CN102625804A - 用于治疗aids的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物(I)，其中：意指哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，n是1、2或3，n’是1或2，R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，W是N或C，T是N或C，U是N或C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。所述化合物中的某些是新的并且形成本发明的一部分。
Description
本发明涉及用于制备用来治疗剪接过程的变化导致的疾病的组合物的新化合物。
某些吲哚衍生物化合物比如玫瑰树碱衍生物和氮杂-玫瑰树碱衍生物已知为用于校正基因表达功能障碍的嵌入分子，尤其是在DNA复制中。它们已更特别地描述用于治疗疾病比如癌，白血病或AIDS(参见尤其是专利FR 2 627 493，FR 2 645 861，FR 2 436 786)。
关于AIDS的目前疗法，各种途径旨在减少感染了HIV的患者中的病毒载量，其运用期望抑制病毒逆转录酶或牵涉于病毒蛋白质成熟中的蛋白酶的酶活性的分子。虑及逆转录酶抑制剂，它们的性质可以是核苷的(NRTIs)，非核苷的(NNRTIs)或核苷酸的。使用这些化合物的意图是阻止逆转录病毒基因组的DNA拷贝产生，因而阻止其整合入宿主细胞的基因组中。蛋白酶抑制剂(PIs)干扰病毒蛋白的正常成熟并导致产生具有改变的传染能力的不完全颗粒。存在又一类型的抗逆转录病毒化合物，借助其阻止病毒进入细胞的能力。这些进入抑制剂可以是干扰病毒糖蛋白gp41或gp120与CD4细胞的膜融合的肽或者靶向HIV细胞共受体CCR5和CXCR4的分子。还利用不存在类似HIV整合酶的细胞蛋白来开发抑制此酶活性的新的抗-HIV分子。尽管许多整合酶抑制剂已处于临床试验阶段，市场上无法获得有关分子。
细胞内剪接过程包括消除前信使RNA中的内含子以产生可以为细胞翻译机制所利用的成熟信使RNA(SHARP，Cell，vol.77，p.805-815，1994)。在备择剪接的情况下，相同前体能够是编码具不同功能的蛋白的信使RNA的来源(BLACK，Annu.Rev.Biochem.vol.72，p.291-336，2003)。因此，对5′和3′剪接位点的精确选择是这样的机制，其产生多样性并能够根据组织类型或在生物体发展期间导致基因表达的调节。牵涉于该选择中的因素包括称为SR的蛋白家族，特征是存在一个或两个RNA识别模体(RRM)和富含精氨酸和丝氨酸残余物的称为RS区域的区域(MANLEY & TACKE，Genes Dev.，vol.10，p.1569-1579，1996)。通过结合至前mRNA的短外显子或内含子序列，其称为ESE(外显子剪接增强子)或ISE(内含子剪接增强子)，SR蛋白能够以剂量依赖方式活化次佳的剪接场所并使得可以包括外显子(GRAVELEY，RNA，vol.6，p.1197-1211，2000)。在备择剪接中，在灭活相应基因是致死性的范围内，SR蛋白质的活性是特定的(WANG et al.，Mol.Cell，vol.7，p.331-342，2001)。
测序人类基因组并分析EST(表达的序列标签)库已揭示65％的基因以另选剪接的变种形式得到表达(EWING & GREEN，Nat.Genet.，vol.25，p.232-234，2000；JOHNSON et al.，Science，vol.302，p.2141-2144，2003)。从而，该机制是能影响牵涉于调节剪接中的因素的修饰和影响该调节所必需的序列的突变的有利靶标。目前，据估计大致50％的点突变导致诱导基因疾病的异常剪接。这些突变能够通过灭活或创造剪接位点但也通过在特定基因中修饰或产生调节元素比如剪接增强子或剪接沉默子来干扰剪接(CARTEGNI et al.，Nat.Rev.Genet.，vol.3，p.285-298，2002；TAZI et al.，TIBS，vol.40，p.469-478，2005)。
目前开发用来校正这些剪接缺陷的策略依赖使用各种类型的分子(TAZI et al.，上文引用，2005)。
例如，旨在开发校正或消除异常剪接的新分子的一种策略依赖干扰该类型剪接的蛋白的过表达(NISSIM-RAFINIA et al.，Hum.Mol.Genet.，vol.9，p.1771-1778，2000；HOFINANN et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.97，p.9618-9623，2000)。
其它策略依赖使用反义低聚核苷酸(SAZANI et al.，Nat.Biotechnol.，vol.20，p.1228-1233，2002；SAZANI & KOLE，Prog.Mol.Subcell.Biol.，vol.31，p.217-239，2003)或使用PNA(CARTEGNI et al.，Nat.Struct.Biol.，vol.10，p.120-125，2003)，其分别使得可以抑制或活化剪接事件。
又一策略依赖鉴定影响有关的前mRNA的剪接效率的化合物(ANDREASSI et al.，Hum.Mol.Genet.，vol.10，p.2841-2849，2001)。
最后，基于使用分子间剪接来替换突变型外显子的策略已有描述(LIU et al.，Nat.Biotechnol.，vol.20，p.47-52，2002)。
上文引用的开发用来校正或消除异常剪接的策略的缺点之一是它们的生产成本。实际上，产生必须经修饰以改善其稳定性的反义低聚核苷酸以及产生PNA分子的成本较高。
上文引用的已开发策略的又一缺点是其需要使用表达媒介，例如用于基于分子间-剪接的策略。
申请人提交的国际申请WO05023255(申请FR0310460和FR0400973的法国优先权)公开使用吲哚衍生物来治疗涉及细胞中前-信使RNA剪接过程的疾病。
因此，最近显示某些吲哚衍生物经证实特别有效地治疗转移癌和治疗AIDS(BAKKOUR et al.，PLoS Pathogens，vol.3，p.1530-1539，2007)。
然而，所描述化合物具有四个环的平面结构，其缺点是嵌入在DNA碱之间从而能够导致细胞毒性。
为了最小化这些吲哚衍生物嵌入在DNA碱之间的风险，发明人开发了特别有效地治疗涉及剪接过程的疾病的新化合物，但是其以出人意料的方式具有显著小于现有技术吲哚衍生物的细胞毒性。此外，这些化合物能够选择性地抑制某些剪接事件。
根据第一方面，本发明的主题涉及式(I)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1，2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
T是N或C，
U是N或C，
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W之中最多四个是N，
并且基团T、U、Y、X和W中至少一个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
式(I)化合物和/或其盐可以形成溶剂化物(例如水合物)，而本发明包括全部所述溶剂化物。
在本发明的上下文中，术语：
-″卤素″应理解为意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴，
-″(C1-C3)烷基″如本文所用分别是指C1-C3伯、仲或叔饱和的烃。实例是，但不限于，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，
-″(C1-C3)烷氧基″如本文所用分别是指O-(C1-C3)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，
-″氟烷基″和″氟烷氧基″分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基，比如三氟甲基或全氟丙基，并且
-″患者″可以包括人类或哺乳动物，比如猫或狗。
根据一个优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
本发明的又一目的涉及下式(I’)化合物：
其中：
X1，X2和X3独立地代表氮原子，或CR8基团，X1和X2中至少一个是氮原子；
R8代表氢原子或卤素原子，羟基，烷基，三氟烷基，酯，醚，比如甲氧基或三氟甲氧基，或苄基，其是任选经取代的；硝基或氰基，优选R8代表氢原子，
在如下定义的环A位于位置a的情况下，X4代表氮原子或CR8基团，而在环A位于位置b的情况下，X4代表环A的碳原子部分，
R1，R2，R3和R5独立地代表氢或卤素原子，烷基，三氟烷基，醚，比如甲氧基或三氟甲氧基，或苄基，其是任选经取代的；硝基或氰基。
在环A位于位置b的情况下，R4代表氢原子，卤素原子或烷基，三氟烷基，酯，醚基团，比如甲氧基或三氟甲氧基，或苄基，其是任选经取代的，而在环A位于位置a的情况下，R4是环A的碳原子部分，
R10代表环A的碳原子部分，
R6代表氢原子或烷基，
A代表在式I的位置a或b的环，所述环A相应于：
其中：
R7代表氢，或卤素原子或烷基，羟基或胺基团，其可以是线性或支化的和/或不饱和的和任选经取代的，
所述化合物的药学上可接受的盐，其异构体和/或其混合物，
除下述化合物外：
″卤素原子″意指基团包含F，Cl，Br和I，优选所述卤素原子是氯原子。
″不饱和的″意指基团包含至少一个双键。
公开于实例的全部化合物属于本发明的范围。
优选，在X2代表氮基团的情况下，X1代表CR8基团而
在X1代表氮基团的情况下，X2代表CR8基团。
优选，在环A位于位置a的情况下，X3和X4中至少一个是氮原子。
优选X3和X4是不同的，甚至更优选在X2代表氮基团的情况下X3代表CR8基团，或者在X1代表氮基团的情况下X4代表CR8基团。
优选，R1代表氢原子或甲氧基。
优选，R2，R3，R4和R5独立地代表氢原子或卤素原子或烷基，或苄基，其是任选经取代的。
优选，R4代表氢原子。
优选，R2代表氢原子或C1-C4烷基，优选甲基。
优选，R3，R5和R6独立地代表氢原子。
优选，R7代表氢，或卤素原子，更优选氢或氯原子。
优选，环A经由环A中编号1和2的碳连接于式I化合物的位置a或b。
优选，在环A位于位置a的情况下，R4是环A的编号2的碳原子，更优选R4是环A编号2的碳原子而R10是编号1的碳。
优选，在环A位于位置b的情况下，X4是环A编号1的碳原子，更优选，X4是环A编号1的碳原子而R10是编号2的碳。
优选，上述化合物不包括下述化合物：
5，8-二甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
5，8-二甲基-6-(3甲氧基-吡啶-2-基氨基)-异喹啉-1-酮
5，8-二甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
有利地，式I化合物选自包含下述的组：
吡啶-4-基-喹啉-3-基-胺；表I化合物(121)
(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；表I化合物(6)
(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺；表I化合物(10)；和
异喹啉-5-基-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-胺。
根据具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ia)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)烷氧基和-NR1R2基团，
R1和R2是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ib)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，苯氧基和(C1-C4)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且优选是1或2，
n’如前文所定义且优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C4)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ic)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-NR1R2基团，-COOR1基团，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Id)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ie)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(If)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ig)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或卤素原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ih)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ii)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ij)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ik)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Il)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Im)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Io)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或卤素原子或选自下述的基团：-NO2基团，-CN基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ip)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iq)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)烷氧基和吗啉代基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ir)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，吗啉代基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iee)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是2，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
在先前的定义的式(Ia)至(Iee)化合物家族中，某些更特别优选用于其作为预防、抑制或治疗AIDS的试剂的用途。这些优选的化合物特别属于如前文所定义的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Ie)和(Io)或其药学上可接受的盐之一。
相应地本发明还涉及如前文所定义的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Ie)和(Io)化合物，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
从而，根据更具体实施方式，本发明特别集中于式(Ia)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，羟基，-CN基团，-COOH基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子，卤素原子，-NO2基团或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
仍然根据该更具体的实施方式，本发明更优选集中于式(Ia’)化合物，
其中，
R独立地代表氢原子，-CN基团，(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，卤素原子或羟基，
R’如式(Ia)中所定义，且优选是卤素，(C1-C3)烷基或NO2基团，
R”是氢原子，
n是1或2
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ib)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，选自下述的基团：(C1-C4)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)氟烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义，
n’如前文所定义，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
仍根据该更具体的实施方式，本发明更优选集中于式(Ib’)化合物，
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，选自(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)氟烷氧基的基团，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义且更优选是1，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ic)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ie)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子或卤素原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Io)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自(C1-C3)烷基和-NO2基团的基团，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n是1，2或3，
n’如前文所定义，
R’是氢原子或(C1-C3)氟烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
在特别的实施方式中，本发明涉及如前文所定义的式(Ia)、(Ic)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
根据本发明的优选实施方式，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂的化合物选自：
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(25)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈
-(34)N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(41)N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸
-(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-N-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈
-(53)8-氯-N-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-N-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，8-二胺
-(66)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，5-二胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)N-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-N-(8-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(76)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-N，1-N-二甲基-4-N-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺
-(82)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)N-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)N-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺
-(144)4-(吗啉-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-N，4-N-二甲基-7-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4，7-二胺
-(148)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(149)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(150)N-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2，3-二胺
-(155)N-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-N-(6-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(157)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)N1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺
-(159)2-{4-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其药学上可接受的盐。
在所述化合物中，化合物(1)，(6)，(33)，(34)，(35)，(36)，(37)，(38)，(42)，(43)，(44)，(45)，(46)，(48)，(50)，(64)，(68)，(69)，(70)，(71)，(72)，(73)，(74)，(75)，(77)，(78)，(79)，(80)，(81)，(82)，(86)，(87)，(88)，(90)，(92)，(96)，(104)，(106)，(109)，(112)，(136)，(139)，(140)和(141)特别有意义。
因此，本发明扩展至化合物(1)，(6)，(33)，(34)，(35)，(36)，(37)，(38)，(42)，(43)，(44)，(45)，(46)，(48)，(50)，(64)，(68)，(69)，(70)，(71)，(72)，(73)，(74)，(75)，(77)，(78)，(79)，(80)，(81)，(82)，(86)，(87)，(88)，(90)，(92)，(96)，(104)，(106)，(109)，(112)，(136)，(139)，(140)和(141)或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
所述的前述化合物中的某些是新的并形成本发明的一部分：(1)，(6)，(33)，(34)，(35)，(36)，(37)，(38)，(42)，(43)，(44)，(46)，(48)，(50)，(64)，(68)，(69)，(70)，(71)，(72)，(73)，(74)，(75)，(77)，(78)，(79)，(80)，(81)，(82)，(86)，(87)，(88)，(90)，(92)，(96)，(104)，(106)，(109)，(112)，(136)，(139)，(140)，(141)及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)和(Iee)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
在式(I)化合物中，某些是新的并形成本发明的一部分，以及药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
根据具体实施方式，本发明涵盖式(Ig)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子，
并且在n和n’是1且R是氢原子的情况下，则R’不是-COOH基团，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(If)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ih)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Il)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Im)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是在n和n’是1且R是氢原子的情况下，R’不是氯原子，
或其药学上可接受的盐中任一种。
为了简化目的，下述化合物及其相应定义称为″新的化合物″。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ia)化合物本身，
其中：
R”和n如式(Ia)中所定义，
n’是1，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R’是氢原子或卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-COOR1基团，和-CN基团，
和其中：
条件是
在R和R’不同时是氢原子的情况下，
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子或氯原子，
在R是氢原子的情况下，R’不是甲基或乙基，-COOH基团，COOC2H5基团或溴原子，所述溴原子位于连接至NR”的键的邻位，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ia)化合物如此，其中，
R独立地代表氢原子，(C1-C3)氟烷基，卤素原子，-CN基团或(C1-C3)烷基，
R”如式(Ia)中所定义，
R’是氢原子，卤素原子或-NO2基团，
n’是1，
n是1，
条件是
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子或氯原子，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更优选集中于式(Ia’)化合物本身，
其中，
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，卤素原子或羟基，
R”如式(Ia)中所定义，
n是1或2，和优选1，
或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及如前文所定义的式(Ib)化合物如此，
其中：
R’和R”如式(Ib)中所定义，
n是1，和
R是氢原子或(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ib)化合物
其中：
R是氢原子或(C1-C3)氟烷氧基，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C4)烷基，
R”如式(Ib)中所定义，
n’是1或2和优选是1，
n是1或2和优选是1，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ib’)化合物
其中：
R，R”和n如式(Ib)中所定义，
R’如式(Ib)中所定义，
条件是R’不是喹啉上4位的甲基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ib”)化合物
其中：
R，R”和n如式(Ib)中所定义，
条件是在n是1的情况下，R不是氢原子，位于连接至NR”的键的对位的甲基，位于连接至NR”的键的对位的乙氧基，位于连接至NR”的键的对位的氟原子，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ic)化合物本身，
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R”如式(Ic)中所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
条件是
R和R’不同时是氢原子，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ic)化合物本身，其中，
R是氢原子或-NO2基团，
n是1，
R’，R”和n’如式(Ic)中所定义，和
R’优选是(C1-C3)烷基或氢原子，
或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及如前文所定义的式(Ie)化合物本身，
其中：
R，R’，R”n和n’如式(I)中所定义，
条件是
在R是氢原子的情况下，R’不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Io)化合物本身，
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1，2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
条件是
在R是氢原子且n’是1的情况下，R’不是羟基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Io’)化合物本身，
其中
其中：
n是1，2或3，
n’是1或2，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，且优选是-NO2基团，氢原子或卤素原子，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，(C1-C3)氟烷基，且优选是氢原子或(C1-C3)氟烷基，
R1和R2是如式(Io)中所定义，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
在所述化合物本身中，化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐特别有意义。
因此，本发明包括化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐本身。
更优选，化合物(8)，(75)，(77)-(84)，(86)-(104)，(109)-(117)，(155)-(158)及其药学上可接受的盐特别有意义。
本发明因此更优选扩展至化合物(8)，(75)，(77)-(84)，(86)-(104)，(109)-(117)，(155)-(158)及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
还更优选，本发明扩展至化合物(75)，(77)，(78)，(79)，(80)，(81)，(82)，(86)，(87)，(88)，(90)，(92)，(96)，(104)，(109)，(112)，及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
本发明的新的化合物，也即式(Ia)，(Ic)，(Io)，(Ib)，(Ib’)，(Ib”)和(Ie)化合物和上述的特定化合物，不仅用作抑制、预防或治疗AIDS的试剂，但还能够用于抑制，预防或治疗过早衰老和用于抑制，预防或治疗癌症，更特别地是结直肠癌，胰癌，肺癌包括非小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，胆囊癌，肝癌，甲状腺癌，黑色素瘤，子宫/子宫颈癌，食道癌，肾癌，卵巢癌，前列腺癌，头颈癌和胃癌，等。
根据本发明的一方面，所述化合物可以用来抑制、预防和/或治疗过早衰老和可能涉及核核纤层蛋白A基因异常剪接的疾病。总的来说，所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，肌营养不良，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，但也包括动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症和皮肤老化比如限制性皮肤病。
本发明的化合物能够通过本领域技术人员使用的有机合成常规方法来制备。下述一般反应程序代表用于制备本发明化合物的一般方法，且并非意在限制其范围或效用。
通式(I)化合物能够根据下述方案1制备。
方案1
如所述方案中所示，可用两种途径来回收根据本发明的式(I)化合物。
所述合成基于偶联反应，该偶联反应另选地起始自式(III)卤代双环，其中X，Y，W，T，U，n’，R’和R”如前文所定义而X’是氯原子或溴原子，或者起始自式(V)氯单环，其中Z，V，n和R如前文所定义而X’是氯原子或溴原子。
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1和2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入与式(III)化合物的摩尔浓度比为1至1.5的式(IV)化合物。然后，可以在惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如在20小时。反应混合物可以减压浓缩。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入相对式(V)化合物摩尔浓度比为1至1.5的式(VI)化合物。然后，可以在惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如在20小时。反应混合物可以减压浓缩。
初始式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是可商购的或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。
本发明的式(I)化合物中某些的化学结构和光谱数据分别列于下表I和表II。
表I
表II
下述实施例作为示范提供，不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例详细说明如何制备根据本发明的某些化合物。所得产品的结构已由NMR谱确认。
实施例
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔比的Cs2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量为2mol％量的Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)存在下，且在相对式(III)化合物总量为2mol％量的Pd(OAc)2存在下，加入相对式(III)化合物为1.1摩尔比的式(IV)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，残余物能通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(6)，(43)，(77)，(80)，(90)，(112)和(136)。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔比的Cs2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量为2mol％量的Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)存在下，且在相对式(V)化合物总量为2mol％量的Pd(OAc)2存在下，加入相对式(V)化合物为1.1摩尔比的式(VI)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，将有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，残余物能通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(106)。
实施例1：表I化合物(6)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(1.5g)和2-氨基-4甲基吡啶(904mg)，Pd(OAc)2(34mg)，XantPhos(88mg)和Cs2CO3(7.0g)在30mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(6)(1.3g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.78(dd，J＝7.7，13.7，2H)，7.46(d，J＝8.9，1H)，7.31(t，J＝7.8，1H)，6.86(d，J＝4.3，1H)，2.37(s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ153.63，153.61，148.37，147.32，142.65，137.52，129.68，129.47，126.82，125.06，123.26，118.36，115.10，113.31，21.24。
MS(ESI)[M+H]+＝270
实施例2：表I化合物(43)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(394mg)和2-氨基-5氟吡啶(246mg)，Pd(OAc)2(9mg)，XantPhos(23mg)和Cs2CO3(1.8g)在8mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(43)(320mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，9.08(dd，J＝4.1，9.3，1H)，8.31(d，J＝2.9，1H)，8.20(d，J＝8.9，1H)，7.88-7.70(m，3H)，7.44(d，J＝8.9，1H)，7.32(t，J＝7.8，1H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ156.30，153.32，153.04，150.17，142.55，137.73，135.06，134.74，129.58，129.49，126.86，125.29，125.14，125.04，123.36，114.91，113.36。
MS(ESI)[M+H]+＝274
实施例3：表I化合物(77)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(985mg)和对-茴香胺(677mg)，Pd(OAc)2(22mg)，XantPhos(58mg)和Cs2CO3(4.6g)在20mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(77)(629mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.8，1H)，7.70(d，J＝7.6，1H)，7.59(d，J＝8.6，2H)，7.52(d，J＝7.3，1H)，7.16(t，J＝7.7，1H)，6.94(d，J＝8.4，3H)，6.86(d，J＝8.8，1H)，3.82(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ156.40，155.54，144.29，138.09，132.96，130.44，129.99，126.61，125.22，123.29，122.66，114.73，112.16，55.74。
MS(ESI)[M+H]+＝285
实施例4：表I化合物(80)
根据途径(A)，2-氯-3甲基喹啉(885mg)和4-(三氟甲氧基)苯胺(743μL)，Pd(OAc)2(22mg)，XantPhos(58mg)和Cs2CO3(4.6g)在20mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(80)(1.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(s，1H)，2.42(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.46，146.25，143.86，139.33，136.83，128.93，126.96，126.71，124.75，123.56，121.88，120.44，119.95，17.77。
MS(ESI)[M+H]+＝319
实施例5：表I化合物(90)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(984mg)和4-(三氟甲氧基)苯胺(743μL)，Pd(OAc)2(22mg)，XantPhos(58mg)和Cs2CO3(4.6g)在20mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(90)(1.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝9.1，2H)，7.79(d，J＝8.9，1H)，7.67(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.48(dd，J＝1.1，8.0，1H)，7.18(s，3H)，6.89(s，1H)，6.75(d，J＝8.9，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.88，144.30，143.91，139.00，138.25，131.13，130.13，126.55，125.42，123.45，122.50，122.17，120.49，119.10，113.24。
MS(ESI)[M+H]+＝339
实施例6：表I化合物(106)
根据途径(B)，3-氨基喹啉(316mg)和2-氯-3硝基吡啶(315mg)，Pd(OAc)2(22mg)，XantPhos(58mg)和Cs2CO3(4.6g)在20mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(106)(374.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.24(s，1H)，9.06(d，J＝2.3，1H)，8.65(d，J＝1.8，1H)，8.60(d，J＝8.3，1H)，8.56(d，J＝4.5，1H)，7.97(dd，J＝8.2，14.4，2H)，7.69(t，J＝6.9，1H)，7.59(t，J＝7.4，1H)，7.08(dd，J＝4.6，8.3，1H)。
MS(ESI)[M+H]+＝267
实施例7：表I化合物(112)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(958mg)和氨基吡嗪(522mg)，Pd(OAc)2(22mg)，XantPhos(58mg)和Cs2CO3(4.6g)在20mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(112)(728mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.58(s，1H)，10.26(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，2H)，7.91-7.74(m，2H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.37(t，J＝7.6，1H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.94，150.19，142.48，142.18，138.20，137.55，135.74，129.71，126.99，125.35，123.84，114.75。
MS(ESI)[M+H]+＝255
实施例7：表I化合物(136)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)和2-氨基-4甲基吡啶(59.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(136)(35.4mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，J＝5.1，1H)，7.94(d，J＝8.1，1H)，7.84(d，J＝8.2，1H)，7.64(t，J＝7.6，1H)，7.49(t，J＝8.1，1H)，6.83(d，J＝5.0，1H)，2.43(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.28，150.20，148.55，147.40，140.93，139.83，138.35，130.44，129.16，127.18，126.28，119.70，113.75，21.87。
MS(ESI)[M+H]+＝237
实施例8：合成本发明化合物的方法
Pd-催化胺化的典型程序
向卤代化合物(0.5mmol，1当量)的叔-丁醇(2mL)溶液，加入氨基部分(0.55mmol，1.1当量)，Cs2CO3(456mg，1.4mmol，2.8当量)，Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)(5.8mg，0.01mmol，2mol％)，Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol，2mol％)。在90℃加热反应混合物，在氩下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物。
例如该程序使得可以合成下述化合物：
异喹啉-5-基-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.66(dd，J＝1.7，6.8，1H)，8.55(d，J＝6.0，1H)，7.85(d，J＝5.0，1H)，7.76(d，J＝6.0，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.53(s，1H)，7.06(d，J＝7.7，1H)，6.78(dd，J＝5.1，7.8，1H)，3.99(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.23，146.60，142.97，142.79，138.53，134.82，129.53，129.13，127.95，121.66，119.82，115.18，115.05，114.09，100.15，55.80。
(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺：表I的(6)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.17(d，J＝5.1，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.9，1H)，7.76(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.61(dd，J＝1.0，8.0，1H)，7.26(t，J＝7.8，2H)，7.15(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝5.0，1H)，2.46(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.52，153.14，149.90，147.43，143.68，138.08，131.37，129.98，126.56，125.58，123.58，119.17，114.52，114.02，21.84。
(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺：表I的(10)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.17(d，J＝2.5，1H)，8.97(d，J＝2.4，1H)，8.79(s，1H)，7.94-7.79(m，3H)，7.58-7.46(m，2H)，7.31(d，J＝7.9，1H)，6.88(dd，J＝5.0，7.9，1H)，3.94(s，3H)。
药理学数据
本发明化合物是药理学测试的目标，其已展示它们在治疗中和尤其是用于预防、抑制或治疗AIDS作为活性物质的相关性。
实施例9：开发IDC16衍生物化合物
发明人显示化合物IDC16(BAKKOUR等人，上文引用，2007)与SF2/ASF复合物功能上相互作用，从而有助于在HIV复制期间阻断备择剪接，导致制备Tat蛋白质的中断。
相应地，化合物IDC16所属的多环吲哚家族已知展示DNA嵌入剂特性。从而，所述化合物带来不希望副作用的风险。
从而，发明人致力于开发展示在抑制HIV剪接活性方面的活性可与IDC16比拟的但并不展示DNA嵌入剂特征的新分子。
在其初始假设中，发明人考虑在化合物IDC16两端的两个极性杂环与其活性有关，而两个中间环较为不重要。
基于该假设，发明人考虑如下：
-IDC16的吲哚啉和D环的氮可以充当氢键受体；
-N-甲基化的4-吡啶酮模体可能在类似物中保持；
-平面四环构型不是最佳的并且可以有利地用其它模体替换B和C环以限制DNA嵌入特性。
实施例10：抑制感染的外周血液单核细胞(PBMCs)中的HIV-1产生
物质和方法
首先确定在细胞存活性和细胞循环进展方面展示最少副作用的化合物浓度。
在该框架中，健康供体的外周血液单核细胞(PBMCs)通过FICOLL梯度上离心得以分离。然后，用补充有1％灭活人类AB血清的RPMI培养基将细胞培养至2.5x 106细胞/ml的密度，然后在37℃、5％CO2温育额外一小时。然后，回收外周血液单核细胞并在补充有10％胎牛血清的RPMI培养基中培养两天。
如下进行标准实验：用96板来以三次重复测试30种分子，包括阳性和阴性对照：
50 106Ficoll纯化的PBMCs(10％DMSO 90％FCS)用RPMI 10％FCS洗涤，再悬浮于25ml的RPMI 10％FCS，含glutamax的1000U/ml的IL2和5μg/ml PHA中。然后，在37℃温育细胞3天，随后用50ml PBS洗涤，然后用50ml RPMI 10％FCS洗涤。将细胞再悬浮于100μl的RPMI 10％FCS，其含有100U/ml IL2，接种于96孔中(1.5105细胞/孔)。用1ng的AdaM/孔进行病毒感染。将100μl的10μM浓度的经测试分子加入各孔。在感染3和6天之后(Kit Innogenetics)，通过p24抗原免疫吸附测定来确定病毒产生。一般地，PBMCs制备自数个健康供体(约11个不同供体)。然后，用所选化合物确定剂量响应曲线以测定IC50。
细胞毒性方案：
为了评价不同化合物的细胞毒性，我们使用上述的相同方案来接种HOS-CD4+-CCR5+细胞或PBMCs，最终体积为100μl，不加病毒。在37℃温育48h之后，除去培养基和用20μl的CellTiter96 AqueousOne溶液温育细胞来确定在增殖和细胞毒性测定中存活细胞的数量(Promega)。CellTiter96 AqueousOne是比色测试溶液，其与MTT测定相比具有许多优势并提供了令人满意的结果。
我们还评价所选分子对CD4和CD8增殖的效果：使用分裂追踪染料羧基荧光素双乙酸酯琥珀酰亚胺基酯(CFSE)(In vitrogen)。
结果
实施例11：抑制感染巨噬细胞中的HIV-1产生
为了将本发明分子的HIV-1复制效果扩展至其它细胞类型，我们用浓度5μM的各种药物处理并进行一次感染，以检查细胞中病毒循环的各个步骤。
为此，可将巨噬细胞用Ada-M R5HIV菌株感染并用各种浓度的本发明化合物处理18小时。然后，除去培养基，用大量PBS洗涤细胞。然后，在普通条件下培养细胞。然后，在4、7和14天收集培养基和细胞。最终，通过ELISA方法确定p24抗原在培养物上清液和细胞裂解液中的水平来间接测量病毒复制。平行地，巨噬细胞在本发明化合物存在下的细胞存活率测量同上。
为此，我们将HOS-CD4+-CCR5+细胞暴露于共转染293T细胞与质粒和又一质粒而获得的缺损的病毒粒子，所述质粒编码AD8菌株的R5被膜而所述又一质粒含有被膜基因中突变的全部HIV-1基因组并且蕴藏与nef融合的萤光素酶标记物基因(Connor RI，Chen BK，Choe S，Landau NR.(1995)Vpr is required for efficient replication of humanimmunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes.Virology 206：935-944.)。感染这些病毒粒子的细胞中萤光素酶活性的量反映整合的前病毒的量和编码nef/luc的多重剪接种类的表达。感染后两天，测量感染HOS-CD4+-CCR5+的细胞中的萤光素酶活性。
结果如下所示：
结果所确定的是，本发明化合物显示萤光素酶抑制性效果，从而显示这些化合物抑制病毒的RNA剪接。
本发明的又一目的包括药物组合物，其包含至少一种式(Ib)或(Ie)化合物或化合物(8)，(75)，(77)-(84)，(86)-(104)，(109)-(117)，(155)-(158)中任一种及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐和，任选地，药学上可接受的支持物。
作为药学上可接受的支持物的实例，组合物能够包括乳液，微乳剂，水包油乳液，无水脂质和油包水乳液或其它类型乳液。
本发明组合物能够进一步包括一种或多种添加剂比如稀释剂，赋形剂，稳定剂和防腐剂。所述添加剂是本领域技术人员所熟知的并且清楚地描述于″Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，6th Ed.″(various editors，1989-1998，Marcel Dekker)和″Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems″(ANSEL et al.，1994，WILLIAMS &WILKINS)中。
前述的赋形剂根据剂型和所希望的给药模式来选择。
在该上下文中，它们能够以适于肠或肠胃外给药的任意药物形式存在，该药物形式含适当赋形剂，例如是简单或包覆片剂，硬明胶，软壳胶囊和其它胶囊，栓剂，或者可饮用形式比如悬浮液、糖浆剂，或者可注射溶液或悬浮液形式，其剂量使得可以每日给药0.1至1000mg活性物质。
本发明的又一目的包括如前文所定义的至少一种式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物，和如前文所定义的化合物(1)至(168)，或根据本发明的其药学上可接受的盐之一在制备在受试者中治疗至少一种剪接异常导致的疾病的药物的用途。
因此，本发明涉及如前文所定义的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物，和如前文所定义的化合物(1)至(168)，或根据本发明的其药学上可接受的盐之一，用于制备在受试者中治疗至少一种剪接异常导致的疾病的药物。
如本申请所用，术语″受试者″是指哺乳动物比如啮齿动物，猫，狗，灵长类或人类，优选所述受试者是人类。
优选，本发明化合物具有抑制前-信使RNA剪接过程的能力，所述间接过程是组成型的或者更特别地取决于称为ESE(外显子的剪接增强子)，ISE(内含子的剪接增强子)，ESS(外显子的剪接沉默子)和ISS(内含子的剪接沉默子)的调节程序。
在特别优选的方式中，剪接过程是组成型的和/或取决于ESE调节程序。
优选，本发明涉及如前文所定义的至少一种式(I)，(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物，或根据本发明的其药学上可接受的盐之一，和更特别地上述的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Ie)和(Io用于制备在受试者治疗AIDS的药物的用途。
因此，本发明涉及所述化合物之一，和更特别地涉及化合物(1)至(168)或可接受的盐之一，用于治疗AIDS。
本发明的又一目的涉及用于治疗患剪接异常导致的基因疾病的受试者的治疗方法，包括给药治疗上有效量的如前文所定义的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物，更特别地上述的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Ie)和(Io)，甚至更特别地化合物(1)至(168)中至少一种或其可接受的盐之一。
优选，剪接异常导致的所述基因疾病是AIDS。
″治疗有效量″意指诱导抑制有关的前-mRNAs剪接的量。基于一般知识和描述于实施例的方法，本领域技术人员能够确定所述治疗有效量。
化合物能够通过任意给药模式例如肌内、静脉内或口部途径等给予。
在根据本发明的一种实施方式中，所述组合物还包括使得可以将本发明化合物配制为这样的赋形剂，从而提供以固体或液体形式所述组合物，其有待通过静脉内途径制备和给予。
本发明化合物优选通过静脉内途径以浓度80-100mg/m2给予。本领域技术人员根据待治疗器官或组织、疾病进展状态和使用靶向模式来选择浓度。
Claims (14)
1.式(I)化合物：
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1，2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
T是N或C，
U是N或C，
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W之中最多四个是N，
并且基团T、U、Y、X和W中至少一个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中另选地：
-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，
-Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C
-Z是C，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，
-Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N并且位于Z间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中另选地：
-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N并且位于Z对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，或
-Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂，其另选地选自：(1)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)烷氧基和-NR1R2基团，
R1和R2是氢原子或(C1-C3)烷基，
(2)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，苯氧基和(C1-C4)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且优选是1或2，
n’如权利要求1所定义且优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C4)烷氧基，
(3)
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-NR1R2基团，-COOR1基团，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(4)
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(5)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，
(6)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(7)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或卤素原子，
(8)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(9)
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(10)
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(11)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
(12)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(13)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(14)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-NO2基团，-CN基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
(15)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(16)
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)烷氧基和吗啉代基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(17)
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，吗啉代基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(18)
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是2，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，
(19)
或其药学上可接受的盐之一。
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂，其另选地选自：
(1)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，羟基，-CN基团，-COOH基团和(C1-C3)烷氧基的基团，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n如权利要求1所定义且更优选是1，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子，卤素原子，-NO2基团或(C1-C3)烷基，
(2)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，选自(C1-C4)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)氟烷氧基的基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n如权利要求1所定义，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
(3)
其中：
R独立地代表氢原子或选自(C1-C3)氟烷基，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基的基团，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n如权利要求1所定义且更优选是1，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子，
(4)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n如权利要求1所定义且更优选是1，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子或卤素原子，
(5)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自(C1-C3)烷基和-NO2基团的基团，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n是1，2或3，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子或(C1-C3)氟烷基，
(6)
或其药学上可接受的盐之一。
6.根据权利要求1至4中任一项的式(Ib)化合物
其中：
R’和R”如权利要求4中的式(Ib)中所定义，
n是1，并且
R是氢原子或(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一。
7.根据权利要求1至4中任一项的式(Ie)化合物
其中：
R，R’，R”，n和n’如权利要求1所定义的式(I)中所定义，
条件是
在R是氢原子的情况下，R’不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
8.根据权利要求1至4中任一项的式(Ic)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R”如权利要求4中的式(Ic)中所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
条件是
R和R’不同时是氢原子，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
9.选自下述的化合物：
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(25)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈
-(34)N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(41)N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸
-(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-N-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈
-(53)8-氯-N-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-N-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，8-二胺
-(66)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，5-二胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)N-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-N-(8-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(76)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-N，1-N-二甲基-4-N-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺
-(82)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)N-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)N-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺
-(144)4-(吗啉-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-N，4-N-二甲基-7-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4，7-二胺
-(148)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(149)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(150)N-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2，3-二胺
-(155)N-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-N-(6-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(157)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)N1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺
-(159)2-{4-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其药学上可接受的盐
用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
10.选自如前述权利要求中所定义的化合物(8)，(75)，(77)-(84)，(86)-(104)，(109)-(117)，(155)-(158)以及它们的药学上可接受的盐的化合物，所述药学上可接受的盐是比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
11.药物组合物，包含如权利要求6、7和10中任一项中所定义的至少一种化合物。
12.药物组合物，包含如权利要求6、7和10中任一项中所定义的至少一种化合物和任选地包含药学上可接受的支持物。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物，用于制备在受试者中治疗至少一种剪接异常导致的疾病的药物。
14.根据前述权利要求的化合物，其特征在于所述疾病是AIDS。
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| MARIO LORIGA ET AL.: "Quinoxaline Chemistry. Part 8. 2-[Anilino]-3[Carboxy]-6(7)-Substituted Quinoxalines as non Classical Antifolate Agents. Synthesis and Evaluation of in Vitro Anticancer Anti-HIV and Antifungal Activity", 《IL FARMACO》, vol. 52, no. 89, 31 December 1997 (1997-12-31), XP008129946 * |
| MARIO LORIGA: "Quinoxaline Chemistry. Part 7. 2-[Aminobenzoates] and 2-[Aminobenzoylglutamate]-Quinoxalines as Classical Antifolate Agents Synthesis and Evaluation of in Vitro Anticancer, Anti-HIV and Antifungal Activity", 《IL FARMACO》, vol. 52, no. 3, 31 December 1997 (1997-12-31) * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105530938A (zh) * | 2013-07-05 | 2016-04-27 | Abivax公司 | 用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的化合物 |
| CN105530938B (zh) * | 2013-07-05 | 2019-10-22 | Abivax公司 | 用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的化合物 |
| CN107531681A (zh) * | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Abivax公司 | 用于治疗和预防病毒感染的新喹啉衍生物 |
| CN107635559A (zh) * | 2015-02-23 | 2018-01-26 | Abivax公司 | 用于治疗或预防病毒感染的喹啉衍生物 |
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| CN115279345A (zh) * | 2020-01-31 | 2022-11-01 | Abivax公司 | 8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的无定形固体分散体 |
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