ES2253890T3 - Uso de compuestos de vitamina pp. - Google Patents

Uso de compuestos de vitamina pp.

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Klaus Seibel
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un agente cancerostático o inmunosupresor seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos de fórmula (I): en la que: R 1(i) se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C8, alquinilo C2-C6, trifluorometilo, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenil C3-C8-oxi, alquinil C3-C8-oxi, benciloxi, alcanoil C1 - 7-oxi, alcoxi C1-C7-carboniloxi, alquil C1 - 6-tio, alquenil C3-C6-tio, alquinil C3-C6-tio, cicloalquil C3-C8-oxi, cicloalquil C3-C8-tio, alcoxi C2-C7-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, dialquil C3-C13-aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR 5(i) R 6(i) , donde R 5(i) y R 6(i) se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, bencilo y fenilo; R 2(i) se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C6,bencilo y alcanoil C1-C6-oxi; o R 1(i) y R 2(i) cuando son adyacentes forman opcionalmente un enlace puente seleccionado entre -(CH2)4-, -(CH=CH)2- y -CH2O-CR 7(i) R 8(i) -O-, donde R 7(i) y R 8(i) se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R 3(i) se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo e hidroxialquilo C1-C6; R 4(i) se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 y benciloxi; k es 0 ó 1.

Description

Uso de compuestos de vitamina PP.
La invención se refiere al uso de compuestos de vitamina PP ("PP" = actividad preventiva de la pelagra) y/o compuestos con actividad anti-pelagra tales como, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), y nicotinamida (niacinamida, vitamina PP, vitamina B3) para la reducción, eliminación o prevención de efectos secundarios de diferentes grados de gravedad así como para la neutralización de efectos secundarios agudos en la quimioterapia o diagnóstico inmunosupresor o cancerostático, especialmente con piridin carboxamidas sustituidas como inhibidores tumorales, opcionalmente en combinación con terapia de radiación.
La nicotinamida es el bloque de construcción más importante para la síntesis y mantenimiento de reservas celulares de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). En cantidades de gramos, tiene una toxicidad relativamente baja (Zackheim, H. S., Vasily, D.B. y Hastings C.W.: Reactions to niacinamide. J. Am. Acad. Dermatol. 4: 36-737, 1981), por lo tanto su prioridad terapéutica en el uso clínico se observará en el tratamiento de la pelagra. Véase Green, R.G.: Subclinical pellagra: its diagnosis and treatment in Schizophrenia 2: 70-79, 1970. La nicotinamida se usó adicionalmente para curar los síntomas de la esquizofrenia (Greenbaum, G.H.C.: An evaluation of niacinamide in the treatment of childhood schizophrenia or Am. J. Psychiatry 127: 89-92, 1970). Se han realizado ensayos clínicos para evitar la diabetes mellitus de tipo I; véase Elliot, R.B. y Chase, H.P.: Prevention of delay of type I (insulindepent) diabetes mellitus in children using nicotinamide in Diabetologica 35: 362-365, (1991).
NAD sintetizado a partir de ácido nicotínico o nicotinamida es importante para la producción celular de adenosina trifosfato (ATP), el mantenimiento del potencial redox de células y como sustrato para poli (ADP-ribosa)-polimerasa (PARP, EC 2.4.2.30) y las demás reacciones realizadas por la ADP-Ribosa (Althaus, F.R. y Richter, C.: ADP-ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer Verlag, Berlín 1987). PARP es una enzima que se une al ADN cuya actividad desempeña un papel en la reparación del ADN, proliferación celular, apoptosis, diferenciación celular y asistencia al genoma.
Durante algún tiempo, la administración de nicotinamida para aumentar la sensibilidad de tumores a la quimioterapia y/o terapia de radiación se ha ensayado en estudios preclínicos y clínicos (Kaanders, J.H.A.M., Pop, L.A.M., Marres, H.A.M., van der Maazen, R.W.M., van der Kogel, A.J. y van Daal, W.A.J.: Radiotherapy with carbogen and nicotenamide in head and neck cáncer: feasibility and toxicity; Radiother. Oncol. 37: 190-198, 1995).
En la bibliografía se analizan los efectos como mecanismo para sensibilizar propiedades de nicotinamida:
Primero, la nicotinamida podría conducir a una mayor circulación sanguínea a través del tejido tumoral (Horsman, M.R., Chaplin, D.J. y Brown, J.M.: Tumor radiosensitization by nicotinamide: a result of improved blood perfusión and oxygenation. Rad. Res. 1181: 139-150, 1989; Chaplin, D.J., Horsman, M.R. y Auki, D.S.: Nicotinamide, fluosol DA and carbogen: a strategy to reoxygenate acutely and chronically hypoxic cells in vivo; Br. J. Cáncer 63: 109 - 113, 1991; Powell, M.E.B., Hill, S.A., Saunders, M.I., Hoskin, P.J. y Chaplin, D.J.: Human Tumor Blood Flow Is Enhanced by Nicotinamide and Carbogen Breathing. Cáncer Research 57: 5261-5264, 1997). Las células tumorales con bajo suministro de oxígeno hipóxicas podrían estimularse para el crecimiento a través de un mejor suministro con oxígeno (especialmente mediante la inhalación de un alto porcentaje de carbógeno mezclado con gas de oxígeno/CO_{2}) y nutrientes que, a su vez, les podría hacer más susceptibles a las acciones del agente citostático y radiación.
En segundo lugar, la nicotinamida podría causar una inhibición de la enzima PARP, esta última desempeña un papel en la reparación de la lesión del ADN como se ha mencionado anteriormente. (Ben Hur, E., Utsumi, H. y Elkind, M.M: Inhibitors of poly (ADP-ribose) synthesis enhance X-ray killing of log-phase chinese hamster cell in Radiat. Res. 97: 546-555, 1984; George, A.M., Lunec, J., Cramp, W.A., Brennan, S., Lewis, P.D. y Wish, W.J.D.: The Effects of benzamide ADP-ribosyl transferase inhibitors on cell survival and DNA strand-break repair in irradiated mammalian cells in Int. J. Radiat. Biol. 49: 783 - 798, 1986). Esta enzima usa el nucleótido de piridina NAD celular como sustrato y transfiere su porción ADP-ribosa a otras proteínas cuya función se regula de esta forma. De esta manera, el daño del ADN producido por agentes citostáticos o radiación debe conducir rápidamente a la muerte celular por la inhibición de PARP.
Anteriormente ya se habían propuesto varios medicamentos para combatir los efectos secundarios considerables que surgen de la quimioterapia cancerostática tales como, por ejemplo, antagonistas de dopamina, por ejemplo, clorpromazina, droperidol, flufenazina y otros compuestos, tales como antihistamina tales como, por ejemplo, buclizina, ciclizina, dimenhidrinato o prometazina. También se han usado benzoquinamida y tronabinol o difenidol o trimefobenzamida para este propósito para la terapia de efectos secundarios de agentes cancerostáticos. Sin embargo, pueden atribuirse efectos secundarios masivos a estos agentes medicinales como es bien sabido por los expertos. Estos agentes para aliviar los efectos secundarios tales como, por ejemplo, haloperidol, mefoclopramida, ondansetrona o domperidona se usan principalmente contra náuseas y vómitos graves causados por la quimioterapia. El ácido fólico representa un remedio muy específico que sólo se puede administrar junto con metrotrexato para reducir sus efectos secundarios en el caso del tratamiento quimioterapéutico.
Por lo tanto, es un objeto encontrar un procedimiento que ayude a suprimir, neutralizar o al menos reducir, hasta un punto que sea llevadero para pacientes, los efectos secundarios los diferentes grados de gravedad asociados con quimioterapia, especialmente de tumores, o con la inmunosupresión quimioterapéutica o con la prevención de la formación de metástasis o tratamiento anti-proliferativo con agentes farmacéuticos.
Uno objeto adicional también es eliminar totalmente los efectos secundarios que ya se han reducido en comparación con inhibidores tumorales habituales de los compuestos de acuerdo con la formula general (I), y, en casos individuales, para disminuir aún más la sensibilidad del paciente individual particular.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que, al contrario que con las actividades que aumentaban los efectos y/o eficacia del ácido nicotínico o amida del ácido nicotínico con respecto a la terapia de radiación analizada al principio, estos compuestos pueden usarse para prevenir efectos secundarios o neutralizar la actividad que inhibe el crecimiento celular de agentes cancerostáticos y/o quimioterapéuticos que inhiben el tumor pasados en el efecto opuesto que todavía no se ha explicado científicamente.
De una forma inesperada, los inventores han establecido ahora que usando compuesto con actividad de vitamina PP, los efectos secundarios de diferentes grados de gravedad que se asocian con quimioterapia cancerostática, por ejemplo, con los agentes tumorestáticos de acuerdo con la formula general (I) pueden reducirse, eliminarse o prevenirse. El uso de acuerdo con la invención y/o los medicamentos de acuerdo con la invención tienen la ventaja de que los compuestos con la actividad de vitamina PP usada para la eliminación de efectos secundarios, especialmente de acuerdo con la formula general (II) a (Vb), no provocan por sí mismos nuevos efectos secundarios. Este hallazgo es sorprendente a la vista de la técnica anterior en el campo de la quimioterapia cancerostática. El efecto no esperado podría llevar a un nuevo mecanismo bioquímico del que no existe claridad decisiva en la actualidad.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de compuestos con actividad de vitamina PP como agentes cito-protectores para la prevención, reducción o eliminación de efectos secundarios y/o neutralización de los efectos cancerostáticos o agentes inmunosupresores, especialmente de compuestos de diversas amidas de ácido piridilalcano, piridilalqueno y piridilalquina sustituidos de formula general (I), en el diagnóstico o quimioterapia citostática o inmunosupresora, opcionalmente en combinación con terapia de radiación.
Además, se refiere al uso de vitaminas del grupo PP como agentes cito-protectores para la producción de medicamentos para prevenir, reducir o eliminar efectos secundarios y/o neutralizar los efectos de agentes cancerostáticos o agentes inmunosupresores, especialmente compuestos de un grupo de amidas de ácido piridilalcano, piridilalqueno y piridilalquina sustituidos en el diagnóstico o en la quimioterapia citostática, anti-proliferativa o inmunosupresora, opcionalmente en combinación con terapia de radiación. El uso de acuerdo con la invención en la aplicación de compuestos de formula general (I) también puede estar relacionado con su administración como agente abortivo.
De acuerdo con una realización muy preferida de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un agente cancerostático o inmunosupresor seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{8}-oxi, alquinil C_{3}-C_{8}-oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7}-oxi, alcoxi C_{1}-C_{7}-carboniloxi, alquil C_{1-6}-tio, alquenil C_{3}-C_{6}-tio, alquinil C_{3}-C_{6}-tio, cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi, cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5(i)}R^{6(i)}, donde
R^{5(i)} y R^{6(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
\newpage
R^{2(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, bencilo y alcanoil C_{1}-C_{6}-oxi; o
R^{1(i)} y R^{2(i)} cuando son adyacentes forman opcionalmente un enlace puente seleccionado entre -(CH_{2})_{4}-,
-(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7(i)}R^{8(i)}-O-, donde
R^{7(i)} y R^{8(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo,
alquileno C_{2}-C_{6}, donde una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente con O, S, NR^{9(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9(i)} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{3}-C_{6} y alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno;
D^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo,
alquenileno C_{2-12} o alcadienileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo, donde puede haber opcionalmente un doble enlace al anillo E en el caso en el que el anillo E esté unido mediante un átomo C,
alquinileno C_{3-12} o alquenileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, y
alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{3-12} donde, de una a tres unidades de metileno, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal en el caso de que E represente un enlace, se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde R^{10(i)} tiene el mismo significado que R^{9(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre E^{1(i)}, E^{2(i)}, E^{3}, E^{4}, E^{5} y E^{6}, donde
E^{1(i)} es
2 
\newpage
E^{2(i)} es
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3
E^{3} es
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
E^{4} es
5 
\vskip1.000000\baselineskip
E^{5} es
6 
\vskip1.000000\baselineskip
y
E^{6} representa un único enlace o un doble enlace,
donde los anillos heterocíclicos E^{1(i)} a E^{5} tienen opcionalmente un doble enlace,
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que n + p \leq 4,
q es 1, 2 ó 3;
R^{11(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
R^{12(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno, o
R^{11(i)} y R^{12(i)}, opcionalmente juntos, forman un enlace puente alquileno C_{1}-C_{3} con la formación de un sistema de anillo bicíclico, y
(a) en el caso de el que E represente E^{1(i)}, E^{2(i)} o E, el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{3(i)}, G^{4(i)} y G^{5(i)}, donde
G^{1(i)} es
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}- R^{13(i)},
donde
r es de 0 a 3 y
s es 0 ó 1,
R^{13(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6};
heterociclos saturados o insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
R^{14(i)} tiene el mismo significado que R^{13(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensados, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidratado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
\newpage
G^{2(i)} se selecciona entre
(G^{2a(i)})--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
y
(G^{2a(i)}),--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
donde r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores,
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
heterociclos saturados e insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
y
heterociclos saturados e insaturados, bi- o tricíclicos, condensados o enlazados mediante puentes con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
x^{(i)} se selecciona entre
metileno, etileno, etenileno, propileno y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace;
G^{3(i)} es
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)},
donde r y R^{13(i)} tienen los significados anteriores,
G^{4(i)} es
7
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{5(i)} es
-COR^{16(i)}
donde
R^{16(i)} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{6}-oxi y benciloxi,
\newpage
(b) en el caso de que E sea E^{4} o E^{5},
entonces G es opcionalmente G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{6(i)}, G^{7} o G^{8},
donde G^{1(i)} y G^{2(i)} tienen los significados anteriores y
G^{6(i)} es
=(C)_{u}R^{13(i)}R^{15(i)},
donde R^{13(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores y
u es 0 ó 1,
o cuando u = 1, entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclicos, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
o cuando u = 0 entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
G^{7} se selecciona entre
(G^{7a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-r^{13(i)}
(G^{7b})--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
(G^{7c}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
(G^{7d}),-NR^{17(i)}-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)}
8
(G^{7f}),-NR^{17(i)}-COR^{16(i)}
donde r, s, x^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)} y R^{16(i)} y el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
tienen los significados anteriores, y
R^{17(i)} tiene el mismo significado que R^{5(i)}, pero se selecciona independientemente de él,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{8} se selecciona entre
(G^{8a})-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-R^{13(i)}
y
9
donde
r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados anteriores, e
y^{(i)} es O o S;
(c) en el caso de que el sustituyente E sea E^{6},
entonces el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{7d}, G^{7e}, G^{8b}, G^{9}, G^{10}, G^{11}, G^{12} y G^{13}, donde G^{7d}, G^{7e} y G^{8b} tienen los significados anteriores y
G^{9} se selecciona entre
(G^{9a})-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
y
(G^{9b}),-NR^{13(i)}R^{18}
donde s y R^{13(i)} se definen como antes, y
R^{18} se selecciona entre
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que pueden contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
R^{19} tiene el mismo significado que R^{13(i)} pero se selecciona independientemente de él, y además puede ser hidroxi;
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{18}
opcionalmente es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G^{10} es
=CR^{13(i)}R^{18} (G^{10})
unido a D por medio de un doble enlace, donde R^{13(i)} y R^{18} tienen los significados anteriores, o donde G^{10} es opcionalmente un sistema de anillo unido sobre el átomo de carbono, seleccionado entre
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O;
G^{11} se selecciona entre
(G^{11a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
(G^{11b})NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} ---(CR^{13(i)}R^{19})_{s} --- R^{18}
y
(G^{11c}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Y ^{(i)} }}
--- NR^{13(i)}R^{18}
donde r, s, x^{(i)}, y^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{17(i)}, R^{18} y R^{19} y el grupo -NR^{13(i)}R^{18} tienen los significados anteriores;
G^{12} es
(G^{12}),-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
donde r, s, y^{(i)} y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{18} y R^{19} tienen los significados anteriores;
G^{13} se selecciona entre
10
y
11
enlazado a D sobre el átomo de nitrógeno de la imida, seleccionado entre
imidas monocíclicas, saturadas e insaturadas con 5 a 7 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri- o tetracíclicas, condensadas, saturadas, insaturadas y aromáticas con 8 a 18 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri-, tetra- o pentacíclicas, enlazadas mediante puentes, saturadas e insaturadas con 8 a 22 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O; y
imidas espirocíclicas, saturadas e insaturadas, opcionalmente condensadas una o dos veces, y con un total de 9 a 23 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
donde estas amidas cíclicas están opcionalmente sustituidas con uno a cinco de los mismos grupos o grupos diferentes seleccionados independientemente entre sí
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilideno C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilideno C_{3}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, difenil-alquilo C_{1}-C_{3}, difenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, trifenilmetilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, naftiltio, piridiltio, alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, piridilsulfonilo, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, fenilamino, fenil-alquil C_{1}-C_{3}-amino, piridilamino,
heterociclos saturados e insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre grupo metileno o sobre un grupo metino,
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo que se unen directamente sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino, y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo, donde de uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o un grupo metino,
donde los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1(i)}, R^{2(i)}, R^{4(i)}, R^{5(i)}, R^{6(i)}, R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, R^{16(i)}, R^{17(i)}, R^{18}, R^{19}, Ar^{1} y Ar^{2}, en los grupos A^{(i)} y D^{(i)}, en los sistemas de anillo =CR^{13(i)}R^{15(i)}, =CR^{13(i)}R^{18}, -NR^{13(i)}R^{15(i)} y -NR^{13(i)}R^{18(i)} así como los sustituyentes y/o sustituyentes de las imidas cíclicas G^{13} están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
donde los restos alquilo y cicloalquilo de los grupos G están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
y los estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas de los estereoisómeros de los mismos,
y los tautómeros de los mismos cuando G es un anillo heterocíclico aromático o un anillo aromático sustituido con un grupo hidroxi, mercapto o amino,
y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos;
(b) al menos un compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo que se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmulas II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb, V, Va y Vb:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
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14 
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15 
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en las que:
a es un número entero de 1 a 6;
b es un número entero de 1 a 2;
X^{-} se selecciona entre el grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidrogenosulfato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tosilato, tetrafluoroborato, dihidrogenofosfato y acetato;
R^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi, alquil C_{1}-C_{6}-tio, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, dialquil C_{2}-C_{12}-amino, formilo, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo y carboxi;
R^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1-17}-oxi, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
R^{23} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{24} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6} y bencilo;
R^{25} es tal que el alcohol R^{25}(OH)_{a} se selecciona entre alcanoles C_{1-10} monovalentes, lineales y ramificados y \omega-dialquilaminoalcanoles, alcohol bencílico, dioles C_{2-10} divalentes, lineales y ramificados, cicloalcanoles C_{5-7} mono- o divalentes, cicloalcanodioles C_{5-7}, cicloalcanometanoles C_{5-7}, heterociclometanoles C_{5-7} saturados, glicerina, 2,2-bis(hidroximetil)-1-octanol, eritritol, pentaeritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, isosorbitol, tetra(hidroximetil)ciclohexanol, e inositol;
R^{26} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4}-C_{12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 1,
R^{27} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4-12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 2,
R^{27} es alquileno C_{2}-C_{10} o alquileno C_{5}-C_{10} donde un grupo metileno se reemplaza isostéricamente con O, NH o N-alquilo;
y sus análogos tioxo,
y sales de adición de ácidos o sales aniónicas de los mismos; y
(c) al menos un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un adyuvante toxicológicamente seguro.
De acuerdo con la invención, se proporciona también el uso de un compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir, reducir o eliminar los efectos secundarios o neutralizar los efectos secundarios de un agente cancerostático o inmunosupresor administrado profiláctica o terapéuticamente a un paciente.
En una realización más preferida, el compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo usado de acuerdo con la invención se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmulas II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb, V, Va y Vb como se han definido anteriormente.
En una realización muy preferida de acuerdo con el uso de la presente invención, el agente cancerostático o inmunosupresor se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmula (I) definida anteriormente.
De acuerdo con una realización preferida de acuerdo con la invención, el siguiente grupo de compuestos incluido por la fórmula general (I) definida anteriormente puede utilizarse de acuerdo con la fórmula general más reducida, definida en este documento con la fórmula (Ia), en la que los sustituyentes de los compuestos de acuerdo con esta fórmula (Ia)
16
tienen los siguientes significados:
R^{1} es hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo o hidroxi,
R^{2} y R^{3} son hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
k es 0,
A es etileno, propileno o butileno, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con hidroxi o una o dos veces con flúor, o
OCH_{2}, SCH_{2}, o
etenileno y/o vinileno o
1,3-butadienileno,
D se selecciona entre alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6}, por lo que el doble enlace también puede producirse en el anillo E,
E se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina o morfolina,
G se selecciona entre bencilo, fenetilo, fluorenilmetilo, antrilmetilo, difenilmetilo, fluorenilo o dihidrodibenzocicloheptenilo, furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo, benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo, fenilpiridilmetilo, dihidrodibenzoxepinilo, dihidrodibenzotiepinilo; acetilo, pivaloílo, fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo, benzoílo, naftoílo, antrilcarbonilo, oxofluorenilcarbonilo, oxodihidroantrilcarbonilo o dioxodihidroantrilcarbonilo; furoílo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo, quinolilcarbonilo;
naftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo, bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-1-carbonilo, dihidrodibenzazepin -N-carbonilo, tetrahidro-quinolinil -N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil -N-carbonilo;
metanosulfonilo, fenilsulfonilo, p-tosilo, naftilsulfonilo, quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
por lo cual los sistemas de anillo aromático pueden estar sustituidos independientemente entre sí con uno a tres de los sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquilamino C_{1}-C_{6} o di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino, por lo cual dos grupos adyacentes en el anillo o sistemas de anillo pueden formar un anillo adicional sobre un enlace puente metilendioxi.
De una manera particularmente preferida, los agentes cancerostáticos o inhibidores tumorales definidos anteriormente usados de acuerdo con la invención se refieren a piridilcarboxamidas sustituidas de fórmula general (Ia) en forma de los siguientes compuestos:
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etil]-3-(-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(2-feniletil) -piperidin-4-il]-etil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(4-hidroxi-4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-feniletil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(4-bifenililmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(1-naftilmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(9-antrilmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(ciclohexilfenilmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico;
N-(4-{1-[to-(4-fluorofenil)-metil]-piperidin-4-il}-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-{1-[to-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il}-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(6-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
diclorhidrato de N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida o
metanosulfonato de N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
Otro grupo preferido de esta serie ser presenta en los siguientes compuestos
N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida ;
N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoroen-4-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(2-naftil-sulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(4-{1-[to-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il}-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9H-fluoroen-9-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(1-naftilamino-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilamino-carbonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(5-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-fluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2,2-difluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida y
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
Además, el siguiente grupo de compuestos también se prefiere en esta serie:
N-[4-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico;
N-{4-[1-(1-naftilaminocarbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilaminocarbonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilaminocarbonil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico;
N-{4-[1-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-Difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilacetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-4-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[7-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-heptil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[8-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-octil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico;
\global\parskip0.950000\baselineskip
amida del ácido N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico; o
amida del ácido N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadienoico;
Otra realización preferida de acuerdo con la invención está en el uso del siguiente grupo de compuestos, que también está dentro de la fórmula general (I) anterior, de acuerdo con la fórmula general más reducida, definida en este documento con la fórmula (Ia) y que se ha descrito anteriormente. Este grupo de compuestos se refiere a compuestos de fórmula general (Ia), en la que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
etileno, propileno o butileno, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor; o
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno o 1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6}, está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6}; o
alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{4}-C_{6} o alquinileno C_{4}-C_{6}, donde una o dos unidades de metileno se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E se selecciona entre
piperazina o hexahidro-1, 4-diazepina;
G se selecciona entre
fenilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, naftilo, tetrahidronaftilo, naftilmetilo, fluorenilo, fluorenilmetilo, antrilmetilo, dihidrodibenzocicloheptenilo; furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo, benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo, fenilpiridilmetilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, dihidrobenzopiridodiazepinilo; formilo, acetilo, pivaloílo, fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo, benzoílo, naftoílo, oxofluorenilcarbonilo, oxodihidroantrilcarbonilo, dioxodihidroantrilcarbonilo, furoílo, piridilacetilo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo, quinolilcarbonilo; fenililaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo, tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo, bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isoindolin-N-carbonilo,tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilo, dihidro-
benzopiridoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo; metanosulfonilo, tolilsulfonilo, naftilsulfonilo, quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
por lo cual los sistemas de anillo aromático pueden estar sustituidos independientemente entre sí con uno a tres de los mismos grupos o de diferentes grupos que se seleccionan entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino y, en el caso de dos restos adyacentes sobre un anillo aromático, metilendioxi, y por lo cual
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del grupo G pueden estar sustituidos con uno o dos de los mismos grupos o de grupos diferentes que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino.
Del grupo definido anteriormente, se usan preferiblemente de acuerdo con la invención los siguientes compuestos sustituidos con piperazinilo de acuerdo con la fórmula general (I):
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxi-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(4-{4-[to-(4-fluorofenil)-metil)-piperazin-1-il}-but-2-inil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-
{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(9H-fluoroen-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida; N-{5-[4-(9H-fluoroen-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{6-[4-(9H-fluoroen-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida; 3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-piperazin-1-
il]-butil}-acrilamida; 3-piridin-3-il-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida; N-{4-
[4-(naftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida; N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[6-(4-bifenil-2-il-pipera-
zin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida; amida del ácido N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-penta-2, 4-dienoico; N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida; N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-di-
benzo[a,d]ciclohepten -3-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{6-[4-(10,11-dihidro-5 H-dibenzo
[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida; amida del ácido N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-
dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil} 5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico; N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida; N-{2-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil} -3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-difenilacetilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(2-aminobenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(4-[4-(9-oxo-9H-fluoroen-4-carbonil)-piperazin-1-il]-
butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(naftalin-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida; N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida, N-{4-[4-(naftalin-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-difenilfosfinonil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(9H-fluoroen-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida así como N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
Además, de acuerdo con la invención, el uso del siguiente grupo de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) descrita anteriormente representa otra realización preferida. En estos compuestos, los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
etileno, propileno o butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor, u OCH_{2} o SCH_{2};
etenileno o 1, 3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenileno C_{4}-C_{6}, alquinileno C_{4}-C_{6} o alquileno C_{4}-C_{6}, alquenileno C_{4}-C_{6} o alquinileno C_{4}-C_{6}, donde una o dos unidades de metileno se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E es piperidina;
G se selecciona entre
difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluoroenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo o tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrodibenzocicloheptenilo o dihidrodibenzocicloheptenilideno; difenilo mixto; feniltienilmetilo, feniltienilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo o dihidrobenzotienotiepinilideno;
indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo o benzotriazolilo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isoindolinil- N-carbonilo, tetrahidroquino-
linil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo u oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino o trifenilmetilamino;
acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino u oxofluorenilcarbonilamino;
furoilamino, piridilacetilamino o piridilcarbonilamino;
bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino o difenilaminocarbonil-amino;
indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil- N-carbonilamino, tetrahidroben-
zoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoaze-
pin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino u oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonila-
mino;
metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino o difenilfosfinoilamino;
difenilmetiloxi o difenilfosfinoiloxi,
por lo cual los sistemas de anillo aromático pueden estar sustituidos independientemente entre sí con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino y, en el caso de dos restos adyacentes en un anillo aromático, metilendioxi, y por lo tanto
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del grupo G pueden estar sustituidos una o dos veces con los mismos grupos o grupos diferentes, seleccionados entre
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino; así como sales, isómeros y tautómeros de los compuestos definidos anteriormente, así como, opcionalmente, sus mezclas.
Entre este grupo, los siguientes derivados sustituidos con piperidilo de acuerdo con la fórmula general (I) se usan preferiblemente de acuerdo con la invención:
N-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida, N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida; N-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida, diclorhidrato de N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-ilpropionamida/semi-isopropa-
nol; N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-5-piridin-3-il-pentanamida; N-{4-[4-
(4,5-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida; N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-difenilfosfinoiloxipiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida así como N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
Otra realización preferida de acuerdo con la invención se refiere a un grupo de compuestos de acuerdo con la fórmula general, definida en este documento como fórmula (Ib)
17
que también se incluye dentro del alcance de la fórmula (I) dada anteriormente, en la que los sustituyentes definidos tienen los siguientes significados:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etiltio;
R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
etileno o butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor, o
OCH_{2}, SCH_{2},
etenileno o 1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6}; o
alquileno C_{4}-C_{6}, alquenileno C_{4}-C_{6} o alquinileno C_{4}-C_{6}, donde una o dos unidades de metileno se reempla-
zan isostéricamente con O, NH o CO;
E representa un enlace sencillo,
G se selecciona entre
imidas monocíclicas tales como succinimida, maleinimida, glutarimida, imidazolidindiona, imidazolidintriona, tiazolidindiona, oxazolidindiona, piperazin-2,6-diona, hexahidrodiazepin-2,7-diona;
imidas bicíclicas condensadas tales como ftalimida, homoftalimida, piridin-2,3-dicarboximida, piridin-3,4-dicarboximida, imida del ácido isatoico;
amidas tricíclicas condensadas tales como naftalin-1,2-dicarboximida, naftalin-2,3-dicarboximida, 1,8-naftalimida, imida del ácido difénico;
imidas tetracíclicas condensadas tales como 7,8-dihidroace-naften-2(6H)-on-1, 8a-dicarboximida, antracen-2,3-dicarboximida, antracen-1,9-dicarboximida, fenantren-9, 10-dicarboximida,
imidas policíclicas enlazadas mediante puentes tales como biciclo[2.2.1]-hept-5-en-2, 3-dicarboximida, 7-oxa-biciclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarboximida, benzobiciclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarboximida, dibenzobiciclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarboximida; e
imidas espirocíclicas tales como espiro[dioxoimidazolidinindano], espiro[dioxoimidazolidin-piperidina], espiro[dioxoimidazolidin-oxoindolina] y espiro[dioxoimidazolidin-tetrahidronaftalina],
por lo cual estas imidas cíclicas pueden estar sustituidas con un a cuatro de los mismos grupos o grupos diferentes, seleccionados independientemente entre sí entre
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi, benciloxi, fenoxi, feniltio, piridiltio, fenilsulfonilo, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminometilo, dimetilamino, dietilamino, fenilamino, piridilamino;
bencilo, bencilideno, feniletilo, naftilmetilo, difenilmetilo, difenilmetileno, trifenilmetilo, fenilo, naftilo;
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, hexahidroazepinilo, hexahidrodiazepinilo;
furilo, furilmetilo, tienilo, tienilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, piridilo, piridilmetilo;
benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolilmetilo, oxodihidroindolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolilmetilo, oxodihidrobenzoimidazolilo, benzooxazolilo, oxodihidrobenzooxazolilo, benzotiazolilo, oxodihidrobenzotiazolilo,
quinolinilo, quinolinilmetilo, oxodihidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxodihidroisoquinolinilo,
y por lo cual los restos arilo y heteroarilo como sustituyentes de las imidas cíclicas pueden estar sustituidos por sí mismos con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{2}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino y, en el caso de dos restos adyacentes, metilendioxi.
Entre este grupo de compuestos se prefieren los siguientes compuestos sustituidos con imida de fórmula general (I) en el uso de acuerdo con la invención:
N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(2,6-dioxo-4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrafenil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(3-bencil-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(1,3,10-trioxo-
1,4,5,6,10,10a-hexahidro-acenafto-[1,8a-c]pirrol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(2,5-dioxo-4,4-difenilimidazolidin-1-il)-butil-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(2,5-dioxo-3-fenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[3-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(3-piridin-3-il-a-
croilamino)-butil]-2,3:5,6-dibenzobiciclo [2.2.2]octan-7,8-dicarboximida; N-[4-(5-benciliden-2,4-dioxotiazolidin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4-bencil-2,6-dioxopiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[6-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropi-
rrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida; N-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida, N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-(1-oxidopiridin-3-il)-acrilamida; N-[6-(1,3-dioxo-
1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[2-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-
il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida así como N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-
acrilamida;
Además, un grupo de compuestos de acuerdo con la fórmula general, definida en este documento como fórmula general (Ic), que también está dentro de la fórmula general (I) anterior más amplia, usado de acuerdo con la invención es:
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prefiriéndose los siguientes significados de los sustituyentes:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etiltio;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre etileno o butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor, o
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno o 1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; alquenileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con fenilo; alquinileno C_{3}-C_{8}; o
alquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{8} o alquinileno C_{3}-C_{8} donde una o dos unidades de metileno se reemplazan isostéricamente con O, NH o CO;
E es un único o doble enlace;
G se selecciona entre
ciclopentilfenilmetileno, ciclohexilfenilmetilo, ciclohexilhidroxifenilmetilo, difenilmetilo, difenilhidroximetilo,
difenilmetileno, difeniletilo, difenilhidroxietilo, difeniletileno, trifenilmetilo, trifeniletilo, trifenilhidroxietilo, trifeniletileno, naftilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, hidroxitetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, hidroxifluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, hidroxitetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptanilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, hidroxidihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
feniltienilmetilo, feniltienilhidroximetilo, feniltienilmetileno, ditienilmetilo, ditienilhidroximetilo, ditienilmetileno, fenilfurilmetilo, fenilfurilhidroximetilo, fenilfurilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilhidroximetilo, fenilpiridilmetileno; tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno;
fenilpirrolilo, difenilpirrolilo, feniltienilo, difeniltienilo, fenilpirazolilo, difenilpirazolilo, fenilimidazolilo, difenilimidazolilo, fenilpiridilo, difenilpiridilo, indolilo, oxoindolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolilo, benzotriazolilo;
difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, ciclohexilfenilamino, trifenilmetilamino, bifenililamino, difenilamino; N-indolinilo, N-isoindolinilo, N-tetrahidroquinolinilo, N-tetrahidrobenzazepinilo, N-feniltetrahidrobenzoazepinilo, N-1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, N-1H,3H-benzo[de]-isoquinolinilo, N-dihi-
drodibenzoazepinilo; difenilmetiloxi, difenilmetiltio;
difenilacetilamino, difenilacetilfenilamino, difenilpropionilamino, difenilacriloilamino, naftilacetilamino,furoi-
lacrilamino, benzoilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino, furoilamino;
difenilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, bifenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino; difenilaminocarbonilfenilamino; difenilfurilaminocarbonilamino, indolinil-N-carbonilamino, isoindo-
linil-N-carbonilamino, 1H,3H-benzo[de]isoquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidro-benzoazepinil-N-carbonilamino,-
feniltetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-
N-carbonilamino;
tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino y difenilfosfinoiloxi,
y por lo cual los sistemas de anillo aromático en G pueden estar sustituidos independientemente entre sí con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en un anillo aromático, metilendioxi, y
por lo cual los restos alquilo y cicloalquilo en el grupo G pueden estar sustituidos con uno o dos de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquilamino C_{1}-C_{6} y di-(alquil C_{1}-C_{6})-amino.
Entre el grupo de compuestos definido anteriormente, los siguientes derivados representan compuestos particularmente preferidos usados de acuerdo con la invención:
clorhidrato de N-[8,8-to-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[6-(3,3-difenilureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(3,3-difenilureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil] -3-piridin-3-il-acrilamida; N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil-amino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida; 3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida; N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida, N-(6-hidroxi-6,6-difenilhexil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(6,6-difenil-hex-5-enil) -3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(4,5-difenilimidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(trans-2-fenilciclopropilcarbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(5-hi-
droxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(7-fenilheptil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(benzohidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida así como N-(4-{[2-(ben-
zohidrilmetilamino)-etil]-metilamino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida.
Los compuestos en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos también pueden estar presentes con respecto a los diversos grupos de compuestos presentados anteriormente, por lo cual los ejemplos preferidos para sales de adición con ácidos inorgánicos adecuados se representan por clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos y las sales de adición de ácidos orgánicos se representan por acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos, tartratos y tosilatos. Estos compuestos también pueden estar presentes opcionalmente en forma de hidratos u otros solvatos.
Esto también es válido de la misma manera para estereoisómeros, que incluyen los isómeros cis- y trans-, así como los isómeros E- y Z- de los compuestos definidos anteriormente, especialmente en el caso de que D contenga uno o más dobles enlaces, incluyendo los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros de los compuestos definidos anteriormente, en forma opcionalmente pura o en forma de sus mezclas racémicas y/o no racémicas.
Una multitud de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se han descrito previamente en las publicaciones PCT/EP97/03243 = WO97/48695 con la prioridad DE 196 24 704.7, PCT/EP97/03245 = WO97/48696 con la prioridad DE 19624 659.8 y PCT/EP97/03244 = WO97/48397 con la prioridad DE 196 24 668.7 con respecto a sus usos conocidos analizados en dichos documentos así como su producción. Los grupos de compuestos restantes de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) son otro objeto de las solicitudes de patente con prioridad más antigua en comparación con el presente objeto de solicitud (es decir, no publicado aún en la actual fecha de presentación). El documento DE-19756212.4 con fecha 17-12-1997, el documento DE-19756235.3 con fecha 17-12-1997, el documento DE-19756236.1 con fecha 17-12-1997 y el documento DE-19756261.2, también con fecha 17-12-1997, por los que los compuestos descritos en los mismos se distinguen concretamente por actividades farmacológicas, preferiblemente cancerostáticas.
Los expertos conocen bien la producción de los compuestos que están dentro de la fórmula (I) así como sus sub-grupos de acuerdo con las fórmulas generales anteriores (Ia) a (Ic). Más detalles sobre el procedimiento de producción en la forma de los denominados procedimientos análogos, los materiales de partida (eductos) y productos intermedios (intermedios) necesarios para esto se describen en las solicitudes de patente PCT y/o DE mencionadas anteriormente.
También se incluyen sus posibles estereoisómeros que dependen de las estructuras químicas, los isómeros cis- y trans- así como los isómeros E- y Z- incluyendo los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros en forma opcionalmente pura o en forma de sus mezclas racémicas y/o no racémicas, así como los tautómeros de los compuestos definidos anteriormente así como las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables correspondientes de los compuestos definidos anteriormente. Además, por ejemplo, también se incluyen las sales de adición de ácidos de los compuestos anteriores con ácidos orgánicos tales como acetatos, ascorbatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos, tartratos y tosilatos o ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos incluyendo sus hidratos y solvatos así como las sales aniónicas, tales como sales alcalinas y alcalinotérreas tales como las sales sódica, potásica o de magnesio y cálcica y otras sales tales como sales de aluminio.
De una manera particularmente preferida, se usan ácido nicotínico y/o nicotinamida como compuestos activos de vitamina PP.
Preferiblemente, los compuestos con actividad de vitamina PP y/o los profármacos correspondientes de acuerdo con la invención se usan por ejemplo en forma de los siguientes compuestos, que están, en parte, dentro de las fórmulas generales (II)-(Vb), N^{1}-alquilnicotinamida, tal como, por ejemplo, N^{1}-metilnicotinamida o N^{1}-etilnicotinamida, dietilamida del ácido nicotínico, nicotinato de dietilaminoetilo, fructofuranosa-1,3,4,6-tetranicotinato, butoxietilnicotinato, 2-dietilaminoetil-p-nicotinamidobenzoato, nicotinoilprocaína, N-{3-[4-(p-fluoro-fenil)-1-piperazinil]-1-metilpropil}-nicotinamida, nicotinilalcohol (3-piridilcarbino), tetrahidrofurfurilnicotinato, 2-hexil-2-(hidroximetil)-1, 3-propandioltrinicotinato, 3-[\alpha-(p-clorofenoxi)-isobutiriloxi]-propilnicotinato, N-(\alpha-metil-fenetil)-nicotinamida,N-(1,2-difeniletil)-nicotinamida, morfindinicotinato, 4-nicotinamido-1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolona, N-(2-hidroxietil)-nicotinamida,
opcionalmente en forma de un nitrato, 3-piridilmetil éster, ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico, 1-(p-clorofenil)-isobutilnicotinato, ácido 5-metoxi-2-metil-1-nicotinoilindol-3-acético, N-(2-hidroximetil) -nicotinamido-2-(p-cloro-
fenoxi)-2-metilpropionato, N-(hidroximetil)-nicotinamida, nicotindietilamid-N^{1}-metilhidróxido, 4-nicotinoilmorfolina, 17\beta-hidroxi-4-andro-sten-3-on-17-nicotinato, estradiol-17-nicotinat-3-propionato, 4-(6,7-dimetoxi-1-isoquinolilmetil) -o-fenilendinicotinato, trans-3,3,5-trimetilciclohexilnicotinato, 1,10-bis-(2-nico-tinoiloxietiltio)-decano,
4,5-epoxi-3-metoxi-N-metil-7-morfinen-6-ilnicotinato, 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan -6-ilnicotinato, 4,5-epoxi-17-metilmorfin-7-en-3,6-diildinicotinato, 17-alil-4, 5-epoximorfin-7-en-3,6-diildinicotinato, 2,3-dihidroxipropil-2-(3-cloro-o-toluidino)-nicotinato, 2-morfolinoetil-2-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-toluidino)-nicotinato, ácido 2-(1, 3-dicloroanilino)-nicotínico, 3-piridilmetanolnicotinato, 3-hidroximetilpiridina, opcionalmente en forma del nicotiniltartrato o nicotinilmaleato, acetamidofenilnicotinato, N-(\alpha-metilfenetil)-tionicotinamida, N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il)-nicotinamida, N-metil-N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il)-nicotinamida, ácido 4-(3-trifluorometilanilino)-nicotínico, ácido 2-(3-cloro-o-toluidino)-nicotínico, ácido 2-(2-metil-3-trifluorometilanilino)-nicotínico, ácido 2-(2,3-xilidino)-nicotínico, ácido 2-(2, 6-xilidino)-nicotínico, ácido 2-(p-butilanilino)-nicotínico, 2-hidroxi-2',6'-nicotinoxiluro, N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il) -\alpha-nicotinamido-acetamida, N-(1,2-difeniletil)-nicotinamida, N-(1-fenil-heptil)-nicotinamida, nicotinamida adenina dinucleótido o N-[N-iso-propil-N-(2, 3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il)-aminometil]-nicotinamida.
Como otros compuestos nombrados que ya se han mencionado parcialmente en los compuestos ilustrados anteriormente o profármacos correspondientes como sustancias particularmente preferidas con actividad de vitamina PP que están dentro de las fórmulas generales (II)-(Vb), se nombran los siguientes:
la sal etanolamina, sal sódica, sal de aluminio o sal de magnesio del ácido nicotínico, la sal (RS)-7-{2-hidroxi-3-[2-hidroxietil)-metilamino]-propil}-teofilina del ácido nicotínico, el N-óxido del ácido nicotínico, metil-, etil-, 2-dietilaminoetil-, 2-hidroxietil-, 2-aminoetil-, propil-, isopropil-, 2-butoxietil-, tetrahidrofurfuril-, 3-piridinilmetil-,
hexil-, 2-dietilaminoetil-, bencil-, oxietil-teofilin-, 1-(4-clorofenil) -2-metilpropil-, 2-[2-(4-clorofenoxi)-2-metil-1-oxopropoxi]-etil-, 2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-croman-6-il- o 3,3,5-trimetilciclohexil éster del ácido nicotínico, dinicotinato de 7-(2,3-dihidroxipropil)-teofilina, trinicotinato de 2-hexil-2-hidroximetil-1,3-propantriol, tetranicotinato de pentaeritritol, 1,3,4, 6-tetranicotinato de d-fructofuranosa, 1,1,3,3-tetranicotinato de 2-hidroxi-1,1,3,3-ciclohexantetrametanol, el 2',3',4',5'-tetra-nicotinato de riboflavina, el hexanicotinato de mesoinositol o el hexanicotinato de sorbitol, 2-metil-3-carbometoxi-5-(1,2,3, 4-tetranicotinoiloxibutil)-furano, 8\beta-[(5-bromónico-tinoiloxi)-metil]-1,6-dimetil-10\alpha-metoxi-ergolina, metilhidróxido del éster metílico del ácido 3-piridincarboxílico y opcionalmente su yoduro, 2-(di-etilamino)-etil éster del ácido 4-[(3-piridinilcarbonil)-amino]-benzoico, 7-(2)-hidroxietilteofilin-nicotinato, 2-[2-(4-clorofenoxi)-2-metil-1-oxopropoxi]-etilnicotinato, metilbetaína del ácido nicotínico, cloruro de N'-metilnicotinamida o dietilamida del ácido nicotínico.
Dependiendo de la farmacocinética particular, por ejemplo, la farmacocinética dependiente del pH, y del metabolismo particular, los derivados nombrados pueden tener un efecto prolongado opcionalmente en forma de un profármaco, o pueden usarse por vía tópica, local o regional en forma de una composición farmacéutica con efectos farmacológicos parcialmente adicionales tales como aumento de la circulación, como agentes analgésicos o como antagonistas de morfina, especialmente con respecto a la quimioterapia cancerostática utilizada de acuerdo con la invención con el fin de neutralizar o disminuir los efectos secundarios.
Otra realización particularmente preferida de la invención es el uso de triptófano como compuesto precursor de vitamina PP que se metaboliza in vivo para dar un compuesto con actividad de vitamina PP (profármaco).
De acuerdo con otra realización particularmente preferida de acuerdo con la invención, se usan uno o más compuestos cancerostáticos o inmunosupresores diferentes de los inhibidores tumorales de acuerdo con la fórmula general (I) además de la mezcla de compuestos que comprende un agente cancerostático, especialmente un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), más un compuesto con actividad de vitamina PP. Esto significa que en el uso de acuerdo con la invención de compuestos de vitamina PP y/o las combinaciones de acuerdo con la invención con una cantidad de estos compuestos, se consideran otros agentes cancerostáticos, opcionalmente solos, además de los compuestos anti-tumorales especialmente los de fórmula general (I), en agentes citostáticos o agentes inmunosupresores aplicados en la quimioterapia en forma de los siguientes compuestos o grupos de compuestos:
Agentes citostáticos de alquilación (alquilantes), por ejemplo derivados sin nitrógeno tales como ciclofosfamida, trofosfamida, ifosfamida, melfalano, mecloroetamina, clorambucilo así como derivados etilenimina (aziridinas) tales como tiotepa. Un compuesto de alquilación adicional sería por ejemplo busulfano. Adicionalmente, entre estos agentes citostáticos de alquilación ilustrativos están carmustina, lomustina o nimustina, que pueden considerarse en un sentido más amplio como que pertenecen a este grupo de compuesto de alquilantes como derivados de N-nitroso-urea. Por ejemplo, procarbazina y dacarbazina también pertenecen a este grupo. También se hace referencia a diaziquona, hexametilmelamina, trimelamol o temozolamida con respecto al grupo de alquilantes.
Son ejemplos de antimetabolitos cancerostáticos antagonistas de ácido fólico, tales como metotrexato, edatrexato, trimetrexato o su derivado de etilo 10-etil-10-desaza-aminopterina así como antagonistas de base purina y pirimidina o antagonistas sin otros puntos de ataque, por ejemplo, 6-mercatopurina y 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, fluxouridina, ara-c, hidroxiurea, desoxicoformicina, triazaforina, acivicina, PALA, pirazofurina así como citarabina, vidarabina, fludarabina, desoxicoformicina, 2-cloro-2'-desoxi-adenosina o tiazofurina.
A este respecto, diversos compuestos de IFN, IL2 o leucovorina se consideran particularmente sinérgicos.
Un grupo importante adicional de agentes cancerostáticos se representa mediante complejos de platino tales como cisplatino y carboplatino. Las podofilotoxinas o epipodofilotoxinas como agentes antimitóticos tales como etopósido o tenipósido han conseguido cierta importancia como agentes cancerostáticos. Esto se cumple de una forma similar para los vinca alcaloides, por ejemplo vinblastina, vincristina, vindesina, navelbina o 17-desacetilvinblastina.
En relación con la invención también se consideran antibióticos citostáticamente eficaces que pueden combinarse tales como, por ejemplo, actinomicinas, tales como dactenomicina o actinomicina D, antraciclinas tales como daunorrubicina, doxorrubicina, rubidazona, detorrubicina, epirrubicina, carminomicina, aclanomicina A, marcelomicina, AD-32, THP-doxorrubicina, esorrubicina, idarrubicina, menogaril o mitosantrona o bleomicina así como mitomicina C con efectos antibióticos comparables. También pertenecen a este grupo derivados de morfolinilo con el nombre MRA, MRA-MO, MRA-CN o MRD-nr-CN o el derivado MX2 de morfolinil antraciclina.
El grupo de agentes cancerostáticos de diferentes grupos de compuestos puede ampliarse con compuestos más nuevos tales como L-alanosina, amonafida, amsacrina, mafosfamida, bisantreno, carbómero, desoxispergualina, a-difluorometilornitina, mitolactol, didemnina B, equinomicina, acetato de eliptinio, nitrato de galio, opcionalmente, cimetidina o retinoides, hemoharringtonina, razoxano, indicin-N-oxido, lonidamina, menogaril, mitiguazona, N-metilformamida, mitozolamida, piritrexima, espirogermanio, espiromustina, suramina, taxol, taxoter, teroxirona, hidroxiurea, 1,2,4-triglicidilurazol, 1-asparaginasa, lentinano, vinzolidina o isótopos radiactivos tales como ^{32}P, ^{90}Y, ^{211}AT o ^{131}I, pudiéndose acoplar cada uno a un anticuerpo para propósitos de dirección.
Un grupo importante de agentes cancerostáticos está representado por compuestos hormonales, es decir hormonas en sí mismas tales como andrógenos/antiandrógenos, glucocorticoides o estrógenos/antiestrógenos, estrógenos de depósito, gestagens así como antagonistas de hormonas/hormonas del hipotálamo, antagonistas de receptor de estrógenos o inhibidores de aromatasa. Entre otros, los ejemplos de compuestos de este tipo se mencionan a continuación: buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina, tales como por ejemplo, estilbestrol, dietilestilbestrol, megestrol (acetato), difosfato de dietil-estilbestrol, estradiol (undecilato), gonadoliberina, fosfestrol, estramustina, tamoxifeno, drostanolona (propionato), fluoximesterona, testolactona, aminoglutetimida, mitotano, medroxiprogesterona (acetato), flutamida, megestrol (acetato), aminoglutetimida, 4-hidroxiandrostendiona, plumestano, exemestano, piridoglutetimida, fadrazol, arimidex, vorazol, flutamida, ciproterona, mifepristona, hidroxiprogesterona, progesterona o etinilestradiol.
Para terapias inmunosupresoras, puede usarse por ejemplo ciclosporina, por lo cual también se pueden aplicar corticosteroides, tales como por ejemplo, prednisona o metilprednisol así como metotrexato y azatioprina o ciclofosfamida. Una combinación conocida de agentes inmunosupresores de este tipo es el uso combinado de ciclosporina o prednisona junto con azatioprina.
Dentro del grupo de agentes cancerostáticos ilustrados habituales anteriores así como agentes cancerostáticos no nombrados en este documento están sales farmacológicamente aceptables, ésteres, éteres, isómeros ópticos, estereoisómeros y otros derivados análogamente eficaces dependiendo de su estructura.
Las dosis únicas preferidas de los agentes cancerostáticos y/o agentes inmunosupresores se orientan de acuerdo con las recomendaciones terapéuticas habituales dadas en la bibliografía y en la información de la compañía. Dependiendo de la eficacia y de la gama terapéutica de los agentes citostáticos, pueden variar de por ejemplo 0,1 mg hasta 10000 mg. Expresado en unidades de dosificación absoluta, las dosis unitarias pueden ser de 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000, en casos individuales hasta 1200, 1500, 2000, 5000 o 10000 mg. En el caso del uso de compuestos interferón, las cantidades de dosificación administradas expresadas en unidades son por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 unidades por millón. Esto también se cumple de una forma similar para enzimas cancerostáticas, tales como por ejemplo, asparaginasas, que pueden administrarse en una cantidad de 1000, 6000 ó 10000 unidades por m^{2} de superficie corporal. Las unidades de dosificación dadas también incluyen la aplicación de compuestos piridilcarboxamida de acuerdo con la fórmula general (I) , que está en el intervalo entre 0,1 mg, 1, 10 mg hasta 5000 o 10000 mg de dosis individuales como se ha analizado anteriormente. Dependiendo de la existencia de una combinación sinérgica de efecto súper aditivo de dos o más agentes cancerostáticos, las dosificaciones habituales también pueden reducirse. Por lo tanto, los efectos secundarios asociados con la administración de agentes cancerostáticos también pueden reducirse. A la inversa, si se necesita, puede administrarse una dosis considerablemente superior de agentes cancerostáticos sin perjudicar a los pacientes en el caso de que los compuestos de vitamina PP reduzcan los efectos secundarios de acuerdo con la invención.
El análisis anterior de los agentes cancerostáticos adecuados respectivos tiene simplemente un carácter ilustrativo y de ninguna manera limitante ya que no puede completarse como resultado de la abundancia incalculable de medicamentos conocidos; otros agentes cancerostáticos habituales y sistemas de vehículo para esto se obtendrán de manuales tales como por ejemplo M. Peckham, H. Pinedo y U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, Nueva York, Tokio (1995) o W. Forth, D. Henscheler, W. Rummel, K. Starke: General and specific pharmacology, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7. Edición (1996) o E. Mutschler: Medicament activities, textbook of pharmacology & toxicology, WVG, Stuttgart, 6. Edición (1991) u otros compendios y el resto de la bibliografía de la técnica sobre agentes anti-tumorales.
En el uso de acuerdo con la invención, las unidades de dosificación de compuestos de formula general (I) se aplica respectivamente para la reducción, eliminación o prevención de efectos secundarios menos graves que se encuentran en el intervalo de 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750 mg a 1000 mg y para eliminar efectos secundarios agudos y/o neutralizar efectos de agentes cancerostáticos que se encuentran en el intervalo de 100, 250, 300, 500, 750 o 1000 hasta 10000 mg.
Además, los medicamentos se crean de acuerdo con la invención los cuales se caracterizan porque contienen uno o más compuestos de formula general (I) así como uno o más compuestos de las formulas generales definidas anteriormente (II) a (Vb) además de vehículos fisiológicamente aceptables y adyuvantes toxicológicamente seguros.
Aparte de la quimioterapia cancerostática, los medicamentos y modos de uso disponibles de acuerdo con la invención también están relacionados con terapia-antiproliferativa y terapia que inhibe la formación de metástasis, es decir profiláctica, o el control de reacciones inmunes tales como enfermedades autoinmunes o diagnóstico de tumores.
De acuerdo con la invención, los medicamentos nombrados anteriormente también pueden distinguirse en cuanto a que contienen uno o más compuestos cancerostáticos o inmunosupresores que son diferentes de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) además de los agentes cancerostáticos, especialmente los inhibidores tumorales de acuerdo con la fórmula general (I).
En las indicaciones anteriores, por ejemplo para la reducción, eliminación o prevención de efectos secundarios menos graves, las unidades de dosificación respectivas de compuestos de fórmula general (I) en los medicamentos puede estar en el intervalo de 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 750, 1000 mg a 1000 mg y 100, 200, 250, 300, 500, 750 o 1000 a 10000 mg para la eliminación de efectos secundarios agudos y/o para la neutralización de los efectos de agentes cancerostáticos.
Además de los agentes cancerostáticos en combinación con uno o varios compuestos de fórmulas generales (II) a (Vb), los medicamentos pueden contener uno o más ingredientes activos habituales en las indicaciones dadas en las reivindicaciones anteriores. Preferiblemente, los medicamentos están presentes en una forma administrable peroral sólida en forma de un comprimido, cápsula, comprimido recubierto, opcionalmente como una preparación de acción sostenida y/o resiste al fluido gástrico, o como una forma medicinal líquida, por ejemplo, como solución administrable peroral respectiva, comprimido efervescente de suspensión, en forma de comprimidos o sellos opcionalmente, en la forma de acción sostenida y/o con liberación prolongada y/o acelerada o controlada de los ingredientes activos. Preferiblemente, las formas medicinales nombradas anteriormente se usan en relación a la aplicación de acuerdo con la invención.
De acuerdo con una realización preferida adicional de acuerdo con la invención, los medicamentos se caracterizan porque los ingredientes activos combinados entre sí están contenidos por separado y/o en unidades de dosificación separadas en el envase farmacéutico (kit de partes).
Una realización adicional de acuerdo con la invención se refiere a un medicamento en la forma de una preparación para inyección o infusión adecuada junto con vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados, opcionalmente en forma de acción sostenida y/o en forma de depósito parenteral o implante o en forma de un concentrado, polvo o liofilizado, con lo que el agente de dilución parenteral puede fabricarse opcionalmente en el envase por separado de forma que la mezcla de los compuestos contenida en la misma con el agente de dilución parenteralmente aplicable sea posible inmediatamente antes de su uso.
Además, el medicamento puede estar preferiblemente en forma de un agente terapéutico para inhalación, por ejemplo, en forma de un pulverizador junto con propulsores, vehículos y adyuvantes adecuados farmacéuticamente aceptables, por lo cual el vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser un propulsor en aerosol.
Preferiblemente, el medicamento también puede estar presente en forma de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento sistemático.
Además, también puede estar presente preferiblemente en forma de un sistema terapéutico gastrointestinal (GITS) para tratamiento sistemático.
Como medicamento de administración tópica, puede formularse preferiblemente como ungüento, suspensión, emulsión, bálsamo, yeso o como solución externamente aplicable.
Otras realizaciones preferidas del medicamento usadas o producidas de acuerdo con la invención están en las formas de aplicación de aerosoles de dosis, formulaciones de dosificación de polvo seco, emulsiones de administración rectal, genital o transuretral, soluciones, soluciones liposomales, implantes, supositorios o cápsulas.
Igualmente, los medicamentos usados o compuestos de acuerdo con la invención están preferiblemente en forma de composiciones que pueden aplicarse por vía nasal, otológica u oftalmológica en forma aplicable por vía bucal.
De acuerdo con la invención, las unidades de dosificación aplicadas o contenidas en los medicamentos para administración única pueden ser de 0,001 hasta 1000, 2000, 3000, 4000 ó 5000 mg, preferiblemente de 0,01 - 100 mg, de una manera preferida de 1 - 10 mg, especialmente 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 u 800 mg de agente cancerostático, especialmente un inhibidor tumoral de formula general (I).
En el caso de que el medicamento esté presente en forma de un aerosol propulsor, uno o más propulsores pueden ser preferiblemente tetrafluoretano y/o heptafluoropropano y/o propano, butano o dimetiléter o sus mezclas, por lo cual el aerosol propulsor puede contener adyuvantes superficiales.
En el caso de que el medicamento esté presente como formulación de polvo seco, la glucosa y/o lactosa pueden estar contenidas como agentes de vehículo.
En una forma preferida, el medicamento con un compuesto de un profármaco puede tener una cantidad de triptófano, por lo cual, en este caso, puede contener preferiblemente una cantidad 30, 40, 50, ó 60 veces mayor de este triptófano profarmacéutico en comparación con nicotinamida como sustancia de referencia de la vitamina PP por ejemplo, 500, 1000, 2000, 3000, 5000, 10000, 50000 mg. Las unidades de dosificación adecuadas o preferidas respectivas para otros profármacos tales como ésteres análogos y similares pueden determinarse fácilmente en casos individuales basados en las porciones moleculares y en los datos de farmacocinética determinados fácilmente para los pacientes y/o el tipo de tumor individual u otra indicación.
Formas de administración terapéutica - Medicamentos
La producción de medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con la invención y/o su uso en la aplicación de acuerdo con la invención se realiza de la manera convencional por medio de procedimientos de tecnología farmacéutica comunes. Para este fin, los ingredientes activos como tales o en forma de sus sales se procesan junto con adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para las formas medicinales adecuadas para las diversas indicaciones y tipos de aplicación. Por lo tanto, los medicamentos pueden producirse de tal manera que se obtenga la respectiva velocidad de liberación deseada, por ejemplo un efecto de rápida liberación y/o sostenido o de depósito.
Las preparaciones para uso parenteral, al que pertenecen las inyecciones e infusiones, están entre los medicamentos más importantes empleados sistémicamente para el tratamiento tumoral así como para otras indicaciones.
Preferiblemente, se administran inyecciones para el tratamiento de tumores. Éstas se preparan en forma de viales o también en forma de las denominadas preparaciones de inyección preparadas para uso, por ejemplo en forma de jeringas preparadas para uso o jeringas de un único uso además de la preparación de frascos para múltiples síndromes. La administración de las preparaciones de inyección puede realizarse en forma de aplicación subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intracutánea (i.c.). Las respectivas formas de inyección adecuadas pueden producirse especialmente en forma de soluciones, suspensiones de cristal, sistemas nanoparticulares o de dispersión coloidal, tales como, por ejemplo, hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también pueden producirse en forma de concentrados que pueden ajustarse con agentes de dilución isotónicos acuosos para la dosificación deseada del ingrediente activo. Además, también pueden producirse en forma de polvos, tales como por ejemplo liofilizados, que después se disuelven o dispersan preferiblemente inmediatamente antes de la aplicación con diluyentes adecuados. Las infusiones también pueden formularse en forma de soluciones isotónicas, emulsiones de grasas, formulaciones de liposomas, microemulsiones y líquidos basados en micelas mixtas, por ejemplo, basados en fosfolípidos. Como con las preparaciones para inyección, las formulaciones para infusión también pueden prepararse en forma de concentrados para diluir. Las formulaciones inyectables también pueden aplicarse en forma de infusiones continuas como en la terapia para pacientes hospitalizados así como en la terapia para pacientes externos, por ejemplo en forma de mini-bombas.
A las formas medicinales parenterales se les puede añadir albúmina, expansores de plasma, compuestos tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen en el pH, compuestos que forman complejos o compuestos poliméricos, especialmente en forma de sustancias para influir en la adsorción de los ingredientes activos en la proteína o polímeros o también con el fin de disminuir la adsorción del ingrediente activo en materiales tales como instrumentos para inyección o materiales de envasado, por ejemplo plástico o vidrio.
Dependiendo de la estructura química y de la capacidad de unión, los agentes cancerostáticos pueden usarse por ejemplo en forma de conjugados con albúmina o compuestos que no se unen covalentemente a albúmina; véase para esto, entre otras, las publicaciones US-A-5 308 604, DE-A-195 14 087, DE-A- 195 48 114, DE-A-196 02 295, DE-A-4 122 210, DE-A-4 433 890, DE-A-4 435 087, WO96/09071, WO96/25956, WO96/32134, PCT/DE/96/02487 o PCT/DE97/00166. También se realizaron experimentos correspondientes con conjugados basados en transferrina, dextrano reticulado, fibrionógeno, caseína o hemoglobina. Además, los experimentos para acoplar los agentes cancerostáticos y/o sus profármacos con anticuerpos adecuados usados en la terapia tumoral parecen ser prometedores. Las combinaciones o monoterapias de este tipo con anticuerpos se incluyen, por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención. Además, los experimentos de dirección con albúmina magnéticamente marcada con magnetita (Fe^{3}O^{4}) se realizaron para enriquecer el inhibidor tumoral en forma de las llamadas microbolas (microesferas) a concentraciones superiores en el lugar de acción.
Los sistemas de vehículo de este tipo son adecuados como medios de transporte de dirección para permitir una administración dirigida del agente farmacéutico al órgano diana. De esta forma, puede asegurarse mejor la protección del tejido sano, puede obtenerse un mejor enriquecimiento del ingrediente activo, y finalmente, puede obtenerse una mejor protección de agentes cancerostáticos sensibles contra degradación biológica durante el transporte al lugar de acción. Para estos propósitos, las liposomas del ingrediente activo pueden producirse de una forma conocida por medios de recubrimiento y/o procedimientos de inclusión recubriendo vehículos adecuados, por lo tanto los ingredientes activos se encapsulan dentro de membranas que tienen un grosor por debajo del intervalo del nanómetro. Con respecto a la técnica sobre composiciones liposomales, se hace referencia en este documento al documento US-A-4 895 719 (=EP -A-0 223 831) y a la publicación WO-A-9 116 882 simplemente como representativos para muchos procedimientos de preparación.
Existen numerosos tipos de microbolas (microesferas) o micropartículas basadas en diferentes adyuvantes como sistemas de vehículo tales como lipoproteínas de baja densidad (lipoproteínas de baja densidad), partículas de carbón activado, nanocápsulas, nanopartículas, vesículas unilamelares o multilamelares (liposomas), partículas de látex de polistirol, microcápsulas, por lo tanto también se realizaron experimentos con eritrocitos como medio de vehículo. Por ejemplo policianocrilatos, poliacrilamida, gelatina basada en agente cancerostático/conjugados de dextrano, agarosa, etilcelulosa "ferromagnética", poli(HEMA-BGA), cera de carnauba, almidón, vesículas de tensioactivos no iónicos (niosomas), albúmina/ácido poliaspártico, fosfolípidos, subunidades virales (que conducen a la formación de las llamadas virosomas) o polilactida (éster de ácido poliláctico) se consideran vehículos para sistemas de micropartículas de este tipo.
Los ingredientes activos pueden unirse a nanopartículas en las preparaciones para uso parenteral, por ejemplo en partículas finamente dispersadas basadas en poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos, poliaminoácidos o polieteruretanos. Las formulaciones parenterales también pueden modificarse constructivamente en forma de preparaciones de depósito, por ejemplo sobre el principio de unidad múltiple, donde los ingredientes activos se incorporan en una forma suspendida más finamente distribuida y/o dispersada o en forma de suspensiones cristalinas, o sobre el principio de unidad unitaria, donde el ingrediente activo se incluye en una forma médica, por ejemplo, un comprimido o una semilla que se implanta posteriormente. Normalmente, estos implantes o medicamentos de depósito en formas médicas de unidad unitaria y de unidad múltiple constan de los denominados polímeros biodegradables, tales como, por ejemplo, polieteruretanos de ácido láctico y glicólico, polieteruretanos, poliaminoácidos, poli(met)acrilatos o polisacáridos.
El agua esterilizada, sustancias que influyen en el valor del pH, tales como por ejemplo ácidos o bases orgánicas e inorgánicas así como sus sales, sustancias tamponantes para ajustar el valor del pH, agentes para la isotonicidad, tales como por ejemplo cloruro sódico, carbonato monosódico, glucosa y fructosa, tensioactivos y/o sustancias tensioactivas y emulsionantes, tales como por ejemplo, ésteres de ácidos grasos parciales de polioxietilensorbitano (Tween®) o por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (Cremophor®), aceites grasos tales como por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como por ejemplo oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Miglyol®) así como adyuvantes poliméricos tales como por ejemplo gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos de disolventes orgánicos que aumentan la solubilidad, tales como por ejemplo propilenglicol, etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos que forman complejos tales como por ejemplo citratos y urea, conservantes, tales como por ejemplo benzoato de hidroxipropilo y benzoato de hidroximetilo, alcohol bencílico, anti-oxidantes, tales como por ejemplo sulfito sódico y estabilizantes, tales como por ejemplo EDTA, son adecuados como adyuvantes y vehículos en la producción de preparaciones para uso parenteral.
En las suspensiones, se produce la adición de agentes espesantes para prevenir la sedimentación de los ingredientes activos de los tensioactivos y peptizadores, para asegurar la capacidad de agitar el sedimento, o de producir formadores de complejos, tales como EDTA. Esto también puede realizarse con los diversos complejos de agentes poliméricos, por ejemplo con polietilenglicoles, poliestirol, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano. El ingrediente activo también puede incorporarse en formulaciones líquidas en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo con ciclodextrinas. Como otros adyuvantes, también son adecuados agentes de dispersión. Para la producción de lipofilizados, también se usan aglutinantes, tales como por ejemplo manitol, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa, PVP o variedades de gelatina.
Como los ingredientes activos no se incorporan en formulaciones medicinales líquidas en forma de una base, se usan en forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos en las preparaciones para uso parenteral.
Otra forma de aplicación sistémica de importancia es la administración peroral en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, microcápsulas, compresiones oblongas, gránulos, comprimidos masticables, grageas, gomas o sellos. Estas formas de administración peroral sólidas también pueden prepararse en forma de sistemas de depósito y/o de acción sostenida. Entre estos están los medicamentos con una cantidad de uno o más ingredientes activos micronizados, formas de difusión o erosión basadas en matrices, por ejemplo usando grasas, compuestos de tipo cera y/o poliméricos, o los denominados sistemas de depósito. Como agente retardante y/o agente para la liberación controlada, son adecuadas las sustancias que forman una película o matriz, tales como por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en soluciones orgánicas así como en forma de dispersiones acuosas. A este respecto, también se mencionarán las denominadas preparaciones bio-adhesivas en las que el aumento del tiempo de retención en el cuerpo se consigue por un contacto intenso con las membranas de la mucosa del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bio-adhesivo es el grupo de Carbomers®.
Para la aplicación sublingual, son especialmente adecuadas las compresiones, tales como por ejemplo comprimidos no disgregantes en forma oblonga de un tamaño adecuado con una liberación lenta del ingrediente activo. Para los propósitos de una liberación dirigida de los ingredientes activos en las diversas secciones del tracto gastrointestinal, pueden emplearse mezclas de gránulos que se liberan en diversos sitios, por ejemplo mezclas de gránulos solubles en el fluido gástrico y solubles en el intestino delgado y/o resistentes al fluido gástrico y solubles en el intestino grueso. También puede concebirse el mismo fin de liberación en diversas secciones del tracto gastrointestinal mediante comprimidos laminados producidos adecuadamente con un núcleo, por lo que el recubrimiento del agente se libera rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera lentamente en el medio del intestino delgado. El fin de liberación controlada en diversas secciones del tracto gastrointestinal también puede alcanzarse mediante comprimidos multicapa. Las mezclas de gránulos con agente liberado diferencialmente pueden rellenarse en cápsulas de gelatina duras.
Los agentes anti-pegado y lubricantes y de separación, agentes de dispersión tales como dióxido de silicona dispersado a la llama, disgregantes, tales como diversos tipos de almidón, PVC, ésteres de celulosa en forma de agentes de granulación o retardantes, tales como por ejemplo compuestos de tipo cera y/o poliméricos sobre la base de Eudragit®, celulosa o Cremophor® se usan como otros adyuvantes para la producción de compresiones, por ejemplo comprimidos o cápsulas de gelatina duras y blandas así como comprimidos recubiertos y gránulos.
También se usan anti-oxidantes, agentes edulcorantes, tales como por ejemplo sacarosa, xilito o manitol, aromas enmascarantes, agentes aromáticos, conservantes, colorantes, sustancias tamponantes, agentes de compresión directa, tales como por ejemplo celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados de almidón (por ejemplo Celutab®), lactosa, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, cargas, tales como lactosa o almidón, agentes aglutinantes en forma de lactosa, variedades de almidón, tales como por ejemplo almidón de trigo o maíz y/o arroz, derivados de celulosa, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, polvo de talco, estearatos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, alcohol acetílico o grasas hidratadas, etc.
A este respecto, también se mencionan sistemas terapéuticos orales construidos especialmente sobre principios osmóticos, tales como por ejemplo GIT (sistema terapéutico gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).
Los comprimidos efervescentes o tabsolute que representan las formas medicinales instantáneas inmediatamente aceptables que se disuelven o suspenden rápidamente en agua están entre los compuestos de compresión que pueden administrarse por vía peroral.
Entre las formas que pueden administrarse por vía peroral también están las soluciones, por ejemplo gotas, zumos y suspensiones, que pueden producirse de acuerdo con el procedimiento dado anteriormente, y pueden contener también conservantes para aumentar la estabilidad y opcionalmente compuestos aromáticos por razones de facilidad de ingestión, y colorantes para la mejor diferenciación así como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o agentes edulcorantes artificiales. Esto también se cumple para zumos espesos que se formulan con el agua antes de la ingestión. Las resinas de intercambio iónico en combinación con uno o más ingredientes activos también se mencionarán para la producción de formas líquidas inyectables.
Una forma de liberación especial consiste en la preparación de las denominadas formas medicinales de flotación, por ejemplo basadas en comprimidos o gránulos que desarrollan gas después del contacto con los fluidos corporales y por lo tanto flotan sobre la superficie del fluido gástrico. Además, también pueden formularse los denominados sistemas de liberación electrónicamente controlada mediante los que la liberación del ingrediente activo puede ajustarse selectivamente a las necesidades individuales.
Un grupo más de administración sistémica y también opcionalmente formas medicinales tópicamente eficaces se representan por los medicamentos aplicables por vía rectal. Entre éstos están los supositorios y las formulaciones de enema. Las formulaciones de enema pueden prepararse basándose en comprimidos con disolventes acuosos para producir esta forma de administración. Las cápsulas rectales también pueden estar disponibles en una forma basada en gelatina u otros vehículos.
Las grasas endurecidas, tales como por ejemplo Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de jabón de glicerol y polietilenglicoles son adecuadas como bases de supositorios.
Para la aplicación a largo plazo con una liberación del ingrediente activo sistemático de hasta varias semanas, son adecuados los implantes comprimidos que se formulan preferiblemente en función de los denominados polímeros biodegradables.
Como otro grupo importante de medicamentos sistémicamente activos, también se enfatizarán sistemas transdérmicos que se distinguen por sí mismos, como con las formas rectales mencionadas anteriormente, porque evitan el sistema de circulación hepático y/o el metabolismo hepático. Estos yesos pueden prepararse especialmente en forma de sistemas transdérmicos que pueden liberar el ingrediente activo de manera controlada durante períodos de tiempo más largos o más cortos en función de las diferentes caspas y/o mezclas de adyuvantes y vehículos adecuados. Aparte de los adyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y componentes poliméricos, por ejemplo los basados en Eudragit®, son adecuados sustancias que aumentan la infiltración de membrana y/o promotores de la permeación, tales como por ejemplo ácido oleico, Azone®, derivados de ácido adipínico, etanol, urea, propilenglicol en la producción de sistemas transdérmicos de este tipo para el propósito de una penetración mejorada y/o acelerada.
Como medicamentos para la administración por vía tópica, local o regional, los siguientes son adecuados como formulaciones especiales: emulsiones aplicables por vía vaginal o genital, cremas, comprimidos en espuma, implantes de depósito, soluciones de instilación por administración ovular o transuretral. Para la aplicación oftalmológica, son adecuadas pomadas oculares altamente estériles, soluciones y/o gotas o cremas y emulsiones.
De la misma manera, pueden diseñarse para aplicación al oído gotas, pomadas o cremas otológicas correspondientes. Para ambas aplicaciones mencionadas anteriormente, también es posible la administración de formulaciones semi-sólidas, tales como por ejemplo geles basados en Carbopols® u otros compuestos poliméricos tales como por ejemplo polivinilpirrolidona y derivados de celulosa.
Para la aplicación convencional en la piel o también en la membrana de la mucosa, pueden nombrarse emulsiones normales, geles, pomadas, cremas o sistemas de emulsión de fase mixta y/o anfífila (fase mixta de aceite/agua-agua/aceite) así como liposomas y transfersomas. Son adecuados como adyuvantes y/o vehículos alginato sódico como aditivo de gel para la producción de una fundación adecuada o derivados de celulosa, tales como por ejemplo goma guar o de xantano, aditivos de gel inorgánicos tales como por ejemplo hidróxidos de aluminio o bentonitas (denominado aditivo de gel tixotrópico), derivados de ácido poliacrílico, tales como por ejemplo Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa. Además, son adecuados los compuestos anfífilos de bajo o alto peso molecular así como los fosfolípidos. Los geles pueden estar presentes en forma de hidrogeles basados en agua o en forma de organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de hidrocarburos de parafina de bajo o alto peso molecular y vaselina.
Pueden emplearse tensioactivos aniónicos, catiónicos o neutros como emulsionantes, por ejemplo jabones alcalizados, jabones de metilo, jabones de amina, compuestos sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes muy grasos, ésteres de ácidos grasos parciales de sorbitano y polioxietilensorbitano, por ejemplo tipos de lanette, cera de lana, lanolina u otros productos sintéticos para la producción de emulsiones de aceite/agua y/o de agua/aceite.
Pueden formularse organogeles hidrófilos, por ejemplo, en base a polietilenglicoles de alto peso molecular. Estas formas de tipo gel son lavables. La vaselina, ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo en forma de mono-, di- o triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo basadas en ácido acrílico, caprínico, láurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglyol®, se emplean como lípidos en forma de componentes de grasa y/o aceite y/o de tipo cera para la producción de pomadas, cremas o emulsiones.
Los ácidos y bases osmóticamente activos, tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido sódico, solución de hidróxido potásico, carbonato monosódico, otros sistemas tamponantes, tales como por ejemplo citrato, fosfato, tampón tris o trietanolamina se usan para ajustar el valor del pH.
Para aumentar la estabilidad pueden añadirse conservantes, por ejemplo benzoato de metilo o propilo (parabenos) o ácido sórbico.
Las pastas, polvos o soluciones se mencionarán como otras formas de aplicación por vía tópica. Normalmente las pastas contienen agentes auxiliares lipófilos e hidrófilos con cantidades muy elevadas de materia grasa como una base para dar consistencia.
Los polvos o polvos aplicables por vía tópica pueden contener por ejemplo variedades de almidón tales como almidón de trigo o de arroz, dióxido de silicona dispersado a la llama o sílice, que también sirve como diluyentes, para aumentar la fluidez así como la lubricidad, así como para prevenir la formación de aglomerados.
Las gotas nasales o pulverizadores nasales sirven como formas de aplicación nasal. A este respecto, pueden usarse nebulizadores o cremas o pomadas nasales.
Además, la formulaciones de pulverización nasal o polvo seco así como aerosoles de dosificación controlada también son adecuados para la administración sistémica de los ingredientes activos.
Estos aerosoles a presión y/o de dosificación controlada y las formulaciones de polvo seco pueden inhalarse y/o insuflarse. Las formas de administración de este tipo también son importantes sin duda alguna para la aplicación directa y regional en el pulmón o bronquios y laringe. Por lo tanto, las composiciones de polvo seco pueden formularse por ejemplo en forma de gránulos blandos del ingrediente activo, en forma de una mezcla de ingrediente-gránulo con vehículos adecuados, tales como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Para la inhalación o insuflación, son adecuados aplicadores comunes que son adecuados para el tratamiento de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes activos también pueden aplicarse por medio de un dispositivo de nebulización ultrasónica. Como gas propulsor para las formulaciones de pulverización en aerosol y/o aerosoles de dosificación controlada, son adecuados tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o HFC 227, donde pueden preferirse hidrocarburos no fluorinados u otros propulsores que sean gaseosos a presión normal y a temperatura ambiente, tales como por ejemplo propano, butano o éter dimetílico. En lugar de aerosoles de dosificación controlada, también pueden usarse sistemas de bombeo manual sin propulsor.
Los aerosoles con gas propulsor también pueden contener adecuadamente adyuvantes tensioactivos, tales como por ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas o lecitina de soja.
Para la aplicación regional in situ, son adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo para administración transuretral en los tumores de vejiga o tumores genitales, o para profusión en los tumores hepáticos u otros carcinomas de órganos.
Las formas medicinales adecuadas respectivas pueden producirse de acuerdo con la prescripción y los procedimientos basados en los fundamentos farmacéuticos-físicos como se describen por ejemplo en los siguientes manuales y se incluyen en el presente tema de la invención con respecto a la producción de los respectivos medicamentos adecuados:
Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2ª Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), versión Alemana: Physikalische Pharmazie, (1987), 3ª edición, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5ª edición;
P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4ª edición;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - Nueva York, (1991), 2ª edición;
A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hong Kong, (1981);
L. A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8ª edición;
Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basel, (1987);
K. E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volumen 2, Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basel, (1986);
B. W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, volumen 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Acetic, P. C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen and Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, Volumen 1, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 2ª Edición (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, en J. C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - Londres - Nueva York - Tokio, (1994);
J. T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc.. Lancaster - Basel, (1993).
Ejemplos de producción para medicamentos A. Formas medicinales envasadas por separado o administrables por separado con una cantidad de agente cancerostático 1. Agentes terapéuticos para inyección a) Solución parenteral
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 5,000 g
fosfato sódico ácido 5,000 g
tartrato sódico 12,000 g
alcohol bencílico 7,500 g
agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento convencional, se esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del agente cancerostático de acuerdo con la invención.
b) Solución parenteral
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 1,000 g
ácido clorhídrico, diluido 5,000 g
cloruro sódico 6,000 g
agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con un procedimiento convencional por agitación; la forma medicinal se ajusta hasta un valor de pH adecuado mediante la adición de ácido y posteriormente se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial contiene 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
c) Dispersión parenteral
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 10,000 g
lecitina de soja 20,000 g
triglicéridos saturados 100,000 g
hidróxido sódico 7,650 g
agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
El agente cancerostático usado de acuerdo con la invención se dispersa en los triglicéridos saturados. Después, se añade la lecitina de soja con agitación; y después de esto, se añade la solución acuosa de hidróxido sódico con posterior homogeneización. La dispersión se esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
d) Forma medicinal en depósito parenteral biodegradable
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 10,000 g
polímero de ácido poliláctico/ácido poliglicólico 70,000 g
polivinilpirrolidona 0,200 g
gelatina 2,000 g
lecitina de soja 2,000 g
solución isotónica de cloruro sódico hasta 1000,000 ml
Primero, se incorpora el ingrediente activo se incorpora en el polímero biodegradable que comprende ácido poliláctico y ácido poliglicólico mediante un procedimiento adecuado (secado por pulverización, evaporación del disolvente o separación de fase) y posteriormente se somete a un procedimiento de esterilización. Las partículas se introducen en una jeringa ya preparada de 2 cámaras en la que se carga la solución adyuvante, que también se produce de manera estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con el agente de dispersión poco antes de la aplicación y se dispersan. Una jeringa ya preparada contiene 200 mg del agente cancerostático de acuerdo con la invención.
e) Dispersión parenteral para instilación subcutánea
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 25,000 g
lecitina de soja 25,000 g
aceite de cacahuete 400,000 g
alcohol bencílico 50,000 g
Miglyole® hasta 1000,000 g
El ingrediente activo se dispersa junto con la lecitina de soja y el aceite de cacahuete. El alcohol bencílico se disuelve en el Miglyole® y se añade a la dispersión. Toda la dispersión se esteriliza y posteriormente se carga en viales con un contenido de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de agente cancerostático.
f) Solución de perfusiones parenterales
La solución indicada en el ejemplo 1.1b) también puede usarse por ejemplo para la perfusión del hígado.
De acuerdo con lo que se necesite, en lugar de ampollas con solución para inyección, también pueden estar disponibles recipientes (viales) de perforación, que también pueden conservarse opcionalmente, y soluciones de infusión con una cantidad de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención, de manera convencional bajo la adición de sustancias tamponantes para ajustar el valor del pH fisiológico y/o la isotonicidad y/o un valor de pH lo más adecuado posible para la forma medicinal (euhidria) y opcionalmente otros nutrientes, vitaminas, aminoácidos, estabilizantes requeridos y otros adyuvantes necesarios requeridos, posiblemente en combinación con otros agentes medicinales adecuados para las indicaciones mencionadas.
1.2. Medicamentos sólidos administrables por vía peroral a) Comprimidos
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 10,000 g
lactosa 5,200 g
almidón, soluble 1,800 g
hidroxipropilmetilcelulosa 900 g
estearato de magnesio 100 g
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y se compactan de manera convencional, donde se establece un peso del comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de agente cancerostático. Si se desea, los comprimidos obtenidos de esta manera se recubren, se les proporciona un recubrimiento de película y/o se recubren entéricamente.
b) Núcleo del comprimido recubierto
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 10,000 g
dióxido de silicona altamente dispersado (rayos-X) 500 g
almidón de maíz 2,250 g
ácido esteárico 350 g
etanol 3,0 l
gelatina 900 g
agua purificada 10,0 l
talco 300 g
estearato de magnesio 180 g
De estos componentes se produce un granulado que se comprime en los núcleos de comprimido recubierto deseados. Cada núcleo contiene 50 mg de inhibidor tumoral. El núcleo puede procesarse además de manera convencional para dar comprimidos recubiertos. Si se desea, puede aplicarse de una manera conocida un recubrimiento de película retardante o resistente al fluido gástrico.
c) Viales para beber
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,050 g
glicerina 0,500 g
sorbito, solución al 70% 0,500 g
sacarinato sódico 0,010 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g
agente aromático c.s.
agua estéril c.s. hasta 5 ml
Los componentes mencionados anteriormente se mezclan de manera convencional hasta una suspensión y se cargan en un vial para beber adecuado que tiene un contenido de 5 ml.
d) Comprimidos sublinguales poco solubles
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,030 g
lactosa 0,100 g
ácido esteárico 0,004 g
talco puro 0,015 g
edulcorante c.s.
agente aromático c.s.
almidón de arroz c.s. hasta 0,500 g
El ingrediente activo se comprime junto con los adyuvantes a alta presión hasta obtener comprimidos sublinguales, favorablemente en forma oblonga.
e) Cápsula de gel blanda
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,050 g
mezcla de glicéridos de ácido graso (Miglyole®) c.s. hasta 0,500 g
El ingrediente activo se combina junto con la mezcla de vehículo fluido y se mezcla junto con otros adyuvantes adecuados para la encápsulación y se carga en cápsulas de gelatina blandas que se cierran herméticamente.
f) Cápsulas de gelatina duras
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,150 g
celulosa microcristalina 0,100 g
hidroxipropilmetilcelulosa 0,030 g
manitol 0,100 g
etilcelulosa 0,050 g
citrato de trietilo 0,010 g
El ingrediente activo se mezcla junto con los adyuvantes, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y manitol, se humedece con el líquido de granulación y se forma en gránulos. Esto se recubre posteriormente con una solución de etilcelulosa y citrato de trietilo en disolventes orgánicos en un aparato de lecho fluidizado. Una cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de ingrediente activo.
1.3. Formas medicinales administrables por vía tópica a) Pomada hidrófila
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,500 g
anhídrido de Eucerinum® 60,000 g
cera microcristalina 15,000 g
aceite de vaselina c.s. hasta 100,000 g
Los adyuvantes mencionados anteriormente se funden y se procesan además junto con el inhibidor tumoral hasta una pomada de manera convencional.
b) Pomada lipófila
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 10,000 g
propilenglicol 50,000 g
parafina, líquida 100,000 g
cera de parafina 100,000 g
Vaselina hasta 1000,000 ml
El agente cancerostático usado de acuerdo con la invención se disuelve en propilenglicol a aprox. 60ºC. Al mismo tiempo, los componentes lipófilos se funden a 60-70ºC y posteriormente se combinan con la solución del ingrediente activo. La pomada se emulsiona primero a 60-70ºC y posteriormente se enfría a 35-40ºC con emulsificación constante y después se carga en tubos de 10 g. Un tubo contiene 100 mg de agente cancerostático.
1.4. Agente terapéutico para inhalación
Otro tema objeto del uso de acuerdo con la invención son formulaciones farmacéuticas que se caracterizan porque contienen uno o más agentes cancerostáticos usados de acuerdo con la invención en forma de una base o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con vehículos y/o diluyentes convencionales para esto y adecuados para la administración por medio de inhalación.
A este respecto, son sales fisiológicamente aceptables particularmente adecuadas de los ingredientes activos, como ya se ha ilustrado en la sección de descripción, sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como por ejemplo y especialmente clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ó 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato, gluconato o tricarbalilato.
La administración del agente cancerostático usado de acuerdo con la invención por medio de inhalación se produce por vías convencionales habituales para las administraciones de este tipo, por ejemplo en forma de un aerosol de dosificación controlada o en combinación con un espaciador. En los aerosoles de dosificación controlada, se libera un valor de medición con la ayuda del cual se administra una cantidad dosificada de la composición. Para la pulverización, las presentes composiciones pueden formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas y pueden administrarse por medio de un atomizador. Las formulaciones de pulverización en aerosol en las que el ingrediente activo se suspende con uno o dos estabilizantes en un propulsor como vehículo y/o diluyente, por ejemplo tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o HFC 227 pueden usarse de igual forma, por lo cual sin embargo, pueden preferirse hidrocarburos no fluorinados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y a temperatura ambiente, tales como propano, butano o éter dimetílico. Por lo tanto, también pueden usarse sistemas de bombeo manuales sin propulsor o sistemas de polvo seco como se describe más
adelante.
Adecuadamente, los aerosoles con propulsor también pueden contener adyuvantes tensioactivos, tales como por ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas y ácido oleico.
Para la administración por medio de inhalación y/o insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos de acuerdo con la invención también pueden formularse en forma de composiciones de polvo seco, por ejemplo en forma de gránulos blandos de ingrediente activo o en forma de una mezcla de ingrediente activo-polvo con un vehículo adecuado, tal como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Las composiciones en polvo pueden formularse y administrarse en forma de dosis únicas o en forma de dosis múltiples.
El agente cancerostático y/o inhibidores tumorales de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por medio de un aerosol de dosificación controlada o en forma de una formulación de dosificación en polvo seco, donde esta última contiene preferiblemente glucosa y/o lactosa en forma de una sustancia vehículo.
Como aplicadores para la inhalación de las formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más de los agentes cancerostáticos usados de acuerdo con la invención, generalmente son adecuados todos los aplicadores que son adecuados para los aerosoles de dosificación controlada y/o una formulación para dosificación de polvo seco, tales como por ejemplo los aplicadores convencionales para la nariz, boca y/o faringe, o también dispositivos que se basan en un gas propulsor para la liberación de una pulverización (en forma de aerosol de dosificación controlada o formulación de dosificación en polvo seco) ya que también se usan para inhalaciones en la nariz, boca y/o faringe.
Otra realización también puede consistir en una solución acuosa de los agentes cancerostáticos que se considera que también contiene opcionalmente otros ingredientes activos y/o aditivos, que se aplican por medio de un atomizador de ultrasonidos.
a) Aerosol de dosificación controlada
Dosis deseada por pulverización % por aerosol en peso
agente cancerostático 0,500 mg 0,66
estabilizador 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,500 mg 99,24
b) Aerosol de dosificación controlada
Dosis deseada por pulverización % por aerosol en peso
agente cancerostático 0,250 mg 0,32
estabilizador 0,038 mg 0,05
HFC 227 79,180 mg 99,63
En los ejemplos a) y b) el agente cancerostático micronizado, después de una dispersión previa en una pequeña cantidad del estabilizador, se pone en un recipiente de suspensión en el que se encuentra la cantidad de carga de la solución de gas propulsor. La suspensión correspondiente se dispersa por medio de un sistema de agitación adecuado (por ejemplo, un mezclador de alta resolución o mezclador de ultrasonidos) hasta que se obtiene una dispersión ultrafina. Después, la suspensión se mantiene continuamente en flujo en un aparato de carga adecuado para los propulsores fríos o cargas a presión. Como alternativa, la suspensión también puede producirse en una solución estabilizadora enfriada adecuada en HFC 134a/227.
Los ejemplos c) a d) describen la composición y producción de formulaciones de dosificación en polvo seco.
c) Formulación de dosificación en polvo seco
mg/dosis
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,500 mg
d) Formulación de dosificación en polvo seco
mg/dosis
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,500 mg
lactosa Ph. Eur. hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg
e) Formulación de dosificación en polvo seco
mg/dosis
agente cancerostático usado de acuerdo con la invención 0,250 mg
lactosa Ph. Eur. hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg
En el ejemplo c) el agente cancersostático se formula después de la micronización por la adición de vapor en forma de gránulos con un MMAD entre 0,1 y 0,3 mm de diámetro y se usa en un aplicador de polvo multi-dosis.
En los ejemplos d) y e) el agente cancerostático se microniza, tras lo cual, el material de carga se mezcla con la lactosa en las cantidades dadas, y posteriormente se carga en un inhalador de polvo multi-dosis.
En todos los ejemplos descritos anteriormente, pueden estar presentes el ingrediente activo o los agentes medicinales en forma de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas respectivas y/o de sales de adición de ácidos mientras que no se prefiera la base en el caso individual.
Preferiblemente, los inhibidores tumorales de la fórmula general (I), aunque también agentes cancerostáticos adecuadamente eficaces de la técnica anterior pueden usarse como agentes cancerostáticos en los medicamentos anteriores proporcionados como ejemplos, sobre todo como se escriben en la siguiente Sección E para el uso combinado de acuerdo con la invención para la ilustración de la invención.
B. Formas medicinales con una cantidad de compuestos de vitaminas PP para la administración o envase separado en un medicamento de combinación (kit de partes) 2.1. Agentes terapéuticos para inyección a) Solución parenteral
Nicotinamida 25,000 g
Cloruro sódico 4,500 g
Agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se esteriliza y se filtra en viales de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de nicotinamida (niacinamida). Esta sustancia medicinal puede reemplazarse por otro compuesto de vitamina PP dado o un compuesto eficaz como vitamina PP.
b) Solución parenteral
Nicotinamida 10,000 g
Cloruro sódico 6,750 g
Agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial contiene 1000 mg de nicotinamida (niacinamida). La sustancia medicinal puede reemplazarse por otro compuesto de vitamina PP dado o un compuesto eficaz como vitamina PP.
2.2. Medicamento administrable por vía peroral a) Comprimidos
Nicotinamida 2,000 g
Celulosa microcristalina 750 g
Almidón de maíz 2,000 g
Talco 250 g
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y se comprimen de una forma convencional. El peso del comprimido es de 500 ml. Cada comprimido contiene 200 mg de nicotinamida. Si se desea, puede aplicarse de una forma conocida un recubrimiento de película de acción sostenida o resistente al fluido gástrico.
b) Comprimidos
Triptófano 5,000 g
Celulosa microcristalina 1,070 g
Almidón de maíz 2,000 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 250 g
Dióxido de silicio 120 g
Estearato de magnesio 60 g
De los componentes anteriores se produce un granulado que se comprime en comprimidos. Cada comprimido contiene 500 mg de triptófano con un peso de comprimido de 850 mg.
c) Núcleo de comprimido recubierto
Ácido nicotínico 10,000 g
Lactosa 3,500 g
Celulosa microcristalina 2,200 g
Almidón de maíz 3,500 g
Hidroxipopilmetilcelulosa 600 g
Estearato de magnesio 200 g
De los ingredientes anteriores, se produce un granulado que se comprime hasta formar núcleos de comprimido recubiertos. Cada núcleo contiene 100 mg de ácido nicotínico con un peso del núcleo de 200 mg. El núcleo puede procesarse además de una manera habitual hasta formar comprimidos recubiertos.
d) Viales para beber
Nicotinamida 0,050 g
Sorbito, solución al 70% 1,000 g
Sacarinato sódico 0,010 g
Agentes aromático c.s.
Agua hasta 5,000 ml
Los componentes mencionados anteriormente se mezclan de una forma habitual y se cargan en viales para beber adecuados que tienen un contenido de 5 ml.
e) Cápsulas de gelatina duras
Nicotinamida 0,100 g
Celulosa microcristalina 0,150 g
Hidroxipropilcelulosa 0,030 g
ManitoL 0,100 g
Todos los componentes se mezclan, se humedecen con líquido de granulación y se transforman en gránulos. Los gránulos pueden cargarse en cápsulas de gelatina duras directamente o después de haberles proporcionado un recubrimiento funcional. Una cápsula contiene 100 mg de nicotinamida. Como consecuencia de los gránulos medicinales multiparticulados, también existe la posibilidad de cargar directamente gránulos recubiertos en una cápsula de gelatina dura. Se mencionarán particularmente dos posibilidades. Por un lado, los gránulos resistentes al fluido gástrico pueden cargarse junto con gránulos de acción sostenida. Por otro lado, los gránulos resistentes al fluido gástrico también pueden combinarse con uno o más tipos de gránulos distintos u otras formas de tratamiento que liberan el ingrediente activo a diferentes valores de pH del entorno.
En las formas medicinales descritas anteriormente, la nicotinamida (niacinamida) también puede reemplazarse por otro compuesto de vitamina PP o un compuesto eficaz como vitamina PP, por ejemplo en forma de ácido nicotínico o sus derivados.
2.3 Formas medicinales administrables tópicas a) Gotas oculares
Nicotinamida 100,0 mg
Hidroxietilcelulosa 2,0 mg
Cloruro de benzalconio 0,1 mg
Agua estéril hasta 10,0 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
La hidroxietilcelulosa se suministra a la fuente en una porción de agua. Los demás componentes se disuelven en el agua residual y se combinan posteriormente con la solución de hidroxietilcelulosa y se cargan en frascos para gotas oculares.
b) Gel ocular
Nicotinamida 0,500 g
Carbómero 0,020 g
Polivinilpirolidona 0,600 g
Solución de hidróxido sódico c.s.
Agua estéril hasta 10,000 g 
\vskip1.000000\baselineskip
El carbómero se dispersa en una porción de agua. La nicotinomida y la polivinilpirolidona se disuelven en otra porción y posteriormente ambas cantidades parciales se combinan. Después se produce la adicción de la solución de hidróxido sódico.
En las formas medicinales de administración tópica y/o local u otras de administración regional, la nicotinomida (niacinamida) también puede reemplazarse por otro compuesto de vitamina PP dado o un compuesto eficaz como vitamina PP, por ejemplo en forma de ácido nicotínico o sus derivados.
2.4. Agente terapéutico para inhalación a) Contenidos finales
Nicotinamida 100,0 mg
Cloruro sódico 67,5 mg
Agua estéril hasta 10,0 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de disolver los componentes en agua, la solución se carga de forma estéril en un recipiente adecuado (por ejemplo: un procedimiento para envasar un frasco). La aplicación puede producirse con atomizadores comerciales, por ejemplo atomizadores de ultrasonidos.
C. Compuestos de vitamina PP en combinación fija con uno o más inhibidores tumorales
Los siguientes ejemplos para formas medicinales de combinación indicadas en el epígrafe 3 puede usarse de acuerdo con la invención, especialmente en la reducción de efectos secundarios, preferiblemente en la región de dosificación de 10 - 1000 mg de nicotinamida o dosificación ajustada adecuadamente de otros compuestos de vitamina PP.
3.1 Agente terapéutico para inyección a) Solución parenteral
inhibidor tumoral 5,000 g
nicotinamida 5,000 g
fosfato ácido sódico 4,500 g
tartrato sódico 11,000 g
alcohol bencílico 7,500 g
agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg de inhibidor tumoral y 50 mg de nicotinamida.
b) Solución parenteral
inhibidor tumoral 1,000 g
ácido nicotínico 2,000 g
ácido clorhídrico, diluido 4,000 g
cloruro sódico 5,900 g
agua para propósitos de inyección Hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con un procedimiento habitual; la solución se ajusta a un valor de pH adecuado para la adición de ácido y posteriormente se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial contiene 100 mg de inhibidor tumoral y 200 mg de ácido nicotínico.
c) Forma medicinal en depósito parenteral biodegradable
inhibidor tumoral 5,000 g
nicotinamida 5,000 g
polímero de ácido poliláctico/ácido poliglicólico 70,000 g
polivinilpirolidona 0,200 g
gelatina 2,000 g
lecitina de soja 2,000 g
solución isotónica de cloruro sódico hasta 1000,000 ml
Primero, el ingrediente activo se incorpora en el polímero biodegradable que comprende ácido poliláctico y ácido poliglicólico mediante un procedimiento adecuado (secado por pulverización, evaporación del disolvente o separación de fase) y posteriormente se somete a un procedimiento de esterilización. Las partículas se introducen en una jeringa ya preparada de dos cámaras en la que se carga la solución adyuvante, que también se produce de una forma estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con el agente de dispersión poco antes de la aplicación y se dispersan. El contenido de una jeringa ya preparada se mide de forma que contenga 100 mg del inhibidor tumoral y 100 mg de nicotinamida.
d) solución de perfusiones parenterales
Las soluciones indicadas en el ejemplo 3.1.b) también puede usarse, por ejemplo, para la perfusión del hígado.
De acuerdo con lo que se necesite, en lugar de ampollas con solución para inyección, también pueden estar disponibles recipientes (viales) de perforación, que también pueden conservarse opcionalmente, y soluciones de infusión con una cantidad de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención, de manera convencional bajo la adición de sustancias tamponantes para ajustar el valor del pH fisiológico y/o la isotonicidad y/o un valor de pH lo más adecuado posible para la forma medicinal (euhidria) y opcionalmente otros nutrientes, vitaminas, aminoácidos, estabilizantes requeridos y otros adyuvantes necesarios requeridos, posiblemente en combinación con otros agentes medicinales adecuados para las indicaciones mencionadas.
En los agentes parenterales descritos anteriormente, la nicotinamida (niacinamida) también puede reemplazarse por uno o más compuestos de vitamina PP dados u otros compuestos eficaces como vitamina PP, por ejemplo en forma de ácido nicotínico o sus derivados.
3.2 Medicamentos administrables perorales a) Comprimidos
inhibidor tumoral 500 g
nicotinamida 1,500 g
celulosa microcristalina 750 g
almidón de maíz 2,000 g
talco 250 g
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y se comprimen de forma convencional. El peso de los comprimidos asciende a 500 mg. Cada comprimido contiene 50 mg de inhibidor tumoral y 150 de nicotinamida. Si se desea, también puede aplicarse de una forma conocida un recubrimiento de película de acción sostenida o resistente al fluido gástrico.
b) Núcleos de comprimido recubiertos
inhibidor tumoral 3,000 g
ácido nicotínico 5,000 g
lactosa 4,500 g
celulosa microcristalina 2,700 g
almidón de maíz 4,000 g
hidroxipopilcelulosa 600 g
estearato de magnesio 200 g
De los componentes anteriores, se produce un granulado que se comprime hasta formar núcleos de comprimido recubiertos. Cada núcleo contiene 30 mg de inhibidor tumoral y 50 mg de ácido nicotínico con un peso de núcleo de 200 mg. El núcleo puede procesarse adicionalmente para formar comprimidos recubiertos de una manera convencional.
c) Viales para beber
inhibidor tumoral 0,020 g
nicotinamida 0,050 g
sorbito, solución al 70% 1,000 g
sacarinato sódico 0,010 g
agente aromático c.s.
agua hasta 5,000 ml
Los componentes indicados anteriormente se mezclan de una forma convencional y se cargan en viales para beber adecuados que tienen un contenido de 5 ml.
d) Cápsula de gelatina dura
inhibidor tumoral 0,050 g
nicotinamida 0,100 g
celulosa microcristalina 0,150 g
hidroxipropilcelulosa 0,030 g
manitol 0,100 g
Todos los componentes se mezclan, se humedecen con líquido de granulaciones y se transforman en gránulos. Los gránulos pueden cargarse en cápsulas de gelatina duras directamente o después de haberles proporcionado un recubrimiento funcional. Una cápsula contiene 50 mg de inhibidor tumoral y 100 mg de nicotinamida. Por los gránulos medicinales multiparticulados, también existe la posibilidad de cargar gránulos recubiertos de forma diferente en una cápsula de gelatina dura. Se mencionarán particularmente dos posibilidades. Por un lado, pueden cargarse gránulos resistentes al fluido gástrico junto con gránulos de acción sostenida. Por otro lado, también pueden combinarse gránulos resistentes al fluido gástrico con uno o más tipos de gránulos diferentes u otras formas de tratamiento que liberan el ingrediente activo a valores de pH diferentes del entorno.
Fundamentalmente, también existe la posibilidad de la combinación de los inhibidores tumorales en forma de gránulo más nicotinamida en forma de gránulo, si es necesario, con recubrimientos funcionales diferentes, cada uno combinado en una cápsula de gelatina dura.
3.3. Formas medicinales de administración tópica a) Gel
inhibidor tumoral 0,500 g
éster bencílico del ácido nicotínico 1,500 g
carbómero 1,000 g
glicerina 10,000 g
isopropanol 15,000 g
ácido clorhídrico, diluido c.s.
solución de hidróxido sódico c.s.
agua hasta 100,000 g
El inhibidor tumoral se disuelve en ácido clorhídrico diluido y el éster bencílico del ácido nicotínico en isopropanol y agua. El carbómero se dispersa en una porción de agua. Posteriormente, todas las cantidades parciales se combinan y se añade la solución de hidróxido sódico.
b) Ungüento lipófilo
inhibidor tumoral 1,000 g
nicotinamida 2,000 g
propilenglicol 5,000 g
parafina, liquida 10,000 g
cera de parafina 8,000 g
vaselina Hasta 100,000 g
Los ingredientes activos se disuelven en propilenglicol a aprox. 60º C. Simultáneamente, los componentes lipófilos se funden a 60-70ºC y posteriormente se combinan la solución de ingrediente activo. El ungüento primero se emulsiona a 60-70ºC, después se enfría a 35-40ºC en emulsificación continua y se carga.
La nicotinamida (niacinamida) también puede reemplazarse por otro compuesto de vitamina PP dado o un compuesto eficaz como vitamina PP, por ejemplo en forma de ácido nicotínico o sus derivados en estos medicamentos aplicables por vía tópica y/o local o regional, opcionalmente en forma de composiciones líquidas. La dosificación adecuada de los ingredientes activos puede ajustarse dependiendo de la farmacocinetica particular, la sensibilidad de los pacientes así como de acuerdo con la valoración de un doctor.
D. Ejemplos para formas médicas con una única cantidad de compuestos de vitamina PP para administración separada (cerca de la aplicación de uno o más agentes cancerostáticos)
Preferiblemente, estos ejemplos encuentran uso de acuerdo con la invención en la neutralización de efectos secundarios agudos que existen de forma esporádica como consecuencia de la aplicación quimioterapéutica de agentes cancerostáticos, por lo cual las dosificaciones y/o unidades de dosificación de los compuestos de vitamina PP de este documento pueden considerarse preferiblemente como que están en el intervalo de 1000 mg a 10000 mg de nicotinamida. En el caso del uso de otros compuestos de vitamina PP, la dosificación entre otros de ácido nicotínico puede ajustarse proporcionalmente de acuerdo con la valoración del doctor.
4.1 Agentes terapéuticos para inyección a) Solución parenteral
nicotinamida 50,000 g
agua para propósitos de inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 500 mg de nicotinamida.
b) Solución parenteral
nicotinamida 200,000 g
agua para propósitos de inyección Hasta 1000,000 ml 
\newpage
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial contiene 20 g de nicotinamida. Como la solución es hipertónica, debe diluirse de forma adecuada antes de la aplicación.
4.2 Medicamento administrable por vía peroral a) Comprimidos
nicotinamida 10,000 g
celulosa microcristalina 2,600 g
crospovidona 300 g
talco 600 g
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y se comprimen de una forma convencional. El peso de los comprimidos asciende a 1350 mg. Cada comprimido contiene 1000 mg de nicotinamida. Si se desea, también puede aplicarse de forma conocida un recubrimiento de película de acción sostenida o resistente al fluido gástrico.
b) Viales para beber
nicotinamida 5,000 g
sorbito, solución al 70% 4,000 g
sacarinato sódico 0,040 g
agente aromático c.s.
agua hasta 20.000 ml
Los componentes indicados anteriormente se mezclan de forma habitual y se cargan en viales para beber adecuados que tienen un contenido de 20 ml.
c) Cápsula de gelatina dura
nicotinamida 0,500 g
celulosa microcristalina 0,150 g
hidroxipropilcelulosa 0,030 g
manitol 0,050 g
Todos los componentes se mezclan, se humedecen con líquido de granulación y transforman en gránulos. Los gránulos pueden cargarse en cápsulas de gelatina duras directamente o después de haberles proporcionado un recubrimiento funcional. Una cápsula contiene 500 mg de nicotinamida. El Por medio de los gránulos medicinales multiparticulados, también existe la posibilidad de cargar gránulos recubiertos de forma diferente en una cápsula de gelatina dura. Se mencionarán particularmente dos posibilidades. Por un lado, los gránulos resistentes al fluido gástrico pueden cargarse junto con gránulos de acción sostenida. Por otro lado, los gránulos resistentes al fluido gástrico también pueden combinarse con uno o más tipos de gránulos distintos u otras formas de tratamiento que liberan el ingrediente activo a valores de pH diferentes del entorno.
4.3 Agentes terapéuticos para inhalación a) Formulación de dosificación en polvo seco
mg/dosis
nicotinamida 10,0 mg
lactosa 5,0 mg
Los ingredientes activos se formulan en gránulos pequeños con lactosa después de micronización, después se cargan en cápsulas de gelatina duras y se colocan en una aplicación de polvo de dosificación única para uso.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Combinación de inhibidores tumorales diferentes y/o agentes citostáticos o agentes cancerostáticos con los compuestos de vitamina PP
Como se ha mencionado anteriormente, pueden formularse otros agentes cancerostáticos, opcionalmente como agentes citostáticos solos o agentes inmunosupresores por ejemplo en forma de los siguientes compuestos o grupos de compuesto, además de los compuestos antitumorales especialmente los de la formula general (I) en los ejemplos dados anteriormente para el uso de los compuestos de vitamina PP de acuerdo con la invención y/o las combinaciones de acuerdo con la invención con una cantidad de estos compuestos:
Agentes citostáticos de alquilación (alquilantes), por ejemplo derivados sin nitrógeno tales como ciclofosfamida, trofosfamida, ifosfamida, melfalano, mecloroetamina, clorambucilo así como derivados etilenimina (aziridinas) tales como tiotepa; compuesto de alquilación adicional sería por ejemplo busulfano; adicionalmente, entre estos agentes citostáticos de alquilación ilustrativos están carmustina, lomustina o nimustina, que pueden considerarse en un sentido más amplio como que pertenecen a este grupo de compuesto de alquilantes como derivados de N-nitroso-urea; procarbazina y dacarbazina también se mencionan como que pertenecen a esta serie; también se hace referencia a diaziquona, hexametilmelamina, trimelamol o temozolamida con respecto al grupo de alquilantes.
Son ejemplos de antimetabolitos cancerostáticos antagonistas de ácido fólico, tales como metotrexato, edatrexato, trimetrexato o su derivado de etilo 10-etil-10-desaza-aminopterina así como antagonistas de base purina y pirimidina o antagonistas sin otros puntos de ataque, por ejemplo, 6-mercatopurina y 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, fluxouridina, ara-c, hidroxiurea, desoxicoformicina, triazaforina, acivicina, PALA, pirazofurina así como citarabina, vidarabina, fludarabina, desoxicoformicina, 2-cloro-2'-desoxi-adenosina o tiazofurina.
A este respecto, diversos compuestos de IFN, IL2 o leucovorina se consideran particularmente sinérgicos.
Un grupo importante adicional de agentes cancerostáticos se representa mediante complejos de platino tales como cisplatino y carboplatino. Las podofilotoxinas o epipodofilotoxinas como agentes antimitóticos tales como etopósido o tenipósido han conseguido cierta importancia como agentes cancerostáticos. Esto se cumple de una forma similar para los vinca alcaloides, por ejemplo vinblastina, vincristina, vindesina, navelbina o 17-desacetilvinblastina.
En relación con la invención también se consideran antibióticos citostáticamente eficaces que pueden combinarse tales como, por ejemplo, actinomicinas, tales como dactenomicina o actinomicina D, antraciclinas tales como daunorrubicina, doxorrubicina, rubidazona, detorrubicina, epirrubicina, carminomicina, aclanomicina A, marcelomicina, AD-32, THP-doxorrubicina, esorrubicina, idarrubicina, menogaril o mitosantrona o bleomicina así como mitomicina C con efectos antibióticos comparables. También pertenecen a este grupo derivados de morfolinilo con el nombre MRA, MRA-MO, MRA-CN o MRD-nr-CN o el derivado MX2 de morfolinil antraciclina.
El grupo de agentes cancerostáticos de diferentes grupos de compuestos puede ampliarse con compuestos más nuevos tales como L-alanosina, amonafida, amsacrina, mafosfamida, bisantreno, carbómero, desoxispergualina, \alpha-difluorometilornitina, mitolactol, didemnina B, equinomicina, acetato de eliptinio, nitrato de galio, opcionalmente, cimetidina o retinoides, hemoharringtonina, razoxano, indicin-N-oxido, lonidamina, menogaril, mitiguazona, N-metilformamida, mitozolamida, piritrexima, espirogermanio, espiromustina, suramina, taxol, taxoter, teroxirona, hidroxiurea, 1,2,4-triglicidilurazol, 1-asparaginasa, lentinano, vinzolidina o isótopos radiactivos tales como ^{32}P, ^{90}Y, ^{211}AT o ^{131}I, pudiéndose acoplar cada uno a un anticuerpo para propósitos de dirección.
Un grupo importante de agentes cancerostáticos está representado por compuestos hormonales, es decir hormonas en sí mismas tales como andrógenos/antiandrógenos, glucocorticoides o estrógenos/antiestrógenos, estrógenos de depósito, gestagens así como antagonistas de hormonas/hormonas del hipotálamo, antagonistas de receptor de estrógenos o inhibidores de aromatasa. Entre otros, los ejemplos de compuestos de este tipo se mencionan a continuación: buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina, tales como por ejemplo, estilbestrol, dietilestilbestrol, megestrol (acetato), difosfato de dietil-estilbestrol, estradiol (undecilato), gonadoliberina, fosfestrol, estramustina, tamoxifeno, drostanolona (propionato), fluoximesterona, testolactona, aminoglutetimida, mitotano, medroxiprogesterona (acetato), flutamida, megestrol (acetato), aminoglutetimida, 4-hidroxiandrostendiona, plumestano, exemestano, piridoglutetimida, fadrazol, arimidex, vorazol, flutamida, ciproterona, mifepristona, hidroxiprogesterona, progesterona o etinilestradiol. Para terapias inmunosupresoras, puede usarse por ejemplo ciclosporina, por lo cual también se pueden aplicar corticosteroides, tales como por ejemplo, prednisona o metilprednisol así como metotrexato y azatioprina o ciclofosfamida. Una combinación conocida de agentes inmunosupresores de este tipo es el uso combinado de ciclosporina o prednisona junto con azatioprina.
Dentro del grupo de agentes cancerostáticos ilustrados habituales anteriores así como agentes cancerostáticos no nombrados en este documento están sales farmacológicamente aceptables, ésteres, éteres, isómeros ópticos, estereoisómeros y otros derivados análogamente eficaces dependiendo de su estructura.
Las dosis únicas preferidas de los agentes cancerostáticos y/o agentes inmunosupresores se orientan de acuerdo con las recomendaciones terapéuticas convencionales dadas en la bibliografía y en la información de la compañía. Dependiendo de la eficacia y de la gama terapéutica de los agentes citostáticos, pueden variar de por ejemplo 0,1 mg hasta 10000 mg. Expresado en unidades de dosificación absoluta, las dosis unitarias pueden ser de 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000, en casos individuales hasta 1200, 1500, 2000, 5000 o 10000 mg. En el caso del uso de compuestos interferón, las cantidades de dosificación administradas expresadas en unidades son por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 unidades por millón. Esto también se cumple de una forma similar para enzimas cancerostáticas, tales como por ejemplo, asparaginasas, que pueden administrarse en una cantidad de 1000, 6000 ó 10000 unidades por m^{2} de superficie corporal. Las unidades de dosificación dadas también incluyen la aplicación de compuestos piridilcarboxamida de acuerdo con la fórmula general (I), que está en el intervalo entre 0,1 mg, 1, 10 mg hasta 5000 o 10000 mg de dosis individuales como se ha analizado
anteriormente.
Dependiendo de la existencia de una combinación sinérgica de efecto súper aditivo de dos o más agentes cancerostáticos, las dosificaciones habituales también pueden reducirse. Por lo tanto, los efectos secundarios asociados con la administración de agentes cancerostáticos también pueden reducirse. A la inversa, si se necesita, puede administrarse una dosis considerablemente superior de agentes cancerostáticos sin perjudicar a los pacientes en el caso de que los compuestos de vitamina PP reduzcan los efectos secundarios de acuerdo con la invención.
El análisis anterior de los agentes cancerostáticos adecuados respectivos tiene simplemente un carácter ilustrativo y de ninguna manera limitante ya que no puede completarse como resultado de la abundancia incalculable de medicamentos conocidos; otros agentes cancerostáticos habituales y sistemas de vehículo para esto se obtendrán de manuales tales como por ejemplo M. Peckham, H. Pinedo y U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, Nueva York, Tokio (1995) o W. Forth, D. Henscheler, W. Rummel, K. Starke: General and specific pharmacology, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7. Edición (1996) o E. Mutschler: Medicament activities, textbook of pharmacology & toxicology, WVG, Stuttgart, 6. Edición (1991) u otros compendios y el resto de la bibliografía de la técnica sobre agentes anti-tumorales.
Parte farmacológica-experimental
En los siguientes ejemplos, se usó una sustancia anti-tumoral que se sintetizó mediante Klinge Pharma GmbH con la marca K22.097 y se describe en la publicación PCT/EP97/03243=WO97/48695 como sustancia Nr.54 (ejemplo de producción 4 en forma de N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida.
1. Neutralización del efecto inhibidor del crecimiento de sustancias anti-tumorales mediante ácido nicotínico y nicotinamida en células de leucemia humanas
Las células THP-1 obtenidas de una leucemia monocítica humana se cultivaron en placas a una densidad de 200.000 células/ml en placas de plástico de 96 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente RPMI 1640 con suero de ternero fetal al 10% (FCS) en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gas de CO_{2} al 5% y aire al 95% a una temperatura de 37ºC. Para las concentraciones individuales y los controles sin las sustancias de ensayo, así como para el blanco con medio nutriente pero sin células, se realizaron tres lotes para cada uno. Cuatro días después de la incubación de la sustancia, se pipetearon respetuosamente 20 \mul de reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim) en cada pocillo individual. Después de un período de incubación de 30 a 60 minutos en el incubador de cultivo de tejidos a 37ºC y a CO_{2} al 5%, la extinción de la luz se midió en un lector ELISA a una longitud de onda de 450 nm. Cada uno de los blancos se restaron de los valores medidos típicos. Los valores de CI_{50} (definidos como la concentración en la que el crecimiento celular se inhibió en un 50%) se tomaron de las curvas de dosis-respuesta y se dieron como una medición comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Los valores medidos obtenidos de esta forma se dan en la siguiente Tabla 1:
TABLA 1
Sustancia de ensayo Nº Valor de CI_{50} para K22.097
K22.097 sola 0,01 \muM
K22.097 + ácido nicotínico 0,1 mM > 10 \muM
K22.097 + nicotinamida 0,1 mM > 10 \muM
Como puede observarse en la Tabla 1, el efecto de inhibición del crecimiento de K22.097 se anula mediante el ácido nicotínico así como mediante nicotinamida.
2. Neutralización del efecto de inhibición del crecimiento de sustancias anti-tumorales mediante ácido nicotínico y nicotinamida en linfocitos normales.
Muchos agentes citostáticos y también terapias de radiación tienen un efecto citotóxico no sólo en células tumorales sino también en el sistema celular sanguíneo. Esto da lugar a un debilitamiento de la defensa inmune lo que puede dar lugar a infecciones que debilitan la vida. Además, esto puede producir la muerte del paciente mediante la muerte relativamente rápida de masas de macrocitos. Para ensayar la posibilidad de un uso terapéutico de ácido nicotínico y/o nicotinamida para prevenir tales afecciones que amenazan la vida por la muerte celular masiva, el efecto de la sustancia se ensayó en linfocitos aislados recientemente como se muestra a continuación:
El bazo de un ratón suizo sirvió como fuente de linfocitos. La población de linfocitos se aisló de la suspensión celular del bazo sobre un gradiente de ficoll y se recogió en medio de cultivo IMEM-ZO con dextrano 70.000 al 0,1% y suero de ternero fetal al 2%. Las células se cultivaron en placas a una densidad de aprox. 500.000 células/pocillo/ml en una placa de 12 pocillos, se pipeteó 1 ml de la solución de la sustancia de ensayo doblemente concentrada por pocillo y esto se incubó posteriormente en un incubador de cultivo de tejidos a 37ºC y a CO_{2} al 5%. Después de 2 días, se añadió por pocillo 1 ml de alícuota con 5 \mul de las soluciones de tinte fluorescentes yoduro de propidio (8 mg/ml) y yoduro de 3,3'-dihexiloxacarbocianina (40 \mug/ml), y se incubó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, las 10.000 células por cada muestra se midieron en un citómetro de flujo y se determinó la cantidad en porcentaje de las células vitales en la población. Mediante las curvas e dosis-respuesta, se calcularon los valores de CI_{50} que también se emplearon en la siguiente tabla para la caracterización de las sustancias
individuales:
TABLA 2
Sustancias de ensayo Nº Valor de CI_{50} para K22.097
K22.097 sola 0,001 \muM
K22.097 + nicotinamida 10 mM > 1 \muM 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Neutralización del efecto inhibidor del crecimiento de sustancias anti-tumorales mediante ácido nicotínico en nicotinamida en células de intestino primarias
Se aislaron células crípticas del intestino grueso de acuerdo con el procedimiento de Booth y col. (1995) con ligeras modificaciones. El intestino grueso retirado se cortó en trozos, las partes se cortaron finalmente después de lavar durante varias veces y se digirieron con colagenasa y dispasa. Posteriormente, los trozos de tejido más grandes que permanecían en la suspensión se sedimentaron, el sobrenadante se decantó y se almacenó. El sedimento se digirió de nuevo con agitación vigorosa con medio para liberar células crípticas adicionales. Después de la sedimentación, el sobrenadante se apartó de nuevo, se combinó con la primera fracción y las células crípticas se centrifugaron a 50 x g. Después de una etapa de lavado adicional, las células crípticas centrifugadas se suspendieron en medio de cultivo y se sembraron a una densidad de 800 células por pocillos en placas de cultivo de 24 pocillos que se recubrieron previamente con colágeno. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera de vapor de agua saturada con 92,5% de aire y 7,5% de CO_{2}. El 50% del medio nutriente se renovó cada dos días. Las sustancias de ensayo se añadieron 48 horas después de cultivar en placas las células crípticas; el tratamiento con ellas duró un total de
4 días.
El crecimiento del cultivo se cuantificó fotométricamente después de teñir con violeta de cristal como medida para el número de células y la vitalidad de las células se determinó con el ensayo MTT cuya reacción depende de las células vivas con mitocondrias activas. En función de las curvas de dosis-respuesta, se calcularon los valores de CI_{50}, los cuales también se usan en la siguiente Tabla 3 para la caracterización de la actividad de sustancia
individual:
TABLA 3
Sustancias de ensayo Valor de CI_{50} para K22.097
K22.097 sola 0,1 \muM
K22.097 + nicotinamida 1 nM > 10 \muM 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Neutralización del efecto tóxico de sustancias anti-tumorales mediante nicotinamida en ratones NMRI
Se trataron grupos de 6 ratones cada uno durante 4 días con diferentes dosis de la sustancia anti-tumoral K22.097 administrada por vía oral dos veces al día. Paralelamente a esto, se administraron simultáneamente por vía intraperitoneal 500 mg/kg de nicotinamida a cada uno de los grupos de dosificación individual. 7 días después del comienzo del tratamiento, se examinó la foto de la muestra de sangre de los animales individuales. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 4:
TABLA 4
Sustancias de ensayo Mortalidad Número de leucocitos
Carboximetilcelulosa al 0,5% (control) 0/6 5.100 por \mul
2x100 mg/kg de K22.097 1/6 1.100 por \mul
2x120 mg/kg de K22.097 3/6 500 por \mul
2x500 mg/kg de nicotinamida 0/6 4.800 por \mul
2x100 mg/kg de K22.097 + 2x500 mg/kg de nicotinamida 0/6 6.900 por \mul
2x120 mg/kg de 0/6 5.900 por \mul
K22.097 + 2x500 mg/kg de nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la Tabla 4 demuestran que los casos de muerte provocada por la sustancia anti-tumoral así como por la fuerte reducción de leucocitos podría prevenirse completamente.
Es evidente a partir de los resultados experimentales representados en las Tablas 1 - 4 que el uso de compuestos del grupo de vitamina PP de acuerdo con la invención puede suprimir los efectos secundarios inevitables de sustancias anti-tumorales o al menos puede aumentarlos y/o neutralizar la actividad cancerostática de una forma sorprendente en incidentes amenazadores inesperados. Este resultado no se esperaba a la vista de las actividades conocidas que aumentan la sensibilidad y el efecto del ácido nicotínico y/o su amida analizados al comienzo de este documento.
Como ya se ha analizado en las publicaciones mencionadas anteriormente y también en las solicitudes de patente más viejas de la solicitud que todavía no se ha publicado en la presente fecha de solicitud, los agentes tumorestáticos de acuerdo con la fórmula general (I) es especialmente adecuada también con respecto a la materia objeto de la invención descrita en este documento, preferiblemente en la quimioterapia de enfermedades malignas de seres humanos y animales. El efecto anti-neoplásico de las sustancias descritas de formula (I) puede usarse para el tratamiento profiláctico, adyuvante, paliativo y curativo de tumores sólidos, enfermedades leucémicas y linfomas, así como para reducir o prevenir la formación de metástasis en seres humanos y animales. El uso terapéutico es posible en las siguientes enfermedades, por ejemplo: tumores ginecológicos, carcinomas de ovarios, tumores de testículos, carcinomas de próstata, cáncer de piel, cáncer de riñón, tumores de vejiga, carcinomas de esófago, cáncer de estómago, carcinomas rectales, carcinomas de páncreas, cáncer de tiroides, tumores de glándulas suprarrenales, leucemia y linfomas, enfermedad de Hodgkin, enfermedades tumorales del SNC, sarcomas del tejido blando, sarcomas de hueso, mesoteliomas benignos y malignos, aunque especialmente cáncer de intestino, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinomas bronquial y pulmonar, melanomas, leucemias aguda y crónica. Los tumores de papilomatosis benigna también pueden limitarse en su crecimiento con las sustancias nombradas.
El uso de acuerdo con la invención y los medicamentos de acuerdo con la invención para la neutralización de efectos secundarios agudos o la reducción de efectos secundarios también puede realizarse con estas sustancias de acuerdo con la formula general (I) en tumores que son resistentes contra agentes citostáticos habituales. Además, como ya se han mencionado anteriormente, las combinaciones de estos inhibidores tumorales con otros agentes farmacéuticos conocidos que se usan en la quimioterapia son prometedores debido a que sus características independientes junto con sus propiedades están complementadas de una manera adecuada.
La integración de estas piridilcarboxamidas en un programa terapéutico puede ser particularmente eficaz por ejemplo con una o más sustancias de las siguientes clases:
anti-metabolitos (por ejemplo citarabina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, metotrexato), agentes de alquilación (por ejemplo busulfano, carmustina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, dacarbacina, melfalano, tiotepa), sustancias que intercalan el ADN e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, mitoxantrona, etopósido, tenipósido, topotecano, irinotecano), venenos (por ejemplo vincristina, navelbina, taxol, taxoter), agentes hormonalmente activos (por ejemplo tamoxifeno, flutamida, formestano, goserelina) u otros agentes citostáticos con modos de acción complejos (por ejemplo L-asparaginasa, bleomicina, hidroxiurea). Las células tumorales resistentes pueden ser sensibles de nuevo por ejemplo por la interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo de resistencia para agentes citostáticos comunes (por ejemplo P-glicoproteína, MRP, glutatión-S-transferasa, metalotioneína).
Muchos agentes anti-tumorales no sólo tienen un efecto citotóxico en las células tumorales, sino también en el sistema celular sanguíneo. Esto da lugar a un debilitamiento de la defensa inmune, que a su vez, por ejemplo, puede emplearse específicamente para suprimir la reacción del rechazo después de un trasplante de órgano. Por lo tanto, también es posible el uso en enfermedad inmunológica tal como por ejemplo psoriasis o enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la clase estructural independiente de los compuestos preferidos del grupo de amidas 3-piridilcarboxilo sustituidas también hace posible una combinación con otros agentes inmunosupresores conocidos tales como por ejemplo, ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y glucocorticoides.
Además, la sustancia anti-tumoral Nr.159 con la marca interna K22.175 de acuerdo con la publicación PCT/EP
97/03245=WO97/48696 en la forma de N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil] -3-(piridin-3-il)-acrilamida sintetizada por el solicitante se incluyó en los exámenes experimentales. Los resultados obtenidos a partir de esto confirman los hallazgos descubiertos anteriormente sobre el efecto útil de acuerdo con la invención de los compuestos de vitamina PP. Los resultados correspondientes al procedimiento usado en el Ejemplo 1, Tabla 1, se dan en la siguiente Tabla 5:
TABLA 5
Sustancias de ensayo Valor de CI_{50} para K22.175
K22.175 sola 0,5 nM
K22.175 + ácido nicotínico 0,1 mM > 30 nM
K22.175 + nicotinamida 1 mM > 30 nM
Como ya se ha mencionado al principio, el uso de acuerdo con la invención y los medicamentos producidos y aplicados de acuerdo con la invención también se refieren a la combinación de quimioterapia cancerostática con radiación y/o radioterapia, por lo cual la hipotermia como tratamiento de irradiación de calor u otras terapias tumorales físicas se incluyen dentro de la invención.

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) al menos un agente cancerostático o inmunosupresor seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos de fórmula (I):
19
en la que:
R^{1(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{8}-oxi, alquinil C_{3}-C_{8}-oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7}-oxi, alcoxi C_{1}-C_{7}-carboniloxi, alquil C_{1-6}-tio, alquenil C_{3}-C_{6}-tio, alquinil C_{3}-C_{6}-tio, cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi, cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5(i)}R^{6(i)}, donde
R^{5(i)} y R^{6(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, bencilo y alcanoil C_{1}-C_{6}-oxi; o
R^{1(i)} y R^{2(i)} cuando son adyacentes forman opcionalmente un enlace puente seleccionado entre -(CH_{2})_{4}-,
-(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7(i)}R^{8(i)}-O-, donde
R^{7(i)} y R^{8(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo,
alquileno C_{2}-C_{6}, donde una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente con O, S, NR^{9(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9(i)} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{3}-C_{6} y alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, flúor, ciano o fenilo, y etinileno;
D^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo,
alquenileno C_{2-12} o alcadienileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo, donde puede haber opcionalmente un doble enlace al anillo E en el caso en el que el anillo E esté unido mediante un átomo C,
alquinileno C_{3-12} o alquenileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6},hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, y
alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{3-12} donde, de una a tres unidades de metileno, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal en el caso de que E represente un enlace, se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde R^{10(i)} tiene el mismo significado que R^{9(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre E^{1(i)}, E^{2(i)}, E^{3}, E^{4}, E^{5} y E^{6}, donde
E^{1(i)} es
20
E^{2(i)} es
21
E^{3} es
22 
\newpage
E^{4} es
23
E^{5} es
24
y
E^{6} representa un único enlace o un doble enlace,
donde los anillos heterocíclicos E^{1(i)} a E^{5} tienen opcionalmente un doble enlace,
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que n + p \leq 4,
q es 1, 2 ó 3;
R^{11(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
R^{12(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno, o
R^{11(i)} y R^{12(i)}, opcionalmente juntos, forman un enlace puente alquileno C_{1}-C_{3} con la formación de un sistema de anillo bicíclico, y
(a) en el caso de el que E represente E^{1(i)}, E^{2(i)} o E, el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{3(i)}, G^{4(i)} y G^{5(i)}, donde
G^{1(i)} es
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}- R^{13(i)},
donde
r es de 0 a 3 y
s es 0 ó 1,
R^{13(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6};
heterociclos saturados o insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
R^{14(i)} tiene el mismo significado que R^{13(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensados, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidratado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
G^{2(i)} se selecciona entre
(G^{2a(i)})--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
y
(G^{2b(i)}),--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
donde r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores,
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
heterociclos saturados e insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
y
heterociclos saturados e insaturados, bi- o tricíclicos, condensados o enlazados mediante puentes con 8 a 16, 17 ó 18 átomos n el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
x^{(i)} se selecciona entre
metileno, etileno, etenileno, propileno y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace;
G^{3(i)} es
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)},
donde r y R^{13(i)} tienen los significados anteriores,
G^{4(i)} es
25
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{5(i)} es
-COR^{16(i)}
donde
R^{16(i)} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{6}-oxi y benciloxi,
(b) en el caso de que E sea E^{4} o E^{5},
entonces G es opcionalmente G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{6(i)}, G^{7} o G^{8},
donde G^{1(i)} y G^{2(i)} tienen los significados anteriores y
G^{6(i)} es
=(C)_{u}R^{13(i)}R^{15(i)},
donde R^{13(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores y
u es 0 ó 1,
o cuando u = 1, entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclicos, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
o cuando u = 0 entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
G^{7} se selecciona entre
(G^{7a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-r^{13(i)}
(G^{7b})--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
(G^{7c}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
(G^{7d}),-NR^{17(i)}-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)}
26
(G^{7f}),-NR^{17(i)}-COR^{16(i)}
donde r, s, x^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)} y R^{16(i)} y el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
tienen los significados anteriores, y
R^{17(i)} tiene el mismo significado que R^{5(i)}, pero se selecciona independientemente de él,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{8} se selecciona entre
(G^{8a})-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-R^{13(i)}
y
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados anteriores, e
y^{(i)} es O o S;
(c) en el caso de que el sustituyente E sea E^{6},
entonces el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{7d}, G^{7e}, G^{8b}, G^{9}, G^{10}, G^{11}, G^{12} y G^{13}, donde G^{7d}, G^{7e} y G^{8b} tienen los significados anteriores y
\newpage
G^{9} se selecciona entre
(G^{9a})-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
y
(G^{9b}),-NR^{13(i)}R^{18}
donde s y R^{13(i)} se definen como antes, y
R^{18} se selecciona entre
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que pueden contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
R^{19} tiene el mismo significado que R^{13(i)} pero se selecciona independientemente de él, y además puede ser hidroxi;
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{18}
opcionalmente es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G^{10} es
(G^{10})=CR^{13(i)}R^{18}
unido a D por medio de un doble enlace, donde R^{13(i)} y R^{18} tienen los significados anteriores, o donde G^{10} es opcionalmente un sistema de anillo unido sobre el átomo de carbono, seleccionado entre
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O;
G^{11} se selecciona entre
(G^{11a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
\vskip1.000000\baselineskip
(G^{11b})NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} ---(CR^{13(i)}R^{19})_{s} --- R^{18}
\newpage
y
(G^{11b}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Y ^{(i)} }}
--- NR^{13(i)}R^{18}
donde r, s, x^{(i)}, y ^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{17(i)}, R^{18} y R^{19} y el grupo -NR^{13(i)}R^{18} tienen los significados anteriores;
G^{12} es
(G^{12}),-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
donde r, s, y^{(i)} y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{18} y R^{19} tienen los significados anteriores;
G^{13} se selecciona entre
28
y
29
enlazado a D sobre el átomo de nitrógeno de la imida, seleccionado entre
imidas monocíclicas, saturadas e insaturadas con 5 a 7 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri- o tetracíclicas, condensadas, saturadas, insaturadas y aromáticas con 8 a 18 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri-, tetra- o pentacíclicas, enlazadas mediante puentes, saturadas e insaturadas con 8 a 22 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O; y
imidas espirocíclicas, saturadas e insaturadas, opcionalmente condensadas una o dos veces, y con un total de 9 a 23 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
donde estas amidas cíclicas están opcionalmente sustituidas con uno a cinco de los mismos grupos o grupos diferentes seleccionados independientemente entre sí
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilideno C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilideno C_{3}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, difenil-alquilo C_{1}-C_{3}, difenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, trifenilmetilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, naftiltio, piridiltio, alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, piridilsulfonilo, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, fenilamino, fenil-alquil C_{1}-C_{3}-amino, piridilamino,
\newpage
heterociclos saturados e insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre grupo metileno o sobre un grupo metino,
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo que se unen directamente sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino, y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo, donde de uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o un grupo metino,
donde los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1(i)}, R^{2(i)}, R^{4(i)}, R^{5(i)}, R^{6(i)}, R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, R^{16(i)}, R^{17(i)}, R^{18}, R^{19}, Ar^{1} y Ar^{2}, en los grupos A^{(i)} y D^{(i)}, en los sistemas de anillo =CR^{13(i)}R^{15(i)}, =CR^{13(i)}R^{18}, -NR^{13(i)}R^{15(i)} y -NR^{13(i)}R^{18(i)} así como los sustituyentes y/o sustituyentes de las imidas cíclicas G^{13} están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
donde los restos alquilo y cicloalquilo de los grupos G están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
y los estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas de los estereoisómeros de los mismos,
y los tautómeros de los mismos cuando G es un anillo heterocíclico aromático o un anillo aromático sustituido con un grupo hidroxi, mercapto o amino,
y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos;
(b) al menos un compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo que se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmulas II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb, V, Va y Vb:
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31
32
33
en las que:
a es un número entero de 1 a 6;
b es un número entero de 1 a 2;
X^{-} se selecciona entre el grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidrogenosulfato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tosilato, tetrafluoroborato, dihidrogenofosfato y acetato;
R^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi, alquil C_{1}-C_{6}-tio, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, dialquil C_{2}-C_{12}-amino, formilo, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo y carboxi;
R^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1-17}-oxi, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
R^{23} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{24} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6} y bencilo;
R^{25} es tal que el alcohol R^{25}(OH)_{a} se selecciona entre alcanoles C_{1-10} monovalentes, lineales y ramificados y \omega-dialquilaminoalcanoles, alcohol bencílico, dioles C_{2-10} divalentes, lineales y ramificados, cicloalcanoles C_{5-7} mono- o divalentes, cicloalcanodioles C_{5-7}, cicloalcanometanoles C_{5-7}, heterociclometanoles C_{5-7} saturados, glicerina, 2,2-bis(hidroximetil)-1-octanol, eritritol, pentaeritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, isosorbitol, tetra(hidroximetil)ciclohexanol, e inositol;
R^{26} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4}-C_{12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 1,
R^{27} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4-12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 2,
R^{27} es alquileno C_{2}-C_{10} o alquileno C_{5}-C_{10} donde un grupo metileno se reemplaza isostéricamente con O, NH o N-alquilo;
y sus análogos tioxo,
y sales de adición de ácidos o sales aniónicas de los mismos; y
(c) al menos un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un adyuvante toxicológicamente seguro.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el(los) compuesto(s) de fórmula (I) se selecciona(n) entre:
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(2-feniletil)-piperidin-4-il]-etil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(2-[1-(4-hidroxi-4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-[1-(2-feniletil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-[1-(4-bifenililmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(1-naftilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(9-antrilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(ciclohexilfenilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-(4-{1-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-(1-[bis-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(6-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
diclorhidratode N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
metanosulfonatode N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(2-naftil-sulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(4-{1-[bis-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9H-fluoren-9-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(4-[1-(1-naftilamino-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilamino-carbonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(5-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-fluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2,2-difluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico amida del ácido;
N-{4-[1-(1-naftilaminocarbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilaminocarbonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilaminocarbonil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadiénico;
N-{4-[1-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilacetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-4-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[7-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-heptil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[8-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-octil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxi-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il)-but-2-inil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-(4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-(4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-penta-2, 4-diénico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d)ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-diénico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-aminobenzoil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinonil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-'il-acrilamida;
N-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
diclorhidrato de N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-ilpropionamida semi-isopropanol;
N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoiloxipiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,6-dioxo-4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrafenil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3-bencil-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3,10-trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahidro-acenafto-[1,8a-c]pirrol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-4,4-difenilimidazolidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3-fenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3-piridin-3-il-acroilamino)-butil]-2,3,5,6-dibenzobiciclo[2,2,2]octan-7, 8-dicarboximida;
N-[4-(5-benciliden-2,4-dioxotiazolidin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bencil-2, 6-dioxopiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-(1-oxidopiridin-3-il)-acrilamida;
N-[6-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[2-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
clorhidrato de N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(3,3-difenilureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3,3-difenilureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil-amino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida;
N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(6-hidroxi-6, 6-difenilhexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(6, 6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4,5-difenilimidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(trans-2-fenilciclopropilcarbonilamino)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(5-hidroxi-5, 5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(7-fenilheptil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(benzohidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; y
N-(4-([2-(benzohidrilmetilamino)-etil]-metilamino)-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende un agente cancerostático o inmunosupresor adicional que no es un compuesto de fórmula (I).
4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) compuesto(s) de fórmulas (II) a (Vb) están contenidos por separado dentro de la compo-
sición.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) compuesto(s) de fórmulas (II) a (Vb) están presentes en formas de dosificación separadas, y las formas de dosificación se envasan conjuntamente para la co-administración.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene triptófano como profármaco.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está:
en una forma sólida, administrable peroral en forma de un comprimido, cápsula, comprimido recubierto, opcionalmente como preparación de acción sostenida o resistente al fluido gástrico, como forma medicinal líquida, solución administrable peroal, suspensión, comprimido efervescente, en forma de comprimidos o sellos, opcionalmente en forma de acción sostenida,
en forma de una preparación para infusión o inyección adecuada junto con vehículos y adyuvantes adecuados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en forma de acción sostenida o como una forma o implante medicinal en depósito parenteral, en forma de un concentrado, polvo o liofilizado,
en forma de un agente terapéutico para inhalación, en forma de un pulverizador junto con propulsores, vehículos y adyuvantes adecuados farmacéuticamente aceptables,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico gastrointestinal (GITS) para el tratamiento sistémico,
en forma de un ungüento, suspensión, emulsión, un bálsamo o yeso o en forma de una solución aplicable de forma externa,
en forma de una emulsión administrable por vía rectal, genital o transuretral, un solución, una solución liposomal, un implante, supositorio o una cápsula
en forma de una composición aplicable por vía nasal, otológica u oftalmológica, o
en una forma aplicable por vía bucal.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la administración por medio de un aerosol de dosificación controlada o en forma de una formulación de dosificación de polvo seco.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que una unidad de dosificación para administración individual contiene de 0,001 a 1000, 2000, 3000, 4000 ó 5000 mg del (de los) compuesto(s) de acuerdo con la fórmula (I).
10. Uso de un compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo para la fabricación
de una composición farmacéutica para prevenir, reducir o eliminar efectos secundarios o neutralizar los efectos se-
cundarios de un agente cancerostático o inmunosupresor administrado profiláctica o terapéuticamente a un pa-
ciente.
\newpage
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmulas II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb, V, Va y Vb:
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34 
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37 
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en las que:
a es un número entero de 1 a 6;
b es un número entero de 1 a 2;
X^{-} se selecciona entre el grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidrogenosulfato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tosilato, tetrafluoroborato, dihidrogenofosfato y acetato;
R^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi, alquil C_{1}-C_{6}-tio, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, dialquil C_{2}-C_{12}-amino, formilo, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo y carboxi;
R^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1-17}-oxi, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
R^{23} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{24} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6} y bencilo;
R^{25} es tal que el alcohol R^{25}(OH)_{a} se selecciona entre alcanoles C_{1-10} monovalentes, lineales y ramificados y \omega-dialquilaminoalcanoles, alcohol bencílico, dioles C_{2-10} divalentes, lineales y ramificados, cicloalcanoles C_{5-7} mono- o divalentes, cicloalcanodioles C_{5-7}, cicloalcanometanoles C_{5-7}, heterociclometanoles C_{5-7} saturados, glicerina, 2,2-bis(hidroximetil)-1-octanol, eritritol, pentaeritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, isosorbitol, tetra(hidroximetil)ciclohexanol, e inositol;
R^{26} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4}-C_{12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 1,
R^{27} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{3}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, dialquil C_{4-12}-aminoalquilo y carboximetilo;
cuando b es 2,
R^{27} es alquileno C_{2}-C_{10} o alquileno C_{5}-C_{10} donde un grupo metileno se reemplaza isostéricamente con O, NH o N-alquilo;
y sus análogos tioxo,
y sales de adición de ácidos o sales aniónicas de los mismos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el compuesto que tiene la actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo se selecciona entre el grupo compuesto por ácido nicotínico, nicotinamida y sus derivados éster y amida farmacéuticamente aceptables, sales aniónicas, cuaternarias y de adición, y derivados tioxo análogos, sus isómeros y profármacos de los mismos.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el compuesto que tiene actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo se selecciona entre el grupo compuesto por ácido nicotínico, nicotinamida y mezclas de los mismos.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el compuesto que tienen actividad de vitamina PP o un profármaco del mismo es triptófano.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el agente cancerostático o inmunosupresor se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de fórmula (I):
38
en la que:
R^{1(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{8}-oxi, alquinil C_{3}-C_{8}-oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7}-oxi, alcoxi C_{1}-C_{7}-carboniloxi, alquil C_{1-6}-tio, alquenil C_{3}-C_{6}-tio, alquinil C_{3}-C_{6}-tio, cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi, cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo, dialquil C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5(i)}R^{6(i)}, donde
R^{5(i)} y R^{6(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, bencilo y alcanoil C_{1}-C_{6}-oxi; o
R^{1(i)} y R^{2(i)} cuando son adyacentes forman opcionalmente un enlace puente seleccionado entre -(CH_{2})_{4}-,
-(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7(i)}R^{8(i)}-O-, donde
R^{7(i)} y R^{8(i)} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3(i)} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo,
alquileno C_{2}-C_{6}, donde una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente con O, S, NR^{9(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9(i)} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{3}-C_{6} y alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno;
D^{(i)} se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo,
alquenileno C_{2-12} o alcadienileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo, donde puede haber opcionalmente un doble enlace al anillo E en el caso en el que el anillo E esté unido mediante un átomo C,
alquinileno C_{3-12} o alquenileno C_{4-12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, y
alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{3-12} donde, de una a tres unidades de metileno, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal en el caso de que E represente un enlace, se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10(i)}, CO, SO o SO_{2}, donde R^{10(i)} tiene el mismo significado que R^{9(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre E^{1(i)}, E^{2(i)}, E^{3}, E^{4}, E^{5} y E^{6}, donde
E^{1(i)} es
39
E^{2(i)} es
40
E^{3} es
41
E^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
42
E^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
43
y
E^{6} representa un único enlace o un doble enlace,
donde los anillos heterocíclicos E^{1(i)} a E^{5} tienen opcionalmente un doble enlace,
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que n + p \leq 4,
q es 1, 2 ó 3;
R^{11(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
R^{12(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno, o
R^{11(i)} y R^{12(i)}, opcionalmente juntos, forman un enlace puente alquileno C_{1}-C_{3} con la formación de un sistema de anillo bicíclico, y
(a) en el caso de el que E represente E^{1(i)}, E^{2(i)} o E, el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{3(i)}, G^{4(i)} y G^{5(i)}, donde
G^{1(i)} es
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}- R^{13(i)},
donde
r es de 0 a 3 y
s es 0 ó 1,
R^{13(i)} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6};
heterociclos saturados o insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
R^{14(i)} tiene el mismo significado que R^{13(i)}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15(i)} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco o seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensados, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidratado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
G^{2(i)} se selecciona entre
(G^{2a(i)})--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
y
(G^{2b(i)}),--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
donde r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores,
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
heterociclos saturados e insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
y
heterociclos saturados e insaturados, bi- o tricíclicos, condensados o enlazados mediante puentes con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
x^{(i)} se selecciona entre
metileno, etileno, etenileno, propileno y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace;
G^{3(i)} es
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)},
donde r y R^{13(i)} tienen los significados anteriores,
G^{4(i)} es
44
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{5(i)} es
-COR^{16(i)}
donde
R^{16(i)} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{3}-C_{6}-oxi y benciloxi,
(c) en el caso de que E sea E^{4} o E^{5},
entonces G es opcionalmente G^{1(i)}, G^{2(i)}, G^{6(i)}, G^{7} o G^{8},
donde G^{1(i)} y G^{2(i)} tienen los significados anteriores y
G^{6(i)} es
=(C)_{u}R^{13(i)}R^{15(i)},
donde R^{13(i)} y R^{15(i)} tienen los significados anteriores y
u es 0 ó 1,
o cuando u = 1, entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático;
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclicos, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
o cuando u = 0 entonces R^{13(i)} y R^{15(i)} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado entre
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O;
G^{7} se selecciona entre
(G^{7a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-R^{13(i)}
(G^{7b})--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s} --- R^{13(i)}
(G^{7c}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13(i)}R^{15(i)}
(G^{7d}),-NR^{17(i)}-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13(i)}
45
(G^{7f}),-NR^{17(i)}-COR^{16(i)}
donde r, s, x^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)} y R^{16(i)} y el grupo
-NR^{13(i)}R^{15(i)}
tienen los significados anteriores, y
R^{17(i)} tiene el mismo significado que R^{5(i)}, pero se selecciona independientemente de él,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G^{8} se selecciona entre
(G^{8a})-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{14(i)}R^{15(i)})_{s}-R^{13(i)}
y
46
donde
r, s y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados anteriores, e
y^{(i)} es O o S;
(c) en el caso de que el sustituyente E sea E^{6},
entonces el sustituyente G se selecciona opcionalmente entre G^{7d}, G^{7e}, G^{8b}, G^{9}, G^{10}, G^{11}, G^{12} y G^{13}, donde G^{7d}, G^{7e} y G^{8b} tienen los significados anteriores y
G^{9} se selecciona entre
(G^{9a})-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
y
-NR^{13(i)}R^{18} (G^{9b}),
donde s y R^{13(i)} se definen como antes, y
R^{18} se selecciona entre
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que pueden contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno;
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o sobre un grupo metileno;
\newpage
R^{19} tiene el mismo significado que R^{13(i)} pero se selecciona independientemente de él, y además puede ser hidroxi;
o el grupo
-NR^{13(i)}R^{18}
opcionalmente es un heterociclo que contiene nitrógeno unido sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterociclo que contiene nitrógeno se selecciona entre
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, que aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G^{10} es
=CR^{13(i)}R^{18} (G^{10})
unido a D por medio de un doble enlace, donde R^{13(i)} y R^{18} tienen los significados anteriores, o donde G^{10} es opcionalmente un sistema de anillo unido sobre el átomo de carbono, seleccionado entre
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático; y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bi- y tricíclico, parcialmente hidrogenado con 8 a 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático, donde uno a tres átomos en el anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O;
G^{11} se selecciona entre
(G^{11a}),-NR^{17(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
(G^{11b})NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- X^{(i)} --- (CR^{13(i)}R^{19})_{s} --- R^{18}
y
(G^{11c}),--- NR^{17(i)} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Y ^{(i)} }}
--- NR^{13(i)}R^{18}
donde r, s, x^{(i)}, y^{(i)}, los sustituyentes R^{13(i)}, R^{17(i)}, R^{18} y R^{19} y el grupo -NR^{13(i)}R^{18} tienen los significados anteriores;
G^{12} es
(G^{12}),-Y^{(i)}-(CH_{2})_{r}-(CR^{13(i)}R^{19})_{s}-R^{18}
donde r, s, y^{(i)} y los sustituyentes R^{13(i)}, R^{18} y R^{19} tienen los significados anteriores;
G^{13} se selecciona entre
47
y
48
enlazado a D sobre el átomo de nitrógeno de la imida, seleccionado entre
imidas monocíclicas, saturadas e insaturadas con 5 a 7 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri- o tetracíclicas, condensadas, saturadas, insaturadas y aromáticas con 8 a 18 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
imidas bi-, tri-, tetra- o pentacíclicas, enlazadas mediante puentes, saturadas e insaturadas con 8 a 22 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O; y
imidas espirocíclicas, saturadas e insaturadas, opcionalmente condensadas una o dos veces, y con un total de 9 a 23 átomos en el anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno de la imida esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
donde estas amidas cíclicas están opcionalmente sustituidas con uno a cinco de los mismos grupos o grupos diferentes seleccionados independientemente entre sí
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilideno C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilideno C_{3}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, difenil-alquilo C_{1}-C_{3}, difenil-alquilideno C_{1}-C_{3}, trifenilmetilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, naftiltio, piridiltio, alcano C_{1}-C_{6}-sulfonilo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, piridilsulfonilo, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, fenilamino, fenil-alquil C_{1}-C_{3}-amino, piridilamino,
heterociclos saturados e insaturados, de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino,
heterociclos monocíclicos, aromáticos, de cinco y seis miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o sobre grupo metileno o sobre un grupo metino,
sistemas de anillo carbocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo que se unen directamente sobre un grupo metileno o sobre un grupo metino, y
sistemas de anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, aromático y parcialmente hidrogenado con 8 a 12 átomos en el anillo, donde de uno a tres átomos en el anillo se seleccionan entre N, S y O y se unen directamente o sobre un grupo metileno o un grupo metino,
donde los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1(i)}, R^{2(i)}, R^{4(i)}, R^{5(i)}, R^{6(i)}, R^{13(i)}, R^{14(i)}, R^{15(i)}, R^{16(i)}, R^{17(i)}, R^{18}, R^{19}, Ar^{1} y Ar^{2}, en los grupos A^{(i)} y D^{(i)}, en los sistemas de anillo =CR^{13(i)}R^{15(i)}, =CR^{13(i)}R^{18}, -NR^{13(i)}R^{15(i)} y -NR^{13(i)}R^{18(i)} así como los sustituyentes y/o sustituyentes de las imidas cíclicas G^{13} están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1}-C_{6}-tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
donde los restos alquilo y cicloalquilo de los grupos G están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos grupos o de grupos diferentes, seleccionados entre
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6}-amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
y los estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas de los estereoisómeros de los mismos,
y los tautómeros de los mismos cuando G es un anillo heterocíclico aromático o un anillo aromático sustituido con un grupo hidroxi, mercapto o amino,
y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por:
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(2-feniletil)-piperidin-4-il]-etil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{2-[1-(4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(2-[1-(4-hidroxi-4-fenilbutil)-piperidin-4-il]-etil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-[1-(2-feniletil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-[1-(4-bifenililmetil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(1-naftilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(9-antrilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(ciclohexilfenilmetil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-(4-{1-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-(4-(1-[bis-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(6-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
diclorhidratode N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
metanosulfonatode N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(2-naftil-sulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(4-{1-[bis-(2-clorofenil)-metil]-piperidin-4-il)-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(9H-fluoren-9-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-(4-[1-(1-naftilamino-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilamino-carbonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-{4-[1-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil)-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(5-fluoro-piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-fluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2,2-difluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-2-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida;
N-[4-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(2-naftilsulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico amida del ácido;
N-{4-[1-(1-naftilaminocarbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilaminocarbonilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-difenilaminocarbonil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2, 4-pentadiénico;
N-{4-[1-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilfosfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-difenilacetilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-il-carbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(fenilpiridin-4-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[7-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-heptil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[8-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-octil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-difenilmetilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
N-[3-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-propil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida;
amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
amida del ácido N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénico;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxi-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il)-but-2-inil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-(4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-(4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-diénico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d)ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-diénico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-aminobenzoil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinonil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-'il-acrilamida;
N-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
diclorhidrato de N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-ilpropionamida semi-isopropanol;
N-{4-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoiloxipiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,6-dioxo-4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrafenil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3-bencil-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; N-[4-(1,3,10-trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahidro-acenafto-[1,8a-c]pirrol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-4,4-difenilimidazolidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3-fenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3-piridin-3-il-acroilamino)-butil]-2,3,5,6-dibenzobiciclo[2,2,2]octan-7,8-dicarboximida;
N-[4-(5-benciliden-2,4-dioxotiazolidin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bencil-2, 6-dioxopiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(2,5-dioxo-3,4-difenil-2,5-dihidropirrol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-(1-oxidopiridin-3-il)-acrilamida;
N-[6-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[2-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
clorhidrato de N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(3,3-difenilureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(3,3-difenilureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonil-amino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida;
N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(6-hidroxi-6, 6-difenilhexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(6, 6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4,5-difenilimidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(trans-2-fenilciclopropilcarbonilamino)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(5-hidroxi-5, 5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(7-fenilheptil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(benzohidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida; y
N-(4-([2-(benzohidrilmetilamino)-etil]-metilamino)-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en el que de forma adicional se administra al agente cancerostático o inmunosupresor administrado profiláctica o terapéuticamente de acuerdo con la fórmula (I) un agente cancerostático o inmunosupresión adicional diferente del mismo.
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