5(i), R6(i), R13(i), R14(i), R15(i), R16(i), R17(i), R18, R19, Ar1 und Ar2, in den Gruppen A(i) und D(i), in den Ringsystemen =CR13(i)R15(i), =CR13(i)R18, -NR13(i)R15(i) und -NR13(i)R18(i) sowie Substituenten und/oder Substituenten in den cyclischen Imiden G13 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, und im Fall von zwei benachbarten Resten am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; und die Stereoisomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Stereoisomeren davon, und die Tautomere davon, wenn G ein heterocyclischer aromatischer Ring oder ein aromatischer Ring, substituiert durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, ist, und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon; (b) mindestens eine Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va) und (Vb):
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    worin: a eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; b eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; X– ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Tosylat, Tetrafluorborat, Dihydrogenphosphat und Acetat; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C2-12-Dialkylamino, Formyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylamino-carbonyl und Carboxy; R22 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy; R23 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R24 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Hydroxyalkyl, C2-6-Alkoxyalkyl und Benzyl; R25 derart ist, dass der Alkohol R25(OH)a ausgewählt ist aus monovalenten, linearen und verzweigten C1-10-Alkanolen und ω-Dialkylaminoalkanolen, Benzylalkohol, divalenten, linearen und verzweigten C2-10-Diolen, mono- oder divalenten C5-7-Cycloalkanolen, C5-7-Cycloalkandiolen, C5-7-Cycloalkanmethanolen, gesättigten C5-7-Heterocyclomethanolen, Glycerin, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1-octanol, Erythritol, Pentaerythritol, Arabitol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Isobarbitol, Tetra(hydroxymethyl)cyclohexanol und Inositol; R26 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 1 ist, dann ist R27 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 2 ist, dann ist R27 C2-10-Alkylen oder C5-10-Alkylen, worin eine Methylengruppe isosterisch durch O, NH oder N-Alkyl ersetzt ist; und ihre Thioxoanaloge, und die Säureadditionssalze oder anionischen Salze davon; und (c) mindestens einen physiologisch annehmbaren Träger und mindestens ein toxikologisch sicheres Adjuvans.
  2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung(en) der Formel (I) ausgewählt ist/sind aus: N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-(3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Dihydrochlorid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Methansulfonat; N-[4-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Methylsulfonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(1-Naphthylamino-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylamino-carbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(5-fluorpyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-fluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2,2-difluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylaminocarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[7-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[8-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-octyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{2-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylacetylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinonyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4,4-Diphenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-ylpropionamid·Dihydrochlorid/Semiisopropanol; N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydro-acenaphtho[1,8a-c]pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid; N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid; N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Hydrochlorid; N-[6-(3,3-Diphenylureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(8,8-Diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3,3-Diphenylureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo(b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid; N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(trans-2-Phenylcyclopropylcarbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(7-Phenylheptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(Benzhydrylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-(4-{[2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, umfassend ein weiteres cancerostatisches oder immunsuppressives Mittel, das keine Verbindung der Formel (I) ist.
  4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung(en) der Formel (I) und die Verbindung(en) der Formeln (II) bis (Vb) getrennt voneinander in der Zusammensetzung enthalten sind.
  5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung(en) der Formel (I) und die Verbindung(en) der Formeln (II) bis (Vb) in getrennten Dosisformen vorhanden sind, und die Dosisformen zur gemeinsamen Verabreichung zusammen verpackt sind.
  6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, die Tryptophan als Prodrug enthält.
  7. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, die sich befindet: in einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls als Retard oder magensaftresistente Zubereitung, als flüssige Arzneiform, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter Form, in Form einer geeigneten Injektions- oder Infusionszubereitung zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form oder als parenterale Depotarzneiform oder Implantat, in Form eines Konzentrats, Pulvers oder Lyophilisats, in Form eines Inhalationstherapeutikums, in Form eines Sprays, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Trägern und Hilfsstoffen, in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung, in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung, in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams oder Pflasters oder in Form einer äusserlich applizierbaren Lösung, in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsion, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel, in Form einer nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbaren Zusammensetzung oder in bukkal applizierbarer Form.
  8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verabreichung mit einem Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung.
  9. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,001 bis 1.000, 2.000, 3.000, 4.000 oder 5.000 mg der Verbindung(en) gemäss Formel (I) enthält.
  10. Verwendung einer Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung, Verminderung oder Beseitigung von Nebenwirkungen oder Neutralisierung der Nebenwirkungen eines cancerostatischen oder immunsuppressiven Mittels, das prophylaktisch oder therapeutisch einem Patienten verabreicht wird.
  11. Verwendung gemäss Anspruch 10, worin die Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va) und (Vb):
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    worin: a eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; b eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; X– ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Tosylat, Tetrafluorborat, Dihydrogenphosphat und Acetat; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C2-12-Dialkylamino, Formyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylamino-carbonyl und Carboxy; R22 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Aminoalkyl, Amino, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy; R23 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R24 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Hydroxyalkyl, C2-6-Alkoxyalkyl und Benzyl; R25 derart ist, dass der Alkohol R25(OH)a ausgewählt ist aus monovalenten, linearen und verzweigten C1-10-Alkanolen und ω-Dialkylaminoalkanolen, Benzylalkohol, divalenten, linearen und verzweigten C2-10-Diolen, mono- oder divalenten C5-7-Cycloalkanolen, C5-7-Cycloalkandiolen, C5-7-Cycloalkanmethanolen, gesättigten C5-7-Heterocyclomethanolen, Glycerin, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1-octanol, Erythritol, Pentaerythritol, Arabitol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Isobarbitol, Tetra(hydroxymethyl)cyclohexanol und Inositol; R26 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 1 ist, dann ist R27 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C3-6-Alkoxyalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C4-12-Dialkylaminoalkyl und Carboxymethyl; wenn b 2 ist, dann ist R27 C2-10-Alkylen oder C5-10-Alkylen, worin eine Methylengruppe isosterisch durch O, NH oder N-Alkyl ersetzt ist; und ihre Thioxoanaloge, und die Säureadditionssalze oder anionischen Salze davon.
  12. Verwendung gemäss Anspruch 10 oder 11, worin die Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nikotinsäure, Nikotinamid und ihren pharmazeutisch annehmbaren Ester- oder Amidderivaten, anionischen, quaternären und Additionssalzen und analogen Thioxoderivaten, ihren Isomeren und Prodrugs davon.
  13. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nikotinsäure, Nikotinamid und Mischungen davon.
  14. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die Verbindung mit Vitamin PP-Aktivität oder ein Prodrug davon Tryptophan ist.
  15. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 10 bis 14, worin das cancerostatisches oder immunsuppressives Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen der Formel (I):
    Figure 01090001
    worin: R1(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C3-8- Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5(i)R6(i), worin R5(i) und R6(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyl und C1-6-Alkanoyloxy; oder R1(i) und R2(i), wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7(i)R8(i)-O-, worin R7(i) und R8(i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R3(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A(i) ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9(i), CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht zur Aminogruppe benachbart ist und R9(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D(i) ausgewählt ist aus C1-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C2-12-Alkenylen oder C4-12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, worin eine Doppelbindung gegebenenfalls benachbart zu Ring E sein kann, für den Fall, dass Ring E über ein C-Atom verknüpft ist, C3-12-Alkinylen oder C4-12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, und C1-12-Alkylen, C2-12-Alkenylen oder C3-12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten, mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe, im Fall, dass E eine Bindung darstellt, isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10(i), CO, SO oder SO2, worin R10(i) die gleiche Bedeutung wie R9(i) hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus E1(i), E2(i), E3, E4, E5 und E6, worin E1(i)
    Figure 01110001
    ist, E2(i)
    Figure 01110002
    ist, E3
    Figure 01120001
    ist, E4
    Figure 01120002
    ist, E5
    Figure 01120003
    ist, und E6 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, worin die heterocyclischen Ringe E1(i) bis E5 gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit dem Proviso, dass n + p ≤ 4, q 1, 2 oder 3 ist; R11(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11(i) und R12(i) gegebenenfalls zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems bilden, und (a) im Fall, dass E E1(i), E2(i) oder E3 darstellt, der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt ist aus G1(i), G2(i), G3(i), G4(i) und G5(i), worin G1(i) -(CH2)r-CR14(i)R15(i))s-R13(i) ist, worin r 0 bis 3 ist und s 0 oder 1 ist, R13(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl und C3-8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; Benzyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystem mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14(i) die gleiche Bedeutung wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15(i) ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen, aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2(i) ausgewählt ist aus
    Figure 01140001
    worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i) und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13(i)R15(i) ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, X(i) ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Propylen und C3-7-Cycloalkylen oder eine Bindung darstellt; G3(i) -SO2-(CH2)r-R13(i) ist, worin r und R13(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, G4(i)
    Figure 01150001
    ist, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5(i) -COR16(i) ist, worin R16(i) ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, (b) im Fall, dass E E4 oder E5 ist, dann G gegebenenfalls G1(i), G2(i), G6(i), G7 oder G8 ist, worin G1(i) und G2(i) die obigen Bedeutungen aufweisen und G6(i) =(C)uR13(i)R15(i) ist, worin R13(i) und R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und u 0 oder 1 ist, oder, wenn u = 1, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, 5 und O; oder, wenn u = 0, dann bilden R13(i) und R15(i) zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, gesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G7 ausgewählt ist aus
    Figure 01160001
    worin r, s, X(i), die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i) und R16(i) und die Gruppe -NR13(i)R15(i) die obigen Bedeutungen aufweisen, und R17(i) die gleichen Bedeutungen wie R5(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G8 ausgewählt ist aus -Y(i)-(CH2)r-(CR14(i)R15(i))s-R13(i) (G8a)und
    Figure 01170001
    worin r, s und die Substituenten R13(i), R14(i), R15(i), Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen, und Y(i) O oder S ist; (c) im Fall, dass der Substituent E E6 ist, dann ist der Substituent G gegebenenfalls ausgewählt aus G7d, G7e, G8b, G9, G10, G11, G12 und G13, worin G7d, G7e und G8b die obigen Bedeutungen aufweisen, und G9 ausgewählt ist aus -(CR13(i)R19)s-R18 (G9a)und -NR13(i)R18 (G9b)worin s und R13(i) wie oben definiert sind, und R18 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl; monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind; kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; und kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R19 die gleichen Bedeutungen wie R13(i) aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, und zusätzlich Hydroxy sein kann; oder die Gruppe -NR13(i)R18 ist gegebenenfalls ein über das Stickstoffatom gebundener, stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus kondensierten, bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, der neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; G10 =CR13(i)R18 (G10)ist, die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin R13(i) und R18 die obigen Bedeutungen aufweisen oder worin G10 gegebenenfalls ein über das Kohlenstoffatom gebundenes Ringsystem ist, ausgewählt aus kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und kondensierten, bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16, 17 oder 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O; G11 ausgewählt ist aus
    Figure 01180001
    worin r, s, X(i), Y(i), die Substituenten R13(i), R17(i), R18 und R19 und die Gruppe -NR13(i)R18(i) die obigen Bedeutungen aufweisen; G12 -Y(i)-(CH2)r-(CR13(i)R19)s-R18 (G12)ist, worin r, s, Y(i) und die Substituenten R13(i), R18 und R19 die obigen Bedeutungen aufweisen; G13 ausgewählt ist aus
    Figure 01190001
    die an D über das Imidstickstoffatom gebunden sind, ausgewählt aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten, ungesättigten und aromatischen, kondensierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; gesättigten und ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; und gesättigten und ungesättigten, spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach kondensiert und mit einer Gesamtzahl von 9 bis 23 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Imidstickstoffatom, gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls durch ein bis fünf der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt voneinander aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyliden, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, Phenyl-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyliden, Diphenyl-C1-3-alkyl, Diphenyl-C1-3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Pyridylthio, C1-6-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1-3-alkylamino, Pyridylamino, gesättigten und ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, monocyclischen, aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und kondensierten, bicyclischen, aromatischen und teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die entweder direkt oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1(i), R2(i), R4(i), R5(i), R6(i), R13(i), R14(i), R15(i), R16(i), R17(i), R18(i), R19, Ar1 und Ar2, in den Gruppen A(i) und D(i), in den Ringsystemen =CR13(i)R15(i), =CR13(i)R18, -NR13(i)R15(i) und -NR13(i)R18(i) sowie Substituenten und/oder Substituenten in den cyclischen Imiden G13 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, und im Fall von zwei benachbarten Resten am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; und die Stereoisomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Stereoisomeren davon, und die Tautomere davon, wenn G ein heterocyclischer aromatischer Ring oder ein aromatischer Ring, substituiert durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, ist, und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  16. Verwendung gemäss Anspruch 15, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluorpyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Dihydrochlorid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid·Methansulfonat; N-[4-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Methylsulfonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(1-Naphthylamino-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylamino-carbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(5-fluorpyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-fluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2,2-difluor-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid; N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylaminocarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Diphenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(Phenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[7-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[8-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-octyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid; N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid; N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{2-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylacetylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinonyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4,4-Diphenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-ylpropionamid·Dihydrochlorid/Semiisopropanol; N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenylpiperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydro-acenaphtho[1,8a-c]pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid; N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid; N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Hydrochlorid; N-[6-(3,3-Diphenylureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(8,8-Diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(3,3-Diphenylureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid; N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(trans-2-Phenylcyclopropylcarbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(7-Phenylheptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(Benzhydrylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-(4-{[2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  17. Verwendung gemäss Anspruch 15 oder 16, worin zusätzlich zu dem prophylaktisch oder therapeutisch verabreichten cancerostatischen oder immunsuppressiven Mittel gemäss Formel (I) ein weiteres, davon verschiedenes, cancerostatisches oder immunsuppressives Mittel verabreicht wird.
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