JP2023521564A - コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の化合物及びコロナウイルス科ウイルス感染症の発生を評価する方法及び使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態、特にはヒトにおけるコロナウイルス科ウイルス感染症、の処置又は予防に関する。特に、本発明は、コロナウイルス感染及び／又はその長期的結果を処置及び／又予防する為の、化合物、医薬組成物及び医薬品に関する。本発明は更に、コロナウイルス感染症又はそのような感染症の処置の有効性を評価する為の使用方法及び方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態、並びにダイナミン２に依存する他のウイルスによる感染症、特に、ヒトにおけるコロナウイルス科ウイルス感染症、の処置又は予防に関する。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置及び／又は予防する為の、化合物、医薬組成物及び医薬品に関する。
本発明は更に、コロナウイルス科ウイルス感染症を評価する為の使用方法及び方法、又はそのような感染症及びそれに関連する状態の処置の有効性を評価する為の使用方法及び方法に関する。
ウイルスは、世界中の疾病の主な原因の1つである。ウイルスは完全に自律的な複製メカニズムを持っていない為に、ウイルスは一般的に、生きている細胞内でのみ複製する、小さく、生きていない、感染性の病原体として定義されている。形状及びサイズは様々であるが、ウイルスは典型的には、ウイルス粒子（「ビリオン」として知られている）から構成されており、タンパク質のコートからできており、該タンパク質のコートは、少なくとも１つの核酸分子を含み、及び任意的に、ウイルスの種類に応じて、１以上のタンパク質又は核タンパク質を含む。
ウイルスの複製サイクルは種によって大きく異なるが、ウイルスのライフサイクルには、付着、侵入、コーティングの剥がれ（uncoating）、複製、組み立て、そして放出という6つの基本的な工程を含むことが一般的に認識されている。
標的ウイルスの性質に応じて、これらのメカニズムの1以上を妨害しうる治療用分子が設計されている。
それらの中で、複製段階は、ウイルスゲノムの増殖だけでなく、ウイルスメッセンジャーRNAの合成、ウイルスタンパク質の合成及び宿主の転写又は翻訳機構の調節又は使用も包含する。しかしながら、ゲノムの種類（１本鎖、２本鎖、RNA、DNA...）がこの複製工程を劇的に特徴付けていることがまた明らかである。例えば、ほとんどのDNAウイルスは核内で集合し、一方、ほとんどのRNAウイルスは細胞質でのみ発生する。また、１本鎖RNAウイルスが宿主RNAスプライシング及び成熟機構を使用するという証拠が増えている。
従って、複製段階における特定の種類のゲノムの影響を考慮して、ウイルスのボルチモア分類が開発された。この分類は、ゲノムの種類に応じてウイルスをファミリー（すなわち、「グループ」）にクラスター化する。2018年における現在のウイルス分類は、下記の７つの異なるグループを含む：
第Iグループ：２本鎖DNAウイルス（dsDNA）；
第IIグループ：１本鎖DNAウイルス（ssDNA）；
第IIIグループ：２本鎖RNAウイルス（dsRNA）；
第IVグループ：（+）鎖又はセンスRNAウイルス（（＋）ssRNA）；
第Vグループ：（-）鎖又はアンチセンスRNAウイルス（（-）ssRNA）；
第VIグループ：DNA中間体を有する１本鎖RNAウイルス（ssRNA-RT）；
第VIIグループ：RNA中間体を有する２本鎖DNAウイルス（dsDNA-RT）。
RNAウイルス感染、特には１本鎖RNAウイルス感染、より具体的にはボルチモア分類の第VIグループに属するウイルスからのRNAウイルス感染、によって引き起こされる疾病の治療法はほとんどない。
驚くべきことに、急性呼吸器疾患が、新しいコロナウイルス（SARS-CoV-2、以前は 2019-nCoVとして知られていた）によって引き起こされることが最近判明し、該コロナウイルスは、本明細書ではコロナウイルス病2019（COVID-19）とも呼ばれ、コロナウイルス科に属し、及びボルチモア分類の第VIグループの一部である。
このコロナウイルスは、世界中の多くの輸出症例とともに、人から人への持続的な感染を示す。世界保健機関（WHO）は、COVID-19パンデミックを国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態として公式に宣言した。新しいコロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoVと同じ受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2：angiotensin-converting enzyme 2）を使用し、並びに気道を介して主に広がる。高齢者及び基礎疾患を有する人は感染しやすく、並びに急性呼吸窮迫症候群（ARDS：acute respiratory distress syndrome）及びサイトカインストームに関連付けられうるところの深刻な結果を招きやすい。
以下の4つの治療戦略が、現在検討されている：
（i）ウイルスの複製をブロックすることによって、SARS-CoV-2感染の拡大を制限すること。これにより、ウイルスのRNA依存性ポリメラーゼ（RdRp）の阻害を通じて、又は肺及び他の組織の標的細胞へのウイルスの侵入を防ぐことによって達成されることができる；
（ii） 肺管の炎症及び他の組織の炎症を抑えること；
（iii） 肺管の組織修復及び他の組織の組織修復を促進すること；
（iv） ワクチン接種戦略を促進すること。
ヒトコロナウイルスによる感染を管理する為の抗ウイルス薬はまだ承認されておらず（限定された有効性データを有する、米国における1つの抗IL6製品を除いて）、COVID-19の発生を封じ込めることを目的とした現在の世界的な取り組みに深刻な課題をもたらしている。一部の企業は、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）をブロックする為の抗ウイルス化合物（主にヌクレオシド類似体）と、ウイルスの侵入をブロックする為の抗プロテアーゼを見つける為に、臨床試験において幾つかの組み合わせを試験している。他の戦略は、炎症をブロックする為に、生物学的製剤と、複数の薬物の組み合わせを包含する。
これらの治療法のそれぞれに対する反応は、現時点では非常に不確実であり、並びに他の選択肢が検討される必要がある。
国際公開第WO2014111892号パンフレットは、HIV感染のバイオマーカーとしてのmiR-124の使用を教示する。
国際公開第WO2016135052号パンフレット及び国際公開第WO2016135055号パンフレットは、HIV感染を包含するウイルス感染を処置又は予防する為の、キノリン誘導体及びその代謝産物の使用を教示する。
事実、HIV複製及びHIVリザーバ減少の阻害剤としてもともと開発された、ABX464化合物を包含するキノリン誘導体の1組は、スプライシングと核からのmRNAの輸出を調節する大きな複合体の2つの「20」のサブユニットと「80」のサブユニットとの間の界面で、キャップ結合性複合体（CBC：Cap Binding Complex）に結合することが現在わかっている。本明細書において「ABX464-N-Glu」と呼ばれているN-グルクロン酸抱合型であるABX464の活性代謝物がまた、CBC複合体に結合する。ABX464-CBC相互作用は、HIV-RNA生合成のRNA品質管理を強化し、従って、スプライシングされていないHIV RNAの産生を防ぎ、HIV感染患者のリザーバを減らすことが示されている。
細胞内の少数の遺伝子のスプライシングを直接的に変更することができるが、マイクロRNAプロファイルに対するABX464の影響を調べると、単一のmiRNAの発現がABX464：miR-124によって有意に増加することが示された。
国際公開第WO2020011810号パンフレットは、RNAウイルス感染症、より特には、ボルチモア分類の、コロナウイルス科が属するところのグループIVに属するRNAウイルス感染症、を処置又は予防する為のキノリン誘導体の使用を更に教示する。
しかしながら、RNAウイルス感染症、特にコロナウイルス感染症を処置又は予防する為の新規化合物の必要性が依然として必要とされている。
本発明は、上記された必要性を満たすことを目的とする。
図1は、コロナウイルス科ウイルス感染症に対するABX464とそのN-グルクロニド型の三重作用の概要を示す。 図2Aは、ABX464とそのN-グルクロニドを用いた、VeroE6で処置された細胞における感染後48時間での感染力価測定を示す。感染力価測定TCID50は、y軸においてlog10スケールを使用して絶対値で表されている。各化合物の為に使用される濃度は、x軸において、μMで報告されている。「Rem」は、レムデシビルの略である。 図2Ｂは、ABX464とそのN-グルクロニドを用いた、VeroE6で処置された細胞における感染後48時間での感染力価測定を示す。感染力価測定 TCID50は、未処置細胞に対する相対％として表されている。図2Ａと同じ凡例が、ｘ軸において適用される。「Rem」は、レムデシビルの略である。 図3Aは、SARS-CoV2を接種されたHAEにおけるレムデシビル（REM）と組み合わされたABX464の評価を示す。REM 5μMの為の値は、別の研究からのものである（タイミング、MOI及び車両制御値は同等である）。D-2、D0、D+3（左から右）におけるTEERの変化（Ω.cm2（y軸））。各評価において、6つの条件が比較される。DMSO（ビヒクル対照として、0.1％）、REM（0.5μM）、ABX464（1μM）、ABX464（1μM）＋REM（0.5μM）、ABX464（1μM）＋REM（5μM）、REM（5μM）（左から右へ）。 図3Bは、SARS-CoV2を接種されたHAEにおけるレムデシビル（REM）と組み合わされたABX464の評価を示す。REM 5μMの為の値は、別の研究からのものである（タイミング、MOI及び車両制御値は同等である）。各処置についての対数スケール（y軸）としてのビヒクル対照に対するSARS-CoV2ゲノム％の変動。DMSO（ビヒクル対照として、0.1％）、REM（0.5μM）、ABX464（1μM）、ABX464（1μM）＋REM（0.5μM）、ABX464（1μM）＋REM（5μM）、REM（5μM）（左から右へ）。
本発明者等は、小胞の切断に関与するGTPアーゼであるダイナミン2（DNM2）が、miR-124の標的であり、特にコロナウイルス科ウイルス感染症の状況において標的であることを驚くべきことに発見した。
ダイナミン（dynamin）-2は周知の多面的GTPアーゼであり、多くの膜リモデリング事象、例えば、血漿又はゴルジ膜からの小胞の出芽中の膜切断、シナプス小胞のリサイクリング、シナプス後受容体の内在化、神経分泌、及び神経突起の伸長を包含する上記膜リモデリング事象、に関与している。
所謂、ダイナミン阻害剤（すなわち、ダイナミン2阻害剤）、例えばフェノチアジン及びフェノチアジン由来の薬剤、の開発を通じて、ダイナミン2それ自体がコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の治療標的であることが現在更に示されている。
事実、フェノチアジンクラスに属する化合物、例えばクロルプロマジン、は抗プリオン効果を発揮することが知られているが、コロナウイルス科ウイルス感染症の処置又は予防の為の、この特定のクラスの活性剤の応用はまだ報告されていない。
一方では、ABX464は炎症を低減することが知られているが、制御されていない肺の炎症が、SARS-CoV-2感染症の予後及び死亡の為に重大である可能性があることが現在更に実証されている。事実、多くのCOVID-19患者が急性呼吸窮迫症候群（ARDS：acute respiratory distress syndrome）を発症し、それは、肺水腫及び肺不全を引き起こす。理論によって縛られることを望まないが、従って、本発明者等は、COVID-19に感染した患者におけるTh17応答に関与する高められた炎症誘発性サイトカインが、血管透過性及び漏出の原因でありうることを提案している。
一部の感染した患者は、部分的に低下した肺機能を有する。その上、場合によっては、肺線維症の発生の疑いもあり、それは現在調査中であるが、肺又は肺病変における少なくとも傷跡が観察されうる。時間が経つにつれて、組織が破壊され、酸素が血液内へと入ることが難しくなる。低い酸素レベル（及び硬直した瘢痕組織自体）により、特に運動中に息切れを引き起こす可能性がある。また、感染後の肺組織の損傷又は破壊からの回復は時間がかかりうる。
脈管炎又は少なくとも脈管炎の模倣が、血管炎または少なくとも血管炎の模倣が、COVID-19患者において更に報告されている。
加えて、HCoVと川崎病との疑わしい関連性が、まだ調査中ではあるけれども提起された。
従って、本発明者等はまた、ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物（ABX464-N-Glu）によるTh17増殖の減弱が、コロナウイルス科ウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる重度の急性呼吸器症候群を処置又は予防しうることを提案する。
本発明者等はまた、ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物（ABX464-N-Glu）の二重の能力、すなわち、ウイルスRNA生合成又はウイルス粒子エンドサイトーシスを制御することによって炎症を抑制し且つウイルス量を低減するという該二重の能力が、COVID-19を包含するコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防しうることを提案する。その上、miR-124は、肺及び気管支肺胞の損傷を制限する為に有益でありうる組織修復を促進することができる。
事実、コロナウイルス科のウイルス、例えばSARS-Cov2（例えば、COVID19において）、は、SARS-Cov2（COVID19など）、約30kbのセグメント化されていない、プラス鎖（positive-sense）RNAゲノムを含む。該ゲノムは、3'ポリ（A）テールとともに5'キャップ構造を含み、それは、レプリカーゼポリタンパク質の翻訳の為のmRNAとして機能することが可能である。5'キャップは、eIF4E及び／又はCBC複合体によって認識されることができ、それぞれ翻訳及び／又はRNAクオリティコントロール（quality control）を開始する。HIVと同様に、CBC-ABX464は、COVID-19RNAゲノムのRNAクオリティコントロールに有利に働き得、並びにRdRpポリメラーゼの産生をブロックしてウイルスの複製を妨害しうる。
加えて、miR-124の上方制御（up-regulation）は、気管気管支組織へのコロナウイルス科のウイルス（例えば、COVID-19）の侵入を直接的に妨害しうることが本明細書において提案されている。ビリオンとして、ACE2受容体への結合とSタンパク質プライミングの為のセリンプロテアーゼTMPRSS2の作用との後に、成功裡の侵入の為のクラスリンを介したエンドサイトーシス、引き続き、miR-124の直接の標的であるダイナミン2による小胞の切断を事実必要である。
従って、ABX464及びそのN-グルクロニド代謝物は、コロナウイルス科ウイルス感染症と、誘発された炎症の両方に取り組みうる。有利には、ABX-464の安全性プロファイルがまた非常に良好であり、薬剤に関連する重篤な副作用はない。
その上、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物は、その作用様式によって、組織、特に肺組織、を修復し且つリモデリングすることに寄与する。
従って、図1において示されている通り、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つが、SARS-CoV-2感染症に対する3重の作用を促進すると考えられる。
その上、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは特に、重症型のSARS-CoV-2感染症を処置及び／又は予防する為に、サイトカインストームと戦う為の抗炎症効果の為に、粘膜の有効性の為に、換気後の長期的な後遺症を回避する為の組織修復の促進の為に、特に有用である。本実施例1及び実施例3において詳細に説明されている通り、追加された抗ウイルス効果は、ウイルスの複製、拡散及びウイルスの増加されたクリアランスを防ぎ、並びに急性抗炎症薬が誘発する可能性のあるサイトカインストームを制御することを緩和する為に役立つ可能性さえある。その抗炎症特性の場合に、ABX464は、既に部分的な臨床的利点を示しているIL-6R及びIL-6阻害剤の代替として位置付けられる可能性があるが、該ABX464はサイトカインストームに関与する複数のサイトカインに作用し、抗ウイルス効果を有し、組織修復を促進するという利点を与える。最後に、ABX464は、本実施例2において示されているように、全身及び肺への迅速且つ高い曝露で、良好なバイオアベイラビリティを結果として生じる。
特定の実施態様に従うと、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症、特にCOVID-19、に関連する状態の初期段階で使用されうる。
特定の実施態様に従うと、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症、特にCOVID-19、に関連する状態の後期段階で使用されうる。
事実、臨床的には、SARS-CoV-2感染は、サイトカインストーム症候群、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）及び多臓器不全を引き起こす可能性がある。とりわけ、サイトカインストーム（すなわち、過炎症性症候群）は、COVID-19疾病の重症度（増加された、MCP1、IL-1β、TNFα、IL-17、G-CSF及びIL-6を包含する）に関連付けられている。早期処置並びに、ウイルス複製における作用及び様々なサイトカイン経路における作用により、サイトカインストーム症候群と「過剰炎症」を成功裡に低減し、並びにARDSと多臓器不全とを防ぐことを可能にする。
従って、1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する呼吸窮迫症候群の発生の前に患者のグループを処置する方法において使用する為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。該患者は、入院していてもよく、又は入院していなくてもよい。従って、1つの実施態様において、本発明は、呼吸窮迫症候群又はコロナウイルス科ウイルス感染症に関連する長期合併症の発生を処置又は予防する方法において使用する為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
特定の実施態様に従うと、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為のものであり、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する、血管状態、心血管状態、神経状態、肺状態又は胃腸状態の発生を処置又は予防する為のものである。
有利には、ABX464及びそのN-グルクロニド代謝物は、コロナウイルス科ウイルス感染症の処置又は予防において使用する為に、単独で又は、何らかの他の活性剤、特に本明細書で報告されている任意の他のダイナミン阻害剤、特にダイナミン-2阻害剤、と組み合わせられて検討することができる。
特に、ABX464及びそのN-グルクロニド代謝物は、コロナウイルス科ウイルス感染症の処置又は予防において使用する為に、単独で又は、本明細書において報告されているレムデシビルと組み合わせられて検討することができる。
１つの特定の株、突然変異体又は変種に限定されないが、本出願を通じて特に検討されるコロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、特にSARS-Cov-2及びそれに関連する状態に起因するものを包含する。
他の特定の実施態様に従うと、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態、特にCOVID-19に関連する状態、の回復段階、慢性段階若しくは非急性段階で使用されうる。
従って、特定の実施態様に従うと、本明細書の以下において定義されている化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態の回復段階、慢性段階若しくは非急性段階で使用され得、該コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態は、呼吸窮迫症候群、例えば重度の呼吸窮迫症候群、心臓血管状態、血管状態、胃腸状態、肺状態又は神経学的状態から選択される。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する心臓血管状態の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法において使用する為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する血管状態の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法における使用の為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する胃腸状態の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法における使用の為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する神経学的状態の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法における使用の為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する呼吸窮迫症候群の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法における使用の為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
1つの実施態様において、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する肺疾患状態の発生中又は発生後に患者を処置する為の方法における使用の為の、本明細書の以下において定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
従って、提案された実施態様は、コロナウイルス科ウイルス感染症の、回復段階、例えば入院後及び／又は急性期後に更に適用されうる。
従って、他の特定の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症の検出可能な存在が少ないか又は検出することができない対象において、該コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態を処置又は予防する為の方法において使用する為の、本明細書の以下において定義されている下記の化合物（I）又は化合物（II）、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
主要な第１の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000001
 特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000002
本明細書において使用される場合、語「ABX464」は、そのような下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つを云う。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000003
主要な第２の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000004
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000005
本明細書において使用される場合、語「ABX464-N-Glu」は、そのような下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つを云う。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（II）の化合物又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000006
主要な第３の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、該医薬組成物は、上で定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む上記医薬組成物に関する。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、該医薬組成物は、上で定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む上記医薬組成物に関する。
第４の主要な実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、該医薬組成物は、上で定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物を含む上記医薬組成物に関する。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の医薬品であって、該医薬品は、上で定義されている下記の式（I）又は式（II）の化合物を含む上記医薬品に関する。
第５の主要な実施態様に従うと、少なくとも１つのmiRNAのイン・ビトロ又はエクス・ビボでの使用方法であって、前記少なくとも１つのmiRNAが、コロナウイルス科ウイルス感染症のバイオマーカーとしてのmiR-124であり、又は前記コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態の治療的処置において効果的であるmiR-124である、前記使用方法に関する。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症のバイオマーカーとしての、又は前記コロナウイルス科ウイルス感染症の治療的処置の有効性のバイオマーカーとしての、少なくとも１つのmiRNAのイン・ビトロ又はエクス・ビボでの使用方法であって、前記少なくとも１つのmiRNAがmiR-124である上記使用方法に関する。
第６の主要な実施態様に従うと、ウイルスに感染していると推定される患者において、コロナウイルス科ウイルス感染症を評価する、イン・ビトロ又はエクス・ビボの方法であって、
ａ．前記患者から以前に得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのmiRNAの存在又は発現レベルを測定すること、ここで、前記少なくとも１つのmiRNAはmiR-124である；及び
ｂ．前記存在又は発現レベルを対照参照値と比較すること、ここで、前記対照参照値に相対的な、前記miRNAの、調節された存在又は発現レベルは、コロナウイルス科ウイルス感染の指標である、
の工程を少なくとも含む、上記方法に関する。
第７の主要な実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、特にはコロナウイルス科ウイルスの量を減少させる方法において使用する為の、ダイナミン阻害剤に関する。特に、該コロナウイルスはCOVID-19、又はその変異体のうちのいずれか１つでありうる。
第８の主要な実施態様に従うと、本発明は、川崎病又は組織の損傷又は破壊、特には肺組織の損傷及び破壊、を処置又は予防する為の方法において使用する為の、上で定義されている式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
定義
本明細書において使用される場合、語「患者」は、動物、例えば、繁殖、仲間又は保存の目的の為に価値のある動物、又は好ましくはヒト又はヒトの子供のいずれかを云い、それらは、本明細書おいて記載されている1以上の疾病及び状態に罹患している又は罹患する可能性を有する。
特に、本明細書において使用される場合に、語「患者」は、非ヒト哺乳動物、例えば、げっ歯類、ネコ、イヌ若しくは霊長類、又はヒト、を包含する哺乳動物を云い、好ましくは、該対象はヒトであり、鳥類にまた及ぶ。
本明細書において記載された疾病及び状態の処置を必要とする患者の同定は、当業者の能力及び知識の十分範囲内である。獣医師又は当業者は、臨床検査、身体検査、病歴／家族歴、又は生物学的検査及び診断検査を使用して、そのような処置を必要とする患者を容易に同定することができる。
本発明の文脈において、語「処置する」又は「処置」は、本明細書において使用される場合、RNAウイルス感染、より特にはグループIV若しくはグループVからのRNAウイルス感染、又はそのような疾病の1以上の症状に起因する疾病の逆転、緩和、進行の阻害、又は予防を意味する。
本明細書において使用される場合、「有効量」は、本明細書において記載された疾患及び状態、すなわちRNAウイルス感染症、より特にはグループIV及びグループVからのRNAウイルス感染症、を予防、軽減、排除、処置又は制御する際に有効である本発明の化合物の量を云う。「制御する」という用語は、本明細書において記載されている疾病及び状態の進行の減速、中断、阻止又は停止することがありうる全てのプロセスを云い、しかし、必ずしも全ての疾病及び状態の症状の完全な排除を示すものではないことを意図しており、並びに予防的処置を含むことを意図している。
語「有効量」は、「予防有効量」並びに「処置有効量」を包含する。
本明細書において使用される場合、語「予防する」は、所与の現象、すなわち本発明においては、RNAウイルス感染症、より特にはグループIV又はグループVからのRNAウイルス感染、に起因する疾病の発症のリスクを低減又は遅延させることを意味する。
本明細書において使用される場合、「予防する」はまた、「発生の可能性を減少させる」又は「再発の可能性を減少させる」ことを包含する。
語「予防有効量」は、RNAウイルスによる、より特にはボルチモア分類のグループIV又はグループVからのRNAウイルスによる疾病の可能性を阻害し、予防し、減少させる際に有効である本発明の化合物の濃度、又は感染の前に投与される場合に、すなわち、RNAウイルス、特にグループIVからのRNAウイルス、への曝露期間の前、該曝露期間の間、及び／又は該曝露期間の直後に、RNAウイルス感染症、特にはグループIVからのRNAウイルス感染症、を予防する際に有効である本発明の化合物の濃度を云う。
同様に、語「処置有効量」は、RNAウイルス感染症を処置する際に、例えば、感染が発生してしまった後に投与される場合に、検査後にRNAウイルス感染症における減少をもたらす際に、有効である化合物の濃度を云う。
本明細書において使用される場合、語「医薬的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的な利益／リスク比に見合ったその他の問題の合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触に適している、化合物、材料、添加剤、組成物又は剤形を云う。
本明細書において使用される場合、語「医薬的に許容される塩」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用する為に適しており、並びに合理的な利益／リスク比に見合った塩を云う。医薬的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S．M．Berge et al.，は、参照により本明細書内に組み込まれるJ．Pharmaceutical Sciences，1977，66，1～19において医薬的に許容される塩を記載する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機酸及び有機酸並びに塩基に由来する塩を包含する。
語「医薬的に許容される担体、医薬的に許容される任意の添加剤、例えば、アジュバント又はビヒクル」は、製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクル、を云いうる。本発明の組成物において使用されうる医薬的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質ポリマー、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂肪を包含するが、これらに限定されない。
本発明の為に適した「生物学的サンプル」は、生体液、例えば血液、血漿若しくは血清、唾液、間質、体液又は尿サンプル；細胞サンプル、例えば、細胞培養物、細胞株又はPBMCサンプル、組織生検、例えば、口腔組織、胃腸組織、皮膚、口腔粘膜サンプル、咽頭、気管、気管支肺胞のサンプル又は臨床試験からの複数のサンプルである可能性がある。
生物学的サンプルは、粗サンプルであることができ、又は保存、処理若しくは測定の前に様々な程度に精製されていることができる。幾つかの実施態様において、生物学的サンプルは、生物学的組織サンプル、全血サンプル、綿棒のサンプル、血漿サンプル、血清サンプル、唾液サンプル、膣液サンプル、精子サンプル、咽頭液サンプル、滑液サンプル、気管支液又は胸水サンプル、糞便液サンプル、脳脊髄液サンプル、涙液サンプル、及び組織培養上清サンプルから成る群から選択される。
本明細書において使用される場合、語「miR-124」は、miR-124前駆体の9つのハプロタイプ（haplotypes）のうちのいずれか1つがこれまでに同定されており（Guo et al.，PLoS ONE，2009，4（11）：e7944）、そのうちの3つ、すなわちhsa-miR-124-1、hsa-miR-124-2及びhsa-miR-124-3、がヒト中に存在する。miR-124のマイクロRNA前駆体は、小さな非コードRNA分子である。成熟した約21個のヌクレオチドのマイクロRNAは、ダイサー（Dicer）酵素によってヘアピン前駆体配列から処理される。成熟配列は、国際公開第WO2014111892号パンフレットにおいて報告されている。
本明細書において使用される場合、「ウイルス感染症又は関連状態」は、ウイルス、より具体的にRNAゲノムを有する該ウイルス、特にはボルチモア分類に従ってグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染症を云う。ウイルスは、異なる科、目及び属に更に分類されうる。
参考までに、本明細書において報告されている「ボルチモア分類」の内容は、https：//talk.ictvonline.org/taxonomyで、2020年3月20日にオンラインで入手可能な、国際ウイルス分類委員会（ICTV：International Committee of Taxonomy of Viruses）のデータベースに記載されているウイルス分類を更に参照している（Email承認 2019年2月 & MSL#34）。この分類法は、その全体が本明細書中に組み込まれる。
従って、この分類は、ウイルスを、ゲノムのそれらの種類に応じてファミリー（すなわち、「グループ」）にクラスター化する。2018年現在の該ウイルス分類は、下記の７つの異なるグループを含む：
第1グループ：２本鎖DNAウイルス（dsDNA）；
第2グループ：１本鎖DNAウイルス（ssDNA）；
第3グループ：２本鎖RNAウイルス（dsRNA）；
第4グループ：（+）鎖又はセンスRNAウイルス（（＋）ssRNA）；
第5グループ：（-）鎖又はアンチセンスRNAウイルス（（-）ssRNA）；
第6グループ：DNA中間体を有する１本鎖RNAウイルス（ssRNA-RT）；
第7グループ：RNA中間体を有する２本鎖DNAウイルス（dsDNA-RT）。
本明細書において使用される場合、「コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態」、特に重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス、例えばSARS-CoV2、に関連する状態、は、重度の呼吸窮迫症候群、心臓血管状態、血管状態、胃腸状態、若しくは神経学的状態を含むリスト又はそれらから成るリストから選択されうる。
有利には、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態を有する患者、又はコロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態を有する危険性がある患者がまた考慮されることができる。
例示的な実施態様に従って、特に考慮される、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する状態は、肺線維症、脈管炎、川崎病及び組織の損傷又は破壊、特に肺組織の損傷及び破壊を包含する。
本明細書において使用される場合、「組織を修復し且つリモデリングすること」は、古典的な抗炎症性疾病の処置の枠組み、例えばこのクラスの薬剤の最も代表的なコルチコステロイド、において通常述べられているように、疾病によって損傷されている又は破壊されている組織、すなわちコロナウイルス科ウイルス感染症によって荒廃した肺組織又はコロナウイルス科ウイルス感染症によって荒廃した胃腸組織、の治癒を、少なくとも組織の修復を遅らせないことによって促進することを意味する。
式（I）及び式（II）の化合物、及びそれらの対応するプロドラッグ、又はそれらの医薬的塩のうちのいずれか一つが、ダイナミン2を介したエンドサイトーシスに依存している故に、下記のウイルスに対する感染症の処置又は予防の為に本明細書において報告されている：HSV、CMV、EBV、アデノウイルス、ポックスウイルス、ヒトパピローマウイルス（HPV：human papilloma virus）、パルボウイルス、レオウイルス、A型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、C型肝炎ウイルス（HCV：Hepatitis C virus）、E型肝炎ウイルス、デングウイルス、チクングニアウイルス、ジカウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、口蹄疫ウイルス、黄熱病ウイルス、パラミクソウイルス、インフルエンザウイルスレトロウイルス、例えば、HTLV-1、HTLV-2、HIV、B型肝炎（HBV）を包含する上記のインフルエンザウイルスレトロウイルス。
別段の指示がない限り、開示された全ての化合物は、本明細書においてコロナウイルス科ウイルス感染の処置又は予防の為に特に考慮され、従って、ボルチモア慣習（Baltimore convention）の意味において該コロナウイルス科の任意のメンバーを無差別に云う場合があるが、好ましい実施態様としてウイルスの特定の選択が以下で考慮されるであろう。
同じことが、コロナウイルス科ウイルス感染症又は該コロナウイルス科ウイルス感染症に対して向けられた特定の治療の有効性を評価する為のバイオマーカーの使用及び方法を包含する、本発明の一部とみなされる使用及び方法に当てはまる。
本明細書において使用される場合、語「コロナウイルス」は、バルチモア分類のグループIVに属するRNAウイルスの対応するファミリーを云い、該ファミリーは、それ自体がコルニドウイルス（Cornidovirineae）亜目の一部とニドウイルス（Nidovirale）目の一部と同等である。該コロナウイルス科は、レトウイルス（Letovirinae）亜科とオルトコロナウイルス（Orthocoronavirinae）亜科の両方を包含する。
本明細書において使用される場合、語「レトウイルス亜科」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、それは、アルファレトウイルス（Alphaletoviru）属、マイルコウイルス（Milecovirus）亜属を包含し、それはミクロヒアレトウイルス（Microhyla letovirus）1種を包含する（網羅的ではない）。
本明細書において使用される場合、語「オルトコロナウイルス亜科」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、それは、アルファーコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、デルタコロナウイルス属及びガンマコロナウイルス属を包含する。
本明細書において使用される場合、語「アルファーコロナウイルス属」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、それは、コラコウイルス（Colacovirus）亜属、デカコウイルス（Decacovirus）亜属、デュビナコウイルス（Duvinacovirus）亜属、ルチャコウイルス（Luchacovirus）亜属、ミナコウイルス（Minacovirus）亜属、ミヌナコウイルス（Minunacovirus）亜属、ミオタコウイルス（Myotacovirus）亜属、マイクタコウイルス（Myctacovirus）亜属、ペダコウイルス（Pedacovirus）亜属、ライナコウイルス（Rhinacovirus）亜属、セトラコウイルス（Setracovirus）亜属及びテガコウイルス（Tegacovirus）亜属を包含する。網羅的ではないが、これは下記の種を包含する：コウモリ（Bat）コロナウイルスCDPHE15、コウモリコロナウイルスHKU10、キクガシラコウモリ（Rhinolophus ferrumequinum）アルファーコロナウイルス属HuB-2013、ヒトコロナウイルス229E、ルチェング（Lucheng）Rnラットコロナウイルス、フェレットコロナウイルス、ミンクコロナウイルス1、ユビナガコウモリ（Miniopterus bat）コロナウイルス1、ユビナガコウモリコロナウイルスHKU8、ミオティス・リケッチ（Myotis ricketti）アルファーコロナウイルス属Sax-2011、ニクタルス・ベルチヌス（Nyctalus velutinus）アルファーコロナウイルス属SC-2013、ブタ流行性下痢ウイルス（Porcine epidemic diarrhea virus）、スコトフィラス・コウモリ（Scotophilus bat）コロナウイルス512、リノロファス・コウモリ（Rhinolophus bat）コロナウイルスHKU2、ヒトコロナウイルスNL63、NL63関連コウモリコロナウイルス株BtKYNL63-9b、アルファーコロナウイルス属1。
本明細書において使用される場合、語「ベータコロナウイルス属」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、それは、エンベコウイルス亜属、ヒベコウイルス亜属、メルベコウイルス亜属、ノベコウイルス亜属及びサルベコウイルス亜属を包含する。網羅的ではないが、これは下記の種を包含する：ベータコロナウイルス属1、チャイナ・ラタス（China Rattus）コロナウイルスHKU24、ヒトコロナウイルスHKU1、マウス（Murine）コロナウイルス、コウモリHp-ベータコロナウイルス属Zhejiang2013、ハリネズミ（Hedgehog）コロナウイルス1、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ピピストレルス・コウモリ（Pipistrellus bat）コロナウイルスHKU5、タイロニクテリス・コウモリ（Tylonycteris bat）コロナウイルスHKU4、ハリネズミ（Hedgehog）コロナウイルス1、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ピピストレルス・コウモリ（Pipistrellus bat）コロナウイルスHKU5、チロニクテリス・コウモリ（Tylonycteris bat）コロナウイルスHKU4、ロウセタス・コウモリ（Rousettus bat）コロナウイルスGCCDC1、ロウセタス・コウモリ（Rousettus bat）コロナウイルスHKU9、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス。
本明細書において使用される場合、語「重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス」、すなわちSARSウイルス、は、網羅的ではないが、SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3及びSARS-CoV-2を包含し、COVID-19の原因となる菌株及びその変異体を包含する。
本明細書において使用される場合、語「デルタコロナウイルス属」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、該ファミリーは、アンデコウイルス（Andecovirus）亜属、ブルデコウイルス（Buldecovirus）亜属、ヘルデコウイルス（Herdecovirus）亜属、及びムールデコウイルス（Moordecovirus）亜属を包含する。網羅的ではないが、これは、下記の種を包含する：ウィジョン（Wigeon）コロナウイルスHKU20、ヒヨドリ（Bulbul）コロナウイルスHKU11、コロナウイルスHKU15、ムニア（Munia）コロナウイルスHKU13、メジロ（White-eye）コロナウイルスHKU16、ゴイサギ（Night heron）コロナウイルスHKU19、バン（Common moorhen）コロナウイルスHKU21。
本明細書において使用される場合、語「ガンマコロナウイルス属」は、ボルチモア分類の対応するファミリーを云い、該ファミリーは、セガコウイルス（Cegacovirus）亜属及びイガコウイルス（Igacovirus）亜属を包含する。網羅的ではないが、これは下記の種を包含する：シロイルカコロナウイルスSW1（Beluga whale coronavirus SW1）及びトリ・コロナウイルス（Avian coronavirus）。
本明細書において使用される場合、語「フェノチアジン」は、チアジンクラスの複素環式化合物、例えば、フェノチアジン及びフェノチアジン誘導体を包含する上記の複素環式化合物、特には、下記の式によって特徴付けられる複素環式化合物を云う。
Figure 2023521564000007
 ここで、
R1は、任意の化学基、特に、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、チオエーテル又はアセチル基から選択される任意の化学置換基、であることができ、
R2は、非環状基、ピペリジン由来の基、及びピペラジン由来の基から選択されることができる。
使用方法の為の化合物
主要な第１の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000008
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000009
上記化合物は、8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミンである。
主要な第２の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000010
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
Figure 2023521564000011
式（I）又は式（II）の本発明の化合物は、当業者によって実施される慣用的な有機合成方法によって調製されることができる。以下に概説されている一般的な反応順序は、本発明の化合物を調製する為に有用である一般的な方法を表し、範囲又は有用性を限定することが意味されていない。
当業者は、その件に関して、例えば、国際公開第WO2016135052号パンフレット及び国際公開第WO2016135055号パンフレットの内容を参照しうる。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態又は医薬的に許容される酸との付加塩の形態で存在しうる。
特に、「それらの医薬的に許容される塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成される酸付加塩から形成される塩、並びに、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸、と形成される塩を云う。
式（I）又は式（II）の化合物の適切な生理学的に許容される酸付加塩、又はそれらのプロドラッグは、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トシラート（tosylate）、トリフラート（triflate）、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩を包含しうる。
式（I）又は式（II）の化合物及びそれらのプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩のうちのいずれか一つは、溶媒和物又は水和物を形成してもよく、並びに本発明はそのような溶媒和物及び水和物の全てを包含する。
語「水和物」及び「溶媒和物」は、本発明に従う化合物が、水和物又は溶媒和物の形態であることができ、すなわち、1以上の水分子又は溶媒分子と結合され又は会合されることができる。これは、そのような化合物の化学的特性にすぎず、それは、この種類の全ての有機化合物に適用されることができる。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機酸及び有機酸並びに塩基に由来するものを包含する。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過硫酸、ホウ酸若しくは過塩素酸と形成されるアミノ基の塩、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、又は当技術分野において使用される他の方法、例えばイオン交換、を使用して形成されるアミノ基の塩を包含する。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、エデト酸塩、グルセプ酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentaneproprionate）、クエン酸塩、グリセロリン酸塩、硝酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentanepropionate）、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ピクリン酸塩、ムケート（mucate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、ドデシル硫酸塩、3－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、ウンデカン酸ステアレート（undecanoate stearate）、コハク酸塩、重酒石酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフレート（triflate）、チオシアン酸塩、アンデカン酸塩、吉草酸塩、パントテン酸塩、硫酸ドデシルスルホン酸塩、特にはアルキルスルホネート（alkylsufonate）、例えば、メタンスルホン酸塩（又は、メシル酸塩）、エシレート（esylate）、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、又はアリールスルホネート（arylsulfonate）、例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩（又は、トシレート）等を包含する。
特に、前記医薬的に許容される塩が、
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過硫酸、ホウ酸、又は過塩素酸、と形成される塩
有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸、と形成される塩、並びに、
アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、エデト酸塩、グルセプト酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentaneproprionate）、クエン酸塩、グリセロリン酸塩、硝酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentanepropionate）、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ピクリン酸塩、ムケート（mucate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、ドデシル硫酸塩、3－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、ウンデカン酸ステアレート（undecanoate stearate）、コハク酸塩、重酒石酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフレート（triflate）、チオシアン酸塩、アンデカン酸塩、吉草酸塩、パントテン酸塩、硫酸ドデシルスルホン酸塩、特には、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホン酸塩（又は、メシル酸塩）、エシレート（esylate）、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、又はアリールスルホネート、例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩
から選択される１つの塩
から成る群から選択される。
より特には、該医薬的に許容される塩は、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩及びスルホン酸塩、特には、アルキルスルホネート又はアリールスルホネート、より特には、メシル酸塩、トリフレート、エジシル酸塩、ベシレート（besylate）及びトシレート（tosylate）から選択される。
1つの実施態様に従うと、ABX464及びその代謝物、より特にはABX464のN-グルクロニド代謝物、例えば上記で定義されている式（1）の化合物を包含するN-グルクロニド代謝物は、乳酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、吉草酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸、安息香酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、樟脳塩、ジグルコン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、ニコチン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩等、リン酸塩等、カンファースルホン酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、エシレート（esylate）、ナパジシル酸塩等、過塩素酸等から選択される塩の形態であり、好ましくは、エシレート及びナパジシル酸塩から選択され、さらにより好ましくは、無水結晶性ABX464ヘミナパジシル酸塩、無水結晶性ABX464エシル酸塩、及びABX464ヘミナパジシル酸塩の結晶性ヘミTHF溶媒和物から選択される。
幾つかの実施態様において、化合物ABX464、又はその医薬的に許容される塩、化合物ABX464、又はその医薬的に許容される塩、は、結晶化形態である。幾つかの実施態様において、化合物ABX464の結晶化形態又はその医薬的に許容される塩は、120.5℃（±2℃）の融点を有する。
幾つかの実施態様において、化合物ABX464又はその医薬的に許容される塩の結晶化形態は、角度7.3、14.6、18.4及び24.9でX線粉末回折図（XRPD：x-ray powder diffractogram）においてピークを示す。幾つかの実施態様において、化合物ABX464又はその医薬的に許容される塩の結晶化形態は、18.0、24.2、28.3及び29.5から選択される角度で1以上のXRPDピークを示す。幾つかの実施態様において、化合物ABX464又はその医薬的に許容される塩の結晶化形態は、18.6、22.3、23.0及び23.5から選択される角度で1以上のXRPDピークを示す。
特定の実施態様に従うと、8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミンの結晶多形体は、XRPD分析による2シータデグリー（degree 2-Theta）として表される下記の主なピークによって特徴付けられる：7.3、14.6、23.5及び28.4（各時間±0.2）、並びに更に、2シータ角度として表される下記の追加のピークを示しうる：12.1、17.3、18.4、23.0、24.2、24.9、27.4及び29.1（各時間±0.2）、並びに任意的に、2シータデグリー角度（degree 2-Theta angles）として表される次の追加のピークを更に示しうる：13.7、16.3、16.9、18.1、22.4及び29.6（各時間±0.2）。
１以上の特定の実施態様に従うと、ABX464は、下記から選択される結晶塩形態である：
無水結晶性ABX464ヘミナパジシル酸塩：該無水結晶性ABX464ヘミナパジシル酸塩は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：9.8；16.4；18.2；20.1；21.2；21.6；23.5及び26.3（各時間±0.2）、並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：12.4；13.1；17.8；20.9；22.6；24.5；24.7；25.2；及び25.9 （各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：8.8；13.3；15.1；17.2；17.5；19.4；19.5；及び19.8（各時間±0.2）、及び／又は、開始温度が269.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する；
無水結晶性ABX464エシル酸塩：該無水結晶性ABX464エシル酸塩は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：12.2；及び22.2（各時間±0.2）、並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：6.2；12.9；13.1；15.3；16.3；18.2；18.6；19.5；20.0；及び20.7（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：10.1；15.8；17.7；17.9；20.3；及び21.4（各時間±0.2）、及び／又は、開始温度が108.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する；並びに、
ABX464ヘミナパジシル酸塩の結晶性ヘミTHF溶媒和物：該ABX464ヘミナパジシル酸塩の結晶性ヘミTHF溶媒和物は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：8.4；12.3；14.0；19.2；21.3；22.6及び24.6（各時間±0.2）、並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：9.6；13.0；13.5；14.8；17.2；17.8；23.4；24.1；24.9；及び25.2（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示す：16.7；18.1；18.8；19.5；20.9；及び22.3（各時間±0.2）、及び／又は、開始温度が172.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する。
1つの実施態様に従うと、ABX464及びその代謝物、より特にはABX464のN-グルクロニド代謝物、例えば上記で定義されている式（1）の化合物を包含するN-グルクロニド代謝物は、L-プロリン、ゲンチシン酸、マロン酸及び4,4’-ビピリジンから選択される共結晶との共結晶形態である。
１以上の特定の実施態様に従うと、ABX464は、下記から選択される共結晶形態にある：
8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミン：L-プロリン、該化合物は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：16.5；20.6；21.4；及び22.1（各時間±0.2）、並びにそれは任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：11.0；15.9；18.3；及び19.4（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：6.1；12.2；12.6；13.3；13.7；15.4；17.3；及び22.4（各時間±0.2）、任意的に、粉末X線回折図によってさらに特徴付けられうる、及び／又は開始温度172.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する；並びに、
8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミン：ゲンチシン酸：該化合物は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：7.9；14.0；15.2；及び25.2（各時間±0.2）、並びにそれは任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：15.8；16.9；18.5；19.9；20.3；23.0；及び24.7（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：7.6；14.7；16.1；19.7；21.6；22.0；22.3；23.7；及び24.0（各時間±0.2）、任意的に、粉末X線回折図によってさらに特徴付けられうる、及び／又は、開始温度が133.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する；並びに、
8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミン：マロン酸：該化合物は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：9.5；12.2；15.8；17.3；19.7；22.8；24.8；及び25.6（各時間±0.2）、並びにそれは任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：19.0；21.4；24.6；26.8；27.6；及び29.9（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：16.8；17.8；20.9；23.8；28.0；及び29.6（各時間±0.2）、任意的に、粉末X線回折図によってさらに特徴付けられうる、及び／又は開始温度が109.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する；並びに、
8-クロロ-N-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-2-アミン：4,4’-ビピリジン：該化合物は、下記の2シータデグリー角度として表されるピークを表示する粉末X線回折図を有する：12.0；19.2；21.2；及び24.3（各時間±0.2）、並びにそれは任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：16.0；17.0；17.8；20.3；22.5；及び22.7（各時間±0.2）；並びに任意的に、下記の2シータデグリー角度として表される追加のピークを更に示しうる：8.5；13.0；15.7；16.7；20.9；22.0；23.1；23.6；及び24.7（各時間±0.2）、任意的に、粉末X線回折図によってさらに特徴付けられうる、及び／又は開始温度127.0℃（±2℃）の単一の吸熱を有する。
全ての塩及びその結晶形は、当業者に知られている通常の技術に従って得られうる。
１つの特定の実施態様に従うと、下記の式（I）の化合物又はABX464又はその医薬的に許容される塩は、非晶質形態でありうる。より特には、下記の式（I）の化合物は、非晶質固体分散体の形態下で投与されうる。該非晶質固体分散体は有利には、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む。本発明の枠組みにおいて、該非晶質固体分散体は均一な一相系を形成するガラス溶液であり、並びに式（I）の化合物又はその医薬的に許容される塩は非晶質形態である。
医薬的に許容される担体は、ポリマー、糖、酸、界面活性剤、シクロデキストリン若しくはシクロデキストリン誘導体、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリチルテトラアセテート（pentaerythrityl tetraacetate）、尿素、ウレタン、ヒドロキシアルキルキサンチン及びそれらの混合物から選択され得、特にポリマー、酸、界面活性剤、尿素及びそれらの混合物から選択され得、より特にはポリマー、酸、界面活性剤及びそれらの混合物から選択されうる。
さらにより特には、該医薬的に許容される担体は、下記のものでありうる：
ポリマー：該ポリマーは、N-ビニルラクタムのホモポリマー、N-ビニルラクタムのコポリマー、セルローススクシネート、ポリメタクリレート、及びそれらの混合物から選択され、特に、ポビドン、コポビドン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、及びそれらの混合物から選択され、より特には、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、及びそれらの混合物から選択され、さらにより特にはコポビドンであり、又は、
界面活性剤：該界面活性剤は、ツイーン（Tween）から選択され、特にツイーン80（Tween 80）であり、又は、
酸：該酸は、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸又はそれらの混合物から選択され、特にクエン酸である。
特定の実施態様に従うと、該非晶質固体分散体における使用の為に適しているポリマーは、N-ビニルラクタムのホモポリマー、N-ビニルラクタムのコポリマー、及びそれらの混合物から選択されうる。
他の特定の実施態様に従うと、該非晶質固体分散体における使用の為に適しているポリマーは、ポビドン、コポビドン、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、及びそれらの混合物から選択されうる。
N-ビニルラクタムのホモポリマーのうち、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰとまた呼ばれる）が挙げられることができ、それは、例えば、Kollidon（登録商標）30（PVP K30とまた呼ばれる）、PVP K17、PVP K25又はPVP K90の名称下でBASFによって販売されているものであることができる。
N-ビニルラクタムのコポリマーのうち、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（コポビドン又はPVP-VAとまた呼ばれる）が挙げられることができ、それは、例えば、Kollidon（登録商標）VA64の名称下でBASFによって販売されているもの、又はN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル及びエチレングリコールのコポリマー、例えば、Soluplus（登録商標）の名称下でBASFによって販売されているものである。
式（I）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される1以上の担体との重量比は、1：20～1：0.5、好ましくは1：10～1：1、より好ましくは1：2～1：1.5、の範囲でありうる。
従って、本発明の枠組みにおいて、式（I）の化合物は、上で定義されている非晶質固体分散体と少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物内で投与され得、特に錠剤、カプセル、丸薬、ロゼンジ（lozenges）、チューインガム、粉末、顆粒、座薬、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、例えば水溶液、懸濁物、例えば水性懸濁物、シロップ、エリキシル、軟膏、ドロップ、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、スプレー、吸入剤又はパッチの形態下で投与されうる。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連付けられた炎症を低減する為のものである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルスの量を減少させる為のものである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、下記との組み合わせである：
本明細書の以下において定義されているダイナミン阻害剤、例えばダイナソア（dynasore）；及び／又は
抗生物質、例えば、β-ラクタム、フルオロキノロン及びマクロライドから成る群から選択される抗生物質、例えばアジスロマイシン；
レムデシビル；
リバビリン；
リトナビル；
ロピナビル（lopanivir）；
クロロキン又はヒドロキシクロロキン；
ベータ－インターフェロン；
抗炎症化合物、例えば、抗TNF、Jak阻害剤、抗IL6抗体、IL6受容体アンタゴニストから成る群から選択される抗炎症化合物；及び／又は
カルシウム阻害剤、例えばジルチアゼム。
従って、幾つかの特定の実施態様に従うと、本発明は、医薬品として使用する為の、特に、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、レムデシビル又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つとを組み合わせた組み合わせ物に関する。
Figure 2023521564000012
従って、幾つかのより具体的な実施態様に従うと、本発明は、医薬品として使用する為の、特に、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つとを組み合わせた組み合わせ物に関する。
Figure 2023521564000013
上述された組み合わせ物の一部である活性成分は、同じ投与経路によって又は異なる経路によって、同時に又は連続して投与されうる。例えば、下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、経口又は経鼻及び／又は経肺の投与経路によって投与されてもよく、一方、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、非経口経路によって投与されてもよい。
Figure 2023521564000014
代替的に、下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つとの両方が、経口又は経鼻及び／又は経肺の投与経路によって投与されてもよい。
Figure 2023521564000015
幾つかの特定の実施態様に従うと、該コロナウイルス科は、レトウイルス亜科及びオルトコロナウイルス亜科から選択される。
幾つかの特定の実施態様に従うと、該コロナウイルス科は、アルファーコロナウイルス属又はベータコロナウイルス属又はデルタコロナウイルス属又はガンマコロナウイルス属である。
幾つかの特定の実施態様に従うと、該コロナウイルス科は、エンベコウイルス亜属又はヒベコウイルス亜属又はメルベコウイルス亜属又はノベコウイルス亜属又はサルベコウイルス亜属である。
幾つかの特定の実施態様に従うと、該コロナウイルス科は、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスから選択されるサルベコウイルス亜属である。
幾つかの特定の実施態様に従うと、該重症急性呼吸器症候群（SARS）関連コロナウイルスは、SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、SARS-CoV-2から成る群から選択される。
幾つかの好ましい実施態様に従うと、該重症急性呼吸器症候群（SARS）関連コロナウイルスは、SARS-CoV及びSARS-CoV-2から選択され、COVID-19の原因となる菌株及びその変異体を包含する。
幾つかの実施態様に従うと、式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つは、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用され、ここで、該使用中に、患者の血液、血漿、組織、唾液、咽頭、気管、気管支肺胞及び／又は血清サンプル中の化合物のレベルが測定される。
それらの実施態様のうちの幾つかに従うと、miR-124の存在及び／又は発現レベルは、使用前及び使用中に測定される。
使用の為のダイナミン阻害剤
本明細書において使用される場合、「ダイナミン」（dynamin）は、「ダイナミン（dynamin）スーパーファミリー」に属する、天然の又は組み換えの任意のポリペプチド、例えば、ダイナミン（dynamin）I、ダイナミン（dynamin）II及びダイナミン（dynamin）III、特にダイナミン（dynamin）II（本明細書において、ダイナミン（dynamin）-2とまた云われ、それはDNM2遺伝子によってヒトにおいてコードされている）を包含する上記のポリペプチドを云いうる。
本明細書において使用される場合、「ダイナミン阻害剤」は、ダイナミン（dynamin）ポリペプチドの細胞含有量の減少、及び／又はダイナミン（dynamin）ポリペプチドの発現の減少、又はダイナミンポリペプチドの活性の低下、又はダイナミンポリペプチドの安定性の低下を引き起こす任意の化合物を云いうる。特に、そのようなダイナミン阻害剤は直接的な阻害剤であり、ダイナミン（dynamin）タンパク質又は該ダイナミン（dynamin）をコードする核酸のいずれかと直接相互作用することを意味する。特定の実施態様において、該ダイナミン2阻害剤は、ダイナミン2の発現を特異的に妨害する核酸分子から成る群から選択される。さらにより特定の実施態様に従うと、該ダイナミン2阻害剤は、ダイナミン2の発現に特異的に干渉する、RNAi、アンチセンス核酸又はリボザイムである。ダイナミン（dynamin）発現の阻害剤の非限定的な例は、ダイナミンをコードする核酸又はその対応するmRNAに特異的に結合する、代替的にはダイナミン（dynamin）発現のレギュレーターに特異的に結合する、siRNA又はshRNA、miRNA、piRNAを包含する。ダイナミン（dynamin）発現のそのような阻害剤の例は、そのようなダイナミン（dynamin）をコードする核酸又はその対応するmRNAに相補的である、代替的にはダイナミン（dynamin）発現の調節因子に相補的である、siRNA又はshRNA、miRNA、piRNAを包含する。本発明の範囲内で、語「相補的」は、第１の核酸が第２の核酸に相補的であることを意味することが意図されており、これらの核酸は、相補的である各位置（すなわち、AからT、CからG）において又は逆の順序で塩基を有する。例えば、TTACに相補的な配列はGTAAである。二本鎖DNAの一方の鎖がセンス鎖と見なされる場合に、アンチセンス鎖と見なされるもう一方の鎖は、該センス鎖に相補的な配列を有する。
例示的な実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、欧州特許出願公開EP2862928A1号明細書に記載されているものから選択されうる。
本発明の範囲内で、語「ダイナミン（dynamin）の安定性」、例えば「ダイナミン（dynamin）ポリペプチドの安定性」又は「ダイナミン（dynamin）をコードする核酸の安定性」、は、ダイナミン（dynamin）ポリペプチド又はダイナミンをコードする核酸の合成と分解との間で達成される平衡を云うことが意図されている。
本発明の範囲内で、語「ダイナミン活性のアクチベーター」とは、ダイナミンポリペプチドが細胞内でその生理学的役割を促進する能力、特にクラスリンを介したエンドサイトーシスにおけるその役割、を少なくとも部分的に高めることができる化合物を云うことが意図されている。
本発明の範囲内で、「ダイナミン（dynamin）活性の阻害剤」は、ダイナミン（dynamin）ポリペプチドが細胞内でその生理学的役割を促進する能力、特にクラスリンを介したエンドサイトーシスにおけるその役割、を少なくとも部分的に低下させることができる化合物を云うことが意図されている。
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、ダイナミン（dynamin）に対して向けられた抗体、ダイナミン（dynamin）の発現に特異的に干渉する核酸分子、及びダイナミン（dynamin）の酵素活性（GTPase活性の阻害）、発現（プロモーター、スプライシング又は翻訳の阻害）を阻害する小分子、又は機能（オリゴマー化、活性化、脂質結合又はパートナー結合の阻害）を阻害する小分子でありうる。
他の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、ダイナミン2に対して向けられた抗体、又はダイナミン2発現に特異的に干渉する核酸分子から成る群から選択されうる。
本発明の範囲内で、「ダイナミン（dynamin）酵素活性を阻害する小分子」は、ダイナミン（dynamin）酵素活性を阻害することができる、通常1000ダルトン未満の有機化合物又は無機化合物であることができる小分子を云うことが意図されている。そのような分子は、天然から抽出若しくは誘導されることができ、又は合成分子でありうる。
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は下記から選択されうる：3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（3,4-ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジド、3-ヒドロキシ-N'-[（2,4,5-トリヒドロキシフェニル）メチリデン]ナフタレン-2-カルボヒドラジド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、4-クロロ-2-（（2-（3-ニトロフェニル）-l,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イソインドール-5-カルボニル）-アミノ）-安息香酸、2-シアノ-N-オクチル-3-[l-（3-ジメチルアミノプロピル）-1H-インドール-3-イル]アクリルアミド、3-（2,4-ジクロロ-メトキシフェニル）-2-スルファニルキナゾリン-4（3H）-オン、N,N'-（プロパン-1,3-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノ-2H-クロメン-3-カルボキサミド）、N,N'-（エタン-1,2-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノ-2H-クロメン-3-カルボキサミド）、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アミノ酸配列：QVPSPNRAP，Myr-QVPSRPNRAPを有するダイナミン阻害剤ペプチド（先行するアミノ酸のミリストイル化型（myristolated））、3-ヒドロキシ-N'-[（2,4,5-トリヒドロキシフェニル）メチリデン]ナフタレン-2-カルボヒドラジド、及び4-（N,N-ジメチル-N-オクタデシル-N-エチル）-4-アザ-10-オキサトリシクロ-[5.2.1]デカン-3,5-ジオンブロミド。
幾つかの実施態様において、ダイナミン（dynamin）の阻害剤は、受容体を介したエンドサイトーシスの阻害剤であり、それは、ダイナミン（dynamin）環の安定化をアッセイする方法によって識別されることができる。これらの方法は、ダイナミン（dynamin）環の形成の為に適した条件下で試験薬剤をダイナミン（dynamin）ポリペプチドとインキュベーションすること；試験薬剤が、ダイナミン（dynamin）環の蓄積を促進するかどうか、及び／又はダイナミン（dynamin）環の分解を阻害するかどうか、ダイナミン（dynamin）環の蓄積及び／又はダイナミン（dynamin）環の分解の阻害により、基礎ダイナミン（dynamin）GTPアーゼ活性を増加させるかどうかを評価することを含みうる。該試験薬剤がダイナミン（dynamin）環の蓄積を促進するか、又はダイナミン（dynamin）環の分解を阻害するかの評価は、基礎ダイナミンGTPアーゼ活性の増加、及び／又はダイナミン（dynamin）環の分解を示すダイナミン（dynamin）の放出についてアッセイすることを含むことができる。
幾つかの実施態様において、ダイナミン（dynamin）依存性エンドサイトーシス阻害剤は、ダイナミン（dynamin）GTPアーゼ阻害剤であり、その例示的な例は、米国特許出願公開第2007/0225363号明細書に記載された化合物から選択される。
他の代表的な化合物は、らせんダイナミン（dynamin）GTPアーゼ阻害剤、二量体チルホスチン、二量体ベンジリデンマロニトリルチルホスチン、イミノクロメン、単量体チルホスチン及び3-置換ナフタレン-2-カルボン酸（ベンジリデン）ヒドラジドから選択される。
主要な実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、ダイナミン阻害剤、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つに関する。
特定の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、ポリペプチドである。
本発明の１つの枠組みにおいて、該ダイナミン阻害剤は、ダイナミン（dynamin）のプレクストリン相同ドメインを標的とするダイナミン阻害剤である。
Singh et al“dynamin functions and ligands：classical mechanism behind”，Molecular pharmacology，91：123～134，February 2017、において報告されているように、様々なダイナミン（dynamin）のリガンド、例えば、ダイナソール、
下記式（1）のナフトヒドラジド
Figure 2023521564000016
 、下記式（2）のナフトアミド
Figure 2023521564000017
 、LRRK2IN1、下記式（3）の1,8-N-フタルイミド
Figure 2023521564000018
 、下記式（4）のピリミジン化合物-6
Figure 2023521564000019
 、ローダジン（Rhodadyn）A1、化合物-5、すなわち、下記式（5）のDYRK1a阻害剤
Figure 2023521564000020
 、セルトラリン、下記式（6）のインドール-24
Figure 2023521564000021
 、下記式（7）のフタラジン（Phthaladyn）-1
Figure 2023521564000022
 、ジノール（dynole）-34、及び下記式（8）のジメチルジノール（dynole）（商標）
Figure 2023521564000023
 、が報告されている。
下記式（9）を有する更なるダイナミン（dynamin）リガンドが挙げられうる。
Figure 2023521564000024
上記のダイナミン（dynamin）リガンドの全ては、本発明の枠組みにおいて、単独で又は組み合わせて、並びに上記されている通り、ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物と組み合わせて使用されうる。
ダイナソア（dynasore）の化学名は、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（3,4-ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジドである。
更なるダイナミン阻害剤化合物のうち、下記が挙げられうる：
ヒドロキシ-ダイナソア（dynasore）、その化学名は、3-ヒドロキシ-N'-[（2,4,5-トリヒドロキシフェニル）メチリデン]ナフタレン-2-カルボヒドラジドである、
フタラジン（Phthaladyn）-23、その化学名は、4-クロロ-2-（（2-（3-ニトロフェニル）-l,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イソインドール-5-カルボニル）-アミノ）-安息香酸である、
M-divi 1、その化学名は、3-（2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル）-2-スルファニルキナゾリン-4（3H）-オンである、
イミノジン（Iminodyn）-22/23/17、イミノジン（Iminodyn）22の化学名のものは、N,N'-（プロパン-l,3-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノ-2H-クロメン-3-カルボキサミド）又はN,N-（エタン-1,2-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノクロメン-3-カルボキサミド）であり、イミノジン（Iminodyn）23の化学名のものは、N,N-（エタン-1,2-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノクロメン-3-カルボキサミド）であり、及びイミノジン（Iminodyn）17の化学名のものは、N,N'-（エタン-l,2-ジイル）ビス（7,8-ジヒドロキシ-2-イミノ-2H-クロメン-3-カルボキサミド）である、
ディンゴ（Dyngo）-4a、その化学名は、3-ヒドロキシ-N'-[（2,4,5-トリヒドロキシフェニル）メチリデン]ナフタレン-2-カルボヒドラジドである、及び
RTIL-13、その化学名は、4-（N,N-ジメチル-N-オクタデシル-N-エチル）-4-アザ-10-オキサトリシクロ-[5.2.1]デカン-3,5-ジオンブロミドである。
1つの実施態様において、該ダイナミン阻害剤は、ダイナミン2阻害剤である。
MiTMAB、OcTMAB、ダイナソア（dynasore）、及びダイナソアの誘導体、例えば、DD-6又はDD-11、が、典型的なダイナミン2阻害剤である。
長鎖酸、アミン及びアンモニウム塩は、典型的なダイナミン（dynamin）1阻害剤である。ミリスチン酸2-（ジメチルアミノ）エチル、テトラデシルアミン、DoTMAB、MiTMAB、及びOcTMABが挙げられる。
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、MiTMAB又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロミドであり、それは、下記式（10）のダイナミン1及び2阻害剤である。
Figure 2023521564000025
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、下記式（11）のDoTMABである。
Figure 2023521564000026
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、OcTMAB、又は下記式（12）のオクタデシルトリメチルアンモニウムブロミドである。
Figure 2023521564000027
更に、ダイナミン阻害剤は、例えば、
下記（13）を有するアンモニウム塩。
Figure 2023521564000028
 並びに、下記（14）を有する化合物
Figure 2023521564000029
 でありうる。
更に、K.A. Mac Gregor et al，“development of quinone analogues as dynamin GTPase inhibitors”，European Journal of Medicinal Chemistry 85 （2014） 191～206において記載されているダイナミン阻害剤、すなわち、上記文献中の化合物（45）として2,5-ビス-（4-ヒドロキシアニリノ）-1,4-ベンゾキノン、上記文献中の化合物（49）として2,5-ビス（4-カルボキシアニリノ）-1,4-ベンゾキノン、上記文献中の化合物（50）として2,5-ビス（3-ヒドロキシアニリノ）-1,4-ベンゾキノン、及び上記文献中の化合物（48）として2,5-ビス（3-カルボキシアニリノ）-1,4-ベンゾキノン、が引用されうる。
更に、James A. Daniel et al，“Phenothiazine‐Derived Antipsychotic Drugs Inhibit Dynamin 及びClathrin‐Mediated Endocytosis” Traffic 2015；16：6354-654において開示されている更なるダイナミン阻害剤、すなわち、カルミダゾリウム、より特には、ダイナミン2阻害剤として報告されているフルナリジン、特にはダイナミン2阻害剤として報告されているそれら両方、が引用されうる。
更なる実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、製薬分野で周知であるフェノチアジン誘導体である。
そのような誘導体としては、カルミダジン、プロメタジン、及びメチレンブルー、例えば4-MBを包含する上記メチレンブルー、が引用されうる。
より一般的には、代表的なフェノチアジン誘導体は、
クロルプロマジン類、例えば、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、レボメプロマジン、オキソメマジン、プロマジン、プロメタジン、トリフルプロマジン、
ペカジン類（pecazines）、例えば、メソリダジン、メトピマジン、ペカジン、チオリダジン、
ペルフェナジン、例えば、カルフェナジン、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン及びトリフルオペラジン
である。
他のフェノチアジン、すなわち、メトトリメプラジン、が挙げられうる。
キナクリン及びアクリジンがまた、挙げられうる。
特定の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、フェノチアジン、イミノジン（Iminodyn）-17、イミノジン（Iminodyn）-22、クロルプロマジン、ダイナソア（dynasore）、長鎖アミン、及びアンモニウム塩、例えば、MiTMAB及びOcTMAB、ジノール（dynole）、DD-6、デシプラミン、フルオキセチン、レボキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール及びクロザピンから選択される。
ダイナミン阻害は、下記に記載されているダイナミン阻害剤の混合物を含みうる。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為のダイナミン阻害剤は、フェノチアジン又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の該ダイナミン阻害剤は、クロルプロマジン類、 ペカジン類（pecazines）、及びペルフェナジン類、又はそれらの医薬的に許容される塩のいずれか1つから成る群から選択されるフェノチアジンである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の該ダイナミン阻害剤は、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、レボメプロマジン、オキソメマジン、プロマジン、プロメタジン、トリフルプロマジン、又はそれらの医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つから成る群から選択されるクロルプロマジンである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の該ダイナミン阻害剤は、メソリダジン、メトピマジン、ペカジン、チオリダジン、又はそれらの医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つから成る群から選択されるペカジンである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の該ダイナミン阻害剤は、カルフェナジン、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、又はそれらの医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つから成る群から選択されるペルフェナジンである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の該ダイナミン阻害剤は、フェノチアジン、イミノジン（Iminodyn）-17、イミノジン（Iminodyn）-22、クロルプロマジン、ダイナソア（dynasore）、長鎖アミン、長鎖アンモニウム塩、ジノール（dynole）、DD-6、デシプラミン、フルオキセチン、レボキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、クロザピン、メチレンブルー、又はそれらの医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つである。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、本明細書において報告されているダイナミン阻害剤のうちのいずれか1つが、下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つとの組み合わせて考慮されうる。ここで、該化合物（I）及び化合物（II）はそれぞれ、式（I）及び式（II）のものである。
Figure 2023521564000030
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為のダイナミン阻害剤は、コレステロールエステル調節剤と組み合わされる。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為のダイナミン阻害剤は、ヒドロキシクロロキンのクロロキンと組み合わされる。
特定の実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為のダイナミン阻害剤は、
（1）下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つから選択される少なくとも1つの化合物、ここで、該化合物（I）及び化合物（II）はそれぞれ、式（I）及び式（II）のものである、及び／又は
Figure 2023521564000031
 （2）コレステロールエステル調節剤、及び
（3）クロロキン又はヒドロキシクロロキン
と組み合わされる。
ダイナミン阻害剤との医薬品の組み合わせ
主要な他の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、ダイナミン阻害剤、又はその医薬的に許容される塩のうちの一つを含む該医薬組成物に関する。
特に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、ダイナミン阻害剤、又はその医薬的に許容される塩のうちの一つを含む該医薬組成物に関する。
本発明の特定の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、他の化合物と組み合わせて投与されうる。
従って、該医薬組成物は更に、化合物（I）及び（II）のうちの少なくとも1つ、又はそれらのプロドラッグ若しくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つを含みうる。
1つの実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物ABX464-N-Gluと組み合わせて投与されうる。
他の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、例えばその安定性を高める為に、コレステロールエステル調節剤と組み合わせて投与されうる。
そのようなコレステロールエステル調節剤のうち、エベロリムス、ピオグリタゾン、プロゲステロン、ベラパミル及びエベロリムスが挙げられうる。
他の実施態様に従うと、該ダイナミン阻害剤は、クロロキン又はヒドロキシクロロキンと組み合わせて投与されうる。
本発明の枠組みにおいて、組み合わせは、（1）ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物ABX464-N-Glu、（2）コレステロールエステル調節剤、及び（3）クロロキンまたはヒドロキシクロロキンから選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせてダイナミン阻害剤を含みうる。
1つの実施態様に従うと、そのような組み合わせは、抗生物質、例えば、βラクタム、フルオロキノロン、及びマクロライド、例えばアジスロマイシン、から成る群から選択される上記の抗生物質；レムデシビル；リバビリン；リトナビル；ロピナビル（lopanivir）；ベータ－インターフェロン；抗炎症化合物、例えば、抗TNF、Jak阻害剤、抗IL6抗体、IL6受容体アンタゴニスト及びカルシウム阻害剤、例えばジルチアゼム、から成る群から選択される上記の抗炎症化合物から選択される化合物を少なくとも含みうる。
そのような組み合わせは、それを必要とする患者への、個々の投与、長期にわたる投与、又は同時投与に適しうる。
医薬品の組み合わせの、個々の投与、同時投与、又は長期にわたる投与は、組み合わせの基本構成要素が、同時に、夫々が異なる瞬間に一度に、又は繰り返し、又は異なる瞬間に、特にサイクル中に、投与されることができることを意味する。これを行う為に、該基本構成要素は、それらが同時に投与される場合にのみ混合物として製剤化されることができるか、又は他の投与スキームの為に別々に製剤化されることができる。
従って、ダイナミン阻害剤、ABX464又はそのN-グルクロニド代謝物、及びクロロキン又はヒドロキシクロロキンを含む3つの組み合わせは、本発明の範囲内に包含される。
医薬組成物及び医薬品
主要な第３の実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物であって、上記で定義されている式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤と含む上記医薬組成物に関する。
或る実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与の為に製剤化される。幾つかの実施態様において、本発明の組成物は、経口投与又は注射、IV、IM、SC又は徐放された放出の為に、又は患者への吸入の為に製剤化される。
従って、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する為の医薬品の調製の為の、上記で定義されている式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つの使用に関する。
第４の主要な実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬品であって、上記で定義されている式（I）又は式（II）の化合物を含む上記の医薬品に関する。
代替的に、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症又はそれに関連する状態を処置又は予防する為の医薬組成物又は医薬品の調製の為の、上記で定義されている式（I）又は式（II）の化合物又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つの使用方法に関する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、エアロゾル、スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬に、経膣的に、眼科学的に、又は移植リザーバを介して投与されうる。本明細書において使用される場合、語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、気管内、及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、該組成物は、経口的、腹腔内、静脈内、又は吸入によって投与される。本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性懸濁物又は油性懸濁物でありうる。これらの懸濁物は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野において知られている技術に従って製剤化されうる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液、滅菌注射用溶液又は懸濁物でありうる。 使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒のうち、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁する媒体として、無菌の不揮発性油（fixed oils）が慣用的に使用されている。
この目的の為に、任意の刺激の少ない不揮発性油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含する上記の不揮発性油が使用されうる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、は、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油及びヒマシ油を包含する上記油、特には、ポリオキシエチル化されたバージョンのオリーブ油及びヒマシ油、と同様に、注射剤の調製において役立つ。これらの油溶液又は懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、医薬的に許容される剤形、例えばカルボキシメチルセルロース、又はエマルジョン及び懸濁物を包含する上記剤形、の製剤化において一般的に使用される同様の分散剤を含みうる。医薬的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造の為に一般的に使用される、他の乳化剤、例えばツイーンズ（Tweens）、スパンズ（Spans）及び他の一般的に使用される界面活性剤又はバイオアベイラビリティエンハンサーがまた、製剤化の目的の為に使用されることができる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁物又は溶液を包含するがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形において経口投与されうる。経口使用の為の錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを包含する。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、がまた、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与の為に、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁物が経口使用の為に必要とされる場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、或る甘味料、香味料又は着色料がまた添加されうる。
代替的に、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されうる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶けて薬剤を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されることができる。そのような材料は、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを包含する。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、局所適用、例えば眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を包含する上記の局所適用、によって容易にアクセスできる領域又は臓器を含む場合に、局所的に投与されうる。適切な局所製剤が、これらの領域又は器官のそれぞれについて容易に調製される。
下部腸管についての局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）において又は適切な浣腸製剤において行われることができる。局所経皮パッチがまた使用されうる。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される塩は、1以上の担体に懸濁され又は溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方されうる。本発明の化合物を局所投与する為の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、これらに限定されない。代替的に、提供される医薬的に許容される組成物は、1以上の医薬的に許容される担体中に懸濁され又は溶解された活性成分を含む適切なローション又はクリームに製剤化されることができる。
適切な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、これらに限定されない。
眼科用の場合に、提供される医薬的に許容される組成物は、等張で、pH調整された無菌生理食塩水中の微粉化された懸濁物として、又は好ましくは等張でpH調整された無菌生理食塩水中の溶液として、防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウム、を含むか又は含まないかのいずれかで製剤化されうる。代替的には、眼科用の場合に、医薬的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリン、中に製剤化されることができる。
特定の実施態様に従うと、本発明の医薬的に許容される組物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与されうる。
従って、特定の実施態様に従うと、該医薬組成物は、吸入剤形、腹腔内投与剤形又は筋肉内投与剤形下にある。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明の医薬組成物は、腹腔内投与形態又は筋肉内投与形態の形態でありうる。
特定の実施態様に従うと、該医薬組成物は、点眼薬の形態であるか、又は皮膚科用の調製形態下にある。
そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、並びにベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高める為の吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製されうる。最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。そのような製剤は、食物と共に、又は食物無しで投与されうる。
幾つかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物無しで投与されうる。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物と共に投与されうる。
単一剤形における組成物を生成する為に担体材料と組み合わせられうる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受け取る患者に0.01～100mg／kg体重／日の用量の阻害剤が投与されることができるように処方されるべきである。
何らかの特定の患者に対する特定の投与量及び処置計画は、様々な要因、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、及び処置する医師の判断と処置される該特定の疾患の重症度を包含する上記の様々な要因、に依存するであろうことがまた理解されるべきである。該組成物中の本発明の化合物の量はまた、該組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
そのような医薬的に許容される塩はまた、他の活性化合物と組み合わせて考慮されてもよく、又は代替的には、本発明に従う化合物を他の活性剤と組み合わせて含んでいてもよい。
従って、限定的ではないが、1以上の活性剤とのそのような組み合わせは、下記との組み合わせから成りうる：
上記されているイナミン阻害剤、例えばダイナソア（dynasore）；及び／又は
抗生物質、該抗生物質は、β-ラクタム、フルオロキノロン及びマクロライドから成る群から選択される；
レムデシビル及び／又は
抗炎症化合物、該抗炎症化合物は、抗TNF、Jak阻害剤、抗IL6抗体、IL6受容体アンタゴニストからなる群から選択されるもの。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明はまた、
下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ；
Figure 2023521564000032
 及び、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ
を含む医薬組成物又はキットに関する。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明はまた、
下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ；
Figure 2023521564000033
 及び、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ
を含む医薬組成物又はキットに関する。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明はまた、医薬品として使用する為の、特にはコロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、より特にはSARS-CoV感染症又はSARS-CoV-2感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する為の方法において使用する為の、
下記の式（I）又は式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ；
Figure 2023521564000034
 及び、レムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ
を含む医薬組成物又はキットに関する。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明はまた、医薬品として使用する為の、特にはコロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、より特にはSARS-CoV感染症又はSARS-CoV-2感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する為の方法において使用する為の、
下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ；
Figure 2023521564000035
 及びレムデシビル、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ；
を含む医薬組成物又はキットに関する。
処置モニタリング、並びにバイオマーカーとしてのmiR-124、及びその使用方法、及びそれらの方法
幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者における、本明細書に記載されている化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のレベルを測定することを含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載されている化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のレベルが、患者の生物学的サンプルにおいて測定される。幾つかの実施態様において、患者の生物学的サンプルが、血液、血漿、組織、唾液、咽頭サンプル、気管サンプル、気管支肺胞サンプル及び／又は血清サンプルである。
更なる実施態様において、本発明は、上記された方法において使用する為の、該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つを提供し、ここで、患者の、血液、血漿、組織、唾液、咽頭サンプル、気管サンプル、気管支肺胞サンプル及び／又は血清サンプル中の、本明細書に記載されている化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のレベルが、上記の使用の間、測定される。
幾つかの実施態様において、炎症性疾病、障害又は状態を処置する為の本発明の方法は更に、患者における、上記に定義されている式（I）及び式（II）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の総レベルを測定することを含む。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者における、式（I）及び式（II）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の総レベルを測定することを含む。
幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者におけるバイオマーカーの存在及び／又はレベルを測定すること及び／又は監視することを含む。幾つかの実施態様において、バイオマーカーの存在及び／又はレベルは、患者の生物学的サンプルにおいて測定される。幾つかの実施態様において、患者の生物学的サンプルは血液サンプルである。幾つかの実施態様において、患者の生物学的サンプルは組織サンプルである。幾つかの実施態様において、患者の生物学的サンプルは、咽頭サンプル、気管サンプル、気管支サンプル及び／又は肺胞サンプルである。幾つかの実施態様において、本発明の方法において測定される及び／又は監視されるバイオマーカーは、国際公開第WO2014/111892号パンフレットに記載されているmiR-124であり、その全体の内容が、参照によって本明細書内に取り込まれる。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物を投与する前に、患者におけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルを測定すること及び／又は監視することを含む。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物での処置の過程の間に、患者におけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルを測定すること及び／又は監視することを含む。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者におけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルを測定すること及び／又は監視することによって、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物を用いた処置の為に患者を選択することを含む。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者におけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルを測定すること及び／又は監視することによって、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物を用いた処置から該患者を除外することを含む。幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、該方法は更に、患者におけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルを測定すること及び／又は監視することによって、該患者に投与されるべき、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物の投与計画（例えば、投与量及び／又は投与スケジュール）を調整（例えば、増加させること又は減少させること）を含む。
幾つかの実施態様において、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を処置又は予防する為の、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為の、本発明の方法であって、ここで、より特には該ウイルスがRNAゲノムを有し、特にはRNAウイルスがボルチモア分類に従うグループIVに属し、該方法は、患者におけるmiR-124の測定された発現レベルを対照基準値と比較することを含む。患者におけるmiR-124の測定された発現レベルと比較する為に使用されるべき対照基準値が、対照サンプルから得られる。対照サンプルは、様々なソースから取得されることができる。幾つかの実施態様において、対照サンプルは、疾病の処置前又は疾病の存在前に患者から採取される（例えば、保存の血液サンプル、咽頭サンプル、気管サンプル、気管支肺胞サンプル又は組織サンプル）。幾つかの実施態様において、対照サンプルは、集団の正常な非疾患メンバーの1組から採取される。幾つかの実施態様において、対照サンプルは、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物を用いて処置する前に患者から採取される。幾つかの実施態様において、細胞アッセイが、生物学的サンプルに対して実施されることができる。
幾つかの実施態様において、対照基準値と比較して、患者におけるmiR-124の調節された存在及び／又は発現レベルが、ウイルス、より具体的にはRNAゲノムを有するウイルス、特にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染、を示す。幾つかの実施態様において、miR-124対照基準値と比較して、患者におけるmiR-124の調節された存在及び／又は発現レベルが、患者に投与される、本明細書において記載された化合物又はその医薬的に許容される塩又はその組成物を用いた処置の有効性を示す。語「調節」又は「調節された存在及び／又は発現レベル」は、バイオマーカーの存在又は発現レベルが、誘発された若しくは増加された、又は代替的には抑制された若しくは減少されたことを意味する。
幾つかの実施態様において、対照基準値に相対的に、miR-124の、測定された低減された若しくは抑制された存在又は低減された発現レベルが、ウイルス、より特にはRNAゲノムを有するウイルス、具体的にはボルチモア分類に従うグループIVに属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を示し、より特にはコロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する為のものであることを示す。幾つかの実施態様において、対照基準値に相対的に、miR-124の、測定された誘発された若しくは増加された存在又は増加された発現レベルが、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物の有効性を示す。幾つかの実施態様において、本明細書に記載されている化合物、又は医薬的に許容される塩、又はその組成物を用いて処置された患者におけるmiR-124の測定された発現レベルが、該対照基準値に相対的に、2倍の増加、4倍の増加、6倍の増加、8倍又は10倍の増加である。
従って、特定の実施態様に従うと、本発明は更に、コロナウイルス科ウイルス感染症を処置又は予防する方法において使用する為の、上に定義されている化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つを提供し、ここで、患者の血液及び／又は組織サンプルにおけるmiR-124の存在及び／又は発現レベルが、該使用前及び使用中に測定される。
第５の主要な実施態様に従うと、本発明は、コロナウイルス科ウイルス感染症のバイオマーカーとしての、又は該コロナウイルス科ウイルス感染症の治療的処置の有効性のバイオマーカーとしての、少なくとも１つのmiRNAのイン・ビトロ又はエクス・ビボでの使用方法であって、該少なくとも１つのmiRNAがmiR-124である上記使用方法に関する。
第６の主要な実施態様に従うと、本発明は、ウイルスに感染していると推定される患者において、コロナウイルス科ウイルス感染症を評価する、イン・ビトロ又はエクス・ビボの方法であって、
ａ．前記患者から以前に得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのmiRNAの存在又は発現レベルを測定すること、ここで、前記少なくとも１つのmiRNAはmiR-124である；及び
ｂ．前記存在又は発現レベルを対照参照値と比較すること、ここで、前記対照参照値に相対的な、前記miRNAの、調節された存在又は発現レベルは、コロナウイルス科ウイルス感染の指標である、
の工程を少なくとも含む上記の方法に関する。
1つの実施態様に従うと、本発明に従う使用方法及び方法は、特に、患者におけるコロナウイルス科ウイルス感染症を決定すること、特にそのような感染のフォローアップを可能にすること、を可能にする。
1つの実施態様に従うと、miR-124の発現の存在又はレベルは、単離された生物学的サンプルにおいて測定され、そして次に、対照参照値と比較される。
対照基準値に相対的な、miR-124の、存在又は発現レベルの調節は、ウイルス感染の指標でありうる。特に、対照基準値と相対的な、該miRNAの減少された若しくは抑制された存在又は減少された発現レベルは、ウイルス感染の指標でありうる。
1つの実施態様において、本発明の使用は、単離された生物学的サンプル中の該miR-124の測定された発現レベルを得ること、及び該測定された発現レベルを対照参照値と比較することを含みうる。該対照基準値に相対的な、該測定レベルの調節の観察は、ウイルス感染の指標でありうる、又は該ウイルス感染の治療的処置の有効性の使用でありうる。
サンプルからのmiR-124が、対照基準値と比較して、患者から単離された生物学的サンプルにおいて「減少された」又は「下方制御された」場合に、この減少は、例えば、比較対照基準値（すなわち、キノリン誘導体による処置無しに）の約5％以上、約10％以上、約20％以上、約30％以上、約40％以上、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約90％以上、約100％以上、約200％以上、約300％以上、約500％以上、約1,000％以上、約5,000％以上、であることができる。
特に、miR-124の該測定された発現レベルが、該対照基準値に相対的に、少なくとも2倍の減少、好ましくは少なくとも4倍の減少、好ましくは少なくとも6倍の減少、好ましくは少なくとも8倍の減少、より好ましくは少なくとも10倍の減少でありうる。
1つの実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症のバイオマーカーとしてmiR-124を実装する使用方法及び方法は、該感染に特異的な他のバイオマーカーの決定、例えば、該ウイルスに特異的なペプチド、タンパク質又は核酸配列の存在又は発現レベルの決定、と組み合わせられうる。
1つの実施態様に従うと、コロナウイルス科ウイルス感染症に罹患し並びにこの感染症の処置を受けている患者から採取された生物学的サンプル中のmiR-124の存在又は発現レベルの増加は、該処置を開始する前の同じ該患者から採取された生物学的サンプルと比較して、疾病の重症度又は該処置の有効性を示しうる。
1つの実施態様に従うと、本発明の使用方法及び方法は、上記式（I）又は式（II）の化合物を用いた処置に対する患者の応答性を評価する為のものでありうる。
他の実施態様に従うと、本発明の使用方法及び方法は、上記式（I）又は式（II）の化合物を用いた処置の有効性を評価する為のものでありうる。
他の実施態様に従うと、本発明の使用方法及び方法は、コロナウイルス科ウイルス感染症を予防及び／又は処置する為の治療剤として、上記式（I）又は式（II）の化合物の治療効果を評価する為のものでありうる。
1つの実施態様に従うと、本発明の使用方法及び方法は、上記式（I）又は式（II）の化合物を用いた処置に対する患者のコンプライアンスを評価する為のものでありうる。
miR-124バイオマーカーは、コロナウイルス科ウイルス感染症の患者処置中に式（I）又は式（II）の化合物の活性を監視又は管理する為に使用されうる。
1つの実施態様に従うと、本発明に従う使用方法又は方法は、患者の投与計画を最適化する為に実施されうる。患者は、要因、例えば、年齢、健康状態、遺伝的背景、他の合併症の存在、疾患の進行、及び他の薬剤の同時投与、に応じて、式（I）又は式（II）の化合物に対して異なる反応を示しうる。miR-124バイオマーカーを利用して、患者におけるキノリン誘導体の投与計画、例えば、投与量及び／又は投与スケジュール、を評価及び最適化することが有用でありうる。この点において、miR-124ベースのバイオマーカーがまた、個々の患者の処置有効性を経時的に追跡及び調整する為に使用されることができる。該バイオマーカーは、患者の処置を調整する為に必要な情報を収集して、必要に応じて薬剤の投与量を増加させ又は減少させる為に使用されることができる。例えば、式（I）又は式（II）の化合物を投与されている患者は、miR-124ベースのバイオマーカーを使用して試験されて、投与量が有効になっているかどうか、又はより積極的な処置計画が実施される必要があるかどうかを確認することができる。次に、投与される薬物の量、投与のタイミング、投与頻度、投与期間は、miR-124バイオマーカーの測定値に応じて調整されうる。
miR-124バイオマーカーはまた、個々の処置計画中又は臨床試験中に患者のコンプライアンスを追跡する為に使用されうる。このことは、該試験に含まれる患者が指示された通りに薬剤を服用していることを確認する為に、設定された間隔で行われることができる。その上、キノリン誘導体を投与されている患者は、miR-124バイオマーカーを使用して検査され、該患者が処置計画の投与計画に準拠しているかどうかを判断することができる。未処置の対照サンプルと比較してバイオマーカーの増加された発現レベルは、プロトコルへの準拠を示す。
本発明のバイオマーカーは、式（I）又は式（II）の化合物の有効性を評価及び追跡する為に実施されうる。従って、miR-124の存在又は発現レベルは、式（I）又は式（II）の化合物の化合物で以前に処置された患者から得られた単離された生物学的サンプルにおいて測定されうる。次に、単離された生物学的サンプル中へのmiR-124の測定された存在又は発現レベルが、対照参照値と比較されうる。
対照基準値に相対的な測定レベルの増加が観察される場合、該測定値は、上記式（I）又は式（II）の化合物の活性を示す。
他の実施態様において、対照基準値に相対的な測定レベルの増加が観察される場合、該測定値は、上記式（I）又は式（II）の化合物を用いた処置に対する患者の応答性を示しうる。
他の実施態様において、対照基準値に相対的な測定レベルの増加が観察される場合、該測定値は、上記式（I）又は式（II）の化合物を用いた処置の有効性を示しうる。
他の実施態様において、対照基準値に相対的な測定レベルの増加が観察される場合、該測定値は、上記式（I）又は式（II）の化合物の、コロナウイルス科ウイルス感染症を予防及び／又は処置する為の治療剤としての治療有効性を示しうる。
サンプルからのmiR-124が、キノリン誘導体を用いた処置後に「増加された」又は「上方制御された」場合に、処置されていない対照基準値と比較して、この増加は、例えば、比較対照基準値（すなわち、式（I）又は式（II）の化合物による処置無しに）の約5％以上の増加、約10％以上の増加、約20％以上の増加、約30％以上の増加、約40％以上の増加、約50％以上の増加、約60％以上の増加、約70％以上の増加、約90％以上の増加、約100％以上の増加、約200％以上の増加、約300％以上の増加、約500％以上の増加、約1,000％以上の増加、約5,000％以上の増加、であることができる。
特に、miR-124の該測定された発現レベルが、対照基準値に相対的に、少なくとも2倍の増加、好ましくは少なくとも4倍の増加、好ましくは少なくとも6倍の増加、好ましくは少なくとも8倍の増加、より好ましくは少なくとも10倍の増加でありうる。
本発明の他の実施態様に従うと、特に式（I）又は式（II）の化合物を用いて、コロナウイルス科ウイルス感染症処置を監視するか、又はコロナウイルス科ウイルス感染症処置の有効性を評価する場合、患者は、毎時、1日2回、毎日、週2回、毎週、月2回、月1回、年2回、年1回、及び隔年から成る群から選択される時間間隔で、本発明の方法又は使用方法によって検査されうる。次に、集められたサンプルは、すぐにテストされることができ、又は後でテストされる為に保存されることができる。
他の実施態様に従うと、本発明の使用方法及び方法は特に、薬剤候補としての潜在的な活性剤のスクリーニング、同定又は評価を可能にしうる。
特に、本発明の使用方法及び方法は特に、コロナウイルス科ウイルス感染症に対して有効であると推定される潜在的な活性剤、例えば薬剤候補又はワクチン、のスクリーニング、同定又は評価の為に有利である。
本発明の他の実施態様に従うと、miR-124バイオマーカーは、コロナウイルス科ウイルス感染症を予防及び／又は処置する為に有効であると推定される薬剤候補又はワクチン候補をスクリーニングする為に使用されうる。そのような実施態様において、miR-124の発現の存在又はレベルは、スクリーニングされるべき薬剤又はワクチンと以前に接触された、単離された生物学的サンプル又は単離された細胞において測定されうる。次に、該得られた測定値が、対照基準値と比較されうる。
対照基準値に相対的に、スクリーニングされるべき化合物候補、薬剤候補又はワクチン候補と以前に接触された、単離された生物学的サンプル又は単離された細胞において測定レベルの増加が観察される場合、その場合、該測定値は、上記候補が生物学的効果を有すること、特に細胞の生理学的活性を変化させる為に有効であること、を示しうる。
特に、薬剤候補又はワクチン候補は、コロナウイルス科ウイルス感染症の予防及び／又は処置において有効であると特徴付けられうる。
サンプルからのmiR-124が、薬剤候補を用いた処置後に「増加された」又は「上方制御された」場合に、処置されていない対照参照値と比較して、この増加は、例えば、比較対照基準値（すなわち、式（I）又は式（II）の化合物による処置無しに）の約5％以上の増加、約10％以上の増加、約20％以上の増加、約30％以上の増加、約40％以上の増加、約50％以上の増加、約60％以上の増加、約70％以上の増加、約90％以上の増加、約100％以上の増加、約200％以上の増加、約300％以上の増加、約500％以上の増加、約1,000％以上の増加、約5,000％以上の増加、であることができる。
特に、miR-124の該測定された発現レベルが、対照基準値に相対的に、少なくとも2倍の増加、好ましくは少なくとも4倍の増加、好ましくは少なくとも6倍の増加、好ましくは少なくとも8倍の増加、より好ましくは少なくとも10倍の増加でありうる。
本発明の使用方法及び方法は、単離された生物学的サンプルにおけるmiR-124の発現レベルを測定することを含みうる。任意の適切なサンプルが、miR-124バイオマーカーを評価する為に使用されうる。
本発明の使用方法及び方法の為に生物学的サンプルを集める工程は、本発明を実施する前に実施され、本発明に従う使用方法又は方法の工程でない。
miRNA評価の為のサンプルは、任意の所望間隔で採取されることができる。 例えば、サンプルは、毎時、1日2回、毎日、毎週、毎月、隔月、毎年等で採取されることができる。該サンプルは、すぐにテストされることができ、又は後でテストされる為に保存されることができる。
該サンプルは、試験前に精製されることができる幾つかの実施態様において、miR-124は、試験前に残りの細胞内容物から単離されることができる。更に、必要に応じて、miR-124分子が、サンプル中の残りのmRNAから分離されることができる。例えば、miR-124は、試験前にサイズの違いに基づいてmRNAから分離されることができる。
試験された生物学的サンプル中のmiR-124の測定された発現レベルを比較する為に使用されるべき対照基準値は、対照サンプルから得られる。
対照サンプルは、様々なソースから取得されることができる。幾つかの実施態様において、対照サンプルは、疾病の処置前又は疾病の存在前に患者から採取される（例えば、保存の血液サンプル）。他の実施態様において、該対照サンプルは、集団の正常な非疾患メンバーの1組から採取される。他の実施態様において、細胞アッセイは、例えば、試験化合物で処置されていないか、又は参照化合物、例えば8-クロロ-N-[4-（トリフルオロメトキシ）フェニル]キノリン-2-アミン、を用いて処置されている。
1つの実施態様に従うと、患者におけるウイルス感染の決定又は監視の為に、対照基準値が、そのような状態に罹患していないことが知られている個人又は個人のグループから得られた単離された生物学的サンプルから得られうる。
他の実施態様に従うと、患者へのウイルス感染の処置の有効性を決定又は監視する場合に、対照基準値は、そのような状態に罹患していないことが知られており且つその有効性が決定又は監視される処置を受けていない個人又は個人のグループから得られた単離された生物学的サンプルから得られうる。代替的には、対照基準値は、ウイルス感染症に罹患し、その有効性が決定又は監視される処置を受けている患者から得られた単離された生物学的サンプルから得られ得、ここで、該単離された生物学的サンプルは、該処置の投与の前に、患者から採取される。
多数の方法が、miR-124バイオマーカーの存在又は発現レベルを測定する為に当業者によって利用可能である。
例えば、核酸アッセイ又はアレイが、サンプル中のmiR-124の存在及び／又は発現レベルを評価する為に使用されることができる。
miR-124の配列は、サンプル中のmiR-124バイオマーカーの発現又は存在を検出する為の異なる核酸アッセイ、例えば、ノーザンブロット及びPCRベースの方法（例えば、リアルタイム逆転写PCR、すなわちqRT-PCR）、であるが、これらに限定されない核酸アッセイ、において使用される相補的なプローブ又はプライマーとして作用する対応するヌクレオチドを調製する為に使用されうる。qRT-PCR等の方法が、サンプル中のmiRNAの量を正確に定量する為に使用されうる。
本発明に従うセンス及びアンチセンスプローブ又はプライマーは、当業者に知られている全てのプロセス、特にSambrook et al．（Molecular Cloning：A Laboratory Manual，3rd ED.，2001，Cold SpringHarbour，N．Y.）において記載されているプロセスを使用して得られうる。
RNA又はDNAの検出及び定量化に関連する方法が、当技術分野において周知である。当業者は例えば、Wang et al．（1989，Proc Natl Acad Sci USA，Vol．86：917～921）、Wonget al．（2005，Bio Techniques，Vol．39（1）：75～85）、Nolanet al．（2006，Nat Protoc，Vol．1（3）：1559～1582）、及びKlinck et al．（2008，Cancer Research，Vol．68：657～663）を、又はBustin（2000，Journal of Molecular Endocrinology，Vol．25：169～193）によって発行された一般的総説を言及しうる。
1つの実施態様において、核酸の検出及び定量化の為の方法は、蛍光色素ベースの方法であり得、ここで、核酸濃度は、該核酸に結合するリガンド、例えば色素、の蛍光強度を測定することによって評価される。蛍光色素が、当技術分野において周知である。
代替的に、該核酸は、分光光度法を使用して定量化されうる。
他の実施態様において、核酸の検出及び定量の為の方法は、ハイブリダイゼーションに基づく方法でありうる。該ハイブリダイゼーションに基づく方法には、PCR及び定量的PCR（qRT-PCR又はq-PCR）技術又は逆転写酵素／ポリメラーゼに基づく技術を包含しうる。有利には、該方法は、配列決定工程を含んでいてもよく、又は配列決定工程をさらに組み合わせうる。
これらの方法は、（i）細胞性mRNAを抽出する工程、（ii）逆転写酵素を使用してmRNAをDNAに逆転写する工程、及び（iii）前の工程において得られたDNAからDNAを増幅する工程を含みうる。通常、同じサンプルから開始して、下記の核酸が増幅される：（a）標的mRNAの逆転写工程後に得られたDNA、及び（b）細胞によって構成的且つ定常的に発現されるmRNA（「ハウスキーピング遺伝子」）、例えば遺伝子MRPL19、PUM1及びGADPHによってコードされるRNA、の逆転写後に得られる1つのDNA又は複数のDNA。
増幅されたDNAは、電気泳動による分離とDNAバンドの測定後に定量化されることができる。1以上の標的mRNAに関連する結果は、「ハウスキーピング」遺伝子によってコードされるmRNAと比較して、相対的な単位として表される。幾つかの実施態様において、増幅されたDNAの分離の工程は、アガロースゲル電気泳動、そして次に、臭化エチジウムによるDNAバンドの着色の後に達成され、その後デンシトメトリーを用いたそれらの移動バンドに含まれるDNAの定量化が行われる。他の実施態様において、当業者は、増幅されたDNAがキャピラリー電気泳動によってその中で分離されるところのマイクロチャネルデバイスを使用し、その後、レーザービームを使用して放出されたシグナルを定量化しうる。そのようなデバイスは例えば、会社Caliper LifeSciences（Hopkinton，MA，USA）によって商品化されている「GX」シリーズからのLabChip登録商標デバイスでありうる。
qRT-PCRによって得られた定量的な結果は、定性的なデータよりも有益な場合があり、アッセイの標準化と品質管理とを簡素化できる。従って、幾つかの実施態様において、qRT-PCR-ベースのアッセイは、細胞ベースのアッセイの間にmiRNAレベルを測定する為に有用であることができる。qRT-PCR法はまた、患者の治療を監視する際に有用でありうる。商業的に入手可能なqRT-PCRベースの方法（例えば、TaqmanR Array商標）。
任意の適切なアッセイプラットフォームが、サンプル中のmiRNAの発現又は存在を決定する為に使用されることができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、メンブレン、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、ミクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーの形態でありうる。アッセイ系は、miRNAに対応するオリゴヌクレオチドが付着されている固体支持体を有しうる。該固体支持体は例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖類、キャピラリー、プレート又はスライドを含みうる。該アッセイ成分は、miRNAを検出する為のキットとして調製され、そして一緒に包装されることができる。
幾つかの実施態様において、生物学的サンプル中の化合物候補又は薬物候補の活性を試験する為のオリゴヌクレオチドアレイが調製又は購入されることができる。アレイは典型的に、固体支持体と、該支持体に接触する少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを備えており、ここで、該オリゴヌクレオチドは、miR-124バイオマーカーの少なくとも一部に対応する。幾つかの実施態様において、miR-124バイオマーカーの部分は、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、又はそれ以上の塩基を含む。
1つの実施態様に従うと、miR-124の存在又は発現は、バイオマーカーとしてまた使用される他のmiRNAと組み合わせてアッセイされうる。そのような実施態様において、アレイが、サンプル中の複数のmiRNA、例えばmiRNA-124を包含する上記の複数のmiRNA、の発現又は存在を評価する為に使用されることができる。一般的に、該方法は下記の工程を含む：a）特異的結合が生じるのに十分な条件下で、サンプルをプローブセットを備えているアレイと接触させること；及びb）検出可能な標識の存在を検出する為にアレイを調べること、それによって、サンプル中のそれぞれの標的miRNA の量を評価する。発現アレイを使用することにより、所与のサンプルの為のmiRNA発現プロファイルを取得することが可能である。
miRNAをアッセイする為のアッセイ又はアレイを調製する方法は、当技術分野で周知であり、本明細書においてさらに詳述される必要はない。
核酸アレイは、生物学的サンプル中のmiRNAの存在又は差次的発現を検出する為に使用されることができる。ポリヌクレオチドアレイ（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡアレイ）は典型的には、支持体上に所定の構成において配置された、通常は異なる配列のポリヌクレオチド（「捕捉剤」）の領域を含む。該配列は、これらの領域（「配列特徴」と呼ばれることがまたある）が配列の該支持体上に異なる所定の位置（「アドレス」）を有するという点で「アドレス指定可能」である。該アレイ上の特定の所定の位置（すなわち、「アドレス」）での領域（すなわち、該アレイの「特徴」又は「スポット」）は、特定のmiRNA標的を検出する。該ポリヌクレオチドアレイは典型的には、以前に得られたポリヌクレオチドを該支持体上に部位特異的様式に沈着させるか、又は該支持体上でのポリヌクレオチドの部位特異的イン・シチュー（in situ）合成によって、平面支持体上に作製される。miRNA発現を検出する為のアレイは、前駆体ユニット（例えば、ヌクレオチド又はアミノ酸モノマー）又は合成前の捕捉剤のいずれかを堆積させることによって（例えば、接触又はジェットベースの方法若しくはフォトリソグラフィーによって）作製されることができる。該ポリヌクレオチド捕捉剤が支持体上に沈着させた後に、該支持体は典型的には処理され（例えば、洗浄され及びブロックされる等）、そして、使用前に保存される。
miRNA発現を検出する為のアレイは、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つの異なる対象プローブを有する。しかしながら、或る実施態様において、対象アレイは、miRNAの対応する数を検出することができる、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも500、若しくは少なくとも1,000、又はそれ以上のプローブを備えうる。幾つかの実施態様において、該対象のアレイは、有機体の同定されたmiRNAの少なくとも一部若しくは全部を検出する為のプローブを備えていてもよく、又は複数の有機体からのオルソロガス（orthologous）プローブを備えていてもよい。
核酸アレイは、サンプル中のmiRNAと該アレイ上に存在する捕捉剤の１以上との特異的結合を促進する条件下で、サンプル又はmiRNA分析物を含有する標識付けされたサンプルとを接触させて、観察された結合性パターンを示しうる。この結合性パターンは、該アレイにインターロゲーションする（interrogating）ことに応じて検出されることができる。例えば、サンプル中の標的miRNAは、適切な標識（例えば、蛍光化合物）で標識付けされることができ、その後、該標識が、該アレイの露光後に、該アレイ上で（例えば、蛍光パターンを観察すること等によって）正確に観察されることができる。観察された結合性パターンは、該サンプルの1以上のmiRNA成分の存在及び／又は濃度を示すことができる。
miRNAの標識付けは、当技術分野において周知の方法、例えばDNAリガーゼ、ターミナルトランスフェラーゼ、を使用して、又はRNA骨格等を標識付けすることによって行われうる。幾つかの実施態様において、miRNAが蛍光標識で標識付けされることができる。例示的な蛍光色素は、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、6-カルボキシフルオレセイン（FAM）、6-カルボキシ-2,l,4,l,7',4,7-ヘキサクロロフルオレセイン（HEX）、6-カルボキシ-4',5'-ジクロロ-2',7'-ジメトキシフルオレセイン（JOE又はJ）、N,N,N',N'-テトラメチル-6-カルボキシローダミン（TAMRA又はT）、6-カルボキシXローダミン（ROX又はR）、5-カルボキシローダミン6G（R6G5又はG5）、6-カルボキシローダミン6G（R6G6又はG6）、及びローダミン110；シアニン色素、例えば、Cy3、Cy5及びCy7色素；アレクサ色素（Alexa dyes）、例えばアレクサーフルオロ（Alexa-fluor）-555；クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン；ベンズイミド色素、例えば、ヘキスト（Hoechst）33258；フェナントリジン色素、例えば、テキサス・レッド（Texas Red）；エチジウム色素；アクリジン色素；カルバゾール色素；フェノキサジン色素；ポルフィリン色素；ポリメチン色素、BODIPY色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、Rl 10、エオシン、JOE、R6G、テトラメチルローダミン、リサミン、ROX、ナフトフルオレセイン等を包含するが、これらに限定されない。
幾つかの実施態様において、免疫調節活性を評価する為のオリゴヌクレオチドアレイは、例えば調製され、又はAffymetrixから購入されることができる。該アレイは、固体支持体、及び該支持体と接触する複数のオリゴヌクレオチドとを備えうる。該オリゴヌクレオチドは、該固体支持体上の特定のアドレス可能な位置に存在しうる。ここで、それぞれの該位置が、細胞又は患者におけるキノリン誘導体又は薬剤候補の処置に応じて差次的に発現されうるmiRNA配列のうちの少なくとも一部に対応する。該miRNA配列は、少なくとも1つのmiR-124配列を含む。
アレイがmiRNAを評価する為に使用される場合、典型的な方法は下記の工程を含むことができる：（1）表面に結合した対象プローブを含むアレイを得ること；（2）特異的結合を提供する為に十分な条件下で、表面に結合した対象プローブへのmiRNAの集団をハイブリダイゼーションすること、（3）該ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸を除去する為にハイブリダイゼーション後の洗浄を行うこと、並びに、（4）ハイブリダイゼーションされたmiRNAを検出すること。これらの各工程において使用される試薬とそれらの使用条件は、特定の用途に応じて変わりうる。
ハイブリダイゼーションは、適切なハイブリダイゼーション条件下で行われることができ、必要に応じてストリンジェンシーを変えうる。典型的な条件は、アレイ表面上で相補的な結合性部材の間、すなわち、表面に結合した対象プローブとサンプル中の相補的なmiRNAとの間、でプローブ／標的複合体を生成する為に十分である。或る実施態様において、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が使用されうる。ハイブリダイゼーションは典型的には、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で行われる。当技術分野において周知である標準的なハイブリダイゼーション技術（例えば、試料中の標的miRNAが該アレイ上のプローブに特異的に結合する為に十分な条件下で）が、試料を核酸アレイにハイブリダイゼーションさせる為に使用される。適切な条件、例えば、温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジェンシー等を包含する上記適切な条件の選択は、実験設計、例えば、サンプルのソース、捕捉剤の同一性、予想される相補性の程度等を包含する上記の実験設計、に依存するであろう。そして、該上記適切な条件の選択は、当業者にとってルーチン的な実験の問題として決定されうる。一般的に、核酸ハイブリダイゼーションの文脈における「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」及び「ストリンジェントなハイブリダイゼーション洗浄条件」は典型的には、配列依存性であり、並びに異なる実験条件下で異なる。ハイブリダイゼーションは、約12時間～約24時間の期間をかけて行われうる。該洗浄条件のストリンジェンシーは、miRNA配列が相補的な捕捉剤に特異的にハイブリダイゼーションするところの程度に影響を与える可能性がある。当業者は、同様のストリンジェンシーの条件を提供する為に、代替ではあるが同等のハイブリダイゼーション及び洗浄条件を利用することができることを容易に認識するであろう。
例として、1つの実施態様において、miRNA発現プロファイリング実験が、Affymetrix Genechip miRNA Array 2.0を使用し、並びに取扱説明書に記載されたプロトコルに従って行われうる。
特定の1つの実施態様において、該前記ハイブリダイゼーションは、GeneChip（登録商標）ハイブリダイゼーション、洗浄、及び染色キット（Affymetrix 参照番号#900720）を使用して行われることができる。有利には、該ハイブリダイゼーションは、製造業者のプロトコルに従って行われる。
miRNAハイブリダイゼーション手順の後、アレイ表面に結合したポリヌクレオチドが典型的に洗浄されて、結合していない核酸を除去する。洗浄は、上記されているように、該洗浄条件が典型的にはストリンジェントである任意の便利な洗浄プロトコルを使用して行われうる。例えば、洗浄工程は、Affymetrix社（参照番号#900721及び#900722）によって販売されている洗浄緩衝液を使用して実施されうる。次に、標的miRNAのプローブへのハイブリダイゼーションが、アレイを読み取る標準的な技術を使用して検出される。結果として得られたハイブリダイズしたアレイの読み取りは、例えば、該アレイを照射し、そして、アレイの各フィーチャで、結果として生じる蛍光の位置及び強度を読み取り、miRNA／プローブ結合複合体を検出することによって達成されうる。
実施例
実施例1
ABX464及びそのN-グルクロニド誘導体は、SARS-CoV2複製を阻害する
コロナウイルスRNAがキャップされていること、並びにそれらの核タンパク質（N）はCBC複合体の直接結合パートナーであるUPF1と相互作用すること、並びに細胞への侵入は、miR124によってそれ自体下方制御されるタンパク質であるダイナミン2によって媒介されることの事実によって裏付けられており、本発明者等は、ABX464又はそのN-グルクロニドが抗ウイルス効果を有するかどうかを調べた。
ABX464は、SARS-CoV2感染を維持する気管支由来のヒト再構成気道上皮モデルにおいて試験された。ウイルスゲノムはRTqPCRによって定量化された。ABX464の増加する濃度を用いた毎日の処置は、SARS-CoV2複製の用量依存的阻害を引き起こした。
ABX464は、SARS-CoV2感染を維持する気管支由来のヒト再構成気道上皮モデルにおいて試験された。経上皮電気抵抗（TEER）が使用されて、上皮の完全性を測定し、一方、ウイルスゲノムがRTqPCによって定量化された。
材料及び方法
試験された濃度
化合物粉末がDMSO中に再懸濁されて、10mMストック溶液を作る。
Figure 2023521564000036
分化した初代細胞（MucilAir（商標）Epithelix）における選択された化合物の抗ウイルス活性の評価
細胞が、対応する薬剤濃度で48時間プレインキュベートされる（0日目まで培地の交換無し）。ラボのプロトコルに従うと、薬剤が感染後1時間で追加される。1日目に、該培地は新鮮な薬剤と交換される。2日目に、該細胞が収穫され、そして、全RNA抽出が、RT-qPCR（BSL-2）によるウイルスの定量化の為に実行され（BSL-3）、そして、結果に応じて、感染力価測定（BSL-3）により確認が行われた。
細胞毒性研究は、Rocheからの細胞毒性キットDetection KitPLUS LDH（Roche，参照番号Merck 4744926001）に従って達成される。
全RNA抽出は、MLバッファーMacherey-Nagel Nucleospin miRNeasyキットに従って達成された。
増加する濃度のABX464を用いた毎日の処置は、SARS-CoV2複製の用量依存的阻害を引き起こした。ウイルス複製に対するABX464の効果は、TEERによって測定される気管支上皮の完全性に対するその保護効果と一致している。対照的に、感染後48時間での上皮の完全性における低下と相関する高いウイルス複製は、このアッセイにおいて、miR-124を増加させない、国際公開第WO2010/143170号パンフレットの下で公開された特許出願に開示されている下記の式の対照化合物（「ABX300」）と比較された。
Figure 2023521564000037
試薬及び細胞
実験の為に使用された分化した初代細胞が、MucilAir商標Epithelixヒト呼吸器上皮細胞である。
臨床サンプル、ウイルス分離及び配列決定
この研究において使用されたSARS-CoV-2株は、フランスにおいて確認された最初のCOVID-19症例の1つから集められた鼻の綿棒サンプル（2020年1月にパリのビシャ・クロード・ベルナール病院（Bichat Claude Bernard Hospital）の感染症及び熱帯病科（Department of Infectious and Tropical Diseases）に入院した47歳の女性患者（11））をVeroE6細胞単層に直接的に接種することによって分離された。特徴的なCPEが細胞単層の50％超で観察可能になると、上清が集められ、そして、QiAmpウイルスRNAキット（Qiagen）を使用したその後のウイルスRNA抽出の為に－80℃ですぐに保存された。
完全なウイルスゲノムシーケンスが、Illumina MiSeqシーケンシング技術を使用して取得され、次に、アセンブリ後にGISAID EpiCoVプラットフォーム（アクセスID EPI_ISL_411218）においてBetaCoV/France/IDF0571/2020という名前でデポジットされた。
ウイルスの定量
ウイルスストック及び集められたサンプルが、リード・ミュンヒ（Reed＆Muench）統計法を使用して、VeroE6細胞中の組織培養感染投与量50％（TCID50/ml）により力価測定された。並行して、ウイルスゲノムの相対定量化が、上清／先端洗浄液又は細胞ライセートのそれぞれの場合において、QiAmpウイルスRNA又はRNeasy Mini Kit（Qiagen）を使用して抽出されたウイルス又は全RNAから、ワンステップリアルタイム定量的逆転写酵素及びポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）により行われた。プライマー及びプローブシーケンスは、香港大学公衆衛生学部（Leo Poon，Daniel Chu and Malik Peiris）によって設計され、そしてEurogentecによって合成されたものから選択された。
リアルタイムのワンステップRT-qPCRが、EXPRESS One-Step Superscript商標qRT-PCR Kit（Invitrogen，参照番号1178101K）を使用して、10μlのExpress qPCRスーパーミックス（2X）、1μlのフォワードプライマー（10μM）、1μlのリバースプライマー（10μMで）、0.5μlのプローブ（10μMで，3.1μlのPCR-水（Qiagen，参照番号17000-10）、0.4μlのRox dye（25μM）及び2μlのvRNAテンプレートを含む20μlの反応容量で実行された。
サーマルサイクリングが、MicroAmp商標Fast Optical 96ウェル反応プレート（Applied Biosystems，参照番号4346907）中、StepOnePlus商標Real-Time PCR System（Applied Biosystems）において実行された。
サイクリング条件は下記の通りである：50℃で、15分間の逆転写、続いて、95℃で2分間の初期ポリメラーゼ活性化、そして次に、95℃で15秒間の変性と60℃でのアニーリング／伸長の40サイクル1分間。ウイルスゲノムの定量化の為に使用されたSARS-CoV-2特異的プライマー及びプローブは下記の通りである。
Figure 2023521564000038
再構成されたヒト気道上皮（HAE：human airway epithelia）におけるウイルス感染及び処置
MucilAir商標HAEが、鼻又は気管支の生検から得られたヒト初代細胞から再構成され、それは、Epithelix SARL（Geneva，Switzerland）によって提供されたものであり、並びにメーカーの指示に従って、Costar Transwell inserts（Corning，NY，USA）における特定の培養培地で気液間期に維持された。
感染実験では、先端極（apical poles）が、温OptiMEM培地（Gibco，ThermoFisher Scientific）で2回穏やかに洗浄され、そして次に、鼻の綿棒のサンプルを用いて又はOptiMEM培地において150μlのウイルス希釈液を用いて、0.1の感染多重度（MOI：multiplicity of infection）で直接的に感染させた。模擬感染の場合、同じ手順が、OptiMEMを接種材料として使用して行われた。
異なる時点で頂端洗浄液（apical washes）又は基底外側培地（basolateral medium）から集められたサンプルが2つのチューブに分けられた：1つはTCID50のウイルス滴定用、及びもう1つはRT-qPCR用。
HAE細胞がRLTバッファー（Qiagen）において収穫され、そして、総ARNが、その後のRT-qPCR及びNanostringアッセイの為に、RNeasy Mini Kit（Qiagen）を使用して抽出された。MucilAir（登録商標）培地中の候補分子の特定の希釈物単独又は組み合わせによる処理は、側底極（basolateral poles）を通して適用された。全ての処置は0日目（ウイルス感染後5 1時間）に開始され、24hpi及び48hpiで1日1回継続された（夫々、48hpi及び72hpiで集められたサンプルに対して合計2回及び3回の処置）。経上皮電気抵抗（ΔTEER）における変動は、専用のボルトオームメーター（EVOM2，TEER用の上皮ボルト／オームメーター）を使用して測定され、オーム／cm2として表された。
結果
下記の結果が得られ、RTqPCRの結果に基づいて、ウイルス感染の阻害％で表される（N1及びN2としてマーク付けされた2回の実験）。
注目すべきは、ABX300で得られた阻害％の結果は全て0％であり、それはウイルス複製の阻害％がなく、従って、該ウイルスの株に対する有効性がないことを示す。
Figure 2023521564000039
全体として、これらの結果は、ABX464化合物とそのN-グルクロニド代謝物との両方に適用される用量依存効果を示しているが、阻害パーセンテージに関して検出可能な効果に到達する為に必要な用量がこの実験においてN-グルクロニドの場合にわずかに高くなっている。
対照的に、miR-124を増加させないABX300を使用した同じ実験は、同じ濃度でウイルス複製における顕著な効果を示し損なった。繰り返しになるが、このことは、SARS-CoV2阻害において観察された効果がmiR-124の調節に関連していることを示唆する。
興味深いことに、ABX464とN-グルクロニドとの抗ウイルス効果がまた、レムデシビルで観察されるものと同様であるように見える。
要約すると、ABX464は、臨床プロファイルが、重症型のSARS-CoV-2感染症：サイトカインストームと闘う為の抗炎症効果、粘膜の有効性、換気後の長期的な後遺症を避ける為の組織修復の促進のニーズを満たす為に適していると思われる経口送達可能な分子である。
従って、追加された抗ウイルス効果は、ウイルスの増加されたクリアランスにまた寄与し、並びに、急性抗炎症薬が誘発する可能性のあるサイトカインストームを制御することを緩和するのに役立ちうる。その抗炎症特性について、ABX464は、すでに部分的な臨床効果を示しているIL-6R阻害剤及びIL-6阻害剤に対する代替品として位置づけられることができるが、サイトカインストームに関与する複数のサイトカインに作用し、抗ウイルス効果を有し、組織修復を促進するという利点がある。最後に、ABX464は、迅速且つ高い全身及び肺の曝露を伴いながら、良好なバイオアベイラビリティを結果として生じる。
Covid-19の様々な症状を処置する為の候補の長いリストのうち、ABX464の独自の特性と、重度の炎症性疾病における既に証明された有効性とが、COVID-19の患者において臨床的利益を結果として生じうる。
実施例2
ABX464は、経口経路による優れた全身及び組織バイオアベイラビリティを有し、並びに急速に肺に到達する
この研究は、[14C]-ABX464の単回経口投与後のラットにおける放射能の組織分布及び速度と排出経路を決定する為に実施された。分析は、液体シンチレーションカウント（血漿及び排泄物）並びに定量的全身オートラジオグラフィーを使用して実行された。
材料及び方法
種、仕様、サプライヤー
スプラーグドーリー（Sprague Dawley）系統の十分な量のアルビノラットが、Charles River Limited（英国）から入手され、それぞれ9匹のオスの研究用動物を提供した。全ての動物は、到着時に健康状態の外部的徴候について検査され、そして、実験室で7日間順応させられた。この間、動物の健康状態が再評価され、そして、実験目的への適合性が確認された。
動物は、系統に従って、適切な寝床を含む適切な堅固な床のケージにおいて、ケージあたり最大5匹収容された。該動物は、相対湿度45～70％の、室温20～24℃に維持された恒温槽に保持され、そして、毎日、蛍光灯（公称12時間）に曝露された。温度及び相対湿度が毎日記録された。該施設は、1時間当たり15～20回の換気ができるように設計されている。環境と動物の福祉との両方を豊かにする為に、木製のアスペンの噛みブロックとポリカーボネートのトンネルが提供された。供給業者は、使用されたブロックのバッチ毎に分析証明書を提供し、これらの分析証明書はコーヴァンス（Covance）での中央ファイルに保管された。
動物が糞便から放射能を再摂取する可能性を減らす為に、ケージ内の寝床、チューブロック及びトンネルが投与日の終わりと再び翌日に交換された。
全ての動物は、市販のペレット食、SQCラット及びマウス維持食No．1、拡張（特別食サービス）を自由に摂取できることが可能にされた。飼料供給業者は、使用されたバッチ毎に或る汚染物質と幾つかの栄養素の濃度の分析を提供した。動物は、ケージに取り付けられたボトルから水道水を自由に摂取できることが可能にされた。
投与量処方
[14C]-ABX464の放射化学的純度は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって決定された。試験物質の同一性がまた、HPLCによる非放射能標識物質との同時溶出によって確認された。
次に、放射能標識化されたABX464が0.5％（w/v）のカルボキシメチルセルロース（CMC，400～800センチポアズ）及び0.5％のTween 80の注射用水中で投与用に調製された。最終製剤中のSPL464の濃度は、4mg／mLを目標とされた。
投与の当日、放射性標識（4.90mg）及び非放射性標識（74.6mg）の試験物質が1mLのアセトニトリルに溶解され、予め秤量された製剤容器内に入れられた。溶媒が窒素流下でほぼ乾燥するまで除去された。0.5％（w/v）のCMC及び注射用水（3.96mL）中の2.5％のTween 80の容量（目標の最終量の20％に相当）が加えられた。懸濁物が約5分間マグネチックスターラーによって混合され、そして、約1分間超音波処理された。該懸濁物が、注射用水中の0.5％（w/v）CMCを使用して、最終容量（19.8mL）まで調製された。該懸濁物が、投与前及び投与後の分析並びに投与手順の間、継続的に攪拌された。
製剤化された試験物質の放射化学的純度は、用量投与の前後に製剤の一部をHPLCシステムへと注入することによって確認された。
調製された製剤の放射能濃度／均一性が投与前後に測定された。3回秤量された部分（100μL）が脱イオン水／アセトニトリルで100mLに希釈され、結果として生じた溶液の3回のアリコート（1.0mL）が撹拌しながら採取され、そして、液体シンチレーション計数に付された。可能であれば、アリコートが、調製した製剤の上部、中間部及び下部から採取された。
投与された用量
全ての動物は、[14C]-ABX464を経口胃管栄養法により、公称用量レベル20mg/kg体重、投与量約5mL/kgで単回経口投与された。投与された目標放射線量は、約8MBq/kg体重であった。
血液及び血漿中の放射能
終末麻酔下であるが凍結する前に、最大2mLの血液が、心臓穿刺によって全ての動物から採取され、そして、K2-EDTAでプレコートされたチューブに移された。残りのサンプルが遠心分離されて、血漿を得た。放射能濃度が、液体シンチレーションカウンティングにより、血液中及び血漿において測定された。
全身オートラジオグラフィー
各動物について、脚、尾及びひげが切り取られ、そして凍結された死骸が水性2％（w/v）カルボキシメチルセルロースのブロック中に入れられた。該ブロックは、約－20℃で維持されたLeica CM3600凍結ミクロトーム（Leica Microsystems （UK） Ltd）のステージ上に取り付けられ、そして、矢状切片（公称厚さ30μm）が死骸から得られ、下記の組織を含んでいた：外眼窩涙腺、眼窩内涙腺、ハーダー腺（Harderian gland）、副腎、甲状腺、脳及び脊髄。Filmolux 610 Tape（Neschen UK）上に取り付けられた切片が、GVD03ベンチトップ凍結乾燥機（Girovac Ltd）において凍結乾燥され、FUJIイメージングプレート（タイプBAS-MS，Raytek Scientific Ltd）と接触されて配置された。適切な活性の[14C]-血液標準（公称厚さ30μmでまた切断）が全てのイメージングプレートに接触されて配置された。
全身オートラジオグラムの画像解析
銅で裏打ちされた鉛露出ボックスでの7日間の曝露後、FUJI FLA-5000ラジオグラフィーシステム（Raytek Scientific Ltd）を使用してイメージングプレートが処理された。電子画像は、PCベースの画像解析パッケージ（Seescan 2 ソフトウェア、LabLogic Ltd）を使用して解析された。各オートラジオグラムに含まれる炭素14標準が使用されて、放射能濃度の範囲に渡って検量線を作成した。
定量化の為に、分析された全ての組織が血液と同様の密度及び消光特性を有していたと仮定された（キャリブレーション標準として使用）。可能な限り、単一のオートラジオグラム内の最大領域が、測定の各組織について定義された。
液体シンチレーション計数
適切なシンチレーションカウンターが使用された。ラジオアッセイは、少なくとも2回行われた。効率相関曲線が作成され、そして、[14-C]トルエンとUltima Gold商標クエンチ標準（PerkinElmer LAS （UK） Ltd）を使用することによって定期的にチェックされた。
直接計数によって分析されたサンプルの各バッチの定量限界は、液体シンチラント中の適切な溶媒の等量を含むバイアルから得られた平均バックグラウンド崩壊速度の2倍と見なされた。
燃焼によって分析されたサンプルの各バッチの定量限界は、無灰フロックを含むCombusto-Cones商標が燃焼されたときに得られる平均バックグラウンド崩壊速度の2倍とみなされた。
組織中のABX464のμg相当量の計算
サンプル中の放射能濃度＝C （dpm/g）
試験物質の比放射能＝S （MBq/mg）
サンプル中の放射能濃度＝（C/60000）/S （μg相当量/g）
血漿中のABX464のμg当量の計算
アッセイされたサンプルのアリコートの重量 W （g）
分析されたサンプルのアリコート中の放射能（dpm－バックグラウンド値） R （dpm）
サンプル中の放射能濃度 C＝R/W （dpm/g）
試験物質の比放射能＝S （MBq/mg）
サンプル中の放射能濃度＝（C/60000）/S （μg相当量/g）
結果
組織濃度データが、[14C]-ABX464のμg相当量で報告されている。結果が下記の表1に提供されており、以下で議論されている。
Figure 2023521564000040
表1：[14C]-ABX464を20mg/kg体重の公称用量レベルで単回経口投与した後のオスのアルビノラットの組織中の放射能濃度
血漿及び血液レベルは、液体シンチレーションカウンティングによって測定された。数値は、全ての測定値についてのグラム当たりμg相当量である。
放射能は、経口投与後に、急速且つ広範囲に分布した。眼の水晶体を除いて、調査した全ての組織は、2回以上のサンプリング時間で定量可能な薬剤関連放射能を含んでいた。
血液から組織内への放射能の分配における傾向は明らかでなく、典型的に、調査された組織の半分は、各サンプリング時間で1：1を超える組織：血漿濃度比を有する。
血液において、血漿比が時間の経過とともに0.7から7に増加し、[14C]-ABX-464関連の放射能が血液の細胞区画に結合する為の親和性が研究期間中に10倍増加したことを示唆した。中枢神経系において低レベルの放射能が検出されたことは、薬剤関連物質が血液脳関門を通過したが、その後排除されたことを示唆する。[14C]-ABX464関連物質がメラニンに結合するという証拠は無かった。薬剤関連の放射能の除去は迅速であった。アルビノラットにおいて調査した組織の約3分の1は、168時間の最終サンプリング時間で定量化可能な放射能を含んでいたけれども、研究の排泄バランス段階における死骸の分析は、これが投与量の0.5％未満に相当することが示された。このことは、排泄が実質的に完了したことを示す。放射能の除去は、主に糞便中への排泄（88％）によるものであり、腎系からの排泄は5％未満であった。このことは、経口投与量の少なくとも5％が吸収されたことを示唆する。総平均回収率は93％±1.8％であった。[14C]--ABX464を20mg／kg体重で経口投与した後の組織分布、並びに排泄経路及び排泄速度を完全に調査することで、全ての研究目的が達成された。
全体として、この研究は、経口経路によるABX464の優れた全身及び組織バイオアベイラビリティと、ABX464が急速に肺に到達するという事実とを示す。このことは、SARS-CoV2に感染した高リスク患者の早期処置におけるABX464又はABX-464-N-Gluの有効性の証拠を提供する。
実施例3
感染力価に対するABX464の影響
下記の実験は、TCID50の変動を測定する。TCID50は、実施例1からの候補分子で処置された感染された上清の段階希釈の反復培養において決定される。
材料及び方法
ウイルスの単離、配列決定及びウイルスの定量化に関する詳細は、実施例1において記載されている通りである。
VeroE6細胞におけるウイルス複製動態及び抗ウイルス処置
実施例1において、細胞が、感染の48時間前、感染の日及び感染の24時間後に、ABX464、ABX300、ABX-464-N-Glu又はレムデシビルで処置された。上清サンプルが、TCID50を決定する為に感染後48時間で集められた。
VeroE6細胞が24時間前にマルチウェル6プレート中に播種され、PBSで2回洗浄され、そして次に、上記された上清の段階希釈液を用いて感染された。細胞が96時間インキュベーションされた。細胞変性効果（CPE：cytopathic effect）が監視され、そして陽性（すなわち、CPE有り）のウェルの数及び陰性（すなわち、CPE無し）ウェルの数が記録され、そしてTCID50が決定された。
結果
結果が、感染後48時間（hpi）でのTCID50の図として、図2A及び図2Bに示されている。データ値は、重複実験の為の手段として提供されている。
全体として、該データは、ABX464が感染後48時間（hpi）でのTCID50の用量依存的な減少をもたらすことを示す。この減少は、同じモル濃度でのレムデシビルで観察されるものと少なくとも同等である。
興味深いことに、ABX464のN-グルクロニド型でも減少が見られ、それ自体がまた抗ウイルス化合物としても強力であることを示す。
予想どおり、化合物ABX300を用いて処置されたサンプルは、TCID50に対して非常に控えめな効果を示す。
従って、この実験は、RTqPCRを使用して実施例1において観察された元の結論を完全に検証する。
実施例4
再構築されたヒト気道上皮のイン・ビトロ（in vitro）モデルに対する、レムデシビルと組み合わされたABX464の効果
下記の実験では、上皮膜のイン・ビトロモデルにおけるABX464とレムデシビルとの組み合わせの毒性（図3A）と、ヒト気道上皮（HAE）細胞におけるSARS-CoV2ウイルスRNA合成（図3B）を測定する。
材料及び方法
ヒト気道上皮（HAE：human airway epithelia）の再構成
MucilAir商標HAEが、鼻又は気管支の生検から得られたヒト初代細胞から再構成され、それは、Epithelix SARL（Geneva，Switzerland）によって提供されたものであり、並びにメーカーの指示に従って、Costar Transwell inserts（Corning，NY，USA）における特定の培養培地で気液間期中に維持された。
感染実験では、Pizzorno等（“Characterization and treatment of SARS-CoV2 in nasal and bronchial human airway epithelial” （2020），Cell Reports Medicine，Volume 1，Issue 4）によって記載されている通り、先端極（apical poles）が、温OptiMEM培地（Gibco，ThermoFisher Scientific）で2回穏やかに洗浄され、そして次に、OptiMEM培地において150μlのウイルス希釈液を用いて0.1の感染多重度（MOI：multiplicity of infection）で直接的に感染させた。模擬感染の場合、同じ手順が、OptiMEM商標を接種材料として使用して行われた。
異なる時点で頂端洗浄液（apical washes）又は基底外側培地（basolateral medium）から集められたサンプルが2つのチューブに分けられた：1つはTCID50のウイルス滴定用、及びもう1つはRT-qPCR用。HAE細胞がRLTバッファー（Qiagen）中に回収され、そして、全RNAが、その後のRT-qPCRの為にRneasy Mini Kit（Qiagen）を使用して抽出された。MucilAir商標培養培地中の候補分子の特定の希釈による処理は、側底極（basolateral poles）を通して適用された。
全ての処置が、ウイルス感染の48時間前に開始され、そして、1日1回及び24hpiで継続された（合計3回の処置）。サンプルが下記の通りに収集された：
2日目での頂点コレクション
2日目、0日目、1日目及び2日目の基礎コレクション
及び、2日目の細胞コレクション。
単層の完全性の評価
単層の完全性が、専用の体積オーム抵抗計（EVOM2，TEER用の上皮体積／オームメーター）を使用して、経上皮電気抵抗（transepithelial electrical resistance）（ΔTEER）における変動を測定し、そして、オーム／cm2として表されて評価された。細胞の生存率が、細胞毒性検出キットLDH（Roche，参照番号11644793001）を使用して、乳酸脱水素酵素（LDH：lactate dehydrogenase）測定を通じて評価された。
結果
ABX464とレムデシビル（REM）との組み合わせは、TEER値に有意な影響を与えず、これは上皮膜に毒性がなかったことを意味する（図3A）。一方、ウイルス RNAは、1μMのABX464と5μMのREMでは5log減少したが、1μMのABX464単独では1.5log減少した。その上、別の実験からの値は、REM単独で4logの減少を示した（図3B）。
全体として、これらのデータは、ABX464単独又はレムデシビル単独と比較した場合、ABX464のレムデシビルとの会合がHEA細胞中のウイルスRNAを減少させるのにより強力であることを示唆する。その上、これらの結果は、感染したHAEのABX464処置が、レムデシビル処置の結果と比較して、SARS-CoV2ウイルス粒子の感染性を低下することをもたらす可能性があることを示唆する。
逆に、SARS-CoV2に対するレムデシビルの抗ウイルス効果は、再構築されたヒト気道上皮におけるABX464との組み合わせによって増強される（RT-qPCRによるウイルスゲノムの相対定量化の評価に基づく）。

Claims (22)

  1. コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（I）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
    Figure 2023521564000041
  2. コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、下記の式（II）の化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
    Figure 2023521564000042
  3. 前記医薬的に許容される塩が、
    無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過硫酸、ホウ酸、又は過塩素酸、と形成される塩、
    有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸、と形成される塩、並びに、
    アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、エデト酸塩、グルセプト酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、クエン酸塩、グリセロリン酸塩、硝酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ピクリン酸塩、ムケート（mucate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、ドデシル硫酸塩、3－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、ウンデカン酸ステアレート（undecanoate stearate）、コハク酸塩、重酒石酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフレート（triflate）、チオシアン酸塩、アンデカン酸塩、吉草酸塩、パントテン酸塩、硫酸ドデシルスルホン酸塩、特には、アルキルスルホネート、例えば、メタンスルホン酸塩（又は、メシル酸塩）、エシレート（esylate）、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、又はアリールスルホネート、例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩、から選択される１つの塩
    から成る群から選択される、
    コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１又は２に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  4. 前記塩が、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、及びスルホン酸塩、特に、アルキルスルホネート若しくはアリールスルホネート、より特には、メシル酸塩、トリフレート、エジシル酸塩、ベシル酸塩、及びトシル酸塩から選択される、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項３に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  5. 前記コロナウイルス科が、レトロウイルス科及びオルトコロナウイルス亜科から選択される、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～４のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  6. 前記コロナウイルス科が、アルファーコロナウイルス属又はベータコロナウイルス属又はデルタコロナウイルス属又はガンマコロナウイルス属である、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項５に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  7. 前記コロナウイルス科が、エンベコウイルス亜属又はヒベコウイルス亜属又はメルベコウイルス亜属又はノベコウイルス亜属又はサルベコウイルス亜属である、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項６に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  8. 前記コロナウイルス科が重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスから選択されるサルベコウイルス亜属である、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項７に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  9. 前記重症急性呼吸器症候群（SARS）関連コロナウイルスが、SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、SARS-CoV-2から成る群から選択され、COVID-19の原因となる菌株及びその変異体を包含する、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項８に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  10. 前記重症急性呼吸器症候群（SARS）関連コロナウイルスが、SARS-CoV及びSARS-CoV-2から選択される、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項９に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  11. 前記コロナウイルス科ウイルス感染症に関連する前記状態が、肺線維症、脈管炎、川崎病及び組織の損傷又は破壊であり、特に肺組織の損傷及び破壊、である、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～１０のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  12. 患者の血液、血漿、組織、唾液、咽頭、気管、気管支肺胞、及び／又は血清サンプル中の前記化合物のレベルが、前記の使用中に測定される、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～１１のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  13. 患者の血液及び／又は組織サンプル中のmiR-124の存在及び／又は発現レベルが、前記の使用前及び使用中に測定される、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～１２のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つと、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含み、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が、吸入剤形、腹腔内投与剤形又は筋肉内投与剤形の下にある、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物を含み、コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の医薬品。
  17. コロナウイルス科ウイルス感染症のバイオマーカーとしての、又は前記コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態の治療的処置の有効性のバイオマーカーとしての、少なくとも１つのmiRNAのイン・ビトロ又はエクス・ビボでの使用方法であって、前記少なくとも１つのmiRNAがmiR-124である、前記使用方法。
  18. 単離された生物学的サンプルへの前記miR-124の測定された発現レベルが、対照基準値と比較され、並びに、前記対照基準値に対する前記測定されたレベルの調節が、コロナウイルス科ウイルス感染の指標であり、又は前記コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態の治療的措置の有効性の指標である、請求項１７に記載の使用方法。
  19. 前記生物学的サンプルが、生物学的組織サンプル、全血サンプル、綿棒のサンプル、血漿サンプル、血清サンプル、唾液サンプル、膣液サンプル、精子サンプル、咽頭液サンプル、気管支液サンプル、糞便液サンプル、脳脊髄液サンプル、涙液サンプル、及び組織培養上清サンプルから成る群から選択される、請求項１８に記載の使用方法。
  20. ウイルスに感染していると推定される患者において、コロナウイルス科ウイルス感染症を評価する、イン・ビトロ又はエクス・ビボの方法であって、
    ａ．前記患者から以前に得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのmiRNAの存在又は発現レベルを測定すること、ここで、前記少なくとも１つのmiRNAはmiR-124である；及び
    ｂ．前記存在又は発現レベルを対照参照値と比較すること、ここで、前記対照参照値に相対的な、前記miRNAの、調節された存在又は発現レベルは、コロナウイルス科ウイルス感染の指標である、
    の工程を少なくとも含む、前記方法。
  21. コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つであって、コロナウイルス科ウイルス感染症に関連付けられた炎症を低減する為のものである、前記該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
  22. コロナウイルス科ウイルス感染症及びそれに関連する状態を処置又は予防する方法において使用する為の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の、化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つであって、コロナウイルスのウイルス量を低減する為のものである、前記該化合物、又はそのプロドラッグのうちのいずれか1つ、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか1つ。
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EP3059236A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
EP3058940A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
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