CN101218228A - 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4－氨基－5－氟－3－[6－(4－甲基哌嗪－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－1H－喹啉－2－酮乳酸盐的非水合物结晶形式、包含它们的固体药物制剂以及使用方法。本发明还涉及4－氨基－5－氟－3－[6－(4－甲基哌嗪－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－1H－喹啉－2－酮乳酸盐的结晶水合物、包含它们的药物制剂以及与其有关的使用方法。本发明还涉及4－氨基－5－氟－3－[6－(4－甲基哌嗪－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－1H－喹啉－2－酮乳酸盐的结晶溶剂化物。

Description

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式
发明领域
本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的非水合物结晶形式、包含它们的药物制剂以及与其有关的使用方法。本发明还涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶水合物、包含它们的药物制剂以及与其有关的使用方法。本发明还涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶溶剂化物。本发明还涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无定形和介晶形式。
发明背景
毛细血管能达到几乎人体的所有组织并且供给组织氧气和营养素以及清除废物。在通常的条件下，沿着毛细血管的内皮细胞不分裂，并且因此在成年人中毛细血管通常在数量或大小上不会增加。但是，在某些正常条件下，例如当组织受损或在月经周期的某些部分，毛细血管开始快速增殖。从预先存在的血管中形成新的毛细血管的过程被称为血管生成或新血管形成。参见Folkman，J.Scientific American 275，150-154(1996)。创伤愈合中的血管生成是成年人生命中病理生理学的新血管形成的一个实例。在创伤愈合中，增生的毛细血管提供氧气和营养素的供给，促进肉芽组织并且帮助废物清除。愈合过程结束之后，毛细血管正常退化。Lymboussaki，A.“Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos，Adults，and in Tumors”Academic Dissertation，University of Helsinki，Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology，Haartman Institute，(1999)。
血管生成在癌细胞的生长中也发挥重要作用。已知一旦癌细胞巢达到一定大小(大约直径在1至2mm)，当扩散不足以提供癌细胞足够的氧气和营养素时，癌细胞必须发展血液供给以使肿瘤长得更大。因此，抑制血管生成被期待能阻止癌细胞的生长。
受体酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其调节发育细胞的生长和分化、成年人组织的重建和再生。Mustonen，T.等人，J.Cell Biology 129，895-898(1995)；van der Geer，P.等人Ann Rev.Cell Biol.10，251-337(1994)。已知被称为生长因子或细胞因子的多肽配体是活化的RTK。信号RTK涉及配体结合和受体外部区域的构象改变，导致其二聚体形成。Lymboussaki，A.“Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos，Adults，and in Tumors”Academic Dissertation，University of Helsinki，Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology，Haartman Institute，(1999)；Ullrich，A.等人，Cell 61，203-212(1990)。配体与RTK的结合导致在特别的酪氨酸残基上发生受体转磷酸化以及随后细胞质底物的磷酸化的催化区的活化。Id。
FLT-3是属于PDGF受体家族的受体酪氨酸激酶，其在大部分患者的急性髓性白血病(AML)细胞上表达并且可以以野生型存在或具有在构成上能导致活性激酶功能的活化突变。内部串联重复(ITD)突变在约25％的AML患者中表达并且与AML患者的预后不良有关。Levis，M.等人，Blood99，11；2002。
c-Kit是属于PDGF受体家族的另一种受体酪氨酸激酶并且通常在定向造血干细胞、肥大细胞和生殖细胞中表达。c-Kit的表达与许多癌症有关，所述的癌症包括肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、急性髓性白血病(AML)、神经母细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich，M.C.等人，J.Clin.One.20，6 1692-1703，2002(综述文章)；Smolich，B.D.等人，Blood，97，5；1413-1421。
c-ABL是一种酪氨酸激酶，其最初是从埃布尔森鼠白血病病毒的基因组鉴定出来的癌基因产物。约90％的慢性髓性白血病(CML)、20-30％的急性淋巴细胞白血病(ALL)和约1％的急性粒细胞白血病(AML)在染色体9和22间存在相互易位。这种易位导致‘费城’染色体并且是嵌合BCR/ABL转录体表达的原因。
FGFR3是与多种癌症有关的酪氨酸激酶。成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是IV类受体酪氨酸激酶。在约15-20％的多发性骨髓瘤患者中由于t(4，14)的易位使得FGFR3失调。这种易位导致功能FGFR3的表达，而功能FGFR3能对例如骨微环境中的FGF1应答。在某些情况中，已经鉴定出能使FGFR3配体独立的活化突变。已经发现这些活化的FGFR3突变导致Ras样肿瘤进程并且证据表明相似的信号传导途径被使用(Chesi等人，Blood 2001，97，729-736)。
CSF-1(集落刺激因子-1)及其受体巨噬细胞CSFR-1(Fms)是巨噬细胞增殖和分化以及胎盘发育所需要的。它是在妊娠和乳腺泌乳期间表达的。CSFR1的异常表达与乳腺癌患者的晚期和预后不良有关。
C-Met是结合HGF(肝细胞生长因子)的受体酪氨酸激酶。C-Met与多种肿瘤的肿瘤发生、肿瘤进程和转移有关，所述的肿瘤包括结肠癌、多发性骨髓瘤、小和非小细胞肺癌以及肾细胞癌。在多种癌症中发现C-Met存在突变、扩增和过表达。
RTK的两个亚家族对于血管内皮是特别的。这包括血管内皮生长因子(VEGF)亚家族和Tie受体亚家族。V类RTK包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。Shibuya，M.等人，Oncogene 5，519-525(1990)；Terman，B.等人，Oncogene 6，1677-1683(1991)；Aprelikova，O.等人，Cancer Res.52，746-748(1992)。
VEGF亚家族的成员被描述为能诱导血管通透性和内皮细胞增殖以及进一步被鉴定作为血管生成与血管发生的主要诱导物。Ferrara，N.等人，Endocrinol.Rev.18，4-25(1997)。已知VEGF特异性结合包括VEGFR-1和VEGFR-2的RTK。DeVries，C.等人，Science 255，989-991(1992)；Quinn，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.90，7533-7537(1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖并且在体外和体内都能诱导血管生成。Connolly，D.等人.J.Biol.Chem.264，20017-20024(1989)；Connolly，D.等人.J.Clin.Invest.84，1470-1478(1989)；Ferrara，N.等人，Endocrino.Rew.18，4-25(1997)；Leung，D.等人，Science 246，1306-1309(1989)；Plouet，J.等人，EMBO J 8，3801-3806(1989)。
因为已知血管生成对于癌症生长是至关重要的并且受到VEGF和VEGF-RTK的控制，因此进行了实质性的努力来开发VEGF-RTK的拮抗剂的治疗方法，从而抑制或延缓血管生成并且有希望干扰或阻止肿瘤增殖。
III类RTK的特征在于包含五个免疫球蛋白样结构域的胞外区和分裂的酪氨酸激酶结构域。被式I化合物抑制的某些III类RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFRα和PDGFRβ。
IV类RTK在其胞外区包含三个免疫球蛋白样结构域。例如，FGFR是被式I化合物抑制的IV类RTK。
被式I化合物抑制的V类RTK的实例包括但不限于VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
由于抑制多种RTK，其它配体刺激的细胞功能被阻断，包括下游信号分子的活化、细胞增殖和生存。用作特别的RTK抑制剂的试剂除了试剂的抗血管生成活性之外能有效用于扩散的疾病和白血病以及实体瘤的治疗。即例如WO 01/60814中描述的那些化合物(其在不同的RTK和PTK中具有宽范围的活性)是抗血管生成试剂和抗肿瘤试剂。
多发性骨髓瘤(MM)是恶性B细胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中克隆浆细胞的累积以及溶骨的骨损伤。支持疗法中自体干细胞移植(ASCT)和发展对于该疾病和长期存活具有重要影响。Attal，M.等人，N.Engl.J.Med.1996；335：91-97；和Barlogie，B.等人，Blood，1997；89：789-793。但是，患者常常会复发，并且MM仍是世界范围内不治之症。MM中非随机染色体易位的鉴定促使有效预后工具的发展以及新的分子靶标的鉴定。几乎半数MM患者过表达公认的癌基因，该癌基因被五个再生免疫球蛋白H(IgH)易位(11q13(细胞周期蛋白D1)、6p21(细胞周期蛋白D3)、4p16(FGFR3和MMSET)、16q23(c-maf)和20q11(mafB))中的一个易位失调。Kuehl，W.M.等人，Nat Rev Cancer，2002；2：175-187；和Avet-Loiseau，H.等人，Blood，2002；99：2185-2191。在MM的发展中这些易位可能代表早期并且可能的原始活动。最近，已经越来越清楚这些特别的IgH易位给予预后的重要意义。特别是在约20％患者中发生的t(4；14)易位对于MM来说预示着特别的预后不良，并且对ASCT没有明显的治疗益处。Fonseca，R.等人，Blood，2003；101：4569-4575；Keats，J.J.等人，Blood，2003；101：1520-1529；Moreau，P.等人，Blood，2002；100：1579-1583；和Chang，H.等人.Br.J.Haematol，2004；125：64-68。因此，对于这些患者需要新的治疗方法。
t(4；14)易位是罕见的，因为它能失调两种可能的癌基因：der(4)的MMSET和der(4)的FGFR3。Chesi，M.等人，Nat.Genet.1997；16：260-265；和Chesi，M.等人，Blood，1998；92：3025-3034。还不清楚这些基因中的一个或两个的失调作用对于MM的发病机制是否是至关重要的，但是数个证据线支持FGFR3在肿瘤发生和进程中发挥作用。WT FGFR3(RTK)的活化促进骨髓瘤细胞的增殖和存活，并且在造血小鼠模型中转化很弱。Plowright，E.E.等人，Blood，2000；95：992-998；Chesi，M.等人，Blood，2001；97：729-736和Pollett，J.B.等人，Blood，2002；100：3819-3821。随后在某些MM中获得FGFR3活化的突变与晚期骨髓瘤的进程有关并且在数个试验模型中转化很强。Chesi，M.等人，Blood，2001；97：729-736和Li，Z.等人，Blood，2001；97：2413-2419。体外研究表明FGFR3能给予化学抵抗力，临床数据支持这一观察，该数据证明了对常规化疗差的响应以及t(4；14)MM患者缩短的生存中值。Fonseca，R.等人，Blood，2003；101：4569-4575；Keats，J.J.等人，Blood，2003；101：1520-1529；Moreau，P.等人，Blood，2002；100：1579-1583；和Chang，H.等人，Br.J.Haematol，2004；125：64-68。这些发现表明FGFR3的异位表达在骨髓瘤的肿瘤发生中可能发挥重要(虽然不是唯一的)作用，因此将该RTK作为基于分子疗法的靶标。
在t(4；14)MM患者中抑制FGFR3能诱导细胞毒响应，该响应说明了尽管在衍生自末期患者的这些细胞中遗传变化的复杂性，但是这些细胞仍然取决于FGFR3信号传导。Trudel，S.等人，Blood，2004；103：3521-3528；Paterson，J.L.等人，Br.J.Haematol，2004；124：595-603；和Grand，E.K.等人，Leukemia，2004；18：962-966。这些观察与人恶性肿瘤范围内的受体酪氨酸失活的结果一致，其中临床上的成功已经获得证明并且促进临床开发FGFR3抑制剂用于这些预后不良患者的治疗。Druker，B.J.等人.N.Engl.J.Med.2001；344：1031-1037；Demetri，G.D.等人，N.Engl.J.Med.2002；347：472-480；Slamon，D.J.等人.N.Engl.J.Med.2001；344：783-792；和Smith，B.D.等人.Blood，2004；103：3669-3676。
特别是某些喹啉化合物表现出可用作蛋白激酶抑制剂。喹啉抑制剂的实例是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮及其互变异构体和盐，其结构如式I提供的。该化合物及其盐(包括单乳酸盐)的用途和制备在美国系列号10/982,757、10/982,543、10/706,328和10/644,055中描述，将每个的全部内容并入本文作为参考。相关化合物是美国专利号6,605,617、6,774,237和6,800,760的目标，将每个的全部内容并入本文作为参考。
众所周知的是特别药物的结晶形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解性、贮存稳定性、易于配制、GIT液体中的溶出速率以及体内生物利用度的重要决定因素。结晶形式发生在相同物质组合物以不同晶格排列结晶中，对于特别结晶形式形成不同热力学性质和稳定性。结晶形式还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定优选何种形式时，需要比较形式的很多性质并且基于许多物理性质变量来选择优选形式。在某些情况下(其中某些方面例如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的)优选一种形式是完全可能的。在其它情况下，为了获得更大的溶出速率和/或更好的生物利用度，可能优选不同的形式。
由于一直在寻找改善的药物制剂(表现出例如更好的生物利用度或更好的稳定性)，对于现存药物分子的新的或更纯的多晶型形式(即结晶形式)存在进行的需要。本文描述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸的结晶形式帮助满足这些和其它需要。
发明概述
本发明提供了用于口服施用的式I化合物的乳酸盐的固体制剂：
其中制剂包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式。
在某些实施方案中，非水合物结晶形式是形式A。
在某些实施方案中，形式A是通过将式I化合物在包含水、有机溶剂和乳酸的溶液中搅拌尔制备的或可获得的。
在某些实施方案中，有机溶剂是醇类。
在某些实施方案中，有机溶剂选自乙醇和异丙醇。
在某些实施方案中，溶液包含约6.5％的水。
在某些实施方案中，式I的乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，固体制剂是粉末形式。
本发明还提供用式I化合物的乳酸盐的粉末制剂治疗患者的方法，该方法包括口服施用粉末制剂，其中粉末制剂包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式。
在某些实施方案中，非水合物结晶形式是形式A。
在某些实施方案中，患者是癌症患者。
在某些实施方案中，患者被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。
在某些实施方案中，患者是顽固性患者。
在某些实施方案中，剂量包括0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸盐。
在某些实施方案中，制剂是以丸剂、片剂、胶囊剂或胶囊形片剂形式制备的或可获得的。
在某些实施方案中，制剂在施用时是固体形式。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶形式(形式A)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约5.7°和约25.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约15.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约12.4°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约17.0°的2θ角处的特征峰。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶形式(形式A)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含选自在约5.7°、约11.3°、约12.4°、约15.3°、约15.9°、约17.0°、约19.1°、约19.7°、约20.5°、约20.9°、约22.8°、约23.4°、约23.7°、约24.7°、约25.0°、约25.9°、约26.9°和约31.2°的2θ角处的至少3个特征峰。
在某些实施方案中，结晶形式具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，结晶形式具有差示扫描量热图谱，该图谱显示在约213℃处吸热。
在某些实施方案中，结晶形式具有基本上如图2所示的差示扫描量热图谱。
本发明还提供了包含结晶形式A的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约50％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约70％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约80％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约90％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约95％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约97％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约98％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约99％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
在某些实施方案中，组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少95％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少97％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少98％重量以形式A存在。
在某些实施方案中，组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少99％重量以形式A存在。
本发明还提供了制备结晶形式A的方法，该方法包括将式I化合物在包含水、有机溶剂和乳酸的溶液中搅拌。
在某些实施方案中，有机溶剂是醇类。
在某些实施方案中，有机溶剂选自乙醇和异丙醇。
在某些实施方案中，溶液包含约6.5％的水。
本发明还提供了通过本文描述的任何一种方法制备的结晶形式。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物。
在本发明的结晶水合物的某些实施方案中，水合物中水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在本发明的结晶水合物的某些实施方案中，水合物是一水合物或六水合物。
在本发明的结晶水合物的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。
本发明提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物(形式B)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约17.6°、约19.3°和约26.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约23.3°、约23.5°和约28.2°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约11.9°、约15.3°、约16.1°和约18.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约10.2°和约12.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱包含选自在约10.2°、约11.3°、约11.6°、约11.9°、约12.9°、约15.3°、约15.6°、约16.1°、约17.6°、约18.5°、约19.3°、约22.3°、约23.3°、约23.5°、约23.9°、约26.0°、约28.2°、约29.3°、约29.8°、约30.7°、约32.2°、约32.6°、约33.1°和约34.3°的2θ角处的至少3个特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图6所示。
在某些实施方案中，结晶形式具有差示扫描量热图谱，该图谱显示在约155℃处吸热。
在某些实施方案中，结晶形式具有基本上如本文描述的差示扫描量热图谱。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的组合物。
在某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，水合物是一水合物或六水合物。
在某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。
本发明还提供了包含结晶形式B的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约50％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约70％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约80％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约90％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约95％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约99％重量以形式B存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备结晶形式B的方法，该方法包括在温度为约20℃至约60℃下将形式A悬浮于包含水和有机溶剂的溶液中，其中所述的水在所述的溶液中的存在量为约5％至约20％体积。
在某些实施方案中，有机溶剂包括醇类、酮类、有机腈或它们的混合物。
在某些实施方案中，有机溶剂包括乙醇、丙酮、甲基乙基酮和乙腈中的一种或多种。
在某些实施方案中，形式B是通过在温度为约20℃至约60℃下将形式A悬浮于包含水和有机溶剂的溶液中制备的，其中所述的水在所述的溶液中的存在量为约5％至约20％体积。
本发明还提供了结晶水合物(形式C)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在从约3.2°至约3.6°、从约6.5°至约7.1°和从约9.8°至约10.6°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在从约13.3°至约14.1°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在从约27.3°至约27.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在从约17.6°至约17.8°和从约24.7°至约24.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱包含选自在从约3.2°至约3.6°、从约6.5°至约7.1°、从约9.8°至10.6°、从约13.3°至14.1°、从约17.6°至约17.8°、约18.8°、约20.2°、从约24.7°至约24.9°、从约27.3°至约27.5°、约28.0°和从约29.0°至约29.3°的2θ角处的至少3个特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图7所示或如本文描述的。
在某些实施方案中，结晶水合物具有差示扫描量热图谱，该图谱显示在约150℃处吸热。
在某些实施方案中，结晶水合物具有基本上如本文描述的差示扫描量热图谱。
本发明还提供了包含结晶形式C的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约50％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约70％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约80％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约90％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约95％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约99％重量以形式C存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备结晶形式C的方法，该方法包括在相对湿度为约50％至约75％、温度为约40℃至约80℃下与所述的式I化合物的所述的乳酸盐的无定形形式接触。
在某些实施方案中，接触进行至少约6小时。
在某些实施方案中，形式C是通过在相对湿度为约50％至约75％、温度为约40℃至约80℃下与所述的式I化合物的所述的乳酸盐的无定形形式接触制备的。
本发明还提供了制备式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的方法，该方法包括在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中。
在某些实施方案中，在结晶水合物中水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，结晶水合物是一水合物或六水合物。
在某些实施方案中，结晶水合物中的乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式C。
在某些实施方案中，有机溶剂包括有机腈。
在某些实施方案中，有机腈是乙腈。
在某些实施方案中，温度是约5℃.
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中在结晶水合物中水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中结晶水合物是一水合物或六水合物。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中在结晶水合物中乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，形式C是通过在温度为约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中在结晶水合物中乳酸盐是单乳酸盐。
本发明提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物(形式D)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约4.0°和约27.2°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约22.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约14.3°和约16.4°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约8.0°和约20.1°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱包含选自在约4.0°、约8.0°、约11.5°、约12.0°、约14.3°、约15.8°、约16.4°、约20.1°、约21.2°、约22.0°、约23.6°、约27.2°和约27.9°的2θ角处的至少3个特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图8所示。
在某些实施方案中，结晶形式具有差示扫描量热图谱，该图谱显示在约73℃、约145℃、约160℃和约189℃处吸热。
在某些实施方案中，结晶形式具有基本上如本文描述的差示扫描量热图谱。
本发明还提供了包含结晶形式D的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约50％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约70％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约80％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约90％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约95％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约99％重量以形式D存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备结晶形式D的方法，该方法包括在温度约80℃至约150℃下将所述的式I化合物的所述的乳酸盐的无定形形式与相对湿度约30％或更低的惰性气氛接触。
在某些实施方案中，温度是约120℃。
在某些实施方案中，接触进行至少约5小时。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的水合物是通过在温度约80℃至约150℃下将所述的式I化合物的所述的乳酸盐的无定形形式与相对湿度约30％或更低的惰性气氛接触制备的。
在某些实施方案中，形式D是通过在温度约80℃至约150℃下将所述的式I化合物的所述的乳酸盐的无定形形式与相对湿度约30％或更低的惰性气氛接触制备的。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物(形式E)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约13.4°和约25.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约22.6°、约24.1°、约25.0°和约27.7°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约12.1°和约18.1°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约6.1°和约8.4°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱包含选自在约6.1°、约8.4°、约8.7°、约12.1°、约13.4°、约14.9°、约18.1°、约19.0°、约20.1°、约21.1°、约21.5°、约22.6°、约24.1°、约24.5°、约25.0°、约25.5°、约27.7°、约30.1°和约30.6°的2θ角处的至少3个特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
在某些实施方案中，结晶形式具有差示扫描量热图谱，该图谱显示在约76℃和约128℃处吸热。
在某些实施方案中，结晶形式具有基本上如本文描述的差示扫描量热图谱。
本发明还提供了包含结晶形式E的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约50％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约70％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约80％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约90％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约95％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约99％重量以形式E存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备结晶形式E的方法，该方法包括将形式A悬浮于水中。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的水合物是通过将形式A悬浮于水中的方法制备的。
在某些实施方案中，形式E是通过将形式A悬浮于水中的方法制备的。
本发明还提供制备结晶形式E的方法，该方法包括用结晶形式E的晶种播种到式I化合物的乳酸盐的水溶液中，其中所述的溶液的浓度是约100至约200mg/mL。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的水合物是通过用结晶形式E的晶种播种到式I化合物的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中所述的溶液的浓度是约100至约200mg/mL。
在某些实施方案中，形式E是通过用结晶形式E的晶种播种到式I化合物的乳酸盐的水溶液中的方法制备的，其中所述的溶液的浓度是约100至约200mg/mL。
本发明还提供了制备结晶形式E的方法，该方法包括将式I化合物的乳酸盐在溶剂中结晶，其中溶剂包含约1至约10％体积的水和约90至约99％体积的有机溶剂。
在某些实施方案中，溶剂包含约4％体积的水。
在某些实施方案中，有机溶剂包括THF或乙酸乙酯。
在某些实施方案中，形式B结晶是通过在温度约5℃下将所述的式I化合物的乳酸盐的无定形形式悬浮于溶剂中至少5天获得的，其中所述的溶剂包含约5％体积的水和约95％体积的乙腈。
本发明还提供了制备结晶形式E的方法，该方法包括在温度约2℃至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中，其中水溶液的浓度是约100至约400mg/mL，并且溶剂包含乙酸乙酯和四氢呋喃。
在某些实施方案中，水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃的比例是约1∶10∶5体积。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的水合物是通过在温度约2℃至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中的方法制备的，其中水溶液的浓度是约100至约400mg/mL，并且溶剂包含乙酸乙酯和四氢呋喃。
在某些实施方案中，形式E是通过在温度约2℃至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中的方法制备的，其中水溶液的浓度是约100至约400mg/mL，并且溶剂包含乙酸乙酯和四氢呋喃。
本发明还提供了用于口服施用的固体组合物(即制剂)，该固体组合物包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式。
在某些实施方案中，在结晶水合物中水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，结晶水合物是一水化物或六水合物。
在某些实施方案中，在结晶水合物中乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式B。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式C。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式D。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式E。
在某些实施方案中，制剂是粉末形式。
在某些实施方案中，结晶水合物在环境条件下基本上保持完整超过约36小时。
在某些实施方案中，结晶水合物在环境条件下基本上保持完整超过约1周。
在某些实施方案中，结晶水合物在环境条件下基本上保持完整超过约1个月。
在某些实施方案中，结晶水合物在环境条件下基本上保持完整超过约6个月。
在某些实施方案中，结晶水合物在环境条件下基本上保持完整超过约1年。
本发明还提供了包含本文描述的固体制剂的剂型，所述的固体制剂包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式。
在某些实施方案中，剂型是丸剂、片剂、胶囊剂或胶囊形片剂。
本发明还提供了治疗患者的方法，该方法包括给患者施用包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式的制剂。
在某些实施方案中，在结晶水合物中水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，结晶水合物是一水化物或六水合物。
在某些实施方案中，在结晶水合物中乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式B。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式C。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式D。
在某些实施方案中，结晶水合物是形式E。
在某些实施方案中，患者是癌症患者。
在某些实施方案中，患者已经被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。
在某些实施方案中，患者是顽固性患者。
在某些实施方案中，患者用小于最大耐受剂量(MTD)的剂量治疗。在其它实施方案中，剂量包括0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸盐。
在某些实施方案中，制剂在施用时是固体形式。
本发明还提供式I化合物的乳酸盐的水合物的介晶形式(形式H)，其中介晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约3.5°和约26.4°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约16.7°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约20.6°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约6.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图12所示。
本发明还提供了制备介晶形式H的方法，该方法包括在温度约0至约10℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中，其中水溶液的浓度是约100至约350mg/mL，并且溶剂包括乙腈。
在某些实施方案中，水溶液与乙腈的比例是约1∶10体积。
在某些实施方案中，将通过加入获得的混合物在约0至约10℃下放置至少约24小时。
在某些实施方案中，将通过加入获得的混合物在约2℃下放置至少约24小时。
在某些实施方案中，形式H是通过在温度约0至约10℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中的方法制备的，其中水溶液的浓度是约100至约350mg/mL，并且溶剂包括乙腈。
本发明还提供了制备介晶形式H的方法，该方法包括在温度约20至约30℃下蒸发式I化合物的乳酸盐的水溶液。
在某些实施方案中，形式H是通过在温度约20至约30℃下蒸发式I化合物的乳酸盐的水溶液的方法制备的。
在形式H的某些实施方案中，所述的式I化合物的乳酸盐是单乳酸盐。
本发明还提供了包含介晶形式H的组合物。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约50％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约70％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约80％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约90％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约95％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的水合物的至少约99％重量以形式H存在。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物(形式I)，其中结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约2.3°和约11.9°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约9.8°或约15.7°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约8.1°和21.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图13所示。
在某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。
本发明还提供了包含结晶形式I的组合物。
在某些实施方案中，组合物还包含水。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了治疗患者的方法，该方法包括给患者施用包含结晶形式I的药物制剂。
在某些实施方案中，患者是癌症患者。
在某些实施方案中，患者已经被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。
在某些实施方案中，患者是顽固性患者。
本发明还提供了制备形式I的方法，该方法包括将形式A与包含至少约50％体积的水的溶剂组合。
在某些实施方案中，形式I是通过将形式A与包含至少约50％体积的水的溶剂组合的方法制备的。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物。
在某些实施方案中，溶剂化物是1，4-二_烷-溶剂化物。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-溶剂化物，其中溶剂化物具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约5.2°和约25.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约21.2°和约15.2°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约10.4°和26.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
在某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物的组合物。
在某些实施方案中，溶剂化物是1，4-二_烷-溶剂化物。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-溶剂化物的组合物，其中溶剂化物具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约5.2°和约25.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约21.2°和约15.2°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约10.4°和约26.0°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-溶剂化物的方法，该方法包括在包含1，4-二_烷的溶液中结晶1，4-二_烷-溶剂化物。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-溶剂化物是通过在包含1，4-二_烷的溶液中结晶1，4-二_烷-溶剂化物的方法制备的。
在某些实施方案中，溶剂化物是单乳酸盐。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物。
在某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。
在某些实施方案中，溶剂化物是单乳酸盐。
本发明还提供了式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物，其中溶剂化物具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约5.4°和约24.7°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约10.3°和约21.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约15.2°和27.3°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
在某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物的组合物。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物的组合物，其中溶剂化物具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱具有在约5.4°和约24.7°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约10.3°和约21.5°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱还包含在约15.2°和27.3°的2θ角处的特征峰。
在某些实施方案中，X-射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
在某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。
在某些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了制备式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物的方法，该方法包括在包含苯的溶液中结晶结晶苯-溶剂化物。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物是通过在包含苯的溶液中结晶结晶苯-溶剂化物制备的。
本发明还提供了用于治疗的本文描述的任何结晶形式或其制剂。
本发明还提供了用于制备用于治疗的药物的本文描述的任何结晶形式或其制剂。
附图简述
图1显示形式A的XRPD图谱特征。
图2显示形式A的DSC图谱特征。
图3显示形式A的DVS周期(质量变化与时间)特征。
图4显示形式A的DVS周期(质量变化与RH)特征。
图5显示无定形形式的XRPD图谱特征。
图6显示形式B的XRPD图谱特征。
图7显示形式C的XRPD图谱特征。
图8显示形式D的XRPD图谱特征。
图9显示形式E的XRPD图谱特征。
图10显示形式F的XRPD图谱特征。
图11显示形式G的XRPD图谱特征。
图12显示形式H的XRPD图谱特征。
图13显示形式I的XRPD图谱特征。
发明详述
非水合物结晶形式：形式A
第一方面，本发明特别提供了用于口服施用的式I化合物的乳酸盐的制剂，例如固体(例如粉末)制剂：
本发明的制剂中存在的乳酸盐包括式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式。“非水合物结晶形式”表示任何式I化合物的乳酸盐，其基本上是无水形式或非溶剂化形式，包括吸湿性的、轻微吸湿性的以及非吸湿性的无水形式。乳酸盐还可以包括单和二酸盐形式等。优选的乳酸盐是式I化合物的单乳酸盐。还包括二乳酸盐、三乳酸盐以及中间体和更高等级的盐，并且这些盐可以根据制备酸加成盐的常规方法通过将大于一当量的乳酸与式I化合物组合形成。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式是结晶形式A。形式A可以通过下面任何一种或多种固体状态技术来表征，所述的技术例如X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X-射线衍射、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸收(DVS)、晶体形态学、固体状态核磁共振、拉曼散射、红外(IR)光谱法等。在某些实施方案中，形式A可以通过其XRPD图谱来鉴定。在某些实施方案中，形式A可以通过其DSC图谱来鉴定。在某些实施方案中，形式A可以通过晶体形态学来鉴定。在某些实施方案中，形式A可以通过其DVS周期来鉴定。其它技术(单独或与本文描述的技术组合)也可以用于鉴定形式A。
结晶形式A的特征在于是式I化合物的单乳酸盐的无水的非吸湿性的结晶形式。形式A可以通过图1提供的其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定。在某些实施方案中，本发明的结晶形式具有基本上如图1(实施例3提供的2-θ值)所示的XRPD图，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式A一致的粉末X-射线衍射的2-θ数据由下面实施例3提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例3列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
本发明的结晶形式A还可以通过其差示扫描量热法(DSC)图谱来识别，其在210℃处有特征吸热峰。包含基本上纯形式A的样品的典型DSC图谱由图2提供。在某些实施方案中，本发明的结晶形式具有基本上如图2所示的DSC迹线，其中术语“基本上”在该情况下表示特征(例如吸热、放热、基线漂移等)可以变化约±4℃。对于DSC，已知观测的温度取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特别仪器。因此，本文关于DSC图谱报告的数值可以加或减约4℃变化。
例如实施例3和图3和4中提供的动态蒸气吸收技术的吸收/解吸还说明形式A的特征在于是非吸湿性物质。
结晶形式A可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式A可以通过将式I化合物与乳酸在溶剂中组合并且从产生的溶液中沉淀结晶形式A来制备。在某些实施方案中，式I化合物与乳酸的摩尔比例是约10∶1至约1∶10、约5∶1至约1∶5、约2∶1至约1∶2或约1∶1。
制备形式A的实例方法如下：
(a)将式I化合物(或其互变异构体)悬浮于溶剂或溶剂混合物中；
(b)将乳酸与式I化合物接触以提供混合物；
(c)加热混合物；
(d)冷却混合物；并且
(e)分离形式A。
在某些实施方案中，在冷却之前将混合物加热并且回流。在其它实施方案中，分离步骤包括过滤混合物。在其它实施方案中，乳酸可以是乳酸的D和L形式的混合物或可以是D乳酸或L乳酸。
适合的溶剂包括有机溶剂，例如至少能部分溶解式I化合物的乳酸盐的有机溶剂。有机溶剂的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、二元醇等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、烃类(庚烷、己烷、戊烷、苯、甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷等)、醚类(乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物等。适合的溶剂还包括有机溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，水在有机溶剂中的重量百分数小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2.5％、小于约2％、小于约1.5％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.2％。在某些实施方案中，在制备盐的方法中所用的溶剂是质子溶剂。在某些实施方案中，在制备盐的方法中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二_烷、水、四氢呋喃以及这些溶剂的组合。在某些实施方案中，溶剂包括醇类，例如乙醇或异丙醇。在本发明的某些实施方案中，溶剂包括醇类与水的混合物，例如小于约10％的水、小于约7.5％的水、6.5％的水、小于约5％的水、小于约2.5％的水或小于约1％的水。在某些实施方案中，溶剂是丙酮。在某些实施方案中，溶剂是任选包含水(例如约10％重量)的四氢呋喃。在某些实施方案中，溶剂是乙腈。在某些实施方案中，溶剂是包含1％吐温80的庚烷。在某些实施方案中，溶剂是甲苯。
从溶液中沉淀本发明的结晶形式A可以通过常规方法的任何适合的方式进行。例如，将式I化合物的乳酸盐溶液蒸发、冷却、用反溶剂处理或它们的组合。反溶剂处理可以通过分层或蒸气扩散技术进行。适合的反溶剂包括有机溶剂和水，这些溶剂与结晶溶剂易混溶，而对于目标混合物则是相对弱的溶剂。
本文提供的制备形式A的方法可以获得基本上纯的形式A(例如包含小于约20％、约10％、约5％或约3％重量杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富集形式A的混合物(例如相对于例如杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于约50％重量的形式A的混合物)。因此，本发明还提供了包含形式A的组合物。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％重量以形式A存在。在其它实施方案中，本发明的组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％以形式A存在。在其它实施方案中，本发明的组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐，其中在组合物中式I化合物的乳酸盐的至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％以形式A存在。在某些实施方案中，式I化合物的残余乳酸盐以无定形形式或一种或多种其它结晶形式(包括溶剂化物和水合物)存在。在组合物中不同结晶形式的量可以通过常规分光镜方法(例如X-射线粉末衍射、DSC等)测定。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如形式A)以及可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的固体组合物(即制剂)，用于治疗或改善多种与VEGF-RTK活性相关的障碍，更特别的是例如与癌症相关的血管生成。可药用赋形剂、稀释剂、粘合剂、载体等包括但不限于微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、正磷酸钙、淀粉羟乙酸钠(NaSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂基硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅。在某些实施方案中，组合物是适于压紧、压片和/或口服施用的粉末形式。
在某些实施方案中，本发明的固体组合物包括治疗有效剂量的式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如形式A)。治疗有效剂量指的是足以获得改善给定障碍的症状的式I化合物的乳酸盐的量。本发明的固体药物组合物可以通过本领域众所周知的方法(例如常规制粒、混合、溶解、包囊、冻干、乳化或研磨方法，以及其它的方法)制备。固体组合物可以是例如颗粒剂、散剂、片剂或胶囊剂形式。本组合物可以配制成多种施用途径，例如口服施用、经粘膜施用和皮下施用。
为了测定施用后患者化合物的量，可以采取某些处理步骤。2003年11月7日由Vora等人提交的美国临时申请系列号60/517,915，题目为“Methods of Treating Cancer and Related Methods(治疗癌症的方法及相关方法)”中描述了该方法，将其全部内容并入本文作为参考。
口服、口腔和舌下施用，散剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂和胶囊形片剂是可接受的固体剂型。这些剂型可以例如通过将式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如形式A)与至少一种添加剂或赋形剂(例如淀粉)或其它添加剂混合来制备。适合的添加剂或赋形剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任选的是口服剂型可以包含其它成分以有助于施用，例如无活性的稀释剂、或润滑剂(例如硬脂酸镁)、或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)、或抗氧化剂(例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、或螯合剂(例如EDTA)、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂或芳香剂。另外，可以加入染料或色素用于鉴别。片剂和丸剂还可以用本领域已知的适合的包衣材料处理，例如湿度保护包衣、肠包衣或缓释包衣。
在某些实施方案中，组合物是以储存容器(例如小瓶)中的粉末形式提供。在某些实施方案中，小瓶是密封的，并且在其它实施方案中，小瓶可以用惰性气体抽成真空并且塞住。
除了上面描述的那些代表性的剂型，可药用赋形剂和载体通常是本领域技术人员熟知的，并且因此包括在本发明中。该赋形剂和载体例如在“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.New Jersey(1991)中被描述，将其并入本文作为参考。
本发明的制剂可以设计成如下面描述的短期作用、速释、长期作用和缓释。因此，药物制剂还可以配制成控释或缓释。
本组合物还包括例如胶束或脂质体，或某些其它包囊形式，或可以以延长释放形式施用以提供延长储存和/或释放作用。因此，药物制剂可以压制成小丸或圆柱状并且作为贮库注射剂或植入剂(例如支架)肌内或皮下植入。这类植入剂可以使用已知的惰性物质，例如硅酮和生物可降解聚合物。
取决于疾病的状况、个体年龄、体重、通常健康状况、性别和饮食、剂量间隔、施用途径、排泄速率和药物组合，可以调节特别的剂量。包含有效量的任何上面剂型很好地在常规试验的范围内，并且因此很好地在本发明的范围内。
治疗有效剂量可以取决于施用途径和剂型而不同。式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如形式A)可以在显示出高治疗指数的制剂中提供。治疗指数典型地理解为毒性与治疗作用间的剂量比，其可以以LD50与ED50间的比例表示。LD50是50％的人数致死的剂量并且ED50是50％的人数治疗有效的剂量。LD50和ED50是通过在动物细胞培养或试验动物中的标准药学操作来确定的。
本发明上下文中的“治疗”表示与障碍或疾病相关症状的减轻、或这些症状的其它进程或恶化的停止、或疾病或障碍的防止或预防。例如，在上下文需要VEGF-RTK抑制剂的治疗患者中，成功的治疗可以包括给肿瘤或患病组织输送的毛细血管的增殖的减少，与癌性生长或肿瘤、毛细血管增殖、或患病组织相关的症状的减轻，毛细血管增殖的停止，或疾病例如癌症的进程或癌细胞的生长的停止。治疗还可以包括与其它药物组合施用本发明的固体药物制剂。例如，本发明的结晶形式和固体药物制剂可以在手术操作和/或放射治疗之前、之中或之后施用。本发明的化合物还可以与其它抗癌药物(包括在反义和基因治疗中所用的那些药物)结合施用。
“个体”或“患者”表示人或脊椎动物，包括狗、猫、狨猴、马、牛、猪、绵羊、山羊、象、长颈鹿、鸡、狮子、猴、猫头鹰、大鼠、松鼠、懒猴(slender loris)、小鼠、仓鼠、灰鼠、雪貂、大鼠、豚鼠、沙鼠、兔和蜜袋鼯(sugar glider)。
本发明的一个实施方案是治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如为形式A的结晶形式)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者肿瘤生长的方法，该方法包括给患有肿瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如为形式A的结晶形式)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者毛细血管增殖的方法，该方法包括根据需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如为形式A的结晶形式)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是制备固体药物制剂的方法，该方法包括将式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式(例如为形式A的结晶形式)与可药用载体混合。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
在其它实施方案中，本发明提供了用包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式的固体制剂(通过给患者口服施用制剂)治疗患者的方法。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式是单乳酸盐。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式相应于形式A。在某些实施方案中，固体制剂是粉末形式。在某些实施方案中，固体制剂可以通过将包含式I化合物的乳酸盐的非水合物结晶形式的粉末压缩或其它处理来制备的。在其它实施方案中，固体制剂可以以丸剂、片剂、胶囊剂或胶囊形片剂形式制备。
在某些实施方案中，固体制剂中存在的式I化合物的乳酸盐的结晶形式在环境条件下基本上保持非水合物结晶形式，例如形式A超过约36小时、超过约1周、超过约1个月、超过约6个月或超过约1年。
根据治疗患者的方法的实施方案，患者可以是癌症患者。在某些实施方案中，患者被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。在其它实施方案中，患者是顽固性患者，例如对预先存在的治疗或治疗方案(包括开出的/临床的剂量表)产生抵抗的患者。在某些实施方案中，患者可以用小于最大耐受剂量(MTD)的剂量来治疗，例如剂量约0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸盐。本文所用的“MTD”指的是在诊断、预防或治疗操作中机体能耐受而没有实质伤害的最高剂量。MTD在上下文关于生理学功能变化(其被预测改变患者的生存期)中论述。因素包括：相对于对照在体重增加方面不超过10％的降低、靶器官毒性和临床病理参数的显著变化。
在某些实施方案中，本发明的固体制剂在给患者施用时是固体，其包括例如直接摄取(例如通过嘴)丸剂、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等，相反的是例如摄取由固体制剂与液体介质在摄取前混合制成的溶液剂或混悬剂。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)当施用于个体时，在个体血浆中Cmax约20至4000ng/mL的式I化合物或在个体血中Cmax约40至8000ng/mL的式I化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约10至2,000ng/mL的化合物或在施用于个体后24小时在个体血中约20至4,000ng/mL的化合物，或
(c)当施用于个体时，在个体血浆中AUC约500至60,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约750至120,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约50至500ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约100至1000ng/mL的化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约20至1,000ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约40至2,000ng/mL的化合物；或
(c)在个体血浆中AUC约1,000至30,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约1,500至60,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约50至250ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约100至500ng/mL的化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约40至500ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约80至1,000ng/mL的化合物，或
(c)在个体血浆中AUC约2,000至15,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约3,000至30,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约75至150ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约150至300ng/mL的化合物；或
(b)在施用后24小时在个体血浆中约40至250ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约80至500ng/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的制剂的每个单位剂量足以提供在个体血浆中Cmax约100至2000ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约200至4000ng/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供在个体血浆中Cmax约100至1000ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约200至2000ng/mL的化合物。
为了可以更有效地理解本文公开的发明，下面提供了实例。应当理解的是这些实例只是为了说明的目的并且不能理解为以任何方式限制本发明。
水合物：形式B、C、D和E
第二方面，本发明尤其是提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物：
Figure S2006800250284D00331
在本发明的水合物的某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1或约6。
在某些实施方案中，本发明的水合物是一水合物或六水合物。
在本发明的一水合物的某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约1。
在本发明的六水合物的某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是从约4至约6。
在本发明的六水合物的某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是从约5至约6。
在本发明的六水合物的某些实施方案中，水合物的水与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约6。
水合物的乳酸盐还可以包括单和二酸盐形式等。优选的乳酸盐是式I化合物的单乳酸盐。还包括二乳酸盐、三乳酸盐以及中间体和更高等级的盐，并且这些盐可以根据制备酸加成盐的常规方法通过将大于一当量的乳酸与式I化合物组合形成。在本发明的水合物的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐是单乳酸盐。
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是结晶形式B、形式C、形式D或形式E。
形式B、C、D和E可以通过下面任何一种或多种固体状态技术来表征，例如X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸收(DVS)、晶体形态学、固体状态核磁共振、拉曼散射、红外(IR)光谱法、热重量分析(TG)、热重量分析法偶联傅立叶变换红外(FTIP)光谱法(TG-FTIR)等。在某些实施方案中，形式B、C、D和E可以通过它们的XRPD图谱来鉴定。在某些实施方案中，形式B、C、D和E可以通过其DSC图谱来鉴定。在某些实施方案中，形式B、C、D和E可以通过晶体形态学来鉴定。在某些实施方案中，形式B、C、D和E可以通过其DVS周期来鉴定。其它技术(单独或与本文描述的技术组合)也可以用于鉴定形式B、C、D和E。
形式B
在本发明的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是结晶形式B。结晶形式B的特征在于是式I化合物的乳酸盐的结晶一水合物。在形式B的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。形式B可以通过图6提供的其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定。在某些实施方案中，本发明的结晶形式B具有基本上如图6(实施例10提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式B一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例10提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例10列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
本发明的结晶形式B还可以通过其差示扫描量热法(DSC)图谱来识别，其在约155℃处(峰最大)有特征吸热峰并且ΔH～100J/g。在某些实施方案中，本发明的结晶形式B具有基本上如上面描述的基本上具有吸热的DSC迹线，应当理解的是术语“基本上”在该情况下表示特征(例如吸热、放热、基线漂移等)可以变化约±4℃。对于DSC，已知观测的温度取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特别仪器。因此，本文关于DSC图谱报告的数值可以加或减约4℃变化。
形式B样品的TG-FTIR分析显示失重约3.7％。在加热速率为10K/分钟时失重在刚高于环境温度时开始并且接近150℃时3.7％的水完全除去。Karl Fisher滴定(也测得约3.7％)的含水量进一步分析证实TG-FTIR中的失重基本上相应于含水量。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，形式B的特征在于是一水合物，因为理论上式I化合物的单乳酸盐的一水合物的预期含水量是3.7％。
结晶形式B可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式B可以通过在温度约20℃至约60℃下将形式A悬浮于包含水和有机溶剂的溶液中制备，其中有机溶剂包括醇类、酮类、有机腈或它们的混合物，并且其中水在溶液中存在的量约5％至约20％体积。
制备形式B的实例方法如下：
(a)在温度约20℃至约60℃下将形式A悬浮于包含水和有机溶剂的溶液中足够获得形式B的时间；并且
(b)分离形式B。
适合的有机溶剂包括新形成的形式B不易溶解的那些溶剂，以便可以分离形式B。有机溶剂的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、二元醇等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)和腈类(例如乙腈、丙腈等)、它们的混合物等。在某些实施方案中，有机溶剂包括乙醇、丙酮和甲基乙基酮中的一种或多种。在某些实施方案中，有机溶剂包括醇类，例如甲醇或乙醇。在某些实施方案中，有机溶剂包括酮类，例如丙酮或甲基乙基酮。在某些实施方案中，有机溶剂包括腈类，例如乙腈。
溶液中的含水量典型地小于约20％体积。在某些实施方案中，水在溶液中存在的量约5％至约20％体积。在某些实施方案中，水在溶液中存在的量约5％至约10％体积。在某些实施方案中，水在溶液中存在的量约10％至约20％体积。
悬浮是在获得形式B的任何适合温度下进行的，例如温度约20℃至约60℃。在某些实施方案中，悬浮是在温度约20℃至约30℃下进行的。在某些实施方案中，悬浮是在温度约23℃下进行的。在某些实施方案中，悬浮是在温度约40℃至约60℃下进行的。在某些实施方案中，悬浮是在温度约50℃下进行的。
悬浮可以进行足够获得形式B的时间。在某些实施方案中，悬浮进行了约20小时至约100小时。在某些实施方案中，悬浮进行了约20小时。在某些实施方案中，悬浮进行了约50小时。在某些实施方案中，悬浮进行了约100小时。
在某些实施方案中，水在溶液中存在的量约10％体积；有机溶剂包括乙醇、丙酮和甲基乙基酮中的一种或多种；并且悬浮是在温度约20℃至约30℃下进行的。在某些实施方案中，水在溶液中存在的量约5％体积；有机溶剂包括乙腈；并且悬浮是在温度约40℃至约60℃下进行的。
形式A在溶液中的起始浓度可以变化。可以认为溶液中的水与形式B(其是水合物)的形成有关。在某些实施方案中，形式A在溶液中的浓度是约100至约400或约120mg/mL。
应当认识到悬浮步骤中的形式A可以根据本文描述的多种方法产生。在某些实施方案中，形式A的产生和将形式A悬浮于溶液中获得形式B可以在一个过程中进行。
形式C
在本发明的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是结晶形式C。结晶形式C的特征在于是式I化合物的乳酸盐的结晶水合物，其中水合物含量位于单和倍半水合物之间。在形式C的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。
形式C可以通过图7提供的其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定。相对显著的2-θ峰发现于约3.2°至约3.6°、约6.5°至约7.1°、约9.8°至约10.6°、约13.3°至约14.1°、约17.6°至约17.8°、约18.8°、约20.2°、约24.7°至约24.9°、约27.3°至约27.5°、约28.0°以及约29.0°至约29.3°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式C具有基本上如图7(实施例11提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式C一致的粉末X-射线衍射的2-θ数据由下面实施例11提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例11列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
如图7提供的形式C的XRPD图谱可以轻微变化，这表明形式C可以吸附可变量的水。更高的含水量可能导致轻微的晶格扩张(更大的d-间距)，XRPD峰的并发迁移至更小角度。
本发明的结晶形式C还可以通过其差示扫描量热法(DSC)图谱来识别，其在约50℃和约80℃之间显示出很小的放热信号，这归因于少量残留无定形形式的结晶。在约80和约140℃间的数个小的吸热信号(在约109℃、115℃和127℃)和一个小的放热信号(在约121℃)表明发生了多元相转变。这些作用随后是一个强的吸热信号(ΔH＝35J/g)，其峰接近约150℃。在某些实施方案中，本发明的结晶形式C具有DSC迹线，其基本上具有上面描述的数值，其中术语“基本上”在该情况下表示特征(例如吸热、放热、基线漂移等)可以变化约±4℃。对于DSC，已知观测的温度取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特别仪器。因此，本文关于DSC图谱报告的数值可以加或减约4℃变化。
形式C样品的TG-FTIR分析显示失重约4.6％，其相应于位于单和倍半水合物之间的量。
在DVS试验中的形式C的观察(例如实施例11中提供的)显示在测量开始时含水量约6.5％并且在测量结束时约4.8％。但是，回收样品的拉曼光谱基本上相应于形式C。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，形式C发现的不可逆性的原因相信是由于某些残留的无定形物质在测量过程中发生了结晶。那么形式C的含水量的确是约4.6％，正如本文显示的在DSC试验中所用的样品中发现的。该水的量相应于每分子式单位含4/3水分子(即倍半水合物)。
结晶形式C可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式C可以通过在温度约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到式I化合物的乳酸盐的水溶液中制备。在某些实施方案中，形式C可以通过在相对湿度从约50％至约75％、在温度从约40℃至约80℃下与式I化合物的乳酸盐的无定形形式接触来制备。
制备形式C的实例方法如下：
(a)在温度约0℃至约10℃下将有机溶剂蒸气扩散到所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液中足够获得形式C的时间；并且
(b)分离形式C。
适合的有机溶剂包括新形成的形式C不易溶解的那些溶剂，以便可以分离形式C。有机溶剂的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、二元醇等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)和腈类(例如乙腈、丙腈等)、它们的混合物等。在某些实施方案中，有机溶剂包括有机腈，例如乙腈。
在某些实施方案中，在温度约0℃至约10℃下形成形式C后，更多的有机溶剂(其蒸气用于扩散)可以任选在步骤(a)中加入到混合物中。
扩散可以在适合的温度下(例如约0℃至约10℃)进行以获得形式C。在某些实施方案中，扩散是在温度约5℃下进行的。
将扩散进行足够获得形式C的时间。在某些实施方案中，扩散进行约20小时至约100小时。
式I化合物的乳酸盐在溶液中的浓度可以不同。在某些实施方案中，浓度约100mg/mL或更高。在某些实施方案中，浓度约200mg/mL或更高。在某些实施方案中，浓度约300mg/mL或更高。在某些实施方案中，浓度从约300mg/mL至约400mg/mL。
制备形式C的另一个实例方法如下：
在相对湿度从约50％至约75％、温度从约40℃至约80℃下与式I化合物的乳酸盐的无定形形式接触足够获得形式C的时间。
无定形形式可以通过本文实施例8描述的方法制备。
接触可以在温度从约40℃至约80℃下进行。在某些实施方案中，温度从约60℃至约80℃。在某些实施方案中，温度从约70℃至约80℃。在某些实施方案中，温度约80℃。在某些实施方案中，温度从约40℃至约60℃。在某些实施方案中，温度从约40℃至约50℃。在某些实施方案中，温度约50℃。
接触可以进行足够获得形式C的时间。在某些实施方案中，接触持续约6小时或更长。在某些实施方案中，接触持续约20小时或更长。在某些实施方案中，接触持续约1天或更长。在某些实施方案中，接触持续约2天或更长。在某些实施方案中，接触持续约3天或更长。在某些实施方案中，接触持续约4天或更长。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，但是可以认为在接触过程中温度越高，形成形式C需要的时间相对越短。
本文所用的“无定形形式”指的是式I化合物的乳酸盐的无水、非结晶形式，其可以例如通过实施例8描述的冻干方法制备。无定形形式样品可以通过XRPD图谱和DSC(如实施例8和9所示)表征。图5提供了无定形形式的XRPD图谱的典型实例。
形式D
在本发明的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是结晶形式D。在形式D的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。
形式D可以通过其X射线-粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图8提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约4.0°、约8.0°、约11.5°、约12.0°、约14.3°、约15.8°、约16.4°、约20.1°、约21.2°、约22.0°、约23.6°、约27.2°以及约27.9°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式D具有基本上如图8(实施例12提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式D一致的粉末X-射线衍射的2-θ数据由下面实施例12提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例12列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
本发明的结晶形式D还可以通过其差示扫描量热法(DSC)图谱来进一步识别，其显示出多个转变，在接近约75℃处有吸热信号(ΔH～13J/g)，随后是在接近约147℃处有第二个吸热信号(ΔH～27J/g)并且在接近约163℃处有放热信号，并且在接近约191℃处还有一个吸热信号(ΔH～31J/g)。在某些实施方案中，本发明的结晶形式D具有基本上如上面描述的DSC迹线，其中术语“基本上”在该情况下表示特征(例如吸热、放热、基线漂移等)可以变化约±4℃。对于DSC，已知观测的温度取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特别仪器。因此，本文关于DSC图谱报告的数值可以加或减约4℃变化。
将新制备的形式D的样品(参见实施例12中的制备)通过TG-FTIR、Karl Fischer滴定和DVS分析，实施例12中提供了数据。TG-FTIR和Karl Fischer滴定显示的失重归因于水。因此形式D是水合物，例如一水合物。
结晶形式D可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式D可以通过在温度约80℃至约150℃下将式I化合物的乳酸盐的无定形形式与具有相对湿度约30％或更低的惰性气氛下接触来制备。
无定形形式可以通过本文实施例8描述的方法制备。接触是在相对湿度约30％或更低时进行的。在某些实施方案中，相对湿度约20％或更低。在某些实施方案中，相对湿度约10％或更低。在某些实施方案中，相对湿度约5％或更低。接触可以在基本上不含水的惰性气氛下进行的。
接触还可以在温度约80℃至约150℃下进行。在某些实施方案中，温度约100℃至约120℃。在某些实施方案中，温度约110℃至约120℃。在某些实施方案中，温度约110℃。在某些实施方案中，温度约120℃。
将接触进行足够获得形式C的时间。在某些实施方案中，接触持续约4小时或更长。在某些实施方案中，接触持续约5小时或更长。在某些实施方案中，接触持续约5小时或更长。
形式E
在本发明的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是结晶形式E。在某些实施方案中，结晶形式E的特征在于是式I化合物的乳酸盐的结晶多水合物(例如六水合物)。在形式E的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。在形式E的某些实施方案中，水合物的含水量与乳酸盐的摩尔比例是从约4至约6。在形式E的某些实施方案中，水合物的含水量与乳酸盐的摩尔比例是从约5至约6。在形式E的某些实施方案中，水合物的含水量与乳酸盐的摩尔比例是约6。
形式E可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图9提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约6.1°、约8.4°、约8.7°、约12.1°、约13.4°、约14.9°、约18.1°、约19.0°、约20.1°、约21.1°、约21.5°、约22.6°、约24.1°、约24.5°、约25.0°、约25.5°、约27.7°、约30.1°以及约30.6°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式E具有基本上如图9(实施例13提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式E一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例13提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例13列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
本发明的结晶形式E可以通过其差示扫描量热法(DSC)图谱来进一步识别，其显示出多个转变。最显著的峰相应于接近约76℃处的吸热信号(ΔH～71J/g)，随后是分别在约90℃处和约93℃处有一个小的吸热信号和一个小的放热信号，并且在接近约128℃处有一个更强的吸热信号(ΔH～36J/g)。在某些实施方案中，本发明的结晶形式E具有基本上如上面描述的DSC迹线，其中术语“基本上”在该情况下表示特征(例如吸热、放热、基线漂移等)可以变化约±4℃。对于DSC，已知观测的温度取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特别仪器。因此，本文关于DSC图谱报告的数值可以加或减约4℃变化。
形式E的TG分析显示失重约9％至约18％。在加热速率为10K/分钟时，失重在刚高于环境温度时开始并且在接近160℃时水基本上除去。包含18％失重(相应于水合物失水)的样品表明形式E可以是六水合物。
在DVS试验中的形式E的考察显示在温度约30℃或更低的湿润条件下形式E是相对稳定的。
结晶形式E可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式E可以通过将形式A悬浮于水中制备。在某些实施方案中，形式E可以通过将结晶形式E的晶种播种到式I化合物的乳酸盐的水溶液中制备，其中溶液的浓度约100至约200mg/mL。在某些实施方案中，形式E可以通过将所述的式I化合物的乳酸盐在溶剂中结晶来制备，其中溶剂包含约1至约10％体积的水和约90至约99％体积的有机溶剂。在某些实施方案中，形式E可以通过在温度约5℃下将所述的式I化合物的乳酸盐的无定形形式悬浮于溶剂中至少约5天来制备，其中溶剂包含约5％体积的水和约95％体积的乙腈。在某些实施方案中，形式E可以通过在温度约2℃至约30℃下将所述的式I化合物的所述的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中制备，其中所述的水溶液的浓度是约100至约300mg/mL，并且所述的溶剂包含乙酸乙酯和四氢呋喃。
在某些实施方案中，形式A在水中的量从约100mg/mL至约400mg/mL。在某些实施方案中，该量从约100mg/mL至约200mg/mL。在某些实施方案中，该量从约200mg/mL至约400mg/mL。在某些实施方案中，该量从约300mg/mL至约400mg/mL。在某些实施方案中，该量从约350mg/mL至约400mg/mL。
在某些实施方案中，悬浮是在温度约20℃至约30℃下进行以获得形式E。在某些实施方案中，悬浮是在温度约23℃下进行的。
将悬浮进行足够获得形式E的时间。在某些实施方案中，悬浮进行约15小时至约100小时。在某些实施方案中，悬浮进行约24小时。在某些实施方案中，悬浮进行约48小时。
制备形式E的另一个实例方法是通过将结晶形式E的晶种播种到所述的式I化合物的乳酸盐的水溶液中，其中溶液的浓度是从约100至约200mg/mL，以便形成形式E，然后可以分离形式E。
在某些实施方案中，溶液的浓度是从约100至约200mg/mL。在某些实施方案中，溶液的浓度是从约150至约200mg/mL。在某些实施方案中，溶液的浓度是从约180至约200mg/mL。在某些实施方案中，溶液的浓度是约200mg/mL。
在某些实施方案中，相对于溶液，结晶形式E播种的量是从约30至约50mg/mL。在某些实施方案中，相对于溶液，结晶形式E播种的量是约40mg/mL。
制备形式E的其它实例方法是通过将式I化合物的乳酸盐在溶剂中结晶，其中溶剂包含约1至约10％体积的水和约90至约99％体积的有机溶剂。典型的方法如下：
(a)将式I化合物与溶剂混合，其中溶剂包含约1至约10％体积的水和约90至约99％体积的有机溶剂；
(b)加热混合物；
(c)冷却混合物；并且
(d)分离形式E。
适合的有机溶剂包括在温度约25℃或更低下形式E不易溶解的那些溶剂(和/或与水组合)，以便可以分离形式E。有机溶剂的实例包括醚类(例如THF)或酯类(例如乙酸乙酯)。在某些实施方案中，有机溶剂包括THF。在某些实施方案中，有机溶剂包括乙酸乙酯。在某些实施方案中，式I化合物在溶剂中的量是从约10mg/mL至约20mg/mL。在某些实施方案中，式I化合物在溶剂中的量是约15mg/mL。
将混合物加热至式I化合物能溶解于溶剂中的温度。在某些实施方案中，将混合物加热至接近溶液沸腾温度的温度，以利于式I化合物的溶解。
混合物(即溶液)可以冷却至利于形式E从混合物中沉淀的温度。在某些实施方案中，将混合物冷却至温度约25℃或更低。在某些实施方案中，将混合物冷却至温度约15℃或更低。在某些实施方案中，将混合物冷却至温度约10℃或更低。在某些实施方案中，将混合物冷却至温度约5℃或更低。
在某些实施方案中，结晶形式E可以从无定形形式(实施例9中描述的实例制备)获得。制备形式E的一个实例方法是通过在温度约5℃下将式I化合物的乳酸盐的无定形形式悬浮于溶剂中至少约5天，其中溶剂包含约5％体积的水和约95％体积的乙腈。然后将获得的形式E从产生的悬浮液中分离出来。
制备形式E的其它实例方法是通过在温度约2℃至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中，其中水溶液的浓度是约100至约300mg/mL，并且溶剂包含乙酸乙酯和四氢呋喃。该方法的一个实例方法如下：
(a)在温度约2℃至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到第一种溶剂中以形成第一种混合物，其中水溶液的浓度是约100至约400mg/mL；
(b)在温度约2℃至约30℃下将第二种溶剂加入到第一种混合物中以形成第二种混合物；
(c)在温度约2℃至约30℃下将第二种混合物混合足够形成形式E的时间；并且
(d)分离形式E。
在某些实施方案中，步骤(a)-(c)是在温度约2℃至约20℃下进行的。在某些实施方案中，步骤(a)-(c)是在温度约2℃至约10℃下进行的。在某些实施方案中，步骤(a)-(c)是在温度约2℃至约5℃下进行的。
在某些实施方案中，水溶液的浓度是约200至约400mg/mL。在某些实施方案中，水溶液的浓度是约300至约400mg/mL。在某些实施方案中，水溶液的浓度是约300至约350mg/mL。
在某些实施方案中，第一种溶剂包括醚类，例如THF。在某些实施方案中，第一种溶剂包括THF。在某些实施方案中，THF与水溶液的体积比例是约5∶1。
在某些实施方案中，第二种溶剂包括酯类，例如乙酸乙酯。在某些实施方案中，第二种溶剂包括乙酸乙酯。在某些实施方案中，乙酸乙酯与水溶液的体积比例是约10∶1。
在某些实施方案中，第一种溶剂包括THF并且第二种溶剂包括乙酸乙酯。在其它实施方案中，在第二种混合物中水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃的体积比例是1∶10∶5。
可以将第二种混合物混合足够形成形式E的时间。在某些实施方案中，将第二种混合物混合约4小时或更长。在某些实施方案中，将第二种混合物混合约10小时或更长。在某些实施方案中，将第二种混合物混合约20小时或更长。在某些实施方案中，将第二种混合物混合约25小时或更长。在某些实施方案中，将第二种混合物混合约26小时或更长。
本文提供的制备结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D和形式E)的方法可以获得基本上单一纯的形式(例如包含小于约20％、约10％、约5％或约3％重量的杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富集单一形式的混合物(例如相对于例如杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于约50％重量的形式B的混合物)。因此，本发明还提供了包含形式B、形式C、形式D或形式E的组合物。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总水合物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式B存在。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总水合物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式C存在。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总水合物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式D存在。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总水合物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式E存在。在组合物中不同结晶形式的量可以通过常规分光镜方法(例如X-射线粉末衍射、DSC等)测定。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)以及可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的固体组合物(即制剂)，用于治疗或改善多种与VEGF-RTK活性相关的障碍，更特别的是例如与癌症相关的血管生成。赋形剂、稀释剂、粘合剂、载体等包括但不限于微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、正磷酸钙、淀粉羟乙酸钠(NaSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂基硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅。在某些实施方案中，组合物是适于压紧、压片和/或口服施用的粉末形式。
在某些实施方案中，本发明的固体组合物包括治疗有效剂量的式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)。治疗有效剂量指的是足以获得给定障碍的症状改善的式I化合物的乳酸盐的水合物的量。本发明的固体药物组合物可以通过本领域众所周知的方法(例如常规制粒、混合、溶解、包囊、冻干、乳化或研磨方法等)制备。固体组合物可以是例如颗粒剂、散剂、片剂或胶囊剂形式。本组合物可以配制成多种施用途径，例如口服施用、经粘膜施用和皮下施用。为了测定施用后患者的化合物的量，可以采取某些处理步骤。2003年11月7日由Vora等人提交的美国临时申请系列号60/517,915，题目为“Methods of TreatingCancer and Related Methods(治疗癌症的方法及相关方法)”中描述了该方法，将其全部内容并入本文作为参考。
口服、口腔和舌下施用，散剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂和胶囊形片剂是可接受的固体剂型。这些剂型可以例如通过将式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)与至少一种添加剂或赋形剂(例如淀粉)或其它添加剂混合来制备。适合的添加剂或赋形剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任选的是口服剂型可以包含其它成分以有助于施用，例如无活性的稀释剂、或润滑剂(例如硬脂酸镁)、或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)、或抗氧化剂(例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、或螯合剂(例如EDTA)、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂或芳香剂。此外，可以加入染料或色素用于鉴别。片剂和丸剂还可以用本领域已知的适合的包衣材料处理，例如湿度保护包衣、肠包衣或缓释包衣。
在某些实施方案中，包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的组合物是以储存容器(例如小瓶)中的粉末形式提供。在某些实施方案中，小瓶是密封的，并且在其它实施方案中，小瓶可以用惰性气体抽成真空并且塞住。
除了上面描述的那些代表性的剂型，可药用赋形剂和载体通常是本领域技术人员熟知的，并且因此包括在本发明中。该赋形剂和载体例如在“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.New Jersey(1991)中被描述，将其并入本文作为参考。
本发明的制剂可以设计成如下面描述的短期作用、速释、长期作用和缓释。因此，药物制剂还可以配制成控释或缓释。
包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的本组合物还包括例如胶束或脂质体，或某些其它包裹形式，或可以以缓释形式施用以提供延长储存和/或释放作用。因此，药物制剂可以压制成小丸或圆柱状并且作为贮库注射剂或植入剂(例如支架)通过肌内或皮下植入。这类植入剂可以使用已知的惰性物质，例如硅酮和生物可降解聚合物。
取决于疾病的状况、个体的年龄、体重、通常健康状况、性别和饮食、剂量间隔、施用途径、排泄速率和药物组合，可以调配特别的剂量。包含有效量的任何上面剂型很好地在常规试验的范围内，并且因此很好地在本发明的范围内。
治疗有效剂量可以取决于施用途径和剂型而不同。式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)可以在显示出高治疗指数的制剂中提供。治疗指数典型地理解为毒性与治疗作用间的剂量比，其可以以LD50与ED50间的比例表示。LD50是50％的人数致死的剂量并且ED50是50％的人数治疗有效的剂量。LD50和ED50是通过在动物细胞培养或试验动物中的标准药学操作来确定的。
本发明的一个实施方案是治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者肿瘤生长的方法，给方法包括给患有肿瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者毛细血管增殖的方法，该方法包括根据需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是制备固体药物制剂的方法，该方法包括将式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)与可药用载体混合。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
在其它实施方案中，本发明提供了使用包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固体制剂(通过给患者口服施用制剂)治疗患者的方法。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式是单乳酸盐。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式相应于形式B、形式C、形式D或形式E。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式相应于形式B。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式相应于形式C。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式相应于形式D。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式相应于形式E。在某些实施方案中，固体制剂是粉末形式。在某些实施方案中，固体制剂可以通过将包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式的粉末压紧或其它处理来制备的。在其它实施方案中，固体制剂可以以丸剂、片剂、胶囊剂或胶囊形片剂形式制备。
在某些实施方案中，固体制剂中存在的I化合物的乳酸盐的结晶形式在环境条件下基本上保持结晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)超过约36小时、超过约1周、超过约1个月、超过约6个月或超过约1年。
根据治疗患者的方法的实施方案，患者可以是癌症患者。在某些实施方案中，患者被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。在其它实施方案中，患者是顽固性患者，例如对预先存在的治疗或治疗方案(包括开出的/临床的剂量表)产生抵抗的患者。在某些实施方案中，患者可以用小于最大耐受剂量(MTD)的剂量来治疗，例如剂量约0.25至30 mg/kg的式I化合物的乳酸盐。本文所用的“MTD”指的是在诊断、预防或治疗操作中机体能耐受并且没有实质伤害的最高剂量。MTD在上下文关于生理功能变化(其被预测改变患者的生存期)中论述。因素包括：相对于对照在体重增加方面不超过10％的降低、靶器官毒性和临床病理参数的显著变化。
在某些实施方案中，本发明的固体制剂在给患者服用时是固体，其包括例如直接摄取(例如通过嘴)丸剂、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等，相反的是例如摄取由固体制剂与液体介质在摄取前混合制成的溶液剂或混悬剂。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)当施用于个体时，在个体血浆中Cmax约20至4000ng/mL的式I化合物或在个体血中Cmax约40至8000ng/mL的式I化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约10至2,000ng/mL的化合物或在施用于个体后24小时在个体血中约20至4,000ng/mL的化合物，或
(c)当施用于个体时，在个体血浆中AUC约500至60,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约750至120,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约50至500ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约100至1000ng/mL的化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约20至1,000ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约40至2,000ng/mL的化合物；或
(c)在个体血浆中AUC约1,000至30,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约1,500至60,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约50至250ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约100至500ng/mL的化合物；
(b)在施用后24小时在个体血浆中约40至500ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约80至1,000ng/mL的化合物，或
(c)在个体血浆中AUC约2,000至15,000ng*h/mL的化合物或在个体血中约3,000至30,000ng*h/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供下面中的至少一个：
(a)在个体血浆中Cmax约75至150ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约150至300ng/mL的化合物；或
(b)在施用后24小时在个体血浆中约40至250ng/mL的化合物或在施用后24小时在个体血中约80至500ng/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供在个体血浆中Cmax约100至2000ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约200至4000ng/mL的化合物。
在其它实施方案中，包含本发明的固体制剂的每个单位剂量足以提供在个体血浆中Cmax约100至1000ng/mL的化合物或在个体血中Cmax约200至2000ng/mL的化合物。
形式H和形式I
形式H
第三方面，本发明尤其是提供了式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的介晶形式(形式H)。
形式H的特征在于是固体状态形式，其是部分结晶。此类固体形式在本文中被定义为“中间相”或“介晶”形式。参见例如B.Wunderlich，Macromol.Symp.113，p.51-65(1997)和Thermochimica Acta 340-341(1999)。
形式H可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图12中提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约3.5°、约6.9°、约10.3°、约16.9°、约20.6°以及约26.8°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式H具有基本上如图12(实施例16提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式E一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例16提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例16列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
结晶形式H可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式H可以通过在温度约0℃至约10℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中制备，其中所述的水溶液的浓度是约100至约350mg/mL，并且所述的溶剂包括乙腈。在某些实施方案中，形式H可以通过在温度约20℃至约30℃下蒸发式I化合物的乳酸盐的水溶液来制备。
制备形式H的实例方法通过下面步骤进行：
(a)在温度约0℃至约10℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液加入到溶剂中，其中水溶液的浓度是约100至约350mg/mL；并且溶剂包括乙腈；
(b)在温度约0至约10℃下将步骤(a)中获得的混合物保持足够形成形式H的时间；并且
(c)分离形式H。
水溶液的浓度可以是约100至约350mg/mL。在某些实施方案中，水溶液的浓度是约200至约350mg/mL。在某些实施方案中，水溶液的浓度是约300至约350mg/mL。
步骤(a)和(b)中的温度可以是约0至约10℃。在某些实施方案中，温度是约2至约8℃。在某些实施方案中，温度是约2至约5℃。在某些实施方案中，温度是约2℃。
在步骤(b)中，将混合物在温度约0至约10℃下保持以形成形式H。在某些实施方案中，将步骤(b)中的混合物在温度约0至约10℃(例如2℃)下保持至少约24小时。
制备形式H的另一个实例方法通过下面步骤进行：
在温度约20至约30℃下将式I化合物的乳酸盐的水溶液蒸发足够形成形式H的时间。
蒸发可以在环境(即在23±2℃的气候试验室里)下进行。在某些实施方案中，蒸发是在快速N2气流下(例如流速约0.4升/分钟)进行或蒸发是通过例如WO 03/026797 A2中描述的通道系统在慢速N2气流下(例如约0.03升/分钟)进行。蒸发试验的持续时间约50至约75或约67小时，并且将产生的悬浮液平衡约50至约75或约68小时。
本文提供的制备介晶形式(形式H)的方法可以获得基本上单一纯的形式(例如包含小于约20％、约10％、约5％或约3％重量杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富集单一纯的形式的混合物(例如相对于例如杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于50％重量的形式H的混合物)。因此，本发明还提供了包含形式H的组合物。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总溶剂化物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式H存在。在组合物中不同结晶形式的量可以通过常规分光镜方法(例如X-射线粉末衍射、DSC等)测定。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的介晶形式(形式H)以及可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的固体组合物(即制剂)，用于治疗或改善多种与VEGF-RTK活性相关的障碍，更特别的是例如与癌症相关的血管生成。赋形剂、稀释剂、粘合剂、载体等包括但不限于微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、正磷酸钙、淀粉羟乙酸钠(NaSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂基硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅。在某些实施方案中，组合物是适于压紧、压片和/或口服施用的粉末形式。
形式I
第四方面，本发明尤其是提供式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)，其是在水环境(例如包含充足量水的悬浮液)中形成的。因此，结晶形式I包含高含水量，其由Karl Fischer滴定表明含水量约20％。
形式I(作为湿润的半固体)可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图13中提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约2.3°、约4.0°、约4.6°、约6.0°、约8.1°、约9.0°、约9.8°、约10.3°、约11.9°、约12.5°、约13.4°、约13.6°、约14.0°、约15.7°、约16.2°、约17.0°、约17.6°、约17.8°、约19.2°、约20.0°、约20.6°、约21.5°、约22.2°、约23.7°、约24.1°、约25.1°、约25.5°、约26.5°以及约30.0°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式I具有基本上如图13(实施例17提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式I一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例17提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例17列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
结晶形式I含有高含水量。形式I样品的Karl Fischer滴定显示含水量约20％。
结晶形式I可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式I可以通过将形式A与包含至少约50％体积的水的溶剂组合来制备。制备形式I的一个实例如下：
(a)将形式A加入到包含至少约50％体积的水的溶剂中，其中形式A与水的相对比例是从约100mg/mL至约350mg/mL；并且
(b)在温度约20至约30℃下将步骤(a)的混合物保持约3天或更长。
在某些实施方案中，溶剂包含至少约50％体积的水。在某些实施方案中，溶剂是水。形式A加入到水中可以最初产生水溶液。在某些实施方案中，形式A在水中的量是从约100mg/mL至约350mg/mL。在某些实施方案中，形式A在水中的量是从约100mg/mL至约200mg/mL。在某些实施方案中，形式A在水中的量是从约125mg/mL至约150mg/mL。根据形式A与水的相对比例，一段时间(例如约6小时)后最初溶液变成浓的并且高粘稠的糊状物。该糊状物可以放置(任选搅拌)约2天或更长。在某些实施方案中，放置时间是约3天或更长以形成形式I。产生的糊状物可以用于XRPD表征而无需分离。
本文提供的制备式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)的方法可以基本上产生单一纯的形式(例如包含小于约20％、约10％、约5％或约3％重量杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富集单一纯的形式的混合物(例如相对于例如杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于50％重量的形式I的混合物)。因此，本发明还提供包含形式I的组合物。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总溶剂化物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量是以形式I存在。在组合物中不同结晶形式的量可以通过常规分光镜方法(例如X-射线粉末衍射、DSC等)测定。
本发明还提供了包含式I化合物的乳酸盐的中间态(形式I)以及可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的固体组合物(即制剂)，用于治疗或改善多种与VEGF-RTK活性相关的障碍，更特别的是例如与癌症相关的血管生成。赋形剂、稀释剂、粘合剂、载体等包括但不限于微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、正磷酸钙、淀粉羟乙酸钠(NaSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂基硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅。在某些实施方案中，组合物是适于压紧、压片和/或口服施用的粉末形式。
本发明的一个实施方案是治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者肿瘤生长的方法，该方法包括给患有肿瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是抑制患者毛细血管增殖的方法，其包括根据需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)的固体药物制剂。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
本发明的一个实施方案是制备固体药物制剂的方法，该方法包括将式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)与可药用载体混合。优选的制剂是适于口服施用的粉末制剂。
在其它实施方案中，本发明提供了使用包含式I化合物的乳酸盐的结晶水合物的中间态(形式I)的固体制剂(通过给患者口服施用制剂)治疗患者的方法。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式的中间态(形式I)是单乳酸盐。在某些实施方案中，固体制剂是粉末形式。在某些实施方案中，固体制剂可以通过将包含是I化合物的乳酸盐的结晶水合物形式的中间态(形式I)的粉末压紧或其它处理而制备。在其它实施方案中，固体制剂可以以丸剂、片剂、胶囊剂或胶囊形片剂形式制备。
在某些实施方案中，固体制剂中存在的I化合物的乳酸盐的结晶形式在环境条件下基本上保持形式I超过约36小时、超过约1周、超过约1个月、超过约6个月或超过约1年。
根据治疗患者的方法的实施方案，患者可以是癌症患者。在某些实施方案中，患者被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。在其它实施方案中，患者是顽固性患者，例如对预先存在的治疗或治疗方案(包括开出的/临床的剂量表)产生抵抗的患者。在某些实施方案中，患者可以用小于最大耐受剂量(MTD)的剂量来治疗，例如剂量约0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸盐。本文所用的“MTD”指的是在诊断、预防或治疗操作中机体能耐受并且没有实质伤害的最高剂量。MTD在上下文关于生理功能变化(其被预测改变患者的生存期)中论述。因素包括：相对于对照在体重增加方面不超过10％的减少、靶器官毒性和临床病理参数的显著变化。
溶剂化物
第五方面，本发明尤其提供了式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物。
本文所用的术语“溶剂化物”指的是包含非水溶剂分子(例如除了水之外的分子，例如有机溶剂1，4-二_烷、苯、甲苯、茴香醚等)的结晶物质。在某些实施方案中，溶剂化物是1，4-二_烷-溶剂化物或苯-溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂化物是1，4-二_烷-溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂化物是苯-溶剂化物。在本发明的溶剂化物的某些实施方案中，溶剂含量与式I化合物的乳酸盐的摩尔比例是约0.5。在某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂化物中的乳酸盐是单乳酸盐。
1，4-二_烷-溶剂化物：形式F
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物是结晶1，4-二_烷-溶剂化物。在1，4-二_烷-溶剂化物的某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。在1，4-二_烷-溶剂化物的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐是单乳酸盐。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-溶剂化物是结晶形式F。结晶形式F的特征在于是式I化合物的乳酸盐的结晶1，4-二_烷-半溶剂化物。在形式F的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。形式F可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图10中提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约5.2°、约5.7°、约10.4°、约11.7°、约12.4°、约13.6°、约15.2°、约15.6°、约16.0°、约17.0°、约18.6°、约18.9°、约19.7°、约21.2°、约21.8°、约22.2°、约23.3°、约24.1°、约25.0°、约26.0°、约26.8°、约27.4°、约28.8°、约31.2°以及约31.7°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式F具有基本上如图10(实施例14提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式F一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例14提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例14列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
形式F样品的TG-FTIR分析显示失重约7.2％，该失重归因于1，4-二_烷的释放。二_烷的释放主要发生在温度约50℃至约160℃之间。二_烷释放之后，产生的样品的1H-NMR分析确证了式I化合物的乳酸盐的化学完整性。因为半溶剂化物的理论1，4-二_烷含量预计是8.4％，可以认定形式F是1，4-二_烷-半溶剂化物。
结晶形式F可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式F可以通过从包含1，4-二_烷的溶液中结晶形式F来制备。制备形式F的一个实例如下：
(a)将形式A悬浮于包含1，4-二_烷的溶液中；
(b)将产生的悬浮液在一定温度下搅拌足够形成形式F的时间；并且
(c)分离形式F。
步骤(a)的溶液包含足够获得形式F的量的1，4-二_烷。在某些实施方案中，溶液包含1，4-二_烷和醚，例如甲基叔丁基醚。在某些实施方案中，溶液包含1，4-二_烷和甲基叔丁基醚。在某些其它实施方案中，1，4-二_烷与甲基叔丁基醚的比例是约1∶1体积。
悬浮液是在一定温度下搅拌足够形成形式F的时间。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约2℃至约15℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约2℃至约10℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约2℃至约8℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约5℃下搅拌。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约10小时或更长。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约15小时或更长。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约18小时或更长。
苯-溶剂化物：形式G
在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物是结晶苯-溶剂化物。在苯-溶剂化物的某些实施方案中，溶剂化物是半溶剂化物。在苯-溶剂化物的某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐是单乳酸盐。在某些实施方案中，式I化合物的乳酸盐的结晶苯-溶剂化物是结晶形式G。结晶形式G的特征在于是式I化合物的乳酸盐的结晶苯-半溶剂化物。在形式G的某些实施方案中，乳酸盐是单乳酸盐。形式G可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱来鉴定，图11中提供了一个实例。相对显著的2-θ峰是在约5.4°、约10.3°、约11.5°、约12.3°、约13.5°、约15.2°、约16.2°、约17.1°、约18.4°、约18.6°、约19.3°、约20.5°、约21.5°、约22.9°、约23.8°、约24.7°、约25.9°、约26.3°、约26.8°、约27.3°、约28.9°、约31.2°以及约32.7°处。在某些实施方案中，本发明的结晶形式G具有基本上如图11(实施例15提供的2-θ值)所示的XRPD图谱，其中术语“基本上”在该情况下表示单个峰的2-θ值可以变化约±0.2°。峰的相对强度也可以变化，这取决于样品制备技术、样品制片程序和所用的特别仪器。与形式G一致的粉末X射线衍射的2-θ数据由下面实施例15提供。如上面讨论的，很多因素可以影响2-θ值。因此，实施例15列出的峰分布可以加或减约0.2°变化。
形式G样品的TG-FTIR分析显示在温度范围从约140℃至约180℃失重约7.4％，该失重归因于苯的释放。因为半溶剂化物的理论苯含量预计是7.5％，可以认定形式G是苯-半溶剂化物。
结晶形式G可以通过本领域中许多方法中任何方法制备。在某些实施方案中，形式G可以通过从包含苯的溶液中结晶形式G来制备。制备形式G的一个实例如下：
(a)将形式A悬浮于包含苯的溶液中；
(b)将悬浮液在一定温度下搅拌足够形成形式G的时间；并且
(c)分离形式G。
步骤(a)的溶液包含足够获得形式G的量的苯。在某些实施方案中，溶液包含至少50％体积的苯。在某些实施方案中，溶液包含至少80％体积的苯。在某些实施方案中，溶液包含至少90％体积的苯。在某些实施方案中，溶液是苯。
悬浮液是在一定温度下搅拌足够形成形式G的时间。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约10℃至约30℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约20℃至约30℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约20℃至约25℃下搅拌。在某些实施方案中，悬浮液是在温度约23℃下搅拌。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约15小时或更长。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约24小时或更长。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约48小时或更长。在某些实施方案中，将悬浮液搅拌约72小时或更长。
本文提供的制备结晶溶剂化物形式(例如形式F和形式G)的方法可以基本上产生单一纯的形式(例如包含小于约20％、约10％、约5％或约3％重量杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富集单一纯的形式的混合物(例如相对于例如杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于50％重量的形式F的混合物)。因此，本发明还提供了包含形式F或形式G的组合物。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物的乳酸盐的总溶剂化物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量以形式F存在。在某些实施方案中，在组合物中式I化合物乳酸盐的总溶剂化物的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％重量是以形式G存在。在组合物中不同结晶形式的量可以通过常规分光镜方法(例如X-射线粉末衍射、DSC等)测定。
本发明还提供包含式I化合物的乳酸盐的结晶溶剂化物形式(例如形式F和形式G)以及可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等的固体组合物(即制剂)，用于治疗或改善多种与VEGF-RTK活性相关的障碍，更特别的是例如与癌症相关的血管生成。赋形剂、稀释剂、粘合剂、载体等包括但不限于微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、正磷酸钙、淀粉羟乙酸钠(NaSG)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂基硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅。在某些实施方案中，组合物是适于压紧、压片和/或口服施用的粉末形式。
实施例
实施例1
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、其乳酸盐和形式A的合成
Figure S2006800250284D00591
A.5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺的合成
方法A
Figure S2006800250284D00592
将5-氯-2-硝基苯胺(500g，2.898mol)和1-甲基哌嗪(871g，8.693mol)放入装有冷凝器并且用N2冲洗的2000mL烧瓶中。将烧瓶放入100℃的油浴中并且加热直至5-氯-2-硝基苯胺完全反应(通常过夜)，通过HPLC测定。在HPLC确认5-氯-2-硝基苯胺消失之后，将反应混合物在机械搅拌下直接倒入(仍是热的)2500mL的室温水中。将产生的混合物搅拌直至混合物达到室温，然后将其过滤。将由此获得的黄色固体加入到1000mL的水中并且搅拌30分钟。将产生的混合物过滤，并且将产生的固体用TBME(500mL，2×)洗涤，然后使用橡胶挡板(dam)将其真空干燥1小时。将产生的固体转移至干燥的托盘上并且在50℃的真空干燥箱内干燥至恒重，获得670g(97.8％)的标题化合物，其为黄色粉末。
方法B
将5-氯-2-硝基苯胺(308.2g，1.79mol)加入到装有高架搅拌器、冷凝器、进气口、加样漏斗和温度探针的4-颈5000mL圆底烧瓶中。然后将烧瓶用N2冲洗。在搅拌下向反应烧瓶中加入1-甲基哌嗪(758.1g，840mL，7.57mol)和200proof乙醇(508mL)。再次将烧瓶用N2冲洗，并且将反应在N2下维持。将烧瓶在加热套内加热至内部温度为97℃(+/-5℃)，并且在该温度下维持直至反应完成(通常约40小时)，通过HPLC测定。反应完成后，终止加热并且在搅拌下将反应冷却至内部温度约20℃至25℃，将反应搅拌2至3小时。除非已经出现沉淀，否则向反应混合物中加入5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺的晶种(0.20g，0.85mmol)。历经约1小时向搅拌的反应混合物中加入水(2,450mL)，同时将内部温度维持在约20℃至30℃的温度范围内。水加入完成后，将产生的混合物在温度20℃至30℃下搅拌约1小时。然后将产生的混合物过滤并且将烧瓶和滤饼用水(3×2.56L)洗涤。将金黄色的固体产物在约50℃的真空干燥箱内真空干燥至恒重，得到416g(98.6％产率)。
方法C
将5-氯-2-硝基苯胺(401g，2.32mol)加入到装有高架搅拌器、冷凝器、进气口、加样漏斗和温度探针的4-颈12L圆底烧瓶中。然后将烧瓶用N2冲洗。在搅拌下向反应烧瓶中加入1-甲基哌嗪(977g，1.08L，9.75mol)和100％乙醇(650mL)。再次将烧瓶用N2冲洗，并且将反应在N2下维持。将烧瓶在加热套内加热至内部温度为97℃(+/-5℃)，并且在该温度下维持直至反应完成(通常约40小时)，通过HPLC测定。反应完成后，终止加热并且在搅拌下将反应冷却至内部温度约80℃，通过加样漏斗历经1小时向混合物中加入水(3.15L)，同时将内部温度维持在82℃(+/-3℃)。水加入完成后，终止加热并且将反应混合物历经不少于4小时冷却至内部温度为20-25℃.然后将反应混合物在内部温度为20-30℃下再搅拌1小时。然后将产生的混合物过滤并且将烧瓶和滤饼用水(1×1L)、50％乙醇(1×1L)和95％乙醇(1×1L)洗涤。将金黄色的固体产物放置在干燥的盘中并且在约50℃的真空干燥箱内真空干燥至恒重，得到546g(99％产率)。
B.[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯的合成
方法A
Figure S2006800250284D00611
将5000mL的4-颈烧瓶装上搅拌器、温度计、冷凝器和进气口/出气口。向装备好的烧瓶中加入265.7g(1.12mol，1.0当量)的5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2125mL的200 proof EtOH。将产生的溶液用N2冲洗15分钟。接着加入20.0g的5％Pd/C(50％H2Ow/w)。将反应在40-50℃(内部温度)下剧烈搅拌同时向混合物中鼓入H2。通过HPLC每小时检测反应直至5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺消失。通常反应时间是6小时。
在所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺从反应中消失后，将溶液用N2冲洗15分钟。接着加入固体440.0g(2.25mol)的3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐。将反应在40-50℃(内部温度)下搅拌直至反应完成。通过HPLC检测反应直至二氨基化合物消失。通常反应时间是1-2小时。反应完成后将其冷却至室温并且通过硅藻土过滤材料的垫板过滤。将硅藻土过滤材料用无水EtOH(2×250mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粘稠的棕色/橙色油状物。将产生的油状物溶于850mL的0.37％HCl溶液中。然后一次性加入固体NaOH(25g)，并且形成沉淀。将产生的混合物搅拌1小时，然后过滤。将固体用H2O(2×400mL)洗涤并且在50℃的真空干燥箱内干燥，得到251.7g(74.1％)的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯，其为淡黄色粉末。
方法B
将5000mL的4-颈夹套式烧瓶装上机械搅拌器、冷凝器、温度探针、进气口和油浴瓶(oil bubbler)。向装备好的烧瓶中加入300g(1.27mol)的5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2400mL的200 proof EtOH(反应可以并且已经使用95％的乙醇并且对于该反应没有必要使用200 proof乙醇)。将产生的溶液搅拌并且用N2冲洗15分钟。接着向反应烧瓶中加入22.7g的5％Pd/C(50％H2Ow/w)。将反应器用N2冲洗15分钟。用N2冲洗后，将反应器维持在低流速但是恒流的H2通过烧瓶而用H2进行冲洗。将反应在45-55℃(内部温度)下搅拌，同时向混合物中鼓入H2直至5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺完全耗尽，通过HPLC测定。通常反应时间是6小时。
在所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺从反应中消失后，将溶液用N2冲洗15分钟。二胺中间体对空气敏感，因此小心处理，避免暴露到空气中。历经约30分钟向反应混合物中加入500g(2.56mol)的3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐。将反应在45-55℃(内部温度)下、在N2下搅拌直至二胺完全耗尽，通过HPLC测定。通常反应时间是约2小时。反应完成后将反应通过硅藻土的垫板温热过滤。然后将反应烧瓶和硅藻土用200proof EtOH(3×285mL)洗涤。将滤液在5000mL烧瓶中合并，并且真空除去约3300mL的乙醇，得到橙色油状物。向产生的油状物中加入水(530mL)，然后加入1M HCl(350mL)，并且将产生的混合物搅拌。将产生的溶液剧烈搅拌，同时历经约20分钟加入30％NaOH(200mL)维持内部温度约25-30℃，同时将pH调至9和10之间。将产生的悬浮液搅拌4小时，同时维持内部温度约20-25℃。将产生的混合物过滤并且将滤饼用H2O(3×300mL)洗涤。将收集的固体在50℃的真空干燥箱内真空干燥至恒重，得到345.9g(90.1％)的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯，其为淡黄色粉末。在可选择的处理方法中，将滤液合并并且在真空下除去乙醇直至至少约90％的乙醇被除去。然后向产生的油状物中加入中性pH的水，并且将溶液冷却至约0℃。然后在快速搅拌下缓慢加入20％NaOH水溶液以使将pH上升至9.2(用pH计读取)。然后将产生的混合物过滤并且如上述干燥。该可选择的处理方法获得淡褐色至淡黄色的产物，产率高达97％。
用于减少[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯含水量的方法
将先前处理并且干燥至含水量约8-9％H2O的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基-]乙酸乙酯(120.7g)放入2000mL圆底烧瓶中并且溶于无水乙醇(500mL)中。将琥珀色溶液用加热的旋转蒸发仪浓缩得到粘稠的油状物，直至所有溶剂被除去。该方法再重复两次。将由此获得的粘稠的油状物留在烧瓶中并且放置在50℃的真空干燥箱内加热过夜。KarlFischer分析结果显示含水量为5.25％。在实施例4的方法中，通过该方法获得的更低的含水量获得产率的增加。其它溶剂(例如甲苯和THF)可以代替乙醇用于该干燥方法。
C.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的合成
方法A
Figure S2006800250284D00631
将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(250g，820mmol)(如上述用乙醇干燥）在装有冷凝器、机械搅拌器、温度探针并且用氩气冲洗的5000mL烧瓶中溶于THF(3800mL)中。向该溶液中加入2-氨基-6-氟-苄腈(95.3g，700mmol)，并且将内部温度升至40℃。当所有固体溶解并且溶液温度达到40℃时，历经5分钟加入固体KHMDS(376.2g，1890mmol)。当钾碱加入完成时，获得不均一的黄色溶液，并且内部温度升至62℃。60分钟后内部温度降回至40℃，并且通过HPLC测定反应完全(不存在原料或未环化的中间体)。然后将粘稠的反应混合物通过将其倒入H2O(6000mL)中来猝灭并且搅拌产生的混合物直至其达到室温。然后将混合物过滤，并且将滤板用水(1000mL 2×)洗涤。将亮黄色固体放在干燥的托盘上并且在50℃的真空干燥箱内干燥过夜，获得155.3g(47.9％)的所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
方法B
将5000mL 4-颈夹套式烧瓶装备上真空蒸馏仪、温度探针、N2进气口、加样漏斗和机械搅拌器。将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(173.0g，570mmol)放入反应器中，并且将反应器用N2冲洗15分钟。然后在搅拌下将干燥THF(2600mL)加入到烧瓶中。所有固体溶解后，通过真空蒸馏(如需要可以加热)除去溶剂。1000mL的溶剂被除去后，停止蒸馏并且将反应用N2冲洗。然后向反应器中加入1000mL干燥THF，并且当所有固体溶解后，再次进行真空蒸馏直至另外1000mL的溶剂被除去。将加入干燥THF和溶剂除去的方法重复至少4次，之后取出1mL样品用于Karl Fischer分析以测定含水量。如果分析显示样品含有小于0.20％的水，那么将反应如下一段描述的继续进行。但是，如果分析显示高于0.20％的水，那么将上述的干燥方法继续进行直至获得小于0.20％的含水量。
使用上一段描述的方法获得小于或约0.20％的含水量之后，将蒸馏仪用回流冷凝器代替，并且向反应中加入2-氨基-6-氟-苄腈(66.2g，470mmol)。然后将反应加热至内部温度为38-42℃。当内部温度达到38-42℃时，通过加样漏斗历经5分钟向反应中加入KHMDS溶液(1313g，1.32mol，20％的在THF中的KHMDS)，在加入过程中维持内部温度在约38-50℃。当钾碱加入完成后，将反应搅拌3.5至4.5小时，同时维持内部温度在38-42℃。然后取出反应的样品并且通过HPLC分析。如果反应没有完成，历经5分钟向烧瓶中再加入KHMDS溶液，并且将反应在38-42℃下搅拌45-60分钟(加入的KHMDS溶液的量通过下面来测定：如果IPC比值＜3.50，那么加入125mL；如果10.0≥IPC比值≥3.50，那么加入56mL；如果20.0≥IPC比值≥10，那么加入30mL。IPC比值等于对应于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的面积除以对应于未环化的中间体的面积)。一旦反应完成(IPC比值＞20)，将反应器冷却至内部温度为25-30℃，并且历经15分钟向反应器中加入水(350mL)，同时维持内部温度为25-35℃。然后将回流冷凝器用真空蒸馏仪代替，并且通过蒸馏除去溶剂(如需要可以加热)。1500mL的溶剂除去后，终止蒸馏并且将反应用N2冲洗。然后向反应烧瓶中加入水(1660mL)，同时维持内部温度在20-30℃。然后将反应混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后在将其冷却至内部温度为5-10℃，然后搅拌1小时。将产生的悬浮液过滤，并且将烧瓶和滤饼用水(3×650mL)洗涤。将由此获得的固体在50℃的真空干燥箱内真空干燥至恒重，获得103.9g(42.6％产率)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其为黄色粉末。
方法C
Figure S2006800250284D00651
将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(608g，2.01mol)(干燥的)和2-氨基-6-氟-苄腈(274g，2.01mol)加入到在加热套中并且装有冷凝器、机械搅拌器、进气口和温度探针的4-颈12L烧瓶中。将反应器用N2冲洗，并且在搅拌下向反应混合物中加入甲苯(7.7L)。再次将反应器用N2冲洗并且在N2下维持。将混合物的内部温度升至温度为63℃(+/-3℃)。将混合物的内部温度维持在63℃(+/-3℃)同时将约2.6L的甲苯在减压(380+/-10托，蒸馏头t＝40℃(+/-10℃))下从烧瓶中蒸馏出去(Karl Fischer分析用于检测混合物中含水量，如果含水量高于0.03％，那么再加入2.6L甲苯并且重复蒸馏。将该方法重复直至含水量低于0.03％)。达到含水量低于0.03％后，终止加热，并且将反应在N2下冷却至内部温度为17-19℃。然后在N2下向反应中加入在THF中的叔丁醇钾(20％在THF中，3.39kg，6.04mol叔丁醇钾)，加入的速度控制在反应的内部温度维持在低于20℃。叔丁醇钾加入完成后，将反应在内部温度低于20℃下搅拌30分钟。然后将温度升至25℃，并且将反应搅拌至少1小时。然后将温度升至30℃并且将反应搅拌至少30分钟。然后用HPLC检测原料的消耗以监测反应完成(通常在2-3小时内，两种原料全都耗尽(HPLC的面积％小于0.5％))。如果2小时后反应没有完成，一次性再加入0.05当量的叔丁醇钾，并且直至HPLC显示反应完成后该方法才完成。反应完成后，向搅拌的反应混合物中加入650mL的水。然后将反应温热至内部温度为50℃，并且将THF在减压下从反应混合物中蒸馏出去(体积约3L)。然后使用加样漏斗向反应混合物中滴加水(2.6L)。然后将混合物冷却至室温并且搅拌至少1小时。然后将混合物过滤并且将滤饼用水(1.2L)、70％的乙醇(1.2L)和95％的乙醇(1.2L)洗涤。将亮黄色的固体放置在干燥的托盘上并且在50℃的真空干燥箱内干燥至恒重，获得674g(85.4％)的所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的纯化
将装有冷凝器、温度探针、N2进气口和机械搅拌器的4-颈3000mL烧瓶放在加热套上。然后向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(101.0g，0.26mol)，并且将黄色固体悬浮于95％的乙醇(1000mL)中并且搅拌。在某些情况下使用8∶1的溶剂比值。然后历经约1小时在搅拌下将悬浮液加热至温和回流(温度约76℃)。然后将反应搅拌45-75分钟同时回流。此时将加热从烧瓶上移去并且将悬浮液冷却至温度25-30℃。然后将悬浮液过滤，并且将滤饼用水(2×500mL)洗涤。然后将黄色固体放置在干燥的托盘上并且在50℃的真空干燥箱内干燥至恒重(通常为16小时)，获得97.2g(96.2％)的纯化的产物，其为黄色粉末。
D.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐形式A的制备
Figure S2006800250284D00671
将3000mL 4-颈夹套式烧瓶装备上冷凝器、温度探针、N2进气口和机械搅拌器。将反应器用N2冲洗至少15分钟，然后加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(484g，1.23mol)。制备D，L-乳酸(243.3g，1.72mol的单体，参见下面段落)、水(339mL)和乙醇(1211mL)的溶液，然后加入到反应烧瓶中。以中等速度开始搅拌并且将反应加热至内部温度为68-72℃。将反应的内部温度在68-72℃下保持15-45分钟，然后终止加热。将反应混合物通过10-20微米玻璃料过滤，将滤液收集到12L的烧瓶中。将12L的烧瓶装备上内部温度探针、回流冷凝器、加样漏斗、进气口、出气口和高架搅拌器。然后将滤液以中等速度搅拌，并且加热至回流(内部温度约78℃)。同时维持温和回流，历经约20分钟向烧瓶中加入乙醇(3,596mL)。然后将反应烧瓶在15-25分钟内冷却至内部温度范围在约64-70℃，并且将该温度保持约30分钟。检查反应器中晶体。如果没有晶体存在，那么向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(484mg，0.1mol％)乳酸盐的晶体，并且将反应在64-70℃下搅拌30分钟，然后再次检查烧瓶中晶体。一旦出现晶体，将搅拌降为低速并且将反应在64-70℃下再搅拌90分钟。然后将反应历经约2小时冷却至约0℃，并且将产生的混合物通过25-50微米玻璃料过滤器过滤。将反应器用乙醇(484mL)洗涤并且搅拌直至内部温度为约0℃。使用冷的乙醇洗涤滤饼，并且将该方法再重复2次。将收集的固体在50℃的真空干燥箱内真空干燥至恒重，获得510.7g(85.7％)的结晶黄色的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐。在过滤操作中通常使用橡胶挡板或惰性条件。当干燥固体没有出现明显吸湿性时，湿的滤饼容易吸水并且变得粘稠。应当小心操作，避免湿的滤饼延长暴露在大气中。
商购的乳酸通常包含约8-12％w/w水，并且除了单体乳酸外还包含二聚体和三聚体。乳酸二聚体与单体的摩尔比值通常约1.0∶4.7。商购等级的乳酸可以用于先前段落描述的方法作为单乳酸盐优先从反应混合物中沉淀出来。
实施例2
乳酸盐形式A的X-射线分析
初步结晶度研究
初步XRPD(X-射线粉末衍射)分析是在Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪进行的，使用Cu Kα射线。该仪器装备精密聚焦X-射线管。将管电压和电流强度分别设为40kV和40mA。将发散和散射狭缝设为1°并且接受狭缝设为0.15mm。衍射辐射通过NaI闪烁检测器检测。以3°/分钟(0.4秒/0.02°步幅)从2.5至40℃进行θ-2θ连续扫描。发现4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐具有高度结晶度并且具有独特的粉末X-射线衍射。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸形式A的进一步XRPD表征
使用Philips X’Pert粉末衍射仪(Cu Kα射线)进行XRPD。使用0.4或0.8mm深度的金属样品架(TTK型)。由于被研究的药物具有高效价，将样品架在层流试验台上制备后用薄的Kapton箔封盖。Cu Kα1射线的波长是1.54060_。X-射线管的工作电压为40kV，电流为40mA。使用步长为0.02°，并且计数时间为2.0至2.4秒/步。由于样品架中粉末的填充密度，记录的强度是可变的，并且由Kapton箔引起的少量无定形背景是难以与结晶试验中获得的样品中可能存在的任何无定形药物区分的。
图1提供了形式A的XRPD图谱。相对显著的2-θ峰在约5.7°、约11.3°、约12.4°、约15.3°、约15.9°、约17.0°、约19.1°、约19.7°、约20.5°、20.9°、约22.8°、约23.4°、约23.7°、约24.7°、约25.0°、约25.9°、约26.9°和约31.2°处观察。
实施例3
形式A的吸湿性
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸形式A在DVS试验中的研究表明低于约80％相对湿度下，研究的形式A没有吸湿性。所有DVS测量是在每小时2.5％相对湿度变化下进行的。但是，暴露到高于90％的相对湿度条件下导致显著的水吸收，其在应用的测量时间内不是完全可逆的。另外，当在4500分钟、相对湿度从95％扫描回到50％时，水吸收没有完全。图3和4显示了DVS测量的结果。
形式A在水中的水溶解度是在23℃下测量的，水溶解度高于400mg/mL(非平衡环境)。
表1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐中湿度诱导的重量变化
盐形式     湿度诱导的％重量变化
    55％RH     85％RH     95％RH
乳酸盐-试验1     0.61     1.39     12.84
乳酸盐-试验2     0.13     0.42     2.76
乳酸盐-试验3     0.08     0.15     0.24
实施例4
化学稳定性
将游离碱和形式A的干燥粉末样品在加压条件下、在30℃/60％相对湿度和40℃/70％相对湿度下保持在敞开的烧瓶中。将游离碱和形式A的溶液样品在环境温度下储存在密封的小瓶中。将样品在预设的时间点拉开并且分析其化学稳定性。将样品在预设时间点拉开并且通过配有紫外-可见多波长检测器的HPLC分析。下面两个表给出了多种盐的固体状态和溶液状态的化学稳定性。
表2.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮游离碱和乳酸盐的固体状态稳定性/HPLC分析
盐    时间＝0时面积％  时间＝6周时面积％ 储存条件
    游离碱    97.38  97.83  30℃/60％相对湿度
    乳酸盐    98.41  99.04  30℃/60％相对湿度
    游离碱    97.77  98.23  40℃/70％相对湿度
    乳酸盐    98.46  98.55  40℃/70％相对湿度
    二乳酸盐    98.99  97.92  40℃/70％相对湿度
表3.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的溶液状态稳定性/HPLC分析
盐    时间＝0时面积％  时间＝7天时面积％ 储存条件
    乳酸盐    98.80  98.60     5℃
    乳酸盐    98.80  98.71     环境温度
实施例5
压紧研究
预称取200mg粉末的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮形式A并且将其装入直径为0.8cm的模具中并用Carver Press在5000psi下将其压紧(保持1分钟)。使用VK200 TabletHardness Tester和Mitutoyo厚度计测量压紧物产生的拉伸强度和厚度。当压紧时，乳酸盐形成强压紧物而没有形成帽和碎片的倾向。
表4.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的压紧
  盐形式   压紧物(200mg在5000 psi下)
形成压紧物 厚度(mm)     拉伸强度(SC-Strong Cobb)
  乳酸盐-试验1   是   3.06     13.8
  乳酸盐-试验2   是   2.92     17.9
  乳酸盐-试验3   是   2.97     16.1
实施例6
形式A的形态学
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的晶体形态学是通过使用Nikon Eclipse 6600 POL偏振光显微镜在10×和40×放大倍数下测定的。乳酸盐具有片状晶体形态学，由于其更好的流动性质，其通常优选是针状晶体，其确实影响制剂混合、填充和压片。
实施例7
形式A的DSC
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸形式A的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的。使用加热速率为10K/分钟显示接近211℃处(峰最大)有形式A的吸热信号，该信号之后立即跟随着热效应，该效应可能相应于乳酸分解的开始。观察到的吸热信号约90J/g，其相应于药物结晶形式熔融的典型的焓。在加热速率为20K/分钟下重复DSC试验获得观察到的吸收信号轻微漂移至214℃(为不同加热速率而校正的)。该结果表明乳酸盐的分解在高于200℃开始。在达到温度为230℃之后将样品猝灭至-50℃，并且进行第二次扫描。第二次扫描显示两个小的步阶，都相应于ΔCp为约0.1J/gK。第一个步阶存在于接近2℃，并且第二次步阶存在于约94℃并且显示出相当强的内耗峰(relaxation peak)。当将第一个步阶归因于第一次扫描中形成的分解产物时，那么第二个步阶可能相应于实施例9中描述的无定形形式的玻璃化转变。图2显示了具有代表性的DSC图谱。
实施例8
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸的无定形形式
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无定形形式是通过如下水溶液的冻干来制备的：将580mg的形式A溶于5.0mL的水中。将该溶液通过0.2μm Millipore过滤装置过滤，然后在23±2℃下转移至100mL圆底玻璃烧瓶中。为了避免冻干器的污染，将G2玻璃滤器放置在冻干装置和样品瓶之间。将澄清的溶液在-78℃的干冰(固体CO2)床上冷冻，随后将装有冷冻溶液的玻璃烧瓶与冻干器相连。冻干器型号：CHRIST，BETA 2-8 LD-2。起始压力是0.04mbar，并且冷阱温度为-90℃。约17.5小时后，冻干已经完成并且将烧瓶与冻干器切断。将获得的黄色固体粉末通过粉末X-射线衍射、拉曼光谱和1H-NMR来表征。进行XRPD以测定无定形形式的XRPD图谱，其与实施例2中描述的形式A具有类似的式样。图5中显示的无定形形式的XRPD测量证明黄色固体粉末基本上是无定形的(即没有主峰)；但是，至少三个小峰(2-θ峰在约3.6°、约25.0°和约28.6°)表示结晶为不同于形式A的结晶形式可能开始发生。但是，无定形形式在环境条件下是稳定的。进一步在75％相对湿度和40℃下测定其稳定性，其能稳定超过2天。
实施例9
无定形形式的DSC
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸无定形形式的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的。加热速率为20K/分钟显示接近87℃处(峰最大)有无定形形式的吸热信号，该信号相应于无定形形式的玻璃化转变。随后在110℃和150℃之间(主要放热在132℃处)是放热事件，跟随该放热事件之后是吸热信号(在约179℃处)，其可以归因于接近180℃的某处熔点的存在(ΔH～43J/g，在分解下)，这表明重结晶成新的形式。该吸热信号之后再跟随放热事件(在约185℃处)，该放热事件可以归因于相转变(ΔH～-7J/g)以及其它吸热信号(在约201℃处)，其可能相应于形式A。
实施例10
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合物形式B
A.形式B的制备
形式B是通过全部如下方法获得的。
将形式A(202mg)在搅拌下在室温下悬浮于2.0mL的乙醇-水(9/1，v/v)中达42小时。将悬浮液过滤并且将获得的固体在空气中、在室温下干燥。最终的固体通过X-射线和/或DSC表征为形式B。
将形式A(115 mg)在搅拌下在室温下悬浮于2.0mL的MEK-水(9/1，v/v)中达21小时。将悬浮液过滤并且将获得的固体在空气中、在室温下干燥。最终的固体通过X-射线和/或DSC表征为形式B。
将形式A(250mg)在搅拌下在50℃下悬浮于2.1mL的乙腈-水(20/1，v/v)中达约24小时。将悬浮液过滤并且将获得的固体在空气中、在室温下干燥。最终的固体通过X-射线和/或DSC表征为形式B。
B.形式B的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式B的XRPD图谱。图6提供了形式B的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约10.2°、约11.3°、约11.6°、约11.9°、约12.9°、约15.3°、约15.6°、约16.1°、约17.6°、约18.5°、约19.3°、约22.3°、约23.3°、约23.5°、约23.9°、约26.0°、约28.2°、约29.3°、约29.8°、约30.7°、约32.2°、约32.6°、约33.1°和约34.3°处。
C.形式B中水合物含水量的分析
形式B样品的TG-FTIR分析显示失重约3.7％。在加热速率为10K/分钟时失重在刚高于环境温度时开始并且接近150℃时3.7％的水完全除去。Karl Fisher滴定(也测得约3.7％)的进一步含水量分析证实TG-FTIR中的失重基本上相应于含水量。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，形式B的特征在于是一水合物，因为理论上式I化合物的单乳酸盐的一水合物的预期含水量是3.7％。TG-FTIR分析是在NetzschThermo-Microbalance TG 209偶联Bruker FTIR Spectrometer Vector22(带孔样品盘、N2气氛、加热速率10K/分钟)上进行的。当进行TG-FTIR分析时，在本文描述的所有实施例中使用相同的仪器。
D.形式B的DSC
形式B样品的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的。使用加热速率为20℃/分钟显示接近155℃处(峰最大)有形式B的吸热信号，ΔH～100J/g。低于200℃没有发现其它明显的相转变。
E.形式B的吸湿性
DVS显示形式B难以吸收额外的水以形成更高的水合物，但是(水合物)-水在氮气下(0％相对湿度)、在数小时内、在室温下完全除去。扫描相对湿度回至50％时显示当相对湿度达到约20至30％时，先前丢失的水分重新被吸收。
尽管不希望受到任何特别理论的束缚，形式B在DVS研究中的行为反映出典型的渠道式(channel)水合物的性质。为了证明该论题，进行了如下试验：1)将形式B在干燥氮气下存放约1天并且在干燥氮气下测定干燥样品的XRPD。发现的XRPD图谱与最初制备的形式B的XRPD图谱匹配。2)在XRPD测定之后，将形式B的干燥样品在相对湿度53％下暴露4天并且在环境条件下记录XRPD图谱。再次发现XRPD图谱相应于形式B。3)潮湿样品的Karl Fischer滴定表明含水量为3.7％，其相应于一水合物。
实施例11
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合物，形式C
A.形式C的制备
形式C是通过全部如下方法获得的。
在5℃下向4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的浓水溶液中扩散乙腈蒸气。将另外的乙腈加入到产生的浆液中。将混合物过滤并且将获得的固体在空气中、在室温下干燥。最终的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式C。
将无定形形式(约200mg)在75％相对湿度下、在40℃下放置约4天。产生的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式C。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，但是认为在该条件下无定形形式结晶成形式H(下文实施例18中描述的暂时介晶形式)，然后其转化为形式C。
B.形式C的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式C的XRPD图谱。图11提供了形式C的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约3.2°至约3.6°、约6.5°至约7.1°、约9.8°至约10.6°、约13.3°至约14.1°、约17.6°至约17.8°、约18.8°、约20.2°、约24.7°至约24.9°、约27.3°至约27.5°、约28.0°以及约29.0°至约29.3°处。
对于形式C的XRPD图谱存在细小的变异，这表明形式C可以吸收可变量的水。更高的含水量可能导致轻微的晶格扩张(更大的d-间距)同时存在XRPD峰迁移到更小的角度。例如，在形式C的单独XRPD中，低2θ值处的三个峰位于2θ＝3.25、6.5和9.75°。假设这些峰可以编入索引为1/0/0、2/0/0和3/0/0，那么晶格的扩张和收缩发生在一维中(如含水量变化)是容易想象得出的。
C.形式C中水合物含水量的分析
形式C样品的TG-FTIR分析显示失重约4.6％，其相应于单-和倍半水合物之间的量。在加热速率为10K/分钟时失重在刚高于环境温度时开始并且接近150℃时4.6％的水完全除去。
D.形式C的DSC
形式C样品的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的，使用加热速率为20℃/分钟。形式C的DSC研究显示在约48℃和80℃之间存在非常小的放热信号，该放热信号归因于少量残留无定形形式的结晶。在约78和138℃之间的数个小的吸热信号(在约109℃、约115℃和约127℃)和一个小的放热信号(在约123℃)表明发生了多相转变。这些效应之后跟随着接近150℃处的强烈的吸热信号峰(ΔH＝35J/g)。
E.形式C的吸湿性
DVS试验中形式C的一个样品的研究显示在测量开始时含水量约6.5％并且在测量最后时约4.8％。虽然注意到水吸收的明显的不可逆性，但是复原的样品的拉曼光谱仍然基本上相应于形式C。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，形式C中发现的不可逆性的原因可以归因于某些残留的无定形物质，这些物质在测量过程中结晶。如果该论题是正确的，那么形式C的真实的含水量是约4.6％，如DSC试验(如上文所示)中所用样品中发现的。该水分的量相应于每分子式单位4/3个水分子。形式C可以吸收高于15％的水的事实可能意味着可逆相转变成更高水合物的发生，或形式C包括更大渠道的结构，其可以调节如此高量的水。
实施例12
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合物，形式D
A.形式D的制备
形式D是通过如下方法获得的。将无定形形式(约100mg)在氮气下、在120℃下放置约5小时。产生的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式D。
B.形式D的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式D的XRPD图谱。图8提供了形式D的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约4.0°、约8.0°、约11.5°、约12.0°、约14.3°、约15.8°、约16.4°、约20.1°、约21.2°、约22.0°、约23.6°、约27.2°和约27.9°处。
C.形式D中水合物含水量的分析
当新制备的形式D样品通过TG-FTIR分析时，发现失重约2％，温度范围在70℃和约110℃之间存在清晰的步阶。该失重归因于水。但是，通过Karl Fischer滴定进行的随后水分分析显示含水量为3.4％，其表明水合物是一水合物，而不是半水合物。这可能是在两次分析之间发生了另外的水吸收。因为通过冻干获得的无定形形式的样品通常是吸湿性的，因此可以想象得出无定形形式的水吸收是水合物形成的原因(即使是在排除大气湿度下)。TG结果和Karl Fischer滴定的水分分析之间的偏差还可能是最初获得的非常吸湿性的无水合物的标志。
D.形式D的DSC
形式D的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的，使用加热速率为20℃/分钟。形式D的DSC研究显示多转变，接近75℃处存在吸热信号(ΔH～13J/g)，随后在接近147℃处存在第二个吸热信号(ΔH～27J/g)并且接近163℃处存在放热信号，以及接近191℃处存在另一个吸热信号(ΔH～31J/g)。
E.形式D的吸湿性
形式D样品的动态蒸气吸收显示当湿度上升至90％时另外的水吸收从3.6％至约9％，并且当相对湿度扫描至0％并保持12小时(水合物)-水完全释放。但是，扫描从0至50％相对湿度导致水吸收约4.3％，其接近形式C测量最后观测的数值。
形式D的DVS研究与Karl Fischer滴定的结果一致(水合物-含水量表明该水合物是一水合物，而不是半水合物，上文实施例12.C)；但是，在DVS测量最后恢复的样品再次显示拉曼光谱仍然基本上相应于形式D，只有轻微的变异。可以期待的是该样品在XRPD图谱中也会显示出轻微的变异。
实施例13
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合物，形式E
A.形式E的制备
形式E是通过全部如下方法获得的。
将形式A(390mg)在搅拌下在室温下悬浮于2.0mL的水中达24小时。样品一号取自浆液。48小时后将悬浮液过滤并且将获得的固体在空气中、在室温下干燥。样品一号和最终的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
将形式A(400mg)溶于2.0mL水中并且向溶液中播种80mg的形式E。悬浮液在23℃下搅拌3天。将产生的悬浮液过滤并且获得的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
将形式A(460mg)溶于2.0mL水中并且向溶液中播种20mg的形式E。悬浮液在23℃下搅拌3天并且获得粘稠的糊状物。将产生的糊状物用1.0mL水稀释并且轻微温热。获得溶液。向溶液中再次播种约10mg的形式E并且将产生的悬浮液在23℃下搅拌约66小时。将产生的悬浮液过滤并且获得的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
将无定形形式(328mg)的1.0mL溶液加入到5.0mL THF中。随后，在2℃下向产生的混合物中加入乙酸乙酯(10mL)。将产生的悬浮液在2℃下搅拌约24小时，然后过滤。将获得的固体在空气中、室温下干燥并且通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
将形式A(189mg)在近溶液沸点温度的升高的温度下溶于12mL THF和1.0mL THF-水(1∶1，v/v，还包含2％乳酸)中。将溶液冷却至1℃并且约2小时后出现沉淀。将混合物在1℃下继续搅拌约2小时，然后过滤。将获得的固体在空气中、室温下干燥并且通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
将无定形形式(210mg)在搅拌下在5℃下悬浮于2.0mL乙腈和0.1mL水的混合物中达5天。然后将悬浮液过滤并且将获得的固体在空气中、室温下干燥。最终的固体通过XRPD和/或DSC表征为形式E。
形式E样品的1H-NMR分析证实形式E中式I化合物的乳酸盐的化学完整性。
B.形式E的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式E的XRPD图谱。图9提供了形式E的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约6.1°、约8.4°、约8.7°、约12.1°、约13.4°、约14.9°、约18.1°、约19.0°、约20.1°、约21.1°、约21.5°、约22.6°、约24.1°、约24.5°、约25.0°、约25.5°、约27.7°、约30.1°和约30.6°处。
C.形式E中水合物含水量的分析
形式E样品的TG分析显示失重从约9％至约18％。在加热速率为10K/分钟时失重在刚高于环境温度时开始并且接近160℃时所有的水完全除去。包含18％失重(相应于水合物水丢失)的样品表明形式E是六水合物。
D.形式E的DSC
形式E的差示扫描量热法(DSC)是在Perkin Elmer DSC7(在空气中密封的金样品盘)上进行的，使用加热速率为20℃/分钟。
形式E的DSC显示多转变：最显著的峰相应于接近78℃处的吸热信号(ΔH～71J/g)，随后分别在约90℃和约93℃处存在非常小的吸热信号和非常小的放热信号，并且接近130℃处存在更强的吸热信号(ΔH～36J/g)。
E.形式E的吸湿性
DVS试验中形式E的一个样品的研究显示当相对湿度升至90％时，形式E再吸收约1％的水。在90％相对湿度下含水量18％表明在高相对湿度时存在六水合物。当相对湿度扫描至0％并且在该条件下保持数小时，基本上所有的水合物的水被解吸。但是，当扫描回到50％相对湿度时，在研究时间范围内水吸收仅约6％。这种不可逆性表明相转变。尽管不希望受到任何特别理论的束缚，可以认为形式E在脱水作用下可能变成无定形形式。但是，无定形形式在潮湿条件和高温下不稳定并且可能结晶成形式I(下文实施例17中描述的介晶形式)或其它形式，并且最终形成形式C或D。
F.形式E的水溶解度
形式E在水中的水溶解度是在23℃下测定的，水溶解度为68±10mg/mL。
实施例14
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的1，4-二_烷半溶剂化物，形式F
A.形式F的制备
将形式A(约100mg)悬浮于3.0mL的1，4-二_烷和甲基叔丁基醚(即MTBE)的混合物中(3.0mL，1/1，v/v)。将悬浮液在5℃下搅拌约18小时，然后将其过滤。将获得的固体在空气中、在室温下干燥并且通过XRPD表征为形式F。
形式F样品的1H-NMR分析证实形式F中式I化合物的乳酸盐的化学完整性。
B.形式F的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式F的XRPD图谱。图10提供了形式F的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约5.2°、约5.7°、约10.4°、约11.7°、约12.4°、约13.6°、约15.2°、约15.6°、约16.0°、约17.0°、约18.6°、约18.9°、约19.7°、约21.2°、约21.8°、约22.2°、约23.3°、约24.1°、约25.0°、约26.0°、约26.8°、约27.4°、约28.8°、约31.2°和约31.7°处。
C.形式F中1，4-二_烷含量的分析
形式F样品的TG-FTIR分析显示失重约7.2％，其归因于1，4-二_烷的释放。发现二_烷的释放主要出现在约50℃和160℃之间。在二_烷释放之后，产生的样品的1H-NMR分析证实式I化合物的乳酸盐的化学完整性。因为半溶剂化物的理论1，4-二_烷含量预计是8.4％，因此可以认定形式F是1，4-二_烷半溶剂化物。
实施例15
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的苯半溶剂化物，形式G
A.形式G的制备
将形式A(约206 mg)悬浮于2.0mL的苯中。将悬浮液在室温下搅拌约3天，然后将其过滤。将获得的固体在空气中、在室温下干燥约20分钟并且通过XRPD表征为形式G。
形式G样品的1H-NMR分析证实形式G中式I化合物的乳酸盐的化学完整性。
B.形式G的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式G的XRPD图谱。图11提供了形式G的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约5.4°、约10.3°、约11.5°、约12.3°、约13.5°、约15.2°、约16.2°、约17.1°、约18.4°、约18.6°、约19.3°、约20.5°、约21.5°、约22.9°、约23.8°、约24.7°、约25.9°、约26.3°、约26.8°、约27.3°、约28.9°、约31.2°和约32.7°处。
C.形式G中1，4-二_烷含量的分析
形式G样品的TG-FTIR分析显示在温度范围从约140℃至180℃之间失重约7.4％，其基本上归因于苯的释放。因为半溶剂化物的理论苯含量预计是7.5％，因此可以认定形式G是苯半溶剂化物。
实施例16
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的介晶形式，形式H
A.形式H的制备
将无定形形式(328mg)的1.0mL溶液在2℃下加入到10.0mL的乙腈中。将产生的悬浮液在2℃下搅拌约24小时，然后将其过滤。将获得的固体在空气中、在室温下干燥，并且通过XRPD表征为形式H。
在环境温度(即在23±2℃的气候试验室中)下进行蒸发试验。如WO03/026797 A2中描述的通过通道系统，在快速N2流下的蒸发是在流速约0.4升/分钟下进行的并且在慢速N2流下的蒸发是在流速约0.03升/分钟下进行的。蒸发试验的持续时间约67小时，并且将悬浮液平衡约68小时。在3.0mL水中的200mg形式A的蒸发试验获得形式H，其随后通过XRPD来表征和确证。
B.形式H的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式H的XRPD图谱。图12提供了形式F的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约3.5°、约6.9°、约10.3°、约16.9°、约20.6°和约26.8°处观察。
实施例17
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合物的中间态，形式I
A.形式I的制备
将形式A(482mg)溶于800μL的水中，并且历经一定时间出现混合物。约6小时后最初的溶液变成粘稠并且高粘度的糊状物。向糊状物中加入0.5mL的水并且再次获得溶液。但是，3天内该溶液再次变成粘稠并且高粘度的糊状物，其不适合过滤。将水糊状物通过XRPD测定并且鉴定出是形式I。形式I样品的1H-NMR分析证实乳酸盐的完整性。形式I样品的KarlFischer滴定显示含水量约20％。
B.形式I的X-射线分析
采用实施例2的形式A中所述的相似的方式进行XRPD以测定形式I(作为湿润的半固体)的XRPD图谱。图13提供了形式I的XRPD图谱的一个实例。相对显著的2-θ峰在约2.3°、约4.0°、约4.6°、约6.0°、约8.1°、约9.0°、约9.8°、约10.3°、约11.9°、约12.5°、约13.4°、约13.6°、约14.0°、约15.7°、约16.2°、约17.0°、约17.6°、约17.8°、约19.2°、约20.0°、约20.6°、约21.5°、约22.2°、约23.7°、约24.1°、约25.1°、约25.5°、约26.5°和约30.0°处。
C.形式I的水溶解度
形式I在水中的水溶解度是在23℃下测定的，水溶解度为127±10mg/mL(在室温下至少平衡3天后)。
除了文中描述的那些之外，本发明的不同的修饰通过上面的描述对于本领域的那些技术人员来说是显而易见的。这些修饰也旨在属于附加权利要求的范围之内。将本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和杂志文献）的全部内容并入本文作为参考。
本申请要求2005年5月23日提交的美国临时申请系列号60/683,999的优先权权益，将其全部内容并入本文作为参考。

Claims (38)

1.用于口服施用的式I化合物的乳酸盐的固体制剂：
其中所述的制剂包含式I化合物的所述的乳酸盐的非水合物结晶形式。
2.权利要求1的制剂，其中所述的非水合物结晶形式是形式A。
3.权利要求2的制剂，其中所述的形式A是通过在包含水、有机溶剂和乳酸的溶液中搅拌式I化合物制备的。
4.权利要求3的制剂，其中所述的有机溶剂是醇类。
5.权利要求4的制剂，其中所述的醇类是乙醇。
6.权利要求1的制剂，其中式I的所述的乳酸盐是单乳酸盐。
7.权利要求1的制剂，其是粉末形式。
8.用式I化合物的乳酸盐的固体制剂治疗患者的方法：
该方法包括口服施用所述的制剂，其中所述的制剂包含式I化合物的所述的乳酸盐的非水合物结晶形式。
9.权利要求8的方法，其中所述的非水合物结晶形式是形式A。
10.权利要求8的方法，其中所述的患者是癌症患者。
11.权利要求10的方法，其中所述的患者被诊断为多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌或黑素瘤。
12.权利要求10的方法，其中所述的患者是顽固性患者。
13.权利要求8的方法，其中所述的制剂包含足够提供给所述的患者约0.25和约30mg之间的式I游离碱/kg体重的量的式I化合物的所述的乳酸盐的所述的非水合物结晶形式。
14.权利要求8的方法，其中所述的制剂在施用时是固体形式。
15.权利要求1的制剂，其中所述的制剂是以丸剂、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、微型药片或颗粒剂的形式制备的。
16.式I化合物的乳酸盐的结晶形式(形式A)：
Figure S2006800250284C00031
其中所述的结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在约5.7°和约25.9°的2θ角处的特征峰。
17.权利要求16的结晶形式，该结晶形式还在约15.9°的2θ角处具有特征峰。
18.权利要求17的结晶形式，该结晶形式还在约12.4°的2θ角处具有特征峰。
19.权利要求18的结晶形式，该结晶形式还在约17.0°的2θ角处具有特征峰。
20.式I化合物的乳酸盐的结晶形式(形式A)：
Figure S2006800250284C00032
其中所述的结晶形式具有X-射线粉末衍射图谱，该图谱包含在选自约5.7°、约11.3°、约12.4°、约15.3°、约15.9°、约17.0°、约19.1°、约19.7°、约20.5°、约20.9°、约22.8°、约23.4°、约23.7°、约24.7°、约25.0°、约25.9°、约26.9°和约31.2°的2θ角处的至少3个特征峰。
21.权利要求16的结晶形式，该结晶形式具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
22.权利要求16的结晶形式，该结晶形式具有在约210℃处显示吸热的差示扫描量热图谱。
23.权利要求16的结晶形式，该结晶形式具有基本上如图2所示的差示扫描量热图谱。
24.组合物，该组合物包含权利要求16的结晶形式。
25.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约50％重量以所述的晶体形式存在。
26.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约70％重量以所述的晶体形式存在。
27.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约80％重量以所述的晶体形式存在。
28.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约90％重量以所述的晶体形式存在。
29.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约95％重量以所述的晶体形式存在。
30.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约97％重量以所述的晶体形式存在。
31.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约98％重量以所述的晶体形式存在。
32.权利要求24的组合物，其中在所述的组合物中式I化合物的总乳酸盐的至少约99％重量以所述的晶体形式存在。
33.权利要求24的组合物，该组合物还包含一种或多种可药用载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
34.组合物，该组合物基本上包含式I化合物的乳酸盐：
其中在所述的组合物中式I化合物的所述的乳酸盐的至少95％重量以权利要求16的所述的晶体形式存在。
35.组合物，该组合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸盐，其中在所述的组合物中式I化合物的所述的乳酸盐的至少97％重量以权利要求16的所述的晶体形式存在。
36.组合物，该组合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸盐，其中在所述的组合物中式I化合物的所述的乳酸盐的至少98％重量以权利要求16的所述的晶体形式存在。
37.组合物，该组合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸盐，其中在所述的组合物中式I化合物的所述的乳酸盐的至少99％重量以权利要求16的所述的晶体形式存在。
38.制备权利要求16的结晶形式的方法，该方法包括在包含水、有机溶剂和乳酸的溶液中搅拌式I化合物。
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