CN104725362B - 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡唑基喹喔啉激酶抑制剂。具体而言，本发明涉及新的喹喔啉衍生的化合物、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病中的用途，例如，癌症。

Description

吡唑基喹喔啉激酶抑制剂
本申请是申请号为201180021785.5，申请日为2011年4月28日，发明名称为“吡唑基喹喔啉激酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的喹喔啉衍生的化合物、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病中的用途，例如，癌症。
背景技术
WO 2006/092430、WO 2008/003702、WO 01/68047、WO 2005/007099、WO 2004/098494、WO 2009/141386、WO 2004/030635、WO 2008/141065、WO 2011/026579、WO 2011/028947和WO 00/42026，它们每个都公开了一系列杂环基衍生物。
发明内容
按照本发明的第一个方面，提供了式(I)的化合物：
(I)
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
每个R1a独立地选自：氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基，被R13取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
-X-CH=CH-；或
-X-CH=N-；其中R17代表氢或氟，p代表1或2，X代表O或S；
R3代表羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，被-NR10R11取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的羟基C1-6烷基，羟基C2-6烯基，羟基C2-6炔基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基，被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基，被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C2-6烯基，被-NR10R11取代的C2-6炔基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR4R5取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7元单环杂环基,任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：氰基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基，羧基，羟基C1-6烷基，卤素，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，萘基，或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代：每个取代基独立地选自：=O，C1-4烷基，羟基，羧基，羟基C1-4烷基，氰基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-O-C(=O)-，被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基，C1-4烷基-C(=O)-，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，卤素，卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷基，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(=O)2-C1-4烷基，-S(=O)2-卤代C1-4烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，R13，-C(=O)-R13，被R13取代的C1-4烷基，任选被R16取代的苯基，其中苯基任选被R16取代的苯基C1-6烷基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳香单环杂环基，其中所述杂环基任选被R16取代；
或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地代表氢，羧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-R6，-C(=O)-C1-6烷基，-C(=O)-羟基C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或卤代C1-4烷基，或任选被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：羟基，C1-4烷氧基，氨基或单或二(C1-4烷基)氨基；
R16代表羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR14R15或-C(=O)NR14R15；
其N-氧化物，其可药用盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了式(I0)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基，或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
每个R2独立地选自卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基，被R13取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8或-C(=O)-NR7R8；
R3代表羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，被-NR10R11取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基C2-6烯基，羟基C2-6炔基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基，被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基，被R9取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C2-6烯基，被-NR10R11取代的C2-6炔基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基，或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7元单环杂环基,任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：氰基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基，羧基，羟基C1-6烷基，卤素，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR4R5取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，萘基，或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：=O，C1-4烷基，羟基，羧基，羟基C1-4烷基，氰基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-O-C(=O)-，被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基，C1-4烷基-C(=O)-，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，卤素，卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷基，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(=O)2-C1-4烷基，-S(=O)2-卤代C1-4烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，R13，-C(=O)-R13，被R13取代的C1-4烷基，任选被R16取代的苯基，其中苯基任选被R16取代的苯基C1-6烷基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳香单环杂环基，其中所述杂环基任选被R16取代；
或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地代表氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被-NR14R15取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-R6，-C(=O)-C1-6烷基，-C(=O)-羟基C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或卤代C1-4烷基，或任选被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：羟基，C1-4烷氧基，氨基或单或二(C1-4烷基)氨基；
R16代表羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR14R15或-C(=O)NR14R15；
其N-氧化物，其可药用盐或其溶剂化物。
WO 2006/092430、WO 2008/003702、WO 01/68047、WO 2005/007099、WO 2004/098494、WO 2009/141386、WO 2004/030635、WO 2008/141065、WO 2011/026579、WO 2011/028947和WO 00/42026，它们每个都公开了一系列杂环基衍生物。
具体实施方式
除非上下文另外指明，否则，该文件所有章节(包括本发明的用途、方法及其它方面)中的式(I)包括本文所定义的所有其它的子式(例如 I', I'', I''', I0, I0’,I0'',I0''')、下位组、优先选择、实施方案和实施例。
本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中的碳原子数目。由此，C1-6烷基含有1至6个碳原子，C3-6环烷基含有3至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1至4个碳原子，等等。
本文使用的‘卤代’或‘卤素’是指氟、氯、溴或碘原子。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C1-4烷基’或‘C1-6烷基’是指含有1至4个或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。这种基团的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基或己基等等。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’是指含有2至4个或2至6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基团。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’是指含有2至4个或2至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基团。
本文作为基团或基团的一部分所定义的术语‘C1-4烷氧基’或‘C1-6烷氧基’是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文所定义。这种基团的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，等等。
本文作为基团或基团的一部分所定义的术语‘C1-4烷氧基C1-4烷基’或‘C1-6烷氧基C1-6烷基’是指C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文所定义。这种基团的例子包括甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基甲基，丁氧基丙基，等等。
本文使用的术语‘C3-8环烷基’是指3至8个碳原子的饱和单环烃环。这种基团的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基等等。
本文使用的术语‘C3-8环烯基’是指具有碳碳双键的3至8个碳原子的饱和单环烃环。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘羟基C1-4烷基’或‘羟基C1-6烷基’是指本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代。因此，术语‘羟基C1-4烷基’或‘羟基C1-6烷基’包括单羟基C1-4烷基、单羟基C1-6烷基以及多羟基C1-4烷基和多羟基C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，所以，羟基C1-4烷基或羟基C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这种基团的例子包括羟甲基，羟乙基，羟丙基等等。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’是指本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’包括单卤代C1-4烷基、单卤代C1-6烷基以及多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代，所以，卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这种基团的例子包括氟乙基，氟甲基，三氟甲基或三氟乙基等等。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘羟基卤代C1-4烷基’或‘羟基卤代C1-6烷基’是指本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代，一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘羟基卤代C1-4烷基’或‘羟基卤代C1-6烷基’是指C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘羟基C1-4烷氧基’或‘羟基C1-6烷氧基’是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如上所述，并且C1-4烷基或C1-6烷基的一个或多个氢原子被羟基取代。因此，术语‘羟基C1-4烷氧基’或‘羟基C1-6烷氧基’包括单羟基C1-4烷氧基、单羟基C1-6烷氧基以及多羟基C1-4烷氧基和多羟基C1-6烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，所以，羟基C1-4烷氧基或羟基C1-6烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这种基团的例子包括羟甲氧基，羟乙氧基，羟丙氧基等等。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘卤代C1-4烷氧基’或‘卤代C1-6烷氧基’是指本文所定义的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘卤代C1-4烷氧基’或‘卤代C1-6烷氧基’包括单卤代C1-4烷氧基、单卤代C1-6烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基和多卤代C1-6烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代，所以，卤代C1-4烷氧基或卤代C1-6烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这种基团的例子包括氟乙氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基等等。
本文作为基团或基团的一部分使用的术语‘羟基卤代C1-4烷氧基’是指-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基取代，一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘羟基卤代C1-4烷氧基’是指-O-C1-4烷氧基，其中一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代。
本文作为基团或基团的一部分所使用的术语‘卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义，其中一个或两个C1-4烷基的一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中一个或两个C1-4烷基中的一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代，其中C1-4烷基如本文所定义。优选，一个C1-4烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代。优选，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基是指被卤代C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
本文作为基团或基团的一部分所使用的术语‘羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义，其中一个或两个C1-4烷基的一个或多个氢原子被羟基取代，一个或多个氢原子被卤素取代。因此，术语‘羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中一个或两个C1-4烷基中的一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素取代，其中C1-4烷基如本文所定义。
本文使用的术语‘羟基C2-6烯基’是指C2-6烯基，其中一个或多个氢原子被羟基取代，其中C2-6烯基如本文所定义。
本文使用的术语‘C2-6炔基’是指C2-6炔基，其中一个或多个氢原子被羟基取代，其中C2-6炔基如本文所定义。
本文使用的术语苯基C1-6烷基是指被一个苯基取代的本文所定义的C1-6烷基。
本文使用的术语氰基C1-4烷基或氰基C1-6烷基是指被一个氰基取代的本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基。
本文使用的术语“杂环基”包括芳香和非芳香环系统，除非上下文另外指明。由此，例如，术语“杂环基”在其范围之内包括芳香、非芳香、不饱和、部分饱和和完全饱和的杂环基环系统。通常，除非上下文另外指明，这种基团可以是单环或双环基团，并且可以含有例如3至12个环成员，更通常含有5至10个环成员。4至7个环成员在环中包括4、5、6或7个原子，4至6个环成员在环中包括4、5或6个原子。单环基团的例子是含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常是3至7个环成员，优选5、6或7个环成员，更优选5或6个环成员。双环基团的例子是含有8、9、10、11和12个环成员的那些双环基团，且更通常是9或10个环成员。如果本文提到杂环基，则该杂环基环可以任选(即未取代或取代)被一个或多个本文讨论的取代基取代，除非上下文另外指明。
杂环基可以是具有5至12个环成员的杂芳基，更通常是5至10个环成员。本文使用的术语“杂芳基”表示具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系统，其中一个或多个环是非芳香环，条件是：至少一个环是芳香环。在这种多环系统中，基团可以通过芳香环连接，或通过非芳香环连接。
杂芳基的例子是含有5至12个环成员的单环和双环基团，且更通常是5至10个环成员。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可以含有至多大约五个杂原子，杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环含有至多4个杂原子，更典型地含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性氮原子，例如，在咪唑或吡啶的情况下，或是基本上非碱性的氮原子，例如，在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于五个。
五元杂芳基的例子包括但不局限于：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，呋咱，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噁唑，噻唑，噻二唑，异噻唑，吡唑，三唑和四唑基团.
六元杂芳基的例子包括但不局限于：吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可以是选自下列的基团，例如：
a) 与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；
b) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；
c) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；
d) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；
f) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；
g) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；
h) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；
i) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；
j) 与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；
k) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；
l) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；
m) 与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。
含有五元环(与另一个五元环稠合)的双环杂芳基的具体例子包括但不局限于：咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有六元环(与五元环稠合)的双环杂芳基的具体例子包括但不局限于：苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噁唑，异苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，异苯并呋喃，吲哚，异吲哚，茚嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，嘌呤(例如，腺嘌呤，鸟嘌呤)，吲唑，吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)，三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)，苯并二氧杂环戊烯，咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体例子包括但不局限于：喹啉，异喹啉，色满，二氢苯并噻喃，苯并吡喃，异苯并吡喃，色满，异色满，苯并二噁烷，喹嗪，苯并噁嗪，苯并二嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，酞嗪，萘啶和蝶啶基团。
含有芳香环和非芳香环的多环杂芳基的例子包括：四氢异喹啉，四氢喹啉，二氢苯并蒂内(dihydrobenzthiene)，二氢苯并呋喃，2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英，苯并[1,3]二氧杂环戊烯，4,5,6,7-四氢苯并呋喃，四氢三唑并吡嗪(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)，二氢吲哚和茚满基团。
含氮的杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。另外，每个环可以含有至多大约四个另外的杂原子，该杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常含有至多2个氮，例如，一个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性氮原子，例如，在咪唑或吡啶的情况下，或是基本上非碱性的氮原子，例如，在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于五个。
含氮杂芳基的例子包括但不局限于：吡啶基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，噁三唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋咱基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基(例如，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基)，四唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑，苯并噻唑基和苯并异噻唑，吲哚基，3H-吲哚基，异氮茚基，茚嗪基，异二氢氮茚基，嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]，鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])，吲唑基，喹嗪基，苯并噁嗪基，苯并二吖嗪基，吡啶并吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，萘啶基和喋啶基。
含有芳香环和非芳香环的含氮多环杂芳基的例子包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
除非上下文另外指明，否则，术语“非芳香基”包括没有芳香性的不饱和环系统、部分饱和和完全饱和的杂环基环系统。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是环，在该环中，环结构含有共享一个以上价键的原子，即，环含有至少一个多重键，例如C=C、CºC或N=C键。术语“完全饱和”是指环原子之间没有多重键的环。饱和杂环基包括哌啶，吗啉，硫吗啉，哌嗪。部分饱和的杂环基包括二氢吡唑，例如2-二氢吡唑和3-二氢吡唑。
非芳香杂环基的例子是具有3至12个环成员的基团，更通常具有5至10个环成员。这种基团可以是单环或双环，例如，典型地具有1至5个杂原子的环成员(更通常具有1、2、3或4个杂原子的环成员)，杂原子通常选自氮、氧和硫。杂环基可以含有，例如，环醚部分(例如，在四氢呋喃和二噁烷中)，环硫醚部分(例如，在四氢噻吩和二噻烷中)，环胺部分(例如，在吡咯烷中)，环酰胺部分(例如，在吡咯烷酮中)，环硫代酰胺，环硫酯，环脲(例如，在咪唑烷-2-酮中)，环酯部分(例如，在丁内酯中)，环砜(例如，在环丁砜和环丁烯砜中)，环亚砜，环磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。
具体实例包括吗啉，哌啶(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，哌啶酮，吡咯烷(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，氮杂环丁烷，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，二氢噻唑，四氢呋喃，四氢噻吩，二噁烷，四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，2-二氢吡唑，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。通常，优选的非芳香杂环基包括饱和基团，例如哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷，吗啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。
在含氮非芳香杂环基环中，环必须含有至少一个环氮原子。杂环基团可以含有，例如环胺部分(例如，在吡咯烷中)，环酰胺(例如，吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)，环磺酰胺(例如，异噻唑烷1,1-二氧化物，[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物或[1,2]硫杂氮杂环庚烷1,1-二氧化物)和其组合。
含氮非芳香杂环基的具体例子包括氮丙啶，吗啉，硫吗啉，哌啶(例如1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，吡咯烷(例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，二氢噻唑，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，6H-1,2,5-噻二嗪，2-二氢吡唑，3-二氢吡唑，吡唑烷，哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。
杂环基可以是多环稠合环系统或桥接环系统，例如，二环烷、三环烷的氧杂-和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂-金刚烷)。对于稠合与桥接环系统之间的区别的解释，参见Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience,pages 131-133, 1992。
杂环基可以各自是未取代的或被一个或多个取代基团取代的杂环基。例如，杂环基可以是未取代的或被1、2、3或4个取代基取代的杂环基. 如果杂环基是单环或双环杂环基，则它典型地是未取代的或具有1、2或3个取代基的杂环基。
本文使用的术语‘芳基’是指碳环芳香基团，包括苯基，萘基，茚基和四氢萘基。
在一个实施方案中，R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1代表氢。
在一个实施方案中，R1代表C1-6烷基。R1可以代表-CH3，-CD3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2。在一个实施方案中，R1代表-CH3。在另一个实施方案中，R1代表-CD3。
在一个实施方案中，R1代表C2-4烯基。R1可以代表-CH2-CH=CH2。
在一个实施方案中，R1代表羟基C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH。
在一个实施方案中，R1代表卤代C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2F，CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br。
在一个实施方案中，R1代表其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5各自代表氢。R1可以代表-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中，当R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可以代表-CH2CH2NHCH3。
在另一个实施方案中，当R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14和R15各自代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH3。R1可以代表-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2。
在另一个实施方案中，当R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表-S(=O)2-C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2NHS(=O)2CH3。
在一个实施方案中，R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5各自代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可以代表-CH2C(=O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可以代表-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R1可以代表-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代，例如-CH2CH2OCH3。R1可以代表-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表被R13取代的C1-6烷基。R13可以代表含有至少一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷。R1可以代表-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯烷-1-基)。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基时，R4和R5中的一个代表氢，另一个代表被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3。
在一个实施方案中，R1代表-S(=O)2-C1-6烷基。R1可以代表-S(=O)2-CH3。
在一个实施方案中，R1代表-S(=O)2-NR14R15。R14和R15可以各自代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如，R14和R15可以都代表-CH3。R1可以代表-S(=O)2-N(CH3)2。
在一个实施方案中，R1代表被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2S(=O)2-CH3。
在一个实施方案中，R1代表被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。R1可以代表-CH2CH2NHS(=O)2-CH3。
在一个实施方案中，R1代表R6。R6可以代表含有至少一个杂原子的饱和的4、5或6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其可以任选被取代。
在一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表哌啶基，例如4-哌啶基。
在一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表四氢吡喃基，例如2-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基。
在一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表四氢呋喃基，例如3-四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表被一个羟基C1-6烷基取代的氮杂环丁烷基。羟基C1-6烷基可以是-CH2CH2OH。R6可以代表。
在另一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表被一个C1-6烷基-O-C(=O)-基团取代的哌啶基。该C1-6烷基-O-C(=O)-基团可以是(CH3)3C-O-C(=O)-。R6可以代表在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基。
在另一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表被一个-S(=O)2-C1-6烷基取代的哌啶基。该-S(=O)2-C1-6烷基可以是-S(=O)2CH3。R6可以代表在氮原子上被-S(=O)2CH3取代的4-哌啶基。在另一个实施方案中，当R1代表R6时，R6代表被一个C1-6烷基取代的哌啶基。该C1-6烷基可以是-CH3。R6可以代表在氮原子上被-CH3取代的4-哌啶基。
在一个实施方案中，R1代表被R6取代的C1-6烷基。R6可以代表含有至少一个杂原子的饱和的4、5或6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其可以任选被取代。R6可以代表吡咯烷基，噻吩基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基。
R1可以代表各自被4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基或4-四氢吡喃基取代的甲基或乙基。R1可以代表被吗啉基取代的丙基，其中该吗啉基通过N杂原子与丙基连接。在另一个实施方案中，杂环基可以被一个选自下列的取代基取代：卤素，C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-O-C(=O)-。取代基可以是-Cl，-CH3，-OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-OCH3，(CH3)3C-O-C(=O)-。
R1可以代表甲基、乙基或丙基，每个被下列取代：在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，在氮原子上被-CH3取代的4-哌啶基，在氮原子(N1)上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌嗪基，在氮原子(N1)上被-CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在氮原子(N1)上被-CH2CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在4位被-OH取代的4-哌啶基，或在4位被-O-CH3取代的4-哌啶基。R1可以代表被2-噻吩基取代的甲基，其中2-噻吩基在5位被氯取代。在另一个实施方案中，杂环基可以被两个选自下列的取代基取代：羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-O-C(=O)-。该取代基可以是-OH，-OCH3，(CH3)3C-O-C(=O)-。R1可以代表被4-哌啶基取代的甲基，其中4-哌啶基在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)取代和在4位被-OH取代。
在一个实施方案中，R1代表被-C(=O)R6取代的C1-6烷基。R6可以代表含有至少一个杂原子的饱和的4、5或6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其可以任选被取代。R6可以代表哌嗪基或吡咯烷基。
在一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)R6取代的C1-6烷基时，R6代表哌嗪基。R1可以代表-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基时，R6代表被一个C1-6烷基-O-C(=O)-基团(例如，C(CH3)3-O-C(=O)-)取代的哌嗪基。R1可以代表在氮原子上、在1位被C(CH3)3-O-C(=O)-取代的-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)。
在另一个实施方案中，当R1代表被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基时，R6代表被一个羟基取代的吡咯烷基。R1可以代表在3位被-OH取代的-CH2-C(=O)-(吡咯烷-1-基)。
在一个实施方案中，R1代表被R6取代的羟基C1-6烷基，R6可以代表含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和4、5或6元单环杂环基，其可以任选被取代。R6可以代表哌啶基，例如1-哌啶基。R1可以代表-CH2CHOHCH2-哌啶-1-基。
在一个实施方案中，R1代表被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。R1可以代表-CH2Si(CH3)3。
在一个实施方案中，R1代表氰基C1-4烷基。R1可以代表-CH2CH2CN。
在一个实施方案中，每个R1a独立地选自：氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，每个R1a独立地选自：氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，一或两个R1a代表氢。在一个实施方案中，每个R1a代表氢。
在一个实施方案中，一或两个R1a代表C1-4烷基，例如-CH3，-CH2CH3。在一个实施方案中，每个R1a代表C1-4烷基，例如-CH3。
在一个实施方案中，一或两个R1a代表羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH。
在一个实施方案中，一或两个R1a代表被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，例如-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，一个或两个R1a代表被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基，例如-CF3。
在一个实施方案中：
(i)一个R1a代表氢，另一个R1a代表C1-4烷基，例如-CH3，-CH2CH3；
(ii)一个R1a代表氢，另一个R1a代表羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH；
(iii)一个R1a代表氢，另一个R1a代表被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基，例如-CF3；或
(iv)每个R1a独立地代表C1-4烷基，例如每个R1a代表-CH3。
在一个实施方案中，R1是甲基，R1a是氢或甲基。
在一个实施方案中，每个R2独立地选自：羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被NR7R8取代的C1-4烷基，被NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子连接时，它们可以结合在一起，形成式-O-(C(R17)2)p-O-的原子团，其中R17代表氢或氟，p代表1或2。
在一个实施方案中，每个R2独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被NR7R8取代的C1-4烷基，被NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8或-C(=O)-NR7R8。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表羟基。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表卤素，例如氟、氯或溴。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表氰基。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表C1-4烷基，例如-CH3。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表C2-4烯基，例如-CH=CH2。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，(CH3)2CHO-，CH3CH2O-，或CD3O-。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表羟基C1-4烷基，例如-CH2OH。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表羟基C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表卤代C1-4烷基，例如-CF3。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表卤代C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F或-O-CHF2-。在一个实施方案中，一个或多个R2代表-OCH2CH2F或-O-CHF2或-OCF3。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表C1-4烷氧基C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表R13。R13可以代表含有两个氧杂原子的饱和5元单环杂环基，例如二氧戊环基，尤其是2-二氧戊环基。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表被R13取代的C1-4烷氧基。R13可以代表C3-8环烷基，例如环丙基。一个或多个R2可以代表-OCH2C3H5。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表-C(=O)-R13。R13可以代表含有至少一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基。R2可以代表-C(=O)-(1-吡咯烷基)。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表被-NR7R8取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R7和R8各自代表氢。一个或多个R2可以代表-CH2NH2。在另一个实施方案中，R7和R8可以各自独立地代表C1-6烷基，例如-CH2CH3或-CH3。一个或多个R2可以代表-CH2N(CH2CH3)2，-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表被-NR7R8取代的C1-4烷氧基。在一个实施方案中，R7和R8中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。一个或多个R2可以代表-OCH2CH2NHCH3。在一个实施方案中，R7和R8各自代表氢。一个或多个R2可以代表-OCH2CH2NH2。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表-NR7R8。在一个实施方案中，R7和R8中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。在一个实施方案中，每个R7和R8代表C1-6烷基，例如-CH3。
在一个实施方案中，一个或多个R2代表-C(=O)-NR7R8。在一个实施方案中，R7和R8中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。
在一个实施方案中，当两个R2基团与相邻碳原子连接时，它们可以结合在一起，形成式-O-(C(R17)2)p-O-的原子团，其中R17代表氢，p代表1。
在一个实施方案中，n等于0。在一个实施方案中，n等于1。在一个实施方案中，n等于2。在一个实施方案中，n等于3。在一个实施方案中，n等于4。
在一个实施方案中，n等于1。R2可以在3位。R2可以代表
(i) 卤代C1-4烷氧基，例如-O-CHF2；
(ii) C1-4烷氧基，例如CH3O-或(CH3)2CHO-；
(iii) 氰基；或
(iv) -NR7R8，例如-NHCH3。
在一个实施方案中，n等于1。R2可以在3位。R2可以代表卤代C1-4烷氧基，例如-OCF3。
在一个实施方案中，n等于1。R2可以在3位。R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。在一个实施方案中，n等于1。R2可以在3位。R2可以代表-NR7R8，其中R7和R8各自独立地代表C1-6烷基，例如-N(CH3)2。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在3位，另一个可以在5位：
(i) 每个R2可以代表C1-4烷氧基，例如每个R2可以是CH3O-，或在3位的R2可以是(CH3)2CHO-，在5位的R2可以是CH3O-，或在3位的R2可以是CH3O-，在5位的R2可以是CD3O-；
(ii) 在3位的R2可以代表卤素，例如，氟、氯或溴，在5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-、CD3O-或CH3CH2O-；
(iii) 在3位的R2可以代表C1-4烷基，例如，-CH3，在5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(iv) 在3位的R2可以代表氰基，在5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(v) 在3位的R2可以代表被NR7R8取代的C1-4烷基，例如-CH2NH2或-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)，在5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(vi) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)NHCH3或-C(=O)NH2；
(vii) 在3位的R2可以代表羟基C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，在5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(viii) 3位的R2可以代表-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(吡咯烷-1-基)，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(ix) 3位的R2可以代表被R13取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2C3H5，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(x) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表被NR7R8取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2NHCH3或-OCH2CH2NH2；
(xi) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表C2-4烯基，例如-CH=CH2；
(xii) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表C1-4烷氧基C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3；或3位的R2可以是CH3O-，5位的R2可以是CH3OCH2-；
(xiii) 3位的R2可以代表R13，例如2-二氧戊环基，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(xiv) 3位的R2可以代表羟基C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，5位的R2可以代表卤素，例如氟；
(xv) 3位的R2可以代表卤代C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(xvi) 3位的R2可以代表卤素，例如氟，5位的R2可以代表-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)NHCH3；
(xvii) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表卤素，例如氟；或
(xviii) 3位的R2可以代表羟基C1-6烷基，例如-CH2OH，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在3位，另一个可以在5位：
(i) 3位的R2可以代表羟基，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；
(ii) 每个R2可以代表卤素，例如氯；
(iii) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表被-NR7R8取代的C1-4烷基，其中R7和R8可以各自独立地代表C1-6烷基，例如-CH2N(CH2CH3)2；
(iv) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表卤代C1-4烷氧基，例如-OCHF2；
(v) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，5位的R2可以代表卤代C1-4烷基，例如-CHF2；或
(vi) 每个R2可以代表羟基。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在3位，另一个可以在5位。每个R2可以代表C1-4烷氧基，例如每个R2可以是CH3O-，(CH3)2CHO-，CH3CH2O-，CD3O-。在一个实施方案中，两个R2都是例如CH3O-或CD3O-。在一个实施方案中，两个R2都是CH3O-。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在4位，另一个可以在5位。每个R2可以代表C1-4烷氧基，例如每个R2可以是CH3O-。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在5位，另一个可以在6位。每个R2可以代表C1-4烷氧基，例如每个R2可以是CH3O-。
在一个实施方案中，n等于2。一个R2可以在2位，另一个可以在5位：
(i) 每个R2可以代表C1-4烷氧基，例如，每个R2可以是CH3O-；或
(ii) 2位的R2可以是卤素，例如氯，5位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
在一个实施方案中，n等于3。一个R2可以在2位，一个可以在3位，一个可以在5位：
(i) 2位的R2可以代表卤素，例如氯，3位和5位的R2可以各自代表C1-4烷氧基，例如，每个R2可以是CH3O-；或
(ii) 2位的R2可以代表C1-4烷基，例如-CH3，3位和5位的R2可以各自代表C1-4烷氧基，例如，每个R2可以是CH3O-。
在一个实施方案中，n等于3。一个R2可以在3位，一个可以在4位，一个可以在5位：
(i) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，4位和5位的R2可以各自代表卤素，例如氟；或
(ii) 3位的R2可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，4位和5位的R2可以结合在一起，形成式-O-(C(R17)2)p-O-的原子团，其中R17代表氢，p代表1。
在一个实施方案中，n等于3。一个R2可以在2位，一个可以在3位，一个可以在5位：(i)2位的R2可以代表卤素，例如氟，3位和5位的R2可以各自代表C1-4烷氧基，例如，CH3O-。
在一个实施方案中，n等于4。一个R2可以在2位，一个可以在3位，一个可以在5位，一个可以在6位，2位和6位的R2可以各自代表卤素，例如氯或氟，3位和5位的R2可以各自代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
R3可以代表C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，羟基C2-6炔基，卤代C1-6烷基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基(例如，被取代)，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被R9取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，R13，被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
R3可以代表C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被R9取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6炔基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3代表C1-6烷基。R3可以代表-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
在一个实施方案中，R3代表羟基C1-6烷基。R3可以代表-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHOHCH3，-CH2CHOHCH2CH3，-CH2CHOHCH(CH3)2，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH。R3可以代表-CD2CD2OH或-CD2CD2CD2OH。R3可以代表-CH(CH3)CH2OH。
在一个实施方案中，R3代表卤代C1-6烷基。R3可以代表-CH2CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2CH2Cl。R3可以代表-CH2CH2F或-CH2CH2I。
在一个实施方案中，R3代表被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基。R3可以代表-CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3。
在一个实施方案中，R3代表羟基卤代C1-6烷基，例如R3可以代表-CH2CHOHCF3。
在一个实施方案中，R3代表羟基C2-6炔基，例如R3可以代表-CH2-C≡C-CH2OH或-CH2-C≡C-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R3代表被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如，R3可以代表CH3-C(=O)-CH2-，(CH3)2CH-C(=O)-CH2-。
在一个实施方案中，R3代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代。R3可以代表-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3。
在一个实施方案中，R3代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代。R3可以代表-CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的C3-8环烷基，例如环丙基或环戊基。R3可以代表-CH2-C3H5或-CH2C5H9。
在一个实施方案中，如果C3-8环烷基是环丙基，则它被一个羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)取代。
在一个实施方案中，如果C3-8环烷基是环丙基，则它被一个含有一个氮杂原子的6元芳香单环杂环基取代，例如4-吡啶基。
在另一个实施方案中，如果C3-8环烷基是环丙基，则它被一个C1-6烷基-O-C(=O)-取代，例如CH3CH2-O-C(=O)-。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有氮和氧杂原子的芳香5元单环杂环基，例如异噁唑基。在一个实施方案中，杂环基被一或两个C1-4烷基例如-CH3基团取代。R3可以代表被5-异噁唑基(在3位被-CH3取代)取代的甲基或被3-异噁唑基(在5位被-CH3取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有氮和氧杂原子的饱和6元单环杂环基，例如吗啉基。R3可以代表被4-吗啉基取代的乙基或丙基。R3可以代表被3-吗啉基取代的甲基。R3可以代表被6-吗啉基取代的甲基。
在一个实施方案中，杂环基被一或两个C1-4烷基例如-CH3基团取代。R3可以代表被4-吗啉基(在2和6位被-CH3取代)取代的乙基或丙基。R3可以代表被3-吗啉基(在5位被两个-CH3取代)取代的甲基。R3可以代表被6-吗啉基(在4位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基。在一个实施方案中，杂环基被一个C1-4烷基例如-CH(CH3)2和一个=O取代。R3可以代表被6-吗啉基(在3位被=O取代，在4位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，杂环基被苯基C1-6烷基取代，其中苯基任选被R16取代，例如-CH2-C6H5。R3可以代表被2-吗啉基(在4位被-CH2-C6H5取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一或两个氧杂原子的饱和或芳香的3、4、5或6元单环杂环基，例如氧化乙烯(氧杂环丙基)，氧杂环丁烷(氧杂环丁烷基)，四氢呋喃基，二氧戊环基，四氢吡喃基或呋喃基。R3可以是被2-四氢呋喃基、2-二氧戊环、氧化乙烯、2-呋喃基或4-四氢吡喃基取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氧杂原子的4元杂环基，例如氧杂环丁烷基，和被一个C1-4烷基例如-CH3取代的杂环基。R3可以是被3-氧杂环丁烷基(在3位被-CH3取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氧杂原子的4元杂环基，例如氧杂环丁烷基，和被一个C1-4烷基取代的杂环基，其中C1-4烷基被-NR14R15基团取代，其中R14和R15中的一个是氢，另一个是C1-4烷基，例如-CH(CH3)2。R3可以是被3-氧杂环丁烷基(在3位被-CH2NHCH(CH3)2取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一或两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基或吡嗪基。R3可以代表被3-吡啶基或2-吡嗪基取代的甲基。R3可以代表被4-吡啶基取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如嘧啶基。R3可以代表被2-嘧啶基取代的甲基或丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的芳香6元单环杂环基，例如被一个卤素(例如氯或溴)取代的吡啶基。R3可以代表被3-吡啶基(在6位被氯取代)或2-吡啶基(在6位被溴取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的芳香6元单环杂环基，例如吡啶基，其被下列取代：
(i) 一个C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被6-吡啶基(在4位被-CH3取代)取代的丙基；或
(ii) 一个C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被2-吡啶基(在3位被-OCH3取代)取代的丙基。R3可以代表被2-吡啶基(在6位被-OCH3取代)取代的甲基；
(iii) 一个被-NR14R15取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R14和R15各自代表氢。R3可以代表被6-吡啶基(在2位被-CH2NH2取代)取代的甲基；或
(iv) 一个-NR14R15。在一个实施方案中，R14和R15中的一个代表氢，另一个代表C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被6-吡啶基(在2位被-NHCH3取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香6元单环杂环基，例如嘧啶基，其被下列取代：
(i) 一或两个C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代的丙基。R3可以代表被2-嘧啶基(在4和6位被-OCH3取代)取代的甲基；
(ii) 一个羟基，例如-OH。R3可以代表被2-嘧啶基(在4位被-OH取代)取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌嗪基。R3可以代表被3-哌嗪基取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如被R13取代的哌嗪基，例如，所述R13代表被一个C1-4烷基-C(=O)-(例如-C(=O)-CH3)取代的哌啶基。R3可以代表被1-哌嗪基(在4位被4-哌啶基(在1位被-C(=O)-CH3取代)取代)取代的乙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如，被C1-4烷基(被-C(=O)-NR14R15取代)取代的哌嗪基。R3可以代表被1-哌嗪基(在4位被-CH2C(=O)NHCH(CH3)2取代)取代的乙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的部分饱和的6元单环杂环基，其可以任选被取代。R3可以代表被1,2,3,6-四氢吡啶取代的乙基或丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和4元单环杂环基，例如氮杂环丁烷基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和4元单环杂环基，例如氮杂环丁烷基，并且该杂环基被一或两个卤素例如氟取代。R3可以代表被1-氮杂环丁烷基(在3位被两个氟取代)取代的丙基。在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和4元单环杂环基，例如氮杂环丁烷基，并且该杂环基被一个羟基取代。R3可以代表被1-氮杂环丁烷基(在3位被一个-OH取代)取代的丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基。R3可以代表被1-吡咯烷基或2-吡咯烷基取代的乙基或丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 一或两个卤素，例如氟。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被两个氟取代)或1-吡咯烷基(在3位被一个氟取代)取代的丙基；
b) 一个卤代C1-4烷基，例如-CH2Cl。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH2Cl取代)取代的丙基；
c) 一个羟基。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-OH取代)取代的乙基或丙基；
d) 一个=O基团。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被=O取代)取代的乙基或丙基；
e) 一个-S(=O)2-C1-4烷基，该C1-4烷基可以是-CH3。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-S(=O)2-CH3取代)取代的丙基；
f) 一个-NR14R15基团。在一个实施方案中，R14和R15各自代表氢。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-NH2取代)取代的乙基或丙基。在另一个实施方案中，R14和R15各自独立地代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-N(CH3)2取代)取代的乙基。在另一个实施方案中，R14和R15中的一个是氢，另一个是任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-NHCH3取代)取代的丙基；
g) 一或两个C1-4烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH3取代)、1-吡咯烷基(在2和5位被-CH3取代)或1-吡咯烷基(在2位被两个-CH3取代)取代的乙基或丙基；
h) 一个羧基。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-C(=O)OH取代)取代的乙基。
i) 一个羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH2OH取代)取代的乙基或丙基；
j) R13。在一个实施方案中，R13代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基。在另一个实施方案中，R13代表含有一个氮和一个氧杂原子的饱和6元单环杂环基。在进一步实施方案中，R13代表含有一个氮和一个氧杂原子的饱和6元单环杂环基，该杂环基是取代的杂环基，例如，被两个C1-6烷基(例如，两个-CH3基团)取代。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被1-哌啶基取代)取代的丙基，或被1-吡咯烷基(在3位被4-吗啉基(在2和6位被-CH3取代)取代)取代的丙基；
k) 一个氰基。R3可以代表被1-吡咯烷基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基；
l) 一个氰基C1-4烷基，例如-CH2CN。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH2CN取代)取代的丙基。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH2CN取代)取代的乙基；
m) 一个被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基，例如-CH2NH-S(=O)2-CF3。R3可以代表被1-吡咯烷基(在2位被-CH2NH-S(=O)2-CF3取代)取代的丙基；或
n) 一个C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-或CH3-O-C(=O)-。R3可以代表被2-吡咯烷基(在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代或被1-吡咯烷基(在2位被CH3-O-C(=O)-取代)取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被含有一或两个氮杂原子的6元芳香单环杂环基取代，例如吡啶基或嘧啶基，并且任选被R16取代。在一个实施方案中，R16代表C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被3-吡咯烷基(在1位被2-吡啶基(在3位被-OCH3取代)取代)取代的甲基。R3可以代表被3-吡咯烷基(在1位被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基。R3可以代表被4-哌啶基或1-哌啶基取代的甲基、乙基或丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 一或两个卤素，例如氟。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被两个氟取代)取代的乙基；
b) 一个羟基。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被一个-OH取代)或4-哌啶基(在4位被一个-OH取代)取代的甲基或乙基；
c) 一个-NR14R15基团。在一个实施方案中，R14和R15各自代表氢。R3可以代表被1-哌啶基(在3位或4位被-NH2取代)取代的乙基。在另一个实施方案中，R14和R15各自独立地代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被-N(CH3)2取代)取代的乙基；
d) 一或两个C1-4烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可以代表被1-哌啶基(在2位被-CH3取代)、1-哌啶基(在2和6位被-CH3取代)、4-哌啶基(在1位被-CH(CH3)2取代)、4-哌啶基(在1位被-CH3取代)、1-哌啶基(在3和5位被-CH3取代)取代的甲基、乙基或丙基；
e) 一个羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被-C(CH3)2OH取代)、1-哌啶基(在4位被-CH2CH2OH取代)、1-哌啶基(在4位被-CH2OH取代)取代的乙基；
f) 一个氰基。R3可以代表被1-哌啶基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基；
g) 一个C1-6烷基-O-C(=O)-，例如CH3CH2-O-C(=O)-，(CH3)3C-O-C(=O)-或CH3-O-C(=O)-。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被CH3CH2-O-C(=O)-取代)、4-哌啶基(在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基或乙基；
h) 一个C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-，和一个羟基。R3可以代表被4-哌啶基(在4位被-OH取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基；
i) 一个C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-，和一个C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被4-哌啶基(在4位被-OCH3取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基；
j) 一个C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被-OCH3取代)或4-哌啶基(在4位被-OCH3取代)取代的甲基或乙基；
k) 一个卤代C1-4烷基，例如-CF3。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被-CF3取代)取代的丙基；或
l) 一个-C(=O)-NR14R15，其中R14和R15两个都代表氢。R3可以代表被1-哌啶基(在3位被-C(=O)-NH2取代)取代的乙基。R3可以代表被1-哌啶基(在2位被-C(=O)-NH2取代)取代的乙基或丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 一个=O。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被=O取代)取代的乙基，或被1-哌啶基(在2位被=O取代)取代的丙基；
b) 一个被-NR14R15取代的C1-6烷基，其中R14和R15两个都代表氢。R3可以代表被1-哌啶基(在4位被-CH2NH2取代)取代的乙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被含有两个氮杂原子的6元芳香单环杂环基取代，例如嘧啶基，并且任选被R16取代。在一个实施方案中，R16代表C1-4烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表被4-哌啶基(在1位被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有苯环的双环杂环基，其中苯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合。在一个实施方案中，该双环杂环基含有与含有1个环杂原子的5元环稠合的苯环。在一个实施方案中，环杂原子是氮杂原子。在一个实施方案中，双环杂环基在含有一个环杂原子的5元环上被两个=O基团取代。R3可以代表被异氮茚基-1,3-二酮（isoindole-1,3-dione）(例如，异吲哚-2-基-1,3-二酮，亦称邻苯二甲酰亚胺基(phtalimidyl))取代的乙基、丙基或丁基。R3可以代表被异氮茚基-1,3-二酮（isoindole-1,3-dione）取代的-CH(CH3)CH2-。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基(例如乙基或丙基)时，R9代表含有至少一个杂原子(选自N、O或S)的任选取代的单环杂环基。在一个实施方案中，R9代表被两个取代基取代的4、5或6元单环饱和杂环，两个取代基与相同原子连接，并且结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基；R3代表被4、5或6元单环饱和杂环取代的C1-6烷基(例如乙基或丙基)，其中该单环饱和杂环被两个取代基取代，两个取代基与相同原子连接，并且结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基。例如，R3可以代表被2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷取代的乙基，或R3可以代表被1-哌啶基取代的乙基，该1-哌啶基在4位被1,4-二氧戊环取代，例如，形成1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个硫杂原子的芳香5元单环杂环基，例如噻吩。R3可以代表被2-噻吩基取代的甲基。在一个实施方案中，含有一个硫杂原子的芳香5元单环杂环基被一个氯取代。R3可以代表被2-噻吩基(在5位被氯取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个硫和一个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如噻唑。5元杂环基可以被例如一个C1-4烷基(例如-CH3)取代。R3可以代表被4-噻唑基(在2位被-CH3取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌嗪基。R3可以代表被1-哌嗪基取代的乙基或丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌嗪基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 一个C1-4烷基-C(=O)-，例如CH3-C(=O)-。R3可以代表被1-哌嗪基(在4位被CH3-C(=O)-取代)取代的乙基；
b) 一个羟基C1-4烷基，例如-CH2CH2OH。R3可以代表被1-哌嗪基(在4位被-CH2CH2OH取代)取代的乙基；
c) 一或两个C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被1-哌嗪基(在3和5位被-CH3取代)取代的乙基或丙基，或被1-哌嗪基(在4位被-CH3取代)取代的乙基或丙基；
d) 一个=O。R3可以代表被1-哌嗪基(在3位被=O取代)取代的乙基；或
e) 一个-C(=O)-R13。R13可以是C3-8环烷基，例如环丙基。R3可以代表被1-哌嗪基(在4位被-C(=O)-C3H5取代)取代的乙基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌嗪基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被两个苯基C1-6烷基取代，其中苯基被R16取代。R16可以代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。R3可以代表被2-哌嗪基(在1和4位被甲基苯基取代)取代的甲基，其中苯基在4位被CH3O-取代。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有四个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如四唑基。R3可以代表被5-四唑基取代的乙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氧和两个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如1,3,4-噁二唑基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基可以被一个-NR14R15基团取代，其中每个R14和R15是氢。或者，R14和R15中的一个可以是氢，另一个可以代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH2CH2OH。R3可以代表被2-(1,3,4-噁二唑基)(在5位被-NH2取代)或2-(1,3,4-噁二唑基)(在5位被-NH-CH2CH2OH取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如吡唑基或咪唑基。R3可以代表被1-吡唑基或2-咪唑基取代的甲基、乙基或丙基。R3可以代表被3-吡唑基或5-吡唑基取代的甲基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基可以被一或两个C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)取代。R3可以代表被1-咪唑基(在2位被-CH3取代)、3-吡唑基(在1和5位被-CH3取代)、1-咪唑基(在2和5位被-CH3取代)、1-咪唑基(在2和4位被-CH3取代)、2-咪唑基(在1位被-CH3取代)或2-咪唑基(在1位被-CH2CH3取代)取代的甲基、乙基或丙基。R3可以代表被2-咪唑基(在5位被-CH3取代)取代的甲基。R3可以代表被1-吡唑基(在3位被-CH3取代)取代的乙基。R3可以代表被4-吡唑基(在1位被-CH3取代)取代的甲基。在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如咪唑基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基被一个C1-4烷基(例如-CH3)和一个-S(=O)2-NR14R15取代。R14和R15可以各自代表C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表被2-咪唑基(在3位被-S(=O)2-N(CH3)2取代，在1位被-CH3取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如吡唑基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基被R13取代。R13可以代表含有一个氧杂原子的饱和6元单环杂环基。R3可以代表被5-吡唑基(在2位被2-四氢吡喃取代)取代的甲基。R3可以代表被3-吡唑基(在1位被2-四氢吡喃取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如咪唑基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基被-S(=O)2-NR14R15取代。R14和R15可以各自代表任选被选自下列的取代基取代的C1-4烷基(例如，-CH3)：羟基，C1-4烷氧基，氨基或单或二(C1-4烷基)氨基。R3可以代表被2-咪唑基(在1位被-S(=O)2-N(CH3)2取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有三个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如三唑基。R3可以代表被4-(1,2,3-三唑基)取代的甲基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 一个羟基C1-4烷基，例如-CH2CH2OH。R3可以代表被4-(1,2,3-三唑基)(在1位被-CH2CH2OH取代)或4-(1,2,3-三唑基)(在2位被-CH2OH取代)取代的甲基；或
b) 一个被C1-6烷基-O-C(=O)-基团取代的C1-4烷基，例如-CH2-C(=O)-OCH2CH3。R3可以代表被4-(1,2,3-三唑基)(在1位被-CH2-C(=O)-OCH2CH3取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有三个氮杂原子的芳香5元单环杂环基，例如三唑基。R3可以代表被1-(1,2,4-三唑基)取代的乙基。该杂环基可以是取代的杂环基。例如，该杂环基被C1-4烷基(例如-CH3)取代。R3可以代表被1-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的乙基或丙基。R3可以代表被2-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的乙基或丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮和一个氧杂原子的饱和5元单环杂环基，例如噁唑烷基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被一个=O取代。R3可以代表被3-噁唑烷基(在2位被=O取代)取代的乙基或丙基。R3可以代表被5-噁唑烷基(在2位被=O取代)取代的甲基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被一个=O和一个C1-6烷基取代。R3可以代表被5-噁唑烷基(在2位被=O取代，在3位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮和一个硫杂原子的饱和6元单环杂环基，例如硫吗啉基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，在硫杂原子上被两个=O基团取代。R3可以代表被4-硫吗啉基(在1位被两个=O基团取代)取代的丙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有两个氮杂原子的饱和7元单环杂环基，例如高哌嗪基。R3可以代表被1-高哌嗪基取代的乙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮和一个氧杂原子的饱和7元单环杂环基，例如高吗啉基。R3可以代表被高吗啉基取代的乙基。
在另一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表苯基或萘基，尤其是苯基。R3可以代表-CH2-C6H5。当R9代表苯基或萘基(尤其是苯基)时，该苯基或萘基可以例如被一个氯取代。R3可以代表被苯基(在2、3或4位被氯取代)取代的甲基。
在一个实施方案中，R3代表氰基C1-6烷基，例如-CH2CH2CN或-CH2CH2CH2CN。
在一个实施方案中，R3代表被羟基、卤代或-NR10R11取代的C1-6烷基。在进一步实施方案中，R3代表被羟基或-NR10R11取代的C1-6烷基。在又进一步实施方案中，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3代表被羟基、卤代或-NR10R11取代的C1-6烷基，其中该C1-6烷基是直链烷基，例如2-乙基，正丙基，正丁基。在一个实施方案中，R3代表被-NR10R11取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R3代表被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中该C1-4烷基是直链烷基，例如2-乙基，正丙基，正丁基。在一个实施方案中，R3代表被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中该C1-4烷基是乙基(-CH2CH2-)。
在一个实施方案中，当R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11具有下列含义：
a) 每个R10和R11代表氢。R3可以代表-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2。R3可以代表-CH2CH(CH3)NH2，-CH(CH3)CH2NH2；
b) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH2NHCH(CH3)2，-CD2-CD2-NHCH(CH3)2或-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。R3可以代表-CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2；
c) 每个R10和R11独立地代表C1-6烷基，例如-CH2CH3或-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)。每个R10和R11可以独立地代表C1-6烷基，例如-CH3。R3可以代表-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2；
d) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表卤代C1-6烷基，例如-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F。R3可以代表-CH2CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F。卤代C1-6烷基可以是-C(CH3)2CH2F。R3可以代表-CH(CH3)CH2NHCH2CF3，-CH2CH(CH3)NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3，-CH2CH2CH2NHCH2CHF2，-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F，-CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3；
e) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-C(=O)C1-6烷基，例如-C(=O)-Me。R3可以代表-CH2CH2NH-C(=O)-CH3；
f) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-CH2CH3或-S(=O)2-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2；
g) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14和R15各自代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH3。R3可以代表-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2；
h) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R3可以代表-CH2CH2NHCH2CH2OH；
i) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，例如-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3。R3可以代表-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3；
j) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-C(=O)-R6。R6可以代表C3-8环烷基，例如环丙基。R3可以代表-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5。或者，R6可以代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被一个C1-6烷基(例如-CH3)取代，形成N-甲基哌啶基。R3可以代表-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶-3-基)，其中该哌啶基在1位被-CH3取代；
k) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表氰基C1-6烷基，例如-CH2CH2CN。R3可以代表-CH2CH2NHCH2CH2CN。R3可以代表-CH2CH2CH2NHCH2CH2CN；
l) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表R6。R6可以代表C3-8环烷基，例如环丙基或环戊基，或R6可以代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被四个C1-6烷基(例如-CH3)取代，形成例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基。R3可以代表-CH2CH2NHC3H5，-CH2CH2NHC5H9或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)。例如，该杂环基可以被一个-S(=O)2NR14R15(例如-S(=O)2NH2)取代。R3可以代表-CH2CH2NH-(哌啶-4-基)，其中该哌啶基在1位被-S(=O)2NH2取代；
m) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表被R6取代的C1-6烷基。R6可以代表C3-8环烷基，例如环丙基。R3可以代表-CH2CH2NHCH2C3H5。或者，R6可以代表含有一个氧杂原子的饱和5元单环杂环基。R3可以代表-CH2CH2NHCH2-(四氢呋喃-2-基)。或者，R6可以代表含有一个氮杂原子的芳香6元单环杂环基。R3可以代表-CH2CH2NHCH2-(吡啶-6-基)；
n) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表-C(=O)-卤代C1-6烷基，例如-C(=O)-CF3。R3可以代表-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3；
o) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。R3可以代表-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3；或
p) R10和R11中的一个代表C1-6烷基，另一个代表被R6取代的C1-6烷基。R6可以代表苯基。R6可以代表被-NR14R15取代的苯基，其中R14和R15各自代表氢。在一个实施方案中，R10和R11中的一个代表-CH3，另一个代表-CH2-C6H5。R3可以代表-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5。在一个实施方案中，R10和R11中的一个代表-CH(CH3)2，另一个代表-CH2-C6H5，其中苯基在4位被-NH2取代。
在一个实施方案中，当R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11具有下列含义：
a) R10和R11中的一个代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，另一个代表被-NR14R15取代的C1-6烷基，其中R14和R15各自代表氢。R3可以代表-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2；
b) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，其中R14和R15各自代表氢。R3可以代表-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2或-CH2CH2NHCH2C(=O)NH2；
c) R10和R11中的一个代表C1-6烷基，例如，-CH3，另一个代表C1-6烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3。
d) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表-CH2CH2NH-OCH3；或
e) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表羟基卤代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3。R3可以代表-CH2CH2NHCH2CHOHCF3。
f) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表羧基(即-C(=O)-OH)；R3可以代表-CH2CH2CH2NHCOOH。
在一个实施方案中，R10代表氢或C1-6烷基，例如氢，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，R10是氢。
在一个实施方案中，R11代表氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，羟基C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，-C(=O)-R6，氰基C1-6烷基，R6，-C(=O)-R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R11代表氢，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F，-C(=O)-CH3，-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-CH2CH3，-S(=O)2-CH(CH3)2，-S(=O)2-N(CH3)2，-CH2CH2OH，-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3，-C(=O)-环丙基，-CH2CH2CN，环丙基，环戊基，2,2,6,6-四甲基-哌啶基，-CH2C3H5，-CH2-四氢呋喃基，-C(=O)-(1-甲基-哌啶-3-基)，-C(=O)-CF3，-CH2Si(CH3)3，-CH2-C6H5。
在一个实施方案中，R3代表-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH2NHCH(CH3)2，-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)，-CH2CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F，-CH2CH2NH-C(=O)-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2，-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，-CH2CH2NHCH2CH2OH，-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3，-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3，-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5，-CH2CH2NHCH2CH2CN，CH2CH2NHC3H5，-CH2CH2NHC5H9，-CH2CH2-NHCO-(哌啶-3-基)其中该哌啶-3-基在1位被 -CH3,-CH2CH2NHCH2C3H5,-CH2CH2NHCH2(四氢呋喃-2-基)，-CH2CH2NHC(=O)-CF3，-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3，-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)，-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3，-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5取代。
在一个实施方案中，R3代表被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基时，每个R10和R11代表氢。R3可以代表-CH2CHOHCH2NH2。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3，-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11中的一个代表氢，另一个代表卤代C1-6烷基，例如-CH2CF3。R3可以代表-CH2CHOHCH2NHCH2CF3。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11中的一个代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，另一个代表-C(=O)-卤代C1-6烷基，例如-C(=O)-CH2Cl。R3可以代表-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl。
在一个实施方案中，R3代表羟基C1-6烷基，其中羟基C1-6烷基包括-CD2CD2OH，-CH2CH2CH2OH，-CD2CD2CD2OH，-CH2CHOHCH3，-CH2CHOHCH2CH3，-CH2CHOHCH(CH3)2，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R3代表被一或两个卤素原子和-NR10R11取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，每个R10和R11代表氢。R3可以代表-CH2CHFCH2NH2。
在一个实施方案中，R3代表被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基。R3可以代表-CH2C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3，R3可以代表-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，R3代表被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基(例如甲基)。R3可以代表-CH2-C(=O)-CH2OCH3。
在一个实施方案中，R3代表被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R3代表被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基时，该C1-6烷基是直链烷基，例如正乙基，正丙基，正丁基。在一个实施方案中，R3代表被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，当R3代表被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基时，该C1-4烷基是直链烷基，例如正乙基，正丙基，正丁基。在一个实施方案中，当R3代表被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基时，该C1-6烷基是乙基(-CH2CH2-)。
在一个实施方案中，当R3代表被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11具有下列含义：
a) R10和R11各自代表氢。R3可以代表-CH2C(=O)NH2；
b) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。R3可以代表-CH2C(=O)NHCH3；C1-6烷基可以是-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2C(=O)NHCH(CH3)2或-CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2；
c) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代，例如-CH2CH2OCH3。R3可以代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3；
d) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表被R6取代的C1-6烷基。R6可以是含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环，例如吡咯烷基。或者R6可以是含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环，例如咪唑基。R3可以代表-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯烷-1-基)或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)；
e) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R3可以代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH；或
f) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表被-NR14R15取代的C1-6烷基，其中R14和R15两个都是氢。R3可以代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2。
在一个实施方案中，当R3代表被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基时，R10和R11具有下列含义：
a) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表卤代C1-6烷基，例如-CH2CF3。R3可以代表-CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3；
b) R10和R11中的一个代表C1-6烷基，例如，-CH3，另一个代表C1-6烷氧基，例如-OCH3。R3可以代表-CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3。
c) R10和R11中的一个代表氢，另一个代表R6。R6可以是含有一或两个氮原子并且任选被一个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的6元单环杂环基。R3可以代表-CH2C(=O)NH-(吡啶-2-基)，其中该吡啶-2-基在3位被-OCH3取代，-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)，其中该吡啶-6-基在4位被-CH3取代，或-CH2C(=O)NH-(嘧啶-2-基)，其中该嘧啶-2-基在4位被-OCH3取代。R3可以代表-CH2C(=O)NH-(吡啶-3-基)，-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)或-CH2C(=O)NH-(吡啶-4-基)。
在一个实施方案中，R3代表被羧基取代的C1-6烷基。R3可以代表-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH。
在一个实施方案中，R3代表被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R10和R11中的一个代表氢，另一个代表C1-6烷基，例如-CH3。R3可以代表-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3。
在一个实施方案中，R3代表被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R12代表氢。R3可以代表-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3。
在一个实施方案中，R3代表被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R12代表氢，R14和R15各自代表-CH3。R3可以代表-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基时，R9代表与6元不饱和环稠合的5元不饱和环，例如，与吡啶环稠合的呋喃环，或与吡啶环稠合的吡咯环，其中吡咯环任选被一个C1-4烷基例如-CH3取代。在一个实施方案中，R9代表1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基。
在一个实施方案中，R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基。R3可以代表被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，例如吡咯烷基，并且该杂环基是取代的杂环基。例如，该杂环基被下列取代：
a) 两个卤代基，例如两个氟。R3可以代表被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被两个氟取代；或
b) 氰基。R3可以代表被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被氰基取代。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮和一个氧杂原子的饱和6元单环杂环，例如吗啉基。R3可以代表被-OH和4-吗啉基取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环，例如哌啶基。R3可以代表被-OH和1-哌啶基取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有三个氮杂原子的芳香5元单环杂环，例如1,2,4-三唑基。该杂环可以被一个C1-4烷基例如-CH3取代。R3可以代表被-OH和2-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环，例如咪唑基。该杂环可以被一个C1-4烷基例如-CH3取代。R3可以代表被-OH和1-咪唑基(在2位被-CH3取代)取代的丙基。
在一个实施方案中，当R3代表被羟基和R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的双环杂环基，所述双环杂环基可以例如被两个=O基团取代。R3可以代表被羟基和异吲哚-1,3-二酮取代的丙基。
在一个实施方案中，R3代表-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12。R12可以独立地选自氢和任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可以代表-CH2C(CH3)=N-O-H，-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H。
在一个实施方案中，R3代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14和R15可以各自是C1-4烷基。R3可以是-S(=O)2-N(CH3)2。
在一个实施方案中，R3代表被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。R3可以是-CH2CH2-S(=O)2-CH3。
在一个实施方案中，R3代表被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基。R9可以代表含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环，例如吡咯烷基。R3可以代表-CH2-C(=O)-R9，R9是1-吡咯烷基。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6烯基。R9可以代表任选取代的、含有一或两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基或嘧啶基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被一个C1-4烷基或一个C1-4烷氧基取代基取代，例如-CH3或-OCH3。R3可以代表-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)，-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)，其中该2-嘧啶基在4位被-OCH3取代，-CH2CH=CH-(2-吡啶基)，其中该2-吡啶基在4位被-CH3取代，或-CH2CH=CH-(2-吡啶基)，其中该2-吡啶基在3位被-OCH3取代。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基。R9可以代表任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环，例如咪唑基。该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被一个C1-4烷基取代基取代，例如-CH3。R3可以代表-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中该2-咪唑基在1位被-CH3取代，或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)，其中该5-咪唑基在1位被-CH3取代。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一或两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。R3可以代表-CH2-C≡C-(4-吡啶基)，-CH2-C≡C-(3-吡啶基)，-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，-CH2-C≡C-(6-吡嗪基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一或两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并且该杂环基可以是取代的杂环基，例如，被下列取代：
a) 一个羟基C1-4烷基。R3可以代表在2或4位被-CH2OH取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)；
b) 一个C1-4烷氧基，例如-OCH3，-OCH2CH3。R3可以代表
在6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(4-吡啶基)，在3或5位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在4或6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在2、4或5位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在4位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，
在6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(5-吡嗪基)，
在6位被-OCH2CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在4位被-OCH3取代的-C(CH3)2-C≡C-(2-嘧啶基)，在4位被-OCH(CH3)2取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)；
c) 一个氰基。R3可以代表在2或4位被氰基取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在5或6位被氰基取代的-CH2-C≡C-(4-吡啶基)；
d) 一个-NR14R15。R3可以代表在2或4位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在2位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，在3位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在6位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)，在5位被-NHCH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，
e) 一个C1-4烷基，例如-CH3或-CH2CH3。R3可以代表在3或4位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在3位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在4位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，在6位被-CH2CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
f) 一个C1-4烷基，例如-CH3，和一个-NR14R15，例如-NH2。R3可以代表在2位被-CH3取代和在4位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)；
g) 一个卤素，例如-Cl，和一个-NR14R15，例如-NH2。R3可以代表在2位被-NH2取代和在4位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，
h) 一个卤素，例如-Br，-Cl或-F。R3可以代表在3位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(2-吡嗪基)，在5位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)，在3位被-F取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在6位被-Br取代的-CH2-C≡C-(5-吡啶基)；
i) 一个-C(=O)-NR14R15。R3可以代表在4位被-C(=O)-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)；
j) 一个C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可以代表在5位被CH3-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在6位被CH3-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)；
k) 一个卤代C1-4烷基。R3可以代表在3位被-CF3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氮和一个硫杂原子的芳香5元单环杂环基，例如噻唑基。R3可以代表-CH2-C≡C-(5-噻唑基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的苯基。R3可以是-CH2-C≡C-(苯基)。苯基可以被取代，例如被一个C1-4烷氧基取代。R3可以代表-CH2-C≡C-(苯基)，其中该苯基是在5位被-OCH3取代。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和4元单环杂环，例如氮杂环丁烷基。该杂环基可以被取代，例如，被下列取代：
a) 一个羟基和一个C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可以代表在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代和在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-氮杂环丁烷基)；
b) 一个羟基。R3可以代表在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-氮杂环丁烷基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环，例如吡咯烷基。该杂环基可以被取代，例如，被下列取代：
a) 一个羟基和一个C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可以代表在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代和在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-吡咯烷基)；
b) 一个羟基。R3可以代表在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-吡咯烷基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环，例如哌啶基。R3可以代表-CH2-C≡C-(4-哌啶基)。该杂环基可以被取代，例如，被下列取代：
a) 一个羟基。R3可以代表在4位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-哌啶基)；
b) 一个C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可以代表在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(4-哌啶基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氧杂原子的饱和5元单环杂环，例如四氢呋喃基。该杂环基可以被取代，例如，被一个羟基取代。R3可以代表在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-四氢呋喃基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表任选取代的、含有一个氧杂原子的饱和6元单环杂环，例如四氢吡喃基。该杂环基可以被取代，例如，被一个羟基取代。R3可以代表在4位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-四氢吡喃基)。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C2-6炔基时，R9代表C3-8环烷基，例如环己基。
R3可以代表-CH2-C≡C-(环己基)。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基(例如-CH2-C≡C-)，其中R9代表C3-8环烷基或含有至少一个选自N、O或S杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个本文所定义的取代基取代。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基(例如-CH2-C≡C-)，其中R9代表任选取代的4至8元单环或桥接杂环基，例如，R9代表任选取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，或2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基(例如-CH2-C≡C-)，其中R9代表
- 任选取代的芳香5或6元单环杂环基，例如咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，
- 任选取代的饱和4，5或6元单环杂环基，例如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，
- 任选取代的6至8元桥联杂环基，例如2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基，
C3-8环烷基，例如环己基。
在一个实施方案中，R3代表被R9取代的C2-6炔基(例如-CH2-C≡C-)，其中R9代表
- 任选取代的、含有两个氮杂原子的芳香5元单环杂环，例如咪唑基，
- 任选取代的、含有一个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基，
- 任选取代的、含有一或两个氮杂原子的芳香6元单环杂环，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
- 任选取代的、含有一个氮和一个硫杂原子的芳香5元单环杂环基，例如噻唑基，
- 任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和4元单环杂环，例如氮杂环丁烷基，
- 任选取代的、含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环，例如吡咯烷基，
- 任选取代的、含有一个氧杂原子的饱和5元单环杂环，例如四氢呋喃基，
- 任选取代的、含有一个氧杂原子的饱和6元单环杂环，例如四氢吡喃基，
- C3-8环烷基，例如环己基，或
6至8元桥联杂环基，例如2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基。
在一个实施方案中，当R3代表被R9取代的C1-6烷基时，R9代表任选取代的6至8元桥联杂环基，例如，任选被-C(=O)-O-C4烷基取代的2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基。
在一个实施方案中，R3代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代。R3可以代表-CH2CHOHCH2OCH3。
在一个实施方案中，R3代表C2-6烯基。R3可以代表-CH2-CH=CH2。
在一个实施方案中，R3代表C2-6炔基。R3可以代表-CH2-C≡C-H。R3可以代表-C(CH3)2-C≡C-H。
在一个实施方案中，R3代表R13。
在一个实施方案中，当R3代表R13时，R13代表含有一个氧杂原子的饱和4元单环杂环。R3可以代表3-氧杂环丁烷基。
在另一个实施方案中，当R3代表R13时，R13代表任选取代的C3-8环烷基。例如，C3-8环烷基可以被一个NR14R15取代，其中R14和R15中的一个代表氢，另一个代表任选被羟基取代的C1-4烷基，例如-CH(CH3)2。R3可以代表在4位被-NH-CH(CH3)2取代的环己烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中R9是被R13取代的饱和杂环基，其中R13是任选取代的饱和杂环基，例如，被-C(=O)-C1-6烷基取代。在一个实施方案中，R9是被R13取代的哌嗪基，其中R13是被-C(=O)-C1-6烷基取代的哌啶基。
在本发明的一个实施方案中，R3代表被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。R3可以代表-CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在本发明的进一步实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2-CH2-NHCH2CF3。
在本发明的进一步实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH2。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-(2-吡啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如，在3位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CD3O-，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如，R3可以代表-CD2-CD2-NHCH(CH3)2。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如，在2位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如，在4位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CD3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如，-CH2-C≡C-(4-吡啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代，例如，-CH2CHOHCH2OCH3。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-R9取代的C2-6炔基，例如，在4位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表被-NR4R5取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2NH2，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表羟基卤代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于4的整数，两个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，两个R2代表卤素，例如F，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如，-CH2CH2NH(CH(CH3)2)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每个R1a代表氢，n代表等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2NH2。
在进一步实施方案中，本文所定义的式(I)化合物选自下列化合物或是下列化合物之一：
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)
3-{4-[3-(4-{7-[(环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基}丙-1-醇或其HCl盐(化合物130)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4)
2-[4-(7-{(环丙基甲基)[3-(2-羟乙氧基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇或其HCl盐(化合物131)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物300)
1-(3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮(化合物132)
(3S)-1-(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}乙基)吡咯烷-3-腈(化合物133)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N’-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)
2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺或其HCl盐(化合物134)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N’-(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物135)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-{3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物136)
(2S)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}丙烷-1,2-二醇(化合物98)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物137)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物99)
3-{(环丙基甲基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-5-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物138)
1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙-2-醇(化合物139)
3-[(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}乙基)氨基]丙腈(化合物140)
4-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-2-甲基丁-2-醇(化合物141)
(2S)-1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙-2-醇(化合物142)
N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物143)
4-(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}乙基)哌嗪-2-酮(化合物144)
(2S)-1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇或其HCl盐(化合物145)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)喹喔啉-6-胺(化合物146)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-{3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}-N’-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺或其HCl盐(化合物147)
(2R*)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(相对立体化学)(化合物148)
(2S*)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(相对立体化学)(化合物149)；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在进一步实施方案中，本文所定义的式(I)化合物选自下列化合物或是下列化合物之一：
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N’-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-{3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}-N’-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺或其HCl盐(化合物147)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物137)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-{3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物136)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N’-(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺或其HCl盐(化合物135)
2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺或其HCl盐(化合物134)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物300)；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在进一步实施方案中，本文所定义的式(I)化合物选自下列化合物或是下列化合物之一：
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N’-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在进一步实施方案中，本文所定义的式(I)化合物选自下列化合物或是下列化合物之一：
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]丙烷-1,3-二胺(化合物93)
2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物691)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-(3-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-4-基}喹喔啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(化合物678)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-吡啶-2-基丙-2-炔-1-基)喹喔啉-6-胺(化合物691)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物652)
N-{3,5-二[(2H3)甲氧基]苯基}-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基](2H4)乙烷-1,2-二胺(化合物618)
N-[3-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物689)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(化合物688)
N-{3,5-二[(2H3)甲氧基]苯基}-3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(3-吡啶-4-基丙-2-炔-1-基)喹喔啉-6-胺(化合物653)
1-[(3,5-二甲氧基苯基){3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}氨基]-3-甲氧基丙-2-醇；或它的盐酸盐(化合物657)
N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[3-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]喹喔啉-6-胺(化合物634)
3-[{3-[1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基}(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；或其对映体(化合物660和661)
N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物687)；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
按照本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物：
(I)
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；
每个R1a独立地选自氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被NR7R8取代的C1-4烷基，被NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子连接时，它们可以结合在一起，形成式-O-(C(R17)2)p-O-的原子团，其中R17代表氢或氟，p代表1或2；
R3代表C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，羟基C2-6炔基，卤代C1-6烷基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被R9取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7元单环杂环基,任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：氰基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基，羧基，羟基C1-6烷基，卤素，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，萘基，或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：=O，C1-4烷基，羟基，羧基，羟基C1-4烷基，氰基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-O-C(=O)-，被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基，C1-4烷基-C(=O)-，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，卤素，卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷基，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(=O)2-C1-4烷基，-S(=O)2-卤代C1-4烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，R13，-C(=O)-R13，被R13取代的C1-4烷基，任选被R16取代的苯基，其中苯基任选被R16取代的苯基C1-6烷基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳香单环杂环基，其中所述杂环基任选被R16取代；
或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地代表氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-R6，-C(=O)-C1-6烷基，-C(=O)-羟基C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或卤代C1-4烷基，或任选被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：羟基，C1-4烷氧基，氨基或单或二(C1-4烷基)氨基；
R16代表羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR14R15或-C(=O)NR14R15；
其N-氧化物，其可药用盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了式(I0)的化合物：
(I0)
包括其任何立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；
每个R2独立地选自卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被NR7R8取代的C1-4烷基，被NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8或-C(=O)-NR7R8；
R3代表C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被R9取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6炔基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，R13，或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基；
R4和R5独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13，或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4、5、6或7元单环杂环基任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：氰基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基，羧基，羟基C1-6烷基，卤素，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1至5个取代基取代，每个取代基独立地选自：=O，C1-4烷基，羟基，羧基，羟基C1-4烷基，氰基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-O-C(=O)-，被C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基，C1-4烷基-C(=O)-，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，卤素，卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷基，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(=O)2-C1-4烷基，-S(=O)2-卤代C1-4烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基，R13，-C(=O)-R13，被R13取代的C1-4烷基，任选被R16取代的苯基，其中苯基任选被R16取代的苯基C1-6烷基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳香单环杂环基，其中所述杂环基任选被R16取代；
或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地代表氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被-NR14R15取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-R6，-C(=O)-C1-6烷基，-C(=O)-羟基C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或卤代C1-4烷基，或任选被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：羟基，C1-4烷氧基，氨基或单或二(C1-4烷基)氨基；
R16代表羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR14R15或-C(=O)NR14R15；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了式(I0)的化合物：
(I0)
包括其任何立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，
C1-6烷基，例如-CH3，-CD3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，
C2-4烯基，例如-CH2-CH=CH2，
羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH，
卤代C1-6烷基，例如-CH2CH2F，CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br，
其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3，
被-NR4R5取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2，-CH2CH2NHS(=O)2CH3，
被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，例如-CH2C(=O)N(CH3)2，-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3，-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH，-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3，-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯烷-1-基)，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3，
-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3，
-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2，
被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2S(=O)2-CH3，
被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NHS(=O)2-CH3，
R6，例如4-哌啶基,2-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，4-四氢呋喃基，在1位被-CH2CH2OH取代的3-氮杂环丁烷基，在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，在氮原子上被-S(=O)2CH3取代的4-哌啶基，在氮原子上被-CH3取代的4-哌啶基，
被R6取代的C1-6烷基，例如，各自被4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基或4-四氢吡喃基取代的甲基或乙基；被吗啉基取代的丙基，其中该吗啉基通过N杂原子与丙基连接；各自被下列取代的甲基、乙基或丙基：在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，在氮原子上被-CH3取代的4-哌啶基，在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌嗪基，在氮原子上被-CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在氮原子上被-CH2CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在1位被-OH取代的1-哌啶基，在1位被-O-CH3取代的1-哌啶基，被2-噻吩基取代的甲基，其中2-噻吩基在5位被氯取代；被4-哌啶基取代的甲基，其中4-哌啶基在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代和在4位被-OH取代，
被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，例如，-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)，在氮原子上在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)，在3位被-OH取代的-CH2-C(=O)-(吡咯烷-1-基)，
被R6取代的羟基C1-6烷基，例如，被1-哌啶基取代的-CH2CHOHCH2-，
被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，例如-CH2Si(CH3)3，或
氰基C1-4烷基，例如-CH2CH2CN；
每个R2独立地选自：
羟基，
卤素，例如氟、氯或溴，
氰基，
C1-4烷基，例如-CH3，
C2-4烯基，例如-CH=CH2，
C1-4烷氧基，例如CH3O-，(CH3)2CHO-，CH3CH2O-，CD3O-，
羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，
羟基C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，
卤代C1-4烷基，例如-CF3，
卤代C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F，CHF2O-或-OCF3，
C1-4烷氧基C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3，
R13，例如2-二氧戊环基，
被R13取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2C3H5，
-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(1-吡咯烷基)，
被NR7R8取代的C1-4烷基，例如-CH2N(CH2CH3)2，-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)，
被NR7R8取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2NH2，
-NR7R8，例如-NHCH3或-N(CH3)2，
-C(=O)-NR7R8；例如-C(=O)-NHCH3，或
两个R2基团与相邻碳原子连接，一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-的原子团，其中R17代表氢，p代表1；
R3代表
C1-6烷基，例如-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2，
羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHOHCH3，-CH2CHOHCH2CH3，-CH2CHOHCH(CH3)2，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CHOHCH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CD2CD2OH，-CD2CD2CD2OH，或-CH(CH3)CH2OH，
羟基卤代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，
卤代C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2F或-CH2CH2I，
任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基，例如-CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3，羟基C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-CH2OH或-CH2-C≡C-C(CH3)2OH，
被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如CH3-C(=O)-CH2-，(CH3)2CH-C(=O)-CH2-，
其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3，
其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3，
被R9取代的C1-6烷基，例如
-CH2-C3H5或-CH2C5H9，
被环丙基取代的C1-6烷基，其中环丙基被-CH2OH、CH3CH2-O-C(=O)-4-吡啶基取代，
被5-异噁唑基取代的甲基，其中5-异噁唑基在3位被-CH3取代。或被3-异噁唑基取代的甲基，其中3-异噁唑基在5位被-CH3取代，
被4-吗啉基取代的乙基或丙基，被3-吗啉基取代的甲基，被6-吗啉基取代的甲基，
被4-吗啉基(在2和6位被-CH3取代)取代的乙基或丙基，
被2-吗啉基(在4位被-CH2-C6H5取代)取代的甲基，被3-吗啉基(在5位被两个-CH3取代)取代的甲基，被6-吗啉基(在4位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基，被6-吗啉基(在3位被=O取代，在4位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基，被2-吗啉基(在4位被-CH2-C6H5取代)取代的甲基，被2-四氢呋喃基、2-二氧戊环、氧化乙烯、2-呋喃基或4-四氢吡喃基取代的甲基，
被3-氧杂环丁烷基(在3位被-CH3取代)取代的甲基，被3-氧杂环丁烷基(在3位被-CH2NHCH(CH3)2取代)取代的甲基，
被3-吡啶基或2-吡嗪基取代的甲基，或被4-吡啶基取代的丙基，
被2-嘧啶基取代的甲基或丙基，
被3-吡啶基(在6位被氯取代)取代的甲基，或被2-吡啶基(在6位被溴取代)取代的甲基，
被6-吡啶基(在4位被-CH3取代)取代的丙基，被6-吡啶基(在3位被-OCH3取代)取代的丙基，被2-吡啶基(在6位被-OCH3取代)取代的甲基，被6-吡啶基(在2位被-CH2NH2取代)取代的甲基，被6-吡啶基(在2位被-NHCH3取代)取代的甲基，
被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代的丙基，被2-嘧啶基(在4和6位被-OCH3取代)取代的甲基，被2-嘧啶基(在4位被-OH取代)取代的丙基，
被3-哌嗪基取代的甲基，
被1-哌嗪基取代的乙基，其中1-哌嗪基在4位被4-哌啶基取代，4-哌啶基在1位被-C(=O)-CH3取代，被1-哌嗪基(在4位被-CH2C(=O)NHCH(CH3)2取代)取代的乙基，
被1,2,3,6-四氢吡啶取代的乙基或丙基，
被氮杂环丁烷基取代的C1-6烷基，
被1-氮杂环丁烷基(在3位被两个氟取代)取代的丙基，
被1-氮杂环丁烷基(在3位被一个-OH取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基或2-吡咯烷基取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被两个氟取代)取代的丙基，或被1-吡咯烷基(在3位被一个氟取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2Cl取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-OH取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被=O取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-S(=O)2-CH3取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-NH2取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-N(CH3)2取代)取代的乙基，被1-吡咯烷基(在3位被-NHCH3取代)取代的丙基，
被下列取代的乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-吡咯烷基；b)在2和5位被-CH3取代的1-吡咯烷基；或c)在2位被两个-CH3取代的1-吡咯烷基，
被1-吡咯烷基(在2位被-C(=O)OH取代)取代的乙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2OH取代的)或被吡咯烷基(被-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH取代)取代的乙基或丙基，
被下列取代的丙基：a)在3位被1-哌啶基取代的1-吡咯烷基；b)在3位被4-吗啉基(在2和6位被-CH3取代)取代的1-吡咯烷基，
被1-吡咯烷基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2CN取代)取代的丙基，或被1-吡咯烷基(在2位被-CH2CN取代)取代的乙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2NH-S(=O)2-CF3取代)取代的丙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的2-吡咯烷基，或b)在2位被CH3-O-C(=O)-取代的1-吡咯烷基，被3-吡咯烷基(在1位被2-吡啶基(在3位被-OCH3取代)取代)取代的甲基，或被3-吡咯烷基(在1位被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代)取代的甲基，
被4-哌啶基或1-哌啶基取代的甲基、乙基或丙基，
被1-哌啶基(在4位被两个氟取代)取代的乙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被一个-OH取代的1-哌啶基，或b)在4位被一个-OH取代的4-哌啶基，
被1-哌啶基(在3位或4位被-NH2取代)取代的乙基，
被1-哌啶基(在4位被-N(CH3)2取代)取代的乙基，
被下列取代的甲基、乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-哌啶基，b)在2和6位被-CH3取代的1-哌啶基，c)在1位被-CH(CH3)2取代的4-哌啶基，d)在1位被-CH3取代的4-哌啶基，e)在3和5位被-CH3取代的1-哌啶基，
被下列取代的乙基：a)在4位被-C(CH3)2OH取代的1-哌啶基，b)在4位被-CH2CH2OH取代的1-哌啶基，c)在4位被-CH2OH取代的1-哌啶基，
被1-哌啶基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被CH3CH2-O-C(=O)-取代的1-哌啶基，或b)在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，
被4-哌啶基(在4位被-OH取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基，
被4-哌啶基(在4位被-OCH3取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被-OCH3取代的1-哌啶基，或b)在4位被-OCH3取代的4-哌啶基，
被1-哌啶基(在4位被-CF3取代)取代的丙基，
被1-哌啶基(在3位被-C(=O)-NH2取代)取代的乙基，被1-哌啶基(在2位被-C(=O)-NH2取代)取代的乙基或丙基，被1-哌啶基(在4位被=O取代)取代的乙基，或被1-哌啶基(在2位被=O取代)取代的丙基，
被1-哌啶基(在4位被-CH2NH2取代)取代的乙基，
被4-哌啶基(在1位被2-嘧啶基(在4位被-OCH3取代)取代)取代的甲基，
被异吲哚-1,3-二酮取代的乙基、丙基或丁基，被异氮茚基-1,3-二酮（isoindole-1,3-dione）取代的-CH(CH3)CH2-，
被2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷取代的乙基，
被1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷取代的乙基，
被2-噻吩基取代的甲基，
被2-噻吩基(其在5位被氯取代)取代的甲基，
被4-噻唑基(其在2位被-CH3取代)取代的甲基，
被1-哌嗪基取代的乙基或丙基，
被1-哌嗪基(其在4位被CH3-C(=O)-取代)取代的乙基，
被1-哌嗪基(其在4位被-CH2CH2OH取代)取代的乙基，
被下列取代的乙基或丙基：a)在3和5位被-CH3取代的1-哌嗪基，或b)在4位被-CH3取代的1-哌嗪基，
被1-哌嗪基(其在3位被=O取代)取代的乙基，
被1-哌嗪基(其在4位被-C(=O)-C3H5取代)取代的乙基，
被2-哌嗪基(在1和4位被甲基苯基取代，其中苯基在4位被CH3O-取代)取代的甲基，被5-四唑基取代的乙基，
被下列取代的甲基：在5位被-NH2取代的2-(1,3,4-噁二唑基)，或b)在5位被-NH-CH2CH2OH取代的2-(1,3,4-噁二唑基)，
被1-吡唑基或2-咪唑基取代的甲基、乙基或丙基，被3-吡唑基或5-吡唑基取代的甲基，
被下列取代的甲基、乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-咪唑基，b)在1和5位被-CH3取代的3-吡唑基，c)在2和5位被-CH3取代的1-咪唑基，d)在2和4位被-CH3取代的1-咪唑基，e)在1位被-CH3取代的2-咪唑基，或f)在1位被-CH2CH3取代的2-咪唑基，被2-咪唑基(在5位被-CH3取代)取代的甲基，
被1-吡唑基(在3位被-CH3取代)取代的乙基，
被4-吡唑基(在1位被-CH3取代)取代的甲基，被2-咪唑基(在3位被-S(=O)2-N(CH3)2取代，在5位被-CH3取代)取代的甲基，被5-吡唑基(在2位被2-四氢吡喃取代)取代的甲基，或被3-吡唑基(在1位被2-四氢吡喃取代)取代的甲基，被2-咪唑基(其在1位被-S(=O)2-N(CH3)2取代)取代的甲基，
被4-(1,2,3-三唑基)取代的甲基，
被下列取代的甲基：a)在1位被-CH2CH2OH取代的4-(1,2,3-三唑基)，或b)在2位被-CH2OH取代的4-(1,2,3-三唑基)，
被4-(1,2,3-三唑基)(其在1位被-CH2C(=O)-OCH2CH3取代)取代的甲基，
被1-(1,2,4-三唑基)取代的乙基，
被1-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的乙基或丙基，
被2-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的乙基或丙基，
被3-噁唑烷基(其在2位被=O取代)取代的乙基或丙基，被5-噁唑烷基(在2位被=O取代)取代的甲基，被5-噁唑烷基(在2位被=O取代，在3位被-CH(CH3)2取代)取代的甲基，
被4-硫吗啉基(其在1位被两个=O基团取代)取代的丙基，
被1-高哌嗪基取代的乙基，
被高吗啉基取代的乙基，
-CH2-C6H5，
被苯基(其在2、3或4位被氯取代)取代的甲基，氰基C1-6烷基，例如-CH2CH2CN或-CH2CH2CH2CN，
被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH(CH3)NH2，-CH(CH3)CH2NH2，
-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH2NHCH(CH3)2，-CD2-CD2-NHCH(CH3)2，-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2，-CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)，
-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2，
-CH2CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F，-CH(CH3)CH2NHCH2CF3，-CH2CH(CH3)NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3，-CH2CH2CH2NHCH2CHF2，-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F，-CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3，
-CH2CH2NH-C(=O)-CH3，
-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2，
-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH2OH，
-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3，
-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5，
-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶-3-基)，其中该哌啶基在1位被-CH3取代，
-CH2CH2NHCH2CH2CN，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CN，
-CH2CH2NHC3H5，-CH2CH2NHC5H9或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)
-CH2CH2NH-(哌啶-4-基)，其中该哌啶基在1位被-S(=O)2NH2取代，
-CH2CH2NHCH2C3H5，-CH2CH2NHCH2-(四氢呋喃-2-基)，-CH2CH2NHCH2-(吡啶-6-基)，
-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3；
-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5。
R10和R11中的一个代表-CH(CH3)2，另一个代表-CH2-C6H5，其中苯基在4位被-NH2取代，
-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2或-CH2CH2NHCH2C(=O)NH2，
-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3，
-CH2CH2NH-OCH3，或
-CH2CH2NHCH2CHOHCF3；
-CH2CH2CH2NHCOOH。
被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2，-CH2CHOHCH2NHCH2CF3，-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl，
被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CHFCH2NH2，
被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3，-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3，
被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基(例如甲基)，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3，
被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)NH2，-CH2-C(=O)NHCH3，-CH2C(=O)NHCH(CH3)2或-CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3，-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯烷-1-基)或-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2，-CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3-CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3，-CH2C(=O)NH-(吡啶-2-基)，其中该吡啶-2-基在3位被-OCH3取代，-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)，其中该吡啶-6-基在4位被-CH3取代，或-CH2C(=O)NH-(嘧啶-2-基)，其中该嘧啶-2-基在4位被-OCH3取代，-CH2C(=O)NH-(吡啶-3-基)，-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)或-CH2C(=O)NH-(吡啶-4-基)，
被羧基取代的C1-6烷基，例如-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH，
被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3，
被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3，
被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，
被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R9代表1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，
被羟基和R9取代的C1-6烷基，例如
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被两个氟取代，
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被氰基取代，
被-OH和4-吗啉基取代的丙基，
被-OH和1-哌啶基取代的丙基，
被-OH和2-(1,2,4-三唑基)(在3位被-CH3取代)取代的丙基，
被-OH和1-咪唑基(在2位被-CH3取代)取代的丙基，
被-OH和异吲哚-1,3-二酮取代的丙基，
-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，例如-CH2C(CH3)=N-O-H，-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2-S(=O)2-CH3，
被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如
-CH2C(=O)NH2，
-CH2C(=O)NHCH3，
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3，
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯烷-1-基)，或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)，-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH，-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2，
被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，例如-CH2C(=O)-R9，R9是1-吡咯烷基，
被R9取代的C2-6烯基，例如-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)，-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)其中该2-嘧啶基在4位被-OCH3取代，-CH2CH=CH-(2-吡啶基)其中该2-吡啶基在4位被-CH3取代，或-CH2CH=CH-(2-吡啶基)其中该2-吡啶基在3位被-OCH3取代，
被R9取代的C2-6炔基，例如
-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中该2-咪唑基在1位被-CH3取代，或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)，其中该5-咪唑基在1位被-CH3取代，-CH2-C≡C-(4-吡啶基)，-CH2-C≡C-(3-吡啶基)，-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，-CH2-C≡C-(6-吡嗪基)，在2或4位被-CH2OH取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，
在6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(4-吡啶基)，在3或5位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，
在4或6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在2、4或5位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，
在4位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，
在6位被-OCH3取代的-CH2-C≡C-(5-吡嗪基)，
在6位被-OCH2CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在4位被-OCH3取代的-C(CH3)2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在4位被-OCH(CH3)2取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)；
在2或4位被氰基取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在5或6位被氰基取代的-CH2-C≡C-(4-吡啶基)；
在2或4位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在2位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，在3位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在6位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)，在5位被-NHCH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，
在3或4位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在3位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在4位被-CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，在6位被-CH2CH3取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)，
在2位被-CH3取代和在4位被-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，
在2位被-NH2取代和在4位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)，
在3位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(2-吡嗪基)，在5位被-Cl取代的-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)，在3位被-F取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，在6位被-Br取代的-CH2-C≡C-(5-吡啶基)，
在4位被-C(=O)-NH2取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)；
在5位被CH3-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(6-吡啶基)，在6位被CH3-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)；
在3位被-CF3取代的-CH2-C≡C-(2-吡啶基)，
-CH2-C≡C-(5-噻唑基)，
-CH2-C≡C-(苯基)，
-CH2-C≡C-(苯基)，其中该苯基在5位被-OCH3取代，
在1位被C(CH3)3-O-C(=O)取代和在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-氮杂环丁烷基)，
在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-氮杂环丁烷基)，
在1位被C(CH3)3-O-C(=O)取代和在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-吡咯烷基)，
在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(3-吡咯烷基)，
-CH2-C≡C-(4-哌啶基)，
在4位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-哌啶基)，
在1位被C(CH3)3-O-C(=O)-取代的-CH2-C≡C-(4-哌啶基)，
在3位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-四氢呋喃基)，
在4位被-OH取代的-CH2-C≡C-(4-四氢吡喃基)，
-CH2-C≡C-(环己基)，
被R9取代的C1-6烷基，R9代表6至8元桥联杂环基，例如，任选被-C(=O)-O-C4烷基取代的2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CHOHCH2OCH3，
C2-6烯基，例如-CH2-CH=CH2，
C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H或-C(CH3)2-C≡C-H，
被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3，或
R13，例如3-氧杂环丁烷基，在4位被-NH-CH(CH3)2取代的环己烷基，
被R9取代的C1-6烷基，其中R9是被R13取代的饱和杂环基，其中R13是任选取代的饱和杂环基，例如，被-C(=O)-C1-6烷基取代。在一个实施方案中，R9是被R13取代的哌嗪基，其中R13是被-C(=O)-C1-6烷基取代的哌啶基，
被R9取代的C1-6烷基，其中R9是被R13取代的饱和杂环基，其中R13是任选取代的饱和杂环基，例如，被-C(=O)-C1-6烷基取代。在一个实施方案中，R9是被R13取代的哌嗪基，其中R13是被-C(=O)-C1-6烷基取代的哌啶基。
在一个实施方案中，提供了式(I0)的化合物：
(I0)
包括其任何立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2或3的整数；
R1代表氢，
C1-6烷基，例如-CH3，-CD3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，
C2-4烯基，例如-CH2-CH=CH2，
羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH，
卤代C1-6烷基，例如-CH2CH2F，CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br，
其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3，
被-NR4R5取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2，-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2，
被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，例如-CH2C(=O)N(CH3)2，-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH，-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3，-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯烷-1-基)，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3，
-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3，
-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2，
被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2S(=O)2-CH3，
被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NHS(=O)2-CH3，
R6，例如2-四氢吡喃基，在1位被-CH2CH2OH取代的3-氮杂环丁烷基，在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，在氮原子上被-S(=O)2CH3取代的4-哌啶基，
被R6取代的C1-6烷基，例如，各自被4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基或4-四氢吡喃基取代的甲基或乙基；被吗啉基取代的丙基，其中该吗啉基通过N杂原子与丙基连接；各自被下列取代的甲基、乙基或丙基：在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，在氮原子上被-CH3取代的4-哌啶基，在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌嗪基，在氮原子上被-CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在氮原子上被-CH2CH2CH2OH取代的4-哌嗪基，在1位被-OH取代的1-哌啶基，在1位被-O-CH3取代的1-哌啶基，被2-噻吩基取代的甲基，其中2-噻吩基在5位被氯取代；被4-哌啶基取代的甲基，其中4-哌啶基在氮原子上被(CH3)3C-O-C(=O)-取代和在4位被-OH取代，
被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，例如-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)，在氮原子上、在1位被C(CH3)3-O-C(=O)-取代的-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)，在3位被-OH取代的-CH2-C(=O)-(吡咯烷-1-基)，
被R6取代的羟基C1-6烷基，例如，被1-哌啶基取代的-CH2CHOHCH2-；或
被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，例如-CH2Si(CH3)3；
每个R2独立地选自：
卤素，例如氟、氯或溴，
氰基，
C1-4烷基，例如-CH3，
C2-4烯基，例如-CH=CH2，
C1-4烷氧基，例如CH3O-，(CH3)2CHO-，CH3CH2O-，CD3O-，
羟基C1-4烷基，例如-CH2OH，
羟基C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，
卤代C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F或CHF2O-，
C1-4烷氧基C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3，
R13，例如2-二氧戊环基，
被R13取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2C3H5，
-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(1-吡咯烷基)，
被NR7R8取代的C1-4烷基，例如-CH2N(CH2CH3)2，-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)，
被NR7R8取代的C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2NH2，
-NR7R8，例如-NHCH3，或
-C(=O)-NR7R8；例如-C(=O)-NHCH3；
R3代表
C1-6烷基，例如-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2，
羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHOHCH3，-CH2CHOHCH2CH3，-CH2CHOHCH(CH3)2，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH，
羟基卤代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，
卤代C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2CH2Cl，
被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如CH3-C(=O)-CH2-，(CH3)2CH-C(=O)-CH2-，
其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3，
被R9取代的C1-6烷基，例如
-CH2-C3H5或-CH2C5H9，
被环丙基取代的C1-6烷基，其中环丙基被-CH2OH或CH3CH2-O-C(=O)-取代，
被5-异噁唑基取代的甲基，其中5-异噁唑基在3位被-CH3取代，或被3-异噁唑基取代的甲基，其中3-异噁唑基在5位被-CH3取代，
被4-吗啉基取代的乙基或丙基
被4-吗啉基(其在2和6位被-CH3取代)取代的乙基或丙基
被2-吗啉基(其在4位被-CH2-C6H5取代)取代的甲基
被2-四氢呋喃基、2-二氧戊环、氧化乙烯、2-呋喃基或4-四氢吡喃基取代的甲基，
被3-氧杂环丁烷基(其在3位被-CH3取代)取代的甲基。
被3-吡啶基或2-吡嗪基取代的甲基。
被3-吡啶基(在6位被氯取代)取代的甲基，或被2-吡啶基(在6位被溴取代)取代的甲基，
被1-哌嗪基取代的乙基，其中1-哌嗪基在4位被-哌啶基取代，4-哌啶基在1位被-C(=O)-CH3取代，
被1,2,3,6-四氢吡啶取代的乙基或丙基，
被氮杂环丁烷基取代的C1-6烷基，
被1-氮杂环丁烷基(其在3位被两个氟取代)取代的丙基，被1-氮杂环丁烷基(其在3位被一个-OH取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基或2-吡咯烷基取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被两个氟取代)取代的丙基，或被1-吡咯烷基(在3位被一个氟取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2Cl取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-OH取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被=O取代)取代的乙基或丙基，
被1-吡咯烷基(在3位被-S(=O)2-CH3取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(其在3位被-NH2取代)取代的乙基或丙基，被1-吡咯烷基(其在3位被-N(CH3)2取代)取代的乙基，被1-吡咯烷基(其在3位被-NHCH3取代)取代的丙基，
被下列取代的乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-吡咯烷基； b)在2和5位被-CH3取代的1-吡咯烷基；或c)在2位被两个-CH3取代的1-吡咯烷基，
被1-吡咯烷基(在2位被-C(=O)OH取代)取代的乙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2OH取代的)或被吡咯烷基(被-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH取代)取代的乙基或丙基，
被下列取代的丙基：a)在3位被1-哌啶基取代的1-吡咯烷基，或b)在3位被4-吗啉基(在2和6位被-CH3取代)取代的1-吡咯烷基，
被1-吡咯烷基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基，被1-吡咯烷基(其在2位被-CH2CN取代)取代的丙基，
被1-吡咯烷基(在2位被-CH2NH-S(=O)2-CF3取代)取代的丙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的2-吡咯烷基，或b)在2位被CH3-O-C(=O)-取代的1-吡咯烷基，
被4-哌啶基或1-哌啶基取代的甲基、乙基或丙基，
被1-哌啶基(在4位被两个氟取代)取代的乙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被一个-OH取代的1-哌啶基，或b)在4位被一个-OH取代的4-哌啶基，
被1-哌啶基(在3位或4位被-NH2取代)取代的乙基，
被1-哌啶基(在4位被-N(CH3)2取代)取代的乙基，
被下列取代的甲基、乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-哌啶基，b)在2和6位被-CH3取代的1-哌啶基，c)在1位被-CH(CH3)2取代的4-哌啶基，d)在1位被-CH3取代的4-哌啶基，e)在3和5位被-CH3取代的1-哌啶基，
被下列取代的乙基：a)在4位被-C(CH3)2OH取代的1-哌啶基，b)在4位被-CH2CH2OH取代的1-哌啶基，c)在4位被-CH2OH取代的1-哌啶基，
被1-哌啶基(在3位被-CN取代)取代的乙基或丙基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被CH3CH2-O-C(=O)-取代的1-哌啶基，或b)在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代的4-哌啶基，
被4-哌啶基(在4位被-OH取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基，
被4-哌啶基(在4位被-OCH3取代，在1位被(CH3)3C-O-C(=O)-取代)取代的甲基，
被下列取代的甲基或乙基：a)在4位被-OCH3取代的1-哌啶基，或b)在4位被-OCH3取代的4-哌啶基，
被1-哌啶基(在4位被-CF3取代)取代的丙基，
被1-哌啶基(在3位被-C(=O)-NH2取代)取代的乙基，
被异吲哚-1,3-二酮取代的乙基、丙基或丁基，
被2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷取代的乙基，
被1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷取代的乙基，
被2-噻吩基取代的甲基，
被2-噻吩基(其在5位被氯取代)取代的甲基，被4-噻唑基(其在2位被-CH3取代)取代的甲基，
被1-哌嗪基取代的乙基或丙基，
被1-哌嗪基(其在4位被CH3-C(=O)-取代)取代的乙基，
被1-哌嗪基(其在4位被-CH2CH2OH取代)取代的乙基，
被下列取代的乙基或丙基：a)在3和5位被-CH3取代的1-哌嗪基，或b)在4位被-CH3取代的1-哌嗪基，
被1-哌嗪基(其在3位被=O取代)取代的乙基，
被1-哌嗪基(其在4位被-C(=O)-C3H5取代)取代的乙基，
被5-四唑基取代的乙基，
被下列取代的甲基：a)在5位被-NH2取代的2-(1,3,4-噁二唑基)，或b)在5位被-NH-CH2CH2OH取代的2-(1,3,4-噁二唑基)，
被1-吡唑基或2-咪唑基取代的甲基、乙基或丙基，
被下列取代的甲基、乙基或丙基：a)在2位被-CH3取代的1-咪唑基，b)在1和5位被-CH3取代的3-吡唑基，c)在2和5位被-CH3取代的1-咪唑基，d)在2和4位被-CH3取代的1-咪唑基，e)在1位被-CH3取代的2-咪唑基，或f)在1位被-CH2CH3取代的2-咪唑基，被2-咪唑基(其在1位被-S(=O)2-N(CH3)2取代)取代的甲基，
被4-(1,2,3-三唑基)取代的甲基，
被下列取代的甲基：a)在1位被-CH2CH2OH取代的4-(1,2,3-三唑基)，或b)在2位被-CH2OH取代的4-(1,2,3-三唑基)，
被4-(1,2,3-三唑基)(其在1位被-CH2C(=O)-OCH2CH3取代)取代的甲基，
被3-噁唑烷基(其在2位被=O取代)取代的乙基或丙基，
被4-硫吗啉基(其在1位被两个=O基团取代)取代的丙基，
被1-高哌嗪基取代的乙基，
-CH2-C6H5，
被苯基(其在2、3或4位被氯取代)取代的甲基，
被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH2NHCH(CH3)2或-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)，-CH2CH2CH2NHCH2CF3，-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F，-CH2CH2NH-C(=O)-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3 ，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2-CH2CH2NHCH2CH2OH，-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶-3-基)，其中该哌啶基在1位被-CH3取代；-CH2CH2NHCH2CH2CN-CH2CH2NHC3H5，-CH2CH2NHC5H9或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)，-CH2CH2NHCH2C3H5，-CH2CH2NHCH2-(四氢呋喃-2-基)，-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3，-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3，-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5，-CH2CH2NH-(哌啶-4-基)，其中该哌啶基在1位被-S(=O)2NH2取代，
被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2，-CH2CHOHCH2NHCH2CF3，
被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CHFCH2NH2，
被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如CH2-C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3，
被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)NH2，-CH2-C(=O)NHCH3，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3，-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯烷-1-基)或-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH，-CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2，
被羧基取代的C1-6烷基，例如-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH，
被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3，
被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3，-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3，
被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，
被羟基和R9取代的C1-6烷基，例如
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被两个氟取代，
被-OH和1-吡咯烷基取代的丙基，其中该1-吡咯烷基在3位被氰基取代，
被-OH和4-吗啉基取代的丙基，
被-OH和1-哌啶基取代的丙基，
被-OH和异吲哚-1,3-二酮取代的丙基，
-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，例如-CH2C(CH3)=N-O-H，-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H
被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，例如
-CH2C(=O)NH2，
-CH2C(=O)NHCH3，
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3，
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯烷-1-基)，或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)，-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH，-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2，
被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，例如，-CH2C(=O)-R9，R9是1-吡咯烷基，
被R9取代的C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中该2-咪唑基在1位被-CH3取代，或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)，其中该5-咪唑基在1位被-CH3取代，
C2-6烯基，例如-CH2-CH=CH2，
C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H，
被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3，或R13。
在一个实施方案中，式(I)或式(I0)的化合物是式(I0')的化合物：
(I0’)
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中n、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)或式(I0)的化合物是式(I0'')的化合物：
(I0'')
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)或式(I0)的化合物是式(I0''')的化合物：
(I0''')
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中R3如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式(I0''')的化合物，其中R3如上面任何实施方案所定义，尤其是如公开英文文本86页20行至92页17行中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是符合下列条件的化合物，其中，一个R1a选自氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；另一个R1a选自C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；其中n、R1、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是符合下列条件的化合物，其中，每个R1a独立地选自C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；另一个R1a选自C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；其中n、R1、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是符合下列条件的化合物，其中，每个R1a是氢；其中n、R1、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，在R3定义内，每个烷基是C1-4烷基。
在一个实施方案中，在R3定义内，每个烷基是直链C1-6烷基，尤其是直链C1-4烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(I')的化合物：
(I’)
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中n、R1a、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(I'')的化合物
(I'')
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中R1a、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(I''')的化合物
(I''')
包括其任何立体化学异构形式；
和其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物，其中R1a和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式(I)、(I')、(I'')、(I''')、(I0)、(I0')、(I0'')或(I0''')的化合物，其中在R3定义之内的每个烷基是直链C1-6烷基。在一个实施方案中，提供了式(I)、(I')、(I'')、(I''')、(I0)、(I0')、(I0'')或(I0''')的化合物，其中在R3定义之内的每个烷基是C1-4烷基。在一个实施方案中，提供了式(I)、(I')、(I'')、(I''')、(I0)、(I0')、(I0'')或(I0''')的化合物，其中在R3定义之内的每个烷基是直链C1-4烷基。
为了避免引起疑问，应该理解的是，一个取代基的每个常规和特定的优选方案、实施方案和实施例可以与本文所定义的一个或多个取代基(优选，所有其它取代基)的常规和特定的优先方案、实施方案和实施例相结合，并且本申请包括所有这样的实施方案。
式(I)化合物的制备方法
在本节中，正如在本申请的所有其它章节中那样，除非上下文另外指明，否则，式(I)还包括本文所定义的其所有的其它下位组和其实施例。
通常，式(I)的化合物可以按照下列反应路线1制备。
反应路线1
在反应路线1中，如下制备式(IV)的中间体：在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯(II))、合适的碱(例如碳酸钠)、合适的配体(例如三苯基膦)和合适的溶剂或溶剂混合物(例如乙二醇二甲醚和水)的存在下，式(II)的中间体，其中W1和W2各自独立地代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯或溴等，与式(III)的中间体进行反应。式(II)的中间体，其中W1是氯，W2是溴，可以如下制备：在合适的溶剂中，例如，甲苯，使7-溴-2(1H)-喹喔啉酮与三氯氧磷反应，或者与亚硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺反应。式(IV)的中间体还可以如下制备：7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉与中间体W10-R1反应，其中W10代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴，等等。式(IV)的中间体，其中R1取代基带有合适的保护基，可以按照相同的方案制备，但其中7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉与中间体W10-R1-P反应，其中P代表合适的保护基，例如-C(=O)-O-C(CH3)3。然后，在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷或乙二醇二甲醚和水)的存在下，式(IV)的中间体在下一步中进一步与式(V)的中间体反应，得到式(VI)的中间体。然后，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下，可以使所述式(VI)的中间体与式(VII)的中间体反应，其中W3代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴，其中Rx和Ry代表C1-4烷基，Rz代表C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry代表CH3，Rz代表C(CH3)3或苯基，得到式(VIII)的中间体。式(VIII)的中间体或其中R1取代基带有合适保护基的式(VIII)的中间体还可以如下制备：在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的配体(例如消旋的-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、合适的碱(例如Cs2CO3)和合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷)的存在下，式(IV)的中间体或其中R1取代基带有合适保护基的式(IV)的中间体与式(XXIII')的中间体反应，其中R3a'代表-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与四丁基氟化铵反应，式(VIII)的中间体可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表-C1-6烷基-OH，所述化合物由式(I-a)代表或由其中R1取代基带有合适的保护基的式(I-a)的化合物代表。这类反应还可以在合适的酸(例如乙酸或HCl)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)的存在下进行。或者，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下，式(VI)的中间体可以与式(VII')的中间体反应，其中W3代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，得到式(XXV)的中间体，然后在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇或异丙醇)的存在下，将式(XXV)的中间体脱保护，得到式(I-a)的化合物。在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，式(I-a)的化合物或其中R1取代基带有合适保护基的式(I-a)的化合物可以与甲磺酰氯反应，得到式(IX)的中间体(甲磺酸酯衍生物)或式(IX')的中间体(氯化物衍生物)，或式(IX)或(IX')的中间体，其中R1取代基带有合适的保护基。然后，可以使式(IX)或(IX')的中间体与式(X)的中间体反应，获得式(I)的化合物，其中R3代表被NR10R11取代的C1-6烷基，所述化合物由式(I-b)代表，或由其中R1取代基带有合适的保护基的式(I-b)的化合物代表。该反应可以任选在合适的碱(例如三乙胺、K2CO3、Na2CO3或氢化钠)和任选合适的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮)、合适的醇(例如1-丁醇)等等的存在下进行。这类反应还可以用式(X)中间体的合适的盐进行，例如，式(X)中间体的HCl盐，或可以在碘化钾的存在下进行。用这种方法，可以获得R3代表碘代C1-6烷基的化合物。式(I-b)的化合物，其中R1取代基带有合适的保护基，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，可以转化为式(I-b)的化合物。
在合适的溶剂(例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮或醇例如1-丁醇)的存在下，任选在碘化钾或合适的碱(例如Na2CO3、K2CO3或三乙胺)的存在下，式(IX)的中间体还可以与合适的含氮环(在R9的定义之内，所述环由式(XXI)或式(XXI)中间体的合适的盐代表)反应，得到式(I-d)的化合物。在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺)的存在下，式(IX)的中间体还可以与式(X-a)的中间体反应，其中P代表合适的保护基，例如-C(=O)-O-C(CH3)3，得到式(XXX)的中间体，在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或醇，例如甲醇)的存在下，可以将式(XXX)的中间体脱保护，得到式(I-b-1)的化合物。式(XXX)的中间体还可以如下制备：在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下，式(VI)的中间体与式W6-C1-6烷基-NR10P的中间体(其中W6代表合适的离去基团，例如，卤素，例如溴等等，或-O-S(=O)2-CH3，P如上所述)反应。或者，式(1-d)或(1-b-1)的化合物还可以如下制备：式(VI)的中间体分别与式W6-C1-6烷基-N环或W6-C1-6烷基-NHR10的中间体反应，其中W6如上所述。
在合适的碱(例如氢化钠或Cs2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈)的存在下，式(VI)的中间体可以与W6-R3a反应，其中W6代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，或-O-S(=O)2-CH3，R3a代表任选取代的C1-6烷基，例如-CH2-C3H5，得到式(I-c)的化合物。用这种方法，式(I-c)的化合物(其中R3代表-S(=O)2-N(CH3)2)还可以如下制备：在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，式(VI)的中间体与二甲氨磺酰基氯反应。
式(I-c)的化合物，其中R3a代表-CH2-C(OH)(R')(R'')，其中R'代表任选取代的C1-4烷基，R''代表氢或任选取代的C1-4烷基，所述化合物由式(I-c-1)代表，可以如下制备：在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或水)的存在下，使式(VI)的中间体与式(XXII)的中间体反应。
在合适的催化剂(例如醋酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦]或2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯)和合适的溶剂(例如二噁烷)的存在下，式(IV)的中间体还可以与式(XXIII)的中间体反应，得到式(I-c)的化合物。
式(I-b)的化合物，其中R11是被氨基取代的C1-6烷基，所述化合物由式(I-b-2)代表，还可以按照下列反应路线1A制备。
反应路线1A
在反应路线1A中，在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，使式(I-b-1)的化合物与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)反应，得到式(XXXVI)的中间体，在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，式(XXXVI)的中间体与肼反应，可以转变为式(I-b-2)的化合物。
式(I-b)的化合物，其中R1是氢，所述化合物由式(I-b-3)代表，可以按照反应路线1A1制备。
反应路线1A1
在反应路线1A1中，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，使式(I-a-1)的中间体与甲磺酰氯反应，得到式(IX-1)的中间体，其中Ru代表-O-S(=O)2-CH3，在合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，式(IX-1)的中间体与式(X)的中间体反应，转变为式(I-b-3)的化合物。
认识到反应路线1a和反应路线1a1的反应中的条件和R1a的定义，适合于进行该反应的保护基可被认为在本领域技术人员的知识范围之内。例如，可以用叔丁基二甲基甲硅烷基部分保护R1a的定义内的羟基；可以用-C(=O)-O-C(CH3)3基团保护R1a的定义内的NH基团。
认为合适的脱保护反应也在本领域技术人员的认识范围之内。
式(I)的化合物，其中R3代表任选取代的C2-6炔基，所述化合物由式(I-k)代表，可以按照反应路线1B制备。
反应路线1B
在反应路线1B中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(VI)的中间体与式W11-R3b的中间体反应，其中R3b代表任选取代的C2-6炔基，W11代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯，或-O-S(=O)2-CH3。中间体W11-R3b，其中W11代表-O-S(=O)2-CH3，可以如下制备：在合适的碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，使相应的醇衍生物与甲磺酰氯反应。
式(I-k)的化合物，其中R3b代表被羟基取代的C2-6炔基，所述化合物由式(I-k-1)代表，可以按照下列反应路线1C制备。
反应路线1C
在反应路线1C中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(VI)的中间体与式(XXXVIII)的中间体反应，得到式(VIII')的中间体，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，式(VIII')的中间体与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，转变为式(I-k-1)的化合物。
式(I-k)的化合物，其中R3b代表C2-6炔基，所述化合物由式(I-k-2)代表，可以按照下列反应路线1D制备。
反应路线1D
在反应路线1D中，如下制备式(I-k-2)的化合物：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等等)的存在下，将式(XXXXII)的中间体去保护。所述式(XXXXII)的中间体可以如下制备：在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，式(VI)的中间体与W13-C2-6炔基-Si(CH3)3反应。
式(I)的化合物，其中R3代表被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的乙基，所述化合物由式(I-l)代表，可以按照下列反应路线1E制备。
反应路线1E
在反应路线1E中，在合适的催化剂(例如三-N-丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，使式(VI)的中间体与乙烯基膦酸二(C1-6烷基)酯反应，得到式(I-l)的化合物。
式(VI)的中间体还可以按照下列反应路线2制备。
反应路线2
在反应路线2中，如下制备式(XII)的中间体：在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))、合适的碱(例如Na2CO3)和合适的溶剂或溶剂混合物(例如乙二醇二甲醚和水)的存在下，式(XI)的中间体，其中W1代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯等等，与式(III)的中间体反应。在下一步中，在合适的催化剂(例如镍)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇，或四氢呋喃，或其混合物)的存在下，将式(XII)的中间体氢化为式(XIII)的中间体。
式(XIII)的中间体还可以如下制备：在Cu2O的存在下，式(IV)的中间体与NH4OH反应。在下一步中，在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚或二噁烷)的存在下，使式(XIII)的中间体与式(XIV)的中间体反应，其中W5代表合适的离去基团，例如溴代等，得到式(VI)的中间体。该反应还可以在Pd2(dba)3(作为催化剂)、Xphos(作为配体)、合适的碱(例如Cs2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如丁醇)的存在下进行。
式(IV)的中间体，其中R1是氢，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与W14-R1'(其中W14是合适的离去基团，例如卤素，例如溴)反应，可以转变为式(IV)的中间体，其中R1不是氢，所述R1由R1'代表。
式(VI)的中间体还可以按照下列反应路线3制备。
反应路线3
在反应路线3中，在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)的存在下，使式(XV)的中间体与式(V)的中间体反应，得到式(XVI)的中间体。在下一步中，使式(XVI)的中间体与P(=O)Cl3或氯代琥珀酰亚胺反应，任选在溶剂(例如乙腈)的存在下，得到式(XVII)的中间体，在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如Na2CO3或K3PO4)的存在下，任选在合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'二甲氧基联苯)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)的存在下，式(XVII)的中间体与式(III)的中间体反应，转变为式(VI)的中间体。
在上面反应中，式(III)的中间体可以以它的保护形式进行反应，例如。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，得到的经过保护的式(VI)的中间体与四丁基氟化铵反应，可以转变为脱保护的-C1-6烷基-OH中间体。所述-C1-6烷基-OH可以如下转变为-C1-6烷基-NH2：首先，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，-C1-6烷基-OH与甲磺酰氯反应，而后，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，所获得的中间体与二叔丁基-亚氨基甲酸酯反应，而后在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，与合适的酸例如三氟乙酸反应。
式(VIII)的中间体还可以按照下列反应路线4制备。
反应路线4
在反应路线4中，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(XVII)的中间体与式(VII)的中间体反应，得到式(XVIII)的中间体。然后，在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3)、合适的碱(例如K3PO4)、合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-联苯或S-Phos)和合适的溶剂(例如二噁烷或水或其混合物)的存在下，使式(XVIII)的中间体与式(III)的中间体反应。
式(VIII')的中间体还可以按照下列反应路线4A制备。
反应路线4A
在反应路线4A中，在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和合适的溶剂(例如甲苯)的存在下，使式(XVIII)的中间体与式(XXXVII)的中间体反应。
式(VIII')的中间体可以进一步按照下列反应路线4B来进行反应。
反应路线4B
在反应路线4B中，式(VIII')的中间体，其中R1代表氢，所述中间体由式(VIII'-a)代表，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，与W12-C1-6烷基-卤素(其中W12代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯)反应，可以转变为式(VIII')的中间体，其中R1代表卤代C1-6烷基，所述中间体由式(VIII'-b)代表。在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，所述式(VIII'-b)的中间体与任选取代的R6进行反应，可以转变为式(VIII'-c)的中间体，其中R1代表任选取代的R6。当式(VIII'-c)中间体中的R6带有羟基(与式(VIII'-c-1)的中间体一样)时，则在合适的碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与C1-6烷基-C(=O)-W12反应，所述羟基可以被合适的保护基P保护，例如-O-C(=O)-C1-6烷基，得到式(VIII'-c-2)的中间体，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，该中间体与四丁基氟化铵反应，可以转变为式(XXXIX)的中间体。在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与甲磺酰氯反应，所述式(XXXIX)的中间体可以转变为式(XXXX)的中间体，其通过与式(X)的中间体在合适的溶剂(例如乙腈)中进行反应，可以转变为式(XXXXI)的中间体。然后，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等等)的存在下，将所述式(XXXXI)的中间体脱保护，得到式(I-b-4)的化合物。
按照与反应路线1一样的反应路线，式(VIII')的中间体也可以进行反应，制备本发明的化合物。在本领域技术人员的知识范围之内，可以认识到适合进行该反应的条件和R1a保护基的定义。例如，可以用叔丁基二甲基甲硅烷基部分保护R1a的定义内的羟基；可以用-C(=O)-O-C(CH3)3基团保护R1a的定义内的NH基团。
认为合适的脱保护反应也在本领域技术人员的认识范围之内。
式(I)的化合物，其中R3代表任选取代的C1-6烷基，所述化合物由式(I-c)代表，也可以按照反应路线5制备。
反应路线5
在反应路线5中，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(XVII)的中间体与W6-R3a反应，其中W6代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，R3a代表任选取代的C1-6烷基，例如-CH2-C3H5，得到式(XIX)的中间体。在下一步中，在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、合适的配体(例如2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯)、合适的碱(例如Na2CO3或K3PO4)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚或二噁烷或水)的存在下，使式(XIX)的中间体与式(III)的中间体反应。
式(I-c)的化合物也可以按照下面反应路线6制备。
反应路线6
在反应路线6中，在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])的存在下，使式(IV)的中间体与R3a-NH2反应，得到式(XX)的中间体，在下一步中，在合适的催化剂(例如醋酸钯(II)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、合适的配体(例如2-二环己基膦基-三-异丙基-联苯或1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)的存在下，式(XX)的中间体与式(XIV)的中间体反应。
式(I)的化合物，其中R3是被5-氨基-1,3,4-噁二唑基取代的C1-6烷基，可以按照下面反应路线7制备。
反应路线7
在反应路线7中，在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，使式(I-h)的化合物与NH2-NH2反应，得到式(XXXI)的中间体，然后，在下一步中，在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二噁烷)的存在下，式(XXXI)的中间体与W8-CN反应，其中W8代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴。
式(I)的化合物，其中R3是被3,3-二甲基-吗啉取代的C1-6烷基，可以按照下面反应路线7A制备。
反应路线7A
在反应路线7A中，在合适的碱(例如NaH)的存在下和在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(I-j'')的化合物与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到其中NH2部分被合适的保护基P(例如-C(=O)-O-C(CH3)3)保护的式(XXXII)的中间体，其在合适的溶剂(例如二噁烷)和合适的碱(例如NaHCO3)的存在下与例如二碳酸二叔丁基酯反应，得到式(XXXIII)的中间体。在下一步中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)和合适的碱(例如三乙胺)的存在下，使所述中间体与甲磺酰氯反应，得到式(XXXIV)的中间体，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，式(XXXIV)的中间体与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，转变为式(XXXV)的中间体。在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)的存在下，式(XXXV)的中间体通过与合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺)反应，转变为式(I-j')的化合物。
如上面所示，通过将相应保护的化合物去保护，可以制备式(I)的化合物或一些上述中间体。其它保护-脱保护反应示于下列反应路线8中。
反应路线8
在反应路线8中，式(I)的化合物，其中R1代表羟基C1-6烷基，所述化合物由式(I-e)代表，可以如下制备：在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的去硅烷化试剂(例如四丁基氟化胺)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇，或四氢呋喃)的存在下，将式(XXVI)的中间体去保护。式(XXVI)的中间体可以如下制备：在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)的存在下，使式(I)的化合物，其中R1是氢，所述化合物由(I-f)代表，与式(XXIV)的中间体反应，其中W9代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，P代表合适的保护基，例如-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或)。
式(I)的化合物，其中R1代表被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，其中R6是合适的通过氮原子与C(=O)部分连接的合适的含氮环，所述化合物由式(I-g)代表，可以如下制备：在合适的肽偶合试剂(例如，1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)的存在下，使式(XXIX)的中间体与式(XXI)的中间体反应。式(XXIX)的中间体可以如下制备：在合适的溶剂(例如四氢呋喃或水)的存在下，使式(XXVIII)的中间体与LiOH反应。式(XXVIII)的中间体可以如下制备：在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式(I-f)的化合物与式(XXVII)的中间体反应，其中W9如上所定义。
式(I-i)的化合物可以如下制备：在合适的肽偶合试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，从式(XXIX)的中间体起始，与NHR4R5反应。
进一步的，也可以按照下面反应路线9列出的方法使用保护-脱保护反应。
反应路线9
在反应路线9中，应用下列反应条件：
A：在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下。
B：在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二噁烷或乙二醇二甲醚)的存在下。
C：在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二噁烷或乙二醇二甲醚)的存在下。
D：在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下。
E：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下。
F：在肼一水合物和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下。
G：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下。
认识到在哪些条件下和在分子的哪些部分上可以有合适的保护基可被认为在本领域技术人员的知识范围之内。例如，R1取代基上或吡唑部分上的保护基、或R3取代基上或R2取代基上的保护基或其组合。还认为技术人员能够认识到最合适的保护基，例如-C(=O)-O-C1-4烷基或或O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。
本发明还包括氘化化合物。这些氘化化合物可以在合成过程期间使用合适的氘化中间体来制备。例如，在合适的碱(例如碳酸铯)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，通过与碘甲烷-D3反应，式(IV-a)的中间体可以转变为式(IV-b)的中间体。
通过本领域已知的反应或官能团转化方法，式(I)的化合物还可以彼此相互转变。
例如，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二噁烷或醇，例如甲醇，异丙醇等等)的存在下，式(I)的化合物，其中R1代表四氢吡喃基，通过与合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表氢。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表单卤代烷基，通过与式(XXI)的中间体反应(任选在合适的碱(例如三乙胺或K2CO3或氢化钠)的存在下，任选在合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下)，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表被上文式(XXI)的中间体所定义的环部分取代的C1-6烷基，并且通过氮原子与C1-6烷基部分连接。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表C1-6烷基-OH，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，在催化数量的醇(例如乙醇)的存在下，通过与三氟化二乙氨基硫反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表C1-6烷基-F。同样，式(I)的化合物，其中R1或R3代表被R6或R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或R9被OH取代，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与三氟化二乙氨基硫反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表被R6或R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或R9被F取代。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表被R6或R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或R9被-C(=O)-O-C1-6烷基取代，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与LiAlH4反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表被R6或R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或R9被-CH2-OH取代。
式(I)的化合物，其中R3代表被1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，通过与肼一水合物反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被氨基取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表被氨基取代的C1-6烷基，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与Cl-S(=O)2-C1-6烷基反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表被卤代基取代的C1-6烷基，使用大量过量的氨基或在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-吡咯烷酮)的存在下，通过与NHR4R5或NHR10R11反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1或R3代表被NR4R5或NR10R11取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R1代表氢，在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3或三乙胺或4-二甲基氨基-吡啶或二异丙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或二氯甲烷)的存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W或多羟基C1-6烷基-W或C1-6烷基-W或W-S(=O)2-NR14R15或W-S(=O)2-C1-6烷基反应，其中W代表合适的离去基团，例如卤代基，例如溴等等，可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表多卤代C1-6烷基或多羟基C1-6烷基或C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15或-S(=O)2-C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R1代表氢，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反应，还可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基-OH。
式(I)的化合物，其中R1代表氢，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)的存在下，通过与C1-6烷基-乙烯砜反应，或在合适的去质子化试剂(例如NaH)和合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下，通过与C1-6烷基-2-溴乙基砜反应，还可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表被-S(=O)2-C1-6烷基取代的乙基。
式(I)的化合物，其中R1代表氢，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与反应，其中代表R6定义内的合适的含氮环，也可以式(I)的化合物，其中R1代表-CH2-CHOH-CH2 。
式(I)的化合物，其中R1代表被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6被-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代，或其中R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9被-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代，在合适的溶剂(例如二噁烷、乙腈或醇，例如，异丙醇)中，通过与合适的酸(例如HCl)反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9未被取代。式(I)的化合物，其中R1代表被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6是包含氮原子的环部分，其被-CH2-OH取代，或其中R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9是包含氮原子的环部分，其被-CH2-OH取代，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与氢氧化钠反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9未被取代。
式(I)的化合物，其中R1代表被R6取代的C1-6烷基，或R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或R9未被取代，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与W-C1-6烷基反应(其中W如上所定义)，可以转变为式(I)的化合物，其中所述R6或所述R9被C1-6烷基取代。
式(I)的化合物，其中R1或R3代表羟基C1-6烷基，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与dess-Martin-高碘烷（戴斯马丁氧化剂）反应，可以转变为相应的羰基化合物。
式(I)的化合物，其中R1代表被R6取代的C1-6烷基，或R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-卤代基取代，在合适的溶剂(例如水或醇，例如乙醇)的存在下，通过与氰化钠反应，可以转变为式(I)的化合物，其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-CN取代。
式(I)的化合物，其中R1代表被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6未被取代，或其中R3代表被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9未被取代，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或醇，例如甲醇)的存在下，通过与甲醛或丙酮和NaBH3CN反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9被-CH3或-CH(CH3)2取代。
式(I)的化合物，其中R1含有被OH取代的R6取代基，或其中R3含有被OH取代的R9取代基，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与W-C1-6烷基反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9取代基被C1-6烷氧基取代。
式(I)的化合物，其中R1包含被C1-6烷氧基取代的R6取代基，或其中R3包含被C1-6烷氧基取代的R9取代基，通过与合适的酸例如盐酸反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9取代基被-OH取代。
式(I)的化合物，其中R1包含被卤素取代的R6取代基，或其中R3包含被卤素取代的R9取代基，在合适的溶剂(例如1-甲基-吡咯烷酮)中，通过与NHR14R15反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R6或R9取代基被-NR14R15取代。
式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与LiOH反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被COOH取代的C1-6烷基。所述式(I)的化合物，其中R3代表被COOH取代的C1-6烷基，在合适的肽偶合试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺HCl和1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与NH(Si(CH3)3)2或MeNH3 +Cl-或NHR10R11反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-NH2或-C(=O)-NHCH3或-C(=O)NR10R11取代的C1-6烷基。式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如甲苯和庚烷)的存在下，通过在氮气氛围中与乙二胺和三甲基铝反应，也可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被2-咪唑基取代的C1-6烷基。该式(I)的化合物，其中R3代表被2-咪唑基取代的C1-6烷基，通过与氢氧化钠反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-NH-(CH2)2-NH2取代的C1-6烷基。式(I)的化合物，其中R3代表被COOH取代的C1-6烷基，在羰基二咪唑和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与二甲基羟胺反应，也可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-NH-(CH3)(OCH3)取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如二噁烷或水)中，通过与合适的酸例如三氟乙酸反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被2个OH取代的C1-6烷基。这些式(I)的化合物，其中R3代表被取代的C1-6烷基，任选在合适的碱(例如氢化钠或Na2CO3或三乙胺或KI)的存在下，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或醇，例如1-丁醇或乙醇)的存在下，通过与NH2R10R11(任选盐形式，例如NHR10R11+Cl-)反应，也可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被OH和NR10R11取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-3烷基，在合适的溶剂(例如二乙醚或四氢呋喃)的存在下，通过与碘甲烷和Mg粉末反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-C(CH3)2-OH取代的C1-3烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-5烷基，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，通过与LiAlH4反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-OH取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被-OH取代的C1-5烷基，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与Cl-C(=O)-C1-6烷基反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-5烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表-CH2-CH=CH2，在合适的溶剂(例如丙酮或水)中，通过与高锰酸钾反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表-CH2-CHOH-CH2-OH。
式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)-C1-4烷基取代的C1-6烷基，在合适的碱(例如吡啶)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，通过与羟胺反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-C(C1-4烷基)=N-OH取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被NH2取代的C1-6烷基，在合适的肽偶合试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基)丙基)碳二亚胺)的存在下，任选在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，通过与相应的COOH类似物(例如R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH等等)反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-NH-C(=O)-R6或被-NH-C(=O)-C1-6烷基或被-NH-C(=O)-多羟基C1-6烷基或被-NH-C(=O)-多卤代C1-6烷基或被-NH-C(=O)-多羟基多卤代Cv烷基取代的C1-6烷基。所述式(I)的化合物，其中R3代表被NH2取代的C1-6烷基，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与三氟乙酸酐反应，也可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被NH-C(=O)-CF3取代的C1-6烷基。所述式(I)的化合物，其中R3代表被NH2取代的C1-6烷基，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷)的存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W(W如上所定义，例如碘代-2-氟代乙烷)反应，也可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-NH-多卤代C1-6烷基(例如-NH-CH2-CH2-F)取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被氰基取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与叠氮化钠和NH4 +Cl-反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被四唑基取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表，在CuI和合适的碱(例如二异丙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与叠氮基乙酸乙酯反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表。
式(I)的化合物，其中R3代表，在合适的催化剂(例如CuSO4和L抗坏血酸钠)、合适的酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如二噁烷)的存在下，通过与叠氮化钠和甲醛反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表。
式(I)的化合物，其中R3代表C2-6炔基，在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯)、合适的助催化剂(例如CuI)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二甲亚砜)的存在下，通过与W-R9反应(其中W如上所定义)，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被R9取代的C2-6炔基。
式(I)的化合物，其中R3包含被卤代基取代的R9，在合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下，通过与NHR14R15反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3包含被-NR14R15取代的R9。
式(I)的化合物，其中R3包括C2-6炔基，在合适的催化剂(例如钯/炭)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)的存在下，可以氢化为式(I)的化合物，其中R3包括C2-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3包括C2-6炔基，在合适的催化剂(例如Lindlar催化剂)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)的存在下，可以氢化为式(I)的化合物，其中R3包括C2-6烯基。
式(I)的化合物，其中R3代表被-C(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与溴三甲硅烷反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R9取代基被=O取代，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，通过与合适的还原剂(例如LiAlH4)反应，可以转变为相应的还原的R9取代基。
式(I)的化合物，其中R3包括-NHR10，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，通过与相应的W-(C=O)-任选取代的C1-6烷基反应(其中W代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯等等)，可以转变为式(I)的化合物，其中R3包括-NR10-(C=O)-任选取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R3代表被NR10(苄基)取代的C1-6烷基，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与1-氯乙基氯甲酸酯反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R3代表被NHR10取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R1代表未被取代的哌啶，在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，通过与碘甲烷反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表1-甲基-哌啶。
式(I)的化合物，其中R1代表氢，在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，通过与任选取代的C1-6烷基-W反应(其中W代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等)，可以转变为式(I)的化合物，其中R1代表任选取代的C1-6烷基。
式(I)的化合物，其中R2代表卤素，例如溴，在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3)和合适的配体(例如1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)的存在下，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与氰化锌反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R2代表氰基。
通过在NH3和镍的存在下进行氢化，所述R2取代基(氰基)可以转变为-CH2-NH2。
式(I)的化合物，其中R2代表-OCH3，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与三溴化硼反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R2代表-OH。
式(I)的化合物，其中R2代表-OH，在碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与甲基碘反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R2代表-OCH3。
式(I)的化合物，其中R2代表氢，通过与三氟乙醛缩半甲醇(trifluoroacetaldehyde methyl hemiketal)反应，可以转变为式(I)的化合物，其中R2代表-CHOH-CF3。
本发明的进一步方面是制备本文所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(i) 在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)的存在下，将式(XXX)的化合物去保护，其中P代表合适的保护基，例如丁氧羰基(-CO2C(CH3)3)；
或
(ii) 式(IX)或(IX')的化合物
或其保护的形式，与合适取代的胺或其反应性衍生物反应，例如NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)或(XXI)，例如，在密封容器中，在合适的碱(例如氢化钠)的存在下和/或存在或不存在溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的条件下；或
(iii) 式(VI)的化合物
(VI)
或其保护的形式，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下，与式W6-C1-6烷基-NR10P的化合物反应，其中P代表合适的保护基，W6代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，或-O-S(=O)2-CH3，而后除去P，并且任选除去任何进一步存在的保护基；或
(iv) 式(VI)的化合物
(VI)
或其保护的形式，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下，与式W6-C1-6烷基-NHR10的化合物反应，其中W6代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴等等，或-O-S(=O)2-CH3；
(v) 式(XXXVI)的化合物
在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，与肼反应；
(vi) 式(IX-1)的化合物，其中Ru代表-O-S(=O)2-CH3，
在合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，与式(X)的中间体反应；
(vii) 式(VI)的化合物
在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，与式W11-R3b的中间体反应，其中R3b代表任选取代的C2-6炔基，W11代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯，或-O-S(=O)2-CH3；
(viii) 式(VIII')的化合物，其中Rx和Ry代表C1-4烷基，Rz代表C1-4烷基或苯基，
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，与合适的酸例如三氟乙酸反应；
(viii) 在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等等)的存在下，将式(XXXXII)的化合物去保护；
(ix) 式(VI)的化合物
在合适的催化剂(例如三-N-丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，与二(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯反应；
(x) 在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等等)的存在下，将式(XXXXI)的化合物去保护；
(xi) 在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)、合适的碱(例如Na2CO3或K3PO4)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚或二噁烷或水)的存在下，式(XIX)的化合物与式(III)的化合物反应；
(xii) 在合适的催化剂(例如醋酸钯(II)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、合适的配体(例如2-二环己基膦基-三-异丙基-联苯或1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)的存在下，式(XX)的化合物，其中R3a代表任选取代的C1-6烷基，与式(XIV)的化合物反应；
(xiii) 在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二噁烷)的存在下，式(XXXI)的化合物与W8-CN反应，其中W8代表合适的离去基团，例如卤素，例如溴；
(xiv) 在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)的存在下，式(XXXV)的化合物与合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺反应；
(xv) 在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的去硅烷化试剂(例如四丁基氟化胺)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇，或四氢呋喃)的存在下，将式(XXVI)的化合物去保护，其中P代表合适的保护基，例如-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或；
(xvi) 在合适的肽偶合试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)的存在下，式(XXIX)的化合物与式(XXI)的化合物反应；
(xvii) 在合适的肽偶合试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，式(XXIX)的化合物与NHR4R5反应；
(xviii) 在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，下面的化合物与NHR7R8反应；
(xviii) 在肼一水合物和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下，将下面的化合物去保护；
其中R1、R1a、R2、R10和n如本文所定义；而后任选将一个式(I)的化合物转化为另一个式(I)的化合物。
进一步的实施方案是式(VI)化合物的合成方法，其中：
1)在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯(II))、合适的碱(例如碳酸钠)、合适的配体(例如三苯基膦)和合适的溶剂或溶剂混合物(例如乙二醇二甲醚和水)的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的中间体反应；其中W1和W2各自独立地代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯或溴；
而后
2)在合适的催化剂(例如醋酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配体(例如1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷或乙二醇二甲醚和水)的存在下，使式(IV)的化合物与式(V)的中间体反应；
其中任选如下制备式(II)的中间体(其中W1是氯，W2是溴)：在合适的溶剂中，例如甲苯，7-溴-2(1H)-喹喔啉酮与三氯氧磷或者与亚硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺反应；
或反之亦然，使用上述方法，首先使式(II)的化合物与式(V)的中间体反应，而后与式(III)的中间体反应。
在进一步实施方案中，本发明提供了新的中间体。在一个实施方案中，本发明提供了式(II)-(XXXI)的新的中间体。在另一个实施方案中，本发明提供了式(VI)或式(IX)的新的中间体。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I-a)-(I-i)的化合物。
其可药用盐、溶剂化物或衍生物
在本节中，正如在本申请的所有其它章节中那样，除非上下文另外指明，否则，式(I)还包括本文所定义的其所有的其它下位组、优选方案、实施方案和实施例。
除非另作说明，否则，具体化合物还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前体药物、同位素和保护的形式，例如，下面讨论的内容；优选，其离子形式或盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；且更优选，其离子形式或盐或互变异构体或溶剂化物或保护的形式，更加优选其盐或互变异构体或溶剂化物。许多式(I)的化合物以盐形式存在，例如，酸加成盐，或在某些情况下，以有机和无机碱的盐形式存在，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这种盐在本发明范围之内，并且式(I)的化合物包括化合物的盐形式。应理解，“衍生物”包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前体药物、同位素和保护的形式。
按照本发明的一个方面，提供了本文所定义的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物。按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的化合物或其盐或溶剂化物。本文所定义的式(I)化合物和其下位组在它们的范围之内包括该化合物的盐或溶剂化物或互变异构体或N-氧化物。
本发明化合物的盐形式典型地是可药用盐，可药用盐的例子在下列中进行了讨论：Berge等人(1977)"Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol.66, pp. 1-19。然而，还可以制备中间体形式的非可药用盐，然后可以将其转变为可药用盐。可以例如在本发明化合物的纯化或分离中使用的这种非可药用盐形式也形成本发明的一部分。
可以利用常规化学方法，例如，描述在下列中的方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,P. Heinrich Stahl(Editor), Camille G. Wermuth(Editor), ISBN: 3-90639-026-8,Hardcover, 388 pages, August 2002。通常，这种盐可以如下制备：在水或有机溶剂中，或在两者的混合物中，使这些化合物的游离酸或碱形式与合适的碱或酸反应；通常，使用非水介质，例如，醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。根据形成盐所使用的酸的pKa，本发明的化合物可以以单或二盐形态存在。
可以用各种各样的酸(无机和有机酸)形成酸加成盐。酸加成盐的例子包括用选自下列的酸所形成的盐：乙酸，2,2-二氯乙酸，己二酸，藻朊酸，抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰胺基苯甲酸，丁酸，(+)樟脑酸，樟脑-磺酸，(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，柠檬酸，环己烷氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，2,5-二羟基苯甲酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，葡萄醛酸(例如D-葡萄醛酸)，谷胺酸(例如L-谷胺酸)，α-氧代戊二酸，乙二醇酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟乙磺酸，乳酸(例如(+)-L-乳酸，(±)-DL-乳酸)，乳糖酸，马来酸，苹果酸，(-)-L-苹果酸，丙二酸，(±)-DL-扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸(例如萘-2-磺酸)，萘-1,5-二磺酸，1-羟基-2-萘酸，烟碱酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，L-焦谷氨酸，焦葡萄酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，脂肪酸，硬脂酸的，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)，十一烯酸和戊酸酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。
一组具体的盐包括由下列酸形成的盐：乙酸，盐酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，柠檬酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，苹果酸，羟乙磺酸，富马酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，萘磺酸，戊酸，乙酸，丙酸，丁酸，丙二酸，葡萄醛酸和乳糖酸。另一组酸加成盐包括由下列酸形成的盐：乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，柠檬酸，DL-乳酸，富马酸，葡糖酸，葡萄醛酸，马尿酸，盐酸，谷胺酸，DL-苹果酸，甲磺酸，脂肪酸，硬脂酸，琥珀酸和酒石酸。
如果化合物是阴离子型化合物，或具有可以形成阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以用合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不局限于：碱金属离子，例如Na+和K+，碱土金属阳离子，例如Ca2+和Mg2+，及其它阳离子，例如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不局限于：铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+，NH2R2 +，NHR3 +，NR4 +)。
一些合适的取代的铵离子的例子是衍生自下列的那些铵离子：乙胺，二乙胺，二环己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄基胺，胆碱，葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的例子是N(CH3)4 +。
如果式(I)的化合物包含胺官能团，则这些化合物可以形成季铵盐，例如，按照技术人员熟知的方法与烷基化剂反应。这种季胺化合物在式(I)的范围之内。包含胺官能团的式(I)的化合物也可以形成N-氧化物。包含胺官能团的本文提到的式(I)化合物也包括N-氧化物。如果化合物包含几个胺官能团，则一个或多个氮原子可以被氧化，形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以如下形成：用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺，参见例如：Advanced OrganicChemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。更尤其是，可以利用L. W. Deady(Syn. Comm.(1977)，7，509-514)的方法制备N-氧化物，在这种方法中，使胺化合物与间氯过苯甲酸(MCPBA)反应，例如，在惰性溶剂中反应，例如二氯甲烷。
本发明的化合物可以形成溶剂化物，例如，与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子进行物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等等结合的溶剂化物。当本发明的化合物在溶液中时，其可以产生它们的生物学效果。
溶剂化物在药物化学中是众所周知的。它们对物质的制备过程(例如，在它们的纯化方面)、物质的储存(例如它的稳定性)和物质的容易处理程度很重要，并且通常构成化学合成的分离或纯化阶段的一部分。借助于标准和长期使用的技术，本领域技术人员可以确定是否已经通过制备给定化合物所使用的分离条件或纯化条件形成水合物或其它溶剂化物。这种技术的例子包括：热重分析(TGA)，差示扫描量热(DSC)，X-射线晶体衍射(例如单晶X-射线晶体衍射或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，亦称魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这种技术与NMR、IR、HPLC和MS同样作为技术熟练的化学工作者的标准分析工具箱的一部分。或者，技术人员可以使用结晶条件(包括具体溶剂化物所需要的溶剂数量)，有意地形成溶剂化物。而后，上述标准方法可用于确定是否已经形成溶剂化物。式(I)还包括该化合物的任何复合物(例如与化合物例如环糊精的复合物或包合物（clathrates），或与金属的复合物)。
此外，本发明的化合物可以具有一或多种多晶型(晶体)或非晶形式，并且包括在本发明范围内。
式(I)的化合物可以以许多不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且式(I)的化合物包括所有这种形式。为了避免引起疑问，如果化合物可以以几种几何异构或互变异构形式之一存在，并且只具体描述或显示了一种形式，则式(I)仍然包括所有其它形式。其它互变异构形式的例子包括，例如，酮-、烯醇和烯醇化物-形式，例如，下列互变异构对：酮/烯醇(下面举例说明)，亚胺/烯胺，酰胺/亚氨基醇，脒/烯二胺，亚硝基/肟，硫酮/烯硫醇和硝基/异硝基。
如果式(I)的化合物含有一个或多个手性核心，则可以存在两个或多个旋光异构体形式，式(I)的化合物包括其所有旋光异构形式(例如对映体、差向异构体和非对映异构体)，可以是单一旋光异构体或两种或多种旋光异构体的混合物(例如消旋混合物)形式，除非上下文另外要求。可以用旋光异构体的旋光性来表征和鉴定它们(即+和-异构体，或d和l异构体)，或可以使用Cahn、Ingold和Prelog公开的“R和S”命名法，按照它们的绝对立体化学来表征它们，参见Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, JohnWiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114，还参见Cahn, Ingold & Prelog(1966)Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415。可以用许多技术分离旋光异构体，包括手性色谱(手性载体上的色谱)，这种技术对本领域技术人员是众所周知的。作为手性色谱的替代性方法，可以如下分离旋光异构体：与手性酸(例如(+)-酒石酸，(-)-焦谷氨酸，(-)-二-甲苯酰-L-酒石酸，(+)-扁桃酸，(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构体的盐，通过优先结晶的方法分离非对映异构体，而后将盐解离，得到游离碱的单一对映体。
如果式(I)的化合物存在两个或多个旋光异构形式，则对映体对中的一个对映体可以比另一个对映体更显优势，例如，在生物活性方面显示出优势。由此，在某些情况下，对映体对中只是一个对映体或多个非对映异构体中只有一个是合乎需要的治疗剂。相应地，本发明提供了含有式(I)化合物的组合物，该化合物具有一个或多个手性核心，其中至少55%(例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)形式存在。在一个常规实施方案中，总数量的99%或更多(例如，基本上全部数量)的式(I)化合物可以以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)形式存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，具体元素在其范围之内包括该元素的所有同位素。例如，在氢的范围之内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，碳和氧在它们的范围之内分别包括12C、13C和14C和16O和18O。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。在本发明的一个实施方案中，化合物不包含放射性同位素。优选，这种化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以含有一个或多个放射性同位素。含有这种放射性同位素的化合物可以用于诊断。
式(I)还包括携带羧基或羟基的式(I)化合物的酯(例如羧酸酯和酰氧基酯)。在本发明的一个实施方案中，式(I)在其范围之内包括携带羧基或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)在其范围之内不包括携带羧基或羟基的式(I)化合物的酯。酯的例子是含有基团C(=O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-6烷基，杂环基或C5-20芳基，优选C1-6烷基。酯基的具体例子包括但不局限于：C(=O)OCH3，C(=O)OCH2CH3，C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。酰氧基(逆酯（reverse ester）)的例子由OC(=O)R代表，其中R是酰氧基取代基，例如，C1-7烷基，C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体例子包括但不局限于：OC(=O)CH3(乙酰氧基)，OC(=O)CH2CH3，OC(=O)C(CH3)3，OC(=O)Ph和OC(=O)CH2Ph。
例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如，生理学可接受的代谢不稳定的酯)。“前体药物”是指例如可体内转化为生物活性的式(I)化合物的任何化合物。在代谢期间，酯基(-C(=O)OR)断裂，产生活性药物。这种酯可以如下形成：例如，母体化合物中的任何羧基(-C(=O)OH)的酯化，如果合适的话，预先保护存在于母体化合物中的任何其它反应基团，而后如果需要的话，进行脱保护。
这种代谢不稳定的酯的例子包括式-C(=O)OR的那些酯，其中R是：C1-6烷基(例如，Me，Et，-nPr，-iPr，-nBu，-sBu，-iBu，tBu)；C1-6氨基烷基[例如，氨乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基[例如，酰氧甲基；酰氧乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基]。此外，一些前体药物经酶催激活产生活性化合物，或通过进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，抗原引导的酶前体药物治疗(ADEPT)、基因引导的酶前体药物治疗(GDEPT)和配体引导的酶前体药物治疗(LIDEPT)等等)。例如，前体药物可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或可以是氨基酸酯衍生物。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)
本文所描述的本发明化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，由此，该化合物可用于治疗或预防(尤其是治疗)那些酪氨酸激酶(尤其是FGFR)介导的疾病状态或病症。
FGFR
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤细胞生长因子(FGF)家族调节各种系列的生理功能，包括促有丝分裂、创伤愈合、细胞分化和血管生成和发展。正常和恶性细胞生长以及增殖受FGF(起自分泌以及旁分泌因子作用的胞外信号分子)的局部浓度变化的影响。自分泌FGF信号在甾类激素依赖性癌症向非激素依赖性状态发展的过程中是特别重要的。FGF和它们的受体在一些组织和细胞系中高水平表达，并且认为超表达有助于恶性表型。此外，许多癌基因是编码生长因子受体的基因的同系物，并且可能在人胰腺癌中使FGF依赖性信号异常活化(Knights等人，Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1(105-117);Korc M.等人Current Cancer Drug Targets 2009 9:5(639-651))。
两个原型成员是酸性成纤细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今为止，已经鉴定了至少20个独特的FGF家族成员。细胞对FGF的反应是通过四种类型的高亲合性跨膜蛋白质酪氨酸-激酶成纤细胞生长因子受体(FGFR)(编号1至4)(FGFR1至FGFR4)传输的。
FGFR1途径的破环应该影响肿瘤细胞增殖，这是由于这种激酶除了增殖内皮细胞之外，还在许多肿瘤类型中被激活。在肿瘤相关的血管系统中，FGFR1的过表达和活化已经表明了这些分子在肿瘤血管生成中的作用。
最近的研究表明，在传统小叶癌(CLC)中，在FGFR1表达和致肿瘤性之间存在联系。在所有乳腺癌当中，CLC占10-15%，并且通常缺乏p53和Her2表达，同时保持雌激素受体的表达。在～50%的CLC病例中表现了8p12-p11.2的基因扩增，并且表明与FGFR1的提高表达有关。对于siRNA直接针对的FGFR1或受体的小分子抑制剂的初步研究表明，存在这种扩增的细胞系特别对抑制这种信号途径敏感。横纹肌肉瘤(RMS)是最常见的儿童软组织肉瘤，可能起因于骨胳肌形成期间的异常增殖和分化。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过表达，并且与5’CpG岛的低甲基化和AKT1、NOG与BMP4基因的异常表达有关。
成纤细胞生长因子受体2对于酸性和/或碱性成纤细胞生长因子以及角质形成细胞生长因子配体具有高亲合性。此外，成纤细胞生长因子受体2在成骨细胞生长和分化期间使FGF的有效成骨效果增加。导致复杂功能改变的成纤细胞生长因子受体2的突变可引起异常的颅缝骨化(颅缝早闭)，意味着FGFR信号在膜内骨形成过程中具有重要的作用。例如，在Apert(AP)综合症(以颅缝合骨化过早为特征)中，大部分病例与引起成纤细胞生长因子受体2的获得性功能的点突变有关。另外，在患有颅缝早闭综合症的患者中筛选的突变表明，许多复发性的FGFR2突变是严重形式的Pfeiffer综合症的原因。在FGFR2中，FGFR2的具体突变包括W290C，D321A，Y340C，C342R，C342S，C342W，N549H，K641R。
一些严重的人骨胳形成异常(包括Apert综合症、Crouzon综合症、Jackson-Weiss综合症、Beare-Stevenson 皮肤回旋综合征（cutis gyrata）和Pfeiffer综合症)与成纤细胞生长因子受体2出现突变有关。此外，大部分Pfeiffer综合症(PS)病例(如果不是所有的病例)由成纤细胞生长因子受体2基因的新生突变所引起，并且近来表明，成纤细胞生长因子受体2的突变破坏控制配体特异性的一个基本原则。也就是，成纤细胞生长因子受体的两个突变剪接形式FGFR2c和FGFR2b已经获得了与非典型性的FGF配体结合的能力并被其激活。配体特异性的这种损失导致异常信号，并且说明这些疾病综合症的严重表型起因于成纤细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化。
FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变)产生异位表达或解除管制的结构性活性的FGFR3受体。这种异常与多发性骨髓瘤的亚型和膀胱、肝细胞、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌有关。相应地，FGFR3抑制剂用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱和宫颈癌。此外，FGFR3在膀胱癌中过表达，尤其在侵入性膀胱癌中。在尿路上皮癌(UC)中，FGFR3频繁地被突变激活。表达提高与突变(85%的突变体肿瘤显示了高水平的表达)有关，但还有42%的肿瘤没有检测到显示过表达的突变，包括许多肌肉侵入性肿瘤。
在前列腺和甲状腺癌中，FGFR4的过表达与预后差有关。另外，种系多态性(Gly388Arg)与肺、乳房、结肠、肝脏(HCC)和前列腺癌症的发生率提高有关。另外，还发现FGFR4的截短形式(包括激酶域)存在于40%的垂体肿瘤中，而不是存在于正常组织中。已经在肝脏、结肠和肺肿瘤中观察到FGFR4超表达。FGFR4与结肠直肠和肝癌有关，在结肠直肠和肝癌中，它的配体FGF19的表达经常升高。
纤维化病症是主要医学问题，起因于纤维组织的异常或过量沉积。这种现象出现在许多疾病中，包括肝硬化，肾小球肾炎，肺纤维化，系统纤维化，类风湿性关节炎，以及创伤愈合的自然过程。病理性纤维化的机理还没有被完全了解，但认为其起因于纤维母细胞增殖所涉及的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)，成纤细胞生长因子(FGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))的作用和胞外基质蛋白(包括胶原和粘连蛋白)的沉积。这导致组织结构与功能的改变和随后的病变。
许多临床前的研究已经表明，在肺纤维化的临床前模型中，成纤细胞生长因子向上调节。据报道，TGFβ1和PDGF涉及纤维发生过程，进一步出版的作品表明，FGF的提高和纤维母细胞增殖的后续提高可以响应于升高的TGFβ1。在例如特发性肺纤维化(IPF)病症中，报道的抗纤维化药剂吡非尼酮(pirfenidone)的临床效果表明了靶向纤维化机理的潜在治疗益处。特发性肺纤维化(还称为隐发性的纤维性肺泡炎)是涉及肺疤痕的渐进性病症。肺的肺泡逐渐被纤维化组织替代，变得更厚，导致组织不可逆转地丧失将氧转运到血液中的能力。该病症的症状包括呼吸急促，慢性干咳，疲劳，胸痛和食欲不振(导致体重快速减轻)。该病症是极其严重的病症，5年之后，大约50%死亡。
因此，抑制FGFR的化合物可用于提供防止肿瘤生长或引起其细胞程序死亡的方法，特别是抑制血管生成。因此预期该化合物可用于治疗或预防增殖病症，例如癌症。尤其是，具有受体酪氨酸激酶的激活突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤特别对该抑制剂敏感。还发现，用RTK抑制剂治疗具有本文讨论的特定RTKs的任何异构型的激活突变体的患者是特别有利的。
血管内皮生长因子(VEGFR)
慢性增殖疾病通常伴有极度的血管生成，这可以有助于或保持炎症性和/或增殖状态，或通过血管的侵入性增殖而导致组织受到破坏。
血管生成通常用于描述新的或置换血管的形成，或新血管形成。它是在胚胎中形成血管系统所必需的和生理学的正态过程。通常，在大部分正常成年人组织中，血管生成不会出现，但排卵、经血和创伤愈合的位点除外。然而，许多疾病的特点在于持久性的和无限制的血管生成。例如，在关节炎中，新的微血管侵入关节，并破坏软骨。在糖尿病中(和在许多不同的眼病中)，新的血管侵入斑点或视网膜或其它眼睛结构，并且可以导致失明。动脉粥样硬化的过程与血管生成有关。肿瘤生长和转移病变被发现是血管生成依赖性的。
已经在主要疾病中通过研究认识了血管生成的复杂情况，并鉴定和开发了血管生成的抑制剂。这些抑制剂通常根据血管生成级联中的离散靶向分类，例如，内皮细胞通过生成血管的信号进行活化；降解酶的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞的增殖；和毛细管的形成。因此，血管生成出现在许多阶段，并且尝试发现和开发能够在这些不同阶段起到阻碍血管生成作用的化合物。
出版物中已经讲述了通过各种机理起作用的血管生成抑制剂可有利于疾病，例如癌症和转移病变、眼睛疾病、关节炎和血管瘤。
血管内皮生长因子(VEGF)(一种多肽)可体外引起内皮细胞有丝分裂，并体内刺激生成血管反应。VEGF还与不合适的血管生成有关。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK).PTK在涉及细胞功能的蛋白中催化特定酪氨酸残基的磷酸化，并由此调节细胞生长、存活和分化。
已经确定了VEGF的三个PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体涉及血管生成并参与信号转导。具体使人们感兴趣的是VEGFR-2，其是主要在内皮细胞中表达的横跨膜受体PTK。在引发肿瘤血管生成的信号转导途径中，VEGFR-2被VEGF活化是关键步骤。VEGF表达对肿瘤细胞来说可以是结构性表达，并且可以在对某些刺激的响应过程中上调。这种刺激之一是低氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关的宿主组织中被上调。VEGF配体通过与其胞外VEGF结合位点结合来激活VEGFR-2。这在VEGFR-2的胞内激酶域中导致VEGFR的受体二聚和酪氨酸残基的自磷酸化。该激酶域使磷酸酯从ATP转运至酪氨酸残基，由此提供VEGFR-2的信号蛋白下游的结合位点，最终先导血管生成的起始。
VEGFR-2的激酶域结合位点受到抑制将会阻碍酪氨酸残基的磷酸化，并且用来干扰血管生成的起始。
血管生成是新的血管形成的生理过程，是由称为生成血管因子的各种细胞因子介导的。虽然它在实质固态瘤中的潜在病理生理作用已经被广泛地研究了30年以上，但近年来才认识到在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及其它恶性血液病症中血管生成增加。在患有CLL的患者的骨髓和淋巴结中，已经用各种试验法证明了提高水平的血管生成。虽然血管生成在这种疾病的病理生理中的作用有待充分阐明，但试验数据表明，一些生成血管因子在该疾病的发展中起一定作用。还说明了血管生成的生物标志物在CLL中具有预后相关性。这表明，VEGFR抑制剂还可以有益于白血病例如CLL患者。
为了使肿瘤块超过临界大小，必须形成相关的血管系统。已经建议，靶向肿瘤血管系统可以限制肿瘤扩增，并且可以是有用的癌症治疗方法。肿瘤生长的观察结果已经表明，小的肿瘤块可以在组织中持久存在，不需要任何肿瘤特异性的血管系统。非血管化肿瘤的生长抑制归因于肿瘤中心的低氧效果。近年来，已经确定了各种促血管生成和抗血管形成因子，并且形成了“生成血管开关”的概念，这是在肿瘤块中破环生成血管刺激和抑制剂的正常比例能使自发血管形成的过程。生成血管开关似乎取决于相同的遗传变化，这种变化导致恶性转变：癌基因的活化和肿瘤抑制基因的丧失。一些生长因子起到血管生成的正调节物的作用。这些当中，主要的是血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤细胞生长因子(bFGF)和血管生成素。蛋白例如凝血栓蛋白(Tsp-1)、血管抑素和血管内皮抑素起到血管生成的负调节物的作用。
在小鼠模型中，抑制VEGFR2(而不是抑制VEGFR1)显著地干扰生成血管开关、持久性的血管生成和起始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现对VEGFR2阻断的表型耐受性，在生长抑制的最初时期之后，肿瘤在治疗期间重新生长。这种对VEGF阻断的耐受性涉及肿瘤血管生成的再活化，其与VEGF无关，而与低氧介导的其它促血管生成因子(包括FGF家族的成员)的诱导有关。这些其它促血管生成信号与规避阶段的肿瘤再血管化和再生长功能上有牵连，因为FGF阻断在面对VEGF抑制时使进展受到削弱。
在第二阶段研究中，有证据说明，用pan-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(AZD2171)治疗患者，可使恶性胶质瘤血管正常化。血管正常化的MRI测定数据(与循环生物指标结合)提供了对抗血管形成药剂响应的有效评价方法。
PDGFR
恶性肿瘤是无控的细胞增殖的产物。细胞生长是通过生长促进和生长抑制因子之间的细致平衡所控制的。在正常组织中，这些因子的产生和活性导致以控制和调节方式生长的细胞的分化，这种方式可以保持器官的正常完整性与功能。恶性细胞逃避这种控制；自然平衡受到干扰(通过各种机理)，并且出现无限制的、异常的细胞生长。在肿瘤形成过程中，重要的生长因子是血小板生长因子(PDGF)，其包括肽生长因子的家族，这种肽生长因子的家族使信号通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)，并刺激各种细胞功能，包括生长、增殖和分化。
选择性抑制剂的优点
研发具有差别选择性特性的FGFR激酶抑制剂，给FGFR失调而导致疾病的患者使用这些靶向药剂提供了新的机会。对其它激酶(特别是VEGFR2和PDGFR-β)的抑制作用降低的化合物，提供了区分副作用或毒性特性的机会，并因此对这些适应症进行更有效的治疗。VEGFR2和PDGFR-β的抑制剂与毒性有关，例如分别是高血压症或浮肿。就VEGFR2抑制剂来说，这种高血压效果通常是剂量限制性的，可能在某些患者群中禁忌使用，并且要求临床控制。
生物活性和治疗用途
本发明的化合物和其下位组具有成纤细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制或调节活性，和/或血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制或调节活性，并且用于预防或治疗本文所描述的疾病状态或病症。另外，本发明的化合物和其下位组可用于预防或治疗激酶介导的疾病或病症。防止或预防或治疗疾病状态或病症，例如癌症，在它们的范围之内包括减轻癌症或降低癌症的发病率。
应用于激酶活性的本文使用的术语“调节”用来定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。由此，调节包括影响相关蛋白激酶活性的提高或降低的生理变化。在后面的情况下，可以将调节描述为“抑制”。调节可以直接或间接引发，可以通过任何机理介导，并且可以在任何生理水平下介导，包括，例如，在基因表达水平下(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)，在编码调节要素(其直接或间接地作用于激酶活性的水平)的基因的表达水平下。由此，调节可以意味着提高/抑制激酶的表达，或激酶的过表达或低表达，包括基因扩增(即多基因复制)和/或由于转录效果造成的表达提高或降低，以及由于突变造成的蛋白激酶的高(或低)活性和(去)活化(包括(去)活化)。可以相应地解释术语“调节(modulated)”、“调节(modulating)”和“调节(modulate)”。
本文使用的术语“介导”(例如，与本文所描述的激酶结合使用，应用于例如各种生理学过程、疾病、状态、病症、疗法、治疗或干预)意指限制性操作，使得应用该术语的各种过程、疾病、状态、病症、治疗和干预是激酶起到生物作用的那些。如果该术语应用于疾病、状态或病症，则激酶所起到的生物作用可以是直接或间接作用，并且对该疾病、状态或病症的症状的表现形式(或它的病原或进展)来说可以是必需的和/或充分的。由此，激酶活性(尤其是激酶活性的异常水平，例如，激酶过表达)不必一定是该疾病、状态或病症的最接近的原因，相反，该激酶介导的疾病、状态或病症包括具有多因子病原和复杂进展的那些疾病、状态或病症，其中是部分地涉及所述激酶。如果该术语应用于治疗、预防或干预中，激酶所起到的作用可以是直接或间接作用，并且对于治疗、预防或干预结果来说可以是必需的和/或充分的。由此，激酶介导的疾病状态或病症包括对任何具体癌症药物或治疗形成耐受性。
由此，例如，本发明的化合物可以用于减轻癌症或降低癌症的发病率。
更尤其是，式(I)的化合物和其下位组是FGFR的抑制剂。例如，本发明的化合物针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4具有活性，尤其是选自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR；或尤其是式(I)的化合物和其下位组是FGFR4的抑制剂。
优选的化合物是抑制一或多种选自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的FGFR的化合物。优选的本发明化合物是IC50值小于0.1μM的那些化合物。
本发明的化合物针对VEGFR也具有活性。
另外，相比于VEGFR(尤其是VEGFR2)和/或PDGFR，许多本发明化合物对于FGFR 1、2和/或3和/或4显示了选择性，并且这种化合物代表本发明的一个优选实施方案。尤其是，该化合物对于VEGFR2显示了选择性。例如，许多本发明的化合物针对FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值在针对VEGFR(尤其是VEGFR2)和/或PDGFR B的IC50值的十分之一和百分之一之间。尤其优选，本发明化合物抵御FGFR或抑制FGFR的活性比抵御或抑制VEGFR2的活性至少大10倍，尤其是针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。更优选，本发明化合物抵御FGFR或抑制FGFR的活性比抵御或抑制VEGFR2的活性至少大100倍，尤其是针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。这可以使用本文所描述的方法来测定。
由于该化合物具有调节或抑制FGFR和/或VEGFR激酶的活性，所以它们用于提供防止瘤生长或引起瘤的细胞程序死亡的方法，尤其是抑制血管生成。因此预期该化合物将证明可用于治疗或预防增殖病症，例如癌症。另外，本发明的化合物可有效用于治疗疾病，在这种疾病中，存在增殖、细胞程序死亡或分化的病症。
尤其是，具有激活VEGFR的突变体或上调VEGFR的肿瘤和血清乳酸脱氢酶水平提高的患者尤其对本发明的化合物敏感。还发现，用本发明的化合物治疗具有本文所讨论的特定RTK的任何异构型的激活突变体的患者是特别有利的。例如，VEGFR在急性白血病细胞中超表达，其中克隆母本可以表达VEGFR。此外，具有任何FGFR异构型(例如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4)的激活突变体或上调或超表达的具体肿瘤尤其对本发明的化合物敏感，由此也发现，用本发明的化合物治疗带有这种具体肿瘤的本文讨论的患者是尤其有利的。可以优选，治疗与一种受体酪氨酸激酶的突变形式(例如，本文讨论的那些)有关，或直接针对该突变形式。可以使用本领域技术人员已知的技术和本文所描述的技术，例如RTPCR和FISH，诊断具有这种突变的肿瘤。
可以治疗(或抑制)的癌症的例子包括但不局限于：癌，例如膀胱癌，乳房癌，结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾癌，表皮癌，肝癌，肺癌(例如腺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，食道癌，头和颈癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)，胃癌，胃肠(亦称胃)癌(例如胃肠基质肿瘤)，宫颈癌，子宫内膜癌，甲状腺癌，前列腺癌，或皮肤癌(例如，鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；淋巴系统的造血肿瘤，例如白血病，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)，T细胞淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，或伯克特淋巴瘤；骨髓系统的造血肿瘤，例如白血病，急性和慢性粒性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)，骨髓增生性疾病，骨髓增生性综合征，脊髓发育不良综合症，或早幼粒细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；间质源肿瘤(例如Ewing's肉瘤)，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤，神经母细胞瘤，胶质瘤(例如，多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角质棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或皮肤多发性出血性肉瘤。
某些癌对于特定药物治疗具有耐受性。这可能是由于肿瘤的类型，或可能由于用该化合物治疗所引发。在这方面，多发性骨髓瘤包括硼替佐米(Bortezomib)敏感性多发性骨髓瘤或难治疗的多发性骨髓瘤。类似地，慢性粒性白血病包括imitanib敏感性慢性粒性白血病和难治疗的慢性粒性白血病。慢性粒性白血病亦称慢性粒细胞性白血病、慢性粒细胞减少症或CML。同样，急性髓性白血病还称为急性髓母细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病或AML。
本发明的化合物还可以用于治疗异常细胞增殖的造血疾病，无论是恶性前或稳定的异常细胞增殖的造血疾病，例如骨髓及外骨髓增殖疾病。骨髓及外骨髓增殖疾病(“MPD”)是一组骨髓疾病，在这种疾病中，产生过量细胞。它们与脊髓发育不良综合症有关，并可以逐步发展为脊髓发育不良综合症。骨髓及外骨髓增殖疾病包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。进一步的血液病症是嗜酸性白细胞增多综合征。T细胞淋巴组织增生疾病包括衍生自天然杀伤细胞的那些疾病。
另外，本发明的化合物可用于胃肠(亦称胃)癌，例如胃肠基质肿瘤。胃肠癌是指胃肠道的恶性病症，包括食道、胃、肝脏、胆管系统、胰腺、肠和肛门。
由此，在一个实施方案中，在治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的本发明的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病症是癌。
癌症的具体下位组包括多发性骨髓瘤，膀胱癌，子宫颈癌，前列腺癌和甲状腺癌，肺癌，乳房癌和结肠癌。
癌症的进一步的下位组包括多发性骨髓瘤，膀胱癌，肝细胞癌，口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。
具有FGFR例如FGFR1抑制活性的本发明化合物可以尤其用于治疗或预防乳腺癌，尤其是传统小叶癌(CLC)。
由于本发明的化合物具有FGFR4活性，所以它们可有效用于治疗前列腺或垂体癌，或它们用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。
尤其是，本发明的化合物作为FGFR抑制剂，可有效用于治疗多发性骨髓瘤，脊髓增生病，子宫内膜癌，前列腺癌，膀胱癌，肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
癌症的进一步下位组是多发性骨髓瘤，子宫内膜癌，膀胱癌，子宫颈癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌和甲状腺癌。
尤其是，本发明的化合物可有效用于治疗多发性骨髓瘤(尤其是具有t(4;14)迁移或过表达FGFR3的多发性骨髓瘤)，前列腺癌(激素难治疗的癌)，子宫内膜癌(尤其是在FGFR2中具有激活突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(尤其是小叶乳腺癌)。
尤其是，该化合物可有效用于治疗小叶癌，例如CLC(传统小叶癌)。
由于该化合物针对FGFR3具有活性，所以，它们可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。
尤其是，该化合物可有效用于治疗t(4;14)迁移性阳性多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，该化合物可用于治疗肉瘤。在一个实施方案中，该化合物可用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。
由于该化合物针对FGFR2具有活性，所以它们用于治疗子宫内膜、卵巢、胃和结肠直肠癌。FGFR2还在上皮卵巢癌中过度表达，因此，本发明的化合物可以特异性地用于治疗卵巢癌，例如，上皮卵巢癌。
在一个实施方案中，该化合物可用于治疗肺癌，尤其是NSCLC，鳞状细胞癌，肝癌，肾癌，乳腺癌，结肠癌，结肠直肠癌，前列腺癌。
本发明的化合物还可有效用于治疗预先用VEGFR2抑制剂或VEGFR2抗体(例如阿瓦斯汀(Avastin))治疗的肿瘤。
尤其是，本发明的化合物可以用于治疗VEGFR2耐受性肿瘤。VEGFR2抑制剂和抗体用于治疗甲状腺和肾细胞癌，因此，本发明的化合物可以用于治疗VEGFR2耐受性甲状腺和肾细胞癌。
癌可以是对抑制任何一或多种FGFR敏感的癌，FGFR选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，例如，一或多种选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的FGFR。
具体癌是否是对抑制FGFR或VEGFR敏感的癌，可以借助于下面列出的细胞生长试验或在标题为“诊断方法”中列出的方法来测定信号。
本发明的化合物，尤其是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物，可以尤其用于治疗或预防与存在高水平的FGFR或VEGFR有关或以其为特征的癌类型，例如，在本申请的介绍性章节中提到的癌。
本发明的化合物可用于治疗成年群体。本发明的化合物可用于治疗儿童群体。
已经发现，一些FGFR抑制剂可以与其它抗癌剂联用。例如，有利的是，引起细胞程序死亡的抑制剂与通过不同机理调节细胞生长而起作用的另一种药剂联用，由此处治癌症演变的两个特性。下面列出了这种联用的例子。
本发明的化合物可以用于治疗其它病症，这种病症起因于增殖病症，例如II型或非胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫疾病，头损伤，中风，癫痫，神经变性疾病，例如阿尔海默氏疾病，运动神经元疾病，进行性核上性麻痹，皮质基底核退化症和Pick's疾病，例如自身免疫疾病和神经变性疾病。
可使用本发明化合物来治疗的疾病状态和病症的一个下位组包括：炎症性疾病、心血管疾病和创伤愈合。
还已知FGFR和VEGFR在细胞程序死亡、血管生成、增殖、分化和转录中起一定作用，因此，本发明的化合物还可有效用于治疗下列非癌症疾病：慢性炎症性疾病，例如系统性红斑狼疮，自身免疫介导的肾小球肾炎，类风湿性关节炎，银屑病，炎症性肠病，自身免疫糖尿病，湿疹过敏性反应，哮喘，慢性阻塞性肺病，鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大，再狭窄，动脉粥样硬化；神经变性病症，例如阿尔海默氏疾病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，肌萎缩侧索硬化，色素性视网膜炎，脊椎肌原纤维萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；脊髓发育不良综合症，与心肌梗塞有关的缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律失常，动脉粥样硬化，毒素引起的或醇相关的肝脏疾病，血液疾病，例如，慢性贫血和再生障碍性贫血；肌骨胳系统的退行性疾病，例如，骨质疏松症和关节炎，阿司匹林敏感性鼻窦炎，囊性纤维化，多发性脑硬化，肾脏疾病和癌症疼痛。
另外，FGFR2的突变与人骨胳形成过程中的一些严重异常有关，由此，本发明的化合物可有效用于治疗人骨胳形成过程中的异常，包括异常颅缝骨化(颅缝早闭)，Apert(AP)综合症，Crouzon综合症，Jackson-Weiss综合症，Beare-Stevenson皮肤回旋综合征和Pfeiffer综合症。
具有FGFR(例如FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明的化合物尤其可以用于治疗或预防骨胳疾病。具体的骨胳疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(亦称致死性发育异常)。
具有FGFR(例如FGFR1、FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明的化合物可以尤其用于治疗或预防渐进性纤维化作为症状的病变。本发明化合物可以用于治疗的纤维化病症包括：纤维组织显示异常或过量淀积的疾病，例如肝硬化，肾小球肾炎，肺纤维化，系统纤维化，类风湿性关节炎，以及创伤愈合的自然过程。尤其是，本发明的化合物还可有效用于治疗肺纤维化，尤其是特发性肺纤维化。
FGFR和VEGFR在肿瘤相关的血管系统中的过表达和活化还表明，本发明的化合物具有防止和干扰肿瘤血管生成引发的作用。尤其是，本发明的化合物可以用于治疗癌症、转移病变、白血病(例如CLL)、眼睛疾病(例如，年龄相关的黄斑变性，尤其是湿式年龄相关的黄斑变性)、缺血性的视网膜增殖病(例如，早熟性的视网膜病(ROP)和糖尿病性视网膜病)、类风湿性关节炎和血管瘤。
本发明化合物作为FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFR A/B的抑制剂的活性可以使用下面实施例列出试验来测定，并且可以按照IC50值定义给定化合物所显示的活性水平。优选的本发明化合物是IC50值小于1μM的化合物，更优选小于0.1μM。
本发明提供了具有FGFR抑制或调节活性的化合物，其可以用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
在一个实施方案中，提供了本文所定义的、用于治疗、用作药物的化合物。在进一步实施方案中，提供了本文所定义的化合物，用于预防或治疗(尤其用于治疗)FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
由此，例如，本发明的化合物可以用于减轻癌症或降低癌症的发病率。因此，在进一步实施方案中，提供了本文所定义的化合物，其用于预防或治疗(尤其是治疗)癌症。在一个实施方案中，本文所定义的化合物用于预防或治疗FGFR依赖性癌症。在一个实施方案中，本文所定义的化合物用于预防或治疗FGFR激酶介导的癌症。
相应地，本发明尤其提供了：
－预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括：给予需要其的患者本文所定义的式(I)化合物，
－预防或治疗本文所描述的疾病状态或病症的方法，该方法包括：给予需要其的患者本文所定义的式(I)化合物，
－预防或治疗癌症的方法，该方法包括：给予需要其的患者本文所定义的式(I)化合物，
－减轻FGFR激酶介导的疾病状态或病症或降低其发病率的方法，该方法包括：给予需要其的患者本文所定义的式(I)化合物，
－抑制FGFR激酶的方法，该方法包括：使该激酶与本文所定义的式(I)的激酶抑制化合物接触，
－调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法使用本文所定义的式(I)化合物来抑制FGFR激酶的活性，
－本文所定义的式(I)化合物通过抑制FGFR激酶的活性而用作细胞过程(例如细胞分裂)的调节剂，
－本文所定义的式(I)化合物用于预防或治疗癌症，尤其是治疗癌症，
－本文所定义的式(I)化合物用作FGFR的调节剂(例如抑制剂)，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有本文所定义的式(I)，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗本文所描述的疾病状态或病症，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症，尤其是治疗癌症，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于调节(例如抑制)FGFR的活性，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物通过抑制FGFR激酶的活性而用于调节细胞过程(例如细胞分裂)，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节为特征的疾病或病症，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症，这种癌症是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节为特征的癌症，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗患者的癌症，患者选自具有FGFR3激酶的遗传畸变的子群，
－本文所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗患者的癌症，该患者已经被确诊为具有FGFR3激酶的遗传畸变的子群的一部分，
－预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节为特征的疾病或病症的方法，该方法包括：给予本文所定义的式(I)化合物，
－减轻以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节为特征的疾病或病症或降低其发病率的方法，该方法包括：给予本文所定义的式(I)化合物，
－预防或治疗(或减轻或降低发病率)患有癌症或怀疑患有癌症的患者的癌症的方法；该方法包括：(i)对患者进行诊断试验，确定患者是否具有FGFR3基因的遗传畸变；和(ii)如果患者确实具有所述变体，则给予该患者本文所定义的、具有FGFR3激酶抑制活性的式(I)化合物。
预防或治疗(或减轻或降低发病率)以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节为特征的疾病状态或病症的方法；该方法包括：(i)对患者进行诊断试验，测定FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)向上调节的指标特征，和(ii)如果诊断试验表现出FGFR激酶向上调节，则给予该患者本文所定义的、具有FGFR激酶抑制活性的式(I)化合物。
在一个实施方案中，FGFR激酶介导的疾病是肿瘤相关的疾病(例如癌症)。在一个实施方案中，FGFR激酶介导的疾病是非肿瘤相关的疾病(例如，本文公开的任何疾病，不包括癌症)。在一个实施方案中，FGFR激酶介导的疾病是本文所描述的病症。在一个实施方案中，FGFR激酶介导的疾病是本文所描述的骨胳病症。在人骨胳形成的过程中，具体异常包括：异常的颅缝骨化(颅缝早闭)，Apert(AP)综合症，Crouzon综合症，Jackson-Weiss综合症，Beare-Stevenson皮肤回旋综合征，Pfeiffer综合症，软骨发育不全和致死性侏儒症(亦称致死性发育异常)。
突变的激酶
耐药的激酶突变可以在用激酶抑制剂治疗的患者群中出现。这些部分地出现在与治疗中使用的具体抑制剂结合或与其相互作用的蛋白区域。这种突变降低或提高抑制剂的结合所述激酶的性能和抑制所述激酶的性能。这可以出现在与抑制剂相互作用的、或对于支持所述抑制剂与靶向的结合是非常重要的任何氨基酸残基上。与靶向激酶结合而不需要与突变的氨基酸残基相互作用的抑制剂可能不受该突变的影响，并且仍然是该酶的有效抑制剂。
对胃癌患者样品的研究表明，在FGFR2中存在两个突变：在外显子IIIa中的Ser167Pro和在外显子IIIc中的剪接位点突变940-2A-G。这些突变和引起颅缝早闭综合症的种系激活突变一致，并且在13%的所研究的原发性胃癌组织中观察到这些突变。另外，在5%的所试验的患者样品中观察到FGFR3中的激活突变，并且FGFR的超表达与该患者组中的预后差有关。
另外，已经在FGFR中观察到染色体易位或点突变，这会引起功能获得、过表达或结构性活性生物状态。
因此，对于表达突变的分子靶向(例如FGFR)的癌症来说，本发明的化合物具有具体应用。可以使用本领域技术人员已知的技术和本文所描述的技术，例如RTPCR和FISH，诊断具有这种突变的肿瘤。
已经表明，在FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变将会导致抑制剂耐受性。在FGFR1中，氨基酸缬氨酸561已经突变为甲硫氨酸，其相当于预先报道的、在Abl(T315)和EGFR(T766)中发现的突变，这表明对选择性抑制剂产生耐受性。FGFR1 V561M的试验数据表明，相比于野生型，这种突变对酪氨酸激酶抑制剂产生耐受性。
诊断方法
在给予式(I)的化合物之前，可以对患者进行筛选，以便确定患者患有或可能患有的疾病或病症是否是对化合物(该化合物针对FGFR和/或VEGFR具有活性)治疗敏感的疾病或病症。
例如，可以对取自患者的生物样品进行分析，以便确定患者患有或可能患有的病症或疾病(例如癌症)是否是以下列为特征的病症或疾病：导致FGFR和/或VEGFR的活性水平向上调节、或导致正常FGFR和/或VEGFR活性的途径敏感化、或导致这些生长因子信号途径(例如生长因子配体水平或生长因子配体活性)上调、或导致FGFR和/或VEGFR活化的生物化学途径下游上调的遗传异常或异常蛋白质表达。
导致FGFR和/或VEGFR信号的活化或敏感化的这种异常的例子包括：凋亡途径的丧失或抑制，受体或配体的向上调节，或存在受体或配体的突变体(例如PTK变体)。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体或FGFR1向上调节(尤其是FGFR1的过表达)或FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤可能尤其对FGFR抑制剂敏感。
例如，已经在许多病症中确定了引起FGFR2的功能获得的点突变。尤其是，已经在10%的子宫内膜肿瘤中确定了FGFR2中的激活突变。
另外，已经确定了导致FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变，产生异位表达或解除管制的结构性活性的FGFR3受体)，并且与多发性骨髓瘤、膀胱和宫颈癌有关。在伊马替尼治疗的患者中，已经确定了PDGF受体的具体突变T674I。另外，在～50%的小叶乳腺癌(CLC)病例中表现了8p12-p11.2的基因扩增，并且表明与FGFR1的提高表达有关。对于siRNA直接针对的FGFR1或受体的小分子抑制剂的初步研究表明，存在这种扩增的细胞系特别对抑制这种信号途径敏感。
或者，可以对取自患者的生物样品进行分析，分析FGFR或VEGFR的负调节剂或抑制剂的丧失。在本文中，术语“丧失”包括编码调节剂或抑制剂的基因的缺失、基因截短(例如突变)、基因的转录产物截短或转录产物失活(例如点突变)或由于另一种基因产物造成的螯合。
术语向上调节包括：提高表达或过表达，包括基因扩增(即多基因复制)，和转录效果造成的表达提高，和活性过强和活化，包括由于突变造成的活化。由此，可以对患者进行诊断试验，测定FGFR和/或VEGFR的向上调节的指标特征。术语诊断包括筛选。对于指标，我们包括遗传指标，包括，例如，测定DNA组合，以便确定FGFR和/或VEGFR的突变。术语指标还包括：FGFR和/或VEGFR向上调节所特有的指标，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化或未磷酸化)和上述蛋白的mRNA水平。
典型地对选自下列的生物样品进行诊断试验和筛选：肿瘤活检样品，血样(释出肿瘤细胞的分离和富集)，粪便活检，痰液，染色体分析，胸膜液，腹膜液，口针，活检或尿。
蛋白的突变和向上调节的鉴定和分析方法对本领域技术人员来说是已知的。筛选法可以包括但不局限于：标准方法，例如逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)，或原位杂交，例如荧光原位杂交(FISH)。
鉴定携带FGFR和/或VEGFR的突变的个体是指患者尤其适合于用FGFR和/或VEGFR抑制剂治疗。在治疗之前，可以优先筛选存在FGFR和/或VEGFR变体的肿瘤。筛选过程典型地包括：直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。另外，可以使用本领域技术人员已知的技术和本文所描述的技术，例如RT-PCR和FISH，诊断具有这种突变的肿瘤。
另外，使用PCR和上文所描述的直接排序PCR产物的方法，可以通过例如肿瘤活检的直接测序来确定例如FGFR或VEGFR2的突变形式。技术人员可以认识到，检测上述蛋白的过表达、活化或突变的所有这种公认技术在目前的情况下是适用的。
在通过RT-PCR筛选的过程中，如下评价肿瘤中的mRNA水平：形成mRNA的cDNA复制品，而后通过PCR扩增cDNA。本领域技术人员了解PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件。利用在下列中所描述的标准方法，进行核酸操作和PCR：Ausubel, F.M.等人，eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., 或Innis, M.A.等人，eds.(1990)PCR Protocols: a guide to methods and applications, AcademicPress, San Diego。涉及核酸技术的反应和操作还描述在下列中：Sambrook等人，(2001),3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor LaboratoryPress。或者，可以使用商购的RT-PCR的试剂盒(例如，Roche Molecular Biochemicals)，或在美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出的方法，本文以引证的方式将它们结合。评价mRNA表达的原位杂交技术的例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth. Enzymol., 152: 649)。
通常，原位杂交包括下列主要步骤：(1)将所分析的组织固定；(2)将样品进行预杂交处理，以便提高靶向核酸的可达性，并降低非特异性结合；(3)在生物结构或组织中核酸的混合物与核酸杂交；(4)杂交后洗涤，除去杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。典型地用例如放射性同位素或荧光指示剂来标记这种应用中所使用的探针。优选的探针是足够长的探针，例如，从大约50、100或200个核苷酸至大约1000或更多个核苷酸，以便能够在严格条件下与靶向核酸进行特异性杂交。实现FISH的标准方法描述在下列中：Ausubel, F.M.等人，eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology, JohnWiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overviewby John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods andProtocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series:Methods in Molecular Medicine。
基因表达谱的方法由DePrimo等人((2003)，BMC Cancer，3:3)进行了描述。简要地说，该方案如下：由总RNA合成双股cDNA，使用(dT)24寡聚物，引发第一个cDNA链的合成，而后用无规六聚物引物合成第二个cDNA链。使用生物素化的核苷酸，双股cDNA用作cRNA的体外转录的模板。按照Affymetrix(Santa Clara，CA，USA)描述的方案，将cRNA化学断裂，而后在人基因组阵列上杂交过夜。
或者，可以利用肿瘤样品的免疫组织化学、固相免疫测定(用微量滴定板)、蛋白质印迹法、二维SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术及本领域已知的检测特异性蛋白的其它方法来试验mRNA表达的蛋白产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。技术人员可以认识到，检测FGFR和/或VEGFR的上调、或检测FGFR和/或VEGFR变体或突变体的所有这种公认技术在目前的情况下是适用的。
蛋白例如FGFR或VEGFR的异常水平可以使用标准酶试验来测定，例如，本文所描述的那些试验。还可以在组织样品，例如，肿瘤组织中测定活化或超表达。用例如来自Chemicon International的试验来测定酪氨酸激酶活性。可以由样品溶胞产物免疫沉淀使人感兴趣的酪氨酸激酶，并测定它的活性。
测定FGFR或VEGFR(包括其异构型)的过表达或活化的替代性方法包括测定微血管密度。这可以例如使用Orre和Rogers(Int J Cancer(1999)，84(2)101-8)所描述的方法来测定。试验方法还包括使用标志物，例如，在VEGFR的情况下，这些标志物包括CD31、CD34和CD105。
因此，所有这些技术还可以用于鉴定特别适合于用本发明化合物治疗的肿瘤。
本发明的化合物特别用于治疗具有突变的FGFR的患者。在62%的口腔鳞状细胞癌中观察到FGFR3的G697C突变，并且导致激酶活性的结构性活化。在膀胱癌病例中也确定了FGFR3的激活突变。这些突变是具有不同程度患病率的6种突变：R248C，S249C，G372C，S373C，Y375C，K652Q。另外，已经发现，FGFR4中的Gly388Arg多态性与前列腺、结肠、肺、肝脏(HCC)和乳腺癌的发生率和侵入性提高有关。
因此，在进一步方面，本发明包括按照本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防患者的疾病状态或病症，这种患者经过筛选并且已经确定为患有疾病或病症或处于患有疾病或病症的危险之中，这种疾病或病症对于针对FGFR具有活性的化合物的治疗敏感。
所筛选患者的具体突变包括：FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性。
在另一个方面，本发明包括用于预防或治疗患者癌症的本发明化合物，患者选自具有FGFR基因的变体(FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性)的子群。
与循环生物标志物(循环祖细胞(CPCs)、CECs、SDF1和FGF2)结合的血管正常化的MRI测定数据(例如，使用MRI梯度回波、自旋回波和对比度增强，测定血容量、相对血管规格和血管通透性)也可以用于鉴定用本发明化合物治疗的VEGFR2耐受性肿瘤。
药物组合物和联用药
考虑到目标化合物的有用的药理学性能，可以将目标化合物配制为用于给药目的的各种药物形式。
在一个实施方案中，药物组合物(例如制剂)包含至少一种本发明的活性化合物以及一或多种可药用载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它物质和任选其它治疗或预防性药剂。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的本发明化合物(作为活性组分)与可药用载体紧密混合，根据希望给药的制剂形式，载体可以采用多种形式。药物组合物可以是适合于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼睛、耳部、直肠、阴道内或透皮给药的任何形式。优选，这些药物组合物的单位剂型适合于口服、直肠、经皮或肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物过程中，在口服液体药剂(例如混悬剂，糖浆剂，酏剂和溶液剂)的情况下，可以使用任何常规的药物介质，例如，水，二醇，油，醇等等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体，例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。
因为片剂和胶囊剂容易给药，所以，它们代表最有利的口服单位剂型，在这样的情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包括无菌水(至少大部分)，不过，也可以包括其它组分，例如，帮助溶解的组分。例如可以制备注射溶液剂，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备注射混悬剂，在这样的情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等等。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与任何性质的小比例的合适添加剂结合，该添加剂不能对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可以更易于对皮肤给药，和/或，可以有助于制备目标组合物。可以以多种方式给予这些组合物，例如，透皮贴片，滴剂，软膏剂。为了便于给药和剂量的均匀性，配制单位剂型的上述药物组合物是特别有利的。本文说明书和权利要求使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、经计算适于产生目标治疗效果的活性组分，以及结合所需的药物载体。这种单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或包衣片剂)，胶囊剂，丸剂，粉剂小包装，薄片，注射溶液剂或混悬剂，一茶匙容量，一汤匙容量等等，和其分开的多个剂量。
为了便于给药和剂量的均匀性，配制单位剂型的上述药物组合物是特别有利的。本文说明书和权利要求使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、适于产生目标治疗效果的活性组分，以及所需的药物载体。这种单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或包衣片剂)，胶囊剂，丸剂，粉剂小包装，薄片，注射液剂或混悬剂，一茶匙容量，一汤匙容量等等，和其分开的多个剂量。
本发明化合物的给予数量应该足以产生它的抗肿瘤活性。
利用在下文中提供的试验结果，本领域技术人员可以容易地确定有效量。通常，治疗有效量是0.005 mg/kg至100 mg/kg体重，尤其是0.005 mg/kg至10 mg/kg体重。合适的是，每天以合适时间间隔，以一个、两个、三个、四个或更多的子剂量形式给予所需剂量。可以将所述子剂量配制为单位剂型，例如，每个单位剂型含有0.5至500 mg活性组分，尤其是1mg至500 mg，更尤其是10 mg至500 mg。
根据给药模式，优选，药物组合物包含0.05至99%重量、更优选0.1至70%重量、更加优选0.1至50%重量的本发明化合物和1至99.95%重量、更优选30至99.9%重量、更加优选50至99.9%重量的可药用载体，所有的百分比基于组合物的总重量。
作为本发明的另一个方面，设计本发明化合物与另一种抗癌剂联用，尤其用作药物，更具体地说，用于治疗癌症或相关疾病。
为了治疗上述病症，在治疗癌症过程中，可以优选本发明的化合物与一或多种其它药剂联用，更尤其是，与其它抗癌症药剂或佐剂联用。抗癌症药剂或佐剂(治疗中的载剂)的例子包括但不局限于：
- 铂配合物，例如顺铂(任选与氨磷汀结合)，卡铂或奥沙利铂；
- 紫杉烷(taxane)化合物，例如太平洋紫杉醇，太平洋紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
- 拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如依立替康，SN-38，托泊替康，托泊替康HCl；
- 拓扑异构酶II抑制剂例，如抗肿瘤表鬼臼脂素或鬼臼霉素衍生物，例如依托泊苷，磷酸依托泊苷或表鬼臼毒噻吩糖苷；
- 抗肿瘤长春花生物碱，例如长春花碱，长春花新碱或长春瑞宾；
- 抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶，亚叶酸，吉西他滨，吉西他滨HCl，卡培他滨，克拉屈滨，氟达拉滨，奈拉滨(nelarabine)；
- 烷基化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺，苯丁酸氮芥，卡莫司汀，硫替派，马法兰(米尔法兰)，环己亚硝脲，六甲蜜胺，白消安，达卡巴嗪，雌莫司汀，异环磷酰胺(任选与巯乙磺酸钠联用)，双溴丙基哌嗪，普鲁苄肼，链脲霉素，替莫唑胺(telozolomide)，尿嘧啶；
- 抗肿瘤蒽环类抗生素衍生物，例如柔红霉素，多柔比星(任选与右雷佐生联用)，doxil，伊达比星，米托蒽醌，表柔比星，表柔比星HCl，戊柔比星(valrubicin)；
- 靶向IGF-1受体的分子，例如picropodophilin；
- tetracarcin衍生物，例如tetrocarcin A；
- glucocorticoïden，例如脱氢可的松；
- 抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)，美罗华(CD20抗体)，吉妥单抗(gemtuzumab)，吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，西妥昔单抗，帕妥珠单抗(pertuzumab)，贝伐单抗，阿仑单抗(alemtuzumab)，依库珠单抗(eculizumab)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，诺非单抗(nofetumomab)，帕尼单抗(panitumumab)，托西莫单抗(tositumomab)，CNTO 328；
- 雌激素受体拮抗剂，或选择性的雌激素受体调节剂，或雌激素合成的抑制剂，例如三苯氧胺，氟维司群，枸橼酸托瑞米芬，屈洛昔芬，faslodex，雷诺昔酚或来曲唑；
- 芳香酶抑制剂，例如依西美坦，阿那曲唑，来曲唑，睾内酯和伏氯唑；
- 分化药剂，例如类视黄醇，维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)；
- DNA转甲基酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
- 抗叶酸药物，例如培美曲塞(premetrexed)二钠；
- 抗菌素，例如抗霉素(antinomycin)D，博来霉素，丝裂霉素C，放线菌素，洋红霉素，柔毛霉素，左旋四咪唑，普卡霉素，光神霉素；
- 代谢拮抗剂，例如氯法拉滨(clofarabine)，氨基蝶呤，阿糖胞苷或氨甲喋呤，阿扎胞苷，阿糖胞苷，氮尿苷，喷司他丁，硫鸟嘌呤；
- 细胞程序死亡诱导药剂和抗血管形成药剂，例如，Bcl-2抑制剂，例如YC 137，BH312，ABT 737，棉子酚，HA 14-1，TW 37或癸酸；
- 微管蛋白结合剂，例如combrestatin，秋水仙碱或噻氨酯达唑；
- 激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂，MTKI(多靶向激酶抑制剂)，mTOR抑制剂)，例如flavoperidol，甲磺酸伊马替尼，埃洛替尼，吉非替尼，达沙替尼，拉帕替尼(lapatinib)，二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib)，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，马来酸舒尼替尼(Sunitinib)，西罗莫司(temsirolimus)；
- 法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
- 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，缩酚酸肽(FR 901228)，NVP-LAQ824，R306465，JNJ-26481585，曲古抑菌素(trichostatin)A，伏立诺他(vorinostat)；
- 泛素-蛋白酶体途径的抑制剂，例如PS-341，MLN.41或硼替佐米(Bortezomib)；
- 他比特定(Yondelis)；
- 端粒酶抑制剂，例如telomestatin；
- 基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他，马立马司他(marimastat)，prinostat或metastat；
- 重组体白介素，例如阿地白介素，白介素融合毒素(denileukin diftitox)，干扰素alfa 2a，干扰素alfa 2b，聚乙二醇化干扰素alfa 2b；
- MAPK抑制剂；
- 类视黄醇，例如阿利维甲酸(alitretinoin)，贝沙罗汀(bexarotene)，维甲酸；
- 三氧化二砷；
- 门冬酰胺酶；
- 甾体，例如丙酸屈他雄酮，醋酸甲地孕酮，诺龙(癸酸盐，苯丙酸盐)，地塞米松；
- 促性腺素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿倍瑞克(Abarelix)，醋酸性瑞林，乙酸组氨瑞林(histrelin)，乙酸亮丙瑞林；
- 反应停，来那度胺(lenalidomide)；
- 巯基嘌呤，米托坦，帕米膦酸盐，培加酶(pegademase)，培加帕酶，拉布立酶(rasburicase)；
- BH3模拟物，例如ABT-737；
- MEK抑制剂，例如PD98059，AZD6244，CI-1040；
- 菌落-刺激因子类似物，例如非格司亭，pegfilgrastim，沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa))；白介素11；oprelvekin；唑来膦酸盐，唑来膦酸；芬太尼；二膦酸盐；帕利夫明(palifermin)。
甾体细胞色素P450 17alpha-羟化酶-17,20-分解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙，乙酸阿比特龙。
本发明的化合物还具有使肿瘤细胞对于放疗和化疗敏感的治疗应用。
由此，本发明的化合物可以用作“放射致敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或可以与另一种“放射致敏剂”和/或“化疗增敏剂”联用。
本文使用的术语“放射致敏剂”定义为分子，优选低分子量分子，以治疗有效量给予动物，从而提高细胞对电离辐射的敏感性，和/或促进能用电离辐射治疗的疾病的治疗。
本文使用的术语“化疗增敏剂”定义为分子，优选低分子量分子，以治疗有效量给予动物，从而提高细胞对化疗的敏感性，和/或促进治疗能用化疗药物的疾病的治疗。
放射致敏剂的作用方式的一些机理已经在文献中进行了说明，包括：在低氧条件下模拟氧或者表现类似生物脱氧剂的乏氧细胞放射致敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物和二氧化苯并三嗪化合物)；非乏氧细胞放射致敏剂(例如，卤代嘧啶)可以是DNA碱基的类似物，并且优先结合进癌细胞的DNA中，由此促进辐射诱导的DNA分子的断裂，和/或防止正常DNA修复机理；在疾病的治疗过程中，已经假定了放射致敏剂的各种其它潜在的作用机理。
许多癌症治疗方案目前使用与X射线辐射结合的放射致敏剂。X射线激活的放射致敏剂的例子包括但不局限于下列：甲硝哒唑，迷索硝唑，去甲米索硝唑，哌莫硝唑(pimonidazole)，依他硝唑，尼莫唑(nimorazole)，丝裂霉素C，RSU 1069，SR 4233，EO9，RB6145，烟酰胺，5-溴脱氧尿苷(BUdR)，5-碘脱氧尿苷(IUdR)，溴脱氧胞苷，氟尿嘧淀脱氧核苷(FudR)，羟基脲，顺铂和其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力治疗(PDT)使用可见光作为敏化剂的辐射活化剂。光动力放射致敏剂的例子包括但不局限于下列：血卟啉衍生物，Photofrin，苯并卟啉衍生物，本卟啉锡，pheoborbide-a，细菌叶绿素-a，萘菁，酞菁，酞菁锌和其治疗有效的类似物和衍生物。
放射致敏剂可以与治疗有效量的一或多种其它化合物结合给予，这种化合物包括但不局限于：促进放射致敏剂与靶细胞结合的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤(用或不用额外的辐射)的化学治疗剂；或治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可以与治疗有效量的一或多种其它化合物结合给予，这种化合物包括但不局限于：促进化疗增敏剂与靶细胞结合的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂；或治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效的化合物。钙拮抗剂，例如维拉帕米，可与抗肿瘤剂联用，在对接受的化学治疗剂产生耐受性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并增强这种化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的效果。
考虑到按照本发明的联用药的有用的药理学性能，按照本发明联用药的组分，即，可以将一或多种其它药剂和按照本发明的化合物配制为用于给药目的的各种药物形式。可以将组分单独地配制在单一药物组合物中，或配制或含有所有组分的单位药物组合物中。
因此，本发明还涉及包含一或多种其它药剂和按照本发明的化合物以及药物载体的药物组合物。
本发明进一步涉及按照本发明的联用药在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于抑制肿瘤细胞生长。
本发明进一步涉及含有按照本发明的化合物(作为第一个活性组分)和一或多种抗癌剂(作为进一步的活性组分)的产品，其作为联用制剂，在治疗患有癌症的患者的过程中同时、单独或顺序使用。
可以同时(例如，在独立的组合物或单位组合物中)或以任何次序顺序地给予一或多种其它药剂和按照本发明的化合物。在后者情况下，在一定期间之内给予两种或多种化合物，并且给予数量和方式应该足以保证达到有利或协同效果。应理解，优选的给药方法和次序和联用药的每个组分的相应的给药剂量和方案取决于所给予的具体其它药剂和本发明的化合物、它们的给药途径、所治疗的具体肿瘤和所治疗的具体宿主。最佳给药方法和次序和剂量和方案可以使用常规方法并考虑到本文列出的信息、由本领域技术人员容易地确定。
当以联用药形式给予时，按照本发明的化合物和一或多种其它抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比例和确切剂量和给药频率取决于所使用的具体的按照本发明的化合物和其它抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、重量、性别、饮食、给药时间和常规身体条件、给药模式以及个体可能正在摄取的其它药物，这对本领域技术人员来说是众所周知的。此外，很明显，根据所治疗患者的响应和/或根据给本发明化合物开处方的医生的评价，可以降低或增加有效的每日数量。本发明式(I)化合物和另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1的范围，更尤其是1/5至5/1，更加尤其是1/3至3/1。
优选，每个疗程以每平方米体表面积1至500mg的剂量(mg/m2)给予铂配合物，例如50至400 mg/m2，尤其对于顺铂，剂量为大约75 mg/m2，对于卡铂，剂量为大约300mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积50至400 mg的剂量(mg/m2)给予紫杉烷(taxane)化合物，例如75至250 mg/m2，尤其对于太平洋紫杉醇，剂量为大约175至250 mg/m2，对于多西他赛，剂量为大约75至150 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积0.1至400 mg的剂量(mg/m2)给予喜树碱化合物，例如1至300 mg/m2，尤其对于依立替康，剂量为大约100至350 mg/m2，对于托泊替康，剂量为大约1至2 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积30至300 mg的剂量(mg/m2)给予抗肿瘤鬼臼霉素衍生物，例如50至250 mg/m2，尤其对于依托泊苷，剂量为大约35至100 mg/m2，对于表鬼臼毒噻吩糖苷，剂量为大约50至250 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积2至30 mg的剂量(mg/m2)给予抗肿瘤长春花生物碱，尤其对于长春花碱，剂量为大约3至12 mg/m2，对于长春花新碱，剂量为大约1至2mg/m2，对于长春瑞宾，剂量为大约10至30 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积200至2500 mg的剂量(mg/m2)给予抗肿瘤核苷衍生物，例如700至1500 mg/m2，尤其对于5-FU，剂量为200至500 mg/m2，对于吉西他滨，剂量为大约800至1200 mg/m2，对于卡培他滨，剂量为大约1000至2500 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积100至500 mg的剂量(mg/m2)给予烷基化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如120至200 mg/m2，尤其对于环磷酰胺，剂量为大约100至500 mg/m2，对于苯丁酸氮芥，剂量为大约0.1至0.2 mg/m2，对于卡莫司汀，剂量为大约150至200 mg/m2，对于环己亚硝脲，剂量为大约100至150 mg/m2。
优选，每个疗程以每平方米体表面积10至75 mg的剂量(mg/m2)给予抗肿瘤蒽环类抗生素衍生物，例如15至60 mg/m2，尤其对于多柔比星，剂量为大约40至75 mg/m2，对于柔红霉素，剂量为大约25至45 mg/m2，对于伊达比星，剂量为大约10至15 mg/m2。
优选，根据具体药剂和所治疗的病症，以每天大约1至100 mg的剂量给予抗雌激素药剂。优选，以5至50 mg的剂量口服给予三苯氧胺，优选10至20 mg，每天两次，持续治疗足够的时间，以便达到并保持治疗效果。优选，以大约60mg的剂量口服给予枸橼酸托瑞米芬，一天一次，持续治疗足够的时间，以便达到并保持治疗效果。优选，以大约1mg的剂量口服给予阿那曲唑，一天一次。优选，以大约20-100 mg的剂量口服给予屈洛昔芬，一天一次。优选，以大约60mg的剂量口服给予雷诺昔酚，一天一次。优选，以大约25mg的剂量口服给予依西美坦，一天一次。
优选，以每平方米体表面积大约1至5 mg的剂量(mg/m2)给予抗体，或如果不同的话，按照本领域已知的剂量给予。优选，每个疗程以每平方米体表面积大约1至5 mg的剂量(mg/m2)给予曲妥珠单抗，尤其是2至4 mg/m2。
每个疗程可以例如给予一次、两次或更多次这些剂量，例如，其可以每7、14、21或28天重复。
式(I)的化合物、其可药用加成盐(尤其是可药用酸加成盐)和立体异构形式具有有价值的诊断性能，这是因为它们可以用于测定或鉴定标记化合物和其它分子、肽、蛋白、酶或受体之间的复合物的形成。
测定或鉴定方法可以使用标记试剂(例如放射性同位素，酶，荧光物质，发光物质，等等)标记的化合物。放射性同位素的例子包括125I、131I、3H和14C。通过酶与合适基质(其也催化检测反应)的缀合，通常可检测酶。其实例包括，例如，β-半乳糖苷酶，β-葡糖苷酶，碱性磷酸酶，过氧化酶和苹果酸脱氢酶，优选辣根过氧化酶。发光物质包括，例如，发光氨，发光氨衍生物，莹光素，水母发光蛋白和荧光素酶。
生物样品可以定义为身体组织或体液。体液的例子是脑脊液，血液，血浆，血清，尿，痰液，唾液等等。
常规合成路线
下列实施例举例说明本发明，但它们只是实施例，不会以任何方式限制权利要求的范围。
实验部分
在下文中，术语‘CH3CN’是指乙腈，‘DCM’是指二氯甲烷，‘TBAF’是指四丁基氟化铵，‘K2CO3’是指碳酸钾，‘MgSO4’是指硫酸镁，‘MeOH’是指甲醇，‘EtOH’是指乙醇，‘EtOAc’是指乙酸乙酯，‘Et3N’是指三乙胺，‘HOBt’是指1-羟基-1H-苯并三唑，‘DPPP’是指1,3-丙二基二[二苯基膦]，‘DIPE’是指二异丙醚，‘THF’是指四氢呋喃，‘NH4Cl’是指氯化铵，‘Pd(PPh3)4’是指四(三苯基膦)钯，‘DIPEA’是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，‘DMF’是指N,N-二甲基甲酰胺，‘NaH’是指氢化钠，‘Pd2(dba)3’是指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，‘HOAc’是指乙酸，‘PPh3’是指三苯基膦，‘NH4OH’是指氢氧化铵，‘TBDMSCl’是指叔丁基二甲基甲硅烷基氯，‘S-Phos’是指二环己基(2’,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2-基)-膦，‘X-Phos’是指二环己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基]-膦，‘Na2SO4’是指硫酸钠，‘i-PrOH’是指2-丙醇，‘t-BuOH’是指2-甲基-2-丙醇，‘K3PO4’是指磷酸钾，MP是指熔点。
A. 中间体的制备
实施例A1
a-1)中间体1的制备
将7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(47.2g；210mmol)加入到三氯氧磷(470ml)中。将本反应混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，并蒸干。将粗品吸收到DCM中，并倒在冰、水和K2CO3粉末中。用硅藻土过滤该混合物。将硅藻土用DCM洗涤两次。倾析有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到49g(96%)中间体1(灰色固体)。MP=146℃。
使用下列方法，也可以制备中间体1：
将亚硫酰氯(407.5 mL；5.59 mol)、然后N,N-二甲基甲酰胺(34.6ml；0.45mol)逐滴加入到7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(500g；2.24mol)的甲苯(7.61L)混合物中。将该反应混合物在80℃下搅拌17小时，然后冷却至35℃，并小心地倾倒在水中。将该双相混合物搅拌30分钟，而后倾析。蒸干有机层，并在甲基-叔丁基醚中将残余物结晶，过滤，并将沉淀用甲基-叔丁基醚洗涤，干燥，得到407g(74.7%)中间体1。蒸发滤液，在甲基-叔丁基醚中重结晶，提供第二部分72g(13.2%)中间体1。
b-1)制备中间体2
在氮气氛围中，将中间体1(20g；82.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(17.1g；82.1mmol)、2M碳酸钠水溶液(41.1ml；82.1mmol)在乙二醇二甲醚(200ml)中通过鼓入氮气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.95g；0.82mmol)，并回流加热15小时。将该反应混合物倒入水中，并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸干，得到29.9g。用硅胶色谱纯化粗品化合物(无规SiOH，20-45µm，1000g MATREX；移动相0.1% NH4OH，98% DCM，2% CH3OH)。收集纯馏分，浓缩至干，得到19.5g(82%)中间体2。MP=172℃。
使用下列方法，也可以制备中间体2：
将中间体1(502g；2.06mol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(450.42g；2.16mol)、三苯基膦(10.82g；0.041mol)和醋酸钯(II)加入到碳酸钠(240.37g；2.267mol)、1,2-二甲氧基乙烷(5.48L)和水(1.13L)的混合物中。将该反应混合物回流搅拌20小时，然后加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(42.9g；0.206 mol)，并将该反应混合物回流，直到完全转化为止(4小时)。将该反应混合物倾倒在水中，在室温下搅拌2小时，过滤，并用水洗涤沉淀。然后将沉淀在甲醇中研磨，并过滤。用甲醇洗涤沉淀，干燥，得到532.2g(89%)中间体2(类白色粉末)。
c-1)制备中间体3
将中间体2(20g；69.2mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(10.6g；69.2mmol)、叔丁醇钠(20g；0.21mol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦(2.2g；3.5mmol)的混合物在二噁烷(500ml)中、在室温下、在氮气流条件下脱气。10分钟之后，在室温下、在氮气氛围中分批地加入醋酸钯(II)(0.78g；3.5mmol)。将该反应混合物在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到40g粗品化合物。将该残余物吸收到DCM/Et2O(3/7)中，并将该混合物搅拌30分钟。滤出沉淀，干燥，得到20g中间体3(褐色固体)。蒸干滤液，得到40g粗品化合物，将其用硅胶色谱纯化(无规SiOH，20-45µm，450 g MATREX；移动相0.1% NH4OH，98% DCM，2% CH3OH)。将纯的馏分浓缩，得到4.2g中间体3(褐色固体)。MP=199℃(DSC)。
总产率=96.8%。
使用下列方法，也可以制备中间体3。
将中间体2(80g；277mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(47.6g；304mmol)和碳酸铯(108.2g；332mmol)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(1.1L)中、在80℃、在氮气流中搅拌，而后冷却至室温(溶液A)。在另一个烧瓶中，在氮气氛围中，将醋酸钯(II)(0.62g；2.8mmol)和消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.76g；2.8mmol)的混合物在40℃下搅拌15分钟，而后在35℃加入到溶液A中。将该新的反应混合物在80℃下搅拌20小时，冷却至50℃，加入水(1.11L)。用中间体3的晶体播种该反应混合物，加入额外的水(0.55L)，而后冷却至室温。滤出沉淀，用水洗涤，然后在异丙醇中重结晶(播种)。滤出沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥，提供79.2g(79.2%)中间体3。
使用下列方法，也可以制备中间体3。
a-2)制备中间体4
将2-氯-7-硝基喹喔啉(27.8g，133mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(30.4g，146mmol)、2M Na2CO3水溶液(66.3ml，133mmol)在乙二醇二甲醚(330ml)中用氮气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.5g，1.33mmol)，并将该反应混合物在100℃下加热7小时。将该反应物倒入水中。滤出沉淀，用EtOAc吸收，然后过滤，真空干燥，得到31.4g(93%)中间体4(黄色固体)。MP=231℃(DSC)。
b-2)制备中间体5
在3 bar压力下，将中间体4(15.7g，61.5mmol)和兰尼镍(16g)的混合物在CH3OH(380ml)和THF(60ml)中氢化过夜。在硅藻土垫上过滤该反应混合物，将硅藻土垫用CH3OH/DCM(50/50)洗涤3次，然后用MeOH/丙酮的混合物洗涤若干次。将合并的滤液蒸发至干，得到13.1g(95%)中间体5(褐色固体)。MP=240℃(DSC)。
使用下列方法，也可以制备中间体5。
在氮气氛围中，向200ml不锈钢高压釜中加入中间体2(5g，17.3mmol)、NH4OH(100ml)和Cu2O(0.1g)。将该高压釜封闭，并使该反应在150℃的温度下进行16小时。用DCM提取该反应混合物，用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，并将残余物用硅胶色谱纯化(kromasil C18 100A 5µm，Eka nobel；移动相：90%的0.25%碳酸氢铵水溶液、10% MeOH至100% MeOH)。收集纯馏分，得到2.4g(61.6%)中间体5。
c-2)制备中间体3
用下列数量进行3次该实验。
将中间体5(2.12g，9.4mmol)、1-溴-3,5-二甲氧基苯(2.25g，10.4mmol)、叔丁醇钠(2.71g，28.3mmol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](0.29g，0.47mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(40ml)中用氮气脱气10分钟。加入醋酸钯(II)(0.21g，0.94mmol)，并在微波辐射下将该混合物在135℃下加热60分钟。将该混合物冷却至室温，倒入水和EtOAc中。将3个实验合并，进行后处理。用硅藻土过滤该混合物。用EtOAc提取滤液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸干，得到11.3g粗品化合物。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，20-45µm，(450g)MATREX；移动相0.1% NH4OH，95% DCM，5% iPrOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到7.6g(74%)中间体3(褐色固体)。
a-4)制备中间体6
在0℃，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.096g，13.9mmol)加入到3-氯-5-茴香醚甲醇(2g，11.6mmol)(在DCM(40ml)中)中，而后加入咪唑(2.5g，36.85mmol)。将该反应混合物慢慢地升温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离2个相，干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩，得到油，其在静置时固化。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，90g；移动相：30% EtOAc，70%戊烷)。收集馏分，并将溶剂蒸发，得到2.56g(77%)中间体6。
b-4)制备中间体7
将中间体6(1.39g，3.9mmol)、中间体5(0.7g，3.1mmol)、Cs2CO3(3g，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.28g，0.3mmol)和X-Phos(0.33g，0.68mmol)在t-BuOH(20ml)中、在100℃、在微波辐射下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液浓缩至初始体积的大约1/3。加入水和EtOAc，并将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；移动相梯度：70%的0.25%碳酸氢铵水溶液/30% CH3CN至10%的0.25%碳酸氢铵水溶液/90% CH3CN)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到418mg中间体7。
a-5)制备中间体8
将中间体13(参见下文)(9.45g，29.9mmol)、1-(1-甲基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.48g，35.9mmol)、磷酸钾(15.88g，74.8mmol)和二环己基(2’,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2-基)膦(1.23g，3.0mmol)的混合物在二噁烷(125ml)和水(25ml)中、在室温下、在氮气流中脱气。10分钟之后，分批加入Pd(PPh3)4(1.73g，1.5mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热过夜，然后冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(20.2g)(无规SiOH，20-45µm，1000g MATREX；移动相：95%DCM，5% MeOH，0.1% NH4OH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到10g(85%)中间体8。
实施例A2
制备中间体9
在5℃，在氮气流中，将NaH(1.77g；44.27mmol)分批加入到中间体3(8g；22.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(160ml)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(9.5ml；44.27mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温，并搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干，得到17g残余物，将其用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15-40µm，200g；移动相梯度：100% DCM至96% DCM，4% MeOH)。
收集纯馏分，浓缩，得到11g(95%)中间体9。
使用下列方法，也可以制备中间体9。
a)制备中间体40
将3,5-二甲氧基苯胺(250g；1.63mol)、碳酸铯(319g；0.98mol)和水(0.33L)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(2L)中加热至60℃。然后在此温度下用1小时逐滴加入氯甲酸2-氯乙基酯(carbonochloridic acid, 2-chloroethyl ester，250g；1.75mol)。加入一份氢氧化钾(458g；8.2mol)水溶液(1.3L)。将该反应混合物在60℃下搅拌30分钟，然后在100℃加热，使用Dean-Starck分水器蒸馏出1,2-二甲氧基乙烷。将残余物冷却至50℃，并用甲基-叔丁基醚(1.14L)提取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物在甲基-叔丁基醚和庚烷的混合物中结晶。滤出沉淀，干燥，提供241.8g(75%)中间体40。
b)制备中间体41
在室温下，在氮气氛围中，用10分钟将TBDMSCl(262.7g；1.74mol)分批加入到中间体40(327.4g；1.66mol)和1H-咪唑(124.3g；1.825mol)的DCM(3.3l)溶液中。反应完毕后，加入水(3.3L)，倾析有机层，用水(3.3L)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在硅胶上过滤滤液，并浓缩，得到496g(95.9%)中间体41，其是下一步使用的粗品。
c)制备中间体9
在惰性气氛中，在室温下，将醋酸钯(II)(1.16g；5.2mmol)、消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(4.4g；6.9mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(52ml)溶液加入到中间体2(100g；346mmol)、中间体41(118.5g；380.5mmol)和碳酸铯(135g；415mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(1.4L)溶液中。将该反应混合物在80℃加热1小时，在此温度下搅拌2小时，并回流过夜。然后，在室温下加入水(0.5L)和DCM(1.5L)，并分离有机层，用水洗涤，蒸发至干，提供粗品中间体9(211g)，其可以直接用于下一步。
实施例A3
制备中间体10
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(3.8ml；49.33mmol)逐滴加入到化合物1(10g；24.66mmol)和Et3N(8.58ml；61.67mmol)的DCM(250ml)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干(30℃)。通过加入DIPE使残余物沉淀。过滤固体，干燥之后，得到10.09g(94%)中间体10(红色固体)。MP=161℃(kofler)。
实施例A4
a-1)制备中间体11
在5℃，在氮气流中，将NaH(1.1g；27.67mmol)分批加入到中间体3(5g；13.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷(6.41ml，27.67mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温，并搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干，得到粗品残余物(9.1g)。用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15-40µm；移动相梯度：100% DCM至98% DCM，2% MeOH)，浓缩之后，得到纯馏分7g(94%)中间体11。
使用下列方法，也可以制备中间体11。
用15分钟将NaH(31.65g，60%w/w，在油中；0.79 mol)分批加入到冷却(-2℃)的中间体3(130g；0.36 mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中。将该反应混合物在-2℃下搅拌30分钟，而后加入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷(100.2g；0.4 mol)。将该反应混合物在-2℃下进一步搅拌1.5小时，除去冷却系统之后，在室温下搅拌过夜。然后，将该反应混合物倾倒在水(2.5L)中，加入DCM(1L)，并用乙酸将pH值调节至6。分离各层，用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干，提供167.2g(87%)中间体11。
使用下列方法，也可以制备中间体11。
a-2)制备中间体12
将7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(25g；0.11mol)、3,5-二甲氧基苯胺(20.42g；0.133mol)、叔丁醇钠(32g；0.333mol)、1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](6.9g；0.011mol)在乙二醇二甲醚(400ml)中用氮气脱气10分钟。加入醋酸钯(II)(2.5g；0.011mol)，并将该混合物回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空条件下将溶剂浓缩至150mL。在搅拌下，将残余物倒在冰水(1.5L)中，并加入EtOAc(100mL)。将该悬浮液在室温下搅拌过夜，并滤出沉淀，用水洗涤，然后用CH3CN洗涤，干燥，得到33g中间体12。
b-2-a)制备中间体13
在室温下，将中间体12(30g；0.1mol)分批加入到三氯氧磷(415ml)中。然后，将该反应混合物在80℃加热，并在此温度下搅拌40分钟。将该混合物冷却至室温，并真空除去三氯氧磷。将残余物小心地倒在K2CO3的水溶液中。用DCM提取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，450g；移动相：梯度从100% DCM至98%DCM，2%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到22.6g(70%)中间体13。MP=137℃(Kofler)。
使用下列方法，也可以制备中间体13。
b-2-b)在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(11.23g；84.08mmol)分批加入到PPh3(22.05g，84.08mmol)的二噁烷(500ml)悬浮液中。将该反应混合物搅拌30分钟。加入中间体12(5g；16.8mmol)，将该反应混合物回流5小时，然后冷却至室温，在搅拌下用Et3N(10ml)碱化。将该悬浮液搅拌过夜，并过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，并将残余物(35g)用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15-40µm，400g；移动相100% DCM)。收集纯馏分，蒸干，得到2g(37%)中间体13。
c-2)制备中间体14
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(1.48g；37.1mmol)分批加入到中间体13(9g；28.50mmol)的DMF(100mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷(8.58ml；37.1mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温，并搅拌4小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(17.5g)(无规SiOH，20-45µm，1000g，MATREX；移动相：98% DCM，2%环己烷)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到13.3g(95%)中间体14。
d-2)制备中间体11
将中间体14(15.5g；31.8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(9.9g；47.6mmol)、磷酸钾(13.5g；63.5mmol)和二环己基(2’,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2-基)膦(1.3g；3.2mmol)的混合物在二噁烷(380ml)和水(150ml)中、在室温下、在氮气氛围中搅拌。10分钟之后，在室温下、在氮气氛围中，分批加入醋酸Pd2(dba)3(1.45g；1.6mmol)。将该反应混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。用硅藻土过滤该混合物。用DCM洗涤硅藻土。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到21g(99%)中间体11。
实施例A5
a)制备中间体15
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(3.53ml，45.77mmol)逐滴加入到化合物3(9.6g，22.88mmol)和三乙胺(7.96ml，57.21mmol)的DCM(250ml)溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，并将温度升高至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发至干。将粗品残余物吸收在DIPE中。过滤沉淀，干燥之后，得到10.5g(92%)中间体15。
b)制备中间体16
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.97ml，12.52mmol)逐滴加入到化合物2(0.98g，2.50mmol)和Et3N(2.09ml，15.02mmol)的DCM(50ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液在室温下蒸发，得到1.38g中间体16。该残余物不用纯化就用于下一步。
c)制备中间体143
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(519µL，6.7 mmol)逐滴加入到化合物389(1.5g，3.35 mmol)、三乙胺(1.2 mL，8.4 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(40.95 mg，0.335 mmol)的DCM(50 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌36小时。加入水和DCM，用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物用乙腈和Et2O结晶。将得到的固体过滤，干燥，得到622 mg(35%)中间体143黄色固体。
实施例A6
a-1)制备中间体17
在0℃，将悬浮在庚烷中的NaH(16.88g；0.42mol)慢慢地加入到中间体17a(100g；0.201mol)和N-(2,2,2-三氟乙基)-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(48.03g；0.241mol)的N,N-二甲基乙酰胺(1L)溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，用1小时升温至室温，并在室温下搅拌5小时。将该反应混合物小心地用水(1 L)淬灭，并将该溶液用DCM提取两次。用水洗涤合并的有机层，倾析，并蒸干。将残余物溶于甲苯中，用水洗涤有机层，蒸干，提供147g中间体17，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
使用下列方法，也可以制备中间体17。
a-2)在5℃，将NaH(1g；24.94mmol)分批加入到中间体3(4.5g；12.47mmol)和中间体69(5.02g；14.96mmol)的DMF(47ml)溶液中。将该反应混合物在60℃下加热1小时，然后冷却至室温，倒在冰水中，并用EtOAc提取。倾析有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。将残余物与类似制备的产物馏分(使用1.4g中间体3)合并，而后用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15/40µm)，移动相梯度：99%DCM/1%CH3OH至97%DCM/3%MeOH)。收集纯馏分，蒸干，得到5.8g(77%)中间体17。MP=113℃。
实施例A7
a)制备中间体18
在5℃，在氮气流中，将NaH(830mg；20.75mmol)分批加入到中间体3(5g；13.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.5ml；20.75mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温。将该反应在室温下搅拌4小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到8.46 g中间体18。
实施例A8
a)制备中间体19
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(882mg；22.04mmol)分批加入到中间体13(5.8g；18.4mmol)的DMF(100mL)溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟，并逐滴加入(溴甲基)环丙烷(2.2ml；22.04mmol)。在5℃，将该混合物再搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入水中，并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸干，得到6.7g(98%)中间体19。
b)制备中间体20
将中间体19(3g；8.1mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.86g；9.7mmol)、磷酸钾(3.44g；16.2mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.33g；0.811mmol)的混合物在二噁烷(60ml)和水(6ml)中、在室温下、在氮气氛围中搅拌。10分钟之后，在室温下分批加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3g；0.41mmol)，并将该混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并通过硅藻土层过滤该混合物。用EtOAc洗涤硅藻土，然后用EtOAc提取滤液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.05% NH4OH，99% DCM，1%iPrOH)。收集纯馏分，蒸干，得到1.48g(36%)中间体20。
实施例A9
a-1)制备中间体21
将7-溴-2-氯喹噁啉(10g，41.1mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(11.42g，41.1mmol)、2M碳酸钠(20.5ml，41.1mmol)在乙二醇二甲醚(100ml)中用氮气脱气15分钟，加入Pd(PPh3)4(1.4g，1.2mmol)，并回流加热20小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入水和EtOAc中。过滤沉淀，真空干燥，得到12g(84%)中间体21。
使用下列方法，也可以制备中间体21。
a-2)将三氟乙酸(5.55µl；0.075mmol)逐滴加入到7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(410mg；1.5mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.16ml；1.8mmol)的甲苯(4ml)溶液中，并将该反应混合物加热至60℃，保持2天，然后冷却至室温，蒸发至干，得到550mg中间体21。
b)制备中间体22
将中间体21(1.5g；4.2mmol)、苯胺(0.58ml；6.23mmol)、叔丁醇钠(1.2g；12.5mmol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](260mg；0.42mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(45ml)中用氮气脱气30分钟，然后加入醋酸钯(II)(93.7mg；0.42mmol)。将该反应混合物回流4小时。加入水/冰，并将产物用EtOAc提取。用水、NaCl饱和水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化粗品(无规SiOH，15-40µm，90g；移动相梯度：99%DCM/1%MeOH至97%DCM/3%MeOH/0.1%NH4OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到1.1g(70%)中间体22。将一部分(0.7g)用硅胶色谱重新纯化(Sunfire二氧化硅5µm150x30.0mm；移动相梯度：100% DCM至0.4% NH4OH，96% DCM，4% CH3OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到0.071g(4.5%)中间体22。
c)制备化合物123
在5℃，将NaH(116.3mg；2.9mmol)分批加入到中间体22(0.9g；2.4mmol)的DMF(14mL)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。逐滴加入(溴甲基)环丙烷(0.28 mL；2.9mmol)，并将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用EtOAc提取两次。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化粗品(无规SiOH，30g，15-40µm；移动相：98% DCM/2% CH3OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到0.5g(48%)化合物。将一部分(0.4g)用硅胶色谱重新纯化(球形SiOH，10µm，60g，PharmPrep MERCK；移动相：99% DCM，1% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到85mg(8%)化合物123。
d)制备化合物54
在5℃，将HCl/i-PrOH(80µl 5/6N；0.4mmol)加入到化合物123(85mg；0.2mmol)的CH3OH(5mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌4小时。加入二乙醚(8 mL)，并将该混合物搅拌30分钟，然后过滤沉淀，真空干燥，得到58mg(71%)化合物54。MP=138℃(Kofler)。
e)制备中间体23
该反应在氮气氛围下进行。在5℃，将NaH(0.058g；1.46mmol)分批加入到化合物54(0.25g；0.73mmol)的DMF(5mL)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.23ml；1.46mmol)，并将该反应混合物在室温下进一步搅拌过夜。将该反应混合物倒入碳酸钾水溶液中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.1% NH4OH，99% DCM，1% CH3OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到250mg(72%)中间体23。
按照类似的方法制备中间体691，其用于按照B14A制备化合物691：
用下列数量进行4次该实验。
将化合物137(HCl盐)(2 g；4.6 mmol)、2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(1.3 mL；7.4 mmol)和K2CO3(1.3 g；9.3 mmol)的混合物在CH3CN(80 mL)中、在80℃下搅拌24小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。合并有机层，分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(12.3g)(SiOH，15-40µm，450；移动相梯度：0.5%NH4OH，97% DCM，3% MeOH至0.5% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到6 g中间体691。
实施例A10
制备中间体24
向中间体65(1.1g；2.25mmol)的THF(15ml)和水(15ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.34g；4.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF，加入水和HCl。滤出沉淀，干燥，得到976mg(94%)中间体24。
实施例A11
制备中间体25
将中间体2(1g；0.35mmol)、环丙甲胺(0.51g，6.9mmol)、1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](0.215g，0.35mmol)和叔丁醇钠(1.0g，10.4mmol)的乙二醇-二甲醚(15ml)溶液用氮气脱气10分钟。然后加入醋酸钯(II)(47% Pd)(77.6mg，0.35mmol)，并将该反应在微波辐射下加热至135℃，保持30分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后倒入K2CO3水溶液中，并用EtOAc提取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm；移动相：梯度从10% DCM至95%DCM/5%MeOH/0.1%NH4OH)。收集纯馏分，蒸发，得到710mg(74%)中间体25。MP=149℃(kofler)。
实施例A12
a)制备中间体26
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(61µL，0.78mmol)逐滴加入到化合物24(0.13g，0.26mmol)、Et3N(0.18mL，1.3mmol)的DCM(10mL)溶液中。将该溶液在10℃搅拌1.5小时。将该溶液倾倒在冰水中，提取有机层，干燥(MgSO4)，在室温下蒸干，得到137 mg中间体26。
b)制备中间体27
将中间体26(0.31g；0.0006mol)、邻苯二酰亚胺(0.17g，0.0012mol)和K2CO3(0.21g；0.0015mol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)溶液在150℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温，并蒸干。将残余物吸收在DCM中，然后加入K2CO3水溶液(10%)。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：0.1%NH4OH/99% DCM/1% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到212mg(63%)中间体27。
实施例A13
a)制备中间体28
将肼一水合物(2.57ml，0.083mol)加入到化合物65(3.71g，8.29mmol)的EtOH(35ml)溶液中。将该混合物回流搅拌过夜。再次加入肼一水合物(2.57ml，0.083mol)，并将该混合物回流15小时。冷却至室温后，滤出沉淀，用EtOH洗涤，干燥，得到2.6g(72%)中间体28。
实施例A14
a)制备中间体29
将NaH(0.077g；2mmol)分批加入到化合物107(0.63g；1.2mmol)的DMF(10ml)溶液中。将该混合物在10℃下搅拌60分钟，然后加入溴乙酸乙酯(0.16ml，1.45mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并将产物用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将残余物(1g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.55g(75%)中间体29。
实施例A15
a)制备中间体30
将中间体2(700mg；2.4mmol)、中间体39(781mg；2.66mmol)、叔丁醇钠(698mg；7.3mmol)、1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](151mg；0.24mmol)的混合物在二噁烷(12ml)中、在室温下、在氮气氛围中脱气。10分钟之后，在室温下、在氮气氛围中加入醋酸钯(II)(109mg；0.48mmol)。使该反应在微波辐射下、在130℃进行1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土。倾析有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.1%NH4OH，97% DCM，3%iPrOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到320mg(26%)中间体30。
b)制备中间体31
将中间体30(300mg，0.598mmol)在HCl(3N)(10.96ml，33mmol)和THF(10ml)中、在65℃下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌6小时，并倾倒在冰上。用K2CO3粉末使该溶液呈碱性，并用DCM提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到270mg(98%)中间体31。
实施例A16
a)制备中间体32
用十分钟将醋酸酐(3.24ml)分批加入到3,5-二甲氧基苯胺(5g，32.64mmol)的甲苯(25ml)搅拌的悬浮液中。在室温下搅拌17小时之后，加入石油醚，并抽滤收集沉淀，真空干燥。粗品(6.1g，96%)不用进一步纯化就用于下一步。
b)制备中间体33
将N-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(中间体32)(15g，76.8mmol)溶于乙酸(50ml)中。将该溶液冷却至0℃，并加入32%盐酸水溶液(41ml，461mmol)。加入氯酸钠(3.5g，33mmol)水溶液(4ml)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物倾倒在冰和水中，并用K2CO3粉末使其呈碱性。滤出沉淀，并用水洗涤。
用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：80%DCM，20%EtOAc)，得到8.8g(50%)中间体33。
c)制备中间体34
将氢氧化钾(10.7g，192mmol)加入到N-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(中间体33)(8.8g，38.3mmol)的EtOH(500ml)和水(50ml)溶液中，并将该反应混合物加热至回流，保持18小时。一旦冷却，加入水(大约30ml)，并真空除去EtOH。然后将残余物在水和二乙醚之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到7g(97%)中间体34(白色固体)。
实施例A17
制备中间体35
将2,4-二甲氧基-6-硝基甲苯(2g，10.1mmol)和镍(2g)的混合物在MeOH(30ml)中、在3 bar压力下氢化6小时。用硅藻土垫过滤产物，将硅藻土垫用MeOH/DCM(50/50)溶液洗涤3次。将合并的滤液蒸发至干，得到1.68g(99%)中间体35。
实施例A18
a) 制备中间体36
将3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(300mg，1.8mmol)、1-羟基苯并三唑(292mg，2.1mmol)、N-乙基-N'-β-二甲基氨基碳二亚胺盐酸盐(413mg，2.1mmol)和乙胺(2.7ml，5.4mmol，2M，在MeOH中)的混合物在二甲基甲酰胺(6ml)中、在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物在DCM和水之间分配。分离有机层，并用DCM进一步提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用2% MeOH/DCM洗脱。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到150mg(43%)中间体36(无色油)。
b)制备中间体135
将3-氨基-5-氟苯甲酸(10 g；64.5 mmol)、甲胺/THF(96.7 mL；193.4 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(14.8 g；77.4 mmol)、1-羟基苯并三唑(10.5g；77.4 mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)中、在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在1N氢氧化钠溶液中，并加入DCM。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。
将水层用浓HCl中和，并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到5g的3-氨基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(中间体135)。
实施例A19
制备中间体37
在5℃，在氮气氛围中，将deoxofluor的甲苯(0.478mmol；0.176ml)溶液逐滴加入到化合物124(0.159mmol；90mg)的DCM(8ml)溶液中。5分钟之后，加入EtOH(一滴)。将该混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化获得的残余物(0.090g)(无规SiOH，15/40µm，30g；移动相梯度：100%DCM至97%DCM/3%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.070g，77%)用二乙醚/CH3CN结晶，过滤，真空干燥，得到0.055g(60%)中间体37。
实施例A20
制备中间体38
在圆底烧瓶中，将3,5-二甲氧基苯胺(500mg，3.26mmol)、3-氧杂环丁酮(588mg，8.16mmol)和乙酸(374µl，6.53mmol)稀释在MeOH(21ml)中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(410mg，6.53mmol)/MeOH(5mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入3N NaOH(15ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(1g)(无规SiOH，15-40µm；移动相：100% DCM)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发，得到377mg(55%)中间体38(无色油)。
实施例A21
制备中间体39
在室温下，将氰基硼氢化钠(4.55g，72.5mmol)加入到3,5-二甲氧基苯胺(3.7g，24.15mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(15g，96.6mmol)和乙酸(5.5ml，96mmol)的CH3CN(50ml)溶液中(观察到放热)。将该反应混合物搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，干燥。用硅胶柱色谱纯化残余物(21g)(无规SiO2,15-40µm，90g；移动相梯度：100% DCM至7%CH3OH/93% DCM)。收集纯馏分，蒸干，得到4.2g(59%)中间体39。
实施例A22
制备中间体42
将3-溴-5-甲氧基苯酚(3.12g；15.4 mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(2.66mL；16.9 mmol)和K2CO3(1.63g；11.8 mmol)的CH3CN(40 mL)溶液在80℃加热过夜。将该溶液冷却，并将该混合物倒入冷却的水中，用EtOAc提取产物，用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干(5.5g)。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，200 g；移动相：80%环己烷，20EtOAc)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到3.7g(73%)中间体42。
实施例A23
制备中间体43
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(1.03g，25.86 mmol)以份额方式加入到3-溴-5-甲氧基苯酚(3.5g，17.24 mmol)的DMF(20 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌0.5小时，然后在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入氘化的碘甲烷(1.29mL，20.69 mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后加热至室温，并搅拌2小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到4g中间体43，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A24
制备中间体44
将3-溴-5-甲氧基苯酚(2g，9.85 mmol)、1-溴-2-氟代乙烷(1.56g，0.012mol)和K2CO3(1.4g，10 mmol)的CH3CN(30 mL)溶液在80℃加热过夜。将该溶液冷却，并将该混合物倒入冷却的水中，用Et2O提取产物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸干，得到2.27 g中间体44，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A25
制备中间体45
在氮气氛围中，在10℃，将Hunig's碱(9.64ml；55.16 mmol)加入到3-溴-5-甲氧基苯酚(5.6g，27.58 mmol)的THF(100ml)溶液中。加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(CAS 3970-21-6)(6.3 mL，55.16 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液倒入冷却的水中，并将产物用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸干，得到8g(99.6%)中间体45，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A26
制备中间体46
将3-溴-5-甲氧基苯酚(0.3g，1.5 mmol)、异丙基碘(0.21 mL，1.6 mmol)和K2CO3(1.63g，12 mmol)的CH3CN(20ml)溶液在80℃加热24小时。将该溶液冷却，并将该混合物倒入冷却的水中，用EtOAc提取产物。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到350mg(97%)中间体46，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
实施例A26A
制备中间体136
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.74 g；18.4 mmol)分批加入到(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(2.9 g；16.7 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入乙基碘(0.96 mL；12.0 mmol)。使该反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.8 g(25%)中间体136。
实施例A27
a)合成中间体66
将(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(20g；79mmol)和2,2,2-三氟乙胺(31ml；395mmol)的混合物在DMSO(140ml)中、在80℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用Et2O提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发至干，提供19.5g(91%)中间体66。
b)合成中间体67
将二碳酸二叔丁基酯(7.96；36.5mmol)、三乙胺(6ml；43.11mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(202mg；1.7mmol)加入到中间体66(9g；33.16mmol)的DCM(90ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，用DCM和水稀释。倾析有机层，依次用水、HCl溶液(0.5N)和K2CO3水溶液(10%)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发至干，提供11.3g(92%)中间体67。
c)合成中间体68
将中间体67(10.8g；29.1mmol)和四丁基氟化铵(34.9 mL，1M溶液，在THF中；34.9mmol)的混合物在THF(80ml)中、在室温下搅拌过夜。加入水，并将该反应混合物用DCM提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，80g；移动相：梯度从99%DCM、1%MeOH至96%DCM、4% MeOH)。收集纯馏分，蒸发至干，提供3.65g(49%)中间体68。
d)合成中间体69
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(431µL；5.8mmol)逐滴加入到中间体68(1g；3.9mmol)和三乙胺(811µL；5.8mmol)的DCM(15ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物蒸发至干，得到的中间体69不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A28
a)制备中间体70
用下列数量进行5次该实验。
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.25 g；5.4 mmol)分批加入到2-氨基-异丁醇(1.54mL；16.1 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌15分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入化合物76(1.4 g；3.35 mmol)。将该反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干，得到10.5 g残余物，将其用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到3.6g(42%)中间体70。
b)制备中间体71
将二碳酸二叔丁基酯(0.24 g；1.1 mmol)加入到中间体70(0.62 g；1.1 mmol)和NaHCO3(0.19 g；2.3 mmol)的二噁烷(15 mL)和水(15 mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(0.8g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相：0.2% NH4OH，98%DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到0.59 g(85%)中间体71。
c)制备中间体72
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.96ml；12.4mmol)逐滴加入到中间体71(2.7g，4.45mmol)和三乙胺(1.86 mL；13.35 mmol)的DCM(25 mL)溶液中。将该反应混合物搅拌18小时，并将温度升高至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(4.1g)(无规SiOH，20-45µm，450 g；移动相：0.2% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到3 g(100%)中间体72。
d)制备中间体73
在0℃，将三氟乙酸(0.97 mL；13.1 mmol)加入到中间体72(0.6 g；0.87 mmol)的DCM(12.5 mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。用NaHCO3溶液碱化该混合物，并分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到597 mg中间体73，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
实施例A29
制备中间体74
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(3.32 mL；42.9 mmol)逐滴加入到化合物606(6g；14.3 mmol)和三乙胺(10 mL；71.5 mmol)的DCM(240 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，并升温至室温，保持1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到9.6 g中间体74，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A30
a)制备中间体75
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(11.4 g；82.5 mmol)分批加入到4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4 g；20.6 mmol)的丙酮(60 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌15分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入2-溴-N-甲基乙酰胺(6.3 g；41.3 mmol)。将该反应混合物在65℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温。滤出沉淀，并用DCM洗涤。将滤液蒸发至干，吸收到DIPE/二乙醚中，并在室温下搅拌15分钟。滤出沉淀，并用DCM洗涤。将滤液蒸发至干，得到9 g中间体75，其不用进一步纯化就用于下一步。
b)制备中间体76
将中间体14(5.7 g；11.7 mmol)、中间体75(N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-乙酰胺)(6.2 g；23.5 mmol)、磷酸钾(7.5g；35.2mmol)和二环己基(2’,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2-基)膦(0.482 g；1.2 mmol)的混合物在二噁烷(140 mL)和水(60 mL)中、在室温下、在氮气氛围中搅拌。10分钟之后，在室温下、在氮气氛围中，分批加入Pd2(dba)3(1 g；1.2mmol)。将该反应混合物在80℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。将混合物用硅藻土的垫过滤，用DCM洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(8.3g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到3.5 g(51%)中间体76。
实施例A31
制备中间体77
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.73 mL；9.4 mmol)逐滴加入到化合物614(1.5 g；3.15 mmol)和三乙胺(2.2 mL；15.7 mmol)的DCM(40 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，并升温至室温，保持1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到2.5 g中间体77，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A32
a)制备中间体78
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.44 g；10.9 mmol)分批加入到7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(1.5 g；5.45 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌15分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入氨基甲酸N-(3-溴丙基)-1,1-二甲基乙基酯(2.6 g；10.9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用水、二乙醚洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到1.3 g中间体78，其不用进一步纯化就用于下一步。
b)制备中间体79
在惰性气氛下，在室温下，将乙酸钯(0.11 g；0.48 mmol)、消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.3 g；0.48 mmol))加入到中间体41(3.3 g；10.6 mmol)、中间体78(4.2g；9.63 mmol)和碳酸铯(3.8 g；11.6 mmol)的二甲氧基乙烷(50 mL)溶液中。将该反应混合物在85℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入10% K2CO3和EtOAc。用硅藻土垫过滤该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(8.5g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到3.3g(52%)中间体79。
c)制备中间体80
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(5.5 mL；5.5 mmol)溶液逐滴加入到中间体79(3.3 g；5 mmol)的THF(60 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。将残余物用二乙醚/CH3CN结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供2 g(73%)中间体80。
d)制备中间体81
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.85 mL；10.9 mmol)逐滴加入到中间体80(2g；3.65 mmol)和三乙胺(2.54 mL；18.2 mmol)的DCM(50 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，并升温至室温，保持2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到2.5 g中间体81，其不用进一步纯化就用于下一步。
e)制备中间体82
在密封容器中，将中间体81(2.5 g；4 mmol)和异丙胺(5.2 mL；59.9 mmol)的混合物在乙腈(25 mL)中、在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(3 g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，95% DCM，5%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到1.1 g(47%)中间体82。
实施例A33
a)制备中间体83
将5-溴-苯-1,3-二酚(7.3 g；38.6 mmol)、碳酸铯(37.75 g；115.9 mmol)和碘甲烷-D3(4.8 mL；77.25 mmol)的混合物在CH3CN(150 mL)中、在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到5.3 g中间体83，其不用进一步纯化就用于下一步。
b)制备中间体84
在惰性气氛中，将乙酸钯(0.21 g；0.9 mmol)、消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.57 g；0.9 mmol)溶液加入到中间体5(2 g；10.6 mmol)、中间体83(2.45 g；11mmol)和叔丁醇钠(2.64 g；27.4 mmol)的二噁烷(150 mL)在室温下的溶液中。将该反应混合物在100℃下搅拌4天。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。用硅藻土垫过滤该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(6g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。
将残余物(4g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供3.6 g(90%)中间体84。MP：198℃(DSC)。
c)制备中间体85
将NaH(0.107 g；2.69 mmol)分批加入到在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的中间体84(0.49 g；1.35 mmol)中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入氘化的(2-溴乙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基-硅烷(CAS 86864-60-0的氘化形式；利用本领域已知的氘化方法制备)(0.65 g；2.7 mmol)溶液。使该反应混合物升温至室温，并搅拌4小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到0.88 g中间体85，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A34
制备中间体86
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.17ml，2.1mmol)逐滴加入到化合物617(0.294g，0.7mmol)和三乙胺(0.49 mL，3.5 mmol)的DCM(5 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，并升温至室温，保持1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.45 g中间体86，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A35
制备中间体87
将化合物4(1.3 g；2.9 mmol)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)(1.56g；5.8 mmol)和K2CO3(0.805 g；5.8 mmol)的混合物在CH3CN(100 mL)中、在80℃下搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.566g)(SiOH，15-40µm，50g；移动相：0.1% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到1.26g(34%)中间体87。
实施例A36A
制备中间体88
将中间体88b (参见A4c-2)(0.53 g；1.1mmol)、1,3,5-三甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(Synthesis，(13)，1949-1958；2001)(1.33 g；3.33 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.064 g；0.055 mmol)的混合物在甲苯(3 mL)中、在160℃下搅拌40分钟(使用一种单模微波(Biotage))。将该反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，40µm；移动相梯度：90% DCM，10%庚烷至100%DCM，然后99% DCM，1% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.41 g(68%)中间体88。
将中间体88b的四丁基氟化铵(3.016mmol；3.016ml)溶液逐滴加入到中间体88b(2.742mmol;1.30g)的THF(25ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(SiO2=30g-15/40µm)，洗脱液：CH2Cl2 100至CH2Cl2 98/MeOH 2，得到中间体88a。
在上面方案中可以使用的其它吡唑衍生物可以制备如下：
A)
a)制备中间体125
在-78℃，在氮气氛围中，将N-丁基锂(1.6M，在己烷中,33.5 mL；53.6 mmol)逐滴加入到1-甲基吡唑(4 g；48.8 mmol)的THF(66 mL)溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌，然后在-78℃将(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(12.5 mL；58.5 mmol)加入到该溶液中，并搅拌1小时。将该反应混合物的温度升高至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(16g)(无规SiOH，20-45µm，1000g；移动相：65%庚烷，35% EtOAc)。收集纯馏分，浓缩，得到3g(25%)中间体125。
b)制备中间体126
将吡啶氢溴酸盐高溴化物(Pyridinium bromide perbromide)95%(3.5 g；10.8mmol)加入到中间体125(2.6 g；10.8 mmol)的MeOH(130 mL)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物倾倒在水和10% K2CO3中。加入DCM，并分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(2.5g)(无规SiOH，20-40µm，300 g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到2 g(92%)中间体126。
c)制备中间体127
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.9 g；12.7 mmol)、咪唑(1.6 g；23.4 mmol)依次加入到中间体126(2 g；9.75 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水淬灭该反应混合物，并用Et2O提取。倾析有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(SiOH，10-40µm，90 g；移动相：100% DCM至97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到2.8 g(90%)中间体127。
d)制备中间体128
在-78℃，在氮气氛围中，将N-丁基锂(1.6M，在己烷中,0.22 mL；0.35 mmol)逐滴加入到中间体127(0.102 g；0.32 mmol)的Et2O(1.5 mL)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后将三丁基氯化锡(0.095 mL；0.35 mmol)加入到该溶液中，并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入Et2O。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(0.160g)(球形SiOH，10µm，60 g；移动相：80%庚烷，20% EtOAc)。收集纯馏分，浓缩，得到0.055 g(32%)中间体128。
B)
a)制备中间体129
在-78℃，在氮气氛围中，将N-丁基锂(1.6M，在己烷中,25 mL；40.2 mmol)逐滴加入到1-甲基吡唑(3 mL；35.5 mmol)的THF(50 mL)溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌，然后在-78℃将Eschenmoser's盐(8.1 g；43.85 mmol)加入到该溶液中，并搅拌1小时。将该反应混合物的温度升高至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到3.1 g中间体129。
b)制备中间体130
将吡啶氢溴酸盐高溴化物95%(6.9 g；21.6 mmol)加入到中间体130(3 g；21.6mmol)的MeOH(200 mL)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物倾倒在水和10% K2CO3中。加入DCM，并分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(3.1g)(无规SiOH，20-40µm，450 g；移动相：0.1%NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到1.35 g(29%)中间体130。
c)制备中间体131
在-78℃，在氮气氛围中，将N-丁基锂(1.6M，在己烷中,0.8 mL；1.26 mmol)逐滴加入到中间体130(0.25 g；1.15 mmol)的Et2O/THF(1/2)(3 mL)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。然后将三丁基氯化锡(1.58 mL；5.8 mmol)加入到该溶液中，并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入Et2O。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.52 g中间体131，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A36B
制备中间体89
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.066 mL；0.85 mmol)逐滴加入到化合物622(0.185 g；0.43 mmol)、三乙胺(0.14 mL；0.98 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.005 g；0.043mmol)的THF(5 mL)溶液中。将该反应混合物的温度升高至室温，并保持2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.26 g(黄色油)中间体89，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A37
制备中间体91
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(1 mL；12.8 mmol)逐滴加入到1-哌啶甲酸，4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)-，1,1-二甲基乙基酯(2 g；8.5 mmol)、三乙胺(1.8 mL；12.8 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10.4 g；85 mmol)的DCM(20 mL)溶液中。将该反应混合物的温度升高至室温，并保持18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到1.41g中间体91，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A38
制备中间体92
将NaH(0.24 g；6.0 mmol)分批加入到在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的中间体3(1 g；3.0 mmol)中。将该反应混合物在10℃下搅拌1小时。然后，在氮气氛围中，逐滴加入2-丁炔-1-醇、4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]-，1-甲磺酸酯(4.2 g；15.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(4.2g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：60%庚烷，4% MeOH，36% EtOAc)。收集纯馏分，浓缩，得到0.185 g(11%)中间体92。
实施例A39
制备中间体93
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(9.9 mL；127.7 mmol)逐滴加入到化合物2(10g；25.55 mmol)、三乙胺(24.9 mL；178.8 mmol)的DCM(400 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到17.6 g中间体93，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例A40
制备中间体94
将 (参见A4c-2)(9.5 g；20 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.3 g；22 mmol)、磷酸钾(8.5 g；40mmol)在二噁烷(1 L)和水(120 mL)中用氮气脱气15分钟，然后加入S-Phos(0.83 g；2mmol)和Pd2(dba)3(7.6 g；6.6 mmol)。将该反应混合物在80℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入EtOAc，在硅藻土垫上过滤。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(18.5g)(无规SiOH，20-45µm，1000g；移动相：96%DCM，4%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到5.1g(51%)中间体94。
实施例A41
a)制备中间体95
将NaH(0.2 g；4.75 mmol)分批加入到中间体94(2 g；4 mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中)中。将该反应混合物在10℃下搅拌1小时。然后，在氮气氛围中，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(0.5 mL；4.75 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到2.5 g中间体95，其不用进一步纯化就用于下一步。
b)制备中间体96
将中间体95(1.1 g；1.48 mmol)、1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.407g；2.95 mmol)、K2CO3(1.92 g；14.74 mmol)的混合物在CH3CN(10 mL)中、在90℃下搅拌12小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.9 g中间体96，其不用进一步纯化就用于下一步。
c)制备中间体97
在5℃，在氮气氛围中，将中间体96(0.56g；0.83 mmol)、乙酰氯(0.12 mL；1.66mmol)、三乙胺(0.27 mL；1.9 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01 g；0.083 mmol)的混合物在DCM(10 mL)中搅拌。将该反应混合物搅拌至室温，保持18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.85g中间体97，其不用进一步纯化就用于下一步。
d)制备中间体98
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(2.5 mL，2.5 mmol)溶液逐滴加入到中间体97(0.75 g，0.84 mmol)的THF(5 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰水中，用10% K2CO3碱化，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。加入DCM和少许MeOH，然后过滤不溶解的部分，并蒸发滤液。将残余物和沉淀合并，并溶于DCM中。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.5g)(SiOH，15-40µm，90g；移动相：0.3% NH4OH，97% DCM，3% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.238 g(47%)中间体98。
e)制备中间体99
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.1 mL；1.3 mmol)逐滴加入到中间体98(0.19g；0.26 mmol)和三乙胺(0.11 mL；0.78 mmol)的DCM(5mL)溶液中。将该反应混合物在10℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.51g中间体99-AAA，其不用进一步纯化就用于下一步。
f)制备中间体100
在密封容器中，将中间体99(0.51 g；0.26 mmol)和异丙胺(5.9 mL；68.9 mmol)的混合物在乙腈(1 mL)中、在100℃加热12小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.59g)(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.7% NH4OH，93% DCM，7%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.09 g(54%)中间体100。
实施例A42
a)制备中间体101
将中间体5(3 g；13.3 mmol)、中间体45(3.9 g；13.3 mmol)、叔丁醇钠(3.9 g；40mmol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦(0.83 g；1.33 mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(100ml)中用氮气脱气10分钟。加入醋酸钯(II)(0.3 g；1.33 mmol)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并倒入水和DCM中。用硅藻土垫过滤该混合物。用DCM提取滤液。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸干，得到5g粗品化合物。用硅胶色谱纯化残余物(SiOH，20-45µm，40g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到3.6g(62%)中间体101。
b)制备中间体102
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.37 g；9.2 mmol)分批加入到中间体101(2 g；4.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌30分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.3ml；6.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到3 g中间体102。
c)制备中间体103
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(5 mL；5 mmol)溶液逐滴加入到中间体102(3g；5 mmol)的THF(50 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物倾倒在冰水中，用10% K2CO3碱化，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(3g)(SiOH，15-40µm，40g；移动相：0.1% NH4OH，95% DCM，5%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到2.2 g(61%)中间体103。
d)制备中间体104
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.7 mL；9.2 mmol)逐滴加入到中间体103(2.2g；4.6 mmol)、三乙胺(1.6 mL；11.5 mmol)的DCM(30mL)溶液中。将该反应混合物在10℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到2.8g中间体104，其不用进一步纯化就用于下一步。
e)制备中间体105
在密封容器中，将中间体104(2 g；3.6 mmol)和2-丙胺(1.6 mL；17.9 mmol)的混合物在乙腈(15 mL)中、在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(2.2g)(SiOH，15-40µm，40g；移动相：0.1% NH4OH，95% DCM，5%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.8 g(43%)中间体105。
实施例A43
制备中间体107
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.19 mL；2.4 mmol)逐滴加入到化合物625(0.69 g；1.2 mmol)(按照B39所描述方法制备，从按照A2c所描述方法制备(从中间体41和中间体106起始)的 起始)、三乙胺(0.4 mL；3mmol)的DCM(10 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到0.8g中间体107橙色油，其不用进一步纯化就用于下一步。
按照B3所描述的方法，将中间体107转变为化合物650(第一个替代性方案)。
实施例A43A
制备中间体106
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.3 g；7.2 mmol)分批加入到7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(1.6 g；6 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入4-甲磺酰氧基-1-哌啶羧酸酯CAS[141699-59-4](3.5 g；12.6 mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(8.4g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到3.7 g(67%)中间体106(黄色油)。
实施例A44
制备中间体109
将NaH(0.29 g；7.4 mmol)分批加入到中间体108 (1.5 g；3.7 mmol)(按照A33b所描述的方法制备)的N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入3-溴-(1-三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(1.6 mL；10.2 mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2g)(SiOH，15-40µm，80g；移动相：98% DCM，2% MeOH)，得到1.4 g中间体109。
实施例A45
制备中间体110
将化合物4(0.5 g；1.2 mmol)、4-硝基苄基溴(0.29 g；1.35 mmol)和K2CO3(0.24g；51.8 mmol)的混合物在CH3CN(20 mL)中、在室温下搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.8g)(稳定SiOH，5µm，150*30mm；移动相梯度：71%庚烷，1%MeOH，28% EtOAc至20% MeOH，80% EtOAc)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到0.34g(52%)中间体110。
实施例A46
a)制备中间体113
将NaH(0.52 g；13 mmol)分批加入到7-溴-2-(1H-吡唑基-4-基)喹喔啉(3 g；11mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中)中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入4-溴甲基四氢吡喃(2.4 mL；13 mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后升至室温，并搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物用DIPE和CH3CN结晶。过滤沉淀，干燥，得到2.6g(64%)中间体113。
b)制备中间体112
在惰性气氛中，在室温下，将乙酸钯(0.08 g；0.35 mmol)、消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.22 g；0.35 mmol)溶液加入到中间体113(2.6 g；7.0 mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(1 g；7.0 mmol)和叔丁醇钠(2 g；21 mmol)的二噁烷(40 mL)溶液中。在90℃下搅拌该反应混合物18小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入DCM。用硅藻土垫过滤该混合物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(3.5g)(SiOH，15-40µm，40g；移动相：98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到1.6 g(63%)中间体112。
实施例A47
a)制备中间体114
将中间体13(9 g；28.5 mmol)、中间体132(20.9 g；57 mmol)、磷酸钾(12.1 g；57mmol)在二噁烷(200 mL)和水(80 mL)中用氮气脱气15分钟，然后加入S-Phos(1.2 g；2.9mmol)和Pd2(dba)3(1.3 g，1.4 mmol)。将该反应混合物在80℃下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入EtOAc，在硅藻土垫上过滤。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(28g)(无规SiOH，20-45µm，1000g；移动相：99%DCM，1%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到13.6 g(92%)中间体114。
中间体132 制备如下：
在室温下，在氮气氛围中，将NaH(77.3 mmol；3 g)加入到4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g；51.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时。然后，在室温下，在氮气氛围中，逐滴加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(18.5 mL；77.3 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到23.8 g(70%)中间体132，其不用进一步纯化就可使用。
按照上述中间体114的方案制备中间体。
b)制备中间体115
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(24 mL；24 mmol)溶液逐滴加入到中间体114(12.5 g；24 mmol)的THF(250 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倾倒在冰水中，用10% K2CO3碱化，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。将残余物用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到8.8 g(90%)中间体115。MP：118℃(Kofler)。
c)制备中间体116
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(1.9 mL；24.7 mmol)逐滴加入到中间体115(2g；5.0 mmol)、三乙胺(4.9 mL；34.5 mmol)的DCM(80 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到3.4g中间体116，其不用进一步纯化就用于下一步。
d)制备中间体117
将NaH(0.42 g；10.4 mmol)分批加入到亚氨基甲酸二叔丁基酯(2.3 g；10.4mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中)中。将该反应混合物在10℃下搅拌30分钟。然后，在氮气氛围中，逐滴加入中间体116(2.5 g；5.2 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌4小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(4g)(15-40µm，80 g；移动相：98%DCM，20% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到1.7 g(54%)中间体117。
e)制备中间体118
将三氟乙酸(3 mL；39.7 mmol)加入到中间体117(1.5 g；2.5 mmol)的DCM(20 mL)溶液中。将该反应室温下搅拌5小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，用10% K2CO3碱化，并加入EtOAc。分离各层，然后蒸发水层至干。将残余物溶于MeOH中。滤出沉淀，并将滤液蒸发至干。将残余物溶于DCM中。滤出沉淀，并将滤液蒸发至干，得到0.45 g(45%)中间体118。MP：96℃(Kofler)。
实施例A48
a)制备中间体119
在0℃，将亚硫酰氯(26 mL；359 mmol)逐滴加入到3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(10g；59.82 mmol)的MeOH(150 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀，用DIPE洗涤，在50℃真空干燥，得到8.6 g(79%)中间体119(白色固体)。
b)制备中间体120
在0℃，在氮气氛围中，将2.4M锂的THF(35.8 mL；85.9 mmol)溶液逐滴加入到中间体119(8.62 g；39.6 mmol)的无水THF(150 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl处理，并在0℃搅拌10分钟。滤出沉淀，并用EtOAc洗涤。分离滤液，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(6g)(200g；移动相梯度：100% DCM至7%MeOH/DCM)。收集纯馏分，浓缩，得到3.26 g中间体120。
c)制备中间体121
在惰性气氛中，在室温下，将三(二苄基丙酮)钯(0)(1.12 g；1.2 mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(1.28 g；2.7 mmol)溶液加入到中间体2(3.52 g；12.2 mmol)、中间体120(3.3 g；17.45 mmol)和碳酸铯(11.9 g；36.49 mmol)的t-BuOH(80mL)溶液中。使用一种单模微波，将该反应混合物在105℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水(400 mL)中，并搅拌15分钟。滤出沉淀，并用水洗涤。将沉淀溶于DCM/MeOH(95/5)中，并滤出不溶解的产物，干燥，得到4.7 g中间体121，其不用进一步纯化就用于下一步。
d)制备中间体122
将MnO2(5.65 g；65 mmol)加入到中间体121(4.7 g；13 mmol)的THF(270 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用硅藻土垫过滤该反应混合物。将滤液蒸发，得到1.5 g(32%)中间体122，其不用进一步纯化就用于下一步。
e)制备中间体123
在氮气氛围中，将中间体122(0.3 g；0.64 mmol)和二乙胺(0.14 g；1.9 mmol)加入到10% Pd/C(0.05 g)和0.2 mL 4%噻吩的DIPE-MeOH/THF(100 mL)溶液中。将该反应混合物在50℃、在75 atm H2氛围中搅拌，直到吸收1 eq氢为止。用硅藻土垫过滤该反应混合物。蒸发滤液，得到0.354 g中间体123。
实施例A49
制备中间体124
在氮气氛围中，将3-溴-5-甲氧基苯酚(2 g；9.8 mmol)、碳酸铯(6.4 g；19.7mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)和水(4 mL)中脱气1小时，然后加入乙酸-2-氯-2,2-二氟-钠盐(5.3 g；34.5 mmol)。将该反应混合物在120℃下搅拌2天。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2.5 g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相梯度：95%庚烷，5% EtOAc至90%庚烷，10% EtOAc)。收集纯馏分，浓缩，得到0.56g(23%)中间体124。
实施例A50
a)制备中间体133
将2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.24 g；8.5 mmol)、4-哌啶甲醇(1.2 g；10.25 mmol)和K2CO3(2.4g；17.0 mmol)的混合物在CH3CN(15 mL)中、在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(1.8g)(SiOH，15-40µm，40g；移动相：0.1% NH4OH，99%DCM，1% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到1.6 g(83%)中间体133。
b)制备中间体134
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.94 mL；12.1 mmol)逐滴加入到中间体133(0.54 g；2.42 mmol)、三乙胺(2.4 mL；16.9 mmol)的DCM(15 mL)溶液中。将该反应混合物在10℃下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(1.1g)(SiOH，15-40µm，40g；移动相：99%DCM，1%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.5g(69%)中间体134。
在化合物839的制备中使用该中间体。
实施例A51
a)制备中间体137
将4-甲基-1-二甲氨磺酰基咪唑(2.9 g，15.6 mmol)稀释在THF(105 mL)中。将得到的溶液冷却至-78℃，并逐滴加入2M N-丁基锂/环己烷(11.7 mL，18.7 mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，加入N,N-二甲基甲酰胺(7.6 mL，98.0 mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后用1小时升至室温。将该反应混合物用NH4Cl水溶液中和，而后倾倒在水和EtOAc中。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，得到3.7 g中间体137。
b)制备中间体138
将中间体137(3.7g；17 mmol)的混合物溶于MeOH(32 mL)中。然后，将该反应混合物冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.6 g；17 mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。然后浓缩该反应混合物，倾倒在水和EtOAc中。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，得到2.9 g(78%)中间体138。其不用更进一步纯化就可在下一步中直接使用。
c)制备中间体139
将中间体138(3.2 g；14.3 mmol)溶于THF(26 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(13 mL)中。然后将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(4.1 mL；28.6 mmol)，而后依次加入甲磺酰氯(1.3 mL；17.2 mmol)和氯化锂(1.8 g；43 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在EtOAc和水中。用盐水洗涤有机层一次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(3.5g)(移动相梯度：100% DCM至0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH)。收集纯馏分，将溶剂蒸发，得到2.2 g(70%)中间体139，其用于制备化合物695。
实施例A52
制备
将3,5-二甲氧基硼酸(18.5 g；101.5 mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶甲胺(16.6g；61.7 mmol)、乙酸铜(II)(18.5 g；101.5 mmol)和三乙胺(59.8 ml;425 mmol)的混合物在DCM(350 mL)中、在室温下搅拌18小时。过滤该混合物，并将滤液蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(移动相梯度：89%石油醚/11%乙酸乙酯至45%石油醚/55%乙酸乙酯)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到3.8 g(19%)化合物。
实施例A53
制备中间体142
在密封管中，将中间体15(1.8 g；3.6 mmol)和甘氨酸叔丁基酯(2.5 g；18 mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)中、在80℃下搅拌6小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2.52g)(SiOH，20-45µm，450 g；移动相：0.1% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.96 g(50%)中间体142，其不用进一步纯化就用于下一步。
B. 制备化合物
实施例B1
制备化合物1
在室温下，将四丁基氟化铵(38.5ml，38.5mmol)逐滴加入到中间体9(20g，38.5mmol)的THF(350ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用二乙醚研磨残余物，过滤，真空干燥，得到11.7g(75%)化合物1。MP=153℃(DSC)。
使用下列方法，也可以制备化合物1。
将525g(1.01mol)中间体9溶于THF(0.89L)、乙酸(2.68L)和水(0.89L)的混合物中，并将该反应混合物在50℃下搅拌，直至完全转化为醇。将该反应混合物蒸发至干。将残余物吸收在DCM(3.68L)和水(3.68L)中，并使用氨将该混合物的pH值调节至7。分离各层。用DCM(0.5L)提取水层，并将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将残余物用甲苯结晶。滤出沉淀，用甲苯洗涤，干燥，提供204g(49.8%产率)化合物1。
a) 制备化合物2
将中间体47(1.50g；2.476mmol)、3N HCl(2ml)的混合物在二噁烷(25ml)中、在70℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将该混合物用K2CO3水溶液(10%)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用二乙醚研磨该化合物，过滤，真空干燥，得到0.790g(81%)化合物2。MP=169℃(DSC)。
实施例B2
a) 制备化合物3
在室温下，将四丁基氟化铵(14.6 mL，14.6 mmol)逐滴加入到中间体11(6.5g，12.2mmol)的THF(100ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用K2CO3水溶液(10%)碱化该混合物，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干，得到7.8g粗品化合物，将其用硅胶色谱纯化(无规SiOH，20-45µm，450g MATREX；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，蒸干，得到4.9g(96%)化合物l3。将该化合物用Et2O/CH3CN结晶，过滤沉淀，干燥，得到4.37g(85%)化合物3。MP=168℃(Kofler)。
使用下列方法，也可以制备化合物3。
将中间体11(167.2g；313mmol)加入到乙酸(846ml)、THF(282ml)和水(282ml)的混合物中，并将该混合物在50℃下搅拌18小时，蒸发至干。粗品化合物3不用进一步纯化就用于制备中间体17a。
使用下列方法B2b，也可以制备化合物3。
在10℃，将HCl/i-PrOH(11.3ml；56.5mmol)逐滴加入到中间体18(8.5g；16.87mmol)的CH3OH(100ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将冰水加入到用NH4OH碱化的该溶液中。用DCM提取产物。将有机层干燥(MgSO4)，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，200g；移动相：97%DCM，3%CH3OH，0.1%NH4OH)。收集纯馏分，蒸干，得到3.7g(52%)化合物3和1.2g不纯的馏分。用硅胶色谱纯化该不纯的馏分(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.5% NH4OH，97% DCM，3% CH3OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到700mg(10%)化合物3。
实施例B3
制备化合物4
在密封容器中，将中间体10(8.7g；17.99mmol)和异丙胺(61.3ml，719.68mmol)的混合物在90℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，并将该混合物蒸发至干。加入DCM和水，并将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残余物(8g)用Et2O/CH3CN结晶，过滤，在60℃真空干燥，得到6.68g(83%)化合物4。MP=142℃(DSC)。
使用下列方法，也可以制备化合物4。
在密封容器中，将中间体10(322g；666mmol)和2-丙胺(196.8g；3.3mol)的混合物在乙腈(2.66L)中、在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩至初始体积的大约30%。加入水(1.5L)、2-甲基四氢呋喃(2.5L)和NaHCO3(50g)。分离各层，用NaHCO3(50g)水溶液(1L)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，用硅胶过滤，蒸发至干。将残余物用2-丙醇结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供257.2g(86.5%)化合物4。
使用下列方法，也可以制备化合物4。
在惰性气氛中在2℃，将中间体3(20.0g；55.3mmol)、然后四-N-丁基溴化铵(9.06g；27.7mmol)加入到氢氧化钾(46.6g；830mmol)的THF(387ml)和水(6ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌2小时，而后分批加入N-(2-氯乙基)-2-丙胺HCl(CAS[6306-61-2])，而后在50℃完全转化。加入水，分离各层，并将有机层浓缩，吸收在DCM/水中，用HCl中和至中性pH值。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到26.6g化合物4。
使用下列方法，制备化合物4的HCl盐(.1HCl)。
向2-甲基四氢呋喃(1.5L)和KOH(140g，250mmol)的搅拌混合物中加入水(30ml)。然后加入中间体3(60g，166mmol))和四丁基溴化胺(13.4g，41mmol)，并将该混合物在50℃下加热1小时，同时搅拌。然后，加入1份N-(2-氯乙基)-2-丙胺HCl(CAS[6306-61-2])(48g，299mmol)。将该混合物在50℃搅拌18小时。当完全转化时，将水(600mL)加入到该反应混合物中。分离各层，并将有机层浓缩。将残余物溶于2-丙醇(120ml)中，并在60℃加入HCl/2-丙醇。冷却后，过滤分离HCl盐。在50℃真空干燥箱中干燥之后，获得HCl盐，产率83%(化合物4a)。
向51.69g(107mmol)前述步骤的HCl盐中加入水(258ml)和DCM(258ml)。使用氢氧化铵(17.25mL)调节该反应混合物的pH值，直到pH=9.5为止。分离各层，并将有机层浓缩。将残余物用2-丙醇(258mL)结晶。在50℃真空干燥之后，获得化合物4，产率91%(43.4g)。
实施例B3A
制备化合物6
将中间体48(7.2g；12.7mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(7.3g；50.7mmol)、碳酸钠(6.72g；63.42mmol)、碘化钾(2.1g；12.7mmol)在1-丁醇(220ml)中加热至90℃，保持15小时。将该混合物冷却至室温，倒入水/K2CO3中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，35-40µm，Grace Resolv；移动相梯度：100% DCM至95% DCM，5% MeOH，0.1% NH4OH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到3.2g(44%)化合物6。
实施例B3B
制备化合物580
使用单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，在密封管中将中间体10(2.8 g；5.8mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4-5]癸烷(1.5 g；18 mmol)的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(10 mL)中、在140℃加热1小时。将该反应混合物蒸发至干。用硅胶色谱纯化粗品(6 g)(15-40µm，300 g；移动相：0.2% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到1.9 g(61%)化合物580。
实施例B3C
制备化合物666和665
将中间体10(0.3 g；0.6 mmol)、2-哌啶-2-甲酰胺(0.32 g；2.5 mmol)、碘化钾(0.1 g；0.6 mmol)和碳酸钠(0.41 g；4.4 mmol)的混合物在1-丁醇(12 mL)中、在85℃下搅拌4天。将该反应物倒入冰水中，并加入EtOAc。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用制备LC纯化残余物(0.33 g)(无规SiOH，15-40µm，30 g；移动相梯度：0.1%NH4OH，98%DCM，2%MeOH至0.1%NH4OH，96%DCM，4%MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将第一个产物(0.1g)用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.081g(25%)化合物665。MP：206℃(Kofler)。将第二个产物(0.1g)用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.082g(25%)化合物666。MP：163℃(Kofler)。
实施例B3D
制备化合物677
在密封管中，将中间体10(1.3 g；2.7 mmol)、甲氧基胺盐酸盐(2.3 g；26.9 mmol)在三乙胺(15 mL；107.5 mmol)中、在90℃下加热5小时。将该反应物倾倒在冰水中。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2g)(SiOH，15-40µm，300 g；移动相：96% DCM，4% i-PrOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.38g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.32 g(27%)化合物677。MP：177℃(DSC)。
实施例B3E
制备化合物923(游离碱)和化合物886(HCl盐)
和HCl盐
在微波biotage装置中，将中间体10(1.0g；2.07 mmol)和3-吡咯啉(628µl，8.3mmol)的混合物在乙腈(4 mL)中、在90℃下加热90分钟。将该反应混合物冷却至室温，并将该混合物蒸发，直到干燥为止。加入DCM和水，并将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(5µm，移动相：梯度从NH4OH 0.2%、DCM 98%、MeOH 2%至NH4OH 0.8%、DCM 92%、MeOH 8%)。将洗脱的馏分蒸发，并将残余物溶于DCM中，在室温下、在鼓入空气条件下搅拌24小时。蒸发溶剂，得到黄色泡沫体，对其进行硅胶色谱(SiOH，10µm，60g，移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。将目标产物馏分蒸发，提供100mg(11%)化合物923。在MeOH中，将该化合物转变为HCl盐。滤出沉淀，用MeOH洗涤，干燥，提供41 mg(4%)化合物886。
实施例B3F
制备化合物891和894
并制备化合物924和925
将中间体143(622 mg，1.2 mmol)和异丙胺(8.06 mL，94.6 mmol)的混合物在120℃、在密封容器中加热48小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入DCM。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂，得到黄色油。用硅胶色谱纯化该残余物(5µm，移动相：梯度从100% DCM至0.7% NH4OH、93% DCM、7% MeOH)。收集目标产物馏分，蒸发，得到33 mg(6%)化合物924和40 mg(7%)化合物925。在MeOH中，将化合物924转变为HCl盐。滤出沉淀，用Et2O洗涤，干燥，得到25mg(4%)化合物891。在MeOH中，将化合物925转变为HCl盐。蒸发溶剂，在Et2O中研磨残余物，滤出，用Et2O洗涤，干燥，得到51mg(7%)残余物。将该馏分吸收在MeOH中，并在室温下搅拌10分钟。将溶剂蒸发至干。将产物研磨，干燥，得到24mg(3%)化合物894。
实施例B4
a) 制备化合物5
在密封管中，将中间体17a(0.2g；0.402mmol)的2,2,2-三氟乙胺(2ml；25mmol)溶液在90℃加热12小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：98% DCM，2% CH3OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.14g，69%)用DIPE/二乙醚/戊烷(1/1/1)结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.134g(67%)化合物5。MP=126℃(DSC)。
使用下列方法B4b，也可以制备化合物5。
b) 在室温下，将3M HCl(60ml)加入到中间体17(9.49mmol；5.7g)的CH3OH(120ml)溶液中。将该反应混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并倒在冰冷的K2CO3溶液(10%)上。将该混合物搅拌30分钟，倾析有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用HPLC纯化残余物。用硅胶色谱纯化残余物(5.3g)(无规SiOH，15-40µm，300gMERCK；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。将油性残余物(3.93g，83%)用DiPE/二乙醚/CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到3.7g(78%)化合物5。
使用下列方法，也可以制备化合物5。
将中间体17(268.5g；447mol)和三氟乙酸(0.5l)的混合物在DCM(2.24L)中、在室温下搅拌18小时，而后在50℃下搅拌1小时。将该反应混合物蒸发至干，吸收在甲苯(0.3L)中，并再次蒸发。将残余物溶于DCM(3L)和水(2L)中，用氨将pH值调节至中性。分离各层，用DCM(0.3L)提取水层，并将有机层合并，蒸发至干。将残余物溶于EtOAc(1.5L)中，并与硅胶(275g)的混合物一起搅拌1小时。滤出硅胶，用EtOAc洗涤，将滤液蒸发至干，得到226g化合物5。将其用2-丙醇结晶，过滤，干燥，提供180.8g(80%)化合物5。
实施例B4A
制备化合物7
和化合物8
在室温下，将甲胺的无水乙醇(5.15 mL，33% w/w，41.4mmol)溶液逐滴加入到中间体10(2g，4.1mmol)、K2CO3(2.86g，20.7mmol)的无水CH3CN(40ml)悬浮液中。在密封容器中，将该混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(1.85g)(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相梯度：从0.1% NH4OH、95% DCM、5% MeOH至0.1%NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集目标馏分，蒸发溶剂，得到0.30g馏分I(15%)和1.25g馏分II(72%)。将馏分I用二乙醚结晶，过滤，真空干燥，得到0.240g(12%)化合物7。MP=160-162℃。将馏分II吸收在DCM和K2CO3水溶液(10%)中。搅拌该混合物1小时，然后分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将产物用二乙醚/CH3CN结晶，过滤，在60℃真空干燥，得到1.05g(59%)化合物8。MP=180-182℃(Kofler)。
实施例B4B
制备化合物679
在密封管中，将按照A3制备的中间体3-{(3-氟-5-甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氨基}丙基甲磺酸酯(0.35 g；0.72 mmol)、(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(0.1 mL；1 mmol)和三乙胺(0.4 mL；2.9 mmol)的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(1 mL)中、在140℃下加热几天。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.12g)(SiOH，5µm；移动相：梯度从0.52% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.031g(9%)化合物679。
实施例B4C
制备化合物694 的HCl盐
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.24 g；5.9 mmol)分批加入到2-吡咯烷酮(0.46mL；5.9 mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中)中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，在氮气氛围中，加入按照A5制备的中间体(1 g；2 mmol)。使该反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将该反应物倾倒在冰水中。滤出沉淀，并用水洗涤。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.8g)(无规SiOH，15-40µm，300 g；移动相：0.1%NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物溶于异丙醇中，在0℃搅拌，然后逐滴加入0.5 mL 5N HCl/i-PrOH。加入二乙醚，并将该溶液在0℃下搅拌1小时，过滤沉淀，干燥，得到0.33 g(26%)的化合物694。MP：197℃(DSC)。
实施例B5
制备化合物9
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.556g；13.9mmol)分批加入到中间体49(3g；6.95mmol)的DMF(85ml)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(2ml；20.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时，然后倒入水/K2CO3中，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(无规SiOH，15-40µm，90g MERCK；移动相梯度：从100% DCM至97% DCM，3% MeOH，0.1% NH4OH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到2.94g(86%)化合物9。
a) 制备化合物10
在5℃，将NaH(925mg，23.1mmol)分批加入到中间体3(4.18g，11.6mmol)的DMF(52ml)溶液中。将该混合物在5℃下搅拌30分钟，然后加入4-(苯基甲基)-2-吗啉甲醇2-甲磺酸酯(4.95g，17.3mmol)的DMF(13.5ml)溶液。将该反应混合物在60℃下加热18小时。将该混合物倒入水中，并将产物用EtOAc提取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.1%NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到2.74g(43%，纯度90%)黄色泡沫体。用非手性的超临界流体色谱纯化样品(440mg)(AMINO 6µm 150x21.2mm；移动相，0.3% 2-丙胺，20% MeOH，80% CO2)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到356mg残余物，将其用DCM/丙酮/二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到188mg化合物10。MP=134℃(Kofler)。
b-1)制备化合物11
向中间体3(67mg，0.18mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入NaH(12mg，0.28mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌，直到观察不到鼓泡为止，冷却到0℃，逐滴加入甲基碘(0.08ml，1.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品残余物，得到38mg(54%)化合物11(黄色粉末)。
b-2)制备化合物12
向中间体3(100mg，0.277mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入六甲基二硅胺化钾(0.5M，在甲苯中，12mg，0.831mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并逐滴加入丙基溴(0.30ml)。在室温下进一步搅拌该反应混合物3小时，并用DCM和水稀释。过滤除去固体残余物，溶于MeOH中，并与其它有机提取物合并，干燥(MgSO4)，而后浓缩。用硅胶色谱纯化粗品残余物，得到10mg(9%)化合物12(黄色粉末)。
b-3)制备化合物13
将中间体3(50mg，0.139mmol)、碳酸铯(226mg，0.693mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(95mg，0.693mmol)的混合物在CH3CN(1 mL)中加热。将该反应混合物在CEM Discovery微波中、在100℃下加热1小时。一旦冷却，将该反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，并用DCM进一步提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品残余物，得到5mg(9%)化合物13(黄色粉末)。
实施例B6
制备化合物14 和
化合物14a 的HCl盐
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(513.5mg，12.8mmol)分批加入到中间体8(2.5g，6.4mmol)的DMF(25ml)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入缩水甘油基甲醚(1.1mL，12.8mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后加热至室温。将该反应在80℃下搅拌5小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.1% NH4OH，97.5% DCM，2.5% MeOH)。收集目标产物馏分，蒸发溶剂，得到0.66g(21.5%)化合物14，在MeOH中，用HCl/2-丙醇(5-6N)使其转变为它的HCl盐。蒸发该混合物，并将得到的固体在二乙醚中研磨，过滤，干燥，得到0.488g(15%)化合物14a(0.95eq HCl)(MP=110℃，kofler)。
实施例B7
制备化合物15
在5℃，将3N HCl(13.5ml)加入到中间体50(2g，2.98mmol)的CH3OH(65ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在60℃加热过夜。将该溶液倒入冰水中，并用K2CO3水溶液(10%)碱化。用DCM提取产物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，20-45µm，450g MATREX；移动相：0.1% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发。用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(DIETHYLAMINOPROPYL 5µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，80% CO2，20% MeOH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发。将残余物用CH3CN/DIPE结晶，滤出沉淀，干燥，得到760mg(53%)化合物15。MP=121℃(DSC)。
实施例B8
制备化合物16
在10℃，将HCl/i-PrOH(0.33ml，0.0017mol)逐滴加入到中间体51(0.25g，0.0004mol)的CH3OH(6ml)溶液中。然后，将该混合物搅拌3小时。浓缩该溶液，吸收在冰水中，用NH4OH碱化，并将该产物用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：1% NH4OH，92% DCM，8% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到138mg(78%)化合物16。MP=80℃(Kofler)。
实施例B9
a) 制备化合物17
在室温下，将3N HCl(4ml)逐滴到加入中间体20(1.5g，3.0mmol)的二噁烷(20ml)溶液中。将该反应混合物在70℃下加热过夜。将该反应冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将该混合物用K2CO3水溶液(10%)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用二乙醚结晶该化合物，过滤，在60℃真空干燥，得到1g(83%)化合物17。MP=158-160℃(Kofler)。
使用下列方法B9b，也可以制备化合物17。
b)在氮气氛围中，将中间体19(3.0g；8.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.9g；9.7mmol)、2M碳酸钠(6.1ml；12.2mmol)在乙二醇二甲醚(30ml)中用氮气通过鼓泡脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.75g；0.65mmol)，并将该混合物回流加热15小时。将该残余物倒入冰水中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，90g；移动相：梯度从100%DCM至95%DCM，5%MeOH，0.1%NH4OH)15-40µm，90g)。收集纯馏分，并蒸干。使获得的残余物在DIPE中结晶，过滤，干燥，得到1.66g(51%)化合物17。
使用下列方法B9c，也可以制备化合物17。
c)在室温下，在氮气氛围中，将中间体19(3.3g，8.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.15g，10.7mmol)、磷酸钾(3.79g，17.8mmol)、二环己基(2’,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2-基)膦(0.37g，0.9mmol)的混合物在二噁烷(60ml)和水(6ml)中搅拌。10分钟之后，在室温下分批加入Pd2(dba)3(0.408g，0.446mmol)，并将该混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并通过硅藻土层过滤该混合物。用EtOAc洗涤硅藻土，然后用EtOAc提取滤液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15/40µm，30g MERCK；移动相：梯度从100% DCM至97% DCM，3% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到3.30g(73%)化合物17。
实施例B10
制备化合物18
在5℃，将HCl/i-PrOH(5/6N，213µl；1.06mmol)加入到中间体23(250mg；0.53mmol)的CH3OH(5mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌3小时。加入水和冰。加入K2CO3水溶液(10%)，直到pH值变成碱性为止，并用DCM提取产物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将粗品吸收在二乙醚中，过滤，真空干燥，得到64 mg(31%)化合物18。MP=132℃(Kofler)。
实施例B11
制备化合物19
将中间体52(0.99g，1.8mmol)、3N HCl(3ml)和二噁烷(17ml)的混合物在70℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。用K2CO3水溶液(10%)碱化该溶液，并分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从100% DCM至98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，蒸干，得到782mg(97%)中间体19。MP=130℃(Kofler)。
实施例B12
制备化合物20
在室温下，将N3-(乙基碳亚胺酰基(carbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(0.12g，0.76mmol)分批加入到中间体24(0.23g，0.505mmol)、3-吡咯烷醇(0.061g，0.76mmol)、1-羟基苯并三唑(0.1g，0.76mmol)、Et3N(0.105ml，0.76mmol)的DCM(10ml)溶液中。将该反应混合物搅拌15小时。将该混合物倒入水中，并用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。将残余物在DIPE中结晶，过滤，干燥。用硅胶色谱纯化产物馏分(球形SiOH，10µm 60g，PharmPrep MERCK；移动相：0.5% NH4OH，94% DCM，6% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。用DIPE结晶残余物，过滤，干燥，得到186 mg(70%)化合物20。MP=203.4 C(DSC)。
a) 制备化合物21
在室温下，将N3-(乙基碳亚胺酰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(227mg；1.46mmol)加入到中间体53(550mg；0.98mmol)、盐酸甲胺(329mg；4.88mmol)、Et3N(0.95ml；6.83mmol)、1-羟基苯并三唑(198mg；1.46mmol)和DCM(40ml)的混合物中。将该反应混合物搅拌20小时，然后搅拌2天，倒入水中，并用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g Merck；移动相：梯度从100% DCM至90% DCM，10% MeOH，0.1% NH4OH)。收集目标产物馏分，蒸发溶剂，得到76 mg(17%)化合物21，将其在二乙醚中结晶，得到59 mg(13%)化合物21。MP=204.5℃(DSC)。
还可以按照上述方法，例如，实施例B2描述的方法，由相应的中间体-O-Si(CH3)2-C(CH3)3制备化合物21。
实施例B13
制备化合物22
将中间体25(0.4g，1.43mmol)、1-溴-3-异丙氧基苯(0.46ml，2.86mmol)、叔丁醇钠(0.032g，0.14mmol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](0.413g，4.30mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(3ml)中用氮气脱气10分钟。然后加入醋酸钯(II)(47%Pd)(0.032g，0.14mmol)，并将该混合物在微波辐射下、在135℃加热60分钟。将该混合物冷却至室温，倒入水/K2CO3中，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(X-Bridge-C18，5µm，30*150mm；移动相：梯度从40%的0.5% NH4HCO3水溶液、60% CH3CN至100% CH3CN)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.187 g)用DIPE/戊烷(80/20)结晶，然后过滤沉淀，真空干燥，得到0.128 g(22%)化合物22。MP=109℃(DSC)。
实施例B14
制备化合物23
将中间体54(0.4g，0.666mmol)和四丁基氟化铵(0.73ml，0.73mmol)的THF(10 mL)溶液在0℃下搅拌2小时。加入水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发至干。首先用硅胶色谱纯化残余物(0.4g)(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相梯度：从98% DCM、2% MeOH至95% DCM、5% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。然后用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(AMINO 6µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，80% CO2，20% EtOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.165 g，51%)用DIPE结晶，过滤沉淀，真空干燥，得到0.150 g(46%)化合物23。MP=134℃(Kofler)。
实施例B14A
制备化合物691
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(12.7 mL；12.7 mmol)溶液逐滴加入到中间体691(5g；8.5 mmol)的THF(50 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。将残余物(3.5g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供3.2g(80%)化合物691。MP：99℃(DSC)。
实施例B15
制备化合物24
在10℃，将HCl/i-PrOH(276μl，1.38mmol)逐滴加入到中间体55(183mg，0.35mmol)的CH3OH(2ml)溶液中，而后搅拌该混合物3小时。加入二乙醚，并过滤沉淀，干燥，得到126mg(76%)化合物24。MP=80℃。
实施例B16
制备化合物25 的HCl盐
将中间体16(1.37g，2.5mmol)和吡咯烷(30ml)的混合物在80℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，并蒸发，直到干燥为止。将残余物吸收在DCM和水中。用DCM提取有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(3 g)(无规SiOH，15-40µm，90g MERCK；移动相：梯度从98% DCM、2% MeOH至95% DCM、5%MeOH)。收集纯馏分，蒸发溶剂，得到游离碱。将残余物溶于i-PrOH中，然后在5℃逐滴加入1.04 mL 5N HCl/i-PrOH(4 eq.)。将盐过滤，用DIPE洗涤，在60℃下真空干燥，得到0.53g(40%)化合物25。MP=259℃(DSC)。
实施例B17
制备化合物26
将3N HCl(2ml)逐滴加入到中间体56(0.3g，0.484mmol)的二噁烷(8ml)溶液中。将该溶液在70℃下加热3小时。将该反应冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将该混合物用K2CO3水溶液(10%)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(0.19g)用DIPE/CH3CN结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.112g(56%)化合物26。MP=202℃(DSC)。
实施例B18
制备化合物27
将中间体57(0.425g；0.88mmol)、3N HCl(3ml)和二噁烷(8mL)加热至60℃过夜。将该混合物冷却至室温，倒入水中，用K2CO3碱化。用EtOAc提取产物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到322mg(95%)化合物27。MP=178℃(DSC)。
实施例B19
制备化合物28
将中间体58(0.3g，0.486mmol)和amberlyst 15离子交换树脂(0.03g)的混合物在MeOH(8 mL)中、在45℃下搅拌3小时。过滤该树脂。将滤液倾倒在水中，并用K2CO3水溶液(10%)碱化。加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.2g)(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从98% DCM、2% MeOH至95% DCM、5%MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.18g)用DIPE/CH3CN(80/20)结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到0.114g(52%)化合物28。MP=142℃(DSC)。
实施例B20
制备化合物29
将2M甲胺的THF(4.8ml，0.0097mol)溶液加入到中间体26(0.14g，0.0003mol)和K2CO3(0.1g，0.0007mol)的THF(5mL)溶液中。在密封管中，将该溶液加热至100℃，保持24小时，然后冷却至室温，并倒入水/NaCl中。用DCM提取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：95%DCM-5%MeOH，0.1%NH4OH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到103mg(86%)化合物29。MP=80℃(Kofler)。
实施例B21
制备化合物30
在10℃，将HCl/i-PrOH(0.4ml，0.002mol)逐滴加入到中间体59(0.31g，0.0005mol)的CH3OH(5mL)溶液中，并将该混合物搅拌2小时。蒸干该溶液，然后将残余物吸收在冰水中，用NH4OH碱化，并将产物用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(Sunfire二氧化硅5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2%MeOH至1.1% NH4OH、89% DCM、11% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到106mg(47%)化合物30。MP=80℃(Kofler)。
实施例B22
制备化合物31
在室温下，向在二噁烷(8ml)中的中间体28(0.4g，0.92mmol)中加入溴化氰(0.099g，0.93mmol)。然后，加入碳酸氢钠(0.0775g，0.94.8ml)(在4.8mL蒸馏水中)。将该混合物在室温下搅拌5小时。用EtOAc提取该混合物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将残余物吸收在二乙醚中，过滤，干燥，得到0.42g(99%)化合物31。MP=254℃(Kofler)。
实施例B23
制备化合物32
将肼一水合物(81µL，2.58mmol)加入到中间体27(0.21g，0.37mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将该混合物在80℃下加热5小时。将该混合物冷却至室温，蒸发，并将残余物倒入水中。用DCM提取水层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，10g；移动相：95%DCM-5%MeOH-0.5%NH4OH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到97mg(59%)化合物32。MP=80℃(Kofler)。
实施例B24
制备化合物33
将中间体31(270mg，0.59mmol)、三乙酰硼氢化钠(sodiumtriacetatohydroborate,312mg，1.475mmol)和异丙胺(100µl，1.2mmol)在CH3CN(6ml)中、在室温下搅拌24小时。加入异丙胺(500µl，5.8mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入三乙酰硼氢化钠(sodium triacetatohydroborate,312mg，1.5mmol)，并将该反应混合物搅拌24小时。加入10% K2CO3水溶液。用DCM提取该反应混合物两次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(437mg)(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm，移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到113mg化合物33(顺式)。
实施例B25
制备化合物34
在密封管中，在120℃，将中间体29(0.5g，0.8mmol)和40%甲胺/水(28ml，0.33mol)在二噁烷(20ml)中加热5小时。将该溶液冷却，并蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.4% NH4OH、86%DCM、14% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将产物用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到118mg(31%)化合物34。MP=174℃(DSC)。
实施例B26
制备化合物35
向中间体60(268mg，0.51mmol)的混合物中加入THF(20ml)，而后加入四丁基氟化铵(2.53ml，1M THF溶液；2.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物。加入EtOAc和水，并将两相分离。干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；移动相梯度：90%的0.25%碳酸氢铵水溶液、10% CH3CN至100% CH3CN)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物溶于CH3CN/水中，冷冻干燥，得到55mg化合物35。
实施例B27
制备化合物36
在室温下，在氮气氛围中，将7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(521mg，1.8mmol)、中间体38(377mg，1.8mmol)、叔丁醇钠(520mg，5.4mol)的混合物在二噁烷(10ml)中脱气。10分钟之后，在室温下，在氮气氛围中，分批加入醋酸钯(II)(47% Pd)(20mg，0.09mmol)和1,1’-[1,1’-联萘]-2,2’-二基二[1,1-二苯基膦](56mg，0.09 mmol)。将该反应混合物在90℃加热过夜，然后冷却至室温，并在水和DCM之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：98% DCM，2% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。再次用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(2乙基吡啶，6µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，15% MeOH，85% CO2)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物吸收在二乙醚中，过滤，干燥，得到0.209g(27%)化合物36。MP=164℃(Kofler)。
实施例B27A
制备化合物920
将中间体(参见A52)(0.5g；1.5mmol)、中间体2(0.36g；1.3mmol)和叔丁醇钠(0.36g；1.3mmol)的混合物在无水二噁烷(40ml)中、在室温下、在氮气氛围中脱气。10分钟之后，加入2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(50mg；0.13mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(115mg；0.13mmol)，并将该反应混合物在100℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水和盐水的混合物中，通过硅藻土的垫过滤，用EtOAc提取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到1.1g残余物。用硅胶色谱纯化残余物(5µm，移动相：梯度从71%庚烷、1% MeOH、28% AcOEt至20% MeOH、80% AcOEt)。收集目标馏分，蒸发，得到240 mg残余物。将残余物吸收在Et2O中，过滤，干燥，得到144mg化合物920。MP：123℃(DSC)。
实施例B28
制备化合物37
在0℃，将高锰酸钾(0.117g，0.738mmol)加入到化合物51(0.326g，0.738mmol)的丙酮(10ml)和水(2.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后倾倒在冰水中。加入DCM，并通过硅藻土层过滤该混合物。提取有机层，干燥(MgSO4)，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(0.23g)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：95% DCM，5% MeOH，0.1%NH4OH)。收集目标产物馏分，蒸发溶剂，得到0.150g化合物37，将其在DIPE中结晶，过滤，干燥，得到0.139g(40%)化合物37。MP=154℃(DSC)。
实施例B29
制备化合物38
将中间体62(3.9g，8.3mmol)和K2CO3(1.15g，8.3mmol)的混合物在MeOH(150ml)中、在室温下搅拌18小时。用水淬灭该反应混合物，并用DCM提取。倾析有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。将固体残余物吸收在二乙醚中，并滤出沉淀，干燥，得到2.84g(85%)化合物38。MP=168℃(Kofler)。
实施例B30
制备化合物39和化合物40的HCl盐
将中间体10(365mg，0.75mmol)在3,5-二甲基哌啶(5mL)中加热至80℃过夜。然后将5mL 3,5-二甲基哌啶加入到该溶液中，并在80℃下加热5小时。将该溶液蒸发至干，然后将残余物倒入水中，用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(853mg)(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.1% NH4OH、99% DCM、1%MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集目标产物馏分，蒸发溶剂，得到41.8mg(11%)的馏分I和115.7 mg(31%)的化合物39。MP=80℃(Kofler)(胶质)。将馏分I溶于异丙醇中。将该混合物在0℃搅拌，然后将67µL(4 eq)5N HCl/异丙醇逐滴加入到该混合物中。将二乙醚加入到该溶液中，并在0℃下搅拌1小时。过滤沉淀，干燥，得到38.3mg(10%)化合物40。MP=80℃(Kofler)(胶质)。
实施例B31
制备化合物41
将中间体37(0.22g，0.39mmol)、肼一水合物(0.085 mL，2.72mmol)的混合物在EtOH(5mL)中、在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.250g)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：0.1% NH4OH，96% DCM，4%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.120g，70%)用二乙醚/CH3CN结晶，过滤，在60℃真空干燥，得到0.110g(65%)化合物41。MP：168℃(Kofler)；169℃(DSC)。
实施例B32
制备化合物33和化合物43
将中间体31(270mg，0.59mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(312mg，1.48mmol)和异丙胺(100µl，1.2mmol)在CH3CN(6ml)中、在室温下搅拌24小时。加入异丙胺(500µl，5.8mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(312mg，1.5mmol)，并将该混合物搅拌24小时。加入10% K2CO3水溶液。用DCM提取该反应混合物两次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(437mg)(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到113mg(38%)化合物33和42mg(14%)化合物43。
实施例B33
制备化合物604
将N,N-二异丙基乙胺(0.86 mL；5.2 mmol)和三乙胺(0.73 mL；5.2 mmol)加入到中间体73(0.6 g；0.87 mmol)的甲醇(7.5 mL)溶液中。将该反应在80℃下搅拌15小时，冷却至室温，用DCM和水稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm，60 g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，将溶剂蒸发。将残余物(0.25g，59%)用二乙醚/CH3CN结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到215mg(51%)化合物604。MP：157℃(DSC)。
实施例B34
制备化合物605
将NaH(1.1 g；27.7 mmol)分批加入到N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中，几分钟之后，在5℃，在氮气氛围中，分批加入中间体3(5 g；13.8 mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌30分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入2-溴丙酸乙酯(3.6 mL；27.7 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)溶液。使该反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。将该反应物倾倒在冰水中。滤出沉淀，并用水洗涤。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(7.51g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到5.3g(84%)中间体605。
实施例B35
制备化合物607(对映体的混合物)
使用一种单模微波，将中间体74(8 g；16.08 mmol)和邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)钾(6 g；32.16 mmol)的CH3CN(110 mL)溶液在120℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。滤出沉淀，并用水和DCM洗涤。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到7.4 g化合物607，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例B36
制备化合物313
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(7.7 mL；7.7 mmol)溶液逐滴加入到中间体76(3.5g；5.9 mmol)的THF(75 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。将残余物(4.4g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供2.62g(93%)化合物313。MP：176℃(DSC)。
实施例B37
制备化合物615
在密封容器中，将中间体77(2 g；3.6 mmol)和异丙胺(1.55 g；18 mmol)的混合物在乙腈(30 mL)中、在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(2.5g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.5% NH4OH，90% DCM，10%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。用二乙醚结晶残余物(0.85 g)，滤出沉淀，真空干燥，提供0.76g(41%)化合物615。MP：134℃(DSC)。
实施例B38
制备化合物616
在10℃，将三氟乙酸(6.5 mL；84.8 mmol)加入到中间体82的DCM(50mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩该反应混合物，将残余物吸收在DCM中，用10%K2CO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。将残余物用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供0.65 g(65%)化合物616。MP：170℃(Kofler)。
实施例B39
制备化合物617
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(1.82 mL，1.8 mmol)溶液逐滴加入到中间体85(0.88 g，1.65 mmol)的THF(20 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用10% K2CO3碱化该混合物，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂。
用硅胶色谱纯化残余物(0.68g)(球形SiOH，10µm，60g；移动相：0.1% NH4OH，97%DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.54g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供0.444 g(65%)化合物617。MP：149℃(DSC)。
实施例B40
制备化合物618
在密封容器中，使用一种单模微波，将中间体86(0.446 g；0.91 mmol)和异丙胺(6.2 mL；72.3 mmol)的混合物在乙腈(14 mL)中、在140℃加热1小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.423g)(球形SiOH，10µm，60g；移动相：0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。用二乙醚结晶残余物(0.3 g)，滤出沉淀，真空干燥，提供0.21 g(52%)化合物618。MP：139℃(DSC)。
实施例B41
制备化合物619 的HCl盐
将中间体87(1.26g；0.99mmol)、肼一水合物(0.22 mL，7.0mmol)的混合物在EtOH(20 mL)中、在80℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.566g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相梯度：0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.2% NH4OH、88% DCM、12%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.385g，77%)溶于异丙醇中。将该反应混合物在0℃搅拌，然后将0.6 mL 5N HCl/异丙醇逐滴加入到该溶液中。将二乙醚加入到该溶液中，并在0℃下搅拌1小时。
滤出沉淀，真空干燥，提供0.42 g(69%)化合物619。MP：210℃(Kofler)。
实施例B42
a)制备化合物620
将中间体10(1.4 g；2.9 mmol)、(1S，4S)-(-)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.69 g；3.5 mmol)和K2CO3(0.8 g；5.8 mmol)的混合物在CH3CN(20 mL)中、在80℃下搅拌48小时。
将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂至干。用硅胶色谱纯化残余物(1.6g)(无规SiOH，20-45µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，94% DCM，6% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。用超临界流体色谱纯化残余物(0.74 g)(Amino 6µm，150*21.1 mm；移动相：90% CO2，10% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.6g，36%)用二乙醚结晶。滤出沉淀，真空干燥，提供0.444g(26%)化合物620。MP：114℃(Kofler)。
b)制备化合物621 的HCl盐
在5℃，将5N HCl/i-PrOH溶液(0.48 mL，2.4 mmol)逐滴加入到化合物620(0.35g，0.6 mmol)的CH3OH(10 mL)溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌3天。加入二乙醚，并滤出沉淀，真空干燥，得到0.33 g(94%)化合物621。MP：>260℃(Kofler)。
实施例B43
制备化合物622
在室温下，将1M四丁基氟化铵的THF(1.1 mL；1.1 mmol)溶液逐滴加入到中间体88(0.43 g；0.79 mmol)的THF(6 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倾倒在冰水中。滤出沉淀，用水和CH3CN洗涤，干燥，得到0.13 g(40%)化合物622。MP：190℃(Kofler)。
实施例B44
制备化合物623 的HCl盐
在密封容器中，将中间体89(0.26 g；0.43 mmol)和异丙胺(5 mL)的混合物在乙腈(2 mL)中、在90℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.28g)(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.4% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.156g，77%)溶于CH3CN中。将5N HCl/异丙醇逐滴加入到该溶液中。蒸发溶剂，真空干燥，得到0.162 g(70%)化合物623。MP：133℃(Kofler)。
实施例B45
制备化合物630
将NaH(0.54 g；13.3 mmol)分批加入到在N,N-二甲基甲酰胺(36 mL)中的中间体3(2.4 g；6.66 mmol)中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入中间体91(2.2 mL；10 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(4.2g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.1% NH4OH，98.5% DCM，1.5% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.793 g(21%)化合物630。MP：67℃(Kofler)。
实施例B46
制备化合物632
将三氟乙酸(0.073 mL；0.25 mmol)加入到中间体92(0.135 g；0 .25 mmol)的THF(5 mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌24小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.151g)(SiOH，5µm，150*30mm；移动相梯度：70%庚烷、2% MeOH、28% EtOAc至20% MeOH、80%EtOAc)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.04g)用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.033g(31%)化合物632。MP：156℃(DSC)。
实施例B47
制备化合物638
将NaH(0.65 g；16.6 mmol)分批加入到在N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)中的中间体3(3 g；8.3 mmol)中。将该反应混合物在10℃下搅拌30分钟。然后，在氮气氛围中，逐滴加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(1.2 g；10.8 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物48小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(4g)(移动相梯度：71%庚烷、1% MeOH、28% EtOAc至20% MeOH、80%EtOAc)。收集纯馏分，浓缩，得到0.152 g(4%)化合物638，其不用进一步纯化就用于下一步。
实施例B47A
制备化合物919
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(0.24g；6.1mmol)分批加入到中间体3(1.1g；3mmol)的DMF(10mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌30分钟。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入(4-氯-2-丁炔-1-基)-苯(1g；6.1mmo)溶液。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集目标馏分，蒸发，得到0.66g残余物，然后将其用非手性的超临界流体色谱纯化(5µm，移动相，60% CO2，40%的MeOH/iPrOH 50/50 v/v混合物)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发，得到282mg(19%)化合物919。将该馏分用Et2O结晶，得到143mg化合物919(MP=130℃)。
实施例B48
制备化合物641
将中间体17a(0.3 g；0.6 mmol)、甘氨酰胺盐酸盐(0.2 g；1.8 mmol)、碘化钾(0.1g；0.6 mmol)、碳酸钠(0.32 g；3.0 mmol)的混合物在1-BuOH(12 mL)中、在85℃下搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.28g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相梯度：0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.9% NH4OH、91% DCM、9% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.100g)用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.081g(28%)化合物641。MP：155℃(DSC)。
实施例B49
制备化合物137
在密封容器中，将中间体93(12.8 g；23.4 mmol)和异丙胺(61 mL；500 mmol)的混合物在乙腈(500 mL)中、在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，用硅胶过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(13g)(无规SiOH，20-40µm，1000g；移动相：0.5% NH4OH，95%DCM，10%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到8 g(55%)游离碱，将其转变为化合物137的HCl盐。
实施例B50
制备化合物2
在室温下将1M四丁基氟化铵的THF(30.3 mL；30.3 mmol)溶液逐滴加入到中间体94(10.2 g；20.2 mmol)的THF(70 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰水中，用10% K2CO3碱化，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。将残余物用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到5.9g(75%)化合物2。MP：169℃(DSC)。
实施例B51
制备化合物644 的HCl盐
将中间体100(0.09g；0.14mmol)和K2CO3(0.058g；0.42mmol)的混合物在MeOH(1.1mL)中、在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(0.2g)(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.5%NH4OH，93%DCM，7%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物溶于EtOH/CH3CN中，并用5N HCl/i-PrOH酸化。滤出沉淀，干燥，得到0.053 g(46%)化合物644盐酸盐。
实施例B52
制备化合物93 的替代性方法
将中间体3(10 g；27.7 mmol)加入到氢氧化钾(27.4 g；415 mmol)、四丁基溴化铵(1.34 g；4.0 mmol)的(280 mL)和水(3 mL)溶液中。将该反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后分批加入3-溴丙胺盐酸盐(9.7 g；44.3 mmol)，并在50℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用色谱纯化残余物(20g)(无规SiOH，20-45µm，1000g；移动相：1%NH4OH，90%DCM，10%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到10.5 g(90%)化合物93。MP：178℃(DSC)。
实施例B53
制备化合物645
在10℃，将5N HCl/i-PrOH溶液(2.5 mL；12.5 mmol)逐滴加入到中间体105(0.8g，1.54 mmol)的CH3OH(25 mL)溶液中，而后在室温下将该混合物搅拌18小时。将红色沉淀过滤，用二乙醚冲洗，并干燥。将沉淀吸收在DCM中，并用1M NaOH溶液洗涤。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。将残余物用二乙醚结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.22 g(34%)化合物645。MP：188℃(DSC)。
实施例B54
制备化合物646
在10℃，将5N HCl/i-PrOH溶液(1.1 mL；5.7 mmol)逐滴加入到中间体(0.8 g；1.4 mmol)(按照A42a-c中对中间体103所描述的方法制备)的CH3OH(20 mL)溶液中，而后将该混合物搅拌18小时。将该反应混合物吸收在DCM中，用1M氢氧化钠溶液洗涤，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(1.3g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.5% NH4OH、93%DCM、7%MeOH至1% NH4OH、90% DCM、10%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物用二乙醚结晶，过滤沉淀，真空干燥，得到0.11 g(19%)化合物646。MP：125℃(Kofler)。
实施例B55
制备化合物647 的HCl盐
在10℃，将5N HCl/i-PrOH溶液(0.7 mL；3.4 mmol)逐滴加入到中间体(0.5 g；0.8 mmol)(按照A42e中对中间体105所描述的方法制备)的CH3OH(20 mL)溶液中，而后将该混合物搅拌18小时。将该反应混合物蒸发至干，并将残余物吸收在DCM中，用1N氢氧化钠溶液碱化。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。将残余物用二乙醚和1mL 3N HCl结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.2 g化合物647。MP：133℃(Kofler)。
实施例B56
制备化合物655
将K2CO3(0.38 g；2.7 mmol)加入到中间体109(1.4 g；2.7 mmol)(在MeOH(40 mL)中)中。将该溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在水中，并加入EtOAc。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发至干，得到1.2 g化合物655。
实施例B57
制备化合物658
在压力容器(3 bar)中，在室温下，在MeOH(20 mL)中，用Raney镍(0.4 g；6.88mmol)(作为催化剂)将中间体110(0.4 g；0.67 mmol)氢化。5小时之后，在硅藻土垫上滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，直到干燥为止。用硅胶色谱纯化残余物(0.32g)(球形SiOH，10µm，60g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。将残余物(0.19g)用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.16g(42%)化合物658。MP：152℃(DSC)。
实施例B58
制备化合物659
将K2CO3(0.17 g，1.19 mmol)加入到中间体111 (0.66 g，1.19 mmol)(按照A44所描述方法制备，从中间体112起始)(在MeOH(20 mL)中)中。将该溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在水中，并加入EtOAc。用MgSO4干燥有机层，过滤，并蒸发至干。用CH3CN和二乙醚结晶残余物，滤出沉淀，干燥，得到0.25 g(44%)化合物659。MP：106℃(DSC)。
实施例B59
制备化合物660和661
将NaH(0.19 g；4.7 mmol)分批加入到中间体118(0.95 g；2.4 mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(1186 mL)中)中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中逐滴加入1,2-环氧-3,3,3-三氟丙烷(0.4 mL；4.7mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后升至室温，搅拌18小时，在60℃搅拌3小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(1.44g)(无规SiOH，20-45µm，450g，移动相梯度：从0.5%NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1%NH4OH、88%DCM、12% MeOH)。收集纯馏分，蒸发，提供1.44g残余物。用手性超临界流体色谱分离对映体(CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm；移动相：0.3% 2-丙胺，55% CO2，45%MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个洗脱的对映体(0.15g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.11 g(9%)化合物660(R*，MP=154℃(DSC))。将第二个洗脱的对映体(0.15g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.116 g(10%)化合物661(S*，MP=151℃(DSC))。
实施例B59A
制备化合物926(游离碱)和892(HCl盐)
将下列反应进行两次：
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(2.0g，49.8mmol)分批加入到中间体3(9g，24.9mmol)的DMF(140mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入1.2-环氧-3-甲基丁烷(5.3 mL，49.8 mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在80℃下搅拌3小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发，得到棕色油。用硅胶色谱纯化残余物(SiOH，20-45µm，移动相：0.1% NH4OH，97.5% DCM，2.5% MeOH)。收集目标产物馏分，蒸发，提供1.2g(11%)化合物389和3.36g(25%)化合物926。将后面的馏分用硅胶色谱再次纯化(SiOH，20-45µm，450g，移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集产物馏分，蒸发，提供1.1 g(8%)化合物926。在MeOH中，将馏分(300 mg)转变为HCl盐。过滤固体，用Et2O洗涤，干燥，得到159 mg红色粉末化合物892。
实施例B60
制备化合物664
将NaH(0.11 g；2.8 mmol)分批加入到中间体3(0.5 g；1.4 mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中)中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入二甲氨磺酰基氯(0.3 mL；2.8 mmol)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后升至室温，并搅拌6小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.8g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相：梯度从100% DCM至0.4%NH4OH、96% DCM、4% MeOH)。收集纯馏分，并蒸发。将残余物(0.05g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.046 g(7%)化合物664。MP：80℃(Kofler)。
实施例B61
制备化合物667和668
将中间体10(1 g；2 mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.35 g，4.2 mmol)和K2CO3(0.72 g；5.2 mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(35 mL)溶液在135℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(1.8g)(SiOH，20-45µm，450 g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。用手性超临界流体色谱分离残余物(0.72g)(CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm；移动相：0.3% 2-丙胺，50% CO2，50%异丙醇)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个产物用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.25g(26%)化合物667。MP：181℃(DSC)。
将第二个产物用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.27g(28%)化合物668。MP：137℃(DSC)。
实施例B62
制备化合物669
用下列数量进行6次该实验。
在密封管中，将中间体3(0.5 g；1.4 mmol)、(乙烯基)膦酸二乙基酯(0.5 mL；3mmol)和三-N-丁基膦(0.035 mL；0.1 mmol)的混合物在CH3CN(2 mL)中、在140℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温，并用DCM和水稀释。分离有机层，合并，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(7g)(SiOH，20-45µm，450 g；移动相：0.1% NH4OH，95% DCM，5% iPrOH)。收集纯馏分，将溶剂蒸发。用CH3CN和二乙醚结晶残余物(3.1 g)，滤出沉淀，干燥，得到0.88 g(21%)化合物669。MP：122℃(DSC)。
实施例B63
制备化合物693 的HCl盐
将三氟乙酸(7 mL；94.7 mmol)加入到(按照B3B中描述的方案制备)(1.2 g；2 mmol)的DCM(60 mL)溶液中。然后将该溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并用NH4OH碱化。用DCM提取产物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物用二乙醚结晶，并滤出沉淀。
将沉淀溶于异丙醇中，在0℃搅拌，然后逐滴加入0.8 mL 5N HCl/i-PrOH。加入二乙醚，并将该溶液在0℃下搅拌1小时。滤出沉淀，干燥，得到0.48 g(35%)化合物693。MP：151℃(DSC)。
实施例B64
制备化合物846
在室温下，将氢氧化锂一水合物(0.085 g；2.0 mmol)分批加入到中间体142(0.72g；1.4 mmol)的THF(20 mL)和水(6 mL)溶液中。将该反应混合物在70℃下搅拌24小时。蒸发该反应混合物，直到干燥为止。将残余物吸收在二乙醚中。滤出沉淀，真空干燥，得到0.577g(88%)化合物846。MP=170℃(Kofler)。
实施例B65
制备化合物763
在微波装置(biotage)中、在密封管中进行反应。
将中间体88a(198.6 mg，0.552 mmol)、中间体131(520 mg，1.21 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(31.89 mg，0.028 mmol)在甲苯(2.6 mL)中、在160℃下搅拌40分钟。加入甲苯(2.6 mL)，并将该反应混合物在160℃下搅拌40分钟。加入水，并将该反应混合物用AcOEt提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，干燥，得到黄色油。将该油用CH3CN结晶。将晶体干燥(室温)，得到化合物763黄色粉末。MP: 176℃。
C. 转化反应
转化1
制备化合物44a 和
化合物44 HCl
将HCl(5.53ml；27.65mmol)加入到化合物6(3.2g；5.53mmol)的CH3OH(70ml)溶液中，并加热到60℃，保持8小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，用K2CO3碱化，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从100% DCM至90% DCM、10% MeOH、0.1% NH4OH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发。将化合物44a(1.95g，71%)溶于二异丙基醇和HCl(5至6N，在醇中)(3ml)中，搅拌30分钟，蒸干。将残余物在二乙醚中结晶，得到1.537g(47%)化合物44。MP=215.29℃(DSC)。
转化2
制备化合物45
将化合物9(3.02g；5.95mmol)在吡咯烷(50ml)中、在70℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并蒸干。将残余物倒入水中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(4.04g)(无规SiOH，15-40µm，90g；移动相：梯度从100%DCM至90% DCM/10% MeOH/0.1% NH4OH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发，得到1.83g(57%)化合物45。
转化2A
制备化合物344 的HCl盐
将化合物310(0.93 g；2.1 mmol)、吡咯烷(0.52 mL；6.4 mL)、K2CO3(0.3 g；2.2mmol)的CH3CN(50 mL)溶液在80℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水中，用EtOAc提取。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.9g)(SiOH，5µm；移动相梯度：从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.3% NH4OH、87% DCM、13% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.52 g)溶于MeOH中，并用HCl/2-丙醇转变为盐酸盐。加入Et2O，并将沉淀搅拌30分钟，滤出，干燥，得到0.55 g(47%)化合物344。MP：162℃(DSC)
转化2B
制备化合物692和563
的HCl盐的HCl盐
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(0.13 g；3.3 mmol)分批加入到2,4-二甲基咪唑(0.3g；3 mmol)(在N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)中)中。将该反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃、在氮气氛围中加入化合物236(1 g；2.4 mmol)。使该反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将该反应物倾倒在冰水中。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(1.8g)(SiOH，15-40µm，300 g；移动相：0.5% NH4OH，95% DCM，5%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(1 g)(Amino 6µm；移动相：0.3%异丙胺，15% MeOH，85% CO2)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱进一步纯化第一个馏分(0.44 g)(SiOH，5µm；移动相梯度：从0.4% NH4OH、96% DCM、4% MeOH至1.5% NH4OH、85% DCM、15% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.38 g)溶于丙酮中，然后逐滴加入4N HCl/二噁烷。加入二乙醚，并过滤沉淀，干燥，得到0.39g(27%)化合物692。MP：157℃(DSC)。
将第二个馏分溶于CH3CN中，然后逐滴加入4N HCl/二噁烷。滤出沉淀，干燥，得到0.11g(8%)化合物563。MP：201℃(DSC)。
可以按照上述方案制备。
转化3
制备化合物46
将肼一水合物(0.15ml；4.8mmol)加入到化合物47(0.420g；0.7mmol)的EtOH(20ml)溶液中。将该混合物在80℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温，蒸发，并将残余物倒入水中。用DCM提取有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0% NH4OH、100% DCM、0% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到56mg(71%)化合物46。
转化4
制备化合物48
在5℃，将甲磺酰氯(0.093ml，1.2mmol)加入到化合物93(250mg，0.6mmol)和Et3N(0.25ml，1.8mmol)的DCM(10ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将粗品用二乙醚结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到118mg(40%)化合物48。MP：189℃(DSC)。
转化5
a)制备化合物50
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(44.8 mg，1.12mmol)分批加入到化合物17(0.3g，0.75mmol)的DMF(5mL)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入1,2-二溴乙烷(0.194ml，2.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入水/K2CO3中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，MERCK；移动相梯度：100% DCM至97% DCM，3% MeOH，0.1% NH4OH)。收集纯馏分，蒸干，得到0.236g(63%)化合物50。
b)制备化合物52
将化合物17(214mg；0.53mmol)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.13ml；1.28mmol)、K2CO3(147mg；1.1mmol)在DMF(9ml)中加热至120℃，保持72小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水/K2CO3中，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(277mg)(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：梯度从100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)。收集纯馏分，并蒸干。将残余物(226mg)在二乙醚中结晶，得到178mg(90%)化合物52。MP=159℃(DSC)。
c)制备化合物53
将化合物54(130mg；0.38 mmol)、碘甲烷(23.7 µl；0.38mmol)和K2CO3(105.3mg；0.76mmol)的混合物在CH3CN(10 mL)中回流过夜。加入更多的碘甲烷(23.7µl；0.38mmol)和K2CO3(105.3mg；0.76mmol)，并将该反应混合物再回流8小时。将该反应混合物倒在水中，并用EtOAc提取产物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。将残余物在二乙醚中结晶，过滤，干燥，得到29mg(21%)化合物53。
d)制备化合物55
将NaH(0.59g，1.495mmol)分批加入到化合物17(0.3g，0.75mmol)的DMF(6ml)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入1-(2-氧杂环丙基甲基)-哌啶(0.316mg，2.24mmol)。将得到的混合物在5℃下搅拌1小时，在90℃搅拌过夜。将该混合物倾倒在水中，并用DCM提取。干燥有机层，过滤，并浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm60g，PharmPrep MERCK；移动相：0.7% NH4OH，93% DCM，7% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到0.045g(11%)化合物55。
e)制备化合物56
将NaH(179.3mg，4.5mmol)分批加入到化合物17(1.5g，3.7mmol)的DMF(20ml)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.96ml，04.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物倾倒在水中，并用DCM提取。干燥有机层，过滤，浓缩至干，得到2.1g粗品残余物。在室温下，将四丁基氟化铵(3.75ml，1M溶液，在THF中，3.75mmol)逐滴加入到上述残余物的THF(25ml)溶液中，并在室温下搅拌5小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，用K2CO3碱化，并用EtOAc提取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，50g；移动相梯度：100% DCM至97% DCM，3% MeOH，0.1% NH4OH)。收集目标产物馏分，蒸发溶剂，得到1.3g(77%)化合物56，将其在Et2O中研磨，过滤，在60℃真空干燥，得到1.22g(73%)化合物56。MP=147.5℃(DSC)。
f) 制备化合物57
在微波辐射下，将化合物16(0.02g，0.046mmol)、甲基乙烯砜(33µL，0.4mmol)、Et3N(15.5ml，0.11mmol)在CH3OH(2 mL)中加热至120℃，保持30分钟。将该混合物蒸干，用硅胶色谱纯化(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：95% DCM，5% MeOH，0.5% NH4OH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发，得到22.3mg(90%)化合物57。MP=80℃(Kofler)。
g)制备化合物58
在5℃，在氮气氛围中，将二甲基氨磺酰基氯(0.06 mL，0.56mmol)逐滴到加入化合物17(0.15g，0.37mmol)、4-甲基氨基吡啶(0.0045g，0.037mmol)、Et3N(0.104ml，0.75mmol)的DCM(5mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15/40µm，30g MERCK；移动相：梯度100% DCM至97% DCM、3%MeOH)。收集目标馏分，并将溶剂蒸发。用二乙醚结晶该化合物，过滤，在60℃真空干燥，得到0.065g(34%)化合物58。MP=163℃(DSC)。
h)制备化合物59
将化合物60(按照转化7的反应、由化合物127制备)(0.073g，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.037ml，0.23mmol)。在0℃，向此溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.035ml，0.23mmol)，并将该混合物搅拌过夜。加入水和DCM。用DCM提取有机层。将有机层干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0.1g)(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：98%DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.089g)用DIPE结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.04g(47%)化合物59。MP=200℃(Kofler)。
i)制备化合物51
将NaH(0.25mmol)分批加入到化合物17(0.125mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物在5℃下搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(0.19 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并将产物用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到60 mg(100%)化合物51。
转化6
制备化合物61
将化合物50(0.319g，0.63mmol)、K2CO3(0.347g，2.51mmol)、甲胺(在2M THF中,0.94 mL，1.88mmol)在CH3CN(25ml)中、在80℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温，倒入水/K2CO3中，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm 60g，PharmPrep MERCK；移动相：梯度从0.2% NH4OH、95% DCM、5% MeOH至0.2%NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。将产物用DIPE和戊烷结晶，过滤，干燥，得到157mg(55%)化合物61。MP=103℃(DSC)。
转化7
制备化合物62
将化合物63(0.280g，0.46mmol)、3N HCl(4ml)和二噁烷(4ml)加热至60℃，保持5小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，用K2CO3碱化。用EtOAc提取产物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。将残余物用DIPE和二乙醚结晶，过滤，干燥，得到100mg(43%)化合物62。MP=221℃(DSC)。
转化8
制备化合物64
在室温下，将氢氧化锂一水合物(43mg；1.0mmol)分批到加入化合物65(230 mg；0.5mmol)的THF(5mL)和水(2ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干。将残余物吸收在水中，并将该混合物用3N HCl酸化。搅拌之后，过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到0.206g(88%)化合物64。
转化9
制备化合物66
在微波辐射下，将化合物67(0.245g，0.53mmol)、氰化锌(0.093g，0.79mmol)、Pd2(dba)3(0.024g，0.026mmol)、锌(0.017g，0.26mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.036g，0.066mmol)的混合物在N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中、在140℃下加热1小时。将该反应物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.27g)(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从98% DCM、2% MeOH至94% DCM、6%MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.2g，92%)用DIPE结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.046g(21%)化合物66。MP=143℃。
转化10
制备化合物68 的HCl盐
在室温下，在2个大气压的H2条件下，使用镍作为催化剂，将化合物66(0.1g，0.24mmol)和镍(0.1g，1.70mmol)的氨和MeOH(4ml，7N溶液)溶液氢化3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，用DCM洗涤，并将滤液浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0.1g)(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从98% DCM、2% MeOH至94% DCM、6%MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.075g，74%)溶于iPrOH中，在5℃逐滴加入0.11 mL 5N HCl/iPrOH。将盐过滤，用DIPE洗涤，在60℃下真空干燥，得到0.032g(29%)化合物68。
转化11
制备化合物69
将化合物64(Li盐)(500mg，1.18mmol)、1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅基胺(silanamine,0.5ml，2.35mmol)、N3-(乙基碳亚胺酰基(ethylcarbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(365mg，2.35mmol)、HOBt(318mg，2.35mmol)、Et3N(0.33ml，2.35mmol)的混合物在DMF(80ml)中、在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用二乙醚研磨残余物(167mg)，过滤，真空干燥，得到141mg(29%)化合物69。MP=264℃(DSC)。
转化12
制备化合物70 的HCl盐
将HCl(0.496ml；2.5mmol)逐滴加入到化合物71(277mg；0.50mmol)的异丙醇(20ml)溶液中。将该反应混合物在50℃下加热4小时，然后在70℃下加热4小时。将该混合物倒入水中，用K2CO3碱化，然后用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，MERCK；移动相：梯度从100% DCM至80% DCM、20% MeOH、0.1% NH4OH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(110mg)溶于二异丙基醇中，并加入HCl(0.2ml，5至6N，在异丙醇中)。将该混合物搅拌30分钟，并蒸干。然后，将残余物在二乙醚中结晶，得到110mg(39%)化合物70。MP=163℃(DSC)。
转化13
制备化合物72
在室温下，将甲醛(0.045ml，0.60mmol)加入到化合物73(按照转化7的反应、由化合物128制备)(0.15g，0.30mmol)的MeOH(2ml)和THF(2ml)溶液中。然后加入氰基硼氢化钠(0.028g，0.45mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰中。用DCM提取有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.1g)(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从95% DCM、5% MeOH至80% DCM、20% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(60mg，39%)用DIPE/二乙醚结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到0.046g(30%)化合物72。MP=120℃(Kofler)。
转化14
制备化合物74
将化合物64(0.14g，0.33mmol)、盐酸甲胺(0.052g，1.67mmol)、N3-(乙基碳亚胺酰基(ethylcarbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(0.077g，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(0.068g，0.50mmol)、三乙胺(0.325ml，2.34mmol)的混合物在DCM(14ml)中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(Stability二氧化硅，5µm150x30.0mm；移动相：梯度从0% NH4OH、100% DCM、0% MeOH至0.7% NH4OH、93% DCM、7%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。用二乙醚研磨残余物，过滤，在60℃真空干燥，得到0.078g(54%)化合物74。MP=252-254℃(Kofler)。
转化15
制备化合物75
将三氟乙酸(1.07ml；14.37mmol)加入到化合物76(2g；4.79mmol)的水(19.5ml)和二噁烷(80ml)溶液中。将该反应混合物回流加热5小时，倒入水中，用K2CO3碱化，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，35-40µm，80gGrace Resolv；移动相：梯度从100% DCM至90% DCM，10% MeOH，0.1% NH4OH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(2.1g)在Et2O和CH3CN中结晶，得到1.61g(77%)化合物75。MP=187℃(DSC)。
转化16
制备化合物75
在0℃，将高锰酸钾(0.11g，0.7mol)加入到化合物121(0.28g，0.0007mol)的丙酮(8ml)/水(2.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌4小时，而后倒入冰水中。加入DCM，并通过硅藻土层过滤该混合物。提取有机层，干燥(MgSO4)，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(200mg)(Stability二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.1% NH4OH、89% DCM、11% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(100mg，33%)用CH3CN/二乙醚结晶，得到77mg(25%)中间体75。MP=186℃(DSC)。
转化17
制备化合物78
在室温下，在氮气氛围中，将碘甲烷(0.5ml，8.0mmol)非常慢地加入到Mg(0.196g，8.0 mmol)的二乙醚(2ml)悬浮液中。当格氏试剂起始时，加入二乙醚(10mL)，并将该反应搅拌30分钟。在室温下，在氮气氛围中，将该混合物逐滴加入到化合物65(0.240g，0.54mmol)的THF(12ml)溶液中。将该反应混合物回流2小时，然后冷却至室温。将该混合物倒入水/NH4Cl中，并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸干，得到粗品残余物(0.248g)，将其用超临界流体色谱纯化(CYANO 6µm 150x21.1 mm；移动相：0.3%异丙胺，7% MeOH，93%CO2)。将纯馏分蒸发，得到90 mg化合物78，将其在Et2O中结晶，得到57mg(24%)化合物78。MP=162℃(DSC)。
转化18
制备化合物79a 和
化合物79 的HCl盐
在密封容器中，将化合物76(0.505gg；1.21mmol)和甲胺(在2M THF(6.05ml，12.1mmol 中))的混合物在DMF(8ml)中、在100℃下加热15小时，冷却至室温，倒入水和K2CO3中，用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，30g MERCK；移动相：梯度从100% DCM至90% DCM，10% MeOH，0.1% NH4OH)。将纯馏分蒸发，得到0.406g(75%)化合物79a，将其溶于二异丙醇中。加入HCl(5至6N)。将该混合物搅拌30分钟，蒸干。然后，将残余物在Et2O中结晶，得到0.4g(62%)化合物79。MP=224℃(DSC)。
转化19
制备化合物80 (E-异构体)
和化合物81 (Z-异构体)
在室温下，将盐酸羟胺(0.043g，0.62mmol)加入到化合物82(0.13g，0.31mmol)和吡啶(0.13ml)的EtOH(4ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm 60g，PharmPrep MERCK；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2%MeOH)。收集两个不同的残余物，并将它们的溶剂分别蒸发。将第一个残余物用DIPE/CH3CN(90/10)结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到0.087g(64%)化合物80(E-异构体)。MP=144℃(Kofler)。
将第二个残余物(0.068g)用DIPE/CH3CN(90/10)结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到0.051g(38%)化合物81(Z-异构体)。MP=199℃(Kofler)。
转化20
制备化合物83
在室温下，将N3-(乙基碳亚胺酰基(ethylcarbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(129mg；0.83mmol)加入到化合物84(223mg；0.55mmol)、1-甲基-3-哌啶甲酸盐酸盐(1:1)(148.8mg；0.82mmol)、1-羟基苯并三唑(112mg；0.615mmol)、4-甲基吗啉（porpholine）(182µl；1.66mmol)的DMF(8ml)溶液中。将该反应混合物搅拌24小时，然后倒入水/K2CO3中，并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm 60g，PharmPrep MERCK；移动相：0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物在二乙醚中结晶，得到122mg(42%)化合物83。MP=142℃(DSC)。
转化21
制备化合物85
在0℃，在氮气氛围中，将三氟化二乙氨基硫(0.224 mL，1.68mmol)(在DCM(2ml)中)逐滴加入到化合物56(0.250g，0.56mmol)的DCM(4ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入K2CO3水溶液(10%)。用DCM提取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(246mg)(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0% NH4OH、100% DCM、0% MeOH至0.3% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。将残余物(58mg)用DIPE结晶，过滤，干燥，得到36mg(14%)化合物85。
转化22
制备化合物86
将化合物122(0.5g，1.21mmol)、叠氮化钠(0.235g，3.62mmol)、氯化铵(194mg；3.62mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中、在140℃下加热72小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将有机层分离。用3N HCl酸化水层。加入EtOAc，并搅拌该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.42g)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：93% DCM，7% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.110g，20%)用二乙醚/CH3CN结晶，过滤，在60℃真空干燥，得到0.070g(12%)化合物86。MP=196℃(DSC)。
转化23
制备化合物87
在0℃，将三氟化二乙氨基硫(276µl；2.25mmol)逐滴加入到化合物88(550mg；1.12mmol)的DCM(14ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水/K2CO3中。提取有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(629mg)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(100mg)(2乙基吡啶 6µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，87% CO2，13% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.08g)在Et2O中结晶，得到72mg(15%)化合物87。
转化24
制备化合物89
在5℃，在氮气氛围中，将LiAlH4(0.031g，0.82mmol)分批加入到化合物90(0.2g，0.41mmol)的THF(10ml)混合物中。将该混合物在5℃下搅拌3小时。在-5℃，将EtOAc、而后将水逐滴加入到该混合物中。使该悬浮液通过硅藻土的薄垫。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0% NH4OH、100% DCM、0% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发。将残余物用DIPE结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到73mg(40%)化合物89。MP=126℃(DSC)。
转化25
制备化合物91
在5℃，将碘化铜(I)(52.697mg，0.28mmol)、然后N,N-二异丙基乙胺(0.829ml，4.75mmol)加入到化合物38(1.105g，2.78mmol)和叠氮乙酸乙酯(1.38ml，5.53mmol)的THF(35ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水淬灭该混合物，并用EtOAc提取。倾析有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300gMERCK；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集馏分，得到430mg残余物，将其用非手性的超临界流体色谱进一步纯化(AMINO 6µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，90% CO2，10% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干，得到两个馏分。
将第一个馏分(90mg)用CH3CN/DiPE结晶。过滤沉淀，干燥，得到74mg(5%)化合物91，MP=88℃(DSC)。第二个馏分得到360mg(25%)化合物91。
转化26
制备化合物92
将化合物93(740mg，1.77mmol)、Et3N(0.54ml，3.89mmol)和三氟乙酸酐(0.37ml，2.65mmol)在THF(25ml)中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用DCM提取。将有机层用K2CO3水溶液(10%)洗涤，然后用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(800mg)(无规SiOH，15-40µm，30g；移动相：0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(730mg)用二乙醚/DIPE结晶，得到465mg(51%)化合物92。MP=139℃(DSC)。
转化27
制备化合物300
在氮气氛围中，将化合物38(1.38g；3.46mmol)、2-碘代-1-甲基-1H-咪唑(0.45g；2.16mmol)和Et3N(3.0ml；21.6mmol)的DMSO(25ml)悬浮液脱气。加入二氯双(三苯基膦)-钯(304mg；0.43mmol)和碘化铜(I)(41mg；0.22mmol)，并将该反应混合物在90℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在水中，并用EtOAc提取。倾析有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm，300g MERCK；移动相：0.4% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。然后用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(780mg)(2 AMINO 6µm 150x21.2mm；移动相：0.3% 2-丙胺，80% CO2，20% MeOH)。收集纯馏分，蒸干，得到430mg(41%)化合物300。将该馏分吸收在CH3CN中。过滤沉淀，干燥，得到377mg(36%)化合物300。MP=192℃(DSC)。
转化28
制备化合物94
将化合物109(2.5g，5.29mmol)在3M NaOH(7ml)和THF(40ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用10% NH4Cl溶液淬灭，并加入EtOAc。通过加入3N HCl，将pH值调节至4.5。倾析有机层，用饱和NH4Cl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。将残余物用EtOH结晶。过滤沉淀，用EtOH洗涤，然后用二乙醚洗涤，干燥，得到2.02g(86%)化合物94。MP=101℃(DSC)。
转化29
制备化合物95a
和化合物95 的HCl盐
将化合物93(0.15g，0.36mmol)、3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.085g，0.54mmol)、N3-(乙基碳亚胺酰基(ethylcarbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1)(0.083g，0.54mmol)、1-羟基苯并三唑(0.073g，0.54mmol)、Et3N(0.075ml，0.54mmol)的混合物在DCM(4ml)中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.250g)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将化合物95a溶于CH3CN中，冷却至5℃，逐滴加入5NHCl/iPrOH溶液(0.3ml)。在室温下，将该混合物蒸发至干。将该混合物吸收在二乙醚中，然后过滤沉淀，在60℃真空干燥，得到0.172g(80%)化合物95。
转化30
制备化合物96
在室温下，将丙酮(0.322 mL，4.361mmol)加入到化合物70(0.2g，0.436mmol)的MeOH(5mL)和THF(5mL)溶液中。然后加入氰基硼氢化钠(0.055g，0.872mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入丙酮(0.129ml，1.745mmol)和氰基硼氢化钠(0.055g，0.872mmol)，并将该混合物在室温下搅拌度过周末。将该混合物倾倒在冰中，然后用DCM提取有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(254mg)(无规SiOH，15-40µm，300gMerck；移动相：梯度从100% DCM至90% DCM、10% CH3OH、0.1% NH4OH)。收集纯馏分，并蒸干。将产物(236mg)用DIPE结晶，过滤，干燥，得到186mg(85%)化合物96。MP=168℃(DSC)。
转化31
制备化合物97 和
化合物98
*是指相对立体化学
用手性超临界流体色谱分离化合物75的对映体(5.4g)(CHIRALPAK AD-H 5µm250x20mm；移动相，0.3% 2-丙胺，40% CO2，60% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个洗脱的对映体(2.1g)在二乙醚中结晶，得到1.965g(36%)化合物97(R*，MP=188℃(DSC))。将第二个对映体(2.1g)在二乙醚中结晶，得到2g(37%)化合物98(S*，MP=186℃(DSC))。
转化32
制备化合物99
将化合物100(0.5g，0.91mmol)、4M HCl/二噁烷(2mL)和CH3CN(10mL)的混合物在50℃加热过夜。将该混合物倾倒在冰中，用K2CO3碱化，并用DCM提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发至干，得到0.4g(99%)化合物99。
转化33
制备化合物101
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(0.054g，1.36 mmol)分批加入到化合物99(0.4g，0.9 mmol)的DMF(4ml)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入碘甲烷(68µL，1.09 mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将该反应倾倒在冰中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.71g)(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。将纯馏分蒸发至干。将残余物用二乙醚结晶，干燥，得到0.172g(42%)化合物101。MP=186℃(Kofler)。
转化34
制备化合物102
在室温下，将3,3-二(溴甲基)氧杂环丁烷(1.592g，6.52mmol)加入到化合物84(2.2g，5.44mmol)和碳酸钠(0.961g，9.1mmol)(在1,4-二噁烷(80ml)中)中。将该反应混合物回流搅拌7天，然后冷却至室温。过滤该混合物。减压浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物(移动相：梯度从99%DCM、1% NH3/MeOH溶液至97.5%DCM、2.5% NH3/MeOH溶液)。收集纯馏分，减压浓缩，得到880mg(33%)化合物102。
转化35
制备化合物103 的HCl盐
在室温下，将氰化钠(0.094g，1.92mmol)分批加入到化合物104(0.5g，0.96mmol)的EtOH(10ml)和水(3ml)溶液中。将该反应混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将该溶液用K2CO3水溶液(10%)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.63g)(球形SiOH，10µm，60g PharmPrep MERCK；移动相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到0.37g化合物(75%)。将该化合物用手性超临界流体色谱进一步纯化(CHIRALPAKAD-H 5µm 250x20mm；移动相，0.3% 2-丙胺，60% EtOH，40% CO2)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.240g，49%)溶于CH3CN中，并在5℃冷却。在5℃，逐滴加入5N HCl/i-PrOH溶液(0.28mL)。将该溶液蒸发至干。用二乙醚研磨残余物，过滤，在60℃真空干燥，得到0.250g(42%)化合物103。
制备化合物105 的HCl盐
a-1)制备中间体63
和化合物126
在5℃，在氮气氛围中，将甲磺酰氯(0.18mL；2.31mmol)逐滴加入到化合物108(580mg；1.15mmol)、Et3N(0.4mL；2.88mmol)的DCM(10mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入DCM。分离有机层，干燥(97%)，过滤，并蒸发溶剂，得到0.65g(97%)中间体63和化合物126。
a-2)在室温下，将氰化钠(0.110g，2.24mmol)分批加入到中间体63(0.65g，1.12mmol)的EtOH(10ml)和水(3ml)溶液中。将该反应混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入EtOAc，并将该溶液用K2CO3水溶液(10%)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(Sunfire二氧化硅，5µm 150x30.0mm；移动相：梯度从0% NH4OH、100% DCM至0.5% NH4OH、95% DCM、5%MeOH)。收集馏分，并将溶剂蒸发。将残余物用手性超临界流体色谱进一步纯化(CHIRALPAKAD-H 5µm 250x20mm；移动相，0.3% 2-丙胺，40% EtOH，60% CO2)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.220g，38%)溶于CH3CN中，并在5℃冷却。在5℃，逐滴加入5N HCl/i-PrOH溶液(0.258mL)，并将该混合物蒸发至干。用二乙醚研磨残余物，过滤，在60℃真空干燥，得到0.215g(32%)化合物105。
转化36
制备化合物109
在5℃，将叠氮化钠(84.1mg，1.29mmol)加入到甲醛(0.65ml，8.62mmol)和HOAc(74μl，1.29mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中。将该反应混合物搅拌15分钟，并加入化合物38(310mg，0.78mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液。将该反应混合物在5℃下搅拌10分钟，然后加入L-抗坏血酸钠(34mg，0.17mmol)，而后加入硫酸铜水溶液(0.53ml，0.043mmol)。使该反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。加入水，并将该反应混合物用EtOAc提取。倾析有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到367mg(100%)化合物109。
转化37
制备化合物110
向化合物111(按照转化5a反应、由化合物129制备)(170mg，0.29mmol)的DCM(20ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(37μl，0.34mmol)，并将该反应在室温下搅拌90分钟。减压除去溶剂。向残余物中加入MeOH(20ml)，并将该溶液加热至40℃，保持1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发，得到红色固体。用硅胶色谱纯化残余物(170mg)(Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；移动相：梯度从80%的0.5%碳酸铵水溶液、20% MeOH至20%的0.5%碳酸铵水溶液、80% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到64mg(44%)化合物110。
转化38
制备化合物82
在0℃，在氮气氛围中，将Dess-martin高碘烷(戴斯－马丁氧化剂，5.16ml，1.55mmol)逐滴加入到化合物113(0.59g，1.41mmol)(在DCM(10ml)中)中。将该混合物在室温下搅拌2小时，倾倒在冰中，用K2CO3水溶液(10%)碱化。用DCM提取有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15-40µm；移动相：梯度从98%DCM/2%MeOH至95% DCM/5% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发，得到0.47g(65%)化合物82。
转化39
制备化合物114
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(104mg；2.61mmol)分批加入到化合物115(500mg；0.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后，在5℃，逐滴加入碘甲烷溶液(0.16mL；2.61mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化获得的残余物(0.55g)(无规SiOH,15，15/40µm，30g；移动相梯度：100%DCM至96%DCM、4%MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到0.39g(76%)化合物114。
转化40
制备化合物116
在5℃，在氮气氛围中，将氢化钠(0.066g，1.66mmol)分批加入到化合物117(0.51g，0.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将该混合物在5℃搅拌1小时，然后在5℃分批加入碘甲烷(0.103ml，1.66mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(无规SiOH，15/40µm，30gMERCK；移动相：梯度从100% DCM至98% DCM、2% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发，得到0.400g(76%)化合物116。
转化41
a) 制备化合物118
在氮气氛围中，向在冰浴上冷却的乙二胺(0.226ml，3.38mmol)和无水甲苯(15ml)的搅拌混合物中逐滴加入三甲基铝/庚烷(1M，4ml，4mmol)。将该混合物在室温下搅拌60分钟，而后加入化合物65(300mg，0.670mmol)(在无水甲苯(7ml)中)。将该混合物加热至回流，保持3小时，然后冷却至室温。小心地加入MeOH(50mL)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后通过硅藻土过滤。浓缩有机层，并用硅胶色谱纯化。收集目标馏分，并蒸发溶剂，得到化合物118((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(3,5-二甲氧基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-6-基]-胺)(100 mg)。
b)制备化合物119
将化合物118在氢氧化钠水溶液(2N，5mL)中加热至100℃过夜，以便促进开环反应。加入1,4-二噁烷(5mL)，并使该反应在100℃进一步继续10小时。将该反应冷却，并用EtOAc(2 x)提取。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩。加入盐酸/MeOH，并用二乙醚使产物沉淀。过滤分离亮红色固体，在真空烘箱中干燥，得到化合物119(N-(2-氨基-乙基)-2-{(3,5-二甲氧基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-6-基]-氨基}-乙酰胺)(80mg)。
转化42
制备化合物120
向化合物84(36mg，0.89mol，1当量)的二噁烷(3ml)和DMF(1.5ml)溶液中加入1-碘代-2-氟代乙烷(16mg，0.89mmol)和K2CO3(25mg，1.78mmol)。将该反应混合物加热至90℃，保持5.5小时，进一步加入DMF(1.5 mL)，并将该反应混合物加热至100℃，保持1.5小时。减压除去溶剂，并将该反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。用HPLC纯化粗品混合物，得到化合物120(17mg)。
转化43
制备化合物124
在微波辐射下，将化合物76(0.254g；0.608 mmol)、邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)钾(0.68g，3.65mmol)的N-甲基-吡咯烷酮(5 mL)溶液在150℃加热1.5小时。将该溶液冷却，并将该混合物倒入冷水中。用EtOAc提取产物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到化合物124，其不用进一步纯化就用于下一步。
转化44
制备化合物125
在80℃，将化合物124在EtOH(20ml)中与肼一水合物(0.57 mL；18.25mmol)一起加热5小时。将该混合物冷却至室温，蒸发，并将残余物倒入水中。用DCM提取有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到400mg粗品。用硅胶色谱纯化残余物(球形SiOH，10µm60g，PharmPrep MERCK；移动相：0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集纯馏分，蒸发，得到140 mg(53%)化合物125。MP=99℃(DSC)。
转化45
制备化合物606
在0℃，在氮气氛围中，将化合物605(5.3 g；11.55 mmol)的无水THF(105 mL)溶液逐滴加入到氢化铝锂(0.789 g；20.79 mmol)的无水THF(105 mL)在溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将EtOAc逐滴加入到该反应混合物中，然后逐滴加入水。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(5 g)(无规SiOH，20-45µm，1000g；移动相梯度：从0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH至0.1% NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(4g，75%)用DIPE结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到3.5g(65%)化合物606。MP：97℃(DSC)。
转化46
制备化合物608、609、610、611
*是指相对立体化学。
将化合物607(7.4g；6.74 mmol)、肼一水合物(2.52 mL；80.94 mmol)在EtOH(240mL)中、在80℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在冰水中。加入DCM，并将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(5.1g)(无规SiOH，20-45µm，450 g；移动相：0.5% NH4OH，93% DCM，7% MeOH)。收集产物馏分，蒸发溶剂，得到1.1 g馏分I=化合物896(对映体混合物)和1.1 g馏分II=化合物897(对映体混合物)。
用手性超临界流体色谱分离馏分I和II的对映体(CHIRALPAK AD-H 5µm250x20mm；移动相，0.3% 2-丙胺，60% CO2，40%异丙醇)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个洗脱的馏分I的对映体(0.52g)在CH3CN中结晶，得到0.325g(12%)化合物608(R*，MP=159℃(DSC))。将馏分I的第二个对映体(0.53 g)在CH3CN中结晶，得到0.284 g(10%)化合物609(S*，MP=155℃(DSC))。
将第一个洗脱的馏分II的对映体(0.47g)在CH3CN/二乙醚中结晶，得到0.327g(12%)化合物610(R*，MP=150℃(DSC))。将馏分II的第二个对映体(0.475 g)在CH3CN中结晶，得到0.258 g(9%)化合物611(S*，MP=148℃(DSC))。
转化47
a)制备化合物612
在0℃，将三溴化硼(11.55 mL；11.55 mmol)逐滴加入到化合物202的DCM(10 mL)溶液中。将该溶液慢慢地升高至室温，并搅拌3天。在0℃，用MeOH淬灭该反应。然后，加入饱和NH3溶液，中和该反应混合物。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(1 g)(C18，10µm，250 g，5cm；移动相：0.25%(NH4)2CO3水溶液，CH3CN)。收集纯馏分，浓缩，得到0.160 g(22%)化合物612。
b)制备化合物613
将碳酸钾(0.057 g；0.41 mmol)加入到化合物612(0.080 g；0.21 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将甲基碘(0.013mL；0.21 mmol)加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌4天。将该反应混合物减压浓缩至它的初始体积的大约1/3。将残余物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.05 g)(RP Vydac Denali C18，10µm，250 g，5 cm；移动相0.25%(NH4)2CO3水溶液，CH3CN)。收集纯馏分，并浓缩。用手性超临界流体色谱分离残余物(0.025g)(CHIRALPAK Diacel OJ-H 20x25 mm；移动相：CO2，MeOH(含有0.2% 2-丙胺))。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到0.007g(9%)化合物613。
转化48
制备化合物625
将碘甲烷(0.096 mL；1.54 mmol)加入到化合物624(0.73 g；1.54 mmol)和K2CO3(0.213 g；1.54 mmol)的CH3CN(20 mL)溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.666g)(球形SiOH，10µm，60 g；移动相梯度：从0.5% NH4OH、95%DCM、5% MeOH至1% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.3 g(38%)化合物625。MP：156℃(DSC)。
转化49
a)制备化合物626
将化合物38(2g；5.0 mmol)溶于THF(80 mL)中，然后将该溶液在-78℃冷却，并加入1.6M正丁基锂/己烷(3.1 mL；5.0 mmol)。将该反应混合物慢慢地升高至-30℃，并搅拌45分钟。在-78℃，将1-Boc-氮杂环丁酮(0.715 g；4.17 mmol)/THF(8 mL)加入到该反应混合物中，搅拌1小时，然后将该反应混合物升至室温，保持1小时。将该溶液倾倒在冰水和NH4Cl中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2.86g)(无规SiOH，20-45µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.343 g(15%)化合物626。
b)制备化合物627
将三氟乙酸(1.4ml；17.9mmol)加入到化合物626(0.17g；0.3mmol)溶液中。将该反应在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入DCM，并用NH4OH碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.35g)(无规SiOH，15-40µm，30 g；移动相：0.5% NH4OH，95% DCM，5%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.048 g(34%)化合物627。
转化50
制备化合物628和629
将NaH(0.22 g；5.56 mmol)分批加入到化合物14(0.5g；1.1mmol)(在THF(30 mL)中)中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在5℃，在氮气氛围中，逐滴加入乙酰氯(0.8 mL；11.1 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌18小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.51g)(SiOH，5µm，250*30 mm；移动相：梯度从100% DCM至0.5% NH4OH、95% DCM、5%MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到220 mg产物。用手性超临界流体色谱分离对映体(CHIRALPAKAD-H 5µm 250x20mm；移动相：60% CO2，40%异丙醇)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个洗脱的对映体(0.105g)在二乙醚中结晶，得到0.050g(9%)化合物628(S*，MP=122℃)。将第二个对映体(0.096g)在二乙醚中结晶，得到0.051g(9%)化合物629(R*，MP=124℃)。
转化51
制备化合物631 的HCl盐
将三氟乙酸(0.52 mL；6.9mmol)加入到化合物630(0.4g；0.7mmol)的DCM(7 mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌24小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，加入DCM，并用K2CO3碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.5g)(无规SiOH，15-40µm，30 g；移动相：0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将5NHCl/异丙醇逐滴加入到残余物(0.41g)中。加入丙酮和二乙醚。滤出沉淀，真空干燥，得到0.383g(98%)化合物631。MP：189℃(Kofler)。
转化52
制备化合物633
将1,1'-羰基二咪唑(1.1 g，6.6 mmol)以份额方式加入到化合物297(2.4g；5.6mmol)的DCM(60 mL)溶液中。然后，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.65 g；6.6 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌72小时。用水淬灭该反应混合物，并用DCM提取。倾析有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(2.6g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.3% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，浓缩，得到0.185 g(11%)。将残余物(0.5g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.28g(11%)化合物633。MP：130℃(DSC)。
转化53
制备化合物635
在室温下，在EtOAc(10 mL)中，在常压下，将化合物634(0.26 g；0.53 mmol)用Pd/C(0.05 g)(作为催化剂)氢化。18小时之后，在硅藻土垫上滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，直到干燥为止。用硅胶色谱纯化残余物(0.256g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相梯度：从100% DCM至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.085g)用CH3CN/DIPE结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.075g(29%)化合物635。MP：110℃(DSC)。
转化54
制备化合物637和636
在室温下，在EtOAc(40 mL)中，在常压下，将化合物634(0.38 g；0.78 mmol)用Lindlar催化剂(0.075 g)氢化。9小时之后，在硅藻土垫上滤出催化剂，用DCM/MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.474g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相梯度：从100% DCM至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩，得到两个馏分。将第一个馏分(0.135g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.099g(26%)化合物636(Z)。MP：>260℃(Kofler)。将第二个馏分用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.048g(13%)化合物637(E)。MP：80℃(Kofler)。
转化55
制备化合物640
将叔丁醇钾(0.054 g；0.48 mmol)加入到化合物809(0.24 g；0.48 mmol)的THF(15 mL)溶液中，并将该反应混合物在10℃下搅拌2小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.44g)(SiOH，5µm，150*30mm；移动相梯度：70%庚烷、2% MeOH、28% EtOAc至20% MeOH、80% EtOAc)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.132g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.087g(37%)化合物640。MP：241℃(DSC)。
转化56
制备化合物642
将化合物137(0.51 g；1.1 mmol)、3-溴丙腈(0.11 mL；1.4 mmol)和K2CO3(0.8g；5.6 mmol)的混合物在CH3CN(15 mL)中、在80℃下搅拌6小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(0.5g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相梯度：0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.9%NH4OH、91% DCM、9% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.35g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.257g(47%)化合物642。MP：127℃(DSC)。
转化57
制备化合物643 的HCl盐
在氮气氛围中，将3-羟基四氢呋喃(0.19 mL；2.3 mmol)和三苯基膦(0.61；2.3mmol)加入到化合物137(0.5 g；1.16 mmol)的THF(14 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.46 mL；2.3 mmol)，并将该反应混合物搅拌24小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(2 g)(SiOH，5µm，150*30 mm；移动相：0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.19 g)溶于MeOH中，加入2.3 mL HCl/i-PrOH，然后将该盐酸盐用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.178g(25%)化合物643。MP：160℃(Kofler)。
转化58
制备化合物648
将化合物297(1.65 g，3.8 mmol)、2,2,2-三氟乙胺(1.4 mL，9.4 mmol)、1-羟基苯并三唑(3.6g，9.4 mmol)、三乙胺(1 mL，7.5 mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中、在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(3.2g)(无规SiOH，20x40；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。用二乙醚研磨残余物，过滤，在60℃真空干燥，得到1.15g(65%)化合物648。MP=196℃(DSC)。
转化59
制备化合物651
在0-5℃，将三氟乙酸(1 mL；14.3mmol)加入到化合物650(0.44g；0.7mmol)的DCM(5.2 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用10% K2CO3淬灭。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(0.45g)(无规二氧化硅，15x40；30g，移动相：1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)。收集产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物用二乙醚/CH3CN结晶，过滤，在60℃真空干燥，得到0.26g(72%)化合物651。MP=122℃(Kofler)。
转化60
制备化合物652
在氮气氛围中，将化合物38(1g；3.5 mmol)、2-溴-3-甲氧基吡啶(0.25 g；0.35mmol)和Et3N(3.0 mL；21.5 mmol)的DMSO(20 mL)悬浮液脱气。加入二氯双(三苯基膦)-钯(0.25g；0.36mmol)和碘化铜(I)(0.034 g；0.18 mmol)，并将该反应混合物在90℃下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在水中，加入EtOAc。用硅藻土垫过滤该混合物。倾析有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干。用硅胶色谱纯化残余物(1.4g)(无规SiOH，20-40µm，450g；移动相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。将残余物用二乙醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.6 g(65%)化合物652。MP：144℃(DSC)。
转化61
制备化合物656和657
各自的HCl盐
用硅胶色谱纯化化合物14a(3.4g)(无规SiOH，15-40µm，300g；移动相：0.1%NH4OH，98% DCM，2% MeOH)。收集纯馏分，并蒸干。用手性超临界流体色谱分离残余物(1g)(CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm；移动相：40% 2-丙胺，60% CO2)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个洗脱的对映体(0.5 g)溶于二乙醚中，加入5当量的HCl/i-PrOH，并在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，干燥，得到0.29 g(8%)化合物656(R*，MP=95℃(Kofler))。用非手性的SFC纯化第二个对映体(0.55 g)(Amino 6µm 150*21.2 mm，移动相：90% CO2，10%MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.47 g)溶于二乙醚中，加入5当量的HCl/i-PrOH，并在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，干燥，得到0.36 g(11%)化合物657(S*，MP=110℃(Kofler))。
转化62
制备化合物663
将化合物662(0.25 g；0.49 mmol)在HCl(1M，在水中)(12.2 mL；12.2 mmol)中、在60℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。然后将残余物吸收在DCM中，并用10% K2CO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(0.2g)(SiOH，5µm，150*30mm，移动相梯度：从0.2%NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.1%NH4OH、89%DCM、11% MeOH)。收集纯馏分，并蒸发。将残余物用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.1 g(41%)化合物663。MP：200℃(DSC)。
转化63
制备化合物670
在0℃，在氮气氛围中，将1,1'-羰基二咪唑(0.5 g，3 mmol)加入到化合物125(1.2g，2.8 mmol)的THF(20.5 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(1.3g)(无规SiOH，20-45µm，300 g；移动相：0.2% NH4OH，96% DCM，4% iPrOH)。收集纯馏分，将溶剂蒸发。将残余物(0.98g)用CH3CN和二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.8 g(64%)化合物670。MP：157℃(DSC)。
转化64
制备化合物671和672
在密封管中，使用一种单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将化合物76(1.5g；3.6 mmol)和3-甲基-1H-1,2,4-三唑(3.7 mL；28.9 mmol)的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(4 mL)中、在140℃加热40分钟。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化粗品(2.1 g)(15-40µm，300 g；移动相：0.5% NH4OH，93% DCM，7% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(1g)(Cyano 6µm 150*21 mm；移动相：90%CO2，10% EtOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发。将第一个异构体(0.3g)在CH3CN/二乙醚中结晶，得到0.26g(15%)化合物671，MP=144℃(DSC)。将第二个异构体(0.34g)在CH3CN/二乙醚中结晶，得到0.26g(15%)化合物672，MP=194℃(DSC)。
转化65
制备化合物673
在密封管中，将化合物584(0.64 g；1.2 mmol)和甲胺/2M THF(3 mL；6 mmol)的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(5 mL)中、在140℃下加热24小时。将该反应混合物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化粗品(1 g)(5µm；移动相：梯度从100% DCM至0.6% NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。将残余物用丙酮和二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.34 g(58%)化合物673。MP：180℃(Kofler)。
转化66
a)制备化合物674
在0℃，在氮气氛围中，将氯乙酰氯(0.23ml；2.9 mmol)逐滴加入到化合物409(1.3g，2.7 mmol)和三乙胺(1.14 mL，8.2 mmol)的乙腈(40 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在110℃搅拌过夜。加入水，并将该反应混合物用DCM提取，干燥(MgSO4)，过滤，干燥，提供1.5g化合物674，其不用进一步纯化就用在下一步。
b)制备化合物675
将叔丁醇钾分批加入到化合物674(2.6 g；4.7 mmol)的异丙醇(58 mL)和THF(58mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倾倒在冰水中，加入DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(2.1g)(20-45µm，450 g；移动相梯度：从0.2% NH4OH、96.5% DCM、3.5% MeOH至1% NH4OH、89% DCM、10% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。将残余物(0.61g)用二乙醚和CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.49g(21%)化合物675。MP：187℃(Kofler)。
c)制备化合物676
在氮气氛围中，在0-5℃之间，将氢化铝锂(0.028 g；0.73 mmol)加入到化合物674(0.25 g；0.48 mmol)的THF(20 mL)溶液中。将该反应混合物在0-5℃之间搅拌1小时。将EtOAc逐滴加入到该反应混合物中，然后逐滴加入水。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干溶剂。用硅胶色谱纯化粗品(1 g)(5µm；移动相：梯度从100% DCM至0.6% NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(0.155 g)(2-乙基吡啶，6µm；移动相：0.3%异丙胺，20% MeOH，80% CO2)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。
用硅胶色谱纯化残余物(0.053g)(15-40µm，10 g；移动相：梯度从100% DCM至0.6%NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干，得到0.043g(18%)化合物677。MP=88℃(Kofler)。
转化67
a)制备化合物678
用下列数量进行3次该实验。
将化合物137(HCl盐)(1 g；2.3 mmol)、2-溴乙基-甲基砜(0.5 mL；2.8 mmol)和K2CO3(0.6 g；4.6 mmol)的混合物在CH3CN(33 mL)中、在80℃下搅拌2小时。将反应物倾倒在冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(5.2g)(SiOH，15-40µm，450；移动相梯度：0.5% NH4OH，96% DCM，4%MeOH至0.5% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(3.2g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到2.2 g(78%)化合物678。MP：148℃(DSC)。
转化68
a)制备化合物680
在密封管中，将化合物681(0.97 g；1.4 mmol)在三氟乙酸(28.5ml)中、在100℃下加热24小时。将该反应混合物蒸发至干。将粗品在DCM中稀释，用NaHCO3碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(1.2g)(SiOH，15-40µm，300g；移动相梯度：0.5% NH4OH、92% DCM、8%MeOH至0.5% NH4OH、90% DCM、10%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0.42g)(SiOH，10µm，60 g；移动相：0.5% NH4OH、93% DCM、7%MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物用DIPE/CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.29 g(45%)化合物680。MP：167℃(DSC)。
转化69
a)制备化合物682
将10%钯/碳(0.65 g；6 mmol)加入到化合物10(1.5 g；2.7 mmol)的MeOH(30 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下、在3 bar下搅拌。24小时之后，在硅藻土垫上滤出催化剂，并将滤液浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(1.2g)(SiOH，20-40µm，450 g；移动相梯度：从0.2% NH4OH、96% DCM、4% MeOH至0.2% NH4OH、95% DCM、5% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。用非手性的超临界流体色谱纯化残余物(0.25 g)(2-乙基吡啶，6µm；移动相：0.3%异丙胺，20%MeOH，80% CO2)。收集纯馏分，并将溶剂蒸发至干。将残余物用二乙醚和CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.15g(12%)化合物682。MP：149℃(Kofler)。
转化70
a)制备化合物683
将化合物84(1 g；2.5 mmol)和1.2-环氧-3.3.3-三氟丙烷(0.4 mL；4.9 mmol)的混合物在MeOH(15 mL)中、在60℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化残余物(1.6 g)(SiOH，15-40µm，300 g；移动相梯度：从0.1% NH4OH、98%DCM、2% MeOH至0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集纯馏分，并浓缩。将残余物(0.56g)用二乙醚结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.2g(16%)化合物683。MP：123℃(DSC)。
转化71
制备化合物685 的HCl盐
在5℃，将5N HCl/i-PrOH 5/6N溶液(2.4 mL；12 mmol)加入到化合物686(0.9 g；1.7 mmol)的CH3OH(3 mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌15小时。滤出沉淀，真空干燥，得到0.425g(52%)化合物685。MP=203℃(Kofler)。
转化72
制备化合物696 的HCl盐
将盐酸(4M，在二噁烷中)(6.8 mL；27.2 mmol)加入到化合物695(1.9 g；3.4mmol)的CH3CN(37 mL)溶液中，并在50℃下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在冰水中。滤出沉淀，干燥，得到0.3 g(15%)化合物696。MP：188℃(Kofler)。
转化73
制备化合物902 .HBr
将化合物669(200 mg，0.38 mmol)和溴三甲硅烷(3.16 mL，23.975 mmol)的混合物在无水DCM(4 mL)中、在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将得到的残余物用MeOH-水(1:1，10ml)稀释，并搅拌20分钟。滤出沉淀，用AcOEt洗涤，干燥，得到149mg(82%)化合物902。
转化74
制备化合物906
在0℃，将化合物93(340mg，0.81mmol)加入到三氟乙醛甲基半缩醛(311µL，3.25mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌4小时30分钟。蒸发该混合物，用硅胶色谱纯化残余物(5µm，移动相：梯度从0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1.3% NH4OH、87% DCM、13% MeOH)。收集目标产物馏分，并将溶剂蒸发，得到41 mg。将残余物吸收在Et2O中，过滤，干燥，得到29mg化合物906。
转化75
制备化合物918
在密封管中，将化合物584(397 mg ,; 0.75 mmol)、二甲胺(3 mL 2.0M四氢呋喃溶液；6 mmol)的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(11 mL)中、在140℃下搅拌24小时。将该混合物倒入冰水中，并加入EtOAc。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液蒸发至干，得到607mg残余物，将其用硅胶色谱纯化(15-40µm，90g，移动相：DCM/CH3OH/NH4OH：98/2/0.1)。收集目标馏分，蒸干，得到461 mg残余物，将其用硅胶色谱再次纯化(5µm；移动相：梯度从100%DCM至0.6% NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集目标馏分，蒸干，得到390 mg。用非手性的超临界流体色谱纯化该残余物(二乙基氨基丙基，5µm，移动相：0.3%异丙胺，92% CO2，8% MeOH)。收集目标馏分，蒸干，得到233 mg残余物，将其用Et2O结晶。滤出沉淀，干燥，得到211 mg(57%)化合物918。
转化76
制备化合物757
在5℃，在氮气氛围中，将NaH(447.83 mg，11.2 mmol)加入到化合物4(2g，4.48mmol)和DMF(40ml)的混合物中。将该反应混合物在10℃下搅拌30分钟，然后逐滴加入碘甲烷(0.335 ml，5.375 mmol)。将该反应混合物冷却至室温，并在室温下搅拌2小时。倒入H2O+NaCl中，并用AcOEt提取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，得到2g残余物。用硅胶快速色谱纯化残余物(15-40µm，40g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：96/4/0.1)。收集纯馏分，蒸干，得到2个馏分：1.05g化合物757和0.3g化合物757。
按照上述实施例之一的反应方案制备下列化合物，使用替代性的起始原料(视情况而定)。在下文中，带有NMR*的那些具有NMR数据。
在该表中，=CoX(或=BX)表示该化合物的制备方法描述在转化X(或方法BX)中。
在该表中，～CoX(或～BX)表示该化合物是按照转化X(或方法BX)制备的。
正如本领域技术人员所理解的那样，使用所表示方案合成的化合物可以以溶剂化物(例如水合物)形态存在，和/或含有残余溶剂或微量杂质。分离为盐形式的化合物可以是整数化学计量，即，单或二盐，或中间化学计量。
分析部分
LC/GC/NMR
一般方法A
使用Alliance HT 2790(Waters)系统进行HPLC测定，该系统包括四元泵，带有脱气装置、自动进样器、柱加热炉(设置在40℃，除非另有陈述)、二极管-阵列检测器(DAD)和在下面相应方法中列举的柱。液流从柱分流向MS光谱仪。MS检测器配置有电喷射离子化源。使用0.1秒钟的停留时间，在1秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。毛细管针电压是3kV，源温保持在140℃。氮气用作雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据收集。
方法1
除了一般方法A之外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6 x100 mm)上进行反相HPLC，流速1.6 ml/min。使用三个移动相(移动相A：95% 25 mM乙酸铵+ 5%乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)来运行梯度条件：从100% A至1% A、49% B和50% C(6.5分钟)至1% A和99% B(1分钟)，保持这些条件1分钟，并用100% A再平衡1.5分钟。使用10µl的注射体积。对于正电离模式，锥孔电压是10 V，对于负电离模式，锥孔电压是20 V。
方法2
除了一般方法A之外：将柱加热器设置在45℃。在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100 mm)上进行反相HPLC，流速1.6 ml/min。使用两个移动相(移动相A：70%甲醇+30%水；移动相B：0.1%甲酸-水/甲醇95/5)来运行梯度条件：从100% B至5% B + 95% A(9分钟)，保持这些条件3分钟。使用10μl的注射体积。
对于正电离模式，锥孔电压是10 V，对于负电离模式，锥孔电压是20 V。
方法3
除了一般方法A之外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6 x100 mm)上进行反相HPLC，流速1.6 ml/min。使用三个移动相(移动相A：95% 25 mM乙酸铵+5%乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)来运行梯度条件：从100% A至50% B和50% C(6.5分钟)至100% B(1分钟)、100%B(1分钟)，并用100% A再平衡1.5分钟。使用10µl的注射体积。
对于正电离模式，锥孔电压是10 V，对于负电离模式，锥孔电压是20 V。
方法9
除了一般方法A之外：在Waters Xterra-RP C18柱(3.5μm，4.6 x100 mm)上进行反相HPLC，流速0.8 ml/min。使用两个移动相(移动相A：100% 7 mM乙酸铵；移动相B：100%乙腈)来运行梯度条件：从80% A和20% B(保持0.5分钟)至90% B(4.5分钟)、90% B(4分钟)，用初始条件再平衡3分钟。使用5 ml的注射体积。对于正和负电离模式，锥孔电压是20 V。使用0.3秒钟的中间扫描延迟，在0.4秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。
方法10
除了一般方法A之外：在Xterra-MS C18柱(3.5μm，4.6 x100 mm)上进行反相HPLC，流速0.8 ml/min。使用两个移动相(移动相A：100% 7 mM乙酸铵；移动相B：100%乙腈)来运行梯度条件：从80% A、20% B(保持0.5分钟)至10% A、90% B(4.5分钟)，在10% A和90% B条件下保持4分钟，用初始条件再平衡3分钟。使用10 ml的注射体积。对于正和负电离模式，锥孔电压是20 V。使用0.3秒钟的中间扫描延迟，在0.4秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。
一般方法B
使用Acquity UPLC(Waters)系统进行LC测定，该系统包括二元泵、样品架、柱加热器(设置在55℃)、二极管-阵列检测器(DAD)和在下面相应方法中列举的柱。液流从柱分流向MS质谱仪。MS检测器配置有电喷射离子化源。使用0.02秒钟的停留时间，在0.18秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。毛细管针电压是3.5 kV，源温保持在140℃。氮气用作雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据收集。
方法4
除了一般方法B之外：在桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x50 mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相色谱)，流速0.8 ml/min。两个移动相(移动相A：0.1%甲酸-水/甲醇95/5；移动相B：甲醇)用于运行梯度条件：从95% A和5%B至5% A和95% B(1.3分钟)，保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。
对于正电离模式，锥孔电压是10 V，对于负电离模式，锥孔电压是20 V。
方法5
除了一般方法B之外：在桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50 mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相色谱)，流速0.8 ml/min。两个移动相(25 mM乙酸铵-水/乙腈95/5；移动相B：乙腈)用于运行梯度条件：从95% A和5% B至5%A和95% B(1.3分钟)，保持0.3分钟。使用0.5μl的注射体积。
对于正电离模式，锥孔电压是30 V，对于负电离模式，锥孔电压是30 V。
一般方法C
使用UPLC(超高效液相色谱)Acquity(Waters)系统进行LC测定，该系统包括二元泵，其带有脱气装置、自动进样器、二极管-阵列检测器(DAD)和在下面相应方法中列举的柱，将柱在40℃的温度下保持。流出物从柱流向MS检测器。MS检测器配置有电喷射离子化源。毛细管针电压是3 kV，源温保持在130℃(在Quattro(三元四极质谱仪，得自于Waters)上)。氮气用作雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据收集。
方法6
除了一般方法C之外：在Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物)C18柱(1.7µm，2.1 x 100 mm)上进行反相UPLC，流速0.35 ml/min。使用两个移动相(移动相A：95% 7 mM乙酸铵/5%乙腈；移动相B：100%乙腈)来运行梯度条件：从90% A和10% B(保持0.5分钟)至8% A和92% B(3.5分钟)，保持2分钟，并回到初始条件(0.5分钟)，保持1.5分钟。使用2μl的注射体积。对于正和负电离模式，锥孔电压是20 V。使用0.1秒钟的中间扫描延迟，在0.2秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。
方法7
除了一般方法C之外：在Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物)C18柱(1.7µm，2.1 x 100 mm)上进行反相UPLC，流速0.343 ml/min。使用两个移动相(移动相A：95% 7 mM乙酸铵/5%乙腈；移动相B：100%乙腈)来运行梯度条件：从84.2% A和15.8%B(保持0.49分钟)至10.5% A和89.5% B(2.18分钟)，保持1.94分钟，并回到初始条件(0.73分钟)，保持0.73分钟。使用2 ml的注射体积。对于正和负电离模式，锥孔电压是20 V。使用0.1秒钟的中间扫描延迟，在0.2秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。
一般方法D
使用Alliance HT 2795(Waters)系统进行HPLC测定，该系统包括四元泵，其带有脱气装置、自动进样器、二极管-阵列检测器(DAD)和在下面相应方法中列举的柱，将柱在30℃的温度下保持。流出物从柱分流向MS光谱仪。MS检测器配置有电喷射离子化源。毛细管针电压是3 kV，源温保持在100℃(在LCT(Time of Flight Zspray质谱仪，得自于Waters)上)。氮气用作雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据收集。
方法8
除了一般方法D之外：在Supelco Ascentis Express C18柱(2.7µm，3.0 x 50 mm)上进行反相HPLC，流速0.7 ml/min。使用两个移动相(移动相A：100% 7 mM乙酸铵；移动相B：100%乙腈)来运行梯度条件：从80% A和20% B(保持0.5分钟)至5% A和95% B(2.5分钟)，保持4.5分钟，回到初始条件(1.5分钟)，保持1分钟。使用5 μl的注射体积。对于正和负电离模式，锥孔电压是20 V。使用0.3秒钟的中间扫描延迟，在0.4秒钟内从100至1000进行扫描，获得质谱。
NMR数据
在室温下，使用Bruker Avance 500和Bruker Avance DRX 400光谱仪进行下面NMR实验，使用固有的氘锁，对于500MHz，配备有逆向三元共振(1H,13C,15N TXI)探头，对于400MHz，配备有逆向双共振(1H,13C，SEI)探头。以百万分之一(ppm)报道化学位移(δ)。
化合物131
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ9.01(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.79(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.27(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.38-6.49(m, 3H), 4.82(br. s., 2H), 4.23(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.96(t, J=4.9 Hz, 2H),3.80(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.71-3.75(m, 5H), 3.69(t, J=4.9 Hz, 2H), 1.05-1.26(m,1H), 0.42-0.51(m, 2H), 0.16-0.25(m, 2H)。
化合物149
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ9.00(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.80(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.80(br. s., 1H), 6.49(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.42(br. s., 1H), 4.15-4.31(m, 2H),3.89-4.00(m, 4H), 3.74(s, 6H)。
化合物148
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.80(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.80(br. s., 1H), 6.49(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.42(br. s., 1H), 4.15-4.31(m, 2H),3.89-4.00(m, 4H), 3.74(s, 6H)。
化合物147
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.76(br. s., 1H), 9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H),8.22(s, 1H), 7.79(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.36-6.51(m, 3H), 4.58(spt, J=6.6 Hz, 1H), 4.03-4.19(m, 2H),3.93(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.09-3.20(m, 2H), 2.08(td, J=7.3, 14.5Hz, 2H), 1.49(d, J=6.6 Hz, 6H)。
化合物146
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.65(t, J=1.5 Hz,1H), 8.51-8.56(m, 2H), 8.19(s, 1H), 7.79(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.8,9.1 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55(d, J=2.1 Hz, 2H), 6.37(t, J=2.1 Hz,1H), 5.31(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 6H)。
化合物145
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.98(br. s., 2H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H),7.79(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.26(d, J=2.6 Hz, 1H),6.55(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 4.17(br. s., 1H), 3.88-3.99(m, 6H), 3.75(s, 6H), 3.30(td, J=6.3, 11.9 Hz, 1H), 3.02-3.16(m, 1H), 2.96(q, J=9.6 Hz,1H), 1.22(d, J=6.3 Hz, 6H)。
化合物144
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.73(br. s., 1H), 7.27(dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.38-6.41(m, 1H), 3.99(t, J=6.6 Hz, 2H),3.93(s, 3H), 3.73(s, 6H), 3.14(br. s., 2H), 3.01(s, 2H), 2.68(t, J=6.6 Hz,2H), 2.63(t, J=5.2 Hz, 2H)。
化合物143
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.32-6.42(m, 1H), 3.98(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.73(s, 6H), 3.35-3.43(m, 4H), 2.63(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44(t, J=4.9 Hz, 2H), 2.38(t, J=4.9 Hz, 2H), 1.97(s, 3H)。
化合物142
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.49(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.38(t, J=1.9 Hz, 1H), 5.16(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.83-4.00(m,5H), 3.69-3.78(m, 7H), 3.19-3.31(m, 2H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.66(td, J=6.1,12.1 Hz, 1H), 2.30-2.40(m, 1H)。
化合物141
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.34-6.44(m, 3H), 4.49(s, 1H), 3.84-3.99(m, 5H), 3.74(s, 6H), 1.66-1.86(m, 2H),1.16(s, 6H)。
化合物140
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.46(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.41(t, J=1.9 Hz, 1H), 3.83-3.96(m, 5H), 3.74(s, 6H), 2.82(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.57(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.22(br. s.,1H)。
化合物139
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.49(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.38(t, J=1.9 Hz, 1H), 5.16(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.83-4.00(m,5H), 3.69-3.78(m, 7H), 3.19-3.31(m, 2H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.66(td, J=6.1,12.1 Hz, 1H), 2.30-2.40(m, 1H)。
化合物137
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.10(br.s., 3H), 8.49(s, 2H), 7.84(d, J=9.6Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.1Hz, 2H), 6.46(t, J=2.1 Hz, 1H), 4.21(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.76(s, 6H), 3.35(m,1H), 3.15(br. s., 2H), 1.25(d, J=6.1 Hz, 6H)。
化合物98
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.75(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.37(t, J=2.2 Hz, 1H), 5.01(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.70-4.79(m,1H), 4.03(dd, J=3.6, 14.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.81(br. s., 1H), 3.73(s,6H), 3.68(dd, J=8.1, 14.9 Hz, 1H), 3.36-3.48(m, 2H)。
化合物136
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(br.s., 2H), 8.58(s, 1H), 8.25(s, 1H),7.83(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.5 Hz, 1H),6.52(d, J=1.9 Hz, 2H), 6.46(t, J=1.9 Hz, 1H), 4.19-4.21(m, 2H), 4.10(d, J=6.9Hz, 2H), 3.84(dd, J=2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76(s, 6H), 3.31-3.38(td, J=6.1,11.7, 1H), 3.27(t, J=11.7 Hz, 2H), 3.14-3.18(m, 2H), 2.16-2.08(m, 1H), 1.43(d, J=11.7 Hz, 2H), 1.18-1.37(m, 8H)。
化合物135
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(br.s., 2H), 8.62(s, 1H), 8.23(s, 1H),7.83(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.5 Hz, 1H),6.51(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.46(t, J=2.2 Hz, 1H), 3.76(s, 6H), 4.12-4.27(m, 4H),3.30-3.43(m, 1H), 3.07-3.19(m, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.3 Hz,6H)。
化合物134
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.05(s, 1H), 8.93(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.18(q, J=4.6 Hz, 1H), 7.83(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H), 7.28(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.46(t, J=2.2 Hz, 1H),4.88(s, 2H), 4.19(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.29-3.42(m, 1H), 3.16(br.s., 2H), 2.64(d, J=4.6 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.6 Hz, 6H)。
化合物5
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.40(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.88(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.11-3.28(m, 2H),2.68-2.72(m,, 2H), 2.39-2.48(m, 1H), 1.78(quin, J=7.1 Hz, 2H)。
化合物133
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.97(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.27(dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29-6.49(m, 3H), 3.96(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.19-3.29(m,1H), 2.70-2.85(m, 5H), 2.42-2.46(m, 1H), 2.10-2.24(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H)。
化合物132
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.76(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.07(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.41(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.81(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.23-3.32(m, 4H),2.23(t, J=8.1 Hz, 2H), 1.93(m, 2H), 1.84(m,2H)。
化合物300
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.05(s, 1H), 8.54-8.63(m, 1H), 8.24(s, 1H),7.84(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H),7.20(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.50(s, 2H), 6.42-6.47(m, 1H), 4.99(s, 2H), 3.93(s,3H), 3.74(s, 6H), 3.53(s, 3H)
化合物4
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.27(dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.40(t, J=2.2 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.88(t, J=6.9 Hz, 2H),3.74(s, 6H), 2.79(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70(m, 1H), 1.69(br. s., 1H), 0.95(d, J=6.3 Hz, 6H)。
化合物84
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.94(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.5, 9.30 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.38-6.42(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.82(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 2.80(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.55(br. s., 2H)。
化合物130
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.79(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.38-6.47(m, 3H), 5.55(br.s., 1H), 4.34(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.62-3.91(m, 12H), 3.36-3.55(m, 6H), 3.09-3.31(m, 4H), 2.28-2.38(m, 2H), 1.75-1.97(m, 2H), 1.10-1.23(m, 1H), 0.43-0.52(m, 2H), 0.15-0.24(m, 2H)。
使用Bruker Avance AV400光谱仪进行下面NMR实验，使用固有的氘锁，配备有4核(1H，13C，19F，31P)探头。在27℃，以百万分之一(ppm)报道化学位移(δ)。
化合物138
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.07(1H, s), 8.59(1H, s), 8.56-8.47(1H, m),8.27-8.21(1H, m), 7.87(1H, d), 7.54-7.47(1H, m), 7.43-7.32(3H, m), 7.27-7.18(1H, m), 3.98-3.89(3H, m), 3.83(2H, d), 2.76(3H, d), 1.23-1.13(1H, m), 0.50-0.41(2H, m), 0.22-0.14(2H, m)。
化合物99
1H NMR(400 MHz, Me-d3-OD): 8.89(1H, s), 8.40(1H, s), 8.23(1H, s),7.79(1H, d), 7.41(1H, dd), 7.30(1H, d), 7.01(2H, s), 6.53(2H, s), 6.47-6.40(1H, m), 4.57(2H, s), 4.01(3H, s), 3.77(7H, s)。
化合物200
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.96(1H, s), 8.56(1H, s), 8.21(1H, s), 7.76(1H, d), 7.25(1H, dd), 7.11(1H, d), 6.46-6.36(3H, m), 3.99-3.82(5H, m), 3.75(6H, s), 1.23(3H, t)。
化合物201
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.92(1H, s), 8.54(1H, s), 8.20(1H, s), 7.76(1H, d), 6.99(1H, dd), 6.81(2H, dd), 6.64(1H, d), 3.92(6H, d), 3.88-3.73(5H,m), 1.24(3H, t)。
化合物11
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.98(1H, s), 8.56(1H, s), 8.22(1H, s), 7.78(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.16(1H, d), 6.43(2H, d), 6.40(1H, t), 3.94(3H, s),3.74(6H, s), 3.41(3H, s)。
化合物202
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.96(1H, s), 8.56(1H, s), 8.21(1H, s), 7.77(1H, d), 7.26(1H, dd), 7.13(1H, d), 6.42(3H, s), 3.93(3H, s), 3.82-3.70(8H,m), 1.24-1.12(1H, m), 0.53-0.43(2H, m), 0.26-0.16(2H, m)。
化合物12
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.96(1H, s), 8.56(1H, s), 8.21(1H, s), 7.76(1H, d), 7.26(1H, dd), 7.08(1H, d), 6.41(3H, dd), 3.93(3H, s), 3.79(2H, t),3.75(6H, s), 1.73-1.63(2H, m), 0.96(3H, t)。
化合物204
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94(1H, m), 8.59-8.53(1H, m), 8.25-8.18(1H, m), 7.77(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.17(1H, d), 6.44(2H, d), 6.40(1H,t), 4.03(2H, t), 3.94(3H, s), 3.74(6H, s), 3.60(2H, t), 3.29(3H, s)。
化合物13
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.97(1H, s), 8.56(1H, s), 8.21(1H, s), 7.77(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.10(1H, d), 6.41(3H, s), 3.93(3H, s), 3.74(6H, s),3.69(2H, d), 2.09-1.97(1H, m), 0.98(6H, d)。
化合物205
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.02(1H, s), 8.60-8.54(1H, m), 8.22(1H, s),7.82(1H, d), 7.36(1H, dd), 7.24(1H, d), 6.48(2H, d), 6.40(1H, t), 6.32(1H,s), 5.25(2H, s), 3.97-3.89(3H, m), 3.78-3.69(7H, m), 3.29(3H, s), 2.18(3H,s)。
药理学部分
生物试验A
FGFR1(酶试验)
在最终30µL的反应体积中，在化合物(DMSO最终为1%)的存在下，用50 mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1 mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500 nM Btn-Flt3和5µM ATP培养FGFR1(h)(25 ng/ml)。在室温下培养60分钟之后，用2.27 nM EU-抗P-Tyr、7 mMEDTA、31.25 nM SA-XL-665和0.02% BSA(其在室温下存在60分钟)终止该反应。然后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex 340 nm，Em 620 nm，em 655 nm)，之后用RFU(相对荧光单位)表达结果。在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
FGFR2(酶试验)
在最终30µL的反应体积中，在化合物(DMSO最终为1%)的存在下，用50 mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1 mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500 nM Btn-Flt3和0.4µM ATP培养FGFR2(h)(150 ng/ml)。在室温下培养60分钟之后，用2.27 nM EU-抗P-Tyr、7 mM EDTA、31.25 nM SA-XL-665和0.02% BSA(其在室温下存在60分钟)终止该反应。然后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex 340 nm，Em 620 nm，em 655 nm)，并用RFU(相对荧光单位)表达结果。在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
FGFR3(酶试验)
在最终30µL的反应体积中，在化合物(DMSO最终为1%)的存在下，用50 mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1 mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500 nM Btn-Flt3和25µM ATP培养FGFR3(h)(40 ng/ml)。在室温下培养60分钟之后，用2.27 nM EU-抗P-Tyr、7 mMEDTA、31.25 nM SA-XL-665和0.02% BSA(其在室温下存在60分钟)终止该反应。然后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex 340 nm，Em 620 nm，em 655 nm)，并用RFU(相对荧光单位)表达结果。在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
FGFR4(酶试验)
在最终30μL的反应体积中，在化合物(DMSO最终为1%)的存在下，用50 mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1 mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500 nM Btn-Flt3和5μM ATP培养FGFR4(h)(60 ng/ml)。在室温下培养60分钟之后，用2.27 nM EU-抗P-Tyr、7 mMEDTA、31.25 nM SA-XL-665和0.02% BSA(其在室温下存在60分钟)终止该反应。然后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex 340 nm，Em 620 nm，em 655 nm)，之后用RFU(相对荧光单位)表达结果。在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
KDR(VEGFR2)(酶试验)
在最终30μL的反应体积中，在化合物(DMSO最终为1%)的存在下，用50 mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1 mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500 nM Btn-Flt3和3μM ATP培养KDR(h)(150 ng/ml)。在室温下培养120分钟之后，用2.27 nM EU-抗P-Tyr、7 mMEDTA、31.25 nM SA-XL-665和0.02% BSA(其在室温下存在60分钟)终止该反应。然后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex 340 nm，Em 620 nm，em 655 nm)，并用RFU(相对荧光单位)表达结果。在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
Ba/F3-FGFR1(去掉IL3或加上IL3)(细胞增殖试验)
在384孔板中，喷涂100 nl化合物稀释物(在DMSO中)，而后加入50µl细胞培养物培养基(不含酚红的RPMI-1640、10% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和50µg/ml庆大霉素)，每个Ba/F3-FGFR1-转染的细胞的孔中含有20000个细胞。将细胞放进在37℃和5% CO2条件下的培养箱中。24小时之后，将10µl阿尔玛蓝溶液(0.5 mM K3Fe(CN)6，0.5 mM K4Fe(CN)6，0.15 mM刃天青和100 mM磷酸盐缓冲剂)加入到孔中，在37℃和5% CO2条件下培养4小时，而后用荧光板读数器测定RFU(相对荧光单位)(ex. 540 nm，em.590 nm.)。
在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
作为对照筛选，在10 ng/ml鼠的IL3的存在下进行相同实验。
Ba/F3-FGFR3(去掉IL3或加上IL3)(细胞增殖试验)
在384孔板中，喷涂100 nl化合物稀释物(在DMSO中)，而后加入50µl细胞培养物培养基(不含酚红的RPMI-1640、10% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和50µg/ml庆大霉素)，每个Ba/F3-FGFR3转染的细胞的孔中含有20000个细胞。将细胞放进在37℃和5% CO2条件下的培养箱中。24小时之后，将10µl阿尔玛蓝溶液(0.5 mM K3Fe(CN)6，0.5 mM K4Fe(CN)6，0.15 mM刃天青和100 mM磷酸盐缓冲剂)加入到孔中，在37℃和5% CO2条件下培养4小时，而后用荧光板读数器测定RFU(相对荧光单位)(ex. 540 nm，em.590 nm.)。
在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
作为对照筛选，在10 ng/ml鼠的IL3的存在下进行相同实验。
Ba/F3-KDR(去掉IL3或加上IL3)(细胞增殖试验)
在384孔板中，喷涂100 nl化合物稀释物(在DMSO中)，而后加入50µl细胞培养物培养基(不含酚红的RPMI-1640、10% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和50µg/ml庆大霉素)，每个Ba/F3-KDR转染的细胞的孔中含有20000个细胞。将细胞放进在37℃和5% CO2条件下的培养箱中。24小时之后，将10µl阿尔玛蓝溶液(0.5 mM K3Fe(CN)6，0.5 mM K4Fe(CN)6，0.15 mM刃天青和100 mM磷酸盐缓冲剂)加入到孔中，在37℃和5% CO2条件下培养4小时，而后用荧光板读数器测定RFU(相对荧光单位)(ex. 540 nm，em.590 nm.)。
在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
作为对照筛选，在10 ng/ml鼠的IL3的存在下进行相同实验。
Ba/F3-Flt3(去掉IL3或加上IL3)(细胞增殖试验)
在384孔板中，喷涂100 nl化合物稀释物(在DMSO中)，而后加入50µl细胞培养物培养基(不含酚红的RPMI-1640、10% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和50µg/ml庆大霉素)，每个Ba/F3-Flt3转染的细胞的孔中含有20000个细胞。将细胞放进在37℃和5% CO2条件下的培养箱中。24小时之后，将10µl阿尔玛蓝溶液(0.5 mM K3Fe(CN)6，0.5 mM K4Fe(CN)6，0.15 mM刃天青和100 mM磷酸盐缓冲剂)加入到孔中，在37℃和5% CO2条件下培养4小时，而后用荧光板读数器测定RFU(相对荧光单位)(ex. 540 nm，em.590 nm.)。
在该试验中，测定不同的化合物浓度(范围在10µM至0.1 nM)的抑制效果，并用于计算IC50值(M)和pIC50值(-logIC50)。
作为对照筛选，在10 ng/ml鼠的IL3的存在下进行相同实验。
上面试验中的本发明化合物的数据提供于表A2中。
生物试验B
FGFR3、VEGFR2和PDGFR体外激酶抑制活性试验
在合适的试验缓冲剂中，用试验化合物、生物素化的Flt3培养基(生物素-VASSDNEYFYVDF)(Cell Signalling Technology Inc.)和ATP培养酶(得自于Upstate)(制备为2x最终浓度)(表1)。在室温下，在平板振荡器(700 rpm)上，使该反应进行3小时(FGFR3)、1小时(VEGFR2，PDGFR-β)，而后用35 mM EDTA(pH8)(FGFR3，VEGFR2)或55 mM EDTA(pH8)(PDGFR-β)终止。然后，将5x检测混合物(对于FGFR3：50mM HEPES pH7.5，0.1% BSA，11.34 nM Eu-抗pY(PY20)(PerkinElmer)，74 nM SA-XL665(Cisbio)；对于VEGFR2：50 mMHEPES，pH7.5，0.1% BSA，11.34 nM Eu-抗pY(PY20)，187.5 nM SA-XL665；对于PDGFR-β：50mM HEPES，pH7.5，0.1% BSA，11.34 nM Eu-抗pY(PT66)(PerkinElmer)，375 nM SA-XL665(Cisbio))加入到每个孔中，并将板密封，在平板振荡器(700 rpm)上、在室温下培养一小时。然后在Packard Fusion板读数器或BMG Pherastar(两者都用TRF模式)上将该板读数。
表1：FGFR3、VEGFR2和PDGFR-β试验的最终试验条件
酶 1 x 试验缓冲剂 Flt3培养基浓度 ATP浓度
FGFR3 A 0.125 µM 8 µM
VEGFR2 B 0.5 µM 0.5 µM
PDGFR-β C 1 µM 70 µM
激酶试验缓冲剂是：
A: 50 mM HEPES pH7.5，6 mM MnCl2，1 mM DTT，0.01% Triton X-100
B: 50 mM HEPES pH7.5，6 mM MnCl2，1 mM DTT，0.01% Triton X-100，0.1 mM原钒酸钠
C: 20 mM HEPES pH7.5，10 mM MnCl2，0.01% Triton X-100，1 mM DTT，0.1 mM原钒酸钠
上面试验中的本发明化合物的FGFR3和VEGFR2数据提供于表A3中。
Ba/F3-TEL-FGFR3和Ba/F3(WT)细胞增殖试验
在含有10% FBS和0.25 mg/ml G418的RPMI培养基中，将稳定转染的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞涂覆在透明底部的黑色96孔组织培养板中，密度为5 x 103个细胞/孔(每孔200µl)。在含有10% FBS和2 ng/ml小鼠IL-3(R & D Sysems)的RPMI培养基中，将母体野生型Ba/F3细胞(DSMZ编号：ACC 300)涂覆在透明底部的黑色96孔组织培养板中，密度为2.5 x 103个细胞/孔(每孔200µl)。将板放置在培养箱中过夜，第二天加入化合物。在DMSO中制备化合物的稀释物(起始于10 mM)，并稀释到孔中，得到0.1%的最终DMSO试验浓度。使化合物保留在细胞上72小时，而后从培养箱中取出板，并将20µl阿尔玛蓝(Biosource)加入到每个孔中。将板放置在培养箱中4-6小时，而后在Fusion板读数器(Packard)上、在535 nm(激发)/590 nm(发射)将板读数。如果抑制作用高，则可以测定IC50值。
上面试验中的本发明化合物的数据提供于表A3中。

Claims (18)

1.式(VI)的化合物：
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；
每个R1a独立地选自氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自：羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
其中R17代表氢，p代表1或2；
R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、苯基、4至7元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15；
R7和R8各自独立地代表氢或C1-6烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，该杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或任选被羟基取代的C1-4烷基；或
其可药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1代表：氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；其中每个R1a是氢。
3.按照权利要求1的化合物，其中每个R1a是氢。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1代表C1-6烷基。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1代表CH3-或CD3-。
6.按照权利要求1的化合物，其中R2独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8。
7.按照权利要求6的化合物，其中R2代表C1-4烷氧基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R2代表CH3O-或CD3O-。
9.按照权利要求1的化合物，其中R1代表C1-6烷基，每个R1a是氢，n是等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基。
10.按照权利要求1的化合物，其中R1代表-CH3，每个R1a是氢，n代表等于2的整数，每个R2代表CH3O-。
11.按照权利要求的1化合物，其中该化合物是
。
12.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是
。
13.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是
。
14.按照权利要求1的化合物，其中该化合物选自
和
。
15.包括其任何互变异构或立体化学异构形式的式(I)的化合物
(I)
或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗其中它的配体FGF19的表达经常升高的肝癌、用于治疗t(4;14)迁移性阳性多发性骨髓瘤、用于治疗具有FGFR3染色体易位的膀胱癌、用于治疗具有FGFR3点突变的膀胱癌、用于治疗具有FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤、用于治疗恶性胶质瘤、用于治疗具有FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的突变体的肿瘤、用于治疗食道癌、用于治疗头和颈癌、用于治疗尿路上皮癌、用于治疗子宫颈癌、用于治疗小细胞肺癌、用于治疗肺腺癌，其中
n代表等于0、1、2、3或4的整数；
R1代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；
每个R1a独立地选自氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自：羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
其中R17代表氢，p代表1或2；
R3代表C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基C2-6炔基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被R9取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13，或被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被R13取代的C1-6烷基；
R6代表C3-8环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、苯基、4至7元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15；
R7和R8各自独立地代表氢或C1-6烷基；
R9代表C3-8环烷基，苯基，或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、苯基、或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：=O，C1-4烷基，羟基，羧基，羟基C1-4烷基，氰基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-O-C(=O)-，被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基，C1-4烷基-C(=O)-，卤素，卤代C1-4烷基，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(=O)2-C1-4烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基，R13，-C(=O)-R13，苯基C1-6烷基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳香单环杂环基；
或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以结合在一起，形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地代表氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，-C(=O)-R6，-C(=O)-C1-6烷基，-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15；
R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，该杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，或-NR14R15；
R14和R15各自独立地代表氢，或任选被羟基取代的C1-4烷基。
16.按照权利要求15的用途，用于治疗其中它的配体FGF19的表达经常升高的肝癌。
17.按照权利要求15或16的用途，其中所述式(I)的化合物是 N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺。
18.按照权利要求15或16的用途，其中所述式(I)的化合物是 N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺的可药用盐。
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