JP4570247B2 - 新規なピペリジニル−置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類 - Google Patents

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Description

【０００１】
この発明は、カルボン酸基に飽和された又は１もしくは数個の不飽和炭化水素残基を有する新規なピペリジニル-置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬又はそれらの製造、ならびに例えば種々のタイプの腫瘍の治療又は予防及び免疫反応の抑制、例えば自己免疫疾患の調整における、特に細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤としてのそれらの治療上の使用に関するものである。
【０００２】
強い活性を有するだけでなく、多くの古典的な制癌剤に比べて副作用を軽減する細胞増殖抑制と免疫抑制の治療のための新規な医薬及び／又は薬物が、切に必要とされている。同時に、できるだけ広範囲の腫瘍の治療を可能にすべきである。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手できるようにならなければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制剤又は照射（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、又はリニア・アクセリレータなど）、手術法、温熱療法などと関連して、記述された症候において、組み合わせ治療用に際立って適していなければならない。
さらに、他の観点から、新規な化合物に対する腫瘍の治療分野で、たとえば耐性を克服又は回避するために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制癌の台(pallet)を強化する必要性が強く求められている。
【０００３】
この目的は、特許請求の範囲で詳細に定義されたピペリジニル-置換ピリジルアルカン、−アルケン及びアルキンカルボキサミド誘導体、及びそれらを含む医薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制及び免疫抑制治療もしくは予防に適した他の活性成分及び補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化合物の使用により、成功裡に解決された。
特定の方法で置換された種々のピリジン化合物が、薬理学的に有用な性質を有していることが知られている。しかしながら、それらは、本発明による化合物の作用とは対照的に、全く異なった分野の症候に関する。
【０００４】
かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害及び抗ヒスタミン作用を有するといわれる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカン及び／又はアルケンアミド類は、ＥＰ０２１０７８２号に記載されている。ここにおいて、これらの化合物のアミド成分はピペリジン又はホモピペリジン環を含んでおり、ピリジン環は２−、３−又は４−位において結合することができる。
さらに、ＪＰ６３，１７９，８６９号は、アミン成分に置換されたピペリジン環を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルアルカン及びアルケンアミド類を記載している。しかし、相当する重複する化合物の基は、本発明の保護範囲である特許請求の範囲から除かれている。また、同じ性質をもった化合物が、Chem．Pharm．Bull 37，100-105 (1989) 及び J．Med．Chem． 1989，583-593に述べられており、これによっても、対応する公知の置換基が保護範囲から除かれている。
【０００５】
アミド部分がアリール−置換アルキル鎖を介してピペリジン環又はピペリジン環又はピペラジン環に結合しているピリジルユレア、ピリジルチオユレア及びピリジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４号又はＥＰ−Ａ−０５１２９０２号に、ニューロキニンレセプター及びサブスタンスＰ拮抗剤として記載されている。さらに、ピリジン環が直接又はメチレン鎖を介してアミド基に結合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホンアミド及び類似のユレア類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１号に抗不整脈作用をもった活性成分として開示されている。
さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６号に記載されたピペリジン化合物に代表される。これらの公知化合物は、抗コリンエステラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病及びアルツハイマー病に対する活性により区別される。
【０００６】
ＷＯ９１／１５４８５号には、ピリジン−3，5−ジカルボン酸エステルとアミド類の製造ならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これらの化合物は、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特徴において、例えばそれらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピリジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９／０７４４３号に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピンの形態の化合物及び細胞毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類は、より大きな構造的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、これらの公知化合物に比べて、大きな構造的相違にもかかわらず、より高い活性とより広い作用スペクトルを有している。
【０００７】
国際ＰＣＴ特許出願 ＷＯ９６／３１４７７号又は例えばＷＯ９６／３１４７８号には、抗増殖活性を有する３環式縮合化合物が記載されている。ここに記載されている化合物は、すべてそれらが不可避的に少なくとも1つの窒素原子をもった縮合３環系、例えば６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニル環系をファーマフォリック基として有していなければならないという点において区別される。この縮合３環系と反対側の分子部分は非常に変わることができ、所定のピリジル置換の多数の置換可能性の中で多数の変化可能性の一つを表している。本発明の化合物と比較して、これらの分子の置換におけるさらなる意味のある相違は、存在しなければならない構造的要素Ｄの欠落(つまり、２個の必須の末端及び／又は反対側の複素環のあいだの挿入され、任意に不飽和の炭化水素鎖)；言い換えれば、カルボキシ基とピペリジン環のあいだに直接的な結合を有する公知化合物に見られる。
これらの公知の３環式縮合化合物と比べて、本発明による化合物における不可欠の相違は、存在しなければならない末端の３−ピリジル−置換の存在にあることが認識されるべきである。従来技術における三環式環系を有する前記の抗増殖活性化合物に比べて、本発明により要求されるこの複素環式環の存在、及び本発明による置換化合物のこの特定の結合は、全く驚くべきことに、ピリジル基が本発明の抗腫瘍作用の要因であることを有意に示しているものと理解される。
【０００８】
事実、本発明による化合物は、この必然的に存在する縮合３環系をもつＰＣＴ／ＷＯ公報で述べられた化合物とは異なる腫瘍スペクトラムをカバーしている。従来技術における上記のＰＣＴ／ＷＯ公報では、腫瘍での治療可能性は、このメカニズムが活性化されたラス-オンコジーンの発現に関係しているファーネシル（ｆａｒｎｅｓｙｌ）プロテイントランスフェラーゼの潜在的な阻害との関係において述べられているにすぎずない。これとは対照的に、本発明で要求される３−ピリジル−置換をもった現在クレームされている新規化合物は、ラス-オンコジーンの異常な生成を伴ったこのタイプの腫瘍細胞の治療に限定されない。むしろ、本発明の新規化合物による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもったその他の多くのタイプの腫瘍に対する抵抗、及び自己免疫疾患のような免疫抑制治療の可能性にまで及んでいる。
【０００９】
この技術分野から見れば、後述の薬理実験項で立証されている、以下に定義される特定の置換をもった一般式（Ｉ）の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムによる腫瘍疾患の治療のための優れた方法で特に適している卓越した薬理学的活性を有しているとの知見は、全く予期できなかった。細胞増殖抑制効果のほかに、特に腫瘍スペクトルが異なる異常細胞成長を阻害し、本発明の化合物が免疫抑制特性及び有害な変異作用のないさらに好ましい不稔特性をも有しているという薬理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。
ピリジル化合物(ここで、非芳香複素環式環は、１個だけの環窒素原子と任意の付加的な環酸素原子を有し、好ましくはピペリジニル基を有する)も、加えられる。しかし、逆に、特に細胞増殖抑制剤としてのその用途は、まだ公開されていない先の特許出願Ｐ １９６２４７０４.７−４４の内容である。
本発明の新規化合物を、これらの先の未公開化合物と区別化できる重要な特徴は、特徴的な構造Ｅの配向が、本願では一般式（Ｉ）で逆方向に常に組み込まれていることである
。これらの構造的に複雑な化合物のこの新規な構築は、合成の制御性(amenability)のみならず、分子の遠端に見出される構造要素Ｅの多変動の可能性に予期されなかったプラスの効果を有する。ここに見出されたこの特定の分子構造の結果、他のものと比べて著しい制癌作用を有する新規化合物群を提示するものである。
【００１０】
これらの新規なピペリジニル-置換ピリジルカルボキサミドは、以下の一般式
【化５４】
Figure 0004570247
【００１１】
［式中、構造要素Ｅは次の意味：
【化５５】
Figure 0004570247
【００１２】
又は
【化５６】
Figure 0004570247
【００１３】
を有し、ここで、複素環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１、２または３である]に相当する。
【００１４】
置換基Ｅは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン。オクタヒドロアゾシン、モルホリン、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピン及びオクタヒドロ-1,4-オキサコシンの形態で存在していてもよい。
一般式に含まれるこの発明の化合物群の残りの置換基の意味および好ましい具体例、ならびに特に好ましい最終生成物は、請求項１〜７に詳細に定義されている。これに関して、置換基の意味については、以下に例示する、特に好ましいとして示すものを参照のこと。
最終生成物を示す式（Ｉ）の化合物は、例えばＡがシクロプロパン環であるか、又はＤが二重結合を1以上含む際に、シス及びトランス異性体、Ｅ及びＺ異性体として任意に存在できる。本発明の内容は、純粋な異性体ならびにその混合物である。
【００１５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含むことができ、その結果、異なる光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在することができる。本発明は、全ての光学異性体、そのラセミ又は非ラセミ混合物を含む。最後に、式（Ｉ）の化合物は、環系Ｅが二環式である場合にエンド/エキソ異性体として存在できる。純粋なエンド及びエキソ異性体ならびにその混合物も、本発明に含まれる。
Ｇが芳香複素環であるか、又はそのようなものを縮合環系に含むような式（Ｉ）の化合物は、この複素環が遊離のヒドロキシ、メルカプト又はアミノ基で置換される際に任意に互変異性体として存在することができる。この場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１６】
さらに、本発明の内容は、無機酸又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩である。適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および燐酸塩である。有機酸との付加塩は、好ましくは酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトルエンスルホン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、任意に水和物またはその他の溶媒和物として存在することもできる。本発明はそのような水和物および溶媒和物を含む。
式（Ｉ）の化合物において、原子または基の定義は次の意味を有するのが好ましい。
【００１７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アルキルは、直鎖または分枝鎖状であってもよく、好ましくはＣ1−Ｃ6のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルまたはヘキシル基を意味する。
アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレンまたはデカメチレンを意味する。
アルケニルは、好ましくはＣ3−Ｃ6のアルケニルを意味し、直鎖または分枝鎖状であることができ、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニルまたは２，２−ジメチル−３−ブテニル基を意味する。
アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレンまたはデセニレンを意味する。
【００１８】
アルキニルは、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ2−Ｃ6のアルキニルを意味し、好ましくはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニルまたは４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。
アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘキセニニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンを意味する。
シクロアルキルは、好ましくはＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基である。
ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル基、特にＣ1−Ｃ6のアルキル基の一つにヒドロキシ基を含んでおり、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基のうちヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル基が好ましい。
【００１９】
アルコキシ、好ましくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニルオキシ、特にＣ1−Ｃ6アルキニルオキシは、酸素原子のほかに、上記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルおよび／またはＣ3−Ｃ6−アルキニル基の一つを含んでいる。このために特に好ましい基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシおよびプロパラギルオキシ基である。
全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシは、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
硫黄原子のほかに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニル−チオは、上記の好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル−、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル−またはＣ3−Ｃ6−アルキニル基の一つを含んでもよい。これらのうち好ましい基は、メチルチオ−、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。
【００２０】
シクロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘキシルオキシおよびシクロヘキシルチオ残基は、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキルオキシおよびＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオを意味するのが好ましい。
酸素原子のほかに、アルカノイルオキシ基は１〜７の炭素原子を有する脂肪族アシル基を含むのが好ましい。
アルカノイルオキシ基のうち、アセトキシ、プロピオニルオキシおよびピバロイルオキシ基が好ましい。
アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上基のアルコキシ基、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ基の一つを含んでいる。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
酸素原子のほかに、アルコキシカルボニルオキシ基は、上記Ｃ2−Ｃ7−アルコキシ−カルボニル残基の一つを含むのが好ましい。アルコキシカルボニル基のうち、メトキシカルボニルオキシ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソブトキシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ならびにアリルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。
【００２１】
アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3−Ｃ13ジアルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノおよび／またはジアルキルアミノ基を含んでおり、そのアルキル基は特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基に相当する。好ましい基は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルおよびジイソプロピルアミノカルボニル基である。
非置換のアミノ基のほかに、式ＮＲ5Ｒ6のアミノ基は、後記のアルキルアミノ基、特にＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基および／またはジアルキルアミノ基、特にジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基の一つである。
アルキルアミノは、特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基の一つを含んでいる。好ましい基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。
好ましいジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ基は、窒素原子上に２つの同一または異なった上記のＣ1−Ｃ6−アルキル基を有している。好ましい基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプロピル、メチルアミノ、ジブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基である。
【００２２】
アシル、特にＣ1−Ｃ6−アシルは、脂肪族の、飽和または不飽和の、直鎖状、分枝鎖状または環状のカルボン酸の残基を意味する。好ましいアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタクリロイル、シクロプロピルカルボニル、ペンタノイル、ピバロイル、シクロブチルカルボニル、ヘキサノイルおよびジメチルアクリロイル基である。
アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニルまたはヘキサンスルホニル基である。
飽和または不飽和の、１または２のヘテロ原子を有する、好ましくは４〜８員のヘテロ環は、例えばアゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロジアゼピンまたはヘキサヒドロオキサゼピンである。
１〜３のヘテロ原子を有する５または6員の好ましい単環式芳香ヘテロ環は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルである。
【００２３】
８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系は、好ましくはベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルエニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルである。それらのモノ−またはジオキソ誘導体、すなわち、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フルオロエノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾ-シクロヘプタノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの環も、部分的に水素化された炭素環式環系として考えられる。
８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環系は、例えばイミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキノリニル、ジヒドロジベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロピリドベンゾチアゼピニルである。
【００２４】
さらに、それらのモノ−またはジオキソ誘導体および／または任意にそれらの互変異性体もまた、部分的に水素化されたヘテロ環式環系と考えられる。すなわち、例えば、インドリノンの、イサチン、ベンゾオキサゾロンおよび/またはその互変異性のヒドロキシベンゾオキサゾールの、ベンゾイソオキサゾロンの、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンゾイミダゾロンおよび/またはそれらの相当する互変異性体、ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒドロキシベンゾイミダゾール、ならびにインダゾリノン、オキサゾロピリジノンの、チアゾロピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび/またはそれらの相当する互変異性体ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジンの残基、
クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバゾロン、アクリドン、フェナントリゾン、ベンゾイソキノロン、ジヒドロジベンゾオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンゾアゼピノン、ジヒドロピリドベンゾジアゼピノン/ジヒドロピリドベンゾオキサアゼピノン、ジヒドロジベンゾチアアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアアゼピノンの一連からの残基。
必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、飽和および不飽和単環式、４〜８員のヘテロ環(基−ＮＲ13Ｒ15として)は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサアゼピン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである。
【００２５】
必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、８〜１６の環原子を有する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけられたヘテロ環（基−ＮＲ13Ｒ15として）は、例えば、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５−オンである。
【００２６】
基ＥとＣ3−Ｃ8−シクロアルカン環からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)は、例えば２−アザスピロ[３,４]オクタン又は基２−アザスピロ−ノナン、アザスピロデカンおよびアザスピロウンデカンである。
基Ｅとそれぞれ１もしくは２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和された複素環からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)は、例えば５,８―ジオキサ−２−アザスピロ[３，４]オクタン、又は一連のジオキサアザスピロノナン、ジチアザスピロノナン、オキサジアザスピロノナン、トリアザスピロノナン、ジアザスピロデカン、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、オキサジアザスピロデカン、トリアザスピロデカン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカンまたはトリアザスピロウンデカン及びそのモノならびにジオキソ誘導体から選択される基である。
基Ｅと縮合された二環式もしくは三環式の部分的に水素化された炭素環式又は複素環式環系からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)は、スピロ[インダン-ピペリジン]、スピロ[ピペリジン-テトラヒドロナフタリン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ヘキサヒドロアゼピン]、スピロ[ベンゾ-１,３−ジオキシン-ピペリジン]、スピロ[ジヒドロベンゾ-１,３-オキサジン-ピペリジン]、スピロ[オキソジヒドロベンズ-１,３-オキサジン-ピペリジン]及びスピロ[ピペリジン-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロキナゾリン]が好ましい。
【００２７】
本発明の極めて好ましい具体例は、以下の最終生成物によって代表される：
Ｎ−［４−（４−フェニル-ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１H−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル）−ピペリジン-1-イル］−ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド・ジヒドロクロリド/セミ-イソプロパノール；
Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−５−ピリジン−３−イル−ペンタンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[4.5]dec−８−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド。
【００２８】
具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）
【化５７】
Figure 0004570247
【００２９】
［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ；
アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基；
トリフルオロメチル又はヒドロキシアルキル；
フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール；
アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ；
アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ；
フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、及びＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルのような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよびベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される］
から選択され；
【００３０】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシから選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋かけを任意に形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルのような１〜数個の飽和、不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され；
【００３１】
ｋは、０または１であり；
Ａは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、１〜３個任意に置換されているアルキレン、
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレン［式中、メチレン単位が、等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される］；
１，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン；
少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１〜３個任意に置換されているアルケニレン；
少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１または２個任意に置換されたアルカジエニレン；
アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン；ならびに
エチニレン
から選択され、
【００３２】
Ｄは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキレン；
少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルケニレン；
少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキニレンならびに、
それぞれ少なくとも２個又は４個の炭素原子を有するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられている［式中、Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、独立して選択される］］から選択され；
Ｅは、
【化５８】
Figure 0004570247
【００３３】
及び
【化５９】
Figure 0004570247
【００３４】
［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ
ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ12は、水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択され、または、
Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋かけを任意に形成する］から選択され、
【００３５】
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、
ここで、Ｇ1は、基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１）
[ｒは、０〜３の数であり、かつ
ｓは、０または１であり；
Ｒ13は、水素、飽和又は環式基に少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環；
ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５−または６−員のヘテロ環；
８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］；
８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］
から選択され；
Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され；
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの基から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは６員のヘテロ環；
８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］；
８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］
から選択される｝であり、
【００３６】
Ｇ2は、
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２）
｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ
ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合される基
＝ＣＲ13Ｒ15
を意味するか、又は少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル；Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる４〜７員の飽和された複素環；８〜１８、好ましくは１６までの環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１８、好ましくは１６までの環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は
ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる飽和した４〜７員の複素環；８〜１８、好ましくは１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１８、好ましくは１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される環Ｅの結合原子とともに、スピロ環を形成できる｝を意味し、
【００３７】
Ｇ3は、
【化６０】
Figure 0004570247
【００３８】
又は
【化６１】
Figure 0004570247
【００３９】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有するか、または基
−ＮＲ13Ｒ15
は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または
必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１８、好ましくは１６までの環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、
から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から選択され；
【００４０】
Ｇ4は、
−ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ）
又は
【化６２】
Figure 0004570247
【００４１】
又は
【化６３】
Figure 0004570247
【００４２】
又は
−ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ）
又は
【化６４】
Figure 0004570247
【００４３】
又は
−ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ）
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し、かつ、
Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、
Ｒ17は、少なくとも３個の炭素原子を有するトリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ；又はベンジルオキシから選択され、かつ、
Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択される｝から選択され、
【００４４】
Ｇ5は、
−Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ）
又は
【化６５】
Figure 0004570247
【００４５】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の意味を有し、かつ、
Ｗは０又はＳである｝を意味し、
【００４６】
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、少なくとも２個の炭素原子を有するカルボキシアルケニルもしくは少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、
【００４７】
ここで、Ｇは、同時に、
Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、
Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、
Ｄがアルキレン、かつ
Ｅが４位で置換されたピペリジン
である際に、
−ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は
＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13
を意味することができない］
【００４８】
の新規化合物、
それらのシス−およびトランス−異性体、上記化合物のＥ−およびＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場合には、上記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに上記化合物の純粋なエンド−及び／又はエキソ異性体、さらにその混合物；
それらのそれぞれの互変異性化合物；及び
それらの水和物および溶媒和物を含む上記化合物の酸付加塩に環する。
【００４９】
本発明のさらなる具体例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化６６】
Figure 0004570247
【００５０】
［式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、
Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに独立して選択される］から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ）2−または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意に形成し;
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび
Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択され；
ｋは、０または１であり、
【００５１】
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される］
１，２−シクロプロピレン，
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレンならびに
エチニレン
から選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；
Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有するが、独立して選択される］から選択され;
【００５２】
Ｅは、
【化６７】
Figure 0004570247
【００５３】
及び
【化６８】
Figure 0004570247
【００５４】
［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ
ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ
Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択され、
Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋かけを任意に形成する］から選択され、
【００５５】
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、
ここで、Ｇ1は、
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１）[ｒは、０〜３の数であり、
ｓは、０または１であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環；
ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５−または６−員のヘテロ環；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］
から選択され；
Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され；
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
基Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは６員のヘテロ環；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］
から選択される｝であり、
【００５６】
Ｇ2は、
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２）
｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ
ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合される基
＝ＣＲ13Ｒ15
を意味するか、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる４〜７員の飽和された複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は
ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる飽和した４〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される炭素原子を介して結合される環系を意味する｝であり、
Ｇ3は、
【化６９】
Figure 0004570247
【００５７】
又は
【化７０】
Figure 0004570247
【００５８】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有するか、または基
−ＮＲ13Ｒ15
は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または
必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、
から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から選択され；
Ｇ4は、
−ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ）
又は
【化７１】
Figure 0004570247
【００５９】
又は
【化７２】
Figure 0004570247
【００６０】
又は
−ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ）
又は
【化７３】
Figure 0004570247
又は
−ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ）
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し、かつ、
Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、
Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオキシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、
Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択される｝から選択され、
【００６１】
Ｇ5は、
−Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ）
又は
【化７４】
Figure 0004570247
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の意味を有し、かつ、
Ｗは０又はＳである｝を意味し、
【００６２】
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｇは、同時に、
Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、
Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、
Ｄがアルキレン、かつ
Ｅが４位で置換されたピペリジン
である際に、
−ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は
＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13
を意味することができない］
【００６３】
の新規なピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミド化合物、
それらのシス−およびトランス−異性体、上記各化合物のＥ−およびＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場合には、上記各化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびにこれらの化合物の純粋なエンド−およびエキソ異性体、さらにその混合物；
それらのそれぞれの互変異性化合物；及び
それらの水和物および溶媒和物を含む相当する酸付加塩に環する。
【００６４】
好ましい例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化７５】
Figure 0004570247
【００６５】
[式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素およびＣ1−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択され；
Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択され；
ｋは、０または１であり、
【００６６】
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任意に置換されているＣ2−Ｃ6−アルキレン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはメタンスルホニルから選択される］；
１，２−シクロプロピレン、
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレンおよび
エチニレン
から選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；ならびに
Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニレン［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、独立して選択される］
から選択され；
【００６７】
Ｅは、
【化７６】
Figure 0004570247
【００６８】
及び
【化７７】
Figure 0004570247
【００６９】
［ここで、複素環は任意に二重結合を有していてもよく、かつ
ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１または２であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ
Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択され、
Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋かけを任意に形成する］から選択され、
【００７０】
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、
ここで、Ｇ1は、
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１）
[ｒは、０又は２であり、
ｓは、０または１であり；かつ
Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族５−または６−員のヘテロ環；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］
から選択され；
Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され；
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５もしくは６員のヘテロ環；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］；
８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介していてもよい］
から選択される｝であり、
【００７１】
Ｇ2は、
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２）
｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ
ｕは、０もしくは１を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合される基
＝ＣＲ13Ｒ15
であるか、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される、炭素原子を介して結合する環系であるか、又は
ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる飽和した４〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される環Ｅの結合原子とともに、スピロ環を形成できる｝であり、
Ｇ3は、
【化７８】
Figure 0004570247
【００７２】
又は
【化７９】
Figure 0004570247
【００７３】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有するか、または基
−ＮＲ13Ｒ15
は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または
必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、
から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から選択され、
Ｇ4は、
−ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ）又は
【化８０】
Figure 0004570247
【００７４】
又は
【化８１】
Figure 0004570247
【００７５】
又は
−ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ）
又は
【化８２】
Figure 0004570247
【００７６】
又は
−ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ）
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ13Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、
Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオキシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、
Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択される｝から選択され、
Ｇ5は、
−Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ）
又は
【化８３】
Figure 0004570247
【００７７】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の意味を有し、かつ、
Ｗは０又はＳである｝を意味し、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい]
【００７８】
の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびにそれらの混合物に関する。
特に好ましい例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化８４】
Figure 0004570247
【００７９】
[式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−アルコキシから選択され；
ｋは、０または１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯもしくはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができない］、
Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン
から選択され；
【００８０】
Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アルキレン；
メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン；
メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン；ならびに
Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられる］から選択され、
Ｅは、
【化８５】
Figure 0004570247
【００８１】
及び
【化８６】
Figure 0004570247
【００８２】
［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ
ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦３であり、
ｑは、１または２であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシメチル又はカルボキシから選択され、かつ
Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択される］から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、
ここで、Ｇ1は、
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１）
【００８３】
[ｒは、０又は２であり、ならびに
ｓは、０または１であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
ベンジル、フェニル；
直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ジフェニルエニル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル；
直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノイル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニル又はオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル
から選択され、
【００８４】
Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され；
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択される｝であり、
Ｇ2は、
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２）
【００８５】
｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ
ｕは、０もしくは１であり、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合される基
＝ＣＲ13Ｒ15
であるか、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ジヒドロアントリル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
テトラヒドロキノリニル、ジヒドロアクリジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニルから選択される炭素原子を介して結合される環系であってもよく、又は
ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、ジオキサアザスピロノナン、ジチオアザスピロノナン、オキサジアザスピロノナン、オキサジアザスピロノナンジオン、トリアザスピロノナン、トリアザスピロノナンジオン、ジアザスピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、オキサジアザスピロデカン、トリアザスピロデカン、トリアザスピロデカノン、トリアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザスピロウンデカノン、スピロ[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]又はスピロ[ジヒドロベンゾオキサジン-ピペリジン]から選択される環Ｅとともにスピロ環ＥＲ13Ｒ15を形成できる｝であり、
【００８６】
Ｇ3は、
【化８７】
Figure 0004570247
【００８７】
及び
【化８８】
Figure 0004570247
【００８８】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有するか、または基
−ＮＲ13Ｒ15
は、以下の環系の窒素原子を介して結合する環を示す：ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、２-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロキノリン、(1H)-テトラヒドロキノリン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)-ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)-ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、1,2,3,4-テトラヒドロ-9Ｈ-ピリド[3,4-b]インドール、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒドロアクリジン、(10Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、1,2,3,4-テトラヒドロアクリダノン、(10H)-フェノキサジン、(10H)-フェノチアジン、(5Ｈ)-ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジベンゾアゼピン、(5H)-オクタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ[d,e]イソキノリン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10)-ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼピン、(5)−テトラヒドロジベンゾアゾシン、(11Ｈ)-ジヒドロベンゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[e]-1,4-ジアゼピン-5-オンを示す｝から選択され、
【００８９】
Ｇ4は、
−ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ）又は
【化８９】
Figure 0004570247
【００９０】
又は
【化９０】
Figure 0004570247
【００９１】
又は
−ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ）
又は
【化９１】
Figure 0004570247
【００９２】
又は
−ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ）
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ13Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、
Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、
Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択される｝から選択され、
Ｇ5は、
−Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ）
又は
【化９２】
Figure 0004570247
【００９３】
｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の意味を有し、かつ、
Ｗは０である｝であり、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい］
【００９４】
の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびにそれらの任意の混合物に関する。
本発明は、特に置換基が次の意味を有する請求項１、２、３又は４に記載の一般式（Ｉ）
【化９３】
Figure 0004570247
【００９５】
[Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキシおよびフェノキシから選択され；
Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯで置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができない］；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン
から選択され；
【００９６】
Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキレン；
ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン；
ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン；
Ｃ4−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしくはＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯおよび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］
から選択され；
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン又はモルホリン［式中、環はメチル基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基で任意に置換されてもよい］から選択され;
Ｇは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジフェニルホスフィノイルアミノ、ジフェニルホスフィノイルオキシ、ジフェニルメチルオキシ又は基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13
又は
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15
又は
【化９４】
Figure 0004570247
【００９７】
又は
【化９５】
Figure 0004570247
【００９８】
又は
−ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13
又は
【化９６】
Figure 0004570247
【００９９】
又は
【化９７】
Figure 0004570247
【０１００】
又は
−ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13
から選択され、
ここで、ｒは０又は１であり、かつ
ｓは、０または１であり；ならびに
ｕは、０又は１であり、
【０１０１】
Ｒ13は、水素、メチル、ベンジル、フェニル；
インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル又はオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒドロフェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル又はジヒドロピリドベンゾチアゼピニル
から選択され、
【０１０２】
Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され；
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択され、
Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
【０１０３】
Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され、かつ基
＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15
は、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；テトラヒドロキノリニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニルから選択され、
基ＥＲ13，Ｒ15は、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、ジアザスピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、トリアザスピロデカノン、トリアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザスピロウンデカノン、スピロ[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]、スピロ[ジヒドロベンゾオキサジン-ピペリジン]から選択されるスピロ環を示し、かつ
基
−ＮＲ13Ｒ15
は、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロキノリン、(1H)-テトラヒドロキノリン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)-ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)-ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒドロアクリジン、(10Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、(5Ｈ)-ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジベンゾアゼピン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼピン、(11Ｈ)-ジヒドロベンゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[e]-1,4-ジアゼピン-5-オン
から選択される窒素原子を介して結合される複素環の環を示し、
【０１０４】
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13，Ｒ15ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい]
の化合物に関する。
【０１０５】
さらに詳細な例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化９８】
Figure 0004570247
【０１０６】
[式中、Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり；
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子でそれぞれ任意に置換された、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2；
エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン；
から選択され、
Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ4−Ｃ6アルケニレン；
Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または
Ｃ4−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式中、１または２個のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ2で置きかえられる］
から選択され;
【０１０７】
Ｅは、ピペラジンであり；
Ｇは、ジフェニルメチル、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオレニル、フルオレニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル又は
テトラヒドロベンゾシクロヘプテニリデン、
ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル又は
ジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン；
混合ジフェニル；
フェニル-チエニルメチル、フェニル-チエニルメチレン、フェニル-ピリジルメチル、フェニル-ピリジルメチレン、
テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾオキセピ二リデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニリデン、ジヒドロベンゾチエノチエピニル、または
ジヒドロベンゾチエノチエピニリデン；
インドリル、オキソベンゾイミダゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はベンゾトリアゾリル；
ジベンジルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル-N-カルボニル、イソインドリニル-N-カルボニル、テトラヒドロキノリニル-N-カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-カルボニル、カルバゾリル-N-カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル-N-カルボニル又はオキソジヒドロベンゾピリドアゼピニル-N-カルボニル；
ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル-メチルアミノ、ジベンジルアミノ、ベンジルフェニルアミノ又は
トリフェニルメチルアミノ；
アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセチルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、
ナフチルアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、ナフトイルアミノ又はオキソフルオレニルカルボニルアミノ；
フルオロイルアミノ、ピリジルアセチルアミノ又はピリジルカルボニルアミノ；
ベンジルアミノカルボニルアミノ、
ナフチルメチルアミノカルボニルアミノ、インダニルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジルフェニルアミノカルボニルアミノ又は
ジフェニルアミノカルボニルアミノ；
インドリニル-N-カルボニルアミノ、イソインドリニル-N-カルボニルアミノ、テトラヒドラキノリニル-N-カルボニルアミノ、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-カルボニルアミノ、カルバゾリル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロフェナンチリジニル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾアゼピン-N-カルボニルアミノ、ジヒドロベンゾピリドアゼピニル-N-カルボニルアミノ又はオキソジヒドロベンゾピリドジアゼピニル-N-カルボニルアミノ；
メタンスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ又はジフェニルホスフィノイルアミノ；
ジフェニルメチルオキシ又はジフェニルホスフィノイルオキシ
から選択され、
【０１０８】
ここで、芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい]
の新規化合物に関する。
【０１０９】
以下に、詳細な置換基の定義を示す一連の化合物を表1に挙げるが、これは、いずれの限定をするものではなく、本発明の化合物をさらに例示するものである。
【０１１０】
【表１】
Figure 0004570247
【０１１１】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１２】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１３】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１４】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１５】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１６】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１７】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１８】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１１９】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２０】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２１】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２２】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２３】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２４】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２５】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２６】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２７】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２８】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１２９】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３０】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３１】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３２】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３３】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３４】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３５】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３６】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３７】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３８】
【表１続き】
Figure 0004570247
【０１３９】
請求項のさらなる主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造のためのいくつかの類似な方法である。
変形方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化９９】
Figure 0004570247
【０１４０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］のカルボン酸またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化１００】
Figure 0004570247
【０１４１】
［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は上で定義されたとおりである］の化合物と反応させることにより得られる。
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体は、例えば活性化エステル、無水物、酸ハライド（特に酸クロライド）または単なる低級アルキルエステルであり得る。適当な活性化エステルは、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、２−ヒドロキシピリジンまたは２−メルカプトピリジンなどとのエステルである。
【０１４２】
無水物は、対称型無水物、または例えばピバロイルクロライドもしくはクロロホルメートとの反応で得られるような混合無水物であり得る。このために、芳香族（例えばクロロギ酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロギ酸ベンジルエステル）または脂肪族クロロホルメート（例えばクロロギ酸メチルエステル、エチルエステルもしくはイソブチルエステル）を用いることができる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−3−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1，2−ジヒドロキノリンなどのような縮合剤の存在下に行うこともできる。カルボジイミド類が縮合剤として用いられるときには、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどの試剤を加えると有利である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基として、またはそれらの酸付加塩の形態で反応に使用することができる。このためには、無機酸の塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩が好ましい。
【０１４３】
化合物（ＩＩ）またはそれらの反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応は、通常、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行われる。例として、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、あるいは例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒を挙げることができる。純粋な溶媒も、２種またはそれ以上の混合溶媒も使用することができる。
この反応は、補助的な塩基の存在下に行ってもよい。このための適当な例は、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属類、または例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような有機塩基類である。式（ＩＩＩ）の化合物を適度に過剰に用いて塩基とすることもできる。式（ＩＩＩ）の化合物が酸付加塩の形態で用いられるときには、等量として用いられる補助的な塩基の量を考慮するのがよい。
【０１４４】
反応温度は、原料の反応性によって広い範囲で変わり得る。一般に、この反応は−４０℃〜１８０℃、好ましくは−１０℃〜１３０℃の温度で、特に用いられる溶媒の沸点で行われる。
出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、公知である、および／または公知の方法に従って類似のやり方で製造され得る。さらに、代表的な例の製造を下記に記載する。
また、ＧがＧ４ａからＧ４ｅの定義に相当する式（Ｉ）の化合物は、方法Ｂに準ずる変形に従って、それ自体、発明の活性成分である、Ｇ＝ＮＨＲ16の式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｅ）
Ｌ―（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （ＩＶａ）
【化１０１】
Figure 0004570247
【０１４５】
【化１０２】
Figure 0004570247
【０１４６】
Ｌ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （ＩＶｄ）
【化１０３】
Figure 0004570247
【０１４７】
［式中、Ｌはそれぞれ適切なヌクレオフュージ（nucleofuge）］の適切なアルキル化またはアリール化剤および／またはカルボン酸、カルボキサミン酸、スルホン酸またはホスフィン酸誘導体とを反応させることによって作ることもできる。ヌクレオフュージLの種類および反応条件は転移させる基の性質による。
【０１４８】
変形方法（Ｂ１）を用いて、ＧがＮＨＲ16を除いて上記の定義によるＧ４ａの意味を持つ式（Ｉ）の化合物はまた、ＧがＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が上記に定義されたもので遊離基Ｌがアルコールの反応性誘導体、例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子またはスルホン酸エステル、即ち例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基であり得る式（ＩＶａ）の適切なアルキル化剤および／またはアリール化剤とを反応させることによっても合成できる。 Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶａ）の化合物との反応は、通常、適切に不活性な溶媒中で行われる。そのような溶媒は例えば下記のものであり得る：ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチルまたはアセトニトリル、アセトンまたはエチルメチルケトンのようなケトン類、アルコールのような極性のプロトン性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールまたはブタノールまたグリコールモノメチルエーテル；例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒。純粋な溶媒も２つ以上の混合溶媒もまた使用できる。
【０１４９】
好ましくは、反応は塩基の存在下に行われ、変形方法（Ａ）で挙げたものと同じ塩基を用いることができる。式（ＩＶａ）の化合物として塩化物または臭化物が用いられるのであれば、反応はこの方法でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属を添加することによって促進することができる。反応温度は、遊離物の反応性によって０〜１８０℃の間で変化し得るが、好ましくは２０〜１３０℃の間である。
【０１５０】
変形方法（Ｂ２）によれば、Ｇが上記の定義によるＧ４ｂからＧ４ｅの意味を有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、式（Ｖｂ）から（Ｖｅ）
【化１０４】
Figure 0004570247
【０１５１】
【化１０５】
Figure 0004570247
【０１５２】
ＨＯ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｖｄ）
【化１０６】
Figure 0004570247
【０１５３】
［式中、ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1、Ａｒ2および任意に基ＮＲ13Ｒ15は本発明の意味を有する］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸および／またはホスフィン酸またはこれらの反応可能な誘導体とを反応させることによっても作ることができる。反応可能な式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）のカルボン酸および／または式（Ｖｄ）のスルホン酸の好ましい誘導体は、対称型または非対称型の無水カルボン酸および／または無水スルホン酸またはカルボキシルハライドおよび／またはスルホニルハライド、特にカルボキシルクロライドおよび／またはスルホニルクロライドを表す。反応可能な、ｒ＝０である式（ＶＣ）によるカルバメートおよび／または式（Ｖｅ）のホスフィン酸の好ましい誘導体は、カルバモイルハライドおよび／またはホスフィニルハライド、特にカルバミル−および／またはホスフィニルクロライドである。式（Ｖ）による酸および／またはその反応性誘導体とＧが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物との反応は、好ましくは、溶媒中に補助的な塩基を存在させ、変形方法（Ａ）で記載したような条件下で行われる。
【０１５４】
Ｇがｒ＝０である定義（Ｇ４ｃ）によるカルバモイル基、即ち、基
【化１０７】
Figure 0004570247
【０１５５】
である式（Ｉ）の化合物はまた、変形（Ａ）および（Ｂ２）によるほか、変形方法（Ｂ３）によって、Ｇが基ＮＨＲ16を表す式（Ｉ）の化合物をカルボニル基伝達剤（transmitter）と反応させて中間生成物とし、次いでこの中間生成物を精製または分離することなく式（VI）
Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （VI）
［式中、基Ｒ13およびＲ15は上記の定義による意味を有する］を持つ第１または第２アミンと直接反応させることによっても作ることができる。
ビス−トリクロロメチルカルボネート（トリフォスジン）およびカルボニルジイミダゾールは特に反応性のあるカルボニル基伝達剤であると分った。Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物とトリフォスジンおよび／またはカルボニルジイミダゾールとの反応は、通常、無水の不活性溶媒中、補助的な塩基として第３有機アミンを存在させ、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基伝達剤溶液中にゆっくりと注ぐようにして行われる。これによれば、この反応は、化合物（Ｉ）およびカルボニルジイミダゾールの反応については１：１のモル比、一方トリフォスジンの使用については１：０．３５の比を必要とする。成分の中間生成物への反応の完了後、化合物（ＶＩ）を溶液あるいは固体として化学量論量であるいは過剰に加えて、反応を通常、加温下に完了する。適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのような塩素化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリルのようなエステル類；またはホルムアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒も種々の溶媒の混合物も用いることができる。例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピロリジンのようなアミン類が補助的な塩基として適当である。
【０１５６】
式（Ｉ）または式（ＶＩ）の化合物が塩として用いられるのであれば、それに従って補助的な塩基の量も増加される。反応温度は、第１部分反応については−４０〜５０℃の間、好ましくは０〜３０℃、第２部分反応については０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃であり得る。
変形方法（Ｂ４）によれば、Ｇがｒ＝０、Ｒ15＝水素である定義（Ｇ４ｃ）によるカルバモイル基、即ち、基
【化１０８】
Figure 0004570247
【０１５７】
である式（Ｉ）の化合物はまた、変形（Ａ）、（Ｂ２）および（Ｂ３）によるほか、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、式（ＶＩＩ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ13 （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ13は上記で定義の意味を有する］のイソシアネートとを反応させることによっても作ることができる。
これによれば、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）のイソシアネートとの反応は上記方法（Ｂ３）で挙げた無水の不活性溶媒中で行われる。種々の溶媒の混合物も用いることができる。これによれば、反応温度は−２０〜１５０℃の範囲で変わり得るが、好ましくは２０〜１００℃である。
【０１５８】
すでに述べたように、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物はそれ自体、腫瘍生長抑制活性を有する本発明の活性成分である。しかしながら、その治療上の用途とは別に、それらは変形方法（Ｂ１）から（Ｂ４）に対応する発明による多くの他の化合物の製造に有用な中間化合物でもある。
原則として、それら自体は、方法Ａに従って、上記のように式（ＩＩ）のカルボン酸とＧが基ＮＨＲ16である式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させて作ることが出きる。しかしながら、Ｇとして基ＮＨＲ16を持つ式（ＩＩＩ）の化合物はα、ω−ジアミンを表すので、カルボン酸（ＩＩ）との反応において混合生成物の形成が常に予想される。この場合、続いて分離が必要になる。
【０１５９】
これに対し、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のうちＧがＧ４の意味の範囲で、穏やかな条件下で選択的に開裂可能な、窒素保護基に相当する基であるものから本質的にもっと有利に作られる。この関連で、上記の薬理学的特性を持つ式（Ｉ）の化合物のうち、Ｇ４の窒素原子が、基Ｒ16とは別に、Ｇベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシーおよび／またはエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基を持つ化合物が特に適している。従って、ＧとしてＮＲ16−ベンジル、ＮＲ16−ジフェニルメチル、ＮＲ16−トリフェニルメチル、ＮＲ16−ベンジルオキシカルボニルを持つ式（Ｉ）の化合物はすでに、室温で穏やかな条件下、水素単体でまたは転移水和化によって、ＧとしてＮＨＲ16を持つ式（Ｉ）の化合物に触媒作用によって変換可能である。ＮＲ16−（４−メトキシベンジル）基を持つ式（Ｉ）の化合物は、アンモニウム−Ｃｅｒ（ＩＶ）−ナイトレートによる選択的酸化によって、ＧとしてＮＨＲ16を持つ式（Ｉ）の化合物に変換される。式（Ｉ）の化合物におけるＧとしてのメトキシ−またはエトキシカルボニル基のような単純なＮＲ16−アルコキシカルボニル基やＮＲ16−トリフルオロアセチル基の開裂は、穏やかな条件下でＡおよびＤ結合アミド機能を開裂させることなくアルカリ加水分解によって達成される。これは、式（Ｉ）の化合物においてＧとしてのＮＲ16−トリフェニルメチル基およびＮＲ16−ｔ−ブトキシカルボニル基の開裂に適切に有効であり、この開裂は、穏やかな条件下、酸性媒体中で行われる。最後に、ＧとしてＮＲ16−アリルオキシカルボニル基を持つ式（Ｉ）の化合物は、中性媒体中、パラジウム触媒を用いてＮＨＲ16のＧを持つものに変換可能である。
【０１６０】
これらの方法はすべて当業者にはよく知られたものであり、また、様々な研究論文にも記載されている。例えば、Greene, Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991 参照。
方法（Ａ）から（Ｂ）に従って製造された式（Ｉ）の化合物は、公知の方法、例えば溶媒の蒸留後、残留物を分配、抽出、再沈殿または再結晶化または他の精製方法に付すことによって分離および精製することができる。これには、適切な支持体でのカラムクロマトグラフィあるいは中圧または高圧分取液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）が好ましい。
化合物（Ｉ）は、通常、分離および精製の種類によって、遊離塩基、水和物あるいは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬上適切な酸との付加塩は、通常の方法、塩基を適切な溶媒の中で所望の酸で変換することによって得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数によって、塩基のモルあたり１かそれ以上の当量の酸が結合できる。
【０１６１】
適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリル；アセトンまたはエチルメチルケトンのようなケトン類；酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル類またはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような低分子量アルコール類；および水である。純粋な溶媒も２種あるいは３種の溶媒の混合物も使用できる。塩は、結晶化、沈殿または溶媒の蒸発によって分離できる。これによれば、塩は任意に水和物または溶媒和物として蓄積する。
塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩または希釈水酸化ナトリウム溶液によるアルカリ化によって塩から回収することができる。
下記において、本発明の一連の化合物と以下の合成例とは上記の方法を説明するためのものである：
【０１６２】
式 (I) の本発明の最終生成物の合成実施例
最終生成物の製造実施例における略語は以下の語句を表す:
MP = 融点
RT = 室温
MPLC = 中圧液体クロマトグラフィ
THF = テトラヒドロフラン
DMF = ジメチルホルムアミド
abs. = 無水
CDI = カルボニルジイミダゾール
EDC = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド塩酸塩
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TEA = トリエチルアミン
【０１６３】
1H-NMR-スペクトル =100 MHzで得られたプロトン共鳴スペクトル。化学的シフトは、TMS(δ= 0.0)を基準としてppmで表す。s = シングレット
d = ダブレット
t = トリプレット
dt = ダブレット−トリプレット
m = マルチプレット
ar = 芳香族
py = ピリジン
【０１６４】
実施例 1
N-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 52)
7.2 g (48.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を80 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、ピリジンを2滴加えた後、氷浴中にて湿分間排除下で約0℃まで冷却する。12 ml (132 mmol)の塩化オキサリルをゆっくり加え、混合物をまず氷冷下で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。その後、溶媒及び過剰な塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで留去する。塩化オキサリルを完全に除去するため、無色の残渣を高真空下でさらに2 時間乾燥させる。このようにして得た塩酸化物を、さらに精製せずに50 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、氷浴中にて湿分間排除下で約0℃まで冷却する。10.25 g (44.1 mmol)を50 mlの無水ジクロロメタンに溶解し、この懸濁液に滴下して加える。添加完了後、氷浴を除去し、反応物をRTでさらに2時間攪拌する。その後混合物を濃縮して10%水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、それぞれジクロロメタンで3回抽出する。あわせた有機相を20 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣をCHCl3/CH3OH (97/3 〜 90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒を蒸発させた後、まず40 mlのアセトニトリルから、次いで25 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する: MP.118 - 119℃の無色結晶; 収量 1.9 g (12%)。
【０１６５】
Figure 0004570247
【０１６６】
実施例 2
N-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 54)
実施例1に類似の製法。
バッチサイズ: 6.3 g (42.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、11 ml (127 mmol)の塩化オキサリル及び10.5 g (38.7 mmol)の4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 〜 90/10/1)を用いたクロマトグラフィーを最初に行う。次いで、2回の結晶化をそれぞれ40 mlのメタノールから行う: MP. 169 〜 171℃の無色結晶; 収量 1.35 g (8%)。
【０１６７】
Figure 0004570247
【０１６８】
実施例 3
N-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 55)
実施例1に類似の製法。
バッチサイズ: 1.47 g (9.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.15 ml (13.5 mmol)の塩化オキサリル及び2.6 g (9.0 mmol)の4-[4-(2-オキソ-2.3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、 最初に25 mlのアセトニトリルからクロマトグラフィーを行う。次いでCHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィーを行う: 収量 無色泡沫状で0.2 g (5%)。
【０１６９】
Figure 0004570247
【０１７０】
実施例 4
N-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 60)
実施例1に類似の製法。
バッチサイズ: 3.1 g (22.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.4 ml (45 mmol)の塩化オキサリル及び5.6 g (20.5 mmol)の4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン.
精製では、 CHCl3/CH3OH (98/2 〜 90/10)を用いたクロマトグラフィーを最初に行う。次いでそれぞれ200mlのクロロブタン及び400mlのイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル (1/3)から２回結晶化を行う: MP. 127 - 129℃の無色結晶; 収量 1.0 g (12%)。
【０１７１】
Figure 0004570247
【０１７２】
実施例 5
N-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-アセトアミド (物質 36)
1.8 g (11.8 mmol)の(ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸及び1.7ml (12.2 mmol)のTEAを80mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、湿分間排除下で約0℃まで冷却する。2.1 g (13.7 mmol) の 88% HOBT 及び2.7g (14.1 mmol)のEDCを加え、混合物を氷冷下で30分間攪拌する。 4,. g (13.0mmol)の4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミンを加え、混合物を、冷却せず一晩攪拌する。次いで、バッチを最初に50 mlの1M 水酸化ナトリウム溶液で、次いで2回それぞれ30 mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣をCHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 〜 90/10/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する: 無色樹脂; 収量 2.0g (34%)
【０１７３】
Figure 0004570247
【０１７４】
実施例 6
N-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 82)
2.4 g (16.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸及び2.9 g (17.6 mmol)のCDIを、湿分間排除下、150mlの無水THF中にて還流下で熱する。1時間後これをRTまで冷却し、25mlの無水THF 中に溶解させた6.0 g (19.2mmol)の4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチルアミンを滴下して加える。添加後、これをRTでさらに3時間攪拌し、一晩放置する。混合物を200mlの水に注入し、振盪しながらそれぞれ100 mlの酢酸エチルエステルで3回抽出する。あわせた有機相を飽和 NaCl-溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで予備精製する。溶媒を除去した後、130 mlのイソプロパノールから結晶化を行う: MP. 207 -
208℃の無色結晶: 収量 2.0 g (28%)。
【０１７５】
Figure 0004570247
【０１７６】
実施例 7
N-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド・２塩酸塩・セミ-イソプロパノール (２塩酸塩として物質 110)
実施例6に類似の製法。
バッチサイズ: 1.4 g (9.3 mmol)の3-(3-ピリジル)-プロピオン酸、1.6 g (9.9 mmol)のCDI及び3.0 g (8.2 mmol)の4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、これをCHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0.5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。溶媒を除去した後、残渣を35 mlのイソプロパノールに溶解し、3 mlの6.5M イソプロパノール性塩酸溶液と混合し、回転させる。: MP. 123 - 135℃の非晶質固形物; 収量 2.6 g (53%)。
【０１７７】
Figure 0004570247
【０１７８】
実施例 8
N-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-5-ピリジン-3-イル-ペンタンアミド (物質 112)
実施例6に類似の製法。
バッチサイズ: 1.6 g (9.0 mmol)の5-(3-ピリジル)-ペンタン酸、1.6 g (9.9 mmol)のCDI及び3.0 g (8.2 mmol)の4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、これをCHCl3/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する: 収量 薄茶色の樹脂2.4 g (55%)
【０１７９】
Figure 0004570247
【０１８０】
実施例 9
N-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド (物質 117)
実施例 6に類似の製法。
バッチサイズ: 1.4 g (9.0 mmol) の 3-(3-ピリジル)-プロピオン酸、1.6 g (9.9 mmol)のCDI及び4.0 g (10.8 mmol)の4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5 〜 90/10)を用いたクロマトグラフィーを行う。次いでこれを25 mlのアセトニトリルから結晶化する: MP. 80 〜 81℃の無色結晶: 収量 2.9 g (64%)。
【０１８１】
Figure 0004570247
【０１８２】
実施例 10
N-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 118)
実施例6に類似の製法。
バッチサイズ: 1.3 g (9.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.6 g (9.9 mmol)のCDI及び4.0 g (10.8 mmol)の4-[4-(4,9-ジヒドロチエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH (100/0 〜 95/5 及び 100/0 〜 98/2)で フラッシュクロマトグラフィーを2回行う。次いでこれを20 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する: MP. 131 - 135℃の無色結晶; 収量 0.9 g (20%)。
【０１８３】
Figure 0004570247
【０１８４】
実施例 11
N-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 188)
実施例1に類似の製法。
バッチサイズ: 2.15 g (14.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4 ml (39 mmol)の塩化オキサリル及び4.9 g (13.1 mmol)の4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1)で最初にクロマトグラフィーを行う。次いでジイソプロピルエーテルから結晶化を行う : MP. 151 - 153℃の無色結晶: 収量 3.9 g (63%)。
【０１８５】
Figure 0004570247
【０１８６】
実施例 12
N-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 92)
実施例6に類似の製法。
バッチサイズ: 4.0 g (26.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.7 g (35.2 mmol)のCDI及び6.4 g (29.9 mmol)の4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチルアミン.
精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 〜 91/9/0 及び 90/9/0,5)を用いたクロマトグラフィーを2回行う: 無色樹脂; 収量 0.3 g (3%)。
【０１８７】
Figure 0004570247
【０１８８】
出発物質の製造
実施例 A
4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
b)
10.0 g (62.4 mmol)の4-フェニルピペリジン、18.0 g (62.4 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び17.3 g (125 mmol)の炭酸カリウムを100 mlのDMFに懸濁し、60℃で3時間攪拌する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し 残渣をクロロホルムと水とで分配する。 有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で水蒸気蒸発する。残渣をCHCl3/CH3OH(95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。: 収量 20.7 g.
b) 4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン:
c)
20 g (61.2 mmol)の2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び6.1 g (122.5 mmol)のヒドラジン・一水和物を、250 mlのエタノール中にて還流下で3時間熱する。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム中に溶解する。懸濁液を濾過し、残渣をクロロホルムと10%水酸化ナトリウム溶液とで分配する。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で水蒸気蒸発する。樹脂を、精製せずにさらに処理する: 収量 11.7 g (82%)。
【０１８９】
実施例 B
4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン
a) 2-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 20 g (99.9 mmol)の4-(3-インドイルピペリジン)、29.6 (104.9 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び250 mlのDMF 中の20.3 g (149.8 mmol)の炭酸カリウム。
精製は、CHCl3/CH3OH (98/2 〜 95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで行う:
収量 33.8 g (84%)。
b) 4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)同様にして行う。
バッチサイズ: 23.5 g (58.5 mmol) の 2-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び 150 mlの エタノール中6.0 ml (117 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 10.5 g (66%)。
【０１９０】
実施例 C
4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン
a) 2-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 15.0 g (69 mmol)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン、19.4 (69 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び220 mlのDMF 中19.0 g (138 mmol)の炭酸カリウム。この混合物をRTで24 時間攪拌する。精製はCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで行う: 収量 11.8 g (40%)。
b) 4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 11.5 g (27.4 mmol)の2-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び60 mlのエタノール 中2.7 ml (55 mmol)のヒドラジン・一水和物。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 5.1 g (64%)。
【０１９１】
実施例 D
4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
フタルイミド と アミンとの反応は、実施例 A)a)同様にして行う。
バッチサイズ: 10.0 g (49.4 mmol)の4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル)-ピペリジン、13.9 (49.4 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び120 mlのDMF中 19.0 g (144.7 mmol)の炭酸カリウム。
精製は、CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで行う: 収量 16.3 g (88%).
b) 4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 16.3 g (42.7 mmol)の2-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び130 mlのエタノール中4.8 ml (98 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、 クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。精製は、CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 〜 80/20/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで行う: 収量 5.6 g (47%)。
【０１９２】
実施例 E
4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン
a) 2-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドを、実施例 A)a)と同様にして反応させる。
バッチサイズ: 50.0 g (187 mmol) の 4-(ジフェニルヒドロキシメチル)-ピペリジン、58.0 (206 mmol) のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び31.0 g (224 mmol)の炭酸カリウムとの250 mlのDMF溶液。
200 mlの酢酸エチルエステルからの結晶化により精製する。MP. 148 - 150℃の無色結晶。
収量 65.0 g (74%)。
b) 4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンを、実施例A)b)と同様にして反応させる。
バッチサイズ: 60.0 g (128 mmol)の2-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び12.8 g (256 mmol)のヒドラジン・一水和物との300 mlのエタノール溶液。
後処理では、クロロホルムに代えて50℃のトルエンを用いる。有機相を冷却し、得られた沈殿物を濾去する; MP. 90℃の無色結晶: 収量 36.0g (83%)。
【０１９３】
実施例 F
4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
30.0 g (124 mmol)の4,4-ジフェニルピペリジン、35.2 g (124 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、25.9 g (186 mmol)の炭酸カリウム 及び25.8 g (170 mmol)のヨウ化ナトリウムを500 mlのエチルメチルケトンに懸濁し、5時間沸騰するまで熱する。冷却後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムと水とで分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で 水蒸気蒸発させる。残渣を100 mlの アセトニトリルから結晶化する; MP. 123 〜 125℃の無色結晶: 収量 42.0 g (75%)。
b) 4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 40.0 g (90.3 mmol)の2-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び 400 mlのエタノール中8.8 ml (180.6 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、クロロホルムに代えてジクロロメタンを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する; 収量 17.3 g (62%)。
【０１９４】
実施例 G
4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン
a) 2-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン・塩酸塩:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 20.0 g (60.6 mmol)の4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]-チエピン-11-イリデン)-ピペリジン・塩酸塩、 19.0 (66 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び150 mlのDMF 中25.0 g (180 mmol)の炭酸カリウム。
加熱せず一晩反応させる。
精製では、残渣を300 mlのメタノールに溶解し、20 mlの 6.5M イソプロパノール性塩酸に混合する。冷却下に沈殿している塩を取り出し、乾燥する。収量 39.6 g (78%)。
b) 4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 3.0 g (56.4 mmol)の2-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩及び300 mlの エタノール中5.7 ml (120 mmol)のヒドラジン・一水和物。後処理においては、クロロホルムに代えてトルエンを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 20.2 g (81%)。
【０１９５】
実施例 H
4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン
a) 2-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 40.0 g (119.1 mmol)の4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン・塩酸塩、35.6 (123.8 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び400 mlの DMF中 49.2 g (357.2 mmol)の炭酸カリウム。
RTで一晩反応させる。
後処理においては、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。精製では、残渣を400 mlのジオキサン/水 (10/1)から結晶化する: 収量 39.0 g (65%)。
b) 4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 47.0 g (93.9 mmol)の2-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び 470 mlのエタノール中9.0 ml (187.7 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、クロロホルムに代えてトルエンを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する。収量 38.0 g。
【０１９６】
実施例 I
4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシピペリジン-1-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、ヨウ化ナトリウム添加のもとで実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 15.0 g (148.3 mmol)の4-ヒドロキシピペリジン、41.8 (148.3 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、41.0 g (296.6 mmol)の炭酸カリウム 及び 300 mlのDMF 中4.5 g (30 mmol)のヨウ化ナトリウム。
堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 33.2 g (74%)。
b) 2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
20.0 g (66.1 mmol)の2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び9.2 ml (66.1 mmol) のTEAを、100 mlの無水ジクロロメタンに溶解し、湿分間排除下で約0℃まで冷却する。13.0 mlのジフェニルホスフィン酸クロリドを滴下して加え、混合物をRTで2 時間熱する。次いで、バッチを水で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 32.0 g (96%)。
c) 4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシピペリジン-1-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 25.0 g (49.7 mmol)の2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び200 mlのエタノール中5.0 g (99.5 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 13.0 g (70%)。
【０１９７】
実施例 J
4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチルアミン
2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン:
ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 9.4 g (65.6 mmol)のピペリドン-4-エチレンケタール、18,5 g (65.6 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド 及び200 mlのエチルメチルケトン中 20.0 g (144 mmol)の炭酸カリウム。
反応混合物を還流下で6時間熱する。CHCl3/CH3OH (97/3)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する: 収量 22.0 g (97%)。
b) 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドとアミンとの反応は、を実施例 A)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 21.9 g (63.6 mmol)の2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び200 mlのエタノール中 6.2 ml (127 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 6.4 g (47%)。
【０１９８】
本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、もしくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、これらは、必要に応じて、例えば錠剤ならびにバイアルのように、薬剤のパッケージ中で、任意に、分けてならびに個々に存在するものであってもよい。
本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物又は化合物の混合物を、腫瘍の治療のため及び／又は細胞増殖抑制剤、制癌剤又は免疫抑制剤として、任意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は示した適応症に適した他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の治療方法である。
さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物の混合物に関し、この治療的な使用は、示した適応に適したさらなる医薬と最適に組み合わせて、腫瘍とともに１又はそれ以上の医学的な適応との関連で、又は免疫抑制のために実施される。
【０１９９】
ヒト又は動物の治療、特に、腫瘍の治療又は免疫抑制のために、１又はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさらなる医薬と組み合わせて診断剤又は薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合物の使用、又は相当する診断方法における式（Ｉ）による化合物の使用は、本発明による具体例を示す。これにより、示された医薬的な適応症のための化合物は、基Ｇの定義を考慮してプロダクトクレームから除外されているものを含む。化合物クレームの保護範囲から除外された化合物の発明による医学的な適応症は新規である。
個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の最後の項目に示す。
最終的な薬剤形態のために個々に適切であって医薬的に許容される担体及びアジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。
【０２００】
医学的な適応症を考慮することによって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的適用のために選択される。これに関連して、特に0.001又は0.01〜2mg及び／又は0.1、１、２、5、10、20、25、30、50、100、200、300、500、600、800、1000、2000、3000、4000又は5000 mgが単一用量単位として考えられる。
本発明はまた、上記の適応症の治療のための、ならびに診断剤としての式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例及び薬理活性を、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。以下に記載する実施例ならびに上記合成実施例は、保護範囲を限定することなく、クレームを説明するものである。当業者は、保護範囲から逸脱することなく、その能力の範囲内で本発明を対応して改良することができる。
【０２０１】
治療上の投与形態
本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、種々の適応症及び適用形態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるように製造することができる。
注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならびに他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
腫瘍の治療には、注射剤の投与が好ましい。これらは、バイアル形態又はいわゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
【０２０２】
注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整できる濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベースとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、非経口の薬剤形態に加えることができる。
【０２０３】
活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤として構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成分が、例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形態に封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しばしば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。
【０２０４】
滅菌水、有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作用性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(ツイン(登録商標))又はポリオキシエチレンの脂肪酸エステル(クレモホール(登録商標))などの乳化剤、落花生油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステート及び中性油(ミグリオール(登録商標))のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸及び尿素などの錯体形成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びEDTAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及び担体として適切である。
【０２０５】
懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの活性成分の沈降を防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するために、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックス(Pluronics(登録商標))、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又はゼラチンなどのビルダーも使用される。
活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で使用される。
【０２０６】
さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造することもできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１又はそれ以上の微小活性成分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット(登録商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Carbomers(登録商標))の群が挙げられる。
【０２０７】
舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができる。その例として、例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成することができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのような分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット(登録商標)、セルロース又はクレモホル(登録商標)をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用いられる。
【０２０８】
抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab(登録商標))、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。
これに関連し、例えばGIT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）のような浸透原理に基づいて、特に構成される経口治療システムも、述べられるべきである。
水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤(tabsolute)は、経口的に投与可能な圧縮剤である。
【０２０９】
例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊の医薬形態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。
全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手することができる。
【０２１０】
例えばウィテプゾル(Witepsol(登録商標))、マッサ・エスタリナム(Massa Estarinum(登録商標))、ノバタ(Novata(登録商標))、ココナツ脂、グリセロール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。
数週間にわたって系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。
全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべきである。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切なアジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例えば溶媒及びオイドラギット(登録商標)をベースとしたポリマー成分などの適切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone(登録商標))、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの種の経皮システムの製造に適している。
【０２１１】
局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマルジョンが適している。
同様に、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布することができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(登録商標))又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０２１２】
皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes)が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダーであるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）等の無機ゲルビルダー、カーボポールR、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースとしたヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる。
陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることができる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品が挙げられる。
【０２１３】
親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然ワックス又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジグリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan(登録商標))等の合成油脂、又はミグリオール(登録商標)のようなトリグリセリド混合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。
pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用いられる。
安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸等の保存剤を加えることができる。
【０２１４】
さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。
粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状になるのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フレーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することができる。
さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに投与量が制御されたエアロゾルもまた、活性成分の全身投与に適している。
【０２１５】
圧力及び／又は投与量が調整されたこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾燥粉末の組成物は、活性成分−軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として製剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は投与量が制御されたエアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンすなわちHFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわちHFC 227が適当であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。投与量が調整されたエアロゾルに代えて、噴射剤を使用しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０２１６】
また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。
その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対する予備混合（profusion）の溶液が適切である。
各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような製薬−物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含まれる：
【０２１７】
Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Philadelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie,(1987), 第３版、Stuttgart;
R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,Verlag Chemie, Weinheim, (1984),第５版；
P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版；
H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版；
A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of PharamacyThe Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ；
L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of
Hospital Pharmacists, (1984),第８版；
Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications,
Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ；
K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)；
B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)；
H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge
sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ；
H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)；
D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an
d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H
andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994)；
J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms,Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０２１８】
薬剤の製造実施例
1.注射治療剤
a)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分 5.000g
リン酸ナトリウム 5.000g
酒石酸ナトリウム塩 12.000g
ベンジルアルコール 7.500g
注射用の水 1000.000mlまで
慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
b)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分 1.000g
希塩酸 5.000g
塩化ナトリウム 6.000g
注射用の水 1000.000mlまで
慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１個のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。
【０２１９】
c)非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g
大豆レシチン 20.000g
飽和トリグリセリド 100.000g
水酸化ナトリウム 7.650g
注射用の水 1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を飽和トリグリセライドに分散する。次いで大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤
本発明に基づいて使用した活性成分 10.000 g
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー 70.000 g
ポリビニルピロリドン 0.200 g
ゼラチン 2.000 g
大豆レシチン 2.000 g
等張塩化ナトリウム溶液 1000.000mlまで
まず、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合して分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。
【０２２０】
e)皮下点滴用非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分 25,000g
大豆レシチン 25,000g
落花生油 400,000g
ベンジルアルコール 50,000g
ミグリオール(登録商標) 1000,000g
活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコールをミグリオール(登録商標)に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含む。
f)非経口環流液剤
実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と組合わせてもよい。
【０２２１】
2. 固体、経口投与薬剤
a)錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g
ラクトース 5,200g
可溶性澱粉 1,800g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 900g
ステアリン酸マグネシウム 100g
上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は180mgに設定する。各錠剤は100mgの活性成分を含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。
b)被覆錠剤のコア
本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g
フレーム分散シリコンジオキシド 500g
コーンスターチ 2,250g
ステアリン酸 350g
エタノール 3.0L
ゼラチン 900g
精製水 10.0L
タルク 300g
ステアリン酸マグネシウム 180g
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工することができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の方法で適用することができる。
【０２２２】
c)飲用バイアル
本発明に基づいて使用した活性成分 0.050g
グリセリン 0.500g
ソルバイト、70％溶液 0.500g
糖ナトリウム 0.010g
メチル-p-ヒドロキシベンゾエート 0.040g
香料 適量
滅菌水 適量〜5mlまで
上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量 5mlの適当な飲用バイアルに充填する。
d)低可溶性の舌下錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分 0.030g
ラクトース 0.100g
ステアリン酸 0.004g
タルクプラム(purum) 0.015g
甘味料 適量
香料 適量
米澱粉 適量〜0.500gまで
活性成分を高圧下でアジュバントとともに好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成形する。
【０２２３】
Figure 0004570247
活性成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したアジュバントとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
f)硬ゼラチンカプセル
本発明に基づいて使用した活性成分 0.150g
微晶質セルロース 0.100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.030g
マンニット 0.100g
エチルセルロース 0.050g
クエン酸トリエチル 0.010g
活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。
【０２２４】
3. 局所投与可能な医薬製剤
Figure 0004570247
上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分とともに慣例の方法で軟膏に加工する。
b)親油性軟膏
本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g
プロピレングリコール 50.000g
液状パラフィン 100.000g
パラフィンワックス 100.000g
ワセリン 1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を約60℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による化合物が含まれる。
【０２２５】
4. 吸入治療
さらに別の主題は、本発明に基づいて使用した活性成分を塩基又は生理的に許容可能なその塩として、これに慣習的であり、かつ吸入による投与に適切な担体及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。
薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合成の項目で例示したように、例えば、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートのなどの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０２２６】
本発明の活性成分の吸入による投与は、例えば市販の投与量が制御されたエアロゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の従来法で本発明に基づいて行われる。投与量が制御されたエアロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物を、例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与することができる。例えばテトラフルオロエタン、すなわち HFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパン、すなわち HFC 227などの担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾルのスプレー製剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水素、あるいはプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の他の噴射剤が好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系、又は後述する乾燥粉末系を用いることもできる。
また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレイン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
【０２２７】
吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、乾燥粉末組成物、例えば活性成分−軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化することもできる。粉末組成物は１回用量又は複数回用量として製剤化し、投与することができる。
本発明の化合物は、投与量が制御されたエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又はラクトースを含むことが好ましい。
本発明にしたがって用いられる１以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用アプリケーターとしては、投与量が制御されたエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入にも使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。
【０２２８】
さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらなる活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用される。
Figure 0004570247
実施例a)及びb)では、微晶質活性成分を少量の安定化剤中にあらかじめ分散させた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷安定化溶液中で製造することもできる。
実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
【０２２９】
Figure 0004570247
実施例c)では、活性成分は蒸気を加えながら微小化した後に直径 0.1〜0.3mm のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多用量粉末アプリケーターに入れて使用に供される。
実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトースと混合し、多用量粉末吸入器に充填される。
上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬剤はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０２３０】
薬理実験項
1.ヒト腫瘍細胞の成長阻害
物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロ試験系を用いてヒトの腫瘍細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲でIC50値を生じた。
実施例 1
ヒトの肝臓癌腫から得たHepG2 細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから6日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較の尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０２３１】
【表２】
Figure 0004570247
【０２３２】
実施例 2
ヒトの肺癌種から得られたA549細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０２３３】
【表３】
Figure 0004570247
【０２３４】
実施例 3
ヒトの結腸癌種から得られたHT-29細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０２３５】
【表４】
Figure 0004570247
【０２３６】
実施例 4
ヒトの単球性白血病から得られたTHP-1細胞を200,000細胞/mlの密度で96ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)10％を有するRPMI 1640普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベーターで30分間又は60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで吸光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた値から減算した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０２３７】
【表５】
Figure 0004570247
【０２３８】
2.適応症
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、その腫瘍細胞の成長に対する優れた阻害作用から、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物質の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、緩和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の疾患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性及び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって制限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項目1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験した。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.８２から得られた。
【０２３９】
【表６】
Figure 0004570247
【０２４０】
化合物の新規性は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフィルを有するものと期待される。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を治療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いるのが好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用によって感受性にすることが可能である。
【０２４１】
3.免疫抑制活性
多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系に対しても細胞毒性作用を有する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。この種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のように新たに単離したリンパ球について試験した。
スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸濁液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ胎児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約 500,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウェルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベーターでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色素溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光色素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースルーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。物質Nr.60の用量-応答曲線により０．５μMのIC50値を算出した。
化合物の独立した構造群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン及びグルココルチコイド等の公知の免疫抑制剤と有効に組み合わせることもできる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004570247
    ［式中、
    Ａはビニレン、エチレンまたはブチレンであり；
    Ｅはピペリジン−１,４−ジイルであり；
    Ｇは、
    Figure 0004570247
    から選択される］
    の化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  2. Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−ピペリジン−1−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド・ジヒドロクロリド/セミ−イソプロパノール；
    Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−５−ピリジン−３−イル−ペンタンアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；および
    Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[4.5]デセ−８−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）
    Figure 0004570247
    ［式中、Ａは請求項１に記載の意味を有する］
    のカルボン酸あるいはその反応性誘導体を、任意の縮合剤の存在下に遊離塩基または酸付加塩の形態の式（ＩＩＩ）
    Figure 0004570247
    ［式中、ＥおよびＧは請求項１で定義されたとおりである］
    の化合物と、不活性溶媒あるいは数種の不活性溶媒の混合物中−４０℃〜１８０℃の間の温度で任意の補助的な塩基の存在下に反応させる請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
  4. 請求項１または２に記載の１以上の化合物を、任意の医薬的に許容される担体、毒性的に安全な補助剤と共におよび/またはその他の活性成分と組合せ中に含む医薬組成物。
  5. 医薬が、任意に持続性および/または胃液抵抗性の経口投与のための固形の形態、
    経口投与のための液状の形態、
    任意に持続性のタブもしくはサシェットの形態、
    医薬的に許容される適当な担体および補助剤と共に、任意に持続性の注射剤または注入製剤の形態、
    非経口のデポット医薬またはインプラントの形態、
    濃縮物、粉末もしくは凍結乾燥物の形態、
    医薬的に許容される適当な噴射剤、担体および補助剤とともにスプレーされる形態、
    吸入治療剤の形態、
    全身治療のための経皮治療システムの形態、
    全身治療のための胃腸治療システム（ＧＩＴＳ）の形態、
    サルヴ、懸濁液、エマルジョン、バルムもしくはプラスターの形態、
    外用のための溶液の形態、
    直腸、生殖器または尿道への適用のためのエマルジョン、溶液、リポソーム溶液、インプラント、坐剤またはカプセル剤の形態、
    経鼻的、耳鼻科学的または眼科学的に適用のための組成物の形態、または
    頬側での適用のための形態
    で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 制御投与エアゾルの手段によるか、または乾燥粉末投与製剤の形態による投与用の請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 単一投与用の投与単位が、請求項１または２に記載の１以上の化合物を０．００１〜１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇ含有する請求項４〜６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  8. 単一投与用の投与単位が、請求項１または２に記載の１以上の化合物を０．０１〜１００ｍｇ含有する請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 単一投与用の投与単位が、請求項１または２に記載の１以上の化合物を１〜１０ｍｇ含有する請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 単一投与用の投与単位が、請求項１または２に記載の１以上の化合物を１、２、５、１０、２０、２５、３０、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００または８００ｍｇ含有する請求項７に記載の医薬組成物。
  11. ヒトまたは動物の癌、異常細胞成長、増殖および/または転移の形成の治療および/または予防用、あるいは免疫抑制剤用の医薬組成物の製造のための、式
    （Ｉ）
    Figure 0004570247
    ［式中、
    Ａは、ビニレン、エチレンまたはブチレンであり；
    Ｅは、ピペリジン−１,４−ジイルであり；
    Ｇは、
    Figure 0004570247
    から選択される］
    の化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の、さらなる細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤との任意の組合せにおける使用。
  12. 式（Ｉ）による化合物が：
    Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（１H−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−ピペリジン−1−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド・ジヒドロクロリド/セミ−イソプロパノール；
    Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−５−ピリジン−３−イル−ペンタンアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]−ベンゾ[e]チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；および
    Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[4.5]デセ−８−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
    から選択される、請求項１１に記載の使用。
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