BRPI1012892B1 - Compostos de fórmula (i), como tal, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de hgps, progeria, desordem de charcot-marie-tooth, síndrome de werner,diabetes, osteoporose e envelhecimento da pele - Google Patents
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Abstract
composto, e, composição farmacêutica a presente invenção diz respeito a composto (i) (i) em que: significa um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina, r independentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo -cn, um grupo hidroxila, um grupo -coor1, um grupo fluoralquila (c1-c3), um grupo fluoralcóxi (c1-c3), um grupo -no2, um grupo -nr1r2, um grupo alcóxi (c1-c4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (c1-c3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila, n é 1,2 ou 3, n' é 1 ou 2, r' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (c1-c3), um grupo hidroxila, um grupo -coor1, um grupo -no2, um grupo -nr1r2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo n-metilpiperazinila, um grupo fluoralquila (c1-c3), um grupo alcóxi (c1-c4) e um grupo -cn, z é n ou c, y é n ou c. x é n ou c, w é n ou c, t é n ou c, u é n ou c, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.alguns dos ditos composto são novos e também formam parte da invenção.
Description
[0001] A presente invenção é geralmente dedicado ao uso de compostos para a fabricação de composições usadas para tratar doenças relacionadas ao envelhecimento prematuro. Os compostos e composições contendo-os e composições de acordo com a invenção podem, em particular, ser usadas para inibir, prevenir e/ou tratar progeria.
[0002] A presente invenção foca no envelhecimento prematuro. O dito envelhecimento prematuro pode ser encontrado em pacientes que sofrem de várias doenças e, em particular, da síndrome da progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) e da infecção por UIV.
[0003] Síndrome da progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma desordem genética rara fenotipicamente caracterizada por muitas características de envelhecimento prematuro. É clinicamente caracterizada por retardo do crescimento pós-natal, hipoplasia da face média, micrognasia, atrosclerose prematura, ausência de gordura subcutânea, alopécia e osteodisplasia generalizada (Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progerie syndrome: reporte of um Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132.). No nascimento, a aparência dos pacientes é geralmente normal, mas em 1 ano de idade os pacientes apresentam retardo de crescimento severo, mudanças na pele que está ficando sem pelos e esclerodermatosa. Em média eles medem cerca de 1 m de altura e normalmente pesam menos que 15 kg mesmo enquanto jovens. A idade de morte varia de 7 a 28 anos, com uma mediana e 13,4 anos. Mais de 80 % das mortes são devido a ataques do coração ou falha cardíaca congestiva.
[0004] Síndrome do envelhecimento prematuro foi observada em pacientes que sofrem de infecção por UIVs. Um caminho mecânico que sustenta o dito envelhecimento prematuro pode ser associado, como para o HGPS e da forma exposta a seguir, com uma união aberrante do gene de lamina A nuclear. De fato, recentemente criou-se a hipótese que inibidores de protease contra HIV também bloqueiam a transformação de prelamina A em lamina A, uma vez que ele termina em HGPS.
[0005] A maioria dos pacientes que sofre de envelhecimento prematuro carrega uma mutação silenciosa heterozigota que ativa o uso de um sítio de união 5’ críptico no éxon 11 de LMNA pre-RNAm. Este evento de união aberrante leva à produção de uma proteína truncada (progerina) com um efeito negativo dominante que é responsável pelo fenótipo observado (De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progerie. Science 300, 2055 / Pendas et al., 2002a - Defective prelamin a processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31,94-99).
[0006] A maioria das sindromes do envelhecimento prematuro em particular associadas à progeria de Hutchinson-Gilford e infecção por UIV são devido a uma mutação recorrente, de novo ponto no éxon LMNA 11: C.1824OT. Esta mutação é localizada na parte da gene que especificamente codifica lamina A (De Sandre- Giovannoli et al., 2003 / De Sandre-Giovannoli e Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199- 232). Seu efeito previsto é uma mudança no aminoácido silenciosa no códon 608 (p.G608G). De fato, esta cavriação de sequência não é silenciosa, uma vez que ocorre em um melhorador de união de éxon provável. Como um resultado, um sítio de união críptica é ativado em transcrições emitidas do alelo mutado, que é localizado 5 nucleotídeos à montante da mutação.
[0007] Até agora, abordagens terapêuticas principalmente focaram na progerina que é anexada a uma âncora de lipídeo (uma âncora de farnesil lipídeo). Esta âncora de lipídeo é anexada à progerina por uma enzima celular espcífica, proteína farnesiltransferase. Experimentos em modelos de camundongo sugerem que inibidores da farnesiltransferase (FTIs) podem ter efeitos benéficos em humanos com progeria (Fong et al., 2006 - A protein farnesiltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623). Mais recentemente, o time de Nicolas Levy usou uma combinação de uma estatina e urn aminobisfosfonato prevenir a fixação do ácido graxo à progerina, e assim reduzir sua toxicidade (Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.).
[0008] Em W02006/081444 reportou um método para reduzir pelo menos um defeito celular em uma célula de um sujeito suscetível a uma doença ou condição caracterizada por farnesilação em uma forma anormalmente farnesilada de uma lamina, compreendendo administrar à célula uma dose terapeuticamente efetiva de inibidor de farnesilstransferase.
[0009] Recentemente foi reportado em W02008/003864 o uso de um inibidor da hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase e um inibidor da farnesil- pirofosfato sintase, ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis associados, na preparação de uma composição, para uso no tratamento de situações patológicas e não patológicas humanas ou animais relacionadas ao acúmulo e/ou a persistência de proteínas prenilada em células, tais como durante progeria, dermopatia restritiva ou envelhecimento fisiológico.
[0010] Em WO 2008/115870 quinolina substituída é descrita, que é usada para tratar câncer.
[0011] Em US 2008/0161353 outras quinolinas substituídas são descritas como agentes para tratar condições neurológicas.
[0012] No documento W02008/101935 são descritos compostos para o tratamento de doenças genéticas resultantes de pelo menos uma mutação que induz a ocorrência de um códon de terminação precoce.
[0013] Vulliamy et al. (Atas da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América, vol. 105, no.23, 2008, páginas 8073-8078) descreve a relação entre disceratose congênita, uma síndrome do envelhecimento prematuro e mutações bi- alelos na telomerase componente NHP2.
[0014] O documento “Progeria: Um novo tipo de laminopatia” (2003) é um documento contendo as informações divulgadas durante o Primeiro Simpósio Europeu em Magdeburg (Alemanha) sobre a progeria que faz parte da família das laminopatias, todas as desordens relacionadas a uma alteração (mutações) das proteínas da lâmina.
[0015] Atualmente observou-se que derivados da fórmula (I) da forma definida na fórmula (I) daqui em diante são capazes de interferir com o uso da união críptica e demonstra eficiente inibição de união aberrante que leva à produção de progerina, da forma ilustrada nos dados experimentais daqui em diante e, com base em tal atividade, os compostos são usados no tratamento de envelhecimento prematuro e, em particular, de progeria.
[0016] A presente invenção desta forma diz respeito a compostos da fórmula (I) da forma definida a seguir para uso como agentes para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0017] A presente invenção além do mais diz respeito a um método de prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro, que compreende pelo menos uma etapa que consiste em administrar a um paciente que sofre deste uma quantidade efetiva de um composto da forma definida na fórmula (I) a seguir ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] A presente invenção ainda diz respeito a alguns derivados particulares, tal como da forma definida a seguir.
[0019] A presente invenção também fornece composição farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos ditos compostos particulares.
[0020] A presente invenção é baseada em uma abordagem inédita com base na inibição de união aberrante que leva a produção de progerina.
[0021] Prevê-se que a proteína lamina A truncada que não tem os últimos 150 pares de base de éxon 11 também denominado “progerina”, que age como um mutante negativo dominante, é responsável pelas manifestações características vistas em pacientes HGPS. Dado que alteração similar de união de lamina A/C em indivíduos idosos, propõe-se aqui que moléculas terapêuticas que interferem com o uso do sítio de união críptica previá efeitos colaterais associados ao acúmulo de progerina durante o envelhecimento fisiológico. Em outras palavras, os compostos de acordo com a presente invenção previnem o uso do sítio de união 5' críptico em éxon 11 de LMNA, permitindo superação do efeito deletério associado à progerina.
[0022] De acordo com um primeiro aspecto, um assunto em questão da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I)
[0023] em que:
[0024] significa um anel aromático em que V é C ou N e quando V é N, V é em orto, meta ou para de Z, isto é, forma respectivamente um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina,
[0025] R independentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um (Ci-Cs)grupo fluoralquila, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi(Ci-C4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (Ci- C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
[0026] Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0027] n é 1,2 ou 3,
[0028] n’ é 1 ou 2,
[0029] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo N- metilpiperazinila, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo - CN,
[0030] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), - Zé N, VéC, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, - Zé C, VéC, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, - Zé N, VéC, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, - Zé N, VéC, YéC, XéC, TéC, UéCeWéN, - Z é N, V é N e está em para de Z, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC - Z é C, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, - Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, Y é N, Xé C, Té C, U é C e Wé C, - ZéC, VéNe está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, Y é C, Xé N, Té C, U é C e Wé C, - ZéC, VéC, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, - ZéC, VéC, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, - Zé N, VéNe está em meta de Z e em orto da ligação a NR”, Y é N, X é C, TéC, UéCeWéC, - Zé N, VéNe está em para de Z, Y é C, X é C, T é C, U é C e W é N, - Zé N, VéNe está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, - Zé N, VéC, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, - Zé N, VéNe está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, Y é N, X é N, Té C, U é C eWé C, - Z é C, V é C, Y é C, X é C, T é N, U é C e W é C, ou - Zé N, VéC, YéC, XéC, Té N, UéCeWéC,
[0031] ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0032] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0033] O presente texto descreve um composto de fórmula (I)
[0034] em que:
[0035] significa um anel aromático em que V é C ou N e quando V é N, V é em orto, meta ou para de Z, isto é, forma respectivamente um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina,
[0036] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (Ci- C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
[0037] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0038] n é 1,2 ou 3,
[0039] rí é 1 ou 2,
[0040] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo N- metilpiperazinila, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo - CN,
[0041] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0042] Z é N ou C,
[0043] Y é N ou C,
[0044] X é N ou C,
[0045] W é N ou C,
[0046] T é N ou C,
[0047] U é N ou C,
[0048] e em que no máximo quatro dos grupos V, T, U, Z, Y, X e W são N,
[0049] e pelo menos um dos grupos T, U, Y, X e W é N,
[0050] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável,
[0051] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0052] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção ainda diz respeito a compostos da fórmula (I’)
[0053] em que:
[0054] significa um anel aromático em que V é C ou N e quando V é N, V é em orto, meta ou para de Z, isto é, forma respectivamente um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina,
[0055] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOH, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo - NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0056] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0057] n é 1 ou 2,
[0058] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo -COOH e um grupo -CN,
[0059] R’’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0060] Z é N ou C,
[0061] Y é N ou C,
[0062] X é N ou C,
[0063] W é N ou C,
[0064] e em que no máximo dois dos grupos V, Z, Y, X e W são N,
[0065] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável,
[0066] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0067] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (T) da forma definida anteriormente, em que V é N, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0068] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (T) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéN, XéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0069] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (T) da forma definida anteriormente, em que Zé C, VéC, YéN, XéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0070] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (T) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéNeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0071] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (T) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéCeWéN, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0072] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéN, XéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0073] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéC, VéC, YéN, XéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0074] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéNeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0075] O presente texto diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéCeWéN, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0076] O presente texto descreve um composto da fórmula (I) em que:
[0077] Z é N ou C, Y é N ou C, X é N ou C e W é C,
[0078] n é igual a 1,
[0079] R é um átomo de hidrogênio, um grupo -COOH, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0080] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0081] R” é um átomo de hidrogênio, e
[0082] em que no máximo dois dos grupos Z, Y e X são N,
[0083] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável,
[0084] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0085] O presente texto descreve que o composto da fórmula (I) pode ser definido como um composto da fórmula (Ha) como se segue:
[0086] em que:
[0087] Z é N ou C, Y é N ou C, X é N ou C,
[0088] pelo menos um de R3e R4é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo -COOH, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3), ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0089] Desta forma, 0 presente texto descreve um composto da fórmula (Ha) da forma definida anteriormente para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0090] O presente texto descreve ainda um composto da fórmula (Ilb)
[0091] em que:
[0092] Y é N ou C,
[0093] X é N ou C,
[0094] R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo alcóxi (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo fluoralquila (C1-C3), e
[0095] R’ e R” são da forma definida anteriormente,
[0096] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável,
[0097] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0098] O presente texto ainda descreve a um composto da fórmula (Ilc)
[0099] em que:
[0100] YéNouC,
[0101] XéNouC,
[0102] R5é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo alcóxi (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo fluoralquila (C1-C3), e
[0103] R’ e R” são da forma definida anteriormente,
[0104] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável,
[0105] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0106] De acordo com uma primeira modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (la-1)
[0107] em que:
[0108] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOH, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo - NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0109] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0110] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1, e
[0111] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (Ci-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo -COOH e um grupo -CN,
[0112] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0113] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0114] O presente texto ainda descreve um composto da fórmula (la-1) da forma definida anteriormente, como tal,
[0115] em que:
[0116] R, R” e n são da forma definida anteriormente,
[0117] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo -COOH e um grupo -CN, e
[0118] em que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e R não é um átomo de bromo,
[0119] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0120] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (la’-1)
[0121] em que:
[0122] pelo menos um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um átomo de hidrogênio, um grupo -COOH ou um grupo alquila (C1-C3), e
[0123] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0124] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0125] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0126] De acordo com uma segunda modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lb-1)
[0127] em que:
[0128] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOH, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo - NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0129] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0130] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0131] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo -COOH e um grupo -CN, e
[0132] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0133] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0134] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0135] O presente texto ainda descreve um composto da fórmula (lb-1) da forma definida anteriormente, como tal
[0136] em que:
[0137] R’ e R” são da forma definida anteriormente,
[0138] n é 1, e
[0139] R é um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0140] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0141] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lb’-1)
[0142] em que:
[0143] pelo menos um de R3e R4é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo fluoralcóxi (C1-C3) ou um grupo alcóxi (C1-C4),
[0144] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0145] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0146] De acordo com uma terceira modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lc-1)
[0147] em que:
[0148] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) um grupo -CN, um grupo -COOH, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (Ci- C3),
[0149] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0150] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), e em particular é um átomo de hidrogênio, e
[0151] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0152] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0153] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0154] A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (lc-1) da forma definida anteriormente, como tal
[0155] em que:
[0156] R, R’ R” e n são da forma definida anteriormente, e
[0157] em que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0158] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0159] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lc’-1):
[0160] em que:
[0161] pelo menos um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila (C1-C3),
[0162] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0163] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0164] De acordo com uma quarta modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (ld-1):
[0165] em que:
[0166] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOH, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo -NO2,
[0167] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0168] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), e em particular é um átomo de hidrogênio, e
[0169] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0170] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0171] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0172] O composto da fórmula (ld-1) como tal e da forma definida anteriormente também formam parte da presente invenção, com a condição de que quando R’ é um átomo de hidrogênio, R é diferente de um grupo -NO2, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0173] Os compostos das fórmulas (I’), (Ila), (I lb), (He), (la-1), (lb-1), (lc-1) e (ld-1) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétrico. Eles podem assim existir na forma de enantiômeros ou de diastereômeros. Estes enantiômeros, diastereômeros e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, estão englobados no escopo da presente invenção.
[0174] De acordo com um aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0175] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0176] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0177] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéC, TéC, UéCeWéN, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0178] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0179] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0180] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0181] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0182] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0183] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0184] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e em orto da ligação a NR”, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0185] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é C, T é C, U é C e W é N, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0186] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0187] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0188] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0189] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, XéC, Té N, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0190] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéC, Té N, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0191] O presente texto, descreve um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéC, TéC, UéNeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0192] Os compostos da invenção podem existir na forma de bases livres ou de sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
[0193] Sais de adição adequados de ácido fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0194] Os compostos da fórmula (I) e ou sais destes podem formar solvatos (por exemplo, hidratos) e a invenção inclui todos tais solvatos.
[0195] No contexto da presente invenção, o termo: - “halogênio” deve significar cloro, flúor, bromo ou iodo, e em particular denota cloro, flúor ou bromo, - “alquila (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se a hidrocarbonetos C1-C3 normais, secundários ou terciários, saturados. Exemplos são, mas sem limitações, metila, etila, 1-propila, 2-propila, - “alcóxi (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se á fração O-alquila (C1-C3), em que alquila é da forma definida anteriormente. Exemplos são, mas sem limitações, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, - “grupo fluoralquila” e “grupo fluoralcóxi” refere-se respectivamente a grupo alquila e grupo alcóxi da forma definida anteriormente, os ditos grupos sendo substituídos por pelo menos um átomo de flúor. Exemplos são grupos perfluoralquila, tais como trifluormetila ou perfluorpropila, e - “paciente” pode ser estender a humanos ou mamíferos, tais como gatos ou cães.
[0196] De acordo com uma modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro, em que T é C, e Z, V, Y, X, U e W são da forma definida anteriormente.
[0197] De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro, em que W é C, e Z, V, Y, X, U e T são da forma definida anteriormente.
[0198] De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro, em que Zé N, VéC, UéC, TéCeW, YeX são da forma definida anteriormente.
[0199] De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0200] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéC, VéC, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0201] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, VéC, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0202] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, VéC, YéC, XéC, TéC, UéCeWéN, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0203] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0204] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0205] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, VéC, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0206] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, YéN, XéC, TéC, UéC e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0207] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, VéC, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0208] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, YéN, XéN, TéC, UéC e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0209] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que ZéN, VéC, YéC, XéC, Té N, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0210] De acordo com uma modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (la)
[0211] em que:
[0212] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0213] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0214] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0215] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0216] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -NR1R2,
[0217] R1 e R2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0218] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0219] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0220] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lb)
[0221] em que :
[0222] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (Ci- C4),
[0223] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0224] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0225] n é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1 ou 2,
[0226] n’ é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1,
[0227] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4),
[0228] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0229] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0230] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lc)
[0231] em que:
[0232] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo - NR1R2, um grupo -COOR1, um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0233] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0234] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0235] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0236] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0237] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0238] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0239] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0240] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Id)
[0241] em que:
[0242] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0243] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0244] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0245] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0246] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0247] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0248] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0249] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (le)
[0250] em que:
[0251] R representa um átomo de hidrogênio,
[0252] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0253] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0254] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0255] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0256] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0257] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0258] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (If)
[0259] em que:
[0260] R representa um átomo de hidrogênio,
[0261] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0262] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0263] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0264] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0265] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0266] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0267] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lg)
[0268] em que:
[0269] R representa um átomo de hidrogênio,
[0270] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0271] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0272] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0273] R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0274] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0275] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0276] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lh)
[0277] em que:
[0278] R representa um átomo de hidrogênio,
[0279] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0280] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0281] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0282] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0283] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0284] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0285] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (li)
[0286] em que:
[0287] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0288] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0289] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0290] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0291] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0292] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0293] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0294] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lj)
[0295] em que:
[0296] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3),
[0297] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0298] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0299] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0300] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0301] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0302] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0303] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lk)
[0304] em que:
[0305] R representa um átomo de hidrogênio,
[0306] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0307] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0308] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0309] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0310] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0311] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0312] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (II)
[0313] em que:
[0314] R representa um átomo de hidrogênio,
[0315] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0316] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0317] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0318] R’é um átomo de hidrogênio,
[0319] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0320] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0321] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lm)
[0322] em que:
[0323] R representa um átomo de hidrogênio,
[0324] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0325] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0326] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0327] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0328] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0329] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0330] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lo)
[0331] em que:
[0332] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre, um grupo -NO2, um grupo -CN e um grupo alquila (C1-C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
[0333] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0334] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0335] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0336] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0337] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0338] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0339] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lp)
[0340] em que:
[0341] R representa um átomo de hidrogênio,
[0342] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0343] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0344] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0345] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0346] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0347] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0348] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lq)
[0349] em que:
[0350] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0351] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0352] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0353] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0354] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo - NR1R2, um grupo N-metilpiperazinila, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo morfolino,
[0355] R1 e R2são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0356] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0357] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0358] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ir)
[0359] em que:
[0360] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0361] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0362] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0363] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0364] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo - NR1R2, um grupo morfolino e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0365] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0366] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0367] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0368] O presente texto descreve um composto da fórmula (lee)
[0369] em que:
[0370] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0371] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0372] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0373] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 2,
[0374] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0375] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0376] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0377] Entre as famílias definidas anteriormente dos compostos das fórmulas (la) a (Ir), algumas são mais particularmente preferidas para seu uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro. Estes compostos preferidos particularmente pertencem às fórmulas (la), (lb), (lc), (Id), (le), (li), (Ij), (Ik), (Io), (Ip) e (lr), da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0378] Desta maneira, a presente invenção ainda diz respeito a um composto escolhido entre compostos das fórmulas (la), (lb), (lc), (Id), (le), (li), (Ij), (Ik), (Io), (Ip), (lr) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0379] Além do mais, entre tais compostos particularmente preferidos para seu uso da forma descrita anteriormente, alguns deles, isto é, compostos das fórmulas (la), (lb), (lc), (le), (li), (lj), (lk), e (lo) são mais particularmente preferidas para seu uso, da forma descrita a seguir:
[0380] Assim, de acordo com uma modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (la)
[0381] em que:
[0382] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (Ci- C3),
[0383] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0384] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0385] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0386] n’ é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0387] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0388] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0389] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0390] Ainda de acordo com esta modalidade mais particular, a presente invenção mais preferivelmente foca em compostos da fórmula (la’),
[0391] em que,
[0392] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupos - COOR1 ou um grupo alquila (C1-C3),
[0393] R1 é da forma definida anteriormente,
[0394] R” é um átomo de hidrogênio,
[0395] n é 1 ou 2,
[0396] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0397] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0398] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lb)
[0399] em que :
[0400] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo fenóxi,
[0401] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0402] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0403] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0404] n’ é da forma definida anteriormente,
[0405] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0406] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0407] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0408] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lc)
[0409] em que:
[0410] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0411] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0412] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0413] n’ é da forma definida anteriormente,
[0414] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0415] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0416] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0417] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (le)
[0418] em que:
[0419] R representa um átomo de hidrogênio,
[0420] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0421] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0422] n’ é da forma definida anteriormente,
[0423] R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0424] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0425] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0426] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (li)
[0427] em que:
[0428] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi (C1-C3),
[0429] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0430] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0431] n’ é da forma definida anteriormente,
[0432] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0433] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0434] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0435] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lj)
[0436] em que:
[0437] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3),
[0438] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0439] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 2,
[0440] n’ é da forma definida anteriormente,
[0441] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0442] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0443] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0444] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lk)
[0445] em que:
[0446] R representa um átomo de hidrogênio,
[0447] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0448] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0449] n’ é da forma definida anteriormente,
[0450] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0451] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0452] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0453] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lo)
[0454] em que:
[0455] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo -CN,
[0456] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0457] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0458] n’ é da forma definida anteriormente,
[0459] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0460] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0461] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0462] Em uma modalidade particular, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (lb), (le) ou (lj) da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0463] O presente texto descreve queo composto para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro, é escolhido de: - (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina - (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina - (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina - (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina - (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina - (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina - (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (11) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-pindin-2-il)-amina - (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina, - (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico - (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina - (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila - (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina - (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico - (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-ínio - (48) cloreto de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-ínio - (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quiπolin-2-amina - (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilπicotinonitrila - (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina - (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)πicotiπato - (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (62) metil 2-[(8-cloroquinoliπ-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-πitroquinolin-2-amina - (65) 2-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπe-2,8-diamina - (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-amiπoquinolin-2-amina - (67) metil 6-[(4-metilquiπoliπ-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (69) 2-[(8-cloroquiπoliπ-2-il)amiπo]piridin-3-ol - (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (72) N-(6-etilpiridiπ-2-il)-3-metilquiπolin-2-amina - (73) N-(5-fluorpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (75) 4-N-(8-cloroquinoliπ-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamiπa - (76) N-(4-metoxifeπil)quiπoliπ-2-amina - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifeπil)quiπolin-2-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina - (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1 -ínio - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina - (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina - (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina - (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina - (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina - (119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina - (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina - (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina - (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina - (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina - (133) 6-metil-N-(naphthalen-2-il)piridin-2-amina - (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina - (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila - (138) N-(6-metilpiridiπ-2-il)quinoxalin-2-amina - (139) N-(4-metilpiridiπ-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina - (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (142) N-(pirimidin-2-il)quiπoxalin-2-amina - (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil] quinoline-4,7-diamina - (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina - (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina - (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-4,7-diamina - (148) 5,8-dimetil-N-(5-metilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina - (149) 5,8-dimetil-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina - (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina - (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina - (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (158) N1 -(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina - (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quiπolin-3-amina - (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol - (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-7-amina - (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-am ina - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0464] Entre os ditos compostos, compostos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) e (147) são de interesse particular.
[0465] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) e (147) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0466] Alguns dos ditos compostos anteriores são novos e formam parte da presente invenção: (2), (5), (7), (8), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) e (147) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0467] Alguns dos referidos compostos precedentes são novos e fazem parte da presente invenção: (10), (13), (15), (16), (105), (106), (107), (108), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (145), (146) e (147) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato. - (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina - (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina - (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina - (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina - (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina - (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina - (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (11) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina, - (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico - (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina - (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila - (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinoliπ-2-amiπa - (38) N-(3-metoxipiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amiπo)πicotinonitrila - (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quiπoliπ-2-amina - (42) N-(6-(trifluormetil)piridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (44) ácido 2-((8-cloroquinoliπ-2-il)amino)nicotinico - (45) 4-metil-N-(6-metilpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (46) 3-metil-N-(6-metilpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-inio - (48) cloreto de 2-((8-cloroquiπoliπ-2-il)amino)-4-metilpiridiπ-1-inio - (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (52) 6-((8-cloroquinoliπ-2-il)amiπo)-2-metilnicotinonitrila - (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (54) 8-metil-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (55) N-(5-bromo-4-metilpiridiπ-2-il)-8-cloroquinolin-2-amiπa - (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato - (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (62) metil 2-[(8-cloroquinoliπ-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (64) N-(4-metilpiridiπ-2-il)-5-πitroquiπoliπ-2-amina - (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-2,8-diamina - (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-amiπoquinolin-2-amina2-N-(4-metilpiridin-2- il)quinoline-2,5-diamina - (67) metil 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol - (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (73) N-(5-fluorpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-am ina - (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamiπa - (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (85) N-(4-nitrofenil)quiπoliπ-2-amina - (86) N-(3-fluorofenil)quiπolin-2-amina - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofeπil)quinolin-2-amina - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1 -ínio - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino} quinolin-1-ínio - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina - (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina - (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina - (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina - (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina - (119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina - (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina - (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina - (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina - (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina - (133) 6-metil-N-(naphthalen-2-il)piridin-2-amina - (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina - (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila - (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina - (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina - (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil] quinoline-4,7-diamina - (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina - (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina - (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-4,7-diamina - (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina - (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina - (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (156) 4-N-(6-cloroquiπoliπ-2-iI)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifeπil)quiπolin-2-amiπa - (158) N1 -(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina (159) N-(3-amiπopiridiπ-2-il)quiπoliπ-3-amina2-{4-[(8-cloroquinolin-2- il)amino]fenóxi}etan-1 -ol - (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quiπoxalin-2-amiπa - (161) N-(4-etilpiridiπ-2-il)quiπoxaliπ-2-amina - (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amiπa - (163) N-(4,6-dimetilpiridiπ-2-il)quiπoxalin-2-amina - (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridiπ-4-il]metanol - (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-7-amiπa - (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina,
[0468] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0469] Os compostos das fórmulas (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (lj), (Ik), (II), (lm), (lo), (lp), (lq), (Ir) e (lee) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétrico. Eles podem assim existir na forma de enantiômeros ou de diastereômeros. Estes enantiômeros, diastereômeros e suas misturas, incluindo o misturas racêmicas, estão englobados no escopo da presente invenção.
[0470] Entre os compostos da fórmula (I), alguns deles são novos e formam parte da invenção, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0471] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lg)
[0472] em que:
[0473] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0474] n é 1 ou 2,
[0475] rí é 1 ou 2,
[0476] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0477] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0478] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0479] com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0480] e quando n e n’ são 1 e R é um átomo de hidrogênio então R’ não é um grupo -COOH,
[0481] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0482] O texto descreve compostos da fórmula (If)
[0483] em que:
[0484] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0485] n é 1 ou 2,
[0486] n’ é 1 ou 2,
[0487] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0488] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0489] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0490] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0491] O texto descreve compostos da fórmula (lh)
[0492] em que:
[0493] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0494] n é 1 ou 2,
[0495] n’ é 1 ou 2,
[0496] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0497] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0498] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0499] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0500] O texto descreve compostos da fórmula (II)
[0501] em que:
[0502] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0503] n é 1 ou 2,
[0504] n’ é 1 ou 2,
[0505] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0506] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0507] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0508] com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0509] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0510] O texto descreve compostos da fórmula (lm)
[0511] em que:
[0512] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0513] n é 1 ou 2,
[0514] n’é 1 ou 2,
[0515] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0516] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0517] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0518] com a condição de que quando n e n’ são 1 e R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um átomo de cloro,
[0519] ou qualquer um de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0520] A título de simplificação, os seguintes compostos e suas definições correspondentes são chamados “compostos novos”.
[0521] O texto descreve compostos da fórmula (la), como tal,
[0522] em que:
[0523] R’’e n são da forma definida na fórmula (Ia),
[0524] n’ é 1,
[0525] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0526] R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, e um grupo -CN,
[0527] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3):
[0528] com a condição de que
[0529] quando R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0530] quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N,
[0531] quando R’ é um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro,
[0532] quando R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um grupo metila ou etila, um grupo -COOH, um grupo COOC2H5 ou um átomo de bromo, o dito átomo de bromo estando na posição orto da ligação a NR”,
[0533] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0534] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (la), como tal,
[0535] em que:
[0536] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo -NO2, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C3), um grupo -CN, um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1 ou um átomo de halogênio,
[0537] R” é da forma definida na fórmula (la),
[0538] R1 é da forma definida anteriormente,
[0539] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0540] n’ é 1,
[0541] n é 1 ou 2,
[0542] com a condição de que
[0543] quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N,
[0544] R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro quando R’ é um átomo de hidrogênio,
[0545] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0546] O texto descreve foca em compostos da fórmula (la’), como tal,
[0547] em que:
[0548] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupos - COOR1, um grupo alquila (C1-C3), grupo -NO2, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -CN, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila,
[0549] R1 é da forma definida anteriormente,
[0550] R” é da forma definida na fórmula (la),
[0551] n é 1 ou 2,
[0552] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0553] O texto descreve compostos da fórmula (lb), como tal,
[0554] em que :
[0555] R’ e R” são da forma definida na fórmula (lb),
[0556] n é 1, e
[0557] R é um átomo de hidrogênio ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0558] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0559] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lc), como tal,
[0560] em que:
[0561] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0562] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0563] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0564] n’ é 1 ou 2,
[0565] R” é da forma definida na fórmula (lc),
[0566] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0567] com a condição de que
[0568] R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0569] R não é um átomo de bromo quando R’ é um átomo de hidrogênio,
[0570] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0571] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lc), como tal,
[0572] em que:
[0573] R é um átomo de hidrogênio, um (Ci-Cs)grupo fluoralquila, um grupo alquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C3), um grupo -NO2 ou um grupo -COOR1,
[0574] n, R”, n’ e R1 são da forma definida na fórmula (lc),
[0575] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), e é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0576] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0577] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Id), como tal,
[0578] em que:
[0579] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo -NR1R2,
[0580] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0581] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0582] n’ é 1 ou 2,
[0583] R” é da forma definida na fórmula (I) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0584] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0585] com a condição de que quando R’ é um átomo de hidrogênio, R é diferente de um grupo -NO2, um grupo -NH2 ou um grupo -COOH,
[0586] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0587] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Id), como tal, em que,
[0588] R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3), um grupo alcóxi (Ci- C3) ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0589] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, e vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0590] R” é da forma definida na fórmula (I) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0591] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0592] rí é 1 ou 2,
[0593] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0594] O texto descreve compostos da fórmula (le)
[0595] em que:
[0596] R, R’, R” n e n’ são da forma definida na fórmula (I),
[0597] com a condição de que
[0598] quando R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um átomo de bromo,
[0599] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0600] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (li’), como tal,
[0601] em que:
[0602] R3 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3),
[0603] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0604] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0605] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0606] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0607] com a condição de que
[0608] quando R’ é um átomo de hidrogênio, R3 não é um grupo metila ou um grupo trifluormetila
[0609] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0610] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lj’), como tal,
[0611] em que:
[0612] R4 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3),
[0613] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0614] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0615] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0616] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0617] com a condição de que
[0618] quando R’ é um átomo de hidrogênio, R4 não é um grupo metila
[0619] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0620] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lj”), como tal,
[0621] em que:
[0622] R4é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3),
[0623] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0624] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0625] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0626] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0627] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0628] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lj’”), como tal,
[0629] em que:
[0630] R4 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3),
[0631] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -NO2, um grupo - NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0632] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0633] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0634] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0635] com a condição de que
[0636] quando R’ é um átomo de cloro ou um átomo de hidrogênio, R4 não é um grupo etila ou um grupo metila,
[0637] quando R’ é um grupo metila ou um tertio-butil grupo, R4 não é um grupo metila,
[0638] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0639] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lk), como tal,
[0640] em que:
[0641] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um alcóxi (C1-C3),
[0642] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0643] n é 1 ou 2, e é vantajosamente 1,
[0644] n’ é 1 ou 2,
[0645] R” é da forma definida na fórmula (lk),
[0646] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0647] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0648] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lk), como tal,
[0649] em que:
[0650] R é um átomo de hidrogênio,
[0651] R” é da forma definida na fórmula (Ik),
[0652] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0653] n é 1 ou 2, e é vantajosamente 1,
[0654] n’ é 1 ou 2,
[0655] ou urn dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0656] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lo), como tal,
[0657] em que:
[0658] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0659] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0660] n é 1,2 ou 3,
[0661] n’ é 1 ou 2,
[0662] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0663] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0664] com a condição de que
[0665] quando R é um átomo de hidrogênio e n’ é 1, R’ não é um grupo hidroxila,
[0666] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0667] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lo), como tal,
[0668] em que:
[0669] R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo -CN,
[0670] n é 1,2 ou 3,
[0671] n’é 1 ou 2,
[0672] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, e preferivelmente é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0673] R1 é da forma definida na fórmula (lo),
[0674] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0675] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0676] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lp), como tal,
[0677] em que:
[0678] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0679] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0680] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0681] n’ é 1 ou 2,
[0682] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - Nθ2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0683] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0684] com a condição de que
[0685] R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0686] quando n e n’ são 2 então R e R’ não são simultaneamente um grupo metila.
[0687] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0688] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (Ir), como tal,
[0689] em que:
[0690] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0691] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0692] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0693] n’ é 1 ou 2,
[0694] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0695] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0696] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0697] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (Ir), como tal,
[0698] em que:
[0699] R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0700] R’ é um grupo alcóxi (C1-C3) ou um grupo -NR1R2,
[0701] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0702] n e n’ são 1,
[0703] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0704] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0705] Entre os ditos compostos como tal, compostos (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0706] O texto descreve descreve compostos (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)- (44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)- (147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como tal.
[0707] Mais preferivelmente, compostos (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21 )-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)- (165), (168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0708] O presente texto descreve compostos (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)- (44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0709] Ainda mais preferivelmente, o presente texto descreve compostos (2), (5), (7), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31 )-(36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (105)-(108), (125), (128), (135)-(138), (145)-(147) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0710] A presente invenção, portanto, estende-se aos compostos (10) - (16), (105) - (108), (124) - (130), (135) - (141), (145) - (147), (159), (160) - (165), (168) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
[0711] Os compostos novos do presente texto, isto é, compostos da fórmula (la), (lb), (lc), (Id), (le), (lk), (li’), (lj’), (lj”), (lj’”), (lo), (lp) e (Ir) e os compostos específicos listados anteriormente, não são usados somente como agente para inibir, prevenir ou tratar envelhecimento prematuro, mas também podem ser usados como agente para inibir, prevenir ou tratar AIDS ou câncer, e mais particularmente câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, melanoma, câncer uterino/cervical, câncer esofageal, câncer nos rins, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço e câncer de estômago, etc.
[0712] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos convencionais de síntese orgânica praticados pelos versados na tecnologia. As sequências de reação gerais salientadas a seguir representam um método geral usado para preparar os compostos da presente invenção e não devem ser limitantes do escopo ou utilidade.
[0713] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com esquema 1 a seguir. Esquema 1
[0714] Conforme evidente nos ditos esquemas dias vias são disponíveis para recuperar um composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
[0715] A síntese é baseada em uma reação de acoplamento alternativamente comelando de um hidrogeno-biciclo da fórmula (III), em que X, Y, W, T, U, n’, R’ e R” são da forma definida anteriormente e X’ é um átomo de cloro ou um átomo de bromo ou de um cloro-monociclo da fórmula (V), em que Z, V, n e R são da forma definida anteriormente e X’ é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[0716] De acordo com via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em um solvente prático tais como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tais como Cs2CO3 ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 e 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifeπil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dbas em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0717] De acordo com a via (B) o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prático tais como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da fórmula (V) na presença de uma base inorgânica, tais como Cs2COs ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 a 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifenil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dbas em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0718] Os compostos de partida da fórmula (III), (IV), (V) e (VI) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por versados na tecnologia.
[0719] As estruturas químicas e dados espectroscópicos de alguns compostos da fórmula (I) da invenção são ilustrados respectivamente na seguinte tabela I e Tabela II. Tabela I
[0720] Os seguintes exemplos ilustram em detalhea preparação dos compostos (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123), e (38) de acordo com a invenção. As estruturas dos produtos obtidos foram confirmadas por espectros de RMN.
[0721] A uma solução de 2-cloro quinolina (82 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) em terc- butanol (2 mL) foram adicionados o derivado de amino piridina / anilina (0,55 mmol, 1,1 equiv), CS2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantphos (5,8 mg, 0,01 mmol, 2 mol %), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 2 mol %). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C e agitada por 20 horas em argônio. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render os compostos (2), (3), (4) e (8).
[0722] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 13,16 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2, 1H), 8,63 (d, J = 9.0, 1H), 8,28 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H).
[0723] MS (eletroaspersão) m/z (%) 266,1 (100) [M+H]+.
[0724] RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,92 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3, 2H), 7,95 (d, J = 8,9, 1H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 6,78 (d, J = 5,1, 1H), 2,41 (s, 3H).
[0725] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 154.3, 153,3, 149.5, 147,3, 137,7, 129.8, 127,6, 127,1, 124.6, 123,7, 118,7, 114.1, 113,4, 21,7,
[0726] MS (eletroaspersão) m/z (%) 236,2 (100) [M+H]+.
[0727] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, J = 8,4, 1H), 8,31 (dd, J = 1,0, 4.9, 1H), 8,01 (d, J = 8,9, 1H), 7,87 (d, J = 8,4, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,7, 1H), 7,36 (t, J = 7,5, 1H), 7,31 (d, J = 8,9, 1H), 6,94 (dd, J = 5,0, 7,2, 1H).
[0728] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 154.1, 153,1, 147,8, 147,3, 138,3, 137,8, 129.9, 127,6, 127,2, 124.6, 123,8, 117,4, 114.0, 113,0.
[0729] MS (eletroaspersão) m/z (%) 222,2 (100) [M+H]+.
[0730] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,97 (d, J = 8,8, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 7,69 (t, J = 9,4, 3H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,34 (t, J = 7,5, 1H), 7,23 (d, J = 8,7, 2H), 6,92 (d, J = 8,9, 1H), 6,74 (s, 1H).
[0731] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 153,9, 147,6, 144.4, 139,3, 138,1, 130,1, 127,7, 127,1, 124.4, 123,7, 122,5, 122,2, 121,0, 119,1, 112,2.
[0732] MS (eletroaspersão) m/z (%) 305,0 (100) [M+H]+.
[0733] De acordo com a via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em urn solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tais como CS2CO3 ou K2CO3, em uma razão molar 2:8, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno), ou X-Phos 2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2,ou Pd2dbas em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render compostos puros (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146).
[0734] De acordo com a via (B), o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (V) na presença de CS2CO3 em uma razão molar 2:8, na presença de Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um Pd(OAc)2, em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render composto puro (13), (108), (16), (123), (38).
[0735] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (1,3 g), 2-amino- 5-cianopiridina (1,1 g), Pd(OAc)2 (36,5 mg), XantPhos (94 mg) e CS2CO3 (7,4 g) em 32 mL de t-BuOH deu o composto (7) (1,6 g).
[0736] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,6-dicloroquinolina (98,5 mg), 6- amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (26) (92,3 mg).
[0737] De acordo com a via (B), uma mistura de 2-aminoquinolina (79,2 mg), 3- bromo-2-metoxipiridina (71,5 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (38) (73,5 mg).
[0738] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2- amino-3-picolina (55 pL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (31) (87,1 mg).
[0739] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (1,1g), 4- (trifluormetóxi)anilina (1,0 ml_), Pd(OAc)2 (31,4 mg), XantPhos (80,9 mg) e CS2CO3 (6,4 g) em 28 ml_ de t-BuOH deu o composto (8) (1,3 g).
[0740] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2- metil-4-(trifluormetóxi)anilina (81 pL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (82) (64 mg).
[0741] De acordo com a via (B), uma mistura de 3-aminoquinolina (79 mg), 2- bromo-5-metilpiridina (101 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (13) (84,4 mg).
[0742] De acordo com a via (A), uma mistura de 3-bromoquinolina (103,5 mg), 6- amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 ml_ de t-BuOH deu o composto (105) (66,5 mg).
[0743] De acordo com a via (B), uma mistura de 6-aminoquinolina (79,0 mg), 2- bromo-3metoxipiridina (94,0 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (108) (75,9 mg).
[0744] De acordo com a via (B), uma mistura de 6-aminoquinolina (79,3 mg), 2- bromo-6metilpiridina, Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (16) (81,2mg ).
[0745] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (81,5 mg), aminopirazina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (113) (60,7 mg).
[0746] De acordo com a via (B), uma mistura de 3-bromoquinolina (103,5 mg), p- anisidina (67,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (386) (65 mg).
[0747] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d, J = 2,8, 1H), 7,98 (d, J = 7,4, 1H), 7,61 -7,54 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 1,9, 4,9, 7,1, 3H), 7,18 (d, J = 8,9, 2H), 6,94 (d, J = 8,9, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
[0748] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 156,26, 144,27, 143,25, 139,18, 134,42, 129,25, 129,18, 127,24, 126,40, 126,04, 123,03, 115,13, 114,26, 55,79.
[0749] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2- aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (128) (53,3 mg).
[0750] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2- aminopiridina (51,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (135) (47,7 mg).
[0751] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2- amino-3metilpiridina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (136) (35,4 mg).
[0752] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2- amino-5-cianopiridina (65,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (137) (79,6 mg).
[0753] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 6- amino-2-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (138) (89,4 mg).
[0754] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2- aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o composto (142) (47,0 mg).
[0755] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 10,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,7, 2H), 8,04 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (t, J = 8,6, 1H), 7,58 (t, J = 7,4, 1H), 6,92 (t, J = 4,6, 1H). MS (ESI) [M+H]+= 224
[0756] De acordo com a via (A), uma mistura de 4-metóxi-7-cloro-quinolina* (500,0 mg), 2-amino-4-metilpiridina (0,310g) XPhos (123,0 mg), K2CO3 (1,41g) e Pd2dba3 (118,0 mg) em 14 mL de t-BuOH deu o composto 146 (500 mg).
[0757] Em um frasco de base redonda de 1 pescoço 4,7-dicloro- quinolina, (5,0 g, 0,025 mol) foi dissolvido em 1,25 M de cloreto de hidrogênio em metanol (16 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante toda a noite. Depois de 16 horas de aquecimento, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em bicarbonato de sódio (50 mL, 0,6 mol) (solução aquosa saturada) e a solução foi extraída com acetato de etila (100 ml_, 1 mol) (4x25 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio (50 ml_, 0,8 mol) (solução aquosa saturada) (2x25 mL) e foi seca sobre Na2SO4 e foi concentradad em pressão reduzida para dar 4-metóxi-7-cloro-quinolina (4,5 g pó amarelo claro). MS (ESI) [M+H]+= 194
[0758] Os compostos da invenção foram o alvo dos testes farmacológicos que demonstraram sua relevância como substâncias ativas na terapia e em particular para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro.
[0759] Os seguintes materiais e métodos foram usados.
[0760] De maneira a identificar e caracterizar o fator(s) envolvido no uso do sítio de união 5'críptico em éxon 11 de LMNA, um sistema ex vivo foi desenvolvido que recapitula este evento de união. A clonagem dos construtos mutante e de tipo selvagem (Fig. 1A, para representação esquemática) foi realizada usando um vetor de clonagem TOPO-TA no qual é inserido um mini-gene contendo 142 nts de β-Globin primeiro éxon, 130 nts β-Globin primeiro íntron, 270 nts LMNA éxon 11 tanto tipo selvagem ou mutante, 322 nts íntron 11 e 46 nts éxon 12. Usando este sistema o evento de união ativado pela mutação GGC>GGT no éxon 11 do gene LMNA foi confirmado pelas transfecções nas células HeLa cultivadas (Fig. 1B, lanes WT e Mut), bem como experimentos de união in vitro usando substrato radiomarcado sintetizado in vitro (Panel C). Experimentos de transfecção de construtos de minigene contendo ou não a mutação pontual demonstrada como em pacientes com progeria a mutação leva a uma troca do uso do sítio de união normal (íntron 11 posição 1) para o uso do sítio de união críptica à montante da mutação (éxon 11 posição 1819) (Fig. 1, Painel C, compara linhas WT e Mut). Note que seguindo uma cinética de união in vitro por 150 minutos, união aberrante é observada com o substrato tipo selvagem (Fig 1C, Linhas 1-7), implicando que a mutação não é um pré-requisito para o uso do sítio de união críptica. A mutação simplesmente melhora a eficácia da seleção deste sítio de união críptica (Fig 1C, Linhas 8-15).
[0761] Teve-se vantagem com o sistema de luciferase. O ensaio de luciferase é um ensaio extremamente sensível e rápido. Resultados lineares são vistos por pelo menos oito ordens de magnitude da concentração de enzima. Além do mais, o ensaio de luciferase é bem adequado para aplicações de alta produção. Para conduzir uma seleção de produção média (MTS) para compostos que reprimem união aberrante de LMNA, foi construído um plasmídeo em que o éxon 11, íntron 11 e parte do éxon 12 do gene LMNA foram fundidos com cDNA d luciferase (Fig. 2). Tanto substrato tipo selvagem (WtLMNA-luc) quanto mutante (MutLMNA-luc) que ancoram a mutação do éxon 11 foram construídos. Nestes construtos foi gerado um único códon de iniciação no éxon 11, uma vez que a união correta levou à expressão de luciferase, enquanto que união aberrante pulará o códon de iniciação, prevenindo assim a expressão de luciferase. Depois da transfecção em células HeLa, ensaios de luciferase (Fig. 2B) e RT-PCR (Fig. 2C) indicam quet WtLMNA-luc produz predominantemente união de tipo selvagem e grande quantidade de atividade de luciferase, enquanto que MutLMNA- luc recapitula o perfil de união aberrante com menor expressão de luciferase (Fig.2 B e C, compara Wt e Mut). De maneira a usar este sistema em MTS, foram geradas linhas celulares 293 estáveis contendo uma única cópia integrada de reportador da luciferase contendo mutação de LMNA (linha celular MutLMNA-luc) usando o sistema flp de INVITROGEN. Este sistema permite realizar um MTS para compostos capazes de melhorar a atividade de luciferase.
[0762] Sequências de LMNA (1278 bp do éxon 11, íntron 11 e 46 bp do éxon 11) foram amplificadas por PCR tanto de DNA genômico de controle quanto de paciente com fragmentos de PCR de iniciador específicos foram purificados com sistema de purificação de PCR Concert Rapid (Invitrogen) e subclonadas nos sítios de restrição BamHI e EcoRI do plasmídeo pSpβm3S1 contendo o cassete βGlobin (Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1, Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386) para dar os construtos βGIOsSI LMNAwt e βGIOsSILMNAmut. As sequências quiméricasde βGlo-LMNA foram então inseridas no vetor pcDNA3,1 D/V5-His-TOPO (Invitrogen) para ser usadas nos experimentos de transfecção e união in vitro. Um únicoe códon de iniciação ATG foi mantido no éxon 11 de LMNA e sequências de LMNA descritas anteriormente foram fundidas na sua extremidade 3’ ao DNAc de luciferase de Fyrefly (LMNAIucWT) de maneira tal que a remoçãodo intron 11 gere uma transcrição que codifica uma proteína de fusão que ancora atividade de luciferase, enquanto que o uso do sítio de união críptica do éxon 11 mutado (LMNAIucMut) removerá o códon de iniciação que previne a expressão de luciferase. Ambas as sequências foram clonadas no vetor Flp-Em de pcDNA3 (Invitrogen).
[0763] Transfecções de células HeLa com construtos do reportador de união foram realizadas com reagente lipofectAMINA2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Vinte quatro horas depois da transfecção, RNA total foi purificado com RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe). DNAc de fita simples foi sintetizado a partir de 2 pg de RNA com o estojo de síntese de DNAc de fita simples Amersham-Pharmacia. Para análise de PCR, 1/15 da reação foi amplificada com Taq polimerase (Invitrogen). O número de ciclos foi mantido em um mínimo para manter a linearidade. Produtos de PCR foram separados em um 1,5 % de gel de agarose contendo brometo de etídio e visualizado em luz UV.
[0764] Uma linha celular 293 estável contendo uma única cópia de minigene MNAIucMut foi obtida usando o sistema Flp-ln da (Invitrogen) de acordo com procedimento do fabricante. Vários clones foram obtidos e somente um clone foi usado para selecionar toda a biblioteca química (células 293FLP LMNA LUC #8).
[0765] Ensaios de preparação, união e complementação de extratos nucleares.
[0766] Extratos nucleares de células HeLa foram preparados de acordo com (Dignam etal., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598). Pre-RNAm foram sintetizados por transcrição in vitro na presença de 20 unidades de T7 RNA polimerase, 1 pg dos plasmídeos linearizados adequados e 5 pM [α-32P] UTP (3000 Ci/m mol) em 25 pL de reações de acordo com as condições do fabricante. Transcriçõse in vitro foram quantificadas por contagem Cerenkov. Reações de união foram realizadas em condições padrão conforme descrito anteriormente (Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-RNAm introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766). Produtos de união foram analizados por eletroforese em 7 % de géis de poliacrilamida de desnaturação e revelados por autoradiografia.
[0767] Células 293FLP LMNA LUC #8
[0768] Higromicina B a 50 mg/mL (invitrogen 10687-010)
[0769] meio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) (1X) + GlutaMAX, líquido (invitrogen 31966-021)
[0770] salina tamponada de fosfato de Dulbecco (D-PBS) (1X), líquido (invitrogen 14190-169)
[0771] Tripsina2,5%
[0772] Soro bovino fetal (FCS)
[0773] Penicilina (P)
[0774] Estreptomicina (S)
[0775] Tampão de lise passiva (PLB) (5X) (Promega)
[0776] Reagente de Bradford (B6916)
[0777] Tampão de ensaio de luciferase
[0778] placa de 96 poços estéril, forma em V (greiner bio-a 651180)
[0779] microplaca de 96 poços estéril, base reta (greiner bio-a 655180)
[0780] microplaca de 96 poços, base reta, Chimney Well (greiner bio-a 655075)
[0781] CellTiter 96® AQueous A Solution (Promega G3581)
[0782] Métodos
[0783] Primeiro dia
[0784] Placa a 500 pM
[0785] Em uma placa de 96 poços estéril, forma em V, colocar 0,5 pL de compostos do medicamento a 50 mM e então adicionar 49,5 pL de 10 % de DMSO.
[0786] Placa da réplica
[0787] Pipeta-se 47 pL de medicamento a 500 pM e adiciona-se 200 pL de DMEM + Higromicina B. Neste estágio a concentração de composto medicamento é 10 pM. Dividi-se 100 pL em uma microplaca de 96 poços estéril, base reta (ainda chamada placa de luciferase) e 50 pL em outra (ainda chamada placa de toxicidade).
[0788] Lava-se as células 293FLP LMNA LUC uma vez com D-PBS então adiciona-se 1 mL de tripsina EDTA. Incubação a 37 °C por 2-3 minutos é realizada. Então um adiciona-se 9 mL de DMEM (com 10 % de FCS, P/S).
[0789] Toma-se 7 pLde suspensão celular e adiciona-se 14 pLde blue trypan para contagem das células. Nesse ínterim, suspensão celular é centrifugada a 1200 rpm por 5 minutos a temperatura ambiente (RT).
[0790] Concentração celular é levada a 105 células por mL com DMEM Higromicina B para ter 104 células por 100 pL.
[0791] 100 pL de células em suspensão são adicionados (a 104 células por 100 pL), então a concentração final dos compostos é 5 pM.
[0792] 50 pL de células em suspensão são adicionados. A concentração final dos compostos é 5 pM.
[0793] 48 horas depois
[0794] 20 pL de CelITiter 96® AQueous A Solution são adicionadospor poço. Incubação é realizada a 37 °C por 2 h. Absorbância é lida a 490 nm.
[0795] O meio dos poços é suavemente removido então lavado uma vez adicionando lentamente 150 pL de D-PBS 1X. D-PBS é removido. 40 pL de PLB 1X são adicionados e incubados a RT por 30 minutos.
[0796] 20 pL de lisato celular são colocados em uma microplaca de 96 poços, base reta, Chimney Well.
[0797] 70 pL de substrato de ensaio de luciferina são adicionados. Uma luminescência lida por 1 segundo.
[0798] 200 pL de reagente de Bradford são adicionados no lisato celular restante (20 pL). Incubação é realizada a por 30 min então pode-se ler a absorbânia a 595 nm. Uma faixa deve ser proposta. Normalmente 5 diferentes concentrações são testadas: 0,25, 0,5, 0,75, 1 e 1,25 mg/mL.
[0799] Os compostos de acordo com a presente invenção demonstram um aumento da atividade de luciferase variando entre 3 e 7 vezes comparado à linha celular MutLMNA-luc não tratada de controle.
[0800] Em particular, os resultados são como se segue para alguns dos compostos de acordo com a presente invenção.
[0801] Desta forma, o resultado dos testes realizados nos compostos descritos na presente invenção mostra que os ditos compostos podem ser usados para inibir, prevenir e/ou tratar doenças com envelhecimento prematuro e que são provavelmente relacionadas a uma união aberrante do gene de lamina A nuclear. Entre todos, a dita doença pode incluir síndrome de Hutchinson Guilford Progeria (HGPS), progeria, envelhecimento prematuro associado à infecção por UIV, distrofia muscular, desordem de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, mas também aterosclerose, diabetes tipo II resistente à insulina, catarata, osteoporose e envelhecimento da pele, tal como dermopatia restritiva.
[0802] Com este propósito uma quantidade efetiva de um dito composto pode ser administrada a um paciente que sofre de envelhecimento prematuro e em particular de progeria, e das doenças citadas anteriormente.
[0803] O presente texto também descreve o uso de pelo menos um composto escolhido entre um composto de qualquer um da fórmula (I), (I’), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (lj), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (lr) ou (lee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro e em particular progeria.
[0804] O presente texto também descreve composição farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto escolhido entre compostos novos da fórmula (la), (la’), (lc), (Id), (li’), (lj’), (lj”), (lj’”), (lk), (lo), (lp) e (Ir) da forma definida anteriormente e compostos (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21 )-(44), (46)-(74), (105)- (108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168), da forma definida anteriormente ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0805] A presente invenção também abrange composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto escolhido entre os novos compostos de fórmula (lc), (Id), (li'), (lj'), (lj"), (lj'"), (lk), (lo), (lp) e (Ir) como definido acima e compostos (10) - (16), (105) - (108), (124) - (130), (135) - (141) , (145) - (147), (159), (160) - (165), (168), como definido acima ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0806] Assim, estas composições farmacêuticas contêm uma quantidade efetiva do dito composto, e um ou mais excipientes farmacêuticos.
[0807] Os excipientes mencionados anteriormente são selecionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração desejado.
[0808] Neste contexto eles podem ser apresentados em qualquer forma farmacêutica que é adequada para administração enteral ou parenteral , em associação com excipientes apropriados, por exemplo, na forma de comprimidos planos ou revestidos, cápsulas de gelatina dura, macia ou outras, supositórios, ou bebidas, tais como suspensões, xaropes ou soluções ou suspensões injetáveis, em doses que possibilitam a administração diária deθ,1 a 1000 mg de substância ativa.
[0809] A presente invenção também é relacionada ao uso de pelo menos um composto escolhido entre um composto de qualquer um da fórmula (I), (I’), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (lo), (Ip), (Iq), (lr) ou (lee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma composição farmacêutica destinada a inibir, prevenir e/ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro e em particular progeria, mas também todas as doenças listadas anteriormente.
[0810] A presente invenção ainda diz respeito a um método de tratamento de pacientes que sofrem de envelhecimento prematuro ou qualquer das doenças listadas anteriormente, que compreende pelo menos uma etapa de administração a um paciente que sofre desta de uma quantidade efetiva de um composto de qualquer um da fórmula (I), (I’), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (lr), (lee) e (1) a (168) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Claims (8)
1. Composto caracterizado pelo fato de ser para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro selecionadas de síndrome da progeria de Hutchinson- Gilford (HGPS), progeria, desordem de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, diabetes tipo II resistente à insulina, osteoporose e envelhecimento da pele, tal como dermopatia restritiva, que é alternativamente escolhido entre:(1)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi(Ci-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -NR1R2, Ri e R2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(Ci-C3),
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um -NR1R2 grupo, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é preferivelmente 1 ou 2, n’ é 1 ou 2 e é preferivelmente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4),
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo - NR1R2, um grupo -COOR1, um grupo -NO2 e um grupo alcóxi(Ci-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, (8) 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio,
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um (Ci-C3)grupo alquila, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, (13) 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre, um grupo -NO2, um grupo -CN e um grupo alquila (C1-C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo fluoralquila (C1-C3), 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo - NR1R2, um grupo N-metilpiperazinila, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo morfolino, Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), (17) 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo - NR1R2, um grupo morfolino e um grupo alcóxi (C1-C3), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), (18) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto para uso, de acordo a reivindicação 1, caracterizado que é alternativamente escolhido entre:
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3), 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo fenóxi, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é conforme definido na reivindicação 1 e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e é vantajosamente 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi (C1-C3), R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 2, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo -CN, R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, R’ é um átomo de hidrogênio, (9) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é alternativamente escolhido entre, (1) um composto da fórmula (lg)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), n é 1 ou 2, n’ é 1 ou 2, R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo - COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), com a condição de que R e R’ não são simultâneamente um átomo de hidrogênio, e quando n e n’ são 1 e R é um átomo de hidrogênio então R’ não é um grupo -COOH, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) um composto da fórmula (lc) 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1 ou 2, e vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo quando R’ é um átomo de hidrogênio, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (3) um composto da fórmula (Id)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2 e um grupo -NR1R2, R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1 ou 2, e vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), com a condição de que quando R’ é um átomo de hidrogênio, R é diferente de um grupo -NO2, um grupo -NH2 ou um grupo -COOH, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (4) um composto da fórmula (li’) 
em que: R3 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila(Ci-C3), R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo-NR1 R2, um grupo alcóxi (Ci-C3)e um grupo -CN, R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, com a condição de que quando R’ é um átomo de hidrogênio, R3 não é um grupo metila ou um grupo trifluormetila ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é alternativamente escolhido entre, (1) um composto da fórmula (Ik)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um alcóxi (C1-C3), R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1 ou 2, e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo-NR1R2, um grupo alcóxi (Ci-Cs)e um grupo -CN, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto da fórmula (lo)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1,2 ou 3, n’ é 1 ou 2, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3),, um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (Ci-C3)e um grupo -CN, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (6) um composto da fórmula (lj’)
em que: R4 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3), R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo-NR1 R2, um grupo alcóxi(Ci-C3) e um grupo -CN, R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, com a condição de que quando R’ é um átomo de hidrogênio, R4 não é um grupo metila ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (7) Um composto da fórmula (lj”)
em que: R4 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila (C1-C3), R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (5) Um composto da fórmula (lj’”)
em que: R4 é um grupo fluoralquila (C1-C3) ou um grupo alquila, (C1-C3) R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, com a condição de que quando R’ é um átomo de cloro ou um átomo de hidrogênio, R4 não é um grupo etila ou um grupo metila, quando R’ é um grupo metila ou um grupo terc-butila, R4 não é um grupo metila, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto, caracterizadopelo fato de que é alternativamente escolhido entre, (1) um composto da fórmula (lp)
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila(Ci-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1 ou 2, e vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), com a condição de que em que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, quando n e n’ são 2 então R e R’ não são simultaneamente um grupo metila. ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto da fórmula (Ir) 
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), n é 1 ou 2, e vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (Ci-Cs)e um grupo -CN, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar condições patológicas ou não patológicas ligadas ao envelhecimento prematuro selecionadas de síndrome da progeria de Hutchinson- Gilford (HGPS), progeria, desordem de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, diabetes tipo II resistente à insulina, osteoporose e envelhecimento da pele, tal como dermopatia restritiva, dito composto sendo escolhido entre: - (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina - (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina - (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina - (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina - (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina - (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina - (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (11) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico - (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina - (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila - (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina - (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-am ina - (44) ácido 2-((8-cloroquiπoliπ-2-il)amiπo)πicotinico - (45) 4-metil-N-(6-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (46) 3-metil-N-(6-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-inio - (48) cloreto de 2-((8-cloroquiπoliπ-2-il)amiπo)-4-metilpindin-1-inio - (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrila - (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (54) 8-metil-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (55) N-(5-bromo-4-metilpiridiπ-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina - (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quiπoliπ-2-amina - (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato - (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (61) metil 6-[(3-metilquinoliπ-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (62) metil 2-[(8-cloroquinoliπ-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina - (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-2,8-diamina - (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina - (67) metil 6-[(4-metilquinoliπ-2-il)amiπo]piridina-3-carboxilato - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridiπ-2-il]quinolin-2-amina - (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol - (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridiπ-2-il]quinolin-2-amina - (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (72) N-(6-etilpiπdin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (73) N-(5-fluorpiridiπ-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (75) 4-N-(8-cloroquiπoliπ-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (76) N-(4-metoxifeπil)quiπoliπ-2-amina - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifeπil)quiπolin-2-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (79) N-(4-metoxifeπil)-3-metilquiπoliπ-2-amina - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquiπoliπ-2-il)benzeno-1,4-diamiπa - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina - (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (101) N-(4-butoxyfenil)-8-cloroquinolin-2-amina - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina - (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina - (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina - (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina - (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina - (119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina - (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina - (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina - (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina - (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina - (133) 6-metil-N-(naphthalen-2-il)piridin-2-amina - (134) N-(πaphthaleπ-2-il)piridin-2-amina - (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (137) 6-(quiπoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila - (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina - (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (142) N-(pirimidiπ-2-il)quinoxalin-2-amina - (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoline-4,7-diamina - (144) 4-(morpholin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina - (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina - (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-4,7-diamina - (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina - (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina - (155) N-(4-butoxyfenil)-3-metilquinolin-2-amina - (156) 4-N-(6-cloroquinoliπ-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (158) N1 -(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina - (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina- - (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]methanol - (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-am ina - (166) N-(4-metoxifeπil)-4-(4-metilpiperaziπ-1-il)quinoliπ-7-amiπa - (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (168) N-(4-metilpiridiπ-2-il)-4-(morpholin-4-il)quiπolin-7-amina - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é escolhido entre os compostos, (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159), (160)-(165), (168), como definido nas reivindicações anteriores, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como cloridrato, brimidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formato, acetato e malato.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido nas reivindicações 3, 4, 5, e 7.
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