CN103833643B - 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物 - Google Patents

苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103833643B
CN103833643B CN201310409084.XA CN201310409084A CN103833643B CN 103833643 B CN103833643 B CN 103833643B CN 201310409084 A CN201310409084 A CN 201310409084A CN 103833643 B CN103833643 B CN 103833643B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
benzimidazoles
preparation
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310409084.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103833643A (zh
Inventor
周延
张丽荣
周杰
周欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Original Pharmaceutical Port Life Science Research Liaoning Co ltd
Original Assignee
Shenyang Neptune Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201610931229.6A priority Critical patent/CN106699670B/zh
Application filed by Shenyang Neptune Biotechnology Co Ltd filed Critical Shenyang Neptune Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201310409084.XA priority patent/CN103833643B/zh
Priority to US14/647,378 priority patent/US9802929B2/en
Priority to EP13857383.7A priority patent/EP2924032B1/en
Priority to PCT/CN2013/001441 priority patent/WO2014079154A1/zh
Priority to JP2015543244A priority patent/JP2016500084A/ja
Publication of CN103833643A publication Critical patent/CN103833643A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103833643B publication Critical patent/CN103833643B/zh
Priority to JP2018078748A priority patent/JP6644825B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式(I)苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和Q如文中所定义。

Description

苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
技术领域
本发明涉及一种式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和Q如文中所定义。
背景技术
目前临床上存在多类可以舒张血管的药物，例如，α1受体阻断剂类药物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，这些药物有明显的首剂量效应或体位性低血压，从而限制了该类药物在临床上的广泛应用；Ca2+通道阻断剂，现有药物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，这类药物目前在临床上广泛应用，但其同时也存在抑制心脏的风险。
因此，仍然需要开发新的血管舒张药物，以期提高药效，减少耐药性或者使其毒副作用更小，以尽量满足临床上不同患者的需要。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种化合物，其为式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
Q代表CH2或氧；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
本发明的另一个方面提供式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法：
方案(一)
包括在10-150℃的温度下，使取代的苯并咪唑(A)与氯代烷基溴(B)在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷基苯并咪唑衍生物(C)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物(I-a)；
或
方案(二)
包括在10-150℃的温度下，使N-羟基取代的苯并咪唑(E)与氯代烷基溴(F)在无机碱的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷氧基苯并咪唑衍生物(G)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应，生成化合物(I-b)；
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
本发明的再一个方面提供了包含式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
附图说明
图1.化合物(Ⅱ-2)(10-8-10-4mol·L-1)对肾上腺素(10-5mol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=7)。
图2.化合物(II-3)(10-8-3×10-5mol·L-1)对肾上腺素(10-5mol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=6)。
图3.化合物(Ⅱ-2)(10-8-10-4mol·L-1)对高钾液(60mmol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=8)。
图4.化合物(Ⅱ-3)(10-8-3×10-5mol·L-1)对高钾液(60mmol·L-1)收缩家兔离体血管舒张作用的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，n=8)。
图5.化合物(Ⅱ-2)(3×10-7mol/L)拮抗去甲肾上腺素NA(10-8-10-4mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，*P<0.05，＊＊P<0.01，n=8)。
图6.阳性对照多沙唑嗪(10-7mol/L)拮抗去甲肾上腺素NA(10-8-6×10-5mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，*P<0.05，＊＊P<0.01，n=8)。
图7.化合物(Ⅱ-2)(3×10-6mol/L)拮抗CaCl2(10-6-10-2mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，*P<0.05，＊＊P<0.01，n=7)。
图8.氨氯地平(10-7mol/L)拮抗CaCl2(10-6-10-2mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，＊P<0.05，＊＊P<0.01，n=5)。
图9.化合物(II-2)(3×10-6mol/L)拮抗5-羟色胺(10-7-3×10-4mol/L)收缩家兔离体血管的累积浓度效应曲线(数值以mean±SEM表示，＊P<0.05，＊＊P<0.01，n=8)。
具体实施方式
本文中，术语“环烃基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
本文中，术语“芳基”包括苯基、萘基或茚基等。
本文中，术语“杂芳基”包括呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或喹噁啉基等。
本文中，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
本文中，术语“烷基”包括直链或支链烷基。所述“C1-C6烷基”基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基等。
本文中，术语“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基包括直链或支链烷基。所述“C1-C6烷氧基”基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文中，一般的、优选的、更优选的、更进一步优选的、特别优选的、最优选的定义之间可相互组合使用。
在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
R1被R7单取代时，R7代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2代表H、卤素、CN、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SH、S(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、S(O)2H或S(O)2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代；
Q代表CH2或氧；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
在优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
所述芳基或杂芳基优选地为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7优选地代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地优选地代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R2优选地代表H、卤素、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3、R4、R5、R6优选地各自独立地代表H、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
Q优选地代表CH2或氧；
Y代表任选地被一个或多个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有1-6个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基更优选地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述芳基或杂芳基更优选地为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7更优选地代表H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R1被R7多取代时，R7各自独立地更优选地代表H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CHO、CO(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)，上述基团中烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；
R2更优选地代表H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3；
R3、R4、R5、R6更优选地各自独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、COCH3或COOCH3；
Q更优选地代表CH2或氧；
Y更优选地代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，其中所述基团的氢原子任选地被一个或多个卤素原子取代。
在更进一步优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基更进一步优选地为环己基；
所述芳基或杂芳基更进一步优选地为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7更进一步优选地代表H、F、Cl、CN、CH3、CF3或OCH3；
R1被R7多取代时，R7各自独立地更进一步优选地代表H、F、Cl、CN、CH3、CF3或OCH3；
R2更进一步优选地代表H、Cl、CH3；
R3、R4、R6更进一步优选地各自独立地代表H；
R5更进一步优选地代表H、F、Cl、CN、COOCH3；
Q更进一步优选地代表CH2或氧；
Y更进一步优选地代表亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基特别优选地为环己基；
所述芳基或杂芳基特别优选地为苯基、吡啶基、苯并异噁唑基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7特别优选地代表H、F、Cl、CH3、CF3或OCH3；
R1被R7多取代时，R7各自独立地特别优选地代表H、F、Cl、CH3、CF3或OCH3；
R2特别优选地代表H或CH3；
R3、R4、R6特别优选地各自独立地代表H；
R5特别优选地代表H、F、Cl；
Q特别优选地代表CH2或氧；
Y特别优选地代表亚乙基或亚丙基。
在最优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1最优选地代表任选地被R7单取代或多取代的苯基；
R1被R7单取代时，R7最优选地代表H、Cl或CF3；
R1被R7多取代时，R7各自独立地最优选地代表H、Cl或CF3；
R2最优选地代表H；
R3、R4、R6最优选地各自独立地代表H；
R5最优选地代表H；
Q最优选地代表CH2；
Y最优选地代表亚丙基。
所述药学上可接受的盐优选地为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酰乙酸盐、乙磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐或羟乙磺酸盐。本发明所述的药学上可接受的盐优选含结晶水，更优选含0.5-3分子的结晶水。
所述药学上可接受的盐更优选地为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。
所述药学上可接受的盐最优优选地为盐酸盐。
式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物更进一步优选地为以下化合物：
其中本发明的化合物最优选地以盐酸盐的形式而存在，例如化合物(I-2)和(I-3)最优选地分别以式(II-2)和(II-3)的盐酸盐的形式存在：
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物的制备方法：
方案(一)
包括在10-150℃的温度下，使取代的苯并咪唑(A)与氯代烷基溴(B)在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷基苯并咪唑衍生物(C)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物(I-a)；
或
方案(二)
包括在10-150℃的温度下，使N-羟基取代的苯并咪唑(E)与氯代烷基溴(F)在无机碱的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷氧基苯并咪唑衍生物(G)，然后在回流下，使其与N-取代哌嗪(D)在有机碱的存在下于溶剂中反应，生成化合物(I-b)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如上定义。
方案(一)和方案(二)的第一步反应分别在无机碱和相转移催化剂和无机碱的存在下于溶剂中进行，所述无机碱优选地为氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾或碳酸氢钾，更优选地为氢化钠或氢氧化钠；所述相转移催化剂优选地为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(即18冠6)等，更优选地为四丁基溴化铵；第一步反应所用的溶剂为本领域内常用的溶剂，优选地为水(使用氢化钠时除外)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物；第一步的反应温度为10-150℃，优选15-130℃，更优选20-100℃；反应时间可根据本领域技术人员的经验选择，例如0.5-20小时，优选1-15小时。
方案(一)和方案(二)的第二步反应各自在有机碱、更优选地在有机碱和碘化钾的存在下于溶剂中进行，所述有机碱优选地为二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁胺、环丙胺、二正丁胺、二异丙胺或1，2-二甲基丙胺，更优选地为二异丙基乙基胺；第二步反应所用的溶剂为本领域内常用的溶剂，优选地为乙腈、DMF、二甲基亚砜(DMSO)或丁酮及其混合物；反应时间可根据本领域技术人员的经验选择，例如1-30小时，优选5-25小时。
本发明方法还优选地包括使产品与相应的酸反应生成药学上可接受的盐的步骤。其中所用的酸可为盐酸、溴氢酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、富马酸、草酰乙酸、乙磺酸、草酸、苯磺酸或羟乙磺酸，更优选地为盐酸、溴氢酸、硫酸或甲磺酸，最优选地为盐酸。所述成盐步骤优选地在溶剂中进行，所用溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四亚甲基砜等，优选乙酸乙酯和/或乙醇。
在一些实施方案中，本发明提供了包含式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
所述药物组合物包含有效量(例如0.1-99.5重量％)的式(I)化合物和/或其盐以及药学上可接受的载体。所述载体例如，但不限于，稀释剂(如水)、赋形剂等；粘合剂，如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。所述药物组合物的具体剂量可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备。
在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐用于制备血管舒张药物的用途。
本发明的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐具有显著的血管舒张作用。优选地，所述化合物及其药学上可接受的盐具有较强的阻断α1受体、Ca2+通道、5-HT2A受体中一种或多种作用。在其可具有作为α1受体阻断剂、Ca2+通道阻断剂和5-HT受体阻断剂中的双重或三重作用时，该化合物可通过多种作用途径共同作用，从而能发挥不同途径的的优点，弥补了各自的不足，使得化合物能在实现血管舒张作用发挥多重优势。更优选地，本发明的化合物可作为有效的三靶点血管舒张药，即具备α1受体、Ca2+通道、5-HT2A受体三重阻断作用。由此，其在不完全阻断血管平滑肌的α1受体的同时，通过阻断Ca2+通道，例如产生抗心肌肥厚、保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、抑制血管平滑肌增生或改善脑循环等作用，和/或通过阻断窦房结钙通道，减慢心率，有效防止心动过速和心悸，从而防止首剂效应的发生；而且由于三种阻断作用，使残存的α1受体仍可以参与升压反射，从而防止体位性低血压；同时，由于5-HT2A受体阻断作用，有利于治疗心衰并改善阻塞性血管病患者的血流供应，因此可治疗伴有心衰的高血压、伴有动脉硬化的高血压、伴有内皮受损的高血压、中晚期高血压或某些顽固性高血压。
本发明的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐与现有的临床抗高血压药物相比，具有更强的降压活性、更好的耐药性和/或更高的安全性。
因此本发明的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐可用于制备血管舒张类药物，用于治疗血管平滑肌痉挛相关性疾病(如：高血压、心力衰竭、心绞痛、冠心病等)；用于由血管痉挛引起的脑缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克等；用于肾缺血、由肾血管痉挛引起的肾功能低下和外周血管痉挛性疾病(如血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏病等)。
此外，本发明的式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐与其它抗血管平滑肌痉挛药物(例如氨氯地平、舍曲林、卡托普利、贝那普利、缬沙坦、普萘洛尔，以及其它利尿药等)合用可产生明显的协同作用，因此可与其它药物一起制备治疗包括人类在内的哺乳动物血管平滑肌痉挛相关性疾病药物。
制备实施例
1-(4-氯丁基)-1H-取代苯并咪唑的制备
将取代1H-苯并咪唑(0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200mL中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵1.0g，混合搅拌5分钟，缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100mL二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100mL萃取，合并有机相，经100mL饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得1-(4-氯丁基)-1H-取代苯并咪唑，收率30.0-65.0％。
1-(4-(4-(取代苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-取代苯并咪唑(I)的制备
将1-(4-氯丁基)-1H-取代苯并咪唑(0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入取代苯基哌嗪(0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应10-20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得式(I)化合物，收率60.0-72.0％。
实施例1
1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-IH-苯并咪唑(I-1)的制备
将1H-苯并咪唑(11.8g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑12.5g，收率60.0％。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氯苯基哌嗪(5.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-1)6.8g，收率61.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z 369.2。(化合物(I-1)与盐酸反应生成盐酸盐(II-1)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例2
1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-2)和1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑盐酸盐(II-2)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应10-20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-2)7.6g，收率62.8％。
将化合物(I-2)(6.04g，0.015mol)溶解于80ml乙酸乙酯和8ml乙醇中。冰水浴冷却条件下，滴加3mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液，调溶液PH=3，升温至50℃搅拌20分钟，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物(II-2)固体5.9g，收率89.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z403.2。
实施例3
1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-3)和1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑盐酸盐(II-3)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入2，3-二氯苯基哌嗪(6.93g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应10-20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-3)7.5g，收率62.0％。
将化合物(I-3)(6.05g，0.015mol)溶解于80ml乙酸乙酯和8ml乙醇中。冰水浴冷却条件下，滴加3mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液，调溶液PH＝3，升温至50℃搅拌20分钟，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物(II-3)固体6.0g，收率90.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z403.1。
实施例4
1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-4)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入2-甲氧基苯基哌嗪(5.77g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱得化合物(I-4)7.7g，收率70.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z365.2。(化合物(I-4)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-4)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例5
2-甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-5)的制备
将2-甲基-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-2-甲基-1H-苯并咪唑13.7g，收率61.5％。
将1-(4-氯丁基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(8.02g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-5)8.1g，收率64.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z417.2。(化合物(I-5)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-5)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例6
6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-6)的制备
将6-氟-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。按实施例1中第一步的后处理方法进行后处理，经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑14.2g，收率62.6％。
将1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑(8.16g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-6)8.5g，收率67.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z421.2。(化合物(I-6)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-6)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例7
1-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-7)的制备
将1H-苯并咪唑(11.8g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑12.0g，收率62.0％。
将1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑(6.98g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入苯基哌嗪(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-7)6.1g，收率63.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z321.2。(化合物(I-7)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-7)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例8
1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-8)的制备
采用实施例7中的方法制备1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑。
将1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑(6.98g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-氟苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-8)6.4g，收率63.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z339.2。(化合物(I-8)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-8)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例9
2-甲基-1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-9)的制备
将2-甲基-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200mL中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100mL二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100mL萃取，合并有机相，经100mL饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑12.9g，收率62.1％。
将1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(7.49g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟苯基哌嗪(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-9)6.67g，收率63.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z353.2。(化合物(I-9)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-9)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例10
1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-10)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-氰基苯基哌嗪(5.6g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-10)6.7g，收率62.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z360.2。(化合物(I-10)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-10)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例11
1-(4-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-11)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-甲基苯基哌嗪(5.3g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-11)6.4g，收率60.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z349.2。(化合物(I-11)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-11)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例12
1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-12)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-呋喃基)哌嗪(4.6g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-12)6.0g，收率61.5％。ESI-MS[M+H]+：m/z325.2。(化合物(I-12)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-12)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例13
1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-13)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(4-吡啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-13)6.3g，收率62.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z336.2。(化合物(I-13)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-13)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例14
1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-14)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-嘧啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-14)6.1g，收率60.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z337.2。(化合物(I-14)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-14)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例15
1-(4-(4-(1-环己基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-15)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(1-环己基)哌嗪(5.1g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-15)6.4g，收率62.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z341.3。(化合物(I-15)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-15)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例16
1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-16)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(1-萘基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-16)6.8g，收率59.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z385.2。(化合物(I-16)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-16)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例17
1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-17)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-喹噁啉基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-16)6.9g，收率59.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z387.2。(化合物(I-17)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-17)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例18
1-(4-(4-(3-(6-氟苯并异噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-18)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分别加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并异噁唑(6.6g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经柱层析(中性Al2O3)层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-18)7.7g，收率65.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z394.2。(化合物(I-18)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-18)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例19
1-(4-(4-(3-(6-氟苯并异噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-19)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分别加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并异噻唑(7.1g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经柱层析(中性Al2O3)层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-19)7.9g，收率64.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z410.2。(化合物(I-19)与盐酸反应生成其盐酸盐(II-19)的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例20
1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-20)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分别加入3-(哌嗪-4-基)苯并吡唑(6.1g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经柱层析(中性Al2O3)层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-20)6.9g，收率61.5％。ESI-MS[M+H]+：m/z375.2。(化合物(I-20)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-20))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例21
1-(4-(4-(3-(6-氟苯并呋喃基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-21)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分别加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并呋喃(6.6g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经柱层析(中性Al2O3)层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-21)7.5g，收率63.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z393.2。(化合物(I-21)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-21))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例22
1-(4-(4-(3-(6-氟苯并异噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-22)的制备
将1-羟基苯并咪唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的钠氢(0.01mol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5h。同时，将3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室温下搅拌反应12h。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，经30ml水洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑，收率75.0％。
将1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噁唑基))哌嗪(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得1-(4-(4-(3-(6-氟苯并异噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-22)13.7g，收率69.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z396.2。(化合物(I-22)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-22))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例23
1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-23)的制备
采用实施例22中的方法制备1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑。
将1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-23)13.7g，收率67.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z405.2。(化合物(I-23)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-23))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例24
1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-24)的制备
采用实施例22中的方法制备1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑。
将1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-氯苯基)哌嗪(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-24)12.2g，收率66.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z371.2。(化合物(I-24)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-24))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例25
6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-25)的制备
将6-氯-1H-苯并咪唑(15.2g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。按实施例1中第一步的后处理方法进行后处理，经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-6-氯-1H-苯并咪唑15.1g，收率62.3％。
将1-(4-氯丁基)-6-氯-1H-苯并咪唑(8.71g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-25)8.6g，收率65.8％。ESI-MS[M+H]+：m/z437.2。(化合物(I-25)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-25))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例26
6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-26)的制备
将6-氰基-1H-苯并咪唑(14.3g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。按实施例1中第一步的后处理方法进行后处理，经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-6-氰基-1H-苯并咪唑14.7g，收率63.1％。
将1-(4-氯丁基)-6-氰基-1H-苯并咪唑(8.39g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-26)8.6g，收率66.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z428.2。(化合物(I-26)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-26))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例27
6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-27)的制备
将6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑(17.6g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。按实施例1中第一步的后处理方法进行后处理，经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑16.9g，收率63.4％。
将1-(4-氯丁基)-6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑(9.58g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-27)8.8g，收率63.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z461.2。(化合物(I-27)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-27))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例28
2-氯-1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并咪唑(I-28)的制备
将2-氯-1H-苯并咪唑(15.2g，0.10mol)溶解于20％(重量比)氢氧化钠水溶液200ml中，加入5-氯溴戊烷(36.8g，0.20mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.003mol)，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(5-氯戊基)-2-氯-1H-苯并咪唑16.0g，收率62.5％。
将1-(5-氯戊基)-2-氯-1H-苯并咪唑(9.22g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-5)8.8g，收率65.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z451.2。(化合物(I-28)与盐酸反应生成其盐酸盐((II-28))的步骤参见实施例2和实施例3。)
实施例29
化合物(II-1)-(II-28)对致痉剂引起收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
1试验动物：
家兔，雌雄兼用，体重2.0-3.0kg，由中国医科大学实验动物中心提供。
2药品与试剂
化合物(II-1)-(II-28)采用实施例方法自制；
氯化钠(NaCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120413；
氯化钾(KCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：201ll123；
无水硫酸镁(MgSO4)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20101029；
无水氯化钙(CaCl2)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20110314；
碳酸氢钠(NaHCO3)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120507；
葡萄糖(Glucose)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120512；
磷酸二氢钾(KH2PO4)：购于天津市大茂化学试剂厂产品，批号：20110928；
氯化钠注射液(NaCl)：购于沈阳志鹰制药厂，批号：12021001；
盐酸肾上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)规格：1mg/1ml，购于远大医药(中国)有限公司，批号120105；
重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate Inj ection)规格2mg/1ml，远大医药(中国)有限公司，批号120304。
3实验仪器
HSS-1(B)型恒温浴槽：成都仪器厂；
RM6240B型多道生理信号采集处理系统：成都仪器厂；
JZJ01型肌肉张力换能器：成都仪器厂；
YPJ01型压力换能器：成都仪器厂；
TG-328A电光分析天平：上海天平仪器厂；
T-500型电子天平：常熟双杰测试仪器厂；
微量移液器：上海荣泰生化工程有限公司；
电热恒温水浴锅：天津市泰斯特仪器有限公司。
4营养液的配制
Krebs-Henseleit(K-H)生理溶液：NaCl 6.92(浓度单位)，KCl 0.35，MgSO4 0.29，KH2PO4 0.16，CaCl2 0.28，NaHCO3 2.1，Glucose2.0(g／L)，pH7.2。
高钾溶液：将K-H液中去除等摩尔数的NaCl后加入KCl配制成含K+60mmol／L的改良K-H液。
无钙K-H液：将K-H液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol／L，其他成分不变。
无钙高钾液：将高钾液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol／L，其他成分不变的。
化合物(II-1)-(II-28)溶液的配制：称取一定质量化合物样品，以蒸馏水为溶剂稀释至系列浓度(10-10-10-3mol／L)，备用。
5家兔离体血管平滑肌标本的制备
家兔，将动物击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织去除后(若进行五羟色胺受体拮抗实验，还应使用光滑的不锈钢钢棒去除内皮细胞)，切成3-5mm血管环，然后钢丝钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中，通过记录仪记录张力变化。浴管内保持温度37±0.5℃，并以每秒1-2个气泡的速度通入混合气体(95％O2+5％CO2)。标本初始负荷1.5g，每20分钟换一次营养液，平衡2小时，待基线稳定后开始实验。
6具体试验操作及试验结果
6.1化合物(II-1)-(II-28)对致痉剂盐酸肾上腺素(AD)引起收缩家兔离体血管平滑肌舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入致痉剂盐酸肾上腺素(AD)(10- 5mol／L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20分钟换一次K-H液，平衡60分钟，待基线恢复平稳后，再次用同浓度致痉剂诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的化合物(II-1)-(II-28)溶液(1×10-8-1×10-3mol／L)，记录波形。以化合物(II-1)-(II-28)的舒张百分数为纵坐标，最大舒张反应为100％作效应曲线，其中(II-2)、(II-3)的舒张作用最明显，其各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线见图1和图2。
从图1、2中可见，化合物(II-2)、(II-3)对AD致痉剂引起的标本收缩有舒张作用，它对肾上腺素的舒张作用呈现一定的剂量依赖性，其中化合物(II-2)舒张AD引起的家兔主动脉收缩的-logEC50值为5.73±0.03，化合物(II-3)舒张AD引起的家兔主动脉收缩的-logEC50值为6.01±0.05。化合物(II-1)-(II-28)对AD收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用如表1所示：
表1化合物(II-1)-(II-28)对AD收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
化合物 -logEC50 化合物 -logEC50
II-1 5.03±0.04 II-15 4.47±0.04
II-2 5.73±0.03 II-16 4.29±0.03
II-3 6.01±0.05 II-17 4.53±0.03
II-4 4.96±0.03 II-18 4.86±0.06
II-5 4.78±0.04 II-19 4.18±0.04
II-6 4.63±0.06 II-20 4.23±0.05
II-7 4.29±0.05 II-21 4.05±0.03
II-8 4.71±0.04 II-22 4.55±0.04
II-9 4.37±0.03 II-23 4.72±0.03
II-10 4.26±0.05 II-24 4.52±0.04
II-11 4.05±0.04 II-25 4.79±0.05
II-12 4.35±0.06 II-26 4.19±0.04
II-13 4.41±0.05 II-27 4.31±0.04
II-14 4.22±0.04 II-28 3.99±0.03
6.2化合物(II-1)-(II-28)对致痉剂高钾溶液引起收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入致痉剂盐酸肾上腺素(AD)(10- 5mol／L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20分钟换一次K-H液，平衡60分钟，待基线恢复平稳后，将浴管内K-H液换成高钾液诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的化合物(II-1)-(II-28)溶液(1×10-8-1×10-3mol／L)，记录波形。以化合物(II-1)-(II-28)的舒张百分数为纵坐标，最大舒张反应为100％作效应曲线。其中(II-2)、(II-3)的舒张作用最明显，其各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线见图3和图4。
从图3、4中可见，化合物(II-2)和(II-3)对高钾液引起的标本收缩有明显舒张作用，它对肾上腺素的舒张作用呈现一定的剂量依赖性，化合物(II-2)舒张高钾液引起的家兔主动脉收缩的-logEC50值为5.34±0.02，化合物(II-3)舒张高钾液引起的家兔主动脉收缩的-logEC50值为5.49±0.05。化合物(II-1)-(II-28)对致痉剂高钾溶液引起收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用如表2所示：
表2化合物(II-1)-(II-28)对高钾溶液收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
化合物 -logEC50 化合物 -logEC50
II-1 5.05±0.03 II-15 4.52±0.05
II-2 5.34±0.02 II-16 4.19±0.03
II-3 5.49±0.05 II-17 4.31±0.04
II-4 4.79±0.05 II-18 4.74±0.06
II-5 4.53±0.03 II-19 4.06±0.03
II-6 4.41±0.04 II-20 3.93±0.02
II-7 3.79±0.03 II-21 3.75±0.03
II-8 4.41±0.05 II-22 4.64±0.04
II-9 4.28±0.03 II-23 4.42±0.05
II-10 3.96±0.05 II-24 4.52±0.04
II-11 3.85±0.04 II-25 4.53±0.03
II-12 4.15±0.06 II-26 3.99±0.05
II-13 4.52±0.05 II-27 4.06±0.04
II-14 4.05±0.04 II-28 3.85±0.04
实施例30
化合物(II-2)对家兔离体血管平滑肌的舒张作用机制研究
1试验动物：
家兔，雌雄兼用，体重2.0-3.0kg，由中国医科大学实验动物中心提供。
2药品与试剂
化合物(II-2)采用实施例2方法自制。
氯化钠(NaCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120413。
氯化钾(KCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20111123。
无水硫酸镁(MgSO4)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20101029。
无水氯化钙(CaCl2)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20110314。
碳酸氢钠(NaHCO3)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120507。
葡萄糖(Glucose)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120512。
磷酸二氢钾(KH2PO4)：购于天津市大茂化学试剂厂产品，批号：20110928。
氯化钠注射液(NaCl)：购于沈阳志鹰制药厂，批号：12021001。
盐酸肾上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)规格：lmg／1ml，购于远大医药(中国)有限公司，批号120105。
重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate Injection)规格2mg／1ml，远大医药(中国)有限公司，批号120304。
甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)：购于随州佳科医药化工有限公司，批号：20110305。
苯磺酸氨氯地平片(Amlodipine Besylate Tablets)：购于辉瑞制药有限公司，规格：5mg／片批号：1205018。盐酸肾上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)规格：1mg/1ml，购于远大医药(中国)有限公司，批号120105。
(R)-苯肾上腺素盐酸盐((R)-Phenylephrine Hydrochloride)，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，批号：GJ01-TESP。
Serotonin Creatinine Sulfate Monohydrate(5-HT)，东京化成工业株式会社，批号：AZ01-TBKD。
肝素钠注射液(Heparin sodium)：万邦制药规格：2ml／12500单位，批号：101115。
乌来糖(Urethane)：中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号：C30191228。
乙二胺四乙酸(EDTA)，天津市大茂化学试剂厂产品，批号：20050809。
3实验仪器
HSS-1(B)型恒温浴槽：成都仪器厂。
RM6240B型多道生理信号采集处理系统：成都仪器厂。
JZJ01型肌肉张力换能器：成都仪器厂。
YPJ01型压力换能器：成都仪器厂。
TG-328A电光分析天平：上海天平仪器厂。
T-500型电子天平：常熟双杰测试仪器厂。
微量移液器：上海荣泰生化工程有限公司。
电热恒温水浴锅：天津市泰斯特仪器有限公司。
4营养液的配制
Krebs-Henseleit(K-H)生理溶液：NaCl6.92(浓度单位)，KCl 0.35，MgSO4 0.29，KH2PO4 0.16，CaCl2 0.28，NaHCO3 2.1，Glucose2.0(g／L)，pH7.2。
高钾溶液：将K-H液中去除等摩尔数的NaCl后加入KCl配制成含K+60mmol／L的改良K-H液。
无钙K-H液：将K-H液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol／L，其他成分不变。
无钙高钾液：将高钾液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol／L，其他成分不变的。
化合物(II-2)溶液的配制：称取一定质量化合物(II-2)的样品，以蒸馏水为溶剂稀释至系列浓度(10-10-10-4mol／L)，备用。
5家兔离体血管平滑肌标本的制备
家兔，将动物击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织去除后(若进行五羟色胺受体拮抗实验，还应使用光滑的不锈钢钢棒去除内皮细胞)，切成3-5mm血管环，然后钢丝钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中，通过记录仪记录张力变化。浴管内保持温度37±0.5℃，并以每秒1-2个气泡的速度通入混合气体(95％O2+5％CO2)。标本初始负荷1.5g，每20分钟换一次营养液，平衡2小时，待基线稳定后开始实验。
6实验操作及试验结果
6.1化合物(II-2)对家兔血管平滑肌α受体激动剂的拮抗作用
6.1.1化合物(II-2)对去甲肾上腺素累积收缩量效曲线的影响
标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入去甲肾上腺素(NA)(10-8-10-4mol／L)直至达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，平衡1h后，加入化合物(II-2)(3×10-7mol／L)，20分钟后再以同法加入NA。以最大反应为100％，NA收缩百分数为纵坐标，NA各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入化合物(II-2)(3×10-7mol／L)后，如图5，NA量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学t检验后，多数P值<0.01，存在显著性差异。化合物(II-2)拮抗NA收缩家兔主动脉的pA2值为7.37±0.08(pA2是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的指标，其意义是能使激动剂提高到原来的2倍时，可产生与原来浓度相同效应所需的拮抗剂克分子浓度的负对数(-log(B))。pA2的值越大说明拮抗剂的作用越强。它是根据附图的数值通过软件计算出的结果)。
6.1.2阳性对照药多沙唑嗪对去甲肾上腺素累积收缩量效曲线的影响
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入去甲肾上腺素(NA)(10-8-10-4mol／L)(10-8-3×10-3mol／L)直到达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，每20分钟换一次K-H液，平衡60分钟，待基线恢复平稳后，加入多沙唑嗪(10-7mol／L)，15分钟后再以同法加入去甲肾上腺素(NA)(10-8-6×10-5mol／L)。以最大反应为100％，NA收缩百分数为纵坐标，NA各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入多沙唑嗪(10-7mol／L)后，如图6，NA量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，多数P值<0.01，存在显著性差异。阳性药多沙唑嗪拮抗NA收缩家兔主动脉的pA2值为7.52±0.04。
经统计学t检验，化合物(II-2)与阳性对照药多沙唑嗪对NA的pA2值之间比较，P>0.05，两者之间无显著性差异，说明化合物(II-2)对α受体激动剂的拮抗作用与多沙唑嗪相近。
6.2化合物(II-2)对家兔血管平滑肌钙通道(Ca2+)的拮抗作用
6.2.1化合物(II-2)对CaCl2累积收缩家兔血管浓度效应曲线的影响
标本张力稳定后，用无钙K-H液将标本冲洗3次，并用无钙K-H液孵育40分钟，加入无钙高钾液使标本去极化20分钟，然后向浴管内累积加入CaCl2(10-6-10-2mol／L)，直到达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，每20分钟换一次K-H液，平衡60分钟，待基线恢复平稳后，再次用无钙K-H液将标本冲洗3次，并用无钙K-H液孵育40分钟，加入无钙高钾液使标本去极化20分钟，同时向浴管中加入化合物(II-2)(3×10-6mol／L)，孵育20分钟后再以同法累积加入CaCl2(10-6-10-2mol／L)，直到达到最大反应，记录波形。以最大反应为100％，CaCl2各浓度时的收缩百分数为纵坐标，CaCl2各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入化合物(II-2)(3×10-6mol／L)后，如图7，CaCl2量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，多数P值<0.01，存在显著性差异。化合物(II-2)拮抗CaCl2收缩家兔主动脉的pA2值为5.61±0.04。
6.2.2阳性对照药氨氯地平对CaCl2累积收缩量效曲线的影响
标本张力稳定后，用无钙K-H液将标本冲洗3次，并用无钙K-H液孵育40分钟，加入无钙高钾液使标本去极化20分钟，然后向浴管内累积加入CaCl2(10-6-10-2mol/L)，直到达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，每20分钟换一次K-H液，平衡60分钟，待基线恢复平稳后，再次用无钙K-H液将标本冲洗3次，并用无钙K-H液孵育40分钟，加入无钙高钾液使标本去极化20分钟，同时向浴管中加入氨氯地平(10-7mol/L)，孵育15分钟后再以同法累积加入CaCl2(10-6-10-2mol/L)，直到达到最大反应，记录波形。以最大反应为100％，CaCl2各浓度时的收缩百分数为纵坐标，CaCl2各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入氨氯地平(10-7mol/L)后，如图8，CaCl2量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，多数P值＜0.01，存在显著性差异。氨氯地平拮抗CaCl2收缩家兔主动脉的pA2值为6.99±0.05。
6.3化合物(II-2)对家兔血管平滑肌五羟色胺(5-HT)受体激动剂的拮抗作用
标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入5-HT(10-7-3×10-4mol/L)直至达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，平衡1.5h后，加入化合物(II-2)(3×10-6mol/L)，20分钟后再以同法加入5-HT。以最大反应为100％，5-HT收缩百分数为纵坐标，5-HT各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入化合物(II-2)(3×10-6mol/L)后，如图9，5-HT量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，P值＜0.01，存在显著性差异。化合物(II-2)拮抗5-HT收缩家兔主动脉的pA2值5.71±0.08。
本专利所公开的化合物(II-2)的血管平滑肌舒张作用机制的研究表明，该化合物可竞争性拮抗苯肾上腺素、钙离子和五羟色胺对血管的收缩作用，可使上述激动剂的量效曲线平行右移，并不降低其最大反应，说明是竞争性拮抗，其拮抗去甲肾上腺素(NA)、钙离子和五羟色胺(5-HT)对血管的收缩作用的pA2值分别为7.37±0.08(多沙唑嗪为7.52±0.04)、5.61±0.04(氨氯地平为6.99±0.05)和5.71±0.08(如图3、图4、图5、图6及图7所示)。结果表明，化合物(II-2)是通过阻断α1受体、Ca2+离子通道和血管5-HT2A受体来发挥其血管舒张作用的。
实施例31
化合物(II-2)的急性毒性实验
取昆明种小鼠(由中国医科大学试验动物中心提供)，雌雄各半，体重18-22g，进行化合物(II-2)简化几率单位法急性毒性实验，灌胃给药LD50为361.88mg/kg(95％可信限区间为302.96-420.80mg/kg)。
实施例32
化合物(II-2)的小鼠的骨髓微核实验
取昆明种小鼠(由中国医科大学试验动物中心提供)10只，雌雄各半，按120mg/kg/天体重灌胃给药化合物(II-2)。持续给药4天，第5天进行小鼠骨髓微核试验。
阳性对照组，给予环磷酰胺60mg/kg/天；阴性对照组，给予生理盐水0.1ml/10g/天。持续给药4天，第5天进行小鼠骨髓微核试验。
将小鼠断颈处死，迅速剥离出股骨与胸骨，去掉血污和肌肉，减去骨骺，胸骨用止血钳将骨髓挤于预先滴有小牛血清的清洁载玻片上或用小牛血清直接将股骨中的骨髓冲至清洁的载玻片上，混合均匀后推片；随后将推好晾干的骨髓片放进盛有甲醇的染色缸，固定15分钟，取出晾干，待骨髓片晾干后，用新鲜配制的Giemsa应用液(Giemsa储备液一份加pH6.8的磷酸盐缓冲液9份)，染色10分钟，细流水冲掉玻片染色液，晾干后在显微镜下观察。
实验结果表明：化合物(II-2)组1000个嗜多染红细胞中含有微核的嗜多染红细胞占2.0±0.333‰，空白组1000个嗜多染红细胞中含有微核的嗜多染红细胞占1‰，环磷酰胺组1000个嗜多染红细胞中含有微核的嗜多染红细胞占12‰。表明化合物(II-2)的骨髓微核试验结果为阴性。
实施例33
化合物(II-2)对SD大鼠血压的影响
将4只SD大鼠经乌拉坦(1.25mg/kg)麻醉，大鼠生命体征平稳后，采用颈总动脉插管方法测定血压。待血压平稳后，将化合物(II-2)按4.0mg/kg体重灌胃给药，观察并记录给药后血压随时间变化情况，实验结果见表3、表4、表5数据。
表3.化合物(II-2)对乌拉坦麻醉大鼠舒张压(DBP，mmHg)的影响(n=4)
注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01
表4.化合物(II-2)对乌拉坦麻醉大鼠的收缩压(SBP，mmHg)的影响(n=4)
注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01
表5.化合物(II-2)对乌拉坦麻醉大鼠的平均动脉压(MAP，mmHg)的影响(n=4)
注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01
实验结果表明：化合物(II-2)对乌拉坦(1.25mg／kg)麻醉SD大鼠具有明显降压作用，给药3.5小时后可恢复至给药前水平。
综合上述结果表明：离体动物试验中，化合物(II-2)具有显著的血管平滑肌舒张作用。化合物(II-2)对肾上腺素α受体的拮抗作用与多沙唑嗪相当，其拮抗去甲肾上腺素NA的pA2值为7.37±0.08，多沙唑嗪拮抗NA的pA2值为7.52±0.04，化合物(II-2)拮抗CaCl2的pA2值为5.61±0.04，其拮抗5-HT的pA2值为5.71±0.08。大鼠体内整体试验中，化合物(II-2)表现出明显的降压作用，其口服吸收良好，毒性小，治疗指数大，骨髓微核实验呈阴性，具有作为新型多靶点血管舒张药物，尤其是作为新型降压药物开发的潜在价值。

Claims (4)

1.式(I)的苯并咪唑基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法：
包括在10-150℃的温度下，使N-羟基取代的苯并咪唑(E)
与氯代烷基溴(F)
Cl-Y-Br (F)
在无机碱的存在下于溶剂中反应生成N-氯代烷氧基苯并咪唑衍生物(G)
然后在回流下，使N-氯代烷氧基苯并咪唑衍生物(G)
与N-取代哌嗪(D)
在有机碱和碘化钾的存在下于溶剂中反应，生成化合物(I-b)
其中
R1代表任选地被R7单取代或多取代的环烃基、芳基或杂芳基；
所述环烃基为环己基；
所述芳基或杂芳基为苯基、萘基、呋喃基、嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基或喹噁啉基；
R1被R7单取代时，R7代表卤素、CN、C1-C6烷氧基、烷基部分任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；
R1被R7多取代时，R7各自独立地代表卤素；
R2代表H、卤素、C1-C6烷基；
R3、R4、R6各自独立地代表H；
R5代表H、卤素、CN、COO(C1-C6烷基)；
Q代表氧；
Y代表亚丙基或亚丁基，
其中，所述有机碱为二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁胺、环丙胺、二正丁胺、二异丙胺或1,2-二甲基丙胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中无机碱为氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中第一步中的溶剂为水、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物，条件是在使用氢化钠作为无机碱时，所述溶剂不为水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中第二步中的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丁酮及其混合物。
CN201310409084.XA 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物 Active CN103833643B (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310409084.XA CN103833643B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
CN201610931229.6A CN106699670B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
EP13857383.7A EP2924032B1 (en) 2012-11-26 2013-11-25 Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
PCT/CN2013/001441 WO2014079154A1 (zh) 2012-11-26 2013-11-25 苯并五元氮杂环基哌啶或哌嗪衍生物及其制备方法和药物组合物
US14/647,378 US9802929B2 (en) 2012-11-26 2013-11-25 Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
JP2015543244A JP2016500084A (ja) 2012-11-26 2013-11-25 含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン又はピペラジン誘導体及びその作製方法並びに薬剤組成物
JP2018078748A JP6644825B2 (ja) 2012-11-26 2018-04-16 含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン又はピペラジン誘導体及び薬剤組成物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210487756.4 2012-11-26
CN2012104877564 2012-11-26
CN201210487756 2012-11-26
CN201310409084.XA CN103833643B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610931229.6A Division CN106699670B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103833643A CN103833643A (zh) 2014-06-04
CN103833643B true CN103833643B (zh) 2018-01-02

Family

ID=50797583

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610931229.6A Active CN106699670B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
CN201310409084.XA Active CN103833643B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610931229.6A Active CN106699670B (zh) 2012-11-26 2013-09-10 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN106699670B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472854A (en) * 1965-08-19 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((benzimidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
CN1154693A (zh) * 1994-08-05 1997-07-16 美国辉瑞有限公司 具有多巴胺能活性的苯并咪唑衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472854A (en) * 1965-08-19 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((benzimidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
CN1154693A (zh) * 1994-08-05 1997-07-16 美国辉瑞有限公司 具有多巴胺能活性的苯并咪唑衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and biological activity of benzotriazole derivatives structurally related to trazodone;G Caliendol, et al.;《Eur. J. Med. Chem.》;19951231;第30卷;77-84 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106699670A (zh) 2017-05-24
CN103833643A (zh) 2014-06-04
CN106699670B (zh) 2019-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104725362B (zh) 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂
CN106518924B (zh) 用于治疗nk-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶
TWI804933B (zh) 用作cdk7激酶抑制劑的化合物及其應用
JP6469092B2 (ja) イミダゾリジンジオン化合物及び薬物組成物
CN108026102A (zh) 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
JP2024505732A (ja) ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用
CN102971312A (zh) 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
CN104447740B (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
CN104411706A (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
CN114008028A (zh) 抑制癌细胞生长的嘧啶衍生物及其医药用途
CN104109166A (zh) 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN106795152A (zh) 蛋白激酶抑制剂
WO2017197151A1 (en) Phosphotidylinositol 3-kinase inhibitors
CN104822658B (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
CN103833730B (zh) 苯并五元氮杂环基哌啶衍生物、其制备方法及其用途
CN107935972A (zh) 5‑[2‑羟基‑3‑(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用
JP6294561B2 (ja) 多置換ピリジン化合物、調製方法、用途、および医薬組成物
CN103833643B (zh) 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
CN103833658B (zh) 苯并三唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物
CN106420754B (zh) 苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物的用途
CN110300587A (zh) 氘代(s)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2h-吲唑-7-甲酰胺
CN108721289A (zh) 苯并五元氮杂环基哌啶衍生物的用途
CN115785088A (zh) 作为sos1抑制剂的化合物及其应用
EP4155304A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
TW201504227A (zh) 環狀胺基甲基嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 110004 1-20-2, 22-1 Miyoshi street, Heping District, Liaoning, Shenyang

Applicant after: LIAONING AMY BIOPHARMACEUTICAL INDUSTRY CO.,LTD.

Address before: 110004 1-20-2, 22-1 Miyoshi street, Heping District, Liaoning, Shenyang

Applicant before: LIAONING BEILEI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: LIAONING BEILEI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: LIAONING AIMEI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171127

Address after: 110004, room 87, 403 Miyoshi street, Heping District, Liaoning, Shenyang

Applicant after: SHENYANG HAIWANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 110004 1-20-2, 22-1 Miyoshi street, Heping District, Liaoning, Shenyang

Applicant before: LIAONING AMY BIOPHARMACEUTICAL INDUSTRY CO.,LTD.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhou Yan

Inventor after: Zhang Lirong

Inventor after: Zhou Jie

Inventor after: Zhou Xin

Inventor after: Wang Peng

Inventor before: Zhou Yan

Inventor before: Zhang Lirong

Inventor before: Zhou Jie

Inventor before: Zhou Xin

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 8-4 Qixing Street, Shenbei New District, Shenyang City, Liaoning Province, 110004 (1-16-1)

Patentee after: Original Pharmaceutical Port Life Science Research (Liaoning) Co.,Ltd.

Address before: 110004 Room 403, 87 Sanhao Street, Heping District, Shenyang City, Liaoning Province

Patentee before: SHENYANG HAIWANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.