CN115605205A - 用于治疗或预防冠状病毒科感染的化合物以及用于评估冠状病毒科感染的发生的方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及冠状病毒科感染以及与其相关的病症的治疗或预防;特别是人的冠状病毒科感染的治疗或预防。特别地,本发明涉及用于治疗和/或预防冠状病毒科感染和/或其长期后果的化合物、药物组合物和药物。本发明进一步涉及用于评估冠状病毒科感染或这样的感染的治疗功效的用途和方法。
Description
本发明涉及治疗或预防冠状病毒科(Coronaviridae)感染和与其相关的病症以及依赖于发动蛋白2(Dynamin 2)的其他病毒感染;特别是人的冠状病毒科感染。
特别地,本发明涉及用于治疗和/或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的化合物、药物组合物和药物。
本发明进一步涉及用于评估冠状病毒科感染或此类感染以及与其相关的病症的治疗功效的用途和方法。
背景
病毒是世界各地疾病的主要原因之一。病毒通常被定义为仅在活细胞内复制的小的、无生命的感染因子,因为它们不具有完全自主的复制机制。尽管形状和大小不同,但它们典型地由病毒颗粒(称为“病毒体”)组成,该病毒颗粒由包含至少一种核酸分子和任选地(取决于病毒的类型)一种或多种蛋白质或核蛋白的蛋白质外壳制成。
尽管它们的复制周期在物种之间变化很大,但通常认为病毒的生命周期包括六个基本步骤:吸附、侵入、脱壳、复制、组装和释放。
根据靶向病毒的性质,已经设计了可以干扰这些机制中的一种或多种的治疗分子。
其中,复制步骤不仅涉及病毒基因组的增殖,而且涉及病毒信使RNA的合成、病毒蛋白的合成,以及宿主的转录或翻译机制的调节或使用。然而,同样清楚的是,基因组的类型(单链、双链、RNA、DNA...)显著地表征了该复制步骤。例如,大多数DNA病毒在细胞核中组装,而大多数RNA病毒仅在细胞质中发育。而且,越来越多的证据表明单链RNA病毒使用宿主RNA剪接和成熟机制。
因此,并且考虑到给定类型的基因组在复制步骤中的影响,开发了病毒的巴尔的摩(Baltimore)分类。该分类根据病毒的基因组类型将病毒分成家族(或“组”)。目前的病毒分类与2018年一样,包含七个不同的组:
-第I组:双链DNA病毒(dsDNA);
-第II组:单链DNA病毒(ssDNA);
-第III组:双链RNA病毒(dsRNA);
-第IV组:(+)单链或正义RNA病毒((+)ssRNA);
-第V组:(-)单链或反义RNA病毒((-)ssRNA);
-第VI组:具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA-RT);
-第VII组:具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT)。
很少有由RNA病毒感染、特别是单链RNA病毒、并且更具体地来自属于巴尔的摩分类的第IV组的病毒的RNA病毒感染引起的疾病的治疗法。
引人注目地,最近发现一种急性呼吸系统疾病是由一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2,之前称为2019-nCoV)引起的,在本文中也称为冠状病毒疾病2019(COVID-19),其属于冠状病毒科,并且其属于巴尔的摩分类的第IV组的一部分。
该冠状病毒显示出持续的人到人传播,以及全球许多输出病例。世界卫生组织(WHO)已经正式宣布COVID-19大流行是国际关注的公共卫生紧急情况。新型冠状病毒利用与严重急性呼吸综合征(SARS)-CoV相同的受体,血管紧张素转化酶2(ACE2),并且主要通过呼吸道传播。老年人和患有基础疾病的人易受感染并易于产生严重后果,这可能与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和细胞因子风暴有关。
目前探索了四种治疗策略:
(i)通过阻断病毒的复制来限制SARS-CoV-2感染的传播。这可以通过抑制病毒的RNA依赖性聚合酶(RdRp)或通过防止病毒进入肺部和其他组织靶细胞来实现;
(ii)抑制肺道和其他组织的炎症;
(iii)促进肺道和其他组织的组织修复;
(iv)促进疫苗接种策略。
用于控制人冠状病毒感染的抗病毒药物尚未被批准(除了美国的一种抗IL6产品,其功效数据有限),这对当前旨在遏制COVID-19爆发的全球努力提出了严峻挑战。一些公司在临床试验中测试了几种组合,以发现抗病毒化合物(主要是核苷类似物)以便阻断病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),以及抗蛋白酶以便阻断病毒的进入。其他策略涉及生物制剂和药物组合,以便阻断炎症。
目前对这些疗法中的每一种的反应是高度不确定的,并且需要探索其他选择。
WO2014111892教导了miR-124作为HIV感染的生物标志物的用途。
WO2016135052和WO2016135055教导了喹啉衍生物及其代谢物用于治疗或预防病毒感染、包括HIV感染的用途。
实际上,现在已经发现最初开发为HIV复制和HIV贮库减少的抑制剂的包括ABX464化合物的一组喹啉衍生物在调节mRNA从细胞核剪接和输出的大复合物的两个“20”与“80”亚基之间的界面处结合至帽结合复合物(CBC)。ABX464的活性代谢物,本文称为“ABX464-N-Glu”的N-葡萄糖醛酸化形式,也结合至CBC复合物。已经显示ABX464-CBC相互作用增强HIV-RNA生物发生的RNA质量控制,从而防止未剪接的HIV RNA的产生并减少HIV感染患者的贮库。
尽管能够直接改变细胞中少量基因的剪接,但是对ABX464对微小RNA谱的影响的检查显示,ABX464:miR-124显著增加了单个miRNA的表达。
WO2020011810现在进一步教导了喹啉衍生物用于治疗或预防RNA病毒感染、并且更具体地属于冠状病毒科的巴尔的摩分类第IV组的RNA病毒的用途。
然而,仍然需要用于治疗或预防RNA病毒感染、并且尤其是冠状病毒科感染的新的化合物。
本发明的目的是满足上述需要。
附图说明
图1.ABX464及其N-葡糖苷酸形式对冠状病毒科感染的三重作用的概述。
图2.用ABX464及其N-葡糖苷酸在VeroE6处理的细胞中在感染后48小时的感染性滴定。2A.感染性滴定TCID50以绝对值表示,其中y轴是log10标度。用于每种化合物的浓度在x轴上以μM报告。“Rem”代表瑞德西韦(remdesivir)。2B.感染性滴定TCID50表示为相对于未处理细胞的百分比(%)。相同的图例适用于x轴。
图3.在用SARS-CoV2接种的HAE中评价ABX464与瑞德西韦(REM)的组合。REM 5μM的值来自另一项研究(时机、MOI和溶媒对照值等同)。3A.TEER在D-2、D0和D+3(从左至右)的变化,以Ohm.cm2为单位(y轴)。对于每个评估,比较六个条件。DMSO(0.1%作为溶媒对照),REM(0.5μM),ABX464(1μM),ABX464(1μM)+REM(0.5μM),ABX464(1μM)+REM(5μM),REM(5μM)(从左至右)。3B.每种处理的SARS-CoV2基因组相对于溶媒对照的变化%作为对数标度(y轴):DMSO(0.1%作为溶媒对照),REM(0.5μM),ABX464(1μM),ABX464(1μM)+REM(0.5μM),ABX464(1μM)+REM(5μM),REM(5μM)(从左至右)。
发明详述
发明人已经出人意料地发现发动蛋白2(DNM2)(其是负责囊泡分离的GTP酶)是miR-124的靶标,尤其是在冠状病毒科感染的情况下。
发动蛋白-2是众所周知的多效GTP酶,其参与许多膜重塑事件,包括在囊泡从血浆或高尔基体膜出芽期间的膜分离、突触囊泡再循环、突触后受体内化、神经分泌和神经元突起延伸。
通过开发所谓的发动蛋白抑制剂(即发动蛋白-2抑制剂),诸如吩噻嗪和吩噻嗪衍生的药物,现在进一步显示发动蛋白-2本身是用于治疗或预防冠状病毒科感染的治疗靶标。
实际上,尽管已知属于吩噻嗪类的化合物(诸如氯丙嗪)发挥抗朊病毒作用,但尚未报道该特定类型的活性剂用于治疗或预防冠状病毒科感染的应用。
虽然,在一方面,已知ABX464减少炎症,但现在进一步证明不受控制的肺部炎症对于SARS-CoV-2感染的预后和死亡是关键的。实际上,许多COVID-19患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其导致肺水肿和肺衰竭。不希望受理论束缚,诸位发明人因此提出在COVID-19感染患者中参与Th17反应的促炎细胞因子升高可能是血管通透性和渗漏的原因。
一些感染患者具有部分降低的肺功能。此外,在一些情况下怀疑发生肺纤维化,现在正在研究中,但至少可以观察到肺中的瘢痕或肺病变。随着时间的推移,组织破坏使得氧难以进入血液中。低氧水平(和僵硬的瘢痕组织本身)可以导致呼吸短促,特别是在体力活动期间。并且感染之后从肺组织损伤或破坏中恢复可能需要时间。
已经进一步报道了COVID-19患者的血管炎或至少血管炎的拟态。
另外,提出了HCoV与川崎病之间的可疑相关性,但其确认也在研究中。
因此,发明人提出通过ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物(ABX464-N-Glu)减弱Th17增殖可以治疗或预防冠状病毒科感染,并且尤其是由SARS-CoV-2感染所引起的严重急性呼吸综合征。
发明人还提出,ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物通过控制病毒RNA生物发生或病毒颗粒内吞作用来抑制炎症和降低病毒载量的双重能力适用于治疗或预防冠状病毒科(包括COVID-19)。此外,miR-124可以促进组织修复,这可以有益于限制肺部和支气管肺泡损伤。
实际上,冠状病毒科病毒诸如SARS-Cov2(例如在COVID19中)含有~30kb的非分段、正义RNA基因组。基因组含有5′帽结构以及3′聚(A)尾,允许其充当用于翻译复制酶多蛋白的mRNA。5’帽可以被eIF4E和/或CBC复合物识别以分别启动翻译和/或RNA质量控制。与HIV一样,CBC-ABX464可以有利于COVID-19RNA基因组的RNA质量控制并阻断RdRp聚合酶的产生,从而干扰病毒复制。
另外,本文提出miR-124上调可以直接地干扰冠状病毒科病毒(例如在COVID-19中)进入气管支气管组织。作为病毒体,在结合于ACE2受体和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2用于S蛋白引发的作用之后,确实需要网格蛋白介导的内吞作用才能成功进入,以及需要随后的由作为miR-124的直接靶标的发动蛋白2进行的囊泡分离。
因此,ABX464及其N-葡糖苷酸代谢产物可以应对冠状病毒科感染和所诱导的炎症两者。有利地,ABX-464的安全性也是非常有利的,没有与药物相关的严重不良反应。
此外,通过其作用方式,如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物有助于修复和重塑组织、并且特别是肺组织。
因此,如图1中所显示的,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种被认为促进抗SARS-CoV-2感染的三重作用。
此外,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种特别可用于治疗和/或预防严重形式的SARS-CoV-2感染:对抗细胞因子风暴的抗炎作用、粘膜效力、促进组织修复以避免长期通气后后遗症。如实施例1和3中更详细地显示的,增加的抗病毒作用甚至可以有助于防止病毒复制、扩散和增加病毒清除,并帮助减轻对急性抗炎药物可能诱导的细胞因子风暴的控制。由于其抗炎特性,ABX464可以定位为已经显示部分临床益处的IL-6R和IL-6抑制剂的替代物,但其提供以下优点:对涉及细胞因子风暴的多种细胞因子起作用、具有抗病毒作用和促进组织修复。最后,ABX464产生良好的生物利用度,具有快速且高全身和肺部暴露,如实施例2中所显示的。
根据具体实施方案,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种可以在与冠状病毒科感染相关的病症、特别是COVID-19的早期使用。
根据具体实施方案,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种可以在与冠状病毒科感染相关的病症、特别是COVID-19的晚期使用。
实际上,在临床上,SARS-CoV-2感染可以导致细胞因子风暴综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭。值得注意地,细胞因子风暴(即过度炎症综合征)与COVID-19疾病严重程度(包括增加的MCP1、IL-1β、TNFα、IL-17、G-CSF和IL-6)有关。早期治疗和对病毒复制和各种细胞因子途径起作用允许成功地减少细胞因子风暴综合征和“过度炎症”并防止ARDS和多器官衰竭。
因此,在一个实施方案中,本发明涉及如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的呼吸窘迫综合征之前治疗一组患者的方法中。所述患者可以住院或不住院。因此,在一个实施方案中,本发明涉及如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防与冠状病毒科感染相关的呼吸窘迫综合征或长期并发症的出现的方法中。
根据具体实施方案,如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中,用于治疗或预防出现与冠状病毒科感染相关的血管、心血管、神经、肺部或胃肠病症。
有利地,ABX464及其N-葡糖苷酸代谢物可以考虑单独或与本文所报道的任何其他活性剂、特别是任何其他发动蛋白抑制剂、尤其是任何发动蛋白-2抑制剂组合用于治疗或预防冠状病毒科感染。
特别地,ABX464及其N-葡糖苷酸代谢物可以考虑单独或与本文所报道的瑞德西韦组合用于治疗或预防冠状病毒科感染。
尽管不限于一种特定的毒株、突变体或变体,但在贯穿本申请中特别考虑的冠状病毒科感染包括严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒、尤其是SARS-CoV-2及与其相关病症的那些病毒。
根据另一具体实施方案,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种可以在冠状病毒科感染或与其相关的病症、并且特别是与COVID-19相关的病症的恢复或慢性或非急性阶段使用。
根据具体实施方案,如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种可以因此在选自以下的与冠状病毒科感染相关的病症的恢复或慢性或非急性期使用:呼吸窘迫综合征(诸如严重呼吸窘迫综合征)、心血管病症、血管病症、胃肠病症、肺部病症或神经病症。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的心血管病症期间或之后治疗患者的方法中。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,用于在用于出现与冠状病毒科感染相关的血管病症期间或之后治疗患者的方法中的用途。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的胃肠病症期间或之后治疗患者的方法中。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的神经病症期间或之后治疗患者的方法中。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的呼吸窘迫综合征期间或之后治疗患者的方法中。
在一个实施方案中,本发明涉及一种如本文随后定义的式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在出现与冠状病毒科感染相关的肺部病症期间或之后治疗患者的方法中。
因此,所提出的实施方案可以进一步应用于恢复期,例如住院之后和/或冠状病毒科感染的急性期之后。
因此,根据另一具体实施方案,本发明涉及一种如本文随后定义的化合物(I)或(II)、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种,其用于在具有低的或没有可检测的存在的所述冠状病毒科感染的受试者中治疗或预防与冠状病毒科感染相关的病症的方法中。
根据第一个主要实施方案,本发明涉及一种式(I)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于在用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中。特别地,本发明涉及一种式(I)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
如本文所使用的,术语“ABX464”是指这样的式(I)的化合物或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
特别地,本发明涉及一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据第二个主要实施方案,本发明涉及一种式(II)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种式(II)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
如本文所使用的,术语“ABX464-N-Glu”是指这样的式(II)的化合物或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
特别地,本发明涉及一种式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据第三个主要实施方案,本发明涉及一种药物组合物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种、以及至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于治疗或预防冠状病毒科感染及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种药物组合物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种、以及至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据第四个主要实施方案,本发明涉及一种药物组合物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物,其用于治疗或预防冠状病毒科感染及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种药物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据第五个主要实施方案,本发明涉及至少一种miRNA作为冠状病毒科感染、或所述冠状病毒科感染及与其相关的病症的治疗性处理的功效的生物标志物的体外或离体用途,所述至少一种miRNA是miR-124。
特别地,本发明涉及至少一种miRNA作为冠状病毒科感染、或所述冠状病毒科感染的治疗性处理的功效的生物标志物的体外或离体用途,所述至少一种miRNA是miR-124。
根据第六个主要实施方案,本发明涉及一种用于在假定感染病毒的患者中评估冠状病毒科感染的体外或离体方法,其至少包括以下步骤:
a-测量之前从所述患者获得的生物样品中至少一种miRNA的存在或表达水平,所述至少一种miRNA是miR-124;和
b-将所述存在或表达水平与对照参考值比较,其中相对于所述对照参考值的所述miRNA的调节的存在或表达水平指示冠状病毒科感染。
根据第七个主要实施方案,本发明涉及一种发动蛋白抑制剂,其用于治疗或预防冠状病毒科感染、特别是用于降低冠状病毒科病毒载量的方法中。特别地,冠状病毒科可以是COVID-19或其突变体中的任一种。
根据第八个实施方案,本发明涉及一种如以上所定义的式(I)或(II)的化合物、或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防川崎病或组织损伤或破坏、特别是肺组织损伤和破坏的方法中。
定义
如本文所使用的,术语“患者”是指患有或有可能患有本文所述的一种或多种疾病和病症的动物,诸如出于育种、陪伴或保存目的的有价值动物,或优选地人或人类儿童。
特别地,如本申请中所使用的,术语“患者”是指哺乳动物,包括非人哺乳动物,诸如啮齿动物、猫、狗、或灵长类动物,或人;优选地,所述受试者是人并且还扩展至鸟类。
需要治疗本文所述的疾病和病症的那些患者的确定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过使用临床检验、身体检查、医学/家族史或生物学和诊断测试,本领域的兽医师或医师可以容易地确定需要这样的治疗的那些患者。
在本发明的上下文中,如本文所使用的,术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指逆转、减轻、抑制由RNA病毒感染、并且更特别是来自第IV或V组的RNA病毒感染所引起的疾病或这样的疾病的一种或多种症状的进展,或者预防由RNA病毒感染、并且更特别是来自第IV或V组的RNA病毒感染所引起的疾病或这样的疾病的一种或多种症状。
如本文所使用的,“有效量”是指有效预防、减少、消除、治疗或控制本文所述的疾病和病症(即RNA病毒感染、并且更具体地来自第IV和V组的RNA病毒感染)的症状的本发明的化合物的量。术语“控制”意图指其中可以减缓、中断、阻止、或停止本文所述的疾病和病症的进展的所有过程,但不一定表示完全消除所有疾病和病症症状,并且旨在包括预防性治疗。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
如本文所使用的,术语“预防”意指降低给定现象的发作的风险或减缓给定现象的出现,即在本发明中,降低由RNA病毒感染、并且更特别是来自第IV或V组的RNA病毒感染所引起的疾病的发作的风险或减缓其出现。
如本文所使用的,“预防”还包括“降低发生的可能性”或“降低复发的可能性”。
术语“预防有效量”是指当在感染之前(即在暴露于RNA病毒、并且特别是来自第IV组的RNA病毒的暴露期之前、期间和/或稍晚)给予时,有效抑制、预防、降低由RNA病毒、并且更特别是由来自巴尔的摩分类的第IV或V组的RNA病毒所引起的疾病的可能性,或者预防RNA病毒感染并且特别是来自第IV组的RNA病毒感染,或者预防由RNA病毒、并且更特别是来自第IV组的RNA病毒所引起的疾病的延迟发作的本发明的化合物的浓度。
同样地,术语“治疗有效量”是指有效治疗RNA病毒感染的化合物的浓度,例如当在感染已经发生之后给予时,在检查后导致RNA病毒感染的减少。
如本文所使用的,术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或与合理益处/风险比相称的其他问题并发症的那些化合物、材料、赋形剂、组合物或剂型。
如本文所使用的,术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐,其通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。
术语“药学上可接受的载体、助剂、或溶媒”可以指任何药学上可接受的赋形剂,诸如不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、助剂、或溶媒。可以用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、助剂、或溶媒包括但不限于离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血清白蛋白,缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物,水,盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐,胶体二氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,基于纤维素的物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物,聚乙二醇和羊毛脂。
适用于本发明的“生物样品”可以是生物流体,诸如血液、血浆、或血清、唾液、间质液、或尿液样品;细胞样品诸如细胞培养物、细胞系、或PBMC样品,组织活检诸如口腔组织、胃肠组织、皮肤、口腔粘膜样品、咽、气管、支气管肺泡样品,或来自临床试验的多种样品。
生物样品可以是粗样品,或者可以在储存、处理、或测量之前被纯化至不同程度。在一些实施方案中,生物样品选自生物组织样品、全血样品、拭子样品、血浆样品、血清样品、唾液样品、阴道液样品、精子样品、咽液样品、滑膜样品、支气管或胸膜液样品、粪便液样品、脑脊液样品、泪液样品和组织培养上清液样品。
如本文所使用的,术语“miR-124”是指迄今为止已经确定的miR-124前体的9种单倍型中的任一种(Guo等人,PLoS ONE,2009,4(11):e7944),其中3种存在于人中,hsa-miR-124-1、hsa-miR-124-2和hsa-miR-124-3。miR-124微小RNA前体是小的非编码RNA分子。成熟的约21个核苷酸的微小RNA通过Dicer酶从发夹前体序列加工。WO2014111892中报道了成熟序列。
如本文所使用的,“病毒感染或相关的病症”是指与病毒相关的病症的感染,更具体地所述病毒具有RNA基因组、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒。病毒可以进一步分类为不同的科、目和属。
作为参考,本文报道的“巴尔的摩分类”的内容进一步参考了如2020年3月20日在https://talk.ictvonline.org/taxonomy/在线可获得(电子邮件批准日期2019年2月&MSL#34)的国际病毒分类委员会(ICTV)的数据库中所列出的病毒分类。该分类以其整体并入本文。
因此,该分类根据病毒的基因组类型将病毒分成家族(或“组”)。目前的病毒分类与2018年一样,包含七个不同的组:
-第I组:双链DNA病毒(dsDNA);
-第II组:单链DNA病毒(ssDNA);
-第III组:双链RNA病毒(dsRNA);
-第IV组:(+)单链或正义RNA病毒((+)ssRNA);
-第V组:(-)单链或反义RNA病毒((-)ssRNA);
-第VI组:具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA-RT);
-第VII组:具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT)。
如本文所使用的,“与冠状病毒科感染相关的病症”,尤其是与严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(诸如SARS-CoV2)相关的病症可以选自包含以下或由以下组成的列表:严重呼吸窘迫综合征、心血管病症、血管病症、胃肠病症或神经病症。
有利地,还可以考虑患有与冠状病毒科感染相关的病症、或处于患上与冠状病毒科感染相关的病症的风险中的患者。
根据示例性实施方案,特别考虑的与冠状病毒科感染相关的病症包括:肺纤维化,血管炎,川崎病和组织损伤或破坏、特别是肺组织损伤和破坏。
如本文所使用的,“修复和重塑组织”意指如通常在用经典抗炎疾病如例如皮质类固醇(其是该类别的药物的最佳代表)的治疗框架中所述的,至少通过不延迟组织修复来促进已经被疾病损伤或破坏的组织、即被冠状病毒科感染破坏的肺组织或被冠状病毒科感染破坏的胃肠组织的愈合。
本文报道了用于治疗或预防针对以下病毒的感染的式(I)和(II)的化合物及它们的相应前药、或它们的药用盐中的任一种:HSV,CMV,EBV,腺病毒,痘病毒,HPV(人乳头瘤病毒),细小病毒,呼肠孤病毒,甲型肝炎病毒,风疹病毒,丙型肝炎病毒(HCV),戊型肝炎病毒,登革病毒,基孔肯雅病毒,寨卡病毒,肠道病毒,鼻病毒,脊髓灰质炎病毒,口蹄疫病毒,黄热病病毒,副粘病毒,流感病毒,逆转录病毒包括HTLV-1、HTLV-2、HIV和乙型肝炎(HBV),因为它们依赖于发动蛋白2介导的内吞作用。
除非另有说明,否则本文特别考虑所有公开的化合物用于治疗或预防冠状病毒科,因此在巴尔的摩惯例的意义上,冠状病毒科可以无差别地指所述冠状病毒科的任何成员,尽管下文将病毒的特定选择视为优选实施方案。
这同样适用于被认为是本发明的一部分的用途和方法,包括用于评估冠状病毒科感染或针对所述冠状病毒科感染的特定疗法的功效的生物标志物的用途和方法。
如本文所使用的,术语“冠状病毒科”是指属于巴尔的摩分类的第IV组的相应RNA病毒科,其本身是冠状病毒亚目和巢病毒目的部分。冠状病毒科包括勒托病毒亚科(Letovirinae)和正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。
如本文所使用的,术语“勒托病毒亚科”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括甲勒托病毒(Alphaletovirus)属、Milecovirus亚属,其包括(以非穷举的方式)姬蛙勒托病毒(Microhyla letovirus 1)物种。
如本文所使用的,术语“正冠状病毒亚科”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)、丁型冠状病毒属(Deltacoronavirus)、以及丙型冠状病毒属(Gammacoronavirus)。
如本文所使用的,术语“甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括Colacovirus、Decacovirus、Duvinacovirus、Luchacovirus、Minacovirus、Minunacovirus、Myotacovirus、Myctacovirus、Pedacovirus、Rhinacovirus、Setracovirus、以及Tegacovirus亚属。以非穷举的方式,这包括以下物种:蝙蝠冠状病毒(Bat coronavirus)CDPHE15、蝙蝠冠状病毒HKU10、马铁菊头蝠甲型冠状病毒(Rhinolophusferrumequinum alphacoronavirus)HuB-2013、人冠状病毒229E、鹿城褐家鼠冠状病毒(Lucheng Rn rat coronavirus)、雪貂冠状病毒、水貂冠状病毒1、长翼蝠冠状病毒1(Miniopterus bat coronavirus 1)、长翼蝠冠状病毒HKU8、大足鼠耳蝠冠状病毒Sax-2011(Myotis ricketti alphacoronavirus Sax-2011)、绒山蝠甲型冠状病毒SC-2013(Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013)、猪流行性腹泻病毒、高头蝠冠状病毒512、菊头蝠冠状病毒HKU2、人冠状病毒NL63、NL63-相关的蝙蝠冠状病毒株BtKYNL63-9b、甲型冠状病毒1。
如本文所使用的,术语“乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括Embecovirus、Hibecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus、以及Sarbecovirus亚属。以非穷举的方式,这包括以下物种:乙型冠状病毒属1、中国鼠冠状病毒HKU24、人冠状病毒HKU1、鼠冠状病毒、蹄蝠乙型冠状病毒浙江2013(Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013)、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼蝠冠状病毒HKU5、扁颅蝠冠状病毒HKU4、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼蝠冠状病毒HKU5、扁颅蝠冠状病毒HKU4、果蝠冠状病毒GCCDC1、果蝠冠状病毒HKU9、重症急性呼吸综合征相关冠状病毒。
如本文所使用的,术语“严重急性呼吸综合征相关冠状病毒”或SARS病毒以非穷举的方式包括SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、以及SARS-CoV-2;包括导致COVID-19的毒株及其突变体。
如本文所使用的,术语“丁型冠状病毒属(Deltacoronavirus)”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括Andecovirus、Buldecovirus、Herdecovirus、以及Moordecovirus亚属。以非穷举的方式,这包括以下物种:野鸭冠状病毒HKU20、鹎冠状病毒HKU11、冠状病毒HKU15、文鸟冠状病毒HKU13、绣眼鸟冠状病毒HKU16、夜鹭冠状病毒HKU19、黑水鸡冠状病毒HKU21。
如本文所使用的,术语“丙型冠状病毒属(Gammacoronavirus)”是指巴尔的摩分类的相应的科,其包括Cegacovirus和Igacovirus亚属。以非穷举的方式,这包括以下物种:白鲸冠状病毒SW1和禽冠状病毒。
如本文所使用的,术语“吩噻嗪”是指噻嗪类的杂环化合物,包括吩噻嗪和吩噻嗪衍生物,特别是其特征为以下式的那些:
R1可以是任何化学取代基、特别是选自以下的任何化学取代基:卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、硫醚或乙酰基;
R2可以选自无环基团、哌啶衍生的基团和哌嗪衍生的基团。
使用的化合物
根据第一个主要实施方案,本发明涉及一种式(I)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种式(I)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
所述化合物是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺。
根据第二个主要实施方案,本发明涉及一种式(II)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种式(II)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
本发明的(式(I)或(II)的)化合物可以通过由本领域技术人员所实践的有机合成的常规方法制备。以下概述的一般反应顺序代表可用于制备本发明的化合物的一般方法,并且不旨在限制范围或效用。
对此,本领域技术人员可以例如参考WO2016135052和WO2016135055的内容。
本发明的化合物可以呈游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐的形式存在。
特别地,“其药学上可接受的盐”是指由与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成的盐,以及与有机酸诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、以及聚半乳糖醛酸形成的盐。
式(I)或(II)的化合物、或其前药的合适的生理学上可接受的酸加成盐可以包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
式(I)或(II)的化合物以及它们的前药、或它们的药学上可接受的盐中的任一种可以形成溶剂化物或水合物,并且本发明包括所有这样的溶剂化物和水合物。
术语“水合物”和“溶剂化物”简单地意指根据本发明的化合物可以呈水合物或溶剂化物的形式,即与一个或多个水或溶剂分子结合或缔合。这仅仅是这样的化合物的化学特性,其可以应用于所有该类型的有机化合物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过硫酸、硼酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域中所使用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、乙二胺四乙酸盐、葡庚糖酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、柠檬酸盐、甘油磷酸、硝酸、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、葡庚糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、苦味酸盐、粘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、十二烷基硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、泛酸盐、十二烷基硫酸盐、磺酸盐,特别是烷基磺酸盐诸如甲烷磺酸盐(或甲磺酸盐)、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐,或芳基磺酸盐,诸如2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(或苯磺酸盐(besylate))、对甲苯磺酸盐(或甲苯磺酸盐)等。
特别地,药学上可接受的盐选自:
-与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过硫酸、硼酸和高氯酸形成的盐,
-与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐,和
-一种选自以下的盐:己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、乙二胺四乙酸盐、葡庚糖酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、柠檬酸盐、甘油磷酸、硝酸、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、葡庚糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、苦味酸盐、粘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、十二烷基硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、泛酸盐、十二烷基硫酸盐、磺酸盐,特别是烷基磺酸盐诸如甲烷磺酸盐(或甲磺酸盐)、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐或芳基磺酸盐,诸如2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
更特别地,药学上可接受的盐选自硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐,特别是烷基磺酸盐或芳基磺酸盐,并且更特别是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
根据一个实施方案,ABX464及其代谢物,并且更特别地ABX464的N-葡糖苷酸代谢物(包括如以上所定义的式(1)的化合物)呈选自以下的盐形式:乳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、戊酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、乳糖醛酸盐、双羟萘酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、烟酸盐、新戊酸盐、丙酸盐等、磷酸盐等、樟脑磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐等、高氯酸等,并且特别地选自乙磺酸盐和萘二磺酸盐,甚至更特别地选自无水结晶ABX464半萘二磺酸盐、无水结晶ABX464乙磺酸盐和ABX464半萘二磺酸盐的结晶半THF溶剂化物。
在一些实施方案中,化合物ABX464或其药学上可接受的盐、化合物ABX464或其药学上可接受的盐呈结晶形式。在一些实施方案中,化合物ABX464或其药学上可接受的盐的结晶形式具有120.5℃(±2℃)的熔点。
在一些实施方案中,化合物ABX464或其药学上可接受的盐的结晶形式在X射线粉末衍射图(XRPD)中在角7.3、14.6、18.4和24.9处显示峰。在一些实施方案中,化合物ABX464或其药学上可接受的盐的结晶形式在选自18.0、24.2、28.3和29.5的角处显示一个或多个XRPD峰。在一些实施方案中,化合物ABX464或其药学上可接受的盐的结晶形式在选自18.6、22.3、23.0和23.5的角处显示一个或多个XRPD峰。
根据具体实施方案,8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的结晶多晶型形式的特征在于通过XRPD分析以2-θ角度表示的以下主峰:7.3、14.6、23.5和28.4(每次±0.2),并且可以进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:12.1、17.3、18.4、23.0;24.2、24.9、27.4和29.1(每次±0.2)并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:13.7、16.3、16.9、18.1、22.4和29.6(每次±0.2)。
根据一个更具体的实施方案,ABX464呈选自以下的结晶盐形式:
-无水结晶ABX464半萘二磺酸盐,其具有显示以2-θ角度表示的在9.8;16.4;18.2;20.1;21.2;21.6;23.5和26.3(每次±0.2)处的峰,并且任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:12.4;13.1;17.8;20.9;22.6;24.5;24.7;25.2;以及25.9(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:8.8;13.3;15.1;17.2;17.5;19.4;19.5;以及19.8(每次±0.2)的粉末X射线衍射图和/或具有起始温度为269.0℃(±2℃)的单一吸热;
-无水结晶ABX464乙磺酸盐,其具有显示以2-θ角度表示的在12.2;以及22.2(每次±0.2)处的峰,并且任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:6.2;12.9;13.1;15.3;16.3;18.2;18.6;19.5;20.0;以及20.7(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:10.1;15.8;17.7;17.9;20.3;以及21.4(每次±0.2)的粉末X射线衍射图和/或具有起始温度为108.0℃(±2℃)的单一吸热;和
-ABX464半萘二磺酸盐的结晶半THF溶剂化物,其具有显示以2-θ角度表示的在8.4;12.3;14.0;19.2;21.3;22.6和24.6(每次±0.2)处的峰,并且任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:9.6;13.0;13.5;14.8;17.2;17.8;23.4;24.1;24.9和25.2(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:16.7;18.1;18.8;19.5;20.9和22.3(每次±0.2)的粉末X射线衍射图和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单一吸热。
根据一个实施方案,ABX464及其代谢物、并且更特别地ABX464的N-葡糖苷酸代谢物,包括如以上所定义的式(1)的化合物,呈与选自以下的共晶的共晶形式:L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶。
根据一个更具体的实施方案,ABX464呈选自以下的共晶形式:
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸,其具有显示以2-θ角度表示的在16.5;20.6;21.4;以及22.1(每次±0.2)处的峰,并且其可以任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:11.0;15.9;18.3;以及19.4(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:6.1;12.2;12.6;13.3;13.7;15.4;17.3;以及22.4(每次±0.2)的粉末X射线衍射图,任选地其特征进一步在于粉末X射线衍射图,和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单一吸热;
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸,其具有显示以2-θ角度表示的在7.9;14.0;15.2;以及25.2(每次±0.2)处的峰,并且其可以任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:15.8;16.9;18.5;19.9;20.3;23.0和24.7(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:7.6;14.7;16.1;19.7;21.6;22.0;22.3;23.7;以及24.0(每次±0.2)的粉末X射线衍射图,任选地其特征进一步在于粉末X射线衍射图,和/或具有起始温度为133.0℃(±2℃)的单一吸热峰;
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸,其具有显示以2-θ角度表示的在9.5;12.2;15.8;17.3;19.7;22.8;24.8;以及25.6(每次±0.2)处的峰,并且其可以任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:19.0;21.4;24.6;26.8;27.6;以及29.9(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:16.8;17.8;20.9;23.8;28.0;以及29.6(每次±0.2)的粉末X射线衍射图,任选地其特征进一步在于粉末X射线衍射图,和/或具有起始温度为109.0℃(±2℃)的单一吸热;和
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶,其具有显示以2-θ角度表示的在12.0;19.2;21.2;以及24.3(每次±0.2)处的峰,并且其可以任选地进一步显示以2-θ角度表示的以下另外的峰:16.0;17.0;17.8;20.3;22.5;以及22.7(每次±0.2);并且甚至任选地进一步以2-θ角度表示的以下另外的峰:8.5;13.0;15.7;16.7;20.9;22.0;23.1;23.6;以及24.7(每次±0.2)的粉末X射线衍射图,任选地其特征进一步在于粉末X射线衍射图,和/或具有起始温度为127.0℃(±2℃)的单一吸热。
所有盐及其结晶形式可以根据本领域技术人员已知的常规技术获得。
根据一个具体的实施方案,式(I)的化合物或ABX464或其药学上可接受的盐可以呈无定形形式。更具体地,式(I)的化合物可以以无定形固体分散体的形式给予。所述无定形固体分散体有利地包含至少一种药学上可接受的载体。在本发明的框架中,无定形固体分散体是形成均匀单相体系的玻璃溶液,并且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为无定形形式。
药学上可接受的载体可以选自聚合物、糖、酸、表面活性剂、环糊精或环糊精衍生物、季戊四醇、季戊四醇四乙酸酯、脲、氨基甲酸酯、羟基烷基黄质及其混合物,特别地选自聚合物、酸、表面活性剂、脲及其混合物,更特别地选自聚合物、酸、表面活性剂、及其混合物。
甚至更特别地,药学上可接受的载体可以是:
-聚合物,其选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素琥珀酸酯、聚甲基丙烯酸酯、及其混合物,特别地选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、及其混合物,更特别地选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、及其混合物,并且还更特别地是共聚维酮,或
-表面活性剂,其选自吐温,特别是吐温80,或
-酸,其选自柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、酒石酸或其混合物,并且更特别地柠檬酸。
根据具体实施方案,适用于无定形固体分散体中的聚合物可以选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、及其混合物。
根据另一具体实施方案,适用于无定形固体分散体中的聚合物可以选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、及其混合物。
在N-乙烯基内酰胺的均聚物之中可以引用聚乙烯基吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP),其可以是例如由巴斯夫公司(BASF)以30(也称为PVP K30)、PVP K17、PVP K25、或PVP K90的名称出售的那些。
在N-乙烯基内酰胺的共聚物之中,可以引用N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(也称为共聚维酮或PVP-VA),其诸如由BASF以VA64的名称出售的共聚物,或N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,诸如由BASF以的名称出售的共聚物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体的重量比可以在1:20至1:0.5、特别地1:10至1:1、更特别地1:2至1:1.5的范围内。
因此,在本发明的框架中,可以将式(I)的化合物在包含如以上所定义的无定形固体分散体和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物内给予,特别地以以下的形式给予:片剂、胶囊、丸剂、锭剂、咀嚼胶(chewing gum)、粉剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、微乳剂、溶液诸如水性溶液、混悬剂诸如水性混悬剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,用于减少与冠状病毒科感染相关的炎症。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,用于减少冠状病毒科病毒载量。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,与以下组合:
-如下文所定义的发动蛋白抑制剂,诸如Dynasore;和/或
-抗生素,诸如选自β-内酰胺、氟喹诺酮和大环内酯,诸如阿奇霉素(azythromicin)的抗生素;
-瑞德西韦;
-利巴韦林;
-利托那韦;
-洛匹那韦;
-氯喹或羟氯喹;
-β-干扰素;
-抗炎化合物,诸如选自以下的抗炎化合物:抗TNF、Jak抑制剂、抗IL6抗体、IL6受体拮抗剂;和/或
-钙抑制剂,诸如地尔硫卓。
根据一些具体实施方案,本发明因此涉及一种式(I)或(II)的化合物的组合:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,与瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种组合;其用作药物,并且特别地用于治疗或预防冠状病毒科感染及与其相关病症的方法中。
根据一些更具体的实施方案,本发明因此涉及一种式(I)的化合物的组合:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,与瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种组合;其用作药物,并且特别地用于治疗或预防冠状病毒科感染及与其相关病症的方法中。
应理解,作为上述组合的一部分的活性成分可以同时或依次给予;通过相同的给药途径或通过不同的途径给予。例如,式(I)或(II)的化合物
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,可以通过口服或鼻和/或肺部给药途径给予,而瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种可以通过胃肠外途径给予。
供选择地,式(I)或(II)的化合物两者
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,以及瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种,可以通过口服或鼻和/或肺部给药途径给予。
根据一些具体实施方案,冠状病毒科选自勒托病毒亚科(Letovirinae)和正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。
根据一些具体实施方案,冠状病毒科是甲型冠状病毒(Alphacoronavirus)或乙型冠状病毒(Betacoronavirus)或丁型冠状病毒(Deltacoronavirus)或丙型冠状病毒(Gammacoronavirus)。
根据一些具体实施方案,冠状病毒科是Embecovirus或Hibecovirus或Merbecobivirus或Nobecovirus或Sarbecovirus。
根据一些具体实施方案,冠状病毒科是选自严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的Sarbecovirus。
根据一些具体实施方案,严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自:SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、SARS-CoV-2。
根据一些优选的实施方案,严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自SARS-CoV和SARS-CoV-2;包括导致COVID-19的毒株及其突变体。
根据一些实施方案,将式(I)或(II)的化合物或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中,其中在使用期间测量患者的血液、血浆、组织、唾液、咽部、气管、支气管肺泡、和/或血清样品中化合物的水平。
根据那些实施方案中的一些,在使用之前和期间测量miR-124的存在和/或表达水平。
使用的发动蛋白抑制剂
如本文所使用的,“发动蛋白”可以指任何天然的或重组的多肽,其属于“发动蛋白超家族”,包括发动蛋白I、发动蛋白II和发动蛋白III,特别是发动蛋白II,本文也称为发动蛋白-2,并且其在人中由DNM2基因编码。
如本文所使用的,“发动蛋白抑制剂”可以指引起发动蛋白多肽的细胞含量、和/或发动蛋白多肽的表达、或发动蛋白多肽的活性、或发动蛋白多肽的稳定性降低的任何化合物。特别地,这样的发动蛋白抑制剂是直接抑制剂,意味着其直接地与发动蛋白或编码所述发动蛋白的核酸相互作用。在具体实施方案中,发动蛋白2抑制剂选自特异性干扰发动蛋白2表达的核酸分子。还根据更具体的实施方案,发动蛋白2抑制剂是特异性地干扰发动蛋白2表达的RNAi、反义核酸或核酶。发动蛋白表达的抑制剂的非限制性实例包括siRNA或shRNA、miRNA、piRNA,它们与发动蛋白编码核酸或其相应的mRNA特异性地结合,或者供选择地,与发动蛋白表达的调节剂特异性地结合。这样的发动蛋白表达的抑制剂的实例包括siRNA或shRNA、miRNA、piRNA,它们与这样的发动蛋白编码核酸或其相应的mRNA互补,或者供选择地,与发动蛋白表达的调节剂互补。在本发明的范围内,术语“互补”意指当这些核酸在每个互补位置(即A与T、C与G)上具有碱基并且以相反顺序时,第一核酸与第二核酸互补。例如,与TTAC的互补序列是GTAA。如果被认为双链DNA的一条链是有义链,则被认为是反义链的另一条链将具有与有义链的互补序列。
根据示例性实施方案,发动蛋白抑制剂可以选自EP2862928A1中所描述的那些。
在本发明的范围内,术语“发动蛋白稳定性”,诸如“发动蛋白多肽的稳定性”或“发动蛋白编码核酸的稳定性”,意指发动蛋白多肽或发动蛋白编码核酸的合成与降解之间所达到的平衡。
在本发明的范围内,“发动蛋白活性的活化剂”意指能够至少部分地增加发动蛋白多肽在细胞中促进其生理作用的能力;特别是其在网格蛋白介导的内吞作用中的作用的能力的化合物。
在本发明的范围内,“发动蛋白活性的抑制剂”意指能够至少部分地降低发动蛋白多肽在细胞中促进其生理作用的能力;特别是其在网格蛋白介导的内吞作用中的作用的能力的化合物。
根据一个实施方案,发动蛋白抑制剂可以是针对发动蛋白的抗体,特异性地干扰发动蛋白表达的核酸分子,以及抑制发动蛋白酶活性(抑制GTP酶活性)、表达(抑制启动子、剪接或翻译)、或功能(抑制寡聚化、活化、脂质结合或配偶体结合)的小分子。
根据另一实施方案,发动蛋白抑制剂可以选自针对发动蛋白2的抗体或特异性地干扰发动蛋白2表达的核酸分子。
在本发明的范围内,“抑制发动蛋白酶活性的小分子”意指能够抑制发动蛋白酶活性的小分子,其可以是有机或无机化合物,通常小于1000道尔顿。这样的分子可以从自然界提取或衍生或者是合成分子。
根据一个实施方案,发动蛋白抑制剂可以选自:3-羟基萘-2-甲酸(3,4-二羟基亚苄基)酰肼,3-羟基-N'-[(2,4,5-三羟基苯基)亚甲基]萘-2-碳酰肼,十四烷基三甲基溴化铵,4-氯-2-((2-(3-硝基苯基)-l,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基)-氨基)-苯甲酸,2-氰基-N-辛基-3-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙烯酰胺,3-(2,4-二氯--甲氧基苯基)-2-硫烷基喹唑啉-4(3H)-酮,N,N'-(丙烷-l,3-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基-2H-色烯-3-甲酰胺),N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基-2H-色烯-3-甲酰胺),十八烷基三甲基溴化铵,具有以下氨基酸序列的发动蛋白抑制性肽:QVPS PNRAP、Myr-QVPSRPNRAP(前述氨基酸的肉豆蔻酰化(myristolated)形式),3-羟基-N'-[(2,4,5-三羟基苯基)亚甲基]萘-2-碳酰肼,以及4-(N,N-二甲基-N-十八烷基-N-乙基)-氮杂-10-氧杂三环-[5.2.1]癸烷-3,5-二酮溴化物。
在一些实施方案中,发动蛋白的抑制剂是受体介导的内吞作用的抑制剂,其可以通过测定发动蛋白环稳定化的方法来确定。这些方法可以包括在适用于发动蛋白环的形成的条件下将测试药剂与发动蛋白多肽一起孵育;以及评估测试药剂是否促进发动蛋白环的累积和/或抑制发动蛋白环的分解,所述发动蛋白环的累积和/或发动蛋白环的分解的抑制增加基础发动蛋白GTP酶活性。对测试药剂是否促进发动蛋白环的累积或抑制发动蛋白环的分解的评价可以包括测定基础发动蛋白GTP酶活性的增加、和/或指示发动蛋白环分解的发动蛋白的释放。
在一些实施方案中,发动蛋白依赖性内吞作用抑制剂是发动蛋白GTP酶抑制剂,其示例性实例选自美国专利申请公开第2007/0225363号中所描述的化合物。
其他代表性化合物选自螺旋发动蛋白GTP酶抑制剂、二聚体酪氨酸磷酸化抑制剂、二聚体亚苄基丙二腈酪氨酸磷酸化抑制剂、亚氨基色烯、单体酪氨酸磷酸化抑制剂和3-取代的萘-2-甲酸(亚苄基)酰肼。
根据主要实施方案,本发明涉及一种发动蛋白抑制剂或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据具体实施方案,发动蛋白抑制剂是多肽。
在本发明的一个框架中,发动蛋白抑制剂是靶向发动蛋白的普列克底物蛋白同源域的发动蛋白抑制剂。
如Singh等人所报道的“dynamin functions and ligands:classical mechanismbehind”,Molecular pharmacology,91:123-134,2017年2月,已经报道了各种发动蛋白配体,诸如dynasore、式(1)的萘甲酰肼式(2)的萘甲酰胺LRRK2IN1、式(3)的1,8-萘二甲酰亚胺式(4)的Pyrimdyn化合物-6RhodadynA1、化合物-5、式(5)的DYRK1a抑制剂舍曲林、式(6)的吲哚-24式(7)的Phthaladyn-1 dynole-34和式(8)的二甲基dynole(dimethyl dynole)
可以引用另外的发动蛋白配体,其具有式(9)
如以上所描述的,可以将所有的所述发动蛋白配体单独或组合、以及与ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物组合用于本发明的框架中。
Dynasore的化学名称是3-羟基萘-2-甲酸(3,4-二羟基亚苄基)酰肼。
在另外的发动蛋白抑制剂化合物中,可以引用以下:
-羟基-Dynasore,其化学名称是:3-羟基-N'-[(2,4,5-三羟基苯基)亚甲基]萘-2-碳酰肼,
-Phthaladyn-23,其化学名称是4-氯-2-((2-(3-硝基苯基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基)-氨基)-苯甲酸,
-M-divi 1,其化学名称是3-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-硫烷基喹唑啉-4(3H)-酮,
-Iminodyn-22/23/17,其中Iminodyn-22的化学名称是N,N'-(丙烷-l,3-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基-2H-色烯-3-甲酰胺)或N,N-(乙烷-1,2-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基色烯-3-甲酰胺)、Iminodyn 23的化学名称是N,N-(乙烷-1,2-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基色烯-3-甲酰胺),并且Iminodyn 17的化学名称是N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(7,8-二羟基-2-亚氨基-2H-色烯-3-甲酰胺),
-Dyngo-4a,其化学名称是3-羟基-N'-[(2,4,5-三羟基苯基)亚甲基]萘-2-碳酰肼,和
-RTIL-13,其化学名称是4-(N,N-二甲基-N-十八烷基-N-乙基)-4-氮杂-10-氧杂三环-[5.2.1]癸烷-3,5-二酮溴化物。
在一个实施方案中,发动蛋白抑制剂是发动蛋白2抑制剂。
MiTMAB、OcTMAB、Dynasore和Dynasore的衍生物诸如DD-6或DD-11是典型的发动蛋白2抑制剂。
长链酸、胺和铵盐是典型的发动蛋白1抑制剂。可以引用肉豆蔻酸2-(二甲基氨基)乙酯、十四烷基胺、DoTMAB、MiTMAB和OcTMAB。
根据一个实施方案,发动蛋白抑制剂是MiTMAB或十四烷基三甲基溴化铵,其是式(10)的发动蛋白1和2抑制剂
根据一个实施方案,发动蛋白抑制剂是式(11)的DoTMAB
根据一个实施方案,发动蛋白抑制剂是式(12)的OcTMAB或十八烷基三甲基溴化铵
可以引用另外的发动蛋白抑制剂,诸如具有式(13)的铵盐
此外,可以引用另外的发动蛋白抑制剂,如K.A.Mac Gregor等人,“developmentof quinone analogues as dynamin GTPase inhibitors”,European Journal ofMedicinal Chemistry 85(2014)191-206中所公开的,即2,5-双-(4-羟基苯胺基)-1,4-苯醌作为所述文章中的化合物(45)、2,5-双(4-羧基苯胺基)-1,4-苯醌作为所述文章中的化合物(49)、2,5-双(3-羟基苯胺基)-1,4-苯醌作为所述文章中的化合物(50)和2,5-双(3-羧基苯胺基)-1,4-苯醌作为所述文章中的化合物(48)。
此外,可以引用另外的发动蛋白抑制剂,如James A.Daniel等人,“Phenothiazine-Derived Antipsychotic Drugs Inhibit Dynamin and Clathrin-Mediated Endocytosis”Traffic 2015;16:6354-654中所公开的,即卡米达佐(Calmidazolium)、更特别地报道为发动蛋白2抑制剂和氟桂利嗪(Flunarizine),两者都更特别地报道为发动蛋白2抑制剂。
根据另外的实施方案,发动蛋白抑制剂是药物领域公知的吩噻嗪衍生物。
在这样的衍生物之中,可以引用以下:calmidazzine、异丙嗪(promethazine)和亚甲蓝,包括4-MB。
更一般地,代表性吩噻嗪衍生物是:
-氯丙嗪类,诸如乙酰丙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、左美丙嗪、奥索马嗪、丙嗪、异丙嗪、三氟丙嗪,
-哌卡嗪类,诸如美索达嗪、美托哌丙嗪、哌卡嗪、硫利达嗪,
-奋乃静类,诸如卡奋乃静、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪和三氟拉嗪。
可以引用另一种吩噻嗪:左美丙嗪(methotrimeprazine)
还可以引用奎纳克林和吖啶。
根据具体实施方案,发动蛋白抑制剂选自吩噻嗪、Iminodyn-17、Iminodyn-22、氯丙嗪、Dynasore、长链胺和铵盐,诸如MiTMAB和OcTMAB、dynole、DD-6、地昔帕明、氟西汀、瑞波西汀、氟奋乃静、氟哌啶醇和氯氮平。
发动蛋白抑制剂可以包含如以上所描述的发动蛋白抑制剂的混合物。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是吩噻嗪、或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是选自以下的吩噻嗪:氯丙嗪、哌卡嗪和奋乃静、或它们的药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是选自以下的氯丙嗪:乙酰丙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、左美丙嗪、奥索马嗪、丙嗪、异丙嗪、三氟丙嗪、或它们的药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是选自以下的哌卡嗪:美索达嗪、美托哌丙嗪、哌卡嗪、硫利达嗪、或它们的药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是选自以下的奋乃静:卡奋乃静、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、或它们的药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂是吩噻嗪、Iminodyn-17、Iminodyn-22、氯丙嗪、Dynasore、长链胺、长链铵盐、dynole、DD-6、地昔帕明、氟西汀、瑞波西汀、氟奋乃静、氟哌啶醇、氯氮平、亚甲蓝、或它们药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,可以考虑将本文所报道的用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的发动蛋白抑制剂中的任一种与式(I)或(II)的化合物或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种组合;其中化合物(I)和化合物(II)分别具有式(I)和(II)
根据具体实施方案,将用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的方法中的发动蛋白抑制剂与胆固醇酯调节剂组合。
根据具体实施方案,将用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的方法中的发动蛋白抑制剂与氯喹或羟氯喹组合。
根据具体实施方案,将用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的方法中的发动蛋白抑制剂与选自以下的至少一种化合物组合:(1)式(I)或(II)的化合物、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种;其中化合物(I)和化合物(II)分别具有式(I)和(II)
或(2)胆固醇酯调节剂以及(3)氯喹或羟氯喹。
与发动蛋白抑制剂的药物组合
根据另一主要实施方案,本发明涉及一种药物组合物,其包含发动蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐之一;其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中。
特别地,本发明涉及一种药物组合物,其包含发动蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐之一;其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中。
根据本发明的具体实施方案,可以将发动蛋白抑制剂与其他化合物组合给予。
因此,药物组合物可以进一步包含化合物(I)和(II)中的至少一种、或它们的前药或药学上可接受的盐中的任一种。
根据一个实施方案,可以将发动蛋白抑制剂与ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物ABX464-N-Glu组合给予。
根据另一实施方案,可以将发动蛋白抑制剂与胆固醇酯调节剂组合给予,例如用于增加其稳定性。
在这样的胆固醇酯调节剂之中,可以引用依维莫司、吡格列酮、孕酮、维拉帕米和依维莫司。
根据另一实施方案,可以将发动蛋白抑制剂与氯喹或羟氯喹组合给予。
在本发明的框架中,组合可以包含发动蛋白抑制剂与选自以下的至少一种化合物的组合:(1)ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物ABX464-N-Glu,(2)胆固醇酯调节剂和(3)氯喹或羟氯喹。
根据一个实施方案,这样的组合可以进一步包含选自抗生素的至少一种化合物,诸如选自β-内酰胺、氟喹诺酮和大环内酯,诸如阿奇霉素;瑞德西韦;利巴韦林;利托那韦;洛匹那韦;β-干扰素;抗炎化合物,诸如选自以下的抗炎化合物:抗TNF、Jak抑制剂、抗IL6抗体、IL6受体拮抗剂和钙抑制剂,诸如地尔硫卓。
这样的组合可以适用于向有需要的患者单独给药、随时间分散给药或同时给药。
药物组合的单独给药、同时给药或随时间分散给药是指组合的基本成分可以同时给药、各自在不同的时刻一次性给药、或重复给药、或在不同的时刻给药,特别是在周期期间。为了做到这一点,可以将基本成分配制成混合物,只要它们同时给药、或者单独配制用于其他给药方案。
因此,包含发动蛋白抑制剂ABX464或其N-葡糖苷酸代谢物和氯喹或羟氯喹的三联组合包括在本发明的范围内。
药物组合物和药物
根据第三个主要实施方案,本发明涉及一种药物组合物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种、以及至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的方法中。
在某些实施方案中,本发明的组合物被配制用于向需要这样的组合物的患者给药。在一些实施方案中,本发明的组合物被配制用于向患者口服给药或可注射、IV、IM、SC或持续释放或用于患者吸入。
因此,本发明涉及如以上所定义的式(I)或(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种用于制备用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的药物的用途。
根据第四个主要实施方案,本发明涉及一种药物,其包含如以上所定义的式(I)或(II)的化合物,其用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的方法中。
供选择地,本发明涉及如以上所定义的式(I)或(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种用于制备用于治疗或预防冠状病毒科感染或与其相关的病症的药物组合物或药物的用途。
本发明的组合物可以口服、经胃肠外、通过吸入、气雾剂、通过喷雾、局部、经直肠、经鼻、含服、经阴道、经眼或经由植入的贮库给予。如本文所使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、气管内和颅内注射或输注技术。优选地,将组合物口服、腹膜内、静脉内或通过吸入给予。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌、不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。
出于该目的,可以采用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸,诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂,天然的药学上可接受的油,诸如橄榄油或蓖麻油,尤其是它们的聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂,诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂,诸如吐温,司盘和其他乳化剂或生物利用度增强剂,其常用于制备药学上可接受的固体、液体、或其他剂型,也可以用于配制目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给予,但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。在口服用途的片剂的情况下,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂,诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药,有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时,将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果希望,也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
供选择地,可以将本发明的药学上可接受的组合物以栓剂的形式给予用于直肠给药。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备,该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔化以释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给予,尤其是当治疗靶标包括局部施用容易接近的区域或器官时,包括眼睛、皮肤、或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个,容易制备合适的局部制剂。
用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见以上)或以合适的灌肠剂制剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施用,可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部给予本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。供选择地,可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。
合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途,可以将所提供的药学上可接受的组合物配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂,或者优选地,配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液,其具有或不具有防腐剂,诸如苯扎氯铵。供选择地,对于眼科用途,可以将药学上可接受的组合物配制成软膏剂,诸如凡士林。
根据具体实施方案,本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给予。
因此,根据具体实施方案,药物组合物为吸入剂型、腹膜内剂型或肌内剂型。
因此,根据具体实施方案,本发明的药物组合物可以是腹膜内剂型或肌内剂型的形式。
根据具体实施方案,药物组合物采取滴眼剂的形式或为皮肤病学制剂形式。
这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术制备,并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规增溶剂或分散剂,制备为盐水中的溶液。最优选地,本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服给药。这样的制剂可以与或不与食物一起给予。
在一些实施方案中,本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下给予。在其他实施方案中,本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给予。
可以与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体给药方式而变化。优选地,所提供的组合物应当配制成使得可以将0.01–100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量给予接受这些组合物的患者。
还应理解,用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素,包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及正在治疗的具体疾病的严重程度。本发明的化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。
还可以考虑将这样的药学上可接受的组合物与其他活性化合物组合,或者供选择地可以包括与其他活性剂组合的根据本发明的化合物。
以非限制性方式,这样的与(多种)活性剂的组合因此可以由与以下的组合组成:
-如以上所描述的发动蛋白抑制剂,诸如Dynasore;和/或
-抗生素,诸如选自β-内酰胺、氟喹诺酮和大环内酯的抗生素;
-瑞德西韦,和/或
-抗炎化合物,诸如选自以下的抗炎化合物:抗TNF、Jak抑制剂、抗IL6抗体、IL6受体拮抗剂。
根据具体实施方案,本发明因此还涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含:
-式(I)或(II)的化合物:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种;和
-瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,本发明因此还涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含:
-式(I)的化合物:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种;和
-瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据具体实施方案,本发明因此还涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含:
-式(I)或(II)的化合物:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种;和
-瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种;
其用作药物;特别是用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中;并且更特别地用于治疗或预防SARS-CoV或SARS-CoV-2感染以及与其相关的病症的方法中。
根据具体实施方案,本发明因此还涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含:
-式(I)的化合物:
或其任一种或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种;和
-瑞德西韦或其药学上可接受的盐中的任一种;
其用作药物;特别是用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的方法中;并且更特别地用于治疗或预防SARS-CoV或SARS-CoV-2感染以及与其相关的病症的方法中。
治疗监测和作为生物标志物的miR-124及其用途和方法
在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括测量患者中如本文所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐中的任一种的水平。在一些实施方案中,测量患者的生物样品中的如本文所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐中的任一种的水平。在一些实施方案中,患者的生物样品是血液、血浆、组织、唾液、咽部、气管、支气管肺泡和/或血清样品。
在另外的实施方案中,本发明提供用于如以上所定义的方法中的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其中在使用期间测量患者的血液、血浆、组织、唾液、咽部、气管、支气管肺泡和/或血清样品中的如本文所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐中的任一种的水平。
在一些实施方案中,用于治疗炎性疾病、障碍或病症的本发明的方法进一步包括测量患者中如以上所定义的式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括测量患者中式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐的总水平。
在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括测量和/或监测患者中生物标志物的存在和/或水平。在一些实施方案中,测量患者的生物样品中生物标志物的存在和/或水平。在一些实施方案中,患者的生物样品是血液样品。在一些实施方案中,患者的生物样品是组织样品。在一些实施方案中,患者的生物样品是咽部、气管和/或支气管肺泡样品。在一些实施方案中,在本发明的方法中测量和/或监测的生物标志物是miR-124,如WO2014/111892中所描述的,其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括在给予如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前测量和/或监测患者中miR-124的存在和/或表达水平。在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的过程期间测量和/或监测患者中miR-124的存在和/或表达水平。在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括通过测量和/或监测患者中miR-124的存在和/或表达水平来选择用于用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者。在一些实施方案中,治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括通过测量和/或监测患者中miR-124的存在和/或表达水平,将患者从用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的治疗中排除。在一些实施方案中,治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法进一步包括通过测量和/或监测患者中miR-124的存在和/或表达水平来调节(诸如增加或减少)待给予患者的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的给药方案(诸如剂量和/或给药方案)。
在一些实施方案中,用于治疗或预防与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类的第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染的本发明的方法包括将患者中测量的miR-124的表达水平与对照参考值进行比较。从对照样品获得待用于比较患者中miR-124的测量表达水平的对照参考值。对照样品可以取自各种来源。在一些实施方案中,对照样品在治疗之前或在疾病存在之前取自患者(诸如存档血液样品、咽部、气管、支气管肺泡或组织样品)。在一些实施方案中,对照样品取自群体的一组正常、非患病成员。在一些实施方案中,对照样品在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前取自患者。在一些实施方案中,可以对生物样品进行细胞测定。
在一些实施方案中,与对照参考值相比,患者中miR-124的调节的存在和/或表达水平指示与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地冠状病毒科感染。在一些实施方案中,与对照参考值相比,患者中miR-124的调节的存在和/或表达水平指示用给予患者的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的治疗的功效。术语“调节”或“调节的存在和/或表达水平”是指生物标志物的存在或表达水平被诱导或增加、或者供选择地被抑制或降低。
在一些实施方案中,测量的miR-124相对于对照参考值的降低或抑制的存在、或降低的表达水平指示与病毒、更具体地具有RNA基因组的所述病毒、并且尤其是属于根据巴尔的摩分类第IV组的RNA病毒相关的病症的感染,并且更具体地用于治疗或预防冠状病毒科感染。在一些实施方案中,相对于对照参考值测量的miR-124的诱导或增加的存在、或增加的表达水平指示如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的功效。在一些实施方案中,在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者中测量的miR-124的表达水平相对于对照参考值增加两倍、四倍、六倍、八倍、或十倍。
因此,根据具体实施方案,本发明进一步提供如以上所定义的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中,其中在使用之前和期间测量患者的血液和/或组织样品中miR-124的存在和/或表达水平。
根据第五个主要实施方案,本发明涉及至少一种miRNA作为冠状病毒科感染、或所述冠状病毒科感染的治疗性处理的功效的生物标志物的体外或离体用途,所述至少一种miRNA是miR-124。
根据第六个主要实施方案,本发明涉及一种用于在假定感染病毒的患者中评估冠状病毒科感染的体外或离体方法,其至少包括以下步骤:
a-测量之前从所述患者获得的生物样品中至少一种miRNA的存在或表达水平,所述至少一种miRNA是miR-124;以及
b-将所述存在或表达水平与对照参考值比较,
其中相对于所述对照参考值的所述miRNA的调节的存在或表达水平指示冠状病毒科感染。
根据一个实施方案,根据本发明的用途和方法可以特别地允许确定患者中的冠状病毒科感染、并且特别地允许这样的感染的随访。
根据一个实施方案,在分离的生物样品中测量miR-124的存在或表达水平,并且然后与对照参考值比较。
相对于对照参考值的miR-124的存在或表达水平的调节可以指示病毒感染。特别地,相对于对照参考值的所述miRNA的降低或抑制的存在、或降低的表达水平可以指示病毒感染。
在一个实施方案中,本发明的用途可以包括获得分离的生物样品中所述miR-124的测量的表达水平,以及将所述测量的表达水平与对照参考值进行比较。所述测量的水平相对于所述对照参考值的调节的观察结果可以指示病毒感染、或所述病毒感染的治疗性处理的功效。
当来自样品的miR-124在分离自患者的生物样品中与对照参考值相比“降低”或“下调”时,该降低可以是例如对比的对照参考值(即,未用喹啉衍生物治疗)的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更多。
特别地,miR-124的测量的表达水平可以相对于所述对照参考值降低至少两倍、优选地至少四倍、优选地至少六倍、优选地至少八倍、并且更优选地至少十倍。
根据一个实施方案,将miR-124作为冠状病毒科感染的生物标志物实施的用途和方法可以与确定所述感染特异性的其他生物标志物组合,诸如确定所述病毒特异性的肽、蛋白质或核酸序列的存在或表达水平。
根据一个实施方案,相对于在开始所述治疗之前取自相同患者的生物样品,取自患有冠状病毒科感染并接受针对该感染的治疗的患者的生物样品中miR-124的存在或表达水平的增加可以指示疾病的严重程度或所述治疗的功效。
根据一个实施方案,本发明的用途和方法可以用于评估患者对用所述式(I)或(II)的化合物的治疗的反应性。
根据另一实施方案,本发明的用途和方法可以用于评估用所述式(I)或(II)的化合物的治疗的功效。
根据另一实施方案,本发明的用途和方法可以用于评估所述式(I)或(II)的化合物作为用于预防和/或治疗冠状病毒科感染的治疗剂的治疗功效。
根据一个实施方案,本发明的用途和方法可以用于评估患者对用所述式(I)或(II)的化合物的治疗的依从性。
miR-124生物标志物可以用于在冠状病毒科感染的患者治疗期间监测或管理式(I)或(II)的化合物活性。
根据一个实施方案,可以实施根据本发明的用途或方法用于优化患者的给药方案。根据诸如年龄、健康、遗传背景、其他并发症的存在、疾病进展和其他药物的共同给药等因素,患者可能对给定的式(I)或(II)的化合物有不同的响应。利用miR-124生物标志物来评估和优化患者中喹啉衍生物的给药方案,诸如剂量和/或剂量方案,可能是有用的。就这点而言,基于miR-124的生物标志物也可以用于跟踪和调节个体患者随时间的治疗有效性。可以使用生物标志物收集在患者的治疗中进行调节所需的信息,根据需要增加或减少药剂的剂量。例如,可以使用基于miR-124的生物标志物测试接受式(I)或(II)的化合物的患者,以观察剂量是否变得有效、或者是否需要实施更积极的治疗计划。然后可以根据miR-124生物标志物测量调整给药的量、给药的时机、给药频率、给药的持续时间。
还可以使用miR-124生物标志物跟踪个体治疗方案期间或临床试验期间的患者依从性。这可以以设定的间隔进行,以确保包括在试验中的患者按照指示服用药物。此外,可以使用miR-124生物标志物测试接受喹啉衍生物的患者,以确定患者是否符合治疗计划的给药方案。与未处理的对照样品相比,生物标志物的表达水平增加指示依从于方案。
可以实施本发明的生物标志物以评估和跟踪式(I)或(II)的化合物的功效。因此,可以在从之前用式(I)或(II)的化合物治疗的患者获得的分离的生物样品中测量miR-124的存在或表达水平。然后,可以将分离的生物样品中测量的miR-124的存在或表达水平与对照参考值进行比较。
当观察到测量水平相对于对照参考值的增加时,则测量指示所述式(I)或(II)的化合物的活性。
在另一实施方案中,当观察到测量水平相对于对照参考值的增加时,则测量可以指示患者对用所述式(I)或(II)的化合物治疗的反应性。
在另一实施方案中,当观察到测量水平相对于对照参考值增加时,则测量可以指示用所述式(I)或(II)的化合物治疗的有效性。
在另一实施方案中,当观察到测量的表达水平相对于对照参考值的增加时,则测量可以指示所述式(I)或(II)的化合物作为用于预防和/或治疗冠状病毒科感染的治疗剂的治疗功效。
如与未治疗的对照参考值相比时,当用喹啉衍生物治疗之后来自样品的miR-124“增加”或“上调”时,该增加可以是例如对比对照参考值(即,没有用式(I)或(II)的化合物治疗)的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更多。
特别地,miR-124的测量的表达水平可以相对于所述对照参考值增加至少两倍、优选地至少四倍、优选地至少六倍、优选地至少八倍、并且更优选地至少十倍。
根据本发明的另一实施方案,当监测冠状病毒科感染或评估冠状病毒科感染治疗的功效时、特别是用式(I)或(II)的化合物时,可以用本发明的方法或用途以选自以下的时间间隔测试患者:每小时一次、每天两次、每天一次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、每年两次、每年一次、以及每隔一年一次。然后所收集的样品可以被立即测试、或者可以被储存用于以后测试。
根据另一实施方案,根据本发明的用途和方法可以特别地允许筛选、确定或评价作为药物候选物的潜在活性剂。
特别地,根据本发明的用途和方法对于筛选、确定或评价潜在的活性剂,诸如被认为对冠状病毒科感染有效的药物候选物或疫苗,是特别有利的。
根据本发明的另一实施方案,可以实施miR-124生物标志物以筛选认为有效用于预防和/或治疗冠状病毒科感染的药物候选物或疫苗候选物。在这样的实施方案中,可以在预先与待筛选的药物或疫苗接触的分离的生物样品或分离的细胞中测量miR-124的存在或表达水平。然后,可以将所获得的测量值与对照参考值进行比较。
当观察到之前与待筛选的化合物、药物或疫苗候选物接触的分离的生物样品或分离的细胞中的测量水平相对于对照参考值增加时,则测量可以指示所述候选物具有生物效应并且特别是有效改变细胞的生理活性。
特别地,药物候选物或疫苗候选物可以被表征为有效预防和/或治疗冠状病毒科感染。
与未治疗的对照参考值相比,当用药物候选物治疗之后来自样品的miR-124“增加”或“上调”时,该增加可以是例如对比对照参考值(即,没有用式(I)或(II)的化合物治疗)的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更多。
特别地,miR-124的测量的表达水平可以相对于所述对照参考值增加至少两倍、优选地至少四倍、优选地至少六倍、优选地至少八倍、并且更优选地至少十倍。
本发明的用途和方法可以包括测量分离的生物样品中miR-124的表达水平。可以使用任何合适的样品来评估miR-124生物标志物。
收集用于本发明的用途和方法的生物样品的步骤在实施本发明之前进行,并且不是根据本发明的用途或方法的步骤。
用于miRNA评估的样品可以在任何期望的间隔期间取得。例如,可以每小时、每天两次、每天、每周、每月、每隔一个月、每年等取样。样品可以被立即测试、或者可以被储存用于以后测试。
样品可以在测试之前被纯化。在一些实施方案中,可以在测试之前从剩余细胞内容物中分离miR-124。此外,如果期望,则可以将miR-124分子与样品中剩余的mRNA分离。例如,可以在测试之前基于尺寸差异将miR-124与mRNA分离。
用于比较测试生物样品中miR-124的测量表达水平的对照参考值获得自对照样品。
对照样品可以取自各种来源。在一些实施方案中,对照样品在治疗之前或在疾病存在之前取自患者(诸如存档血液样品)。在其他实施方案中,对照样品取自群体的一组正常、非患病成员。在另一实施方案中,细胞测定可以在对照细胞培养物上进行,例如,未曾用测试化合物处理或已经用参考化合物诸如8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺处理的对照细胞培养物。
根据一个实施方案,为了确定或监测患者中的病毒感染,可以从分离的生物样品获得对照参考值,该分离的生物样品从已知未患有这样的病症的个体或个体组获得。
根据另一实施方案,为了确定或监测对患者中病毒感染的治疗功效,可以从分离的生物样品获得对照参考值,该分离的生物样品从已知未患有这样的病症并且未接受其功效有待确定或监测的治疗的个体或个体组获得。供选择地,对照参考值可以从分离的生物样品获得,该分离的生物样品从患有病毒感染并接受其功效有待确定或监测的治疗的患者获得,分离的生物样品在给予治疗之前取自患者。
技术人员可利用多种方法来测量miR-124生物标志物的存在或表达水平。
例如,可以使用核酸测定或阵列来评估样品中miR-124的存在和/或表达水平。
可以使用miR-124的序列来制备充当互补探针或引物的相应核苷酸,以在用于检测样品中miR-124生物标志物的表达或存在的不同核酸测定中使用,诸如但不限于Northern印迹和基于PCR的方法(例如,实时逆转录-PCR或qRT-PCR)。可以使用诸如qRT-PCR的方法来精确定量样品中miRNA的量。
根据本发明的正义和反义探针或引物可以使用本领域技术人员已知的各种方法获得,特别是Sambrook等人描述的方法(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,2001,Cold Spring Harbour,N.Y.)。
与RNA或DNA的检测和定量相关的方法是本领域熟知的。本领域技术人员可以例如参考Wang等人(1989,Proc Natl Acad Sci USA,Vol.86:917-921),de Wong等人(2005,BioTechniques,Vol.39(1):75-85),Nolan等人(2006,Nat Protoc,Vol.1(3):1559-1582)和Klinck等人(2008,Cancer Research,Vol.68:657-663),或者还有由Bustin出版的一般综述(2000,Journal of Molecular Endocrinology,Vol.25:169-193)。
在一个实施方案中,用于检测和定量核酸的方法可以是基于荧光染料的方法,其中通过测量与所述核酸结合的配体(诸如染料)的荧光强度来评估核酸浓度。荧光染料是本领域熟知的。
供选择地,可以使用分光光度法定量所述核酸。
在另一实施方案中,用于检测和定量核酸的方法可以是基于杂交的方法。所述基于杂交的方法可以包括PCR和定量PCR(qRT-PCR或q-PCR)技术或基于逆转录酶/聚合酶的技术。有利地,所述方法可以包括、或进一步与测序步骤组合。
这些方法可以包括(i)提取细胞mRNA的步骤,(ii)使用逆转录酶将mRNA逆转录成DNA的步骤,以及(iii)由在前一步骤所获得的DNA扩增DNA的步骤。通常,从同一样品开始,扩增以下核酸:(a)在靶mRNA的逆转录步骤之后所获得的DNA和(b)在mRNA的逆转录之后所获得的DNA或多个DNA,这些mRNA由细胞组成型表达和恒定地表达(“管家基因”),诸如由基因MRPL19、PUM1和GADPH编码的RNA。
在通过电泳分离之后,可以将扩增的DNA定量,并测量DNA条带。与(多个)靶mRNA相关的结果表示为与由“管家”基因编码的mRNA相比的相对单位。在一些实施方案中,扩增的DNA的分离步骤在琼脂糖凝胶电泳之后实现,并且然后用溴化乙锭使DNA条带染色,然后用密度测定法定量包含在那些迁移带中的DNA。在其他实施方案中可以使用微通道装置,在该微通道装置中,在使用激光束定量发射信号之前通过毛细管电泳分离扩增的DNA。这样的装置可以是装置,例如来自由Caliper LifeSciences公司(Hopkinton,MA,USA)商业化的“GX”系列。
通过qRT-PCR获得的定量结果有时可以比定性数据更能提供信息,并且可以简化测定标准化和质量管理。因此,在一些实施方案中,基于qRT-PCR的测定可以用于在基于细胞的测定期间测量miRNA水平。qRT-PCR方法也可以用于监测患者治疗中。基于可商购的qRT-PCR的方法(例如,TaqmanR ArrayTM)
可以使用任何合适的测定平台来确定样品中miRNA的表达或存在。例如,测定可以是试纸(dipstick)、膜、芯片、盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光纤的形式。测定系统可以具有在其上附着有对应于miRNA的寡核苷酸的固体载体。固体载体可以包含例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片、球、多糖、毛细管、膜、板或载玻片。可以制备测定组分并包装在一起作为用于检测miRNA的试剂盒。
在一些实施方案中,可以制备或购买用于测试生物样品中的化合物或药物候选物活性的寡核苷酸阵列。阵列典型地含有固体载体和至少一种接触载体的寡核苷酸,其中寡核苷酸对应于miR-124生物标志物的至少一部分。在一些实施方案中,miR-124生物标志物的一部分包含至少5、10、15、20或更多个碱基。
根据一个实施方案,miR-124的存在或表达可以与也用作生物标志物的其他miRNA组合进行测定。在这样的实施方案中,可以使用阵列来评估样品中多种miRNA的表达或存在,包括miRNA-124。通常,该方法包括以下步骤:a)使样品与包含探针组的阵列在足以发生特异性结合的条件下接触;以及b)检查阵列以检测任何可检测标记的存在,从而评价样品中相应靶miRNA的量。表达阵列的使用允许获得给定样品的miRNA表达谱。
制备用于测定miRNA的测定或阵列的方法是本领域公知的,并且在此不需要进一步详述。
可以使用核酸阵列来检测生物样品中miRNA的存在或差异表达。多核苷酸阵列(诸如DNA或RNA阵列)典型地包括在载体上以预定构型排列的通常不同序列多核苷酸(“捕获剂”)的区域。阵列是“可寻址的”,因为这些区域(有时称为“阵列特征”)在阵列的载体上具有不同的预定位置(“地址”)。阵列上特定预定位置(即,“地址”)处的区域(即,阵列的“特征”或“点”)将检测特定miRNA靶标。典型地通过将之前所获得的多核苷酸以位点特异性方式沉积到载体上或通过在载体上位点特异性原位合成多核苷酸而在平面载体上制造多核苷酸阵列。可以通过沉积(例如,通过基于接触或喷射的方法或光刻法)前体单元(诸如核苷酸或氨基酸单体)或预合成的捕获剂来制造检测miRNA表达的阵列。在将多核苷酸捕获剂沉积到载体上之后,典型地在使用之前处理(例如,洗涤和封闭)载体并储存。
检测miRNA表达的阵列至少具有两种、三种、四种或五种不同的主题探针。然而,在某些实施方案中,主题阵列可以包括具有至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个、或至少1,000个或更多个可以检测相应数目的miRNA的探针的探针组。在一些实施方案中,主题阵列可以包括用于检测生物体的至少一部分或全部确定的miRNA的探针,或者可以包括来自多种生物体的直系同源探针。
核酸阵列可以在促进样品中的miRNA与阵列上存在的一种或多种捕获剂特异性结合的条件下与含有miRNA分析物的样品或标记样品接触,以显示观察到的结合模式。该结合模式可以在询问阵列时检测到。例如,可以用合适的标记(诸如荧光化合物)标记样品中的靶miRNA,并且然后可以在阵列暴露于样品之后在阵列上精确地观察标记(诸如通过观察荧光图案)。观察到的结合模式可以指示样品的一种或多种miRNA组分的存在和/或浓度。
miRNA的标记可以使用本领域熟知的方法进行,诸如使用DNA连接酶、末端转移酶、或通过标记RNA主链等。在一些实施方案中,miRNA可以用荧光标记物标记。示例性荧光染料包括但不限于呫吨染料、荧光素染料、罗丹明染料、异硫氰酸荧光素(FITC)、6-羧基荧光素(FAM)、6-羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素(6-carboxy-2l,4l,7',4,7-hexachlorofluorescein,HEX)、6-羧基-4',5’-二氯-2',7'-二甲氧基荧光素(JOE或J)、N,N,N',N'-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA或T)、6-羧基X罗丹明(ROX或R)、5-羧基罗丹明6G(R6G5或G5)、6-羧基罗丹明6G(R6G6或G6)和罗丹明110;花青染料,例如Cy3、Cy5和Cy7染料;Alexa染料,例如Alexa-fluor-555;香豆素、二乙基氨基香豆素、伞形酮;苯甲酰亚胺染料,例如Hoechst33258;菲啶染料,例如德克萨斯红(Texas Red);乙锭染料;吖啶染料;咔唑染料;吩噁嗪染料;卟啉染料;聚甲炔染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、荧光素氯三嗪基、Rl10、曙红(Eosin)、JOE、R6G、四甲基罗丹明、丽丝胺(Lissamine)、ROX、萘基荧光素(Napthofluorescein)等。
在一些实施方案中,用于评估免疫调节活性的寡核苷酸阵列可以制备或例如从Affymetrix购买。阵列可以含有固体载体和接触载体的多个寡核苷酸。寡核苷酸可以存在于固体载体上的特定的、可寻址的位置;每个对应于miRNA序列的至少一部分,这些miRNA序列可以在用喹啉衍生物或药物候选物治疗时在细胞或患者中差异表达。miRNA序列包含至少一个miR-124序列。
当使用阵列评估miRNA时,典型的方法可以包括以下步骤:1)获得含有表面结合的主题探针的阵列;2)在足以提供特异性结合的条件下使miRNA群体与表面结合的探针杂交;(3)杂交后洗涤以去除杂交中未结合的核酸;以及(4)检测杂交的miRNA。在这些步骤的每一个中所使用的试剂及其使用条件可以根据具体应用而变化。
杂交可以在合适的杂交条件下进行,这些条件可以根据需要改变严格性。典型的条件足以在互补结合成员之间,即在表面结合的主题探针和样品中的互补miRNA之间的阵列表面上产生探针/靶复合物。在某些实施方案中,可以采用严格杂交条件。杂交典型地在严格杂交条件下进行。使用本领域熟知的标准杂交技术(例如在足以提供样品中的靶miRNA与阵列上的探针的特异性结合的条件下)将样品杂交至核酸阵列。包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间、洗涤条件的严格性等的适当条件的选择将取决于实验设计,包括样品来源、捕获剂的确定、预期的互补性程度等,并且对于本领域普通技术人员可以确定为常规实验的内容。通常,在核酸杂交情况下的“严格杂交”和“严格杂交洗涤条件”典型地是序列依赖性的,并且在不同的实验条件下是不同的。杂交可以进行约12至约24小时的时间段。洗涤条件的严格性可以影响miRNA序列与互补捕获剂特异性杂交的程度。普通技术人员将容易地认识到,可以利用替代性但相当的杂交和洗涤条件来提供具有类似严格性的条件。
作为说明,在一个实施方案中,miRNA表达谱分析实验可以使用AffymetrixGenechip miRNA阵列2.0并按照说明手册中描述的方案进行。
在miRNA杂交程序之后,通常洗涤阵列表面结合的多核苷酸以去除未结合的核酸。可以使用任何方便的洗涤方案进行洗涤,其中洗涤条件典型地是严格的,如以上所描述的。例如,可以使用由Affymetrix公司出售的洗涤缓冲液(参考号900721和900722)进行洗涤步骤。然后使用读取阵列的标准技术检测靶miRNA与探针的杂交。读取所得杂交阵列可以例如通过照射阵列并读取在阵列的每个特征处所得荧光的位置和强度以检测miRNA/探针结合复合物来完成。
实施例
实施例1
ABX464及其N-葡糖苷酸衍生物抑制SARS-CoV2复制
基于冠状病毒RNA被加帽以及它们的核蛋白(N)与CBC复合物的直接结合配偶体UPF1相互作用以及细胞进入由发动蛋白2(其本身被miR124下调的蛋白质)介导的事实的支持,我们检查了ABX464或其N-葡糖苷酸能否具有抗病毒作用。
在维持SARS-CoV2感染的支气管来源的人重建气道上皮模型中测试ABX464。通过RTqPCR定量病毒基因组。每日用增加浓度的ABX464治疗导致SARS-CoV2复制的剂量依赖性抑制。
在维持SARS-CoV2感染的支气管来源的人重建气道上皮模型中测试ABX464。使用跨上皮电阻(TEER)测量上皮完整性,而病毒基因组通过RTqPCR定量。
材料和方法
测试浓度
将化合物粉末再悬浮于DMSO中以制备10mM储备溶液。
测试化合物 | 最终浓度 |
ABX464 | 5μM、1μM和0.1μM |
ABX464-N-Gluc | 10μM、1μM和0.1μM |
ABX300 | 10μM、1μM和0.1μM |
瑞德西韦 | 5μM |
在分化的原代细胞(MucilAirTM Epithelix)中评价所选择的化合物的抗病毒活性
将细胞与相应的药物浓度预温育48h(直到第0天培养基不变)。根据实验室方案,在感染后1h添加药物。在第1天,用新鲜药物更换培养基。在第2天,收获细胞并进行总RNA提取(PPE上清液)(BSL-3),用于通过RT-qPCR(BSL-2)进行病毒定量,并且根据结果,通过感染性滴定(BSL-3)进行确认。
根据来自Roche(Roche,ref Merck 4744926001)的细胞毒性试剂盒DetectionKitPLUS LDH进行细胞毒性研究。
根据ML缓冲液Macherey-Nagel Nucleospin miRNeasy试剂盒实现总RNA提取。
每日用增加浓度的ABX464治疗导致SARS-CoV2复制的剂量依赖性抑制。ABX464对病毒复制的作用与由TEER测量的其对支气管上皮完整性的保护作用一致。相比之下,在本测定中,将与感染后48h上皮完整性降低相关的高病毒复制与不增加miR-124的对照化合物(“ABX300”)进行比较,该对照化合物具有下式:
如以WO2010/143170公布的专利申请中所公开的。
试剂和细胞
用于实验的分化的原代细胞是MucilAirTM Epithelix人呼吸道上皮细胞。
临床样品、病毒分离和测序
本研究中所使用的SARS-CoV-毒2株通过用鼻拭子样品直接地接种VeroE6细胞单层而分离,该鼻拭子样品收集自在法国确认的首批COVID-19病例之一:47岁女性患者,其在2020年1月在巴黎Bichat Claude Bernard医院传染病和热带病科住院(11)。一旦在超过50%的细胞单层中观察到特征性CPE,则收集上清液并立即储存在-80℃下,用于随后使用QiAmp病毒RNA试剂盒(Qiagen)进行病毒RNA提取。
使用Illumina MiSeq测序技术获得完整的病毒基因组序列,然后在组装之后以名称BetaCoV/France/IDF0571/2020存放在GISAID EpiCoV平台上(登录ID EPI_ISL_411218)。
病毒定量
使用Reed&Muench统计方法,通过在VeroE6细胞中的组织培养感染剂量50%(TCID50/ml)滴定病毒储备液和收集的样品。同时,通过一步实时定量逆转录酶和聚合酶链反应(RT-qPCR),在上清液/顶端洗液或细胞裂解物的情况下,分别使用QiAmp病毒RNA或RNeasy微型试剂盒(Qiagen)由提取的病毒或总RNA进行病毒基因组的相对定量。引物和探针序列选自由公共卫生学院/香港大学(Leo Poon、Daniel Chu和Malik Peiris)设计并由Eurogentec合成的那些。
使用EXPRESS One-Step SuperscriptTM qRT-PCR试剂盒(Invitrogen,参考号1178101K),在含有10μl的2X的Express qPCR supermix、1μl的10μM的正向引物、1μl的10μM的反向引物、0.5μl的10μM的探针、3.1μl的PCR-水(Qiagen,参考号17000-10)、0.4μl的25μM的Rox染料和2μl的vRNA模板的20μl反应体积中进行实时一步RT-qPCR。
热循环在MicroAmpTM Fast Optical 96孔反应板(Applied Biosystems,参考号4346907)中的StepOnePlusTM实时PCR系统(Applied Biosystems)中进行。
循环条件如下:在50℃下逆转录15分钟,随后在95℃下初始聚合酶活化2分钟,并且然后是在95℃下变性15秒以及在60℃下退火/延伸1分钟的40个循环。用于病毒基因组定量的SARS-CoV-2-特异性引物和探针如下:
重建人气道上皮(HAE)中的病毒感染和治疗
从鼻或支气管活检获得的人原代细胞重建的MucilAirTM HAE由Epithelix SARL(Geneva,witzerland)提供,并根据制造商的说明在Costar Transwell插入物(Corning,NY,USA)中与特定培养基一起维持在气-液界面。对于感染实验,用温热的OptiMEM培养基(Gibco,ThermoFisher Scientific)轻轻洗涤顶极两次,并且然后直接用鼻拭子样品或150μl病毒在OptiMEM培养基中的稀释液以0.1的感染复数(MOI)感染。对于模拟感染,使用OptiMEM作为接种物进行相同的程序。将在不同时间点从顶端洗液或基底外侧培养基收集的样品分成2管:一管用于TCID50病毒滴定,并且一管用于RT-qPCR。
在RLT缓冲液(Qiagen)中收获HAE细胞并使用RNeasy微型试剂盒(Qiagen)提取总RNA用于随后的RT-qPCR和Nanostring测定。通过基底外侧极在培养基中施加单独或组合的候选物分子的特定稀释液的处理。所有处理在第0天(病毒感染之后5 1h)开始,并继续在24和48hpi每天进行一次(对于在48和72hpi收集的样品,分别共进行2次和3次处理)。使用专用伏特-欧姆计(EVOM2,用于TEER的上皮伏特/欧姆计)测量跨上皮电阻的变化(ΔTEER),并表示为欧姆/cm2。
结果
获得以下结果,并基于RTqPCR结果(实验一式两份,标记为N1和N2)以病毒感染的抑制%表示。
值得注意地,用ABX300获得的%抑制结果都是0%,这表明缺乏对病毒复制的抑制%,并且因此缺乏对该病毒株的功效。
N1 | N2 | 平均值 | |
ABX464(0.1μM) | 26.4 | 38.5 | 32.45 |
ABX464(1μM) | 88,8 | 97,7 | 93,25 |
ABX464(5μM) | 99.38 | 91.7 | 95.54 |
ABX464-N-Gluc(0.1μM) | 0 | 0 | 0 |
ABX464-N-Gluc(1μM) | 20 | 38 | 29 |
ABX464-N-Gluc(10μM) | 99.91 | 76 | 87.955 |
瑞德西韦(5μM) | 99.924 | 99.986 | 99.955 |
总之,这些结果显示既适用于ABX464化合物又适用于其N-葡糖苷酸代谢物的剂量依赖性效果,尽管在本实验中N-葡糖苷酸达到可检测的抑制百分比效果所需的剂量略高。
相反地,使用不增加miR-124的ABX300的相同实验在相同浓度下未能显示对病毒复制的显著效果。这再次表明在SARS-CoV2抑制中观察到的效果与miR-124的调节有关。
有趣地,ABX464和N-葡糖苷酸的抗病毒作用看起来也与用瑞德西韦观察到的相似。
总之,ABX464是口服可递送的分子,其临床特征似乎适于满足严重形式的SARS-CoV-2感染的需要:对抗细胞因子风暴的抗炎作用、粘膜效力、促进组织修复以避免长期通气后后遗症。
因此,增加的抗病毒作用也可以有助于增加病毒的清除,并帮助减轻对急性抗炎药物可能诱导的细胞因子风暴的控制。由于其抗炎特性,ABX464可以定位为已经显示部分临床益处的IL-6R和IL-6抑制剂的替代物,但其提供以下优点:对涉及细胞因子风暴的多种细胞因子起作用、具有抗病毒作用和促进组织修复。最后,ABX464产生良好的生物利用度,具有快速且高的全身和肺部暴露。
在治疗Covid-19的各种表现的一长串候选物之中,ABX464的独特特性及其在严重炎性疾病中已证明的功效可以在Covid-19患者中产生临床益处。
实施例2
ABX464通过口服途径具有优异的全身和组织生物利用度并且快速到达肺
进行本研究以便确定在单次口服给予[14C]-ABX464后大鼠中放射性的组织分布以及排泄速率和途径。使用液体闪烁计数(血浆和排泄物)和定量全身放射自显影进行分析。
材料和方法
物种、规格和供应商
从Charles River Limited(英国)获得足够的Sprague Dawley品系的白化大鼠,以分别提供9只雄性研究动物。在到达时检查所有动物的外部健康体征,并在实验室中适应7天。在该时间期间,重新评估了动物的健康状况,并确认了其出于实验目的的适用性。
根据品系,将动物以每笼至多5只饲养在容纳有合适垫料的合适实心地板笼中。将它们保持在恒温维持在20℃至24℃的温度下,相对湿度在45%至70%之间的室中,并且每天暴露于荧光(标称12小时)。每天记录温度和相对湿度。将设施设计为提供15至20次换气/小时。为了同时丰富动物的环境和福利,给它们提供木质白杨(Aspen)咀嚼块和聚碳酸酯隧道。供应商提供了每个批次所使用的块的分析证书,并且这些保存在Covance的中央档案中。
为了减少动物从排泄物质中重新摄入放射性物质的机会,在给药日结束时和第二天再次更换笼子中的垫料、咀嚼块和隧道。
允许所有动物自由获得商业颗粒饲料,膨化的SQC大鼠和小鼠维持饲料1号(SQCRat and Mouse Maintenance Diet No 1,Expanded)(Special Diets Services)。饲料供应商提供了对所使用的每个批次的某些污染物和某些营养物的浓度的分析。允许动物从附接至笼子的瓶中自由获取自来水。
剂量制剂
通过高效液相色谱(HPLC)确定[14C]-ABX464的放射化学纯度。还通过HPLC与非放射性标记的物质共洗脱来证实测试物质的身份。
然后制备放射性标记的ABX464用于在0.5%(w/v)羧甲基纤维素(CMC,400–800厘泊)和0.5% Tween 80的注射用水溶液中给药。最终制剂中SPL464的浓度目标在4mg/mL。
在给药当天,将放射性标记的(4.90mg)和非放射性标记的(74.6mg)测试物质溶解于预先称重的制剂容器中的1mL的乙腈中。在氮气流下去除溶剂至接近干燥。添加一定体积的0.5%(w/v)CMC和2.5% Tween 80的注射用水溶液(3.96mL),相当于目标最终体积的20%。将悬浮液通过磁力搅拌器混合约5分钟并超声处理约1分钟。使用0.5%(w/v)CMC的注射用水溶液将悬浮液补足至最终体积(19.8mL)。在给药前和给药后分析和给药程序期间持续搅拌悬浮液。
通过在剂量给药之前和之后将制剂的各部分进样到HPLC系统上来确认所配制的测试物质的放射化学纯度。
在给药之前和给药之后确定所制备制剂的放射性浓度/均一性。将一式三份称重的部分(100μL)用去离子水/乙腈稀释至100mL,在搅拌下取出所得溶液的一式三份等分试样(1.0mL)并进行液体闪烁计数。在可能的情况下,从所制备的制剂的顶部、中部和底部取出等分试样。
给药剂量
所有动物通过口服管饲法接受单次口服给药的[14C]-ABX464,标称剂量水平为20mg/kg体重,并且剂量体积为大约5mL/kg。所给予的目标放射剂量是约8MBq/kg体重。
血液和血浆中的放射性
在末次麻醉下,但在冷冻之前,通过心脏穿刺从所有动物获得至多2mL的血液,并转移至用K2-EDTA预涂覆的管中。离心残留样品以便获得血浆。通过液体闪烁计数测量血液和血浆中的放射性浓度。
全身放射自显影
对于每只动物,剪掉腿、尾部和胡须,并将冷冻的尸体置于2%(w/v)羧甲基纤维素的水溶液块中。将块安装在保持在约-20℃的Leica CM3600低温切片机(LeicaMicrosystems(UK)Ltd)的平台上,并且从尸体获得矢状切片(标称厚度30μm)以包括以下组织:眶外泪腺、眶内泪腺、哈氏腺、肾上腺、甲状腺、脑和脊髓。将安装在Filmolux 610Tape(Neschen UK)上的切片在GVD03台式冷冻干燥机(Girovac Ltd)中冷冻干燥,并与FUJI成像板(BAS-MS型,Raytek Scientific Ltd)接触。将适当活性的[14C]-血液标准品(也以30μm的标称厚度切片)与所有成像板接触放置。
全身放射自显影的图像分析
在铜衬里的铅暴露箱中暴露7天之后,使用FUJI FLA-5000放射线照相系统(Raytek Scientific Ltd)处理成像板。使用基于PC的图像分析包(Seescan 2软件,LabLogic Ltd)分析电子图像。使用每个放射自显影图所包括的碳-14标准品来构建一系列放射性浓度的校准线。
出于定量的目的,假定所有所分析的组织具有与血液相似的密度和淬灭特性(用作校准标准品)。在可能的情况下,为每个组织定义单个放射自显影图内的最大面积用于测量。
液体闪烁计数
使用合适的闪烁计数器。至少一式两份地进行放射测定。制备效率相关曲线并通过使用[14-C]甲苯和Ultima GoldTM淬灭标准品(PerkinElmer LAS(UK)Ltd)常规检查。
将通过直接计数分析的每个批次的样品的定量限取为从包含在液体闪烁剂中的等体积的适当溶剂的小瓶获得的平均背景崩解速率的两倍。
将通过燃烧分析的每个批次的样品的定量限取为当燃烧含有无灰絮凝物的Combusto-ConesTM时所获得的平均背景崩解速率的两倍。
组织中ABX464的μg当量的计算
样品中放射性的浓度=C(dpm/g)
测试物质的比放射性=S(MBq/mg)
样品中放射性的浓度=(C/60000)/S(μg当量/g)
血浆中ABX464的μg当量的计算
所测定样品的等分试样的重量W(g)
所分析样品的等分试样中的放射性(dpm–背景值)R(dpm)
样品中放射性的浓度C=R/W(dpm/g)
测试物质的比放射性S(MBq/mg)
样品中放射性的浓度(C/60000)/S(μg当量/g)
结果
组织浓度数据以[14C]-ABX464的μg当量报告。结果在表1中提供并在下文中讨论。
1小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | |
血浆(*) | 0.461 | 1.25 | 1.18 | 0.203 |
血液(*) | 0.398 | 0.978 | 0.807 | 0.229 |
主动脉壁 | 0.337 | 1.59 | 1.74 | 0.129 |
肺 | 1.19 | 1.89 | 1.45 | 0.457 |
心肌 | 1.28 | 1.45 | 0.677 | 0.143 |
鼻粘膜 | 0.252 | 0.708 | 0.585 | 0.084 |
食管壁 | 1.72 | 2.72 | 0.795 | 0.265 |
舌 | 0.495 | 1.92 | 0.689 | 0.122 |
表1:在以20mg/kg体重的标称剂量水平单次口服给予[14C]-ABX464之后,雄性白化大鼠的组织中的放射性浓度
通过液体闪烁计数测量血浆和血液水平。对于所有测量,数字以μg当量/克为单位。
放射性在口服给药后迅速且广泛地分布。除了眼睛的晶状体之外,所有研究的组织在2个或更多个取样时间含有可定量的药物相关放射性。
放射性从血液分配到组织中的趋势不明显,典型地一半的研究组织在每个采样时间具有大于1:1的组织:血浆浓度比。
在血液中,血浆比率随时间从0.7增加至7,表明[14C]-ABX-464相关的放射性结合至血液的细胞分区的亲和力在研究持续时间内增加10倍。中枢神经系统中低水平放射性的检测表明药物相关材料穿过血脑屏障,但随后被消除。没有证据表明[14C]-ABX464相关材料与黑色素结合。药物相关放射性的消除是快速的。尽管在168小时的最终取样时间时,白化大鼠中大约三分之一的研究组织含有可定量的放射性,但是在研究的排泄平衡阶段中尸体的分析显示这等于至小于给药剂量的0.5%。这表明排泄基本上是完全的。放射性的消除主要是经由粪便的排泄(88%),经由肾系统所排泄的小于5%。这表明至少5%的口服给予的剂量被吸收。总平均回收率是93%±1.8%。所有研究目的均实现,充分研究了以20mg/kg体重为目标的[14C]-ABX464口服给药后的组织分布以及排泄途径和速率。
总之,本研究显示ABX464通过口服途径的优异的全身和组织生物利用度,以及ABX464快速到达肺的事实。这提供了ABX464或ABX-464-N-Glu在感染SARS-CoV2的高风险患者的早期治疗中的功效的证据。
实施例3
ABX464对感染滴度的作用
以下实验测量TCID50的变化。在用来自实施例1的候选物分子处理的感染上清液的连续稀释液的重复培养物中确定TCID50。
材料和方法
病毒分离、测序和病毒定量的细节如实施例1中所描述。
VeroE6细胞中的病毒复制动力学和抗病毒治疗
在实施例1中,在感染前48h、感染当天和感染后24h,用ABX464、ABX300、ABX-464-N-Glu或瑞德西韦处理细胞。在感染后48小时收集上清液样品以确定TCID50。
将VeroE6细胞提前24h接种在6个多孔板中,用PBS洗涤两次,然后用以上所描述的上清液的系列稀释液感染。将细胞温育96h。监测细胞病变效应(CPE)并记录阳性(即有CPE)和阴性(即无CPE)孔的数目并确定TCID50。
结果
结果显示于图2A和图2B中,作为感染后48小时(hpi)的TCID50的说明。数据值提供为重复实验的平均值。
总之,数据显示ABX464在感染后48小时(hpi)提供TCID50的剂量依赖性降低。该降低至少与用相同摩尔浓度的瑞德西韦观察到的相当。
有趣地,用ABX464的N-葡糖苷酸形式也观察到降低,这再次表明其本身作为抗病毒化合物也是有效的。
如所预期的,用化合物ABX300处理的样品对TCID50显示非常低的作用。
因此,本实验完全验证了用RTqPCR在实施例1中观察到的原始结论。
实施例4
ABX464与瑞德西韦组合对重建的人呼吸道上皮的体外模型的作用。
以下实验测量ABX464和瑞德西韦的组合在上皮细胞膜的体外模型中(图3A)和在人气道上皮(HAE)细胞中的SARS-CoV2病毒RNA合成中(图3B)的毒性。
材料和方法
人气道上皮(HAE)的重建
由从鼻或支气管活检获得的人原代细胞重建的MucilAirTM HAE由Epithelix SARL(Geneva,Switzerland)提供,并根据制造商的说明在Costar Transwell插入物(Corning,NY,USA)中与特定培养基一起维持在气-液界面。
对于感染实验,用温热的OptiMEM培养基(Gibco,ThermoFisher Scientific)轻轻洗涤顶极两次,并且然后如Pizzorno等人(“Characterization and treatment of SARS-CoV2 in nasal and bronchial human airway epithelial”(2020),Cell ReportsMedicine,第1卷,第4期)所描述的,以0.1的感染复数(MOI)用OptiMEM培养基中的150μl的病毒稀释液直接接种。对于模拟感染,使用OptiMEMTM作为接种物进行相同的程序。
将在不同时间点从顶端洗液或基底外侧培养基收集的样品分成2管:一管用于TCID50病毒滴定,并且一管用于RT-qPCR。在RLT缓冲液(Qiagen)中收获HAE细胞并使用Rneasy微型试剂盒(Qiagen)提取总RNA用于随后的RT-qPCR。通过基底外侧极在MucilAirTM培养基中施加候选物分子的特定稀释液的处理。
所有处理均在病毒感染前48小时开始,并在1和24hpi持续每天一次(总共3次处理)。如下收集样品:
-在第2天,顶端收集
-在第-2天、第0天、第1天和第2天,基底收集
-以及在第2天,细胞收集。
单层完整性的评估
通过使用专用的伏特欧姆计(EVOM2,用于TEER的上皮伏特/欧姆计)测量跨上皮电阻的变化(ΔTEER)来评估单层完整性,并表示为欧姆/cm2。使用细胞毒性检测试剂盒LDH(Cytotoxicity Detection Kit LDH)(Roche,参考号11644793001),通过乳酸脱氢酶(LDH)测量来评估细胞活力。
结果
ABX464和瑞德西韦(REM)的组合对TEER值没有显著作用,意味着对上皮膜没有毒性(图3A)。另一方面,用1μM的ABX464和5μM的REM使病毒RNA减少5log,而用单独的1μM的ABX464使其减少1.5log。此外,来自另一个实验的值显示单独用REM减少4log(图3B)。
总之,这些数据表明当与单独的ABX464或瑞德西韦相比时,ABX464与瑞德西韦的联合更有效地减少HEA细胞中的病毒RNA。此外,这些结果表明,与瑞德西韦处理结果相比,感染的HAE的ABX464处理可以导致更少的传染性SARS-CoV2病毒颗粒。
相反地,抗SARS-CoV2的瑞德西韦抗病毒作用通过与ABX464组合在重建的人呼吸道上皮中增强(基于通过RT-qPCR对病毒基因组相对定量的评估)。
序列表
<110> ABIVAX公司
<120> 用于治疗或预防冠状病毒科感染的化合物以及用于评估冠状病毒科感染的发生的方法和用途
<130> PR87084
<150> EP20306483.7
<151> 2020-12-03
<150> EP20305482.0
<151> 2020-05-12
<150> EP20305327.7
<151> 2020-03-25
<150> EP20305299.8
<151> 2020-03-20
<160> 3
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HKU-ORF1b-nsp14F
<400> 1
tggggyttta crggtaacct 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HKU- ORF1b-nsp14R
<400> 2
aacrcgctta acaaagcact c 21
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HKU-ORF1b-nsp141P - 该探针作为5'FAM标记的和3' TAMRA标记的核酸序列使用
<400> 3
tagttgtgat gcwatcatga ctag 24
Claims (22)
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述药学上可接受的盐选自:
-与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过硫酸、硼酸和高氯酸形成的盐,
-与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐,和
-一种选自以下的盐:己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、乙二胺四乙酸盐、葡庚糖酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、柠檬酸盐、甘油磷酸、硝酸、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、葡庚糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、苦味酸盐、粘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、十二烷基硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、泛酸盐、十二烷基硫酸盐、磺酸盐,特别是烷基磺酸盐诸如甲烷磺酸盐(或甲磺酸盐)、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐,或芳基磺酸盐,诸如2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述盐选自硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐,特别是烷基磺酸盐或芳基磺酸盐,并且更特别是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述冠状病毒科选自勒托病毒亚科(Letovirinae)和正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。
6.根据权利要求5所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述冠状病毒科是甲型冠状病毒(Alphacoronavirus)或乙型冠状病毒(Betacoronavirus)或丁型冠状病毒(Deltacoronavirus)或丙型冠状病毒(Gammacoronavirus)。
7.根据权利要求6所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述冠状病毒科是Embecovirus或Hibecovirus或Merbecobivirus或Nobecovirus或Sarbecovirus。
8.根据权利要求7所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述冠状病毒科是选自严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的Sarbecovirus。
9.根据权利要求8所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自:SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、SARS-CoV-2;包括导致COVID-19的毒株及其突变体。
10.根据权利要求9所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中所述严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自SARS-CoV和SARS-CoV-2。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其中与所述冠状病毒科感染相关的病症是肺纤维化、血管炎、川崎病和组织损伤或破坏,特别是肺组织损伤和破坏。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中在使用期间测量患者的血液、血浆、组织、唾液、咽部、气管、支气管肺泡和/或血清样品中所述化合物的水平。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中,其中在使用之前和期间测量所述患者的血液和/或组织样品中miR-124的存在和/或表达水平。
14.药物组合物,其包含如权利要求1至13中任一项所定义的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种和至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述药物组合物为吸入剂型、腹膜内剂型或肌内剂型。
16.药物,其包含如权利要求1至13中任一项所定义的化合物,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中。
17.至少一种miRNA作为冠状病毒科感染的生物标志物或作为所述冠状病毒科感染以及与之相关的病症的治疗性处理的功效的生物标志物的体外或离体用途,所述至少一种miRNA是miR-124。
18.根据权利要求17所述的用途,其中将分离的生物样品中所述miR-124的表达的测量水平与对照参考值比较,并且其中所述测量水平相对于所述对照参考值的调节指示冠状病毒科感染,或指示所述冠状病毒科感染以及与之相关的病症的治疗性处理的功效。
19.根据权利要求18所述的用途,其中所述生物样品选自生物组织样品、全血样品、拭子样品、血浆样品、血清样品、唾液样品、阴道液样品、精子样品、咽液样品、支气管液样品、粪便液样品、脑脊液样品、泪液样品和组织培养上清液样品。
20.一种用于在假定感染病毒的患者中评估冠状病毒科感染的体外或离体方法,其包括至少以下步骤:
a-测量之前从所述患者获得的生物样品中至少一种miRNA的存在或表达水平,所述至少一种miRNA是miR-124;和
b-将所述存在或表达水平与对照参考值比较,
其中所述miRNA相对于所述对照参考值的调节的存在或表达水平指示冠状病毒科感染。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中;其用于减少与所述冠状病毒科感染相关的炎症。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种,其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中;其用于降低所述冠状病毒科病毒载量。
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