MX2012002274A - Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask. - Google Patents

Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask.

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Abstract

En este documento se dan a conocer nuevos compuestos y composiciones heterocíclicos y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos para inhibir la actividad de PAS Cinasa (PASK) en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes mellitus.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS PARA LA INHIBICIÓN DE PASK CAMPO DE LA INVENCIÓN En este documento se dan a conocer nuevos compuestos y composiciones eterocíclicos y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos para inhibir la actividad de PAS Cinasa (PASK) en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes mellitus.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La regulación de metabolismo del glucógeno es crítica para el mantenimiento de la homeostasis de glucosa y energía en los mamíferos. El glucógeno, un gran polímero ramificado de glucosa, actúa como reserva de carbono y energía en una diversidad de organismos. En mamíferos, los depósitos más importantes se encuentran en el hígado y músculo esquelético (1 ). El glucógeno del hígado se requiere para regular de manera eficiente los niveles de glucosa en sangre durante el ayuno, mientras que el glucógeno del músculo se utiliza principalmente en forma local como combustible para la contracción muscular (2). La falta de regulación del metabolismo del glucógeno se ha implicado en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 (3, 4).
La síntesis de glucógeno se controla principalmente a través de la regulación de la enzima glucógeno sintasa (GYS, diversas isoformas), la cual cataliza la síntesis de glucógeno en general (5, 6, 7). La isoforma muscular de la glucógeno sintasa (GYS1 ) se inactiva por la fosforilación reversible que se presenta en nueve sitios distintos dentro de la enzima (8, 9, 10). En la forma mejor caracterizada de la glucógeno sintasa, los sitios de fosforilación se agrupan en los extremos terminales N y C (14). La cinasa 3 de la glucógeno sintasa (GSK-3), una cinasa dependiente de insulina que se ha implicado desde hace tiempo en la fosforilación gradual de cuatro sitios clave en el extremo C terminal de la glucógeno sintasa incluyendo la Ser-640 (uno de los sitios más importantes de fosforilación reguladora endógena en la glucógeno sintasa de mamífero (15, 32) y la Ser-644 (10, 11-13, 24, 25). Sin embargo, GSK-3 no es la única cinasa que fosforila los sitios reguladores en el extremo C terminal; también existen mecanismos independientes de GSK-3, dado que las sustituciones serina a alanina en la Ser-7 y Ser-10 bloquean la fosforilación mediada por GSK-3 de los sitios reguladores importantes Ser-640 y Ser-644, y la fosforilación en estos sitios aún se presenta. PASK (cinasa sensible a análogos de purinas, PAS cinasa) es una serina/treonina cinasa que contiene dominios PAS, y experimentos genéticos en la levadura S. cerevisiae han implicado a PASK como regulador fisiológico de la glucógeno sintasa y de la acumulación de glucógeno (16, 17). Como con el sistema regulador completo de la glucógeno sintasa, PASK se encuentra altamente conservada de la levadura al humano. La PASK humana (hPASK) fosforila la glucógeno sintasa principalmente en la Ser-640, lo que ocasiona una inactivación casi completa. Es interesante advertir que el sitio exacto de la fosforilación dependiente de PASK es similar pero no idéntico en la glucógeno sintasa de levadura y mamífero (18, 19); la PASK de levadura fosforila la glucógeno sintasa en el sitio análogo a la Ser-644, cuatro residuos en el extremo C terminal (18). Parece que la región media de hPASK (residuos 444-955) se requiere para una fosforilación eficiente de la glucógeno sintasa in vitro y para la interacción con la glucógeno sintasa en las células: una hPASK mutante (?955) que carecía del extremo N terminal no catalítico fue incapaz de fosforilar de manera eficiente la glucógeno sintasa. Dado que esta región no se requiere para la fosforilación de sustratos genéricos no fisiológicos, tales como histonas y péptidos sintéticos, se ha propuesto que la región media de la hPASK es esencial para la orientación al sustrato. Una región similar de sustrato se ha descubierto en muchas proteína cinasas (26-29). A diferencia de GSK-3, se ha mostrado que la actividad de hPASK es independiente de la insulina y probablemente se regula, en lugar de ello, por una señal metabólica más directa (23).
Análisis genéticos y proteómicos al utilizar PASK de levadura identificaron una serie de sustratos e implicaron a esta cinasa en la regulación del metabolismo y desplazamiento de carbohidratos (18). Se ha mostrado previamente que la PASK de levadura fosforila la glucógeno sintasa in vitro y que las cepas que carecen de los genes de PASK (PSK1 y PSK2) tienen una elevada actividad de glucógeno sintasa y una acumulación de aproximadamente 5 a 10 veces de glucógeno en relación con las cepas de tipo silvestre, consistente con la capacidad deteriorada para fosforilar la glucógeno sintasa in vivo (18). Dado que la síntesis y desplazamiento de glucógeno sen dos procesos estrechamente regulados en respuesta a la disponibilidad de nutrientes, y dado que los dominios PAS se implican frecuentemente en la percepción metabólica, se ha propuesto una función para PASK en la respuesta celular al estatus metabólico. En efecto, recientemente se demostró que la PASK de mamífero tiene una función en la respuesta celular a los nutrientes. La actividad catalítica de PASK en las células ß de los islotes pancreáticos se incrementó rápidamente en respuesta a la adición de glucosa, y se requiere PASK para la expresión sensible a glucosa de algunos genes de las células ß, incluyendo preproinsulina (23).
Sin embargo, la actividad catalítica de PASK no es sensible a la glucosa sola. La interacción entre la región media de hPASK y la glucógeno sintasa se regula por al menos dos factores. Primero, el dominio PAS de la PAS cinasa tiene una función negativa en la regulación de esta interacción. Si el dominio PAS se elimina o desorganiza, la hPASK se asocia de manera más estable con la glucógeno sintasa. La función del dominio PAS usualmente se controla por el estatus metabólico de la célula huésped, como se ha sugerido para el dominio PAS de PASK (23). Esta observación plantea la intrigante posibilidad de que la interacción hPASK-glucógeno sintasa se regule por el estatus metabólico de la célula, lo que permite en consecuencia una capa adicional de regulación metabólica de la síntesis de glucógeno. Segundo, el glucógeno regula negativamente la interacción hPASK-glucógeno sintasa, lo cual inicialmente podría parecer ilógico, dado que el glucógeno estimularía en consecuencia su propia síntesis continua. Sin embargo, es posible que este mecanismo exista para coordinar espacialmente la síntesis de glucógeno. Cada vez se hace más aparente que el glucógeno se sintetiza en las células en un patrón espacial altamente organizado (30). Quizá una función de hPASK es mantener a la glucógeno sintasa libre deslocalizada en una forma inactiva fosforilada, hasta que se localice apropiadamente hacia una partícula de glucógeno existente, apropiadamente organizada. Estos datos sugieren fuertemente que la región media de hPASK tiene una función importante en la orientación de la actividad catalítica de hPASK hacia sustratos específicos dentro de la célula.
Dado que hPASK se ha implicado recientemente en la percepción de la glucosa y la transcripción sensible a la glucosa, parece probable que la señalización de la glucosa por medio de hPASK afecte el metabolismo del glucógeno in vivo. Está bien establecido que la perturbación del metabolismo del glucógeno es una de las características distintivas de la diabetes Tipo 1 y Tipo 2 (20) y padecimientos relacionados (21 ), incluyendo una gran variedad de padecimientos cardiovasculares potencialmente mortales (22). Al utilizar ratones PASK1 , se ha demostrado además que PASK en efecto se requiere para la secreción normal de insulina por las células ß pancreáticas, y que la eliminación de PASK resulta en una resistencia casi completa a los fenotipos ocasionados por una dieta elevada en grasas, incluyendo obesidad, resistencia a insulina y acumulación de grasa hepática. Por lo tanto, la inhibición de PASK podría comprender un sistema para el control metabólico de la utilización y almacenamiento de glucosa en células de mamífero, y ofrecer un nuevo método para tratar las enfermedades metabólicas incluyendo, pero sin limitarse a, diabetes y sus complicaciones, el síndrome metabólico, resistencia a insulina y diversos padecimientos cardiovasculares.
Las características distintivas del cáncer, crecimiento celular excesivo e hiperproliferación, requieren la síntesis rápida de todos los materiales celulares, incluyendo proteínas y lípidos. Ambos procesos sintéticos se controlan, hasta cierto punto, por PASK. Como resultado de estas observaciones, es posible que la inhibición de PASK pudiera ser una estrategia terapéutica viable para muchos cánceres. Al prevenir la síntesis rápida de proteínas y lípidos, tal inhibidor podría prevenir el crecimiento y división rápidos y sin control de las células que caracterizan a muchos cánceres.
Se han descubierto novedosos compuestos y composiciones farmacéuticas, algunos de los cuales se han encontrado como inhibidores de PASK, en conjunto con métodos para sintetizar y utilizar los compuestos, incluyendo métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por PASK en un paciente por la administración de los compuestos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X, y X2 se eligen cada uno independientemente de CH y N; y R2 se eligen cada uno independientemente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y NR5R6, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente, con la condición de que por lo menos uno de Ri o R2 sea NR5R6; R3 se elige de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo C Cs y alcoxi CrC5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R4 se elige de COOR7, N02, CONR8R9, CONR^ORn y tetrazolilo; R5 y l¾ se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; o, tomados en conjunto, R5 y R6 pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R7, R8, Rg, R10 y R11 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; Ríe y R-19 se eligen independientemente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y m y n son cada uno independientemente en número entero de 0 a 2.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento pueden poseer una actividad útil de modulación de PASK, y pueden utilizarse en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en el cual PASK cumple con una función activa. De esta manera, en un amplio aspecto, ciertas modalidades también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos dados a conocer en este documento, en conjunto con un portador farmacéuticamente aceptable, así como métodos para elaborar y utilizar los compuestos y composiciones. Ciertas modalidades proporcionan métodos para modular PASK. Otras modalidades proporcionan métodos para tratar un trastorno mediado por PASK en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención. También se proporciona el uso de ciertos compuestos dados a conocer en este documento para su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento que mejora por la inhibición de PASK.
En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X, y X2 se eligen cada uno independientemente de CH y N; R, y R2 se eligen cada uno independientemente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y R5R6, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente, con la condición de que por lo menos uno de ( o R2 sea NR5R6; R3 se elige de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo CrC5 y alcoxi C C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R4 se elige de COOR7, N02, CONR8R9, CONR10OR y tetrazolilo; R5 y R6 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C1-C7, heterocicloalquilo CrC7, alquenilo C^Ce, alquinilo C C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; o, tomados en conjunto, R5 y F*6 pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R7, Re, R9, R10 y R11 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R18 y R19 se eligen independientemente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y m y n son cada uno independientemente en número entero de 0 a 2.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde ?? y X2 son N.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde R4 es COOR7.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde Ri se elige de alquilo, fenilo y heteroarilo, y tiene uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterahlalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, HSO2R12, NHS02NHR 2, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y OCF3; y R12. Ri2a y Ri2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C,-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde R2 se elige de fenilo y heteroarilo y tiene uno o más sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R13, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b> hidroxi y OCF3; y Ri3. R«a y Ri3b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C^-C&, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde R18 y R19 se sustituyen opcionalmente con uno c más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquilo y amino.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde R7 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde m es 0. En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula I en donde n es 0. En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural II: (II) o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: R2 se elige de alquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales pude sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02Ri3, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, hidroxi y OCF3; R3 se elige de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C C5 y alcoxi C C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R14 R-I5 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo <. ?6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo o, tomados en conjunto, R(4 y R15 pueden formar un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y R13. Ri3a y Ri3b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural III: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: R2 se elige de alquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales pude sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R13, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, hidroxi y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; Ri3, Ri3a y Ri3b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R17 se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y X, se elige de CH, N y O.
En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural IV: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: Rz se elige de OH, NRe, R9, NR8OR9; R, se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi, S02R 2, S02NHR12, CF3 y OCF3; R3 se elige de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C^Cs y alcoxi C^-C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C^-C6, cicloalquilo C C7, heterocicloalquilo CrC7, alquenilo CrC6, alquinilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo o, tomados en conjunto, R5 y R6 pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; Re y R9 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-CB, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y R12. Ri2a y Ri2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo, CF3 y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula IV en donde es fenilo y tiene uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02Ri2, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y OCF3; y R12, Ri2a y i2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C-|-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula IV en donde R5 y Re son independientemente alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades, se proporcionan compuestos de la Fórmula IV en donde R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, el compuesto es como se indica en la Reivindicación 12, en donde R5 y R6 son independientemente alquilo C C6.
En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural V: (V i o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: R-i se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHSQ2R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi, CF3, S02Ri2, NHS02R12 y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; R12. Ri2a y Ri2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R 6 se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R 7 se elige de hidrógeno y alquilo CrC6; y X3 se elige de CH, N y O.
En ciertas modalidades de la presente invención, un compuesto tiene la Fórmula estructural VI: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: Rz se elige de OH, NR8, R9, NR8OR9; Ri se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHSO2R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y CF3, S02R12, S02NHR12, S02NR12aR12b, COOH y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; Ra y R9 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; f½. Ri2a y Ri2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R19 se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, alcoxi, CF3, OCF3, COOH, halo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alquilsulfonilo, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, NHS02R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONR12aR12b, arilo y heteroarilo; n es un número entero de 0 a 3; y X3 se elige de CH2, NR12) S, S02 y O.
Se proporciona además un compuesto como se indica en la Reivindicación 1 , para su uso como medicamento.
Se proporciona además un compuesto como se indica en la Reivindicación 1 , para su uso en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o padecimiento que mejora por la inhibición de PASK.
Se proporciona además un compuesto como se indica en la Reivindicación 9, para su uso en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o padecimiento que mejora por la inhibición de PASK.
Se proporciona además un compuesto elegido de ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxíl¡co, ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(pirim¡din-2-il)piperaz¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)pir¡din-2-il)ptperazín-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(quinolin-2-il)piperazin-1-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-fenil-2-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)quinoxaliri-6-carboxílico, ácido 2-(4-(3-clorofenil)piperid¡n-1-il)-3-(4-fluorofenil)qu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fen¡l)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, 2,3-bis(4-metoxifenil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)quinoxalina, ácido 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(N-metilacetamido)piperid¡n-1-¡l)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(fenetilamino)-2-feniiquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(2-met¡lpiperidin-1-¡l)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(2-metilp¡rrol¡din-1-¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(sec-butil(met¡l)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-feriilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3-metilmorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido (R)-3-(metil(1-feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(metil(1-feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(1 H-indol-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)am¡no)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 3-(indolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(2-fluorofen¡l)-3-(isoprop¡l(met¡l)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-fen¡lquinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)qu¡noxalin-6-carboxílico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1-it)quinoxalin-6-carboxilato, ácido 3-(azepan-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximetil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-metilpiperidin-1 -¡l)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-indol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(4-cianofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(isoprop¡l(metil)amino)-2-(piridin-4-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(2-metil-4-(p¡ridin-2-il)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(octahidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(piridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(furan-2-il)-3-(isopropil(metil)am¡no)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(quinolin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(4-morfolinofenil)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(1 ,1-dioxidotiomorfolino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(1 ,1-dioxidotiomorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-oxopiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(piperid¡n-4-il)amino)qu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-metiltiofen-2-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(tiofen-2-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(met¡l)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(furan-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(N-metilacetamido)piperid¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-3-oxopiperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-acetamidopiperid¡n-1-¡l)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido (S)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-(furan-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-¡ndazol-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-( 1 -metil-1 H-indazoi-6-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-indol-6-il)-3-(isopropil(metil)am¡no)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(1-(fer-butoxicarbonil)-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(rnetil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(1-(fer-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6- ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(1 H-indazol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(met¡l)amino)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)qu¡noxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(6-(fer-butoxicarbonilamino)piridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)am¡no)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(5-cianopiridin-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-(pirrolidin-1 -il)pirid¡n-3-il)quinoxal¡ne-6-ca ácido 2-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-2-(benzofuran-2-il)-3-(2-metilpirrolidin-1-¡l)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(cicloprop¡l(metil)am¡no)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-fluorobenzofuran-2-il)-3-(isopropil(rnetil)amino)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorobenzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, y ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(sec-but¡l(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico.
Se proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se indica anteriormente, en conjunto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona además un método para inhibir PASK, que comprende poner en contacto a PASK con un compuesto como se da a conocer anteriormente.
Se proporciona además un método de tratamiento de una enfermedad, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, como se da a conocer anteriormente, a un paciente en necesidad de ello.
Se proporciona además el método como se indica anteriormente, en donde la enfermedad se elige de cáncer y una enfermedad metabólica.
Se proporciona además el método como se indica anteriormente, en donde la enfermedad es una enfermedad metabólica.
Se proporciona además el método como se indica anteriormente, en donde la enfermedad metabólica se elige de síndrome metabólico, diabetes, dislipidemia, enfermedad de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, obesidad y resistencia a insulina.
Se proporciona además el método como se da a conocer anteriormente, en donde la diabetes es diabetes Tipo II.
Se proporciona además el método como se da a conocer anteriormente, en donde la dislipidemia es hiperlipidemia.
Se proporciona además un método para lograr un efecto en un paciente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se da a conocer anteriormente a un paciente, en donde el efecto se selecciona del grupo que consiste en reducción de triglicéridos, reducción de colesterol y reducción de hemoglobina A1c.
Se proporciona además el método como se da a conocer anteriormente, en donde el colesterol se elige de colesterol LDL y VLDL.
Se proporciona además el método como se da a conocer anteriormente, en donde los triglicéridos se eligen de triglicéridos plasmáticos y triglicéridos hepáticos.
Se proporciona además un método de tratamiento de una enfermedad mediada por PASK, que comprende la administración de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se da a conocer anteriormente; y b. otro agente terapéutico.
Sin limitarse por teoría o mecanismo alguno, los compuestos dados a conocer en este documento pueden utilizarse para tratar o modular una enfermedad metabólica (incluyendo, pero sin limitarse a, diabetes, trastorno metabólico, dislipidemia, enfermedad de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, obesidad y resistencia a insulina, así como para reducir los triglicéridos, colesterol y hemoglobina A1c) y cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el cambio en el peso corporal con el tiempo para las ratas tratadas con Vehículo, WAY y compuesto objeto durante los estudios in vivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en este documento, los términos a continuación tienen los significados indicados.
Cuando intervalos de valores se dan a conocer, y la notación "de ni... a n2" se utiliza, donde ni y n2 son los números entonces, a menos que se especifique de otra manera, esta notación pretende incluir los números en sí y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre, e incluir, los valores extremos. A modo de ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, dado que los carbonos vienen en unidades de números enteros. Compare, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 µ (micromolar)", el cual pretende incluir 1 µ?, 3 µ?, y todo entre ellos, a cualquier número de las figuras significativas (por ejemplo, 1.255 µ?, 2.1 µ?, 2.9999 µ?, etc.).
El término "alrededor de", como se utiliza en este documento, pretende calificar los valores numéricos a los cuales modifica, denotando tal valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se indica margen de error particular, tal como una desviación estándar a un valor medio dado en una gráfica o tabla de datos, el término "alrededor de" debe entenderse como que el intervalo que puede abarcar el valor indicado y el intervalo que puede incluirse al redondear hacia arriba o abajo a esa figura también, tomando en cuenta las figuras significativas.
El término "acilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otra porción donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(0)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular original a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoilo y aroilo.
El término "alquenilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido en dos o más posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1 ,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, en donde el término alquilo es como se define posteriormente. Ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y similares.
El término "alquilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En modalidades adicionales, el alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmente como se define en este documento. Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, noilo y similares. El término "alquileno", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular original a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar mono o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el cual un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece a la porción a la cual se une el grupo alquenilo.
El término "alquiltio", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil tioéter (R-S-) en donde el término alquilo es como se define anteriormente y en donde el azufre puede estar singular o doblemente oxidado. Ejemplos de radicales alquil tioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo, y similares.
El término "alquinilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En modalidades adicionales, el alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo, y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoilo", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe posteriormente, unido a la porción molecular original a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=0)-NR2, con R como se define en este documento. El término "N-amido" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=0)NH, con R como se define en este documento. El término "acilamino", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido a la porción original a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(0)NH-).
El término "amino", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede en sí sustituirse opcionalmente. Adicionalmente, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
El término "arilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en donde tales sistemas de anillos policiclicos se fusionan en conjunto. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular original a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular original a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoilo" o "aralcanoilo" o "aroilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoilo, naptoilo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinnamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoilo, y similares.
El término ariloxi, como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular original a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benz", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) el cual puede unirse a la porción molecular original desde el extremo ya sea nitrógeno o ácido, y el cual puede sustituirse opcionalmente como se define en este documento.
El término "O-carbamilo" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(0)-NRR', con R y R' como se definen en este documento.
El término "N-carbamilo" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(0)-NR', con R y R' como se definen en este documento.
El término "carbonilo", como se utiliza en este documento, cuando está solo, incluye formil [-C(0)H] y, en combinación, es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi", como se utiliza en este documento, se refiere a -C(0)OH o el anión "carboxilato" correspondiente, tal como se encuentra en una sal de ácido carboxílico. Un grupo ?-carboxi" se refiere a un grupo RC(0)0-, donde R es como se define en este documento. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(0)OR, donde R es como se define en este documento.
El término "ciano", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a - CN.
El término "cicloalquilo" o, alternativamente, "carbociclo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, en donde cada porción cíclica contiene de 3 a 12 miembros de anillo de átomo de carbono, y el cual opcionalmente puede ser un sistema de anillos benzo fusionados, el cual se sustituye opcionalmente, como se define en este documento. En ciertas modalidades, el cicloalquilo comprenderá de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaptilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico", como se utilizan en este documento, pretenden incluir tanto sistemas de anillos fusionados, tal como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno así como el tipo multicíclico (de centros múltiples) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ejemplifica en general por biciclo[1 ,1, 1]pentano, alcanfor, adamantano and biciclo[3,2,1]octano.
El término "éster", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que une dos porciones enlazadas en los átomos de carbono.
El término "éter", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo ox¡ que une dos porciones enlazadas en los átomos de carbono.
El término "halo", o "halógeno", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se define anteriormente, en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Específicamente se abarcan radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes radicales halógeno. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCI-) y similares.
El término "heteroalqullo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o combinaciones del mismo, completamente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos de O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse, y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede sustituirse o cuaternizarse. Los heteroátomos O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 7 miembros, o un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos fusionados, en el cual por lo menos uno de los anillos fusionados es aromático, el cual contiene por lo menos un átomo elegido de O, S y N. En ciertas modalidades, el heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos fusionados en donde los anillos heterocíclicos se fusionan con anillos arilo, en donde los anillos heteroarilo se fusionan con otros anillos heteroarilo, en donde los anillos heteroarilo se fusionan con anillos heterocicloalquilo, o en donde los anillos heteroarilo se fusionan con anillos cicloalquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" y, de manera intercambiable, "heterociclo", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo como miembro de anillo, en donde cada heteroátomo puede elegirse independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros de anillo. En modalidades adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros de anillo. En ciertas modalidades, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo; En modalidades adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo. En modalidades aún adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo.
"Heterocicloalquilo" y "heterociclo" pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciario, y sistemas de anillos carbocíclico fusionados y benzo fusionados; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterociclo se fusiona a un grupo arilo, como se define en este documento, o un grupo heterociclo adicional. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzo tiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, y similares. Los grupos heterociclo pueden sustituirse opcionalmente, a menos que se prohiba específicamente.
El término "hidrazinilo" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-, y sin representarse en un anillo.
El término "hidroxi", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "¡mino", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-0-.
La frase "en la cadena principal" se refiere a la cadena más larga de átomos de carbono, que inicia en el punto de unión de un grupo, contigua o adyacente a los compuestos de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer en este documento.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La frase "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena recta más larga de átomos independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre.
El término "inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, donde no se defina de otra manera específicamente, significa que contiene de 1 a y que incluye 6 átomos de carbono.
El término "arilo inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, el cual puede sustituirse opcionalmente como se dispone.
El término "heteroarilo inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, significa ya sea 1 ) heteroarilo monociclico que comprende cinco o seis miembros de anillo, de los cuales entre uno y cuatro miembros pueden ser heteroátomos elegidos de O, S y N, o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos fusionados comprende cinco o seis miembros de anillo, que comprenden entre ellos uno a cuatro heteroátomos elegidos de O, S y N.
El término "cicloalquilo inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monociclico que tiene entre tres y seis miembros de anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monociclico que tiene entre tres y seis miembros de anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos de O, S y N.
Ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden ser insaturados.
El término "amino inferior", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente. Adicionalmente, el R y R' de un grupo amino inferior puede combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
El término "mercaptilo" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS, donde R es como se define en este documento.
El término "nitro", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a - N02.
Los términos "oxi" u "oxa", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren a -O-.
El término "oxo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a =0.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo" como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
Los términos "sultanato", "ácido sulfónico" y "sulfónico", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren al grupo -S03H y su anión a medida que el ácido sulfónico se utiliza en la formación de sales.
El término "sulfanilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -S(0)-.
El término "sulfonilo", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a -S(0)r.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NR'- con R y R' como se define en este documento.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=0)2NRR' con R y R' como se define en este documento.
Los términos "tía" y "tio", como se utilizan en este documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter, en donde el oxígeno se reemplaza con azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, particularmente sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término "tiol", como se utiliza en este documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo", como se utiliza en este documento, cuando está solo, incluye tioformilo -C(S)H y, en combinación, es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' como se define en este documento.
El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R' como se define en este documento.
El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO- donde X es un halógeno.
Cualquier definición en este documento puede utilizarse en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el segundo elemento de cualquier definición semejante es aquel que se une a la porción original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamino puede representar un grupo alquilo unido a la molécula original a través de un grupo amido, y el término alcoxi alquilo puede representar un grupo alcoxi unido a la molécula original a través de un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define como "nulo", lo que se quiere decir es que el grupo está ausente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo precedente puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando se sustituyen, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o un conjunto designado particular de grupos, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, aralquilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(0)CH3, C02CH3, C02H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de cinco, seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroátomos, por ejemplo, que forma metilenodioxo o etilenodioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede ser sin sustituir (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Donde los sustituyentes se indican sin calificación en cuanto a la sustitución, se abarcan las formas tanto sustituidas como sin sustituir. Donde un sustituyente se califica como "sustituido", la forma sustituida se pretende específicamente. Adicionalmente, diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para una porción particular pueden definirse como necesarios; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la frase, "opcionalmente sustituido con".
El término R o el término R', al aparecer por sí mismos y sin una designación de número, a menos que se defina de otra manera, se refiere a una porción elegida de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente. Tales grupos R y R' deben entenderse como opcionalmente sustituidos, como se define en este documento. Ya sea que un grupo R tenga una designación de número o no, todo grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n=(1 , 2, 3,...n), todo sustituyente y todo término deberá entenderse como independiente de cualquier otro desde el punto de vista de la selección a partir de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, etc.) se presenta más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición en cualquier otro caso. Los expertos en la técnica reconocerán además que ciertos grupos pueden unirse a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cada extremo tal como se escribe. De esta manera, a modo de ejemplo solamente, un grupo no simétrico tal como -C(0)N(R)- puede unirse a la porción original ya sea en el carbono o el nitrógeno.
Los centros asimétricos existen en los compuestos dados a conocer en este documento. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", lo que depende de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como d-isómeros y 1 -isómeros, y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse de manera sintética a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles que contienen centros quirales o por la preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido por la separación, tal como conversión, a una mezcla de diastereómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de inicio de estereoquímica particular se encuentran comercialmente disponibles o pueden elaborarse y resolverse por técnicas conocidas en el arte. Adicionalmente, los compuestos dados a conocer en este documento pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos se proporcionan por esta invención. Adicionalmente, los compuestos dados a conocer en este documento pueden existir en forma no solvatada así como solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas. El término "enlace" se refiere a un enlazamiento covalente entre dos átomos, o dos porciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran como parte de una subestructura más grande. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple, a menos que se especifique de otra manera. Una línea de marcas entrecortadas entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede presentarse o ausentarse en esa posición.
El término "enfermedad", como se utiliza en este documento, pretende ser generalmente sinónimo, y se utiliza de manera intercambiable con los términos "trastorno" y "padecimiento" (como en padecimiento médico), en todo aquello que refleja una condición anormal del cuerpo humano o animal, o de una de sus partes, que afecta el funcionamiento normal, típicamente se manifiesta por signos y síntomas distintivos, y ocasiona que el humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una condición o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción. Tal administración abarca la co-administración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancíalmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada ingrediente activo. Además, tal administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos favorables de la combinación farmacológica para tratar los padecimientos o trastornos descritos en este documento.
"Inhibidor de PASK", como se utiliza en este documento, se refiere a un compuesto que exhibe una (IC5o/EC5o) con respecto a la actividad de PASK de no más de alrededor de 100 µ? y, más típicamente, no más de alrededor de 50 µ?, cuando se mide en el ensayo de PASK descrito generalmente a continuación en este documento. IC5o es la concentración de inhibidores que reduce la actividad de PASK a la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos dados a conocer en este documento exhiben una inhibición contra PASK.
La frase "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de ingredientes activos utilizados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad logrará la meta de reducir o eliminar la enfermedad o trastorno.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwitteriónicas, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin una indebida toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son acordes con un relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso pretendido.
Como se utiliza en este documento, la referencia a "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferiblemente, el paciente es un humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos dados a conocer en este documento también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim . Wiley- VHCA, Zurich, Switzerland 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que se someten fácilmente a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse al compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente a un compuesto cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos a menudo son útiles dado que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o el fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Una amplia diversidad de derivados de profármacos se conoce en la técnica, tales como aquellos que dependen de escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco puede ser un compuesto el cual se administra como éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados peptidilo de un compuesto.
Los compuestos dados a conocer en este documento pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye compuestos listados anteriormente en forma de sales, incluyendo sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También pueden formarse sales de adición de base y ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, refiérase a Pharmaceutical Salts: Properties, · Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zuric , S itzerland, 2002).
El término "sal terapéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos dados a conocer en este documento, las cuales son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables, como se define en este documento. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o por separado al hacer reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la invención objeto se administren como el químico sin purifucar, también es posible presentarlos como formulación farmacéutica. Por consiguiente, en este documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos dados a conocer en este documento, o una o más sales, ésteres, profármacos, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o más ingredientes terapéuticos distintos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes reconocidos puede utilizarse tal como es adecuado y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en este documento pueden elaborarse en cualquier forma conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulado, elaboración de grageas, disgregación, emulsión, encapsulado, entrampado o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, a través de mucosas, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual y intraocular) aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, del padecimiento y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Típicamente, estos métodos incluyen la etapa asociar un compuesto de la invención objeto, o una sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el portador, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al asociar íntima y uniformemente el ingrediente activo con portadores líquidos, o con portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos dados a conocer en este documento, adecuados para la administración oral, pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o tabletas, que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como inyección rápida, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse en forma oral incluyen tabletas, cápsulas rígidas hechas de gelatina, asi como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las tabletas pueden elaborarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de libre flujo, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes lubricantes, tensoactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse al moldear, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden recubrirse o rayarse, y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas rígidas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Se- proporcionan centros de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en una condición de secado por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección pueden prepararse a partir de polvos, granulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de larga acción pueden administrarse por implante (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como sal moderadamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, losanges, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base de sabor tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como mantequilla de cacao, polietilen glicol, u otros glicéridos.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento pueden administrarse tópicamente, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto dado a conocer en este documento externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal modo que el compuesto no entre de manera significativa a la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, ¡ntraperitoneal e intramuscular.
Formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo para la administración tópica puede comprender, por ejemplo, de 0.001% a 10% p/p (en peso) de la formulación. En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede comprender tanto como 10% p/p. En otras modalidades, puede comprender menos de 5% p/p. En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede comprender de 2% p/p a 5% p/p. En otras modalidades, puede comprender de 0.1 % a 1 % p/p de la formulación. Para la administracióa por inhalación, los compuestos pueden suministrarse de manera conveniente desde un insuflador, paquetes presurizados de nebulizador u otro medio conveniente para suministrar un rocío en aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida.
Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición seca en polvo, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto y una base adecuada en polvo tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o paquetes blister desde los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones preferidas de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se indica posteriormente en este documento, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas antes pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, que tienen interés en cuanto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los compuestos pueden administrarse en forma oral o mediante inyección a una dosis de 0.1 a 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para humanos adultos generalmente es de 5 mg a 2 g/día. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener, de manera conveniente, una cantidad de uno o más compuestos, la cual es efectiva a tal dosificación o como múltiplos de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos pueden administrarse en diversos modos, por ejemplo, en forma oral, tópicamente o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del médico tratante. El nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, el trastorno preciso que se trata, y la severidad de la indicación o padecimiento que se trata. También, la ruta de administración puede variar, lo que depende del padecimiento y su severidad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar por lo menos uno de los compuestos descritos en este documento (o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos en este documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antl-hipertensión en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en este documento puede potenciarse por la administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante puede tener sólo un mínimo beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se aumenta). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede incrementarse al administrar uno de los compuestos descritos en este documento con otro agente terapéutico (el cual también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en este documento, un beneficio terapéutico incrementado puede resultar al ofrecer también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o padecimiento que se trata, el beneficio global experimentado por el paciente simplemente puede ser la adición de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Ejemplos específicos no limitantes de posibles terapias de combinación incluyen el uso de un compuesto como se da a conocer en este documento, y por lo menos otro agente seleccionado del grupo que comprende: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados de insulina y miméticos, secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizide, gliburida y Amaryl; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea tales como meglitinidas, por ejemplo, la nateglinida y repaglinida, sensibilizador de insulina como la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP-1 B), inhibidores tales como PTP-112; GSK3 (glucógeno sintasa cinasa-3), inhibidores tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores de co-transportadores de glucosa dependientes de sodio, tal como T-1095; inhibidores de glucógeno fosforilasa A tal como BAY R3401 ; biguanidas tal como metformina, inhibidores de alfa glucosidasa tal como la acarbosa, GLP-1 (péptido semejante al glucagón-1 ), análogos de GLP-1 tal como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 de WO 00/34241 ), MK-0431 , saxagliptina, GSK23A, un interruptor de AGE, un derivado de tiazolidindiona (glitazona), tal como pioglitazona o rosiglitazona; y un agonista de PPAR6 del tipo no-glitazona, por ejemplo, GI-262570; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor hepático X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o agente regulador de apetito, tal como la fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetracina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o antagonistas de los receptores canabinoides; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como el ácido etacrínico, furosemida y torasemida; diuréticos, como los derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, como la digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina n, como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, tehnisartán y valsartán, en particular, valsartán; inhibidores de la renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1-168; bloqueadores de los receptores ß-adrenérgicos, como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos como la digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores de canales de calcio tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; y los inhibidores de la aldosterona sintasa; e) un compuesto que incrementa la HDL; f) modulador de la absorción de colesterol tales como etizimiba y KT6-971 ; g) análogos y miméticos de Apo-A1 ; h) inhibidores de trombina tal como Ximelagatran; i) inhibidores de aldosterona tales como anastrazol, fadrazol y eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina y bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, y un modulador selectivo del receptor de andrógenos; I) un agente quimioterapéutico, tales como inhibidores de la aromatasa, por ejemplo, femara, anti-estrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos sobre microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino y compuestos que disminuyen la actividad de proteínas cinasas tal como un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor PDGF como miatinib; y m) un agente que interactúa con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor 5-HT4 tal como tegaserod descrito en la Patente de E.U. No. 5510353 como ejemplo 13, maleato ácido de tegaserod, cisaprida y cilansetrón.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (por lo menos uno de los cuales es un compuesto dado a conocer en este documento) pueden administrarse en cualquier orden o incluso de manera simultánea. Si es de manera simultánea, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una sola forma unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola pildora o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede darse en dosis múltiples, o ambos pueden darse como dosis múltiples. Si no es simultáneo, el intervalo entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que varíe de algunos minutos a cuatro semanas.
De esta manera, en otro aspecto, ciertas modalidades proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos mediados por PASK en un sujeto humano o animal en necesidad de tal tratamiento, que comprenden administrar al sujeto una cantidad de un compuesto dado a conocer en este documento, efectivo para reducir o prevenir el trastorno en el sujeto, opcionalmente en combinación con por lo menos un agente adicional que se conoce en la técnica. En un aspecto relacionado, ciertas modalidades proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden por lo menos un compuesto dado a conocer en este documento, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por PASK.
Recientes estudios han encontrado que las elevadas concentraciones medias de glucosa ocasionaron una activación post-traduccional de PASK. También se ha demostrado que la actividad de PASK se requiere para la expresión de insulina estimulada por glucosa, como se muestra por los estudios en ratones PASK1. También se ha demostrado que la eliminación de PASK resulta en una resistencia casi completa a los fenotipos ocasionados por una dieta con alto contenido de grasas, incluyendo obesidad, resistencia a insulina y acumulación de grasa hepática. Parece que la inhibición de PASK puede proporcionar una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, diabetes Tipo 2, resistencia a insulina en general, y el síndrome metabólico.
El síndrome metabólico (también conocido como síndrome metabólico X) se caracteriza por tener por lo menos tres de los„siguientes síntomas: la resistencia a insulina; grasa abdominal -en varones esto se define como 101.6 cm (40 pulgadas) de cintura o más, en mujeres 88.9 cm (35 pulgadas) o más; altos niveles de azúcar en sangre - por lo menos 110 miligramos por decilitro (mg/dl) después del ayuno; triglicéridos elevados - por lo menos 150 mg/dl en la sangre; baja HDL-menos de 40 mg/dl; estado pro-trombótico (por ejemplo, alto fibrinógeno o inhibidor del activador de plasminógeno en sangre); o presión sanguínea de 130/85 mmHg o superior. Se ha encontrado una conexión entre el síndrome metabólico y otros padecimientos tales como obesidad, alta presión sanguínea y altos niveles de colesterol LDL, los cuales son factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, se ha demostrado una asociación incrementada entre el síndrome metabólico y la ateroesclerosis. La gente con síndrome metabólico también es más propensa a desarrollar diabetes tipo 2, así como PCOS (síndrome de ovario poliquístico) en mujeres y cáncer de próstata en varones.
Como se describe anteriormente, la resistencia a insulina puede manifestarse en varias formas, incluyendo diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 es el padecimiento asociado de manera más obvia a resistencia a insulina. La hiperinsulinemia compensatoria ayuda a mantener los niveles normales de glucosa - a menudo durante décadas, antes de desarrollar una diabetes manifiesta. Eventualmente las células beta del páncreas son incapaces de superar la resistencia a insulina a través de la hipersecreción. Los niveles de glucosa se elevan, y puede hacerse un diagnóstico de diabetes. Los pacientes con diabetes tipo 2 permanecen hiperinsulinémicos hasta que se encuentran en una fase avanzada de la enfermedad. Como se describe anteriormente, la resistencia a insulina también puede correlacionarse con la hipertensión. La mitad de los pacientes con hipertensión esencial son resistentes a insulina e hiperinsulinémicos, y hay evidencia de que la presión sanguínea se asocia al grado de resistencia a insulina. La hiperlipídemia también se asocia con la resistencia a insulina. El perfil de lípidos de los pacientes con diabetes tipo 2 incluye incremento del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad y niveles de triglicéridos en suero y, algunas veces, un nivel disminuido del nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. La resistencia a insulina se ha encontrado en personas con bajos niveles de lipoproteína de alta densidad. Los niveles de insulina también se han asociado a la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad y niveles plasmáticos de triglicéridos.
Por consiguiente, también se dan a conocer métodos para tratar la resistencia a insulina en un sujeto, que comprenden seleccionar a un sujeto en necesidad de tratamiento para resistencia a insulina; y administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe PASK. Las enfermedades específicas a tratarse por los compuestos, composiciones y métodos dados a conocer en este documento son aquellos mediados por lo menos en parte por PASK. Por consiguiente, en este documento se dan a conocer métodos: para reducir la acumulación de glucógeno en un sujeto, para elevar HDL, o HDLc, reducir el LDL, o LDLc, cambiar el tamaño de partícula de LDL de densa pequeña a LDL normal, reducir VLDL, reducir los triglicéridos, o inhibir la absorción de colesterol en un sujeto; para reducir la resistencia a insulina, mejorar la utilización de glucosa o reducir la presión sanguínea en un sujeto; para reducir la grasa visceral en un sujeto; para reducir las transaminasas séricas en un sujeto; para reducir la hemoglobina A1c en un sujeto; o para tratar una enfermedad; todo comprende la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto como se describe en este documento, a un paciente en necesidad de ello. En modalidades adicionales, la enfermedad que se tratará puede ser una enfermedad metabólica. En modalidades adicionales, la enfermedad metabólica puede elegirse de: obesidad, diabetes melitus, especialmente Diabetes tipo 2, hipehnsulinemia, intolerancia a glucosa, síndrome metabólico X, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y esteatosis hepática. En otras modalidades, la enfermedad que se tratará puede elegirse de: enfermedades cardiovasculares incluyendo enfermedad vascular, ateroesclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca y enfermedad de vasos periféricos. En modalidades preferidas, los métodos anteriores no resultan en la inducción o mantenimiento de un estado hipoglucémico.
En modalidades adicionales, la enfermedad metabólica puede ser una enfermedad neurológica que se sabe que se asocia con la enfermedad metabólica y/o resistencia a insulina, tal como enfermedad de Alzheimer.
Adicionalmente, los moduladores de PASK dados a conocer en este documento pueden utilizarse para tratar trastornos proliferativos tales como cánceres. Los cánceres hematológicos y no hematológicos que pueden tratarse o prevenirse incluyen, pero no se limitan a, mieloma múltiple, leucemias agudas y crónicas incluyendo Leucemia Linfocítica Aguda (ALL), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) y Leucemia Mielógena Crónica (CLL), linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin (de grado bajo, intermedio y alto), malignidades del cerebro, cabeza y cuello, mama, pulmón, tracto reproductor, tracto digestivo superior, páncreas, hígado, riñon, vejiga, próstata y colon/recto.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, ciertos compuestos y formulaciones dados a conocer en este documento también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los anímales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Referencias citadas Lo siguiente es una lista de referencias citadas en este documento, la cual, aunque no es necesariamente exhaustiva, se proporciona para conveniencia del lector. Todas las referencias, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento se incorporan por la presente para referencia como si se escribieran en este documento en sus totalidades. Cuando las enseñanzas de estas referencias contradicen las enseñanzas presentadas expresamente en este documento, prevalece la presente descripción.
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Métodos de síntesis general para preparar los compuestos Los siguientes esquemas pueden utilizarse en general para practicar la presente invención. Esquema I Etapa 1.
Síntesis de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato. cloruro de tionilo (6.5 g, 54.62 mmol, 1.01 equiv) se agregó por goteo, con agitación a 0 °C, a una solución metanólica (60 mi) de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (10 g, 54.05 mmol, 1.00 equiv) en un matraz de fondo redondo de 250 mi, entonces se agitó durante 3 h a reflujo en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, se diluyó con 100 mi de EtOAc, y el pH de la solución se ajustó a 7-8 con NaHC03 acuoso (saturado). La solución entonces se extrajo con 6 x 50 mi de acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo vacío, para dar 12.42 g (sin purificar) de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato como un sólido blanco.
Etapa 2.
Síntesis de metil 4-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletilamino)-3-nitrobenzoato. Una solución de clorhidrato de metil 2-amino-2-fenilacetato (2.5 g, 12.38 mmol, 1.00 equiv) en DMF (30 mi), metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (5 g, 25.13 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (5 g, 38.76 mmol, 3.13 equiv) se hizo reaccionar durante la noche a 30 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi. La reacción entonces se extinguió por la adición de 200 mi de agua, y los sólidos se recolectaron por filtración. La purificación mediante columna de gel de sílice (petróleo éter/EtOAc (50:1 )) produjo 3.82 g (90%) de metil 4-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletilamino)-3-nitrobenzoato como un sólido amarillo. LC-MS (ES, m/z): 345 [M+H] +.
Etapa 3.
Síntesis de metil 3-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡noxalin-6-carboxilato. Hierro (34.89 g, 623.04 mmol, 5.00 equiv) se agregó en porciones a una solución agitada de metil 4-(2-metoxi-2-oxo-1 -feniletilamino)-3-nitrobenzoato (42.87 g, 124.62 mmol, 1.00 equiv) y NH4CI acuoso (32.1 g, 600.00 mmol, 5.00 equiv, 80 ml) en metanol (300 ml). La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 5 h. Al enfriarse, los sólidos se separaron por filtración. El filtrado resultante se concentró bajo vacío, para dar 19.81 g (56%) de metil 3-oxo-2-fenilo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo. LC-MS (ES, m/z): 283 [M+H] +.
Etapa 4.
Síntesis de metil 3-oxo-2-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-carboxilato. DDQ (21.25 g, 93.6 mmol, 2.62 equiv) se agregó a una solución agitada de metil 3-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato (10.07 g, 35.7 mmol, 1.00 equiv) en dioxano (750 ml) y se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración. El residuo del filtro se lavó con 2 x 500 ml de K2C03 acuoso (saturado). Esto resultó en 7.29 g (sin purificar) de metil 3-oxo-2-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido blanco cremoso. LC-MS (ES, m/z) 281 [M+H] +.
Etapa 5.
Síntesis de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato. Una solución de metil 3-oxo-2-fenil-3,4-dihidroqu¡noxalin-6-carboxilato (2.1 g, 7.50 mmol, 1.00 equiv) y POBr3 (21.5 g, 74.91 mmol, 10.00 equiv) en CH3CN (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml se calentó bajo reflujo durante la noche en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío; el valore de pH se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso (saturado), y la solución se extrajo con 4 x 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío, para dar 2 g (78%) de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 343 [M+H] +. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.620-8.615 (d, J=1.5Hz, 1 H), 8.38-8.35 (q, J=3.3Hz, 1 H), 8.28-8.25 (d, J=8.7Hz, 1 H), 7.85-7.82 (q, J=6Hz, 2H), 7.60-7.58 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.99 (s, 3H).
Esquema II Esquema III en donde y R2 se eligen cada uno independientemente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y amino, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y R3 se elige de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales pueden elaborarse por los métodos descritos en este documento, o por un experto en la técnica sin experimentación excesiva, o pueden adquirirse de fuentes comerciales. A lo largo de los protocolos experimentales, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse. La lista a continuación se proporciona para conveniencia y no pretende ser inclusiva.
EJEMPLO 1 Ácido 2-fenil-3-(4-(4-(t fluorometil)fenil)p¡perazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, Etapa 1. í-Butil 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato f-Butil piperazin-1-carboxilato (1.52 g, 8.17 mmol, 2.00 equiv), 1 -bromo-4- (trifluorometil)benceno (1 g, 4.10 mmol, 1.00 equiv), BINAP (124 mg, 0.40 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3 (184 mg, 0.20 mmol, 0.05 equiv), NaOí-Bu (1.2 g, 12.50 mmol, 3.00 equiv), y tolueno (15 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se agitaron durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, y se concentraron bajo vacío. La purificación por columna de gel de sílice con PE/EA (50: 1 ) dio 1.06 g (78%) de f-butil 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 331 [M+H]* Etapa 2. 1-(4-(Trifluorometil)fenil)piperazina Una solución de f-butil 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -carboxilato (1 .06 g, 3.21 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agitó durante 2 h a 30 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con 4 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración para remover los sólidos. La solución resultante se concentró bajo vacío, lo que resultó en 740 mg (sin purificar) de 1 -(4-(trifluorometil)fenil)piperazina como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 231 [M+Hf Etapa 3. Metil 2-fen¡l-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en DMF (8 ml), 1 -(4-(trifluorometil)fenil)piperazina (202 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) se colocó en un tubo sellado de 20 ml y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración para remover los sólidos. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, lo que resultó en 177.4 mg (78%) de metil 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 492 [ +Hf Etapa 4. Ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, Una solución de metil 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (137.7 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) en metanol/THF(1:1 ) (10 ml), e hidróxido de sodio (56 mg, 1.40 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agitó durante 2 h a 40 °C en un baño de aceite. La mezcla se concentró por vacío y se filtró. La solución resultante se concentró bajo vacío, y el sólido resultante se lavó con DCM/MeOH(5:1 ) lo que resultó en 45 mg (33%) de ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenilo)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 478 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DIVISO, ppm) d 13.37 (1 H, s), 8.341 (1 H, s), 8.029 (4H, s), 7.578, 7.566 (4H, d, J=6.3Hz), 7.528, 7.499 (2H, d, J=8.7Hz), 7.101 , 7.072 (2H, d, J=8.7Hz), 3.367 (8H, s).
EJEMPLO 2 Ácido 2-fenil-3-(4-(p¡ridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico A Etapa 1. f-Butil 4-(piridin-2-il)p¡peraz¡n-1-carboxilato Una solución de 2-bromopiridina (1.0 g, 6.33 mmol, 1.00 equiv), f-butil piperazin-1-carboxilato (2.35 g, 12.62 mmol, 2.00 equiv), BINAP (196 mg, 0.63 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3 (290 mg, 0.32 mmol, 0.05 equiv), y NaOf-Bu (1.89 g, 18.90 mmol, 3.00 equiv) en tolueno (20 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mi bajo una atmósfera inerte y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La purificación por columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40)) produjo 1.4 g (84%) de f-butil 4-(piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 2. 1-(Piridin-2-il)piperazina Una solución de f-butil 4-(piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato (500 mg, 1.90 mmol, 1.00 equiv) en DCM/CF3COOH (10/3 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 1 h a 30 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso (1 M), entonces se extrajo con 3 x 10 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para remover los sólidos. La solución resultante se concentró bajo vacío, lo que produjo 300 mg (97%) de 1 -(piridin-2-il)piperazina como un aceite amarillo.
Etapa 3. Metil 2-fenil-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (50 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv), 1-(piridin-2-il)piperazina (50 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (100 mg, 0.78 mmol, 3.00 equiv) en DMF (10 mi) se colocó en un tubo sellado de 20 mi bajo una atmósfera inerte y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y entonces se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10)) produjo 68 mg (sin purificar) de metil 2-fenil-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 4. Ácido 2-fenil-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico Una solución de metil 2-fenil-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (47 mg, 1.18 mmol, 5.00 equiv) en metanol (10 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 00 mi y se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. El pH de la solución se ajustó a 4-5 con ácido clorhídrico (1 M), seguido por extracciones con 3 x 10 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío lo que produjo 80 mg (83%) de ácido 2-fenil-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 412 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm) d 8.507 (s, 1 H), 7.970-8.159 (m, 5H), 7.574-7.617 (m, 4H), 6.846-6.875 (m, 1 H), 6.694-6.733 (m, 1 H), 3.540-3.559 (m, 4H), 3.437-3.454 (m, 4H).
EJEMPLO 3 Ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. í-Butil 4-(3-clorofenil)piperazin-1 -carbox¡lato Una solución de f-butil piperazin-1 -carboxilato (1.96 g, 10.54 mmol, 2.00 equiv), 1-bromo-3-clorobenceno (1 g, 5.26 mmol, 1.00 equiv), BINAP (330 mg, 0.53 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3 (243.8 mg, 0.27 mmol, 0.05 equiv), NaOf-Bu (1.59 g, 16.56 mmol, 3.00 equiv), y tolueno (17 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, y se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (PE/EA (50:1 )) produjo 1.3 g (83%) de f-butil 4-(3-clorofenil)piperazin-1 -carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 297 [ +H]+ Etapa 2. 1-(3-Clorofenil)piperazina Una solución de f-butil 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxilato (1.3 g, 4.39 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (1 1 mi) y ácido trifluoroacético (6 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 3 h a 20 °C en un baño de aceite. La solución se ajustó a un valor de pH de 7-8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con 6 x 15 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para remover los sólidos, y se concentraron bajo vacío, lo que produjo 430 mg (50%) de 1 -(3-clorofenil)piperazina como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m z): 197 [M+H]+ Etapa 3. Metil 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 1-(3-clorofenil)piperazina (172.5 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) en DMF (4 mi) se colocó en un tubo sellado de 20 mi y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, luego se extinguió con agua. La solución resultante se extrajo con 6 x 20 mi de acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para remover los sólidos y se concentraron bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (PE/EA (30:1 )) produjo 186.7 mg (89%) de metil 3-(4-{3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S (ES, miz): 459 [M+H]+ Etapa 4. Ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Una solución de metil 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (186.7 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (82 mg, 2.05 mmol, 5.00 equiv) en tetrahidrofurano/MeOH (1:1 ) (25 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se agitó durante 8 h a 50 °C en un baño de aceite y luego se concentró bajo vacío. Esto resultó en 177.7 mg (95%) de ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 445 [M+Hf H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) d 8.340 (1 H, s), 8.029 (4H, s), 7.587, 7.565 (3H, d, J=6.6Hz), 7.217, 7.190 (1H, d, J=8.1Hz), 6.972, 6.935 (2H, d, J=11.1 Hz), 6.818, 6.789 (2H, d, J=8.7Hz), 3.3.246 (4H, s).
EJEMPLO 4 Ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, Etapa 1. Metil 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato Metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en DMSO (8 mi) y 1-metilpiperazina (90 mg, 0.90 mmol, 2.00 equiv) se agitaron durante 2 horas a 125 °C en un baño de aceite en un tubo sellado de 20 mi. La solución resultante se diluyó con 20 mi de DCM/H20 (1 : 1), se extrajo con 4 x 40 mi de DCM, y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre Na2S04, se filtró para remover los sólidos y entonces se concentró bajo vacío, lo que resultó en 200 mg (sin purificar) de metil 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido café.
LC-MS (ES, miz): 363 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, Soluciones de metil 3-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (249.7 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv.) en THF/MeOH (1 :1 ) (20 mi) e hidróxido de sodio (138 mg, 3.45 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se agitaron durante 3 h a 30 °C en un baño de aceite, se concentraron bajo vacío y se lavaron con DCM. Esto resultó en 90 mg (45%) de ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 348 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 8.355 (1 ?,· s), 8.083-8.017 (4H, t), 8.585-8.572 (3H, d, J=3.9Hz), 3.341-3.202 (8H, d, J=41.7Hz), 2.737 (3H, s).
EJEMPLO 5 Ácido 2-fenil-3-(piperazin-1-il)qu¡noxalin-6-carboxílico, Etapa 1. Metil 2-fenil-3-(piperaz¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) y piperazina (77.4 mg, 0.90 mmol, 2.00 equiv) en DMSO (8 mi) se colocó en un tubo sellado de 20 mi, se agitó durante 3 h a 125 °C en un baño de aceite, y entonces se extinguió por la adición de 50 mi de agua. La solución resultante se extrajo con 6 x 50 mi de diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y la solución se filtró para remover los sólidos. La concentración bajo vacío produjo 160 mg (91%) de metil 2-fenil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-fenil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, Soluciones de metil 2-fenil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (160 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv.) en THF/MeOH (1 :1) (20 mi) e hidróxido de sodio (91.9 mg, 2.30 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se agitaron durante 3 h a 30 °C en un baño de aceite, y luego se concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en 4 mi de D SO y se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM/MeOH (5:1 )) lo que produjo 42 mg (29%) de ácido 2-fenil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 334 [ +H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 8.346-8.342 (1 H, d, H=1.2Hz), 8.150 (1 H, s), 8.054-8.007 (3H, q), 7.584-7.560 (3H, t), 3.420 (4H, s), 3.112 (4H, s).
EJEMPLO 6 Ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. f-Butil 4-fenilpiperazin-1-carboxilato Una solución de 1-bromobenceno (1 g, 6.37 mmol, 1.00 equiv), f-butil piperazin-1-carboxilato (2.35 g, 12.62 mmol, 2.00 equiv), BINAP (196 mg, 0.63 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3 (290 mg, 0.32 mmol, 0.05 equiv), y NaOf-Bu (1.89 g, 18.90 mmol, 3.00 equiv) en tolueno (20 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40)) lo que produjo 1.3 g (78%) de f-butil 4-fenilpiperazin-1-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 2. 1 -Fenilpiperazina Una solución de f-butil 4-fenilpiperazin-1 -carboxilato (500 mg, 1.91 mmol, 1.00 equiv) en DCM/CF3COOH (10/3 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 1 h a 30 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso (1 M), y la solución se extrajo con 3 x 10 mi de diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se removieron mediante filtración, y la solución resultante se concentró bajo vacío, lo que produjo 300 mg (97%) de 1- fenilpiperazina como un aceite amarillo.
Etapa 3. Metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato A una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (50 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) en DMF (10 mi) se agregó 1 -fenilpiperazina (50 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv) y DIEA (100 mg, 0.78 mmol, 5.3 equiv). La solución resultante se colocó en un tubo sellado de 20 mi, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, entonces se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10)) produjo 70 mg (sin purificar) de metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 4. Ácido 2-fenil-3-(4-fenilpíperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico Una solución de metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (47 mg, 1.18 mmol, 5.00 equiv) en metanol (10 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mi y se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con ácido clorhídrico (1 M). La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mi de diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo vacío, lo que produjo 70 mg (72%) de ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 411 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm) d 8.472 (s, 1 H), 8.1 18-8.147 (m, 1 H), 8.009-8.041 (m, 2H), 7.923-7.952 (m, 1 H), 7.536-7.596 (m, 3H), 7.218-7.271 (m, 2H), 6.961-6.987 (m, 2H), 6.830-6.879 (m, 1 H), 3.434-3.466 (m, 4H), 3.170-3.202 (m, 4H).
EJEMPLO 7 Ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, Etapa 1.' 4-(4-(Trifluorometil)fenil)piridina.
Una solución de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno (1.0 g, 4.44 mmol, 1.00 equiv), ácido piridin-4-ilborónico (820 mg, 6.67 mmol, 1.50 equiv), PCy3 (156 mg, 0.56 mmol, 0.14 equiv), Pd2(dba)3 (220 mg, 0.24 mmol, 0.06 equiv), y K3P04 (2.5 g, 11.79 mmol, 3.00 equiv) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se colocó en un tubo sellado de 20 mi bajo una atmósfera inerte, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, y entonces se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :20)) produjo 1.2 g (sin purificar) de 4-(4-(trifluorometil)fenil)pi dina como un sólido amarillo.
Etapa 2. 4-(4-(Trifluorometil)fen¡l)p¡peridina.
Una suspensión de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piridina (500 mg, 2.24 mmol, 1.00 equiv), CF3COOH (1.27 g, 11.14 mmol, 5.00 equiv), y paladio en carbono (100 mg, 5%) en metanol (50 ml) se hidrogenó durante la noche bajo una atmósfera de H2(g) a 30 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol y se concentró in vacuo. El valor de pH de la solución se ajustó a 8-9 con hidróxido de sodio acuoso (1 M). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo vacío, lo que produjo 350 mg (68%) de 4-(4-(tñfluorometil)fen¡l)piperidina como un aceite café.
LC-MS (ES, m/z): [ +H]+: 230 Etapa 3. Metil 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato Una solución de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidina (200 mg, 0.87 mmol, 2.00 equiv), metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), y DIEA (169 mg, 1.31 mmol, 3.00 equiv) en DMF (10 ml) se colocó en un tubo sellado de 20 ml y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :20)), lo que produjo 180 mg (84%) de metil 2-fen¡l-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 4. Ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperid¡n-1-¡l)quinoxalin-6-carboxíl¡co, Una solución de metil 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (20 mg, 0.50 mmol, 5.00 equiv) en metanol (10 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con hidróxido de sodio acuoso (1 M). La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mi de diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron, se concentraron bajo vacío, y se purificaron por TLC preparativa (DCM:CH3OH 10: 1 ) lo que produjo 25 mg (51%) de ácido 2-fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido blanco.
LC- S (ES, m/z): 478 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm) d 8.319 (s, 1 H), 7.964-8.056 (m, 4H), 7.496- 7.688 (m, 7H), 3.862-3.906 (m, 2H), 2.862-2.934 (m, 4H), 1.770 (m, 3H).
EJEMPLO 8 Ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. í-Butil 4-(4-clorofenil)piperazin-1-carboxilato Una suspensión de 1-bromo-4-clorobenceno (500 mg, 2.63 mmol, 1.00 equiv), í-butil piperazin-1-carboxilato (725 mg, 3.90 mmol, 1.50 equiv), BINAP (48.6 mg, 0.08 mmol, 0.03 equiv), Pd2(dba.)3 (23.9 mg, 0.03 mmol, 0.01 equiv), y NaOf-Bu (780 mg, 8.12 mmol, 3.00 equiv) en tolueno (20 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y luego se concentró bajo vacio. La purificación mediante columna de gel de sílice (PE/EA (50: 1 )) produjo 360.6 mg (46%) de í-butil 4-(4-clorofenil)piperazin-1 -carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S (ES, m/z) 297 [M+H]+ Etapa 2. 1 -(4-Clorofenil)piperazina Ácido trifluoroacético (3 mi) se agregó por goteo con agitación a 0 °C a una solución de t-butil 4-(4-clorofenil)piperazin-1 -carboxilato (360.6 mg, 1.21 mmol, 1 .00 equiv) en diclorometano (12 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a 20 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 6 x 20 mi de diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 264.5 mg (102%) de 1-(4-clorofenil)piperazina como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 197 [M+H]+ Etapa 3. Metil 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 1-(4-clorofenil)piperazina (172.5 mg, 0.88 mmol, 5.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) en DMF (4 mi) se colocó en un tubo sellado de 8 mi, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, luego se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo ( 1 :50)) dio 153.4 mg (69%) de metil 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carbox¡lato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 459 [M+H]+ Etapa 4. Ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co Una solución de metil 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carbox¡lato (153.4 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (66 mg, 1.65 mmol, 5.00 equiv) en tetrahidrofurano/MeOH (1 : 1 ) (12 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N, luego se concentró bajo vacío. El sólido resultante se lavó con metanol y dio 47 mg (31 %) de ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DIVISO, ppm) d 13.305 (1 H, s), 8.342 (1 H, s), 8.031 (4H, s), 7.585, 7.566 (3H, d, J=5.7Hz), 7.256, 7.228 (2H, d, J=8.4Hz), 6.984, 6.956 (2H, d, J=8.4Hz), 3.359 (4H, s), 3.204 (4H, s).
EJEMPLO 9 Ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperaz¡n-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Ti I * HN N-BSC · -"' " ·-; -* » Q-(' V-N N-ftoc Bf Etapa 1. f-Butil 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxilato Una suspensión de f-butil piperazin-1 -carboxilato (2 g, 10.75 mmol, 2.00 equiv), 1-bromo-4-metoxibenceno (1 g, 5.38 mmol, 1.00 equiv), X-phos (257.2 mg, 0.54 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3 (248.4 mg, 0.27 mmol, 0.05 equiv) y NaOf-Bu (1.62 g, 16.88 mmol, 3.00 equiv) en tolueno (15 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, luego se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (PE/EA (50:1 )) produjo 1.412 g (81 %) de f-butil 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 293 [M+Hf Etapa 2. 1-(4- etoxifenil)piperazina Una solución de f-butil 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carbox¡lato (1.412 g, 4.84 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (17 mi) y ácido trifluoroacético (6 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 2 h a 20 °C en un baño de aceite. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, lo que produjo 0.92 g (65%) de 1-(4-metoxifenil)piperazina como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 193 [M+Hf Etapa 3. Metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), 1-(4-metoxifenil)piperazina (230.4 mg, 1.20 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (232.3 mg, 1.80 mmol, 3.00 equiv) en DMF (6 mi) se colocó en un tubo sellado de 20 mi y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite, luego se concentró bajo vacío. La purificación mediante HPLC preparativa produjo 117.1 mg (42%) de metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6- carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 455 [M+H]+ Etapa 4. Ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Una solución de metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (117.1 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (51 6 mg, 1.29 mmol, 5.00 equiv) en metanol (15 mi) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La solución se ajustó a un pH de 3-4 con ácido clorhídrico 1 N, y luego se concentró bajo vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con metanol lo que produjo 80 mg (70%) de ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DIVISO, ppm) d 13.330 (1 H, s), 8.331 (1 H, s), 8.019 (4H, s), 7.579, 7.557 (3H, d, J=6.6Hz), 6.922-6.802 (4H, q, J=9Hz), 3.683 (4H, s), 3.068 (4H, s).
EJEMPLO 10 Ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fen¡lquinoxal¡n-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-(3-clorofenil)piperid¡n-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carbox¡lato Una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 4-(3-clorofen¡l)piperidina (204.2 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (194.8 mg, 1.51 mmol, 5.00 equiv) en DMF (4 mi) se colocó en un tubo sellado de 8 mi y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua, luego se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 100)) produjo 143.5 mg (64%) de metil 3-(4-(3-clorofenil)piperid¡n-1 -il)-2- fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(3-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico A una solución de metil 3-(4-(3-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxilato (143.5 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv, 91 %) en metanol ( 15 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (62.8 mg, 1.57 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite, entonces se concentró bajo vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con metanol lo que produjo 44 mg (34%) de ácido 3-(4-(3- clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 443 [M+Hf 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) d 13.272 (1 H, s), 8.312 (1 H, s), 8.050-8.000 (4H, t), 7.61 1- 7.528 (3H, t), 7.370-7.228 (4H, m) 3.941 -3.864 (2H, t), 2.907-2.717 (3H, m), 1.738-1 .631 (4H, t).
EJEMPLO 1 1 Ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato Una solución de metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), 4-(4-metoxifenil)piperidina (191 mg, 1.00 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (194.8 mg, 1.51 mmol, 5.00 equiv) en DMF (4 mi) se colocó en un tubo sellado de 8 mi y se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua, y la mezcla resultante se concentró bajo vacío. La purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50)) produjo 179.6 mg (63%) de metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m z): 454 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico A una solución de metil 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (179.6 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv, 90%) en metanol (17 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (80 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 7 h a 50 "C en un baño de aceite, entonces el pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, seguido por lavado con metanol lo que produjo 81.9 mg (50%) de ácido 3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 440 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) d 8.302 (1 H, s), 8.035-7.991 (4H, m), 7.607-7.519 (3H, m), 7.177, 7.148 (2H, d, J=8.7Hz), 6.873-6.844 (2H, d, J=8.7Hz), 3.889,3.846 (2H, d, J=12.9Hz), 3.717 (3H, s), 2.899-2.825 (2H, t), 2.661-2.610 (1 H, t), 1.732-1.619 (4H, m).
EJEMPLO 12 Ácido 2-fenil-3-(piperidin-1-¡l)quinoxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 8 mi, se colocaron una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), piperidina (149 mg, 1.75 mmol, 3.01 equiv), carbonato de potasio (404 mg, 2.93 mmol, 5.02 equiv), H20 (1 mi) y DMF (3 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron en un homo bajo presión reducida. Esto resultó en 105 mg (54%) de ácido 2-fenil-3-(piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.02-7.94 (m, 4H), 7.60-7.52 Etapa 1. Metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalm-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 4-fenilpiperidina (141.68 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y ?,?-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (100: 1 ). Esto resultó en 92.9 mg (49%) de metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 424 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1-il)qu¡noxalin-6-carboxilato (92.9 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 ml) y una solución de hidróxido de sodio (44 mg, 1.10 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 85 mg (93%) de ácido 2-fenil-3-(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 410 [ +H]+ H-N R (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.291 (1 H, s), 8.311 (1 H, s), 8.041-7.942 (4H, 7.611-7.503 (3H, m), 7.336-7.179 (5H, m), 3.903, 3.861 (2H, d, J=12.6 Hz), 2.918-2.844 (2H, t), 2.708-2.676 (1 H, t), 1.733-1.628 (4H, m) EJEMPLO 14 Ácido 3-(azepan-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co Etapa 1. Metil 3-(azepan-1 -il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), HMI (87.27 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :100). Esto resultó en 132.4 mg (81 %) de metil 3-(azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 362 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (132.4 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi) y una solución de hidróxido de sodio (73.4 mg, 1.83 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 80 mg (61%) de ácido 3-(azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 347 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.204 (1 H, s), 8.233 (1 H, s), 7.939-7.873 (2H, 7.743-7.712 (2H, m), 7.565-7.493 (3H, m), 3.446-3.408 (4H, t), 1.624 (4H, s), 1.407 (4H,s).
EJEMPLO 15 Ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carbox¡lato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 4-(4-clorofenil)piperidina (204.2 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y ?,?-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 6 x 15 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 146.2 mg (71 %) de metil 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 458 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperid¡n-1 -il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (146.2 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) en MeOH/THF (1 : 1 ) (16 mi), y una solución de hidróxido de sodio (64 mg, 1.60 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. El sólido se disolvió en DMF y se envió a HPLC preparativa para purificación. Esto resultó en 49 mg (35%) de ácido 3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, DIVISO, ppm): d 13.264 (1 H, s), 8.313 (1 H, s), 8.046-8.004 (4H, t), 7.586-7.530 (3H, t), 7.377-7.280 (4H, m), 3.902, 3.861 (2H, d, J=12.3Hz), 2.916-2.842 (3H, t), 2.514 (1 H, s), 1.721-1.644 (4H, t).
EJEMPLO 16 Ácido 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-morfol¡no-2-fenilqu¡noxal¡n-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (4 mi), morfolina (76.6 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 136.4 mg (86%) de metil 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (136.4 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv) en metanol (12 mi) y una solución de hidróxido de sodio (78.2 mg, 1.96 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se envió para HPLC preparativa. Esto resultó en 56 mg (41%) de ácido 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.323 (s, 1 H), 8.026-7.995 (m, 4H), 7.609-7.537 (m, 3H), 3.652-3.622 (t, J=9 Hz, 4H), 3.247-3.233 (d, J=4.2 Hz, 4H).
EJEMPLO 17 Ácido 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 ml se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformam¡da (4 ml), 1 -metil-1 ,4-diazepan (100.3 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1 .32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20: 1 ). Esto resultó en 126.6 mg (77%) de metil 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 377 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-met¡l-1 ,4-diazepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (126.6 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv) en metanol (12 mi) y una solución de hidróxido de sodio (72.6 mg, 1.81 mmol, 5.00 equiv) en agua (2.5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se envió para HPLC preparativa. Esto resultó en 46 mg (38%) de ácido 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 363 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): d 8.470-8.465 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.102-8.068 (m, 1 H), 7.994-7.965 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7 807-7.776 (m, 2H), 7.588-7.523 (m, 2H), 3.620 (s, 2H), 3.250-3.177 (m, 2H), 2.906 (s, 3H), 2.069 (s, 2H), 1.338-1.289 (t, J = 14.7 Hz, 4H).
EJEMPLO 18 Ácido 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv, 99%) en N,N-dimetilformamida (4 mi), propan-2-amina (34.5 mg, 0.58 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (1 12.23 mg, 0.87 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo ( 1 :50). Esto resultó en 95.6 mg (100%) de metil 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 322 [ +H]+ Etapa 2. Ácido 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3- (isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (95.6 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) en metanol (19 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (60 mg, 1.50 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto sin purificar se envió para HPLC preparativa para obtener el producto. Esto resultó en 55 mg (58%) de ácido 3-(isopropilamino)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z) 308 [M+HJ* 1H-NMR (300MHz, CDCI3, ppm): 8.624 (s, 1 H), 8.091 -8.057 (m, 2H), 7.881 -7.550 (m, 3H), 7.678-7.601 (m, 3H), 5.283 (s, 1 H), 4.541 -4.521 (d, J= 6 Hz, 1 H), 1 .333-1.312 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 19 Ácido 2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 ml, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 2-(piperazin-1-il)pirimidina (144.3 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y ?,?-dimetilformamida (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 192 mg (95%) de metil 2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 427 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-fenil-3-(4-(pir¡midin-2-il)piperazin-1 -¡l)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (192 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv, 90%) en metanol (10 mi) y una solución de hidróxido de sodio (80 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 80 mg (47%) de ácido 2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 413 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.275 (s, 1 H), 8.389-8.336 (t, 3H), 8.062-8.026 (t, 4H), 7.609-7.571 (t, 3H), 6.685-6.654 (t, 1 H), 3.774 (s, 4H).
EJEMPLO 20 Ácido 2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)pihd¡n-2-il)piperazin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilico Etapa 1. Metil 2-fen¡l-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 1 -(5-(trifluorometil)pirid¡n-2-il)piperazina (203.28 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA ( 170.3 mg, 1 .32 mmol, 3.00 equiv) y N,N-dimet¡lformamida (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 30 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 210.8 mg (97%) de metil 2-fen¡l-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 494 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)p¡perazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (210.8 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (85.5 mg, 2.14 mmol, 5.00 equiv) en agua ( 1.5 mi), la cual se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 78 mg (38%) de ácido 2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 480 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.310 (s, 1 H), 8.425-8.337 (d, J=26.4 Hz, 2H), 8.026 (s, 4H), 7.829-7.800 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.589-7.570 (d, J =5.7 Hz, 3H,) 6.993-6.963 (d, J=9 Hz,. 1 H), 3.694 (s, 4H), 3.372 (s, 4H).
EJEMPLO 21 Ácido 2-fenil-3-(4-(quinolin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-fenil-3-(4-(quinolin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 3-(piperazin-1 -il)isoquinolina (250.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y N,N-d¡met¡lformam¡da (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 30 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 216.6 mg (sin purificar) de metil 3-(4-(¡soquinotin-3-il)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S (ES, miz): 476 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(isoquinol¡n-3-il)piperazin-1-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(isoquinolin- 3-il)piperazín-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (216.6 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (91.2 mg, 2.28 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi), la cual se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 56 mg (26%) de ácido 3-(4-(isoquinolin-3-il)piperazin-1-il)-2- fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+Hf 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): 13.290 (s, 1 H), 8.351 (s, 1 H), 8.073-8.031 (m, 5H), 7.729-7.703 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.603-7.513 (m, 5H), 7.284-7.223 (m, 2H), 3.755 (s, 4H), 3.411 (s, 4H).
EJEMPLO 22 Ácido 2-(azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(azepan-1-¡l)-3-fenilquinoxal¡n-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 ml se colocó una solución de metil 2-bromo-3-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (4 ml), HMI (87.27 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 136 mg (84%) de metil 2-(azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 362 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 2-(azepan-1 -il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxilato (136 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv, 98%) en metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (75.3 mg, 1.88 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N.
La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 63.1 mg (47%) de ácido 2-(azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z) 348 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DIVISO, ppm): 12.992 (s, 1 H), 8.376-8.371 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.093- 8.058 (m, 1 H), 7.723-7.694 (t, J= 8.7 Hz, 3H), 7.556-7.487 (m, 3H), 3.467-3.428 (t, J= 12.7 Hz, 4H), 1.621 (s, 4H), 1.404 (s, 4H).
EJEMPLO 23 Ácido 3-fenil-2-(piperidin-1 -¡l)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Síntesis de metil 3-fenil-2-(piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 2-bromo-3-fenilqu¡noxalin-6- carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (4 mi), piperidina (74.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 170.9 mg (sin purificar) de metil 3- fenil-2-(piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-fenil-2-(piperidiri-1-il)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 3-fenil-2-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (170.9 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv) en metanol (12 ml) e hidróxido de sodio (98.5 mg, 2.46 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 86 mg (52%) de ácido 3-fenil-2-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m z): 334 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 13.034 (s, 1 H), 8.419-8.414 (d, J=1.5Hz, 1 H), 8.131-8.096 (m, 1 H), 7.955-7.934 (s, J=6.3Hz, 1 H), 7.796-7.767 (s, J=8.7Hz, 1 H), 7.585-7.490 (m, 3H), 1.530 (s, 6H).
EJEMPLO 24 Ácido 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-it)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó una solución de metil 2-cloro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 mi), clorhidrato de 4-(4-clorofenil)piperidina (219 mg, 0.94 mmol, 2.00 equiv) y carbonato de potasio (326 mg, 2.36 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20 mi de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano/metanol (10:1 ) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 200 mg (89%) de metil 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-flulorofenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, nVz): 476 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 2-(4-(4- clorofenil)piperidin-1 -il)-3-(4-fluorofenil)qu¡noxal¡n-6-carboxilato (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) en metanol (30 mi) e hidróxido de sodio (84 mg, 2.10 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 130 minutos a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 30 mi de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1 N. Los sólidos se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida. Esto resultó en 1 10 mg (57%) de ácido 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-(4- flulorofenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 13.119 (s, 1 H), 8.430 (s, 1 H), 8.142-8.051 (m, 3H), 7.821-7.793 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.437-7.281 (m, 6H), 3.923-3.88 (m, 2H), 2.934-2.742 (m, 3H), 1.732-1.645 (m, 4H).
EJEMPLO 25 Ácido 2-(4-(3-clorofen¡l)piperidin-1 -il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(4-(3-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 4-(3-clorofenil)piperidina (292.4 mg, 1 .27 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 equiv) y N,N-dimet¡lformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 10). Esto resultó en 137 mg (43%) de metil 2-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-flulorofenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 476 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(4-(3-clorofenil)piper¡din-1 -il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (137.2 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv, 98%) en metanol (20 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (57.8 mg, 1.45 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi), la cual se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 43 mg (33%) de ácido 2-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-flulorofenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, CDCI3, ppm): 8.432 (s, 1H), 8.428-8.055 (m, 3H), 7.808-7.779 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.439-7.230 (m, 6H), 3.914-3.871 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.918-2.844 (m, 2H), 2.791-2.716 (t, J= 22.5 Hz, 1 H), 1.751-1.631 (m, 4H).
EJEMPLO 26 Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metox¡fenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), 4-(4-metoxifenil)piperidina (138 mg, 0.72 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 equiv) y N,N-d¡metilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 00 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 10). Esto resultó en 123.9 mg (37%) de metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m z): 472 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (123.9 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv, 93%) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (52.6 mg, 1.31 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi), la cual se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 60 mg (52%) de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 458 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): 8.794-8.789 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.309-8.274 (m, 1 H), 8.085-8.038 (m, 2H), 7.900-7.871 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.273-7.155 (m, 4H), 6.905- 6.877 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.079-4.035 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.988-2.909 (t, J= 23.7 Hz, 2H), 2.733-2.656 (t, J= 23.1 Hz, 1H), 1.899-1.684 (m, 4H).
EJEMPLO 27 Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperaz¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), 1-(piridin-2-ii)piperazina (207 mg, 1.27 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 equiv) y N.N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 5 x 50 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 157.4 mg (56%) de metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carbox¡lato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-fluorofenil)- 2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato (157.4 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (71.1 mg, 1.78 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 36 mg (23%) de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 430 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.468- 8.463(d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.180-8.146 (m, 3H), 8.099-8.053 (t, 1 H), 7.874-7.794 (t, 1 H), 7.448-7.389 (t, 2H), 7.140 (s, 1 H), 6.833 (s, 1 H), 3.670 (s, 4H), 3.452 (e, 4H).
EJEMPLO 28 Ácido 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 20 mi se colocó 2-cloro-3-(trifluorometil)pir¡dina (500 mg, 2.76 mmol, 1.00 equiv), íer-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1.705 g, 5.52 mmol, 2.00 equiv), PCy3 (216.4 mg, 0.77 mmol, 0.28 equiv), Pd2(dba)3 (304.7 mg, 0.33 mmol, 0.12 equiv), NaOf-Bu (828 mg, 8.28 mmol, 3.00 equiv) y dioxano (8 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (10:1 ). Esto resultó en 449.3 mg (46%) de íer-butil 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropindin-1 (2H)-carboxilafo como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 329 [M+Hf Etapa 2. fer-Butil 4-(3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-¡l)p¡per¡din-1 -carbox¡lato A un matraz de fondo redondo de 50 mi, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de hidrógeno, se agregó una solución de fer-butil 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (449.3 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv, 93%) en metanol (20 mi) y Paladio en carbono anhidro (134.8 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 379.8 mg (87%) de fer-butil 4-(3-(trifluorometil)pihdin-2-il)piperidin-1 -carboxilato como un aceite incoloro.
LC-MS: (ES, m/z): 331 [M+H]+ Etapa 3. 2-(Piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de íer-butil 4-(3-(trifluorometil)pihdin-2-il)piperidin-1 -carboxilato (379.8 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv, 96%) en diclorometano (10 mi). Esto se siguió por la adición de ácido trifluoroacético (5 mi) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8-9 con bicarbonato de sodio saturado. La solución resultante se extrajo con 6 x 50 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 237.4 mg (93%) de 2-(piper¡din-4-il)-3-(trifluorometil)piridina como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 231 [M+H]+ Etapa 4. Metil 2-fen¡l-3-(4-(3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡p8rid¡n-1-¡l)qu¡noxalin-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fen¡lquinoxalin-6-carbox¡lato (176.5 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv), 2-(piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina (237.4 mg, 1.03 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (356.1 mg, 2.58 mmol, 5.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 236.2 mg (87%) de metil 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 493 [M+H]+ Etapa 5. Ácido 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (236.2 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv, 95%) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (91.2 mg, 5.00 equiv) en agua (2 mi), la cual se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 105.4 mg (48%) de ácido 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)p¡peridin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 479 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 13.201 (s, 1 H), 8.848-8.834 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.316 (s, 1 H), 8.135-8.111 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.028-8.010 (d, J=5.4 Hz, 4H), 7.605-7.455 (m, 4H), 3.947-3.904 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.186-3.147 (m, 1 H), 2.946-3.881 (t, 7=12.3 Hz, 2H), 2.083-1.966 (dd, J=12.6 Hz, 2H), 1.668-1.631 (d, J=W . 1 Hz, 2H).
EJEMPLO 29 Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó una solución de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidina (420 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv), metil 2-cloro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) y DIEA (305 mg, 2.36 mmol, 5.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (10 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 200 mg (83%) de metil 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluoromet¡l)fenil)p¡peridin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 510 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fen¡l)pipendin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-fluorofenil)- 2- (4-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mi) y una solución de hidróxido de sodio (47.2 mg, 1.18 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 30 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con 10 mi x 1 de agua. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida. El sólido se purificó por re-cristalización a partir de metanol. Esto resultó en 60 mg (51 %) de ácido 3- (4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 496 [M+Hf 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): 13.105 (s, 1 H), 8.447 (s, 1 H), 8.158-8.072 (m, 3H), 7.841 -7.812 (m, 1 H), 7.608-7.558 (m, 4H), 7.449-7.391 (m, 2H), 3.962-3.920 (m, 2H), 2.971 -2.888 (m, 3H), 1.800-1.723 (m, 4H).
EJEMPLO 30 Ácido 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Etil 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se colocó una solución de etil 3,4- diaminobenzoato (5 g, 27.75 mmol, 1.00 equiv) en oxalato de dietilo (100 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 140 °C en un baño de aceite. Entonces la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida. Esto resultó en 3.5 g (54%) de etil 2,3-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido café.
Etapa 2. Etil 2,3-dicloroquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de etil 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato (3.7 g, 15.80 mmol, 1.00 equiv) en tolueno (100 ml), cloruro de tionilo (37.6 g, 315.97 mmol, 20.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (2.75 g, 31.61 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con 100 ml de éter. Esto resultó en 2.5 g (58%) de etil 2,3-dicloroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido café.
LC-MS: (ES, m/z): 21 1 [M+H]+ Etapa 3. Etil 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 ml, se colocó una solución de etil 2,3-dicloroquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv), 4-fenilpiperid¡na (298 mg, 1.85 mmol, 3.00 equiv), DIEA (398 mg, 3.09 mmol, 5.00 equiv) y N,N-dimet¡lformamida (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 180 mg (62%) de etil 2,3-bis-(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxal¡n-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 521 [ +Hf Etapa 4. Ácido 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de etil 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) en metanol (25 mi) y una solución de hidróxido de sodio (58 mg, 1.45 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 30 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida y se purificó por re-cristalización a partir de metanol. Esto resultó en 80 mg (56%) de ácido 2,3-bis-(4-fenilpiperidin-1 -¡l)quinoxal¡n-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 493 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): 12.952 (s, 1 H), 8.172 (s, 1 H), 7.915-7.883 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.662-7.634 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.292-7.197 (m, 10H), 4.605- 4.426 (m, 4H), 3.072-2.831 (m, 6H), 1.830-1.791 (m, 8H).
EJEMPLO 31 2,3-Bis(4-metoxifenil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)quinoxalina Etapa 1. 2,3-Bis(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de 1,2-bis(4-metoxifenil)etano-1 ,2-diona (200 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (20 mi) y 3,4-dlaminobenzonitrilo (118.2 mg, 0.89 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h en reflujo en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con MeOH. Esto resultó en 205 mg (71 %) de 2,3-bis(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo.
LC-MS-PH: (ES, miz): 368 [ +H]+ Etapa 2. 2,3-B¡s(4-metoxifenil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)quinoxalina En un tubo sellado de 20 mi se colocó una solución de 2,3-bis(4-metoxifenil)qulnoxalin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv, 93%) en N,N-dimetilformamida (7 mi), NaN3 (500 mg, 7.69 mmol, 15.18 equiv), y NH4CI (147.9 mg, 2.79 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 8 x 50 mi de diclorometano/MeOH (10:1 ) y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con metanol. Esto resultó en 47 mg (23%) de 2,3-bis(4-metoxifenil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)quinoxalin como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.760 (1 H, s), 8.463-8.293 (4H, m), 7.523, 7.498 (4H, d, J=7.5Hz), 6.995, 6.971 (4H, d, J=7.2Hz), 3.861 (6H, s).
EJEMPLO 32 Ácido 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il^ Etapa 1. Metil 3-(4-(N-metilmetan-3H'lsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 3-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (215 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (14 ml), cloruro de metanosulfonilo (71.7 mg, 0.63 mmol, 1.10 equiv) y trietilamina (287.85 mg, 2.85 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 293.5 mg (sin purificar) de metil 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z) 455 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (293.5 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv, 93%) en metanol (15 ml). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (129.3 mg, 3.23 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 ml) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El sólido resultante se lavó con metanol y agua, se filtró y se secó bajo vacío. Esto resultó en 78 mg (29%) de ácido 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 441 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 8.306 (s,1 H), 8 001 -7.986 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 7.587-7.563 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.858-3.774 (t, J=12.6 Hz, 3H), 2.905-2.805 (m, 5H), 2.702 (s, 3H), 1.764-1.696 (t, J=10.2 Hz, 2H), 1.614-1.580 (d, J=10.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 33 Ácido 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(4-(metilsulfonil)piperaz¡n-1-¡l)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.43 mmol,. 1.00 equiv) y DIEA (3 mi) en DCM (15 mi). Esto se siguió por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0.5 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se lavó por NaCI saturado y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 0.17 g (93%) de metil 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo pardo.
Etapa 2. Ácido 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó metil 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (170 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) y metanol (15 mi) en diclorometano (5 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (190 mg, 4.75 mmol, 11.90 equiv) en agua (10 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó por 10 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 20 mg (12%) de ácido 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido café.
LC- S (ES, miz): 413 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 13.29 (s, 1 H), 8.35-7.57 (m, 8H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (s EJEMPLO 34 Ácido 3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Acido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (700 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mi). Entonces se agregó hidruro de sodio (300 mg, 12.50 mmol, 8.25 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esto se agregó CH3I (0.5 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó 3 h a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua helada. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 0.65 g (93%) de ácido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un aceite amarillo.
Etapa 2. Metil 3-(4-(ter-bitoxicarbonil)piper¡d¡n-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piper¡din-1 -il)-2- fenilquinoxalin-6-carboxílico (509.7 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv) en N.N-dimetilformamida (15 ml) y carbonato de potasio (762.3 mg, 5.52 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó 30 min a temperatura ambiente. Entonces CH3I (783.3 mg, 5.52 mmol, 5.00 equiv) se agregó por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 6 x 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 285.5 mg (54%) de metil 3-(4-(ter- butoxicarbonil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 477 [ +H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 8.67-7.51 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 1 H), 2.74 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 3. Metil 3-(4-(metilamino)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de metil 3-(4-(ter- butoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (360 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv, 79%) en diclorometano (30 mi). Esto se siguió por la adición de ácido trifluoroacético (2 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20 y se hizo el pH de 9 con NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 0.20 g (89%) de metil 3-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite rojo pardo.
LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+ Etapa 4. Metil 3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato: En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(metilam¡no)p¡pehdin-1-¡l)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato (76 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (15 mi). Entonces se agregó Et3N (1.25 mi). A lo anterior se agregó dimetilcarbonato (0.75 mi) a 0 °C. La solución resultante sé agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 0.077 g (91%) de metil 3-(4-(N-metilacetamido)plperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo claro.
LC-MS (ES, m/z): 419 [M+Hf 1H NMR (300 Hz, DMSO): d 8.54-7.5 l(m, 8H), 4.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
Etapa 5. Ácido 3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (77 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) en MeOH (15 mi). Entonces se agregó diclorometano (5 mi). Finalmente a lo anterior se agregó una solución de hidróxido de sodio (700 mg, 17.50 mmol, 95.00 equiv) en agua (3 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 10 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 3 N acuoso. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 52 mg (70%) de ácido 3-(4-(N-metilacetam¡do)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 405 [M+Hf 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 13.27 (s, 1 H), 8.31-7.54 (m, 8H), 4.44-4.41 (m. 1 H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 5H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.78-1.40 (m, 4H).
EJEMPLO 35 Ácido 3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-fenil-3-(4-(fenilamino)piperidín-1-il)quinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de metil 3-(4-oxopiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (329.7 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv) en isopropanol (12 mi). Entonces se agregó anilina (255.2 mg, 2.74 mmol, 3.00 equiv) y ácido acético (221.8 mg, 3.70 mmol, 4.00 equiv) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 h a 60 °C en un baño de aceite. A lo anterior se agregó NaHB(OAc)3 (968.1 mg, 4.57 mmol, 4.57 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 6 x 20 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (30:1 ). Esto resultó en 297.4 mg (74%) de metil 2-fenil-3-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 439 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(4-(metil(fenil)am¡no)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-fenil-3-(4-(fenilamino)pipe din-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (297.4 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (16 mi). Entonces se agregó hidruro de sodio (163 mg, 6.79 mmol, 10.00 equiv) y CH3I (964 mg, 6.79 mmol, 10.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 5 x 30 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El producto sin purificar (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (AGILENT Pre-HPLC(UV-Dirigido): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (25% de CH3CN hasta 60% en 6 min, hasta 100% en 1 min); Detector, (JV 254nm. Se obtuvieron 30 mg de producto. Esto resultó en 30 mg (10%) de ácido 3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 439 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 8.307 (s, 1 H), 8.026-8.001 (d, J=7.5 Hz, 4H), 7.591-7.539 (t, J=7.8Hz, 3H), 7.190-7.138 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.827-6.800 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.652-6.603 (t, J=7.35Hz, 1H), 3.885-3.845 (d, J=12Hz, 4H), 2.965-2.885 (t, J=24 Hz, 2H), 2.713 (s, 3H), 1.769-1.736 (d, J=9.9Hz, 2H), 1.596-1.561 (d, J=10.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 36 Ácido 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 ml se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en ?, ?-dimetilformarnida (3 ml), dietilamina (63.4 mg, 0.87 mmol, 2.00 equiv), y DIEA (170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo ( 1 : 100). Esto resultó en 1 17 mg (80%) de metil 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 336 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (1 17 mg, 0.35 mmol, 1 .00 equiv) en metanol (15 ml). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (69.9 mg, 1.75 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 ml) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto sin purificar (1 10 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19* 150mm; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y metanol (70% de metanol hasta 90% en 10 min); Detector, UV 254nm. Esto resultó en 70 mg (62%) de ácido 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 322 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DIVISO, ppm): d 13.24 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.95 (s, 2H), 7.85-7.82 (t, J=4.5 Hz, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 3.30-3.28(d, J=6Hz, 4H), 1.04-0.99 (t, J=7.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 37 Ácido 3-(4-acetamidop¡per¡din-1-¡l)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxíl¡co Etapa 1. Metil 3-(4-(ter-bitox¡carbon¡l)piperidin-1-il)-2-fenilqu¡noxal¡n-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), ter-butil piperidin-4-il carbamato (300 mg, 1.50 mmol, 2.58 equiv), DIEA (300 mg, 2.33 mmol, 3.98 equiv) y DMSO (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con cloruro de sodio saturado y entonces se concentró bajo vacío. Esto resultó en 0.2 g (74%) de metil 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo claro.
Etapa 2. Metil 3-(4-aminopiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de metil 3-(4-(ter-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv, 95%) en diclorometano (15 mi). Esto se siguió por la adición de ácido trifluoroacético (2 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 10 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 0.06 g (53%) de metil 3-(4-aminopiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo claro.
Etapa 3. Metil 3-(4-acetamidopiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(4- aminopiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (50 mi). Esto se siguió por la adición de trietilamina (7 mi) y anhídrido acético (1 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 0.1 g (90%) de metil 3-(4-acetamidopiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6- carboxilato como un aceite amarillo claro.
Etapa 4. Ácido 3-(4-acetamidopiperidin-1-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó metil 3-(4-acetamidopiperidin-1-¡l)-2- fenilquinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi) y diclorometano (7 mi). A esto se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.5 g, 37.50 mmol, 151.50 equiv) en agua (7 mi). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 10 mi de H20. El pH de la solución acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 95 mg (94%) de ácido 3-(4-acetamidopiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo claro.
LC-MS (ES, miz): 391 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): d 8.30 (m, 1 H), 7.99-7.98 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 1 H), 7.56-7.55 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 38 Ácido 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), N-metilmetanosulfonamida (381 mg, 3.49 mmol, 3.00 equiv), K3P04 (370 mg, 1.75 mmol, 3.00 equiv), Cul (110 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), N1 ,N1 ,N2,N2-tetrametiletano-1 ,2-diamina (67 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 grados C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (20:1 ). Esto resultó en 110 mg (51%) de metil 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 372 [M+Hf Etapa 2. Ácido 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fen¡lqu¡noxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó metil 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (130 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv), LiOH (16.8 mg, 0.70 mmol, 2.00 equiv), metanol (10 mi), agua (2 mi) y diclorometano (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 mi de diclorometano y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto resultó en 80 mg (63%) de ácido 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 358 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): d 8.645 (s, 1 H), 8.366-8.338 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 8.266-8.237 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.944-7.913 (m, 2H), 7.612-7.577 (m, 3H), 3.269 (s, 3H), 3.141 (s, 3H).
EJEMPLO 39 Ácido 3-(3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1 H)-¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (130 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mi), 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (101.1 mg, 0.76 mmol, 2.00 equiv), y carbonato de potasio (157.3 mg, 1.14 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 1 10 mg (70%) de metil 3-(3,4-d¡h¡droisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(3,4-di idroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (1 10 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv, 95%) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (55.7 mg, 1.39 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con metanol. Esto resultó en 68.1 mg (66%) de ácido 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+ MMR (300 MHz, DMSO, ppm) 8.36 (s, 1 H), 8.00-7.93 (m, 4H), 7.58-7.55 (t, J=4.5 Hz, 3H), 7.18-7.14 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.39-3.36 (d, J= 9 Hz, 2H), 2.72-2.70 (d, J= 6 Hz, 2H).
EJEMPLO 40 Ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico I Etapa 1. Síntesis de 3-(2-bromofenil)propanonitrilo En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi, se colocó una solución de acetonitrilo (49 g, 1.20 mol, 9.96 equiv) en tetrahidrofurano (150 mi). Esto se siguió por la adición de BuLi (72 mi, 1.50 equiv) por goteo con agitación a -78 °C. Se agitó a -78 °C durante 1 h. A esto se agregó una solución de 1 -bromo-2-(bromometil)benceno (30 g, 120.00 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mi) por goteo con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La reacción se extinguió por la adición de 100 mi de agua a -78 °C. La solución acuosa resultante se extrajo con 3 x 100 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :20). El producto sin purificar se purificó por destilación bajo presión reducida (2 mm Hg) y la fracción se recolectó a 98-107 °C. Esto resultó en 13.21 g (52%) de 3-(2-bromofenil)propanonitrilo como un aceite incoloro.
GC-MS: (ES, m/z) 209 [M]~ 1H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm) 7.61 -7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7. 5-7.29 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 3.15-3.09 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.73-2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H).
Etapa 2. 3-(2-Bromofenil)propan-1 -amina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi, se colocó una solución de 3-(2-bromofenil)propanonitrilo (2.1 g, 10.00 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mi). Esto se siguió por la adición de borano (1 mol/l en THF, 50 mi, 5.00 equiv) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de 50 mi de agua a 0 °C y se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de cloruro de hidrógeno acuoso 6 N. La solución acuosa se extrajo con 30 mi de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 10 con hidróxido de sodio acuoso al 10%. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 1.3 g (58%) de 3-(2-bromofenil)propan-1 -amina como un aceite incoloro.
LC-MS: (ES, m/z): 214 [M+H]+ Etapa 3. Metil 3-(3-(2-bromofenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (180 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv), tolueno/DMSO (5/1 mi), 3-(2-bromofenil)propan-1 -amina (385 mg, 1.80 mmol, 2.99 equiv), y carbonato de potasio (414 mg, 3.00 mmol, 4.98 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 240 mg (80%) de metil 3-(3-(2-bromofenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 476 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 1.99-1.91 (m, 2H), 2.81-2.75 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.97-6.93 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.17-7.1 1 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.43-7.39 (dd, J=1.5, 7.6 Hz,4H), 7.69-7.54 (m,2H), 7.90-7.68 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H).
Etapa 4. Metil 3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó una solución de metil 3-(3-(2- bromofenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (240 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv) en dioxano (10 mi), CsC03 (490 mg, 1.50 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) y BINAP (125 mg, 0.20 mmol, 0.40 equiv) se agregaron. La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía de columna instantánea con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 180 mg (86%) de metil 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, miz): 396 [M+Hf 1H-NMR (300 MHz, D SO, ppm): d 8.37 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.83- 7.77 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.74-6.61 (m, 3H), 3.95 (s, 1 H), 3.76-3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75-2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H).
Etapa 5. Ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(3,4-dihidroiquinolin-1(2H)-¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv, 20 mg), hidróxido de sodio (20 mg, 0.5 mmol, 2.00 equiv) y metanol/H20 (20/5 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h y entonces se concentró a sequedad. El residuo se disluyó con 15 mi de agua y se acidificó a pH=5 con HCI acuoso 3 N. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 65 mg (65%) de ácido 3-(3,4-dihidroqu¡nolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido naranja.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.35 (s, 1 H), 8.14- 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.29-7.26 (t, J = 2.7 Hz, 3H), 6.99-6.95 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.74-6.60 (m, 3H), 3.80-3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75-2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
EJEMPLO 41 Ácido 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxalln-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 ml, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 2-feniletilamina (207.8 mg, 1 .32 mmol, 3.00 equiv), carbonato de potasio (304.4 mg, 2.21 mmol, 5.00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 120 mg (71 %) de metil 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(fenetilam¡no)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml (1 atm), se colocó una solución de metil 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 ml) y una solución de hidróxido de sodio (50.08 g, 1 .25 mol, 4.00 equiv) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en 20 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 60 mg (52%) de ácido 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 370 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.203-8.199 (s, 1 H), 7.855 (s, 2H), 7.662-7.630 (m, 2H), 7.569-7.515 (m, 3H), 7.349-7.194 (m, 5H), 6.809-6.773 (m, 1 H), 3.706-3.639 (m, 2H), 2.982-2.933 (m, 2H).
EJEMPLO 42 Ácido 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-feniletanamina (1.9 g, 15.70 mmol, 1.00 equiv). Esto se siguió por la adición de formiato de etilo (5 g, 67.57 mmol, 4.30 equiv) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (70: 1 ). Esto resultó en 2.27 g (97%) de N-fenetilformamida como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 150 [M+H]+ Etapa 2. N-Metil-2-feniletanamina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de LiAIH (868 mg, 22.84 mmol, 1.50 equiv) en tetra idrofurano (70 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de N-fenetilformamida (2.27 g, 15.23 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mi) por goteo con agitación mientras la solución resultante se mantenía en reflujo. La solución resultante se agitó durante la noche en reflujo en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 30 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:1 ). Esto resultó en 1.36 g (34%) de N-metil-2-feniletanamida como un aceite amarillo.
Etapa 3. Metil 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 mi), N-metil-2-feniletanamina (177.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y carbonato de potasio (181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (100:1). Esto resultó en 153.3 mg (85%) de metil 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, mJz): 398 [ +H]+ H-NMR (300 Hz, CDCI3, ppm): d 8.52-8.51 (d, J= 3Hz, 1 H), 8.06-8.05 (d, J= 3Hz, 1 H), 8.03-8.02 (d, J= 3Hz, 1 H), 8.00-7.65 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.24-7.05 (m, 3H), 7.04-7.02 (d, J= 6Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63-3.58 (t, J= 7.5Hz, 2H), 2.90-2.74 (m, 5H).
Etapa 4. Ácido 3 (metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (144.7 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv, 96%) en metanol (20 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio (72.9 mg, 1.82 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. Ebtonces se concentró bajo vacío y se diluyó con 10 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con metanol. Esto resultó en 52.6 mg (38%) de ácido 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): d 8.28 (s, 1 H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.50-7.48 (t, J= 3 Hz, 3H), 7.22-7.03 (m, 5H), 3.57-3.52 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.89-2.79 (m, 5H).
EJEMPLO 43 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi se colocó una solución de metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (170 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 mi), N-metilpropan-2-amina (73 mg, 1.00 mmol, 2.00 equiv) y carbonato de potasio (207 mg, 1.50 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 109.8 (59%) de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carbox¡lato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(isopropíl(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxilato (109.8 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv, 90%) en metanol (20 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio (65.6 mg, 1.64 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi) con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El filtrado se concentró bajo vacío. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con metanol y agua. Esto resultó en 58 mg (59%) de ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 322 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 7.94 (s, 2H), 7.86-7.83(m 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 4.25-4.16 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 1.05-1.02 (d, J= 9 Hz, 6H).
EJEMPLO 44 Ácido 3-(ciclohexilamíno)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), ciclohexanamina (131.03 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv), carbonato de potasio (304.41 mg, 2.21 mmol, 5.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20 mi de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 5 x 30 mi de cloruro de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 80 mg (46%) de metil 3-(ciclohexilamino)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 362 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (80 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi) y una solución de hidróxido de sodio (44.32 mg, 1.11 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en 20 mi de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 60 mg (76%) de ácido 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, D SO, ppm): d 8.155 (s, 1 H), 7.879-7.850 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.815-7.772 (m, 2H), 7.597-7.578 (m, 3H), 6.248-6.222 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.091 (s, 1 H), 1.966 (m, 2H), 1.694-1.598 (m, 3H), 1.370 (m, 4H), 1.239-1.181 (m, 1 H).
EJEMPLO 45 Ácido 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 2-metilpiperidina (130.86 mg, 1 .32 mmol, 3.00 equiv), DIEA (170.28 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y N.N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 20 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :7). Esto resultó en 60 mg (36%) de metil 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.580-8.575 (s, 1 H), (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.10-7.98 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 4.18-4.14 (t, J= 6 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1 H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.14-1.12 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido 3-(2-metilpiperid¡n-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(2- metilpiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (107.9 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio (60 mg, 1.50 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi) con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite, y se concentró bajo vacío y se diluyó por 10 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con metanol. Esto resultó en 54 mg (50%) de ácido 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+Hf 1 H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 1.99-1 .92 (m, 4H), 7.57-7.51 (m, 3H), 4.07-4.05 (d, J= 5.7Hz, 1 H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 1.62-1 .34 (m, 6H), 1.08-1 .04 (t, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 46 Ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(ciclopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), ciclopropanamina (10 mi) y DMSO (1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con H20. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se aplicaron sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (50: 1 ). Esto resultó en 182.4 mg (83%) de metil 3-(ciclopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de metil 3-(ciclopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (182.4 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv, 98%) en tetrahidrofurano (17 mi). Se agregó hidruro de sodio (274.5 mg, 11.44 mmol, 20.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Esto se siguió por la adición por goteo de CH3I (809.4 mg, 5.70 mmol, 10.00 equiv) con agitación a O °C. La solución resultante se dejó reaccionar con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio y se diluyó con 10 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua y metanol. Esto resultó en 66.5 mg (36%) de ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-fenilqu¡noxal¡n-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 320 [M+Hf 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 7.95 (s, 2H), 7.80-7.78 (d, J= 6Hz, 2H), 7.51 -7.50 (d, J= 6.9Hz, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.45 (s, 1 H), 0.43 (s, 4H).
EJEMPLO 47 Ácido 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxíl¡co Etapa 1. Metil 3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 2-metilpirrolidin (74.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción se extinguió por la adición de agua y la solución resultante se extrajo con 5 x 20 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhdro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :100). Esto resultó en 110.3 mg (72%) de metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+ Etapa 2. Acido 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co matraz de fondo redondo de 20 mi, se colocó una solución de metil 3-(2- metilp¡rrol¡din-1 -¡l)-2-fen¡lquinoxal¡n-6-carboxilato (110 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) en metanol (50 mi). Entonces una solución de hidróxido de sodio (63.4 mg, 1.58 mmol, 5.00 equiv) en agua (2.5 mi) se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 8 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio y se diluyó con 10 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con hexano. Esto resultó en 40 mg (38%) de ácido 3-(2- metilpirrolidin-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.25 (s, 1 H), 7.91 (s, 2H), 7.74-7.72 (d, J= 6Hz, 2H), 7.54-7.51(d, J= 9Hz, 3H), 4.24-4.22 (d, J= 6Hz, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.12 (s, 1 H), 1.75 (s, 1 H), 1.53 (s, 2H), 1.33-1.31(d, J= 6Hz, 3H).
EJEMPLO 48 Ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(sec-butilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carbox¡lato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), butan-2-amina (193 mg, 2.64 mmol, 6.00 equiv), carbonato de potasio (181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv) y tolueno (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10). Esto resultó en 109 mg (sin purificar) de metil 3-(sec-butilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+Hf Etapa 2. Ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(sec- butilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (133.6 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (12 mi) e hidruro de sodio (96 mg, 4.00 mmol, 10.03 equiv). La solución resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente. Entonces una solución de yoduro de metilo (284 mg, 2.00 mmol, 5.01 equiv) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (10:1 ). El producto sin purificar (130 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19* 100mm; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 80% en 6 min, hasta 100% en 1 min, hasta 60% en 1 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 52 mg (39%) de ácido 3-(sec-butil(metil)amíno)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, D SO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 7.94 (s, 2H), 7.81-7.78 (t, J= 9Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.99-3.92 (q, J= 9Hz, 1 H), 2.67 (s, 3H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.02-1.00 (d, J= 4Hz, 3H), 0.65-0.60 (t, J= 6Hz, 3H).
EJEMPLO 49 Ácido (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (R)-metil 3-(3-hidroxip¡rrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de (R)-pirrolidin-3-ol (212 mg, 1.72 mmol, 4.00 equiv), carbonato de potasio (200 mg, 1.55 mmol, 3.00 equiv), tolueno (5 mi) y DMSO (1.7 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20ml de agua. La solución resultante se extrajo con 5 x 10 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (70:1 ). Esto resultó en 147.4 mg (95%) de (R)-metil 3-(3-hidroxip¡rrolid¡n-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+ Etapa 2. Ácido (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de (R)-metil 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (147.4 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio (84.5 mg, 2.11 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto sin purificar (120 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19* 100mm; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (20% de CH3CN hasta 50% en 6 min, hasta 100% en 1 min, hasta 20% en 1 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 35 mg (24%) de ácido (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.34 (s, 1 H), 8.24-7.49 (m, 7H), 4.21 (s, 1 H), 3.53-3.27 (m, 3H), 3.00-2.96 (d, J = 16 ??,??), 1.89-1.52 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Ácido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. (S)-Metil 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-ol (163 mg, 1.32 mmol, 3.00 equiv). DIEA (227 mg, 1.76 mmol, 4.00 equiv), tolueno (4 mi) en DMSO (2ml). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 7 h. Entonces la reacción se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 5 x 15 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (70:1 ). Esto resultó en 176 mg (sin purificar) de (S)-metil 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 350 [M+Hf 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.56 (s, 1 H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.75-7.73 (t, J= 1.5Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 4.50 (s, 1 H).4.00 (s, 3H), 3.70-3.30 (m, 4H), 2.00 (s, 2H).
Etapa 2. Ácido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de (S)-metil 3-(3-hidrox¡pirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (170 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio (97.4 mg, 2.44 mmol, 5.00 equiv) en agua (2.5 mi) con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua y metanol. El sólido se secó en un horno. Esto resultó en 40 mg (25%) de ácido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.32-8.24 (d, J=24 Hz, 1 H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, J= 2.1 Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J= 6Hz, 3H), 4.89 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.00-2.96 (d, J= 12Hz, 1 H), 1.89-1.79 (m, 2H).
EJEMPLO 51 Ácido (R)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. (S)-Metil 3-(2-(metox¡metil)pirrolidin-1 -¡l)-2-fen¡lquinoxal¡n-6-carboxilato En un reactor de tanque a presión de 10 mi, se colocó (S)-2-(metoximet¡l)pirrolidina (96.45 mg, 0.85 mmol, 5.00 equiv), metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carbox¡lato (50 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), carbonato de potasio (46.7 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv) y tolueno/DMSO (2/0.4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La reacción entonces se extinguió por la adición de 10 mi de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 17 mg (27%) de (S)-metil 3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S (ES, m/z): 378 [M+H]+ Etapa 2. Ácido (R)-3-(2-(metoximetil)p¡rrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de (R)-metil 3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (66 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (35 mg, 0.88 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó en 20 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno ( 1 mol/l). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10: 1 ). Esto resultó en 25 mg (39%) de ácido (R)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, miz): 364 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DIVISO, ppm): d 13.12 (s, 1 H), 8.243-8.239 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.32-3.30 (d, J= 5.1 Hz 1 H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1 H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1 H).
EJEMPLO 52 Ácido (R)-3-(2-(hidrox¡metil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxil¡co Etapa 1. (R)-Metil 3-(2-(hidroximet¡l)pirrol¡d¡n-1-¡l)-2-fenilqu¡noxalin-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó una solución de metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (150 mg, 1.49 mmol, 3.00 equiv), y carbonato de potasio (345 mg, 2.50 mmol, 5.00 equiv) en Tol/DMSO (2.5/0.5 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 120 mg (63%) de (R)-metil 3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (d, 7 = 1.5 Hz, 1 H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.80-7.77 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.78-4.74 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 4.36-4.32 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.67 (q, J= 5.4 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.04-1.75 (m, 4H).
Etapa 2. Ácido (R)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de (R)-metil 3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (66 mg, 1.65 mmol, 4.99 equiv) en metanol/H20 (20/5 mi). Las reacción se agitó durante 5 h a 70 °C y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 20 mi de H20 y se lavó con 10 mi de EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 con HCI 1 N y se extrajo con DC /MeOH(10/1 , 20 mi x 5). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. Esto resultó en 80 mg (66%) de ácido (R)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+ H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 5 8.21 (s, 1 H), 7.94-7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 3.69-3.67 (d, J= 3.9Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1 H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1 H).
EJEMPLO 53 Ácido (S)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (S)-Metil 3-(2-(h¡droximetil)p¡rrol¡din-1-il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó una solución de metil 3-cloro-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (150 mg, 1.49 mmol, 3.00 equiv), carbonato de potasio (345 mg, 2.50 mmol, 5.00 equiv) en Tol/D SO (2.5/0.5 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 104 mg (54%) de (S)-metil 3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 364 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (d, J= 1.5Hz, 1 H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 4.78-4.73 (t, J= 5.7Hz, 1 H), 4.35-4.32 (d, J= 4.5Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 1.99-1.49 (m, 4H).
Etapa 2. Ácido (S)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó una solución de (S)-metil 3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (104 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sodio (57.3 mg, 1.43 mmol, 5.00 equiv) en metanol/H20 (20/5 mi). La reacción se agitó durante 5 h a 70 °C, se concentró a sequedad, se disolvió en 20 mi de H20 y se lavó con 10 mi de EtOAc. La capa acuosa se ajustó a pH 7 con HCI 1 N y se extrajo con DCM/MeOH(10/1 , 20 mi x 5). La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. Esto resultó en 45 mg (43%) de ácido (S)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 8.23 (d, J= 0.6Hz, 1 H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 4.75 (s, 1 H), 4.34 (t, J= 3Hz, 1 H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.01 -1.96 (m, 1 H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1 H).
EJEMPLO 54 Ácido 3-(3-metilmorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (E)-2-(4-metox¡bencilidenamino)propan-1 -ol En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-metoxibenzaldehído (54.4 g, 400.00 mmol, 1.00 equiv), 2-aminopropan-1 -ol (30 g, 400.00 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-metilbencenosulfónico (3.84 g, 20.21 mmol, 0.05 equiv) y tolueno (300 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mi de hexano. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 63 g (82%) de (E)-2-(4-metox¡benc¡l¡denamino)propan-1 -ol como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.289 (s, 1 H), 7.713-7.666 (m, 2H), 6.960-6.913 (m, 2H), 3.861(s, 3H), 3.712-3.693 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.522-3.460 (m, 1 H), 1.255-1.240 (t, J= 4.5 Hz, 3H).
Etapa 2. 2-(4-Metoxibencilamino)propan-1-ol En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml, se colocó una solución de (E)-2-(4-metoxibenc¡lidenamino)propan-1-ol (15 g, 77.72 mmol, 1.00 equiv) en metanol (150 ml). Esto se siguió por la adición de NaBH4 (5.88 g, 155.56 mmol, 2.00 equiv) en varios lotes a -10-0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a -10-0 °C en un baño de hielo/sal. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 200 ml de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 11.1 g (73%) de 2-(4-metoxibencilamino)propan-1-ol como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): 196 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 7.281-7.251 (d, J= 6 Hz, 2H), 6.907-6.860 (m, 2H), 3.817 (S, 3H), 3.722-3.592 (m, 2H), 3.323-3.264 (m, 1 H), 2.887-2.830 (m, 1 H), 1.120-1.098 (d, J= 6.6 Hz, 3H) Etapa 3. N-(4-Metoxibencil)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)acetamida En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-(4-metoxibencilamino)propan-1-ol (11 g, 56.41 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (100 ml). Esto se siguió por la adición de trietilamina (5.7 g, 56.44 mmol, 1.00 equiv). A esto se agregó una solución de bromuro de 2-bromoacetilo (11.4 g, 56.44 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (50 mi) por goteo con agitación a -17- -25 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -17- -25 °C en un baño de nitrógeno líquido. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mi de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 16 g (90%) de N-(4-metoxibencil)-2-bromo-N-(1-h¡droxipropan-2-il)acetamida como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 316 [M+Hf Etapa 4. 4-(-Metoxibencil)-5-metilmorfolin-3-ona En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (3.46 g, 100.92 mmol, 2.00 equiv, 70%) en tetrahidrofurano (200 mi). Esto se siguió por la adición por goteo de una solución de N-(4-metoxibencil)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)acetamida (16 g, 50.47 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mi) con agitación a 25 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de 200 g de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 5 x 200 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 50 mi de H20. Se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 1.9 g (sin purificar) de 4-(4-metoxibencil)-5-metilmorfolin-3-ona como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 236 [M+Hf Etapa 5. 4-(4-Metoxibencil)-3-metilmorfolina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de LiAIH4 (3.83 g, 100.79 mmol, 2.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de 4-(4-metoxibencil)-5- metilmorfol¡n-3-ona (1 1.9 g, 50.42 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mi) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h en un baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 100 mi de H20. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :30). Esto resultó en 7 g (58%) de 4-(4-metoxibencil)-3-metilmorfolina como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+ Etapa 6. 3-Metilmorfolina En un matraz de fondo redondo de 250 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-(4-metoxibencil)-3-metilmorfolina (7 g, 31.53 mmol, 1.00 equiv) en metanol (70 mi). Esto se siguió por la adición de paladio en carbono (10%) (2 g). Luego se introdujo H2 (g). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 2.1 g (66%) de 3-metilmorfolina como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 102 [M+H]+ Etapa 7. Metil 3-(3-metilmorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) y 3-metilmorfolina (443 mg, 4.39 mmol, 10.00 equiv) en DMSO (1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 46 mg (29%) de metil 3-(3-metilmorfolino)-2- fen¡lqu¡noxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 364 [M+H]* 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.615-8.609 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 8.158-7.984 (m, 4H), 7.574-7.502 (m, 3H), 4.053-3.403 (m, 10H), 1.218-1.196 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
Etapa 8. Ácido 3-(3-metilmorfolino)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxil¡co matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(3-metilmorfolino)-2-fen¡lquinoxal¡n-6-carboxilato (45 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) en metanol (10 mi). Luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (25 mg, 0.62 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se diluyó por 20 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso ( 1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 40 mg (90%) de ácido 3-(3-metilmorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.257 (s, 1 H), 8.310 (s, 1 H), 8.037-7.963 (m, 4H), 7.585-7.504 (m, 3H), 3.818-3.770 (m, 2H), 3.732-3.437 (m, 3H), 3.312-3.171 (m, 2H), 1.074-1.096 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 55 Ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (S)-Metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (500 mg, 1.67 mmol, 1.00 equiv), 2-metilpirrolidin (285 mg, 2.92 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (693.8 mg, 4.01 mmol, 3.00 equiv) y N,N-dimet¡lformamida (6 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 12 x 20 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :100). Esto resultó en 590.7 mg (92%) de metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo. Luego el isómero se envió a HPLC preparativa quiral para obtener e! producto de (S)-metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxilato (193.6 mg).
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+ 1H-N R (300 Hz, CDCI3, ppm): 5 8.26-8.25 (d, J=1.5Hz, 1 H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.1 1 (s, 1 H), 1.76-1.75 (d, J=3Hz, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.34-1.32 (d, J=6Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido (S)-3-(2-metilpirrolid¡n-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de (S)-metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (193.6 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (111.6 mg, 2.79 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó por 10 mi de agua y se ajustó a pH=3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración. Esto resultó en 130 mg (69%) de ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S (ES, miz): 334 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.25 (s, 1 H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.12 (s, 1 H), 1.75 (s, 1 H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.34-1.32 (d, J= 6 Hz, 3H).
EJEMPLO 56 Ácido (S)-3-(2-met¡lpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (R)-Metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (500 mg, 1.67 mmol, 1.00 equiv), 2-metilpirrolidin (285 mg, 2.92 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (693.8 mg, 4.01 mmol, 3.00 equiv) y N,N-dimetilformamida (6 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 12 x 20 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :100). Esto resultó en 590.7 mg (92%) de metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo. Luego el isómero se envió a HPLC preparativa quiral para obtener el producto de (R)-metil 3-(2-metilpirrolidin-1 -¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (178 mg).
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.26-8.25 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 4.22 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.1 1 (s, 1 H), 1.75 (s, 1 H), 1.53 (m, 2H), 1.33-1.31 (d, J= 6 Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido (R)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de (R)-metil 3-(2-metilpirrolid¡n-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (178 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (102.6 mg, 2.56 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó por 10 mi de agua y el valor de pH de la solución acuosa se ajustó a pH=3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración como el producto. Esto resultó en 130 mg (75%) de ácido (R)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.25 (s, 1 H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 4.25-4.23 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.12 (s, 1 H), 1.75 (s, 1 H), 1.54 (s, 2H). 1.34-1.32 (d, J = 6Hz, 3H).
EJEMPLO 57 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(4-fluorofen¡l)-3-(isopropil(metil)arnino)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (40 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-fluorofenilborónico (57.4 mg, 0.41 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (31.4 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (116 mg, 0.55 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :8). Esto resultó en 42 mg (87%) de metil 2-(4-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 354 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.600-8.595 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.094-7.903 (m, 4H), 7.281-7.180 (m, 2H), 4.295-4.251 (m, 1 H), 4.006 (s, 3H), 2.779 (s, 3H), 1.127-1.105 (d, J = 6.6Hz, 6H).
Etapa 2. Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-(4-fluorofenil)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox¡lato (40 mg, 0.1 1 mmol, 1.00 equiv) en metanol (10 mi). Luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (22.67 mg, 0.57 mmol, 5.00 equiv) en agua (1 mi). La solución resultante se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/l). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 30 mg (76%) de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(¡sopropil(met¡l)am¡no)qu¡noxalin-6-carboxíl¡co como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 340 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.192 (s, 1 H), 8.264 (s, 1 H), 7.946-7.897 (m, 4H), 7.404-7.346 (m, 2H), 4.189-4.146 (m, 1 H), 2.671 (s, 3H), 1.053-1.032 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 58 Ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (40 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-metoxifenilborónico (62.6 mg, 0.41 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (31.4 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv), K3P04 ( 1 16 mg, 0.55 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 1 10 °C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :8). Esto resultó en 40 mg (80%) de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+Hf Etapa 2. Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato (40 mg, 0.1 1 mmol, 1.00 equiv) en metanol (10 mi). Luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (21.9 mg, 0.55 mmol, 5.00 equiv) en agua (1 mi). La solución resultante se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La reacción entonces se extinguió por la adición de 20 mi de agua. El valor de' pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno 1 N acuoso. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 25 mg (65%) de ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)qu¡noxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 352 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, D SO, ppm): d 13.141 (s, 1 H), 8.243 (s, 1 H), 7.955-7.840 (m, 4H), 7.105-7.076 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.237-4.194 (m, 1 H), 3.842 (s, 3H), 2.683 (s, 3H), 1.059-1 .037 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 59 Ácido (R)-3-(metil(1 -feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. (R)-Metíl 2-fenil-3-(1-feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato En un reactor de tanque a presión de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), y (R)-l -feniletanamina (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :5). Esto resultó en 144 mg (81 %) de (R)-metil 2-fenil-3-(1 -feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.56 (s, 1 H), .8.51 (s, 1 H), 8.50-4.25 (m, 12H), 5.60-5.59 (d, J = 3Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.62-1.60 (t, J= 3 Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido (R)-3-(metil(1 -feniletil)arnino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (R)-metil 2-fenil-3-(1 -feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato (141 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv) en THF (20 ml), e hidruro de sodio (294.5 mg, 7.36 mmol, 20.00 equiv, 60%). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. Esto se siguió por la adición de una solución de CH3I (522.8 mg, 3.68 mmol, 10.00 equiv) en THF (1 ml) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20 °C. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1 ). Esto resultó en 57 mg (39%) de ácido (R)-3-(metil(1 -feniletil)am¡no)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-N R (300 Hz, D SO, ppm): d 8.24 (s, 1 H), 8.01 -7.99 (d, J =3 Hz, 1 H), 7.91 -7.83 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 5H), 5.45-5.42 (d, J= 9 Hz, 1 H), 2.50-2.46 (d, J =12 Hz, 3H), 1.48-1.46 (d, J = 6 Hz, 3H).
EJEMPLO 60 Ácido (S)-3-(metil(1 -feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (S)-Metil 2-fenil-3-(1 -feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato En un reactor de tanque a presión de 8 ml, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6- carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), y (S)-l -feniletanamina (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 78 mg (46%) de (S)-metil 2-fenil-3-(1 -feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, CDCI3, ppm): d 8.43-8.42 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.43-7.25 (m, 6H), 5.52-5.51 (t, J = 3Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 4H).
Etapa 2. Ácido (S)-3-(metil(1 -feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (S)-metil 2-fenil-3-(1 -feniletilamino)quinoxalin-6-carboxilato (1 10 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) en THF (9 mi), e hidruro de sodio (137.9 mg, 5.74 mmol, 20.00 equiv, 60%). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. Esto se siguió por la adición de una solución de CH3I (407.8 mg, 2.87 mmol, 10.00 equiv) en THF (1 mi) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20 °C en un baño de hielo/sal. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10: 1 ). Esto resultó en 40 mg (36%) de ácido (S)-3-(metil( 1-feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 5H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 2.51-2.48 (d, J = 6Hz, 3H), 1.51-1.49 (d, J = 6Hz, 3H).
EJEMPLO 61 Ácido (R)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. (R)-Metil 3-(sec-butilamino)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.439 mmol, 1.00 equiv), (S)-butan-2-amina (2 mi) y DMSO ( 1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con H20. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (50: 1 ). Esto resultó en 1 14 mg de (R)-metil 3-(sec-butilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, CDCI3, ppm): d 8.49 (s, 1 H), 8.01 -7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 5.09-5.07 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.40-4.31 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.26-1.24 (d, J = 6Hz, 3H), 1.00-0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido (R)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (R)-metil 3-(sec-butilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (110 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (9 mi), hidruro de sodio (132 mg, 3.3 mmol, 10.00 equiv, 60%) se agergó. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Esto se siguió por la adición po goteo de una solución de CH3I (922.5 mg, 6.50 mmol, 20.00 equiv) en tetrahidrofurano (2 mi) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó por 10 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. El sólido resultante se recolectó por filtración. Esto resultó en 67 mg (59%) de ácido (R)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, D SO, ppm): d 8.26 (s, 1 H), 7.94 (s, 2H), 7.82-7.80 (t, J =1 .8 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.59-1.35 (m, 2H), 1.03- 1.01 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.66-0.61 (t, J = 6 Hz, 3H).
EJEMPLO 62 Ácido 3-(1 H-indol-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(1 H-indol-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-(¡ndolin-1 -il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), DDQ (447 mg, 1.97 mmol, 4.00 equiv), DMSO (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 30 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se aplicaron sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 30 mg (20%) de metil 3-(1 H-indol-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 380 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(1 H-indol-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se colocó una solución de metil 3-(1 H-indol-1 -il)- 2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (40 mg, 0.1 1 mmol, 1.00 equiv) en metanol (50 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (21.1 mg, 0.53 mmol, 5.00 equiv) en H20 (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró in vacuo. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno 1 N acuoso. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (50 mi) se purificó además por HPLC preparativa instantánea con las siguientes condiciones (lntelFlash-1 ): Columna, gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN=100:1 incrementando a H20/CH3CN=100:60 dentro de 40 min; Detector, UV 254 nm. Esto resultó en 15 mg (38%) de ácido 3-(1 H-indol-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): d 8.442-8.351 (m, 2H), 8.088-8.059 (m, 1 H), 7.658-7.599 (m, 2H), 7.429-7.272 (m, 8H), 7.176-7.102 (m, 2H), 6.601-6.591 (d, J= 3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 63 Ácido 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido 3,4-difluorofenilborónico (241 mg, 1.54 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0.10 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (433 mg, 2.05 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 "C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :30). Esto resultó en 100 mg (53%) de metil 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 372 [M+H]* Etapa 2. Ácido 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox[lico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (90 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (49 mg, 1.23 mmol, 5.05 equiv) en H20 (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (90 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 90% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 25 mg (28%) de ácido 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 358 [M+H]* 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): d 13.194 (s, 1 H), 8.266 (s, 1 H), 7.960-7.918 (m, 3H), 7.717-7.704 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.630-7.595 (m, 1 H), 4.173-4.129 (m, 1 H), 2.677 (s, 3H), 1.064-1.042 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 64 Ácido 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-clorofenilborónico (162 mg, 1.03 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (157 mg, 0.14 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (578 mg, 2.74 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4- dioxano (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :30). Esto resultó en 50 mg (20%) de metil 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 370 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 2-(4-clorofen¡l)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox¡lato (98 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 ml) y una solución de hidróxido de sodio (53 mg, 1.32 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 ml de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (80 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 90% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 25 mg (25%) de ácido 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 356 [M+Hf 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.265 (s, 1 H), 7.953-7.950 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.907-7.878 (m, 2H), 7.626-7.597 (m, 2H), 4.220-4.134 (m, 1 H), 2.671 (s, 3H), 1.062-1.040 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 65 Ácido (R)-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (R)-Metil 2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolid¡n-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), (R)-2-(trifluorometil)pirrolidina (95 mg, 0.68 mmol, 2.36 equiv) y n-BuOH (1.5 mi). La solución resultante se agitó durante 3 días a 1 10 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 10). Esto resultó en 30 mg (26%) de (R)-metíl 2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 402 [M+H]+ Etapa 2. Ácido (R)-2-fen¡l-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 25 mi, se colocó (R)-metil 2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (40 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), hidróxido de sodio (20 mg, 0.50 mmol, 5.00 equiv), metanol (5 mi) y agua (1 mi). La solución resultante se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en 5 mi de agua. El valor de pH, fue solución acuosa, se ajustó a 4 con ácido clorhídrico acuoso (1 N). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (50 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 90% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 12 mg (30%) de ácido (R)-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 388 [M+Hf 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.178 (s, 1 H), 8.334 (s, 1 H), 8.034-8.031 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.804-7.777 (m, 2H), 7.612-7.507 (m, 3H), 5.710-5.635 (m, 1 H), 3.017-2.928 (m, 2H), 2.293-2.250 (m, 1 H), 2.018-1.950 (m, 1 H), 1.837-1.800 (m, 1 H), 1.712-1.658 (m, 1 H).
EJEMPLO 66 Ácido 3-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. 1-Bromo-2-(bromometil)-4-metoxibenceno En un matraz de fondo redondo de 1000 mi, se colocó una solución de 1 -bromo-4-metoxi-2-metilbenceno (20 g, 100.00 mmol, 1 .00 equiv) en CCI4 (200 mi). Entonces se agregó NBS (19.58 g, 110.00 mmol, 1.10 equiv) y BPO (1 .21 g, 5.00 mmol, 0.05 equiv). La solución resultante se calentó a reflujo durante 7 h en un baño de aceite. Los sólidos resultantes se separaron por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :500). Esto resultó en 5.9 g (21 %) de 1 -bromo-2-(bromometil)-4-metoxibenceno como un sólido amarillo claro.
Etapa 2. 3-(2-Bromo-5-metoxifenil)propanonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de MeCN (6.2 g, 151.22 mmol, 10.00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mi). Esto se siguió por la adición de n-BuLi (15.1 mi, 2.50 equiv, 2.5 M en hexano) por goteo con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido. A esto se agregó una solución de 1-bromo-2-(bromometil)-4- metoxibenceno (4.2 g, 15.11 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (10 mi) por goteo con agitación a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 1 h adicional mientras la temperatura se mantuvo a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido. La mezcla de reacción entonces se extinguió por la adición de NH CI acuoso y se extrajo por EA (100 ml*3). Las capas orgánicas se concentraron y se aplicaron sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (10: 1 ). Esto resultó en 2.29 g (63%) de 3-(2-bromo-5-metoxifenil)propanonitrilo como un semi-sólido amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 7.43-7.40 (m, 1 H), 6.84-6.83(d, J = 3Hz, 1 H), 6.71- 6.68(m, 1 H), 3.78-3.75(d, J = 9 Hz, 1 H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.67-2.62 (l, J = 6 Hz, 2H).
Etapa 3. 3-(2-Bromo-5-metoxifenil)propan-1 -amina En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se colocó una solución de 3-(2-bromo-5- metoxifenil)propanonitrilo (2.39 g, 10.00 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (40 mi). Esto se siguió por la adición de solución de BH3 en tetrahidrofurano (30 mi, 3.00 equiv) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 6 h a 20 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 8-9 con hidróxido de sodio 1 N. La solución acuosa resultante se extrajo con 10 x 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto resultó en 2.23 g (sin purificar) de 3-(2-bromo-5-metoxifenil)propan-1 -amina como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 244 [M+H]+ Etapa 4. Metil 3-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), 3-(2-bromo-5-metoxifenil)propan-1 -amina (1.14 g, 2.35 mmol, 4.00 equiv, 50%) y n-BuOH (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 245 mg (83%) de metil 3-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un semi-sólido amarillo.
LC-MS: (ES, /z): 506 [M+H]+ Etapa 5. Metil 3-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (245 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), Pd2(dba)3 (44.6 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), BINAP (60.4 mg, 0.10 mmol, 0.20 equiv), Cs2C03 (479.2 mg, 1.47 mmol, 3.03 equiv) y dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :70). Esto resultó en 118 mg (57%) de metil 3-(6-metoxi-3,4-d¡h¡droquinolin-1(2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, miz): 426 [M+H]+ Etapa 6. Ácido 3-(6-metoxi-3^-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(6-metox¡-3,4-dihidroqu¡nolin-1 (2H)-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxilato (118 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (55.6 mg, 1.39 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 75% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 57 mg (40%) de ácido 3-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido naranja.
LC-MS: (ES, miz): 412 [M+H]* H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.30 (s, 1 H), 8.04 (d, J=0.6Hz, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.29-7.27 (t, J=3Hz, 3H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.34-6.30 (t, J=3Hz, 1 H), 3.74-3.70 (t, J=6Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.72-2.67 (t, J=6Hz, 2H), 1.96-1.92 (t, J=6Hz, 2H).
EJEMPLO 67 Ácido 3-(¡ndolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carbox(lico En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mi, se colocó 2-(2-bromofen¡l)acetonitrilo (9.8 g, 49.99 mmol, 1.00 equiv) y tetrahidrofurano (50 mi). Esto se siguió por la adición de solución de BH3 (250 mi, 1 N en tetrahidrofurano) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de 50 mi de agua. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 50 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno acuoso (5 N). La solución acuosa se lavó con 3 x 20 mi de EA y se ajustó en pH a 11 con hidróxido de sodio. La solución acuosa resultante se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron bajo vacío. Esto resultó en 5 g (50%) de 2-(2-bromofenil)etanamina como un aceite café.
LC-MS: (ES, m/z): 200 [M+H]+ Etapa 2. Metil 3-(2-bromofenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-cloro-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxilato (150 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), 2-(2-bromofenil)etanamina (300.5 mg, 1.51 mmol, 3.00 equiv), carbonato de potasio (347.3 mg, 2.52 mmol, 5.00 equiv), y tolueno/DMSO (5/1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 1 10 mg (47%) de metil 3-(2-bromofenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [ +H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 8.508-8.503 (d, J = 1.5Hz, 1 H), 8.037-7.936 (m, 2H), 7.633-7.513 (m, 6H), 7.281 -7.152 (m; 2H), 7.140-7.083 (m, 1 H), 5.312-5.278 (m, 1 H), 3.912-3.848 (m, 2H), 3.203-3.157 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
Etapa 3. Metil 3-(indolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-(2-bromofenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (110 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), BINAP (59.37 mg, 0.10 mmol, 0.40 equiv), Cs2C03 (233 mg, 0.71 mmol, 3.00 equiv), y 1 ,4-dioxano (5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos resultantes se separaron por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 90 mg (99%) de metil 3-(¡ndolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido naranja.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, CDCI3, ppm): d 8.654 (s, 1 H), 8.194-8.1 19 (m, 2H), 7.916-7.884 (m, 2H), 7.779-7.457 (m, 4H), 7.281 -7.228 (m, 1 H), 7.136-7.085 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 6.960-6.912 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.020 (s, 3H), 3.853-3.798 (t, J=8.25 Hz, 2H), 3.122-3.068 (t, J=8.1 Hz, 2H).
Etapa 4. Ácido 3-(indolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 3-(¡ndolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (90 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 ml). Luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (47.2 mg, 1.18 mmol, 5.00 equiv) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en 20 ml de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 80 mg (92%) de ácido 3-(indolin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido naranja.
LC-MS: (ES, m/z): 368 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.362 (s, H), 8.127-7.983 (m, 2H), 7.868-7.855 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.454 (s, 3H), 7.261-7.175 (m, 2H), 7.010-6.961 (t, J = 7.35 Hz, 1 H), 6.849-6.801 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.781-3.730 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.043-2.992 (t, J =1.65 Hz, 2H).
EJEMPLO 68 Ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico Etapa 1. 2-(2-Bromofenoxi)acetonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó 2-bromofenol (5.1 g, 29.48 mmol, 1.00 equiv), 2-bromoacetonitrilo (5.3 g, 44.19 mmol, 1.50 equiv), carbonato de potasio (8 g, 57.97 mmol, 2.00 equiv), y N,N-dimetilformamida (20 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 5 x 50 de EA. La capa orgánica se lavó con 50 mi de H20. Las capas orgánicas se recolectaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 100). Esto resultó en 6 g (96%) de 2-(2-bromofenoxi)acetonitrilo como un sólido café.
LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+ Etapa 2. 2-(2-Bromofenoxi)etanam¡na En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-(2-bromofenoxi)aceton¡trilo (5.63 g, 26.68 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mi). Esto se siguió por la adición de BH3 en tetrahidrofurano (143 mi, 5.30 equiv) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20 °C en un baño de aceite y se extinguió por la adición de agua ( 10 mi). La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 10 con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con 6 x 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacio. Esto resultó en 5.67 g (sin purificar) de 2-(2-bromofenoxi)etanamina como un aceite café pálido.
LC-MS: (ES, m/z): 216 [M+H]+ Etapa 3. Metil 3-(2-(2-bromofenoxi)etilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un reactor de tanque a presión de 8 mi, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 2-(2-bromofenoxi)etanam¡na (750 mg, 1.74 mmol, 3.98 equiv, 50%) y n-BuOH (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (10:1 ). Esto resultó en 163.9 mg (sin purificar) de metil 3-(2-(2-bromofenoxi)etilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 4. Metil 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 20 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metil 3-(2-(2-bromofenoxi)etilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (363.9 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), Pd2(dba)3 (70.2 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv), BINAP (189.8 mg, 0.31 mmol, 0.40 equiv), CS2C03 (746.1 mg, 2.29 mmol, 3.00 equiv), y 1 ,4-dioxano (5 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 166.8 mg (44%) de metil 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 398 [M+Hf Etapa 5. Ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carbox¡lato (166.8 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv, 80%) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (84 mg, 2.10 mmol, 5.00 equiv) en agua (1.5 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y se concentró bajo vacío. El producto sin purificar (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-2): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (20% CH3CN hasta 35% en 8 min, hasta 70% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220&254nm. Esto resultó en 40 mg (31%) de ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico como un sólido naranja.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.21 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.42-7.40 (t, J = 6Hz, 3H), 6.91 -6.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.77-6.73 (t, J = 6Hz, 2H), 6.59-6.53 (m, 1 H), 4.29-4.28 (d, J = 3Hz, 2H), 3.67 (s, 2H).
EJEMPLO 69 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)arnino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv), ácido 3-metoxifenilborónico (188 mg, 1.23 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0.08 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (346 mg, 1.64 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :30). Esto resultó en 50 mg (33%) de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(isopropíl(metil)amino)-2-(3-metox¡fenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato (50 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), metanol (10 mi), hidróxido de sodio (27.4 mg, 0.69 mmol, 5.00 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 20 mg (41 %) de ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxíl¡co como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+ 1H-NMR (300 Hz, DMSO, ppm): d 8.250 (s, 1 H), 7.931 (s, 2H), 7.382-7.250 (m, 3H), 7.076 (s, 1 H), 4.218 (s, 1 H), 3.827(s, 3H), 2.699 (s, 3H), 1.030-1 .048 (d, J= 5.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 70 Ácido 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox¡lato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)am¡no)qu¡noxal¡n-6-carboxilato (110 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), ácido 3-fluorofenilborónico (157.4 mg, 1.12 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (86.5 mg, 0.07 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (318 mg, 1.51 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :30). Esto resultó en 75 mg (57%) de metil 2-(3- fluorofenil)-3-(isopropil(met¡l)amino)qu¡noxal¡n-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 354 [M+Hf Etapa 2. Ácido 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó metil 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (75 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi), hidróxido de sodio (42 mg, 1.05 mmol, 4.94 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (70 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-2): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (50% de CH3CN hasta 80% en 8 min, hasta 100% en 1 .5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 20 mg (27%) de ácido 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 340 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 8.266(s, 1 H), 7.984-7.924 (m, 2H), 7.689-7.623 (m, 2H), 7.596-7.550 (m, 1 H), 7.378-7.316 (m, 1 H), 4.216-4.130 (m, 1 H), 2.676 (s, 3H), 1.053-1.031 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 71 Ácido 2-(2-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil met¡l)amino)quinoxal¡n carboxilato (80 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), ácido 2-fluorofenilborónico (1 15 mg, 0.82 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3) (62.9 mg, 0.05 mmol, 0.20 equiv), 1 ,4-dioxano (3 ml), y K3PO4 (231 mg, 1.09 mmol, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 40 ml de DCM:MeOH=10:1. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró in vacuo. El producto sin purificar (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (50% de CH3CN hasta 80% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 40 mg (43%) de ácido 2-(2-fluorofenil)-3- (isopropil(metil)amino)qu¡noxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 340 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d 13.250 (s, 1 H), 8.268 (s, 1 H), 7.945 (s, 1 H), 7.776- 7.731 (m, 1 H), 7.602-7.538 (m. 1 H), 7.424-7.342 (m, 2H), 4.299-4.212 (m, 1 H), 2.636 (s, 3H), 1.017-0.995 (d, J= 6.6Hz, 6H).
EJEMPLO 72 Ácido 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(ciclopentilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 ml, se colocó metil 3-bromo-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), ciclopentanamina (246.8 mg, 2.90 mmol, 5.00 equiv), y n-BuOH (2 mi). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50) lo que resultó en 214.1 mg (sin purificar) de metil 3-(ciclopentilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+ Etapa 2. Metil 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de metil 3-(ciclopentilamino)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilato (214.1 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (10 mi). Esto se siguió por la adición de hidruro de sodio (246.8 mg, 6.17 mmol, 10.00 equiv, 60%) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esto se agregó una solución de CH3I (1.75 g, 12.32 mmol, 20.00 equiv) en tetrahidrofurano (2 mi) por goteo con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 200 mg (si purificar) de metil 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+ Etapa 3. Ácido 3-(ciclopent¡l(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3- (ciclopentil(met¡l)am¡no)-2-fen¡lqu¡noxalin-6-carbox¡lato (200 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 10.8 mg, 2.77 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con éter. Esto resultó en 56 mg (29%) de ácido 3-(ciclopentil(metil)am¡no)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 348 [M+H]* 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.15-13.12 (t, J = 3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.94 (d, J=0.3 Hz, 2H), 7.85-7.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 4.31 -4.27 (t, 7 = 6 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 6H), 1.40-1.38 (d, J = 6 Hz, 2H).
EJEMPLO 73 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(2-metoxifen¡l)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6- carboxilato (290 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv), ácido 2-metoxifenilborónico (453.5 mg, 2.96 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (228 mg, 0.20 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (837 mg, 3.97 mmol, 4.00 equiv) y 1 ,4-dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo ( 1 :40). Esto resultó en 100 mg (28%) de metil 3- (isopropil(metil)amino) metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilato (110 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi), hidróxido de sodio (60 mg, 1.50 mmol, 5.00 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró in vacuo y se diluyó con 20 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 50 mg (46%) de ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, D SO, ppm): d 13.099 (s, 1 H), 8.218 (s, 1 H), 7.882-7.879 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.532-7.447 (m, 2H), 7.161-7.090 (m, 2H), 4.449-4.405 (m, 1 H), 3.744 (s, 3H), 2.565 (s, 3H), 1.002-0.980 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 74 Ácido (S)-2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 4-(1-(4-fluorofen¡l)-2-metoxi-2-oxoetilamino)-3-n¡trobenzoato En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se colocó metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (15.4 g, 77.78 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (100 mi), clorhidrato de metil 2-amino-2-(4-fluorofenil)acetato (20.4 g, 93.15 mmol, 1.20 equiv), y DIEA (50.2 g, 389.15 mmol, 5.00 equiv). La reacción se agitó durante la noche a 35 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 mi de H20 y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 15 g (53%) de metil 4-(1-(4-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetilamino)-3-nitrobenzoato como un sólido amarillo.
Etapa 2. Metil 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó metil 4-(1 -(4-fluorofenil)-2-metox¡-2-oxoetilamino)-3-nitrobenzoato (3.5 g, 9.67 mmol, 1.00 equiv), metanol (50 mi), y paladio en carbono (10%) (500 mg). Se introdujo gas hidrógeno a la reacción y se agitó durante la noche a 30 °C en un baño de aceite. Entonces los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró ¡n vacuo. Esto resultó en 2.6 g (90%) de metil 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo claro.
LC-MS: (ES, m/z): 301 [M+Hf Etapa 3. Metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se colocó metil 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato (1.2 g, 4.00 mmol, 1.00 equiv), POCI3 (12.2 g, 80.26 mmol, 20.00 equiv), y N,N-dimetilbencenamina (4.9 g, 40.50 mmol, 10.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 50 mi de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 7 con bicarbonato de sodio (4 mol/I). La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40). Esto resultó en 0.5 g (40%) de metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, miz): 317 [M+H]+ 1H-N R (300MHz, CDCI3, ppm): d 8.785-8.779 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 8.433-8.398 (m,1 H), 8.214-8.185 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.973-7.926 (m, 2H), 7.265 (d, 1 H), 4.052 (s, 3H).
Etapa 4. (S)-Butil 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolid¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), (S)-2-metilpirrolidina (403 mg, 4.74 mmol, 9.99 equiv), y butan-1-ol (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 150 mg (sin purificar) de (S)-butil 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)qu¡noxal¡n-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 408 [M+H]+ Etapa 5. Ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)qu¡noxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 10 mi, se colocó (S)-butil 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi), hidróxido de sodio (74 mg, 1.85 mmol, 5.02 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones ( 1 #- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 75% en 8 min, hasta 100% en 1.5 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 60 mg (46%) de ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+ 1H-N R (300 MHz, DMSO, ppm): d 13.161 (s, 1 H), 8.243-8.240 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.941-7.770 (m, 4H), 7.395-7.336 (t, J= 8.85 Hz, 2H), 4.242-4.221 (m, 1 H), 3.018- 2.936 (m, 2H), 2.126 (s, 1 H), 1.767 (s, 1 H), 1.336-1.316 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 75 Butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato Etapa 1. Butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), piperidina (403 mg, 4.74 mmol, 10.00 equiv), y butan-1 -ol (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 150 mg (sin purificar) de butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1-¡l)quinoxalin-6-carboxil¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1- ¡l)qu¡noxal¡n-6-carboxilato (150 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi), hidróxido de sodio (74 mg, 1.85 mmol, 5.02 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/l). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Gilson Pre-HPLC( ax. Presión: 8 Pa)): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (70% CH3CN hasta 77.5% en 6 min, hasta 100% en 0.1 min, control 100%. en 1.9 min); Detector, UV 220NMnm. Esto resultó en 70 mg (52%) de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+ A-NMR (300 MHz, DIVISO, ppm) d 13.206 (s, 1 H), 8.275 (s, 1 H), 8.085-7.943 (m, 4H), 7.416-7.357 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.198 (s, 4H), 1.533 (s, 6H).
EJEMPLO 76 Ácido 3-(azepan-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Butil 3-(azepan-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), azepan (470 mg, 4.75 mmol, 10.00 equiv), y butan-1 -ol (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 1 10 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 150 mg (sin purificar) de butil 3-(azepan-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(azepan-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxal¡n-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó butil 3-(azepan-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxal¡n-6-carboxilato (150 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 ml), hidróxido de sodio (71 mg, 1.77 mmol, 4.98 equiv), y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, XbridgePrep Shield RP 18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (60% de CH3CN hasta 90% en 8 min, hasta 100% en 1 .5 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 80 mg (61 %) de ácido 3-(azepan-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+ H-NMR (300 Hz, DIVISO, ppm): d 13.188 (s, 1 H), 8.225 (s, 1 H), 7.932-7.709 (m, 4H), 7.388-7.329 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 3.343-3.334 (m, 4H), 1.630 (s, 4H), 1.415 (s, 4H).
EJEMPLO 77 Ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 ml, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6- carboxilato ( 160 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv), ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilborónico (271 mg, 1.63 mmol, 3.00 equiv), PCy3 (76 mg, 0.27 mmol, 0.40 equiv), Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol, 0.20 equiv), K3PO4 (462 mg, 2.18 mmol, 4.00 equiv), and 1 ,4-dioxano (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :4). Esto resultó en 150 mg (72%) de metil 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3- (isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS-PH: (ES, m/z): 380 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de metil 2- (benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.40 mmol, 1 .00 equiv), metanol (15 ml), hidróxido de sodio (79 mg, 1 .98 mmol, 4.99 equiv), y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 60 mg (40%) de ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3- (isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [ +H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) d 13.035 (s, 1 H), 8.238 (s, 1 H), 7.946-7.895 (m, 2H), 7.412-7.388 (m, 2H), 7.075-7.055 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.123 (s, 2H), 4.233-4.183 (m, 1 H), 2.693 (s, 3H), 1.060-1 .043 (d, J=5.1 Hz, 6H).
EJEMPLO 78 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximetil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico Etapa 1. Metil 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximetil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 50 mi, se colocó una solución de clorhidrato de 3- (metoximetil)piperidina (170 mg, 1.03 mmol, 2.00 equiv) en diclorometano (7 mi), y metóxido de sodio (128 mg, 2.37 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se agregó en un tubo sellado de 8 mi con metil 3-cloro-2-(4-fluorofen¡l)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) y DMSO (4 mi). La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C. Se agregó agua para extinguir la reacción y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con PE/EA (50: 1 ). Esto resultó en 179.9 mg (88%) de metil 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximetil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 410 [M+Hf Etapa 2. Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximet¡l)p¡peridin-1 -il)quinoxalin-6-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-(4-fluorofenil)- 3-(3-(metoximetil)piperidin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato ( 152.3 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv, 93%) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (44.7 mg, 1.12 mmol, 3.00 equiv) en agua (1.5 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 4 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y el producto sin purificar (240 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (AGILENT Pre-HPLC(UV- Dirigido)): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (45% de CH3CN hasta 60% en 8 min, control 60% en 5 min, hasta 100% en 0.1 min, control 100% en 1.4 min); Detector, uv 220&254nm. Esto resultó en 89 mg (61 %) de ácido 2-(4-fluorofenil)- 3-(3-(metoximetil)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC- S: (ES, m/z): 396 [M+H]+ A-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 13.22 (s, 1 H), 8.29-8.28 (d, J=3Hz, 1 H), 8.05-7.95 (m, 4H), 7.41 -7.35 (t, J=9H, 2H), 3.77-3.73 (d, J=12Hz, 1 H), 3.59-3.55 (d, J=12Hz, 1 H), 3.19-3.07 (m, 5H), 2.77-2.70 (t, J=10.5Hz, 1 H), 2.60-2.57 (d, J=9Hz, 1 H), 1.72 (s, 1 H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.50-1.49 (m, 1 H).
EJEMPLO 79 Ácido 3-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)qu'moxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), 3,3-dimetilpiperidina (107 mg, 0.95 mmol, 2.00 equiv), y DMSO (2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40). Esto resultó en 120 mg (64%) de metil 3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 394 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), metanol (15 mi), hidróxido de sodio (61 mg, 1.52 mmol, 4.99 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 60 mg (52%) de ácido 3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 380 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm) d 8.291-8.290 (d, J=0.3 Hz, 1 H), 7.992-7.957 (m, 4H), 7.435-7.391 (t, /= 6.6 Hz, 2H), 3.067-3.039 (m, 4H), 1 .466 (s, 2H), 1.357-1.329 (m, 2H), 0.905 (s, 6H).
EJEMPLO 80 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-metilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxíl¡co En un tubo sellado de 8 mi, se colocó metil 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), 3-metilpiperidina (313 mg, 3.16 mmol, 5.00 equiv), y DMSO (3 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 1 10 °C en un baño de aceite. La reacción entonces se extinguió por la adición de agua. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (240 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1#-UV1-SH I MADZU-SPD-20 A): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (30% CH3CN hasta 100% en 8 min, control 100% en 1.5 min, hasta 30% en 1 min); Detector, Gilson UV Detector 220nm. Esto resultó en 75 mg (32%) de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-metilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+ 1H N R (300 MHz, DMSO, ppm) 13.24 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.05-7.94 (m, 4H), 7.41 -7.35 (t, J=9Hz, 2H), 3.64-3.60 (d, J=12Hz, 2H), 2.70-2.51 (m, 1 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 1.75-1.46 (m, 5H), 1.06-1.05 (d, J=3Hz, 3H).
EJEMPLO 81 Ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ilborónico (184 mg, 1.02 mmol, 2.00 equiv), Pd(PPh3)2CI2 (36 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (433 mg, 2.04 mmol, 3.99 equiv), 1 ,4-dioxano/H20 (4/1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1 ). El producto sin purificar (70 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (48% de CH3CN hasta 68% en 8 min, hasta 100% en 2 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 20 mg (10%) de ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 380 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 513.109 (s, ? ?), 8.233 (s, 1 H), 7.949-7.885 (m, 2H), 7.402-7.356 (m, 2H), 7.008-6.980 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.315 (s, 4H), 4.251-4.163 (m, 1 H), 2.729-2.693 (d, J=10.8Hz, 3H), 1.061-1.039 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 82 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox¡lato (150 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (205 mg, 1.02 mmol, 2.00 equiv), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (433 mg, 2.04 mmol, 3.99 equiv), y 1 ,4-dioxano/H20 (4/2 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con diclorometano/metanol (1 :30). El producto sin purificar (60 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1 #- Waters 2767-2): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (35% CH3CN hasta 57% en 9 min, hasta 100% en 0.1 min, control 100% en 0.9 min); Detector, UV 220&254nm. Esto resultó en 25 mg (12%) de ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 400 [M+Hf 1H-N R (300 MHz, DMSO, ppm) d 13.198 (s, 1 H), 8.280 (s, 1 H), 8.091 (s, 4H), 7.997-7.968 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.232-4.189 (m, 1 H), 3.329-3.292 (d, J= 1 1.1 Hz, 3H), 2.653 (s, 3H), 1.077-1.055 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 83 Ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. (S)-Metil 1 -bencil-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó metil 1 -bencil-3-cloro-2-oxo-1 ,2- dihidroquinoxalin-6-carboxilato (3 g, 9.15 mmol, 1 .00 equiv), (S)-2-metilpirrolidina (1.55 g, 18.24 mmol, 2.00 equiv), y DMSO (16 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :20). Esto resultó en 2.2 g (64%) de (S)-metil 1 -bencil-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo claro.
LC-MS: (ES, m/z): 378 [M+H]+ Etapa 2. (S)-Metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxalin-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se colocó una solución de (S)-metil 1 -bencil-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxal¡n-6-carboxilato (2.2 g, 5.84 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (100 mi). Esto se siguió por la adición de AICI3 (7.7 g, 58.33 mmol, 10.00 equiv) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante la noche a 30 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1 : 100). Esto resultó en 900 mg (53%) de (S)-metil 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxalin-6-carboxilato como un sólido café.
LC-MS: (ES, m/z): 288 [M+Hf Etapa 3. (S)-Metil 2-cloro-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato En un matraz de fondo redondo de 100 m, se colocó una solución de (S)-metil 3-(2-metilp¡rrolidin-1 -¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoxalin-6-carboxilato (900 mg, 3.14 mmol, 1.00 equiv), tolueno (20 mi), cloruro de tionilo (1 1.2 g, 94.12 mmol, 30.00 equiv), y N,N-dimetilformamida (4 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50). Esto resultó en 143 mg (13%) de (S)-metil 2-cloro-3-(2-metilpirrol¡din-1 -il)quinoxal¡n-6-carbox¡lato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 306 [M+H]+ Etapa 4. Metil 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilp¡rrolidin-1 -il)quinoxal¡n-6-carboxilato En un tubo sellado de 8 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-metil 2-cloro-3-(2-metilpirrol¡din-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (89.2 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilborónico (97.1 mg, 0.58 mmol, 2.00 equiv), Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (248 mg, 1.17 mmol, 4.00 equiv), y dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con PE/EA (50: 1 ). Esto resultó en 94 mg (82%) de metil 2-(benzo[d][1 ,3]d¡oxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 392 [M+H]+ Etapa 5. Ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolid¡n-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 50 m, se colocó una solución de metil 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilato (94 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi). Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (58.9 mg, 1.47 mmol, 5.00 equiv) en agua (3 mi) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 5 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. La solución resultante se diluyó con H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-2): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (10% de CH3CN hasta 80% en 8.5 min, control 80% en 1 min, hasta 100% en 0.1 min, control 100% en 0.8 min); Detector, UV 220&254nm. Esto resultó en 40 mg (44%) de ácido 2- (benzo[d][1 ,3]dioxol-5-¡l)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES. z): 378 [M+H]+ 1H N R (400MHz, DMSO, ppm) 13.05 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.91 -7.90 (t, J=2Hz, 2H), 7.30- 7.23 (t, J=14Hz, 2H), 7.07-7.05 (d, J=8Hz, 1 H), 6.13-6.12 (d, J=4Hz, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.16- 3.10 (m, 1 H), 3.02-2.98 (m, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H).
EJEMPLO 84 Ácido 2-(1 H-indol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6- carboxilato (60 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), ácido 1 H-indol-5-ilborónico (100 mg, 0.62 mmol, 3.05 equiv), Pd(PPh3)4 (23.6 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (174 mg, 0.82 mmol, 4.01 equiv), y 1 ,4- dioxano/H20 (4/1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1 ). El producto sin purificar (60 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-2): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (30% de CH3CN hasta 55% en 8 min, control 55% en 3 min, hasta 100% en 0.1 min, control 100% en 0.9 min); Detector, UV 220&254nm. Esto resultó en 25 mg (33%) de ácido 2-(1 H-indol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido rojo.
LC-MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) d 1 1.305 (s, 1 H), 8.254 (s, 1 H), 8.124 (s, 1 H), 7.923-7.920 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.668-7.662 (m, 1 H), 7.530-7.501 (d, 7=8.7 Hz, 1 H), 7.439-7.421 (t, J= 2.7 Hz, 1 H), 6.559 (s, 1 H), 4.263-4.175 (m, 1 H), 2.704 (s, 3H), 1.013-0.990 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 85 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (200 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (280 mg, 1.36 mmol, 1.99 equiv), Pd(PPh3)4 (157 mg, 0.14 mmol, 0.20 equiv), K3P04 (577 mg, 2.73 mmol, 4.01 equiv) y 1 ,4-dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40). Esto resultó en 120 mg (42%) de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
Etapa 2. Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxal¡n-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxilato (120 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mi), hidróxido de sodio (57 mg, 1.43 mmol, 4.98 equiv), y H20 (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (2.5 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#-Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05 TFA y CH3CN (65% de CH3CN hasta 85% en 8 min, hasta 100% en 2 min); Detector, UV 220 254nm. Esto resultó en 70 mg (60%) de ácido 3-(isoprop¡l(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quÍnoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m z): 406 [M+H]+ 1H N R (300 MHz, DMSO, ppm) d 8.273 (s, 1 H), 8.033-7.955 (m, 4H), 7.552-7.525 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.202-4.1 14 (m, 1H), 2.667 (s, 3H), 1.052-1.030 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 86 Ácido 2-(4-cianofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-cianofenilborónico (150 mg, 1.02 mmol, 1.99 equiv), Pd(PPh3)2CI2 (36 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (433 mg, 2.04 mmol, 3.99 equiv) y 1 ,4-dioxano/H20 (4/1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1 ). El producto sin purificar resultante (100 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1#- Waters 2767-1 ): Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (48% de CH3CN hasta 68% en 8 min, hasta 100% en 2 min); Detector, UV 220 254 nm. Esto resultó en 22 mg (12%) de ácido 2-(4-cianofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) d 13.242 (s, 1 H), 8.276-8.273 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 8.052-7.931 (m, 6H), 4.211-4.123 (m, 1 H), 2.647 (s, 3H), 1.060-1.038 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 87 Ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(piridin-4-il)quinoxal¡n-6-carboxílico Etapa 1. Metil 3-(isopropil(metil)am¡no)-2-(piridin-4-il)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 ml, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (150 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido piridin-4-ilborónico (124.5 mg, 1.02 mmol, 1.99 equiv), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (433 mg, 2.04 mmol), y 1 ,4-dioxano (4 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C en un baño de aceite bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con EA/PE (1 :40). Esto resultó en 50 mg (29%) de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(piridon-4-il)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS:- (ES, m/z): 337 [M+H]+ Etapa 2. Ácido 3-(isopropil(met¡l)amino)-2-(piridin-4-il)quinoxalin-6-carboxílico En un tubo sellado de 10 ml, se colocó una solución de metil 3-(isopropil(metil)amino)-2-(piridin-4-il)quinoxalin-6-carboxilato (50 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 ml), hidróxido de sodio (30 mg, 0.75 mmol, 5.04 equiv), y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio y se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/I). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. Esto resultó en 22 mg (44%) de ácido 3-(isopropil(met¡l)amino)-2-(p¡ridin-4-il)quinoxalin-6-carboxíl¡co como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 323 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DIVISO, ppm) d 8.791 -8.771 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.279-8.276 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 8.007-7.938 (m, 2H), 7.870-7.849 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.250-4.162 (m, 1 H), 2.657 (s, 3H), 1.081-1.059 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 88 Ácido 2-(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)-3-(isoprop¡l(metil)am¡no)quinoxal¡n-6-carboxílico En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato (70 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv), ácido H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilborónico (59 mg, 0.36 mmol, 1.53 equiv), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), K3P04 (200 mg, 0.94 mmol, 3.96 equiv), y 1 ,4-dioxano/H20 (4/1 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con diclorometano/metanol (30: 1 ). El producto sin purificar resultante (80 mg) se purificó por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (1#-Waters 2767-5): Columna, SunFire Prep C18, 19* 150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (15% de CH3CN hasta 37% en 9 min, hasta 100% en 1 min, hasta 15% en 1 min); Detector, uv 254nm. Esto resultó en 26 mg (30%) de ácido 2-(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) d 9.422 (s, 1 H), 8.451 (s, 1 H), 8.309 (s, 1 H), 8.273-8.250 (d, J= 6.9 Hz, 1 H), 8.145 (s, 1 H), 8.041-7.998 (m, 3H), 4.243-4.177 (m, 1 H), 2.741 (s, 3H), 1.098- 1.082 (d, J= 4.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 89 Ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico Etapa 1. Metí! 2-(benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato En un tubo sellado de 10 mi, se colocó metil 2-cloro-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6- carboxilato (200 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv), ácido benzofuran-2-ilborónico (220 mg, 1.36 mmol, 1.99 equiv), Pd(PPh3)4 (157 mg, 0.14 mmol, 0.20 equiv), K3P0 (577 mg, 2.73 mmol, 4.01 equiv) y 1 ,4-dioxano (4 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :40). Esto resultó en 160 mg (63%) de metil 2- (benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilato como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 376 [M+H Etapa 2. Ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de metil 2-(benzofuran-2- il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxal¡n-6-carboxilato (160 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mi), hidróxido de sodio (85 mg, 2.12 mmol, 4.99 equiv), y agua (2 mi). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mi de H20. El valor de pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (2.5 M). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El producto sin purificar (120 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1#-Waters 2767-1 ): Columna, XbridgePrep Shieid RP 18, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0.05% de TFA y CH3CN (58% de CH3CN hasta 78% en 8 min, hasta 100% en 2 min); Detector, UV 220,254 254nm. Esto resultó en 70 mg (45%) de ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)qu¡noxalin-6-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DIVISO, ppm) d 13.250 (s, 1 H), 8.275-8.272 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 8.034-7.962 (m, 2H), 7.826-7.702 (m, 3H), 7.482-7.328 (m, 2H), 4.254-4.167 (m, 1 H), 2.836 (s, 3H), 1.180-1.158 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos pueden hacerse generalmente mediante una versión modificada de los esquemas mostrados.
Esquema IV.
EJEMPLO 90 Ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-4-(pihdin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H].
EJEMPLO 91 Ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpiperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H].
EJEMPLO 92 Ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico EJEMPLO 93 Ácido (R)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H].
EJEMPLO 94 Ácido (S)-3-(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 426 [M+H].
EJEMPLO 95 Ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, mz): 426 [M+H]. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.70(s,1H), 8.22(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.6 Hz, 1H), J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (1H), 7.06(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.86-6.67(m, 4H), 5.95(s, 2H), 3.87(br .84(br t, 2H), 2.09(brt, 2H).
EJEMPLO 96 Ácido 3-(octahidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 388 [M+H].
EJEMPLO 97 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(piridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico /z): 323 [M+H]. -2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 312 [M+H].
EJEMPLO 99 Ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(quinolin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, /z): 373 [M+H].
EJEMPLO 100 Ácido 3-(isopropil(metil)annino)-2-(4-morfolinofen¡l)qu¡noxalin-6-carboxílico LC- S: (ES, m/z): 407 [M+H].
EJEMPLO 101 Ácido 3-(1 , 1 -dioxidotiomorfolino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 402 [M+H].
EJEMPLO 102 Ácido 3-(1 , 1 -dioxidotiomorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H].
EJEMPLO 103 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-oxopiperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico LC-MS: (ES, m/z): 367 [M+H].
EJEMPLO 104 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(piperidin-4-il)amino)quinoxalin-6-carboxílico LC- S: (ES, m/z): 331 [M+H].
EJEMPLO 105 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H].
EJEMPLO 106 Ácido 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H].
EJEMPLO 107 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-metiltiofen-2-il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, /z) 342 [M+H].
EJEMPLO 108 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(tiofen-2-il)qu¡noxalin-6-carboxíl¡co LC- S: (ES, miz): 328 [M+H].
EJEMPLO 109 Ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, miz): 353 [M+H].
EJEMPLO 110 Ácido 2-(furan-2-il)-3-(isopropil(metil)am¡no)qu¡noxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m z): 312 [M+H].
EJEMPLO 111 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico LC-MS: (ES, miz): 423 [M+H].
EJEMPLO 112 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)quinoxal¡n-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 381 [M+H].
EJEMPLO 1 13 Ácido 2-(1 H-indol-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxíl¡co LC-MS: (ES, m/z): 361 [M+H].
EJEMPLO 1 14 Ácido 2-(1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)arnino)quinoxalin-6-carboxílico LC-MS: (ES, m/z): 361 [M+H].
Los siguientes compuestos pueden hacerse generalmente al utilizar los métodos conocidos en la técnica y descritos anteriormente. Se espera que estos compuestos, cuando se elaboren, tengan actividad similar a la de aquellos que se han elaborado en los ejemplos anteriores, ácido 2-fenil-3-(2345-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2345-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico ácido (S)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-(furan-3-il)quinoxalin-6-carboxílico ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-carboxilico ácido 3-(isopropil(met¡l)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-¡l)qu¡noxalin-6-carboxílico ácido 2-(1 H-indazol-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carbox(rico ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(1-metil-1 H-indazol-6-il)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(1-(fer-butoxicarbonil)-1 H-indol-2-il)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(1 -(íer-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)^ carboxílico ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxal¡n-6-carboxílico ácido 2-(1 H-indazol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-il)qu¡noxalin-6-carboxílico ácido 2-(6-(íer-butoxicarbonilamino)piridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)qu¡no carboxílico ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinoxalin-6-carboxilico ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quirioxal¡n-6-carboxíl¡co ácido 2-(5-cianopiridin-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 3-{¡sopropil(metil)amino)-2-(6-(pirrolidin-1-¡l)piridin-3-il)quinoxaline-6-carboxíli ácido 2-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(isopropil(rnet¡l)amino)qu¡noxal¡ri-6-carboxílico ácido (S)-2-(benzofuran-2-il)-3-(2-metilpirrolidin-1 -¡l)qu¡noxaliri-6-carboxilico ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(ciclopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico ácido 2-(5-fluorobenzofuran-2-¡l)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(5-clorobenzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(sec-butil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxíl¡co.
La actividad de los compuestos en los Ejemplos 1-1 14 como moduladores de PASK se ilustra en los siguientes ensayos. Se anticipa que los otros compuestos listados anteriormente, los cuales aún no se han elaborado y/o probado, tienen actividad en estos ensayos también.
Ensayo bioquímico para actividad de hPASK Ensayo de luminiscencia de PAS cinasa Un ensayo para actividad de hPASK purificada utiliza el Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega), el cual cuantifica la cantidad de ATP que permanece en solución después de la reacción de cinasa. El ensayo se lleva a cabo en un formato de placa de 96 pozos y se realiza al agregar un volumen de Kinase-Glo Reagent (Promega, catálogo #V3771 ) igual al volumen de la solución en el pozo de una reacción de cinasa terminada. El reactivo Kinase-Glo contiene Luciferasa y su sustrato. Después de la adición a una reacción de cinasa, permite medir la luminiscencia. La cantidad de ATP que queda en la solución al momento de la adición de Kinase-Glo Plus es directamente proporcional a la luminiscencia que se mide en cada pozo, y se correlaciona inversamente con la actividad de cinasa.
La hPASK purificada de células de insecto (0.02 µg) se agrega a una mezcla de reacción de 50 µ? que contiene HEPES 40 mM (pH 7.0), KCI 100 mM, MgCI2 5 mM, DTT 1 mM y 1 µg de proteína MBP. Los compuestos inhibidores entonces se agregan y la mezcla se incuba durante 10 min a 25 °C antes de agregar 5 µ? de ATP (a la concentración deseada). La reacción se deja proseguir a 25 °C durante 1 hora antes de agregar 50 µ? de reactivo Kinase-Glo. La luminiscencia se mide a los 10 minutos después de que se agrega el reactivo Kinase-Glo.
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1.
Ensayo radioquímico con ATP para PASK PASK purificada (UniProt #Q96RG2; construcción etiquetada con GST N terminal recombinante humana, residuos 879-1323) de células de insecto (concentración final 5 nM) se agrega a Regulador de Reacción Base recién preparado que contiene HEPES 20 mM (pH 7.5), MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, 0.02% de Brij35, 0.02 mg/ml de BSA, Na3V04 0.1 mM, DTT 2 mM, 1% de DMSO y Proteína Básica de Mielina (20 µ? final). Los compuestos de prueba en DMSO entonces se agregan a la mezcla, seguido por el suministro de 33P-ATP (actividad específica 0.01 µ??/µ? final) para iniciar la reacción. La reacción de cinasa se incuba durante 120 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción completa se lava completamente sobre un papel de Fosfocelulosa P81 y se lava tres veces durante 10 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y contado de centelleo.
Los resultados para este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 2. NP indica que el compuesto no se probó.
Tabla 2. 10 15 Ensayo de FRET de PAS cinasa La finalidad del ensayo de FRET es determinar el potencial de inhibición de los compuestos de prueba sobre la cinasa objetivo. Esta plataforma de ensayo proporciona un método de detección homogéneo para medir la actividad de cinasa al cuantiflcar la cantidad de fosfo-sustrato en solución después de una reacción de cinasa.
En presencia de la cinasa y ATP, el l///g/?f-péptido se fosforila y captura por un anticuerpo anti-fosfo-sustrato, el cual coloca el donador quelato Eu y los colorantes aceptores Ulight en cercanía. Con la excitación a 340 nm, el quelato Eu transfiere su energía al colorante Ulight, lo que resulta en una emisión de luz fluorescente a 665 nm.
La titulación de la cinasa con ATP 1 mM se logró mediante el siguiente protocolo. Después de hacer diluciones triples en serie de PASK (Invitrogen) en regulador de reacción en toda la placa; 5 µ? de la dilución de cinasa y 5 µ? de la mezcla sustrato/ATP se agregaron a los pozos del Optiplate-384 (PerkinElmer) blanco. El contenido de la placa se incubó a TA durante 1 h. La reacción se detuvo al agregar 5 µ? de solución de detención a cada pozo de prueba seguido por mezclado e incubación a TA durante 10 minutos. Se agregaron 5 µ? de mezcla de detección (anticuerpo de detección diluido en regulador de detección); el contenido de la placa se mezcló y luego se incubó en oscuridad durante 1 hora a TA. La señal se registró en modo TR-FRET (665 nm/615 nm). Los resultados se graficaron para calcular la EC50.
La titulación de ATP a la concentración EC50 de la cinasa para determinar la Km.app. del ATP se realizó al utilizar el siguiente método. Después de realizar diluciones en serie de ATP (Invitrogen), 5 µ? de la dilución de ATP y 5 µ? de mezcla sustrato/cinasa se agregaron a los pozos del Optiplate-384 (PerkinElmer) blanco. El contenido de la placa se incubó a TA durante 1 h. La reacción se detuvo al agregar 5 µ? de solución de detención a cada pozo de prueba seguido por mezclado e incubación a TA durante 10 minutos. Se agregaron 5 µ? de mezcla de detección (anticuerpo de detección diluido en regulador de detección); el contenido de la placa se mezcló y luego se incubó en oscuridad durante 1 hora a TA. La señal se registró en modo TR-FRET (665 nm/615 nm). Los resultados se graficaron para calcular la EC50 como la Km.app del ATP.
La selección de compuestos se hizo mediante el siguiente método. Se preparó una solución de reserva 10 mM del compuesto de prueba en DMSO al disolver el compuesto de prueba en DMSO a TA durante 1 hora, y luego someter a sonicado a 100% de producción durante 8 minutos. Si el compuesto no fue soluble bajo esta condición, se diluyó a 3 mM. Se preparó regulador de reacción de cinasa que contenía MgCI2 10 mM, HEPES 50 mM, EGTA 1 mM, 0.01% de TWEEN-20, DTT 2 mM. Diluciones en serie de los compuestos de prueba se prepararon a concentraciones finales de ensayo 4 x al utilizar el sistema de suministro Freedom EVO200® como sigue: 12 x 10~5 M, 4 x 10"5 M, 1.33 x 10'5 M, 4.44 x 10"6 M, 1.48 x 10'6 M, 4.92 x 10"7 M, 1.65 x 10"7 M, 5.48 x 10'7 M, 1.82. x 10"8 M, 6.09 x 10"9, 2.03 x 10"9 M. Los compuestos de prueba (2.5 µ? a 4 x la concentración de ensayo final) se agregaron a los pozos al utilizar el sistema de suministro Freedom EVO200®. Como control positivo, 2.5 µ? de compuesto positivo se agregaron a los pozos de ensayo, y 2.5 µ? de DMSO a los pozos de ensayo como control de vehículo. La solución de cinasa se preparó en regulador de reacción a 2 x la concentración de ensayo final. La solución de cinasa (5 µ?) se agregó a cada pozo de la placa de ensayo. El sustrato y solución de ATP se prepararon en regulador de reacción de cinasa a 4 x la concentración de ensayo final. La reacción de cinasa se inició al agregar 2.5 µ? de solución mixta de sustrato + ATP a cada pozo de la placa de ensayo. La placa se mezcla en un agitador de placas; entonces se cubre y se deja reaccionar durante 2 horas en oscuridad a 25 °C sin agitación. La reacción se detuvo al agregar 5 µ? de solución de detención a cada pozo de prueba seguido por mezclado e incubación a TA durante 10 minutos en oscuridad. Se agregaron 5 µ? de mezcla de detección (anticuerpo de detección diluido en regulador de detección); el contenido de la placa se mezcló y luego se incubó en oscuridad durante 1 hora a TA. La señal se registró en modo TR-FRET (665 nm/615 nm).
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3. 10 15 10 15 Ensayos in vivo Un compuesto seleccionado dado a conocer anteriormente ("Compuesto Objeto"), Ejemplo 57, se ha probado en dos modelos de dislipidemia. Se esperaba que este compuesto, considerado como un inhibidor específico de PASK, reprodujera importantes atributos fenotipicos del ratón PASK -/- (31 ) en un modelo de dieta con alto contenido de grasas en ratones y en un modelo de dieta con alto contenido de fructosa en ratas. Todos los valores dados a continuación son promedios sobre los grupos de tratamiento.
Modelo de dieta con alto contenido de grasas en ratones Un modelo estándar de hiperlipidemia y resistencia a insulina humanas es el ratón alimentado con una dieta con alto contenido de grasas durante varias semanas (31 , 33). Adicionalmente, dado que se sabe que la síntesis hepática de lípidos se regula por el consumo de alimento, se incorporó el ciclo de ayuno/realimentación de Horton ef al. (32) en el modelo de dieta prolongada con alto contenido de grasas. El compuesto se evaluó en este modelo como agente para restaurar la sensibilidad a insulina y reducir los lipidos en sangre. La dieta prolongada con alto contenido de grasas se administró a ratones para simular una dieta occidental estándar la cual es elevada en calorías provenientes de la elevada ingestión de grasas y carbohidratos. Este y modelos similares de obesidad, insensibilidad a insulina y lípidos y colesterol elevados en suero, inducidos por la dieta, se utilizan como modelos en ratón y rata de la patología humana, incluyendo hiperlipidemia, diabetes tipo II, ateroesclerosis, obesidad, cardiovasculopatía y hepatopatía. Estos modelos se han utilizado como excelentes pronosticadores de la eficacia en pruebas clínicas en humanos (agonistas de PPAR y FXR).
El receptor X farnesoide (FXR) es un factor de transcripción activado por ligandos y miembro de la superfamilia de receptores nucleares. Se ha mostrado que este receptor tiene funciones cruciales en el control de la homeostasis de ácidos biliares, metabolismo de lipoproteínas y glucosa, regeneración hepática, crecimiento bacteriano intestinal y la respuesta a hepatotoxinas. WAY-362450 es un agonista del FXR y se ha mostrado que reduce los triglicéridos y colesterol en suero, en varios modelos de hiperlipidemia, y protege contra el desarrollo de la formación de placas ateroescleróticas en modelos de ateroesclerosis en ratones e inflamación y fibrosis hepática en un modelo mundo de esteatohepatitis no alcohólica (33, 34, 35, 36). Aunque el mecanismo de acción de los agonistas de FXR es claramente distinto a la inhibición de PASK, WAY-362450 se ha utilizado como compuesto de control positivo que produce cambios fisiológicamente convenientes en el metabolismo de glucosa y lípidos lo cual se parece a la inhibición de PASK. A lo largo de todos estos ensayos in vivo, WAY-362450 se ha utilizado como compuesto control, y se referirá como tal.
El diseño del estudio se muestra en la Tabla 4.
Tabla 4.
Ratones C57B16 machos se obtuvieron de Jackson Laboratories, a los cuales se les había administrado una dieta con alto contenido de grasas (60% de kcal de grasa) durante ocho semanas. Los ratones se alimentaron con una dieta idéntica con alto contenido de grasas (Research Diet D 12492) a su llegada y durante el estudio. Todos los ratones se trataron con el compuesto objeto a 30 o 100 mg/kg, compuesto control (WAY-362450) a 30 mg/kg o vehículo por sonda oral diariamente durante tres días. En el día final, 10 animales de cada grupo comenzaron un ayuno de 24 horas y luego se sacrificaron (grupos en ayuno 1a, 2a, 3a, 4a). Alternativamente, 10 animales de cada grupo se sometieron a un ayuno de 24 horas seguido por un período de realimentación de 12 horas con la misma dieta con alto contenido de grasas ad libitum y luego se sacrificaron (grupos de realimentación 1b, 2b, 3b, 4b).
Los pesos corporales se monitorearon al comienzo y final del protocolo. Después de completar las condiciones de ayuno o ayuno/realimentación, a los ratones se les dio avertina para anestesia por administración intraperitoneal. Se recolectó sangre completa por punción cardiaca y los ratones se sacrificaron por dislocación cervical. Los hígados se recolectaron quirúrgicamente, se pesaron y se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido. La sangre se colocó en tubos tratados con Li-heparina, se centrifugó para recolectar el plasma y el plasma se congeló.
El plasma se analizó por ensayos colorimétricos estándar para glucosa, insulina, triglicéridos y colesterol. Las muestras de hígados congelados se pulverizaron y extrajeron en KOH etanólico, y se analizaron para triglicéridos y colesterol hepáticos.
Después de completar el calendario de dosificación y el ciclo de ayuno/realimentación, los animales tratados con vehículo pesaron 29.2 g. El tratamiento con el compuesto objeto a 30 mg/kg o 100 mg/kg redujo el peso corporal en una forma dependiente de la dosis en 2.7% y 5.1%, respectivamente. El compuesto control (WAY-362450) a 30 mg/kg también redujo el peso corporal en 6.5% en comparación con el grupo Vehículo con Ayuno/Realimentación.
Adicionalmente, los ratones tratados con vehículo que solamente se sometieron a ayuno (sin realimentación) pesaron 27.3 g al terminar el estudio. El compuesto objeto también disminuyó el peso corporal en animales solamente en ayuno en 1.8% y 5.1 %, similar a la reducción sensible a la dosis en el peso corporal en los animales en ayuno y realimentados. El compuesto control disminuyó el peso corporal en los animales solamente en ayuno en 4% en comparación con el grupo de Ayuno y Vehículo.
Los pesos de los hígados se midieron en ratones que se trataron con vehículo, el compuesto objeto o el compuesto control, y en ayuno o en ayuno y realimentados. Los ratones tratados con vehículo, que se sometieron a ayuno y se realimentaron, mostraron pesos terminales medios de hígados de 1.2 g y 0.9 g para ratones en ayuno/realimentados y sólo en ayuno, respectivamente. El compuesto objeto a 30 y 100 mg/kg ocasionó una tendencia de reducciones dependientes de la dosis en los pesos de los hígados de alrededor de 7-9%. Los efectos del tratamiento con el compuesto control a 30 mg/kg sobre el peso de los hígados fueron idénticos a aquellos del compuesto objeto a la misma dosis.
El compuesto objeto también ocasionó reducciones relacionadas con la dosis en los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, en comparación con los ratones tratados con vehículo, tanto en el grupo de ayuno como en el de realimentación. Estos efectos fueron similares o superiores a los producidos por el tratamiento con el compuesto control. Los ratones con vehículo, los cuales se sometieron al ciclo completo de ayuno y realimentación, exhibieron niveles plasmáticos de glucosa de 104 mg/dl y el compuesto objeto disminuyó la glucosa en hasta 21 % a la dosis más alta (100 mg/kg). El compuesto control incrementó la glucosa plasmática en 7.6%. En los ratones en ayuno solamente, los ratones tratados con vehículo mostraron una concentración media de glucosa plasmática circulante de 116 mg/dl y el compuesto objeto disminuyó la glucosa en 30% y 43% en una forma dependiente de la dosis. El compuesto control ocasionó una reducción de 19% en los ratones en ayuno. Las concentraciones plasmáticas de insulina disminuyeron por el tratamiento con la dosis del compuesto objeto de manera dependiente (10% y 28% a 30 y 100 mg/kg) en los ratones en ayuno y realimentados, en comparación con los controles de vehículo (2.32 µ???/ml). La insulina también se redujo en los ratones tratados con compuesto control, los cuales se sometieron al ciclo de ayuno y realimentación, en 22%, en comparación con los ratones con vehículo. En los ratones en ayuno solamente, las concentraciones finales de insulina plasmática fueron 2.12 pUl/ml y este nivel de control disminuyó en hasta 26% por el compuesto objeto (30 y 100 mg/kg) y 39% por el compuesto control (30 mg/kg).
En el modelo de ratón con alimentación rica en grasas, el compuesto objeto, dosificado en forma oral a 30 y 100 mg/kg por día durante tres días, ocasionó una reducción relacionada con la dosis en el peso corporal en los estados de ayuno y realimentación. Adicionalmente, el inhibidor de PASK indujo una disminución dependiente de la concentración en los pesos de los hígados en el estado de ayuno con una tendencia similar en el estado de realimentación. Estos cambios en los pesos corporales y de los hígados fueron similares o equivalentes a aquellos producidos por la exposición al compuesto control. Más aún, el tratamiento con el compuesto objeto produjo disminuciones dependientes de la dosis en los niveles plasmáticos de glucosa e insulina. Estos efectos se observaron en los estados de ayuno y realimentación, y fueron comparables o superiores a aquel ocasionado por la exposición al compuesto control. Las reducciones en el peso corporal, peso del hígado y concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina, son indicativas de la resensibilizacíón a la insulina y la utilidad en la corrección del fenotipo de la diabetes tipo II.
Modelo de alto contenido de fructosa en ratas con ayuno/realimentación Otro modelo estándar de híperlipidemia y resistencia a insulina humanas es la rata alimentada con una dieta con alto contenido de fructosa durante varias semanas (33). Adicionalmente, dado que se sabe que la síntesis hepática de lípidos se regula por el consumo de alimento, se incorporó el ciclo de ayuno/realimentación de Horton ef al. (32) en el modelo de dieta prolongada con alto contenido de fructosa. Un compuesto dado a conocer anteriormente se evaluó en este modelo como agente para restaurar la sensibilidad a insulina y reducir los lípidos en sangre.
El diseño del estudio se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5.
Ratas machos Sprague Dawley de ocho semanas de edad se adquirieron de Harían, Inc.
Las ratas pesaron 200-225 g a su llegada y se dividieron en grupos como se detalla en la Tabla 2, y se sometieron inmediatamente a una dieta con alto contenido de fructosa (60% de kcal de fructosa; Open Source Diet #D001 11301 ) ad libitum durante tres semanas. Durante la última semana de administración de la dieta con alto contenido de fructosa, las ratas se dosificaron con vehículo (5% de solutol, 8% de ß ciclodextrina), compuesto objeto a 30 mg/kg o 100 mg/kg o el compuesto control a 30 mg/kg por sonda oral una vez diariamente durante 7 días. En el día final, todos los animales se sometieron a un ayuno de 12, seguido por un período de realimentación de 12 horas en la dieta con alto contenido de fructosa ad libitum.
Los pesos corporales se monitorearon a lo largo de todo el protocolo. Después de completar las condiciones de ayuno o ayuno/realimentación, a las ratas se les dio avertina para anestesia por administración ¡ntrape toneal. Se recolectó sangre completa por punción cardiaca y las ratas se sacrificaron por dislocación cervical. Los hígados se recolectaron quirúrgicamente; se pesaron y se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido. La sangre se colocó en tubos tratados con Li-heparina, se centrifugó para recolectar el plasma y el plasma se congeló.
El plasma se analizó por ensayos colorimétricos estándar para glucosa, insulina, triglicéridos y colesterol.
Como se observa en la Figura 1 , hubo un incremento significativo en el peso corporal del grupo tratado con compuesto control, en comparación con el grupo de control de Vehículo en el transcurso del período de tratamiento farmacológico de 7 días. Las ratas tratadas con el compuesto objeto a 30 mg/kg mostraron un modesto incremento en el peso corporal en relación con el grupo de Vehículo, y los animales tratados con el compuesto objeto a 100 mg/kg exhibieron una modesta disminución en el peso corporal en relación con el grupo de Vehículo.
Se midieron los pesos de los hígados de las ratas con dieta con alto contenido de fructosa, tratadas con el compuesto objeto y el compuesto control. Hubo un pequeño incremento en el peso de los hígados en las ratas tratadas con compuesto control de alrededor de 2 g, y solamente una ligera tendencia de una reducción relacionada con la dosis en los pesos de los hígados en las ratas tratadas con el compuesto objeto. La reducción máxima en el peso de los hígados, observada a la dosis de 100 mg/kg del compuesto objeto en el modelo de alto contenido de fructosa en ratas, fue de alrededor de 4%. Por otro lado, el compuesto control incrementó los pesos de los hígados en estos animales en alrededor de 15%.
El compuesto objeto también ocasionó reducciones relacionadas con la dosis en los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, en comparación con las ratas tratadas con vehículo. Estos efectos fueron similares o superiores a los producidos por el tratamiento con el compuesto control. Las ratas tratadas con vehículo en la dieta con alto contenido de fructosa mostraron concentraciones plasmáticas medias de glucosa e insulina de 205 mg/dl y 42.1 µ??/ml después del ciclo de ayuno y realimentación. Las ratas expuestas al compuesto objeto durante 7 días mostraron una disminución en la glucosa plasmática de 21.5% y 26.3% en los grupos tratados con 30 y 100 mg/kg, respectivamente, en comparación con el vehículo. El compuesto control no alteró las concentraciones plasmáticas de glucosa. Los niveles de insulina se redujeron en 15.4% y 31.4% por la exposición al compuesto objeto, mientras los niveles de insulina en ratas con el compuesto control disminuyeron en 63.2%.
El tratamiento con el compuesto objeto ocasionó una clara reducción dependiente de la dosis en los triglicéridos plasmáticos, y una ligera tendencia a reducir el colesterol plasmático, en comparación con las ratas con control de vehículo. Los niveles de triglicéridos y colesterol en las ratas con vehículo, alimentadas con la dieta con alto contenido de fructosa con ayuno y realimentación, fueron 387 mg/dl y 69 mg/dl, respectivamente. El compuesto objeto ocasionó una reducción de 25.1 % en los triglicéridos en el grupo de 30 mg/kg y una reducción de 54.3% en el grupo de 100 mg/kg. El compuesto control también disminuyó los triglicéridos plasmáticos en 68% en comparación con las ratas con vehículo. Las concentraciones de colesterol disminuyeron en 5.7 y 10% en las ratas tratadas con compuesto objeto con tratamiento a 30 y 100 mg/kg. Sin embargo, el compuesto control incrementó el colesterol plasmático en 17% con el tratamiento a 30 mg/kg.
El compuesto objeto administrado en forma oral a 30 y 100 mg/kg por día durante siete días ocasionó una reducción relacionada con la dosis en el peso corporal en las ratas alimentadas con una dieta con alto contenido de fructosa con ayuno/realimentación. Adicionalmente, el inhibidor de PASK indujo una ligera tendencia para una disminución dependiente de la concentración en los pesos de los hígados en las ratas. El tratamiento con compuesto control ocasionó un incremento en el peso corporal y peso del hígado en este modelo. El tratamiento con el compuesto objeto produjo disminuciones dependientes de la dosis en los niveles plasmáticos de glucosa e insulina. El compuesto objeto redujo en gran medida las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y redujo ligeramente los niveles plasmáticos de colesterol en una forma relacionada con la dosis en ratas alimentadas con alto contenido de fructosa. Todos estos efectos metabólicos del compuesto objeto fueron comparables o superiores a aquellos ocasionados por la exposición al compuesto control. Las reducciones en el peso corporal, peso del hígado y concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina, son indicativas de la resensibilización a la insulina y la utilidad en la corrección del fenotipo de la diabetes tipo II. Las disminuciones relacionadas con la dosis en los triglicéridos plasmáticos y colesterol sugieren un perfil anti-hiperlipidémico.
A partir de la descripción precedente, un experto en la técnica puede discernir fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula estructural I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Xi y X2 se eligen cada uno independientemente de CH y N; R, y R2 se eligen cada uno independientemente de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y NR5R6, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente, con la condición de que por lo menos uno de o R2 sea NR5R6; R3 se elige de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo C^Cs y alcoxi C -C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R, se elige de COOR7, N02, CONR8R9, CONR10ORn y tetrazolilo; R5 y R6 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C C6, alquinilo C C6, cicloalquilo C C7, heterocicloalquilo CrC7, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; o, tomados en conjunto, R5 y Re pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R7, Re, R9, R10 y R11 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo CrCe, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; Ríe y 19 se eligen independientemente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y m y n son cada uno independientemente en número entero de 0 a 2.
2. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , en donde X, y X2 son N.
3. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, en donde R4 es COOR7.
4. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, en donde se elige de alquilo, fenilo y heteroarilo, y tiene uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHSO2R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y OCF3; y R12. Ri2a y i2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
5. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, en donde R2 se elige de fenilo y heteroarilo y tiene uno o más sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R13, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, hidroxi y OCF3; y i3. R«a y Ri3b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C^-Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
6. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, en donde R, a y -I9 se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquilo y amino.
7. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural II: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: R2 se elige de alquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales pude sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02Ri3, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13> CONHR13, CONR13aR13b, hidroxi y OCF3; R3 se elige de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5 y alcoxi C C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R14 y R15 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo o, tomados en conjunto, R14 y R15 pueden formar un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y R13, i3a y Ri3b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
8. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 7, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural III: (III) o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: R2 se elige de alquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales pude sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02Ri3, NHS02NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, hidroxi y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; R13. Ri3a y Ri3 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C,-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R17 se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y X, se elige de CH, N y O.
9. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural IV: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: Rz se elige de OH, NR¡¡, R9, NR8OR9; Ri se elige de arito y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi, S02R12, NHS02R12, CF3 y OCF3; R3 se elige de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C5 y alcoxi C C5, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C -C7, heterocicloalquilo C C7, alquenilo Ci-Ce, alquinilo CrC6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo o, tomados en conjunto, R5 y Re pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R8 y R9 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y R12, i2a y i2b se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C,-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo, CF3 y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
10. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, en donde Ri es fenilo y tiene uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y OCF3; y R12. i2a y Ri2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente.
11. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, en donde R5 y R6 son independientemente alquilo CrC6.
12. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, en donde R3 es hidrógeno.
13. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 12, en donde R5 y R6 son independientemente alquilo C C6.
14. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural V: o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: Ri se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHSO2R12, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi, CF3, S02R12, NHS02R12 y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; R12. Ri2a y i2t> se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R16 se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R17 se elige de hidrógeno y alquilo CrC6; y X3 se elige de CH, N y O.
15. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural VI: (Vi) o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde: Rz se elige de OH, NR8, R9, NR8OR9; Ri se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterarilalquilo, CN, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, NHS02Ri2, NHS02NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, hidroxi y CF3, S02R12, S02NHR12, S02NR12aR12b, COOH y OCF3; R3 se elige de hidrógeno e hidroxilo; R8 y R9 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; R12, Ri2a y Ri2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente; Ríe se elige de nulo, hidrógeno, alquilo, alcoxi, CF3, OCF3, COOH, halo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alquilsulfonilo, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, NHS02R,2, NHS02NHR12, NHCOR 2, NHCONHR12, CONR12aR12b, arilo y heteroarilo; n es un número entero de 0 a 3; y X3 se elige de CH2, NR12, S, S02 y O.
16. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , para su uso como medicamento.
17. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , para su uso en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o padecimiento que mejora por la inhibición de PASK.
18. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, para su uso en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o padecimiento que mejora hibición de PASK.
19. Un compuesto elegido de ácido 2 :enil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2 :enil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3- 4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3 4-metilpiperazin-1 -il)-2-fen¡lqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 2 :enil-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2 Ienil-3-(4-fenilpiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2 fenil-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3 4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3· -(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3 -(3-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido 3 -(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido 2 fenil-3-(piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2 :enil-3-(4-fenilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3 azepan-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3 4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-morfolino-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3- -metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3- isopropilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2 fenil-3-(4-(pirimid¡n-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2- :enil-3-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxíl¡co, ácido 2- :enil-3-(4-(quinolin-2-il)p¡peraz¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2- azepan-1-il)-3-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co, ácido 3- :enil-2-(piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2- 4-(4-clorofenil)piperid¡n-1-il)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2- 4-(3-clorofenil)piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3- 4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(pirid¡n-2-il)p¡perazin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(4-(3-(trifluorometil)pir¡din-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxíl^ ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fen¡l)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2,3-bis(4-fenilpiperidin-1-¡l)quinoxalin-6-carboxílico, 2,3-bis(4-metoxifenil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)quinoxalina, ácido 3-(4-(N-metilmetan-3-ilsulfonamido)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡c^ ácido 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxíl¡co, ácido 3-(4-(N-metilacetamido)piperidin-1-il)-2-fenitqu¡noxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(dietilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(fenetilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(metil(fenetil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclohexilamino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(2-metilpiperidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(cicloprop¡l(melil)amino)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxilico, ácido 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fen¡lquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(3-hidroxipirrolid¡n-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-¡l)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico, ácido (R)-3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-¡l)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(2-(hidroximet¡l)pirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(3-metilmorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(isopropil(met¡l)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)am¡no)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxilico, ácido (R)-3-(rnetil(1-feniletil)amino)-2-fenilquinoxaliri-6-carboxílico, ácido (S)-3-(metil(1-feniletil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ¦ ácido (R)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(1 H-indol-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(6-metox¡-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(indolin-1-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazin-4-il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(3-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(2-fluorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopentil(metil)amino)-2-fenilquinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, butil 2-(4-fluorofenil)-3-(piperid¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxilato, ácido 3-(azepan-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)qu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(metoximetil)piperidin-1-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-metilpiperidin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-indol-5-il)-3-(isoprop¡l(metil)annino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isoprop¡l(metil)amino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-cianofenil)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(piridin-4-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(H-imidazo[1 ,2-alpiridin-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)qu¡noxal¡n-6-carboxíl¡co, ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilpiperidiri-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopropil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (R)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-3-(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-(3^-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(octahidroquinolin-1 (2H)-il)-2-fenilqu¡noxalin-6-carboxílico, ácido 3-(¡sopropil(metil)am¡no)-2-(piridin-3-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(furan-2-il)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(quinolin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(4-morfolinofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(1 , 1-dioxidotiomorfolino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(1 ,1-dioxidotiomorfolino)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(3-oxopiperazin-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(piperidin-4-il)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(metil(tetrahidro-2H^iran-4-il)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(ciclopent¡l(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-metiltiofen-2-il)qu¡noxalin-6-carboxíl¡co, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(tiofen-2-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-metoxipii'idiri-3-¡l)quinoxalin-6-carboxílico> ácido 2-(furan-2-¡l)-3-(¡sopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(N-metilacetarriido)piperidiri-1-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-3-oxopiperaz¡n-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(4-acetamidopiperid¡n-1 -il)-2-fenilquinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-fenil-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-1-il)quinoxalin-6-carboxilico> ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azep¡n-1-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido (S)-3-(sec-butil(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(sec-butil(metil)amino)-2-(furan-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)arnino)-2-( H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(6-metox¡piridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1 H-indazol-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(¡sopropil(metil)amino)-2-(1-metil-1 H-indazol-6-il)quinoxal¡n-6-carboxílico, ácido 2-(1H-indol-6-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1-(/er-butoxicarbonil)-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(1H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(1-(fer-butoxicarbonil)-5-metox¡-1 H-indol-2-¡l)-3-(isoprop¡l(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-metoxi-1 H-¡ndol-2-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)qu¡noxal¡n-6-carboxíl¡co, ¦ácido 2-(1 H-indazol-5-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(6-(fer-butoxicarbonilamino)piridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinoxalin-6-carboxílico, ácido 2-(5-cianopiridin-2-il)-3-(isopropil(metil)am¡no)quinoxalin-6-carboxíl¡co, ácido 3-(isopropil(metil)amino)-2-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)quinoxalin ácido 2-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido (S)-2-(benzofuran-2-il)-3-(2-metilpirrolidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(ciclopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(5 luorobenzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxilico, ácido 2-(5-clorobenzofuran-2-il)-3-(isopropil(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico, y ácido 2-(benzofuran-2-il)-3-(sec-but¡l(metil)amino)quinoxalin-6-carboxílico.
20. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 19, en donde el compuesto es ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(4-metoxifen¡l)piperidin-1 -il)quinoxalin-6-carboxílico,
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1-20 en conjunto con un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Un método para inhibir PASK, que comprende poner en contacto a PAS con un compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1-20.
23. Un método de tratamiento de una enfermedad, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1-20 a un paciente en necesidad de ello.
24. El método de conformidad con la Reivindicación 23, en donde la enfermedad se elige de cáncer y una enfermedad metabólica.
25. El método de conformidad con la Reivindicación 23, en donde la enfermedad es una enfermedad metabólica.
26. El método de conformidad con la Reivindicación 25, en donde la enfermedad metabólica se elige de síndrome metabólico, diabetes, dislipidemia, enfermedad de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, obesidad y resistencia a insulina.
27. El método de conformidad con la Reivindicación 26, en donde la diabetes es diabetes Tipo II.
28. El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde la dislipidemia es hiperlipidemia.
29. Un método para lograr un efecto en un paciente, que comprende la administración de ' una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1-20 a un paciente, en donde el efecto se selecciona del grupo que consiste en reducción de triglicéridos, reducción de colesterol y reducción de hemogjobina A1c.
30. El método de conformidad con la Reivindicación 29, en donde el colesterol se elige de colesterol LDL y VLDL.
31. El método de conformidad con la Reivindicación 29, en donde los triglicéridos se eligen de triglicéridos plasmáticos y triglicéridos hepáticos.
32. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por PASK, que comprende la administración de: c. una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 ; y d. otro agente terapéutico.
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