CN102272090A - 制备白藜芦醇中间体的方法 - Google Patents

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马克斯·胡根托布勒
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Abstract

一种通过在催化剂Ni合金的存在下、在溶剂C1-3羧酸酯中使3，5-二乙酰氧基-苯乙酮催化加氢来制备1-(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇的方法。

Description

制备白藜芦醇中间体的方法
白藜芦醇(3，4’，5-三羟基芪)是若干种植物在被诸如细菌或真菌的病原体攻击时天然生产的植物抗毒素(phytoalexin)。鉴于已报道了大量健康益处(例如心血管保护、抗癌、抗病毒、抗衰老和消炎的作用)，白藜芦醇吸引了越来越多的关注。可用的白藜芦醇为：来自天然源(诸如虎杖或红葡萄)的提取物形式或作为合成制备化学品的高纯度形式。
例如如WO 2005/023740中描述的，通过多步化学合成从可商购的3，5-二乙酰氧基-苯乙酮(DAK)得到白藜芦醇。在该合成的第一步，在四氢呋喃(THF)或甲醇中通过活性炭上的铂(5％，w/w)DAK被催化加氢为相应的醇1-(3，5-二乙酰氧基)-乙醇(DAL)。待溶剂蒸发后，通过快速色谱使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶上提纯所得到的棕色油，产生纯度为98％(GC)、呈无色油的DAL。据称：如DAK的化合物可以通过催化加氢被还原形成如DAL的化合物，例如使用稀有金属催化剂，诸如活性炭上的Pd或Pt；或经活化的Ni催化剂，诸如在醇溶液(例如甲醇溶液)中的Raney Ni。
应用稀有金属催化剂在长的反应时间下将导致副产物的形成增多。
在通过10wt％的DAK在THF中的溶液在70℃、10bar、5wt％Pt/C存在下的间歇式氢化使DAK还原为DAL的过程中，1-(3-乙酰氧基苯基)-乙醇(APE)、1-(3-乙酰氧基-5-羟基)-苯基-乙醇(AHPE)和(3，5-二乙酰氧基)-1-苯基-1-乙酰氧基乙烷(DPA)被视为副产物。本发明的目的是避开现有技术方法的缺点。如今已令人惊讶地发现：当使用在乙酸酯中的镍合金催化剂时，氢化以在较短的时间内良好的重现性、较少的副产物(例如小于1％的主要副产物APE)进行。该结果与在醇溶液中相比令人惊讶地好。
因此，本发明涉及一种通过用乙酸酯(优选为乙酸甲酯或乙酸乙酯)中的镍合金使3，5-二乙酰氧基-苯乙酮催化加氢来制备1-(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇的新方法，并涉及由此得到或可得到的(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇。
所述新方法的优点为更高的选择性、更少的浪费并且更容易从反应介质中分离催化剂。
已知可用作催化加氢催化剂、可商购并且由多个公司(例如Evonik)提供的任何一种Ni合金都可以用在本发明的反应中。除了含量为至少90重量％、优选为至少93重量％或至少95重量％的Ni之外，合金还可以包含其他金属，例如Al、Fe、Cr、Mo和Co。优选的Ni合金是Raney Ni。适合的Ni合金催化剂的实例具有如下的组成：Ni 90-95％，Al 5.5-8％，Fe＜0.4％，Mo＜0.01％，Cr＜0.03％。
反应通常在本领域普通技术人员已知的条件下进行，即在0.1-50bar、优选地为0.3-20bar、更优选地为0.5-5bar的氢气压力下，在60-100℃的温度范围内，直到实现100％转化率。根据本领域已知的方法对反应混合物进行后处理并以纯净形式分离DAL。
通过下面的实施例更详细地说明本发明。
实施例1
称重1.8g Ni合金Degussa B 113 Z(湿的)加入装有气体搅拌器的500ml不锈钢高压釜中。加入235.0g乙酸乙酯和100.0g 3’，5’-二乙酰氧基-苯乙酮并闭上高压釜。以500rpm的转速搅拌混合物，并用5bar氮气冲洗高压釜3次。然后停止搅拌，并用3bar氢气冲洗高压釜2次以便除去氮气。
在10分钟内进行5bar氢气的压力测试。再次开启搅拌器至500rpm的转速，并且将高压釜加热至70℃。
当内部温度达到70℃时，停止搅拌并使高压釜加压至2bar氢气。然后将搅拌器转速设为1000rpm，并通过过程质量控制来监测反应的进程。
20小时后使高压釜冷却至20℃。反应混合物通过薄膜过滤器(0.45mm)过滤，并用乙酸乙酯洗涤高压釜。溶剂从粗制的反应混合物中蒸发后，DAL的产率为97％，主要副产物ACE的含量为0.1％。
实施例2
称重25mg镍合金Degussa B 113 Z(湿的)加入装有磁力搅拌棒的8ml Carius管中。加入1ml异丙醇和250mg 3’，5’-二乙酰氧基-苯乙酮并闭上Carius管。以500rpm的转速搅拌混合物，用5bar氮气冲洗Carius管3次。然后停止搅拌，并用3bar氢气冲洗Carius管2次以便除去氮气。
在10分钟内进行5bar氢气的压力测试。
再次开启搅拌至500rpm的转速，并且将Carius管加热至70℃。当内部温度达到70℃时，停止搅拌并使Carius管加压至2bar氢气。
然后将搅拌器转速设为1000rpm，并通过过程质量控制来监测反应的进程。20小时后使Carius管冷却至20℃。反应混合物通过薄膜过滤器(0.45mm)过滤，并用乙酸乙酯洗涤Carius管。溶剂从粗制的反应混合物中蒸发后，DAL的产率为92％，没有检测到主要副产物ACE。
可以分别在下面的表1、2和4中找到根据上述过程在改变压力、催化剂、溶剂和回收利用的条件下所进行的实验的结果。
实施例3
在Ni合金或Pt/C的存在下，含15g DAK的30wt％的溶液在乙酸乙酯中、在70℃下被氢化。24小时后得到的结果归纳在表1中。
Figure BPA00001392910100041
实施例4
在150mg Ni合金或500mg的5％Pt/C或Pd/C的存在下，在1.2g不同溶剂中的500mg DAK在10bar氢气压力、70℃下被氢化24小时。结果归纳在表2中。
Figure BPA00001392910100042
测定更大规模(起始物料≥100g)实验中的副产物并与来自中试装置的批次相比。副产物APE、AHPE和DPA的形成依赖于DAK的转化率，其被归纳在表3中。
  条目   时间   催化剂/条件   DAK   APE   AHPE   DPA
  中试装置   没有检测   Pt/C，THF，10bar   0.2   0.41   2.0   0.63
  1   20h   Ni合金，EtOAc，2bar   0.8   0.12   2.4   0.8
  2   8h   Ni合金，EtOAc，2bar   0.8   0.05   2.7   0.9
  3   4h   Ni合金，EtOAc，2bar；3倍量   2.8   0.14   1.6   0.17
  4   21h   Pt/C，EtOAc，2bar   4.9   0.51   0.4   0.19
  5   6h   Pt/C，THF，2bar   19   0.42   0.5   没有检测到
使用Ni合金时APE的含量总是比用Pt/C氢化时低，即使在较高转化率下。AHPE的含量比用Pt/C氢化时高，但这并不重要，因为AHPE之后反应成期望的产物。
实施例5
为了回收利用测试，15g DAK在35g乙酸乙酯中通过5.8g镍合金在2bar氢气压力和70℃下被氢化。120％的理论吸氢量之后停止反应。每一次运行之后，将反应混合物从反应容器中吸出，而催化剂留在高压釜中。没有洗涤催化剂；而是将其再次用于下一次运行中。结果如表4所示：
 No.   催化剂  时间[h]   产率
 循环1   Ni合金  19.5   92.6
 循环2   Ni合金(循环1)  15.5   95.3
 循环3   Ni合金(循环2)  19   95.2
 循环4   Ni合金(循环3)  19   96.2
结果显示：Ni合金从第一次运行开始至少可以被再使用四次而不影响产率。所存在的副产物与该反应通常遇到的那些(参见表3，第1、2和3项)一样。

Claims (9)

1.一种通过采用Ni合金催化加氢3，5-二乙酰氧基苯乙酮来制备1-(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇的方法，其特征在于：所述反应在C1-3羧酸酯中进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述C1-3羧酸酯是C1-4烷基酯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述C1-3羧酸酯是乙酸甲酯或乙酸乙酯。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，3，5-二乙酰氧基-苯乙酮的转化率为至少99％(w/w)。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中，1-(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇的产率为至少96％(w/w)。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，副产物的总含量低于2.0％(w/w)。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中，主要副产物1-(3-乙酰氧基苯基)-乙醇的生成量小于1％(w/w)。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的方法，其中，所述反应在溶剂乙酸乙酯中进行。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的方法得到或可得到的1-(3，5-二乙酰氧基苯基)-乙醇。
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