JP2013503896A - Paskの阻害用複素環式化合物 - Google Patents
Paskの阻害用複素環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013503896A JP2013503896A JP2012528065A JP2012528065A JP2013503896A JP 2013503896 A JP2013503896 A JP 2013503896A JP 2012528065 A JP2012528065 A JP 2012528065A JP 2012528065 A JP2012528065 A JP 2012528065A JP 2013503896 A JP2013503896 A JP 2013503896A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- quinoxaline
- methyl
- phenylquinoxaline
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/54—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【選択図】 なし
Description
X1およびX2は各々が、CHおよびNから独立して選択され;
R1およびR2は各々が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも1つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得;
R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され;
R5およびR6は各々が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、そのどちらでも随意に置換され得;
R7、R8、R9、R10およびR11は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
mとnは各々独立して0から2までの整数である。
X1およびX2は各々が、CHおよびNから独立して選択され;
R1およびR2は各々が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも1つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得;
R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され;
R5およびR6は各々が、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、そのどちらでも随意に置換され得;
R7、R8、R9、R10およびR11は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
mとnは各々独立して0から2までの整数である。
R1はアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(heterarylalkyl)、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択された置換基を1つ以上持ち;
R12、R12aおよびR12bは各々が水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
R2はフェニルとヘテロアリールから選択され、以下の群;水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3;
から選択された1つ以上の置換基を持ち、および
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラリキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
R2は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基により置換され得;
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R14およびR15は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R14とR15はヘテロシクロアルキルを形成することもあり、その何れもが随意に置換され得;
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択された1つ以上の置換基により随意に置換され得;
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R17は、空(null)であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、その何れもが随意に置換され得;および、
X4はCH、NおよびOから選ばれる。
Rzは、OH、NR8、R9、NR8OR9から選択され;
R1はアリールとヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3およびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換される得;
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシ選択され、その何れもが随意に置換され得;
R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、その何れもが随意に置換され得、
R8およびR9は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
R1はフェニルであり、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3、から選択される1つ以上の置換基を持ち;および
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得;
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R16は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,その何れもが随意に置換され得;
R17は水素およびC1-C6アルキルから選択され;および
X3はCH、NおよびOから選択される。
RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され;
R1はアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、およびCF3、S02R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOHおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって置換され得;
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R8およびR9は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R19は、空であるか、水素、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、COOH、ハロ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
nは、0-3の整数であり;および
X3はCH2、NR12、S、SO2およびOから選択される。
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン)-6-カルボン酸、
3-(4-メチルピペラジン-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(4-(4-クロロフェニル)ピぺラジン-1-イル-2フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2- フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-メチル-l,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン、
3 -(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3- (4-メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3-メチルモルホリノ)-2フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン6-カルボン酸、
2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸塩、
3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(H-イミダゾ[l,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ルー5-イル)-3-(3,4ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(l,l-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル- 1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル(アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、および
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸。
a. 治療上有効な量の、先に開示された化合物;および
b. 別の治療薬。
患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師の責任となる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄速度、複合薬、処置されている正確な障害、および処置されている兆候または疾病の重症度を含む、様々な要因に依存する。また、投与の経路は、疾病およびその重症度に依存して変化し得る。
a)インスリン、インスリン誘導体および模倣薬剤など抗糖尿病薬;スルホニル尿素剤などのインスリン分泌促進剤、例えばグリピジド、グリブリド、アマリール;メグリチニドなどのインスリン分泌性のスルホニル尿素誘導体受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;PTP-112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP- 1B)インヒビターなどのインスリン抵抗性改善薬;SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445などのGSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3)インヒビター;GW-0791およびAGN-194204などのRXRリガンド;T-1095などのナトリウム依存のグルコース共輸送体インヒビター;BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼAインヒビター;メトホルミンなどのビグアノイド;アカルボースなどのアルファ-グルコシダーゼインヒビター; GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)およびエキセジン-4およびGLP-1模倣薬などのGLP-1アナログ;DPP728、LAF237(ビルダグリブチン-WO 00/34241の実施例1)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23AなどのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)インヒビター;AGEブレーカー;ピオグリタゾンまたハロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン);および非グリタゾンタイプPPARδアゴニスト、例えばGI-262570;
b) 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素A(HMG-CoA)リダクターゼインヒビターなどの高脂血症治療薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin):スクアレンシンターゼインヒビター、FXR(ファルネソイド X受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン;
c) フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノラミンまたはエコピパン(ecopipam)、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはカンナビノイド受容体拮抗薬、などの抗肥満剤または食欲調節剤;
d)降圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬;チアジド系化合物、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、アミロライドなどの利尿薬;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンギオテンシン転換酵素(ACE)インヒビター;ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプのインヒビター;中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、例えばチオルファン、テルテオ-チオルファン(terteo-thiorphan)、SQ29072などの; ECEインヒビター、例えばSLV306;オマパトリラト、サンパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリルなどのACE/NEPインヒビター;特定のバルサルタン中のカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン(tehnisartan)およびバルサルタンなどアンギオテンシンn拮抗薬(angiotensin n antagonists);アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168 などのレニンインヒビター;アセブトロール、アテノロル、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどのβ-アドレナリン受容体遮断薬;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの強心薬;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジビン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体拮抗薬;およびアルドステロンシンターゼインヒビター;
e)HDLを増加させる化合物;
f)エゼチミブ(etizimibe)およびKT6-971などのコレステロール吸収モジュレーター;
g) Apo-Al類似体および模倣薬;
h)キシメラガトランなどのトロンビンインヒビター;
i)アナストロゾール、ファドラゾールおよびエプレレノンなどのアルドステロンインヒビター;
j)アスピリンおよびクロピドグレル重硫酸塩などの血小板凝集のインヒビター;
k)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよび選択的アンドロゲン受容体モジュレーター;
1)アロマターゼインヒビターなどの化学療法剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼIインヒビター、トポイソメラーゼIIインヒビター、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍代謝拮抗薬、プラチン(platin)化合物、およびミアチニブ(miatinib)などのPDGF受容体チロシンキナーゼインヒビターなどのプロテインキナーゼ活性を減少させる化合物;および
m) 5-HT3-受容体と相互に作用する薬剤、および/または実施例13として米国特許第5510353号に記載されたテガセロッド、テガセロッド水素マレイン酸、シサプリドおよびシランセトロンなどの5-HT4受容体と相互に作用する薬剤。
次の模式図は、本発明を実行するために一般的に使用され得る。
メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアートの合成。塩化チオニル(6.5g、54.62mmol、1.01当量)を、0℃で攪拌しながら、250mL丸底フラスコ中の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(10g、54.05mmol、1.00当量)のメタノール溶液(60mL)に、液滴で加え、その後、油浴で還流下で3時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、100mLのEtOAcの100mLで希釈し、溶液のpHを水溶性のNaHCO3(飽和している)により7-8に調節した。その後、その溶液を6×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固形物として12.42gのメチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアート(未精製)を得た。
メチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアートの合成。DMF(30ml)中のメチル2-アミノ-2-フェニルアセテート塩酸塩(2.5g、12.38mmol、1.00当量)、メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアート(5g、25.13mmol、2.00当量)、およびDIEA(5g、38.76mmol、3.13当量)の溶液を100mL丸底フラスコの中で一晩、30℃で、反応させた。その後、反応物を水200mlの付加によって急冷(quenched)し、固形物を濾過によって集めた。シリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc(50:1))を介した精製によって3.82g(90%)のメチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアートを黄色固形物として得た。LC-MS(ES, m/z): 345[M+H]+。
メチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。鉄(34.89g、623.04mmol、5.00当量)を、メタノール(300mL)中のメチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート(42.87g、124.62mmol、1.00 当量)および水溶性のNH4Cl(32.1g、600.00mmol、5.00当量、80mL)の撹拌した溶液に少しずつ加えた。結果として生じる溶液を5時間還流下で加熱した。冷却後すぐに、固形物を濾過した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮し、黄色固形物として19.81g(56%)のメチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。LC-MS(ES、m/z):283[M+H]+。
メチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。DDQ(21.25g、93.6mmol、2.62当量)を、ジオキサン(750mL)中のメチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(10.07g、35.7mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に加え、室温で攪拌しながら一晩反応させた。固形物を濾過によって集めた。濾過ケーキを2×500mLの水溶性のK2CO3(飽和している)、により洗浄した。この結果、オフホワイト固形物として7.29gのメチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):281[M+H]+。
メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。1000mL丸底フラスコ内のCH3CN(120mL)中のメチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(2.1g、7.50mmol、1.00当量)およびPOBr3(21.5g、74.91mmol、10.00当量)の溶液を、油浴で還流下で一晩加熱した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し;pH値を、水溶性の炭酸水素ナトリウム(飽和している)で7-8に調節し、4×100mLのジクロロメタンにより抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固形物として2g(78%)のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。LC-MS(ES、m/z):343[M+H]+.1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)8.620-8.615(d、J=1.5Hz、1H)、8.38-8.35(q、J=3.3Hz、1H)、8.28-8.25(d、J=8.7Hz、1H)、7.85-7.82(q、J=6Hz、2H)、7.60-7.58(t、J=2.4Hz、3H)、3.99(s、3H)。
下記の一覧は便宜に適うよう提供され、および包括的であるようには意図されない。
LC-MS(ES、m/z):231[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):492[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):478[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.37(1H、s)、8.341(1H、s)、8.029(4H、s)、7.578、7.566(4H、d、J=6.3Hz)、7.528、7.499(2H、d、J=8.7Hz)、7.101、7.072(2H、d、J=8.7Hz)、3.367(8H、s)。
LC-MS(ES、m/z):412[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.507(s、1H)、7.970-8.159(m、5H)、7.574-7.617(m、4H)、6.846-6.875(m、1H)、6.694-6.733(m、1H)、3.540-3.559(m、4H)3.437-3.454(m、4H)。
LC-MS(ES、m/z):297[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):197[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):459[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):445[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.340(1H、s)、8.029(4H、s)、7.587、7.565(3H、d、J=6.6Hz)、7.217、7.190(1H、d、J=8.1Hz)、6.972、6.935(2H、d、J=11.1Hz)、6.818、6.789(2H、d、J=8.7Hz)、3.3.246(4H、s)。
LC-MS(ES、m/z):363[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.355(1H、s)、8.083-8.017(4H、t)、8.585-8.572(3H、d、J=3.9Hz)、3.341-3.202(8H、d、J=41.7Hz)、2.737(3H、s)。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.346-8.342(1H、d、H=1.2Hz)、8.150(1H、s)、8.054-8.007(3H、q)、7.584-7.560(3H、t)、3.420(4H、s)、3.112(4H、s)。
LC-MS(ES、m/z):411[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.472(s、1H)、8.118-8.147(m、1H)、8.009-8.041(m、2H)、7.923-7.952(m、1H)、7.536-7.596(m、3H)、7.218-7.271(m、2H)、6.961-6.987(m、2H)、6.830-6.879(m、1H)、3.434-3.466(m、4H)、3.170-3.202(m、4H)。
LC-MS(ES、m/z)[M+H]+:230。
LC-MS(ES、m/z):478[M+H]+。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.319(s、1H)、7.964-8.056(m、4H)、7.496-7.688(m、7H)、3.862-3.906(m、2H)、2.862-2.934(m、4H)、1.770(m、3H)。
LC-MS(ES、m/z):297[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):197 [M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):459[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):445[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.305(1H、s)、8.342(1H、s)、8.031(4H、s)、7.585、7.566(3H、d、J=5.7Hz)、7.256、7.228(2H、d、J=8.4Hz)、6.984、6.956(2H、d、J=8.4Hz)、3.359(4H、s)3.204(4H、s)。
LC-MS(ES、m/z):293[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):193[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):455[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):441[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.330(1H、s)、8.331(1H、s)、8.019(4H、s)、7.579、7.557(3H、d、J=6.6Hz)、6.922-6.802(4H、q、J=9Hz)、3.683(4H、s)3.068(4H、s)。
LC-MS(ES、m/z):457[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):443[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.272(1H、s)、8.312(1H、s)、8.050-8.000(4H、t)、7.611-7.528(3H、t)、7.370-7.228(4H、m)、3.941-3.864(2H、t)、2.907-2.717(3H、m)、1.738-1.631(4H、t)。
LC-MS(ES、m/z):454[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):440[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.302(1H,s)、8.035-7.991(4H、m)、7.607-7.519(3H、m)、7.177、7.148(2H、d、J=8.7Hz)、6.873-6.844(2H、d、J=8.7Hz)、3.889、3.846(2H、d、J=12.9Hz)、3.717(3H、s)、2.899-2.825(2H、t)、2.661-2.610(1H t)、1.732-1.619(4H、m)。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.28(d、J=1.2Hz、1H)、8.02-7.94(m、4H)、7.60-7.52(m、3H)、3.22(s、4H)、1.53(s、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):424[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):410[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.291(1H、s)、8.311(1H、s)、8.041-7.942(4H、m)、7.611-7.503(3H、m)、7.336-7.179(5H、m)、3.903、3.861(2H、d、J=12.6Hz)、2.918-2.844(2H、t)、2.708-2.676(1H、t)、1.733-1.628(4H、m)。
LC-MS:(ES、m/z):362([M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):347[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.204(1H、s)、8.233(1H、s)、7.939-7.873(2H、m)、7.743-7.712(2H、m)、7.565-7.493(3H、m)、3.446-3.408(4H、t)、1.624(4H、s)、1.407(4H、s)。
LC-MS:(ES、m/z):458[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):444 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.264(1H、s)、8.313(1H、s)、8.046-8.004(4H、t)、7.586-7.530(3H、t)、7.377-7.280(4H、m)、3.902、3.861(2H、d、J=12.3Hz)、2.916-2.842(3H、t)、2.514(lH、s)、1.721-1.644(4H、t)。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.323(s、1H)、8.026-7.995(m、4H)、7.609-7.537(m、3H)、3.652-3.622(t、J=9Hz、4H)、3.247-3.233(d、J=4.24Hz、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):377[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):363[M+H]+
1HNMR(300MHz、CD3OD、ppm):δ8.470-8.465(d、J=1.5Hz、1H)、8.102-8.068(m、1H)、7.994-7.965(d、J=8.7Hz、1H)、7.807-7.776(m、2H)、7.588-7.523(m、2H)、3.620(s、2H)、3.250-3.177(m、2H)、2.906(s、3H)、2.069(s、2H)、1.338-1.289(t、J=14.7Hz、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):322[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):308[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.624(s、1H)、8.091-8.057(m、2H)、7.881-7.550(m、3H)、7.678-7.601(m、3H)、5.283(s、1H)、4.541-4.521(d、J=6Hz、1H)、1.333-1.312(d、J=6.3Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):427[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):413[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.275(s、1H)、8.389-8.336(t、3H)、8.062-8.026(t、4H)、7.609-7.571(t、3H)、6.685-6.654(t、1H)、3.774(s、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):494[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):480[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.310(s、1H)、8.425-8.337(d、J=26.4Hz、2H)、8.026(s、4H)、7.829-7.800(d、J=8.7Hz、1H)、7.589-7.570(d、J=5.7Hz、3H)、6.993-6.963(d、J=9Hz、1H)、3.694(s、4H)、3.372(s、4H)。
LC-MS(ES、m/z):476[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):462 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.290(s、1H)、8.351(s、1H)、8.073-8.031(m、5H)、7.729-7.703(d、J=7.8Hz、1H)、7.603-7.513(m、5H)、7.284-7.223(m、2H)、3.755(s、4H)、3.411(s、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):12.992(s、1H)、8.376-8.371(d、J=1.5Hz、1H)、8.093-8.058(m、1H)、7.723-7.694(t、J=8.7Hz、3H)、7.556-7.487(m、3H)、3.467-3.428(t、J=12.7Hz、4H)、1.621(s、4H)、1.404(s、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.034(s、1H)、8.419-8.414(d、J=1.5Hz、1H)、8.131-8.096(m、1H)、7.955-7.934(s、J=6.3Hz、1H)、7.796-7.767(s、J=8.7Hz、1H)、7.585-7.490(m、3H)、1.530(s、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):462[M+H]+
1H-NMR(300MHz、OMSO、ppm):13.119(s、1H)、8.430(s、1H)、8.142-8.051(m、3H)、7.821-7.793(d、J=8.4Hz、1H)、7.437-7.281(m、6H)、3.923-3.88(m、2H)、2.934-2.742(m、3H)、1.732-1.645(m、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):462 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.432(s、1H)、8.428-8.055(m、3H)、7.808-7.779(d、J=8.7Hz、1H)、7.439-7.230(m、6H)、3.914-3.871(d、J=12.9Hz、2H)、2.918-2.844(m、2H)、2.791-2.716(t、J=22.5Hz、1H)、1.751-1.631(m、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):472[M+H]+。
LC-MS:(ES、 m/z):458[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.794-8.789(d、J=1.5Hz、1H)、8.309-8.274(m、1H)、8.085-8.038(m、2H)、7.900-7.871(d、J=8.7Hz、1H)、7.273-7.155(m、4H)、6.905-6.877(d、J=8.4Hz、2H)、4.079-4.035(d、J=13.2 Hz、2H)、2.988-2.909(t、J=23.7 Hz、2H)、2.733-2.656(t、J=23.1Hz、1H)、1.899-1.684(m、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):444[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):430[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.468-8.463(d、J=1.5Hz、1H)、8.180-8.146(m、3H)、8.099-8.053(t、1H)、7.874-7.794(t、1H)、7.448-7.389(t、2H)、7.140(s、1H)、6.833(s、1H)、3.670(s、4H)、3.452(s、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):329[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):331[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):231[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):493[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):479[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.201(s、1H)、8.848-8.834(d、J=4.2Hz、1H)、8.316(s、1H)、8.135-8.111(d、J=7.2Hz、1H)、8.028-8.010(d、J=5.4Hz、4H)、7.605-7.455(m、4H)、3.947-3.904(d、J=12.9Hz、2H)、3.186-3.147(m、1H)、2.946-3.881(t、J=12.3 Hz、2H)、2.083-1.966(d、J=12.6Hz、2H)、1.668-1.631(d、J=11.1Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):510[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):496 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.105(s、1H)、8.447(s、1H)、8.158-8.072(m、3H)、7.841-7.812(m、1H)、7.608-7.558(m、4H)、7.449-7.391(m、2H)、3.962-3.920(m、2H)、2.971-2.888(m、3H)、1.800-1.723(m、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):271[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):521[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):493[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):12.952(s、1H)、8.172(s、1H)、7.915-7.883(d、J=9.6Hz、1H)、7.662-7.634(d、J=8.4Hz、1H)、7.292-7.197(m、10H)、4.605-4.426(m、4H)、3.072-2.831(m、6H)、1.830-1.791(m、8H)。
LC-MS-PH:(ES、m/z):368[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):411[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.760(1H、s)、8.463-8.293(4H、m)、7.523、7.498(4H、d、J=7.5Hz)、6.995、6.971(4H、d、J=7.2Hz)、3.861(6H、s)。
50mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(14mL)中のメチル3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(215mg、0.57mmol、1.00当量)、塩化メタンスルホニル(71.7mg、0.63mmol、1.10当量)およびトリエチルアミン(287.85mg、2.85mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。その後、その反応物を飽和した炭酸水素ナトリウムを加えて急冷した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として293.5mgのメチル3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):455[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(293.5mg、0.60mmol、1.00当量、93%)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(129.3mg、3.23mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる固形物をメタノールおよび水で洗浄し、濾過し真空下で乾燥した。この結果、黄色固形物として78mg(29%)の3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):441[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.306(s、1H)、8.001-7.986(d、J=4.5Hz、4H)、7.587-7.563(d、J=7.2Hz、3H)、3.858-3.774(t、J=12.6Hz、3H)、2.905-2.805(m、5H)、2.702(s、3H)、1.764-1.696(t、J=10.2Hz、2H)、1.614-1.580(d、J=10.2Hz、2H)。
100mL丸底フラスコに、DCM(15mL)中のメチル2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.43mmol、1.00当量)、DIEA(3mL)の溶液を入れた。その後、0℃で塩化メタンスルホニル(0.5mL)を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和したNaClで洗浄し、真空下で濃縮した。この結果、黄褐色(brown yellow)油として0.17g(93%)のメチル3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)中のメチル3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(170mg、0.40mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)を入れた。その後、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(190mg、4.75mmol、11.90当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液をを室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸により3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、茶色固形物として20mg(12%)の3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):413[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.29(s、1H)、8.35-7.57(m、8H)、3.18(m、4H)、2.92(s、3H)。
LC-MS(ES、m/z):477[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):d 8.67-7.51(m、8H)、3.99(s、3H)、3.95(m、1H)、2.74(s、3H)、1.45(s、9H)。
LC-MS(ES、m/z):377[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):419[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO):δ8.54-7.51(m、8H)、4.01(s、3H)、2.87(s、3H)。
LC-MS(ES、m/z):405[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO):δ13.27(s、1H)、8.31-7.54(m、8H)、4.44-4.41(m、1H)、3.87-3.82(m、2H)、2.93-2.67(m、5H)、2.05-1.98(m、3H)、1.78-1.40(m、4H)。
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した100mL丸底フラスコに、イソプロパノール(12mL)中のメチル3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(329.7mg、0.91mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、アニリン(255.2mg、2.74mmol、3.00当量)および酢酸(221.8mg、3.70mmol、4.00当量)を、撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で60℃で1時間撹拌した。上記に、NaHB(OAc)3(968.1mg、4.57mmol、4.57当量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を、室温でさらに3時間攪拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を6×20mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、DCM/MeOH(30: 1)を用いてシリカゲルカラム上に通した。この結果、黄色固形物として297.4mg(74%)のメチル2-フェニル-3-(4-(フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):439[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(16mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(297.4mg、0.68mmol、1.00当量の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(163mg、6.79mmol、10.00当量)およびCH3I(964mg、6.79mmol、10.00当量)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で2日間攪拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を5×30mLのジクロロメタンによって抽出した。その有機層を混合し、真空下で濃縮した。粗製生成物(150mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(AGILENT Pre-HPLC(UV-Directed)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(25%CH3CN 6分間でから60%まで、1分間で100%まで);検出器、UV 254nm。30mgの生成物を得た。この結果、黄色固形物として30mg(10%)の3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-l-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):439[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.307(s、1H)、8.026-8.001(d、J=7.5Hz、4H)、7.591-7.539(t、J=7.8Hz、3H)、7.190-7.138(t、J=7.8Hz、2H)、6.827-6.800(d、J=8.1Hz、2H)、6.652-6.603(t、J=7.35 Hz、1H)、3.885-3.845(d、J=12Hz、4H)、2.965-2.885(t、J=24Hz、2H)、2.713(s、3H)、1.769-1.736(d、J=9.9Hz、2H)、1.596-1.561(d、J=10.5Hz、2H)。
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、ジエチルアミン(63.4mg、0.87mmol、2.00当量)およびDIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに通じ、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶出した。この結果、黄色油として117mg(80%)のメチル3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):336[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(117mg、0.35mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(69.9mg、1.75mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物(110mg)を以下の条件のPrep-HPLCによって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびメタノール(70%メタノール 10分間で90%まで);検出器、UV254nm。この結果、黄色固形物として70mg(62%)の3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):322[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.24(s、1H)、8.28(s、1H)、7.95(s、2H)、7.85-7.82(t、J=4.5Hz、2H)、7.58-7.49(m、3H)、3.30-3.28(d、J=6Hz、4H)、1.04-0.99(t、J=7.5Hz、6H)。
LC-MS(ES、m/z):391 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.30(m、1H)、7.99-7.98(m、4H)、7.84-7.82(m、1H)、7.56-7.55(m、3H)、3.71-3.61(m、3H)、2.92-2.85(m、2H)、1.78(s、3H)、1.73-1.70(m、2H)、1.46-1.39(m、2H)。
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、N-メチルメタンスルホンアミド(381mg、3.49mmol、3.00当量)、K3PO4(370mg、1.75mmol、3.00当量)、CuI(110mg、0.58mmol、1.00当量)、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(67mg、0.58mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をPE:EA(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として110mg(51%)のメチル3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):372[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メチル3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(130mg、0.35mmol、1.00当量)、LiOH(16.8mg、0.70mmol、2.00当量)、メタノール(10mL)、水(2ml)、ジクロロメタン(2ml)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mlのH2Oで希釈した。結果として生じる溶液を2×20mlのジクロロメタンにより抽出し、その水層を混合した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4に調節した。その固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として80mg(63%)の3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):358[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.645(s、1H)、8.366-8.338(d、J=8.4Hz、1H)、8.266-8.237(d、J=8.7Hz、1H)、7.944-7.913(m、2H)、7.612-7.577(m、3H)、3.269(s、3H)、3.141(s、3H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(130mg、0.38mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(101.1mg、0.76mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(157.3mg、1.14mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として110mg(70%)のメチル3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.36(s、1H)、8.00-7.93(m、4H)、7.58-7.55(t、J=4.5Hz、3H)、7.18-7.14(m、4H)、4.57(s、2H)、3.39-3.36(d、J=9Hz、2H)、2.72-2.70(d、J=6Hz、2H)。
GC-MS:(ES、m/z)209[M]+
1H-NMR(300MHz、CDC13、ppm)7.61-7.58(d、J=7.8Hz、1H)、7.35-7.29(m、2H)、7.22-7.15(m、1H)、3.15-3.09(t、J=7.5Hz、2H)、2.73-2.68(t、J=7.5Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):214[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ1.99-1.91(m、2H)、2.81-2.75(t、J=7.8Hz、2H)、3.54-3.47(m、2H)、3.92(s、3H)、6.97-6.93(t、J=5.4Hz、1H)、7.17-7.11(m、1H)、7.34-7.28(m、1H)、7.43-7.39(dd、J=1.5、7.6Hz、4H)、7.69-7.54(m、2H)、7.90-7.68(m、2H)、7.15(m、1H)。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.37(s、1H)、8.10(d、J=0.9Hz、2H)、7.83-7.77(m、1H)、7.74-7.70(m、2H)、7.49-7.45(m、1H)、7.29-7.26(m、3H)、6.99-6.95(m、1H)、6.74-6.61(m、3H)、3.95(s、1H)、3.76-3.70(t、J=6.6Hz、2H)、2.75-2.70(t、J=6.6Hz、2H)、2.03-1.94(m、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.35(s、1H)、8.14-8.06(d、J=0.9Hz、2H)、7.74-7.70(m、2H)、7.29-7.26(t、J=2.7Hz、3H)、6.99-6.95(t、J=6.3Hz、1H)、6.74-6.60(m、3H)、3.80-3.75(t、J=6.3Hz、2H)、2.75-2.70(t、J=6.3Hz、2H)、2.02-1.93(m、2H)。
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-フェニルエタンアミン塩酸塩(207.8mg、1.32mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(304.4mg、2.21mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を3×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合した。その有機層を無水硫酸ナトリウムを介して、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として120mg(71%)のメチル3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+。
50mL丸底フラスコ(1気圧)に、メタノール(15mL)中のメチル3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(50.08g、1.25mol、4.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を20mLの水で希釈した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として60mg(52%)の3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):370[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.203-8.199(s、1H)、7.855(s、2H)、7.662-7.630(m、2H)、7.569-7.515(m、3H)、7.349-7.194(m、5H)、6.809-6.773(m、1H)、3.706-3.639(m、2H)、2.982-2.933(m、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):150 [M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):398 [M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.52-8.51(d、J=3Hz、1H)、8.06-8.05(d、J=3Hz、1H)、8.03-8.02(d、J=3Hz、1H)、8.00-7.65(m、2H)、7.48-7.42(m、3H)、7.24-7.05(m、3H)、7.04-7.02(d、J=6Hz、2H)、3.99(s、3H)、3.63-3.58(t、J=7.5Hz、2H)、2.90-2.74(m、5H)。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.28(s、1H)、7.96-7.89(m、2H)、7.65-7.62(m、2H)、7.50-7.48(t、J=3Hz、3H)、7.22-7.03(m、5H)、3.57-3.52(t、J=7.5Hz、2H)、2.89-2.79(m、5H)。
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(170mg、0.50mmol、1.00当量)、N-メチルプロパン-2-アミン(73mg、1.00mmol、2.00当量)および炭酸カリウム(207mg、1.50mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として109.8mg(59%)のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):322[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.86-7.83(m 2H)、7.58-7.50(m、3H)、4.25-4.16(m、1H)、2.67(s、3H)、1.05-1.02(d、J=9Hz、6H)。
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、シクロヘキサンアミン(131.03mg、1.32mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(304.41mg、2.21mmol、5.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を3×50mLの酢酸エチルにより抽出した。その有機層を混合し、5×30mLの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)のシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。この結果、黄色固形物として80mg(46%)のメチル3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.155(s、1H)、7.879-7.850(d、J=8.7Hz、2H)、7.815-7.772(m、2H)、7.597-7.578(m、3H)、6.248-6.222(d、J=8.4Hz、1H)、4.091(s、1H)、1.966(m、2H)、1.694-1.598(m、3H)、1.370(m、4H)、1.239-1.181(m、1H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-メチルピペリジン(130.86mg、1.32mmol、3.00当量)、DIEA(170.28mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×20mLのジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:7)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として60mg(36%)のメチル3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.580-8.575(s、1H)(d、J=1.5Hz、1H)、8.10-7.98(m、4H)、7.56-7.48(m、3H)、4.18-4.14(t、J=6Hz、1H)、4.01(s、3H)、3.20-3.12(m、1H)、1.76-1.61(m、6H)、1.14-1.12(d、J=6.9Hz、3H)。
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(107.9mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(60mg、1.50mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、メタノールで洗浄した。この結果、黄色の固形物として54mg(50%)の3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.99-7.92(m、4H)、7.57-7.51(m、3H)、4.07-4.05(d、J=5.7Hz、1H)、3.10-3.03(m、1H)、1.62-1.34(m、6H)、1.08-1.04(t、J=6.6Hz、3H)。
20mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.67mmol、1.00当量)、シクロプロパンアミン(10mL)、DMSO(1ml)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、H2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、PE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として182.4mg(83%)のメチル3-(シクロプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):320 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(17mL)中のメチル3-(シクロプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(182.4mg、0.56mmol、1.00当量、98%)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(274.5mg、11.44mmol、20.00当量)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。その後、CH3I(809.4mg、5.70mmol、10.00当量)を0℃で攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を攪拌しながら室温で一晩反応させた。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸より3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、水およびメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として66.5mg(36%)の3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):320[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.95(s、2H)、7.80-7.78(d、J=6Hz、2H)、7.51-7.50(d、J=6.9Hz、3H)、3.00(s、3H)、2.45(s、1H)、0.43(s、4H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-メチルピロリジン(74.8mg、0.88mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(181.6mg、1.32mmol、3.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その反応物を水を加えて急冷し、結果として生じる溶液を5×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)のシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。この結果、黄色油として110.3mg(72%)のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):348 [M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.32mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2.5mL)中の水酸化ナトリウム(63.4mg、1.58mmol、5.00当量)の溶液を、撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で8時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄した。この結果、黄色固形物として40mg(38%)の3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.91(s、2H)、7.74-7.72(d、J=6Hz、2H)、7.54-7.51(d、J=9Hz、3H)、4.24-4.22(d、J=6Hz、1H)、3.02-2.93(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.53(s、2H)、1.33-1.31(d、J=6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):336 [M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.81-7.78(t、J=9Hz、2H)、7.57-7.51(m、3H)、3.99-3.92(q、J=9Hz、1H)、2.67(s、3H)、1.56-1.37(m、2H)、1.02-1.00(d、J=4Hz、3H)、0.65-0.60(t、J=6Hz、3H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(212mg、1.72mmol、4.00当量)、炭酸カリウム(200mg、1.55mmol、3.00当量)、トルエン(5mL)、DMSO(1.7mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mlの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、5×10mLのジクロロメタンで抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(70:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として147.4mg(95%)の(R)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):350 [M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の(R)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(147.4mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(84.5mg、2.11mmol、5.00 当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物(120mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19*100mm;移動相、0.05%のTFAを有する水およびCH3CN(20%CH3CN 6分間で50%まで、1分間で100%まで、1分間で20%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として35mg(24%)の(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.34(s、1H)、8.24-7.49(m、7H)、4.21(s、1H)、3.53-3.27(m、3H)、3.00-2.96(d、J=16Ηz、1Η)、1.89-1.52(m、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.56(s、1H)、8.04-7.96(m、2H)、7.75-7.73(t、J=1.5Hz、2H)、7.54-7.46(m、3H)、4.50(s、1H)、4.00(s、3H)、3.70-3.30(m、4H)、2.00(s、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.32-8.24(d、J=24Hz、1H)、7.94-7.86(m、2H)、7.70-7.68(m、J=2.1Hz、2H)、7.54-7.52(d、J=6Hz、3H)、4.89(s、1H)、4.22(s、1H)、3.55-3.49(m、2H)、3.00-2.96(d、J=12Hz、1H)、1.89-1.79(m、2H)。
LC-MS(ES、m/z):378[M+H]+。
LC-MS(ES、m/z):364[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.12(s、1H)、8.243-8.239(d、J=1.2Hz、1H)、7.95-7.88(m、2H)、7.75-7.72(m、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.51-4.47(m、1H)、3.70-3.65(m、1H)、3.52-3.47(m、1H)、3.32-3.30(d、J=5.1Hz、1H)、2.96-2.93(m、2H)、2.06-2.03(m、1H)、1.82-1.74(m、2H)、1.58-1.55(m、1H)。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(d、J=1.5Hz、1H)、7.97-7.87(m、2H)、7.80-7.77(dd、J=1.8、7.6Hz、2H)、7.56-7.46(m、3H)、4.78-4.74(t、J=5.7Hz、1H)、4.36-4.32(t、J=4.5Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.72-3.67(q、J=5.4Hz、2H)、2.97-2.92(m、2H)、2.04-1.75(m、4H)。
LC-MS(ES、m/z):350[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.21(s、1H)、7.94-7.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.82-7.76(m、3H)、7.53-7.45(m、3H)、4.35(s、1H)、3.69-3.67(d、J=3.9Hz、2H)、3.00-2.89(m、2H)、2.02-1.97(m、1H)、1.91-1.74(m、2H)、1.58-1.49(m、1H)。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(d、J=1.5Hz、1H)、7.97-7.87(m、2H)、7.80-7.77(m、2H)、7.55-7.47(m、3H)、4.78-4.73(t、J=5.7Hz、1H)、4.35-4.32(d、J=4.5Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.76-3.67(m、2H)、3.00-2.92(m、2H)、1.99-1.49(m、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.23(d、J=0.6Hz、1H)、7.93-7.86(m、2H)、7.80-7.77(m、2H)、7.55-7.48(m、3H)、4.75(s、1H)、4.34(t、J=3Hz、1H)、3.73-3.64(m、2H)、2.97-2.91(m、2H)、2.01-1.96(m、1H)、1.89-1.75(m、2H)、1.58-1.53(m、1H)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.289(s、1H)、7.713-7.666(m、2H)、6.960-6.913(m、2H)、3.861(s、3H)、3.712-3.693(d、J=5.7Hz、2H)、3.522-3.460(m、1H)、1.255-1.240(t、J=4.5Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):196[M+H]+
1HNMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ7.281-7.251(d、J=6Hz、2H)、6.907-6.860(m、2H)、3.817(s、3H)、3.722-3.592(m、2H)、3.323-3.264(m、1H)、2.887-2.830(m、1H)、1.120-1.098(d、J=6.6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):316[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):236[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):222[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):102[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.615-8.609(d、J=1.8Hz、1H)、8.158-7.984(m、4H)、7.574-7.502(m、3H)、4.053-3.403(m、10H)、1.218-1.196(d、J=6.6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.257(s、1H)、8.310(s、1H)、8.037-7.963(m、4H)、7.585-7.504(m、3H)、3.818-3.770(m、2H)、3.732-3.437(m、3H)、3.312-3.171(m、2H)、1.074-1.096(d、J=6.6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.26-8.25(d、J=1.5Hz、1H)、7.96-7.87(m、2H)、7.75-7.71(m、2H)、7.57-7.47(m、3H)、4.27-4.20(m、1H)、3.93(s、3H)、3.01-2.93(m、2H)、2.11(s、1H)、1.76-1.75(d、J=3Hz、1H)、1.56-1.50(m、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.94-7.87(m、2H)、7.75-7.73(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.27-4.21(m、1H)、3.02-2.94(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.56-1.51(m、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26-8.25(d、J=3Hz、1H)、7.96-7.88(m、2H)、7.74-7.71(m、2H)、7.55-7.47(m、3H)、4.22(s、1H)、3.92(s、3H)、2.98(m、2H)、2.11(s、1H)、1.75(s、1H)、1.53(m、2H)、1.33-1.31(d、J=6Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.94-7.87(m、2H)、7.75-7.73(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.25-4.23(d、J=6Hz、1H)、3.02-2.94(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.54(s、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.14mmol、1.00当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(57.4mg、0.41mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.03mmol、0.20当量)、K3PO4(116mg、0.55mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:8)のprep-TLCによって精製した。この結果、黄色固形物として42mg(87%)のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):354[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.600-8.595(d、J=1.5Hz、1H)、8.094-7.903(m、4H)、7.281-7.180(m、2H)、4.295-4.251(m、1H)、4.006(s、3H)、2.779(s、3H)、1.127-1.105(d、J=6.6Hz、6H)。
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を入れた、その後、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(22.67mg、0.57mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として30mg(76%)の2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.192(s、1H)、8.264(s、1H)、7.946-7.897(m、4H)、7.404-7.346(m、2H)、4.189-4.146(m、1H)、2.671(s、3H)、1.053-1.032(d、J=6.3Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.141(s、1H)、8.243(s、1H)、7.955-7.840(m、4H)、7.105-7.076(d、J=8.7Hz、2H)、4.237-4.194(m、1H)、3.842(s、3H)、2.683(s、3H)、1.059-1.037(d、J=6.6Hz、6H)。
8mLの圧力タンクの反応器に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(R)-1-フェニルエタンアミン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として144mg(81%)の(R)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.56(s、1H)、8.51(s、1H)、8.50-4.25(m、12H)、5.60-5.59(d、J=3Hz、2H)、4.00(s、3H)、1.62-1.60(t、J=3Hz、3H)。
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコにTHF(20mL)中の(R)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(141mg、0.37mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(294.5mg、7.36mmol、20.00当量、60%)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を氷/塩浴中で室温で1時間撹拌した。その後、THF(1mL)中のCH3I(522.8mg、3.68mmol、10.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、20℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として57mg(39%)の(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.24(s、1H)、8.01-7.99(d、J=3Hz、1H)、7.91-7.83(m、3H)、7.54-7.47(m、3H)、7.36-7.22(m、5H)、5.45-5.42(d、J=9Hz、1H)、2.50-2.46(d、J=12Hz、3H)、1.48-1.46(d、J=6Hz、3H)。
8mLの圧力タンクの反応器に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(S)-1-フェニルエタンアミン(4mL)を入れた。
結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として78mg(46%)の(S)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.43-8.42(d、J=3Hz、1H)、8.02-7.92(m、2H)、7.78-7.75(m、2H)、7.63-7.56(m、3H)、7.43-7.25(m、6H)、5.52-5.51(t、J=3Hz、2H)、4.00(s、3H)、1.62-1.56(m、4H)。
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、THF(9mL)中の(S)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.29mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(137.9mg、5.74mmol、20.00当量、60%)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を氷/塩浴中で室温で1時間撹拌した。その後、THF(1mL)中のCH3I(407.8mg、2.87mmol、10.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、氷/塩浴中で20℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として40mg(36%)の(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、8.02-7.95(m、2H)、7.89-7.85(m、2H)、7.57-7.50(m、3H)、7.34-7.25(m、5H)、5.55-5.48(m、1H)、2.51-2.48(d、J=6Hz、3H)、1.51-1.49(d、J=6Hz、3H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.439mmol、1.00当量)、(S)-ブタン-2-アミン(2mL)、DMSO(1mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で60℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、H2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過で集めた。その残留物をPE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として114mgの(R)-メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.49(s、1H)、8.01-7.95(m、2H)、7.75-7.72(m、2H)、7.63-7.54(m、3H)、5.09-5.07(d、J=6Hz、1H)、4.40-4.31(m、1H)、4.00(s、3H)、1.66-1.57(m、2H)、1.26-1.24(d、J=6Hz、3H)、1.00-0.95(t、J=7.2Hz、3H)。
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(9mL)中の(R)-メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(132mg、3.3mmol、10.00当量、60%)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン(2mL)中のCH3I(922.5mg、6.50mmol、20.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、20℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として67mg(59%)の(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.82-7.80(t、J=1.8Hz、2H)、7.59-7.49(m、3H)、3.99-3.92(m、1H)、2.68(s、3H)、2.59-1.35(m、2H)、1.03-1.01(d、J=6Hz、3H)、0.66-0.61(t、J=6Hz、3H)。
10mLシールド管に、メチル3-(インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.39mmol、1.00当量)、DDQ(447mg、1.97mmol、4.00当量)、DMSO(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で30℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として30mg(20%)のメチル3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を入れた。H2O(2mL)中の水酸化ナトリウム(21.1mg、0.53mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(50mL)を、以下の条件のFlash-Prep-HPLC(IntelFlash-1)によってさらに精製した:カラム、シリカゲル;移動相、H2O/CH3CN=100:1 40分間でH2O/CH3CN=100:60まで増加;検出器UV 254nm。この結果、黄色固形物として15mg(38%)の3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.442-8.351(m、2H)、8.088-8.059(m、1H)、7.658-7.599(m、2H)、7.429-7.272(m、8H)、7.176-7.102(m、2H)、6.601-6.591(d、J=3Hz、1H)。
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、3,4-ジフルオロフェニルボロン酸(241mg、1.54mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(118mg、0.10mmol、0.20当量)、K3PO4(433mg、2.05mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として100mg(53%)のメチル2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):372[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(90mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を入れた。H2O(2mL)中の水酸化ナトリウム(49mg、1.23mmol、5.05当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(90mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で90%まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として25mg(28%)の2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):358[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.194(s、1H)、8.266(s、1H)、7.960-7.918(m、3H)、7.717-7.704(d、J=3.9Hz、1H)、7.630-7.595(m、1H)、4.173-4.129(m、1H)、2.677(s、3H)、1.064-1.042(d、J=6.6Hz、6H)。
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.68mmol、1.00当量)、4-クロロフェニルボロン酸(162mg、1.03mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(157mg、0.14mmol、0.20当量)、K3PO4(578mg、2.74mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として50mg(20%)のメチル2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):370[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):356[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.265(s、1H)、7.953-7.950(d、J=0.9Hz、2H)、7.907-7.878(m、2H)、7.626-7.597(m、2H)、4.220-4.134(m、1H)、2.671(s、3H)、1.062-1.040(d、J=6.6Hz、6H)。
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.29mmol、1.00当量)、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(95mg、0.68mmol、2.36当量)、n-BuOH(1.5mL)を入れた。結果として生じる溶液を110℃で3日間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として30mg(26%)の(R)-メチル2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):402[M+H]+。
25mL丸底フラスコに、(R)-メチル2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.10mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(20mg、0.50mmol、5.00当量)、メタノール(5mL)、水(lmL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を5mLの水で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1N)により4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(50mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire PrepC 18, 5um、19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で90%まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として12mg(30%)の(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):388[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.178(s、1H)、8.334(s、1H)、8.034-8.031(d、J=0.9Hz、2H)、7.804-7.777(m、2H)、7.612-7.507(m、3H)、5.710-5.635(m、1H)、3.017-2.928(m、2H)、2.293-2.250(m、1H)、2.018-1.950(m、1H)、1.837-1.800(m、1H)、1.712-1.658(m、1H)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ7.43-7.40(m、1H)、6.84-6.83(d、J=3Hz、1H)、6.71-6.68(m、1H)、3.78-3.75(d、J=9Hz、1H)、3.04-2.93(m、2H)、2.67-2.62(t、J=6Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):244[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):506[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):426 [M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):412[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.30(s、1H)、8.04(d、J=0.6Hz、2H)、7.71-7.68(m、2H)、7.29-7.27(t、J=3Hz、3H)、6.64-6.59(m、2H)、6.34-6.30(t、J=3Hz、1H)、3.74-3.70(t、J=6Hz、2H)、3.60(s、3H)、2.72-2.67(t、J=6Hz、2H)、1.96-1.92(t、J=6Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):200[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):462[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.508-8.503(d、J=1.5Hz、1H)、8.037-7.936(m、2H)、7.633-7.513(m、6H)、7.281-7.152(m、2H)、7.140-7.083(m、1H)、5.312-5.278(m、1H)、3.912-3.848(m、2H)、3.203-3.157(t、J=6.9Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.654(s、1H)、8.194-8.119(m、2H)、7.916-7.884(m、2H)、7.779-7.457(m、4H)、7.281-7.228(m、1H)、7.136-7.085(t、J=7.65Hz、1H)、6.960-6.912(t、J=7.2Hz、1H)、4.020(s、3H)、3.853-3.798(t、J=8.25Hz、2H)、3.122-3.068(t、J=8.1Hz、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):368[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.362(s、1H)、8.127-7.983(m、2H)、7.868-7.855(d、J=3.9Hz、2H)、7.454(s、3H)、7.261-7.175(m、2H)、7.010-6.961(t、J=7.35Hz、1H)、6.849-6.801(t、J=7.2Hz、1H)、3.781-3.730(t、J=7.65Hz、2H)、3.043-2.992(t、J=7.65Hz、2H)。
LC-MS(ES、m/z):212[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):216[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):398[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.21(s、1H)、8.34(s、1H)、8.16-8.09(m、2H)、7.91-7.88(m、2H)、7.42-7.40(t、J=6Hz、3H)、6.91-6.88(d、J=9Hz、1H)、6.77-6.73(t、J=6Hz、2H)、6.59-6.53(m、1H)、4.29-4.28(d、J=3Hz、2H)、3.67(s、2H)。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.250(s、1H)、7.931(s、2H)、7.382-7.250(m、3H)、7.076(s、1H)、4.218(s、1H)、3.827(s、3H)、2.699(s、3H)、1.030-1.048(d、J=5.4Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):354[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.266(s、1H)、7.984-7.924(m、2H)、7.689-7.623(m、2H)、7.596-7.550(m、1H)、7.378-7.316(m、1H)、4.216-4.130(m、1H)、2.676(s、3H)、1.053-1.031(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ13.250(s、1H)、8.268(s、1H)、7.945(s、1H)、7.776-7.731(m、1H)、7.602-7.538(m、1H)、7.424-7.342(m、2H)、4.299-4.212(m、1H)、2.636(s、3H)、1.017-0.995(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.15-13.12(t、J=3Hz、1H)、8.26(s、1H)、7.94(d、J=0.3Hz、2H)、7.85-7.83(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.48(m、3H)、4.31-4.27(t、J=6Hz、1H)、2.69(s、3H)、1.67-1.54(m、6H)、1.40-1.38(d、J=6Hz、2H)。
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(290mg、0.99mmol、1.00当量)、2-メトキシフェニルボロン酸(453.5mg、2.96mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(228mg、0.20mmol、0.20当量)、K3PO4(837mg、3.97mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として100mg(28%)のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.099(s、1H)、8.218(s、1H)、7.882-7.879(d、J=0.9Hz、2H)、7.532-7.447(m、2H)、7.161-7.090(m、2H)、4.449-4.405(m、1H)、3.744(s、3H)、2.565(s、3H)、1.002-0.980(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):301[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):317[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.785-8.779(d、J=1.8Hz、1H)、8.433-8.398(m、1H)、8.214-8.185(d、J=8.7Hz、1H)、7.973-7.926(m、2H)、7.265(d、1H)、4.052(s、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):408[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.161(s、1H)、8.243-8.240(d、J=0.9Hz、1H)、7.941-7.770(m、4H)、7.395-7.336(t、J=8.85Hz、2H)、4.242-4.221(m、1H)、3.018-2.936(m、2H)、2.126(s、1H)、1.767(s、1H)、1.336-1.316(d、J=6.0Hz、3H)。
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、ピペリジン(403mg、4.74mmol、10.00当量)、ブタノ-1-オール(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として150mgのブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):408[M+H]+
50mL丸底フラスコに、ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.37mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(74mg、1.85mmol、5.02当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(150mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(Gilson Pre-HPLC(Max. pressure:8MPa))によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,19*150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(70%CH3CN 6分間で77.5%まで、0.1分間で100%まで、1.9分間100%を維持);検出器、uv 220NMnm。この結果、黄色固形物として70mg(52%)の2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.206(s、1H)、8.275(s、1H)、8.085-7.943(m、4H)、7.416-7.357(t、J=5.9Hz、2H)、3.198(s、4H)、1.533(s、6H)。
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、アゼパン(470mg、4.75mmol、10.00当量)、ブタノ-1-オール(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として150mgのブチル3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):422[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、ブチル3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.36mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(71mg、1.77mmol、4.98当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのΗ2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(150mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters 2767-1)によって精製した:カラム、XbridgePrep Shield RP 18, 5um, 19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で90%まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として80mg(61%)の3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.188(s、1H)、8.225(s、1H)、7.932-7.709(m、4H)、7.388-7.329(t、J=8.85Hz、2H)、3.343-3.334(m、4H)、1.630(s、4H)、1.415(s、4H)。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.035(s、1H)、8.238(s、1H)、7.946-7.895(m、2H)、7.412-7.388(m、2H)、7.075-7.055(d、J=6.0Hz、1H)、6.123(s、2H)、4.233-4.183(m、1H)、2.693(s、3H)、1.060-1.043(d、J=5.1Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):410[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)13.22(s、1H)、8.29-8.28(d、J=3Hz、1H)、8.05-7.95(m、4H)、7.41-7.35(t、J=9H、2H)、3.77-3.73(d、J=12Hz、1H)、3.59-3.55(d、J=12Hz、1H)、3.19-3.07(m、5H)、2.77-2.70(t、J=10.5Hz、1H)、2.60-2.57(d、J=9Hz、1H)、1.72(s、1H)、1.67-1.57(m、3H)、1.50-1.49(m、1H)。
LC-MS:(ES、m/z):394[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.291-8.290(d、J=0.3Hz、1H)、7.992-7.957(m、4H)、7.435-7.391(t、J=6.6Hz、2H)、3.067-3.039(m、4H)、1.466(s、2H)、1.357-1.329(m、2H)、0.905(s、6H)。
8mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.63mmol、1.00当量)、3-メチルピペリジン(313mg、3.16mmol、5.00当量)、DMSO(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。その後、その反応物に水を加えて急冷した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(240mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(1#-UV1-SHIMADZU-SPD 20A)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18,5um、19*150mm ;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN (30%CH3CN 8分間で100%まで、1分間100%を維持、1分間で30%に減らす);検出器、Gilson UV Detector 220nm。この結果、黄色固形物として75mg(32%)の2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)13.24(s、1H)、8.28(s、1H)、8.05-7.94(m、4H)、7.41-7.35(t、J=9Hz、2H)、3.64-3.60(d、J=12Hz、2H)、2.70-2.51(m、1H)、2.50-2.37(m、1H)、1.75-1.46(m、5H)、1.06-1.05(d、J=3Hz、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)513.109(s、1H)、8.233(s、1H)、7.949-7.885(m、2H)、7.402-7.356(m、2H)、7.008-6.980(d、J=8.4Hz、1H)、4.315(s、4H)、4.251-4.163(m、1H)、2.729-2.693(d、J=10.8Hz、3H)、1.061-1.039(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):400[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.198(s、1H)、8.280(s、1H)、8.091(s、4H)、7.997-7.968(d、J=8.7Hz、2H)、4.232-4.189(m、1H)、3.329-3.292(d、J=11.1Hz、3H)、2.653(s、3H)、1.077-1.055(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):378[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):288[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):306[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):392[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):378[M+H]+
1HNMR(400MHz、DMSO、ppm)13.05(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91-7.90(t、J=2Hz、2H)、7.30-7.23(t、J=14Hz、2H)、7.07-7.05(d、J=8Hz、1H)、6.13-6.12(d、J=4Hz、2H)、4.27-4.22(m、1H)、3.16-3.10(m、1H)、3.02-2.98(m、1H)、2.13(s、1H)、1.79(s、1H)、1.62-1.50(m、2H)、1.33-1.24(m、3H)。
LC-MS:(ES、m/z):361[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ11.305(s、1H)、8.254(s、1H)、8.124(s、1H)、7.923-7.920(d、J=0.9Hz、2H)、7.668-7.662(m、1H)、7.530-7.501(d、J=8.7Hz、1H)、7.439-7.421(t、J=2.7Hz、1H)、6.559(s、1H)、4.263-4.175(m、1H)、2.704(s、3H)、1.013-0.990(d、J=6.9Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):406[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.273(s、1H)、8.033-7.955(m、4H)、7.552-7.525(d、J=8.1Hz、2H)、4.202-4.114(m、1H)、2.667(s、3H)、1.052-1.030(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):347[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.242(s、1H)、8.276-8.273(d、J=0.9Hz、2H)、8.052-7.931(m、6H)、4.211-4.123(m、1H)、2.647(s、3H)、1.060-1.038(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):337[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):323[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.791-8.771(d、J=6.0Hz、2H)、8.279-8.276(d、J=0.9Hz、1H)、8.007-7.938(m、2H)、7.870-7.849(d、J=6.3Hz、2H)、4.250-4.162(m、1H)、2.657(s、3H)、1.081-1.059(d、J=6.6Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ9.422(s、1H)、8.451(s、1H)、8.309(s、1H)、8.273-8.250(d、J=6.9Hz、1H)、8.145(s、1H)、8.041-7.998(m、3H)、4.243-4.177(m、1H)、2.741(s、3H)、1.098-1.082(d、J=4.8Hz、6H)。
LC-MS:(ES、m/z):376[M+H]+。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.250(s、1H)、8.275-8.272(d、J=0.9Hz、1H)、8.034-7.962(m、2H)、7.826-7.702(m、3H)、7.482-7.328(m、2H)、4.254-4.167(m、1H)、2.836(s、3H)、1.180-1.158(d、J=6.6Hz、6H)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3):8.70(s、1H)、8.22(d、J=8.6Hz、1H)、8.11(d、J=8.6Hz、1H)、7.32(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(1H)、7.06(m、1H)、6.88(m、1H)、6.86-6.67(m、4H)、5.95(s、2H)、3.87(br t、2H)、2.84(br t、2H)、2.09(br t、2H)。
ボン酸
2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン6-カルボン酸
2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
精製されたhPASK活性のための1つの測定法はキナーゼ-Glo発光キナーゼ測定法(Promega)を利用し、それは、キナーゼ反応に続く溶液中に残存するATPの量を定量化する。そのアッセイは96ウェルのプレートフォーマットで実行され、終了したキナーゼ反応のウェル中の溶液の容積と等量のキナーゼ-Glo試薬(Promega,カタログ#V3771)を加えることで行なわれる。キナーゼ-Glo試薬はルシフェラーゼおよびその基質を含んでいる。キナーゼ反応へ加えた後、発光を測定することが可能になる。キナーゼ-Glo Plusの添加時における溶液中に残存するATPの量は、各々のウェルで測定される発光と正比例し、およびキナーゼ活性とは反比例する。
昆虫細胞から精製されたPASK(UniProt#Q96RG2;ヒト組み換え型のN末端GSTタグ付き構築物、残留物879-1323)(最終濃度5nM)を、20mMのHEPES(pH 7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mgmLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%のDMSOおよびミエリン塩基性タンパク質(20μM最終)を含む、新たに調製した塩基反応緩衝液に加える。その後、DMSO中の試験化合物を混合物に加え(added and the mixture)、33P-ATP(比活性0.01μCi/μl最終)の送達がこれに続き、反応を開始させる。キナーゼ反応を室温で120分インキュベートする。乾燥およびシンチレーション測定の前に、反応混合物全体をP81ホスホセルロース紙上で洗浄し、75mMのリン酸中で10分間で3回洗浄し、メタノールで1回洗浄する。
FRETアッセイの目標は標的となるキナーゼについての試験化合物の阻害可能性を測定することである。このアッセイプラットフォームは、キナーゼ反応に続く溶液中のホスホ-基質の量を定量化することにより、キナーゼ活性を測定するための均質的なスクリーニング法を提供する。
上に開示された選択された化合物(「主題の化合物」)である実施例57を、脂質異常症の2つのモデルで試験した。具体的なPASKインヒビターであると考えられるこの化合物は、マウスの高脂肪食モデル、およびラットの高フルクトース食モデルにおいてPASK-/-マウス(31)の重要な表現型の特徴を再現すると予期された。以下に与えられた値はすべて処置群にわたる平均である。
ヒトの高脂血症およびインスリン抵抗性の標準的なモデルは、数週間高脂肪食を与えられたマウスである(31,33)。さらに、肝臓の脂質合成は食料消費によって制御されることが知られているので、ホートンらの絶食/再給餌サイクル(32)を慢性の高脂肪食モデルに取り入れた。その化合物は、このモデルで、インスリン感受性を回復し、および血液脂質を減少させる薬剤として評価された。高脂肪および高炭水化物の摂取からカロリーにおいて高くなる標準的な西洋の食事をシミュレートするために、慢性的な高脂肪食をマウスに与えた。これおよび類似の食事モデルで誘発された肥満、インスリン非感受性、および上昇した血清脂質、およびコレステロールは、高脂血症、二型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、心臓血管および肝臓の疾患を含むヒトの病理のマウスおよびラットモデルとして使用される。これらのモデルはヒト臨床試験において有効性の優れた予測因子として使用されてきた(PPARおよびFXRのアゴニスト)。
ヒト高脂血症およびインスリン抵抗性のもう一つの標準的モデルは数週間高フルコース食を与えたラットである(33)。さらに、肝臓の脂質合成は食料消費によって制御されることが知られているので、ホートンらの絶食/再給餌(32)を慢性の高フルクトース食モデルに取り入れた。上に開示された化合物は、このモデルで、インスリン感受性を回復し、および血液脂質を低下させる薬剤として評価された。
下記は、必ずしも包括的でないが、読者の便宜のために提供される、本明細書に引用される文献一覧である。本明細書に引用されるすべての文献、特許、および特許出願は、本明細書の全体に渡って書かれているかのように、ここに参照によって組み入れられる。これらの文献の教示が本明細書に明確に提示された教示と矛盾するとき、本開示が支配する。
1. Roach, P. J. et al.(2001) in The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism,
eds. Cherrington, A. D. & Jefferson, L. S. (Oxford Univ. Press, New York), pp. 609-647.
2. Bergstrom, J. et al. (1967) Acta Physiol. Scand. 71: 140-150.
3. Cline, G. W. et al. (1994) J. Clin.Invest.94: 2369-2376.
4. Shulman, G. I. et al.G. (1990) N. Engl.J. Med.322: 223-228.
5. Cohen, P. (1982) Nature 296: 613-620.
6. Roach, P. J.(1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P.D. & Krebs, E.G.(Academic,
Orlando, FL), Vol. 17:, pp. 499-539.
7. Cohen, P.(1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P.D. & Krebs, E.G. (Academic, Orlando, FL), Vol. 17:, pp. 461-497.
8. Friedman, D.L. & Larner, J. (1963) Biochemistry 128: 669-675.
9. Larner, J. (1990) Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol. 63: 173-231.
10. Roach, P.J. (1990) FASEB J. 4: 2961-2968.
11. Skurat, A.V., et al. (1994) J. Biol.Chem. 269: 25534-25542.
12. Flotow, H. & Roach, P.J. (1989) J. Biol.Chem. 264: 9126-9128.
13. Nakielny, S., Campbell, D.G. & Cohen, P. (1991) Eur.J. Biochem.199: 713-722.
14. Wilson WA et al., Proc Natl Acad Sci USA.2005 Nov 15; 102(46):16596-601, Fig.6
15. Skurat, A.V. & Roach, P.J. (1995) J. Biol.Chem. 270: 12491-12497.
16. Hardy, T.A. & Roach, P.J. (1993) J. Biol.Chem. 268: 23799-23805
17. Francois, J. & Parrou, J.L. (2001) FEMS Microbiol.Rev. 25:, 125-145.
18. Rutter, J., Probst, B.L. & McKnight, S.L. (2002) Cell 111: 17-28.
19. Rutter, J et al. (2001) Proc.Natl.Acad. Sci.USA 98: 8991-8996.
20. Roden M, Bernroider E: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2003Sep; 17(3):365-83
21. Van Steenbergen W, Lanckmans S: Jnt J Obes Relat Metab Disord.1995 Sep;19 Suppl 3:S27-36.
22. Arad M et al., Circ Res.2007 Mar2; 100(4):474-88
23. da Silva Xavier, G. et al. (2004) Proc.Natl.Acad. Sci.USA 101: 8319-8324.
24. Picton, C. et al. (1982) FEBS Lett.150: 191-196.
25. DePaoli-Roach, A.A. et al., (1983) J. Biol.Chem. 258: 10702-10709.
26. Elia, A. E.et al. (2003) Science 299: 1228-1231.
27. Gao, T. et al. (1997) Neuron 19: 185-196.
28. Wilson, W. A. et al. (1999) Mol.Cell.Biol. 19: 7020-7030.
29. Yedovitzky, M. et al. (1997) J. Biol.Chem. 272: 1417-1420.
30. Fernandez-Novell, J. M., et al. (2002) FEBS Lett.531: 222-228.
31. Hao H-X.et al., “PAS kinase is required for normal cellular energy balance,”
Proc.Natl.Acad. Sci. (USA) vl04, ppl5466-15471, 2007.
32. Horton JD.et al., “Regulation of sterol regulatory element binding proteins in livers
of fasted and refed mice,” Proc.Natl.Acad. Sci. (USA) v95, pp5987-5992, 1998.
33. Evans MJ et al., “A synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist promotes
cholesterol lowering in models of dyslipidemia,” Am.J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol.V296, G543-G552, 2009.
34. Hartman, HB.Et al., “Activation of farnesoid X receptor prevents atherosclerotic
lesion formation in LDLR-/-and apoE-/- mice,”J.Lipid Res., v50, 1090-1100, 2009.
35. Zhang, S. et al., “Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver
inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis,” J. of
Hepatology, v51, 380-388, 2009.
36. Flatt, B. et al., “Discovery of XL335 (WAY-362450), a Highly Potent, Selective, and Orally Active Agonist of the Farnesoid X Receptor, J.Med.Chem” v52, 904-907, 2009.
Claims (32)
- 構造式I:
X1およびX2は各々、CHおよびNから独立して選択され、
R1およびR2は各々、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも1つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得、
R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され、
R5およびR6は各々、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得、そのどちらかは随意に置換され得、
R7、R8、R9、R10およびR11は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
mおよびnは各々独立して0から2までの整数である、
ことを特徴とする化合物。 - X1およびX2がNであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R4がCOOR7であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- R1がアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を持ち、および
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - R2はフェニルおよびヘテロアリールから選択され、以下の群;水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を持ち、および、
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - R18およびR19は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、およびアミノから選択された1つ以上の置換基により随意に置換されることを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- 構造式II:
R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
R14およびR15は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R14およびR15はヘテロシクロアルキルを形成し得、その何れもが随意に置換され得、および、
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
ことを特徴とする化合物。 - 構造式III:
R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
R17は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
X4はCH、NおよびOから選択される、
ことを特徴とする化合物。 - 構造IV;
RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され、
R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらも、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換され得、
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得、その何れもが随意に置換され得、
R8およびR9は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
ことを特徴とする化合物。 - R1はフェニルであり、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を有し、および、
R12、R12aおよびR12bは水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得ることを特徴とする請求項9に記載の化合物。 - R5およびR6は独立してC1-C6アルキルであることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- R3は水素であることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- R5およびR6は独立してC1−C6アルキルであることを特徴とする請求項12に記載の化合物。
- 構造式V:
R1はアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのどちらもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12およびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
R16は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に置換され得、
R17は水素およびC1-C6アルキルから選択され、および、
X3はCH、NおよびOから選択される、
ことを特徴とする化合物。 - 構造式VI:
RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され、
R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、およびCF3、SO2R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOH、およびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換され得、
R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
R8およびR9は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
R19は、空であるか、水素、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、COOH、ハロ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルスルホニルl、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
nは、0-3の整数であり、および、
X3はCH2、NR12、S、SO2およびOから選択される、
ことを特徴とする化合物。 - 薬剤として使用されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- PASKの阻害によって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- PASKの阻害によって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用するための、請求項9に記載の化合物。
- 2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1−イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-フェニル2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-bis(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-bis(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン、
3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリ-6-カルボン酸、
3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート、
3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1,1-ジオキソドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1,1-ジオキソドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル- 1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、および
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
から選択される化合物。 - 前記化合物が3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸であることを特徴とする請求項19に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体とともに請求項1乃至20に記載の化合物を含む医薬組成物。
- PASKを請求項1乃至20に記載の化合物と接触させる工程を含む、PASKを阻害する方法。
- 請求項1乃至20に記載の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者への投与する工程を含む、疾患を処置する方法。
- 前記疾患が癌および代謝疾患から選択されることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が代謝疾患であることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記代謝疾患が、メタボリック症候群、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満およびインスリン抵抗性から選択されることを特徴とする請求項25に記載の方法。
- 前記糖尿病が二型糖尿病であることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記脂質異常症が高脂血症であることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 請求項1乃至20の何れかに記載の化合物の治療上有効な量を患者に対して投与する工程を含む、患者において効果を達成する方法であって、その効果がトリグリセリドの低下、コレストロールの低下、およびヘモグロビンA1cの低下の群から選択されることを特徴とする方法。
- 前記コレステロールがLDLおよびVLDLコレステロールから選択されることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記トリグリセリドが血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択されることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- c.請求項1に記載の化合物の治療上有効な量、および
d.別の治療薬
の投与を含むことを特徴とするPASK媒介性疾患の処置法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23974409P | 2009-09-03 | 2009-09-03 | |
US61/239,744 | 2009-09-03 | ||
PCT/US2010/047736 WO2011028947A2 (en) | 2009-09-03 | 2010-09-02 | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013503896A true JP2013503896A (ja) | 2013-02-04 |
JP5696856B2 JP5696856B2 (ja) | 2015-04-08 |
Family
ID=43649970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012528065A Active JP5696856B2 (ja) | 2009-09-03 | 2010-09-02 | Paskの阻害用複素環式化合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8916560B2 (ja) |
EP (1) | EP2473504B1 (ja) |
JP (1) | JP5696856B2 (ja) |
KR (1) | KR101650981B1 (ja) |
CN (1) | CN102656163B (ja) |
AU (1) | AU2010289397B2 (ja) |
BR (1) | BR112012004533B1 (ja) |
CA (1) | CA2772714C (ja) |
DK (1) | DK2473504T3 (ja) |
EA (1) | EA021275B9 (ja) |
ES (1) | ES2534226T3 (ja) |
HK (1) | HK1174636A1 (ja) |
HU (1) | HUE024874T2 (ja) |
IL (1) | IL218292A (ja) |
MX (1) | MX2012002274A (ja) |
NZ (1) | NZ598294A (ja) |
WO (1) | WO2011028947A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201201133B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014506933A (ja) * | 2011-03-02 | 2014-03-20 | バイオエナジェニックス | Paskの阻害のための複素環化合物 |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140128392A1 (en) | 2009-03-19 | 2014-05-08 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
BR112012004533B1 (pt) | 2009-09-03 | 2021-11-09 | Bioenergenix | Composto, composição farmacêutica, e uso do composto |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2569300A1 (en) | 2010-05-13 | 2013-03-20 | Amgen Inc. | Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
AU2011349524B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoxalines and aza-quinoxalines as CRTH2 receptor modulators |
EP2661265B1 (en) | 2010-12-23 | 2017-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators |
CN103391932B (zh) * | 2011-01-05 | 2015-10-14 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 用于抑制pask的杂环化合物 |
US8916561B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-12-23 | Bioenergenix, Llc | Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK |
US10953012B2 (en) * | 2011-04-26 | 2021-03-23 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
GB201118654D0 (en) * | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
RS58514B1 (sr) | 2012-06-13 | 2019-04-30 | Incyte Holdings Corp | Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
WO2014066795A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
US9278973B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-03-08 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
CA2900303A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Patent Gmbh | Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4 |
AU2014253798C1 (en) | 2013-04-19 | 2019-02-07 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP3060557A1 (de) | 2013-10-23 | 2016-08-31 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN106456648B (zh) | 2014-03-26 | 2021-11-02 | 阿斯特克斯治疗有限公司 | Fgfr抑制剂和igf1r抑制剂的组合 |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
RS61536B1 (sr) | 2014-03-26 | 2021-04-29 | Astex Therapeutics Ltd | Kombinacije fgfr- i cmet-inhibitora za lečenje kancera |
WO2015161142A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxaline compounds and uses thereof |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CA2974078A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
BR112018005208B1 (pt) | 2015-09-17 | 2023-12-12 | Marvin J. Miller | Compostos heterocíclicos que contêm benzilamina e composições úteis contra infecção micobacteriana |
RU2747644C2 (ru) | 2015-09-23 | 2021-05-11 | Янссен Фармацевтика Нв | Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака |
DK3353177T3 (da) | 2015-09-23 | 2020-08-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tricykliske heterocykler til behandling af cancer |
WO2018183936A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods useful for treating or preventing cancers |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
BR112020022373A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | sais de um inibidor de fgfr |
EP3788047B1 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-04 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021076602A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN110938061A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-03-31 | 渤海大学 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成 |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1177642B (de) * | 1961-06-29 | 1964-09-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diamino-chinoxalinen |
CH419399A (de) * | 1962-07-18 | 1966-08-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe |
WO2002020463A2 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Tularik Inc. | Fxr modulators |
JP2004161699A (ja) * | 2002-11-14 | 2004-06-10 | Japan Enviro Chemicals Ltd | キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物 |
WO2004052370A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 7Tm Pharma A/S | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
JP2004346016A (ja) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Otsuka Chemical Co Ltd | トリフルオロメチルキノキサリン化合物、その製造方法、及び有害生物防除剤 |
WO2005007099A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
JP2007513184A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン |
WO2007128568A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Bicyclic derivatives as cetp inhibitors |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUT64023A (en) | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6245760B1 (en) | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
WO1999042461A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
JP2002534512A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 非ペプチドglp−1アゴニスト |
DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
FR2816940A1 (fr) | 2000-11-23 | 2002-05-24 | Lipha | Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation |
US6319679B1 (en) | 2001-01-26 | 2001-11-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | PAS kinase |
US20050101565A1 (en) * | 2002-07-03 | 2005-05-12 | Esperion Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating, preventing, and managing cholesterol, dyslipidemia, and related disorders |
US20040204450A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Pfizer Inc | Quinoline and quinoxaline compounds |
US7189724B2 (en) | 2003-04-15 | 2007-03-13 | Valeant Research And Development | Quinoxaline derivatives having antiviral activity |
CA2542329A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Chiron Corporation | 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer |
US20050107386A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-05-19 | Rama Krishna Narla | Methods of treating diseases and disorders by targeting multiple kinases |
PL1745041T3 (pl) * | 2004-04-30 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Inhibitory chinoksalinowe szlaku sygnałowego hedgehog |
CA2595159A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
CA2595486A1 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain |
JP2008530111A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
MX2008002723A (es) | 2005-08-26 | 2008-03-26 | Serono Lab | Derivados de pirazina y uso como inhibidores de p13k. |
WO2007146750A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-21 | University Of Utah Research Foundation | Pas kinase regulates energy homeostasis |
AR066879A1 (es) * | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
EP2396004A4 (en) | 2009-02-11 | 2012-07-25 | Reaction Biology Corp | SELECTIVE KINASE HEMMER |
CA2754457A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Astellas Pharma Inc. | Quinoxaline compounds |
CU24461B1 (es) | 2009-06-12 | 2020-01-03 | Abivax | Compuestos útiles para tratar envejecimiento prematuro y en particular progeria |
BR112012004533B1 (pt) | 2009-09-03 | 2021-11-09 | Bioenergenix | Composto, composição farmacêutica, e uso do composto |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
AU2011349524B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoxalines and aza-quinoxalines as CRTH2 receptor modulators |
CN103391932B (zh) | 2011-01-05 | 2015-10-14 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 用于抑制pask的杂环化合物 |
US8916561B2 (en) * | 2011-03-02 | 2014-12-23 | Bioenergenix, Llc | Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK |
EP2681207B1 (en) * | 2011-03-02 | 2016-12-28 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
US9550630B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-24 | Mark E. Koenig | System for processing material for a gasifier |
-
2010
- 2010-09-02 BR BR112012004533-4A patent/BR112012004533B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-02 EA EA201290078A patent/EA021275B9/ru unknown
- 2010-09-02 NZ NZ598294A patent/NZ598294A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-09-02 CA CA2772714A patent/CA2772714C/en active Active
- 2010-09-02 JP JP2012528065A patent/JP5696856B2/ja active Active
- 2010-09-02 CN CN201080049790.2A patent/CN102656163B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-02 ES ES10814524.4T patent/ES2534226T3/es active Active
- 2010-09-02 WO PCT/US2010/047736 patent/WO2011028947A2/en active Application Filing
- 2010-09-02 MX MX2012002274A patent/MX2012002274A/es active IP Right Grant
- 2010-09-02 DK DK10814524.4T patent/DK2473504T3/en active
- 2010-09-02 AU AU2010289397A patent/AU2010289397B2/en not_active Ceased
- 2010-09-02 KR KR1020127008554A patent/KR101650981B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-02 HU HUE10814524A patent/HUE024874T2/en unknown
- 2010-09-02 EP EP10814524.4A patent/EP2473504B1/en active Active
-
2012
- 2012-02-16 ZA ZA2012/01133A patent/ZA201201133B/en unknown
- 2012-02-23 IL IL218292A patent/IL218292A/en active IP Right Grant
- 2012-02-29 US US13/408,893 patent/US8916560B2/en active Active
-
2013
- 2013-02-08 HK HK13101821.8A patent/HK1174636A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-29 US US14/499,981 patent/US9193693B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-19 US US14/886,751 patent/US9868708B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-06 US US15/833,565 patent/US10781185B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-12 US US16/991,726 patent/US11459307B2/en active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1177642B (de) * | 1961-06-29 | 1964-09-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diamino-chinoxalinen |
CH419399A (de) * | 1962-07-18 | 1966-08-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe |
WO2002020463A2 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Tularik Inc. | Fxr modulators |
JP2004161699A (ja) * | 2002-11-14 | 2004-06-10 | Japan Enviro Chemicals Ltd | キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物 |
WO2004052370A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 7Tm Pharma A/S | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
JP2004346016A (ja) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Otsuka Chemical Co Ltd | トリフルオロメチルキノキサリン化合物、その製造方法、及び有害生物防除剤 |
WO2005007099A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
JP2007513184A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン |
WO2007128568A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Bicyclic derivatives as cetp inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6014034008; Bioorganic & Medicinal Chemistry 11, 2003, pp.4949〜4958 * |
JPN6014034009; Journal of the Chemical Society,Perkin Transaction (12), 1996, pp.1359〜1364 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014506933A (ja) * | 2011-03-02 | 2014-03-20 | バイオエナジェニックス | Paskの阻害のための複素環化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5696856B2 (ja) | Paskの阻害用複素環式化合物 | |
US8912188B2 (en) | Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK | |
KR101858292B1 (ko) | Pask 억제용 헤테로시클릭 화합물 | |
US8916561B2 (en) | Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK | |
US9370522B2 (en) | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK | |
US9675584B2 (en) | Substituted indoles for the inhibition of PASK |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121010 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140811 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140814 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141110 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5696856 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |