TWI545122B - 吡唑喹噁啉激酶抑制劑 - Google Patents

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TWI545122B TW100114665A TW100114665A TWI545122B TW I545122 B TWI545122 B TW I545122B TW 100114665 A TW100114665 A TW 100114665A TW 100114665 A TW100114665 A TW 100114665A TW I545122 B TWI545122 B TW I545122B
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克里斯多夫 威廉 墨瑞
瓦雷里歐 波帝尼
吉伯特 伊拜 畢頌
克里斯多夫 查里斯 弗雷德里克 哈姆雷特
克里斯多夫 挪伯特 傑森
史帝芬 約翰 伍德黑德
麥可 瑞德
大衛 查里斯 芮斯
勞倫斯 安妮 麥弗列克
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湯姆 科內里斯 霍藤斯 高伏爾斯
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奧立弗 亞歷克西斯 喬治 圭羅
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伊莎貝拉 諾伊爾 康斯坦斯 皮拉蒂
帕斯卡爾 吉斯蘭 安卓 柏內
沃納 康斯坦特 約翰 安柏吉斯
芮里德 艾克里
列文 蜜爾波爾
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Description

吡唑喹噁啉激酶抑制劑
本發明關於一種新穎的喹噁啉(quinoxaline)衍生化合物、包括該化合物之醫藥組成物、製造該化合物之方法以及該化合物治療疾病(如癌症)之用途。
本發明之第一態樣提供一種式(I)化合物：
包含任何其互變異構型或立體化學異構型，其中n代表為0、1、2、3或4之整數；R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-4烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C1-6烷基取代有-NR4R，、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取 代有R6、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；每一R1a個別選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及C1-4烷基取代有一或多個氟原子；每一R2個別選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、鹵C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、羥基鹵C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷基取代有R13、C1-4烷基取代有-C(=O)-R13、C1-4烷氧基取代有R13、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有-NR7R8、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-NR7R8、-NR7R8以及-C(=O)-NR7R8；或當兩個R2基團連結至鄰接的碳原子，它們可一起形成下式之自由基：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17代表氫或氟、p代表1或2以及X代表O或S；R3代表羥基、C1-6烷氧基、羥C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代有-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵C1-6烷 基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、羥C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、羥C2-6烯基、羥C2-6炔基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C2-6烯基取代有C1-6烷氧基、C2-6炔基取代有C1-6烷氧基、C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C1-6烷基取代有羥基以及R9、C2-6烯基取代有R9、C2-6炔基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C2-6烯基取代有-NR10R11、C2-6炔基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R13、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2； R4以及R5個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13或C1-6烷基取代有R13；R6代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員單環雜環基(monocyclic heterocycle)；該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員單環雜環基選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自氰基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、羥基、羧基、羥C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15； R7以及R8個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基或C1-6烷氧C1-6烷基；R9代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或3至12員單環或雙環雜環基，每一者選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥C1-4烷基、氰基、氰C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基取代有C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、鹵素、鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-4烷基取代有-NR14R15、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有R13、苯基選擇性取代有R16、苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性取代有R16、含至少一選自N、O或S雜原子之5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性取代有R16；或者當R9之取代基中兩者連結至同一原子，它們可一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基； R10以及R11個別代表氫、羧基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R12代表氫或C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基；R13代表C3-8環烷基或飽和4至6員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子，其中該C3-8環烷基或單環雜環基係選擇性取代有1、2或3個取代基，個別選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；R14以及R15個別代表氫或鹵C1-4烷基或C1-4烷基選擇性取代有一取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基；R16代表羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
一具體實例提供一種式(I0)化合物：
包含任何立體化學異構型，其中，n代表為0、1、2、3或4之整數；R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；每一R2個別選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、鹵C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、羥基鹵C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷基取代有R13、C1-4烷基取代有 -C(=O)-R13、C1-4烷氧基取代有R13、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有-NR7R8、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-NR7R8、-NR7R8或-C(=O)-NR7R8；R3代表羥基、C1-6烷氧基、羥C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代有-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥C2-6烯基、羥C2-6炔基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C2-6烯基取代有C1-6烷氧基、C2-6炔基取代有C1-6烷氧基、C1-6烷基取代有R9、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C1-6烷基取代有羥基以及R9、C2-6烯基取代有R9、C2-6炔基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C2-6烯基取代有-NR10R11、C2-6炔基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷 基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R13、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；R4以及R5分別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13或C1-6烷基取代有R13；R6代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員單環雜環基；該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員單環雜環基選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自氰基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、羥基、羧基、羥C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代 有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R7以及R8分別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基或C1-6烷氧C1-6烷基；R9代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或3至12員單環或雙環雜環基，每一者選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥C1-4烷基、氰基、氰C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基取代有C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、鹵素、鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-4烷基取代有-NR14R15、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有R13、苯基選擇性取代有R16、苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性取代有R16、含至少一選自N、O或S雜原子之5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性取代有R16； 或者當R9之取代基中兩者連結至同一原子，它們可一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基；R10以及R11個別代表氫、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R12代表氫或C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基；R13代表C3-8環烷基或飽和4至6員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子，其中該C3-8環烷基或單環雜環基係選擇性取代有1、2或3個取代基，個別選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；R14以及R15個別代表氫或鹵C1-4烷基或C1-4烷基選擇性取代有一取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基； R16代表羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO 2004/030635、WO 2008/141065、WO 2011/026579、WO 2011/028947以及WO 00/42026，各別揭露一系列雜環衍生物。
除非內文指明其他，否則在此文件中所有章節提及式(I)(包含用途、方法以及本發明其他態樣)，包括提及所有文中提及之其他分式(如I’、I”、I'''、I0、I0’、I0”、I0''')、次群組、較佳態樣、具體實例以及實施例。
本文所使用之前綴詞「Cx-y」(其中x以及y為整數)係指所提基團之碳原子數目。因此，C1-6烷基團含1至6個碳原子，C3-6環烷基團含3至6個碳原子，C1-4烷氧基團含1至4個碳原子等等。
本文所使用之「鹵」或「鹵素」一詞係指氟、氯、溴或碘原子。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「C1-4烷基」或「C1-6烷基」一詞，係指含1至4或1至6個碳原子之直鏈或分枝飽和烴(hydrocarbon)基團。這類基團舉例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、n-戊基、異戊基、新戊基或己基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「C2-4烯基」或「C2-6烯基」一詞，係指含2至4或2至6個碳原子與含碳碳雙鍵之直鏈或分枝烴基團。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「C2-4炔基」或「C2-6炔基」一詞，係指具有2至4或2至6個碳原子且含碳碳三鍵之直鏈或分枝烴基團。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「C1-4烷氧基」或「C1-6烷氧基」一詞，係指-O-C1-4烷基團或-O-C1-6烷基團，其中C1-4烷基與C1-6烷基如本文定義。這類基團舉例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「C1-4烷氧C1-4烷基」或「C1-6烷氧C1-6烷基」一詞，係指C1-4烷基-O-C1-4烷基團或C1-6烷基-O-C1-6烷基團，其中C1-4烷基與C1-6烷基如本文定義。這類基團舉例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基以及類似物。
本文所使用之「C3-8環烷基」一詞，係指3至8個碳原子之飽和烴單環。這類基團舉例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基以及類似物。
本文所使用之「C3-8環烯基」一詞，係指3至8個碳原子且含碳碳雙鍵之烴單環。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「羥C1-4烷基」或「羥C1-6烷基」一詞，係指本文定義之C1-4烷基或 C1-6烷基團，其中一個或一個以上之氫原子係以羥基團取代。因此「羥C1-4烷基」或「羥C1-6烷基」一詞包括單羥C1-4烷基、單羥C1-6烷基以及也包括多羥C1-4烷基以及多羥C1-6烷基。因為可能有一、二或三個以上之氫原子以羥基團取代，故羥C1-4烷基或羥C1-6烷基可具有一、二或三個以上之氫氧基團。這類基團舉例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「鹵C1-4烷基」或「鹵C1-6烷基」一詞，係指本文定義之C1-4烷基或C1-6烷基團，其中一個或一個以上之氫原子係以鹵素取代。因此「鹵C1-4烷基」或「鹵C1-6烷基」一詞包括單鹵C1-4烷基、單鹵C1-6烷基以及也包括多鹵C1-4烷基以及多鹵C1-6烷基。因為可能有一、二或三個以上之氫原子以鹵素取代，故鹵C1-4烷基或鹵C1-6烷基可具有一、二或三個以上之鹵素。這類基團舉例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「羥基鹵C1-4烷基」或「羥基鹵C1-6烷基」一詞，係指本文所定義之C1-4烷基或C1-6烷基團，其中一個或一個以上之氫原子係以羥基團取代以及一個以上之氫原子係以鹵素取代。因此「羥基鹵C1-4烷基」或「羥基鹵C1-6烷基」一詞係指C1-4烷基或C1-6烷基團，其中一、二或三個以上之氫原子係以羥基團取代以及一、二或三個以上之氫原子係以鹵素取代。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「羥C1-4烷氧基」或「羥C1-6烷氧基」一詞，係指-O-C1-4烷基團或-O-C1-6烷基團，其中C1-4烷基以及C1-6烷基團係如本文所定義，且C1-4烷基或C1-6烷基團中一個或一個以上之氫原子係以羥基團取代。因此「羥C1-4烷氧基」或「羥C1-6烷氧基」一詞包括單羥C1-4烷氧基、單羥C1-6烷氧基以及也包括多羥C1-4烷氧基以及多羥C1-6烷氧基。因為可能有一、二或三個以上之氫原子以羥基團取代，故羥C1-4烷氧基或羥C1-6烷氧基可具有一、二或三個以上之羥基團。這類基團舉例包括羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「鹵C1-4烷氧基」或「鹵C1-6烷氧基」一詞，係指本文所定義之-O-C1-4烷基團或-O-C1-6烷基團，其中一個或一個以上之氫原以鹵素取代。因此「鹵C1-4烷氧基」或「鹵C1-6烷氧基」一詞包括單鹵C1-4烷氧基、單鹵C1-6烷氧基以及也包括多鹵C1-4烷氧基以及多鹵C1-6烷氧基。因為可能有一、二或三個以上之氫原子以鹵素取代，故鹵C1-4烷氧基或鹵C1-6烷氧基可具有一、二或三個以上之鹵素。這類基團舉例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基以及類似物。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「羥基鹵C1-4烷氧基」一詞，係指-O-C1-4烷基團，其中C1-4烷基團係如本文所定義，且其中一個以上之氫原子係以羥基團取代以及一個或一個以上之氫原子係以鹵素取代。因此「羥基鹵C1-4烷氧基」一詞係指一O-C1-4烷基團，其中一、二或三 個以上之氫原子係以羥基團取代以及一、二或三個以上之氫原子係以鹵素取代。
本文中做為基團本身或基團之部分所使用之「鹵C1-4烷氧C1-4烷基」一詞，係指C1-4烷基-O-C1-4烷基團，其中C1-4烷基係如本文所定義，其中於C1-4烷基團其中一者或兩者中，一個或一個以上之氫原子係以鹵素取代。因此「鹵C1-4烷氧C1-4烷基」一詞係指C1-4烷基-O-C1-4烷基團，其中於C1-4烷基團其中一者或兩者中，一、二或三個以上之氫原子係以鹵素取代，且其中C1-4烷基係如本文所定義。較佳而言，於C1-4烷基團其中一者中，一個或一個以上之氫原子係以鹵素取代。較佳而言，鹵C1-4烷氧C1-4烷基意指C1-4烷基取代有鹵C1-4烷氧基。
本文所使用之「羥基鹵C1-4烷氧C1-4烷基」一詞，係指C1-4烷基-O-C1-4烷基團，其中C1-4烷基係如本文所定義，且其中於C1-4烷基團其中一者或兩者中，一個或一個以上之氫原子係以羥基團取代以及一個或一個以上之氫原子係以鹵素取代。因此「羥基鹵C1-4烷氧C1-4烷基」一詞係指C1-4烷基-O-C1-4烷基團，其中於C1-4烷基團其中一者或兩者中，一、二或三個以上之氫原子係以羥基團取代以及一、二或三個以上之氫原子係以鹵素取代，且其中C1-4烷基係如本文所定義。
本文所使用之「羥C2-6烯基」一詞，係指C2-6烯基團，其中一個以上之氫原子係以羥基團取代，且其中C2-6烯基係如本文所定義。
本文所使用之「羥C2-6炔基」一詞，係指C2-6炔基團，其中一個或一個以上之氫原子係以羥基團取代，且其中C2-6炔基係如本文所定義。
本文所使用之苯基C1-6烷基一詞，係指本文所定義之C1-6烷基團取代有一個苯基團。
本文所使用之氰C1-4烷基或氰C1-6烷基一詞，係指本文所定義之C1-4烷基或C1-6烷基團取代有一氰基團。
本文所使用之「雜環基」一詞，除非文中另有所指，否則應包括芳香族以及非芳香族環系等兩者。因此，舉例而言，「雜環基團」一詞包括芳香族、非芳香族、未飽和、部分飽和以及完全飽和雜環系等範疇。一般而言，除非文中另有所指，否則這類基團可為單環或雙環且含例如3至12環員，更通常為5至10環員。關於4至7環員，環內包括4、5、6或7個原子；關於4至6環員，環內包括4、5或6個原子。單環基團舉例為含3、4、5、6、7以及8環員之基團，更通常為含3至7環員，較佳為含5、6或7環員，更佳為含5或6環員。雙環基團舉例為含8、9、10、11以及12環員之基團，更通常為含9或10環員。對於文中所提之雜環基團，除非文中另有所指，否則雜環可使用文中所述之一或多個取代基選擇性取代(即指未經取代或經取代)。
雜環基團可為5至12環員之雜芳基團，更通常為5至10環員。「雜芳基」一詞於文中係用以代表具芳香族特性之雜環基團。「雜芳基」一詞涵括多環(如雙環)環系，其中 一或多個環為非芳香族，但至少一環係芳香族。於這類多環系中，基團可接上芳香族環或非芳香族環。
雜芳基團舉例為含5至12環員之單環與雙環基團，更通常為5至10環員。雜芳基團舉例可為五員或六員單環，或由稠合的五員以及六員環、或兩個稠合六員環、或兩個稠合五員環所構成之雙環結構。每一環可含約高達五個雜原子，雜原子選自代表性的氮、硫以及氧。一般雜芳基環將含至多4個雜原子，更一般含至多3個雜原子，更通常含至多2個，例如單一個雜原子。於一具體實例中，雜芳基環含至少一環氮原子，雜芳基環內之氮原子可為鹼性，如同咪唑(imidazole)或吡啶(pyridine)之氮，或實質上為非鹼性，如同吲哚(indole)或吡咯(pyrrole)之氮。一般而言，雜芳基團內含之鹼性氮原子，包含環內之任何胺基團取代基，其數目將少於五。
五員雜芳基團舉例包括但不限於吡咯、呋喃(furan)、噻吩(thiophene)、咪唑、呋呫(furazan)、噁唑(oxazole)、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑(thiazole)、噻二唑、異噻唑、吡唑(pyrazole)、三唑以及四唑基團。
六員雜芳基團舉例包括但不限於吡啶、吡嗪(pyrazine)、嗒井(pyridazine)、嘧啶(pyrimidine)以及三啶(triazine)。
雙環雜芳基團舉例可為選自以下之基團：a)稠合至含1、2或3個環雜原子之5或6員環的苯環； b)稠合至含0、1、2或3個環雜原子之5或6員環的吡啶環；c)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的嘧啶環；d)稠合至含0、1、2或3個環雜原子之5或6員環的吡咯環；e)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的吡唑環；f)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的咪唑環；g)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的噁唑環；h)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的異噁唑環；i)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的噻唑環；j)稠合至含0、1或2個環雜原子之5或6員環的異噻唑環；k)稠合至含0、1、2或3個環雜原子之5或6員環的噻吩環；l)稠合至含0、1、2或3個環雜原子之5或6員環的呋喃環；m)稠合至含1、2或3個環雜原子之5或6員環的環己基環；以及n)稠合至含1、2或3個環雜原子之5或6員環的環戊基環。
含五員環稠合至另一五員環之雙環雜芳基團，具體舉例包括但不限於咪唑并噻唑(如咪唑并[2,1-b]噻唑)以及咪唑并咪唑(如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含六員環稠合至五員環之雙環雜芳基團，具體舉例包括但不限於苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪(indolizine)、吲哚啉(indoline)、異吲哚啉、嘌呤(如腺嘌呤、鳥糞嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二噁茂(benzodioxole)、咪唑并吡啶以及吡唑并吡啶(如吡唑并[1,5-a]吡啶)基團。
含兩個稠合六員環之雙環雜芳基團，具體舉例包括但不限於喹啉、異喹啉、克唍(chroman)、硫基克唍(thiochroman)、克唏(chromene)、異克唏、克唍、異克唍、苯并二噁烷(benzodioxan)、喹嗪(quinolizine)、苯并(benzoxazine)、苯并二嗪(benzodiazine)、吡啶并吡啶(pyridopyridine)、喹噁啉、喹唑啉、唑啉(cinnoline)、呔嗪(phthalazine)、萘啶(naphthyridine)以及喋啶(pteridine)基團。
含芳香族環以及非芳香族環之多環雜芳基團舉例包括四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻嗯(dihydrobenzthiene)、二氫苯并呋喃、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英(2,3-dihydor-benzo[1,4]dioxine)、苯并[1,3]二噁茂、4,5,6,7-四氫苯并呋喃、四氫三唑并吡嗪(如5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)、吲哚啉以及茚烷(indane)基團。
含氮雜芳基環必須含至少一環氮原子。每一環可額外含至多到約四個其他雜原子，雜原子選自代表性的氮、硫 以及氧。一般，雜芳基環將含至多到3個雜原子，例如1、2或3個以上，更通常含至多到2個氮，例如單一個氮。雜芳基環內之氮原子可為鹼性，如同咪唑或吡啶之氮，或實質上為非鹼性，如同吲哚或吡咯之氮。一般而言，雜芳基團內含之鹼性氮原子，包含環內之任何胺基團取代基，其數目將少於五。
含氮雜芳基團舉例包括但不限於吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基(furazanyl)、吡唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基以及苯并異噻唑基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚啉基、嘌呤基(如腺嘌呤[6-胺基嘌呤]、鳥糞嘌呤[2-胺基-6-羥基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基(quinolizinyl)、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、唑啉基(cinnolinyl)、呔嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)以及喋啶基(pteridinyl)。
含芳香族環以及非芳香族環之含氮多環雜芳基團，舉例包括四氫異喹啉基、四氫喹啉基以及吲哚啉基。
除非文中另有所指，否則「非芳香族基團」一詞涵蓋無芳香族特性之未飽和環系、部分飽和以及完全飽和雜環系。「未飽和」以及「部分飽和」等詞係指環結構中含有 共享超過一個價鍵之原子，亦即該環至少含一多鍵，如C=C、C≡C或N=C鍵。「完全飽和」一詞係指環中之環原子間沒有多鍵。飽和雜環基團包括哌啶、嗎啉、巰基嗎啉。部分飽和雜環基團包括吡唑啉、例如2-吡唑啉以及3-吡唑啉。
非芳香族雜環基團舉例為3至12環員之基團，更通常為5至10環員之基團。這類基團例如可為單環或雙環，且典型具有1至5個雜原子環員(更通常為1、2、3或4個雜原子環員)，其通常選自氮、氧以及硫。雜環基團例如可含環醚部分(如同於四氫呋喃以及二噁烷)、環硫基醚(cyclic thioether)部分(如同於四氫噻吩以及二噻烷(dithiane))、環胺部分(如同於吡咯啶)、環醯胺部分(如同於吡咯啶酮)、環硫基醯胺(cyclic thioamide)、環硫基酯(cyclic thioester)、環尿素(如同於咪唑啶-2-酮(imidazolidin-2-one))環酯部分(如同於丁內酯)、環碸(如同於環丁碸以及碸烯(sulpholene))、環亞碸、環磺醯胺以及其組合(如硫基嗎啉(thiomorpholine))。
具體舉例包括嗎啉、哌啶(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基以及4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯啶(如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基以及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、吖丁啶(azetidine)、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啶酮(imidazolidinone)、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑啶、哌曾(piperazone)、哌 嗪(piperazine)以及N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazine)，如N-甲基哌嗪(N-methyl piperazine)。一般而言，較佳非芳香族雜環基團包括飽和基團諸如哌啶、吡咯啶、吖丁啶、嗎啉、哌嗪(piperazine)以及N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazine)。
於含氮非芳香族雜環中，該環必須含至少一環氮原子。雜環基團例如可含環胺部分(如同於吡咯啶)、環醯胺(如吡咯烷酮、哌啶酮或己內醯胺)、環磺醯胺(如異噻唑啶1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物([1,2]thiazinane 1,1-dioxide)或[1,2]硫氮雜卓烷1,1-二氧化物([1,2]thiazepane 1,1-dioxide))以及其組合。
含氮非芳香族雜環基團之具體舉例包括吖丙啶(aziridine)、嗎啉、硫基嗎啉(thiomorpholine)、哌啶(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基以及4-哌啶基)、吡咯啶(如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基以及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、二氫噻唑、咪唑啉、咪唑啶酮、噁唑啉、噻唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪(piperazine)以及N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazine)諸如N-甲基哌嗪(N-methyl piperazine)。
雜環基團可為多環稠合環系或橋接環系，諸如雙環烷類、三環烷類之氧雜以及氮雜類似物(如金剛烷以及氧雜金剛烷)。為了區別稠合以及橋接環系，請參考Jerry March所著之第四版Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,p 131-133,1992。
雜環基團皆可為未經取代或取代有一或多個取代基團。舉例而言，雜環基團可為未經取代或取代有1、2、3或4取代基。其中該雜環基團係單環或雙環、一般係未經取代或具有1、2或3取代基。
「芳基」一詞係指碳環芳香族基團，包含苯基、萘基、茚基以及四氫萘基團。
於一具體實例中，R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-4烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2。
於一具體實例中，R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、 C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3。
於一具體實例中，R1代表氫。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基。R1可代表-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2。於一具體實例中，R1代表-CH3。於另一具體實例中，R1代表-CD3。
於一具體實例中，R1代表C2-4烯基。R1可代表-CH2-CH=CH2。
於一具體實例中，R1代表羥C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH。
於一具體實例中，R1代表鹵C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2F、CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團。R1可代表-CH2CH2OCH3。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5。
於一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5，R4以及R5每一者代表氫。R1可代表-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可代表-CH2CH2NHCH3。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14以及R15每一者代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH3。R1可代表-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表-S(=O)2-C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2NHS(=O)2CH3。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5。
於一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5每一者代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可代表-CH2C(=O)N(CH3)2。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3。R1可代表-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R1可代表-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有 一或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3。R1可代表-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有R13。R13可代表含至少一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶。R1可代表-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯啶-1-基)。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，R4以及R5其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3。
於一具體實例中，R1代表-S(=O)2-C1-6烷基。R1可代表-S(=O)2-CH3。
於一具體實例中，R1代表-S(=O)2-NR14R15。R14以及R15每一者可代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如R14以及R15兩者可代表-CH3。R1可代表-S(=O)2-N(CH3)2。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2S(=O)2-CH3。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基。R1可代表-CH2CH2NHS(=O)2-CH3。
於一具體實例中，R1代表R6。R6可代表含至少一選自N、O或S雜原子之飽和4、5或6員單環雜環基，其可選擇性經取代。
於一具體實例中，當R1代表R6，R6代表哌啶基，例如4-哌啶基。
於一具體實例中，當R1代表R6，R6代表四氫吡喃基，例如2-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基。
於一具體實例中，當R1代表R6，R6代表四氫呋喃基，例如3-四氫呋喃基。
於另一具體實例中，當R1代表R6，R6代表受一羥C1-6烷基團取代之吖唉基(azetidinyl)。該羥C1-6烷基團可為-CH2CH2OH。R6可代表。
於另一具體實例中，當R1代表R6，R6代表經一C1-6烷基-O-C(=O)-基團取代之哌啶基。C1-6烷基-O-C(=O)-基團可為(CH3)3C-O-C(=O)-。R6可代表氮原子上取代有(CH3)3C-O-C(=O)-之4-哌啶基。於另一具體實例中，當R1代表R6，R6代表經一-S(=O)2-C1-6烷基團取代之哌啶基。-S(=O)2-C1-6烷基團可為-S(=O)2CH3。R6可代表氮原子上取代有-S(=O)2CH3之4-哌啶基。於另一具體實例中，當R1代表R6，R6代表經一C1-6烷基團取代之哌啶基。C1-6烷基團可為-CH3。R6可代表氮原子上取代有-CH3之4-哌啶基。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有R6。R6可代表含至少一選自N、O或S雜原子之飽和4、5或6員單環雜環基，其可選擇性經取代。R6可代表吡咯啶基、硫苯基(thiophenyl)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基。R1可代表甲基或乙基各取代有4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯啶基或4-四氫吡喃基。R1可代表丙基取代有嗎啉基，其中嗎啉基係經由N雜原子鍵結至丙基。於另一具體實例中，雜環基可為經一取代基選自鹵素、C1-6烷基、羥基、羥C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C(=O)-之取代，該取代基可為-Cl、-CH3、-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、(CH3)3C-O-C(=O)-。
R1可代表甲基、乙基或丙基，各取代有氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基、氮原子上經-CH3取代之4-哌啶基、氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌嗪基、氮原子上經-CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、氮原子上經-CH2CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、位置1經-OH取代之1-哌啶基、或位置1經-O-CH3取代之1-哌啶基。於另一具體實例中，雜環基可為經兩個取代基選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C(=O)-取代，該取代基可為-OH、-OCH3、(CH3)3C-O-C(=O)-。R1可代表甲基取代有氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代以及位置4經-OH取代之4-哌啶基。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R6。R6可代表含至少一選自N、O或S雜原子之飽和4、5或6員單 環雜環基，其可選擇性經取代。R6可代表哌嗪基或吡咯啶基。
於一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R6，R6代表哌嗪基。R1可代表-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R6，R6代表哌嗪基經一C1-6烷基-O-C(=O)-基團取代，例如C(CH3)3-O-C(=O)-。R1可代表-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪-4-基)在位置1之氮原子經C(CH3)3-O-C(=O)-取代。
於另一具體實例中，當R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R6，R6代表吡咯啶基經一羥基團取代。R1可代表-CH2-C(=O)-(吡咯啶-1-基)在位置3上經-OH取代。
於一具體實例中，R1代表羥C1-6烷基取代有R6，R6可代表含至少一選自N、O或S雜原子之飽和4、5或6員單環雜環基，其可選擇性經取代。R6可代表哌啶基，例如1-哌啶基。R1可代表-CH2CHOHCH2-哌啶-1-基。
於一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-Si(CH3)3。R1可代表-CH2Si(CH3)3。
於一具體實例中，R1代表氰C1-4烷基。R1可代表-CH2CH2CN。
於一具體實例中，每一R1a個別選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及C1-4烷基，取代有一或多個氟原子。
於一具體實例中，每一R1a個別選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有雙(C1-4烷基)胺基以及C1-4烷基，取代有一或多個氟原子。
於一具體實例中，一或多個R1a代表氫。於一具體實例中，每一R1a代表氫。
於一具體實例中，一或多個R1a代表C1-4烷基，例如-CH3、-CH2CH3。於一具體實例中，每一R1a代表C1-4烷基，例如-CH3。
於一具體實例中，一或多個R1a代表羥C1-4烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH。
於一具體實例中，一或多個R1a代表C1-4烷基取代有雙(C1-4烷基)胺基，例如-CH2N(CH3)2。
於一具體實例中，一或多個R1a代表C1-4烷基，取代有一或多個氟原子，例如-CF3。
於一具體實例中：(i)一R1a代表氫以及另一R1a代表C1-4烷基，例如-CH3、-CH2CH3；(ii)一R1a代表氫以及另一R1a代表羥C1-4烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH；(iii)一R1a代表氫以及另一R1a代表C1-4烷基，取代有一或多個氟原子，例如-CF3；或(iv)每一R1a分別代表C1-4烷基，例如每一R1a代表-CH3。
於一具體實例中，R1係甲基以及R1a係氫或甲基。
於一具體實例中，每一R2個別選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷氧基取代有R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有NR7R8、C1-4烷氧基取代有NR7R8、-NR7R8以及-C(=O)-NR7R8；或者當兩個R2基團連結至鄰接的碳原子，它們可一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-之基，其中R17代表氫或氟以及p代表1或2。
於一具體實例中，每一R2個別選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷氧基取代有R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有NR7R8、C1-4烷氧基取代有NR7R8、-NR7R8或-C(=O)-NR7R8。
於一具體實例中，一或多個R2代表羥基。
於一具體實例中，一或多個R2代表鹵素，例如氟、氯或溴。
於一具體實例中，一或多個R2代表氰基。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷基，例如-CH3。
於一具體實例中，一或多個R2代表C2-4烯基，例如-CH=CH2。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-、(CH3)2CHO-、CH3CH2O-或CD3O-。
於一具體實例中，一或多個R2代表羥C1-4烷基，例如-CH2OH。
於一具體實例中，一或多個R2代表羥C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH。
於一具體實例中，一或多個R2代表鹵C1-4烷基，例如-CF3。
於一具體實例中，一或多個R2代表鹵C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F或-O-CHF2-。於一具體實例中，一或多個R2代表-OCH2CH2F或-O-CHF2或-OCF3。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷氧C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3。
於一具體實例中，一或多個R2代表R13。R13可代表飽和5員單環雜環基含兩個氧雜原子，例如二氧雜環己基(dioxolanyl)，具體為2-二氧雜環己基。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷氧基取代有R13。R13可代表C3-8環烷基，例如環丙基。一或多個R2可代表-OCH2C3H5。
於一具體實例中，一或多個R2代表-C(=O)-R13。R13可代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基。R2可代表-C(=O)-(1-吡咯啶基)。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷基取代有-NR7R8。於一具體實例中，R7以及R8每一者代表氫，一或多個R2可代表-CH2NH2。於另一具體實例中，R7以及R8可個別代表C1-6烷基，例如-CH2CH3或-CH3，一或多個R2可代表-CH2N(CH2CH3)2、-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)。
於一具體實例中，一或多個R2代表C1-4烷氧基取代有-NR7R8。於一具體實例中，R7以及R8其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3，一或多個R2可代表-OCH2CH2NHCH3。於一具體實例中，R7以及R8每一者代表氫，一或多個R2可代表-OCH2CH2NH2。
於一具體實例中，一或多個R2代表-NR7R8。於一具體實例中，R7以及R8其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3。於一具體實例中，每一R7以及R8代表C1-6烷基，例如-CH3。
於一具體實例中，一或多個R2代表-C(=O)-NR7R8。於一具體實例中，R7以及R8其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3。
於一具體實例中，當兩個R2基團連結至鄰接的碳原子，它們可一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-，其中R17代表氫以及p代表1。
於一具體實例中，n係等於0。於一具體實例中，n係等於1。於一具體實例中，n係等於2。於一具體實例中，n係等於3。於一具體實例中，n係等於4。
於一具體實例中，n係等於1，R2可在位置3，R2可代表：(i)鹵C1-4烷氧基，例如-O-CHF2；(ii)C1-4烷氧基，例如CH3O-或(CH3)2CHO-；(iii)氰基；或(iv)-NR7R8，例如-NHCH3。
於一具體實例中，n係等於1，R2可在位置3，R2可代表鹵C1-4烷氧基，例如-OCF3。
於一具體實例中，n係等於1，R2可在位置3，R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
於一具體實例中，n係等於1，R2可在位置3，R2可代表-NR7R8，其中R7以及R8個別代表C1-6烷基，例如-N(CH3)2。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可在位置3以及另一者可在位置5：(i)每一R2可代表C1-4烷氧基，例如每一R2可為CH3O-，或於位置3之R2可為(CH3)2CHO-以及於位置5之R2可為CH3O-，或於位置3之R2可為CH3O-以及於位置5之R2可為CD3O-；(ii)於位置3之R2可代表鹵素，例如氟、氯或溴，以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-、CD3O-或CH3CH2O-；(iii)於位置3之R2可代表C1-4烷基，例如-CH3以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(iv)於位置3之R2可代表氰基以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(v)於位置3之R2可代表C1-4烷基取代有NR7R8，例如-CH2NH2或-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-； (vi)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-以及於位置5之R可代表-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)NHCH3或-C(=O)NH2；(vii)於位置3之R2可代表羥C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(viii)於位置3之R2可代表-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(吡咯啶-1-基)以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(ix)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基取代有R13，例如-OCH2C3H5以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(x)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基取代有NR7R8，例如-OCH2CH2NHCH3或-OCH2CH2NH2；(xi)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-以及於位置5之R2可代表C2-4烯基，例如-CH=CH2；(xii)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3；或者於位置3之R2可為CH3O-以及於位置5之R2可為CH3OCH2-；(xiii)於位置3之R2可代表R13，例如2-二氧雜環己基以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-； (xiv)於位置3之R2可代表羥C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH以及於位置5之R2可代表鹵素，例如氟；(xv)於位置3之R2可代表鹵C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(xvi)於位置3之R2可代表鹵素，例如氟以及於位置5之R2可代表-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)NHCH3；(xvii)於位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-以及於位置5之R2可代表鹵素，例如氟；或(xviii)於位置3之R2可代表羥C1-6烷基，例如-CH2OH以及於位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可在位置3以及另一者可在位置5：(i)位置3之R2於可代表羥基以及位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-；(ii)每一R2可代表鹵素，例如氯；(iii)位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及位置5之R2可代表C1-4烷基取代有-NR7R8，其中R7以及R8可個別代表C1-6烷基，例如-CH2N(CH2CH3)2；(iv)位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及位置5之R2可代表鹵C1-4烷氧基，例如-OCHF2；(v)位置3之R2於位置3可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及位置5之R2可代表鹵C1-4烷基，例如-CHF2；或(vi)每一R2可代表羥基。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可在位置3以及另一者可在位置5。每一R2可代表C1-4烷氧基，例如每一R2可為CH3O-、(CH3)2CHO-、CH3CH2O-、CD3O-。於一具體實例中，兩R2皆例如為CH3O-或CD3O-。於一具體實例中，兩R2皆為CH3O-。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可於位置4以及另一者可在位置5。每一R2可代表C1-4烷氧基，例如每一R2可為CH3O-。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可在位置5以及另一者可於位置6。每一R2可代表C1-4烷氧基，例如每一R2可為CH3O-。
於一具體實例中，n係等於2，一R2可於位置2以及另一者可在位置5：(i)每一R2可代表C1-4烷氧基，例如每一R2可為CH3O-；或(ii)位置2之R2可為鹵素，例如氯，以及位置5之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
於一具體實例中，n係等於3，一R2可於位置2，一可在位置3，以及一可在位置5：(i)位置2之R2可代表鹵素，例如氯，位置3及位置5之R2每一者可代表C1-4烷氧基，例如該些R2中每一者可為CH3O-；或 (ii)位置2之R2可代表C1-4烷基，例如-CH3，位置3及位置5之R2於位置3每一者可代表C1-4烷氧基，例如該些R2中每一者可為CH3O-。
於一具體實例中，n係等於3，一R2可在位置3，一可於位置4，以及一可在位置5：(i)位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，位置4及位置5之R2每一者可代表鹵素，例如氟；或(ii)位置3之R2可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，位置4及位置5之R2可為一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-，其中R17代表氫以及p代表1。
於一具體實例中，n係等於3，一R2可於位置2，一可在位置3，以及一可在位置5：(i)位置2之R2可代表鹵素，例如氟，位置3及位置5之R2每一者可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
於一具體實例中，n係等於4，一R2可於位置2，一可在位置3，一可在位置5，以及一可於位置6，位置2及位置6之R2每一者可代表鹵素，例如氯或氟，位置3及位置5之R2每一者可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。
R3可代表C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、羥C2-6炔基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基 取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有羥基以及R9、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C2-6烯基取代有R9、C2-6炔基取代有R9、羥C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2。
R3可代表C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團、C1-6烷基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有羥基以及R9、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取 代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C2-6炔基取代有R9、羥C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基，R3可代表-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
於一具體實例中，R3代表羥C1-6烷基，R3可代表-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CH2CHOHCH(CH3)2、-CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH。R3可代表-CD2CD2OH或-CD2CD2CD2OH。R3可代表-CH(CH3)CH2OH。
於一具體實例中，R3代表鹵C1-6烷基，R3可代表-CH2CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2CH2Cl。R3可代表-CH2CH2F或-CH2CH2I。
於一具體實例中，R3代表鹵C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，R3可代表-CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3。
於一具體實例中，R3代表羥基鹵C1-6烷基，例如R3可代表-CH2CHOHCF3。
於一具體實例中，R3代表羥C2-6炔基，例如R3可代表-CH2-C≡C-CH2OH或-CH2-C≡C-C(CH3)2OH。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基，例如R3可代表CH3-C(=O)-CH2-、(CH3)2CH-C(=O)-CH2-。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團。R3可代表-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，R3可代表-CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有R9。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之C3-8環烷基，例如環丙基或環戊基。R3可代表-CH2-C3H5或-CH2C5H9。
於一具體實例中，其中C3-8環烷基係環丙基，其係取代有一羥C1-4烷基，例如-CH2OH。
於一具體實例中，其中C3-8環烷基係環丙基，其係取代有一6員芳香族單環雜環基含一氮雜原子，例如4-吡啶基。
於另一具體實例中，其中C3-8環烷基係環丙基，其係取代有一C1-6烷基-O-C(=O)-，例如CH3CH2-O-C(=O)-。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含氮以及氧雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如異噁唑基(isoxazolyl)。於一具體實例中，雜環基係取代有一或二C1-4烷基團，例如-CH3基團。R3可代表甲基取代有位置3經-CH3取代之5-異噁唑基 (5-isoxazoyl)，或甲基取代有位置5經-CH3取代之3-異噁唑基(3-isoxazoyl)。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含氮以及氧雜原子的飽和6員單環雜環基，例如嗎啉基。R3可代表乙基或丙基經4-嗎啉基取代。R3可代表甲基經3-嗎啉基取代。R3可代表甲基經6-嗎啉基取代。
於一具體實例中，雜環基係取代有一或二C1-4烷基團，例如-CH3基團。R3可代表乙基或丙基取代有位置2及位置6經-CH3取代之4-嗎啉基。R3可代表甲基取代有位置5經兩個-CH3取代之3-嗎啉基。R3可代表甲基取代有位置4經-CH(CH3)2取代之6-嗎啉基。於一具體實例中，雜環基係取代有一C1-4烷基團，例如-CH(CH3)2以及一個=O。R3可代表甲基取代有位置3經=O取代且位置4經-CH(CH3)2取代之6-嗎啉基。
於另一具體實例中，雜環基係取代有苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性取代有R16，例如-CH2-C6H5。R3可代表甲基取代有位置4經-CH2-C6H5取代之2-嗎啉基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一或二氧雜原子之飽和或芳香族3、4、5或6員單環雜環基，例如環氧乙基、環氧丙基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基(dioxolanyl)、四氫吡喃基或呋喃基。R3可為甲基取代有2-四氫呋喃基、2-二氧雜環戊烷(2-dioxolane)、環氧乙基、2-呋喃基或4-四氫吡喃基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氧雜原子的4員雜環基，例如氧雜環丁基(oxetanyl)，且雜環基係取代有一C1-4烷基團，例如-CH3，R3可為甲基取代有位置3經-CH3取代之3-氧雜環丁基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之4員雜環基含一氧雜原子，例如氧雜環丁基，且雜環基係取代有一C1-4烷基，該C1-4烷基取代有-NR14R15基團，其中R14以及R15其中一者係氫以及另一者係C1-4烷基，例如-CH(CH3)2，R3可為甲基取代有位置3經-CH2NHCH(CH3)2取代之3-氧雜環丁基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一或二氮雜原子的芳香族6員單環雜環，例如吡啶基或吡嗪基。R3可代表甲基取代有3-吡啶基或2-吡嗪基。R3可代表丙基取代有4-吡啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的芳香族6員單環雜環基，例如嘧啶基。R3可代表甲基或丙基取代有2-嘧啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氫雜原子的芳香族6員單環雜環基，例如吡啶基取代有一鹵素，例如氯或溴。R3可代表甲基取代有位置6經氯取代之3-吡啶基或位置6經溴取代之2-吡啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮雜原子的芳香族6員單環雜環基，例如吡啶基取代有：(i)一C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表丙基取代有位置4經-CH3取代之6-吡啶基；或(ii)一C1-4烷氧基，例如-OCH3，R3可代表丙基取代有位置3經-OCH3取代之6-吡啶基。R3可代表甲基取代有位置2經-OCH3取代之2-吡啶基；(iii)一C1-4烷基受-NR14R15取代。於一具體實例中，R14以及R15每一者代表氫，R3可代表甲基取代有位置2經-CH2NH2取代之6-吡啶基；或(iv)一-NR14R15。於一具體實例中，R14以及R15其中一者代表氫，以及另一者代表C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表甲基取代有位置2經-NHCH3取代之6-吡啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子之芳香族6員單環雜環基，例如嘧啶基取代有：(i)一或二C1-4烷氧基團，例如-OCH3，R3可代表丙基取代有位置4經-OCH3取代之2-嘧啶基。R3可代表甲基取代有位置4及位置6經-OCH3取代之2-嘧啶基；(ii)一羥基團，例如-OH。R3可代表丙基取代有位置4經-OH取代之2-嘧啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的飽和6員單環雜環基，例如哌嗪基。R3可代表甲基取代有3-哌嗪基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的飽和6員單環雜環基，例如哌嗪基取代有R13，例如該R13代表哌啶基取代有一C1-4烷基-C(=O)-，例如-C(=O)-CH3。R3可代表乙基取代有位置4經4-哌啶基(位置1經-C(=O)-CH3取代)取代之1-哌嗪基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之飽和6員單環雜環基含兩個氮雜原子，例如哌嗪基取代有C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15。R3可代表乙基取代有位置4經-CH2C(=O)NHCH(CH3)2取代之1-哌嗪基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之部分飽和6員單環雜環基，其可選擇性經取代。R3可代表乙基或丙基取代有1,2,3,6-四氫吡啶。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮雜原子的飽和4員單環雜環基，例如吖唉基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表飽和4員單環雜環基含一氮雜原子，例如吖唉基，以及雜環基係取代有一或二鹵素，例如氟。R3可代表丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吖唉基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表飽和4員單環雜環基含一氮雜原子，例如吖唉基，以及雜環基係取代有一羥基團。R3可代表丙基取代有位置3經一個-OH取代之1-吖唉基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基。R3可代表乙基或丙基取代有1-吡咯啶基或2-吡咯啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基，以及雜環基係經取代。例如雜環基係取代有：a)一或二鹵素，例如氟。R3可代表丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吡咯啶基或位置3經一個氟取代之1-吡咯啶基；b)一鹵C1-4烷基，例如-CH2Cl。R3可代表丙基取代有位置2經-CH2Cl取代之1-吡咯啶基；c)一羥基團。R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-OH取代之1-吡咯啶基；d)一=O基團。R3可代表乙基或丙基取代有位置2經=O取代之1-吡咯啶基；e)一-S(=O)2-C1-4烷基團，以及C1-4烷基可為-CH3，R3可代表丙基取代有位置3經-S(=O)2-CH3取代之1-吡咯啶基；f)一-NR14R15基團。於一具體實例中，R14以及R15每一者代表氫。R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-NH2取代 之1-吡咯啶基。於另一具體實例中，R14以及R15個別代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH3，R3可代表乙基取代有位置3經-N(CH3)2取代之1-吡咯啶基。於另一具體實例中，R14以及R15其中一者係氫以及另一者係C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH3，R3可代表丙基取代有位置3經-NHCH3取代之1-吡咯啶基；g)一或二C1-4烷基團，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可代表乙基或丙基取代有位置2經-CH3取代之1-吡咯啶基、位置2及5經-CH3取代之1-吡咯啶基或位置2經兩個-CH3取代之1-吡咯啶基；h)一羧基團。R3可代表乙基取代有位置2經-C(=O)OH取代之1-吡咯啶基；i)一羥C1-4烷基，例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH。R3可代表乙基或丙基取代有位置2經-CH2OH取代之1-吡咯啶基；j)R13。於一具體實例中，R13代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基。於另一具體實例中，R13代表含一氮以及一個氧雜原子之飽和6員單環雜環基。於再一具體實例中，R13代表含一氮以及一個氧雜原子之飽和6員單環雜環基，且雜環基係經取代，例如取代有兩個C1-6烷基團，例如兩個-CH3基團。R3可代表丙基取代有位置3經1-哌啶基取代之1-吡咯啶基，或丙基取代有位置3經4-嗎啉基(位置2及6經-CH3取代)取代之1-吡咯啶基； k)一氰基團。R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-吡咯啶基；l)一氰C1-4烷基，例如-CH2CN。R3可代表丙基取代有位置2經-CH2CN取代之1-吡咯啶基；R3可代表乙基取代有位置2經-CH2CN取代之1-吡咯啶基；m)一C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基，例如-CH2NH-S(=O)2-CF3，R3可代表丙基取代有位置2經-CH2NH-S(=O)2-CF3取代之1-吡咯啶基；或n)一C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-或CH3-O-C(=O)-。R3可代表甲基或乙基取代有位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之2-吡咯啶基或取代有位置2經CH3-O-C(=O)-取代之1-吡咯啶基。於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基，以及雜環基係經取代。例如該雜環基係取代有含一或二氮雜原子之6員芳香族單環雜環基，例如吡啶基或嘧啶基以及選擇性取代有R16。於一具體實例中，R16代表C1-4烷氧基，例如-OCH3，R3可代表甲基取代有位置1經2-吡啶基(位置3經-OCH3取代)取代之3-吡咯啶基。R3可代表甲基取代有位置1經2-嘧啶基(位置4經-OCH3取代)取代之3-吡咯啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基。R3可代表甲基、乙基或丙基取代有4-哌啶基或1-哌啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基，以及雜環基係經取代。例如該雜環基係取代有：a)一或二鹵素，例如氟。R3可代表乙基取代有位置4經兩個氟取代之1-哌啶基；b)一羥基團。R3可代表甲基或乙基取代有位置4經一個-OH取代之1-哌啶基或位置4經一個-OH取代之4-哌啶基；c)一-NR14R15基團。於一具體實例中，R14以及R15每一者代表氫。R3可代表乙基取代有位置3或4經-NH2取代之1-哌啶基。於另一具體實例中，R14以及R15個別代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH3，R3可代表乙基取代有位置4經-N(CH3)2取代之1-哌啶基；d)一或二C1-4烷基團，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可代表甲基、乙基或丙基取代有位置2經-CH3取代之1-哌啶基、位置2及6經-CH3取代之1-哌啶基、位置1經-CH(CH3)2取代之4-哌啶基、位置1經-CH3取代之4-哌啶基、位置3及5經-CH3取代之1-哌啶基；e)一羥C1-4烷基，例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH。R3可代表乙基取代有位置4經-C(CH3)2OH取代之1-哌啶基、位置4經-CH2CH2OH取代之1-哌啶基；位置4經-CH2OH取代之1-哌啶基；f)一氰基團。R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-哌啶基； g)一C1-6烷基-O-C(=O)-，例如CH3CH2-O-C(=O)-、(CH3)3C-O-C(=O)-或CH3-O-C(=O)-。R3可代表甲基或乙基取代有位置4經CH3CH2-O-C(=O)-取代之1-哌啶基、位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基；h)一C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-以及一個羥基團。R3可代表甲基取代有位置4經-OH取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基；i)一C1-6烷基-O-C(=O)-，例如(CH3)3C-O-C(=O)-以及一個C1-4烷氧基團，例如-OCH3，R3可代表甲基取代有位置4經-OCH3取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基；j)一C1-4烷氧基團，例如-OCH3，R3可代表甲基或乙基取代有位置4經-OCH3取代之1-哌啶基或位置4經-OCH3取代之4-哌啶基；k)一鹵C1-4烷基團，例如-CF3，R3可代表丙基取代有位置4經-CF3取代之1-哌啶基；或l)一-C(=O)-NR14R15，其中R14以及R15兩者代表氫。R3可代表乙基取代有位置3經-C(=O)-NH2取代之1-哌啶基。R3可代表乙基或丙基取代有位置2經-C(=O)-NH2取代之1-哌啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基，以及雜環基係經取代。例如該雜環基係取代有： a)一=O。R3可代表乙基取代有位置4經=O取代之1-哌啶基或丙基取代有位置2經=O取代之1-哌啶基；b)一C1-6烷基取代有-NR14R15，其中R14以及R15兩者代表氫。R3可代表乙基取代有位置4經-CH2NH2取代之1-哌啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基，以及雜環基係經取代。例如該雜環基係取代有含兩個氮雜原子之6員芳香族單環雜環基，例如嘧啶基，以及選擇性取代有R16。於一具體實例中，R16代表C1-4烷氧基，例如-OCH3，R3可代表甲基取代有位置1經2-嘧啶基(位置4受-OCH3取代)取代之4-哌啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表雙環雜環基含苯環稠合至含1、2或3環雜原子之5-或6員環。於一具體實例中，雙環雜環基含苯環稠合至含1環雜原子之5員環。於一具體實例中，環雜原子係氮雜原子。於一具體實例中，雙環雜環基係在含一個環雜原子之5員環上取代有兩個=O基團。R3可代表乙基、丙基或丁基取代有異吲哚基-1,3,-二酮(如異吲哚-2-基-1,3-二酮，亦為已知之酞醯亞胺(phtalimidyl))。R3可代表-CH(CH3)CH2-取代有異吲哚基-1,3,-二酮。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基(例如乙基或丙基)取代有R9，R9代表選擇性經取代之含至少一選自N、O或S雜原子的單環雜環。於一具體實例中，R9代表4、5或6員單 環飽和雜環取代有兩個取代基，其連結至同一原子以及其一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基；以及R3代表C1-6烷基(例如乙基或丙基)取代有4、5或6員單環飽和雜環(取代有兩個取代基)，其連結至同一原子以及其一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基，例如R3可代表乙基取代有2-氧雜6-氮雜-螺[3.3]庚烷，或R3可代表乙基取代有位置4經1,4-二氧雜環戊烷(1,4-dioxolane)取代之1-哌啶基(1-piperidyl)，如形成1,4-二氧雜8-氮雜-螺[4.5]癸烷。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一硫雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如噻吩。R3可代表甲基取代有2-硫苯基(2-thiophenyl)。於一具體實例中，含一硫雜原子之芳香族5員單環雜環基取代有一氯。R3可代表甲基取代有位置5經氯取代之2-硫苯基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之芳香族5員單環雜環基含一硫以及一氮雜原子，例如噻唑。5員雜環基可取代有例如一C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表甲基取代有位置2經-CH3取代之4-噻唑基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含兩個氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌嗪基。R3可代表乙基或丙基取代有1-哌嗪基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含兩個氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌嗪基，以及雜環基係經取代，例如該雜環基係取代有：a)一C1-4烷基-C(=O)-，例如CH3-C(=O)-。R3可代表乙基取代有位置4經CH3-C(=O)-取代之1-哌嗪基；b)一羥C1-4烷基，例如-CH2CH2OH。R3可代表乙基取代有位置4受-CH2CH2OH取代之1-哌嗪基；c)一或二C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表乙基或丙基取代有位置3以及5經-CH3取代之1-哌嗪基，或位置4受-CH3取代之1-哌嗪基；d)一個=O。R3可代表乙基取代有位置3經=O取代之1-哌嗪基；或e)一-C(=O)-R13，R13可為C3-8環烷基，例如環丙基。R3可代表乙基取代有位置4經-C(=O)-C3H5取代之1-哌嗪基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含兩個氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌嗪基，以及雜環基係經取代，例如該雜環基係取代有兩個苯基C1-6烷基團，其中該苯基係取代有R16。R16可代表C1-4烷氧基，例如CH3O-。R3可代表甲基取代有位置1以及4經甲苯基(位置4經CH3O-取代)取代之2-哌嗪基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含四個氮雜原子之芳香族5員單環雜環基，例如四唑基。R3可代表乙基取代有5-四唑基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氧以及兩個氮雜原子之芳香族5員單環雜環基，例如1,3,4-噁二唑基。雜環基可為經取代，例如該雜環基可取代有一-NR14R15基團，其中每一R14以及R15係氫。抑或，R14以及R15其中一者可為氫以及另一者可代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH2CH2OH。R3可代表甲基取代有位置5經-NH2取代之2-(1,3,4-噁二唑基)或位置5受-NH-CH2CH2OH取代之2-(1,3,4-噁二唑基)。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如吡唑基或咪唑基。R3可代表甲基、乙基或丙基取代有1-吡唑基或2-咪唑基。R3可代表甲基取代有5-吡唑基。雜環基可為經取代，例如該雜環基可取代有一或二C1-4烷基，例如-CH3或-CH2CH3，R3可代表甲基、乙基或丙基取代有位置2經-CH3取代之1-咪唑基、位置1以及5經-CH3取代之3-吡唑基、位置2以及5受-CH3取代之1-咪唑基、位置2以及4經-CH3取代之1-咪唑基、位置1經-CH3取代之2-咪唑基或位置1經-CH2CH3取代之2-咪唑基。R3可代表甲基取代有位置5經-CH3取代之2-咪唑基。R3可代表乙基取代有位置3經-CH3取代之1-吡唑基。R3可代表甲基取代有位置1經-CH3取代之4-吡唑基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如咪唑基。雜環基可為經取代，例如該雜環基係取 代有一C1-4烷基，例如-CH3，以及取代有一-S(=O)2-NR14R15，R14以及R15每一者可代表C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表甲基取代有位置3經-S(=O)2-N(CH3)2取代以及位置5經-CH3取代之2-咪唑基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如吡唑基。雜環基可為經取代，例如該雜環基係取代有R13，R13可代表含一氧雜原子之飽和6員單環雜環基。R3可代表甲基取代有位置2經2-四氫吡喃取代之5-吡唑基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如咪唑基。雜環基可為經取代，例如該雜環基係取代有-S(=O)2-NR14R15，R14以及R15每一者可代表C1-4烷基選擇性取代有一取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基，例如-CH3，R3可代表甲基取代有位置1經-S(=O)2-N(CH3)2取代之2-咪唑基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含三個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如三唑基。R3可代表甲基取代有4-(1,2,3-三唑基)。雜環基可為經取代，例如該雜環基係取代有：a)一羥C1-4烷基團，例如-CH2CH2OH。R3可代表甲基取代有位置1經-CH2CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)，或位置2經-CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)；或者 b)一C1-4烷基取代有C1-6烷基-O-C(=O)-基團，例如-CH2-C(=O)-OCH2CH3，R3可代表甲基取代有位置1經-CH2-C(=O)-OCH2CH3取代之4-(1,2,3-三唑基)。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含三個氮雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如三唑基。R3可代表乙基取代有1-(1,2,4-三唑基)。雜環基可為經取代，例如該雜環基係取代有一C1-4烷基團，例如-CH3，R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-CH3取代之1-(1,2,4-三唑基)。R3可代表乙基或丙基取代有位置3經-CH3取代之2-(1,2,4-三唑基)。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮以及一個氧雜原子之飽和5員單環雜環基，例如噁唑啶基(oxazolidinyl)。雜環基可為經取代，例如取代有一個=O。R3可代表乙基或丙基取代有位置2經=O取代之3-噁唑啶基。R3可代表甲基取代有位置2經=O取代之5-噁唑啶基。雜環基可為經取代，例如取代有一個=O以及一個C1-6烷基，R3可代表甲基取代有位置2經=O取代且位置3經-CH(CH3)2取代之5-噁唑啶基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮以及一個硫雜原子之飽和6員單環雜環基，例如硫基嗎啉基(thiomorpholinyl)。雜環基可為經取代，例如在硫雜原子上取代有兩個=O基團。R3可代表丙基取代有位置1經兩個=O基團取代之4-硫基嗎啉基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表飽和7員單環雜環基含兩個氮雜原子，例如高哌嗪基(homopiperazinyl)。R3可代表乙基取代有1-高哌嗪基。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表含一氮以及一個氧雜原子之飽和7員單環雜環基，例如高嗎啉基。R3可代表乙基取代有高嗎啉基(homomorpholinyl)。
於另一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表苯基或萘基，尤其是苯基。R3可代表-CH2-C6H5。當R9代表苯基或萘基，尤其是苯基，該苯基或萘基團可經取代，例如經一氯取代。R3可代表甲基取代有位置2、3或4經氯取代之苯基。
於一具體實例中，R3代表氰C1-6烷基，例如-CH2CH2CN或-CH2CH2CH2CN。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羥基、鹵素或-NR10R11。於再一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羥基或-NR10R11。於再另一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羥基、鹵素或-NR10R11，其中C1-6烷基團係直鏈烷基團，如2-乙基、n-丙基、n-丁基。於一具體實例中，當R3代表C1-4烷基取代有-NR10R11。於一具體實例中，R3代表C1-4烷基取代之-NR10R11，其中C1-4烷基團係直鏈烷基團，如2-乙基、n-丙 基、n-丁基。於一具體實例中，當R3代表C1-4烷基取代有-NR10R11，其中C1-6烷基團係乙基團(-CH2CH2-)。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，R10以及R11具有以下定義：a)每一R10以及R11代表氫。R3可代表-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2。R3可代表-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH3)CH2NH2；b)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。R3可代表-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH(CH3)2、-CD2-CD2-NHCH(CH3)2或-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。R3可代表-CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2；c)每一R10以及R11分別代表C1-6烷基，例如-CH2CH3或-CH(CH3)2。R3可代表-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)。每一R10以及R11可分別代表C1-6烷基，例如-CH3，R3可代表-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2；d)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表鹵C1-6烷基，例如-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。R3可代表-CH2CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F。鹵C1-6烷基可為-C(CH3)2CH2F。R3可代表-CH(CH3)CH2NHCH2CF3、 -CH2CH(CH3)NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2CH2NHCH2CHF2、-CH2CH2NHCH2CH2CF3、-CH2CH2CH2NHCH2CHF2、-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F、-CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3；e)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-C(=O)-C1-6烷基，例如-C(=O)-Me。R3可代表-CH2CH2NH-C(=O)-CH3；f)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3或-S(=O)2-CH(CH3)2。R3可代表-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2；g)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14以及R15每一者代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH3，R3可代表-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2；h)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R3可代表-CH2CH2NHCH2CH2OH；i)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基，例如-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3，R3可代表-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3； j)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-C(=O)-R6。R6可代表C3-8環烷基，例如環丙基。R3可代表-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5。抑或，R6可代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基。雜環基可為經取代，例如取代有一個C1-6烷基團，例如-CH3，以形成N-甲基哌啶基。R3可代表-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶-3-基)，其中哌啶基係於位置1受-CH3取代；k)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表氰C1-6烷基，例如-CH2CH2CN。R3可代表-CH2CH2NHCH2CH2CN。R3可代表-CH2CH2CH2NHCH2CH2CN；l)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表R6。R6可代表C3-8環烷基，例如環丙基或環戊基或R6可代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環基，例如哌啶基。雜環基可為經取代，例如取代有四個C1-6烷基團，例如-CH3，以形成如2,2,6,6-四甲基-哌啶基。R3可代表-CH2CH2NHC3H5、-CH2CH2NHC5H9或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)。舉例而言，雜環基可為取代有一個-S(=O)2NR14R15，例如-S(=O)2NH2。R3可代表-CH2CH2NH-(哌啶-4-基)，其中哌啶基係於位置1受-S(=O)2NH2取代；m)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有R6。R6可代表C3-8環烷基，例如環丙基。R3可代表-CH2CH2NHCH2C3H5。抑或，R6可代表含一氧雜原子 之飽和5員單環雜環基。R3可代表-CH2CH2NHCH2-(四氫呋喃-2-基)。抑或，R6可代表含一氮雜原子之芳香族6員單環雜環基。R3可代表-CH2CH2NHCH2-(吡啶-6-基)；n)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表-C(=O)-鹵C1-6烷基，例如-C(=O)-CF3，R3可代表-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3；o)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有-Si(CH3)3，R3可代表-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3；或p)R10以及R11其中一者代表C1-6烷基，以及另一者代表C1-6烷基取代有R6。R6可代表苯基。R6可代表苯基取代有-NR14R15，其中R14以及R15每一者代表氫。於一具體實例中，R10以及R11其中一者代表-CH3，以及另一者代表-CH2-C6H5。R3可代表-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5。於一具體實例中，R10以及R11其中一者代表-CH(CH3)2，以及另一者代表-CH2-C6H5，其中該苯基係於4位置經-NH2取代。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，R10以及R11具有以下定義：a)R10以及R11其中一者代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，以及另一者代表C1-6烷基取代有-NR14R15，其中R14以及R15每一者代表氫。R3可代表-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2；b)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15，其中R14以及R15每一者代表 氫。R3可代表-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2或-CH2CH2NHCH2C(=O)NH2；c)R10以及R11其中一者代表C1-6烷基，例如-CH3，以及另一者代表C1-6烷氧基，例如-OCH3，R3可代表-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3；d)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷氧基，例如-OCH3，R3可代表-CH2CH2NH-OCH3；或e)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表羥基鹵C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，R3可代表-CH2CH2NHCH2CHOHCF3；f)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表羧基(即-C(=O)-OH)；R3可代表-CH2CH2CH2NHCOOH。
於一具體實例中，R10代表氫或C1-6烷基，例如氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。於一具體實例中，R10係氫。
於一具體實例中，R11代表氫、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、羥C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、-C(=O)-R6、氰C1-6烷基，R6、-C(=O)-R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3。
於一具體實例中，R11代表氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、S(--O)2-N(CH3)2、-CH2CH2OH、 -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-C(=O)-環丙基、-CH2CH2CN、環丙基、環戊基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、-CH2C3H5、-CH2-四氫呋喃基、-C(=O)-(1-甲基-哌啶-3-基)、-C(=O)-CF3、-CH2Si(CH3)3、-CH2-C6H5。
於一具體實例中，R3代表-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH(CH3)2、-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F、-CH2CH2NH-C(=O)-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2、-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5、-CH2CH2NHCH2CH2CN、CH2CH2NHC3H5、-CH2CH2NHC5H9、-CH2CH2-NHCO--(哌啶-3-基)，其中哌啶-3-基係於位置1經-CH3、-CH2CH2NHCH2C3H5、-CH2CH2NHCH2(四氫呋喃-2-基)、-CH2CH2NHC(=O)-CF3、-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3、-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基- 哌啶-4-基)、-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5取代。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，每一R10以及R11代表氫。R3可代表-CH2CHOHCH2NH2。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3、-CH(CH3)2。R3可代表-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表鹵C1-6烷基，例如-CH2CF3，R3可代表-CH2CHOHCH2NHCH2CF3。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，R10以及R11其中一者代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，以及另一者代表-C(=O)-鹵C1-6烷基，例如-C(=O)-CH2Cl。R3可代表-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl。
於一具體實例中，R3代表羥C1-6烷基，其中羥C1-6烷基包括-CD2CD2OH、-CH2CH2CH2OH、-CD2CD2CD2OH、-CH 2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CH2CHOHCH(CH3)2、-CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有一或二鹵素個原子以及-NR10R11。於一具體實例中，每一R10以及R11代表氫。R3可代表-CH2CHFCH2NH2。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基，R3可代表-CH2C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3，R3可代表-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基(例如甲基)取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-。R3可代表-CH2-C(=O)-CH2OCH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15，其中C1-6烷基團係直鏈烷基團，如n-乙基、n-丙基、n-丁基。於一具體實例中，當R3代表C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15。於一具體實例中，當R3代表C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15，其中C1-4烷基團係直鏈烷基團，如n-乙基、n-丙基、n-丁基。於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15，其中C1-6烷基團係乙基團(-CH2CH2-)。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11，R10以及R11具有以下定義：a)R10以及R11每一者代表氫。R3可代表-CH2C(=O)NH2；b)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基、如-CH3，R3可代表-CH2C(=O)NHCH3；C1-6烷基可為-CH(CH3)2。R3可代表-CH2C(=O)NHCH(CH3)2或-CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2；c)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3，R3可代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3；d)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有R6。R6可為含一氮雜原子之飽和5員單環雜環，例如吡咯啶基。抑或，R6可為含兩個氮雜原子之芳香族5員單環雜環，例如咪唑基。R3可代表-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯啶-1-基)或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)；e)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。R3可代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH；或f)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基取代有-NR14R15，其中R14以及R15兩者皆為氫。R3可代表-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11，R10以及R11具有以下定義：a)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表鹵C1-6烷基，例如-CH2CF3，R3可代表-CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3；b)R10以及R11其中一者代表C1-6烷基，例如-CH3，以及另一者代表C1-6烷氧基，例如-OCH3，R3可代表-CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3；c)R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表R6。R6可為六員單環雜環基含一或二氮原子以及選擇性取代有一C1-6烷基或C1-6烷氧基。R3可代表-CH2C(=O)NH-(吡啶-2-基)，其中吡啶-2-基係於位置3經-OCH3、-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)取代，其中吡啶-6-基係於位置4經-CH3或-CH2C(=O)NH-(嘧啶-2-基)取代，其中嘧啶-2-基係於位置4經-OCH3取代。R3可代表-CH2C(=O)NH-(吡啶-3-基)、-CH2C(=O)NH-(吡啶-6-基)或-CH2C(=O)NH-(吡啶-4-基)。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羧基。R3可代表-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11。於一具體實例中，R10以及R11其中一者代表氫，以及另一者代表C1-6烷基，例如-CH3，R3可代表-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基。於一具體實例中，R12代表氫。R3可代 表-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15。於一具體實例中，R12代表氫以及R14以及R15每一者代表-CH3，R3可代表-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，R9代表5員未飽和環稠合至6員未飽和環，例如呋喃環稠合至吡啶環或吡咯環稠合至吡啶環，其中吡咯環係選擇性取代有-C1-4烷基，例如-CH3。於一具體實例中，R9代表1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基。R3可代表丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環基，例如吡咯啶基，以及雜環基係經取代，例如該雜環基係取代有： a)兩個鹵素，例如兩個氟。R3可代表丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經兩個氟取代；或b)氰基團。R3可代表丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經氰基團取代。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含一氮以及一個氧雜原子之飽和6員單環雜環，例如嗎啉基。R3可代表丙基取代有-OH以及4-嗎啉基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含一氮雜原子之飽和6員單環雜環，例如哌啶基。R3可代表丙基取代有-OH以及1-哌啶基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含三個氮雜原子之芳香族5員單環雜環，例如1,2,4-三唑基。雜環可為取代有一個C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表丙基取代有-OH以及位置3經-CH3取代之2-(1,2,4-三唑基)。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表含兩個氮雜原子之芳香族5員單環雜環，例如咪唑基。雜環可為取代有一個C1-4烷基，例如-CH3，R3可代表丙基取代有-OH以及位置2經-CH3取代之1-咪唑基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有羥基以及R9，R9代表選擇性經取代之雙環雜環基含一氮雜原子，該雙環雜環基可例如經兩個=O基團取代。R3可代表丙基取代有羥基以及異吲哚-1,3-二酮。
於一具體實例中，R3代表-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12。R12可獨立選自氫以及C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基，例如-CH3或-CH(CH3)2。R3可代表-CH2C(CH3)=N-O-H、-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H。
於一具體實例中，R3代表-S(=O)2-NR14R15，其中R14以及R15每一可為C1-4烷基，R3可為-S(=O)2-N(CH3)2。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基，R3可為-CH2CH2-S(=O)2-CH3。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R9。R9可代表含一氮雜原子之飽和5員單環雜環，例如吡咯啶基。R3可代表-CH2-C(=O)-R9以及R9係1-吡咯啶基。
於一具體實例中，R3代表C2-6烯基取代有R9。R9可代表選擇性經取代之含一或二氮雜原子的芳香族6員單環雜環，例如吡啶基或嘧啶基。雜環基可為經取代，例如取代有一個C1-4烷基或一個C1-4烷氧基取代基，例如-CH3或-OCH3，R3可代表-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)、-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)，其中2-嘧啶基係於位置4經-OCH3、-CH2CH=CH-(6-吡啶基)取代，其中6-吡啶基係於位置4經-CH3或-CH2CH=CH-(2-吡啶基)取代，其中2-嘧啶基係於位置3經-OCH3取代。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基取代有R9。R9可代表選擇性經取代之含兩個氮雜原子之芳香族5員單環雜環，例如咪唑基。雜環基可為經取代，例如取代有一個C1-4 烷基取代基，例如-CH3，R3可代表-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中2-咪唑基係於位置1經-CH3或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)取代，其中5-咪唑基係於位置1受-CH3取代。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基取代有R9。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一或二氮雜原子的芳香族6員單環雜環，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。R3可代表-CH2-C≡C-(4-吡啶基)、-CH2-C≡C-(3-吡啶基)、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)、-CH2-C≡C-(6-吡嗪基)。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一或二氮雜原子的芳香族6員單環雜環，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，以及雜環基可為經取代，例如取代有：a)一個羥C1-4烷基，R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經-CH2OH取代；b)一個C1-4烷氧基，例如-OCH3、-OCH2CH3，R3可代表-CH2-C≡C-(4-吡啶基)於位置6經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3或5經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4或6經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2、4或5經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置4經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(5-吡嗪基)於位置6經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經-OCH2CH3取代、 -C(CH3)2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-OCH(CH3)2取代；c)-氰基。R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經氰基取代、-CH2-C≡C-(4-吡啶基)於位置5或6經氰基取代；d)一-NR14R15。R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經-NH2取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-NH2取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-NH2取代、-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)於位置6經-NH2取代、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置5經-NHCH3取代；e)一個C1-4烷基，例如-CH3或-CH2CH3，R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置3或4經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經-CH2CH3取代；f)一個C1-4烷基，例如-CH3以及一個-NR14R15，例如-NH2。R3可代表-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-CH3取代以及於位置4經-NH2取代；g)一鹵素，例如-Cl以及一個-NR14R15，例如-NH2。R3可代表-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-NH2取代以及於位置4經-Cl取代；h)一鹵素，例如-Br、-Cl或-F。R3可代表-CH2-C≡C-(2-吡嗪基)於位置3經-Cl取代、-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)於位 置5經-Cl取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-F取代、-CH2-C≡C-(5-吡啶基)於位置6經-Br取代；i)一-C(=O)-NR14R15。R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置4經-C(=O)-NH2取代；j)一個C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可代表-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置5經CH3-O-C(=O)-取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經CH3-O-C(=O)-取代；k)一鹵C1-4烷基，R3可代表-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-CF3取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮以及一個硫雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如噻唑基。R3可代表-CH2-C≡C-(5-噻唑基)。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之苯基。R3可為-CH2-C≡C-(苯基)。該苯基可為經取代，例如取代有一個C1-4烷氧基。R3可代表-CH2-C≡C-(苯基)，其中該苯基係於位置5經-OCH3取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮雜原子之飽和4員單環雜環，例如吖唉基。雜環基可為經取代，例如取代有：a)一個羥基以及一個C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可代表-CH2-C≡C-(3-吖唉基)於位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代且於位置3經-OH取代； b)一個羥基。R3可代表-CH2-C≡C-(3-吖唉基)於位置3經-OH取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮雜原子之飽和5員單環雜環，例如吡咯啶基。雜環基可為經取代，例如取代有：a)一個羥基以及一個C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可代表-CH2-C≡C-(3-吡咯啶基)於位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代且於位置3經-OH取代；b)一個羥基。R3可代表-CH2-C≡C-(3-吡咯啶基)於位置3經-OH取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氮雜原子之飽和6員單環雜環，例如哌啶基。R3可代表-CH2-C≡C-(4-哌啶基)。雜環基可為經取代，例如取代有：a)一個羥基。R3可代表-CH2-C≡C-(4-哌啶基)於位置4經-OH取代；b)一個C1-4烷基-O-C(=O)-。R3可代表-CH2-C≡C-(4-哌啶基)於位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氧雜原子之飽和5員單環雜環，例如四氫呋喃基。雜環基可為經取代，例如取代有一個羥基。R3可代表-CH2-C≡C-(4-四氫呋喃基)於位置3經-OH取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表選擇性經取代之含一氧雜原子之飽和6員單環雜環，例如四氫吡喃基。雜環基可為經取代，例如取代有一個羥基。R3可代表-CH2-C≡C-(4-四氫吡喃基)於位置4經-OH取代。
於一具體實例中，當R3代表C2-6炔基取代有R9，R9代表C3-8環烷基，例如環己基。R3可代表-CH2-C≡C--(環己基)。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基(如-CH2-C≡C-)取代有R9，其中R9代表C3-8環烷基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基或3至12員單環或雙環雜環基，每一者選擇性且個別取代有1、2、3、4或5個如本文所定義之取代基。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基(如-CH2-C≡C-)取代有R9，其中R9代表選擇性經取代之4-8元單環或橋接雜環基，例如R9代表選擇性經取代之吖唉基、吡咯啶基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基(如-CH2-C≡C-)取代有R9，其中R9代表：
- 選擇性經取代之芳香族5-或6員單環雜環基，例如咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
- 選擇性經取代之飽和4-、5-、6員單環雜環基，例如吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫 吡喃基。
- 選擇性經取代之6-8員橋接雜環基團，例如2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基。
- C3-8環烷基，例如環己基。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基(如-CH2-C≡C-)取代有R9，其中R9代表：- 選擇性經取代之含兩個氮雜原子之芳香族5員單環雜環，例如咪唑基，- 選擇性經取代之芳香族6員單環雜環含一氮雜原子，例如吡啶基，- 選擇性經取代之含一或二氮雜原子的芳香族6員單環雜環，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，- 選擇性經取代之含一氮以及一個硫雜原子的芳香族5員單環雜環基，例如噻唑基，- 選擇性經取代之含一氮雜原子之飽和4員單環雜環，例如吖唉基，- 選擇性經取代之含一氮雜原子之飽和5員單環雜環，例如吡咯啶基，- 選擇性經取代之含一氧雜原子之飽和5員單環雜環，例如四氫呋喃基，- 選擇性經取代之含一氧雜原子之飽和6員單環雜環，例如四氫吡喃基，- C3-8環烷基，例如環己基，或- 6-8員橋接雜環基團，例如2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 庚基。
於一具體實例中，當R3代表C1-6烷基取代有R9，R9代表選擇性經取代之6-8員橋接雜環基團，例如2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基選擇性取代有-C(=O)-O-C4烷基。
於一具體實例中，R3代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團。R3可代表-CH2CHOHCH2OCH3。
於一具體實例中，R3代表C2-6烯基。R3可代表-CH2-CH=CH2。
於一具體實例中，R3代表C2-6炔基。R3可代表-CH2-C≡C-H。R3可代表C(CH3)2-C≡C-H。
於一具體實例中，R3代表R13。
於一具體實例中，當R3代表R13，R13代表含一氧雜原子之飽和4員單環雜環。R3可代表3-氧雜環丁基。
於另一具體實例中，當R3代表R13，R13代表選擇性經取代之C3-8環烷基。例如該C3-8環烷基可取代有一個NR14R15，其中R14以及R15其中一者代表氫，以及另一者代表C1-4烷基選擇性取代有羥基，例如-CH(CH3)2。R3可代表環己基於位置4經-NH-CH(CH3)2取代。
於本發明一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有R9，其中R9係飽和雜環基取代有R13，其中R13係飽和雜環，其係選擇性經取代，例如取代有-C(=O)-C1-6烷基。於一具體實例中，R9係哌嗪基取代有R13，其中R13係哌啶基取代有-C(=O)-C1-6烷基。
於本發明一具體實例中，R3代表C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2。R3可代表-CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2NHCH(CH3)2。
於本發明再一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2-CH2-NHCH2CF3。
於本發明再一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2NH2。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(2-吡啶基)。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-OCH3取代。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷 氧基，例如CD3O-，以及R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如R3可代表-CD2-CD2-NHCH(CH3)2。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2經-NH2取代。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-OCH3取代。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CD3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(4-吡啶基)。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH(CH3)2，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，例如-CH2CHOHCH2OCH3。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C2-6炔基取代有-R9，例如-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置4經-CH3取代。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基取代有-NR4R5，例如-CH2CH2CH2NH2，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表羥基鹵C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表等於4之整數，以及兩個R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及兩個R2代表鹵素，例如F以及R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2NH(CH(CH3)2)。
於本發明一具體實例中，R1代表C1-6烷基，例如-CH3，每一R1a代表氫，n代表為2之整數，以及每一R2代表C1-4烷氧基，例如CH3O-，以及R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2CH2NH2。
於再一具體實例中，式(I)化合物如本文所定義係選自以下化合物或係以下化合物其中一者：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)3-{4-[3-(4-{7-[(環丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)胺基]喹噁啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基}丙-1-醇或其鹽酸鹽類(化合物130)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4) 2-[4-(7-{(環丙基甲基)[3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]胺基}喹噁啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇或其鹽酸鹽類(化合物131)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺(化合物300)1-(3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}丙基)咯啶-2-酮(化合物132)(3S)-1-(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}乙基)吡咯啶-3-甲腈(化合物133)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}胺基]喹噁啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺或其鹽酸鹽類(化合物134)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物135)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-{3-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物136)(2S)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}丙烷-1,2-二醇(化合物98) N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物137)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺(化合物99)3-{(環丙基甲基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-5-氟-N-甲基苯甲醯胺(化合物138)1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-3-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙-2-醇(化合物139)3-[(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}乙基)胺基]丙腈(化合物140)4-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-2-甲基丁-2-醇(化合物141)(2S)-1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-3-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙-2-醇(化合物142)N-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺(化合物143)4-(2-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}乙基)哌嗪-2-酮(化合物144)(2S)-1-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙-2-醇或其鹽酸鹽類(化合物145) N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)喹噁啉-6-胺(化合物146)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-{3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺或其鹽酸鹽類(化合物147)(2R*)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(相對立體化學)(化合物148)(2S*)-3-{(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]胺基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(相對立體化學)(化合物149)；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
於再一具體實例中，式(I)化合物如本文所定義係選自以下化合物或是以下化合物其中一者：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-{3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺或其鹽酸鹽類(化合物147) N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物137)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-{3-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物136)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺或其鹽酸鹽類(化合物135)2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}胺基]喹噁啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺或其鹽酸鹽類(化合物134)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺(化合物300)；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
於再一具體實例中，式(I)化合物如本文所定義係選自以下化合物或是以下化合物其中一者：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺(化合物5)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物4)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物84)；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
於再一具體實例中，式(I)化合物如本文所定義係選自以下化合物或是以下化合物其中一者：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]丙烷-1,3-二胺；(化合物93)2-(4-{7-[(3,5-二甲氧基苯基){2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}胺基]喹噁啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇；(化合物691)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-(3-{1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}喹噁啉-6-基)乙烷-1,2-二胺；(化合物678)N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-吡啶-2-基丙-2-炔-1-基)喹噁啉-6-胺；(化合物691)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺；(化合物652)N-{3,5-雙[(2H3)甲氧基]苯基}-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基](2H4)乙烷-1,2-二胺；(化合物618)N-[3-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺；(化合物689)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-胺；(化合物688) N-{3,5-雙[(2H3)甲氧基]苯基}-3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(3-吡啶-4-基丙-2-炔-1-基)喹噁啉-6-胺；(化合物653)1-[(3,5-二甲氧基苯基){3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}胺基]-3-甲氧基丙-2-醇；或其鹽酸鹽類；(化合物657)N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[3-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]喹噁啉-6-胺；(化合物634)3-[{3-[1-(3-胺基丙基)-1H-吡唑-4-基]喹噁啉-6-基}(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；或其鏡像異構物；(化合物660以及661)N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物687)；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
本發明之一態樣提供一種式(I)化合物：
包含任何其互變異構型或立體化學異構型，其中n代表為0、1、2、3或4之整數； R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、氰C1-4烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基，R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3；每一R1a個別選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有雙(C1-4烷基)胺基以及C1-4烷基，取代有一個或多個氟原子；每一R2個別選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基，R13、C1-4烷氧基取代有R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有NR7R8、C1-4烷氧基取代有NR7R8、-NR7R8以及-C(=O)-NR7R8；或者當兩個R2基團連結至鄰接的碳原子，它們可一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-之基，其中R17代表氫或氟以及p代表1或2；R3代表C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、羥C2-6炔基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有R9、 C1-6烷基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一個或二鹵素以及-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有羥基以及R9、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C2-6烯基取代有R9、C2-6炔基取代有R9、羥C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；R4以及R5個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15，R13或C1-6烷基取代有R13； R6代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員單環雜環基；該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員單環雜環基選擇性且個別取代有1、2、3、4或5個取代基，每一取代基個別選自氰基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、羥基、羧基、羥C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R7以及R8個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基或C1-6烷氧C1-6烷基；R9代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或3至12員單環或雙環雜環基，每一者選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥C1-4烷基、氰基、氰C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基取代有C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一個C1-4烷基可選擇性取代有一個或二羥 基團、鹵素、鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-4烷基取代有-NR14R15、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15，R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有R13、苯基選擇性取代有R16、苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性取代有R16、含至少一選自N、O或S雜原子之5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性取代有R16；或者當R9之取代基中兩者連結至同一原子，它們可一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基；R10以及R11個別代表氫、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15； R12代表氫或C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基；R13代表C3-8環烷基或飽和4至6員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子，其中該C3-8環烷基或單環雜環基係選擇性取代有1、2或3個取代基，個別選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；R14以及R15個別代表氫或鹵C1-4烷基或C1-4烷基選擇性取代有一個取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基；R16代表羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
於一具體實例中，提供一種式(I0)化合物：
包含任何立體化學異構型，其中n代表為0、1、2、3或4之整數；R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基 取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3；每一R2個別選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基，R13、C1-4烷氧基取代有R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有NR7R8、C1-4烷氧基取代有NR7R8、-NR7R8或-C(=O)-NR7R8；R3代表C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、C1-6烷基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一個或二鹵素以及-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有羥基以及R9、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C2-6炔基取代有R9、羥C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-；R4以及R5分別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代 有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15，R13或C1-6烷基取代有R13；R6代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4、5、6或7員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子；該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4、5、6或7員單環雜環基選擇性且個別取代有1、2、3、4或5個取代基，每一取代基個別選自氰基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、羥基、羧基、羥C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R7以及R8分別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基或C1-6烷氧C1-6烷基；R9代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、芳基或3至12員單環或雙環雜環基，每 一者選擇性且個別取代有1至5取代基，每一取代基個別選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥C1-4烷基、氰基、氰C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基取代有C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧C1-4烷基，其中每一個C1-4烷基可選擇性取代有一個或二羥基團、鹵素、鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-4烷基取代有-NR14R15、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15，R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有R13、苯基選擇性取代有R16、苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性取代有R16、含至少一選自N、O或S雜原子之5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性取代有R16；或者當R9之取代基中兩者連結至同一原子，它們可一起形成4、5、6或7員飽和單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子；R10以及R11個別代表氫、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代 有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R12代表氫或C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基；R13代表C3-8環烷基或飽和4至6員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子，其中該C3-8環烷基或單環雜環基係選擇性取代有1、2或3個取代基，個別選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；R14以及R15個別代表氫或鹵C1-4烷基或C1-4烷基選擇性取代有一個取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基；R16代表羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
於一具體實例中，提供一種式(I0)化合物：
包含任何立體化學異構型，其中n代表為0、1、2、3或4之整數； R1代表氫，C1-6烷基，例如-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2，C2-4烯基，例如-CH2-CH=CH2，羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH，鹵C1-6烷基，例如-CH2CH2F、CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3，C1-6烷基取代有-NR4R5，例如-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2、-CH2CH2NHS(=O)2CH3，C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，例如-CH2C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3、-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH、-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3、-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯啶-1-基)、-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2，C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2S(=O)2-CH3， C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2NHS(=O)2-CH3，R6，例如4-哌啶基、2-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基、4-四氫呋喃基、3-吖唉基於位置1經-CH2CH2OH取代、4-哌啶基於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代、4-哌啶基於氮原子上經-S(=O)2CH3取代、4-哌啶基於氮原子上經-CH3取代，C1-6烷基取代有R6，例如甲基或乙基各取代有4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯啶基或4-四氫吡喃基；丙基取代有嗎啉基，其中嗎啉基係經由N雜原子鍵結至丙基；甲基、乙基或丙基各取代有於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基、於氮原子上經-CH3取代之4-哌啶基、於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌嗪基、於氮原子上經-CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、於氮原子上經-CH2CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、於位置1經-OH取代之1-哌啶基、於位置1經-O-CH3取代之1-哌啶基；甲基取代有於位置5經氯取代之2-硫苯基；甲基取代有於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代與於位置4經-OH取代之4-哌啶基，C1-6烷基取代有-C(=O)-R6，例如-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪基-4-基)、-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪基-4-基)於位置1之氮原子上經C(CH3)3-O-C(=O)-取代、-CH2-C(=O)-(吡咯啶-1-基)於位置3經-OH取代，羥C1-6烷基取代有R6，例如-CH2CHOHCH2-取代有1-哌啶基， C1-6烷基取代有-Si(CH3)3，例如-CH2Si(CH3)3，或氰C1-4烷基，例如-CH2CH2CN；每一R1a個別選自氫，C1-4烷基，例如-CH3、-CH2CH3，羥C1-4烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH，C1-4烷基取代有雙(C1-4烷基)胺基，例如-CH2N(CH3)2，或鹵C1-4烷基，例如-CF3；每一R2係獨自選自羥基，鹵素，例如氟、氯或溴，氰基，C1-4烷基，例如-CH3，C2-4烯基，例如-CH=CH2，C1-4烷氧基，例如CH3O-、(CH3)2CHO-、CH3CH2O-、CD3O-，羥C1-4烷基，例如-CH2OH，羥C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，鹵C1-4烷基，例如-CF3，鹵C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F、CHF2O-或-OCF3，C1-4烷氧C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3，R13，例如2-二氧雜環戊基， C1-4烷氧基取代有R13，例如-OCH2C3H5，-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(1-吡咯啶基)，C1-4烷基取代有NR7R8，例如-CH2N(CH2CH3)2、-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)，C1-4烷氧基取代有NR7R8，例如-OCH2CH2NH2，-NR7R8，例如-NHCH3或-N(CH3)2，-C(=O)-NR7R8；例如-C(=O)-NHCH3，或兩個R2基團連結至鄰接的碳原子且一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-之基，其中R17代表氫以及p代表1；R3代表：C1-6烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2，羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CH2CHOHCH(CH3)2、-CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CHOHCH2OH、-CH2C(CH3)2OH、CD2CD2OH、-CD2CD2CD2OH或-CH(CH3)CH2OH，羥基鹵C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，鹵C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2F或-CH2CH2I，鹵C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，例如-CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3， 羥C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-CH2OH或-CH2-C≡C-C(CH3)2OH，C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基，例如CH3-C(=O)-CH2-、(CH3)2CH-C(=O)-CH2-，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，例如-CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3，C1-6烷基取代有R9，例如-CH2-C3H5或-CH2C5H9，C1-6烷基取代有環丙基取代有-CH2OH、CH3CH2-O-C(=O)-或4-吡啶基，甲基取代有5-異噁唑基(5-isoxazoyl)(於位置3經-CH3取代)，或取代有3-異噁唑基(3-isoxazoyl)(於位置5經-CH3取代)，乙基或丙基取代有4-嗎啉基、甲基取代有3-嗎啉基，甲基取代有6-嗎啉基，乙基或丙基取代有位置2以及6經取代-CH3之4-嗎啉基，甲基取代有位置4經-CH2-C6H5取代之2-嗎啉基、甲基取代有位置5經兩個-CH3取代之3-嗎啉基、甲基取代有位置4經-CH(CH3)2取代之6-嗎啉基、甲基取代有位置3經=O 取代且位置4經-CH(CH3)2取代之6-嗎啉基、甲基取代有位置4經-CH2-C6H5取代之2-嗎啉基，甲基取代有2-四氫呋喃基、2-二氧雜環戊烷、環氧乙基、2-呋喃基或4-四氫吡喃基，甲基取代有位置3經-CH3取代之3-氧雜環丁、甲基取代有位置3經-CH2NHCH(CH3)2取代之3-氧雜環丁基，甲基取代有3-吡啶基或2-吡嗪基，或丙基取代有4-吡啶基，甲基或丙基取代有2-嘧啶基，甲基取代有位置6經氯取代之3-吡啶基，甲基取代有位置6經溴取代之2-吡啶基，丙基取代有位置4經-CH3取代之6-吡啶基、丙基取代有位置3經-OCH3取代之6-吡啶基，甲基取代有位置2經-OCH3取代之2-吡啶基、甲基取代有位置2經-CH2NH2取代之6-吡啶基、甲基取代有位置2經-NHCH3取代之6-吡啶基，丙基取代有位置4經-OCH3取代之2-嘧啶基、甲基取代有位置4及6經-OCH3取代之2-嘧啶基、丙基取代有位置4經-OH取代之2-嘧啶基，甲基取代有3-哌嗪基，乙基取代有位置4經4-哌啶基(位置1經-C(=O)-CH3取代)取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置4經-CH2C(=O)NHCH(CH3)2取代之1-哌嗪基，乙基或丙基取代有1,2,3,6-四氫吡啶基， C1-6烷基取代有吖唉基，丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吖唉基，丙基取代有位置3經一個-OH取代之1-吖唉基，乙基或丙基取代有1-吡咯啶基或2-吡咯啶基，丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吡咯啶基，或丙基取代有位置3經一個氟取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置2經-CH2Cl取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-OH取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置2經=O取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置3經-S(=O)2-CH3取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-NH2取代之1-吡咯啶基，乙基取代有位置3經-N(CH3)2取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置3經-NHCH3取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-吡咯啶基；b)位置2及5經-CH3取代之1-吡咯啶基；或c)位置2經兩個-CH3取代之1-吡咯啶基，乙基取代有位置2經-C(=O)OH取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置2經-CH2OH取代之1-吡咯啶基，或取代有經-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH取代之吡咯啶基，丙基取代有a)位置3經1-哌啶基取代之1-吡咯啶基，或b)位置3經4-嗎啉基(位置2及6經-CH3取代)取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-吡咯啶基， 丙基取代有位置2經-CH2CN取代之1-吡咯啶基，或乙基取代有位置2經-CH2CN取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置2經-CH2NH-S(=O)2-CF3取代之1-吡咯啶基，甲基或乙基取代有a)位置1受(CH3)3C-O-C(=O)-取代之2-吡咯啶基，或b)位置2受CH3-O-C(=O)-取代之1-吡咯啶基，甲基取代有位置1經2-吡啶基(位置3經-OCH3取代)取代之3-吡咯啶基，或甲基取代有位置1經2-嘧啶基(位置4經-OCH3取代)取代之3-吡咯啶基，甲基、乙基或丙基取代有4-哌啶基或1-哌啶基，乙基取代有位置4經兩個氟取代之1-哌啶基，甲基或乙基取代有a)位置4經-OH取代之1-哌啶基，或b)位置4經-OH取代之4-哌啶基，乙基取代有位置3或4經-NH2取代之1-哌啶基，乙基取代有位置4經-N(CH3)2取代之1-哌啶基，甲基、乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-哌啶基，b)位置2及6經-CH3取代之1-哌啶基，c)位置1經-CH(CH3)2取代之4-哌啶基，d)位置1經-CH3取代之4-哌啶基，e)位置3及5經-CH3取代之1-哌啶基，乙基取代有a)位置4經-C(CH3)2OH取代之1-哌啶基，b)位置4經-CH2CH2OH取代之1-哌啶基，c)位置4經-CH2OH取代之1-哌啶基，乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-哌啶基， 甲基或乙基取代有a)位置4經CH3CH2-O-C(=O)-取代之1-哌啶基，或b)位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基，甲基取代有位置4經-OH取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基，甲基取代有位置4經-OCH3取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基，甲基或乙基取代有a)位置4經-OCH3取代之1-哌啶基，或b)位置4經-OCH3取代之4-哌啶基，丙基取代有位置4經-CF3取代之1-哌啶基，乙基取代有位置3經-C(=O)-NH2取代之1-哌啶基，乙基或丙基取代有位置2經-C(=O)-NH2取代之1-哌啶基，乙基取代有位置4經=O取代之1-哌啶基，或丙基取代有位置2經=O取代之1-哌啶基，乙基取代有位置4經-CH2NH2取代之1-哌啶基，甲基取代有位置1經2-嘧啶基(位置4經-OCH3取代)取代之4-哌啶基，乙基、丙基或丁基取代有異吲哚-1、3-二酮，-CH(CH3)CH2-取代有異吲哚基-1,3,-二酮，乙基取代有2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3.]庚烷，乙基取代有1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，甲基取代有2-硫苯基，甲基取代有位置5經氯取代之2-硫苯基，甲基取代有位置2經-CH3取代之4-噻唑， 乙基或丙基取代有1-哌嗪基，乙基取代有位置4經CH3-C(=O)-取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置4經-CH2CH2OH取代之1-哌嗪基，乙基或丙基取代有a)位置3及5經-CH3取代之1-哌嗪基，或b)位置4經-CH3取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置3經=O取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置4經-C(=O)-C3H5取代之1-哌嗪基，甲基取代有位置1及4經甲苯基(位置4經CH3O-取代)取代之2-哌嗪基，乙基取代有5-四唑基，甲基取代有a)位置5經-NH2取代之2-(1,3,4-噁二唑基)，或b)位置5經-NH-CH2CH2OH取代之2-(1,3,4-噁二唑基)，甲基、乙基或丙基取代有1-吡唑基或2-咪唑基，甲基取代有5-吡唑基，甲基、乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-咪唑基，b)位置1及5經-CH3取代之3-吡唑基，c)位置2及5經-CH3取代之1-咪唑基，d)位置2及4經-CH3取代之1-咪唑，e)位置1經-CH3取代之2-咪唑，或f)位置1經-CH2CH3取代之2-咪唑，甲基取代有位置5經-CH3取代之2-咪唑基，乙基取代有位置3經-CH3取代之1-吡唑基，甲基取代有位置1經-CH3取代之4-吡唑基， 甲基取代有位置3經-S(=O)2-N(CH3)2取代且位置5經-CH3取代之2-咪唑基，甲基取代有位置2經2-四氫吡喃取代之5-吡唑基，甲基取代有位置1經-S(=O)2-N(CH3)2取代之2-咪唑基，甲基取代有4-(1,2,3-三唑基)，甲基取代有a)位置1經-CH2CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)，或b)位置2經-CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)，甲基取代有位置1經-CH2C(=O)-OCH2CH3取代之4-(1,2,3-三唑基)，乙基取代有1-(1,2,4-三唑基)，乙基或丙基取代有位置3經-CH3取代之1-(1,2,4-三唑基)，乙基或丙基取代有位置3經-CH3取代之2-(1,2,4-三唑基)，乙基或丙基取代有位置2經=O取代之3-噁唑啶基，甲基取代有位置2經=O取代之5-噁唑啶基，甲基取代有位置2經=O取代且位置3經-CH(CH3)2取代之5-噁唑啶基，丙基取代有位置1經兩個=O基團取代之4-硫基嗎啉基，乙基取代有1-高哌嗪基，乙基取代有高嗎啉基，-CH2-C6H5，甲基取代有位置2、3或4經氯取代之苯基， 氰C1-6烷基，例如-CH2CH2CN或-CH2CH2CH2CN，C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH3)CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH(CH3)2、-CD2-CD2-NHCH(CH3)2、-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F、-CH(CH3)CH2NHCH2CF3、-CH2CH(CH3)NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2CH2NHCH2CHF2 -CH2CH2NHCH2CH2CF3、-CH2CH2CH2NHCH2CHF2、-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F、-CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3、-CH2CH2NH-C(=O)-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2、-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5、-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶基-3-基)，其中哌啶基係 於位置1經-CH3取代、-CH2CH2NHCH2CH2CN、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CN、-CH2CH2NHC3H5、-CH2CH2NHC5H9或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶基-4-基)、-CH2CH2NH-(哌啶基-4-基)，其中哌啶基係於位置1經-S(=O)2NH2取代、-CH2CH2NHCH2C3H5、-CH2CH2NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-CH2CH2NHCH2-(吡啶基-6-基)、-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3、-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5；R10以及R11其中一者代表-CH(CH3)2，以及另一者代表-CH2-C6H5，其中該苯基係於位置4經-NH2取代、-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2或-CH2CH2NHCH2C(=O)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3、-CH2CH2NH-OCH3，或-CH2CH2NHCH2CHOHCF3；-CH2CH2CH2NHCOOH，C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，例如-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、-CH2CHOHCH2NHCH2CF3、-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl，C1-6烷基取代有一個或二鹵素以及-NR10R11，例如-CH2CHFCH2NH2， C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基，例如CH2-C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3、-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3，C1-6烷基(例如甲基)取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3，C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11，例如-CH2-C(=O)NH2、-CH2-C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)NHCH(CH3)2或-CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3、-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯啶-1-基)或-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2、-CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3、-CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3、-CH2C(=O)NH-(吡啶基-2-基)，其中吡啶基-2-基係於位置3經-OCH3取代、-CH2C(=O)NH-(吡啶基-6-基)，其中吡啶基-6-基係於位置4經-OCH3取代、或-CH2C(=O)NH-(嘧啶-2-基)，其中嘧啶-2-基係於位置4經-OCH3取代、-CH2C(=O)NH-(吡啶基-3-基)、-CH2C(=O)NH-(吡啶基-6-基)或-CH2C(=O)NH-(吡啶基-4-基)，C1-6烷基取代有羧基，例如-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH，C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11，例如-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3， C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3，C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基，R9代表1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，C1-6烷基取代有羥基以及R9，例如丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基、丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經兩個氟取代、丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經氰基團取代、丙基取代有-OH以及4-嗎啉基、丙基取代有-OH以及1-吡啶基、丙基取代有-OH以及於位置3經-CH3取代之2-(1,2,4-三唑基)、丙基取代有-OH以及於位置2經-CH3取代之1-咪唑基、丙基取代有-OH以及異吲哚-1,3-二酮、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，例如-CH2C(CH3)=N-O-H、-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2-S(=O)2-CH3， C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11，例如-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3、-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯啶-1-基)或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)、-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH、-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9，例如-CH2C(=O)-R9以及R9係1-吡咯啶基，C2-6烯基取代有R9，例如-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)、-CH2CH=CH-(2-嘧啶基)，其中2-嘧啶基係於位置4經-OCH3取代、-CH2CH=CH-(6-吡啶基)，其中6-吡啶基係於位置4經-CH3取代，或-CH2CH=CH-(2-吡啶基)，其中2-嘧啶基係於位置3經-OCH3取代，C2-6炔基取代有R9，例如-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中2-咪唑基係於位置1經-CH3取代，或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)，其中5-咪唑基係於位置1經-CH3取代、-CH2-C≡C-(4-吡啶基)、-CH2-C≡C-(3-吡啶基)、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)、-CH2-C≡C-(6-吡嗪基)、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經-CH2OH取代、-CH2-C≡C-(4-吡啶基)於位置6經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3或5經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4或6 經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2、4或5經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置4經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(5-吡嗪基)於位置6經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經-OCH2CH3取代、-C(CH3)2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-OCH(CH3)2取代；-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經氰基取代、-CH2-C≡C-(4-吡啶基)於位置5或6經氰基取代；-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置2或4經-NH2取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-NH2取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-NH2取代、-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)於位置6經-NH2取代、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置5經-NHCH3取代、-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置3或4經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置4經-CH3取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經-CH2CH3取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-CH3取代且於位置4經-NH2取代、-CH2-C≡C-(6-嘧啶基)於位置2經-NH2取代且於位置4經-Cl取代、-CH2-C≡C-(2-吡嗪基)於位置3經-Cl取代、-CH2-C≡C-(3-吡嗪基)於位置5經-Cl取代、-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-F取代、-CH2-C≡C-(5-吡啶基)於位置6經-Br取代；-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置4經-C(=O)-NH2取代；-CH2-C≡C-(6-吡啶基)於位置5 經CH3-O-C(=O)-取代、-CH2-C≡C-(2-嘧啶基)於位置6經CH3-O-C(=O)-取代；-CH2-C≡C-(2-吡啶基)於位置3經-CF3取代、-CH2-C≡C-(5-噻唑基)、-CH2-C≡C-(苯基)、-CH2-C≡C-(苯基)，其中該苯基係於位置5經-OCH3取代、-CH2-C≡C-(3-吖唉基)於位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代且於位置3經-OH取代、-CH2-C≡C-(3-吖唉基)位置3經-OH取代、-CH2-C≡C-(3-吡咯啶基)位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代且於位置3經-OH取代、-CH2-C≡C-(3-吡咯啶基)位置3經-OH取代、-CH2-C≡C-(4-哌啶基)、-CH2-C≡C-(4-哌啶基)位置4經-OH取代、-CH2-C≡C-(4-哌啶基)位置1經C(CH3)3-O-C(=O)-取代、-CH2-C≡C-(4-四氫呋喃基)位置3經-OH取代、-CH2-C≡C-(4-四氫吡喃基)位置4經-OH取代、-CH2-C≡C--(環己基)，C1-6烷基取代有R9，R9代表6-8員橋接雜環基團，例如2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基選擇性取代有-C(=O)-O-C4烷基，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，例如-CH2CHOHCH2OCH3，C2-6烯基，例如-CH2-CH=CH2，C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H或-C(CH3)2-C≡C-H，C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3或，R13，例如3-氧雜環丁基、環己基位置4經-NH-CH(CH3)2取代， C1-6烷基取代有R9，其中R9係飽和雜環基取代有R13，其中R13係飽和雜環，其係選擇性經取代，例如取代有-C(=O)-C1-6烷基，於一具體實例中，R9係哌嗪基取代有R13，其中R13係哌啶基取代有-C(=O)-C1-6烷基，C1-6烷基取代有R9，其中R9係飽和雜環基取代有R13，其中R13係飽和雜環，其係選擇性經取代，例如取代有-C(=O)-C1-6烷基。於一具體實例中，R9係哌嗪基取代有R13，其中R13係哌啶基取代有-C(=O)-C1-6烷基。
於一具體實例中，提供一種式(I0)化合物：
包含任何立體化學異構型，其中n代表一整數等於0、1、2或3；R1代表氫，C1-6烷基，例如-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2，C2-4烯基，例如-CH2-CH=CH2，羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH或CH2CHOHCH2OH，鹵C1-6烷基，例如-CH2CH2F、CH2CH2CH2Cl或CH2CH2Br，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3， C1-6烷基取代有-NR4R5，例如-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2、-CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2，C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5，例如-CH2C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NHCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH3、-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH或-CH2C(=O)NHCH2CH2OH、-CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3或-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3、-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(吡咯啶-1-基)、-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-C1-6烷基，例如-S(=O)2-CH3，-S(=O)2-NR14R15，例如-S(=O)2-N(CH3)2，C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2S(=O)2-CH3，C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2NHS(=O)2-CH3，R6，例如2-四氫吡喃基、3-吖唉基於位置1經-CH2CH2OH取代、4-哌啶基於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代、4-哌啶基於氮原子上經-S(=O)2CH3取代，C1-6烷基取代有R6，例如甲基或乙基各取代有4-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯啶基或4-四氫吡喃基；丙基取代有嗎啉基，其中嗎啉基係經由N雜原子鍵結至丙基；甲基、乙基或丙基各取代有於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基受取代、於氮原子上經-CH3取代之4-哌啶基受 取代、於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌嗪基、於氮原子上經-CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、於氮原子上經-CH2CH2CH2OH取代之4-哌嗪基、於位置1經-OH取代之1-哌啶基、於位置1經-O-CH3取代之1-哌啶基；甲基取代有位置5經氯取代之2-硫基苯基；甲基取代有於氮原子上經(CH3)3C-O-C(=O)-取代且位置4經-OH取代之4-哌啶基，C1-6烷基取代有-C(=O)-R6，例如-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪基-4-基)、-C(CH3)2-C(=O)-(哌嗪基-4-基)於位置1之氮原子上經C(CH3)3-O-C(=O)-取代、-CH2-C(=O)-(吡咯啶-1-基)於位置3經-OH取代，羥C1-6烷基取代有R6，例如-CH2CHOHCH2-取代有1-哌啶基；或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3，例如-CH2Si(CH3)3；每一R2個別選自鹵素，例如氟、氯或溴，氰基，C1-4烷基，例如-CH3，C2-4烯基，例如-CH=CH2，C1-4烷氧基，例如CH3O-、(CH3)2CHO-、CH3CH2O-、CD3O-，羥C1-4烷基，例如-CH2OH，羥C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2OH，鹵C1-4烷氧基，例如-OCH2CH2F或CHF2O-，C1-4烷氧C1-4烷基，例如-CH2CH2OCH3， R13，例如2-二氧雜環戊基，C1-4烷氧基取代有R13，例如-OCH2C3H5，-C(=O)-R13，例如-C(=O)-(1-吡咯啶基)，C1-4烷基取代有NR7R8，例如-CH2N(CH2CH3)2、-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)(CH3)，C1-4烷氧基取代有NR7R8，例如-OCH2CH2NH2，-NR7R8，例如-NHCH3，或-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)-NHCH3；R3代表C1-6烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2，羥C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CH2CHOHCH(CH3)2、-CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CHOHCH2OH或-CH2C(CH3)2OH，羥基鹵C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，鹵C1-6烷基，例如-CH2CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2CH2Cl，C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基，例如CH3-C(=O)-CH2-、(CH3)2CH-C(=O)-CH2-，C1-6烷氧C1-6烷基，其中每一個C1-6烷基可選擇性取代有一個或二羥基團，例如-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CHOHCH2OCH3， C1-6烷基取代有R9，例如-CH2-C3H5或-CH2C5H9，C1-6烷基取代有環丙基取代有-CH2OH或CH3CH2-O-C(=O)-，甲基取代有位置3經-CH3取代之5-異噁唑基(5-isoxazoyl)或取代有位置5經-CH3取代之3-異噁唑基(3-isoxazoyl)，乙基或丙基取代有4-嗎啉基，乙基或丙基取代有位置2以及6經-CH3取代之4-嗎啉基，甲基取代有位置4經-CH2-C6H5取代之2-嗎啉基，甲基取代有2-四氫呋喃基、2-二氧雜環戊烷、環氧乙基、2-呋喃基或4-四氫吡喃基，甲基取代有位置3經-CH3取代之3-氧雜環丁，甲基取代有3-吡啶基或2-吡嗪基，甲基取代有位置6經氯取代之3-吡啶基或甲基取代有位置6經溴取代之2-吡啶基，乙基取代有位置4經4-哌啶基(位置1經-C(=O)-CH3取代)取代之1-哌嗪基，乙基或丙基取代有1,2,3,6-四氫吡啶基，C1-6烷基取代有吖唉基，丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吖唉基，丙基取代有位置3經一個-OH取代之1-吖唉基，乙基或丙基取代有1-吡咯啶基或2-吡咯啶基， 丙基取代有位置3經兩個氟取代之1-吡咯啶基，或丙基取代有位置3經一個氟取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置2經-CH2Cl取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-OH取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置2經=O取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置3經-S(=O)2-CH3取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-NH2取代之1-吡咯啶基，乙基取代有位置3經-N(CH3)2取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置3經-NHCH3取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-吡咯啶基；b)位置2及5經-CH3取代之1-吡咯啶基；或c)位置2經兩個-CH3取代之1-吡咯啶基，乙基取代有位置2經-C(=O)OH取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置2經-CH2OH取代之1-吡咯啶基，或取代有經-C(CH3)2OH或-CH2CH2OH取代之吡咯啶基，丙基取代有a)位置3經1-哌啶基取代之1-吡咯啶基，或b)位置3經4-嗎啉基(位置2與6經-CH3取代)取代之1-吡咯啶基，乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置2經-CH2CN取代之1-吡咯啶基，丙基取代有位置2經-CH2NH-S(=O)2-CF3取代之1-吡咯啶基， 甲基或乙基取代有a)位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之2-吡咯啶基，或b)位置2經CH3-O-C(=O)-取代之1-吡咯啶基，甲基、乙基或丙基取代有4-哌啶基或1-哌啶基，乙基取代有位置4經兩個氟取代之1-哌啶基，甲基或乙基取代有a)位置4經一個-OH取代之1-哌啶基，或b)位置4經一個-OH取代之4-哌啶基，乙基取代有位置3或4經-NH2取代之1-哌啶基，乙基取代有位置4經-N(CH3)2取代之1-哌啶基，甲基、乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-哌啶基，b)位置2與6經-CH3取代之1-哌啶基，c)位置1經-CH(CH3)2取代之4-哌啶基，d)位置1經-CH3取代之4-哌啶基，e)位置3及5經-CH3取代之1-哌啶基，乙基取代有a)位置4經-C(CH3)2OH取代之1-哌啶基，b)位置4經-CH2CH2OH取代之1-哌啶基，c)位置4經-CH2OH取代之1-哌啶基，乙基或丙基取代有位置3經-CN取代之1-哌啶基，甲基或乙基取代有a)位置4經CH3CH2-O-C(=O)-取代之1-哌啶基，或b)位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基，甲基取代有位置4經-OH取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之4-哌啶基，甲基取代有位置4經-OCH3取代且位置1經(CH3)3C-O-C(=O)-取代之之4-哌啶基， 甲基或乙基取代有a)位置4經-OCH3取代之1-哌啶基，或b)位置4經-OCH3取代之4-哌啶基，丙基取代有位置4經-CF3取代之1-哌啶基，乙基取代有位置3經-C(=O)-NH2取代之1-哌啶基，乙基、丙基或丁基取代有異吲哚-1,3-二酮，乙基取代有2-氧雜6-氮雜-螺[3.3.]庚烷，乙基取代有1,4-二氧雜8-氮雜-螺[4.5]癸烷，甲基取代有2-硫基苯基，甲基取代有位置5經氯取代之2-硫基苯基，甲基取代有位置2經-CH3取代之4-噻唑，乙基或丙基取代有1-哌嗪基，乙基取代有位置4經CH3-C(=O)-取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置4經-CH2CH2OH取代之1-哌嗪基，乙基或丙基取代有a)位置3與5經-CH3取代之1-哌嗪基，或b)位置4經-CH3取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置3經=O取代之1-哌嗪基，乙基取代有位置4經-C(=O)-C3H5取代之1-哌嗪基，乙基取代有5-四唑基，甲基取代有a)位置5經-NH2取代之2-(1,3,4-噁二唑基)，或b)位置5經-NH-CH2CH2OH取代之2-(1,3,4-噁二唑基)，甲基、乙基或丙基取代有1-吡唑基或2-咪唑基，甲基、乙基或丙基取代有a)位置2經-CH3取代之1-咪唑基、b)位置1及5經-CH3取代之3-吡唑、c)位置2及5 經-CH3取代之1-咪唑、d)位置2及4經-CH3取代之1-咪唑、e)位置1經-CH3取代之2-咪唑、或f)位置1經-CH2CH3取代之2-咪唑，甲基取代有位置1經-S(=O)2-N(CH3)2取代之2-咪唑，甲基取代有4-(1,2,3-三唑基)，甲基取代有a)位置1經-CH2CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)，或b)位置2經-CH2OH取代之4-(1,2,3-三唑基)，甲基取代有位置1經-CH2C(=O)-OCH2CH3取代之4-(1,2,3-三唑基)，乙基或丙基取代有位置2經=O取代之3-噁唑啶基，丙基取代有位置1經兩個=O基團取代之4-硫基嗎啉，乙基取代有1-高哌嗪基，-CH2-C6H5，甲基取代有位置2、3或4經氯取代之苯，C1-6烷基取代有-NR10R11，例如-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH(CH3)2或-CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NHCH2CF3、-CH2CH2NHCH2CHF2或-CH2CH2NHCH2CH2F、-CH2CH2NH-C(=O)-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2、 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、或-CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5、-CH2CH2NH-C(=O)-(哌啶基-3-基)，其中哌啶基係於位置1經-CH3取代；-CH2CH2NHCH2CH2CN、-CH2CH2NHC3H5、-CH2CH2NHC5H9、或-CH2CH2NH-(2,2,6,6-四甲基-哌啶基-4-基)、-CH2CH2NHCH2C3H5、-CH2CH2NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-CH2CH2NHC(=O)-CF3或-CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3、-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3、-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5、-CH2CH2NH-(哌啶基-4-基)，其中哌啶基係於位置1經-S(=O)2NH2取代，C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11，例如-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CHOHCH2NHCH3或-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、-CH2CHOHCH2NHCH2CF3，C1-6烷基取代有一個或二鹵素以及-NR10R11，例如-CH2CHFCH2NH2，C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基，例如CH2-C(=O)-O-CH2CH3或-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3，C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11，例如-CH2-C(=O)NH2、-CH2-C(=O)NHCH3、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3、-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯啶-1-基) 或-CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH、-CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2，C1-6烷基取代有羧基，例如-CH2C(=O)OH或-CH2CH2C(=O)OH，C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11，例如-CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3，C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3、-CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2或-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3，C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15，例如-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2，C1-6烷基取代有羥基以及R9，例如丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經兩個氟取代，丙基取代有-OH以及1-吡咯啶基，其中1-吡咯啶基係於位置3經氰基團取代，丙基取代有-OH以及4-嗎啉基，丙基取代有-OH以及1-吡啶基，丙基取代有-OH以及異吲哚-1,3-二酮， -C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，例如-CH2C(CH3)=N-O-H、-CH2C(CH2OCH3)=N-O-H或-CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H，C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11，例如-CH2C(=O)NH2，-CH2C(=O)NHCH3，-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3，-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(吡咯啶-1-基)或-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(咪唑-2-基)，-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH，-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2，C1-6烷基取代有-C(=O)-R9，例如-CH2C(=O)-R9以及R9係1-吡咯啶基，C2-6炔基取代有R9，例如-CH2-C≡C-(2-咪唑基)，其中2-咪唑基係於位置1經-CH3取代，或-CH2-C≡C-(5-咪唑基)，其中5-咪唑基係於位置1經-CH3取代，C2-6烯基，例如-CH2-CH=CH2，C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H，C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-，例如-CH2-C(=O)-CH2OCH3，或R13。
於一具體實例中，式(I)或式(I0)之化合物係式(I0’)化合物：
包含其任何立體化學異構型；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中n、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)或式(I0)之化合物係式(I0”)化合物：
包含其任何立體化學異構型；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)或式(I0)之化合物係式(I0''')化合物：
包含其任何立體化學異構型； 以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中R3係如本文所定義。
於一具體實例中，提供一種式(I0''')化合物，其中R3係如上述具體實例中任一者所定義，尤其是如第127頁第3行至第130頁第10行所定義。
於一具體實例中，式(I)之化合物係一化合物，其中一R1a係選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及鹵C1-4烷基；以及另一R1a係選自C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及鹵C1-4烷基；且其中n、R1、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)之化合物係一化合物，其中每一R1a個別選自C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及鹵C1-4烷基；以及另一R1a係選自C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及鹵C1-4烷基；，且其中n、R1、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)之化合物係一化合物，其中每一R1a係氫；且其中n、R1、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，每個於R3定義內之烷基團係C1-4烷基團。
於一具體實例中，每個於R3定義內之烷基團係直鏈C1-6烷基團，尤其是直鏈C1-4烷基團。
於一具體實例中，式(I)之化合物係式(I’)化合物：
包含其任何立體化學異構型；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中n、R1a、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)之化合物係式(I”)化合物：
包含其任何立體化學異構型；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中R1a、R2以及R3如本文所定義。
於一具體實例中，式(I)之化合物係式(I''')化合物：
包含其任何立體化學異構型；以及其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物，其中R1a以及R3係如本文所定義。
於一具體實例中，提供一種式(I)、(I’)、(I”)、(I''')、(I0)、(I0’)、(I0”)或(I0''')之化合物，其中每個R3定義內之烷基團係直鏈C1-6烷基團。於一具體實例中，提供一種式(I)、(I’)、(I”)、(I''')、(I0)、(I0’)、(I0”)或(I0''')之化合物，其中每個R3定義內之烷基團係C1-4烷基團。於一具體實例中，提供一種式(I)、(I’)、(I”)、(I''')、(I0)、(I0’)、(I0”)或(I0''')之化合物，其中每個R3定義內之烷基團係直鏈C1-4烷基團。
為避免質疑，將可了解對於一個取代基之一般與特定的各個較佳、具體實例與實施例，可以與一個或多個取代基，較佳是對於文內所定義之全部取代基的各個一般與特定之較佳、具體實例與實施例結合，且可瞭解所有這類具體實例皆涵蓋於本申請中。
式(I)化合物之製備方法
於此章節中，同於本申請其他所有章節，除非文中另有所指，否則論及式(I)時，亦包含其所有本文所定義之其他次基團與實施例。
一般而言，式(I)化合物可為由以下反應流程1進行製備。
流程1
於流程1，式(IV)中間體係於存在適當催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0)或醋酸鈀(II))、適當鹼類(如碳酸鈉)、適當配位基(如三苯基膦)、以及適當溶劑或溶劑混合液(如乙二醇二甲醚以及水)下，藉由反應式(II)中間體與式(III)中間體製得，其中W1以及W2，每一獨自代表適當離去基團(leaving group)，如鹵素，如氯或溴以及類似物。
W1係氯以及W2係溴之式(II)中間體，可於適當溶劑(如甲苯)下，藉由7-溴-2(1H)-喹噁啉酮與氧氯化磷反應，或與亞硫醯氯(thionyl chloride)和N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)反應製得，式(IV)中間體也可藉由7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉與中間體W10-R1(W10代表適當離去基團，如鹵素(如溴以及類似物))反應製得。R1取代基攜帶一適當保護基之式(IV)中間體，可根據相同的規則製備，但其中7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉係與之中間體W10-R1-P反應，其中P代表一適當保護基，如-C(=O)-O-C(CH3)3。式(IV)中間體而後於下一步驟，於適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉或Cs2CO3)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適當溶劑或溶劑混合液(如二噁烷或乙二醇二甲醚以及水)下，進一步與式(V)中間體反應，而得到式(VI)中間體。該式(VI)中間體然後可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)下，與式(VII)中間體反應，其中W3代表適當離去基團(如鹵素，如溴)且其中Rx以及Ry代表C1-4烷基以及Rz代表C1-4烷基或苯基，例如Rx以及Ry代表CH3以及Rz代表C(CH3)3或苯基，而得到式(VIII)中間體。式(VIII)中間體或R1取代基攜帶一適當保護基之式(VIII)中間體也可於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當配位基(如外消旋-2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘)、適當鹼類(如Cs2CO3)以及適當溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷)下，藉由式(IV)中間體或式(IV)中 間體(其中R1取代基攜帶一適當保護基)與式(XXIII’)中間體(其中R3a’代表-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz))反應來製備。式(VIII)中間體可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與四丁基氟化銨反應，轉換成R3代表-C1-6烷基-OH之式(I)化合物，該化合物以式(I-a)代表或為R1取代基攜帶一適當保護基之式(I-a)化合物。此類型的反應也可於存在適當酸類(如醋酸或HCl)以及適當溶劑(如四氫呋喃或二噁烷)下進行；抑或，式(VI)中間體可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)下，與式(VII’)中間體反應，其中W3代表適當離去基團(如鹵素，如溴以及類似物)，而可得到式(XXV)中間體，其然後可於存在適當酸類(如HCl)以及適當溶劑(如醇類，如甲醇或異丙醇)下進行去保護反應，以得到式(I-a)化合物。式(I-a)化合物或R1取代基攜帶一適當保護基之式(I-a)化合物，可於存在適當鹼類(如三乙基胺、二異丙基乙胺或N,N-二甲基-4-胺基吡啶基)以及適當溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)下與甲磺醯氯反應，而可得到式(IX)中間體(甲磺酸鹽衍生物)或式(IX’)中間體(氯化物衍生物)或式(IX)或(IX’)中間體，其中R1取代基攜帶一適當保護基。式(IX)或(IX’)中間體然後可與式(X)中間體反應，以獲得R3代表C1-6烷基取代有NR10R11之式(I)化合物，其中該化合物以式(I-b)或其中R1取代基攜帶一適當保護基之式(I-b)化合物代表，。此反應可選擇性於存在適當鹼類(如三乙基胺、K2CO3、Na2CO3或氫化鈉)以及選擇性於適當溶劑(如乙腈、四氫呋喃、二 噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯烷酮)、適當醇類(如1-丁醇以及類似物)下進行。也可與式(X)中間體之適當鹽類進行此類反應，如式(X)中間體之鹽酸鹽類，或可於存在碘化鉀下進行。於此方式下，可獲得R3代表碘C1-6烷基之化合物。R1取代基攜帶一適當保護基之式(I-b)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，與適當酸類(如三氟醋酸)反應而轉換成式(I-b)化合物。
式(IX)中間體也可於存在適當溶劑(如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮，或醇類(如1-丁醇))，選擇性於存在碘化鉀或適當鹼類(如Na2CO3、K2CO3或三乙基胺)下，與R9定義內之適當含氮環反應，該環以式(XXI)或式(XXI)中間體之適當鹽類代表，而可得到式(I-d)化合物。式(IX)中間體也可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如二甲基乙醯胺)下，與式(X-a)中間體反應，其中P代表一適當保護基(如-C(=O)-O-C(CH3)3)，而可得到式(XXX)中間體，其可於存在適當酸類(如HCl或三氟醋酸)以及適當溶劑(如二氯甲烷或醇類(如甲醇))下，進行去保護反應而形成式(I-b-1)化合物。式(XXX)中間體也可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)，經由式(VI)中間體與式W6-C1-6烷基-NR10P中間體反應來製備，其中W6代表適當離去基團(如鹵素，如溴以及類似物)或-O-S(=O)2-CH3，以及P係如上所定義；抑或，式(1-d)或(1-b-1)化合物也可藉由各別反應式(VI)中間體與式W6-C1-6 烷基-N環或W6-C1-6烷基-NHR10中間體來製備，其中W6係如上所定義。
式(VI)中間體可於存在適當鹼類(如氫化鈉或Cs2CO3)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈)下與W6-R3a反應，其中W6代表適當離去基團(如鹵素，如溴以及類似物)或-O-S(=O)2-CH3，以及R3a代表選擇性經取代之C1-6烷基(如-CH2-C3H5)，而可獲得式(I-c)化合物。於此方式下，R3代表-S(=O)2-N(CH3)2之式(I-c)化合物，也可於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，藉由反應式(VI)中間體與二甲基胺磺醯氯來製備。
R3a代表-CH2-C(OH)(R’)(R”)之式(I-c)化合物，其中R’代表選擇性經取代之C1-4烷基以及R”代表氫或選擇性經取代之C1-4烷基，該化合物以式(I-c-1)代表，可於存在適當鹼類(如氫化鈉、Cs2CO3或氫氧化鉀)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈或水)下，反應式(VI)中間體與式(XXII)中間體來製備。
式(IV)中間體也可於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、適當鹼類(如叔丁醇鈉)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦]或2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)二苯基)以及適當溶劑(如二噁烷)下，與式(XXIII)中間體反應而得到式(I-c)化合物。
R11係C1-6烷基取代有胺基之式(I-b)化合物，該化合物以式(I-b-2)代表，其也可由以下反應流程1A製備。
於流程1A，式(I-b-1)化合物可於存在適當鹼類(如碳酸鉀)以及適當溶劑(如乙腈)，與N-(3-溴丙基)酞醯亞胺反應而可得式(XXXVI)中間體，其於存在適當溶劑(如醇類(如乙醇))下，與聯胺反應而轉換成式(I-b-2)化合物。
R1係氫之式(I-b)化合物，該化合物以式(I-b-3)代表，可為根據反應流程1A1來製備。
於流程1A1，式(I-a-1)中間體係於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，與甲磺醯氯反應，可得到式(IX-1)中間體，其中Ru代表-O-S(=O)2-CH3，再於存在適當溶劑(如乙腈)下與式(X)中間體反應，而轉換成式(I-b-3)化合物。
對於保護基團適合於流程1a與流程1a1反應中之何種條件與何種R1a定義，則視為本領域技藝者之通常知識，例如R1a定義內之羥基團可由叔丁基二甲基矽烷基部分來保護；R1a定義內之NH基團可由-C(=O)-O-C(CH3)3基團來保護。
對於合適去保護反應的判定，亦視為本領域技藝者之通常知識。
R3代表選擇性經取代之C2-6炔基之式(I)化合物，該化合物以式(I-k)代表，可根據反應流程1B製備。
於流程1B，式(VI)中間體係於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，與式W11-R3b中間體反應，其中R3b代表選擇性經取代之C2-6炔基以及W11代表適當離去基團諸如鹵素(如氯)或-O-S(=O)2-CH3。W11代表-O-S(=O)2-CH3之中間體W11-R3b，可於存在適當鹼類(如三乙基胺或4-二甲基胺基吡啶基)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，將對應醇類衍生物與甲磺醯氯反應而製得。
R3b代表C2-6炔基取代有羥基之式(I-k)化合物，該化合物以式(I-k-1)代表，可根據以下反應流程1C來製備。
流程1C
於流程1C，式(VI)中間體係於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，與式(XXXVIII)中間體反應，可得到式(VIII’)中間體，其於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下與適當酸類(如三氟醋酸)反應，可轉換成式(I-k-1)化合物。
R3b代表C2-6炔基之式(I-k)化合物，該化合物以式(I-k-2)代表，可根據以下反應流程1D製備。
流程1D
於流程1D，式(I-k-2)化合物係於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇以及類似物))下，對式(XXXXII)中間體進行去保護反應而得。該式(XXXXII)中間體可於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，將式(VI)中間體與W13-C2-6炔基-Si(CH3)3反應而得。
R3代表乙基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2之式(I)化合物，該化合物以式(I-l)代表，可根據以下反應流程1E製備。
於流程1E，式(VI)中間體係於存在適當催化劑(如三-N-丁基膦)以及適當溶劑(如乙腈)下，與雙(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯反應，而可得到式(I-l)化合物。
式(VI)中間體也可根據以下反應流程2製備。
於流程2，式(XII)中間體可於存在適當催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0))、適當鹼類(如Na2CO3)以及適當溶劑或溶劑混合液(如乙二醇二甲醚以及水)下，藉由W1代表適當離去基團(如鹵素，如氯以及類似物)之式(XI)中間體與式(III)中間體反應製得。式(XII)中間體係在下一步驟於存在適當催化劑(如鎳)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇)或四氫呋喃或其混合液)下，氫化成式(XIII)中間體。式(XIII)中間體也可於存在Cu2O下，藉由反應式(IV)中間體與NH4OH而製得。
於下一步中，式(XIII)中間體可於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適當溶劑(如乙二醇二甲基醚或二噁烷)下，與式(XIV)中間體反應，其中W5代表適當離去基團(如鹵素(如溴以及類似物))，可得到式(VI)中間體。此反應也可於存在有Pd2(dba)3做為催化劑、有機磷聯苯衍生物(Xphos)做為配位基、適當鹼類(如Cs2CO3)以及適當溶劑(如醇類(如丁醇)下進行。
R1係氫之式(IV)中間體，可於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，藉由與W14-R1’反應轉換成R1係不為氫之式(IV)中間體，該R1以R1’代表，其中W14係適當離去基團，如鹵素(如溴)。
式(VI)中間體亦可根據以下反應流程3來製備。
於流程3，式(XV)中間體係於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適當溶劑(如乙二醇 二甲基醚)，與式(V)中間體反應，得到式(XVI)中間體。於下一步驟中，式(XVI)中間體係選擇性於存在溶劑(如乙腈)下，與P(=O)Cl3或氯琥珀醯亞胺反應，得到式(XVII)中間體，其係於存在適當催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、適當鹼類(如Na2CO3或K3PO4)、選擇性於存在適當配位基(如2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基)以及適當溶劑(如乙二醇二甲醚)，透過與式(III)中間體反應，而轉換成式(VI)中間體。
於上述反應中，式(III)中間體可在其受保護形式下進行反應，如。所得的受保護式(VI)中間體，可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與四丁基氟化銨反應，轉換成去保護的-C1-6烷基-OH中間體。可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)，先藉由反應-C1-6烷基-OH與甲磺醯氯，再於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)，反應所獲得的中間體與二-第三丁基-亞胺基羧酸酯，接著於所獲得的中間體於適當溶劑(如二氯甲烷)與適當酸類(如三氟醋酸)反應，而將該-C1-6烷基-OH轉換成-C1-6烷基-NH2。
式(VIII)中間體亦可根據以下反應流程4製備。
流程4
於流程4中，式(XVII)中間體係於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)，與式(VII)中間體反應而得到式(XVIII)中間體。式(XVIII)中間體然後可於存在適當催化劑(如Pd2(dba)3、適當鹼類(如K3PO4)、適當配位基(如2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-二苯基或(有機磷聯苯衍生物(S-phos))以及適當溶劑(如二噁烷或水或其混合液)，與式(III)中間體反應。
式(VIII’)中間體可根據以下反應流程4A製備。
流程4A
於流程4A中，式(XVIII)中間體於存在適當催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0))以及適當溶劑(如甲苯)下，與式(XXXVII)中間體反應。
式(VIII’)中間體可進一步根據以下反應流程4B進行反應。
流程4B
於流程4B中，R1代表氫之式(VIII’)中間體，該中間體係以式(VIII’-a)代表，於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，藉由與W12-C1-6烷基-鹵素(其中W12代表適當離去基團，如鹵素(如氯))反應，可轉換成R1代表鹵C1-6烷基之式(VIII’)中間體，該中間體以式(VIII’-b)代表。該式(VIII’-b)中間體可於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如乙腈)下，透過與選擇性經取代之R6反應，而轉換成R1代表選擇性經取代之R6之式(VIII’-c)中間體。當式(VIII’-c)中間體如同於式(VIII’-c-1)中間體，其R6攜帶一羥基團，則可使用適當保護基P(如-O-C(=O)-C1-6烷基)保護該羥基團，於存在適當鹼類(如 三乙基胺、4-二甲基胺基吡啶基)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，藉由與C1-6烷基-C(=O)-W12反應，而得到式(VIII’-c-2)中間體，其可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下與四丁基氟化銨反應，而轉換成式(XXXIX)中間體。該式(XXXIX)中間體式(XXXIX)可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，與甲磺醯氯反應而轉換成式(XXXX)中間體，其可於適當溶劑(如乙腈)中與式(X)中間體反應而轉換成式(XXXXI)中間體。該式(XXXXI)中間體而後可於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇以及類似物))下，去保護而形成式(I-b-4)化合物。
式(VIII’)中間體也可根據流程1所示之方法進行反應以製備本發明化合物，對於保護基團適合何種條件與何種R1a定義，則視為本領域技藝者之通常知識，例如R1a定義內之羥基團可由叔丁基二甲基矽烷基部分來保護；R1a定義內之NH基團可由-C(=O)-O-C(CH3)3基團來保護。對於合適去保護反應的判定，亦視為本領域技藝者之通常知識。
R3代表選擇性經取代之C1-6烷基之式(I)化合物，該化合物係以式(I-c)代表，也可根據以下反應流程5來製備。
流程5
於流程5中，式(XVII)中間體係於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，與W6-R3a反應，其中W6代表適當離去基團(如鹵素(如溴以及類似物))以及R3a代表選擇性經取代之C1-6烷基(如-CH2-C3H5)，得到式(XIX)中間體。於下一步驟中，式(XIX)中間體係於存在適當催化劑(如四(三苯基)膦鈀或Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)))、適當配位基(如2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基)、適當鹼類(如Na2CO3或K3PO4)以及適當溶劑(如乙二醇二甲醚或二噁烷或水)下，與式(III)中間體反應。
式(I-c)化合物亦可根據以下反應流程6來製備。
流程6
於流程6中，式(IV)中間體係於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II)、適當鹼類(如叔丁醇鈉)以及適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])下，與R3a-NH2反應而得到式(XX)中間體，其在下一步驟於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II)或Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)))、適當配位基(諸如2-二環己基膦基-三-異丙基-二苯基或1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])、適當鹼類(如叔丁醇鈉)以及適當溶劑(如乙二醇二甲醚)下，與式(XIV)中間體反應。
R3係C1-6烷基取代有5-胺基-1,3,4-噁二唑基之式(I)化合物，可根據以下反應流程7來製備。
於流程7中，式(I-h)化合物係於存在適當溶劑(如醇類(如乙醇))下，與NH2-NH2反應而得到式(XXXI)中間體，其然後於下一步驟中，於存在適當鹼類(如NaHCO3)以及適當溶劑(如水或二噁烷)下，與W8-CN反應，其中W8代表適當離去基團，如鹵素(如溴)。
R3係C1-6烷基取代有3,3-二甲基-嗎啉基之式(I)化合物，可為根據以下反應流程7A來製備。
於流程7A中，式(I-j”)化合物係於存在適當鹼類(如NaH)以及於存在適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，與2-胺基-2-甲基-1-丙醇反應而得到式(XXXII)中間體，其NH2部分係以適當保護基團P(如-C(=O)-O-C(CH3)3)來保護，其於存在適當溶劑(如二噁烷)以及適當鹼類(如NaHCO3)下， 與例如二-第三丁基二碳酸酯反應而得到式(XXXIII)中間體。在下一步驟中，該中間體係於存在適當溶劑(如二氯甲烷)以及適當鹼類(如三乙基胺)下，與甲磺醯氯反應而得到式(XXXIV)中間體，其係於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，與適當酸類(如三氟醋酸)反應而轉換成式(XXXV)中間體。式(XXXV)中間體係於存在適當溶劑(如醇類(如甲醇))下，與適當鹼類(如N,N-二異丙基乙基胺以及三乙基胺)反應而轉換成式(I-j’)化合物。
如上所示，式(I)化合物或某些前述中間體可透過去保護對應受保護的化合物來製備。其他保護-去保護反應如以下反應流程8。
流程8
於流程8中，R1代表羥C1-6烷基之式(I)化合物，該化合物係以式(I-e)代表，可於存在適當酸類(如HCl或三氟醋酸)或適當去矽烷劑(如四丁基氟化銨)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇)或四氫呋喃)下，藉由去保護式(XXVI)中間體來製 備。式(XXVI)中間體可於存在適當鹼類(如氫化鈉或K2CO3)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)下，透過反應R1係氫之式(I)化合物(該化合物係以式(I-f)代表)與式(XXIV)中間體來製備，其中W9代表適當離去基團，如鹵素(如溴以及類似物)以及P代表一適當保護基(如-O-Si(CH3)2(C(CH3)3或)。
R1代表C1-6烷基取代有-C(=O)-R6之式(I)化合物，其中R6係為藉由氮原子鍵結至C(=O)部分之適合含氮環，該化合物以式(I-g)代表，可於存在適當胜肽偶合劑(如1-羥基-苯并三唑以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽)下，透過反應式(XXIX)中間體與式(XXI)中間體來製備。式(XXIX)中間體可於存在適當溶劑(如四氫呋喃或水)下，透過反應式(XXVIII)中間體與LiOH來製備。式(XXVIII)中間體可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，透過反應式(I-f)化合物與式(XXVII)中間體來製備，其中W9係如上所定義。
式(I-i)化合物可於存在適當胜肽偶合劑(諸如1-羥基-苯并三唑以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽)以及適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，由式(XXIX)中間體起始與NHR4R5反應來製備。
更進一步的保護-去保護反應，也可根據以下反應流程9。
流程9
於流程9，反應採用以下條件：
A：於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下。
B：於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適當溶劑(如二噁烷或乙二醇二甲醚)下。
C：於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適當溶劑(如二噁烷或乙二醇二甲醚)下。
D：於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下。
E：於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如1-甲基-2-吡咯烷酮)下。
F：於存在聯胺單水合物以及適當溶劑(如醇類(如乙醇))下。
G：於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如四氫呋喃)下。
對於保護基團適合何種條件與何種R1定義，則視為本領域技藝者之通常知識，例如R1取代基或吡唑部分上之保護基團，或R3取代基或R2取代基上之保護基團，或其組合。本領域通常知識者亦能判定最可實施的保護基，例如-C(=O)-O-C1-4烷基或或O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。
本發明亦包括氘化合物，該些氘化合物可在合成製程中，透過使用適合的氘中間體來製備，例如式(IV-a)中間 體，可於存在適當鹼類(如碳酸銫)以及適當溶劑(如乙腈)下，與碘甲烷-D3反應而轉換成式(IV-b)中間體。
式(I)化合物也可藉由已知反應或官能基團轉形反應互相轉換，例如R1代表四氫吡喃基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷、二噁烷或醇類(如甲醇、異丙醇以及類似物))下，藉由與適當酸類(如HCl或三氟醋酸)反應，而轉換成R1代表氫之式(I)化合物。
R1或R3代表單鹵素烷基之式(I)化合物，可選擇性於存在適當鹼類(如三乙基胺或K2CO3或氫化鈉)以及選擇性於存在適當溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)下，藉由與式(XXI)中間體反應而轉換成R1或R3代表C1-6烷基取代有環部分之式(I)化合物，該環部分如本文上述式(XXI)中間體所定義，並透過氮原子鍵結至C1-6烷基部分。
R1或R3代表C1-6烷基-OH之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)以及於存在催化量的醇類(如乙醇)下，透過與二乙基胺基硫三氟化物反應，而轉換成R1或R3代表C1-6烷基-F之式(I)化合物。
R1或R3代表C1-6烷基取代有R6或R9(R6或R9取代有OH)之式(I)化合物，同樣可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下， 透過與二乙基胺基硫三氟化物反應，而轉換成R1或R3代表C1-6烷基取代有R6或R9(R6或R9取代有F)之式(I)化合物。
R1或R3代表C1-6烷基取代有R6或R9(R6或R9取代有-C(=O)-O-C1-6烷基)之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與LiAlH4反應而轉換成R1或R3代表C1-6烷基取代有R6或R9(R6或R9取代有-CH2-OH)之式(I)化合物。
R3代表C1-6烷基取代有1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如醇類(如乙醇))下，藉由與聯胺單水合物反應，轉換成R3代表C1-6烷基取代有胺基之式(I)化合物。
R1或R3代表C1-6烷基取代有胺基之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，與Cl-S(=O)2-C1-6烷基反應，而轉換成R1或R3代表C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基之式(I)化合物。
R1或R3代表C1-6烷基取代有鹵素之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如乙腈、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-吡咯烷酮)，藉由與NHR4R5或NHR10R11反應，或使用大量過量的這類胺基，而轉換成R1或R3代表C1-6烷基取代有NR4R5或NR10R11之式(I)化合物。
R1代表氫之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如氫化鈉或K2CO3或三乙基胺或4-二甲基胺基-吡啶基或二異丙基胺)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈或二氯甲烷)下，藉由與多鹵C1-6烷基-W或多羥C1-6烷基-W或C1-6烷基-W 或W-S(=O)2-NR14R15或W-S(=O)2-C1-6烷基反應，而轉換成R1代表多鹵C1-6烷基或多羥C1-6烷基或C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15或-S(=O)2-C1-6烷基之式(I)化合物，，其中W代表適當離去基團，如鹵素(如溴以及類似物)。
R1代表氫之式(I)化合物，也可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，藉由與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反應，而轉換成R1代表C1-6烷基-OH之式(I)化合物。
R1代表氫之式(I)化合物，也可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇))下，藉由與C1-6烷基-乙烯基碸反應，或者於存在適當去質子劑(如NaH)以及適當溶劑(如二甲基甲醯胺)下，藉由與C1-6烷基-2-溴乙基碸反應，而轉換成R1代表乙基取代有-S(=O)2-C1-6烷基之式(I)化合物。
R1代表氫之式(I)化合物，也可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，透過與反應，而轉換成R1代表-CH2-CHOH-CH2 之式(I)化合物，，其中代表適當R6定義內之含氮環。
R1代表C1-6烷基取代有R6(R6取代有-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15)或R3代表C1-6烷基取代有R9(R9取代有-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15)之式(I)化合物，可與適當酸類(如HCl)以及適當溶劑(如二噁烷、乙腈或醇類(如異丙基醇類)反應，而轉換成R6或R9係未經取代之式 (I)化合物。R1代表C1-6烷基取代有R6(R6係包括氮原子之環部分取代有-CH2-OH)或R3代表C1-6烷基取代有R9(R9係包括氮原子之環部分取代有-CH2-OH)之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與氫氧化鈉反應，而轉換成R6或R9係未經取代之式(I)化合物。
R1代表C1-6烷基取代有R6或R3代表C1-6烷基取代有R9(該R6或該R9係未經取代)之式(I)化合物，可於存在適當鹼類.諸如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與W-C1-6烷基反應，而轉換成該R6或該R9取代有C1-6烷基之式(I)化合物，其中W係如上所定義。
R1或R3代表羥C1-6烷基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，經由與戴斯-馬丁氧化劑(dess-Martin-periodinane)反應，而轉換成對應的羰基化合物。
R1代表C1-6烷基取代有R6或R3代表C1-6烷基取代有R9(該R6或該R9取代有C1-6烷基-鹵素)之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如水或醇類(如乙醇))下，經由與氰化鈉反應，而轉換成該R6或該R9取代有C1-6烷基-CN之式(I)化合物。
R1代表C1-6烷基取代有R6(R6係未經取代)或R3代表C1-6烷基取代有R9(R9係未經取代)之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如四氫呋喃或醇類(如甲醇)下，經由與甲醛或丙酮以及NaBH3CN反應，而轉換成R6或R9取代有-CH3或-CH(CH3)2之式(I)化合物。
R1含R6取代基取代有OH或R3含R9取代基取代有OH之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如氫化鈉)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與W-C1-6烷基反應，而轉換成R6或R9取代基係取代有C1-6烷氧基之式(I)化合物。
R1含R6取代基取代有C1-6烷氧基或R3含R9取代基取代有C1-6烷氧基之式(I)化合物，可藉由與適當酸類(如鹽酸)反應，而轉換成R6或R9取代基係取代有-OH之式(I)化合物。
R1含R6取代基取代有鹵素或R3含R9取代基取代有鹵素之式(I)化合物，可於適當溶劑(如1-甲基-吡咯烷酮)中，藉由與NHR14R15反應，而轉換成R6或R9取代基係取代有-NR14R15之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與LiOH反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有COOH之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有COOH之式(I)化合物，可於存在適當胜肽偶合劑(諸如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺HCl以及1-羥基苯并三唑)、適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與NH(Si(CH3)3)2或MeNH3 +Cl-或NHR10R11反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NH2或-C(=O)-NHCH3或-C(=O)NR10R11之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基之式(I)化合物，也可於存在適當溶劑(如甲苯以及庚烷)下，於氮氣中經由與乙二胺以及三甲基鋁反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有2-咪唑基之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取 代有2-咪唑基之式(I)化合物，可經由與氫氧化鈉反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-NH-(CH2)2-NH2之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有COOH之式(I)化合物，也可於存在羰基二咪唑)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下，經由與二甲基羥基胺反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-N(CH3)(OCH3)之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有之式(I)化合物，可透過與適當酸類(如三氟醋酸)以及適當溶劑(如二噁烷或水)反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有2個OH之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有之式(I)化合物，也可選擇性於存在適當鹼類(如氫化鈉或Na2CO3或三乙基胺或KI)以及於存在適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或醇類(如1-丁醇或乙醇))下，經由與NH2R10R11(選擇性以鹽類形式，如NHR10R11+Cl-)反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有OH以及NR10R11之式(I)化合物。
R3代表C1-3烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二乙基醚或四氫呋喃)下，藉由與碘甲烷以及Mg粉反應，而轉換成R3代表C1-3烷基取代有-C(CH3)2-OH之式(I)化合物。R3代表C1-5烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基之式(I)化合物，可於適當溶劑(如四氫呋喃)中，經由與LiAlH4反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-OH之式(I)化合物。
R3代表C1-5烷基取代有-OH之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如NaH)以及適當溶劑(如四氫呋喃)下，經由與 Cl-C(=O)-C1-6烷基反應，而轉換成R3代表C1-5烷基取代有-O-C(=O)-C1-6烷基之式(I)化合物。
R3代表-CH2-CH=CH2之式(I)化合物，可透過與過錳酸鉀以及適當溶劑(如丙酮或水)反應，而轉換成R3代表-CH2-CHOH-CH2-OH之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-4烷基之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如吡啶基)以及適當溶劑(如醇類(如乙醇))下，經由與羥基胺反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-C(C1-4烷基)=N-OH之式(I)化合物。
R3代表C1-6烷基取代有NH2之式(I)化合物，可於存在適當胜肽偶合劑(諸如1-羥基-苯并三唑以及1-(3-二甲基胺基)丙基)碳二醯亞胺)、選擇性於存在適當鹼類(如三乙基胺)下，經由與對應COOH類似物(如R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH))以及類似物反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-NH-C(=O)-R6或-NH-C(=O)-C1-6烷基或-NH-C(=O)-多羥C1-6烷基或-NH-C(=O)-多鹵C1-6烷基或-NH-C(=O)-多羥基多鹵C1-6烷基之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有NH2之該式(I)化合物，也可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如四氫呋喃)下，經由與三氟醋酸酐反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有NH-C(=O)-CF3之式(I)化合物。R3代表C1-6烷基取代有NH2之該式(I)化合物，也可於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或二噁烷)下，經由與多鹵C1-6烷基-W(W如上所 定義，如碘-2-氟乙烷)反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-NH-多鹵C1-6烷基(如-NH-CH2-CH2-F)之式(I)化合物。
R3代表C1-6烷基取代有氰基之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與疊氮化鈉以及NH4 +Cl-反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有四唑基之式(I)化合物。
R3代表-CH2-C≡CH之式(I)化合物，可於存在CuI以及適當鹼類(如二異丙基胺)以及適當溶劑(如四氫呋喃)下，藉由與乙基疊氮醋酸酯反應，而轉換成R3代表之式(I)化合物。
R3代表-CH2-C≡CH之式(I)化合物，可於存在適當催化劑(如CuSO4以及L抗壞血酸鈉、適當酸類(如醋酸)以及適當溶劑(如二噁烷)下，經由與疊氮化鈉以及甲醛反應，而轉換成R3代表之式(I)化合物。
R3代表C2-6炔基之式(I)化合物，可於存在適當催化劑(如二氯bis(三苯基膦)鈀、適當共催化劑諸如CuI、適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二甲基亞碸)下，經由與W-R9(W係如上所定義)反應，而轉換成R3代表C2-6炔基取代有R9之式(I)化合物。
R3包括R9取代有鹵素之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如1-甲基-2-吡咯烷酮)下，經由與NHR14R15反應，而轉換成R3包括R9取代有-NR14R15之式(I)化合物。
R3包括C2-6炔基之式(I)化合物，可於存在適當催化劑(如鈀在炭上)以及適當溶劑(如乙基醋酸酯)下，氫化成R3包括C2-6烷基之式(I)化合物。
R3包括C2-6炔基之式(I)化合物，可於存在適當催化劑(如林德拉催化劑)以及適當溶劑(如乙基醋酸酯)下，氫化成R3包括C2-6烯基之式(I)化合物。
R3代表C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，經由與溴三甲基矽烷反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2之式(I)化合物。
R9取代基係取代有=O之式(I)化合物，可於適當溶劑(如四氫呋喃)中，與適當還原劑(如LiAlH4)反應，而轉換成對應還原的R9取代基之式(I)化合物。
R3包括-NHR10之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如乙腈)下，經由與對應W-(C=O)-選擇性經取代之C1-6烷基(W代表適當離去基團，如鹵素(如氯以及類似物))反應，而轉換成R3包括-NR10-(C=O)-選擇性經取代之C1-6烷基之式(I)化合物。
R3代表C1-6烷基取代有NR10(苄基)之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，藉由與1-氯乙基氯甲酸酯反應，而轉換成R3代表C1-6烷基取代有NHR10之式(I)化合物。
R1代表未經取代哌啶基之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如碳酸鉀)以及適當溶劑(如乙腈)下，藉由與碘甲烷反應，而轉換成R1代表1-甲基-哌啶基之式(I)化合物。
R1代表氫之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如碳酸鉀)以及適當溶劑(如乙腈)下，藉由與選擇性經取代之C1-6烷基-W(W代表適當離去基團，如鹵素(如溴以及類似物))反應，而轉換成一種式(I)化合物，其中R1代表選擇性經取代之C1-6烷基之式(I)化合物。
R2代表鹵素(如溴)之式(I)化合物，可於存在適當催化劑(如Pd2(dba)3)以及適當配位基(如1,1-雙(二苯基膦基)雙茂鐵)、存在適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與氰化鋅反應，而轉換成R2代表氰基之式(I)化合物，且為氰基之該R2取代基可於存在NH3以及鎳下，透過氫化反應而轉換成-CH2-NH2。
R2代表-OCH3之式(I)化合物，可於存在適當溶劑(如二氯甲烷)下，經由與三溴化硼反應，而轉換成R2代表-OH之式(I)化合物。
R2代表-OH之式(I)化合物，可於存在適當鹼類(如碳酸鉀)以及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下，經由與碘甲烷反應，而轉換成R2代表-OCH3之式(I)化合物。
R2代表氫之式(I)化合物，可藉由與三氟乙醛甲基半縮酮(trifluoroacetaldehyde methyl hemiketal)反應，而轉換成R2代表-CHOH-CF3之式(I)化合物。
本發明另一態樣係一種如本文所定義之式(I)化合物之製造方法，其步驟包括：(i)於存在適當酸類(如HCl或三氟醋酸)下，去除式(XXX)化合物之保護基，其中P代表一適當保護基(如丁氧基羰基-基團(-CO2C(CH3)3)；或(ii)式(IX)或(IX’)化合物： (IX)：Ru係-O-S(=O)2-CH3(IX’)：Ru係Cl
或其受保護形式，與經適當取代之胺或其反應性衍生物，如NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)或(XXI)，如在密封管，於存在適當鹼類(如氫化鈉)、以及/或於存在或缺乏溶劑(諸如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)下進行反應；或(iii)式(VI)化合物：
或其受保護形式，與式W6-C1-6烷基-NR10P化合物，於存在適當鹼類(如氫化鈉)與適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯 胺或N,N-二甲基乙醯胺)下進行反應，其中P代表一適當保護基以及W6代表適當離去基團(如鹵素(如溴以及類似物)或-O-S(=O)2-CH3)，接著移除P以及選擇性移除任何還存在之保護基；或(iv)式(VI)化合物：
或其受保護形式，與式W6-C1-6烷基-NHR10化合物，於存在適當鹼類(如氫化鈉)與適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)下進行反應，其中W6代表適當離去基團(如鹵素，如溴以及類似物或-O-S(=O)2-CH3)；(v)式(XXXVI)化合物
與聯胺，於存在適當溶劑(如醇類(如乙醇))下進行反應；(vi)式(IX-1)化合物，其中Ru代表-O-S(=O)2-CH3，
與式(X)中間物，於存在適當溶劑(如乙腈)下進行反應；(vii)式(VI)化合物
與式W11-R3b中間物，於存在適當鹼類(如NaH)與適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)下進行反應，其中R3b代表選擇性經取代之C2-6炔基以及W11代表適當離去基團(諸如鹵素，如氯或-O-S(=O)2-CH3)；(viii)式(VIII’)化合物，其中Rx以及Ry代表C1-4烷基以及Rz代表C1-4烷基或苯基，
與適當酸類(如三氟醋酸)，於存在適當溶劑(如四氫呋喃)下進行反應； (viii)於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇以及類似物))下，去除式(XXXXII)化合物之保護基 (ix)式(VI)化合物，
與雙(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯，於存在適當催化劑(如三-N-丁基膦)以及適當溶劑(如乙腈)下進行反應；(x)於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇以及類似物))下，去除式(XXXXI)化合物之保護基 (xi)式(XIX)化合物與式(III)化合物，
於存在適當催化劑(如四(三苯基)膦鈀或Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、適當配位基(如2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基、適當鹼類(如Na2CO3或K3PO4)以及適當溶劑(如乙二醇二甲醚或二噁烷或水)下進行反應；(xii)式(XX)化合物，其中R3a代表選擇性經取代之C1-6烷基，與式(XIV)化合物，
於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II)或Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、適當配位基(諸如2-二環己基膦基-三-異丙基-二苯基或1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])、適當鹼類(如叔丁醇鈉)以及適當溶劑(如乙二醇二甲醚)下進行反應；(xiii)式(XXXI)化合物，
與W8-CN，其中W8代表適當離去基團(如鹵素，如溴)，於存在適當鹼類(如NaHCO3)以及適當溶劑(如水或二噁烷)下進行反應；(xiv)式(XXXV)化合物，
與適當鹼類(如N,N-二異丙基乙基胺以及三乙基胺)，於存在適當溶劑(如醇類(如甲醇))下進行反應；(xv)於存在適當酸類(如HCl或三氟醋酸)或適當去矽烷劑(如四丁基氟化銨)以及適當溶劑(如醇類(如甲醇)或四氫呋喃)下，去除式(XXVI)化合物之保護基，其中P代表一適當保護基諸如-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或， (xvi)式(XXIX)化合物與式(XXI)化合物，
於存在適當胜肽偶合劑(如1-羥基-苯并三唑以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽)下進行反應；(xvii)式(XXIX)化合物，
與NHR4R5，於存在適當胜肽偶合劑(諸如1-羥基-苯并三唑以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽)以及適當鹼類(如三乙基胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)下進行反應；(xviii)以下化合物，
與NHR7R8，於存在適當鹼類(如K2CO3)以及適當溶劑(如四氫呋喃)下進行反應； (xviii)於存在聯胺單水合物以及適當溶劑(如醇類(如乙醇))下，去除以下化合物之保護基， 其中R1、R1a、R2、R10以及n如文中所述所定義；以及而後選擇性轉換一式(I)化合物成為另一式(I)化合物。
另一具體實例係一種式(VI)化合物之合成方法，其中：
1)式(II)化合物與式(III)中間體，於存在適當催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0)或醋酸鈀(II))、適當鹼類(如碳酸鈉)、適當配位基(如三苯基膦)以及適當溶劑或溶劑混合液(如乙二醇二甲醚以及水)下反應；其中W1以及W2，每一獨自代表適當離去基團，如鹵素，如氯或溴；以及而後
2)式(IV)化合物與式(V)中間體，於存在適當催化劑(如醋酸鈀(II))、適當鹼類(如叔丁醇鈉或Cs2CO3)、適當配位基(如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])以及適 當溶劑或溶劑混合液(如二噁烷或乙二醇二甲醚以及水)下反應；其中W1係氯以及W2係溴之式(II)中間體，係選擇性於適當溶劑中(例如甲苯)中，藉由反應7-溴-2(1H)-喹噁啉酮與氧氯化磷或與亞硫醯氯以及N,N-二甲基甲醯胺來製備；或反之亦然，其中使用上述方法，式(II)化合物係先與式(V)中間體反應，再與與式(III)中間體反應。
於再一具體實例中，本發明提供一種新穎中間體。於一具體實例中，本發明提供一種新穎式(II)-(XXXI)中間體。於另一具體實例中，本發明提供一種新穎式(VI)或式(IX)中間體。於另一具體實例中，本發明提供一種式(I-a)化合物-(I-i)。
醫藥上可接受性鹽類、Solvates或衍生物thereof
除非文中另有所指，否則此章節中式(I)包括所有其他次基團、較佳態樣、具體實例與實施例，皆如同於本申請案之其他章節所定義。
除非另有具體指明，否則具體化合物也包括離子型態、其鹽類、其溶劑化物、其異構物、其互變異構體、其N-氧化物、其酯類化合物、其前驅藥、其同位素體、以及其受保護型態，例如以下所述；較佳為其離子型態、或其鹽類或其互變異構體或其異構物或其N-氧化物或其溶劑化物；且更佳為其離子型態、或其鹽類或其互變異構體或其溶劑化物或其保護型態。式(I)之許多化合物能以鹽類型態存在，例如酸加成鹽或，於特殊狀況下，有機及無機鹼 鹽(如，羧酸鹽、磺酸鹽、以及磷酸鹽)。所有這類的鹽類皆涵蓋於本發明之範圍中，且如化學式(I)所示之化合物係包含該些化合物之鹽類型態。當提到「衍生物」，將可了解其包括離子型態、其鹽類、其溶劑化物、其異構物、其互變異構體、其N-氧化物、其酯類化合物、其前驅藥、其同位素體、以及其受保護型態。
本發明之一態樣提供一種本文所定義之化合物或其鹽類、其互變異構體、其N-氧化物或其溶劑化物。本發明之另一態樣提供一種本文所定義之化合物或其鹽類或其溶劑化物。本文所定義之式(I)化合物及其次群組包括其範疇內之該些化合物的鹽類或溶劑化物或互變異構體或N-氧化物。
本發明化合物之鹽類為典型醫藥上可接受之鹽類，且醫藥上可接受之鹽類的舉例，於Berge et al.(1977)"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19一文中有所探討。然而，非醫藥上可接受之鹽類亦可轉換成醫藥上可接受之鹽類的中間體型態。這類例如可能有用於纯化或分離本發明化合物之非醫藥上可接受之鹽類型態，亦為本發明之一部分。
本發明之鹽類，可使用含鹼或酸部分(moiety)之母化合物，經由如Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002中所述之習知方法合成而得。一般而言，這類鹽類之製備，可藉由將這些化合物之自由酸或鹼型態，與 適當之鹼或酸於水或有機溶劑、或其兩者混合液中反應；並且，通常使用非水性媒介(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈)。本發明化合物能依據其所形成鹽類的酸類之pKa值，以單或雙鹽類之型態存在。
酸加成鹽類可由各種不同的酸類(同時包含無機以及有機酸)所形成，酸加成鹽類舉例包括選自以下群組其中一酸類所形成之鹽，該群組係乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸(adipic)、海藻酸(alginic)、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸(L-aspartic)、苯磺酸(benzenesulphonic)、苯甲酸(benzoic)、4-乙醯氨基苯甲酸(4-acetamidobenzoic)、丁酸(butanoic)、(+)樟腦酸((+)camphoric)、樟腦磺酸(camphor-sulphonic)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸((+)-(1S)-camphor-10-sulphonic)、癸酸(capric)、已酸(caproic)、辛酸(caprylic)、肉桂酸(cinnamic)、檸檬酸(citric)、環已烷基氨基磺酸(cyclamic)、十二烷基硫酸(dodecylsulphuric)、乙烷-1,2-雙硫酸(ethane-1,2-disulphonic)、乙磺酸(ethanesulphonic)、2-羥基乙磺酸(2-hydroxyethanesulphonic)、甲酸(formic)、富馬酸(fumaric)、半乳糖二酸(galactaric)、龍膽酸(gentisic)、葡庚糖酸(glucoheptonic)、D-葡萄糖酸(D-gluconic)、葡醣醛酸(如，D-葡醣醛酸)、麩胺酸(如，L-麩胺酸)、α-酮戊二酸(α-oxoglutaric)、甘醇酸(glycolic)、馬尿酸(hippuric)、氫溴酸(hydrobromic)、氫氯酸(hydrochloric)、氫碘酸(hydriodic)、羥乙基磺酸(isethionic)、乳酸(如(+)-L-乳酸、 (±)-DL-乳酸)、乳糖酸(lactobionic)、馬林酸(maleic)、蘋果酸(malic)、(-)-L-蘋果酸((-)-L-malic)、丙二酸(malonic)、(±)-DL-丙二酸((±)-DL-mandelic)、甲基磺酸(methanesulphonic)、萘磺酸(如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulphonic)、1-羥基-2-萘甲酸(1-hydroxy-2-naphthoic)、煙酸(nicotinic)、硝酸(nitric)、油酸(oleic)、乳清酸(orotic)、草酸(oxalic)、棕櫚酸(palmitic)、撲酸(pamoic)、磷酸(phosphoric)、丙酸(propionic)、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic)、丙酮酸、水楊酸(salicylic)、4-胺基-水楊酸(4-amino-salicylic)、皮脂酸(sebacic)、硬脂酸(stearic)、琥珀酸(succinic)、硫酸(sulphuric)、丹寧酸(tannic)、(+)-L-酒石酸((+)-L-tartaric)、硫氰酸(thiocyanic)、甲苯磺酸(如對甲苯磺酸)、十一烯酸(undecylenic)以及正戊酸(valeric acid)，以及醯化胺基酸以及陽離子交換樹脂(cation exchange resin)。
鹽類之具體群組由乙酸、氫氯酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬林酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙磺酸、萘磺酸、正戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡醣醛酸、以及乳糖酸所形成之鹽類組成。酸加成鹽類之另一群組包括由乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡醣醛酸、馬尿酸、氫氯酸、麩胺酸、DL-蘋果酸、甲基磺酸、皮脂酸(sebacic)、硬脂酸、琥珀酸、以及酒石酸所形成之鹽類。
若化合物為陰離子，或具陰離子性之官能基(如-COOH可為COO-)，則其可適合的陽離子形成一鹽類。合適的無機陽離子舉例包括但不限於：鹼金屬離子(如Na+以及K+)、鹼土金屬離子(如Ca2+以及Mg2+)、以及其他陽離子(如Al3+)。合適的有機陽離子舉例包括但不限於：銨離子(即NH4 +)以及經取代之銨離子(如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
某些經取代之合適銨離子舉例為衍生自乙胺、二乙胺、二環己胺(dicyclohexylamine)、三乙胺(triethylamine)、丁胺(butylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、哌嗪(piperazine)、苯胺(benzylamine)、苄基苯胺(phenylbenzylamine)、膽鹼(choline)、葡甲胺(meglumine)、以及三羥甲基甲胺(tromethamine)、以及胺基酸(如離胺酸以及精胺酸)的銨離子，而四級銨舉例為N(CH3)4 +。
當式(I)化合物包含胺官能基，該寫化合物可形成四級銨鹽，例如藉由通常知識所知的習知方法與烷化劑反應而得。該類四級銨化合物係於式(I)之範圍內。含胺官能基的式(I)化合物也可形成N-氧化物，本文提到之含胺官能基的式(I)化合物也包含N-氧化物。當化合物具有數個胺官能基，其一或多個氮原子可氧化而形成N-氧化物，N-氧化物具體舉例為三級胺之N-氧化物或含氮雜環之氮原子。N-氧化物可藉由將相對應之胺與如過氧化氫或過酸(per-acid)之氧化劑(如過氧羧酸)反應得到，請見Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience, pages中之範例。具體而言，N-氧化物可由L.W.Deady(Syn.Comm.(1977),7,509-514)中所述之步驟製備，其中胺化合物係與間氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid，MCPBA)，如於惰性溶劑(如，二氯甲烷)中進行反應。
本發明化合物可形成溶劑化物，例如與水(即水合物)或一般有機溶劑。如本文所使用之「溶劑化物」意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子形成之自然盟體(physical association)。此自然盟體涉及離子性與共價性鍵結的變化程度，包括氫鍵。在某些例子中，溶劑化物能夠被分離，例如當一個或多個溶劑分子併入晶質固體的晶格中時，故「溶劑化物」一詞視為包含溶液態與可分離的溶劑化物兩者。適當的溶劑化物之非限定舉例包括本發明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、醋酸或乙醇胺以及類似物之組合。本發明化合物就算在溶液中仍可發揮其生物性效用。
溶劑化物屬醫藥化學中廣為所知，其於製備某物質(如關於其純化)、儲存某物質(如其穩定性)與處理某物質之容易程度中可能相當重要，且通常形成化學合成之分離或純化階段的一部分。本領域之通常技藝者可以藉由標準及常使用的技術，判定水合物或其他溶劑化物可否藉由用於製備欲得化合物之分離條件或純化條件形成。這類技術舉例包括熱重分析(thermogravimetric analysis，TGA)、差示掃描量熱(differential scanning calorimetry，DSC)、X射線晶體學(如單晶X-射線晶體學或X射線衍射)以及固態核磁共 振(Solid State NMR，SS-NMR，也被稱為魔角旋轉NMR或MAS-NMR)。這類技術如同NMR、IR、HPLC以及MS等化學通常知識者的標準分析工具一樣多。抑或，通常知識者可適用結晶條件慎重的形成溶劑化物，其中包括特定溶劑化物所需的溶劑量，而後上述的標準方法可用於判定溶劑化物是否已形成。該些化合物的任何複合物(如含環糊精的化合物或含金屬的錯合物之包藏錯合物或晶籠化合物(clathrates))亦涵蓋於式(I)內。
此外，本發明之化合物可具有一個或多個多形態(polymorph)(晶型)或非定型，且其本身被視為包含於本發明的範疇中。
式(I)化合物可能存在有各種不同立體異構物、以及互變異構體(tautomeric)，而提到式(I)化合物時包含其所有型態。為避免疑惑，當化合物可存在許多立體異構物或互變異構體之形式時，雖其中僅有一種被具體描述，但所有其他態樣仍包含於式(I)範圍內。其他互變異構體形式舉例包括酮類、烯醇類(enol)、以及烯醇根(enolate)型，且例如以下雙互變異構體：酮/烯醇類(將於下文中描述)，亞胺(imine)/烯胺(enamine)、醯胺(amide)/亞胺基醇(imino alcohol)、脒(amidine)/烯二胺(enediamines)、亞硝基(nitroso)/肟(oxime)、硫酮(thioketone)/硫酚(enethiol)、以及硝基(nitro)/異硝基(aci-nitro)。
除非文中另有說明，否則當式(I)化合物包含一個或多個掌性中心(chiral centre)，且存在有二或多個光學異構物時，提及式(I)化合物包括其所有的光學異構物(如，鏡像異構物(enantiomer)、差相異構物(epimer)以及非對應異構物(diastereoisomer))，不論是個別光學異構物(individual optical isomer)、或二個以上光學異構物之混合物(如，外消旋混合物)。光學異構物可藉由光學活性(即，+及-異構物、或d及l異構物)鑑別，或使用Cahn、Ingold、以及Prelog所提出之“R以及S”命名法定義，請參考Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114，以及Cahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415之內容。光學異構物可經由一系列的技術進行分離，包含掌性色譜法(chiral chromatography，於一掌性載體上之層析(chromatography on a chiral support))以及本領域通常知識者廣知的此類技術。
做為另一項掌性色譜法，其中以掌性酸(如，(+)-酒石酸、(-)-焦麩胺酸((-)-pyroglutamic acid)、(-)-二-甲基苯甲醯酒石酸((-)-di-toluoyl-L-tartaric acid)、(+)-丙二酸((+)-mandelic acid)、(-)-蘋果酸((-)-malic acid)、以及(-)-樟腦磺酸((-)-camphorsulphonic)形成非對應異構物(diastereoisomer)鹽類後，以優先結晶法分離非對應異構物，再分離該鹽類以提供游離鹼類(free base)之個別鏡像異構物，如此便可分離出光學異構物。
當式(I)化合物具有二個或二個以上之光學異構形式時，一對鏡像異構物(enantiomer)之其中一者可能具有較另一者更佳之特性，例如生物活性。因此，於某些狀況中，可能僅其中一種之鏡像異構物可被使用作醫療用途，或是包含多種之非對應異構物之其中一種。因此，本發明所提供之組成物中，式(I)化合物具有一個以上之掌性中心(chiral centre)，其中式(I)化合物之至少55%((如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%)係以單一光學異構(如，鏡像異構物(enantiomer)或非對應異構物(diastereoisomer))之形式存在。於一般具體實例中，式(I)化合物總量之99%或以上(即，幾乎全體)能以單一光學異構物(即，鏡像異構物或非對應異構物)之形式存在。
本發明中之化合物包含具有一個或多個同位素取代(isotopic substitution)之化合物，當提及特定元素時亦包含該元素之所有的同位素。例如，當提及氫時包含1H、2H(D)、以及3H(T)。同樣當提及碳以及氧時各自包含12C、13C與14C以及16O與18O。該些同位素可能具有或不具有放射性質。於本發明一具體實例中，化合物不具有放射性同位素，這類化合物較適合使用於醫療用途。然而於另一具體實例中，化合物可能包含一個或多個放射性同位素，含這類放射性同位素之化合物可使用於醫療診斷用途。
諸如式(I)化合物之羧酸酯以及甲醯氧(acyloxy)酯之酯類，其具有一羧酸基或一羥基，也包含於式(I)之範圍中。於本發明一具體實例中，式(I)之範圍亦包含具有羧酸 基或羥基之式(I)化合物的酯類。於本發明另一具體實例中，式(I)之範圍則不包含具有羧酸基或羥基之式(I)化合物之酯類。酯類舉例為含有-C(=O)OR基團之化合物，其中R為一酯取代基，例如C1-6烷基、雜環基或C5-20芳基，較佳為C1-6烷基。酯類基團具體舉例包括但不限於：-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、以及-C(=O)OPh。甲醯氧(反向酯)基團舉例為-OC(=O)R，其中R係甲醯氧取代基，例如C1-7烷基團、C3-20雜環基團或C5-20芳基團，較佳為C1-7烷基團。甲醯氧基團之具體舉例包括但不限於：-OC(=O)CH3(乙醯氧基(acetoxy))、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、以及-OC(=O)CH2Ph。
舉例而言，某些前驅藥為活性化合物之酯類(如，生理性可接受之代謝上不穩定酯類)。藉由「前驅藥」舉例係指任何可以在體內轉換成生物活性式(I)化合物之化合物。於代謝期間，會切開酯基團(-C(=O)OR)之鍵結，以形成活性藥物，這類酯類可經由酯化反應形成，例如將任何母化合物中之羧酸基團(-C(=O)OH)，與任何母化合物中之任何其他反應基團於先保護狀態下進行酯化，接著如果需要的話進行去保護反應，而形成酯化物。
代謝穩定酯類之範例包括該些如化學式-C(=O)OR所示之化合物，其中R為：C1-6烷基，如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu；C1-6胺烷基(C1-6 aminoalkyl)，如胺乙基；2-(N,N-二乙基胺基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基 (2-(4-morpholino)ethyl)；以及甲醯氧C1-7烷基(acyloxy-C1-7alkyl)，如甲醯氧甲基；甲醯氧乙基；特戊酸甲酯(pivaloyloxymethyl)；乙醯氧基甲基(acetoxymethyl)；1-乙醯氧基乙基(1-acetoxyethyl)；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳醯氧基)乙基(1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonyloxyethyl)；1-(苯甲醯氧基)乙基(1-(benzoyloxy)ethyl)；異丙氧基-碳醯氧基甲基(isopropoxy-carbonyloxymethyl)；1-異丙氧基-碳醯氧基乙基(1-isopropoxy-carbonyloxyethyl)；環己基-碳醯氧基甲基(cyclohexyl-carbonyloxymethyl)；1-環己基-碳醯氧基乙基(1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl)；環己氧基-碳醯氧基甲基(cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl)；1-環己氧基-碳醯氧基乙基(1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl)；4-(四氫吡喃氧基)碳醯氧基甲基((4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl)；1-(4-四氫吡喃氧基)碳醯氧基乙基(1-(4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl)；(4-四氫吡喃基)碳醯氧基甲基((4-tetrahydropyranyl)carbonyl-oxymethyl)；以及1-(4-四氫吡喃基)碳醯氧基乙基(1-(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl))。此外，某些前驅藥受酶活化而產生活性化合物，或經由化學反應而產生活性化合物(例如，抗原針對性酶前驅藥治療(antigen-directed enzyme pro-drug therapy，ADEPT)、基因針對性酶前驅藥治療(gene-directed enzyme pro-drug therapy，GDEPT)、以及配位基針對性酶前驅藥治療 (ligand-directed enzyme pro-drug therapy，LIDEPT)等)。例如，該前驅藥可為一糖衍生物或其他葡糖苷(glycoside)共軛物、或可為胺基酸酯衍生物。
酪胺酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)
本發明文中所述之化合物可抑制或調節某些酪胺酸激酶之活性，因此該些化合物可用於受酪胺酸激酶所引起之疾病狀態或情況的預防或治療(尤其是治療)，特別是FGFR。
FGFR
酪胺酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)受體之纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)家族係調控一系列的生理功能，包括：有絲分裂(mitogenesis)、傷口癒合(wound healing)、細胞分化(cell differentiation)以及血管新生(angiogenesis)、以及發育(development)。正常與不正常之細胞生長現象(如，增殖)皆受到FGFs、功效如同自分泌(autocrine)因子之細胞外信號分子(signalling molecule)以及旁分泌(paracrine)因子的局部濃度變化影響。自分泌FGF信號在類固醇荷爾蒙依賴性(steroid hormone dependent)癌症進展成不受荷爾蒙影響之狀態中尤其重要。FGFs及其受體的表現量在數個組織及細胞株中增加，而其過度表現則被認為與惡性表現型有關。此外，一系列的致癌基因為編碼生長因子受體之同源基因，且可能在人類胰臟癌中造成FGF依賴的訊息傳導不正常的活化(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125：1 (105-117)；Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9：5(639-651))。
二種原型成員(prototypic member)為酸式纖維母細胞生長因子(aFGF或FGF1)以及鹼式纖維母細胞生長因子(bFGF或FGF2)，且至今至少二十種可區別之FGF家族成員已被鑑定出來。對FGFs之細胞性反應係經由四種高親和性膜蛋白酪胺酸激酶(high affinity transmembrane protein tyrosine-kinase)纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之1至4號(FGFR1至FGFR4)而作傳遞。
將FGFR1之作用路徑打斷，會造成腫瘤細胞的增生，其係由於此激酶除了使內皮細胞增生外，也會在許多腫瘤類型中活化。FGFR1於腫瘤相關血管分布(tumor-associated vasculature)中若過度表現與活化，則視為造成腫瘤血管生成之眾多分子之一員。
近期的研究指出，於典型小葉癌(Classic Lobular carcinomas，CLCs)中，FGFR1表現與腫瘤生成(tumorigenicity)有關。CLCs佔所有乳房癌比例的10-15%，且一般當p53以及Her2表現缺乏時，雌激素受體則持續表現。於小葉癌(CLC)的案例中，顯示約50%之8p12至p11.2段基因表現增幅，此結果與FGFR1表現的增加有關。初步研究使用siRNA直接阻斷FGFR1或使用該受體之小分子抑制劑，顯示有此表現增幅現象的細胞株，對於此訊息傳遞的抑制作用特別敏感。橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)為最常見之小兒軟組織肉瘤(pediatric soft tissue sarcoma)，其經由骨骼肌成肌過程(skeletal myogenesis)中 不正常增生以及分化所造成。於初期橫紋肌肉瘤腫瘤中，FGFR1會過度表現且與5’端CpG島(5' CpG island)之低甲基化(hypomethylation)以及AKT1、NOG、及BMP4基因之不正常表現有關。
纖維母細胞生長因子受體2(fibroblast growth factor receptor 2)，對於酸式或/及鹼式纖維母細胞生長因子以及角質細胞(keratinocyte)生長因子配位基具有高親和性。纖維母細胞生長因子受體2也會於成骨細胞生長與分化期間，增加FGFs的強力成骨作用(osteogenic effect)。纖維母細胞生長因子受體2的突變，會造成複雜性的功能變化，此會誘導顱縫(cranial sutures)不正常骨化(ossification)，即顱縫早閉症(craniosynostosis)，意指FGFR信號傳遞在膜內成骨作用中扮演主要的角色。舉例來說，於顱縫骨化不成熟之塔頭並指畸形症(Apert syndrome，AP)中，大部分的例子與纖維母細胞生長因子受體2中點突變而獲得功能(gain-of-function)有關。此外，原發性顱縫早閉症(syndromic craniosynostoses)病人之突變篩檢，可發現一系列FGFR2突變一再發生與菲佛(Pfeiffer)氏症的嚴重程度相關。FGFR2的具體突變包括：FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。
許多人體骨骼發展的嚴重異常，包括：塔頭並指畸形症(Apert)、克魯松(Crouzon)氏症、傑克森-衛斯氏症(Jackson-Weiss)氏症、比爾-史蒂文生皮膚迴旋綜合症(Beare-Stevenson cutis gyrata)、以及菲佛(Pfeiffer)氏症 等，與纖維母細胞生長因子受體2基因發生突變有關。大部分(若非所有)菲佛氏症(Pfeiffer Syndrome，PS)皆因纖維母細胞生長因子受體2基因重新突變，且近期研究結果指出纖維母細胞生長因子受體2的突變破壞了掌管配位基專一性之根本規則的其中之一。亦即，兩個纖維母細胞生長因子受體之剪接型突變株FGFR2c以及FGFR2b，已可以結合非典型FGF配位基(atypical FGF ligand)並受其活化。此種失去了配位基專一性會造成信號不正常的傳遞，並導致因纖維母細胞生長因子受體2之異位配位基關聯(ectopic ligand-dependent)活化所造成的疾病症狀之嚴重表現型。
FGFR3受體酪胺酸激酶(FGFR3 receptor tyrosine kinase)之基因異常，諸如染色體移動或點突變，會造成活化的FGFR3受體之異位表現或不受調控(deregulated)。該些不正常現象係與膀胱(bladder)、肝臟(hepatocellular)、口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma)、子宮頸癌(cervical carcinoma)中之多發性骨髓瘤(multiple myeloma)等一系列有關。因此，FGFR3抑制劑有用於治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、膀胱、以及子宮頸癌。FGFR3亦於膀胱癌症中有過度表現，特別是於侵入性膀胱癌症中。FGFR3並經常地被尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)中之突變所活化。表現的增加通常係與突變有相關(85%的突變腫瘤具有高度表現)，但仍有42%的腫瘤未偵測到突變但仍有過度表現的現象，包含許多肌層侵入性腫瘤(muscle-invasive tumors)。
FGFR4的過度表現亦與前列腺及甲狀腺癌症兩者之難以預知有關。此外，種系多態型(germline polymorphism，Gly388Arg)亦與肺、乳房、結腸、肝(HCC)、以及前列腺癌發生率增加有關。再者，FGFR4之截斷型(具有激酶的區域)亦被發現存在於40%之腦垂體腫瘤中，但未出現於正常組織內。FGFR4的過度表現已經在肝、結腸及肺腫瘤中發現，且認為FGFR4與結直腸及肝癌有關，其中配位體FGF19的表現常常抬升。
纖維組織的不正常或過沉積造成之纖維化現象為一主要的醫學問題。此現象發生於許多疾病中，包括肝硬化(liver cirrhosis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、系統性纖維化(systemic fibrosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)，以及自然的傷口癒合。此病態纖維化之演化機制尚未被完全了解，但卻被歸因為各種細胞素(包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF's)、血小板源生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)以及轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β))牽涉到纖維母細胞的增殖與胞外基質蛋白(包含膠原蛋白以及纖維連接蛋白)的沉澱等活動所造成。此結果會造成組織結構以及功能的轉變，進而導致病變。
眾多臨床上肺纖維化樣本中之臨床研究顯示，纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)有表現調升的 現象(up-regulation)。據報導指出，TGFβ1以及PDGF係與纖維化過程有關，且更有公開資訊指出FGF的增加以及纖維姆細胞生長的增加可能是對於TGFβ1增加的一種回應。臨床報告顯示抗肝纖維化劑吡非尼酮，對纖維化機制在如如特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)情況中具有治療效果。特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)，亦指隱源性致纖維性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)，為一種進行性之肺結疤的狀態。肺之氣囊會漸漸地被纖維組織所取代，而變的厚度增加，造成組織能力(將氧氣傳遞至血液中)無法回復。此狀態發生的症狀包括：呼吸短暫、慢性乾咳(chronic dry coughing)、疲勞感(fatigue)、胸痛(chest pain)以及食慾缺乏，而造成迅速的體重減少。此種病狀非常嚴重，一般逾5年過後則會有將近50%的致死率。
如此，可抑制FGFR之化合物將可提供用於防止腫瘤生長或誘導腫瘤細胞凋亡之方法，特別是經由抑制血管新生，因此可預期此化合物能有用於治療或預防如癌症之增生性疾病。尤其具有受體酪胺酸激酶之活化突變或受體酪胺酸激酶之表現調升(upregulation)的腫瘤，可能會對該些抑制劑特別敏感。具有任何一種上述特定RTKs異構型活化突變的病人，可能亦會發現使用RTK抑制劑有利於治療。
血管內皮細胞生長因子(VEGFR)
慢性增生的疾病通常都伴隨有完全的血管新生(angiogenesis)現象，其可造成或維持於一發炎及/或增生的狀態，或導致組織藉由血管的侵入性增生而被破壞。
血管新生(angiogenesis)係經常被使用於描述新生或替換的血管，或是新生血管(neovascularisation)。胚胎中，血管(vasculature)的建立是必要的，且為生理學上之正常現象。但在大部分成熟的組織中，除了排卵、月經、或傷口癒合以外，血管新生的現象通常不會發生。然而，許多疾病中卻出現了穩定的、或是雜亂無緒的血管新生現象。例如，於關節炎的疾病中，新的微血管侵入關節中並破壞了軟骨。於糖尿病的疾病中(以及許多不同的眼睛疾病中)，新的血管侵入至黃斑部或其他眼部結構中，而可能造成視盲。動脈硬化症(atherosclerosis)之過程亦與血管新生有關。腫瘤的生長以及轉移亦被證實據有血管新生依賴性。
關於血管新生如何參與於各種疾病中之過程，係藉著對於血管新生的鑑識以及抑制作用的研究而調查。該些抑制劑一般被區分為：對於血管新生級聯(cascade)反應中之反應而分泌(如，內皮細胞(endothelial cell)藉由血管新生信號而被活化)；降解酶(degradative enzyme)的合成以及釋放；內皮細胞(endothelial cell)遷移；內皮細胞增生；以及微血管形成。血管新生發生於許多階段中，因此許多人嘗試各種方法去發現，以及開發，用來於各個階段中阻斷血管新生的化合物。
目前有一些報導指出血管新生的抑制劑，經由分別機 制的作用，可對於一些疾病有所幫助，如：癌症以及轉移、眼睛相關疾病、關節炎、以及血管瘤。
血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，屬於一種多肽，於體外實驗中證實可促內皮細胞分裂，而於體內實驗中可刺激造成血管新生反應，VEGF亦被認為與不正常的血管新生現象有關，VEGFR為蛋白質酪胺酸激酶(PTKs)。PTKs於細胞功能中，對於蛋白質中特殊的酪胺酸片段有催化磷酸化的作用，因而可調節細胞生長、存活以及分化。
VEGF的三種PTK受體已被鑑定出來：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)以及VEGFR-3(Flt-4)。該些受體與血管新生作用相關，且參與於信號傳遞過程中。其中較有趣的是VEGFR-2，其為一於內皮細胞中初期被表現出來的跨膜受體PTK。藉由VEGF而將VEGFR-2活化是使腫瘤血管新生初始的信號傳遞過程的關鍵步驟。VEGF的表現可能對於腫瘤細胞是一正面的作用，且由於受到此種刺激，而具有被提升作用的反應。上述此種刺激之其中一種為組織缺氧(hypoxia)，可使得VEGF在腫瘤以及相關寄主組織中的表現皆被提升。VEGF配位基藉由與胞外的VEGF結合位點結合而使VEGFR-2活化。此而造成VEGFR之受體雙聚合反應，並使酪胺酸片段之VEGFR-2之細胞內激酶區域被自身磷酸化。其激酶區域可將一磷酸由ATP傳遞至酪胺酸片段，藉此提供了VEGFR-2的信號蛋白至下游的結合位點，最後開始了血管新生作用。
將VEGFR-2之激酶區域結合位點抑制住，可使酪胺酸片段的磷酸化作用停止，並打斷血管新生的起始作用。
血管新生係為一種生理學上的新生血管的生成步驟，其係經由各種細胞激素(如，新生血管因子)而作調控。雖然於固態腫瘤中，潛在性的病理生理(pathophysiologic)規則已研究了30年以上，然而血管新生於慢性淋巴細胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL)以及其他惡性血液疾病(malignant hematological disorder)的引發機制已於近來被研究出來。關於血管新生的資訊已藉由各種實驗方法，同時於具有CLL之患者之骨隨以及淋巴中，漸漸增加地被研究出來。雖然病理生理(pathophysiologic)中血管新生的規則仍待全面性地被研究，然而實驗數據顯示出許多血管新生因子在疾病的發展中扮演著重要的角色。血管新生的生物標誌(Biologic marker)亦可被用來作為CLL疾病的辨別徵兆。此則代表著VEGFR抑制劑可能也可用以幫助白血病(如，CLL)的治療。
腫瘤為了超過臨界尺寸，其必須發展出與其連接的血管(vasculature)。已有人提出針對腫瘤的血管作目標治療可以達到限制腫瘤擴大的效果，且對於癌症的治療是有用的。對於腫瘤的生長觀察可知，小的腫瘤可存活於不具有任何腫瘤特定血管的組織中。由於腫瘤中心的缺氧而使腫瘤抓取其他非腫瘤特定的血管。近來，一系列的管生成前因子(proangiogenic factors)以及抗血管生成因子已被辨別出來，並導引出「血管生成樞紐(angiogenic switch)」的觀 念，此觀念過程中係將腫瘤中血管生成刺激因子以及抑制劑的正常比例破壞即可造成自身血管化的作用。其血管生成樞紐被相同的驅使惡性轉換之基因轉替所引導：致癌基因(oncogenes)的活化以及腫瘤抑制基因(tumour suppressor gene)的失去。許多生長因子係作為血管新生(angiogenesis)之正向調控子。其中最多的是血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、以及血管生長素(angiogenin)。蛋白質(如，凝血酶敏感蛋白(thrombospondin，Tsp-1)、血管生成抑制素(angiostatin)、以及內皮抑素(Endostatin))係可作為對血管新生負向調節所用。
於實驗鼠中，抑制VEGFR2(而非VEGFR1)會明顯的影響血管生成樞紐、新生血管的生成、以及初期的腫瘤生長。後期的腫瘤中，對VEGFR2之表型耐藥(phenotypic resistance)的封鎖特性漸漸浮出，雖然初期有抑制腫瘤生長，但在治療期間腫瘤又再度生長。此腫瘤對VEGF之耐藥阻擋性的抵抗與腫瘤新生血管的再生有關，且不受VEGF及缺氧性相關的血管生成前因子(proangiogenic factors)(此中包括FGF家族)的影響。這些不同的血管生成前訊號係暗指著血管及腫瘤再生的歸避，在VEGF抑制下FGF的阻斷漸趨減緩。
已證實於第二期患者體內使用全-VEGF受體(pan-VEGF receptor)酪胺酸蛋白激酶抑制劑(AZD2171)治 療，而使惡性腦瘤(glioblastoma)血管正常化(normalization)之現象。血管正常化可經由使用核磁共振攝影(magnetic resonance imaging，MRI)結合循環生物標記(circulating biomarkers)為評估抗血管生成(antiangiogenic)試劑反應之有效法。
PDGFR
惡性腫瘤係為細胞增生無法被控制下的產物。細胞的生長係經由促細胞生長因子(growth-promoting factor)以及抑制細胞生長因子(growthinhibiting factor)之間細微的平衡作調控。於正常的組織中，這些因子控制並調節細胞分化生長，以使器官維持於正常的狀態及功能。而惡性細胞則可逃過此控制；其自然的平衡狀態被破壞(經由一些機制造成)而無法調控，並造成不正常的細胞生長。於腫瘤生長過程中，一個重要的生長因子係為血小板源生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)，其包含了一個胜肽生長因子(peptide growth factor)家族，該胜肽生長因子係經由細胞表面酪胺酸激酶受體(cell surface tyrosine kinase receptor，PDGFR)作信息傳遞以及激發各種細胞功能(包含：生長、增生、以及分化)。
選擇性抑制劑的優點
分化型選擇性的FGFR激酶抑制劑的開發，提供了一個新的機會將該些標靶試劑使用於次族群(sub-group)病患(具有FGFR調控失常所引起之疾病)之治療上。對於額外的激酶(特別是VEGFR2以及PDGFR-beta)之活性具有較低的 抑制性的化合物，提供了一個機會使具有分化型副反應(differentiated side-effect)或毒性信息(toxicity profile)以使該些治療的指示更有效果。VEGFR2以及PDGFR-β之抑制劑與毒性相關(如，分別與高血壓或水腫相關)。當使用VEGFR2抑制劑時，高血壓的情形會限制了藥劑使用量，因此可能會限制住某些病患的使用並需要臨床的處理。
生物活性以及醫療用途
本發明之化合物以及其子集，可抑制或調節(modulation)纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性、及/或抑制或調節血管內皮生長因子受體(VEGFR)之活性、及/或抑制或調節血小板源性生長因子受體(PDGFR)，且其可用來作為預防或治療在此所述之相關疾病。此外，本發明之化合物以及其子集，可用來作為預防或治療激酶媒介之疾病或感染。在此所述之預防或治療一疾病之狀態或感染(如，癌症)之意義包括減輕或減少癌症的症狀。
於此，「調節(modulation)」一詞係指，應用於激酶之活性方面，預期中可改變激酶蛋白的生物活性的意思。因此，調節則包含了生理學上的改變，其可顯著增加或減少激酶活性。於以下的例子中，調節可能解釋成「抑制」。調節可直接或間接地執行，且可能由任何機制以及任何生理層面作調節，包括如：於基因表現的層面(包括如：轉錄作用(transcription)、轉譯作用(translation)、及/或轉譯後修飾(post-translational modification))、於基因編碼調節元素(其可直接或間接地影響激酶活性)表現的層面。如此， 調節可能暗指提升/抑制激酶的表現、或過度表現、或低表現，包括基因擴增(amplification)(即，基因的倍數性複製)及/或經由轉錄作用效應增加或減少表現，如同超出(hyper-)(或低於(hypo-))活性以及藉由突變(的(去)活化)造成激酶蛋白的(去)活化。於此，「調節(modulated)」、「調節(modulating)」、以及「調節(modulate)」皆為相同意思。
於此，「媒介(mediated)」一詞，如與一文中之激酶一同描述時(應用至各種生理學步驟(processes)、疾病(diseases)、狀態(states)、狀況(conditions)、治療(therapies)、診治(treatments)、介入(interventions)中)係指，於有限制之狀態下應用至該些各種步驟、疾病、狀態、狀況、治療、診治、介入中以使激酶可扮演一生物性角色於其中。當該詞係指一疾病、狀態、或狀態時，其經由一激酶所扮演之生物性角色可能為直接或間接，且可能為必要及/或足夠用以診斷疾病的狀況、或狀態(或更進一步地，其原因)。如此，激酶的活性(及特別是不正常的激酶活性，如激酶的過度表現)不需要是造成疾病、狀況、或狀態的最大原因；相反地，經過仔細的思考可知，激酶媒介的疾病、狀況、或狀態(包含該些具有多原因(multifactorial aetiologies)以及複雜路徑)之中，其激酶僅部份參與其中。當該詞係指診治(treatments)、預防(prophylaxis)、或介入(interventions)時，其經由一激酶所扮演之生物性角色可能為直接或間接，且可能為必要及/或足夠用以診治、預防、或治癒(outcome)其介入。藉此，激酶媒介的疾病狀態或狀 況，並包括對任何專治癌症的藥或療程產生抵抗力。
因此，例如，本發明中之化合物係假設為可用於使緩和或減輕癌症的影響。
更具體而言，式(I)化合物以及其子集(sub-group)則為FGFR之抑制劑。例如，本發明之化合物具有對於FGFR1、FGFR2、FGFR3、及/或FGFR4之活性的抑制作用，尤其FGFR選自FGFR1、FGFR2、及FGFR3；或尤其式(I)化合物及其子集為FGFR4的抑制劑。
較佳的化合物為可抑制一個或多個選自：FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4中之FGFR的化合物。本發明之較佳的化合物係該些具有IC50值小於0.1μM的化合物。
本發明之化合物亦具有對抗VEGFR的特性。
此外，許多本發明之化合物具有對FGFR 1、2、及/或3、及/或4，相對於VEGFR(特別是VEGFR2)及/或PDGFR，具有選擇性，而如此的化合物則為本發明之一較佳實施態樣。尤其，此化合物具有對VEGFR2之選擇性。例如，許多本發明之化合物具有對抗FGFR1、2、及/或3、及/或4之IC50值為對抗VEGFR(尤其，VEGFR2)及/或PDGFRB的IC50值的十倍至百倍。尤其，本發明之較佳的化合物具有10倍以上的對抗或抑制FGFR(特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3、及/或FGFR4)的特性，相對於對抗或抑制VEGFR2而言。更佳地，本發明之化合物相對於對抗或抑制VEGFR2而言，具有至少100倍以上的對抗或抑制FGFR(特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3、及/或FGFR4) 的特性，其可藉由本文中所述之方法而達成。
對於調節或抑制FGFR、及/或VEGFR激酶的活性，該些化合物對於防止生長或引發腫瘤的細胞凋零，特別是抑制血管新生相當有用。因此，可預期此化合物可用於治療或預防不正常增生，如癌症。此外，本發明之化合物可用於治療疾病，其中該疾病係為不正常的增生、細胞凋零、或分化。
尤其，具有VEGFR活化突變的腫瘤、或具有VEGFR表現調升的腫瘤、以及具有高等級之血清中乳酸脫氫酶(Serum Lactate Dehydrogenase)之患者可能尤其會對於本發明之化合物敏感。具有任何在此所述之特定RTK之任何一異構型之活化突變的患者，其可能可使用本發明之化合物作治療。例如，VEGFR於急性白血病細胞(acute leukemia cell)中會具有過度表現的現象，其中前驅細胞(progenitor cells)在急性白血病細胞可對VEGFR作表現。此外，特定的腫瘤(具有活化的突變、或任何FGFR異構型的提升、或過度表現(如，FGFR1、FGFR2、或FGFR3、或FGFR4))可能會對本發明之化合物特別敏感，也因此具有此特殊腫瘤之患者可以本發明之化合物作治療。較佳地，該治療係關於或針對於本文中所述之受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinases)之突變型。診斷具有此突變之腫瘤之方法可使用習知技術之方法(如，RTPCR以及FISH)。
可以接受治療之癌症舉例包括但不限於：癌(carcinoma)，如膀胱癌、乳房癌、結腸癌(如結腸直腸癌， 諸如結腸腺癌(colon adenocarcinoma)與結腸腺瘤(colon adenoma))、腎臟癌、皮膚表皮(epidermis)癌、肝癌、肺癌(如肺腺癌、小型細胞肺癌(small cell lung cancer)、以及非小型細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma))、食道癌、頭頸癌、膽囊(gall bladder)癌、卵巢癌、胰臟癌(如胰腺外分泌癌(exocrine pancreatic carcinoma))、胃癌、胃腸癌(亦即胃，如胃腸胃癌(gastrointestinal stromal tumor))、頸部(cervix)癌、子宮內膜(endometrium)癌、甲狀腺(thyroid)癌、前列腺(prostate)癌、或皮膚癌(如，鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma))；造血和淋巴組織腫瘤(hematopoietic tumour of lymphoid lineage)，如白血病(leukemia)、急性淋巴白血病(acute lymphocytic leukemia)、慢性淋巴白血病(chronic lymphocytic leukemia)、B-細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)(如擴散性大B細胞淋巴瘤)、T-細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma)、多毛狀細胞淋巴瘤(hairy cell lymphoma)、或勃氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；造血和骨髓腫瘤(hematopoietic tumour of myeloid lineage)(如，白血病(leukemia)、急性及慢性骨髓性白血病(myelogenous leukemias)、慢性粒單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)、骨髓增生性综合症(myeloproliferative syndrome)、脊髓發育不良综合症(myelodysplastic syndrome)、或前髓性白血病 (promyelocytic leukemia)；多發性骨髓瘤(multiple myeloma)；甲狀腺濾泡(thyroid follicular)癌；間葉來源的腫瘤(Tumors of Mesenchymal Origin)(如尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，如纖維肉瘤(fibrosarcoma)或橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)；中央或外圍神經系統腫瘤，如星狀細胞瘤(astrocytoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、神經膠質瘤(glioma)、或神經鞘瘤(schwannoma)；黑色素瘤(melanoma)；精原細胞瘤(seminoma)；畸胎癌(terato carcinoma)；骨肉瘤(Osteosarcoma)；著色性乾皮症(Xeroderma pigmentosum)；keratoctanthoma；濾泡性甲狀腺(thyroid follicular)癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
某些癌症對於特定的藥具有抗藥性。其可能由於腫瘤本身的種類或是治療所用的化合物所造成。因此，多發性骨髓瘤(multiple myeloma)的參考意義係包含：蛋白酶體抑制劑(bortezomib)敏感之多發性骨髓瘤、或頑固型(refractory)多發性骨髓瘤。同樣地，慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemias)的參考意義係包含：對imitanib敏感之慢性骨髓性白血病以及難治性(refractory)慢性骨髓性白血病。慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemias)亦稱為慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia)、慢性粒細胞白血病(chronic granulocytic leukem)、或CML。並且，急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)，亦稱為急性髓細胞性白血 病(acute myeloblastic leukemia)、急性粒細胞白血病(acute granulocytic leukemia)、急性非淋巴細胞白血病(acute nonlymphocytic leukaemia)、或AML。
本發明之化合物亦可使用於治療不正常細胞增生之造血疾病(hematopoetic diseases)，不論是潛在惡性(pre-malignant)或穩定型(如，骨髓增生性疾病(myeloproliferative diseases))。骨髓增生性疾病(MPD)是一種骨隨中過量細胞繁殖之疾病族群。其與骨髓增生性綜合症(myelodysplastic syndrome)是有關聯，且可能逐漸演變成骨髓增生性綜合症。骨髓增生性疾病包含：真性多紅血球症(Polycythemia vera，PV)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)、以及原發性骨髓纖維化症(primary myelofibrosis)。其他血液疾病為嗜酸性血球增多症(hypereosinophilic syndrome)。再者，T-細胞淋巴增生疾病(T-cell lymphoproliferative disease)包含該些由自然殺手細胞(Natural Killer Cells)演變出之疾病。
此外，本發明之化合物可使用於胃腸道(gastrointestinal)癌症(亦稱為胃(gastric)癌)(如，胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumour))。胃腸道癌症意指處於惡性狀態中之胃腸道，包括：食道(esophagus)、胃(stomach)、肝臟(liver)、膽系(biliary system)、胰臟(pancreas)、腸(bowels)、以及肛門(anus)。
如此，於醫藥組成物之中，使用本發明之方法治療一具有不正常細胞生長之疾病或感染，其中該不正常細胞生 長之疾病或感染之範例為癌症。
癌症之特殊子集係包括有：多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、膀胱(bladder)癌、子宮頸(cervical)癌、前列腺(prostate)以及甲狀腺(thyroid)癌、肺癌、乳房癌、以及結腸癌。
另一種癌症的子集包括：多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、膀胱癌、肝細胞(hepatocellular)癌、口腔鱗細胞癌(oral squamous cell carcinoma)以及子宮頸癌。
此外，本發明之化合物可具有抑制FGFR(如，FGFR1)活性的效果，且特別可使用於治療或預防乳房癌，特別是典型小葉原位癌(CLC)。
本發明之化合物具有FGFR4活性，因此可用來治療前列腺(prostate)或腦垂體(pituitary)癌症，或可用於治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。
尤其，本發明之化合物作為FGFR抑制劑，因此可用來治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders)、子宮內膜癌(Endometrial Cancer)、前列腺(prostate)癌症、膀胱(bladder)癌症、肺癌、卵巢癌(Ovarian Cancer)、乳房(breast)癌症、胃(gastric)癌症、結腸(colorectal)癌症、以及口腔鱗細胞癌(oral squamous cell carcinoma)。
再者，癌症之子集亦包括多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、子宮內膜(endometrial)癌症、膀胱(bladder)癌症、子宮頸(cervical)癌症、前列腺(prostate)癌症、肺癌、 乳房(breast)癌症、結腸(colorectal)癌症、以及甲狀腺(thyroid)癌。
尤其，本發明之化合物可治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)(特別是，具有t(4；14)移轉或FGFR3過度表現之多發性骨髓瘤(multiple myeloma))、前列腺(prostate)癌症(激素抵抗性前列腺癌(hormone refractory prostrate carcinoma))、子宮內膜(endometrial)癌症(尤其，具有FGFR2中活化突變之子宮內膜腫瘤)、以及乳房(breast)癌症(特別是，小葉原位乳房癌)。
尤其，化合物可治療小葉原位癌，如典型小葉原位癌(Classic Lobular carcinoma，CLC)。
具有抵抗FGFR3活性功能之化合物可使用作為治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)以及膀胱(bladder)瘤。
尤其，其化合物可用於治療t(4；14)轉位(translocation)正型多發性骨髓瘤(positive multiple myeloma)。
於一具體實例中，化合物可用於治療肉瘤。於一具體實例中，化合物可用於治療肺癌，如鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)。
具有對FGFR2活性有抵抗力的化合物可使用於治療子宮內膜(endometrial)癌、卵巢(ovarian)癌、胃(gastric)癌以及結腸(colorectal)癌。FGFR2亦於上皮性卵巢(ovarian)癌症中有過度表現的現象，因此本發明之化合物對於治療卵巢癌症(如上皮性卵巢(epithelial ovarian)癌症)可能尤其有用。
於一具體實例中，化合物可用於治療肺癌，尤其是NSCLC、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌。
本發明之化合物亦可能使用於治療腫瘤時，與VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(如癌思停(Avastin))一同作為前治療(pre-treated)使用。
尤其，本發明之化合物亦可能使用於治療抗VEGFR2性腫瘤(VEGFR2-resistant tumour)。VEGFR2抑制劑或抗體可使用於治療甲狀腺(thyroid)癌以及腎細胞癌(renal cell carcinoma)，因此本發明之化合物可使用於治療抗VEGFR2性甲狀腺癌以及腎細胞癌。
該些癌症可為對於任何一種或多種選自：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4之FGFR(如一個或多個選自：FGFR1、FGFR2、或FGFR3)的抑制具有敏感性的癌症。
不論一個特定或非特定的癌症是否對於FGFR或VEGFR訊號傳遞的抑制作用具敏感性，皆可使用細胞生長法(cell growth assay)，如下文所述，或於「診斷之方法(Methods of Diagnosis)」之章節中所述之方法鑑別出來。
本發明之化合物，特別是具有抑制FGFR或VEGFR活性之化合物，可特別有效地使用於治療或預防癌症，其經由含量增加之FGFR、或VEGFR作為判斷依據，例如此章節文中一開始介紹之內容中所述之癌症。
本發明化合物可用於治療成人組群，本發明化合物也可用於治療兒童組群。
研究發現某些FGFR抑制劑可與其他抗癌劑一同使用。例如其與一具有誘導細胞凋亡的功效之抑制劑、並與另一以不同機制用來調控細胞生長之試劑結合，如此而可同時具有兩種治療癌症發展的藥物特性。如此結合的範例將於下文中作描述。
本發明化合物可用於治療其他由增生造成之症狀，如：第二型糖尿病或非胰島素缺乏性糖尿病、自體免疫疾病(autoimmune disease)、頭部受傷(head trauma)、腦中風(stroke)、羊癲瘋(epilepsy)、神經退化性疾病(neurodegenerative disease)(如阿滋海默症(Alzheimer’s disease))、運動神經元病(Motor Neurone Disease)、進行性上核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(Corticobasal degeneration)、以及皮克病(Pick’s disease)(如自體免疫疾病以及神經退化性疾病)。
對於其疾病之子集(sub-group)，本發明之化合物可用於治療包括：發炎性疾病、新血管疾病、以及傷口癒合(wound healing)。
也已知FGFR與VEGFR，於細胞凋亡(apoptosis)、血管新生(angiogenesis)、細胞增生、細胞分化、以及細胞轉移中扮演著重要的角色，而因此本發明之化合物亦可使用於治療除了癌症以外的疾病：慢性發炎疾病，如全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)、自身免疫性腎小球腎炎(autoimmune mediated glomerulonephritis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、腸道發 炎性疾病(inflammatory bowel disease)、自身免疫性糖尿病、過敏性濕疹反應(Eczema hypersensitivity reaction)、氣喘(asthma)、COPD、鼻炎(rhinitis)、以及上呼吸道疾病(upper respiratory tract disease)；心血管疾病，如心臟肥大症(cardiac hypertrophy)、心血管再度阻塞(restenosis)、動脈硬化症(atherosclerosis)；神經退化性疾病(neurodegenerative disease)，如阿滋海默症(Alzheimer’s disease)、AIDS-相關癡呆症、帕金森氏症(Parkinson's Disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、視綱膜色素變性(retinitis pigmentosa)、脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atophy)、以及小腦退化(cerebellar degeneration)；腎小球腎炎(glomerulonephritis)；骨髓發育不良症(Myelodysplastic syndrome)、缺血性損傷(ischemic injury)相關之心肌梗塞(myocardial infarction)、腦中風(stroke)以及再灌注損傷(reperfusion injury)、心律不整(arrhythmia)、動脈硬化症(atherosclerosis)、毒素引發或酒精性肝臟疾病、血液性疾病(haematological disease)，例如：慢性貧血症(chronic anemia)以及再生障礙性貧血(Aplastic Anemia)；肌骨骼系統的退化性疾病，例如：骨質疏鬆(osteoporosis)以及關節炎(arthritis)、阿司匹林性哮喘(aspirin-sensitive rhinosinusitis)、囊胞性纖維症(cystic fibrosis)、多發性硬化(multiple sclerosis)、腎臟疾病、以及癌症疼痛。
此外，FGFR2之突變係與許多人體骨骼發育之嚴重異常現象有關，因此本發明之化合物可使用於治療人體骨骼發育之異常現象，包含：顱縫骨化(ossification of cranial sutures)(顱縫早閉症(craniosynostosis))、塔頭並指畸形症(Apert syndrome，AP)、克魯松(Crouzon)氏症、傑克森-衛斯氏症(Jackson-Weiss)氏症、Beare-Stevenson皮膚漩渦症(cutis gyrate syndrome)、以及菲佛(Pfeiffer)氏症。
並且，本發明之化合物具有抑制FGFR(如FGFR2或FGFR3)活性之能力，因而特別可使用於治療或預防骨骼肌相關疾病(skeletal diseases)。特定之骨骼肌相關疾病為軟骨發育不全(achondroplasia)或致死性侏儒症(thanatophoric dwarfism，亦稱為thanatophoric dysplasia)。
本發明之化合物具有抑制FGFR(如FGFR1、FGFR2或FGFR3)活性之能力，而特別可使用於治療或預防纖維化症狀之疾病。本發明之化合物可治療之纖維化症狀之疾病包括組織中存在不正常或過度纖維化沉積之疾病，例如：肝硬化(liver cirrhosis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、系統性纖維化(systemic fibrosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、以及傷口癒合(wound healing)之自然過程。尤其，本發明之化合物具有治療肺纖維化(特別是特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis))之作用。
腫瘤相關血管(tumor- associated vasculature)中，FGFR以及VEGFR的過度表現以及活化現象，係提供本發明之 化合物作為預防以及打斷腫瘤血管新生(angiogenesis)功效的研究方向。尤其，本發明之化合物可能用於治療癌症、癌症轉移(Metastasis)、白血病(leukemia’s，如CLL)、眼部疾病(如老年黃斑變性眼(age-related macular degeneration)，特別是濕性(wet form)老年黃斑變性眼)、缺血性增生性視網膜病變(ischemic proliferative retinopathies)(如早產兒視網膜病變(Retinopathy of Prematurity，ROP)以及糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy))、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、以及血管瘤(hemangioma)。
本發明之化合物對於抑制FGFR1-4、VEGFR及/或PDGFR A/B之功效可使用下述之實驗方法測量，且化合物經測量得到的抑制性可以IC50值作為表示。較佳地，本發明之化合物具有小於1μM之IC50值，更佳為小於0.1μM。
本發明所提供之化合物具有抑制或調節FGFR活性之功能，且可預想地可使用於預防或治療FGFR激酶媒介之疾病或症狀。
於一具體實例中，本文所提供之化合物係用於治療或用於做為藥劑。於又一具體實例中，本文所提供之化合物係用於預防或治療(尤其是治療)FGFR激酶媒介之疾病狀態或情況。
因此，如本發明之化合物可使用於舒緩或減輕癌症發生。所以，於一具體實例中，本文所提供之化合物用於預防或治療(尤其是治療)癌症。於一具體實例中，本文所提 供之化合物用於預防或治療FGFR相關的癌症。於一具體實例中，本文所提供之化合物用於預防或治療FGFR激酶所媒介的癌症。
據此，本發明尤其提供：
- 一種FGFR激酶媒介之疾病狀況或情況的預防或治療方法，其方法包括投予一所需病患本文所述之式(I)化合物。
- 一種本文所述之疾病狀況或情況的預防或治療方法，其方法包括投予一所需病患本文所述之式(I)化合物。
- 一種癌症疾病狀況或情況的預防或治療方法，其方法包括投予一所需病患本文所述之式(I)化合物。
- 一種FGFR激酶媒介之疾病狀況或情況的舒緩或減輕方法，其方法包括投予一所需病患本文所述之式(I)化合物。
- 一種FGFR激酶之抑制方法，其方法包括使該激酶與本文所述之抑制激酶式(I)化合物接觸。
- 一種細胞過程(如細胞分裂)之調節方法，使用本文所述之式(I)化合物，以抑制FGFR激酶活性。
- 一種本文所述之式(I)化合物，以用於做為細胞過程(如細胞分裂)之調控劑，其係經由抑制FGFR激酶活性。
- 一種本文所述之式(I)化合物，以用於癌症之預防或治療，尤其是癌症的治療。
- 一種本文所述之式(I)化合物，以用於作為FGFR之調控劑(如抑制劑)。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療FGFR激酶媒介之疾病狀況或情況的藥劑，該化合物具有本文所述之式(I)。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療本文所述之疾病狀況或情況的藥劑。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療(尤其是治療)癌症疾病狀況或情況的藥劑。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產調節(如抑制)FGFR活性的藥劑。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產調節細胞過程(如細胞分裂)的藥劑，其係藉由抑制FGFR激酶的活性。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療具FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升特徵之疾病或情況的藥劑。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療癌症的藥劑，該癌症具FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升之特徵。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產預防或治療癌症病患之藥劑，其病患係選自：具有FGFR3激酶基因畸變之亞群。
- 一種本文所述之式(I)化合物的用途，以生產用以預 防或治療癌症病患之藥劑，其病患係被診斷為具有部分FGFR3激酶之基因畸變之亞群。
- 一種具FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升特徵之疾病或情況之預防或治療方法，該方法包括投予本文所述之式(I)化合物。
- 一種具FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升特徵之疾病狀況或情況的舒緩或減輕方法，其方法包括投予本文所述之式(I)化合物。
- 一種於罹患癌症或經測為具有癌症病患中預防或治療(或舒緩或減輕)癌症之方法，該方法包括(i)使病患進行診療測試判斷其是否患有FGFR3基因變異(genetic aberration)；以及(ii)若病患確實患有，接著投予本文所述之式(I)化合物(具有FGFR3激酶活性抑制能力)。
- 一種具FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升特徵之疾病狀況或情況之預防或治療(或舒緩或減少發生)方法，該方法包括：(i)使一病患進行診療測試判斷其是否具有FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)表現調升之特徵，以及(ii)若診療測試判斷FGFR激酶表現調升，接著投予該病患本文所述之式(I)化合物(具有抑制FGFR激酶活性之能力)。
於一具體實例中，由FGFR激酶媒介之疾病為腫瘤學相關疾病(如癌症)。於一具體實例中，由FGFR激酶引導的 疾病為非腫瘤學相關疾病(如本文中任何除了癌症之外的疾病)。於一具體實例中，FGFR激酶媒介的疾病係本文所述之骨骼肌狀況。人類骨骼肌發展異常具體包括顱縫不正常骨化(即顱縫早閉症)、塔頭並指畸形症(Apert)、克魯松(Crouzon)氏症、傑克森-衛斯氏症(Jackson-Weiss)氏症、比爾-史蒂文生皮膚迴旋綜合症(Beare-Stevenson cutis gyrata)、菲佛(Pfeiffer)氏症、軟骨發育不全(achondroplasia)以及致死性侏儒症(thanatophoric dwarfism，亦稱為thanatophoric dysplasia)。
突變激酶
具抗藥性之激酶突變會使使用激酶抑制劑治療之病患數量增加。於治療時，此狀況會部分地發生在那些與特定抑制劑結合或反應的蛋白質區域上。如此的突變會減少或增加使抑制劑與激酶結合以及抑制的發生。其可發生於任何與抑制劑反應或對於該抑制劑對標靶(target)結合具有支持作用之胺基酸(amino acid)片段上。一個不會需要與突變之胺基酸(amino acid)片段結合之抑制劑，其於與標靶激酶結合的過程中，該抑制劑可能較不會受到突變的影響而可保持酶的有效抑制特性。
於胃癌病患樣本中研究顯示，FGFR2內存在兩突變位，即表現子IIIa上Ser167Pro與表現子IIIc上940-2A-G的剪接位突變。這些突變與造成顱縫早閉症之生殖活化突變相同，且存在於13%之早期胃癌組織中。此外，FGFR3之活 化突變亦存在於5%之受測病人樣本中，且此病人組群中亦難以預知FGFRs過度表現。
此外，於FGFR中亦發現染色體轉位或點突變之現象，因此可達到功能獲得(gain-of-function)、過度表現(over-expressed)、或是活化生物狀態的提升。
因此，本發明之化合物可特別應用於表現突變分子標靶(如FGFR)之癌症。診斷此類腫瘤之方法可使用本領域中習知技術(如RTPCR以及FISH)作一判斷。
據所知，FGFR中ATP結合位點(binding site)之保留型蘇胺酸殘基(conserved threonine residue)的突變可造成抑制劑的抵抗力。於FGFR1中，胺基酸之纈胺酸561(valine561)突變成蛋胺酸(Methionine)，該FGFR1係與前述Abl(T315)及EGFR(T766)中發現之突變相關，而該Abl(T315)及EGFR(T766)係與針對選擇性之抑制劑的抵抗性有關。經實驗證實之數據表示，相對於原生型(wild type)，FGFR1 V561M之突變型具有對於酪胺酸激酶抑制劑的抵抗性。
診斷方法(Methods of Diagnosis)
在投予式(I)化合物之前，病患必須接受篩檢以判斷病患是否患有疾病或情況，且該病患是否可受抗FGFR及/或VEGFR活性之化合物治療。
舉例而言，於病患身上取得之生物樣本可用來分析是否有症狀或疾病如癌症，是因為該病患具有或受到基因不正常或不正常的蛋白質表現(其造成FGFR及/或VEGFR活 性表現調升、或對於正常的FGFR及/或VEGFR活性特別敏感、或造成如生長因子配位基量(growth factor ligan level)或生長因子活性這類的生長因子訊號傳遞途徑(growth factor signalling pathway)之上升、或使FGFR及/或VEGFR之下游的生化途徑活化上升)而造成。
此等造成對於FGFR及/或VEGFR活化或較敏感的不正常現象舉例包括：細胞凋亡途徑(apoptotic pathways)抑制或損失、受體或配基的提升、或受體或配基的各種突變的發生(如PTK變異體)。FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4突變或提升，特別是FGFR1過度表現、FGFR2或FGFR3增功能型(gain-of-function)突變所造成的腫瘤會對FGFR抑制劑特別敏感。
舉例而言，點突變造成的增功能型FGFR2可經由一些症狀作判斷。尤其，FGFR2的活化突變已於10%的子宮內膜腫瘤中被診斷出。
此外，FGFR3受體酪胺酸激酶的基因變異(如染色體轉位(translocation)或點突變)造成異常表現或去調控(deregulated)，FGFR3受體的持續活化係被認為與多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、膀胱(bladder)以及子宮頸(cervical)癌相關。而PDGF受體中T674I的特殊突變係發現於接受伊馬替尼(imatinib)治療的患者中。再者，8p12-p11.2的基因擴增(amplification)係於~50%的典型小葉原位癌(Classic Lobular carcinoma，CLC)病例中有所發現，而此則被聯想是與FGFR1表現的增加有關。初步對於 siRNA對抗FGFR1、或受體的小分子抑制劑的研究指出，細胞系(cell line)掩蔽此闊增的動作會對於此信號傳遞途徑受抑制的情況特別敏感。
並且，於病患身上取得之生物樣本可用來分析是否喪失FGFR、或VEGFR的負調控或壓抑性。於此，「喪失(loss)」一詞係包含：控制調控或壓抑性的基因序列的刪除、基因的截斷(例如經由突變達成)、基因轉錄產物的截斷、或是基因轉錄產物的去活化(如經由點突變達成)、或被另一基因產物所封存。
表現調升(up-regulation)一詞係含表現的提高或過度表現，包括：基因擴增(amplification)(即，多基因複製)以及經由轉錄而增加表現、以及高度活化與活化(包含經由突變所造成的活化)。因此，病患可能需接受診斷以測量是否有FGFR及/或VEGFR的提升的特徵。而診斷(diagnosis)一詞係包含篩檢(screening)。使用的標記物包含基因標記物(包括，例如DNA重以確認FGFR、VEGFR及/或PDGFR的突變)。於此，標記物(marker)一詞係包含可確認FGFR及/或VEGFR的提升的特性(包括；酵素活性、酵素等級、酵素狀態(如是否被磷酸化)、以及上述蛋白質mRNA等級的標記物。
診斷測試以及篩檢一般係必須藉由腫瘤切片樣本、血液樣本(由腫瘤細胞隔離以及包含於腫瘤細胞內)、活組織切片(stool biopsies)、唾液(sputum)、染色體分析、胸腹水(pleural fluid)、腹透液(peritoneal fluid)、腔口針(buccal spears)、活片檢查法(biopsy)、或尿液之樣本進行。
蛋白質的突變以及提升的確認以及分析可由具有本領域相關技術人士測量得到。篩檢(screening)的方法包括，但不限於：標準法(如逆轉錄-聚合酶鏈反應(reverse-transcriptase polymerase chain reaction(RT-PCR))或原位雜交技術(如螢光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，FISH))。
一個確認帶有FGFR及/或VEGFR突變的患者特別適合使用FGFR及/或VEGFR抑制劑治療。治療前，其腫瘤必須被篩檢是否具有FGFR及/或VEGFR變異存在。篩檢的動作一般會牽涉到直接序列(direct sequencing)、寡核苷酸(oligonucleotide)、微陣列(microarray)的分析、或突變特定之抗體。此外，對於具有相關突變的腫瘤的診斷可適用習知一般技術方法進行(如RT-PCR以及FISH)。
再者，例如FGFR或VEGFR2的突變可經由腫瘤切片檢查法使用PCR以及將PCR定序(sequence)的直接序列(direct sequencing)方法作確認。相關技術人員會使用習知技術確認出上述蛋白質的過度表現、活化、或突變是否發生於測定的樣本中。
經由RT-PCR測量的篩檢，腫瘤中mRNA的含量係經由由mRNA複製出cDNA，接著將該cDNA經由PCR擴增(amplification)而估計得到。PCR擴增的方法中，其啟動子(primers)、以及擴增的條件的選擇述於本領域中的習知技術範圍內。核酸的修飾(manipulations)以及PCR係使用標準方法進行，可參考Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004) Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc.、或Innis,M.A.et al.,eds.(1990)PCR Protocols：a guide to methods and applications,Academic Press,San Diego中之範例。關於核酸的反應法以及修飾亦可參考Sambrook et al.,(2001),3rd Ed,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press中的描述進行。此外，有一種商業可取得的RT-PCR套組(例如Roche Molecular Biochemical)、或是美國專利號4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864、以及6,218,529中所描述的方法也可使用。用以評估mRNA表現的原位雜交技術的範例可為螢光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，FISH)(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152：649)。
一般而言，原位雜交技術(in situ hybridization)包含了以下主要的步驟：(1)將欲分析的組織固定；(2)將該樣本預雜交(prehybridization)以增加與標靶核酸的相容性；(3)將核酸的混合雜交至生物結構或組織中的核酸；(4)雜交後洗滌已去除未進行雜交之核酸片段；以及(5)測量雜交之核酸片段。傳統例子中，使用於偵測的探針係以放射性元素或螢光感測物作標記。例如較佳的探針可測量約50、100、或200個核甘酸至約1000或更多個核甘酸數量，以達到緊急狀況與標靶核酸的特殊雜交需求。使用FISH的標準方法可參考Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March 2004,pps.077-088；Series：Methods in Molecular Medicine。
基因表現的相關方法係描述於(DePrimo et al.(2003),BMC Cancer,3：3)中。簡而言之，其方法大致如下：雙鏈cDNA經由總RNA使用一(dT)24寡聚物(Oligomer)進行初步的單鏈cDNA合成，接著由隨機引子(random hexamer primers)合成出第二鏈cDNA。其雙鏈cDNA可作為一使用生物素化之核糖核酸(biotinylated ribonucleotide)進行cRNA試管轉錄的模型。CRNA的化學性片段化可參考Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)中的方法進行，接著於人類基因蕊片(Human Genome Arrays)上過夜進行雜交。
此外，由該mRNAs所表現出的蛋白質可藉由將腫瘤組織進行免疫組織化學方法檢驗、使用微孔板(microtitre plate)經由固相免疫分析法(solid phase immunoassay)檢驗、蛋白質印跡(Western blotting)、2維SDS-聚丙烯醯胺膠体電泳(polyacryl amide gel electrophoresis)、ELISA、流式細胞技術(flow cytometry)、以及其他習知的檢驗方法以測量出其特殊蛋白質。測量方法中包括了使用位置專一性抗體(site specific antibodies)。具有本領域通常知識者應了解如何以通常方法測得FGFR及/或VEGFR的提升，或FGFR及/或VEGFR的變異或突變。
蛋白質((如FGFR或VEGFR)的不正常程度可使用，如在此所述之標準酵素分析法進行測量。組織中，例如腫瘤 組織，的活化或過度表現亦可被測得。其係可經由使用一方法(如Chemicon International中所述之方法)測得酪胺酸激酶的活性而得知。預得知的酪胺酸激酶可由樣本溶解物行免疫沉澱得到，並測量其活性。
其他測量FGFR或VEGFR(包含其異構型)的過度表現或活化的方法包括測量其微血管密度(microvessel density)。此方法的例子可參考Orre and Rogers(Int J Cancer(1999),84(2)101-8)中所描述之方法。該些方法中亦會使用到標記物(marker)，例如那些含有CD31、CD34、以及CD105的VEGFR例子中。
因此，該些檢定技術皆亦可使用於檢定可使用本發明之化合物治療的腫瘤。
本發明之化合物特別可治療具有FGFR突變的病患。FGFR3中G697C突變係於62%的口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma)中有被觀察到，且其會造成激酶活性的活化。FGFR3的活化突變亦於膀胱癌的案例中有觀察到。該些突變包含不同的六種且具不同程度的突變：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，FGFR4中的Gly388Arg的多型性(polymorphism)係被發現與前列腺(prostate)癌、結腸癌、肺癌、肝癌(HCC)、以及乳房癌的增加以及擴散有關。
因此，本發明之另一態樣係包含使用本發明之化合物生產一種治療或預防疾病或症狀的藥，其具有該疾病或症狀的患者係被篩檢出並遭受疾病的痛苦，而該疾病係可以 一抵抗FGFR活性的化合物作治療。
患者中需進行的特殊突變包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變以及FGFR4中的Gly388Arg的多型性。
本發明另一態樣包含本發明之化合物，其係用以預防或治療一癌症患者，其患者係選自由：具有FGFR基因異常(例如FGFR3中的G697C突變以及FGFR4中的Gly388Arg多型性)的次族群。
使用MRI測量血管正常化(如使用MRI梯度回波(gradient echo)、自旋回波(spin echo)、以及提高對比以測量到血液體積、相對血管大小、以及血管通透度)並與循環生物標記(circulating biomarkers)(循環祖細胞(circulating progenitor cells(CPCs)、CECs、SDF1、以及FGF2)法一同使用，可辨別出可使用本發明之化合物治療的抗VEGFR2腫瘤。
醫藥組成物及組合
鑑於其有用的藥理特性，主體化合物可配製成各種製劑供投藥。
於一具體實例中，醫藥組成物(如製劑)包括至少一本發明活性化合物與一個或多個醫藥上可接受的載體、佐劑、輔料、稀釋劑、填料、緩衝液、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、或其他本領域通常知識者所熟知的材料，以及選擇性包含其他治療或預防藥劑。
為了配製本發明的醫藥組成物，有效量的本發明化合物，作為活性成分，係與醫藥上可接受的載體結合成混合物，載體可根據投藥所需的製備形式而採取各式各樣的形式。該醫藥組成物可以是任何適合於口服、非口服、局部、鼻腔、眼、耳、直腸、內陰道、或透皮給藥的形式。這些醫藥組成物最好為適合口服給藥、直腸給藥、經皮、或靜脈注射的單一劑型。例如，在配製組成物的口服劑型時，任何可用的醫藥媒介皆可能會採用，例如水、二醇類、油、醇類及其類似物，以配製出口服液製劑，如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液；或固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑極其類似物，以配製出粉末、丸劑、膠囊和片劑。
由於片劑和膠囊容易投藥，故他們代表最有利的口服劑量單位的形式，在這種情況下顯然會採用固體醫藥載體。對於非口服組成物，載體通常會包括大量無菌水，但其他幫助溶解之成分，亦可能包括在內。舉例而言，可注射溶液可配製成其中載體含有生理鹽水、葡萄糖溶液或生理鹽水和葡萄糖混合溶液。可注射懸浮液也可能配製成其中採用適當液體載體、助懸劑和類似物。在適合經皮給藥之組成物中，載體可以選擇包括滲透增強劑和/或適當的潤濕劑，選擇性與少量任何天然合適的添加劑結合，其中添加劑不會對皮膚造成重大的有害影響。添加劑可以對皮膚促進投藥，且/或可能有助於配製所需的組成物。這些組成物可能以各種方式進行投藥，例如作為貼劑、作為敷點 (spot-on)、作為軟膏。若將上述藥品配製成劑量單位形式，尤其有利於投藥的便利性與劑量的均一性。用在本說明書和權利要求之劑量單位形式，是指實際適合做為單一劑量之離散單位，每個單元包含預定量的有效組成物，其係根據欲產生的治療效果與所需醫藥載體來計算。這樣劑量單位形式舉例為片劑(包括刻痕或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包、糯米紙、注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量及其類似物，以及其分離成倍數(segregated multiples)之形式。
若將上述藥品配製成劑量單位形式，尤其有利於投藥的便利性與劑量的均一性。用在本說明書和權利要求之劑量單位形式，是指實際適合做為單一劑量之離散單位，每個單元包含預定量的有效組成物，其係根據欲產生的治療效果與所需醫藥載體來計算。這樣劑量單位形式舉例為片劑(包括刻痕或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包、糯米紙、注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量及其類似物，以及其分離成倍數之形式。
本發明化合物的投藥量係足以達到抗腫瘤的活性。
本領域通常技藝者可從測試結果很容易地確定如下提出之有效量。一般情況下，考慮治療上有效量可為0.005毫克/公斤至100毫克/公斤體重，特別是0.005毫克/公斤到10毫克/公斤體重，一整天內適當間隔投藥所需的劑量為單、二、三、四或更多子劑量(sub-doses)。子劑量可製為 單劑量形式，例如，含有0.5至500毫克，尤其是1毫克至500毫克，更特別是10毫克至500毫克的活性組成物單位劑型。
根據不同的投藥模式，醫藥組成物較佳包括0.05到99重量%、更佳為0.1至70重量%、最佳是0.1到50重量%的本發明化合物，以及1到99.95重量%、更佳是30至99.9重量%、最佳是50到99.9重量%的醫藥上可接受載體，所有百分比是根據組成物的總重量。
本發明另一個態樣亦提出本發明化合物與其他抗癌藥物的組合，特別是用於做為藥物，更具體是用在治療癌症或相關疾病。
對於治療上述情況，本發明化合物與一個或多個其他藥劑結合，更具體是與其他抗癌劑或佐劑結合，會有利於癌症治療。抗癌劑或佐劑(治療中之支持劑)舉例包括但不限於：
- 鉑配合物(platinum coordination compounds)如順鉑，選擇性結合氨磷汀(amifostine)、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin)；
- 紫杉烷類化合物(taxane compounds)如紫杉醇、紫杉醇蛋白結合粒子(AbraxaneTM)或西他賽(docetaxel)；
- 如喜樹鹼化合物(camptothecin compounds)之拓撲異構酶I抑制劑(topoisomerase I inhibitors)，例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、拓撲替康鹽酸(topotecan hcl)；
- 如抗腫瘤鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)或鬼臼毒素衍生物(podophyllotoxin derivatives)之拓撲異構酶II抑制劑，例如依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)或替尼泊苷(teniposide)；
- 抗腫瘤長春花生物鹼(vinca alkaloids)，如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞濱(vinorelbine)；
- 抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、亞葉酸鈣(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)、吉西他濱鹽酸(gemcitabine hcl)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)；
- 如氮芥(nitrogen mustard)或亞硝基脲(nitrosourea)之烷化劑，如環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)、塞替派(thiotepa)、馬法蘭(mephalan,melphalan)、洛莫司汀(lomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、馬利蘭(busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(雌二醇氮芥)，選擇性與美司那(mesna)、哌泊溴烷(pipobroman)、甲基苄肼(procarbazine)、鏈脲菌素(streptozocin)、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶(uracil)結合；
- 抗腫瘤蒽環類(anthracycline)衍生物，如柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)，選擇性地與右 雷佐生(dexrazoxane)、(doxil)、去甲氧柔紅黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表阿黴素(epirubicin)、表阿黴素鹽酸(epirubicin hcl)、(valrubicin)結合；
- 以IGF-1受體為目標之分子，如鬼臼苦素(picropodophilin)；
- 丁癌菌素(tetracarcin)衍生產品，如丁癌菌素A(tetrocarcin A)；
- 糖皮質素登(glucocorticoïden)，如強體松(prednisone)；
- 抗體，如曲妥珠單抗(trastuzumab，HER2抗體)、美羅華單抗(rituximab，CD20抗體)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉妥單抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿崙單抗(alemtuzumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、若莫單抗(nofetumomab)、帕尼單抗(panitumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、CNTO 328；
- 雌激素受體拮抗劑或雌激素的合成時選擇性雌激素受體調節劑或抑制劑，如它莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、氟維司群(faslodex)、雷洛昔芬(raloxifene)或來曲唑(letrozole)；
- 芳香化酶抑制劑，如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、睾內酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole)；
- 如維生素A、維生素D或維生素A酸和維生素A酸代謝阻斷劑(RAMBA)之差異化劑，如維甲酸(accutane)；
- DNA甲基轉移酶抑制劑，如氮胞苷(azacytidine)和地西他濱(decitabine)；
- 葉酸拮抗物(antifolates)，例如培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)；
- 抗生素，如放線菌素(antinomycin D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、柔紅黴素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、光神霉素(plicamycin)、光神黴素(mithramycin)；
- 抗代謝藥物，如氯法拉濱(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；
- 如BCL-2抑制劑之凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚(gossypol)、HA 14-1、TW 37或癸酸(decanoic acid)；
- 微管素(tubuline)結合劑，如康普立停(combrestatin)、秋水仙素(colchicines)或噻氨酯噠唑(nocodazole)；
- 激酶抑制劑(如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，如夫拉平度(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、二對甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼馬來酸(sunitinib maleate)、(temsirolimus)；
- 法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑，如替吡法尼(tipifarnib)；
- 組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑，如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸酸(suberoylanilide hydroxamide acid，SAHA)、縮酯環肽(depsipeptide，FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古黴素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)；
- 泛素-蛋白酶體途徑的抑制劑，如PS-341、MLN 0.41或硼替佐米(bortezomib)；
- 曲貝替定(Yondelis)；
- 端粒酶抑制劑，如端粒酶素(telomestatin)；
- 基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase)抑制劑，如蛙毒素(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)。
- 重組白細胞介素(interleukins)，如阿地白介素(aldesleukin)、白介素融合2毒素(denileukin diftitox)、干擾素α 2a、干擾素α 2a、聚乙二醇干擾素α 2b(peginterferon alfa 2b)
- MAPK抑制劑
- 維他命A酸，如阿利维A酸(alitretinoin)、蓓薩羅丁(bexarotene)、維A酸(tretinoin)
- 三氧化二砷(Arsenic trioxide)
- 天冬醯胺酶(Asparaginase)
- 類固醇，如丙酸屈膜斯酮(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、諾龍(nandrolone，癸酸酯，苯丙酸酯)、地塞米松(dexamethasone)
- 促性腺激素釋放荷爾蒙(Gonadotropin releasing hormone)激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、组氨瑞林醋酸(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)
- 沙利度胺(Thalidomide)、雷利度胺(lenalidomide)
- 巰基嘌呤(Mercaptopurine)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鈉(pamidronate)、甲氧聚乙二醇琥珀酰胺腺甙脫 氨酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)
- BH3類似物，例如ABT-737
- MEK抑制劑，如PD98059、AZD6244、CI-1040
- 集落刺激因子類似物(colony-stimulating factor analogs)，如非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)；促紅細胞生成素(erythropoietin)或類似物(如阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa))；白細胞介素11；奥普瑞白介素(oprelvekin)；唑來膦酸鹽(zoledronate)、唑來膦酸(zoledronic acid)；芬太尼(fentanyl)；雙膦酸鹽(bisphosphonate)；帕利夫明(palifermin)。
- 甾體細胞色素P450 17 α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(steroidal cytochrome P450 17alpha-hydroxylase-17,20-lyase inhibitor，CYP17)，如阿比特龍片(abiraterone)、醋酸阿比特龍片(abiraterone acetate)。
本發明化合物具有放療或化療中敏化腫瘤細胞的療用。
因此，本發明的化合物可作為「放射增敏劑」和/或「化學敏化劑」，或可與另一「放射增敏劑」和/或「化學敏化劑」組合。
本文所使用之「放射增敏劑」一詞，是指一分子(較佳為低分子量分子)以治療上有效劑量投藥給動物後，以增加 細胞對離子化放射線之敏感性，以及/或增進可使用離子化放射治療的疾病之療效。
本文所使用之「化學敏化劑」一詞，是指一分子(較佳為低分子量分子)以治療上有效劑量投藥給動物後，以增加細胞對化療之敏感性，以及/或增進可使用化療劑治療的疾病之療效。
放射敏化劑幾個作用機制已建議在文獻中，包括：缺氧細胞放射敏化劑(如2-硝基咪唑化合物、二氧化硫和苯并三嗪化合物)模仿氧氣，或在缺氧下表現得像生物還原劑；非缺氧細胞放射敏化劑(如鹵代嘧啶)，為DNA鹼基類似物，會併入癌細胞的DNA，因此增進輻射破壞DNA分子，且/或防止正常DNA修復機制；以及在治療疾病中放射敏化劑已假設的各種可能之作用機制。
許多癌症的治療方案目前採用放射敏化劑結合X射線輻射。X-射線啟動放射敏化劑舉例包括但不限於以下內容：甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基醚醇硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、硝嗎乙唑(nimorazole)、絲裂黴素C(mitomycinC)、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、煙醯胺(nicotinamide)、5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BudR)、5-碘脫氧尿嘧啶核苷(IudR)、溴脫氧胞嘧啶(bromodeoxycytidine)、氟脫氧尿嘧啶(fluorodeoxyuridine，FUDR)、羥基脲(hydroxyurea)、順鉑(cisplatin)和治療有效的類似物和相同的衍生物。
癌症的光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)採用可見光做為增敏劑的輻射活化劑。光動力放射敏化劑舉例包括以下但不限於：血卟啉(hematoporphyrin)衍生物、福得靈(Photofrin)、苯幷卟啉(benzoporphyrin)衍生物、錫初卟啉(tin etioporphyrin)、脫鎂葉綠(甲酯)酸-A(pheoborbide-A)、菌綠素-A(bacteriochlorophyll-A)、萘菁(naphthalocyanines)、酞菁(phthalocyanines)、酞菁鋅(zinc phthalocyanine)、和治療有效的類似物和相同的衍生物。
放射敏化劑可結合治療上有效量之一個或多個其他化合物一同投藥，包括但不限於：促進放射敏化劑併入靶細胞之化合物；控制療劑、營養和/或氧氣流入靶細胞之化合物；與或未與額外輻射一同作用於腫瘤之化療藥物；或用於治療癌症或其他疾病之其他治療上有效的化合物。
放射敏化劑可結合治療上有效量之一個或多個其他化合物一同投藥，包括但不限於：促進放射敏化劑併入靶細胞之化合物；控制療劑、營養和/或氧氣流入靶細胞之化合物；與或未與額外輻射一同作用於腫瘤之化療藥物；或用於治療癌症或其他疾病之其他治療上有效的化合物。鈣拮抗劑(如維拉帕米(verapamil))可與抗腫瘤藥一同用於建立腫瘤細胞(對被接受之化療劑具有抗性)的化學敏感性，並使這些化合物能在藥敏性惡性腫瘤中達到效果。
由於其具有用的醫藥性質，本發明中各成分的組合，即一個或多個其他藥劑與本發明化合物，可配製成各種製 劑以達到投藥的目的。這些成分可以分別配製成含所有成分之個別醫藥組成物或單位醫藥組成物。
因此，本發明還關於一種含一或多個其他藥劑與本發明化合物及醫藥載體之醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種本發明之組合在製造抑制腫瘤細胞生長之醫藥組成物的用途。
本發明進一步涉及一種含本發明化合物(做為第一活性成分)與一或多個抗癌劑(做為另一個活性成分)之產品，當一同製備可用於同時、單獨或連續治療患有癌症的病患。
一或多個其他藥劑與本發明化合物可同時投藥(如個別或單位組成物時)，或以任一順序連續投藥。於後者中，可以兩個以上的化合物於某一時期、劑量與方法內投藥，只要能夠足以確保達到有利或協同的效果即可。組成之各成分之較佳投藥方法與次序及個別劑量與規則，係根據欲投遞之特定其他藥劑與本發明化合物、其投藥途徑、欲治療之特定癌症與欲治療之特定主體來決定。最佳的投藥方法與次序及個別劑量與規則，可以輕易由本領域通常知識者使用習知方法與本文所述的資訊來判定。
本發明化合物與一或多個其他抗癌劑，當其為組合時的重量比，可由本領域通常知識者判定。該比例及切確劑量與投藥頻率，係根據本發明特定化合物與所使用之其他抗癌藥劑、欲治療之特定狀況、受治狀況的嚴重程度、年齡、重量、性別、飲食、投藥時間和特定病患的一般情況、 投藥模式、與患者可能服用的其他藥劑，其係為本領域通常知識者所通知。此外，可清楚了解日常有效量根據受指主體的反應及/或根據開設本發明化合物之醫師的評估增加或減少。本發明式(I)化合物與其他抗癌藥劑的具體重量比可由1/10到10/1，更特別是從1/5到5/1，甚至更特別是從1/3到3/1。
鉑配合物可有利地以1至500毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如50至400mg/m2，特別是療程中順鉑劑量約75mg/m2和卡鉑約300mg/m2。
紫杉烷類化合物可有利地以50至400毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如75至250mg/m2，特別是療程中紫杉醇的劑量約175至250mg/m2和多西他賽約75至150mg/m2。
喜樹鹼化合物可有利地以0.1至400毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如1至300mg/m2，特別是療程中伊立替康用量約100至350mg/m2和對拓撲替康約1至2mg/m2。
抗腫瘤鬼臼毒素衍生物可有利地以30至300毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如50至250mg/m2，特別是療程中依托泊苷約35至100毫克/平方米和替尼泊苷約50至250mg/m2。
抗腫瘤長春花生物鹼可有利地以2至30毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，特別是療程中長春鹼 劑量約3至12mg/m2，長春新鹼用量約1至2mg/m2，長春瑞濱劑量約10至30mg/m2。
抗腫瘤核苷衍生物可有利地以200至2500毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，比如700到1500mg/m2，特別是療程中5-FU用量為200至500mg/m2，吉西他濱約800至1200mg/m2和卡培他濱約1000至2500mg/m2。
如氮芥或亞硝基脲之該烷化劑可有利地以100至500毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如120至200mg/m2，特別是療程中環磷醯胺約100至500mg/m2，對苯丁酸氮芥劑量約0.1到0.2毫克/公斤，卡莫司汀劑量約150至200mg/m2，洛莫司汀用量約100至150mg/m2。
抗腫瘤蒽環類衍生物可有利地以10至75毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，例如15至60mg/m2，特別是療程中對阿黴素劑量約40至75mg/m2，柔紅黴素約25至45mg/m2，及去甲氧柔紅黴素劑量約10至15mg/m2。
抗雌激素劑可根據特定藥劑與受治狀況，每日有利地以約1至100毫克之劑量進行投藥。他莫昔芬可有利地以5至50毫克之劑量口服投藥，最好是一天兩次10至20毫克，持續治療足夠的時間，來實現和維持治療效果。托瑞米芬可每天一次有利地以60mg之劑量口服投藥，持續治療足夠的時間，來實現和維持治療效果。阿那曲唑可每天一次有利地以1mg劑量口服投藥。屈洛昔芬可每天一次有利地 以20至100毫克之劑量口服投藥。雷洛昔芬可每天一次有利地以60mg之劑量口服投藥。依西美坦可每天一次有利地以25mg之劑量口服投藥。
抗體可有利地以約1至5毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，若有不同或可如本領域之通常知識。曲妥珠單抗可有利地以1至5毫克每平方米(mg/m2)的體表面積之劑量進行投藥，特別是療程中2到4mg/m2。
舉例而言，這些劑量能於療程中以一次、兩次或多次的方式投藥，且可重複，例如每7、14、21或28天。
式(I)化合物、醫藥上可接受的添加鹽(特別是醫藥上可接受的酸加成鹽)和其立體異構體形式，能具有可估算的診斷性質，其可用於偵測或鑑定標定化合物與其他分子(肽、蛋白質、酵素或受體)之間是否形成複合物。
該檢測或識別方法可以使用受標定劑(如放射性同位素、酵素、螢光物質、發光物質等)標示的化合物，放射性同位素舉例包括125I、131I、3H和14C。酵素與適當基質結合時，該基質依次催化可偵測反應則可偵測該酵素，其舉例包括，如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，較佳為辣根過氧化物酶。發光物質舉例包括發光醇、發光醇衍生物、螢光素、水母發光蛋白(aequorin)和螢光素酶。
生物樣品可以被定義為人體組織或體液，體液舉例為腦脊液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液等類似物。
一般合成途徑
以下實施例說明本發明但僅為舉例而非以任何方式限縮所申請專利範圍。
實驗部分
後文，「CH3CN」一詞意指乙腈，「DCM」意指二氯甲烷，「TBAF」意指四丁基氟化銨，「K2CO3」意指碳酸鉀，「MgSO4」意指硫酸鎂，「MeOH」意指甲醇，「EtOn」意指乙醇，「乙酸乙酯」意指乙酸乙酯，「Et3N」意指三乙基胺，「HOBt」意指1-羥基-1H-苯并三唑，「DPPP」意指1,3-丙烷二基雙[二苯基膦，「DIPE」意指二異丙基醚，「THF」意指四氫呋喃，「NH4Cl」意指氯化銨，「Pd(PPh3)4」意指四(三苯基膦)鈀，「DIPEA」意指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙基胺，「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺，「NaH」意指氫化鈉，「Pd2(dba)3」意指三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，「HOAc」意指醋酸，「PPh3」意指三苯基膦，「NH4OH」意指氫氧化銨，「TBDMSCl」意指第三丁基二甲基矽烷基氯化物，「有機磷聯苯衍生物(S-phos)」意指二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-二苯基]-2-基)-膦，「有機磷聯苯衍生物(X-Phos)」意指二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-二苯基]-2-基]-膦，「Na2SO4」意指硫酸鈉，「i-PrOH」意指2-丙醇，「t-BuOH」意指2-甲基-2-丙醇，「K3PO4」意指磷酸鉀、MP意指熔點。
A.製備中間體
實施例A1
a-1)製備中間體1
將7-溴-2(1H)-喹噁啉酮(47.2g；210mmol)加入氧氯化磷(470mL)，反應混合液於100℃攪伴2小時，冷卻至室溫後，揮發至乾燥。將粗產物取出加入DCM並倒於冰、水以及K2CO3粉上，混合物以矽藻土過濾，矽藻土以DCM清洗二次。倒出有機層用MgSO4乾燥、過濾以及揮發至乾燥，以獲得49g(96%)中間體1(灰色固體)。MP=146℃。
中間體1亦可使用以下步驟製備。
亞硫醯氯(407.5mL；5.59mol)而後N,N-二甲基甲醯胺(34.6mL；0.45mol)滴入7-溴-2(1H)-喹噁啉酮(500g；2.24mol)之甲苯(7.61L)混合液，反應混合液於80℃攪拌17小時，然後冷卻至35℃以及小心地到在水上。雙相混合液攪拌30分鐘後倒出，有機層揮發至乾燥，且殘餘物於甲基-第三丁基醚中結晶，過濾並以甲基-第三丁基醚清洗沉澱物後乾燥，以獲得407g(74.7%)中間體1.揮發濾液以及於甲基-第三丁基醚中再結晶，以獲得第二種分液的72g(13.2%)中間體1。
b-1)製備中間體2
於N2下，中間體1(20g；82.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(17.1g；82.1mmol)、2M碳酸鈉水溶液(41.1mL；82.1mmol)加入乙二醇二甲基醚(200mL)，加注氣泡氮氣(bubbling nitrogen)持續15分鐘 以脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.95g；0.82mmol)，並加熱迴流15小時。反應混合液倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂脫水、過濾以及揮發至乾燥，以獲得29.9g。粗萃化合物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH,20-45μm,1000g MATREX；動相0.1% NH4OH、98% DCM、2%CH3OH)。收集純的分液以及濃縮至乾燥，以獲得19.5g(82%)中間體2，MP=172℃。
中間體2亦可使用以下步驟製備。
中間體1(502g；2.06mol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(450.42g；2.16mol)、三苯基膦(10.82g；0.041mol)以及醋酸鈀(II)加入碳酸鈉(240.37g；2.267mol)、1,2-二甲氧基乙烷(5.48L)以及水(1.13L)之混合液中。反應混合液攪拌迴流20小時，而後加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(42.9g；0.206mol)，以及反應混合液迴流至完成轉化反應(4小時)。反應混合液倒入水中，於室溫攪拌2小時後過濾，沉澱物以水清洗。沉澱物於甲醇中碾碎，過濾後再以甲醇清洗，乾燥後可獲得532.2g(89%)中間體2(灰白色粉)。
c-1)製備中間體3
中間體2(20g；69.2mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(10.6g；69.2mmol)、叔丁醇鈉(20g；0.21mol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦(2.2g；3.5mmol)之二噁烷(500mL)混合液，於室溫下在N2流中脫氣，待10分鐘後，仍在於室溫、N2流下分批加入鈀(II)醋酸酯(0.78g；3.5mmol)。反應混合液於90℃加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫，並以水與乙酸乙酯分萃。結合收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，以獲得40g粗萃化合物。此殘餘物溶於DCM/Et2O(3/7)，所得混合液攪拌30分鐘。過濾並乾燥沉澱物，以獲得20g中間體3(棕色固體)。濾液揮發至乾燥，以獲得40g粗萃化合物，其以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g MATREX；動相0.1% NH4OH、98% DCM、2%CH3OH)。濃縮純的分液，以獲得4.2g中間體3(棕色固體)。MP=199℃(DSC)。總產率=96.8%。
中間體3亦可使用以下步驟製備。
中間體2(80g；277mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(47.6g；304mmol)以及碳酸銫(108.2g；332mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(1.1L)混合於80℃、氮氣流下攪拌，而後冷卻至室溫(溶液A)。在另一個燒瓶中，於氮氣下，醋酸鈀(II)(0.62g；2.8mmol)以及外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(1.76g；2.8mmol)之混合液於40℃攪拌15分鐘，然後於35℃下加入溶液A。新穎反應混合液於80℃下攪拌20小時，冷卻至50℃並加入水(1.11L)。反應混合液中以中間體3晶體做為晶種，且冷卻至室溫前額外加入水(0.55L)。過濾沉澱物，並以水清洗，於異丙基醇類中再結晶(具有晶種)。過 濾沉澱物，並以二異丙基醚清洗後乾燥，以獲得79.2g(79.2%)中間體3。
中間體3亦可使用以下步驟製備。
a-2)製備中間體4
2-氯-7-硝基喹噁啉(27.8g、133mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(30.4g、146mmol)、2M Na2CO3水溶液(66.3mL、133mmol)混於乙二醇二甲基醚(330mL)，以氮氣脫氣15分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(1.5g、1.33mmol)，反應混合液於100℃加熱7小時。反應液倒入水中後，過濾沉澱物，以乙酸乙酯取出後過濾並於真空乾燥，以獲得31.4g(93%)中間體4(黃色固體)。MP=231℃(DSC)。
b-2)製備中間體5
中間體4(15.7g、61.5mmol)以及雷氏(Raney)鎳(16g)混於CH3OH(380mL)以及THF(60mL)之混合液，於3巴(bar) 壓力下進行氫化反應過夜。反應混合液以矽藻土盤(以CH3OH/DCM(50/50)清洗過3次，再以MeOH/丙酮混合易清洗數次)過濾，結合收集濾液並將其揮發至乾燥，以獲得13.1g(95%)中間體5(棕色固體)。MP=240℃(DSC)。
中間體5亦可使用以下步驟製備。
200mL不銹鋼滅菌釜，於氮氣下填充中間體2(5g、17.3mmol)、NH4OH(100mL)以及Cu2O(0.1g)，封閉此滅菌釜，使反應於150℃下進行16小時。反應混合液以DCM萃取，有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)後過濾。揮發濾液直至乾燥，殘餘物以矽膠進行色析法純化(kromasilC18 100A 5μm、Eka nobel；動相，自90%之0.25%碳酸氫銨水溶液與10% MeOH至100% MeOH)。收集純的分液，以獲得2.4g(61.6%)中間體5。
c-2)製備中間體3
此實驗以下述的含量重複進行3次。
中間體5(2.12g、9.4mmol)、1-溴-3,5-二甲氧基苯(2.25g、10.4mmol)、叔丁醇鈉(2.71g、28.3mmol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](0.29g、0.47mmol)混於乙二醇二甲基醚(40mL)之混合液，以氮氣脫 氣10分鐘。加入鈀(II)醋酸酯(0.21g、0.94mmol)，混合液於微波照射下於135℃下加熱60分鐘。混合液冷卻至室溫，倒入水以及乙酸乙酯中。結合3次實驗所得之混合液，混合液以矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。結合收集有機層，以MgSO4乾燥、過濾以及揮發至乾燥，以獲得11.3g粗萃化合物。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、20-45μm、(450g)MATREX；動相0.1% NH4OH、95% DCM、5% iPrOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出7.6g(74%)中間體3(棕色固體)。
a-4)製備中間體6
第三丁基二甲基矽烷基氯化物(2.096g、13.9mmol)於()℃下加入3-氯-5-甲氧基苯甲醇(2g、11.6mmol)之DCM(40mL)溶液，接著加入咪唑(2.5g、36.85mmol)。反應混合液慢慢回溫至室溫並攪拌過夜。反應混合液以乙酸乙酯以 及水萃取分配。分離2相，乾燥、過濾以及濃縮有機相(硫酸鎂)，以獲得油狀物，其靜置會固體化。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、90g；動相30%乙酸乙酯、70%戊烷)。收集分液並揮發去除溶劑，產出2.56g(77%)中間體6。
b-4)製備中間體7
中間體6(1.39g、3.9mmol)、中間體5(0.7g、3.1mmol)、Cs2CO3(3g、0.3mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.28g、0.3mmol)以及X-Phos(0.33g、0.68mmol)混於t-BuOH(20mL)中，於微波照射下於100℃加熱攪拌3小時。矽藻土過濾反應混合液，濃縮濾液至約初始體積的1/3。加入水與乙酸乙酯，分離出有機相、脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；動相梯度，自70%之0.25%碳酸氫銨水溶液/30%CH3CN至10%之0.25%碳酸氫銨水溶液/90%CH3CN)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出418mg中間體7。
a-5)製備中間體8
中間體13(見後文)(9.45g、29.9mmol)、1-(1-甲基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.48g、35.9mmol)、磷酸鉀(15.88g、74.8mmol)以及二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-二苯基]-2-基)膦(1.23g、3.0mmol)混於二噁烷(125mL)以及H2O(25mL)之混合液，於室溫、氮氣流下脫氣。待10分鐘後，分批加入Pd(PPh3)4(1.73g、1.5mmol)。反應混合液加熱至80℃持續過夜，然後冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，有機層以水而後鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(20.2g)以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、20-45μm、1000g MATREX；動相95% DCM、5% MeOH、0.1% NH4OH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出10g(85%)中間體8。
實施例A2
製備中間體9
於5℃、氮氣流下，分批加入NaH(1.77g；44.27mmol)中間體3(8g；22.13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(160mL)溶液，反應混合液於5℃攪拌1小時。然後，於5℃、氮氣流下滴入(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(9.5mL；44.27mmol)。反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後回溫至室溫並攪拌過夜。反應液倒入冰水中以及加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發 去除溶劑至乾燥，以獲得17g之殘餘物，其以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、200g；動相梯度自100% DCM至96% DCM、4% MeOH)。
收集純的分液以及濃縮，產出11g(95%)中間體9。
中間體9亦可使用以下步驟製備。
a)製備中間體40
3,5-二甲氧基苯胺(250g；1.63mol)、碳酸銫(319g；0.98mol)及水(0.33L)之1,2-二甲氧基乙烷(2L)混合溶液，加熱至60℃，然後於此溫度下將氯碳酸、2-氯乙基乙酯(250g；1.75mol)加入，滴加1小時，一份式(one portion)加入氫氧化鉀(458g；8.2mol)水(1.3L)溶液，反應混合液於60℃下攪拌30分鐘，然後於100℃下使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Starck trap)加熱揮發1,2-二甲氧基乙烷，殘餘物冷卻至50℃並以甲基第三丁基醚(1.14L)萃取，有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾，且濾液揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物於甲基第三丁基醚及庚烷之混合液中結晶，過濾並乾燥沉澱物，以獲得241.8g(75%)中間體40。
b)製備中間體41
於氮氣氣氛且室溫下，將TBDMSCl(262.7g；1.74mol)花10分鐘分批加入中間體40(327.4g；1.66mol)以及1H-咪唑(124.3g；1.825mol)之DCM(3.3L)溶液中，待反應完成，加入水(3.3L)，並倒出有機層，以水(3.3L)清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾，濾液以矽膠過濾並濃縮，以獲得496g(95.9%)中間體41，粗萃用於下個步驟。
c)製備中間體9
於鈍氣氣氛下，鈀(II)醋酸酯(1.16g；5.2mmol)、外消旋2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(4.4g；6.9mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(52mL)溶液於室溫下加入中間體2(100g；346mmol)、中間體41(118.5g；380.5mmol)以及碳酸銫(135g；415mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(1.4L)溶液，反應混合液於80℃下加熱1小時，於此溫度下攪拌2小時並迴流過夜。然後於室溫下加入水(0.5L)以及DCM(1.5L)，分離有機層，以水清洗並揮發溶劑直至乾燥，以提供粗萃中間體9(211g)，其可直接用於下個步驟。
實施例A3
製備中間體10
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(3.8mL；49.33mmol)滴入化合物1(10g；24.66mmol)以及Et3N(8.58mL；61.67mmol)之DCM(250mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時而後於室溫下攪拌1小時。反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥(30℃)。添加DIPE沉澱殘餘物，過濾固體，乾燥後產出10.09g(94%)中間體10(紅色固體)。MP=161℃(kofler)。
實施例A4
a-1)製備中間體11
於5℃、氮氣流下，NaH(1.1g；27.67mmol)分批加入中間物3(5g；13.83mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時。然後於5℃、氮氣流下滴入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(6.41mL，27.67mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時而後回溫至室溫並攪拌過夜。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得粗萃殘餘物(9.1g)。以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm；動相梯度自100% DCM至98% DCM、2% MeOH)，濃縮純的分液後可得到7g(94%)中間體11。
中間體11亦可使用以下步驟製備。
花15分鐘將NaH(31.65g、60%w/w於油中；0.79mol)分批加入冷卻的(-2℃)中間體3(130g；0.36mol)之N,N-二甲基乙醯胺溶液，反應混合液於-2℃下攪拌30分鐘，再加入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(100.2g；0.4mol)。反應混合液更於-2℃下攪拌1.5小時，移除冷卻系統後於室溫下攪拌過夜。反應混合液然後倒入水(2.5L)中，加入DCM(1L)並以醋酸調整pH至6。分離各層，有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮至乾燥，以獲得167.2g(87%)中間體11。
中間體11亦可使用以下步驟製備。
a-2)製備中間體12
7-溴-2(1H)-喹噁啉酮(25g；0.11mol)、3,5-二甲氧基苯胺(20.42g；0.133mol)、叔丁醇鈉(32g；0.333mol)、1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](6.9g；0.011mol)混於乙二醇二甲基醚(400mL)，以氮氣脫氣10分鐘，加入鈀(II)醋酸酯(2.5g；0.011mol)，混合液迴流5小時。反應混合液冷卻至室溫，並真空濃縮溶劑至150mL。於攪拌下殘餘物倒於冰水(1.5L)，並加入乙酸乙酯(100mL)。懸浮液於室溫下攪拌過夜並過濾沉澱物，以水、然後CH3CN清洗並乾燥，產出33g中間體12。
b-2-a)製備中間體13
中間體12(30g；0.1mol)於室溫下分批加入氧氯化磷(415mL)。然後，反應混合液於80℃下加熱以及於此溫度下 攪拌40分鐘。混合液冷卻至室溫並於真空下移除氧氯化磷。殘餘物小心倒入K2CO3水溶液。水層以DCM萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、450g；動相梯度自100% DCM至98%DCM、2%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，以提供22.6g(70%)中間體13.MP=137℃(Kofler)。
中間體13亦可使用以下步驟製備。
b-2-b)N-氯琥珀醯亞胺(11.23g；84.08mmol)於室溫下分批加入PPh3(22.05g、84.08mmol)之二噁烷(500mL)懸浮液，反應混合液攪拌30分鐘。加入中間體12(5g；16.8mmol)，反應混合液迴流5小時，而後冷卻至室溫，並於攪拌下以Et3N(10mL)鹼化。懸浮液攪拌過夜，不溶物以過濾移除。濃縮濾液，且殘餘物(35g)以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、400g；動相100% DCM)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出2g(37%)中間體13。
c-2)製備中間體14
於5℃、氮氣流下，NaH(1.48g；37.1mmol)分批加入中間體13(9g；28.50mmol)之DMF(100mL)溶液。反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後於5℃、氮氣流下滴入(3-溴丙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(8.58mL；37.1mmol)。 反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後回溫至室溫並攪拌4小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(17.5g)以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、20-45μm、1000g、MATREX；動相98% DCM、2%環己烷)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出13.3g(95%)中間體14。
d-2)製備中間體11
中間體14(15.5g；31.8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(9.9g；47.6mmol)、磷酸鉀(13.5g；63.5mmol)以及二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-二苯基]-2-基)膦(1.3g；3.2mmol)之二噁烷(380mL)以及H2O(150mL)混合液於室溫、氮氣流下攪拌。待10分鐘後，於室溫、氮氣流下分批加入Pd2(dba)3(1.45g；1.6mmol)。反應混合液於80℃下加熱過夜。反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中，混合液以矽藻土過濾，矽藻土以DCM清洗。 有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，產出21g(99%)中間體11。
實施例A5
a)製備中間體15
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(3.53mL、45.77mmol)滴入化合物3(9.6g、22.88mmol)以及三乙基胺(7.96mL、57.21mmol)之DCM(250mL)溶液。反應混合液攪拌1小時，使溫度升至室溫。反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。粗萃殘餘物取出加入DIPE。過濾沉澱物，乾燥後產出10.5g(92%)中間體15。
b)製備中間體16
於5℃、氮氣下，甲磺醯氯(0.97mL、12.52mmol)滴入化合物2(0.98g、2.50mmol)以及Et3N(2.09mL、15.02mmol)之DCM(50mL)懸浮液，混合液於室溫下攪拌3小時。溶液於室溫下揮發，產出1.38g中間體16，殘餘物無須純化可用於下一步驟。
c)製備中間體143
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(519μL、6.7mmol)滴入化合物3891.5g、3.35mmol)、三乙基胺(1.2mL、8.4mmol)、4-二甲基胺基吡啶基(40.95mg、0.335mmol)之DCM (50mL)溶液。反應混合液於5℃下攪拌1小時而後於室溫下攪拌36小時，加入水以及DCM，有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物結晶自乙腈以及Et2O。過濾並乾燥所得固體，以獲得622mg(35%)之黃色固體中間體143。
實施例A6
a-1)製備中間體17
於0℃下，NaH(16.88g；0.42mol)之庚烷懸浮液緩慢加入中間體17a(100g；0.201mol)以及1,1-二甲基乙基酯N-(2,2,2-三氟乙基)-胺甲酸(48.03g；0.241mol)之N,N-二甲基乙醯胺(1L)溶液。反應混合液於0℃下攪拌1小時，於1小時內回溫至室溫，於室溫下攪拌5小時。反應混合液小心以水停止反應(1L)，溶液以DCM萃取兩次。結合收集有機層，以水清洗、輕輕倒出以及揮發至乾燥。殘餘物溶於甲苯，有機層以水清洗以及揮發至乾燥，以獲得147g中間體17，其無須進一步純化而可用於下一步驟。
中間體17亦可使用以下步驟製備。
a-2)於5℃下，NaH(1g；24.94mmol)分批加入中間體3(4.5g；12.47mmol)以及中間體69(5.02g；14.96mmol)之DMF(47mL)溶液。反應混合液於60℃下加熱1小時，而後冷卻至室溫，倒於冰水中，並以乙酸乙酯萃取。倒出有機 層，以水然後鹽水(brine)清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。結合以類似方式製得之產物分液(使用1.4g中間體3)的殘餘物，然後以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15/40μm、動相梯度自99%DCM/1%CH3OH至97%DCM/3%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出5.8g(77%)中間體17。MP=113℃。
實施例A7
a)製備中間體18
於5℃、氮氣流下，NaH(830mg；20.75mmol)分批加入中間體3(5g；13.84mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後於5℃、氮氣流下滴入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(3.5mL；20.75mmol)溶液。反應混合液於5℃下攪拌1小時而後回溫至室溫。反 應液於室溫下攪拌4小時，反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得8.46g中間體18。
實施例A8
a)製備中間體19
於5℃、氮氣下，NaH(882mg；22.04mmol)分批加入中間體13(5.8g；18.4mmol)之DMF(100mL)溶液。反應混合液攪拌20分鐘，滴入(溴甲基)環丙烷(2.2mL；22.04mmol)。混合液於5℃下另外攪拌20分鐘，而後於室溫 下攪拌1.5小時。反應混合液倒入H2O，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，產出6.7g(98%)中間體19。
b)製備中間體20
中間體19(3g；8.1mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸品可納(pinacol)酯(2.86g；9.7mmol)、磷酸鉀(3.44g；16.2mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基(0.33g；0.811mmol)之二噁烷(60mL)以及H2O(6mL)混合液，於室溫、氮氣流下攪拌，待10分鐘後，於室溫下分批加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.3g；0.41mmol)，混合液於80℃下加熱過夜。反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中，加入乙酸乙酯，混合液通過矽藻土層過濾。矽藻土以乙酸乙酯清洗，而後濾液以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.05% NH4OH、99% DCM、1% iPrOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出1.48g(36%)中間體20。
實施例A9
a-1)製備中間體21
7-溴-2-氯喹噁啉(10g、41.1mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.42g、41.1mmol)、碳酸鈉2M(20.5mL、41.1mmol)之乙二醇二甲基醚(100mL)溶液以氮氣脫氣15分鐘，加入Pd(PPh3)4(1.4g、1.2mmol)，加熱迴流20小時。反應混合液冷卻至室溫，倒入水以及乙酸乙酯中。沉澱物過濾以及真空乾燥，以獲得12g(84%)中間體21。
中間體21亦可使用以下步驟製備。
a-2)三氟醋酸(5.55μl；0.075mmol)滴入7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉(410mg；1.5mmol)以及3,4-二氫-2H-吡喃(0.16mL；1.8mmol)之甲苯(4mL)溶液，反應混合液加熱至60℃持續2天，而後冷卻至室溫並揮發溶劑直至乾燥，產出550mg中間體21。
b)製備中間體22
中間體21(1.5g；4.2mmol)、苯胺(0.58mL；6.23mmol)、叔丁醇鈉(1.2g；12.5mmol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](260mg；0.42mmol)之乙二醇二甲基醚(45mL)混合液，以氮氣脫氣30分鐘，而後加入鈀(II)醋酸酯(93.7mg；0.42mmol)。反應混合液迴流4小時，加入冰水，產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和氯化鈉水溶液清洗，脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。粗萃產物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH 15-40μm、90g；動相梯度自99%DCM/1%MeOH至97%DCM/3%MeOH/0.1%NH4OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，產出1.1g(70%)中間體22。分液(0.7g)再次以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自100% DCM至0.4% NH4OH、96% DCM、4%CH3OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，產出0.071g(4.5%)中間體22。
c)製備化合物123
於5℃下，NaH(116.3mg；2.9mmol)分批加入中間體22(0.9g；2.4mmol)之DMF(14mL)溶液，反應混合液攪拌30分鐘，滴入(溴甲基)環丙烷(0.28mL；2.9mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於室溫下攪拌過夜。反應混合液倒入水，並以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。粗萃產物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、30g、15-40μm；動相98% DCM/2%CH3OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，以獲得0.5g(48%)化合物。分液(0.4g)再次以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g、PharmPrep MERCK；動相99% DCM、1% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出85mg(8%)化合物123。
d)製備化合物54
於5℃下、HCl/i-PrOH(80μl 5/6N；0.4mmol)加入化合物123(85mg；0.2mmol)之甲醇(5mL)溶液。反應混合液於5℃下攪拌4小時，加入二乙基醚(8mL)，混合液攪拌30分鐘，而後過濾沉澱物並真空乾燥，產出58mg(71%)化合物54 MP=138℃(Kofler)。
e)製備中間體23
於氮氣氣氛下進行反應。於5℃下，NaH(0.058g；1.46mmol)分批加入化合物54(0.25g；0.73mmol)之DMF(5mL)溶液。反應混合液攪拌30分鐘，而後滴入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.23mL；1.46mmol)，反應混合液進一步於室溫下攪拌過夜。反應混合液倒入碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。粗萃產物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g；動相0.1% NH4OH、99% DCM、1%CH3OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，產出250mg(72%)中間體23。
根據B14A製備化合物691之中間體691，可使用類似方式製備：
實驗以下述之份量重複進行4次。
化合物137(鹽酸鹽類)(2g；4.6mmol)、2-溴乙氧基-t-丁基二甲基矽烷(1.3mL；7.4mmol)以及K2CO3(1.3g；9.3mmol)之乙腈(80mL)混合液於80℃下攪拌24小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。結合收集有機層、分離，以及以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(12.3g)以矽膠進行色析法純化(SiOH 15-40μm、450；動相梯度自0.5% NH4OH、97% DCM、3% MeOH至0.5% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得6g中間體691。
實施例A10
製備中間體24
中間體65(1.1g；2.25mmol)之THF(15mL)以及H2O(15mL)溶液，加入氫氧化鋰單水合物(0.34g；4.5mmol)。反應混合液於室溫下攪拌過夜。揮發去除THF， 並加入水及鹽酸。過濾沉澱物並乾燥，產出976mg(94%)中間體24。
實施例A11
製備中間體25
中間體2(1g；0.35mmol)、環丙烷甲基胺(0.51g、6.9mmol)、1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](0.215g、0.35mmol)以及叔丁醇鈉(1.0g、10.4mmol)之乙二醇-二甲基醚(15mL)溶液，以氮氣脫氣10分鐘。然後，加入鈀(II)醋酸酯(47%Pd)(77.6mg、0.35mmol)，反應液於微波照射下加熱至135℃持續30分鐘。反應混合液冷卻至室溫，而後倒入碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取。結合收集有機層以及脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm；動相梯度自10% DCM至95%DCM/5%MeOH/0.1%NH4OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出710mg(74%)中間體25，MP=149℃(kofler)。
實施例A12
a)製備中間體26
於5℃下，於氮氣下，甲磺醯氯(61μL、0.78mmol)滴入化合物24(0.13g、0.26mmol)、Et3N(0.18mL、1.3mmol)之DCM(10mL)溶液。溶液於10℃下攪拌1.5小時。溶液倒入冰水中，於室溫下，萃取有機層、脫水(硫酸鎂)以及揮發至乾燥，產出137mg中間體26。
b)製備中間體27
中間體26(0.31g；0.0006mol)、酞醯亞胺(0.17g、0.0012mol)以及K2CO3(0.21g；0.0015mol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液於150℃下加熱15小時，混合液冷卻至室溫以及揮發至乾燥。殘餘物以DCM溶解，而後加入碳酸鉀水溶液(10%)。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.1%NH4OH/99% DCM/1% MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出212mg(63%)中間體27。
實施例A13
a)製備中間體28
聯胺單水合物(2.57mL、0.083mol)加入化合物65(3.71g、8.29mmol)之EtOH(35mL)溶液，混合液攪拌迴流過夜，再次加入聯胺單水合物(2.57mL、0.083mol)，混合液迴流15小時，待冷卻至室溫，過濾沉澱物、以乙醇清洗並乾燥，以獲得2.6g(72%)中間體28。
實施例A14
a)製備中間體29
NaH(0.077g；2mmol)分批加入化合物107(0.63g；1.2mmol)之DMF(10mL)溶液。混合液於10℃下攪拌60分鐘，而後加入乙基溴醋酸酯(0.16mL、1.45mmol)。所得混合液於室溫下攪拌2小時，混合液倒入水，產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮 發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(1g)自二乙基醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，產出0.55g(75%)中間體29。
實施例A15
a)製備中間體30
中間體2(700mg；2.4mmol)、中間體39(781mg；2.66mmol)、叔丁醇鈉(698mg；7.3mmol)、1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](151mg；0.24mmol)之二噁烷(12mL)混合液，於室溫、氮氣流下脫氣。待10分鐘後，於室溫、氮氣流下加入醋酸鈀(II)(109mg；0.48mmol)。反應於微波照射、130℃下進行1小時。反應混合液倒入冰水，並以矽藻土過濾。矽藻土以DCM清洗。倒出有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析法純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.1%NH4OH、97% DCM、3%iPrOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出320mg(26%)中間體30。
b)製備中間體31
中間體30(300mg、0.598mmol)之鹽酸(3N)(10.96mL、33mmol)以及THF(10mL)溶液，於65℃下攪拌2小時，而後於70℃下攪拌6小時，並倒入冰中。溶液以碳酸鉀粉調整至鹼性以及以DCM萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，產出270mg(98%)中間體31。
實施例A16
a)製備中間體32
醋酸酐(3.24mL)10分鐘內分批加入3,5-二甲氧基苯胺(5g、32.64mmol)之甲苯(25mL)攪拌懸浮液中。待室溫下攪拌17小時後，加入石油醚，抽氣過濾收集沉澱物並真空乾燥。粗萃產物(6.1g、96%)無須進一步純化，可用於下一步驟。
b)製備中間體33
N-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙醯胺(中間體32)(15g、76.8mmol)溶於AcOH(50mL)，溶液冷卻至0℃，加入32%鹽酸水溶液(41mL、461mmo.l)，加入氯酸鉀(3.5g、33mmol)之水(4mL)溶液。混合液於0℃下攪拌30分鐘。反應混合液倒入冰與水中以及以碳酸鉀粉調成鹼性。過濾沉澱物並以水清洗。
殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相80%DCM、20%乙酸乙酯)，以獲得8.8g(50%)中間體33。
c)製備中間體34
氫氧化鉀(10.7g、192mmol)加入N-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-乙醯胺(中間體33)(8.8g、38.3mmol)之EtOH(500mL)以及水(50mL)溶液，反應混合液加熱迴流18小時。待冷卻後，加入水(ca 30mL)，真空移除EtOH。殘餘物以水以及乙醚分層。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮，獲得7g(97%)中間體34(白色固體)。
實施例A17
製備中間體35
2,4-二甲氧基-6-硝基甲苯(2g、10.1mmol)以及鎳(2g)之MeOH(30mL)混合液於3巴壓力下氫化6小時。產物以矽藻土盤過濾其以MeOH/DCM(50/50)清洗三次。結合濾液並將其揮發至乾燥，以獲得1.68g(99%)中間體35。
實施例A18
製備中間體36
3-胺基-5-甲氧基-苯甲酸(300mg、1.8mmol)、1-羥基苯并三唑(292mg、2.1mmol)、N-乙基-N’-β-二甲基胺基碳二醯亞胺HCl(413mg、2.1mmol)以及乙基胺(2.7mL、5.4mmol、2M於MeOH之二甲基甲醯胺(6mL)混合液，於室溫下攪拌過夜。真空下揮發去除溶劑，且殘餘物以DCM以及水分層。分離有機層，水層進一步以DCM萃取。結合收集有機層，乾燥(Na2SO4)以及濃縮。殘餘物以矽膠進行管柱色析純化，並用2% MeOH/DCM溶離。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出150mg(43%)中間體36(無色油)。
b)製備中間體135
3-胺基-5-氟苯甲酸(10g；64.5mmol)、甲基胺於THF(96.7mL；193.4mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺HCl(14.8g；77.4mmol)、1-羥基苯并三唑(10.5g；77.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)混合液，於室溫下攪拌18小時。反應混合液倒入氫氧化鈉1N並加入DCM。分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。
水層以濃HCl中和，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得5g 3-胺基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(中間體135)。
實施例A19
製備中間體37
於5℃、氮氣流下，雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(deoxofluor)之甲苯(0.478mmol；0.176mL)溶液滴入化合物124(0.159mmol；90mg)之DCM(8mL)溶液，5分鐘後滴入ErOH。混合液於5℃下攪拌1小時，而後於室溫下攪拌過夜。反應混合液倒入冰水中並加入DCM。混合液以K2CO310%調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。所得殘餘物(0.090g)以矽膠進行管柱色析純化(Irregular SiOH,15/40μm、30g；動相梯度自100%DCM至97%DCM/3%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.070g、77%)自乙醚/乙腈結晶、過濾並真空乾燥，產出0.055g(60%)中間體37。
實施例A20
製備中間體38
於圓底瓶中，3,5-二甲氧基苯胺(500mg、3.26mmol)、3-丙內酯(588mg、8.16mmol)以及醋酸(374μL、6.53mmol)稀釋於MeOH(21mL)，反應混合液於室溫下攪拌1小時。然 後，加入氰基硼氫化鈉(410mg、6.53mmol)之MeOH(5mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌過夜。然後，加入NaOH 3N(15mL)，混合液於室溫下攪拌1小時，反應混合液以水以及DCM分層。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮。殘餘物(1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm；動相100% DCM)。收集所得分液並揮發去除溶劑，產出377mg(55%)中間體38(無色油)。
實施例A21
製備中間體39
於室溫下，氰基硼氫化鈉(4.55g、72.5mmol)加入3,5-二甲氧基苯胺(3.7g、24.15mmol)、1,4-環己烷二酮單伸乙基縮酮(15g、96.6mmol)以及醋酸(5.5mL、96mmol)之乙腈(50mL)溶液(觀察到放熱反應)，反應混合液攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液，混合液以乙酸乙酯萃取2次。結合收集有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並乾燥。殘餘物(21g)以矽膠進行管柱色析純化(Irregular SiO2、15-40μm、90g；動相梯度自100% DCM至7%CH3OH/93% DCM)。收集純的分液以及揮發至乾燥，以獲得4.2g(59%)中間體39。
實施例A22
製備中間體42
3-溴-5-甲氧基酚(3.12g；15.4mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(2.66mL；16.9mmol)以及K2CO3(1.63g；11.8mmol)於80℃下在乙腈(40mL)中加熱過夜。冷卻溶液，混合液倒入冷卻的水中，產物以乙酸乙酯萃取，有機層以水清洗以及脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥(5.5g)。殘餘物以矽膠進行色析純化(irregular SiOH、15-40μm、200g；動相80%環己烷、20乙酸乙酯)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出3.7g(73%)中間體42。
實施例A23
製備中間體43
於5℃、氮氣流下，氫化鈉(1.03g、25.86mmol)分批加入3-溴-5-甲氧基酚(3.5g、17.24mmol)之DMF(20mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌0.5小時，而後於5℃、氮氣流下滴入氘化碘甲烷(1.29mL、20.69mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後回溫至室溫並攪拌2小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得4g中間體43，無須進一步純化可用於下一步驟。
實施例A24
製備中間體44
3-溴-5-甲氧基酚(2g、9.85mmol)、1-溴-2-氟乙烷(1.56g、0.012mol)以及K2CO3(1.4g、10mmol)於80℃下在乙腈(30mL)中加熱過夜。冷卻溶液，混合液倒入冷卻的水中，產物以乙醚萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得2.27g中間體44，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A25
製備中間體45
於10℃、氮氣下，Hunig’s鹼(9.64mL；55.16mmol)加入3-溴-5-甲氧基酚(5.6g、27.58mmol)之THF(100mL)溶液，加入2-甲氧基乙氧基甲基氯化物(CAS 3970-21-6)(6.3mL、55.16mmol)，溶液於室溫下攪拌過夜。溶液倒入冷卻的水中，產物以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得8g(99.6%)中間體45，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A26
製備中間體46
3-溴-5-甲氧基酚(0.3g、1.5mmol)、2-碘丙烷(0.21mL、1.6mmol)以及K2CO3(1.63g、12mmol)於80℃下在乙 腈(20mL)中加熱24小時。冷卻溶液，混合液倒入冷卻的水中，產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗以及脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得350mg(97%)中間體46，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A26A
製備中間體136
於5℃、氮氣流下，NaH(0.74g；18.4mmol)分批加入(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(2.9g；16.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後於5℃、氮氣流下滴入碘乙烷(0.96mL；12.0mmol)，反應混合液回溫至室溫並攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.8g(25%)中間體136。
實施例A27
a)合成中間體66
(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(20g；79mmol)以及2,2,2-三氟乙基胺(31mL；395mmol)之DMSO(140mL)混合液，於80℃下加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，加 入水，混合液以乙醚萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得19.5g(91%)中間體66。
b)合成中間體67
二-第三丁基-二碳酸酯(7.96克；36.5mmol)、三乙基胺(6mL；43.11mmol)以及N,N-二甲基-4-胺基吡啶基(202mg；1.7mmol)加入中間體66(9g；33.16mmol)之DCM(90mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，以DCM與水稀釋。倒出有機層，依次以水、鹽酸(0.5N)以及碳酸鉀水溶液(10%)清洗。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得11.3g(92%)中間體67。
c)合成中間體68
中間體67(10.8g；29.1mmol)以及四丁基氟化銨(34.9mL之1M THF溶液；34.9mmol)之THF(80mL)混合液，於室溫下攪拌過夜。加入水，反應混合液以DCM萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μM、80g；動相梯度自99%DCM、1%MeOH至96%DCM、4% MeOH)。收集 純的分液並揮發溶劑直至乾燥，以獲得3.65g(49%)中間體68。
d)合成中間體69
於5℃、氮氣流下，甲烷磺醯基氯化物(431μL；5.8mmol)滴入中間體68(1g；3.9mmol)以及三乙基胺(811μL；5.8mmol)之DCM(15mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌30分鐘，反應混合液揮發溶劑直至乾燥，所得中間體69無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A28
a)製備中間體70
以下列份量重複實驗5次。
於5℃、氮氣流下，NaH(0.25g；5.4mmol)分批加入2-胺基-2-甲基-1-丙醇(1.54mL；16.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌15分鐘。然後，於5℃、氮氣流下滴入化合物76(1.4g；3.35mmol)，反應混合液回溫至室溫並攪拌過夜。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得10.5g之殘餘物， 其以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g；動相1% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，產出3.6g(42%)中間體70。
b)製備中間體71
二-第三丁基二碳酸酯(0.24g；1.1mmol)加入中間體70(0.62g；1.1mmol)以及碳酸氫鈉(0.19g；2.3mmol)之二噁烷(15mL)以及水(15mL)溶液。混合液於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(0.8g)以矽膠進行色析純化(SiOH、5μm 150*30mm；動相0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，以獲得0.59g(85%)中間體71。
c)製備中間體72
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.96mL；12.4mmol)滴入中間體71(2.7g、4.45mmol)以及三乙基胺(1.86mL； 13.35mmol)之DCM(25mL)溶液，反應混合液攪拌18小時，回溫至室溫，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(4.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g；動相0.2% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，以獲得3g(100%)中間體72。
d)製備中間體73
於0℃下，三氟酯酸(0.97mL；13.1mmol)加入中間體72(0.6g；0.87mmol)之DCM(12.5mL)溶液。反應液於室溫下攪拌1小時。混合液倒入冰水中並加入DCM。混合液以碳酸氫鈉調成鹼性，分離有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並揮發去除溶劑，以獲得597mg中間體73，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A29
製備中間體74
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(3.32mL；42.9mmol)滴入化合物606(6g；14.3mmol)以及三乙基胺(10mL；71.5 mmol)之DCM(240mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時以及回溫至於室溫下攪拌1小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得9.6g中間體74，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A30
a)製備中間體75
於5℃、氮氣流下，NaH(11.4g；82.5mmol)分批加入4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(4g；20.6mmol)之丙酮(60mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌15分鐘。然後，於5℃、氮氣流下滴入乙醯胺、2-溴-N-甲基(6.3g；41.3mmol)，反應混合液於65℃下攪拌24小時，反應混合液冷卻至室溫。過濾沉澱物，並以DCM清洗。揮發濾液直至乾燥，以DIPE/乙醚溶解，於室溫下攪拌15分鐘。過濾沉澱物，並以DCM清洗。揮發濾液直至乾燥，獲得9g中間體75，無須進一步純化，可用於下一步驟。
b)製備中間體76
中間體14(5.7g；11.7mmol)、中間體75(N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-乙醯胺)(6.2 g；23.5mmol)、磷酸鉀(7.5g；35.2mmol)以及二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-二苯基]-2-基)膦(0.482g；1.2mmol)之二噁烷(140mL)以及H2O(60mL)混合液，於室溫、氮氣流下攪拌。待10分鐘後，室溫、氮氣流下分批加入Pd2(dba)3(1g；1.2mmol)於反應混合液於80℃下加熱4小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。使用矽藻土盤®過濾混合液，以DCM清洗。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(8.3g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.1% NH4OH、98% DCM、2% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得3.5g(51%)中間體76。
實施例A31
製備中間體77
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.73mL；9.4mmol)滴入化合物614(1.5g；3.15mmol)以及三乙基胺(2.2mL；15.7mmol)之DCM(40mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫1小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得2.5g中間體77，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A32
a)製備中間體78
於0℃下，於氮氣流下，NaH(0.44g；10.9mmol)分批加入7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉(1.5g；5.45mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌15分鐘。然後，於5℃、氮氣流下滴入胺甲酸、N-(3-溴丙基)-1,1-二甲基乙基酯(2.6g；10.9mmol)，反應混合液於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯。分離有機層，以水、乙醚清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，獲得1.3g中間體78，無須進一步純化，可用於下一步驟。
b)製備中間體79
於鈍氣氣氛下，鈀醋酸酯(0.11g；0.48mmol)、外消旋2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.3g；0.48mmol))於室溫下加入中間體41(3.3g；10.6mmol)、中間體78(4.2g；9.63mmol)以及碳酸銫(3.8g；11.6mmol)之二甲氧基乙烷(50mL)溶液，反應混合液於85℃下攪拌3天，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水、碳酸鉀10%中並加入乙酸乙酯。使用矽藻土盤®過濾混合液。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(8.5g)以矽膠進行色 析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得3.3g(52%)中間體79。
c)製備中間體80
於室溫下，1M四丁基氟化銨之THF(5.5mL；5.5mmol)溶液滴入中間體79(3.3g；5mmol)之THF(60mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌3小時。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。混合液以10%碳酸鉀調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物結晶於乙醚/乙腈。過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得2g(73%)中間體80。
d)製備中間體81
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.85mL；10.9mmol)滴入中間體80(2g；3.65mmol)以及三乙基胺(2.54mL；18.2mmol)之DCM(50mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，回溫至於室溫下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得2.5g中間體81，無須進一步純化，可用於下一步驟。
e)製備中間體82
中間體81(2.5g；4mmol)以及異丙基胺(5.2mL；59.9mmol)之乙腈(25mL)混合液於100℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯。分離有機層、以碳酸氫鈉清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(3g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相自0.1% NH4OH、95% DCM、5% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得1.1g(47%)中間體82。
實施例A33
a)製備中間體83
5-溴-苯-1,3-二醇(7.3g；38.6mmol)、碳酸銫(37.75g；115.9mmol)以及碘甲烷-D3(4.8mL；77.25mmol)之乙腈(150mL)混合液，於80℃下攪拌18小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中，加入乙酸乙酯。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，獲得5.3g中間體83，無須進一步純化，可用於下一步驟。
b)製備中間體84
於鈍氣氣氛下，鈀醋酸酯(0.21g；0.9mmol)、外消旋2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.57g；0.9mmol)於室溫下加入中間體5(2g；10.6mmol)、中間體83(2.45g；11mmol)以及第三丁醇鈉(2.64g；27.4mmol)之二噁烷(150mL)溶液，反應混合液於100℃下攪拌4天，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中，加入乙酸乙酯。使用矽藻土盤®過濾混合液。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(6g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(4g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得3.6g(90%)中間體84，MP：198℃(DSC)。
c)製備中間體85
NaH(0.107g；2.69mmol)分批加入中間體84(0.49g；1.35mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時。然後，於5℃、氮氣流下滴入氘(2-溴乙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基-矽烷(CAS 86864-60-0之 氘化版；可用習知氘化法製備)(0.65g；2.7mmol)，反應混合液回溫至室溫並攪拌4小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，獲得0.88g中間體85，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A34
製備中間體86
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.17mL、2.1mmol)滴入化合物617(0.294g、0.7mmol)以及三乙基胺(0.49mL、3.5mmol)之DCM(5mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫1小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.45g中間體86，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A35
製備中間體87
化合物4(1.3g；2.9mmol)、N-(3-溴丙基)酞醯亞胺(1.56g；5.8mmol)以及K2CO3(0.805g；5.8mmol)之乙腈 (100mL)混合液，於80℃下攪拌48小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.566g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、50g；動相0.1% NH4OH、96% DCM、4% MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，以獲得1.26g(34%)中間體87。
實施例A36A
製備中間體88
(見A4c-2)(0.53g；1.1mmol)、1,3,5-三甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(Synthesis,(13)1949-1958；2001)(1.33g；3.33mmol)以及四(三苯基膦)鈀(0)(0.064g；0.055mmol)之甲苯(3mL)混合液，使用一單模微波(Biotage)於160℃下攪拌40分鐘使用一單模微波(Biotage)，反應混合液冷卻至室溫並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、40μm；動相梯度自90% DCM、10%庚烷至100% DCM而後99% DCM 1% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.41g(68%)中間體88。
於上述流程中可使用之其它吡唑衍生物可如下製備：
A)
a)製備中間體125
於-78℃、氮氣流下，1.6M N-丁基鋰於己烷(33.5mL；53.6mmol)溶液滴入1-甲基吡唑(4g；48.8mmol)之THF(66mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌，然後(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(12.5mL；58.5mmol)於-78℃下加入溶液並攪拌1小時。反應混合液回溫至室溫並攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(16g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、1000g；動相65%庚烷、35%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮，以獲得3g(25%)中間體125。
b)製備中間體126 吡啶鎓三溴化物
吡啶鎓三溴化物(pyridinium bromide perbromide)95%(3.5g；10.8mmol)加入中間體125(2.6g；10.8mmol)之MeOH(130mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌1小時，並於室溫下攪拌18小時。揮發去除溶劑，且殘餘物倒入水以及K2CO3 10%。加入DCM，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(2.5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、300g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得2g(92%)中間體126。
c)製備中間體127
第三丁基二甲基矽烷基氯化物(1.9g；12.7mmol)、咪唑(1.6g；23.4mmol)依次加入中間體126(2g；9.75mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時，反應混合液以水停止反應以及以乙醚萃取。倒出有機層，以水而後鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(SiOH、10-40μm、90g；動相自100% DCM至97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得2.8g(90%)中間體127。
d)製備中間體128
於-78℃、氮氣流下，1.6M N-丁基鋰於己烷(0.22mL；0.35mmol)溶液滴入中間體127(0.102g；0.32mmol)之Et2O(1.5mL)溶液，反應混合液攪拌30分鐘，而後三丁基錫氯化物(0.095mL；0.35mmol)加入溶液，並於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中以及加入乙醚。分離有 機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(0.160g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相80%庚烷、20%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.055g(32%)中間體128。
B)
a)製備中間體129
於-78℃、氮氣流下，1.6M N-丁基鋰於己烷(25mL；40.2mmol)溶液滴入1-甲基吡唑(3mL；35.5mmol)之THF(50mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌而後艾絲戚摩斯氏鹽類(Eschenmoser’s salt)(8.1g；43.85mmol)於-78℃下加入溶液並攪拌1小時。反應混合液回溫至室溫並攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，獲得3.1g中間體129。
b)製備中間體130
吡啶鎓三溴化物(pyridinium bromide perbromide)95%(6.9g；21.6mmol)加入中間體130(3g；21.6mmol)之MeOH(200mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌1小時，並於室溫下攪拌18小時。揮發去除溶劑，且殘餘物倒入水以及K2CO3 10%。加入DCM，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(3.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得1.35g(29%)中間體130。
c)製備中間體131
於-78℃、氮氣流下，1.6M N-丁基鋰於己烷(0.8mL；1.26mmol)溶液滴入中間體130(0.25g；1.15mmol)之Et2O/THF(1/2)(3mL)溶液，反應混合液攪拌30分鐘，然後三丁基錫氯化物(1.58mL；5.8mmol)加入溶液，並於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中以及加入乙醚。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.52g中間體131，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A36B
製備中間體89
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.066mL；0.85mmol)滴入化合物622(0.185g；0.43mmol)、三乙基胺(0.14mL；0.98mmol)以及4-二甲基胺基吡啶基(0.005g；0.043mmol)之THF(5mL)溶液，反應混合液回溫至於室溫下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫 水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.26g(黃色油)中間體89，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A37
製備中間體91
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(1mL；12.8mmol)滴入1-哌啶基羧酸、4-(3-羥基-1-丙炔-1-基)-1,1-二甲基乙基酯(2g；8.5mmol)、三乙基胺(1.8mL；12.8mmol)以及4-二甲基胺基吡啶基(10.4g；85mmol)之DCM(20mL)溶液，反應混合液回溫至於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得1.41g中間體91，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A38
製備中間體92
NaH(0.24g；6.0mmol)分批加入中間體3(1g；3.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌1小時，然後於氮氣流下滴入2-丁炔-1-醇-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧代]-1-甲烷磺酸酯(4.2g；15.0mmol)，反應混合液於室溫下攪拌18小時。反 應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(4.2g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm、300g；動相60%庚烷、4% MeOH、36%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.185g(11%)中間體92。
實施例A39
製備中間體93
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(9.9mL；127.7mmol)滴入化合物2(10g；25.55mmol)、三乙基胺(24.9mL；178.8mmol)之DCM(400mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得17.6g中間體93，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例A40
製備中間體94
(見A4c-2)(9.5g；20mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(4.3g；22mmol)、磷酸鉀(8.5g；40mmol)之二噁烷(1L)以及水(120mL)以氮氣脫氣15分鐘，而後加入有機磷聯苯衍生物(S-phos)(0.83g；2mmol)以及Pd2(dba)3(7.6g；6.6mmol)，反應混合液於80℃下加熱15小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯以及使用矽藻土盤®過濾。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(18.5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 20-45μm、1000g；動相96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得5.1g(51%)中間體94。
實施例A41
a)製備中間體95
NaH(0.2g；4.75mmol)分批加入中間體94(2g；4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌1小時，然後於氮氣流下滴入1-溴-3-氯丙烷(0.5mL；4.75mmol)，反應混合液於室溫下攪拌1小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫 酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，獲得2.5g中間體95，無須進一步純化，可用於下一步驟。
b)製備中間體96
中間體95(1.1g；1.48mmol)、1-(2-羥乙基)哌嗪基(1-(2-hydroxyethyl)piperazine)(0.407g；2.95mmol)、K2CO3(1.92g；14.74mmol)之乙腈(10mL)混合液，於90℃下攪拌12小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.9g中間體96，無須進一步純化，可用於下一步驟。
c)製備中間體97
中間體96(0.56g；0.83mmol)、乙醯氯(0.12mL；1.66mmol)、三乙基胺(0.27mL；1.9mmol)以及4-二甲基胺基吡啶基(0.01g；0.083mmol)混合物，於5℃、氮氣流下在DCM(10mL)中攪拌，反應混合液於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.85g中間體97，無須進一步純化，可用於下一步驟。
d)製備中間體98
於室溫下，1M四丁基氟化銨之THF(2.5mL、2.5mmol)溶液滴入中間體97(0.75g、0.84mmol)之THF(5mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌3小時。混合液倒入冰水中、以10%碳酸鉀調成鹼性並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。加入DCM以及少許MeOH，而後濾除不溶分液，揮發濾液。結合殘餘物與沉澱物以及溶解於DCM。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(0.5g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、90g；動相自0.3% NH4OH、97% DCM、3%MeOH至1% NH4OH、90% DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.238g(47%)中間體98。
e)製備中間體99
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.1mL；1.3mmol)滴入中間體98(0.19g；0.26mmol)以及三乙基胺(0.11mL；0.78mmol)之DCM(5mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫 水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.51g中間體99，無須進一步純化，可用於下一步驟。
f)製備中間體100
中間體99(0.51g；0.26mmol)以及異丙基胺(5.9mL；68.9mmol)之乙腈(1mL)混合液於100℃密封管中加熱12小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中、加入DCM。分離有機層、清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.59g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.7% NH4OH、93% DCM、7%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.09g(54%)中間體100。
實施例A42
a)製備中間體101
中間體5(3g；13.3mmol)、中間體45(3.9g；13.3mmol)、叔丁醇鈉(3.9g；40mmol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦(0.83g；1.33mmol)之乙二醇二甲基醚(100mL)混合液以氮氣脫氣10分鐘。鈀(II)醋酸酯(0.3g；1.33mmol)加入混合液於90℃下攪拌2小時。混合液冷卻至室溫，倒入水以及DCM中。混合液過濾使用矽藻土盤®。 濾液以DCM萃取。結合收集有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得5g粗萃化合物。殘餘物以矽膠進行色析純化(SiOH、20-45μm、40g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出3.6g(62%)中間體101。
b)製備中間體102
於5℃、氮氣流下，NaH(0.37g；9.2mmol)分批加入中間體101(2g；4.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌30分鐘。然後，於5℃、氮氣流下滴入(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(1.3mL；6.0mmol)，反應混合液於室溫下攪拌15小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得3g中間體102。
c)製備中間體103
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(5mL；5mmol)溶液滴入中間體102(3g；5mmol)之THF(50mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌15小時。混合液倒入冰水中、以10% 碳酸鉀調成鹼性並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(3g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm,40g；動相0.1% NH4OH、95% DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得2.2g(61%)中間體103。
d)製備中間體104
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.7mL；9.2mmol)滴入中間體103(2.2g；4.6mmol)、三乙基胺(1.6mL；11.5mmol)之DCM(30mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得2.8g中間體104，無須進一步純化，可用於下一步驟。
e)製備中間體105
中間體104(2g；3.6mmol)以及2-丙胺(1.6mL；17.9mmol)之乙腈(15mL)混合液於100℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯。分離有機層、以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(2.2g)以矽膠進行色析 純化(SiOH、15-40μm、40g；動相0.1% NH4OH、95% DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.8g(43%)中間體105。
實施例A43
製備中間體107
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.19mL；2.4mmol)滴入化合物625(0.69g；1.2mmol)(根據B39所述步驟製備，起始物係根據A2c所述步驟製備，其起始物係中間體41以及中間體106)、三乙基胺(0.4mL；3mmol)之DCM(10mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌3小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得0.8g中間體107(像橘油)，無須進一步純化，可用於下一步驟。
根據B3所述步驟，中間體107轉換成化合物650(第一個另一種流程)。
實施例A43A
製備中間體106
於5℃、氮氣流下，NaH(0.3g；7.2mmol)分批加入7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹噁啉(1.6g；6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後於5℃、氮氣流下滴入4-甲基磺醯基氧代-1-哌啶基羧酸酯CAS[141699-59-4](3.5g；12.6mmol)，反應混合液於100℃下攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(8.4g)以矽膠進行色析純化(Irregular、SiOH、20-40μm；450g；動相0.1% NH4OH、98% DCM、2%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得3.7g(67%)中間體106(黃色油)。
實施例A44
製備中間體109
NaH(0.29g；7.4mmol)分批加入中間體108(1.5g；3.7mmol)(根據A33b所述步驟製備)之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌持續30分鐘，然後於5℃、氮氣流下滴入3-溴-(1-三甲基矽烷基)-1-丙炔(1.6mL；10.2mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2g)以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm、80g動相98% DCM、2% MeOH，提供1.4g中間體109。
實施例A45
製備中間體110
化合物4(0.5g；1.2mmol)、4-硝基溴甲苯(0.29g；1.35mmol)以及K2CO3(0.24g；51.8mmol)之乙腈(20mL)混合液，於室溫下攪拌48小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.8 g)以矽膠進行色析純化(Stability SiOH、5μm、150*30mm；動相梯度自71%庚烷，1%MeOH、28%乙酸乙酯至20%MeOH、80%乙酸乙酯)。收集產物分液並揮發去除溶劑，以獲得0.34g(52%)中間體110。
實施例A46
a)製備中間體113
NaH(0.52g；13mmol)分批加入7-溴-2-(1H-吡唑基-4-基)喹噁啉(3g；11mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後於5℃、氮氣流下滴入4-溴甲基四氫吡喃(2.4mL；13mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後回溫至室溫並攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物自DIPE以及乙腈結晶，過濾沉澱物並乾燥，以獲得2.6g(64%)中間體113。
b)製備中間體112
於鈍氣氣氛下，鈀醋酸酯(0.08g；0.35mmol)、外消旋2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.22g；0.35mmol)於室溫下加入中間體113(2.6g；7.0mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(1g；7.0mmol)以及第三丁醇鈉(2g；21mmol)之二噁烷(40 mL)溶液，反應混合液於90℃下攪拌18小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中並加入DCM。使用矽藻土盤®過濾混合液。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(3.5g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、動相98% DCM、2% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得1.6g(63%)中間體112。
實施例A47
a)製備中間體114
中間體13(9g；28.5mmol)、中間體132(20.9g；57mmol)、磷酸鉀(12.1g；57mmol)之二噁烷(200mL)以及水(80mL)以氮氣脫氣15分鐘，而後加入有機磷聯苯衍生物(S-phos)(1.2g；2.9mmol)以及Pd2(dba)3(1.3g、1.4mmol)，反應混合液於80℃下加熱6小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯以及使用矽藻土盤®過濾加熱。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(28g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 20-45μm、1000g；動相99%DCM、1%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得13.6g(92%)中間體114。
中間體132如下製備：
於室溫、氮氣流下，NaH(77.3mmol；3g)加入4,4,5,5四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(10g；51.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液，反應液於室溫下攪拌1小時，然後於室溫、氮氣流下滴入(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(18.5mL；77.3mmol)，反應混合液於室溫下攪拌過夜，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得23.8g(70%)中間體132，使用時無須進一步純化。
中間體根據上述中間體114之流程製備。
b)製備中間體115
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(24mL；24mmol)溶液滴入中間體114(12.5g；24mmol)之THF(250mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時。混合液倒入冰水中、以10%碳酸鉀調成鹼性並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，獲得8.8g(90%)中間體115，MP：118℃(Kofler)。
c)製備中間體116
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(1.9mL；24.7mmol)滴入中間體115(2g；5.0mmol)、三乙基胺(4.9mL；34.5mmol)之DCM(80mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌3小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得3.4g中間體116，無須進一步純化，可用於下一步驟。
d)製備中間體117
NaH(0.42g；10.4mmol)分批加入二-第三丁基-亞胺基羧酸酯(2.3g；10.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌30分鐘，然後於氮氣流下 滴入中間體116(2.5g；5.2mmol)，反應混合液於室溫下攪拌18小時，而後於50℃下攪拌4小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(4g)以矽膠進行色析純化(15-40μm；80g；動相98%DCM、20% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得1.7g(54%)中間體117。
e)製備中間體118
三氟酯酸(3mL；39.7mmol)加入中間體117(1.5g；2.5mmol)之DCM(20mL)溶液。反應液於室溫下攪拌5小時，反應混合液倒入冰水中、以10%碳酸鉀調成鹼性，加入乙酸乙酯。分離各層，然後水層揮發直至乾燥。殘餘物溶於MeOH)。過濾沉澱物以及揮發濾液直至乾燥。殘餘物溶解於DCM。過濾沉澱物以及揮發濾液直至乾燥，獲得0.45g(45%)中間體118，MP：96℃(Kofler)。
實施例A48
a)製備中間體119
於0℃下，亞硫醯氯(26mL；359mmol)滴入3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(10g；59.82mmol)之MeOH(150mL)，反應混合液於室溫下攪拌2小時。過濾沉澱物、以DIPE清洗並於50℃下乾燥真空，以獲得8.6g(79%)中間體119(白色固體)。
b)製備中間體120
於0℃下氮氣流下，2.4M鋰之THF(35.8mL；85.9mmol)溶液滴入中間體119(8.62g；39.6mmol)之脫水THF(150mL)，反應混合液於室溫下攪拌2小時，反應混合液以氯化銨處理並於0℃下攪拌10分鐘。過濾沉澱物以及以乙酸乙酯清洗。濾液分層，有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(6g)以矽膠進行色析純化(200g；動相梯度自100% DCM至7%MeOH之DCM)。收集純的分液以及濃縮，以獲得3.26g中間體120。
c)製備中間體121
於鈍氣氣氛、室溫下，三(二苄基丙酮)鈀(0)(1.12g；1.2mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-二苯基(1.28g；2.7mmol)加入中間體2(3.52g；12.2mmol)、中間體120(3.3g；17.45mmol)以及碳酸銫(11.9g；36.49mmol)之t-BuOH(80mL)溶液，反應混合液使用一單模微波於105℃攪拌下攪拌1小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入冰水中(400mL)以及攪拌15分鐘。過濾沉澱物並以水清洗。沉澱物溶解於DCM/MeOH(95/5)，濾除不溶產物並乾燥，以獲得4.7g中間體121，無須進一步純化，可用於下一步驟。
d)製備中間體122
MnO2(5.65g；65mmol)加入中間體121(4.7g；13mmol)之THF(270mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時，反應混合液過濾使用矽藻土盤®。揮發濾液以獲得1.5g(32%)中間體122，無須進一步純化，可用於下一步驟。
e)製備中間體123
於氮氣流下，中間體122(0.3g；0.64mmol)以及二乙基胺(0.14g；1.9mmol)加入Pd/C 10%(0.05g)與0.2mL 4%噻吩(DIPE溶液)之MeOH/THF(100mL)溶液，反應混合液於50℃、75atm氫氣氣氛下攪拌，直至吸收1當量氫，反應混合液過濾使用矽藻土盤®。揮發濾液以獲得0.354g中間體123。
實施例A49
製備中間體124
3-溴-5-甲氧基酚(2g；9.8mmol)、碳酸銫(6.4g；19.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)以及水(4mL)混合液於氮氣流下脫氣1小時，而後加入酯酸-2-氯-2,2-二氟-鈉鹽(5.3g；34.5mmol)，反應混合液於120℃下攪拌2天。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清 洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2.5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g；動相梯度自95%庚烷、5%乙酸乙酯至90%庚烷、10%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.56g(23%)中間體124。
實施例A50
a)製備中間體133
2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.24g；8.5mmol)、4-哌啶基甲醇(1.2g；10.25mmol)以及K2CO3(2.4g；17.0mmol)之乙腈(15mL)混合液，於80℃下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(1.8g)以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm、40g；動相0.1%NH4OH、99%DCM、1%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得1.6g(83%)中間體133。
b)製備中間體134
溶液於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.94mL；12.1mmol)滴入中間體133(0.54g；2.42mmol)、三乙基胺(2.4mL；16.9mmol)之DCM(15mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌1小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、 脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(1.1g)以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm、40g；動相自99%DCM、1%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.5g(69%)中間體134.
此中間體用於製備化合物839。
實施例A51
a)製備中間體137
4-甲基-1-二甲基胺磺醯基咪唑(2.9g、15.6mmol)稀釋於THF(105mL)，所得溶液冷卻至-78℃以及滴入2M N-丁基鋰之環己烷(11.7mL、18.7mmol)溶液，反應混合液於-78℃下攪拌30分鐘，N N-二甲基甲醯胺(7.6mL、98.0mmol)加入混合液於-78℃下攪拌1小時，而後於1小時內回溫至室溫，反應混合液中和氯化銨水溶液，然後倒入水以及乙酸乙酯。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮，獲得3.7g中間體137。
b)製備中間體138
中間體137(3.7g；17mmol)之混合物溶於MeOH(32mL)，然後反應混合液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(0.6g；17mmol)。混合液於0℃下攪拌1小時，反應混合液然後濃縮、倒入水以及乙酸乙酯。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過 濾以及濃縮，獲得2.9g(78%)中間體138。其無需進一步純化，可直接用於下一步驟。
c)製備中間體139
中間體138(3.2g；14.3mmol)溶於THF(26mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(13mL)，然後溶液冷卻至0℃，以及三乙基胺(4.1mL；28.6mmol)接著甲磺醯氯(1.3mL；17.2mmol)以及鋰氯化物(1.8g；43mmol)依次加入。混合液於室溫下攪拌2小時，反應混合液倒入乙酸乙酯以及水。有機層以鹽水清洗一次、脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮。殘餘物(3.5g)以矽膠進行色析純化(動相梯度自100% DCM至0.1% NH4OH、99% DCM、1% MeOH)。收集純的分液，揮發去除溶劑，獲得2.2g(70%)中間體139，用於製備化合物695。
實施例A52
製備
3,5-二甲氧基硼酸(18.5g；101.5mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基甲胺(16.6g；61.7mmol)、銅(II)醋酸酯(18.5g；101.5mmol)以及三乙基胺(59.8mL；425mmol)之DCM(350mL)混合液，於室溫下攪拌18小時。混合液過濾以及揮發濾液直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(動相梯度自89%石油醚/11%乙基醋酸酯至45%石油醚 /55%乙基醋酸酯)。收集純的分液並揮發去除溶劑，以獲得3.8g(19%)化合物。
實施例A53
製備中間體142
中間體15(1.8g；3.6mmol)以及甘胺酸基(glycine)第三丁基酯(2.5g；18mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)混合液，於80℃密封管中攪拌6小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2.52g)以矽膠進行色析純化(SiOH 20-45μm、450g；動相0.1% NH4OH、96% DCM、4% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，獲得0.96g(50%)中間體142無需進一步純化可用於下一步驟。
B.製備化合物
實施例B1
製備化合物1
於室溫下，四丁基氟化銨(38.5mL、38.5mmol；)滴入中間體9(20g、38.5mmol)之THF(350mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌5小時。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。 混合液以10%碳酸鉀調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物磨碎於乙醚、過濾並真空乾燥，產出11.7g(75%)化合物1，MP=153℃(DSC)。
化合物1亦可使用以下方法製備。
525g(1.01mol)中間體9溶於THF(0.89L)、醋酸(2.68L)以及水(0.89L)之混合液，反應混合液攪拌於50℃下至完全轉換成醇類，反應混合液揮發溶劑直至乾燥。殘餘物溶於DCM(3.68L)以及水(3.68L)，混合液pH使用氨水調至7。分離各層，水層以DCM萃取(0.5L)，結合有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物自甲苯結晶，過濾沉澱物、以甲苯清洗並乾燥，以獲得204g(49.8%產率)化合物1。
a)製備化合物2
中間體47(1.50g；2.476mmol)、鹽酸3N(2mL)之二噁烷(25mL)混合液，於70℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。混合液加入乙酸乙酯，以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。化合物磨碎於乙醚、過濾並真空乾燥，產出0.790g(81%)化合物2，MP=169℃(DSC)。
實施例B2
a)製備化合物3
於室溫下，四丁基氟化銨(14.6mL、14.6mmol)滴入中間體11(6.5g、12.2mmol)之THF(100mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌過夜。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。混合液以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥，以獲得7.8g粗萃化合物，其以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g MATREX；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出4.9g(96%)化合物3。化合物自乙醚/乙腈結晶，過濾沉澱物並乾燥，以獲得4.37g(85%)化合物3，MP=168℃(Kofler)。
化合物3亦可使用以下步驟製備。
中間體11(167.2g；313mmol)加入醋酸(846mL)、THF(282mL)以及水(282mL)混合液，於50℃下攪拌18小時，揮發溶劑直至乾燥。粗萃化合物3使用時無須進一步純化，可製備出中間體17a。
化合物3亦可使用以下步驟製備B2b。
b)於10℃下，HCl/i-PrOH(11.3mL；56.5mmol)滴入中間體18(8.5g；16.87mmol)之甲醇(100mL)溶液，混合液於室溫下攪拌1小時。冰水加入溶液，其以氫氧化銨調成鹼性。產物以DCM萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)以及揮發 至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、200g；動相97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，獲得3.7g(52%)化合物3以及1.2g之不純分液，此不純分液以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.5% NH4OH、97% DCM、3%CH3OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出700mg(10%)化合物3。
實施例B3
製備化合物4
中間體10(8.7g；17.99mmol)以及異丙基胺(61.3mL、719.68mmol)之混合液，於90℃密封管中加熱3小時，反應混合液冷卻至室溫，混合液揮發溶劑直至乾燥。加入DCM以及水，分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(8g)自乙醚/乙腈結晶、過濾並於60℃下真空乾燥，產出6.68g(83%)化合物4，MP=142℃(DSC)。
化合物4亦可使用以下方法製備。
中間體10(322g；666mmol)以及2-丙胺(196.8g；3.3mol)之乙腈(2.66L)混合液，於100℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，以及濃縮至約為初始體積的30%。加入水(1.5L)、2-甲基四氫呋喃(2.5L)以及碳酸氫鈉(50g)， 分離各層，有機層以碳酸氫鈉(50g於1L水)水溶液清洗、脫水(硫酸鎂)、矽膠過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於2-丙醇。過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得257.2g(86.5%)化合物4。
化合物4亦可使用以下方法製備。
於2℃、鈍氣氣氛下，中間體3(20.0g；55.3mmol)而後四-N-丁基溴化銨(9.06g；27.7mmol)加入氫氧化鉀(46.6g；830mmol)之THF(387mL)以及水(6mL)溶液中。反應液於室溫下攪拌2小時，分批加入N-(2-氯乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(CAS[6306-61-2])，然後於50℃下完成轉換反應。加入水，分離各層，濃縮有機層，溶於DCM/水，以鹽酸調整pH至中性。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得26.6g化合物4。
實施例B3A
製備化合物6
中間體48(7.2g；12.7mmol)、3,3-二氟吡咯啶基HCl(7.3g；50.7mmol)、碳酸鈉(6.72g；63.42mmol)、碘化鉀(2.1g；12.7mmol)之1-丁醇(220mL)溶液，加熱至90℃持續15小時。混合液冷卻至室溫，倒入H2O/K2CO3，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、 35-40μm、GraceResolv；動相梯度自100% DCM至95% DCM、5% MeOH、0.1% NH4OH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出3.2g(44%)化合物6。
實施例B3B
製備化合物580
中間體10(2.8g；5.8mmol)以及1,4-二氧雜8-氮雜螺[4-5]癸烷(1.5g；18mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)混合液，於140℃密封管中使用一單模微波(Biotage Initiator EXP 60)加熱1小時，反應混合液揮發溶劑直至乾燥。粗萃產物(6g)以矽膠進行色析純化(15-40μm 300g；動相0.2% NH4OH、95% DCM、5% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，以獲得1.9g(61%)化合物580。
實施例B3C
製備化合物666以及665
中間體10(0.3g；0.6mmol)、2-哌啶基-2-羧醯胺(0.32g；2.5mmol)、碘化鉀(0.1g；0.6mmol)以及碳酸鈉(0.41g；4.4mmol)之1-丁醇(12mL)混合液，於85℃下攪拌4天。反 應液倒入冰水並加入乙酸乙酯。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.33g)以製備式LC純化(irregular、SiOH 15-40μM、30g、動相梯度自0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.1%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。第一產物(0.1g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.081g(25%)化合物665，MP：206℃(Kofler)。第二產物(0.1g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.082g(25%)化合物666，MP：163℃(Kofler)。
實施例B3D
製備化合物677
中間體10(1.3g；2.7mmol)、甲氧基胺HCl(2.3g；26.9mmol)之三乙基胺(15mL；107.5mmol)溶液，於90℃密封管中加熱5小時。反應液倒入冰水中。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、300g；動相96% DCM、4% i-PrOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.38g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.32g(27%)化合物677，MP：177℃(DSC)。
實施例B3E
製備化合物923(游離鹼)以及化合物886(鹽酸鹽) 以及
中間體10(1.0g；2.07mmol)以及3-二氫吡咯(3-pyrroline)(628μL、8.3mmol)之乙腈(4mL)混合液，在微波(biotage)裝置中，於90℃下加熱90分鐘。反應混合液冷卻至室溫，混合液揮發去除溶劑直至乾燥。加入DCM以及水，分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析(5μm、動相：梯度自NH4OH 0.2%、DCM 98%、MeOH 2%至NH4OH 0.8%、DCM 92%、MeOH 8%)。流洗分液揮發去除溶劑，且殘餘物溶解於DCM並於室溫、打氣下攪拌24小時。揮發去除溶劑，以獲得黃色泡沫，其以矽膠進行色析(SiOH 10μm 60g、動相0.1% NH4OH、98% DCM、2% MeOH)。所得產物分液揮發去除溶劑，以獲得100mg(11%)化合物923。此化合物於MeOH轉換成鹽酸鹽。過濾沉澱物、以MeOH清洗並乾燥，以獲得41mg(4%)化合物886。
實施例B3F
製備化合物891以及894 化合物891 化合物894 與製備化合物924以及925
中間體143(622mg、1.2mmol)之異丙基胺(8.06mL、94.6mmol)混合液，於120℃密封管中加熱48小時，反應混合液冷卻至室溫並加入DCM。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得黃色油。此殘餘物以矽膠進行色析純化(5μm、動相：梯度自100% DCM至0.7% NH4OH、93% DCM、7% MeOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出33mg(6%)化合物924以及40mg(7%)化合物925。化合物924於MeOH轉換成鹽酸鹽。過濾沉澱物、以乙醚清洗並乾燥，以獲得25mg(4%)化合物891。化合物925於MeOH轉換成鹽酸鹽。揮發去除溶劑，殘餘物研磨於Et2O、過濾、以乙醚清洗並乾燥，以獲得51mg(7%)殘餘物。此分液溶於MeOH以及於室溫下攪拌10分鐘。溶劑揮發至乾燥。產物研磨並乾燥，以提供24mg(3%)化合物894。
實施例B4
a)製備化合物5
中間體17a(0.2g；0.402mmol)之2,2,2-三氟乙基胺(2mL；25mmol)溶液於90℃密封管中加熱12小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相98%DCM、2%CH3OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.14g、69%)自DIPE/乙醚/戊烷(1/1/1)結晶。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.134g(67%)化合物5，MP=126℃(DSC)。
化合物5亦可使用以下步驟製備B4b。
b)於室溫下，3M鹽酸(60mL)加入中間體17(9.49mmol；5.7g)之甲醇(120mL)溶液，反應混合液於60℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫，以DCM稀釋以及倒入冰的K2CO3(10%)溶液。混合液攪拌30分鐘，倒出有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以HPLC純化。殘餘物(5.3g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.1% NH4OH、98% DCM、2%CH3OH)。收集純的分液以及揮發 至乾燥。油的殘餘物(3.93g、83%)自DiPE/乙醚/乙腈結晶。過濾沉澱物並乾燥，產出3.7g(78%)化合物5。
化合物5亦可使用以下步驟製備。
中間體17(268.5g；447mol)以及三氟醋酸(0.5L)之DCM(2.24L)混合液，於室溫下攪拌18小時，然後於50℃下攪拌1小時，反應混合液揮發溶劑直至乾燥，溶於甲苯(0.3L)並再次揮發去除溶劑。殘餘物溶解於DCM(3L)以及水(2L)，pH以氨水調至中性。分離各層，水層以DCM萃取(0.3L)，結合有機層並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物溶於乙酸乙酯(1.5L)並與矽膠(275g)混合物一起攪拌1小時。濾除矽膠、以乙酸乙酯清洗，濾液揮發溶劑直至乾燥，以獲得226g化合物5，其結晶於2-丙醇、過濾並乾燥，以獲得180.8g(80%)化合物5。
實施例B4A
製備化合物7 與化合物8
於室溫下，甲基胺之絕對乙醇(absolute ethyl alcohol)(5.15mL、33% w/w、41.4mmol)溶液滴入中間體10(2g、4.1mmol)、K2CO3(2.86g、20.7mmol)之脫水乙腈(40mL)懸浮液，混合液於80℃密封管中加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(1.85g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相梯度自0.1% NH4OH、95% DCM、5% MeOH至0.1% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。收集所得分液，揮發去除溶劑，產出0.30g分液I(15%)以及1.25g分液II(72%)。分液I自乙醚結晶、過濾並真空乾燥，產出0.240g(12%)化合物7，MP=160-162℃。分液II以DCM以及碳酸鉀水溶液(10%)溶解，混合液攪拌1小時，而後分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。產物自乙醚/乙腈結晶、過濾並於60℃下真空乾燥，產出1.05g(59%)化合物8，MP=180-182℃(Kofler)。
實施例B4B
製備化合物679
中間體679(根據A3製備，0.35g；0.72mmol)、(S)-(+)-2-吡咯啶基甲醇(0.1mL；1mmol)以及三乙基胺(0.4mL；2.9mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)混合液，於140℃ 密封管中加熱數天。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.12g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm；動相梯度自0.52% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至0.8% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.031g(9%)化合物679。
實施例B4C
製備化合物694
於5℃、氮氣流下，NaH(0.24g；5.9mmol)分批加入2-吡咯烷酮(0.46mL；5.9mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於5℃、氮氣流下加入根據A5製備之中間體(1g；2mmol)，反應混合液回溫至室溫並攪拌18小時。反應液倒入冰水中。過濾沉澱物，以水清洗。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.8g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集純的分液 以及濃縮。殘餘物溶於異丙基醇類以及於0℃下攪拌，而後滴入0.5mL 5N HCl i-PrOH。加入乙醚，溶液於0℃下攪拌1小時，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.33g(26%)化合物694，MP：197℃(DSC)。
實施例B5
製備化合物9
於5℃下，於氮氣下，NaH(0.556g；13.9mmol)分批加入中間體49(3g；6.95mmol)之DMF(85mL)溶液，反應混合液攪拌30分鐘。滴入1-溴-3-氯丙烷(2mL；20.9mmol)，混合液於室溫下攪拌15小時，而後倒入H2O/K2CO3，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。所得殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm、90g MERCK；動相梯度自100% DCM至97% DCM、3% MeOH、0.1% NH4OH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出2.94g(86%)化合物9。
a)製備化合物10
於5℃下，NaH(925mg、23.1mmol)分批加入中間體3(4.18g、11.6mmol)之DMF(52mL)溶液。混合液於5℃下攪拌30分鐘，而後加入4-(苯基甲基)-2-嗎啉基甲醇2-甲烷磺酸酯(4.95g、17.3mmol)之DMF(13.5mL)溶液，反應混合液於60℃下加熱18小時。混合液倒入水，產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水以及鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。所得殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出2.74g(43%，純度90%)之黃色泡沫。樣本(440mg)以無掌性超臨界流體色析純化(AMINO 6μm 150x21.2mm；動相0.3%2-丙基胺、20% MeOH、80%CO2)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出356mg之殘餘物，其以DCM/丙酮/乙醚結晶。過濾沉澱物並乾燥，以獲得188mg化合物10，MP=134℃(Kofler)。
b-1)製備化合物11
中間體3(67mg、0.18mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液中，加入NaH(12mg、0.28mmol)。懸浮液攪拌於室溫下直至無氣泡，冷卻至0℃，滴入碘甲烷(0.08mL、1.3mmol)，反應混合液於室溫下攪拌過夜、以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水清洗。分離有機層、脫水(Na2SO4)以及濃縮。粗萃殘餘物以矽膠進行色析純化，獲得38mg(54%)化合物11(黃色粉)。
b-2)製備化合物12
中間體3(100mg、0.277mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中，加入六甲基二矽氮烷鉀(0.5M於甲苯、12mg、0.831mmol)，反應混合液於室溫下攪拌30分鐘，滴入溴丙烷(0.30mL)，反應混合液於室溫下再攪拌3小時，以DCM以及水稀釋。濾除固體殘餘物，溶解於MeOH，與另一有機萃取物結合、脫水(硫酸鎂)然後濃縮。粗萃殘餘物以矽膠進行色析純化，獲得10mg(9%)化合物12(黃色粉)。
b-3)製備化合物13
加熱中間體3(50mg、0.139mmol)、碳酸銫(226mg、0.693mmol)以及1-溴-2-甲基丙烷(95mg、0.693mmol)之乙腈(1mL)混合液，反應混合液以微波(CEM Discovery)裝置於100℃下加熱1小時。待冷卻後，反應混合液以DCM以及水分層。分離有機層，水層進一步以DCM萃取。結合收集有機層、脫水(硫酸鎂)以及濃縮。粗萃殘餘物以矽膠進行色析純化，獲得5mg(9%)化合物13(黃色粉)。
實施例B6
製備化合物14 與化合物14a
於5℃、氮氣流下，NaH(513.5mg、12.8mmol)分批加入中間體8(2.5g、6.4mmol)之DMF(25mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於5℃、氮氣流下滴入環氧丙基甲基醚(1.1mL、12.8mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小 時，而後回溫至室溫。反應於80℃下攪拌5小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.1% NH4OH、97.5% DCM、2.5% MeOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出0.66g(21.5%)化合物14，其於含有HCl/2-丙醇(5-6N)之MeOH中轉換成鹽酸鹽。混合液揮發去除溶劑，所得固體研磨於乙醚、過濾並乾燥，以獲得0.488g(15%)化合物14a(0.95eq HCl)(mp=110℃、kofler)。
實施例B7
製備化合物15
於5℃下，鹽酸3N(13.5mL)加入中間體50(2g、2.98mmol)之甲醇(65mL)，反應混合液於室溫下攪拌2.5小時，然後於60℃下加熱過夜。溶液倒入冰水，以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。產物以DCM萃取。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g MATREX；動相0.1% NH4OH、96% DCM、4% MeOH)。收集所得分液並揮發去除溶劑。殘餘物純化以無掌性超臨界流體色析(二乙基胺基丙基5μm 150x21.2mm；動相0.3% 2-丙基胺、80%CO2、20% MeOH)。收集所得分液並揮發去除溶劑。 殘餘物自乙腈/DIPE結晶，過濾沉澱物並乾燥，產出760mg(53%)化合物15，MP=121℃(DSC)。
實施例B8
製備化合物16
於10℃下，HCl/i-PrOH(0.33mL、0.0017mol)滴入中間體51(0.25g、0.0004mol)之甲醇(6mL)溶液，然後混合液攪拌3小時。溶液濃縮、溶於冰水、以氫氧化銨調成鹼性，產物以DCM萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g；動相1% NH4OH、92% DCM、8% MeOH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出138mg(78%)化合物16，MP=80℃(Kofler)。
實施例B9
a)製備化合物17
於室溫下，鹽酸3N(4mL)滴入中間體20(1.5g、3.0mmol)之二噁烷(20mL)，反應混合液於70℃下加熱過夜。反應冷卻至室溫並倒入冰水中。混合液加入乙酸乙酯，以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。分離有機層，以鹽水清 洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。化合物結晶於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出1g(83%)化合物17，MP=158-160℃(Kofler)。
化合物17亦可使用以下步驟製備B9b。
b)於氮氣下，中間體19(3.0g；8.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.9g；9.7mmol)、碳酸鈉2M(6.1mL；12.2mmol)之乙二醇二甲基醚(30mL)溶液，注入氣泡氮氣脫氣10分鐘。Pd(PPh3)4(0.75g；0.65mmol)加入混合液，加熱迴流15小時。殘餘物倒入冰水，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、90g；動相梯度自100%DCM至95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OH)15-40μm、90g)。收集純的分液以及揮發至乾燥。所得殘餘物結晶於DIPE、過濾並乾燥，產出1.66g(51%)化合物17。
化合物17亦可使用以下步驟製備B9c。
c)中間體19(3.3g、8.9mmol)、1,1-二甲基乙基酯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸(3.15g、10.7mmol)、磷酸鉀(3.79g、17.8mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-二苯基]-2-基)膦(0.37g、0.9mmol)之二噁烷(60mL)以及H2O(6mL)混合液，於室溫、氮氣流下攪拌。待10分鐘後，於室溫下分批加入Pd2(dba)3(0.408g、0.446mmol)，混合液於80℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。混合液加入乙酸乙酯通過矽藻土層 過濾。矽藻土以乙酸乙酯清洗，而後濾液以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15/40μm 30g MERCK；動相梯度100% DCM至97% DCM、3% MeOH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出3.30g(73%)化合物17。
實施例B10
製備化合物18
於5℃下，HCl/i-PrOH 5/6N(213μl；1.06mmol)加入中間體23(250mg；0.53mmol)之甲醇(5mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌3小時。加入H2O以及冰，加入碳酸鉀水溶液(10%)直至pH為鹼性，產物以DCM萃取。有機層以水、鹽水清洗，脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。粗萃產物溶於乙醚、過濾並真空乾燥，產出：64mg(31%)化合物18，MP=132℃(Kofler)。
實施例B11
製備化合物19
中間體52(0.99g、1.8mmol)之鹽酸3N(3mL)以及二噁烷(17mL)混合液，於70℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室 溫並倒入冰水中，加入乙酸乙酯。溶液以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g MERCK；動相梯度100% DCM至98% DCM、2% MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出782mg(97%)化合物19，MP=130℃(Kolfer)。
實施例B12
製備化合物20
於室溫下，N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(0.12g、0.76mmol)分批加入中間體24(0.23g、0.505mmol)、3-咯啶烷醇(0.061g、0.76mmol)、1-羥基苯并三唑(0.1g、0.76mmol)、Et3N(0.105mL、0.76mmol)之DCM(10mL)溶液，反應混合液攪拌15小時。混合液倒入H2O以及以DCM萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於DIPE、過濾並乾燥。產物分液以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm 60g、PharmPrep MERCK；動相0.5% NH4OH、94% DCM、6% MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於DIPE、過濾並乾燥，產出186mg(70%)化合物20，MP=203.4℃(DSC)。
a)製備化合物21
於室溫下，N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(227mg；1.46mmol)加入中間體53(550mg；0.98mmol)、甲基胺HCl(329mg；4.88mmol)、Et3N(0.95mL；6.83mmol)、1-羥基苯并三唑(198mg；1.46mmol)之DCM(40mL)混合液，反應混合液攪拌20小時，而後攪拌2天，倒入水中以及以DCM萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g Merck；動相梯度自100% DCM至90% DCM、10% MeOH、0.1% NH4OH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出76mg(17%)化合物21，其結晶於乙醚，以獲得59mg(13%)化合物21.MP=204.5℃(DSC)。
化合物21也可製備自對應的-O-Si(CH3)2-C(CH3)3中間體，根據如上實施例B2所述之步驟。
實施例B13
製備化合物22
中間體25(0.4g、1.43mmol)、1-溴-3-異丙氧基苯(0.46mL、2.86mmol)、叔丁醇鈉(0.032g、0.14mmol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](0.413g、4.30mmol)之乙二醇二甲基醚(3mL)混合液，以氮氣脫氣10分鐘。鈀(II)醋酸酯(47% Pd)(0.032g、0.14mmol)加入混合液，於微波照射、135℃下加熱60分鐘。混合液冷卻至室溫，倒入水/K2CO3中，並以乙酸乙酯萃取。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g；動相0.1% NH4OH、99% DCM、1% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；動相梯度自40%之0.5% NH4HCO3於水、60%乙腈至100%乙腈)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.187g)結晶於DIPE/戊烷(80/20)，而後過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.128g(22%)化合物22，MP=109℃(DSC)。
實施例B14
製備化合物23
中間體54(0.4g、0.666mmol)以及四丁基氟化銨(0.73mL、0.73mmol)之THF(10mL)溶液，於0℃下攪拌2小時。加入水以及乙酸乙酯，分離有機層，以水而後鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.4g)先以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm 300g MERCK；動相梯度自98% DCM、2% MeOH至95% DCM、5% MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物然後以無掌性超臨界流體色析純化(AMINO 6μm 150x21.2mm；動相0.3% 2-丙基胺、80%CO2、20% EtOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.165g、51%)結晶於DIPE，過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.150g(46%)化合物23，MP=134℃(Kofler)。
實施例B14A
製備化合物691
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(12.7mL；12.7mmol)溶液滴入中間體691(5g；8.5mmol)之THF(50mL)，反應混合液於室溫下攪拌3小時。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。混合液以10%碳酸鉀調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(3.5g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得3.2g(80%)化合物691 MP：99℃(DSC)。
實施例B15
製備化合物24
於10℃下，HCl/i-PrOH(276μL、1.38mmol)滴入中間體55(183mg、0.35mmol)之甲醇(2mL)溶液，然後混合液攪拌3小時。加入乙醚以及過濾沉澱物並乾燥，產出126mg(76%)化合物24，MP=80℃。
實施例B16
製備化合物25
中間體16(1.37g、2.5mmol)之吡咯啶基(30mL)混合液於80℃下加熱3小時。混合液冷卻至室溫，揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物溶於DCM以及H2O。有機層以DCM萃取、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(3g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、90g MERCK；動相梯度自98% DCM、2% MeOH至95% DCM、5%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出游離鹼。殘餘物溶於i-PrOH而後於5℃下滴入1.04mL鹽酸5N/I-PrOH(4eq.)。過濾鹽類、以DIPE清洗並於60℃下真空乾燥，產出0.53g(40%)化合物25，MP=259℃(DSC)。
實施例B17
製備化合物26
鹽酸3N(2mL)滴入中間體56(0.3g、0.484mmol)之二噁烷(8mL)溶液。溶液於70℃下加熱3小時。反應冷卻至室溫並倒入冰水中。混合液加入乙酸乙酯，以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.19g)結晶於DIPE/乙腈。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.112g(56%)化合物26，MP=202℃(DSC)。
實施例B18
製備化合物27
中間體57(0.425g；0.88mmol)、鹽酸3N(3mL)以及二噁烷(8mL)加熱至60℃過夜。混合液冷卻至室溫，倒入水中以及以碳酸鉀調成鹼性。產物以乙酸乙酯萃取、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，產出322mg(95%)化合物27，MP=178℃(DSC)。
實施例B19
製備化合物28
中間體58(0.3g、0.486mmol)以及乙烯基苯磺酸與二乙烯基苯聚合物(amberlyst)15離子交換樹脂(0.03g)之MeOH(8mL)混合液，於45℃下攪拌3小時。過濾樹脂，濾液倒入水以及以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.2g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g MERCK；動相梯度自98%DCM、2%MeOH至95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.18g)結晶於DIPE/乙腈(80/20)。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.114g(52%)化合物28，MP=142℃(DSC)。
實施例B20
製備化合物29
2M甲基胺之THF(4.8mL、0.0097mol)溶液加入中間體26(0.14g、0.0003mol)以及碳酸鉀(0.1g、0.0007mol)之 THF(5mL)溶液。溶液加熱至100℃於密封管中持續24小時，而後冷卻至室溫，以及倒入水/NaCl。混合液以DCM萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以色析純化(Irregular SiOH,15-40μm、30g；動相95%DCM-5%MeOH、0.1%NH4OH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出103mg(86%)化合物29，MP=80℃(Kofler)。
實施例B21
製備化合物30
於10℃下，HCl/i-PrOH(0.4mL、0.002mol)滴入中間體59(0.31g、0.0005mol)之甲醇(5mL)溶液，混合液攪拌2小時。溶液揮發至乾燥而後殘餘物溶於冰水、以氫氧化銨調成鹼性，產物以DCM萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.1%NH4OH、89%DCM、11%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出106mg(47%)化合物30，MP=80℃(Kofler)。
實施例B22
製備化合物31
於室溫下，中間體28(0.4g、0.92mmol)之二噁烷(8mL)溶液加入溴化氰(0.099g、0.93mmol)，然後加入碳酸氫鈉(0.0775g、0.92mmol)之水(經蒸餾，4.8mL)溶液。混合液於室溫下攪拌5小時。混合液以乙酸乙酯萃取以及脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物溶於乙醚、過濾並乾燥，以獲得0.42g(99%)化合物31，MP=254℃(Kofler)。
實施例B23
製備化合物32
聯胺單水合物(81μL、2.58mmol)加入中間體27(0.21g、0.37mmol)之EtOH(10mL)溶液。混合液於80℃下加熱5小時。混合液冷卻至室溫、揮發去除溶劑，且殘餘物倒入水。水層以DCM萃取，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、10g；動相95%DCM-5%MeOH-0.5%NH4OH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出97mg(59%)化合物32，MP=80℃(Kofler)。
實施例B24
製備化合物33
中間體31(270mg、0.59mmol)、氫硼酸三醋酸鈉(sodium triacetatohydroborate)(312mg、1.475mmol)以及異丙基胺(100μl、1.2mmol)之乙腈(6mL)溶液，於室溫下攪拌24小時，加入異丙基胺(500μl、5.8mmol)，反應混合液於室溫下攪拌12小時，而後加入氫硼酸三醋酸鈉(sodium triacetatohydroborate)(312mg、1.5mmol)，反應混合液攪拌24小時，加入10%碳酸鉀水溶液，反應混合液以DCM萃取兩次、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(437mg)以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm150x30.0mm動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，以提供113mg化合物33(順式)。
實施例B25
製備化合物34
中間體29(0.5g、0.8mmol)以及甲基胺40%之水(28mL、0.33mol)溶液，在二噁烷(20mL)中於120℃、密封管中加熱5小時。冷卻溶液以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.4%NH4OH、86%DCM、14%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。產物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，產出118mg(31%)化合物34，MP=174℃(DSC)。
實施例B26
製備化合物35
中間體60(268mg、0.51mmol)之混合液中加入THF(20mL)，接著加入四丁基氟化銨(2.53mL、溶液1M於THF；2.53mmol)，反應混合液於室溫下攪拌過夜，濃縮反應混合液。加入乙酸乙酯以及水，兩相分層。乾燥、過濾以及濃縮有機相(硫酸鎂)。殘餘物以矽膠進行色析純化(HyperprepC18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；動相梯度自90%之0.25%碳酸氫銨水溶液、10%乙腈至100%乙腈)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物溶解於乙腈/水以及凍乾，產出55mg化合物35。
實施例B27
製備化合物36
7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉(521mg、1.8mmol)、中間體38(377mg、1.8mmol)、叔丁醇鈉(520mg、5.4mol)之二噁烷(10mL)混合液，於室溫、氮氣流下脫氣。待10分鐘後，於室溫、氮氣流下分批加入鈀(II)醋酸酯(47%Pd)(20mg、0.09mmol)以及1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](56mg、0.09mmol)，反應混合液於90℃加熱過夜，而後冷卻至室溫，以及分層於水以及DCM。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g動相98%DCM、2%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物再次以無掌性超臨界流體色析純化(2-乙基吡啶基6μm 150x21.2mm；動相0.3%2-丙基胺、15%MeOH、85%CO2)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物溶於乙醚、過濾並乾燥，產出0.209g(27%)化合物36，MP=164℃(kofler)。
實施例B27A
製備化合物920
中間體(見A52)(0.5g；1.5mmol)、中間體2(0.36g；1.3mmol)以及叔丁醇鈉(0.36g；1.3mmol)之脫水二噁烷(40mL)混合液，於室溫、氮氣流下脫氣。待10分鐘後，加入2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)二苯基(50mg；0.13mmol)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(115mg；0.13mmol)，反應混合液加熱於100℃下持續4小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入水以及鹽水之混合液、通過矽藻土盤®過濾，以乙酸乙酯萃取，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得1.1g殘餘物。殘餘物以矽膠進行色析純化(5μm、動相：梯度自71%庚烷、1%MeOH、28%AcOEt to 20%MeOH、80%AcOEt)。收集所得分液並揮發去除溶劑，以獲得240mg殘餘物。殘餘物溶於Et2O、過濾並乾燥，以獲得144mg化合物920，MP=123℃(DSC)。
實施例B28
製備化合物37
於0℃下，過錳酸鉀(0.117g、0.738mmol)加入化合物51(0.326g、0.738mmol)之丙酮(10mL)以及水(2.5mL)溶液。溶液於室溫下攪拌過夜然後倒入冰水。加入DCM混合液，通過矽藻土層過濾。萃取有機層、脫水(硫酸鎂)以及揮發 至乾燥。殘餘物(0.23g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OH)。收集所得產物分液並揮發去除溶劑，產出0.150g化合物37，其結晶於DIPE、過濾並乾燥，產出0.139g(40%)化合物37，MP=154℃(DSC)。
實施例B29
製備化合物38
中間體62(3.9g、8.3mmol)以及碳酸鉀(1.15g、8.3mmol)之MeOH(150mL)混合液，於室溫下攪拌18小時，反應混合液以水停止反應以及以DCM萃取。倒出有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。固體殘餘物溶於乙醚並過濾沉澱物並乾燥，產出2.84g(85%)化合物38，MP=168℃、(Kofler)。
實施例B30
製備化合物39 與化合物40
*意指相對立體化學
中間體10(365mg、0.75mmol)之3,5-二甲基哌啶基(5mL)溶液加熱至80℃過夜，然後5mL3,5-二甲基哌啶基加入溶液，以及於80℃下加熱5小時。溶液揮發至乾燥，而後殘餘物倒入水，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(853mg)以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.1%NH4OH、99%DCM、1%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。所得收集產物分液，揮發去除溶劑，以獲得41.8mg(11%)分液I以及115.7mg(31%)化合物39，MP=80℃(Kofler)(gummed)。分液I溶於異丙基醇。混合液於0℃下攪拌而後67μL(4eq)5N鹽酸之異丙基醇溶液滴入混合液，加入乙醚溶液以及於0℃下攪拌1小時。過濾沉澱物並乾燥，以獲得38.3mg(10%)化合物40 MP=80℃(Kofler)(膠狀)。
實施例B31
製備化合物41
中間體37(0.22g、0.39mmol)、聯胺單水合物(0.085mL、2.72mmol)之EtOH(5mL)混合液，於80℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.250g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.1%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.120g、70%)自乙醚/乙腈結晶、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.110g(65%)化合物41，MP168℃(Kofler)；169℃(DSC)。
實施例B32
製備化合物33以及化合物43
中間體31(270mg、0.59mmol)、硼氫三醋酸鈉(sodium triacetoxyborohydride)(312mg、1.48mmol)以及異丙基胺(100μl、1.2mmol)之乙腈(6mL)溶液，於室溫下攪拌24小時，加入異丙基胺(500μl、5.8mmol)，反應混合液於室溫下攪拌12小時，而後加入硼氫三醋酸鈉(sodium triacetoxyborohydride)(312mg、1.5mmol)，混合液攪拌24小時，加入10%碳酸鉀水溶液，反應混合液以DCM萃取兩次、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(437mg)以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，以獲得113mg(38%)化合物33以及42mg(14%)化合物43。
實施例B33
製備化合物604
N,N-二異丙基乙基胺(0.86mL；5.2mmol)以及三乙基胺(0.73mL；5.2mmol)加入中間體73(0.6g；0.87mmol)於甲醇(7.5mL)溶液。反應於80℃下攪拌15小時，冷卻至室溫，以及以DCM以及水稀釋。分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液，揮發去除溶劑。殘餘物(0.25g、59%)自乙醚/乙腈結晶。過濾沉澱物並真空乾燥，產出215mg(51%)化合物604，MP：157℃(DSC)。
實施例B34
製備化合物605
NaH(1.1g；27.7mmol)分批加入N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，待數分鐘後，於5℃、氮氣流下分批加入中間體3(5g；13.8mmol)，反應混合液於5℃下攪拌30分鐘。然後，於5℃、氮氣流下滴入乙基-2-溴丙酸酯(3.6mL；27.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液，反應混合液回溫至室溫並攪拌3小時。反應液倒入冰水中。過濾沉澱物，以水 清洗。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(7.51g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，產出5.3g(84%)化合物605。
實施例B35
製備化合物607(鏡像異構物混合液)
中間體74(8g；16.08mmol)以及酞醯亞胺鉀(6g；32.16mmol)之乙腈(110mL)溶液，使用一單模微波於120℃下加熱2小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。過濾沉澱物，以水清洗以及DCM。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得7.4g化合物607，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例B36
製備化合物313
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(7.7mL；7.7mmol)溶液滴入中間體76(3.5g；5.9mmol)之THF(75mL)溶液， 反應混合液於室溫下攪拌3小時。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。混合液以10%碳酸鉀調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(4.4g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得2.62g(93%)化合物313，MP：176℃(DSC)。
實施例B37
製備化合物615
中間體77(2g；3.6mmol)以及異丙基胺(1.55g；18mmol)之乙腈(30mL)混合液，於100℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分離有機層、以碳酸氫鈉清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(2.5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.5%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.85g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得0.76g(41%)化合物615，MP：134℃(DSC)。
實施例B38
製備化合物616
於10℃下，三氟醋酸(6.5mL；84.8mmol)加入中間體82之DCM(50mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時，濃縮反應混合液，殘餘物溶於DCM、以10%碳酸鉀清洗。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得0.65g(65%)化合物616，MP：170℃(Kofler)。
實施例B39
製備化合物617
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(1.82mL、1.8mmol)溶液滴入中間體85(0.88g、1.65mmol)之THF(20mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。混合液以10%碳酸鉀調成鹼性，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。
殘餘物(0.68g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.54g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得0.444g(65%)化合物617，MP：149℃(DSC)。
實施例B40
製備化合物618
中間體86(0.446g；0.91mmol)以及異丙基胺(6.2mL；72.3mmol)之乙腈(14mL)混合液，使用一單模微波於140℃、密封管中加熱1小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分離有機層、以碳酸氫鈉清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.423g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.3g)自乙醚結晶，過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得0.21g(52%)化合物618，MP：139℃(DSC)。
實施例B41
製備化合物619
中間體87(1.26g；0.99mmol)、聯胺單水合物(0.22mL；7.0mmol)之EtOH(20mL)混合液，於80℃下攪拌3小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.566g)以矽膠進行色析純化(SiOH、5μm、 150*30mm；動相梯度0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.2%NH4OH、88%DCM、12%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.385g、77%)溶於異丙基醇類，反應混合液於0℃下攪拌，然後0.6mL 5N鹽酸之異丙基醇溶液滴入溶液，加入乙醚溶液以及於0℃下攪拌1小時。過濾沉澱物，真空乾燥，以獲得0.42g(69%)化合物619，MP：210℃(Kofler)。
實施例B42
a)製備化合物620
中間體10(1.4g；2.9mmol)、第三丁基(1S、4S)-(-)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(0.69g；3.5mmol)以及碳酸鉀(0.8g；5.8mmol)之乙腈(20mL)混合液，於80℃下攪拌48小時。
反應混合液冷卻至室溫、倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(1.6g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g；動相0.1%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.74g)以超臨界流體色析純化(AMINO 6μm、150*21.1mm；動相90%CO2、10%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.6g、36%)自乙醚結晶，過濾 沉澱物，真空乾燥，以獲得0.444g(26%)化合物620，MP：114℃(Kofler)。
b)製備化合物621
於5℃下，5N鹽酸之i-PrOH(0.48mL、2.4mmol)溶液滴入化合物621(0.35g、0.6mmol)之甲醇(10mL)溶液，混合液然後於室溫下攪拌3天。加入乙醚並過濾沉澱物、真空乾燥，獲得0.33g(94%)化合物621，MP：>260℃(Kofler)。
實施例B43
製備化合物622
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(1.1mL；1.1mmol)溶液滴入中間體88(0.43g；0.79mmol)之THF(6mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時。混合液倒入冰水中。過濾沉澱物，以水清洗以及乙腈並乾燥，獲得0.13g(40%)化合物622，MP：190℃(Kofler)。
實施例B44
製備化合物623
中間體89(0.26g；0.43mmol)以及異丙基胺(5mL)之乙請(2mL)混合液，於90℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫，反應混合液倒入冰水中、加入DCM。分離有機層、清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.28g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.4%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.156g、77%)溶解於乙腈。5N鹽酸之異丙基醇溶液滴入溶液。揮發去除溶劑，真空乾燥，以獲得0.162g(70%)化合物623，MP：133℃(Kofler)。
實施例B45
製備化合物630
NaH(0.54g；13.3mmol)分批加入中間體3(2.4g；6.66mmol)之N N-二甲基甲醯胺(36mL)溶液，反應混合液於0℃下攪拌持續30分鐘，然後於5℃、氮氣流下滴入中間體91(2.2mL；10mmol)，反應混合液於室溫下攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(4.2g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm、300g；動相0.1%NH4OH、98.5%DCM、1.5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.793g(21%)化合物630，MP：67℃(Kofler)。
實施例B46
製備化合物632
三氟醋酸(0.073mL；0.25mmol)加入中間體92(0.135g；0.25mmol)之THF(5mL)溶液。反應液於室溫下攪拌24小時，反應混合液倒入冰水中；加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.151g)以矽膠進行色析純化(SiOHSiOH、5μm、150*30mm；動相梯度自70%庚烷、2%MeOH、28%乙酸乙酯至20%MeOH、80%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.04g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.033g(31%)化合物632，MP：156℃(DSC)。
實施例B47
製備化合物638
NaH(0.65g；16.6mmol)分批加入中間體3(3g；8.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌30分鐘，然後於氮氣流下滴入3-氯-3-甲基-1-丁炔(1.2g；10.8mmol)，反應混合液於室溫下攪拌48小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(4g)以矽膠進行色析純化(動相梯度自71%庚烷、1%MeOH、28%乙酸乙酯至20%MeOH、80%乙酸乙酯)。收 集純的分液以及濃縮，以獲得0.152g(4%)化合物638，無須進一步純化，可用於下一步驟。
實施例B47A
製備化合物919
於5℃、氮氣流下，氫化鈉(0.24g；6.1mmol)分批加入中間體3(1.1g；3mmol)之DMF(10mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌30分鐘，然後於5℃、氮氣流下滴入(4-氯-2-丁炔-1-基)-苯(1g；6.1mmo))，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後攪拌於室溫下過夜。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm 300g、動相：0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集所得分液並揮發去除溶劑，以獲得0.66g殘餘物，其然後以無掌性超臨界流體色析純化(5μm、動相60%CO2、40%混合液MeOH/iPrOH 50/50 v/v)。收集所得分液並揮發去除溶劑，以獲得282mg(19%)化合物919。此分液結晶於Et2O，以獲得143mg化合物919(mp=130℃)。
實施例B48
製備化合物641
中間體17a(0.3g；0.6mmol)、甘胺酸基醯胺HCl(0.2g；1.8mmol)、碘化鉀(0.1g；0.6mmol)、碳酸鈉(0.32g；3.0mmol)之1-BuOH(12mL)混合液，於85℃下攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.28g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、150*30mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.9%NH4OH、91%DCM、9%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.100g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.081g(28%)化合物641，MP：155℃(DSC)。
實施例B49
製備化合物137
中間體93(12.8g；23.4mmol)以及異丙基胺(61mL；500mmol)之乙腈(500mL)混合液，於100℃密封管中加熱18小時，反應混合液冷卻至室溫。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、矽膠過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(13g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 20-40μm、1000g；動相0.5%NH4OH、 95%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得8g(55%)游離鹼，其轉換成鹽酸鹽型如化合物137。
實施例B50
製備化合物2
於室溫下，1M四丁基氟化銨THF(30.3mL；30.3mmol)溶液滴入中間體94(10.2g；20.2mmol)之THF(70mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌3小時。混合液倒入冰水中、以10%碳酸鉀調成鹼性並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，獲得5.9g(75%)化合物2，MP：169℃(DSC)。
實施例B51
製備化合物644
中間體100(0.09g；0.14mmol)以及碳酸鉀(0.058g；0.42mmol)之MeOH(1.1mL)混合液，於室溫下攪拌1小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(0.2g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm、30g；動相0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。收集純的分液以及濃 縮。殘餘物溶於EtOH/乙腈以及酸化使用HCl/i-PrOH 5N。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.053g(46%)化合物644。
實施例B52
其它製備化合物93
中間體3(10g；27.7mmol)加入氫氧化鉀(27.4g；415mmol)、四丁基溴化銨(1.34g；4.0mmol)於(280mL)以及水(3mL)溶液，反應混合液攪拌於50℃下持續30分鐘，而後分批加入3-溴丙基胺HCl(9.7g；44.3mmol)以及於50℃下攪拌2小時，反應混合液冷卻至室溫。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(20g)以色析純化(Irregular SiOH 20-45μm、1000g；動相1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得10.5g(90%)化合物93，MP：178℃(DSC)。
實施例B53
製備化合物645
於10℃下，5N鹽酸之i-PrOH(2.5mL；12.5mmol)溶液滴入中間體105(0.8g、1.54mmol)之甲醇(25mL)溶液，然 後混合液於室溫下攪拌18小時。過濾紅色沉澱物，潤濕於乙醚並乾燥。沉澱物以DCM溶解以及以1M氫氧化鈉清洗。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並真空乾燥，以獲得0.22g(34%)化合物645，MP：188℃(DSC)。
實施例B54
製備化合物646
於10℃下，5N鹽酸之i-PrOH(1.1mL；5.7mmol)溶液滴入中間體(0.8g；1.4mmol)(根據A42a-c製備中間體103所述步驟製備)之甲醇(20mL)溶液，然後混合液攪拌18小時，反應混合液以DCM溶解以及以1M氫氧化鈉清洗，有機層以水清洗，以硫酸鎂乾燥、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(1.3g)以矽膠進行色析純化(Irregular、SiOH、15-40μm、300g；動相自0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOH至1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物結晶於乙醚，過濾沉澱物並真空乾燥，以獲得0.11g(19%)化合物646，MP：125℃(Kofler)。
實施例B55
製備化合物647
於10℃下，5N鹽酸之i-PrOH(0.7mL；3.4mmol)溶液滴入中間體(0.5g；0.8mmol)(根據A42e製備中間體105所述步驟製備)之甲醇(20mL)溶液，然後混合液攪拌18小時，反應混合液揮發溶劑直至乾燥，且殘餘物以DCM溶解以及以1N氫氧化鈉調成鹼性。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於乙醚以及1mL鹽酸3N。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.2g(49%)化合物647，MP：133℃(Kofler)。
實施例B56
製備化合物655
碳酸鉀(0.38g；2.7mmol)加入中間體109(1.4g；2.7mmol)之MeOH(40mL)溶液。溶液於室溫下攪拌3小時，反應混合液倒入水並加入乙酸乙酯。有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得1.2g化合物655。
實施例B57
製備化合物658
於壓力管(3巴)中，中間體110(0.4g；0.67mmol)於室溫下在MeOH(20mL)中進行氫化反應，其中以雷尼鎳(Nickel de Raney)(0.4g；6.88mmol)做為催化劑。5小時後，催化劑過濾使用矽藻土盤®，真空中濃縮濾液直至乾燥。殘餘物(0.32g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物(0.19g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.16g(42%)化合物658，MP：152℃(DSC)。
實施例B58
製備化合物659
碳酸鉀(0.17g、119mmol)加入中間體111(0.66g、1.19mmol)(製備根 據所述步驟A44起始物中間體112)之MeOH(20mL)。溶液於室溫下攪拌3小時，反應混合液倒入水並加入乙酸乙酯。有機層以硫酸鎂脫水、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於乙腈以及乙醚，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.25g(44%)化合物659，MP：106℃(DSC)。
實施例B59
製備化合物660以及661
NaH(0.19g；4.7mmol)分批加入中間體118(0.95g；2.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後1,2-ep氧代-3,3,3-三氟丙烷(0.4mL；4.7mmol)於5℃、氮氣流下滴入，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後回溫至室溫，攪拌18小時以及3小時於60℃下。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(1.44g)以矽膠進行色析純化(Irregular、SiOH 20-45μm、450g、、動相梯度自0.5%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1%NH4OH、88%DCM、12%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，以獲得1.44g殘餘物。以掌性超臨界流體色析 (CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、55%CO2、45%MeOH)將鏡像異構物分層。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一流洗鏡像異構物(0.15g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.11g(9%)化合物660(R*，MP=154℃(DSC))。第二流洗鏡像異構物(0.15g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.116g(10%)化合物661(S*，MP=151℃(DSC))。
實施例B59A
製備化合物926(游離鹼)以及892(鹽酸鹽)
以下反應進行兩次：
氫化鈉(2.0g、49.8mmol)分批加入中間體3(9g、24.9mmol)之DMF(140mL)溶液於5℃、氮氣流下，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後1.2-環氧-3-甲基丁烷(5.3mL、49.8mmol)於5℃、氮氣流下滴入，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後攪拌於80℃持續3小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑，以獲得棕色油。殘餘物以矽膠進行色析純化(SiOH 20-45μm、動相(0.1%NH4OH、97.5%DCM、2.5%MeOH)。所得產物分液收集並揮發去除溶劑，以獲得1.2g(11%)化合物389及3.36g(25%)化合物 926。此後者分液以矽膠進行色析再純化(SiOH 20-45μm 450g、動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。產物分液收集並揮發去除溶劑，以獲得1.1g(8%)化合物926.分液(300mg)於MeOH轉換成鹽酸鹽。過濾固體、以乙醚清洗並乾燥，以獲得159mg之Red粉化合物892。
實施例B60
製備化合物664
NaH(0.11g；2.8mmol)分批加入中間體3(0.5g；1.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，然後二甲基胺磺醯氯(0.3mL；2.8mmol)於5℃、氮氣流下滴入，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後回溫至室溫並攪拌6小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.8g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、150*30mm、動相梯度自100%DCM至0.4%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.05g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.046g(7%)化合物664，MP：80℃(Kofler)。
實施例B61
製備化合物667以及668
中間體10(1g；2mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.35g、4.2mmol)以及碳酸鉀(0.72g；5.2mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(35mL)攪拌於135℃持續18小時，反應混合液冷卻至室溫，以及以乙酸乙酯稀釋以及水。分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(1.8g)以矽膠進行色析純化(SiOH 20-45μm、450g；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.72g)以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、50%CO2、50%異丙醇)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一產物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.25g(26%)化合物667，MP：181℃(DSC)。
第二產物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.27g(28%)化合物668，MP：137℃(DSC)。
實施例B62
製備化合物669
此實驗以下述的含量重複進行6次。
中間體3(0.5g；1.4mmol)、二乙基(乙烯基)膦酸酯(0.5mL；3mmol)以及三-N-丁基膦(0.035mL；0.1mmol)之乙腈(2mL)混合液，於140℃密封管中攪拌15小時，反應混合液冷卻至室溫，以及以DCM以及水稀釋。有機層分層、結合、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(7g)以矽膠進行色析純化(SiOH 20-45μm、450g；動相0.1%NH4OH、95%DCM、5%iPrOH)。收集純的分液，揮發去除溶劑。殘餘物(3.1g)結晶於乙腈以及乙醚，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.88g(21%)化合物669，MP：122℃(DSC)。
實施例B63
製備化合物693
三氟醋酸(7mL；94.7mmol)加入(根據B3B所述步驟製備)(1.2g；2mmol)之DCM(60mL)溶液，然後溶液於室溫下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中以及 以氫氧化銨調成鹼性。產物以DCM萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物結晶於乙醚並過濾沉澱物。
沉澱物溶於異丙基醇類，於0℃下攪拌，而後滴入0.8mL鹽酸i-PrOH 5N。加入乙醚，溶液於0℃下攪拌1小時。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.48g(35%)化合物693 MP：151℃(DSC)。
實施例B64
製備化合物846
於室溫下，氫氧化鋰單水合物(0.085g；2.0mmol)分批加入中間體142(0.72g；1.4mmol)之THF(20mL)以及水(6mL)溶液，反應混合液攪拌於70℃下持續24小時，反應混合液揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物溶於乙醚。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.577g(88%)化合物846，MP：170℃(Kofler)。
C.轉換反應
轉換1
製備化合物44a與化合物44.
鹽酸(5.53mL；27.65mmol)加入化合物6(3.2g；5.53mmol)之甲醇(70mL)溶液，加熱至60℃持續8小時，反應混合液冷卻至室溫，倒入水中、以碳酸鉀調成鹼性，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g MERCK；動相梯度100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)。所得分液收集並揮發去除溶劑。化合物44a 1.95g(71%)溶於二異丙基醇類以及鹽酸(5-至6N於醇類)(3mL)，攪拌30分鐘以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於乙醚，產出1.537g(47%)化合物44，MP=215.29℃(DSC)。
轉換2
製備化合物45
化合物9(3.02g；5.95mmol)於吡咯啶基(50mL)溶液，於70℃下加熱2小時，反應混合液冷卻至室溫，以及揮發至乾燥。殘餘物倒入水，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(4.04g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、90g；動相梯度自100%DCM至90%DCM/10%MeOH/0.1%NH4OH)。收集所得分液並揮發去除溶劑，產出1.83g(57%)化合物45。
轉換2A
製備化合物344
化合物310(0.93g；2.1mmol)、吡咯啶基(0.52mL；6.4mL)、碳酸鉀(0.3g；2.2mmol)之乙腈(50mL)溶液，於80℃下攪拌24小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.9g)以矽膠進行色析純化(SiOH、5μm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.3%NH4OH、87%DCM、13%MeOH)。收集純 的分液以及濃縮。殘餘物(0.52g)溶於MeOH以及以HCl/2-丙醇轉換成鹽酸鹽型。加入乙醚，沉澱物攪拌30分鐘、濾除並乾燥，獲得0.55g(47%)化合物344，MP：162℃(DSC)。
轉換2B
製備化合物692以及563
於5℃、氮氣流下，NaH(0.13g；3.3mmol)分批加入2,4-二甲基咪唑(0.3g；3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌30分鐘，而後於5℃、氮氣流下加入化合物236(1g；2.4mmol)溶液，反應混合液回溫至室溫並攪拌18小時。反應液倒入冰水中。分離有機層並以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(1.8g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、300g；動相0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(1g)以無掌性超臨界流體色析純化(AMINO 6μm；動相0.3%異丙基胺、15%MeOH、85%CO2)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。第一分液(0.44g)進一步以矽膠進行色析純化(SiOH、5μm；動相梯度自0.4%NH4OH、96%DCM、4%MeOH至1.5%NH4OH、85%DCM、15%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.38g)溶解於丙酮而後滴入4N鹽酸之二噁烷溶液。加入乙 醚以及過濾沉澱物並乾燥，獲得0.39g(27%)化合物692，MP：157℃(DSC)。
第二分液溶解於乙腈而後滴入4N鹽酸之二噁烷溶液。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.11g(8%)化合物563，MP：201℃(DSC)。
轉換3
製備化合物46
聯胺單水合物(0.15mL；4.8mmol)加入化合物47(0.420g；0.7mmol)之EtOH(20mL)溶液。混合液於80℃下加熱24小時。混合液冷卻至室溫、揮發去除溶劑，且殘餘物倒入水。有機層以DCM萃取，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。粗萃產物以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0%NH4OH、100%DCM、0%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，產出56mg(71%)化合物46。
轉換4
製備化合物48
於5℃下，甲磺醯氯(0.093mL、1.2mmol)加入化合物93(250mg、0.6mmol)以及Et3N(0.25mL、1.8mmol)之DCM(10mL)溶液，混合液於室溫下攪拌24小時。反應液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。粗萃產物結晶於乙醚。過濾沉澱物並真空乾燥，以獲得118mg(40%)化合物48，MP=189℃(DSC)。
轉換5
a)製備化合物50
於5℃、氮氣下，NaH(44.8mg、1.12mmol)分批加入化合物17(0.3g、0.75mmol)之DMF(5mL)溶液，反應混合液攪拌30分鐘，而後滴入1,2-二溴乙烷(0.194mL、2.24mmol)溶液，反應混合液於室溫下攪拌5小時，而後倒入水/碳酸鉀，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiDH、15-40μm MERCK；動相梯度100%DCM至97%DCM、 3%MeOH、0.1%NH4OH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出0.236g(63%)化合物50。
b)製備化合物52
化合物17(214mg；0.53mmol)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.13mL；1.28mmol)、碳酸鉀(147mg；1.1mmol)之DMF(9mL)溶液，加熱至120℃持續72小時，反應混合液冷卻至室溫，倒入水/碳酸鉀，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(277mg)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相梯度自100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物(226mg)結晶於乙醚，產出178mg(90%)化合物52，MP=159℃(DSC)。
c)製備化合物53
化合物54(130mg；0.38mmol)、碘甲烷(23.7μl；0.38mmol)以及碳酸鉀(105.3mg；0.76mmol)之乙腈(10mL)混合液迴流過夜。再加入碘甲烷(23.7μl；0.38mmol)以及碳酸鉀(105.3mg；0.76mmol)，反應混合液迴流超過8小時，反應混合液倒入水，產物以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水 清洗、脫水(硫酸鎂)、濾除並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於乙醚、過濾並乾燥，產出29mg(21%)化合物53。
d)製備化合物55
NaH(0.59g、1.495mmol)分批加入化合物17(0.3g、0.75mmol)之DMF(6mL)溶液。混合液於0℃下攪拌1小時，而後加入1-(2-oxiranyl甲基)-哌啶基(0.316mg、2.24mmol)。所得混合液於5℃下攪拌1小時以及於90℃下攪拌過夜。混合液倒入水以及以DCM萃取，有機層脫水、過濾以及濃縮至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.7%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出0.045g(11%)化合物55。
e)製備化合物56
NaH(179.3mg、4.5mmol)分批加入化合物17(1.5g、3.7mmol)之DMF(20mL)溶液。混合液於0℃下攪拌1小時， 然後加入(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(0.96mL、04.5mmol)。所得混合液於室溫下攪拌4小時。混合液倒入水以及以DCM萃取，有機層脫水、過濾以及濃縮至乾燥，以獲得2.1g粗萃殘餘物。於室溫下，四丁基氟化銨(3.75mL、1M THF溶液、3.75mmol)溶液滴入上述殘餘物之THF(25mL)溶液，並於室溫下攪拌5小時，反應混合液倒入冰水中、以碳酸鉀調成鹼性以及以乙酸乙酯萃取，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及濃縮至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 50g；動相梯度100%DCM至97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出1.3g(77%)化合物56，其研磨於Et2O、過濾並於60℃下真空乾燥，以獲得1.22g(73%)化合物56，MP=147.5℃(DSC)。
f)製備化合物57
化合物16(0.02g、0.046mmol)、甲基乙烯基碸(33μL、0.4mmol)、Et3N(15.5mL、0.11mmol)之甲醇(2mL)溶液，於微波照射下加熱至120℃持續30分鐘。混合液揮發至乾燥，並以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相95%DCM、5%MeOH、0.5%NH4OH)。收集所得 分液並揮發去除溶劑，產出22.3mg(90%)化合物57，MP=80℃(Kofler)。
g)製備化合物58
於5℃、氮氣流下，二甲基胺磺醯氯(0.06mL、0.56mmol)溶液滴入化合物17(0.15g、0.37mmol)、4-甲基胺基吡啶基(0.0045g、0.037mmol)、Et3N(0.104mL、0.75mmol)之DCM(5mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於室溫下攪拌過夜，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15/40μm、30g MERCK；動相梯度100%DCM至97%DCM、3%MeOH)。收集所得分液並揮發去除溶劑。化合物結晶於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.065g(34%)化合物58，MP=163℃(DSC)。
h)製備化合物59
化合物60(根據轉換7反應由化合物127製備)(0.073g、0.15mmol)溶解於DCM(5mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.037mL、0.23mmol)。甲磺醯氯(0.035mL、0.23mmol)溶液於0℃下滴入此溶液，混合液攪拌過夜。加入水以及DCM，有機層以DCM萃取，有機層脫水、過濾以 及濃縮。殘餘物(0.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g MERCK；動相98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.089g)結晶於DIPE。過濾沉澱物、真空乾燥，產出0.04g(47%)化合物59，MP=200℃(Kofler)。
i)製備化合物51
NaH(0.25mmol)分批加入化合物17(0.125mmol)之DMF(4mL)溶液。混合液於5℃下攪拌30分鐘，而後加入溴丙烯(0.19mmol)。所得混合液於室溫下攪拌2小時。混合液倒入水，產物以乙酸乙酯萃取，有機層以水、鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，產出60mg(100%)化合物51。
轉換6
製備化合物61
化合物50(0.319g、0.63mmol)、碳酸鉀(0.347g、2.51mmol)、甲基胺於2M THF(0.94mL、1.88mmol)之乙腈(25mL)溶液，於80℃下加熱15小時。混合液冷卻至室溫，倒入水/碳酸鉀，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化 (Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相梯度自0.2%NH4OH、95%DCM、5%MeOH至0.2%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。產物結晶於DIPE以及戊烷、過濾並乾燥，產出157mg(55%)化合物61，MP=103℃(DSC)。
轉換7
製備化合物62
化合物63(0.280g、0.46mmol)、3N鹽酸(4mL)以及二噁烷(4mL)溶液，加熱至60℃持續5小時。混合液冷卻至室溫，倒入水中以及以碳酸鉀調成鹼性。產物以乙酸乙酯萃取、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於DIPE以及乙醚、過濾並乾燥，產出100mg(43%)化合物62，MP=221℃(DSC)。
轉換8
製備化合物64
於室溫下，氫氧化鋰單水合物(43mg；1.0mmol)分批加入化合物65(230mg；0.5mmol)之THF(5mL)以及水(2mL) 溶液，反應混合液於室溫下攪拌過夜，反應混合液揮發溶劑直至乾燥。殘餘物溶於水混合液，使用鹽酸3N酸化。待攪拌後，過濾沉澱物，以水清洗並真空乾燥，產出0.206g(88%)化合物64.
轉換9
製備化合物66
化合物67(0.245g、0.53mmol)、氰化鋅(0.093g、0.79mmol)、Pd2(dba)3(0.024g、0.026mmol)、ZinC(0.017g、0.26mmol)以及1,1’-雙(二苯基膦基)雙茂鐵(0.036g、0.066mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(2mL)混合液，於微波照射下加熱於140℃下並攪拌1小時。反應液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.27g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g MERCK；動相梯度自98%DCM、2%MeOH至94%DCM、6%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.2g、92%)結晶於DIPE。過濾沉澱物、真空乾燥，產出0.046g(21%)化合物66，MP=143℃。
轉換10
製備化合物68
化合物66(0.1g、0.24mmol)以及鎳(0.1g、1.70mmol)之氨水以及MeOH(4mL之7N溶液)溶液，於室溫下、2大氣壓氫氣下氫化3小時，使用鎳做為催化劑。催化劑以通過矽藻土過濾移除，以DCM清洗，濃縮濾液。殘餘物(0.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g MERCK；動相梯度自98%DCM、2%MeOH至94%DCM、6%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.075g、74%)溶於iPrOH，於5℃下滴入0.11mL鹽酸5N/iPrOH。過濾鹽類、以DIPE清洗並於60℃下真空乾燥，產出0.032g(29%)化合物68。
轉換11
製備化合物69
化合物64(Li-鹽類)(500mg、1.18mmol)、1,1,1-三甲基-N-(三甲基矽烷基)矽烷胺(0.5mL、2.35mmol)、N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(365mg、2.35mmol)、HOBt(318mg、2.35mmol)、Et3N(0.33mL、2.35mmol)之DMF(80mL)混合液，於室溫下攪拌過夜。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清 洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(167mg)磨碎於乙醚、過濾並真空乾燥，以獲得141mg(29%)化合物69，MP=264℃(DSC)。
轉換12
製備化合物70
鹽酸(0.496mL；2.5mmol)溶液滴入化合物71(277mg；0.50mmol)之異丙基醇(20mL)溶液，反應混合液於50℃下加熱4小時，而後於70℃下持續4小時。混合液倒入水，以碳酸鉀調成鹼性，而後以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、MERCK；動相梯度100%DCM至80%DCM、20%MeOH、0.1%NH4OH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(110mg)溶於二異丙基醇類以及鹽酸(0.2mL之5至6N於異丙基醇類)加入。混合液攪拌30分鐘以及揮發至乾燥，然後殘餘物結晶於乙醚，產出110mg(39%)化合物70.M.P=163℃(DSC)。
轉換13
製備化合物72
於室溫下，甲醛(0.045mL、0.60mmol)加入化合物73(根據轉換7反應自化合物128製備)(0.15g、0.30mmol)之MeOH(2mL)以及THF(2mL)溶液，然後加入氰基硼氫化鈉(0.028g、0.45mmol)，混合液於室溫下攪拌1小時。混合液倒出置於冰。有機層以DCM萃取、脫水(硫酸鎂)、濾除並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g MERCK；動相梯度自95%DCM、5%MeOH至80%DCM、20%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(60mg、39%)結晶於DIPE/乙醚。過濾沉澱物、真空乾燥，產出0.046g(30%)化合物72，MP=120℃(Kofler)。
轉換14
製備化合物74
化合物64(0.14g、0.33mmol)、甲基胺HCl(0.052g、1.67mmol)、N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(0.077g、0.50mmol)、1-羥基苯并三唑(0.068g、0.50mmol)、三乙基胺(0.325mL、2.34mmol)之DCM(14mL)混合液，於室溫下攪拌過夜，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Stability Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0%NH4OH、 100%DCM、0%MeOH至0.7%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。產物分液收集並揮發去除溶劑。殘餘物磨碎於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.078g(54%)化合物74，MP=252-254℃(Kofler)。
轉換15
製備化合物75
三氟醋酸(1.07mL；14.37mmol)加入化合物76(2g；4.79mmol)之水(19.5mL)以及二噁烷(80mL)溶液，反應混合液加熱迴流5小時，倒入水中以及以碳酸鉀調成鹼性，以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、35-40μm、80g GraceResolv；動相梯度100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)。產物分液收集並揮發去除溶劑。殘餘物(2.1g)結晶於Et2O以及乙腈，產出1.61g(77%)化合物75，MP=187℃(DSC)。
轉換16
製備化合物75
於0℃下，過錳酸鉀(0.11g、0.7mol)加入化合物121(0.28g、0.0007mol)之丙酮(8mL)/水(2.5mL)。溶液於室 溫下攪拌4小時，然後倒入冰水。加入DCM混合液，過濾通過矽藻土層。萃取有機層、脫水(硫酸鎂)以及揮發至乾燥。殘餘物(200mg)以矽膠進行色析純化(Stability Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.1%NH4OH、89%DCM、11%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物(100mg、33%)結晶於乙腈/乙醚，產出77mg(25%)化合物75，MP=186℃(DSC)。
轉換17
製備化合物78
於室溫、氮氣下，碘甲烷(0.5mL、8.0mmol)非常緩慢加入Mg(0.196g、8.0mmol)之乙醚(2mL)懸浮液。當格林納試劑(Grignard Reagent)開始反應，加入乙醚(10mL)，反應攪拌30分鐘。於室溫、氮氣下，此混合液滴入化合物65(0.240g、0.54mmol)之THF(12mL)溶液，反應混合液迴流2小時，而後冷卻至室溫。混合液倒入水/NH4Cl，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，獲得粗萃殘餘物(0.248g)，其以純化超臨界流體色析(氰基6μm 150x21.1mm；動相0.3%異丙基胺、7%MeOH、93%CO2)。純的分液揮發去除溶劑，產出90mg化合物78，其結晶於Et2O，獲得57mg(24%)化合物78，MP=162℃(DSC)。
轉換18
製備化合物79a與化合物79
化合物76(0.505gg；1.21mmol)以及甲基胺於2M THF(6.05mLmL、12.1mmol)之DMF(8mL)混合液，於100℃密封管中加熱15小時，冷卻至室溫，倒入水與碳酸鉀，以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm 30g MERCK；動相梯度自100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)。純的分液揮發去除溶劑，產出0.406g(75%)化合物79a，其溶於二異丙基醇。加入鹽酸(5至6N)，混合液攪拌30分鐘、揮發至乾燥，然後殘餘物結晶於Et2O，產出0.4g(62%)化合物79，MP=224℃(DSC)。
轉換19
製備化合物80(E-異構物)與化合物81(Z-異構物)
羥基胺HCl(0.043g、0.62mmol)於室溫下加入化合物82(0.13g、0.31mmol)以及吡啶基(0.13mL)之EtOH(4mL)溶液。混合液於室溫下攪拌過夜。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集兩個不同殘餘物並個別揮發去除溶劑。第一殘餘物結晶於DIPE/乙腈(90/10)。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.087g(64%)化合物80(E-異構物)。MP=144℃(Kofler)。
第二殘餘物(0.068g)結晶於DIPE/乙腈(90/10)。過濾沉澱物並真空乾燥，產出0.051g(38%)化合物81(Z-異構物)。MP=199℃(Kofler)。
轉換20
製備化合物83
於室溫下，N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(129mg；0.83mmol)加入化合物84(223mg；0.55mmol)、1-甲基-3-哌啶基羧酸HCl(1：1)(148.8mg；0.82mmol)、1-羥基苯并三唑(112mg；0.615mmol)、4-甲基嗎啉(4-methylporpholine)(182μl；1.66mmol)之DMF(8mL)溶液，反應混合液攪拌24小時，而後倒入水/碳酸鉀，並以乙酸乙酯萃取，有機層進行脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.5%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物結晶於乙醚，產出122mg(42%)化合物83，MP142℃(DSC)。
轉換21
製備化合物85
於0℃、氮氣下，二乙基胺基硫三氟化物(0.224mL、1.68mmol)之DCM(2mL)溶液滴入化合物56(0.250g、0.56mmol)之DCM(4mL)溶液。混合液於室溫下攪拌過夜。 加入碳酸鉀水溶液(10%)，混合液以DCM萃取。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(246mg)以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0%NH4OH、100%DCM、0%MeOH至0.3%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物(58mg)結晶於DIPE、過濾並乾燥，產出36mg(14%)化合物85。
轉換22
製備化合物86
化合物122(0.5g、1.21mmol)、疊氮化鈉(0.235g、3.62mmol)、氯化銨(194mg；3.62mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合液，於140℃下加熱72小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，分離有機層。水層使用鹽酸3N酸化。加入乙酸乙酯，攪拌混合液。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.42g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相93%DCM、7%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.110g、20%)自乙醚/乙腈結晶、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.070g(12%)化合物86，MP=196℃(DSC)。
轉換23
製備化合物87
於0℃下，二乙基胺基硫三氟化物(276μl；2.25mmol)溶液滴入化合物88(550mg；1.12mmol)之DCM(14mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，然後倒入水/碳酸鉀。萃取有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(629mg)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.5%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(100mg)以無掌性超臨界流體色析純化(2乙基吡啶基6μm 150x21.2mm；動相0.3%2-丙基胺、87%CO2、13%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.08g)結晶於Et2O，產出72mg(15%)化合物87。
轉換24
製備化合物89
於5℃、氮氣下，LiAlH4(0.031g、0.82mmol)分批加入化合物90(0.2g、0.41mmol)之THF(10mL)混合液，混合液於5℃下攪拌3小時。乙酸乙酯接著滴入水於-5℃混合液。懸浮液通過短矽藻土盤，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾 並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0%NH4OH、100%DCM、0%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物結晶於DIPE。過濾沉澱物並真空乾燥，產出73mg(40%)化合物89，MP=126℃(DSC)。
轉換25
製備化合物91
於5℃下，碘化銅(I)(52.697mg、0.28mmol)而後N,N-二異丙基乙基胺(0.829mL、4.75mmol)加入化合物38(1.105g、2.78mmol)以及乙基疊氮醋酸酯(1.38mL、5.53mmol)之THF(35mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌18小時。混合液以水停止反應，並以乙酸乙酯萃取。倒出有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集分液，產出430mg殘餘物，其進一步以無掌性超臨界流體色析純化(AMINO 6μm 150x21.2mm；動相0.3%2-丙基胺、90%CO2、10%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出兩個分液。
第一分液(90mg)自乙腈/DIPE結晶。過濾沉澱物並乾燥，產出74mg(5%)化合物91，MP=88℃(DSC)。第二分液產出360mg(25%)化合物91。
轉換26
製備化合物92
化合物93(740mg、1.77mmol)、Et3N(0.54mL、3.89mmol)以及三氟醋酸酐(0.37mL、2.65mmol)之THF(25mL)於室溫下攪拌過夜，反應混合液倒入水以及以DCM萃取，有機層以碳酸鉀水溶液(10%)清洗而後以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(800mg)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(730mg)自乙醚/DIPE結晶，以獲得465mg(51%)化合物92，MP=139℃(DSC)。
轉換27
製備化合物300
化合物38(1.38g；3.46mmol)、2-碘-1-甲基-1H-咪唑(0.45g；2.16mmol)以及Et3N(3.0mL；21.6mmol)之DMSO(25mL)懸浮液於氮氣下進行脫氣。加入二氯雙(三苯基膦)-鈀(304mg；0.43mmol)以及碘化銅(I)(41mg；0.22mmol)，反應混合液於90℃下攪拌1.5小時，反應混合液冷卻至室溫、倒入水與以乙酸乙酯萃取。倒出有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g MERCK；動相0.4%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物(780mg)然後以無掌性超臨界流體色析純化(2 AMINO 6μm 150x21.2mm；動相0.3%2-丙基胺、80%CO2、20%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥，產出430mg(41%)化合物300。此分液溶於乙腈。過濾沉澱物並乾燥，產出377mg(36%)化合物300，MP=192℃(DSC)。
轉換28
製備化合物94
化合物109(2.5g、5.29mmol)之NaOH 3M(7mL)以及THF(40mL)混合液，於室溫下攪拌18小時，反應混合液以10%NH4Cl停止，並加入乙酸乙酯。添加鹽酸將pH調至4.5。倒出有機層、以飽和氯化銨清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於EtOH。過濾沉澱物，以乙醇 清洗而後乙醚並乾燥，產出2.02g(86%)化合物94，MP=101℃(DSC)。
轉換29
製備化合物95a與化合物95
化合物93(0.15g、0.36mmol)、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.085g、0.54mmol)、N3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙烷二胺HCl(1：1)(0.083g、0.54mmol)、1-羥基苯并三唑(0.073g、0.54mmol)、Et3N(0.075mL、0.54mmol)之DCM(4mL)混合液，於室溫下攪拌過夜，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.250g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑。化合物95a溶解於乙腈，冷卻至5℃以及鹽酸5N/iPrOH(0.3mL)溶液滴入。混合液揮發溶劑直至於室溫 下乾燥。混合液溶於乙醚，而後過濾沉澱物並於60℃下真空乾燥，產出0.172g(80%)化合物95。
轉換30
製備化合物96
於室溫下，丙酮(0.322mL、4.361mmol)加入化合物70(0.2g、0.436mmol)之MeOH(5mL)以及THF(5mL)溶液，然後加入氰基硼氫化鈉(0.055g、0.872mmol)，混合液於室溫下攪拌過夜。加入丙酮(0.129mL、1.745mmol)以及氰基硼氫化鈉(0.055g、0.872mmol)，混合液於室溫下攪拌過週末。混合液倒出置於冰而後有機層以DCM萃取、脫水(硫酸鎂)、濾除並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(254mg)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g Merck；動相梯度自100%DCM至90%DCM、10%CH3OH、0.1%NH4OH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。產物(236mg)結晶於DIPE、過濾並乾燥，產出186mg(85%)化合物96，MP=168℃(DSC)。
轉換31
製備化合物97以及化合物98
*意指相對立體化學
鏡像異構物化合物75(5.4g)以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、40%CO2、60%MeOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一流洗鏡像異構物(2.1g)結晶於乙醚，產出1.965g(36%)化合物97(R*，MP=188℃(DSC))。第二鏡像異構物(2.1g)結晶於乙醚，產出2g(37%)化合物98(S*，MP=186℃(DSC)。
轉換32
製備化合物99
化合物100(0.5g、0.91mmol)之鹽酸4M於二噁烷(2mL)以及乙腈(10mL)混合液，於50℃下加熱過夜。混合液倒出置於冰、以碳酸鉀調成鹼性以及以DCM萃取，有機層進行 脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥，以獲得0.4g(99%)化合物99。
轉換33
製備化合物101
於5℃、氮氣流下，氫化鈉(0.054g、1.36mmol)分批加入化合物99(0.4g、0.9mmol)之DMF(4mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於5℃、氮氣流下滴入碘甲烷(68μL、1.09mmol)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於室溫下攪拌過夜。反應倒出置於冰，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.71g)以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。純的分液並將其揮發至乾燥。殘餘物結晶於乙醚並乾燥，產出0.172g(42%)化合物101，MP=186℃(Kofler)。
轉換34
製備化合物102
於室溫下，3,3-雙(溴甲基)氧環丁烷(1.592g、6.52mmol)加入化合物84(2.2g、5.44mmol)以及碳酸鈉(0.961g、9.1mmol)之1,4-二噁烷(80mL)溶液，反應混合液攪拌迴流7天，而後冷卻至室溫。過濾混合液，減壓濃縮濾液。殘餘物以矽膠進行色析純化(動相梯度自99%DCM、1% NH3之MeOH溶液至97.5%DCM、2.5% NH3之MeOH溶液)。收集純的分液以及減壓濃縮，產出880mg(33%)化合物102。
轉換35
製備化合物103
於室溫下，氰化鈉(0.094g、1.92mmol)分批加入化合物104(0.5g、0.96mmol)之EtOH(10mL)以及水(3mL)溶液，反應混合液於60℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，溶液以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.63g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm 60g PharmPrep MERCK；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出0.37g化合物(75%)。此化合物進一步以掌性超臨界流體色析純化(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、60%EtOH、40%CO2)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.240g、49%) 溶解於乙腈以及於5℃下冷卻。於5℃下滴入，鹽酸5N/i-PrOH(0.28mL)溶液。溶液揮發溶劑直至乾燥。殘餘物研磨於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.250g(42%)化合物103。
製備化合物105
a-1)製備中間體63與化合物126
於5℃、氮氣流下，甲磺醯氯(0.18mL；2.31mmol)溶液滴入化合物108(580mg；1.15mmol)、Et3N(0.4mL；2.88mmol)之DCM(10mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌2小時，反應混合液倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸 鎂)、過濾並揮發去除溶劑，產出0.65g(97%)中間體63以及化合物126。
a-2)於室溫下，氰化鈉(0.110g、2.24mmol)分批加入中間體63(0.65g、1.12mmol)之EtOH(10mL)以及水(3mL)溶液，反應混合液於60℃下加熱過夜，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入乙酸乙酯，溶液以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Sunfire Silica 5μm 150x30.0mm；動相梯度自0%NH4OH、100%DCM至0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集分液並揮發去除溶劑。殘餘物進一步以掌性超臨界流體色析純化(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、40%EtOH、60%CO2)。收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.220g、38%)溶解於乙腈以及於5℃下冷卻。於5℃下滴入鹽酸5N/iPrOH(0.258mL)溶液，混合液揮發溶劑直至乾燥。殘餘物磨碎於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0.215g(32%)化合物105。
轉換36
製備化合物109
疊氮化鈉(84.1mg、1.29mmol)於5℃下加入甲醛(0.65mL、8.62mmol)以及HOAC(74μl、1.29mmol)之二噁 烷(1.5mL)溶液，反應混合液攪拌15分鐘，加入化合物38(310mg、0.78mmol)之二噁烷(1.5mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌10分鐘，而後加入L-抗壞血酸鈉(34mg、0.17mmol)，接著加入硫酸銅水(0.53mL、0.043mmol)溶液，反應混合液回溫至室溫並攪拌3小時。加入水，反應混合液以乙酸乙酯萃取。倒出有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，產出367mg(100%)化合物109。
轉換37
製備化合物110
化合物111(根據轉換5a反應自化合物129製備)(170mg、0.29mmol)之DCM(20mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(37μl、0.34mmol)，反應於室溫下攪拌90分鐘。減壓去除溶劑，殘餘物中加入MeOH(20mL)，溶液加熱至40℃持續1小時，反應混合液冷卻至室溫並減壓揮發去除溶劑，產出紅色固體。殘餘物(170mg)以矽膠進行色析純化(HyperprepC18 HS BDS 100A 8mu(Shandon)；動相梯度自80%之0.5%碳酸銨水溶液、20%MeOH至20%之0.5%碳酸銨水溶液，80%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出64mg(44%)化合物110。
轉換38
製備化合物82
戴斯-馬丁氧化劑(Dess-martin periodinane)(5.16mL、1.55mmol)溶液於0℃、氮氣流下滴入化合物113(0.59g、1.41mmol)之DCM(10mL)溶液，混合液於室溫下攪拌2小時，倒出置於冰，以碳酸鉀水溶液(10%)調成鹼性。有機層以DCM萃取、脫水(硫酸鎂)、濾除並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm；動相梯度自98%DCM/2%MeOH至95%DCM/5%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，產出0.47g(65%)化合物82。
轉換39
製備化合物114
於5℃、氮氣流下，氫化鈉(104mg；2.61mmol)分批加入化合物115(500mg；0.87mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後於5℃下滴入碘甲烷(0.16mL；2.61mmol)溶液，反應混合液於室溫下攪拌過夜。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。所得殘餘物(0.55g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH,15/40μm、30g；動相梯度自100%DCM至96%DCM、4%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出0.39g(76%)化合物114。
轉換40
製備化合物116
於5℃、氮氣流下，氫化鈉(0.066g、1.66mmol)分批加入化合物117(0.51g、0.83mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，混合液於5℃下攪拌1小時，而後於5℃下分批加入碘甲烷(0.103mL、1.66mmol)，反應混合液於5℃下攪拌1小時，而後回溫至室溫。混合液於室溫下攪拌過夜。混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15/40μm、30g MERCK；動相梯度自100%DCM至98%DCM、2%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，產出0.400g(76%)化合物116。
轉換41
a)製備化合物118
乙二胺(0.226mL、3.38mmol)以及脫水甲苯(15mL)之攪拌混合液，於氮氣下冷卻於冰浴，其中滴入三甲基鋁於 庚烷(1M、4mL、4mmol)溶液。混合液於室溫下攪拌60分鐘，然後加入化合物65(300mg、0.670mmol)之脫水甲苯(7mL)溶液。混合液加熱迴流3小時，然後冷卻至室溫。小心加入MeOH(50mL)，混合液於室溫下攪拌5分鐘，然後通過矽藻土過濾。濃縮有機層以及以矽膠進行色析純化。收集所得分液，揮發去除溶劑，產出化合物118((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-(3,5-二甲氧基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹噁啉-6-基]-胺)(100mg)。
b)製備化合物119
化合物118於氫氧化鈉水溶液(2N、5mL)加熱至100℃持續過夜，促進開環反應。加入1,4-二噁烷(5mL)以及反應進一步於100℃下持續10小時。冷卻反應，並以乙酸乙酯(2 x)萃取。有機層脫水(硫酸鎂)以及濃縮。加入鹽酸之MeOH溶液，產物沉澱於乙醚。亮紅色固體過濾分離以及真空箱脫水，以獲得化合物119(N-(2-胺基-乙基)-2-{(3,5-二甲氧基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹噁啉-6-基]-胺基}-乙醯胺)(80mg)。
轉換42
製備化合物120
化合物84(36mg、0.89mol、1equiv.)之二噁烷(3mL)以及DMF(1.5mL)溶液中，加入1-碘-2-氟乙烷(16mg、0.89mmol)以及碳酸鉀(25mg、1.78mmol)，反應混合液加熱至90℃持續5.5小時，進一步加入DMF(1.5mL)，反應混合液加熱至100℃攪拌1.5小時。減壓移除溶劑，反應混合液以乙酸乙酯以及水萃取分配。分離各層、脫水(硫酸鎂)以及減壓濃縮。粗萃混合液以HPLC純化，以獲得化合物120(17mg)。
轉換43
製備化合物124
化合物76(0.254g；0.608mmol)、鉀酞醯亞胺(0.68g、3.65mmol)之N-甲基-吡咯啶基酮(5mL)溶液，於微波照射下於150℃加熱攪拌1.5小時。冷卻溶液，混合液倒入冷卻的水中。產物以乙酸乙酯萃取，有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得化合物124，無須進一步純化，可用於下一步驟。
轉換44
製備化合物125
化合物124於80℃下加熱於EtOH(20mL)以及聯胺單水合物(0.57mL；18.25mmol)持續5小時。混合液冷卻至室溫、揮發去除溶劑，且殘餘物倒入水。有機層以DCM萃取，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥，以獲得400mg粗萃產物。殘餘物以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g、PharmPrep MERCK；動相0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑，以獲得140mg(53%)化合物125，MP=99℃(DSC)。
轉換45
製備化合物606
於0℃下氮氣流下，化合物605(5.3g；11.55mmol)之無水THF(105mL)溶液滴入氫化鋰鋁(0.789g；20.79mmol)之無水THF(105mL)溶液，反應混合液攪拌2小時於0℃下，滴入乙酸乙酯至反應混合液而後滴入水。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。殘餘物(5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、1000g；動相梯度自0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH至0.1%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)。收集純的 分液以及濃縮。殘餘物(4g、75%)結晶於DIPE。過濾沉澱物並真空乾燥，產出3.5g(65%)化合物606，MP：97℃(DSC)。
轉換46
製備化合物608、609、610、611
*意指相對立體化學
化合物607(7.4g；6.74mmol)、聯胺單水合物(2.52mL；80.94mmol)之EtOH(240mL)溶液，於80℃下加熱2小時，反應混合液冷卻至室溫並倒入冰水中。加入DCM，分離有機層，以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(5.1g)以矽膠進行色析純化(Irregular；SiOH 20-45μm；450g；動相0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。收集產物分液並揮發去除溶劑，以獲得1.1g分液I=化合物896(鏡像異構物混合液)以及1.1g分液II=化合物897(鏡像異構物混合液)。
鏡像異構物分液I以及II以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相0.3%2-丙基胺、 60%CO2、40%異丙醇)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一流洗鏡像異構物分液I(0.52g)結晶於乙腈，產出0.325g(12%)化合物608(R*，MP=159℃(DSC))。第二鏡像異構物分劃I(0.53g)結晶於乙腈，產出0.284g(10%)化合物609(S*，MP=155℃(DSC))。
第一流洗鏡像異構物分液II(0.47g)結晶於乙腈/乙醚，產出0.327g(12%)化合物610(R*，MP=150℃(DSC))。第二鏡像異構物分液II(0.475g)結晶於乙腈，產出0.258g(9%)化合物611(S*，MP=148℃(DSC))。
轉換47
a)製備化合物612
於0℃下，三溴化硼(11.55mL；11.55mmol)溶液滴入化合物202之DCM(10mL)溶液，溶液緩慢回溫至室溫並攪拌3天。反應於0℃下以MeOH停止，然後加入飽和NH3中和反應混合液。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(1g)以矽膠進行色析純化(C18、10μm、250g、5Cm；動相0.25%(NH4)2CO3溶液於水、乙腈)。收集純的分液以及濃縮，獲得0.160g(22%)化合物612。
b)製備化合物613
碳酸鉀(0.057g；0.41mmol)加入化合物612(0.080g；0.21mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌1小時。然後，碘甲烷(0.013mL；0.21mmol)加入反應混合液，並於室溫下攪拌4天，減壓濃縮反應混合液至約為初始體積之1/3。殘餘物倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.05g)以矽膠進行色析純化(RP Vydac DenaliC18、10μm、250g、5Cm；動相0.25%(NH4)2CO3溶液於水、乙腈)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.025g)以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK Diacel OJ-H 20x25 0mm；動相CO2、MeOH with 0.2%2-丙基胺)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，以獲得0.007g(9%)化合物613。
轉換48
製備化合物625
碘甲烷(0.096mL；1.54mmol)加入624(0.73g；1.54mmol)以及碳酸鉀(0.213g；1.54mmol)之乙腈(20mL)溶液，反應混合液於60℃下攪拌5小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.666g)以矽膠進行色析純化(Spherical SiOH、10μm、60g；動相梯度自0.5%NH4OH、 95%DCM、5%MeOH至1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.3g(38%)化合物625，MP：156℃(DSC)。
轉換49
a)製備化合物626
化合物38(2g；5.0mmol)溶於THF(80mL)，而後於-78℃下冷卻溶液，加入1.6M N-丁基鋰於己烷(3.1mL；5.0mmol)，反應混合液緩慢回溫至-30℃並攪拌45分鐘。1-Boc-氮雜環丁酮(1-Boc-Azetidinone)(0.715g；4.17mmol)之THF(8mL)溶液於-78℃下加入反應混合液並攪拌1小時，而後反應混合液回溫至室溫1小時。溶液倒入冰水中以及NH4Cl、乙酸乙酯加入。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2.86g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、450g；動相0.1%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.343g(15%)化合物626。
b)製備化合物627
三氟醋酸(1.4mL；17.9mmol)加入化合物626(0.17g；0.3mmol)。反應攪拌於70℃下持續2小時，反應混合液 冷卻至室溫並揮發去除溶劑，反應混合液倒入冰水中、加入DCM以及以氫氧化銨調成鹼性。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.35g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.048g(34%)化合物627。
轉換50
製備化合物628以及629
NaH(0.22g；5.56mmol)分批加入化合物14(0.5g；1.1mmol)之THF(30mL)溶液反應混合液於0℃下攪拌1小時。然後，乙醯氯(0.8mL；11.1mmol)溶液，於5℃、氮氣流下滴入，反應混合液於50℃下攪拌18小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.51g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、250*30mm；動相梯度自100%DCM至0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得220mg產物。鏡像異構物以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相60%CO2、40%異丙醇)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一流洗鏡像異構物(0.105g)結晶於 乙醚，產出0.050g(9%)化合物628(S*，MP=122℃)。第二鏡像異構物(0.096g)結晶於乙醚，產出0.051g(9%)化合物629(R*，MP=124℃)。
轉換51
製備化合物631
三氟醋酸(0.52mL；6.9mmol)加入化合物630(0.4g；0.7mmol)之DCM(7mL)溶液。反應液於室溫下攪拌24小時，反應混合液倒入冰水中、加入DCM以及以碳酸鉀調成鹼性。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.5g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、30g；動相0.5%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。5N鹽酸之異丙基醇溶液滴入殘餘物(0.41g)。加入丙酮以及乙醚。過濾沉澱物並真空乾燥，以獲得0.383g(98%)化合物631，MP：189℃(Kofler)。
轉換52
製備化合物633
1,1’-羰基二咪唑(1.1g、6.6mmol)分批加入化合物297(2.4g；5.6mmol)之DCM(60mL)溶液，然後反應混合液於室溫下攪拌1小時。加入N,O-二甲基羥基胺HCl(0.65g；6.6mmol)，反應混合液於室溫下攪拌72小時，反應混 合液以水停止反應以及以DCM萃取。倒出有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發至乾燥。殘餘物(2.6g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH 15-40μm、300g；動相0.3%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，以獲得0.185g(11%)。殘餘物(0.5g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.28g(11%)化合物633，MP：130℃(DSC)。
轉換53
製備化合物635
化合物634(0.26g；0.53mmol)於室溫、大氣壓力下於乙酸乙酯(10mL)以Pd/C(0.05g)做為催化劑進行氫化反應。待18小時，使用矽藻土盤®過濾催化劑，真空濃縮濾液直至乾燥。殘餘物(0.256g)以矽膠進行色析純化(SiOHSiOH、5μm、150*30mm；動相梯度自100%DCM至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.085g)自乙腈/DIPE結晶。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.075g(29%)化合物635，MP：110℃(DSC)。
轉換54
製備化合物637以及636
化合物634(0.38g；0.78mmol)於室溫、大氣壓力下於乙酸乙酯(40mL)以林德拉催化劑(0.075g)做為催化劑進行氫化反應。待9小時，使用矽藻土盤®過濾催化劑，以DCM清洗/MeOH，真空濃縮濾液直至乾燥。殘餘物(0.474g)以矽膠進行色析純化(SiOHSiOH、5μm、150*30mm；動相梯度自100%DCM至0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，提供兩個分液。第一分液(0.135g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.099g(26%)化合物636(Z)，MP：>260℃(Kofler)。第二分液自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.048g(13%)化合物637(E)，MP：80℃(Kofler)。
轉換55
製備化合物640
第三丁醇鉀(0.054g；0.48mmol)加入化合物639(0.24g；0.48mmol)之THF(15mL)溶液，反應混合液於10℃下攪拌2小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.44g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、150*30 mm；動相梯度自70%庚烷、2%MeOH、28%乙酸乙酯至20%MeOH、80%乙酸乙酯)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.132g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.087g(37%)化合物640，MP：241℃(DSC)。
轉換56
製備化合物642
化合物137(0.51g；1.1mmol)、3-溴丙腈(0.11mL；1.4mmol)以及碳酸鉀(0.8g；5.6mmol)之乙腈(15mL)混合液，於80℃下攪拌6小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.5g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、150*30mm；動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.9%NH4OH、91%DCM、9%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.35g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.257g(47%)化合物642，MP：127℃(DSC)。
轉換57
製備化合物643
於氮氣流下，3-羥基四氫呋喃(0.19mL；2.3mmol)以及三苯基膦(0.61；2.3mmol)加入化合物137(0.5g；1.16mmol)之THF(14mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌10分 鐘，而後加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.46mL；2.3mmol)，反應混合液攪拌24小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，並以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(2g)以矽膠進行色析純化(SiOH5μm、150*30mm；動相0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.19g)溶於MeOH，加入2.3mL鹽酸i-PrOH，而後鹽酸鹽型自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.178g(25%)化合物643，MP：160℃(Kofler)。
轉換58
製備化合物648
化合物297(1.65g、3.8mmol)、2,2,2-三氟乙基胺(1.4mL、9.4mmol)、1-羥基苯并三唑(3.6g、9.4mmol)、三乙基胺(1mL、7.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)混合液，於室溫下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(3.2g)以矽膠進行色析純化(Irregular Silica 20x40；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。產物分液收集並揮發去除溶劑。殘餘物磨碎於乙醚、過濾並於60℃下真空乾燥，產出1.15g(65%)化合物648，MP=196℃(DSC)。
轉換59
製備化合物651
於0-5℃下，三氟醋酸(1mL；14.3mmol)加入化合物650(0.44g；0.7mmol)之DCM(5.2mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，而後以10%碳酸鉀停止。有機層以水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(0.45g)以矽膠進行色析純化(Irregular Silica 15x40；30g、動相1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。產物分液收集並揮發去除溶劑。殘餘物結晶於乙醚/乙腈、過濾並於60℃下真空乾燥，產出0；26g(72%)化合物651，MP=122℃(Kofler)。
轉換60
製備化合物652
化合物38(1g；3.5mmol)、2-溴-3-甲氧基吡啶基(0.25g；0.35mmol)以及Et3N(3.0mL；21.5mmol)之DMSO(20mL)懸浮液於氮氣流下進行脫氣。加入二氯雙(三苯基膦)-鈀(0.25g；0.36mmol)以及碘化銅(I)(0.034g；0.18mmol)，反應混合液於90℃下攪拌40分鐘，反應混合液冷卻至室溫、倒入水並加入乙酸乙酯。使用矽藻土盤®過濾混合液。倒出有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發 至乾燥。殘餘物(1.4g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-40μm、450g；動相0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.6g(65%)化合物652，MP：144℃(DSC)。
轉換61
製備化合物656以及657
化合物14a(3.4g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、15-40μm、300g；動相0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)。收集純的分液以及揮發至乾燥。殘餘物(1g)以掌性超臨界流體色析分離(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；動相40%2-丙基胺、60%CO2)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一流洗鏡像異構物(0.5g)溶於乙醚，加入5當量鹽酸之i-PrOH溶液，並於室溫下攪拌18小時。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.29g(8%)化合物656(R*，MP=95℃(Kofler))。第二鏡像異構物(0.55g)以無掌性SFC純化(AMINO 6μm 150*21.2mm、動相90%CO2、10%MeOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。殘餘物(0.47g)溶於乙醚，加入5當量鹽酸之i-PrOH，並於室溫下 攪拌18小時。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.36g(11%)化合物657(S*，MP=110℃(Kofler))。
轉換62
製備化合物663
化合物662(0.25g；0.49mmol)之鹽酸(1M於水)(12.2mL；12.2mmol)溶液，於60℃下攪拌24小時，反應混合液冷卻至室溫、揮發溶劑直至乾燥，然後殘餘物溶於DCM以及以10%碳酸鉀清洗。分離有機層以及脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(0.2g)以矽膠進行色析純化(SiOH 5μm、150*30mm、動相梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.1%NH4OH、89%DCM、11%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑。殘餘物結晶於乙醚。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.1g(41%)化合物663，MP：200℃(DSC)。
轉換63
製備化合物670
於0℃、氮氣流下，1,1’羰基二咪唑(0.5g、3mmol)加入化合物125(1.2g、2.8mmol)之THF(20.5mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。有機層以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去 除溶劑。殘餘物(1.3g)以矽膠進行色析純化(Irregular SiOH、20-45μm、300g；動相0.2%NH4OH、96%DCM、4%iPrOH)。收集純的分液，揮發去除溶劑。殘餘物(0.98g)結晶於乙腈以及乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.8g(64%)化合物670，MP：157℃(DSC)。
轉換64
製備化合物671以及672
化合物76(1.5g；3.6mmol)以及3-甲基-1H-1,2,4-三唑(3.7mL；28.9mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)混合液，使用一單模微波(Biotage initiator EXP 60)於140℃密封管中加熱40分鐘，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。粗萃產物(2.1g)以矽膠進行色析純化(15-40μm 300g；動相0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(1g)以矽膠進行色析純化(氰基6μm 150*21mm；動相90%CO2、10%EtOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑。第一異構物(0.3g)結晶於乙腈/乙醚，產出0.26g(15%)化合物671 MP=144℃(DSC)。第二異構物(0.34g)結晶於乙腈/乙醚，產出0.26g(15%)化合物672 MP=194℃(DSC)。
轉換65
製備化合物673
化合物584(0.64g；1.2mmol)以及甲基胺於2M THF(3mL；6mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)混合液，於140℃密封管中加熱24小時，反應混合液倒入冰水中並加入乙酸乙酯，分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。粗萃產物(1g)以矽膠進行色析純化(5μm；動相梯度自100%DCM至0.6%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於丙酮以及乙醚。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.34g(58%)化合物673，MP：180℃(Kofler)。
轉換66
a)製備化合物674
於0℃、氮氣下，氯乙醯氯(0.23mL；2.9mmol)滴入化合物409(1.3g、2.7mmol)以及三乙基胺(1.14ml、8.2mmol)之乙腈(40ml)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，而後於110℃下攪拌過夜。加入水，反應混合液以DCM 萃取、脫水(硫酸鎂)、過濾並乾燥，以獲得1.5g化合物674，於下一步驟使用時無須進一步純化。
b)製備化合物675
第三丁醇鉀分批加入化合物674(2.6g；4.7mmol)之異丙醇(58mL)以及THF(58mL)溶液，反應混合液於室溫下攪拌2小時，而後倒入冰水中並加入DCM。分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。粗萃產物(2.1g)以矽膠進行色析純化(20-45μm 450g；動相梯度自0.2%NH4OH、96.5%DCM、3.5%MeOH至1%NH4OH、89%DCM、10%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.61g)自乙醚結晶於及乙腈。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.49g(21%)化合物675，MP：187℃(Kofler)。
c)製備化合物676
於氮氣流、0-5℃下，氫化鋰鋁(0.028g；0.73mmol)加入化合物674(0.25g；0.48mmol)之THF(20mL)溶液，反應混合液於0-5℃下攪拌1小時。滴入乙酸乙酯至反應混合液而後滴入水。分離有機層，以鹽水清洗、脫水(硫酸鎂)、 過濾以及揮發去除溶劑至乾燥。粗萃產物(1g)以矽膠進行色析純化(5μm；動相梯度自100%DCM至0.6%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物(0.155g)以無掌性超臨界流體色析純化(2-乙基吡啶基6μm；動相0.3%異丙基胺、20%MeOH、80%CO2)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。
殘餘物(0.053g)以矽膠進行色析純化(15-40μm 10g；動相梯度自100%DCM至0.6%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥，獲得0.043g(18%)化合物677 MP：88℃(Kofler)。
轉換67
a)製備化合物678
此實驗以下述的含量重複進行3次。
化合物137(鹽酸鹽)(1g；2.3mmol)、2-溴乙基-甲基碸(0.5mL；2.8mmol)以及碳酸鉀(0.6g；4.6mmol)之乙腈(33mL)混合液，於80℃下攪拌2小時。反應液倒入冰水中並加入乙酸乙酯。分離有機層並以鹽水清洗、合併、脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(5.2g)以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm、450；動相梯度自0.5%NH4OH、96%DCM、4%MeOH至0.5%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，殘餘物(3.2g)自乙 醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得2.2g(78%)化合物678，MP：148℃(DSC)。
轉換68
a)製備化合物680
化合物681(0.97g；1.4mmol)之三氟醋酸(28.5mL)溶液，於100℃密封管中持續加熱24小時，反應混合液揮發溶劑直至乾燥。粗萃產物稀釋於DCM以及以碳酸氫鈉調成鹼性。分離有機層以及脫水(硫酸鎂)、過濾並揮發去除溶劑。殘餘物(1.2g)以矽膠進行色析純化(SiOH 15-40μm、300g；動相梯度自0.5%NH4OH、92%DCM、8%MeOH至0.5%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)。收集純的分液以及濃縮，殘餘物(0.4g)以矽膠進行色析純化(SiOH 10μm、60g；動相0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物結晶於DIPE/乙腈，過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.29g(45%)化合物680，MP：167℃(DSC)。
轉換69
a)製備化合物682
鈀10%於碳上(0.65g；6mmol)加入化合物10(1.5g；2.7mmol)之MeOH(30mL)溶液，反應混合液於室溫、壓力 3巴下攪拌。待24小時，使用矽藻土盤®過濾催化劑，濃縮濾液。殘餘物(1.2g)以矽膠進行色析純化(SiOH 20-40μm、450g；動相梯度自0.2%NH4OH、96%DCM、4%MeOH至0.2%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.25g)以無掌性超臨界流體色析純化(2-乙基吡啶基6μm；動相0.3%異丙基胺、20%MeOH、80%CO2)。收集純的分液並揮發去除溶劑直至乾燥。殘餘物結晶於乙醚以及乙腈。過濾沉澱物並乾燥，獲得0.15g(12%)化合物682，MP：149℃(Kofler)。
轉換70
a)製備化合物683
化合物84(1g；2.5mmol)以及1.2-環氧-3.3.3-三氟丙烷(0.4mL；4.9mmol)之MeOH(15mL)混合液，於60℃下加熱2小時，反應混合液冷卻至室溫並揮發溶劑直至乾燥。殘餘物(1.6g)以矽膠進行色析純化(SiOH、15-40μm、300g；動相梯度自0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至0.1%NH4OH、97%DCMM、3%MeOH)。收集純的分液以及濃縮。殘餘物(0.56g)自乙醚結晶，過濾沉澱物並乾燥，獲得0.2g(16%)化合物683，MP：123℃(DSC)。
轉換71
製備化合物685
於5℃下，5N鹽酸之i-PrOH 5/6N(2.4mL；12mmol)加入化合物686(0.9g；1.7mmol)之甲醇(3mL)溶液，反應混合液於5℃下攪拌2小時，而後於室溫下攪拌15小時。過濾沉澱物並真空乾燥，獲得0.425g(52%)化合物685，MP=203℃(Kofler)。
轉換72
製備化合物696
氫氯化物(4M於二噁烷)(6.8mL；27.2mmol)加入化合物695(1.9g；3.4mmol)之乙腈(37mL)溶液，於50℃下攪拌18小時，反應混合液倒入冰水中。過濾沉澱物並乾燥，以獲得0.3g(15%)化合物696，MP：188℃(Kofler)。
轉換73
製備化合物902
化合物669(200mg、0.38mmol)以及溴三甲基矽烷(3.16ml、23.975mmol)之無水DCM(4ml)混合液，於室溫下攪拌3小時。揮發去除溶劑，所得殘餘物稀釋於MeOH- 水(1：1、10ml)並攪拌20分鐘。過濾沉澱物、以乙酸乙酯清洗並乾燥，以獲得149mg(82%)化合物902。
轉換74
製備化合物906
化合物93(340mg、0.81mmol)於0℃下加入三氟乙醛甲基半縮酮(311μL、3.25mmol)，混合液於0℃下攪拌4小時30分鐘。混合液揮發去除溶劑，且殘餘物以矽膠進行色析純化(5μm.動相：梯度自0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH至1.3%NH4OH、87%DCM、13%MeOH)。所得收集產物分液並揮發去除溶劑，產出41mg。殘餘物溶於Et2O，過濾並乾燥，獲得29mg化合物906。
轉換75
製備化合物918
化合物584(397mg,；0.75mmol)、二甲基胺(3mL、2.0M之四氫呋喃溶液；6mmol)之1-甲基-2-吡咯烷酮(11mL)混合液，於140℃密封管中攪拌24小時。混合液倒入冰-水中並加入乙酸乙酯，分離有機層、脫水(硫酸鎂)、過濾，揮發濾液直至乾燥，獲得607mg殘餘物，其以矽膠進行色析純化(15-40μm、90g、動相DCM/CH3OH/NH4OH： 98/2/0.1)，收集所得分液以及揮發至乾燥，以獲得461mg殘餘物，其再以矽膠進行色析純化(5μm、動相：梯度自100%DCM至0.6%NH4OH、94%DCM、6%MeOH)，收集所得分液以及揮發至乾燥，以獲得390mg。此殘餘物以無掌性超臨界流體色析純化(二乙基胺基丙基5μm、動相0.3%異丙基胺、92%CO2、8%MeOH)。收集所得分液以及揮發至乾燥，以獲得233mg殘餘物，其結晶於Et2O。過濾沉澱物並乾燥，以獲得211mg(57%)化合物918。
以下化合物使用其它適合的起始材料根據上述實施例反應流程進行製備。該些標明有「NMR*」係指後文附有NMR的數據。
於表中=CoX(或=BX)溶液，係指此化合物之製備描述於轉換X(或方法BX)。
於表中~CoX(或~BX)溶液，係指此化合物係根據轉換X(或方法BX)進行製備。
分析篇
LC/GC/NMR
一般流程A
HPLC測量使用Alliance HT 2790(Waters)系統，其包括配有脫氣器之四溶媒幫浦(quaternary pump)、自動取樣器、管柱炔箱(除非有另外指明，否則設定於40℃)、二極體陣列偵測器(DAD)以及以下各別方法中所指定之管柱，管柱分流至MS光譜儀。MS偵測器裝配至電噴灑離子源。質譜使用0.1秒之駐留時間(dwell time)，於1秒內自100掃至1000。毛細針電壓(capillary needle voltage)為3kV，源溫度維持於140℃，氮做為霧化氣體，使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統擷取數據。
方法1
除了一般流程A：逆相HPLC進行於Xterra MS C18管柱(3.5μm、4.6 x 100mm)，其流速為1.6ml/min。採用三個動相(動相A：95%25mM醋酸銨+5%乙腈；動相B：乙腈；動相C：甲醇)，其梯度條件自100%A至1%A、49%B以及 50%C於6.5分鐘內，至1%A以及99%B於1分鐘內，維持於該些條件持續1分鐘，以及使用100%A重新平衡1.5分鐘。注入體積為10μl。陽離子化模式之錐孔電壓(Cone voltage)為10V，陰離子化模式之錐孔電壓為20V。
方法2
除了一般流程A：管柱加熱器設於45℃。逆相HPLC進行於Atlantis C18管柱(3.5μm、4.6 x 100mm)，其流速為1.6ml/min。採用兩個動相(動相A：70%甲醇+30%水；動相B：0.1%甲酸於水/甲醇95/5)，其梯度條件於9分鐘內自100%B至5%B+95%A，以及維持於該些條件持續3分鐘。注入體積為10μl。陽離子化模式之錐孔電壓(Cone voltage)為10V，陰離子化模式之錐孔電壓為20V。
方法3
除了一般流程A：逆相HPLC進行於Xterra MSC18管柱(3.5μm、4.6 x 100mm)，其流速為1.6ml/min。採用三個動相(動相A：95%25mM醋酸銨+5%乙腈；動相B：乙腈；動相C：甲醇)，其梯度條件為於1分鐘內自100%A至50%B以及50%C，於6.5分鐘至100%B，100%B持續1分鐘，使用100%A重新平衡1.5分鐘。注入體積為10μl。陽離子化模式之錐孔電壓(Cone voltage)為10V，陰離子化模式之錐孔電壓為20V。
方法9
除了一般流程A：逆相HPLC進行於Waters Xterra-RP C18管柱(3.5μm、4.6 x 100mm)，其流速為0.8ml/min。採用兩個動相(動相A：100%7mM醋酸銨；動相B：100% 乙腈)，其梯度條件於4.5分鐘自80%A以及20%B(持續0.5分鐘)至90%B，90%B持續4分鐘，使用初始條件重新平衡3分鐘。注入體積為5ml。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為20V。質譜使用0.3秒之掃描間延遲(interscan delay)，於0.4秒內自100掃至1000。
方法10
除了一般流程A：逆相HPLC進行於Xterra-MSC18管柱(3.5μm、4.6 x 100mm)，其流速為0.8ml/min。採用兩個動相(動相A：100%7mM醋酸銨；動相B：100%乙腈)，其梯度條件於4.5分鐘內自80%A、20%B(持續0.5分鐘)至10%A、90%B，維持於10%A以及90%B持續4分鐘，再使用初始條件重新平衡3分鐘。注入體積為10ml。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為20V。質譜使用0.3秒之掃描間延遲(interscan delay)，於0.4秒內自100掃至1000。
一般流程B
LC測量使用Acquity UPLC(Waters)系統，其包括二溶媒幫浦(binary pump)、樣本組織器(sample organizer)、管柱加熱器(設定在55℃)、二極體陣列偵測器(DAD)以及以下各別方法中所指定之管柱，管柱分流至MS光譜儀。MS偵測器裝配至電噴灑離子源，質譜使用0.02秒之駐留時間(dwell time)，於0.18秒內自100掃至1000。毛細針電壓(capillary needle voltage)為3.5kV，源溫度維持於140℃，氮做為霧化氣體，使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統擷取數據。
方法4
除了一般流程B：逆相UPLC(Ultra Performance Liquid色析)進行於橋接乙基矽氧烷/矽土混雜(BEH)C18管柱(1.7μm、2.1 x 50mm；Waters Acquity)，其流速為0.8ml/min。採用兩個動相(動相A：0.1%甲酸於水/甲醇95/5；動相B：甲醇)，其梯度條件於1.3分鐘內自95%A以及5%B至5%A以及95%B，並持續0.2分鐘。注入體積為0.5μl。陽離子化模式之錐孔電壓(Cone voltage)為10V，陰離子化模式之錐孔電壓為20V。
方法5
除了一般流程B：逆相UPLC(超高效液相色析)進行於橋接乙基矽氧烷/矽土混雜(BEH)C18管柱(1.7μm、2.1 x 50mm；Waters Acquity)，其流速為0.8ml/min。採用兩個動相(25mM醋酸銨於水/乙腈95/5；動相B：乙腈)，其梯度條件於1.3分鐘內自95%A以及5%B至5%A以及95%B，以及持續0.3分鐘。注入體積為0.5μl。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為30V。
一般流程C
LC測量使用Acquity UPLC(超高效液相色析)(Waters)系統，包括配有脫氣器之二溶媒幫浦(binary pump)、自動取樣器、二極體陣列偵測器(DAD)以及以下各別方法中所指定之管柱，管柱設定於40℃。管柱分流至MS偵測器。MS偵測器裝配至電噴灑離子源。毛細針電壓(capillary needle voltage)為3kV，Quattro(來自Waters之triple quadrupole mass spectrometer)上源溫度維持於130℃。氮做 為霧化氣體，使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統擷取數據。
方法6
除了一般流程C：逆相UPLC進行於Waters Acquity BEH(橋接乙基矽氧烷/矽土混雜)C18管柱(1.7μm、2.1 x 100mm)，其流速為0.35ml/min。採用兩個動相(動相A：95%7mM醋酸銨/5%乙腈；動相B：100%乙腈)，其梯度條件於3.5分鐘內自90%A以及10%B(持續0.5分鐘)至8%A以及92%B，持續2min，以及於0.5min內回到初始條件持續1.5分鐘。注入體積為2μl。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為20V。質譜使用0.1秒之掃描間延遲(interscan delay)，於0.2秒內自100掃至1000。
方法7
除了一般流程C：逆相UPLC進行於Waters Acquity BEH(橋接乙基矽氧烷/矽土混雜)C18管柱(1.7μm、2.1 x 100mm)，其流速為0.343ml/min。採用兩個動相(動相A：95%7mM醋酸銨/5%乙腈；動相B：100%乙腈)，其梯度條件於2.18分鐘內自84.2%A以及15.8%B(持續0.49分鐘)至10.5%A以及89.5%B，持續1.94分鐘，以及於0.73分鐘內回到初始條件持續0.73分鐘。注入體積為2ml。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為20V。質譜使用0.1秒之掃描間延遲(interscan delay)，於0.2秒內自100掃至1000。
一般流程D
HPLC測量使用Alliance HT 2795(Waters)系統，包括配有脫氣器之四溶媒幫浦、自動取樣器、二極體陣列偵測器(DAD)以及以下各別方法中所指定之管柱，管柱設定於30℃，管柱分流至MS光譜儀。MS偵測器裝配至電噴灑離子源。毛細針電壓(capillary needle voltage)為3kV，LCT(來自Waters之TimeFlight Zspray mass spectrometer)上之源溫度維持於100℃。氮做為霧化氣體，使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統擷取數據。
方法8
除了一般流程D：逆相HPLC進行於Supelco Ascentis Express C18管柱(2.7μm、3.0 x 50mm)，其流速為0.7ml/min。採用兩個動相(動相A：100%7mM醋酸銨；動相B：100%乙腈)，其梯度條件於2.5分鐘內自80%A以及20%B(持續0.5分鐘)至5%A以及95%B，持續4.5分鐘，以及於1.5分鐘內回到初始條件持續1min。注入體積為5ml。陽離子化模式與陰離子化模式之錐孔電壓為20V。質譜使用0.3秒之掃描間延遲(interscan delay)，於0.4秒內自100掃至1000。
表A1：物化數據若一化合物多次產有物化數據，則所有數據皆列於下表。
NMR數據
以下NMR實驗於常溫下進行於Bruker Avance 500與Bruker Avance DRX 400光譜儀，使用內部氘鎖定(internal deuterium lock)並裝設有500MHz之反向三重共振(Reverse triple-resonance)(1H、13C,15N TXI)探針頭與400MHz之反向雙重共振(Reverse double-resonance)(1H、13C、SEI)探針頭。化學偏移(δ)以百萬分之一表示(ppm)。
化合物131
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(s,1H),8.28(s,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.27(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),6.38-6.49(m,3H),4.82(br.s.,2H),4.23(t,J=5.7Hz,2H),3.96(t,J=4.9Hz,2H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),3.71-3.75(m,5H),3.69(t,J=4.9Hz,2H),1.05-1.26(m,1H),0.42-0.51(m,2H),0.16-0.25(m,2H)
化合物149
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.31(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),6.80(br.s.,1H),6.49(d,J=1.9Hz,2H),6.42(br.s.,1H),4.15-4.31(m,2H),3.89-4.00(m,4H),3.74(s,6H)
化合物148
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.31(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),6.80(br.s.,1H),6.49(d,J=1.9Hz,2H),6.42(br.s.,1H),4.15-4.31(m,2H),3.89-4.00(m,4H),3.74(s,6H)
化合物147
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.76(br.s.,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.22(s,1H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.26(dd,J=2.8,9.3Hz,1H),7.18(d,J=2.8Hz,1H),6.36-6.51(m,3H),4.58(spt,J=6.6Hz,1H),4.03-4.19(m,2H),3.93(t,J=7.3Hz,2H),3.75(s,6H),3.09-3.20(m,2H),2.08(td,J=7.3,14.5Hz,2H),1.49(d,J=6.6Hz,6H)
化合物146
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.65(t,J=1.5Hz,1H),8.51-8.56(m,2H),8.19(s,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.39(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),6.55(d,J=2.1Hz,2H),6.37(t,J=2.1Hz,1H),5.31(s,2H),3.91(s,3H),3.72(s,6H)
化合物145
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.98(br.s.,2H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.34(dd,J=2.6,9.1Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),6.55(d,J=1.9Hz,2H),6.43(s,1H),4.17(br.s.,1H),3.88-3.99(m,6H),3.75(s,6H),3.30(td,J=6.3,11.9Hz,1H),3.02-3.16(m,1H),2.96(q,J=9.6Hz,1H),1.22(d,J=6.3Hz,6H)
化合物144
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J=9.5Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.27(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),6.45(d,J=2.2Hz,2H),6.38-6.41(m,1H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.73(s,6H),3.14(br.s.,2H),3.01(s,2H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.63(t,J=5.2Hz,2H)
化合物143
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J=9.1Hz,1H),7.28(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.44(d,J=2.2Hz,2H),6.32-6.42(m,1H),3.98(t,J=6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.73(s,6H),3.35-3.43(m,4H),2.63(t,J=6.9Hz,2H),2.44(t,J=4.9Hz,2H),2.38(t,J=4.9Hz,2H),1.97(s,3H)
化合物142
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J=9.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),6.49(d,J=1.9Hz,2H),6.38(t,J=1.9Hz,1H),5.16(d,J=5.1Hz,1H),3.83-4.00(m,5H),3.69-3.78(m,7H),3.19-3.31(m,2H),2.68-2.78(m,1H),2.66(td,J=6.1,12.1Hz,1H),2.30-2.40(m,1H)
化合物141
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),7.26(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.34-6.44(m,3H),4.49(s,1H),3.84-3.99(m,5H),3.74(s,6H),1.66-1.86(m,2H),1.16(s,6H)
化合物140
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),7.28(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,2H),6.41(t,J=1.9Hz,1H),3.83-3.96(m,5H),3.74(s,6H),2.82(t,J=6.7Hz,2H),2.78(t,J=6.7Hz,2H),2.57(t,J=6.7Hz,2H),2.22(hr.s.,1H)
化合物139
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J=9.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),6.49(d,J=1.9Hz,2H),6.38(t,J=1.9Hz,1H),5.16(d,J=5.1Hz,1H),3.83-4.00(m,5H),3.69-3.78(m,7H),3.19-3.31(m,2H),2.68-2.78(m,1H),2.66(td,J=6.1,12.1Hz,1H),2.30-2.40(m,1H)
化合物137
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(br.s.,3H),8.49(s,2H),7.84(d,J=9.6Hz,1H),7.39(dd,J=2.7,9.6Hz,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,2H),6.46(t,J=2.1Hz,1H),4.21(t,J=7.3Hz,2H),3.76(s,6H),3.35(m,1H),3.15(br.s.,2H),1.25(d,J=6.1Hz,6H)
化合物98
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J=9.1Hz,1H),7.34(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.2Hz,2H),6.37(t,J=2.2Hz,1H),5.01(d,J=2.8Hz,1H),4.70-4.79(m,1H),4.03(dd,J=3.6,14.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(br.s.,1H),3.73(s,6H),3.68(dd,J=8.1,14.9Hz,1H),3.36-3.48(m,2H)
化合物136
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.03(br.s.,2H),8.58(s,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J=9.5Hz,1H),7.36(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),7.23(d,J=2.5Hz,1H),6.52(d,J=1.9Hz,2H),6.46(t,J=1.9Hz,1H),4.19-4.21(m,2H),4.10(d,J=6.9Hz,2H),3.84(dd,J=2.8,11.7Hz,2H),3.76(s,6H), 3.31-3.38(td,J=6.1,11.7,1H),3.27(t,J=11.7Hz,2H),3.14-3.18(m,2H),2.16-2.08(m,1H),1.43(d,J=11.7Hz,2H),1.18-1.37(m,8H)
化合物135
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.03(br.s.,2H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.83(d,J=9.5Hz,1H),7.36(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),6.51(d,J=2.2Hz,2H),6.46(t,J=2.2Hz,1H),3.76(s,6H),4.12-4.27(m,4H),3.30-3.43(m,1H),3.07-3.19(m,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,6H)
化合物134
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.93(m,1H),8.57(s,1H),8.25(s,1H),8.18(q,J=4.6Hz,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.28(d,J=2.5Hz,1H),6.52(d,J=2.2Hz,2H),6.46(t,J=2.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.19(t,J=7.6Hz,2H),3.75(s,6H),3.29-3.42(m,1H),3.16(br.s.,2H),2.64(d,J=4.6Hz,3H),1.25(d,J=6.6Hz,6H)
化合物5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J=9.1Hz,1H),7.28(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.40(s,3H),3.93(s,3H),3.88(t,J=7.1Hz,2H),3.74(s,6H),3.11-3.28(m,2H),2.68-2.72(m,,2H),2.39-2.48(m,1H),1.78(quin,J=7.1Hz,2H)
化合物133
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.29-6.49(m,3H),3.96(t,J=6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.74(s,6H),3.19-3.29(m,1H),2.70-2.85(m,5H),2.42-2.46(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.88-1.98(m,1H)
化合物132
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.76(d,J=9.3Hz,1H),7.23(dd,J=2.8,9.3Hz,1H),7.07(d,J=2.8Hz,1H),6.41(s,3H),3.93(s,3H),3.81(t,J=7.4Hz,2H),3.74(s,6H),3.23-3.32(m,4H),2.23(t,J=8.1Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H)
化合物300
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.54-8.63(m,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J=9.1Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.88(s,1H),6.50(s,2H),6.42-6.47(m,1H),4.99(s,2H),3.93(s,3H),3.74(s,6H),3.53(s,3H)
化合物4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),7.27(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),6.46(d,J=2.2Hz,2H),6.40(t,J=2.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(t,J=6.9Hz,2H),3.74(s,6H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),2.70(m,1H),1.69(br.s.,1H),0.95(d,J=6.3Hz,6H)
化合物84
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.94(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J=9.3Hz,1H),7.28(dd,J=2.5,9.30Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.2Hz,2H),6.38-6.42(m,1H),3.93(s,3H),3.82(t,J=7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(t,J=7.1Hz,2H),1.55(br.s.,2H)
化合物130
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.33(s,1H),7.79(d,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),6.38-6.47(m,3H),5.55(br.s.,1H),4.34(t,J=6.6Hz,2H),3.62-3.91(m,12H),3.36-3.55(m,6H),3.09-3.31(m,4H),2.28-2.38(m,2H),1.75-1.97(m,2H),1.10-1.23(m,1H),0.43-0.52(m,2H),0.15-0.24(m,2H)
以下NMR實驗於常溫下進行於Bruker Avance AV400光譜儀，使用內部氘鎖定(internal deuterium lock)並裝設有4-核(4-nucleus)(1H,13C,19F,31P)探針頭。於27℃下，化學偏移(δ)以百萬分之一表示(ppm)。
化合物138
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.07(1H,s),8.59(1H,s),8.56-8.47(1H,m),8.27-8.21(1H,m),7.87(1H,d),7.54-7.47(1H,m),7.43-7.32(3H,m),7.27-7.18(1H,m),3.98-3.89(3H,m),3.83(2H,d),2.76(3H,d),1.23-1.13(1H,m),0.50-0.41(2H,m),0.22-0.14(2H,m)。
化合物99
1H NMR(400MHz,Me-d3-OD)：8.89(1H,s),8.40(1H,s),8.23(1H,s),7.79(1H,d),7.41(1H,dd),7.30(1H,d),7.01(2H,s),6.53(2H,s),6.47-6.40(1H,m),4.57(2H,s),4.01(3H,s),3.77(7H,s)。
化合物200
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.96(1H,s),8.56(1H,s),8.21(1H,s),7.76(1H,d),7.25(1H,dd),7.11(1H,d),6.46-6.36(3H,m),3.99-3.82(5H,m),3.75(6H,s),1.23(3H,t)。
化合物201
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：：8.92(1H,s),8.54(1H,s),8.20(1H,s),7.76(1H,d),6.99(1H,dd),6.81(2H,dd),6.64(1H,d),3.92(6H,d),3.88-3.73(5H,m),1.24(3H,t)。
化合物11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.98(1H,s),8.56(1H,s),8.22(1H,s),7.78(1H,d),7.30(1H,dd),7.16(1H,d),6.43(2H,d),6.40(1H,t),3.94(3H,s),3.74(6H,s),3.41(3H,s)。
化合物202
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.96(1H,s),8.56(1H,s),8.21(1H,s),7.77(1H,d),7.26(1H,dd),7.13(1H,d),6.42(3H,s),3.93(3H,s),3.82-3.70(8H,m),1.24-1.12(1H,m),0.53-0.43(2H,m),0.26-0.16(2H,m)。
化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.96(1H,s),8.56(1H,s),8.21(1H,s),7.76(1H,d),7.26(1H,dd),7.08(1H,d),6.41 (3H,dd),3.93(3H,s),3.79(2H,t),3.75(6H,s),1.73-1.63(2H,m),0.96(3H,t)
化合物204
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.00-8.94(1H,m),8.59-8.53(1H,m),8.25-8.18(1H,m),7.77(1H,d),7.30(1H,dd),7.17(1H,d),6.44(2H,d),6.40(1H,t),4.03(2H,t),3.94(3H,s),3.74(6H,s),3.60(2H,t),3.29(3H,s)。
化合物13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.97(1H,s),8.56(1H,s),8.21(1H,s),7.77(1H,d),7.30(1H,dd),7.10(1H,d),6.41(3H,s),3.93(3H,s),3.74(6H,s),3.69(2H,d),2.09-1.97(1H,m),0.98(6H,d)。
化合物205
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(1H,s),8.60-8.54(1H,m),8.22(1H,s),7.82(1H,d),7.36(1H,dd),7.24(1H,d),6.48(2H,d),6.40(1H,t),6.32(1H,s),5.25(2H,s),3.97-3.89(3H,m),3.78-3.69(7H,m),3.29(3H,s),2.18(3H,s)。
藥理篇
生物性分析A
FGFR1(酵素分析)
於最後反應體積為30μL內，FGFR1(h)(25ng/ml)培養於50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% triton-X-100、500nM Btn-Flt3以及5μM ATP，其中存在有化合物(1%DMSO最終)。待於室溫下培 養60分鐘，反應以2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665以及0.02%BSA停止，其係於於室溫下持續60分鐘。後續測量時差式螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm、em 655nm)，以及結果以RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))顯示。於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍自10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
FGFR2(酵素分析)
於最後反應體積為30μL內，FGFR2(h)(150ng/ml)培養於50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% triton-X-100、500nM Btn-Flt3以及0.4μM ATP，其中存在有化合物(1%DMSO最終)。待於室溫下培養60分鐘，反應以2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665以及0.02%BSA停止，其係於於室溫下持續60分鐘。後續測量時差式螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm、em 655nm)，以及結果以相對螢光單位(Relative Fluorescence Units)顯示。於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍自10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
FGFR3(酵素分析)
於最後反應體積為30μL內，FGFR3(h)(40ng/ml)培養於50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% triton-X-100、500nM Btn-Flt3以及25μM ATP，其中存在有化合物(1%DMSO最終)。待於室溫下培養60分鐘，反應以2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665以及0.02%BSA停止，其係於於室溫下持續60分鐘。後續測量時差式螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm、em 655nm)，以及結果以RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))顯示。於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
FGFR4(酵素分析)
於最後反應體積為30μL內，FGFR4(h)(60ng/ml)培養於50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% triton-X-100、500nM Btn-Flt3以及5μM ATP，其中存在有化合物(1%DMSO最終)。待於室溫下培養60分鐘，反應以2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665以及0.02%BSA停止，其係於於室溫下持續60分鐘。後續測量時差式螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm、em 655nm)，以及結果以RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))顯 示。於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍自10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
KDR(VEGFR2)(酵素分析)
於最後反應體積為30μL內，KDR(h)(150ng/ml)培養於50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% triton-X-100、500nM Btn-Flt3以及3μM ATP，其中存在有化合物(1%DMSO最終)。待於室溫下培養120分鐘，反應以2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665以及0.02%BSA停止，其係於於室溫下持續60分鐘。後續測量時差式螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm、em 655nm)，以及結果以RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))顯示。於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
Ba/F3-FGFR1(-IL3或+IL3)(細胞增殖分析)
於384孔盤內，灑入稀釋於DMSO之100nl化合物，而後添加50μl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mM L-穀醯胺以及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，其中含有20,000個Ba/F3-FGFR1轉染細胞/每孔。細胞置於37℃、5%CO2培養箱中，待24小時後，各孔加入10μl阿爾瑪藍(alamar Blue)溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM刃天青(Resazurin)以及100mM磷酸緩衝液)，於37℃、5%CO2下培養4小時，而後以螢光盤判讀基測量相對螢光單位(Relative Fluorescence Units)(ex.540nm.、em.590nm.)。
於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍：10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
做為反向篩選，於存在10ng/ml鼠類IL3下進行相同實驗。
Ba/F3-FGFR3(-IL3或+IL3)(細胞增殖分析)
於384孔盤內，灑入稀釋於DMSO之100nl化合物後添加50μl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mM L-穀醯胺以及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，其中含有20,000個Ba/F3-FGFR1轉染細胞/每孔。細胞置於37℃、5%CO2培養箱中，待24小時後，各孔加入10μl阿爾瑪藍(a1amar Blue)溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM刃天青(Resazurin)以及100mM磷酸緩衝液)，於37℃、5%CO2下培養4小時，而後以螢光盤判讀基測量相對螢光單位(Relative Fluorescence Units)(ex.540nm.、em.590nm.)。
於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍：10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-1ogIC50)值。
做為反向篩選，於存在10ng/ml鼠類IL3下進行相同實驗。
Ba/F3-KDR(-IL3或+IL3)(細胞增殖分析)
於384孔盤內，灑入稀釋於DMSO之100nl化合物，而後添加50μl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mM L-穀醯胺以及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，其中含有20,000個Ba/F3-FGFR1轉染細胞/每孔。細胞置於37℃、5%CO2培養箱中，待24小時後，各孔加入10μl阿爾瑪藍(alamar Blue)溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM刃天青(Resazurin)以及100mM磷酸緩衝液)，於37℃、5%CO2下培養4小時，而後以螢光盤判讀基測量相對螢光單位(Relative Fluorescence Units)(ex.540nm.、em.590nm.)。
於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍：10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
做為反向篩選，於存在10ng/ml鼠類IL3下進行相同實驗。
Ba/F3-Flt3(-IL3或+IL3)(細胞增殖分析)
於384孔盤內，灑入稀釋於DMSO之100nl化合物，而後添加50μl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mM L-穀醯胺以及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，其中含有20,000個Ba/F3-FGFR1轉染細胞/每孔。細胞置於37℃、5%CO2培養箱中，待24小時後，各孔加入10μl阿爾 瑪藍(alamar Blue)溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM刃天青(Resazurin)以及100mM磷酸緩衝液)，於37℃、5%CO2下培養4小時，而後以螢光盤判讀基測量相對螢光單位(Relative Fluorescence Units)(ex.540nm.、em.590nm.)。
於此分析中，可判定不同化合物濃度之抑制效果(範圍：10μM至0.1nM)，並可用於計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)值。
做為反向篩選，於存在10ng/ml鼠類IL3下進行相同實驗。
於上述分析中之本發明化合物數據係列於於表A2。
生物性分析B
FGFR3、VEGFR2以及PDGFR激酶之抑制活性體外分析
配製成2x最終濃度之酵素(來自Upstate)與待測化合物、生物素鍵結Flt3基質(生物素-VASSDNEYFYVDF)(Cell Signalling Technology Inc.)以及ATP一同培養於適合的分析緩衝液(表1)。反應於700rpm震盪盤、室溫下持續進行3小時(FGFR3)、1小時(VEGFR2、PDGFR-beta)，而後以35mM EDTA pH 8(FGFR3、VEGFR2)或55mM EDTA pH 8(PDGFR-beta)停止。然後每一孔加入5x偵測混合液(針對FGFR3：50mM HEPES pH 7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu-anti-pY(PY20)(PerkinElmer)74nM SA-XL665(Cisbio)；針對VEGFR2：50mM HEPES、pH 7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu-anti-pY(PY20)、187.5nM SA-XL665；以及針對PDGFR-beta：50mM HEPES、pH 7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu-anti-pY(PT66)(PerkinElmer)、375nM SA-XL665(Cisbio))，然後密封該盤並於700rpm震盪盤、室溫下培養1小時，而後以盤判讀機(Packard Fusion plate Reader或BMG Pherastar，兩者皆於TRF模式)判讀該盤的結果。
激酶分析緩衝液為：
A：50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% triton X-100
B：50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% triton X-100、0.1mM正釩酸鈉
C：20mM HEPES pH 7.5、10mM MnCl2、0.01% triton X-100、1mM DTT、0.1mM正釩酸鈉
本發明化合物於上述分析針對FGFR3以及VEGFR2之數據列於於表A3。
Ba/F3-TEL-FGFR3與Ba/F3(WT)之細胞增殖分析
穩定轉染的Ba/F3-TEL-FGFR3細胞植於具有透明的底部之黑色96-孔組織培養盤，其中有含10%FBS以及0.25mg/ml G418之RPMI培養基(每孔200μl)，細胞密度為每孔5 x 103細胞。野生型母Ba/F3細胞(DSMZ編號：ACC300)植於具有透明的底部之黑色96-孔組織培養盤，其中有含10%FBS以及2ng/ml小鼠IL-3(R&D Sysems)之RPMI培養基(每孔200μl)，細胞密度為每孔2.5 x 103細胞。培養盤於培養箱中放置過夜，接續日子中加入化合物，化合物起始濃度為10mM，以DMSO稀釋至各孔，以在分析中獲得最終濃度為0.1%之DMSO。化合物持續留在細胞上72小時，而後培養盤自培養箱中移除，且每孔加入20μl之阿爾瑪藍 (alamar BlueTM，Biosource)後，培養盤於培養箱中放置4-6小時，再以盤判讀機(Fusion plate Reader)於535nm(激發)/590nm(放射)判讀培養盤的結果，當抑制性高時，則可判定為IC50。
本發明化合物於上述分析之數據列於於表A3。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。

Claims (48)

  1. 一種式(I)之化合物， 包含任何其互變異構型或立體化學異構型，其中，n代表為0、1、2、3或4之整數；R1代表氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-4烷基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；每一R1a個別選自氫、C1-4烷基、羥C1-4烷基、C1-4烷基取代有胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)、氰 C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基以及C1-4烷基取代有一或多個氟原子；每一R2個別選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、鹵C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、羥基鹵C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷基取代有R13、C1-4烷基取代有-C(=O)-R13、C1-4烷氧基取代有R13、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有-NR7R8、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-NR7R8、C1-4烷氧基取代有-C(=O)-NR7R8、-NR7R8以及-C(=O)-NR7R8；或當兩個R2基團連結至鄰接的碳原子，它們可一起形成下式之自由基：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17代表氫或氟、p代表1或2以及X代表O或S；R3代表羥基、C1-6烷氧基、羥C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代有-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、羥C1-6烷基選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、羥C2-6烯基、羥C2-6炔基、羥基鹵C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、 C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-6烷基取代有C1-6烷氧C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基或取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C2-6烯基取代有C1-6烷氧基、C2-6炔基取代有C1-6烷氧基、C1-6烷基取代有R9以及選擇性取代有-O-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C1-6烷基取代有羥基以及R9、C2-6烯基取代有R9、C2-6炔基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C2-6烯基取代有-NR10R11、C2-6炔基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、R13、C1-6烷基取代有-P(=O)(OH)2或C1-6烷基取代有-P(=O)(OC1-6烷基)2；R4以及R5個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代 有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13或C1-6烷基取代有R13；R6代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員單環雜環基；該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員單環雜環基選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自氰基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、羥基、羧基、羥C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R7以及R8個別代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基或C1-6烷氧C1-6烷基；R9代表C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或含至少一選自N、O或S雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基或3至12員單環或雙環雜環基，每一者選擇性且個別取代有1、2、3、4或5取代基，每一取代基個別選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥C1-4烷基、氰基、氰C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷 基取代有C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧C1-4烷基其中每一C1-4烷基可選擇性取代有一或二羥基、鹵素、鹵C1-4烷基、羥基鹵C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、C1-4烷基取代有-NR14R15、C1-4烷基取代有-C(=O)-NR14R15、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-4烷基、C1-4烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15、R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有R13、苯基選擇性取代有R16、苯基C1-6烷基其中該苯基係選擇性取代有R16、含至少一選自N、O或S雜原子之5或6員芳香族單環雜環其中該雜環係選擇性取代有R16；或者當R9之取代基中兩者連結至同一原子，它們可一起形成含至少一選自N、O或S雜原子之4至7員飽和單環雜環基；R10以及R11個別代表氫、羧基、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6 烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15；R12代表氫或C1-4烷基選擇性取代有C1-4烷氧基；R13代表C3-8環烷基或飽和4至6員單環雜環基含至少一選自N、O或S雜原子，其中該C3-8環烷基或單環雜環基係選擇性取代有1、2或3個取代基，個別選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；R14以及R15個別代表氫或鹵C1-4烷基或C1-4烷基選擇性取代有一取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基；R16代表羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；其N-氧化物、其醫藥上可接受性鹽類或其溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1代表氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C1-6烷基取代有-NR4R5、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR4R5、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、R6、C1-6烷基取代有R6、C1-6烷基取代有-C(=O)-R6、羥C1-6烷基取代有R6或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3；其中每一R1a係氫；其中R10以及R11個別代表氫、C1-6烷基、氰C1-6烷基、C1-6烷基取代 有-NR14R15、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR14R15、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥C1-6烷基、-C(=O)-鹵C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-Si(CH3)3、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-NH-S(=O)2-NR14R15。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中每一R1a係氫。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中R1代表C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R1代表CH3-或CD3-。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2個別選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥C1-4烷基、羥C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、R13、C1-4烷氧基取代有R13、-C(=O)-R13、C1-4烷基取代有NR7R8、C1-4烷氧基取代有NR7R8、-NR7R8以及-C(=O)-NR7R8。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R2代表C1-4烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R2代表CH3O-或CD3O-。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3代表C1-6烷基、羥C1-6烷基、羥基鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷基取代有-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基其中每一C1-6烷基可選擇性取代有一或二羥基、C1-6烷基取代有R9、C1-6烷基取代有-NR10R11、C1-6烷基取代有羥基以及-NR10R11、C1-6烷基取代有一或二鹵素以及-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-O-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有羧基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-C1-6烷基、C1-6烷基取代有-NR12-S(=O)2-NR14R15、C1-6烷基取代有羥基以及R9、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、C1-6烷基取代有-C(=O)-NR10R11、C1-6烷基取代有-C(=O)-R9、C2-6炔基取代有R9、羥C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或R13。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1代表C1-6烷基、每一R1a係氫，n代表為2之整數以及每一R2代表C1-4烷氧基以及R3代表C1-6烷基取代有-NR10R11。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R10代表氫或C1-6烷基，以及R11代表氫、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、羥C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵C1-6烷基、-C(=O)-R6、氰C1-6烷基、 R6、C1-6烷基取代有R6、-C(=O)-鹵C1-6烷基或C1-6烷基取代有-Si(CH3)3。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R10代表氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2以及R11代表氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3、-C(=O)-環丙基、-CH2CH2CN、環丙烷、環戊烷、2,2,6,6-四甲基-哌啶、-CH2C3H5、-CH2-四氫呋喃、-C(=O)-(1-甲基-哌啶-3-基)、-C(=O)-CF3、-CH2Si(CH3)3或-CH2-C6H5。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R1代表-CH3、每一R1a係氫，n代表為2之整數以及每一R2代表CH3O-以及R3代表-CH2CH2NHCH(CH3)2。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R1代表-CH3、每一R1a係氫，n代表為2之整數以及每一R2代表CH3O-，R3代表-CH2CH2-CH2-NHCH2CF3。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R1代表-CH3、每一R1a係氫，n代表為2之整數以及每一R2代表CH3O-，R3代表-CH2CH2NH2。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]-N'-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-1,3-二胺。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹噁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺。
  19. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物，其中該化合物係為一醫藥上可接受性鹽類。
  20. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物，其中該化合物係為一溶劑化物。
  21. 一種組合物，包括：如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物；以及一種以上抗癌劑。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之組合物，其中一種以上抗癌劑包含一激酶抑制劑。
  23. 一種醫藥組合，包括：如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物作為第一活性成分；以及一種以上抗癌劑作為另一活性成分，當一同製備可用於同時、單獨或連續治療患有癌症的病患。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合，其中一種以上抗癌劑包含一激酶抑制劑。
  25. 一種申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物之製法，其步驟包括：(i)於存在一適當酸下，去除式(XXX)化合物之保護基，其中P代表一適當保護基， 或(ii)式(IX)或(IX’)化合物： (IX)：Ru係-O-S(=O)2-CH3(IX’)：Ru係Cl或其受保護形式，與經適當取代之胺或其反應性衍生物，其係選自NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)或R9：(XXI)定義內之適當含氮環，其中R9如申請專利範圍第1項所定義，且P為一適當離去基團，於存在適當鹼類下、以及/或於存在或缺乏溶劑下進行反應；或(iii)式(VI)化合物： 或其受保護形式，與式W6-C1-6烷基-NR10P化合物，於存在適當鹼類與適當溶劑下進行反應，其中P代表一適當保護基以及W6代表適當離去基團，接著移除P以及選擇性移除任何還存在之保護基；或(iv)式(VI)化合物： 或其受保護形式，與式W6-C1-6烷基-NHR10化合物，於存在適當鹼類與適當溶劑下進行反應，其中W6代表適當離去基團；或(v)式(XXXVI)化合物 與聯胺，於存在適當溶劑下進行反應；或(vi)式(IX-1)化合物，其中Ru代表-O-S(=O)2-CH3， 與式(X)中間物，於存在適當溶劑下進行反應；或(vii)式(VI)化合物 與式W11-R3b中間物，於存在適當鹼類與適當溶劑下進行反應，其中R3b代表選擇性經取代之C2-6炔基以及W11代表適當離去基團；或(viii)式(VIII’)化合物，其中Rx以及Ry代表C1-4烷基以及Rz代表C1-4烷基或苯基， 與適當酸類，於存在適當溶劑下進行反應；或(ix)於存在適當鹼類以及適當溶劑下，去除式(XXXXII)化合物之保護基；或(x)式(VI)化合物， 與雙(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯，於存在適當催化劑以及適當溶劑進行反應；或(xi)於存在適當鹼類與適當溶劑下，去除式(XXXXI)化合物之保護基，其中P代表一適當的保護基；或(xii)式(XIX)化合物與式(III)化合物，其中R3a代表選擇性經取代之C1-6烷基 於存在適當催化劑、適當配位基、適當鹼類與適當溶劑下進行反應；或(xiii)式(XX)化合物，其中R3a代表選擇性經取代之C1-6烷基，與式(XIV)化合物，其中W5代表一適當離去基團 於存在適當催化劑、適當配位基、適當鹼類以及適當溶劑下進行反應；或(xiv)式(XXXI)化合物， 與W8-CN，其中W8代表適當離去基團，於存在適當鹼類以及適當溶劑下進行反應；或(xv)式(XXXV)化合物， 與適當鹼類，於存在適當溶劑下進行反應；或(xvi)於存在適當酸類或適當去矽烷劑以及適當溶劑下，去除式(XXVI)化合物之保護基， 其中P代表一適當保護基；或(xvii)式(XXIX)化合物與式(XXI)化合物， 於存在適當胜肽偶合劑下進行反應；或(xviii)式(XXIX)化合物， 與NHR4R5，於存在適當胜肽偶合劑以及適當鹼類以及適當溶劑下進行反應； 其中R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11以及n如申請專利範圍第1項所述所定義；以及而後選擇性轉換一式(I)化合物成為另一式(I)化合物。
  26. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之式(I)化合物。
  27. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物，其係用於治療。
  28. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物，其係用於預防或治療FGFR激酶媒介之疾病狀態或情況。
  29. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物，其係用於預防或治療癌症。
  30. 一種使用如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物於製造預防或治療FGFR激酶媒介之疾病狀態或情況的藥劑之用途。
  31. 一種使用如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物於製造預防或治療癌症的藥劑之用途。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係選自由：多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、結腸癌、以及口腔鱗細胞癌。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係選自由：肺癌；鱗狀細胞癌；肝癌；腎癌；乳腺癌；結腸癌；直腸癌；及前列腺癌。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
  35. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之用途，其中該癌症係t(4；14)轉位正型多發性骨髓瘤。
  37. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中該癌症係膀胱癌。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之用途，其中該癌症係FGFR3染色體轉位之膀胱癌。
  39. 如申請專利範圍第37項所述之用途，其中該癌症係FGFR3點突變之膀胱癌。
  40. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4變異之腫瘤。
  41. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係FGFR2或FGFR3增功能型之腫瘤。
  42. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係FGFR1過度表現之腫瘤。
  43. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該癌症係為尿路上皮癌。
  44. 一種使用如申請專利範圍第1至18項中任一項所定義之化合物於製造預防或治療癌的藥劑之用途，其中癌係為膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、胃腸癌、 頸部(cervix)癌、子宮內膜(endometrium)癌、甲狀腺(thyroid)癌、前列腺(prostate)癌、或皮膚癌；造血和淋巴組織腫瘤(hematopoietic tumour of lymphoid lineage)；造血和骨髓腫瘤(hematopoietic tumour of myeloid lineage)；多發性骨髓瘤(multiple myeloma)；甲狀腺濾泡(thyroid follicular)癌；間葉來源的腫瘤(tumors of mesenchymal origin)；中央或外圍神經系統腫瘤；黑色素瘤(melanoma)；精原細胞瘤(seminoma)；畸胎癌(terato carcinoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；keratoctanthoma；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  45. 一種使用如申請專利範圍第44項所定義之化合物於製造治療多行性惡性腦瘤的藥劑之用途。
  46. 一種使用如申請專利範圍第44項所定義之化合物於製造治療肺腺癌、小型細胞肺癌、或非小型細胞肺癌的藥劑之用途。
  47. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物，其係用於治療癌症；其中該化合物係與一種以上抗癌劑結合使用。
  48. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物，其係用於治療癌症；其中該化合物係與一種以上抗癌劑結合使用，且一種以上抗癌劑包含一激酶抑制劑。
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