BR122019013687B1 - composto de fórmula (i) - Google Patents

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Scherrer Didier
Mahuteau Florence
Gadea Gilles
Tazi Jamal
Cahuzac Nathalie
Roux Pierre
Najman Romain
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Abivax
Centre Nat Rech Scient
Inst Curie
Univ Montpellier
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Abstract

a presente invenção diz respeito a composto (i) em que: significa um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina, r independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo ?cn, um grupo hidroxila, um grupo ?coor1, um grupo fluoralquila (c1 c3), um grupo fluoralcóxi (c1 c3), um grupo ?no2, um grupo ?nr1r2, um grupo alcóxi (c1 c4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (c1-c3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila, n é 1, 2 ou 3, n? é 1 ou 2, r? é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (c1-c3), um grupo hidroxila, um grupo ?coor1, um grupo ?no2, um grupo ?nr1r2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo n-metilpiperazinila, um grupo fluoralquila (c1 c3), um grupo alcóxi (c1 c4) e um grupo ?cn, z é n ou c, y é n ou c, x é n ou c, w é n ou c, t é n ou c, u é n ou c, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer. alguns dos ditos compostos são inéditos e também formam parte da invenção.

Description

“COMPOSTO DE FÓRMULA (I)”
Dividido do pedido PI1010768-1, depositado em 14 de junho de 2010
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção é geralmente dedicada ao uso de compostos para a fabricação de composições usadas para tratar câncer.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] Na maioria dos cânceres, mortalidade não é devido ao tumor primário, mas às metástases derivadas. Esta progressão maligna que leva à invasão do tumor e é clinicamente definida pela aparência das metástases é o resultado final da perda primária da adesão celular e aumento da mobilidade celular que, juntos, permitem que a célula invasiva saia do sítio do tumor inicial e colonize vários tecidos alvo.
[0003] Metástases são consideradas uma característica recorrente da progressão maligna descontrolada do câncer. Durante este processo, células tumorais completam sua transformação maligna aumentando sua capacidade migratória. Células cancerígenas podem então disseminar e estabelecer focos tumorais longe dos sítios. O espalhamento das células cancerígenas no organismo é o resultado de uma série de eventos chamados « cascata metastática »: invasão dos tecidos em torno do tumor, intravasamento venoso ou linfático, migração e estabelecimento em um lugar distante de uma colônia nova que escapa de todos os mecanismos de defesa dos organismo.
[0004] Invasão metastática, contra a qual não há opção terapêutica eficiente disponível atualmente, é de longe a principal causa de morte. Devido à frequência de cânceres diagnosticados no estágio metastético e ao impasse terapêutico que eles representam, o desenvolvimento de moléculas que especificamente alvejam invasão metastática é assim um requerimento crucial para uma descoberta principal em tratamentos de câncer.
[0005] A presente invenção está em evidência conforme publicado durante os últimos vinte anos de uma ligação entre mudanças em união alternativa de RNA e invasão metastática que abriu para novas estratégias terapêuticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
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2/86 [0006] Atualmente observou-se que derivados da fórmula (I) da forma definida na fórmula (I) daqui em diante são capazes de corrigir os defeitos de união alternativa, conforme ilustrado nos dados experimentais daqui em diante, um mecanismo intimamente associado à progressão invasiva de cânceres metastáticos e com base em tal atividade, os compostos são usados no tratamento de câncer.
[0007] A presente invenção desta forma diz respeito a compostos da fórmula (I) da forma definida a seguir para uso como agentes para prevenir, inibir ou tratar câncer. [0008] A presente invenção além do mais diz respeito a um método de prevenir, inibir ou tratar câncer, que compreende pelo menos uma etapa que consiste em administrar a um paciente que sofre uma quantidade efetiva de um composto da forma definida na fórmula (I) a seguir ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0009] A presente invenção ainda diz respeito a alguns derivados particulares como tal, da forma definida a seguir.
[0010] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos ditos compostos particulares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0011] De acordo com um primeiro aspecto, um assunto em questão da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I)
Figure BR122019013687B1_D0001
I R” (I) [0012] em que:
Figure BR122019013687B1_D0002
z [0013] significa um anel aromático em que V é C ou N e quando V é N, V é em orto, meta ou para de Z, isto é, forma respectivamente um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina,
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3/86 [0014] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogénio ou um grupo escolhido entre um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (C1C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila, [0015] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0016] n é 1,2 ou 3, [0017] n' é 1 ou 2, [0018] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um Grupo Nmetilpiperazinila, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo CN, [0019] R'' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0020] Z é N ouC, [0021] Y é N ouC, [0022] X é N ou C, [0023] W é N ou C, [0024] T é N ouC, [0025] U é N ouC, [0026] e em que no máximo quatro dos grupos V, T, U, Z, Y, X e W são N, [0027] e pelo menos um dos grupos T, U, Y, X e W é N, [0028] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável, [0029] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0030] De acordo com um aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0031] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um
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4/86 composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N,
X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0032] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0033] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, X é C, T é C, U é C e W é N, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0034] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0035] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0036] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0037] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0038] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar
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5/86 câncer.
[0039] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0040] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e em orto da ligação a NR”, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0041] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é C, T é C, U é C e W é N, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0042] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0043] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0044] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, Y é N, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0045] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, X é C, T é N, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0046] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um
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6/86 composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C,
X é C, T é N, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, X é C, T é C, U é N e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer. [0047] Os compostos da invenção podem existir na forma de bases livres ou sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
[0048] Sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis adequados dos compostos da fórmula (I) incluem bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato. [0049] Os compostos da fórmula (I) e ou sais destes podem formar solvatos (por exemplo, hidratos) e a invenção inclui todos tais solvatos.
[0050] No contexto da presente invenção, o termo:
- “halogênio” deve significar cloro, flúor, bromo ou iodo, e em particular denota cloro, flúor ou bromo,
- “alquila (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se a hidrocarbonetos C1-C3 normais, secundários ou terciários, saturados. Exemplos são, mas sem limitações, metila, etila, 1-propila, 2-propila,
- “alcóxi (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se a fração
O-alquila (C1-C3), em que alquila é da forma definida anteriormente. Exemplos são, mas sem limitações, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi,
- “grupo fluoralquila” e “grupo fluoralcóxi” refere-se respectivamente a grupo alquila e grupo alcóxi da forma definida anteriormente, os ditos grupos sendo substituídos por pelo menos um átomo de flúor. Exemplos são grupos perfluoralquila, tais como trifluormetila ou perfluorpropila, e
- “paciente” pode ser estender a humanos ou mamíferos, tais como gatos ou cães.
[0051] De acordo com uma modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ia)
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7/86
Rn—·|·
Figure BR122019013687B1_D0003
N — R'n'
R'' (Ia) [0052] em que:
[0053] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), [0054] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0055] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0056] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0057] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -NR1R2, [0058] R1 e R2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0059] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0060] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0061] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ib)
R'' (Ib) [0062] em que:
[0063] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1C4),
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8/86 [0064] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0065] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0066] n é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1 ou 2, [0067] n' é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1, [0068] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4), [0069] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0070] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0071] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ic)
Figure BR122019013687B1_D0004
R (Ic) [0072] em que:
[0073] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo NR1R2, um grupo -COOR1, um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3), [0074] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0075] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0076] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0077] R' é um átomo de hidrogênio, [0078] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0079] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0080] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0081] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 30/115
9/86 adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Id)
Figure BR122019013687B1_D0005
(Id) [0082] em que:
[0083] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), [0084] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0085] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0086] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0087] R' é um átomo de hidrogênio, [0088] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0089] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0090] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ie)
Figure BR122019013687B1_D0006
[0091] em que:
[0092] R representa um átomo de hidrogênio, [0093] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0094] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0095] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0096] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo
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10/86 escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), [0097] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0098] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0099] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (If)
Rn—|f-R'n'
R'' (If) [0100] em que:
[0101] R representa um átomo de hidrogênio, [0102] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0103] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0104] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0105] R' é um átomo de hidrogênio, [0106] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0107] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0108] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ig)
Figure BR122019013687B1_D0007
[0109] em que:
[0110] R representa um átomo de hidrogênio, [0111] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0112] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 32/115
11/86 [0113] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0114] R' é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, [0115] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0116] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0117] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ih)
Rn
Figure BR122019013687B1_D0008
N
R'' f-R'n' (Ih) [0118] em que:
[0119] R representa um átomo de hidrogênio, [0120] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0121] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0122] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0123] R' é um átomo de hidrogênio, [0124] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0125] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0126] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ii)
Figure BR122019013687B1_D0009
[0127] em que:
[0128] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), [0129] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 33/115
12/86 hidrogênio, [0130] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0131] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0132] R' é um átomo de hidrogênio, [0133] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0134] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0135] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ij)
Rn—4
R'' f-R'n' (Ij) [0136] em que:
[0137] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3), [0138] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0139] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0140] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0141] R' é um átomo de hidrogênio, [0142] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0143] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0144] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ik)
Figure BR122019013687B1_D0010
I
R'' [0145] em que:
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 34/115
13/86 [0146] R representa um átomo de hidrogênio, [0147] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0148] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0149] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0150] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0151] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0152] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0153] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Il)
Figure BR122019013687B1_D0011
I R'' (II) [0154] em que:
[0155] R representa um átomo de hidrogênio, [0156] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0157] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0158] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0159] R' é um átomo de hidrogênio, [0160] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0161] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0162] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Im)
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 35/115
14/86
Rn~|f-R'n'
R'' (Im) [0163] em que:
[0164] R representa um átomo de hidrogênio, [0165] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0166] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0167] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0168] R' é um átomo de hidrogênio, [0169] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0170] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0171] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Io)
Figure BR122019013687B1_D0012
[0172] em que:
[0173] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre, um grupo -NO2, um grupo -CN e um grupo alquila (C1-C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila, [0174] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0175] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0176] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0177] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 36/115
15/86 fluoralquila (C1-C3), [0178] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0179] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0180] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ip)
Figure BR122019013687B1_D0013
[0181] em que:
[0182] R representa um átomo de hidrogênio, [0183] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0184] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0185] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0186] R' é um átomo de hidrogênio, [0187] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0188] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0189] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Iq)
Figure BR122019013687B1_D0014
[0190] em que:
[0191] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3), [0192] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 37/115
16/86 [0193] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0194] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0195] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo NR1R2, um grupo N-metilpiperazinila, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo morfolino, [0196] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0197] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0198] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0199] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ir)
Figure BR122019013687B1_D0015
[0200] em que:
[0201] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0202] R'' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0203] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0204] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0205] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo NR1R2, um grupo morfolino e um grupo alcóxi (C1-C3), [0206] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0207] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0208] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0209] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Iee)
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 38/115
17/86
Figure BR122019013687B1_D0016
[0210] em que:
[0211] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo fluoralquila (C1-C3), [0212] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, [0213] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, [0214] n' é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 2, [0215] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0216] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0217] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0218] Entre as famílias definidas anteriormente dos compostos das fórmulas (Ia) a (Iee), algumas são mais particularmente preferidas para seu uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer. Estes compostos preferidos particularmente pertencem às fórmulas (Ia), (Ie), (Iq) e (Iee), da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0219] Desta maneira, a presente invenção ainda diz respeito a um composto escolhido entre compostos das fórmulas (Ia), (Ie), (Iq) e (Iee), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0220] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em um composto da fórmula (Ia) [0221] em que:
[0222] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOR1 e um grupo fluoralquila (C1-C3), [0223] R'' é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 39/115
18/86 de hidrogênio, [0224] R1 é da forma definida anteriormente, [0225] n é da forma definida anteriormente, [0226] n' é da forma definida anteriormente, [0227] R' é um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo alcóxi (CiC4) ou um grupo -NO2, [0228] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0229] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0230] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em um composto da fórmula (Ie) [0231] em que:
[0232] R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0233] R'' é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, [0234] n é da forma definida anteriormente, [0235] n' é da forma definida anteriormente, [0236] R' é um átomo de halogênio, [0237] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0238] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0239] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em um composto da fórmula (Iq) [0240] em que:
[0241] R', R'', n e n' são da forma definida na fórmula (I), e [0242] R é um grupo fluoralcóxi (C1-C3), [0243] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0244] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0245] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em um composto da fórmula (Iee) [0246] em que:
[0247] R é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 40/115
19/86
C4), [0248] R', R”, n e n' são da forma definida na fórmula (I), [0249] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0250] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0251] Em uma modalidade particular, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ia) ou (Ie) da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0252] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o composto para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer, é escolhido de:
(I) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2 ácido) 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina (II) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 41/115
20/86 (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-ínio
- (48) cloreto de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-ínio
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
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21/86
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrila
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato
- (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato
- (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato
- (62) metil 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato
- (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina
- (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolina-2-amina
- (67) metil 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato
- (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluorpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
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- (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina
- (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
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- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina (119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina
- (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina
- (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina
- (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina
- (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina
- (133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina
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- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil] quinolina-4,7-diamina
- (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina
- (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
- (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
- (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
- (148) 5,8-dimetil-N-(5-metilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina
- (149) 5,8-dimetil-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina- (160) 6-cloro-N-(4- metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-7-amina
- (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
- e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
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25/86 [0253] Entre os ditos compostos, compostos (6), (18), (30), (35), (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143), (144) e (148) são de interesse particular.
[0254] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (6), (18), (30), (35), (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143), (144) e (148) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0255] Alguns dos ditos compostos anteriores são inéditos e formam parte da presente invenção: (6), (18), (30), (35), (36), (37), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143) e (144).
[0256] A presente invenção se refere a compostos escolhidos entre:
(1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina (11) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
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26/86 (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-ínio (48) cloreto de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-ínio (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 48/115
27/86 (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrila (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato (62) metil 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolina-2-amina (67) metil 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina (73) N-(5-fluorpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1-N,1-N-dimetilbenzeno-1,4-diamina (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 49/115
28/86 (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (81) 1-N,1 -N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 50/115
29/86 (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina (118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina (119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina (133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 51/115
30/86 (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil] quinolina-4,7-diamina (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina (148) 5,8-dimetil-N-(5-metilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina (149) 5,8-dimetil-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina- (160) 6-cloro-N-(4- metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-7-amina
- (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
- e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
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Para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer.
[0257] Os compostos das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) e (Iee) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétrico. Eles podem assim existir na forma de enantiômeros ou de diastereômeros. Estes enantiômeros, diastereômeros e suas misturas, incluindo o misturas racêmicas, estão englobados no escopo da presente invenção.
[0258] Entre os compostos da fórmula (I), alguns deles são inéditos e formam parte da invenção, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0259] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Ig) [0260] em que:
[0261] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3), [0262] n é 1 ou 2, [0263] n' é 1 ou 2, [0264] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, [0265] R'' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0266] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0267] com a condição de que R e R' não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, [0268] e quando n e n' são 1 e R é um átomo de hidrogênio então R' não é um grupo -COOH, [0269] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
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32/86 [0270] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (If) [0271] em que:
[0272] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3), [0273] n é 1 ou 2, [0274] n' é 1 ou 2, [0275] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, [0276] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0277] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0278] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0279] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Ih) [0280] em que:
[0281] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3), [0282] n é 1 ou 2, [0283] n' é 1 ou 2, [0284] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, [0285] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0286] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo
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33/86 alquila (C1-C3), [0287] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0288] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Il) [0289] em que:
[0290] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3), [0291] n é 1 ou 2, [0292] n' é 1 ou 2, [0293] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, [0294] R'' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0295] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0296] com a condição de que R e R' não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, [0297] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0298] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Im) [0299] em que:
[0300] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3), [0301] n é 1 ou 2, [0302] n' é 1 ou 2, [0303] R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila
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34/86 (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, [0304] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), [0305] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0306] com a condição de que quando n e n' são 1 e R é um átomo de hidrogênio, R' não é um átomo de cloro, [0307] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0308] A título de simplificação, os seguintes compostos e suas definições correspondentes são chamados “compostos inéditos”.
[0309] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Ia), como tal,
Figure BR122019013687B1_D0017
[0310] em que:
[0311] R''e n são da forma definida na fórmula (Ia), [0312] n' é 1, [0313] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), [0314] R' é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, e um grupo -CN, [0315] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3):
[0316] com a condição de que [0317] quando R e R' não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, [0318] quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N,
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35/86 [0319] quando R' é um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro, [0320] quando R é um átomo de hidrogênio, R' não é um grupo metila ou etila, um grupo -COOH, um grupo COOC2H5 ou um átomo de bromo, o dito átomo de bromo estando na posição orto da ligação a NR'', [0321] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0322] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Ia), como tal, em que, [0323] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0324] R'' é da forma definida na fórmula (Ia), [0325] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi (C1C3) ou um grupo -NO2, [0326] n' é 1, [0327] n é 1, [0328] com a condição de que [0329] quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N, [0330] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0331] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais preferivelmente foca em compostos da fórmula (Ia'), como tal,
Figure BR122019013687B1_D0018
[0332] em que, [0333] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila, [0334] R'' é da forma definida na fórmula (Ia),
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36/86 [0335] n é 1 ou 2, [0336] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0337] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Ie)
Figure BR122019013687B1_D0019
R'n' (Ie) [0338] em que:
[0339] R, R', R” n e n' são da forma definida na fórmula (I), [0340] com a condição de que [0341] quando R é um átomo de hidrogênio, R' não é um átomo de bromo, [0342] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0343] A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (Iq) da forma definida anteriormente, como tal
Figure BR122019013687B1_D0020
[0344] em que:
[0345] R, R', R'' e n' são da forma definida na fórmula (I), [0346] n é 1 ou 2, [0347] com a condição de que [0348] R' e R não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, [0349] quando R' é um átomo de hidrogênio, R não é um grupo -NO2 ou um grupo
-NH2, [0350] quando n é 2 e R' é um átomo de hidrogênio, R não é um grupo COOC2H5 ou um átomo de cloro, [0351] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
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37/86 [0352] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Iq), como tal, em que [0353] R', R”, n e n' são da forma definida na fórmula (I), e [0354] R é um grupo fluoralcóxi (C1-C3), [0355] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0356] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Iq), como tal, em que [0357] R, R”, n e n' são da forma definida na fórmula (I), e [0358] R' é um grupo -NR1R2, [0359] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), [0360] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0361] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Iq), como tal, em que [0362] R, R'', n e n' são da forma definida na fórmula (I), e [0363] R' é um grupo morfolinila, um grupo morfolino ou um grupo Nmetilpiperazinila, [0364] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0365] A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (Iee) da forma definida anteriormente, como tal
Figure BR122019013687B1_D0021
[0366] em que:
[0367] R, R', R'', n e n' são da forma definida na fórmula (I), [0368] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0369] com a exclusão do seguinte composto
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Figure BR122019013687B1_D0022
[0370] e com a exclusão dos compostos em que R é um grupo -NO2 ou um grupo
-NH2 quando R' é um hidrogênio ou um grupo metila.
[0371] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Iee), como tal, em que [0372] R', R”, n e n' são da forma definida na fórmula (I), e [0373] R é um grupo fluoralquila (C1-C3), [0374] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0375] Entre os ditos compostos como tal, compostos (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0376] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (1), (2), (5)(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como tal.
[0377] Mais preferivelmente, compostos (143), (144), (149), (166), (167) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0378] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (143), (144), (149), (166), (167) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0379] Ainda mais preferivelmente, a presente invenção se estende aos compostos (143), (144) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0380] Os compostos inéditos da presente invenção, isto é, compostos das
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39/86 fórmulas (Ia), (le), (Iq) e (lee) e os compostos específicos listados anteriormente, não são usados somente como agente para inibir, prevenir ou tratar câncer mas também podem ser usados para inibir, prevenir ou tratar envelhecimento prematuro ou progéria e para inibir, prevenir ou tratar AIDS.
[0381] De acordo com um aspecto da invenção, os ditos compostos podem ser usados para inibir, prevenir e/ou tratar doenças com envelhecimento prematuro e que são provavelmente relacionadas a uma união aberrante do gene de lamina A nuclear. Entre todos, as ditas doenças podem incluir síndrome de Hutchinson Guilford Progeria (HGPS), progéria, envelhecimento prematuro associado à infecção por UIV, distrofia muscular, desordem de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, mas também aterosclerose, diabetes tipo II resistente à insulina, catarata, osteoporose e envelhecimento da pele tais como dermopatia restritiva.
[0382] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos convencionais de síntese orgânica praticados pelos versados na tecnologia. As sequências de reação gerais salientadas a seguir representam um método geral usado para preparar os compostos da presente invenção e não devem ser limitantes do escopo ou utilidade.
[0383] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com esquema 1 a seguir.
Esquema 1
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Figure BR122019013687B1_D0023
Figure BR122019013687B1_D0024
I
R'' (I) [0384] Conforme evidente nos ditos esquemas duas vias são disponíveis para recuperar um composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
[0385] A síntese é baseada em uma reação de acoplamento alternativamente comelando de um hidrogeno-biciclo da fórmula (III), em que X, Y, W, T, U, n', R' e R” são da forma definida anteriormente e X' é um átomo de cloro ou um átomo de bromo ou de um cloro-monociclo da fórmula (V), em que Z, V, n e R são da forma definida anteriormente e X' é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[0386] De acordo com a via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da
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41/86 fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tais como CS2CO3 ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 e 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’triisopropilbifenil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0387] De acordo com a via (B) o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da fórmula (V) na presença de uma base inorgânica, tais como Cs2CO3 ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 a 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’triisopropilbifenil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0388] Os compostos de partida da fórmula (III), (IV), (V) e (VI) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por versados na tecnologia.
[0389] As estruturas químicas e dados espectroscópicos de alguns compostos da fórmula (I) da invenção são ilustrados respectivamente na seguinte tabela I e Tabela
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II.
Tabela I
Rn- (I) /x^ ,W^ U L- V ________II nini
r ------n—R n X ^x N R'' (I)
Fórmula (Ia)
1 Q XX) H Cl
2 O^OH x xxi H
3 Cl .03 H
4 (X /03 H
5 O^/-OH òxXX) N N N ' H Cl
6 ÓcCQ Cl
7 Χλ XX j H
17 XX jQO H
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18 n XXX H 1 Cl
19 qXo H
20 ÇuÒO H
21 ά,ΧΌ H
22 (XiXXXl H
23 NC XX XX) H
24 NC XX )OO H
25 ά.ΧΧΓ° H
26 f χ χ χ J Y N H
27 “Ό.. /O H
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28 (X X X j H
29 ^/NO, (X X X J H Cl
30 CCjÓO H
31 XT χγχ N^ N^ N X-X H
32 H
33 CN A XXX w N^ N -\X H
34 FF m .OO ν' N^ N H
35 ΟΓ jOO H 1 Cl
36 ΊΓ1 jOO H 1 Cl
37 F F Ox xo ^ν^ν^ν''Λ'υ Cl
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38 Γ 1 O
^'N H 'N
O.N.
39 IN 1 ^N H jOO
NC^
40 ''N:í XN H 1 1 J Cl
ΊΎ 1
41 N5^ N-^ H Ϊ J
42 F f,V F ^N^ H
F. /\x
43 |l N^ N^ H JL J Cl
O OH
44 ^N' H ^N' ^0 Cl
45 í XN^ oo
46 í X XN^
NC
47 H + nX Cl- ''N'X H Γ 1 j
48 N+ N Cl- c 9 Cl
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46/86
49 X/Y) Cl
50 χ X XX) Cl
51 Cl
52 XX XX j H 1 Cl
53 ΑΑ ο—\ /
54 XXX/
55 Br. 1 Χχ χχο Cl
56 XX XX) Cl
57 Ο. Γϊ3 Ν Ν Ν F
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47/86
58 Aj2O N N N Br
59 O °Xn jOO H
60 O oJtl jCQ H il
61 o °Xfl)CO Η
62 Ο ti jXXj N N--- N r H [ Cl
63 AxT) N N N /°
64 i P (a XX) N N N
65 Am N N N nh2
66 c\o3
67 ° AA N N N H
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68 F F / \j>F (X XX) Cl
69 OH ÇÇOQ Cl
70 Cl
71 F^^ W^V/Cl ϊ X £ X J H
72 xxxxo v n N Z'XzZ H
73 XXX XJ N^ N '^-V H
74 fÁW H
150 ά,ν no2
151 /7¾. /x^/x-Cl XXX XX \V\ N^^ N^· N -W
152 WV VVVV^Cl XXX XX x N^· N^· N W
153 F F V.......
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154 ¢5/1/ N N N Cl
Fórmula (Ib)
8 XXx X XX N N H
75 / N N H Cl
76 T χ X X J H
77 XX X X J H 1 Cl
78 F °x/^ L> X ÃX H
79 / O ^^^ / /^// 1 Ί X X J H
80 F Turn H
81 1 /K/k XX χ χ J H
82 F Tnrrn H
83 f XX /LLlL IM,/0^^/-''^ N'''^'“/ 1 H F
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84 αΧθ F-γΟ F
85 ON X N^ N H
86 F 0X0 H
87 Cl
88 F à^çç Cl
89 F reap H + Cl-
90 F Cl
91 rcXo H
92 Á.OX0 F H
93 .ÇQQO fXo F
94
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51/86
Η Χχ H Cl
95 F τα,ΧΡ H + cr
96 F Cl Wü H
97 Frc.Zp H + ci-
98 F TOXC Br
99 F TXXÇ F
100 το,χφ
101 Cl
102 (XOXO H
103 ÍX.....X H /0
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104 Cl F Wç Cl
155 ^χχ-'Χ,,/^^^^ νχΧζ/'\ XX X XJ
156 1 XXX Xjj
157 Cl ^xO^xk /V% χ χ χ χ j H 1 Cl
158 f XX jí jXXXX n n H 1 Cl
Fórmula (Ic)
9 /N\X^ r χ xxx H
10 1 z\/° r χ χχτχ H
11 f F ,xZ /K ,'Νχ ^xt\ ^xXx x:n H
12 χΝ^\ χ χ XX} N^* N H
13 XX XXj H
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53/86
14 O^/OH L X X X J H
105 .γ\ ΧυΆ- X X XX) H
106 NO N ( X X X j N^ N H
159 (Ύ XXJ
Fórmula (Id)
15 F RI X _N, f XX) ^'rsNzSs/AsY H
16 X>X0 H
107 X X XXX H
108 1 ζ/\ζΌ XX/Nx L X X X j H
Fórmula (Ie)
109 ,N. x\ zXzC QXXX N N N H
110 N QXXJ N N N H 1 Br
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54/86
111
112 N N N N H I Cl
113 (XXX) N N N H
114 CxXo N^A N H
115 N QXX) A N N H
116 N QXX) N N N H 1 F
117 N QÍI) A N N H o
Fórmula (If)
118 ( Ί XX) h
Fórmula (Ig)
119 O-XO Cl
120 n H
Fórmula (Ih)
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 76/115
55/86
121 .N. n xx H
Fórmula (li)
122 10.130
123 Ύ Ί XIJ
Fórmula (Ij)
124 F XXXXXj
125 F F<,x0^^/ ONO^ f ^^N^ N
126 ΟΌ, /N^q. f XXXIJ FQ^O^ N F
127 0.....XC ^YO F
Fórmula (Ik)
128 XX χχχ X' N^JN H
129 QXX) Cl
130 XX xxO H
Fórmula (Il)
131 CXXXJ N^ 'n H
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 77/115
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Fórmula (Im)
132 ωοο H
Fórmula (Io)
135 (XX χι H
136 Ο. Λ0 H
137 1 χ X XJ ' V V N ''VV H
138 A/Có H
139 \jr~ / T Ή TZ\ / m ζθζ
140 Τί,/Χι V'' V^N H
141 X/NO2 /N.^ (χ χ χ J H
160 (X XXX N N N
161 /X /-N.,/7\ (XX X J N^ u N
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 78/115
57/86
162 -Λ ΖΌ
163 Αλο
164 OH A. ,/N./^ (XX XJ
165 O2N^^k /N\Z\ 1 χ χ T )
Fórmula (Ip)
142 &XO H
Fórmula (Iq)
143 ''N''' ÁUnOÓ H
144 ú N F I ΎΎ1 rô
166 c i N O„,í\ X1 í X J
167 O ΤΌ,Όό H
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 79/115
58/86
Fórmula (Ir)
145 ''O H
146 1 O tYOÔ H
147 1 ''N^ íX-OÔ H
168 . 0 Ó-XÓ
Fórmula (lee)
148 XX íjXn N 'X' N
149 F F uW n n γ
Tabela II
Ex Caracterizações
1 MS (ESI) [M+H] +=256
2 RMN 1H (300 MHz, D2O) δ 8,31 (d, J = 5,1, 1H), 8,21 (d, J = 9,3, 1H), 7,60 (d, J = 7,5, 3H), 7,34 (dd, J = 6,2, 15,6, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,1, 1H) MS (ESI) [M+H] +=266
5 MS (ESI) [M+H] +=300
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Ex Caracterizações
6 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,9, 1H), 7,31 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (d, J = 4,3, 1H), 2,37 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24, MS (ESI) [M+H] +=270
7 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,71 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,4, 1H), 8,62 (d, J = 8,9, 1H), 8,24 (d, J = 8,9, 1H), 8,17 (dd, J = 1,9, 8,9, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,9, 14,2, 2H), 7,42 (t, J = 7,3, 1H). RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 156,09, 152,40, 152,11, 146,24, 141,07, 137,83, 129,87, 127,67, 126,78, 124,50, 124,21, 118,04, 114,49, 111,67, 100,12, MS (ESI) [M+H] +=247
8 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 8,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,4, 1H), 7,65 (t, J = 7,7, 3H), 7,59 (dd, J = 7,1, 8,3, 1H), 7,31 (t, J = 7,0, 1H), 7,20 (d, J = 8,5, 2H), 6,88 (d, J = 8,9, 1H), 6,80 (s, 1H) RMN 13C (75 MHz, CDCb) δ 153,88, 147,62, 144,35, 139,26, 138,11, 130,13, 127,65, 127,12, 124,43, 123,70, 122,20, 120,95, 112,25, MS (ESI) [M+H] +=305
10 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,10 (d, J = 2,5, 1H), 8,83 (d, J = 2,6, 1H), 8,02 (d, J = 7,9, 1H), 7,94 (dd, J = 1,3, 5,0, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,52 ( pd, J = 1,5, 6,9, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 6,81 (dd, J = 5,1,7,9, 1H), 3,95 (s, 3H)
11 MS (ESI) [M+H]+=290
12 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,18 (d, J = 2,7, 1H), 8,86 (d, J = 2,5, 1H), 8,56 (d, J = 2,3, 1H), 8,33 (dd, J = 2,7, 9,2, 1H), 8,08 (d, J = 8,5, 1H), 7,83 (d, J = 8,5, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,4, 2H), 6,82 (d, J = 9,1, 1H)
13 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,83 (d, J = 2,6, 1H), 8,37 (d, J = 2,3, 1H), 8,00 (d, J = 8,2, 1H), 7,71 (d, J = 7,7, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,3, 15,1, 2H), 6,71 (d, J = 8,3, 1H), 6,67 (d, J = 7,4, 1H), 2,49 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCb) δ 157,13, 154,59, 145,81,144,43, 138,78, 134,54, 129,22, 128,86, 127,41, 127,27, 121,48, 115,41, 106,50, 24,18, MS (ESI) [M+H] +=236
14 MS (ESI) [M+H]+= 266
15 MS (ESI) [M+H]+= 290
16 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,77 (dd, J = 1,5, 4,2, 1H), 8,04 (dd, J = 4,7, 8,7, 2H), 7,92 (d, J = 2,4, 1H), 7,59 (dd, J = 2,5, 9,1, 1H), 7,47 (t, J = 7,8, 1H), 7,35 (dd, J = 4,2, 8,3, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,2, 1H), 6,70 (d, J = 7,4, 1H), 2,50 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=236
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 81/115
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Ex Caracterizações
18 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,53 (d, J = 59,9, 2H), 7,76 (d, J = 8,6, 1H), 7,58 (t, J = 8,3, 2H), 7,42 (d, J = 7,8, 1H), 7,09 (t, J = 7,7, 1H), 6,95 (d, J = 8,7, 1H), 6,71 (d, J = 7,3, 1H), 2,38 (s, 3H)
21 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,78 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,1, 1H), 7,89 (d, J = 8,3, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (d, J = 7,3, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,5, 1H), 6,79 (d, J = 4,9, 1H), 2,44 (s, 6H)
22 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,95 (d, J = 8,4, 1H), 8,28 (d, J = 5,7, 1H), 7,87 (d, J = 8,3, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,0, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,4, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1,6,5, 1H), 2,45 (s, 3H)
23 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,64 (d, J = 8,4, 1H), 8,55 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5, 4H), 7,66 (t, J = 7,6, 1H), 7,44 (t, J = 7,6, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,67 (s, 4H)
24 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,09 (d, J = 8,9, 1H), 8,53 (d, J = 1,7, 1H), 7,94 (dd, J = 2,2, 8,9, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,6, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,4, 1H), 2,49 (s, 3H)
25 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,16 (d, J = 5,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 1H), 7,79 (d, J = 9,0, 1H), 7,66 (d, J = 2,2, 1H), 7,55 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,39 (d, J = 9,0, 1H), 6,79 (d, J = 5,2, 1H), 2,42 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=270
26 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,06 (d, J = 8,3, 1H), 7,70 (d, J = 9,0, 1H), 7,64 (d, J = 8,9, 1H), 7,49 (t, J = 7,9, 2H), 7,40 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,18 (d, J = 8,9, 1H), 6,68 (d, J = 7,4, 1H), 2,38 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=270
27 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,17 (d, J = 2,5, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 2,6, 9,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9, 2H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 4,2, 11,4, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,71 (s, 3H)
28 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,64 - 8,51 (m, 3H), 8,18 (d, J = 9,0, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,79 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 4,6, 8,2, 1H), 6,75 (dd, J = 4,6, 8,3, 0H)
29 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 10,77 (s, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,19 (d, J = 8,2, 1H), 7,76 (dd, J = 6,6, 25,5, 2H), 7,38 (d, J = 7,2, 1H), 7,04 (d, J = 4,4, 1H)
30 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,46 (dd, J = 1,9, 5,0, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 7,6, 1H), 7,82 (d, J = 7,3, 1H), 7,60 (t, J = 7,3, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 5,0, 7,6, 1H), 2,64 (s, 3H)
31 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,44 (d, J = 9,1, 1H), 8,17 (d, J = 4,8, 1H), 8,03 (d, J = 9,1, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,3, 1H), 7,32 (t, J = 7,5, 1H), 6,82 (dd, J = 5,0, 7,3, 1H), 2,31 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=236
32 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,23 (d, J = 8,5, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,3, 1H), 7,56 (d, J = 7,3, 1H), 7,50 (dd, J = 1,8, 8,5, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=236
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 82/115
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Ex Caracterizações
33 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,0, 1H), 7,95 (d, J = 8,8, 1H), 7,84 (d, J = 8,3, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 14,1, 2H), 7,32 (t, J = 7,5, 1H), 7,04 (dd, J = 5,0, 9,0, 2H) MS (ESI) [M+H] +=247
34 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,6, 1H), 8,01 (d, J = 8,8, 1H), 7,87 (dd, J = 2,5, 8,5, 2H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9,0, 2H) MS (ESI) [M+H] +=290
35 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,32 (d, J = 9,1, 1H), 8,07 (d, J = 4,8, 1H), 7,93 (d, J = 9,1, 1H), 7,59 (t, J = 7,9, 1H), 7,52 (d, J = 8,0, 1H), 7,36 (d, J = 7,2, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,77 (dd, J = 5,0, 7,3, 1H), 2,29 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=270
36 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,70 (d, J = 7,2, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9, 1H), 7,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 8,6, 1H), 7,46 (d, J = 7,9, 1H), 7,12 (t, J = 7,8, 1H), 7,05 (d, J = 8,8, 1H), 2,21 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=270
37 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 9,08 (d, J = 8,5, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1, 2H), 7,77 (d, J = 7,2, 1H), 7,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,8, 1H) MS (ESI) [M+H] +=324
38 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,69 (d, J = 9,1, 1H), 7,97 (d, J = 9,1, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,59 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,5, 1H), 6,87 (d, J = 7,9, 1H), 6,68 (dd, J = 5,0, 7,9, 1H), 3,73 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=252
39 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,57 (d, J = 29,4, 1H), 7,80 (d, J = 8,8, 1H), 7,66 (t, J = 6,7, 2H), 7,46 (d, J = 7,9, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 7,06 (d, J = 8,8, 1H), 6,79 (d, J = 7,3, 1H), 2,73 (dd, J = 7,6, 15,2, 2H), 1,28 (t, J = 7,7, 3H)
40 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,75 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,3, 1H), 8,50 (d, J = 2,2, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,7, 1H), 7,45 (t, J = 7,8, 1H)
41 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,52 (dd, J = 2,8, 8,6, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3, 1H), 7,94 (d, J = 8,8, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,65 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 (d, J = 7,2, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,4, 1H), 7,11 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=240
42 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,55 (d, J = 6,8, 1H), 8,01 (d, J = 8,9, 2H), 7,82 (dd, J = 9,1, 17,3, 2H), 7,69 (d, J = 8,0, 1H), 7,63 (t, J = 7,6, 1H), 7,37 (t, J = 7,5, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H) MS (ESI) [M+H] +=290
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 83/115
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Ex Caracterizações
43 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J = 2,9, 1H), 8,20 (d, J = 8,9, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H) RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36, MS (ESI) [M+H] +=274
44 RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ 11,09 (s, 1H), 8,78 (d, J = 9,0, 1H), 8,42 (dd, J = 1,9, 4,7, 1H), 8,28 (dd, J = 1,9, 7,8, 1H), 8,11 (d, J = 9,1, 1H), 7,73 (d, J = 7,5, 1H), 7,65 (d, J = 8,1, 1H), 7,27 (dd, J = 6,4, 9,2, 1H), 6,88 (dd, J = 4,8, 7,8, 1H) MS (ESI) [M+H] +=300
46 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (d, J = 8,3, 1H), 7,73 (d, J = 8,3, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,9, 1H), 7,43 (t, J = 9,2, 2H), 7,17 (t, J = 7,4, 1H), 6,67 (d, J = 7,4, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
47 RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,99 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9,2, 1H), 8,32 (d, J = 8,7, 1H), 8,22 (d, J = 8,6, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 8,01 (t, J = 7,1, 1H), 7,76 (t, J = 7,4, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H) MS (ESI) [M+H] +=247
48 RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,48 (d, J = 9,1, 1H), 8,40 (d, J = 6,7, 1H), 7,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (t, J = 8,0, 1H), 7,38 (d, J = 8,6, 1H), 7,30 (s, 2H), 2,58 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=270
49 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,1, 1H), 7,87 (d, J = 8,9, 1H), 7,71 (d, J = 7,5, 1H), 7,52 (d, J = 7,9, 1H), 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 7,05 (d, J = 8,9, 1H), 6,84 (d, J = 5,1, 1H), 2,76 (q, J = 7,6, 2H), 1,37 (t, J = 7,6, 3H)
50 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (d, J = 29,4, 1H), 7,80 (d, J = 8,8, 1H), 7,66 (t, J = 6,7, 2H), 7,46 (d, J = 7,9, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 7,06 (d, J = 8,8, 1H), 6,79 (d, J = 7,3, 1H), 2,73 (dd, J = 7,6, 15,2, 2H), 1,28 (t, J = 7,7, 3H)
51 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7, 1H), 7,71 (d, J = 7,4, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,20 (t, J = 7,7, 1H), 7,02 (d, J = 8,8, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 156,15, 153,17, 152,82, 150,16, 143,70, 137,92, 131,34, 129,89, 126,49, 125,47, 123,43, 118,62, 114,47, 111,02, 24,13, 21,70, MS (ESI) [M+H] +=284
52 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,89 (d, J = 8,8, 1H), 8,05 (d, J = 8,8, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8, 1H), 7,79 (d, J = 7,5, 1H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,13 (d, J = 8,8, 1H), 2,67 (s, 3H)
53 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,27 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,7, 1H), 8,13 (d, J = 5,2, 1H), 8,00 (d, J = 8,8, 1H), 7,76 (d, J = 7,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,0, 1H), 7,29 (d, J = 7,9, 1H), 7,07 (d, J = 8,9, 1H), 6,97 (d, J = 4,8, 1H)
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Ex Caracterizações
54 MS (ESI) [M+H] +=250
55 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0, 1H), 7,63 (d, J = 7,5, 1H), 7,52 (d, J = 7,9, 1H), 7,33 (d, J = 7,4, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,69 (d, J = 7,5, 1H), 2,70 (dd, J = 7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,7, 3H)
56 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0, 1H), 7,63 (d, J = 7.5, 1H), 7,52 (d, J = 7,9, 1H), 7,33 (d, J = 7,4, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,69 (d, J = 7,5, 1H), 2,70 (dd, J = 7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (dd, J = 7,5, 15.5, 3H)
57 MS (ESI) [M+H] +=253
58 MS (ESI) [M+H] +=314-316
59 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,91 (d, J = 1,7, 1H), 8,46 (d, J = 8,8, 1H), 8,28 (dd, J = 2,0, 8,8, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,88 (d, J = 8,3, 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,4, 1H), 7,32 (d, J = 8,8, 2H), 3,91 (s, 3H)
60 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,94 (d, J = 8,9, 1H), 8,91 (d, J = 1,8, 1H), 8,37 (dd, J = 2,2, 8,8, 1H), 8,04 (d, J = 8,9, 2H), 7,77 (d, J = 7,5, 1H), 7,62 (d, J = 7,2, 1H), 7,30 (t, J = 7,8, 2H), 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 3,92 (s, 3H)
61 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,96 (d, J = 8,8, 1H), 8,85 (d, J = 1,3, 1H), 8,28 (d, J = 9,9, 1H), 7,84 (d, J = 8,0, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4, 2H), 7,53 (d, J = 8,4, 1H), 7,31 (t, J = 7,4, 1H), 3,88 (s, 4H), 2,42 (s, 4H) MS (ESI) [M+H] +=294
62 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 11,02 (s, 1H), 8,75 (d, J = 9,2, 1H), 8,44 (d, J = 3,7, 1H), 8,31 (d, J = 7,9, 1H), 8,10 (d, J = 9,0, 1H), 7,72 (d, J = 7,5, 1H), 7,64 (d, J = 8,2, 1H), 7,27 (d, J = 8,1, 1H), 6,88 (dd, J = 4,7, 7,8, 1H), 3,97 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=314
63 MS (ESI) [M+H] +=266
64 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,38 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1, 1H), 8,20 - 8,03 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,7, 1H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 6,88 (d, J = 4,4, 1H), 2,37 (s, 3H)
65 MS (ESI) [M+H] +=314-316
66 MS (ESI) [M+H] +=250
67 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,51 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,3, 1H), 8,62 (d, J = 9,3, 1H), 8,24 (dd, J = 2,7, 9,1, 1H), 7,96 (d, J = 8,9, 1H), 7,81 (d, J = 7,8, 1H), 7,67 (t, J = 7,6, 1H), 7,45 (d, J = 11,2, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=294
68 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,57 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,8, 1H), 8,05 (d, J = 8.8, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,5, 1H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H), 7,31 (t, J = 7.8, 1H), 7,19 (d, J = 4,3, 1H), 7,04 (d, J = 8,8, 1H)
69 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6, 1H), 7,71 (d, J = 7,5, 1H), 7,57 (d, J = 7,8, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, J = 10,2, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H)
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Ex Caracterizações
70 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,07 (d, J = 8,5, 1H), 7,97 (d, J = 8,8, 1H), 7,90 (t, J = 8,0, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,1, 7,5, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,6, 1H), 7,27 (t, J = 7,8, 1H), 7,08 (d, J = 8,8, 1H) MS (ESI) [M+H] +=274
71 MS (ESI) [M+H] +=274
72 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,67 (d, J = 7,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9, 2H), 7,52 (d, J = 7,1, 1H), 7,28 (t, J = 7,4, 1H), 2,74 (q, J = 7,6, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,6, 3H) MS (ESI) [M+H] +=264
73 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,91 (dd, J = 3,8, 9,0, 1H), 8,11 (d, J = 2,9, 1H), 7,81 (d, J = 8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,4, 14,1, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,2, 1H), 2,38 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=254
74 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,96 (d, J = 8,3, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,9, 9,0, 1H), 7,82 (d, J = 8,2, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,7, 3H), 7,33 (t, J = 7,4, 1H), 2,37 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=304
75 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,83 (d, J = 9,0, 1H), 7,69 (dd, J = 1,3, 7,6, 1H), 7,53 (dd, J = 1,2, 8,0, 1H), 7,42 (d, J = 8,9, 2H), 7,15 (t, J = 7,8, 1H), 6,89 (d, J = 8,9, 2H), 6,79 (d, J = 8,9, 2H), 2,97 (s, 6H)
77 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,83 (d, J = 8,8, 1H), 7,70 (d, J = 7,6, 1H), 7,59 (d, J = 8,6, 2H), 7,52 (d, J = 7,3, 1H), 7,16 (t, J = 7,7, 1H), 6,94 (d, J = 8,4, 3H), 6,86 (d, J = 8,8, 1H), 3,82 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) δ 156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74, MS (ESI) [M+H] +=285
78 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,80 (t, J = 7,6, 2H), 7,64 (d, J = 8,9, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,6, 1H), 7,19 (d, J = 8,7, 2H), 2,59 (s, 3H)
79 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,51 (ddd, J = 1,5, 7,0, 8,4, 1H), 7,29 7,21 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
80 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77, MS (ESI) [M+H] +=319
81 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,75 (d, J = 8,3, 1H), 7,66 (d, J = 8,5, 3H), 7,55 (d, J = 7,8, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,20 (d, J = 7,2, 1H), 6,80 (d, J = 8,8, 2H), 6,32 (s, 1H), 2,93 (s, 7H), 2,35 (s, 3H)
82 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,92 (d, J = 8,9, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 (t, J = 7,6, 1H), 7,30 (dd, J = 6,0, 13,5, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,9, 1H), 2,32 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=319
Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 86/115
65/86
Ex Caracterizações
83 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2, 15,5, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 16,8, 2H), 6,91 (d, J = 9,0, 1H), 6,87 (d, J = 8,3, 1H) MS (ESI) [M+H] +=305
84 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,67 (d, J = 8,1, 1H), 7,92 (d, J = 8,9, 1H), 7,85 (d, J = 8,4, 1H), 7,63 (d, J = 7,6, 1H), 7,58 (d, J = 7,3, 1H), 7,30 (dd, J = 6,8, 14,8, 3H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H), 6,89 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=305
86 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 7,93 (d, J = 8,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 7,70 (d, J = 12,0, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 18,1, 2H), 7,32 (d, J = 7,9, 1H), 7,31 7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J = 6,5, 1H), 6,92 (d, J = 8,9, 1H), 6,79 - 6,68 (m, 1H) MS (ESI) [M+H] +=239
87 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (d, J = 7,5, 1H), 7,51 (d, J = 8,2, 1H), 7,45 (d, J = 7,9, 1H), 7,28 (d, J = 8,2, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (d, J = 10,1, 1H), 6,76 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=339
88 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,11 (dt, J = 2,1, 12,1, 1H), 7,76 (d, J = 8,9, 1H), 7,66 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,45 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,22 (dd, J = 1,4, 7,2, 2H), 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 7,12 (d, J = 7,8, 1H), 6,75 (d, J = 8,9, 1H), 6,69 (d, J = 7,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=273
89 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 11,38 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,1, 1H), 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 7,80 (dt, J = 8,1,20,9, 4H), 7,50 (d, J = 7,8, 3H), 7,36 (d, J = 9,3, 1H)
90 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 7,84 (d, J = 9,1,2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,9, 1H) RMN 13C (75 MHz, CDCh) δ 153,88, 144,30, 143,91,139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24, MS (ESI) [M+H] +=339
91 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,8, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (d, J = 2,1, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d, J = 8,9, 1H)
92 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,67 (d, J = 7,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 14,4, 2H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 6,80 (d, J = 7,4, 1H)
93 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 9,21 (dd, J = 1,5, 8,4, 1H), 7,85 (d, J = 8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,8, 1H), 7,53 (dd, J = 1,3, 8,3, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 1,1,4,6, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 2,38 (s, 3H)
94 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,16 (d, J = 8,7, 1H), 7,83 (d, J = 8,9, 1H), 7,63 (d, J = 7,6, 1H), 7,48 (d, J = 8,0, 1H), 7,13 (t, J = 7,8, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,9, 2H), 2,27 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=353
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Ex Caracterizações
95 RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,1, 1H), 7,78 (d, J = 7,1, 1H), 7,72 (d, J = 8,7, 2H), 7,58 (d, J = 8,2, 3H), 2,60 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=319
96 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,70 (d, J = 8,9, 1H), 7,64 (d, J = 8,9, 2H), 7,59 (d, J = 2,1, 1H), 7,50 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,19 (d, J = 8,6, 2H), 6,85 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=281
97 RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,11 (d, J = 8,4, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,7, 3H), 7,51 (d, J = 8,3, 2H), 7,12 (s, 1H), 2,77 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=319
98 MS (ESI) [M+H] +=383-385
99 MS (ESI) [M+H] +=320
100 MS (ESI) [M+H] +=316
101 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,82 (d, J = 8,9, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 5,3, 7,6, 3H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,91 (d, J = 8,8, 3H), 6,85 (d, J = 9,0, 2H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (dd, J = 7,4, 15,0, 3H), 0,97 (t, J = 7,4, 3H) MS (ESI) [M+H] +=327
102 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 7,89 (d, J = 8,9, 1H), 7,76 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,4, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=313
103 MS (ESI) [M+H] +=334
104 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,49 (d, J = 2,5, 1H), 7,89 (d, J = 8,8, 1H), 7,72 (d, J = 7,6, 1H), 7,63 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 7,53 (d, J = 8,0, 1H), 7,23 (dd, J = 6,2, 14,0, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8, 1H) MS (ESI) [M+H] +=373
105 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,85 (d, J = 2,6, 1H), 8,45 (d, J = 2,3, 1H), 8,01 (d, J = 8,1, 1H), 7,71 (d, J = 7,8, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) δ 157,18, 154,80, 145,42, 143,80, 138,17, 135,04, 128,88, 128,76, 127,17, 127,04, 120,69, 115,22, 106,73, 24,38
106 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,24 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (d, J = 1,8, 1H), 8,60 (d, J = 8,3, 1H), 8,56 (d, J = 4,5, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J = 6,9, 1H), 7,59 (t, J = 7,4, 1H), 7,08 (dd, J = 4,6, 8,3, 1H) MS (ESI) [M+H] +=267
107 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,77 (dd, J = 1,5, 4,3, 1H), 8,06 (dd, J = 10,8, 18,4, 3H), 7,93 (d, J = 2,4, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 9,0, 1H), 7,39 (ddd, J = 3,1, 8,3, 12,5, 3H), 6,93 (d, J = 8,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,29 (s, 3H)
108 RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 8,72 (dd, J = 1,6, 4,2, 1H), 8,61 (d, J = 2,4, 1H), 8,11 (d, J = 8,3, 1H), 8,00 (d, J = 9,0, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2, 5,0, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 9,1, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 6,77 (dd, J = 5,1,7,8, 1H), 3,93 (s, 3H)
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Ex Caracterizações
109 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,68 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,9, 1H), 7,79 (d, J = 9,2, 1H), 7,67 (d, J = 2,3, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,34 (d, J = 8,9, 1H) MS (ESI) [M+H] +=257
110 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 10,32 (s, 1H), 8,33 - 8,21 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,9, 1H), 8,00 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,69 (dd, J = 1,1, 7,8, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,8, 1H). MS (ESI) [M+H] +=301-303
111 RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ 7,82 (d, J = 8,9, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 5,3, 7,6, 3H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,91 (d, J = 8,8, 3H), 6,85 (d, J = 9,0, 2H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (dd, J = 7,4, 15,0, 3H), 0,97 (t, J = 7,4, 3H)
112 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,89 (d, J = 8,9, 1H), 7,76 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,4, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J = 8,9, 1H) RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75, MS (ESI) [M+H] +=255
113 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,74 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,03 (d, J = 8,6, 1H), 7,87 (d, J = 7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 1H), 7,63 (t, J = 7,7, 1H), 7,37 (t, J = 7,4, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 1H)
114 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,67 (s, 1H), 8,34 - 8,12 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,0, 2H), 7,70 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,6, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,61 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=237
115 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 10,15 (s, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,3, 2H), 7,30 (t, J = 7,9, 1H), 2,38 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=237
116 MS (ESI) [M+H] +=240
117 MS (ESI) [M+H] +=253
118 MS (ESI) [M+H] +=222
119 MS (ESI) [M+H] +=256
121 MS (ESI) [M+H] +=222
124 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,42 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,3, 8,2, 1H), 7,87 7,78 (m, 3H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,4, 6,5, 3H), 6,90 (s, 1H) MS (ESI) [M+H] +=306
125 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,5, 1H), 7,92 (d, J = 8,2, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,61 (t, J = 7,3, 1H), 7,46 (t, J = 7,2, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)
126 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,65 (t, J = 7,4, 1H), 7,53 (d, J = 7,1, 1H), 7,48 (d, J = 7,2, 1H), 7,35 (t, J = 8,2, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1, 1H)
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Ex Caracterizações
127 RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,85 (dd, J = 1,0, 8,3, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J = 10,0, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H)
128 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,17 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1, 1H), 8,64 (d, J = 4,8, 2H), 8,15 (d, J = 9,1, 1H), 7,87 (d, J = 8,4, 1H), 7,76 (d, J = 8,1, 1H), 7,64 (t, J = 7,7, 1H), 7,39 (t, J = 7,5, 1H), 6,87 (t, J = 4,8, 1H) RMN 13C (75 MHz, CDCb) δ 158,34, 138,07, 129,85, 127,63, 127,31, 124,34, 114,20, 113,90,
129 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,14 (s, 1H), 8,73 (d, J = 21,2, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (d, J = 20,3, 2H), 7,28 (d, J = 9,6, 2H), 6,91 (s, 1 H)
130 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,8, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 14,6, 2H), 7,63 (t, J = 7,5, 1H), 7,41 (t, J = 7,4, 1H), 6,86 (t, J = 4,8, 1H), 2,74 (s, 3H) MS (ESI) [M+H] +=237
132 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,86 (d, J = 2,6, 1H), 8,70 (d, J = 2,5, 1H), 8,32 (d, J = 1,1, 1H), 8,25 - 8,21 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,7, 1H), 8,06 (d, J = 8,3, 1H), 7,82 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,66 - 7,51 (m, 3H), 6,89 (s, 1H)
135 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 8,37 (dd, J = 1,0, 4,9, 1H), 7,96 (d, J = 8,2, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 7,82 7,74 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,6, 1H), 7,52 (dd, J = 7,0, 8,1, 1H), 7,02 (dd, J = 5,0, 7,2, 1H) MS (ESI) [M+H] +=223
136 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,1, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 (t, J = 7,6, 1H), 7,49 (t, J = 8,1, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,43 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCb) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87, MS (ESI) [M+H] +=237
137 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 11,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,82 - 8,75 (m, 1H), 8,56 (d, J = 8,9, 1H), 8,24 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 8,2, 1H), 7,87 (dd, J = 1,0, 8,3, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,61 (ddd, J = 1,4, 7,0, 8,3, 1H) MS (ESI) [M+H] +=248
138 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 1H), 7,81 (d, J = 8,3, 1H), 7,62 (td, J = 3,4, 8,1, 2H), 7,53 7,43 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,4, 1H), 2,48 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDCb) δ 156,86, 152,27, 148,40, 140,92, 139,70, 139,00, 138,35, 130,42, 129,13, 127,14, 126,27, 117,76, 110,01,24,15, MS (ESI) [M+H] +=237
139 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,8, 1H), 8,04 (d, J = 8,3, 1H), 7,92 (d, J = 8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,6, 1H), 7,60 (t, J = 7,6, 1H), 6,88 (d, J = 4,7, 1H), 2,46 (s, 3H)
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Ex Caracterizações
140 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2, 1H), 7,69 (t, J = 7,6, 1H), 7,59 (t, J = 8,2, 1H), 2,53 (s, 4H)
141 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 9,72 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,0, 1H), 8,05 (d, J = 7,7, 1H), 7,87 (d, J = 7,0, 1H), 7,66 (dd, J = 7,4, 16,9, 3H), 6,92 (d, J = 4,9, 1H), 2,58 (s, 3H)
143 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,3, 1H), 7,96 (d, J = 9,1, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,66 (d, J = 5,3, 1H), 2,99 (s, 6H) RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 156,82, 150,25, 149,69, 143,79, 141,71, 125,95, 122,33, 118,88, 117,37, 115,95, 109,39, 104,92, 43,57 MS (ESI) [M+H]+ = 348
144 MS (ESI) [M+H] +=390
145 MS (ESI) [M+H] +=252
146 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,34 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,1, 1H), 7,98 (d, J = 9,0, 1H), 7,66 (d, J = 9,1, 1H), 6,80 (d, J = 5,2, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (d, J = 4,9, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 161,31, 155,67, 151,63, 150,25, 147,77, 147,01, 142,97, 121,56, 119,16, 116,61, 114,75, 112,60, 111,41, 98,91, 55,78, 20,66, MS (ESI) [M+H]+= 266
147 MS (ESI) [M+H] +=279
149 MS (ESI) [M+H] +=318
150 MS (ESI) [M+H] +=280
151 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3, 1H), 7,82 (d, J = 8,9, 1H), 7,74 (d, J = 8,9, 1H), 7,60 (t, J = 7,8, 2H), 7,50 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,36 (d, J = 8,9, 1H), 6,79 (d, J = 7,4, 1H), 2,75 (q, J = 7,6, 2H), 1,30 (t, J = 7,6, 3H). MS (ESI) [M+H]+= 284
152 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,30 (d, J = 8,5, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0, 1H), 7,77 (d, J = 8,9, 1H), 7,65 (d, J = 2,2, 1H), 7,55 (td, J = 2,0, 8,8, 2H), 7,39 (d, J = 9,0, 1H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) [M+H]+= 270
153 RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,75 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,8, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (d, J = 2,1, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d, J = 8,9, 1H). MS (ESI) [M+H]+= 324
154 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 2H), 7,66 (d, J = 10,0, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,16 (s, 4H). MS (ESI) [M+H]+= 285
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Ex Caracterizações
155 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, J = 8,3, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 11,5, 2H), 7,44 (d, J = 8,3, 1H), 7,38 (d, J = 7,8, 1H), 7,13 (t, J = 7,4, 1H), 6,80 (d, J = 8,7, 2H), 3,85 (t, J = 6,5, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3, 3H) MS (ESI) [M+H]+= 307
156 RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ 7,75 (d, J = 9,1, 1H), 7,62 (d, J = 8,9, 1H), 7,58 (d, J = 2,2, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 8,9, 1H), 7,30 (d, J = 8,9, 2H), 6,86 (d, J = 9,0, 1H), 6,77 (d, J = 8,9, 2H), 6,71 (s, 1H), 2,97 (s, 6H) MS (ESI) [M+H]+= 298
157 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,98 (d, J = 2,6, 1H), 7,89 (d, J = 8,9, 1H), 7,72 (d, J = 7,5, 1H), 7,62 (dd, J = 2,6, 8,8, 1H), 7,55 (d, J = 7,8, 1H), 7,20 (t, J = 7,8, 1H), 6,95 (d, J = 8,9, 1H), 6,84 (d, J = 8,9, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) MS (ESI) [M+H]+= 319
158 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,89 (d, J = 9,0, 1H), 7,70 (dd, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,56 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,30 (d, J = 8,6, 1H), 7,20 (t, J = 7,8, 1H), 6,71 (t, J = 5,9, 2H), 6,64 (d, J = 9,5, 1H). MS (ESI) [M+H]+= 354
159 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, J = 2,6, 1H), 8,37 (d, J = 2,6, 1H), 8,01 (d, J = 8,1, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6, 4,9, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H), 6,84 (dd, J = 4,9, 7,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,82 - 3,07 (m, 2H).
160 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,68 - 8,90 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,0, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,5, 1H), 6,88 (d, J = 4,8, 1H), 2,46 (s, 3H)
161 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (t, J = 7,5, 1H), 7,48 (t, J = 7,5, 1H), 6,87 (d, J = 5,0, 1H), 2,74 (q, J = 7,6, 2H), 1,34 (t, J = 7,6, 3H). MS (ESI) [M+H]+= 251
162 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,86 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (t, J = 8,2, 1H), 7,54 (t, J = 8,1, 1H), 2,49 (s, 3H) MS (ESI) [M+H]+= 315
163 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2, 1H), 7,84 (d, J = 8,3, 1H), 7,64 (t, J = 8,2, 1H), 7,49 (t, J = 7,0, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) MS (ESI) [M+H]+= 251
164 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, J = 3,0, 1H), 7,90 (d, J = 8,2, 1H), 7,79 (d, J = 8,3, 1H), 7,69 (t, J = 7,0, 1H), 7,52 (t, J = 7,4, 1H), 6,98 (d, J = 4,8, 1H), 5,45 (q, J = 5,6, 1H), 4,58 (d, J = 5,7, 2H). MS (ESI) [M+H]+= 253
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Ex Caracterizações
165 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 2,80 (s, 3H) MS (ESI) [M+H]+= 282
166 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 5,0, 1H), 7,77 (d, J = 9,0, 1H), 7,32 (d, J = 2,0, 1H), 7,12 (d, J = 9,0, 2H), 6,99 (dd, J = 2,0, J = 9,0, 1H), 6,82 (d, J = 9,0, 2H), 6,57 (d, J = 5,0, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 2,34 (s, 3H)
167 MS (ESI) [M+H] +=335
168 MS (ESI) [M+H] +=321
[0390] Os seguintes exemplos ilustram em detalhe a preparação dos compostos (51), (64), (110), (143) e (148) de acordo com a invenção. As estruturas dos produtos obtidos foram confirmadas pelo menos por espectros de RMN.
EXEMPLOS [0391] De acordo com a via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tais como Cs2CO3 ou K2CO3, em uma razão molar 2:8, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno), ou X-Phos 2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render compostos puros (51), (64), (110), e (143).
[0392] De acordo com a via (B), o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (V) na
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72/86 presença de CS2CO3 em uma razão molar 2:8, na presença de Xantphos (4,5Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um Pd(OAc)2, em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render composto puro (148).
Exemplo 1: composto (51) da tabela I [0393] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (98,5 mg) e 2-amino-4,6-dimetilpiridina (67,1 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e Cs2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (51) (99,7 mg).
Exemplo 2: composto (64) da tabela I [0394] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloro-5-nitroquinolina (100,0 mg) e 2-amino-4-metilpiridina (57,6 mg), Pd2dba3 (20 mg), XantPhos (30 mg) e K2CO3 (270 mg) em 3mL de t-BuOH deu o composto (64) (14,0 mg).
[0395] A preparação de 2-cloro-5-nitroquinolina é descrita no pedido de patente WO2009/23844.
Exemplo 3: composto (110) da tabela I [0396] De acordo com a via (A), uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinolina (500 mg) e aminopirazina (216 mg), Pd2dba3 (95 mg), XantPhos (120 mg) e K2CO3 (1,15g) em 12 mL de t-BuOH deu o composto (110) (245 mg).
[0397] A preparação de 8-bromo-2-cloroquinolina é descrita em Cottet, F. et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559.
Exemplo 4: composto (143) da tabela I [0398] De acordo com a via (A), uma mistura de 7-cloro-4-(N,Ndimetilamino)quinolina (500 mg), 4-trifluormetoxianilina (0,257 mL), Pd2dba3 (110 mg), XPhos (115 mg) e K2CO3 (1 g) em 10 mL de t-BuOH deu o composto (143) (410
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73/86 mg).
[0399] A preparação de 7-cloro-4-(N,N-dimetilamino)quinolina é descrita em Sanchez-Martin, R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3354.
Exemplo 5: composto (148) da tabela I [0400] De acordo com a via (B), uma mistura de 5,8-dimetilisoquinolin-6-amina (59 mg) e 2-bromo-5-metilpiridina (86 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e Cs2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (148) (48 mg).
[0401] A preparação de 5,8-dimetilisoquinolin-6-amina é descrita em Australian Journal of Chemistry 1969, 22, 2489.
[0402] RMN 1H (300 MHz, CDCla) δ 9,32 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6,0, 1H), 8,07 (s, 1H),
7,72 (d, J = 6,0, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 2,1,8,4, 1H), 6,69 (d, J = 8,3, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) [0403] MS (ESI) [M+H]+ = 264 Exemplo 6: Dados farmacológicos Procedimento operacional padrão:
[0404] Efeito dos compostos medicamentos na invasão de células MDA-MB231D3H2LN em colágeno
Fundamentos [0405] Uma etapa chave na geração de metástase tumoral é a invasão de células tumorais na matriz extracelular, um componente principal do qual é colágeno. Desta forma, a invasão de células tumorais em colágeno in vitro pode ser indicativa da geração de metástase in vivo. Por exemplo, células de câncer de mama de camundongo MDA-MB231-luc-D3H2LN apresentam, de fato, tanto maior invasão no colágeno in vitro quanto um maior potencial metastático in vivo comparado às células MDA-MB231 (das quais elas foram derivadas). Usando estas células MDA-MB231luc-D3H2LN como um modelo, a reivindicação do experimento aqui descrito é identificar compostos medicamentos que inibem a invasão de células tumorais em colágeno in vitro, desta forma potencialmente inibindo também a geração de metástase tumoral in vivo.
[0406] Princípio do ensaio:
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74/86 [0407] Etapa 1: Preparação de células na base de um gel de colágeno: Células são suspensas em uma solução de colágeno líquida (4 °C), distribuídas em células revestidas com BSA, e então coletadas na base dos poços por centrifugação. O colágeno é então solidificado por incubação a 37 °C. O revestimento com BSA melhora a adesão do gel de colágeno.
[0408] Etapa 2: Pré-tratamento com os compostos a ser testados: Soluções de medicamento concentradas são então adicionadas no topo do colágeno, e células são pré-incubadas por 24 h com os medicamentos em condições inferiores de soro (0,025 % de FBS).
[0409] Etapa 3: Estímulo da invasão: Meio com 5 % de FBS é então adicionado de maneira a estimular invasão das células no gel de colágeno.
[0410] Etapa 4: Fixação e coloração: Depois de mais 24 horas de incubação, células são fixadas e núcleos são corados.
[0411] Etapa 5: Análise: Finalmente, placas são analisadas usando um microscópio automatizado. Feixes de fluorescência que foram incluídos no revestimento com BSA servem para detectar a base dos poços. Fotos dos núcleos corados são tiradas no mesmo nível (0 pm), bem como 25 pm e 50 pm anterior.
[0412] Note:
[0413] De maneira a detectar possíveis efeitos tóxicos, todos os compostos são testados em paralelo em um ensaio de viabilidade. O ensaio de viabilidade é realizado em paralelo em células privadas de soro (como no ensaio de invasão) em função das células em condições de cultura normais (10 % de FBS).
[0414] Materiais:
[0415] Equipamento geral: congelador (- 20 °C), refrigerador (4 °C), máquina de gelo, banho de água (37 °C), incubador (37 °C / 5 % de CO2), cultura celular, vórtex, bomba de vácuo, microscópio, célula de Malassez, auxiliar de pipeta, micropipetas (para pipetar 1 - 1000 pL), pipetas de múltiplos canais (para pipetar 20 - 200 pL), centrífuga de cultura celular padrão, centrífuga refrigerada para placas de 96 poços [0416] Consumidos gerais: Placas de cultura de 96 poços estéril (para o ensaio de viabilidade), tubos estéreis (1,5 / 15 / 50 mL), pipetas estéreis (5 / 10 / 25 mL), pontas
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75/86 de micropipeta estéreis (para pipetar 1 - 1000 pL), pipetas de Pasteur estéreis, reservatórios de reagente estéreis [0417] Produtos gerais: PBS estéril, água Milli-Q estéril, DMSO, FBS descomplementado (alíquotas congeladas), NaOH 0,1 N, Hepes 1 M, MEM sem soro (não mais velho que 1 mês), 2,5 x MEM sem soro (não mais velho que 1 mês), MEM com 10 % de FBS (não mais velho que 1 mês), solução 0,25 % de tripsina / EDTA 1 mM, 37 % de solução de formaldeído [0418] Equipamento específico:
[0419] leitor de placa: Tecan Infinite F200 [0420] microscópio automatizado: Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader [0421] Consumos específicos:
[0422] Placas de 96 poços preta estéril (para o ensaio de invasão): Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225 [0423] Placas de polipropileno de 96 poços estéril (para preparação de medicamento): Starlab, ref. S1896-5110 [0424] Produtos específicos:
[0425] Colágeno de cauda de rato, tipo 1: BD Biosciences, ref. 354236 (note: cada novo lote tem que ser validado) [0426] Feixes fluorescentes vermelhos (1 pm de diâmetro): Invitrogen, ref. F13083 [0427] Y-27632 (solução aquosa 5 mM): Calbiochem, ref. 688001 (em solução) ou
688000 (pó seco) [0428] BSA sem ácidos graxos (solução aquosa 4 % filtrada estéril): Sigma, ref. A8806 (pó seco) [0429] Cepa nuclear Hoechst 33342 (10 mg/mL): Invitrogen, ref. H3570 [0430] Reagente MTS: Promega CellTiter CellTiter 96® AQueous A Solution Reagent, ref. G3581 [0431] compostos medicamentos a ser testados: geralmente 25 ou 50 mM em 100 % de DMSO (alíquotas armazenadas a - 20 °C, então a 4 °C por no máximo 3 meses) [0432] células MDA-MB231-luc-D3H2LN:
[0433] Limites para as culturas celulares a ser usadas nos ensaios:
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76/86 [0434] Número de passagem total: max. 30 [0435] Última passagem: entre 2 e 4 dias antes, entre 1:3 e 1:20 [0436] densidade celular: entre 50 e 90 % (idealmente 70 %) (entre 1 e 2 x 106 células por 100 mm de disco) [0437] Procedimentos experimentais:
[0438] Considerações gerais: Controles e mapas da placa:
[0439] Ensaio de invasão:
[0440] Controle negativo: Nenhum medicamento (somente DMSO em concentração equivalente).
[0441] Controle positivo: 10 μΜ Y-27632.
[0442] Para evitar efeitos de borda somente os 60 poços centrais B2 - G11 são usados; linhas A e H, bem como colunas 1 e 12 permanecem livres. Cada medicamento é testado pelo menos em triplicata. Os controles positivo e negativo devem ser testados em triplicatas duplas em posições diferentes em cada placa. Mapa de placa típico (- = controle negativo, + = controle positivo, 1 - 16 = 16 compostos medicamentos diferentes):
A B C D E F G H
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
[0443] Ensaios de viabilidade: Nenhum controle adicional. O ensaio de viabilidade MTS é baseado na detecção colorimétrica de um produto gerado pela atividade mitocondrial das células. Cada medicamento é testado pelo menos em duplicata. Para detectar interações diretas potenciais com o substrato do ensaio, cada medicamento também é testado na ausência das células (sinais de fundo). Mapa de placa típico (controles e compostos medicamentos como no ensaio de invasão, linhas A - B e E F: com células, linhas C - D e G - H: sem células; cada 1 placa com 10 % em função
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77/86
0,025 % de FBS):
A B C D E F G H
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
- 1 2 3 4 5 6 7 8 +
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
+ 9 10 11 12 13 14 15 16 -
[0444] Os volumes ou outras quantidades indicados nos seguintes são requeridos para testar 16 compostos de medicamentos por placa de 96 poços a 5 μΜ cada (+ controles) em um ensaio de invasão e cada ensaio de viabilidade em células privadas de soro em função das células em condições de cultura normais de acordo com os mapas de placa anteriores. De acordo com o número de compostos testados, os volumes e outras quantidades devem ser adaptados para testar mais ou menos compostos ou diferentes concentrações.
[0445] Dia 1: Preparação e tratamento das células (todas as etapas são realizadas em uma cultura celular):
[0446] Preparação de 100 x soluções de medicamento concentradas em 10 % de DMSO:
preparar 10 % de DMSO em PBS estéril: 1,8 mL de PBS estéril + 0,2 mL de DMSO preparar 100 μL/poço 10 % de DMSO em PBS em 16 poços de uma placa de polipropileno de 96 poços estéril adicionar cada 1 ou 2 μL das soluções de estoque do composto 50 ou 25 mM, respectivamente misturar pipetando para cima e para baixo [0447] Preparação de 4 x soluções de medicamento concentrado e de controle em 0,4 % de DMSO em MEM + 0,1 % de FBS:
preparar MEM + 0,1 % de FBS: 12 mL de MEM sem soro + 12 μL de FBS (alíquota recém descongelada)
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78/86 preparar 480 pL/poço MEM + 0,1 % de FBS em 20 poços de uma placa de polipropileno de 96 poços profundos estéril controles negativos (sem medicamento): adicionar cada 20 pL de 10 % de DMSO em PBS estéril controles positivos (Y-27632): adicionar cada 14 pL de PBS estéril + 2 pL de DMSO + 4 pL de 5 mM Y-27632 (alíquota recém descongelada) compostos de medicamentos: adicionar cada 20 pL das soluções de medicamento concentradas 100 x em 10 % de DMSO misturar pipetando para cima e para baixo armazenar a RT até o uso [0448] Revestimento das placas para o ensaio de invasão:
[0449] Misturar 9,5mL de MEM sem soro + 0,5 mL de 4 % de BSA sem ácidos graxos + 1 pL de feixes fluorescentes vortexados (isto é, diluir 1:10000), vórtex, distribuir 100 pL/poço na placa para o ensaio de invasão, centrifugar 30' com 1800 x g a 4 °C (por exemplo, 3000 rpm em uma centrífuga Jouan GR412) remover sobrenadantes por aspiração [0450] Preparação de um 10 x 106 células/mL de suspensão celular (durante a centrifugação das placas):
[0451] Remover o meio, lavar as células com ~ 10 mL/disco de PBS, adicionar 1 mL/disco de 0,25 % de tripsina / EDTA 1 mM [0452] Incubar 30 - 60 s a 37 °C [0453] Adicionar 5 - 10 mL/disco de MEM pré-aquecido + 10 % de FBS [0454] Homogeneizar pipetando para cima e para baixo usando uma pipeta de 10 mL, agrupar todas as células da contagem usando uma célula Malassez centrifugar 2 x 106 (ou mais) células por 5' com 150 x g a RT (850 rpm em uma centrífuga de cultura celular padrão) remover sobrenadante, ressuspender o precipitado celular em 0,2 mL de (ou mais, respectivamente) MEM sem soro, rendendo 10 x 106 células/mL
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79/86 [0455] Preparação do ensaio de invasão (em gelo; início durante o centrifugação das células):
[0456] misturar em gelo em um tubo pré-resfriado: exemplo para uma solução de estoque de colágeno 3,4 mg/mL; volumes de colágeno e água a ser adaptados de acordo com a concentração de estoque de cada lote de colágeno:
2,8 mL de 2,5 x MEM
441 pL de água
140 pL de Hepes 1 M pL de NaOH 1 N
3,5 mL de 3,4 mg/mL de solução de estoque de colágeno (rendendo 1,7 mg/mL de colágeno em 7 mL) [0457] Homogeneizar pipetando para cima e para baixo (manter em gelo) [0458] adicionar 70 pL de 10 x 106 células/mL de suspensão celular, homogeneizar pipetando para cima e para baixo (rende 0,1 x 106 células/mL de em
1,7 mg/mL de colágeno em 7 mL de 1 x MEM + Hepes 20 μΜ) (manter em gelo) [0459] distribuir 100 μL/poço (isto é, 10000 células/poço) nos poços revestidos da placa para o ensaio de invasão (todos em gelo) [0460] centrifugar 5' com 200 x g a 4 °C (por exemplo, 1000 rpm em uma centrífuga Jouan GR412) [0461] adicionar 200 μL/poço PBS a todos os poços livres [0462] incubar 30' a 37 °C / 5 % de CO2 (solidificação d o colágeno) [0463] Preparação do ensaio de viabilidade nas células privadas de soro:
[0464] adicionar 50 μL de o 10 x 106 células/mL de suspensão celular a 5 mL de MEM sem soro (rende 0,1 x 106 células/mL) [0465] distribuir 100 μL/poço desta suspensão (isto é, 10000 células/poço) ou MEM sem soro sem células, respectivamente, em uma placa de cultura de tecido de 96 poços padrão, de acordo com o mapa da placa anterior [0466] adicionar 200 μL/poço PBS a todos os poços livres [0467] incubar 30' a 37 °C / 5 % de CO2 [0468] Preparação do ensaio de viabilidade nas células em condições de cultura
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80/86 normais:
[0469] adicionar 30 pL de 10 x 106 células/mL de suspensão celular a 5 mL de MEM + 10 % de FBS (rende 0,06 x 106 células/mL) [0470] distribuir 100 pL/poço desta suspensão (isto é, 6000 células/poço) ou MEM + 10 % de FBS sem células, respectivamente, em uma placa de cultura de tecido de 96 poços padrão, de acordo com o mapa da placa anterior [0471] adicionar 200 pL/poço PBS a todos os poços livres [0472] incubar 30' a 37 °C / 5 % de CO2 [0473] Tratamento com os medicamentos:
[0474] adicionar cada 33pL/poço das soluções de medicamento concentradas 4 x em MEM + 0,1 % de FBS aos poços correspondentes em todas as três placas, de acordo com o mapa da placas anterior [0475] incubar 24 h a 37 °C / 5 % de CO2 [0476] Dia 2: Adição de FBS para estimular a invasão:
[0477] Observação microscópica depois de 24 horas de tratamento:
[0478] Examinar as células dos ensaios de viabilidade [0479] Adição de FBS (em uma cultura celular):
[0480] preparar MEM + 5 % de FBS: 7,2 mL de MEM sem soro + 0,8 mL de FBS (alíquota recém descongelada ou resto da alíquota congelada no dia antes se for mantida a 4 °C) [0481] adicionar 33 pL/poço a todos os poços de invasão e ensaios de viabilidade [0482] incubar 24 h a 37 °C / 5 % de CO2 [0483] Dia 3: Parada:
[0484] Observação microscópica depois de 48 horas de tratamento:
[0485] Examinar as células dos ensaios de viabilidade [0486] Ensaios de viabilidade: ensaio MTS:
adicionar cada 33 pL/poço do reagente MTS, incubar 2,5 h a 37 °C / 5 % de CO2 agitar e ler a absorbância a 490 nm (proporcional à viabilidade) calcular os sinais corrigidos de fundo subtraindo a média dos sinais de
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81/86 fundo na ausência de células dos sinais correspondentes na presença de células normalizar os sinais corrigidos de fundo com relação ao sinal médio dos controles negativos (sem medicamento) (viabilidades são assim expressas em “% de controle”) [0487] Ensaios de invasão: fixação e coloração (formaldeído deve ser manipulado em um copo fumê):
recém preparar 1 pg/mL de Hoechst 33342 em 18,5 % de formaldeído: 5 mL de PBS (não necessariamente estéril) + 5 mL de 37 % de formaldeído + 1 pL de 10 mg/mL de Hoechst 33342 (note: para uma placa, um menor volume deve ser suficiente, mas o volume pipetado mínimo não deve ser acima de 1 pL) adicionar 50 pL/poço a todos os poços do ensaio de invasão (rende 4,3 % de formaldeído final) selar com filme preto (fornecido com as placas) incubar pelo menos 7 h a RT [0488] Dia 3: 17 (min. 7 h / max. 2 semanas depois da fixação e coloração):
[0489] Análise do ensaio de invasão:
[0490] Reprovar usando o Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader:
[0491] BioAplicação: SpotDetector.V3 [0492] Tipo de placa: Perkin Elmer de 96 poços [0493] Parâmetros do protocolo do ensaio:
[0494] objetivo: 10 x (NA.45) [0495] apotome: sim (fatia ótica resultante: 11,7 μΜ) [0496] campos por poço:8 [0497] autofoco em cadacampo [0498] canal de autofoco:1 [0499] canal 1 (autofoco ligado, e foto dos feixes fluorescentes na base dos poços): filtro: XF93 - TRITC; tempo de exposição: normalmente entre 0,002 e 0,01 s [0500] canal 2 (foto das células coradas no mesmo nível que os feixes
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82/86 fluorescentes): filtro: XF100 - Hoechst; tempo de exposição: normalmente entre 0,02 e 0,1 s; z offset: 0 μΜ [0501] canal 3 (foto das células coradas 25 μΜ acima dos feixes fluorescentes):
filtro: XF100 - Hoechst; tempo de exposição: normalmente entre 0,02 e 0,1 s; z offset:
- 25μΜ [0502] canal 4 (foto das células fluorescentes 50 μΜ acima dos feixes fluorescentes): filtro: XF100 - Hoechst; tempo de exposição: normalmente entre 0,02 e 0,1 s; z offset: - 50μΜ [0503] [0504] [0505] [0506] [0507] [0508] [0509] [0510] [0511] [0512] [0513] identificação alvo: método: limiar fixo: 100 - 32767
Parâmetros de seleção alvo: min.
SpotArea: 20
SpotShapeBFR:
SpotShapeBAR:
SpotAvgInten: 200
SpotTotalInten: < 4000 (assim não limitante)
TargetAvgInten:
TargetTotalInten:
Análise dos resultados da varredura usando vHCS Viewer:
max.
1000000000000
0,2
1000
32767
1000
1000000000000
32767
1000000000000 exportar os resultados: para cada poço:
contar os campos válidos contar os alvos em cada campo válido em cada um dos canais 2, 3 e 4 (“detalhes do campo”) média da contagem do alvo por campo válido para cada poço, em cada um dos canais 2, 3 e 4 excluir poços com menos que 6 campos válidos por poço da análise adicional visualmente checar todas as fotos para qualquer problema evidente, tais como foco ruim ou estrutura de colágeno obviamente não homogênea (“bolhas”, ...), no caso de problemas evidentes: documentar, então
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83/86 excluir os poços correspondentes da análise adicional [0514] Análise adicional dos resultados do ensaio de invasão (usando, por exemplo, Excel):
[0515] Para cada poço, calcular a distância de invasão média das células contadas: (25 pm x número de células a 25 pm + 50 pm x número de células a 50 pm) / soma das células a 0, 25 e 50 pm [0516] Para todos os quatro parâmetros (número de células a 0 pm, número de células a 25 pm, número de células a 50 pm, distância de invasão média das células contadas), calcular médias, SD e CV das replicatas (n = 6 para os controles; n = 3 para as amostras) [0517] Invalidar qualquer replicata com um CV > 50 % (composto a ser retestado ou ensaio a ser repetido se CV > 50 % para o controle negativo não tratado ou o controle positivo tratado com o composto Y-27632). Y27632 é um inibidor seletivo da proteína quinase p160ROCK associada a Rho da seguinte fórmula
O /---\ NH,
y....../ yy
N. A '--' CH, __y h 3 [0518] Validar o ensaio somente se a distância de invasão média das células tratadas com 10 μΜ Y-27632 (controle positivo) for menor em > 40 % comparado ao controle negativo não tratado [0519] Dispor em gráficos todos os quatro parâmetros (número de células a 0 μm, número de células a 25 μm, número de células a 50 μm, distância de invasão média das células contadas)
RESULTADOS [0520] Efeito antiinvasivo a 5 μΜ em células de câncer de mama MDA-MB231 (efeito dobrado comparado ao composto ref.10 μΜ Y-27632)
Composto (família) Invasão de células MDA MB231 a 5 mM (eito dobrado do controle positivo)
148 (lee) 0,54
109 (le) 0,41
110 (le) 0,64
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84/86
112 (Ie) 0,26
143 (Iq) 0,8
144 (Iq) 0,73
63 (Ia) 0,69
64 (Ia) 1,16
6 (Ia) 0,63
18 (Ia) 0,52
45 (Ia) 0,50
30 (Ia) 0,33
35 (Ia) 0,26
36 (Ia) 0,43
37 (Ia) 0,34
48 (Ia) 0,63
53 (Ia) 0,27
51 (Ia) 1,06
52 (Ia) 0,27
58 (Ia) 0,33
61 (Ia) 0,34
58 (Ia) 0,33
55 (Ia) 0,27
56 (Ia) 0,26
[0521] Os compostos de acordo com a presente invenção demonstram um efeito antiinvasivo previsto para sua atividade contra câncer.
[0522] Desta forma, o resultado dos testes realizados nos compostos descritos na presente invenção mostra que os ditos compostos podem ser usados para inibir, prevenir e/ou tratar câncer. Os seguintes tipos de câncer podem mais particularmente ser tratados pelos compostos de acordo com a presente invenção: câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de tireóide, melanoma, câncer de fígado, câncer uterino/cervical, câncer esofageal, câncer nos rins, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, e câncer de estômago, etc.
[0523] Com este propósito uma quantidade efetiva de um dito composto pode ser administrada a um paciente que sofre de câncer.
[0524] A presente invenção também é relacionada ao uso de pelo menos um composto escolhido entre um composto de qualquer um da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic),
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85/86 (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) ou (lee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de câncer. [0525] A presente invenção também engloba composições farmacêuticas compreendendo peIo menos um composto escoIhido entre compostos inéditos da fórmula (Iq) ou (Iee) da forma definida anteriormente e compostos (143), (144), (149), (166) e (167) da forma definida anteriormente ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0526] Assim, estas composições farmacêuticas contêm uma quantidade efetiva do dito composto, e um ou mais excipientes farmacêuticos.
[0527] Os excipientes mencionados anteriormente são selecionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração desejado.
[0528] Neste contexto eles podem ser apresentados em qualquer forma farmacêutica que é adequada para administração enteral ou parenteral , em associação com excipientes apropriados, por exemplo, na forma de comprimidos planos ou revestidos, cápsulas de gelatina dura, macia ou outras, supositórios, ou bebidas, tais como suspensões, xaropes ou soluções ou suspensões injetáveis, em doses que possibilitam a administração diária de 0,1 a 1000 mg de substância ativa. [0529] A presente invenção também é relacionada ao uso de um composto de qualquer um da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) ou (Iee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma composição farmacêutica destinada a inibir, prevenir e/ou tratar câncer.
[0530] A presente invenção ainda diz respeito a um método de tratamento de pacientes que sofrem de câncer, que compreende pelo menos uma etapa de administração a um paciente que sofre desta de uma quantidade efetiva de um composto de qualquer um da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) ou (Iee) da forma definida anteriormente e (1) a (168)
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86/86 ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer:
    Figure BR122019013687B1_C0001
    (I) em que:
    Figure BR122019013687B1_C0002
    z significa um anel aromático em que V é C,
    R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COORi, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (C1-C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
    R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1,2 ou 3, n' é 1 ou 2,
    R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo Nmetilpiperazinila, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo CN,
    R'' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e
    - Z é C, V é C, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é para uso
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    2/4 como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer, de acordo com a reivindicação
    1, que é de formula (Ib)
    Rn—4
    Figure BR122019013687B1_C0003
    I-—R'n'
    N N
    R” (Ib) em que:
    R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4),
    R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
    R” é conforme definido na reivindicação 1 e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e é preferivelmente 1 ou 2, n' é conforme definido na reivindicação 1e é preferivelmente 1,
    R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), e um grupo alcóxi (C1-C4), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer, dito composto sendo escolhido entre:
    - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina
    - (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina
    - (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
    - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
    - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
    - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina
    Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 110/115
    3/4
    - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
    - (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
    - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
    - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio
    - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio
    - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina
    - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio
    - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
    - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina
    - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina
    - (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
    - (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina
    - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
    - (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina, e
    - seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190061428, de 01/07/2019, pág. 111/115
    ΑΙΑ reivindicações 1 a 3, em que o sal farmaceuticamente aceitável é bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
  5. 5. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar câncer, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o câncer é câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de tireóide, melanoma, câncer de fígado, câncer uterino/cervical, câncer esofageal, câncer nos rins, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, e/ou câncer de estômago.
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