CN102574835A - 用于治疗癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(I)，其中：意指哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，n是1、2或3，n’是1或2，R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，W是N或C，T是N或C，U是N或C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。所述化合物中的某些是新的并且形成本发明的一部分。

Description

用于治疗癌症的化合物
发明领域
本发明一般地涉及化合物用于制备用来治疗癌的组合物的用途。
发明背景
在绝大多数癌中，死亡并非由于原发肿瘤而是因为由此衍生转移。导致肿瘤侵入且临床通过出现转移定义的这种恶性进展是一起使得侵入性细胞离开原发肿瘤位点并移居至各种靶标组织的原发细胞粘着损失和细胞运动性增加的最终结果。
转移被认为是癌不受控的恶性进展的复发特征。在该过程期间，肿瘤细胞通过增加其迁徙能力而完成其恶性转化。然后，癌细胞能够散布并在远离的位点确立肿瘤病灶。癌细胞在机体中的扩散是一系列称为《转移级联》的事件的结果：侵入肿瘤周围组织，静脉或淋巴内渗，在远处的逃离机体的全部防御机制的新群落位置移行和确立。
目前对其不存在有效治疗选项的转移性侵入是非常主要的死因。由于在转移阶段诊断出的癌的频率以及它们所代表的治疗难题，从而开发特别靶向转移性侵入的分子是癌症治疗的主要突破的关键要求。
如在过去二十年期间公开的证据，本发明维持在RNA选择性剪接和转移性侵入的变化之间的连接，这开启了新的治疗策略。
发明概要
目前发现，如下文式(I)中所定义的式(I)衍生物能够校正选择性剪接缺陷(与转移癌侵入性进展密切相关的机制)，正如下文实验数据所说明，而基于此活性，本发明化合物可用于治疗癌症。
因此，本发明涉及下文定义的式(I)化合物用作预防、抑制或治疗癌的试剂。
此外，本发明涉及预防、抑制或治疗癌的方法，其包括至少一个步骤，该步骤包括向罹患所述疾病的患者给予有效量的如下文式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及下文定义的某些特别的衍生物本身。
本发明也提供药物组合物，其包含所述特别的化合物中至少一种。
发明详述
根据第一方面，本发明的主题涉及式(I)化合物
Figure BDA0000131420480000021
其中：
Figure BDA0000131420480000022
意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于Z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1，2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
T是N或C，
U是N或C，
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W之中最多四个是N，
并且基团T、U、Y、X和W中至少一个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据一个优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一优选方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
式(I)化合物和/或其盐可以形成溶剂化物(例如水合物)，而本发明包括全部所述溶剂化物。
在本发明的上下文中，术语：
-″卤素″应理解为意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴，
-″(C1-C3)烷基″如本文所用分别是指C1-C3伯、仲或叔饱和的烃。实例是，但不限于，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，
-″(C1-C3)烷氧基″如本文所用分别是指O-(C1-C3)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，
-″氟烷基″和″氟烷氧基″分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基，比如三氟甲基或全氟丙基，并且
-″患者″可以包括人类或哺乳动物，比如猫或狗。
根据具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ia)化合物
Figure BDA0000131420480000061
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)烷氧基和-NR1R2基团，
R1和R2是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ib)化合物
Figure BDA0000131420480000071
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，苯氧基和(C1-C4)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且优选是1或2，
n’如前文所定义且优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C4)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ic)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-NR1R2基团，-COOR1基团，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Id)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ie)化合物
Figure BDA0000131420480000082
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(If)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ig)化合物
Figure BDA0000131420480000101
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或卤素原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ih)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ii)化合物
Figure BDA0000131420480000111
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ij)化合物
Figure BDA0000131420480000112
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ik)化合物
Figure BDA0000131420480000121
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Il)化合物
Figure BDA0000131420480000122
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Im)化合物
Figure BDA0000131420480000131
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Io)化合物
Figure BDA0000131420480000132
其中：
R独立地代表氢原子或卤素原子或选自下述的基团：-NO2基团，-CN基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ip)化合物
其中：
R代表氢原子，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iq)化合物
Figure BDA0000131420480000142
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)烷氧基和吗啉代基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ir)化合物
Figure BDA0000131420480000151
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，吗啉代基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iee)化合物
Figure BDA0000131420480000152
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子，
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是2，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
在先前定义的式(Ia)至(Iee)化合物家族中，某些更特别优选用于其用作预防、抑制或治疗癌的试剂的用途。这些优选的化合物特别地属于式(Ia)，(Ie)，(Iq)和(Iee)，如前文所定义或其药学上可接受的盐之一。
相应地本发明还涉及选自下述的化合物：式(Ia)，(Ie)，(Iq)和(Iee)化合物，和它们的药学上可接受的盐，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ia)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOR1基团和(C1-C3)氟烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
R1如前文所定义，
n如前文所定义，
n’如前文所定义，
R’是卤素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或-NO2基团，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ie)化合物
其中：
R代表氢原子或(C1-C4)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子，
n如前文所定义，
n’如前文所定义，
R’是卤素原子，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iq)化合物
其中：
R’，R”，n和n’如式(I)中所定义，和
R是(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iee)化合物
其中：
R独立地是氢原子或(C1-C4)烷基，
R’，R”，n和n’如式(I)中所定义，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
在特别的实施方式中，本发明涉及如前文所定义的式(Ia)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
根据本发明的优选实施方式，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂的化合物选自：
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(25)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈
-(34)N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(41)N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸
-(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-N-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈
-(53)8-氯-N-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-N-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，8-二胺
-(66)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，5-二胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)N-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-N-(8-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(76)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-N，1-N-二甲基-4-N-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺
-(82)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)N-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)N-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺
-(144)4-(吗啉-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-N，4-N-二甲基-7-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4，7-二胺
-(148)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(149)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(150)N-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2，3-二胺
-(155)N-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-N-(6-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(157)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)N1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺
-(159)2-{4-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其药学上可接受的盐。
在所述化合物中，化合物(6)，(18)，(30)，(35)，(36)，(37)，(45)，(48)，(51)，(52)，(53)，(55)，(56)，(58)，(61)，(63)，(64)，(109)，(110)，(112)，(143)，(144)和(148)特别有意义。
因此，本发明扩展至化合物(6)，(18)，(30)，(35)，(36)，(37)，(45)，(48)，(51)，(52)，(53)，(55)，(56)，(58)，(61)，(63)，(64)，(109)，(110)，(112)，(143)，(144)和(148)或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
所述的前述化合物中的某些是新的并形成本发明的一部分：(6)，(18)，(30)，(35)，(36)，(37)，(48)，(51)，(52)，(53)，(55)，(56)，(58)，(61)，(63)，(64)，(109)，(110)，(112)，(143)和(144)。
式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)和(Iee)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
在式(I)化合物中，某些是新的并形成本发明的一部分，以及药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
根据具体实施方式，本发明涵盖式(Ig)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子，
并且在n和n’是1且R是氢原子的情况下，则R’不是-COOH基团，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(If)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ih)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Il)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Im)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是在n和n’是1且R是氢原子的情况下，R’不是氯原子，
或其药学上可接受的盐中任一种。
为了简化目的，下述化合物及其相应定义称为″新的化合物″。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ia)化合物本身，
Figure BDA0000131420480000271
其中：
R”和n如式(Ia)中所定义，
n’是1，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R’是氢原子或卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-COOR1基团，和-CN基团，
R1是氢原子或(C1-C3)烷基：
条件是
在R和R’不同时是氢原子的情况下，
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子或氯原子，
在R是氢原子的情况下，R’不是甲基或乙基，-COOH基团，COOC2H5基团或溴原子，所述溴原子位于连接至NR”的键的邻位，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ia)化合物如此，其中，
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如式(Ia)中所定义，
R’是氢原子，卤素原子，(C1-C3)烷氧基或-NO2基团，
n’是1，
n是1，
条件是
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更优选集中于式(Ia’)化合物本身，
其中，
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，卤素原子或羟基，
R”如式(Ia)中所定义，
n是1或2，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ie)化合物
其中：
R，R’，R”n和n’如式(I)中所定义，
条件是
在R是氢原子的情况下，R’不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及如前文所定义的式(Iq)化合物本身
Figure BDA0000131420480000291
其中：
R，R’，R”和n’如式(I)中所定义，
n是1或2，
条件是
R’和R不同时是氢原子，
在R’是氢原子的情况下，R不是-NO2基团或-NH2基团，
在n是2和R’是氢原子的情况下，R不是COOC2H5基团或氯原子，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iq)化合物本身，其中
R’，R”，n和n’如式(I)中所定义，和
R是(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iq)化合物本身，其中
R，R”，n和n’如式(I)中所定义，和
R’是-NR1R2基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iq)化合物本身，其中
R，R”，n和n’如式(I)中所定义，和
R’是吗啉基，吗啉代基团或N-甲基哌嗪基，
或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及如前文所定义的式(Iee)化合物本身
Figure BDA0000131420480000301
其中：
R，R’，R”，n和n’如式(I)中所定义，
或其药学上可接受的盐之一，
排除下述化合物
Figure BDA0000131420480000302
且排除这样的化合物，其中在R’是氢或甲基的情况下R是-NO2基团或-NH2基团。
仍根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Iee)化合物本身，其中
R’，R”，n和n’如式(I)中所定义，和
R是(C1-C3)氟烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
在所述化合物本身中，化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐特别有意义。
因此，本发明包括化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐本身。
更优选，化合物(143)，(144)，(149)，(166)，(167)及其药学上可接受的盐特别有意义。
因此，本发明扩展至化合物(143)，(144)，(149)，(166)，(167)及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
还更优选，本发明扩展至化合物(143)，(144)及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
本发明的新化合物，也即式(Ia)，(Ie)，(Iq)和(Iee)化合物和上文所列的具体化合物，不仅用作抑制、预防或治疗癌的试剂但还能够用来抑制、预防或治疗过早衰老或早衰并用于抑制、预防或治疗AIDS。
根据本发明一方面，所述化合物可以用来抑制、预防和/或治疗过早衰老和可能涉及核核纤层蛋白A基因异常剪接的疾病。总的来说，所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，肌营养不良，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，但也包括动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症和皮肤老化比如限制性皮肤病。
本发明的化合物能够通过本领域技术人员使用的有机合成常规方法来制备。下述一般反应程序代表用于制备本发明化合物的一般方法，且并非意在限制其范围或效用。
通式(I)化合物能够根据下述方案1制备。
方案1
Figure BDA0000131420480000321
如所述方案中所示，可用两种途径来回收根据本发明的式(I)化合物。
所述合成基于偶联反应，该偶联反应另选地起始自式(III)卤代双环，其中X，Y，W，T，U，n’，R’和R”如前文所定义而X’是氯原子或溴原子，或者起始自式(V)氯单环，其中Z，V，n和R如前文所定义而X’是氯原子或溴原子。
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1和2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入与式(III)化合物的摩尔浓度比为1至1.5的式(IV)化合物。然后，可以在惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如在20小时。反应混合物可以减压浓缩。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入相对式(V)化合物摩尔浓度比为1至1.5的式(VI)化合物。然后，可以在惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如在20小时。反应混合物可以减压浓缩。
初始式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是可商购的或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。
本发明的式(I)化合物中某些的化学结构和光谱数据分别列于下表I和表II。
表I
Figure BDA0000131420480000341
Figure BDA0000131420480000351
Figure BDA0000131420480000371
Figure BDA0000131420480000381
Figure BDA0000131420480000391
Figure BDA0000131420480000401
Figure BDA0000131420480000411
Figure BDA0000131420480000421
Figure BDA0000131420480000431
Figure BDA0000131420480000441
Figure BDA0000131420480000451
Figure BDA0000131420480000461
Figure BDA0000131420480000471
Figure BDA0000131420480000481
表II
Figure BDA0000131420480000491
Figure BDA0000131420480000501
Figure BDA0000131420480000511
Figure BDA0000131420480000531
Figure BDA0000131420480000561
Figure BDA0000131420480000571
Figure BDA0000131420480000581
Figure BDA0000131420480000591
下述实施例详细说明如何制备根据本发明的化合物(51)，(64)，(110)，(143)和(148)。所得产品的结构已至少通过NMR谱图得以确认。
实施例
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔浓度比的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量的量为2mol％的二膦比如Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)或X-Phos 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯存在下，且在相对式(III)化合物总量的量为2mol％的催化剂比如Pd(OAc)2，或Pd2dba3存在下，加入相对式(III)化合物摩尔浓度比为1.1的式(IV)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，将有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，可将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(51)，(64)，(110)，和(143)。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔浓度比的Cs2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量的量为2mol％的Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)存在下，且在相对式(V)化合物总量的量为2mol％的Pd(OAc)2存在下，加入相对式(V)化合物1.1摩尔浓度比的式(VI)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，将有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，残余物能通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(148)。
实施例1：表I的化合物(51)
根据途径(A)，2，8-二氯喹啉(98.5mg)和2-氨基-4，6-二甲基吡啶(67.1mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(51)(99.7mg)。
实施例2：表I的化合物(64)
根据途径(A)，2-氯-5-硝基喹啉(100.0mg)和2-氨基-4-甲基吡啶(57.6mg)，Pd2dba3(20mg)，XantPhos(30mg)和K2CO3(270mg)在3mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(64)(14.0mg)。
2-氯-5-硝基喹啉的制备描述于专利申请WO2009/23844。
实施例3：表I的化合物(110)
根据途径(A)，8-溴-2-氯喹啉(500mg)和氨基吡嗪(216mg)，Pd2dba3(95mg)，XantPhos(120mg)和K2CO3(1.15g)在12mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(110)(245mg)。
8-溴-2-氯喹啉的制备描述于Cottet，F.等人Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559。
实施例4：表I的化合物(143)
根据途径(A)，7-氯-4-(N，N-二甲基氨基)喹啉(500mg)，4-三氟甲氧基苯胺(0.257mL)，Pd2dba3(110mg)，XPhos(115mg)和K2CO3(1g)在10mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(143)(410mg)。
7-氯-4-(N，N-二甲基氨基)喹啉的制备描述于Sanchez-Martin，R.等人J.Med.Chem.2005，48，3354。
实施例5：表I的化合物(148)
根据途径(B)，5，8-二甲基异喹啉-6-胺(59mg)和2-溴-5-甲基吡啶(86mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物提供化合物(148)(48mg)。
5，8-二甲基异喹啉-6-胺的制备描述于Australian Journal ofChemistry 1969，22，2489。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.52(d，J＝6.0，1H)，8.07(s，1H)，7.72(d，J＝6.0，1H)，7.51(s，1H)，7.36(dd，J＝2.1，8.4，1H)，6.69(d，J＝8.3，2H)，2.72(s，3H)，2.48(s，3H)，2.26(s，3H)
MS(ESI)[M+H]+＝264
实施例6：药理学数据
标准操作程序：
药物化合物对MDA-MB231-D3H2LN细胞侵入胶原的效果
背景：
产生肿瘤转移的关键步骤是肿瘤细胞侵入细胞外基质，其主要组分是胶原。因此，肿瘤细胞侵入体外胶原可以是体内产生转移的指征。例如，MDA-MB231-luc-D3H2LN小鼠乳腺癌细胞与MDA-MB231细胞(它们由此衍生)相比确实显示较高的体外胶原侵入和较高的体内转移能力。用这些MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞作为模型，本文所述实验的目标是鉴定抑制肿瘤细胞在体外侵入胶原，因此也潜在抑制体内产生肿瘤转移的药物化合物。
测试原则：
步骤1：制备胶原凝胶底部的细胞：将细胞悬浮于液体胶原溶液(4℃)，分布入BSA-包覆的孔，然后通过离心在孔底部收集。然后，通过在37℃温育固化胶原。BSA包衣改善胶原凝胶的粘着。
步骤2：用待测试化合物进行预处理：然后，将浓缩的药物溶液加至胶原顶部，用药物在低血清条件(0.025％FBS)预温育细胞24小时。
步骤3：刺激侵入：然后，加入含5％FBS的培养基以刺激细胞侵入胶原凝胶。
步骤4：固定和染色：在又温育24小时之后，固定细胞，染色细胞核。
步骤5：分析：最终，用自动化的显微镜分析板。已将荧光珠包括在BSA包衣中以检测孔底部。染色细胞核的图片在相同水平(0μm)以及25μm和50μm以上取得。
应注意：
为了检测可能毒性效果，在存活测定中平行地测试全部化合物。对血清饥饿细胞(如侵入测定中)vs在普通培养条件(10％FBS)下的细胞平行地进行存活测定。
物质：
一般设备：冷藏器(-20℃)，冰箱(4℃)，制冰机，水浴(37℃)，温育器(37℃/5％CO2)，细胞培养箱，涡旋器，真空泵，显微镜，Malassez细胞，移取辅助器，微量吸管(移取1-1000μl)，多通道吸管(移取20-200μl)，标准细胞培养物离心机，用于96孔板的冷冻离心机
一般消费品：无菌96孔细胞培养板(用于存活测定)，无菌管(1.5/15/50ml)，无菌吸管(5/10/25ml)，无菌微量吸管头(用于移取1-1000μl)，无菌Pasteur吸管，无菌试剂储库。
一般产品：无菌PBS，无菌Milli-Q水，DMSO，去补体的FBS(冷冻的等分试样)，0.1N NaOH，1M Hepes，不含血清的MEM(不超过1个月)，2.5x不含血清的MEM(不超过1个月)，含10％FBS的MEM(不超过1个月)，0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA溶液，37％甲醛溶液
特定设备：
读板器：Tecan Infinite F200
自动化显微镜：Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader
特定消费品：
无菌96孔黑板(用于侵入测定)：Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC，ref.6005225
无菌96深孔聚丙烯板(用于药物制备)：Starlab，ref.S1896-5110
特定产品：
大鼠尾部胶原，类型1：BD Biosciences，ref.354236(注意：各新批次必须经确证)
红色荧光珠(1μm直径)：Invitrogen，ref.F13083
Y-27632(5mM水溶液)：Calbiochem，ref.688001(溶液中)或688000(无水粉末)
不含脂肪酸的BSA(无菌过滤的4％水溶液)：Sigma，ref.A8806(无水粉末)
Hoechst 33342核染色(10mg/ml)：Invitrogen，ref.H3570
MTS试剂：Promega CellTiter CellTiter 96
Figure BDA0000131420480000641
AQueous One SolutionReagent，ref.G3581
待测试药物化合物：一般地为25或50mM，在100％DMSO中(在-20℃储存等分试样，然后在4℃储存等分试样最多3个月)
MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞：
待用于测定中的细胞培养物的限制：
总传代数：最多30
最后传代：之前2至4天，比例1∶3至1∶20
细胞密度：50至90％(最优为70％)(1至2x 106细胞每100mm碟)
实验程序：
一般考虑：对照和板图样：
侵入测定：阴性对照：无药物(仅相当浓度的DMSO)。阳性对照：10μM Y-27632。为了避免边缘效果，仅使用60中央孔B2-G11；线A和H以及柱1和12保持自由。各药物测试至少重复三次。阳性对照和阴性对照应在各板上不同位置进行两批重复三次的测试。典型的板图样(-＝阴性对照，+＝阳性对照，1-16＝16种不同药物化合物)：
存活测定：无额外对照。MTS存活测定基于通过对细胞的线粒体活性产生的产品的比色检测。各药物至少重复地测试。为了检测与测试底物的潜在直接相互作用，也在不存在细胞(背景信号)的情况下测试各药物。典型板图样(侵入测试中的对照和药物化合物，线A-B和E-F：含细胞，线C-D和G-H：不含细胞；每1个板含10％vs.0.025％FBS)：
Figure BDA0000131420480000651
在对血清饥饿细胞相对根据上述板图样的普通培养条件下的细胞进行的侵入测试和各存活测定中，需要下文指出的体积或其它数量用于测试16种药物化合物/96孔-板，各为5μM(+对照)。根据经测试化合物的数量，应调整体积和其它数量以适应测试更多或更少的化合物或不同浓度。
第1天：细胞的制备和处理(在细胞培养箱中进行全部步骤)：
制备100x浓缩药物溶液的10％DMSO溶液：
制备10％DMSO的无菌PBS溶液：1.8ml无菌PBS+0.2ml DMSO
制备100μl/孔10％DMSO的PBS溶液，无菌96孔聚丙烯板的16个孔中
分别加入各1μl或2μl的50或25mM化合物储备溶液，
通过上下移取来混合
制备4x浓缩药物和对照溶液，0.4％DMSO的MEM+0.1％FBS溶液中：
制备MEM+0.1％FBS：12ml不含血清的MEM+12μl FBS(新鲜解冻等分试样)
制备480μl/孔MEM+0.1％FBS，在无菌96深孔聚丙烯板的20孔中
阴性对照(无药物)：加入各20μl的10％DMSO的无菌PBS溶液
阳性对照(Y-27632)：加入各14μl的无菌PBS+2μl DMSO+4μl 5mM Y-27632(新鲜解冻等分试样)
药物化合物：加入各20μl的100x浓缩药物溶液，10％DMSO中
通过上下移取来混合
在RT储存直至使用
将板包衣用于侵入测定：
混合9.5ml不含血清的MEM+0.5ml 4％不含脂肪酸的BSA+1μl涡流搅拌荧光珠(也即稀释1∶10000)，涡旋器，分布100μl/孔至用于侵入测定的板中
在4℃离心30’，1800x g(例如3000rpm，Jouan GR412离心机中)
通过吸取除去上清液
制备10x 106细胞/ml细胞悬浮液(在板离心期间)：
除去培养基，用～10ml/碟PBS洗涤细胞，加入1ml/碟0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA
在37℃温育30-60s
加入5-10ml/碟预温热的MEM+10％FBS
用10ml移液管通过上下移取进行匀化，全部混合
用Malassez细胞计数细胞
在RT用150x g离心2x 106(或更多)细胞5’，(850rpm，std.细胞培养物离心机中)
除去上清液，将细胞粒再悬浮于0.2ml(或更多，分别)不含血清的MEM中，产生10x 106细胞/ml
侵入测定的准备(在冰上；在离心细胞期间开始)：
在预冷却的管中在冰上混合：例如3.4mg/ml胶原储备溶液；根据各胶原批次的储备浓度调节胶原和水的体积：
2.8ml 2.5x MEM
441μl水
140μl 1M Hepes
49μl 1N NaOH
3.5ml 3.4mg/ml胶原储备溶液(产生1.7mg/ml胶原7ml)
通过温和上下移取来匀化(保持在冰上)
加入70μl的10x 106细胞/ml细胞悬浮液，通过温和上下移取来匀化(产生1.7mg/ml胶原中的0.1x 106细胞/ml，在7ml 1x MEM+20μMHepes中)(保持在冰上)
将100μl/孔(也即10000细胞/孔)分布入用于侵入测定的板的包覆孔中(全部在冰上)
在4℃用200x g离心5’(例如1000rpm，Jouan GR412离心机)
将200μl/孔PBS加至全部自由孔
在37℃/5％CO2温育30’(固化胶原)
在血清饥饿细胞上准备存活测定：
将50μl的10x 106细胞/ml细胞悬浮液加至5ml不含血清的MEM(产生0.1x 106细胞/ml)
根据上述板图样，将100μl/孔的该悬浮液(也即10000细胞/孔)或不含血清不含细胞的MEM分别分布入标准96孔组织培养板
将200μl/孔PBS加至全部自由孔
在37℃/5％CO2温育30’
在普通培养条件下的细胞准备存活测定：
将30μl的10x 106细胞/ml细胞悬浮液加至5ml MEM+10％FBS(产生0.06x 106细胞/ml)
根据上述板图样，将100μl/孔的该悬浮液(也即6000细胞/孔)或不含细胞的MEM+10％FBS分别分布入标准96孔组织培养板
将200μl/孔PBS加至全部自由孔
在37℃/5％CO2温育30’
用药物处理：
根据上述板图样，将各33μl/孔的4x MEM+0.1％FBS中的浓缩药物溶液加至全部三个板的相应孔中
在37℃/5％CO2温育24小时
第2天：加入FBS以刺激侵入：
在处理24小时之后进行显微镜观察：
检查存活测定的细胞
加入FBS(在细胞培养箱中)：
制备MEM+5％FBS：7.2ml不含血清的MEM+0.8ml FBS(新鲜解冻等分试样或(如果保持在4℃)前一天解冻的等分试样的剩余部分)
将33μl/孔加至侵入和存活测定的全部孔
在37℃/5％CO2温育24小时
第3天：停止：
在处理48小时之后进行显微镜观察：
检查存活测定的细胞
存活测定：MTS测试：
加入各33μl/孔的MTS试剂，在37℃/5％CO2温育2.5小时
振摇，于490nm读取吸光度(与存活率成比例)
通过将不存在细胞的背景信号的平均值自在细胞存在下的相应信号减去来计算经背景校正的信号
相对阴性对照(无药物)的平均信号将经背景校正的信号归一化(从而存活率以″％对照″表达)
侵入测定：固定和染色(甲醛必须在通风橱下操作)：
新鲜制备1μg/ml的Hoechst 33342的18.5％甲醛溶液：5ml PBS(并非必须无菌)+5ml 37％甲醛+1μl 10mg/ml Hoechst 33342(注意：对于1个板，较小体积就足够，但是最低移取体积不应低于1μl)
将50μl/孔加至侵入测定的全部孔(最终产生4.3％甲醛)
用黑膜封口(随板提供)
在RT温育至少7小时
第3天：17(在固定和染色之后最少7小时/最多2周)：侵入测定的分析：
用Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader示范：
BioApplication：SpotDetector.V3
板型：Perkin Elmer 96孔
测试方案的参数：
目镜：10x(NA.45)
apotome：是(获得光学片：11.7μM)
场/孔：8
在各场中自动聚焦
自动聚焦通道：1
通道1(开启自动聚焦，和拍摄孔底部的荧光珠)：滤光器：XF93-TRITC；暴露时间：通常0.002至0.01s
通道2(拍摄与荧光珠相同水平的染色细胞)：滤光器：XF100-Hoechst；暴露时间：通常0.02至0.1s；z偏移：0μM
通道3(拍摄在荧光珠25μM以上的染色细胞)：滤光器：XF100-Hoechst；暴露时间：通常0.02至0.1s；z偏移：-25μM
通道4(拍摄在荧光珠50μM以上的荧光细胞)：滤光器：XF100-Hoechst；暴露时间：通常0.02至0.1s；z偏移：-50μM
Figure BDA0000131420480000701
用vHCS Viewer分析扫描结果：
导出结果：各孔：
有效场的数量
各通道2、3和4(″场细节″)中的各有效场中的目标数量
在各通道2、3和4中，各孔的目标平均数量/有效场
进一步分析中排除每孔小于6个有效场的孔
视觉检查全部照片的任意明显问题，比如对焦不准或明显不均匀的胶原结构(″气泡/鼓泡″等)等；在有明显问题：文件的情况下，然后从进一步分析中排除相应孔。
进一步分析侵入测定的结果(用例如Excel)：
对于各孔，计算计数细胞的平均侵入距离：(25μm x在25μm的细胞数+50μm x在50μm的细胞数)/0、25和50μm的细胞总数。
对于全部四个参数(0μm的细胞数，25μm的细胞数，50μm的细胞数，计数细胞的平均侵入距离)，计算各次重复(对照n＝6；样品n＝3)的平均值、SD和CV。
将CV≥50％的任意重复无效化(如果对于未处理阴性对照或用化合物Y-27632-处理的阳性对照CV≥50％，则待重新测试的化合物，或者待重复测定)。Y27632是下式的Rho-相关蛋白质激酶p160ROCK的选择性抑制剂
Figure BDA0000131420480000711
仅在用10μM Y-27632(阳性对照)处理的细胞的平均侵入距离与未处理阴性对照相比减少≥40％的情况下，测试得以确证。
用全部四个参数作图(0μm的细胞数，25μm的细胞数，50μm的细胞数，计数细胞的平均侵入距离)
结果
在5μM对MDA-MB231乳腺癌细胞的抗侵入性效果(与10μMY-27632参比化合物比较的效果倍数)
Figure BDA0000131420480000712
Figure BDA0000131420480000721
根据本发明的化合物展示预期对癌有活性的抗侵入性效果。
因此，对本发明公开的化合物所进行的测试的结果显示所述化合物可以用来抑制、预防和/或治疗癌症。更特别地，下述类型的癌可以通过根据本发明的化合物来治疗：结直肠癌，胰癌，肺癌包括非小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，胆囊癌，甲状腺癌，黑色素瘤，肝癌，子宫/子宫颈癌，食道癌，肾癌，卵巢癌，前列腺癌，头颈癌，和胃癌，等。
出于该意图，可将有效量的所述化合物给予罹患癌症的患者。
本发明也涉及至少选自如前文所定义的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)中任一种的化合物和如前文所定义的化合物(1)至(168)的化合物，或其根据本发明的药学上可接受的盐之一用于制备期望用来治疗癌症的药物组合物的用途。
本发明也涵盖药物组合物，其包含至少选自如前文所定义的新式(Iq)或(Iee)化合物和如前文所定义的化合物(143)，(144)，(149)，(166)和(167)的化合物或其任意药学上可接受的盐。
从而，这些药物组合物包含有效量的所述化合物和一种或多种药物赋形剂。
前述的赋形剂根据剂型和所希望的给药模式来选择。
在该上下文中，它们能够以适于肠或肠胃外给药的任意药物形式存在，该药物形式含适当赋形剂，例如是简单或包覆片剂，硬明胶，软壳胶囊和其它胶囊，栓剂，或者可饮用形式比如悬浮液、糖浆剂，或者可注射溶液或悬浮液形式，其剂量使得可以每日给药0.1至1000mg活性物质。
本发明也涉及如前文所定义的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)中任一种和如前文所定义的化合物(1)至(168)的化合物，或其根据本发明的药学上可接受的盐之一用于制备期望用来抑制、预防和/或治疗癌症的药物组合物的用途。
本发明还涉及治疗罹患癌症的患者的方法，其包括向罹患所述疾病的患者给药有效量的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)如前文所定义中任一种和(1)至(168)的化合物或其药学上可接受的盐之一的至少一个步骤。

Claims (10)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0000131420470000011
其中：
意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于Z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1，2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
T是N或C，
U是N或C，
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W之中最多四个是N，
并且基团T、U、Y、X和W中至少一个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中另选地：
-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，
-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C
-Z是C，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，
-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中另选地：
-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，
-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或
-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂，其另选地选自：(1)
Figure FDA0000131420470000031
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)烷氧基和-NR1R2基团，
R1和R2是氢原子或(C1-C3)烷基，
(2)
Figure FDA0000131420470000041
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，苯氧基和(C1-C4)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且优选是1或2，
n’如权利要求1所定义且优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C4)烷氧基，
(3)
Figure FDA0000131420470000042
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-NR1R2基团，-COOR1基团，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(4)
Figure FDA0000131420470000051
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(5)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，
(6)
Figure FDA0000131420470000053
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(7)
Figure FDA0000131420470000061
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或卤素原子，
(8)
Figure FDA0000131420470000062
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(9)
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(10)
Figure FDA0000131420470000072
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(11)
Figure FDA0000131420470000073
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
(12)
Figure FDA0000131420470000081
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(13)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(14)
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-NO2基团，-CN基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
(15)
Figure FDA0000131420470000092
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子，
(16)
Figure FDA0000131420470000093
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷氧基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)烷氧基和吗啉代基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(17)
Figure FDA0000131420470000101
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，吗啉代基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
(18)
Figure FDA0000131420470000102
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷基，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义且有利地是2，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，
(19)
或其药学上可接受的盐之一。
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂，其另选地选自，
(1)
Figure FDA0000131420470000111
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOR1基团和(C1-C3)氟烷基，
R1是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如权利要求1所定义且更优选是氢原子，
n如权利要求1所定义且更优选是1，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
(2)
其中：
R代表氢原子，
R”如权利要求1所定义且有利地是氢原子，
n如权利要求1所定义且有利地是1，
n’如权利要求1所定义，
R’是氢原子或卤素原子，
(3)
Figure FDA0000131420470000121
其中：
R’，R”，n和n’如权利要求1中的式(I)中所定义，和
R是(C1-C3)氟烷氧基，
(4)
Figure FDA0000131420470000122
其中：
R独立地是氢原子或(C1-C4)烷基，
R’，R”，n和n’如权利要求1所定义的式(I)中所定义，
(5)或其药学上可接受的盐之一。
6.根据权利要求1至4中任一项的式(Iq)化合物
Figure FDA0000131420470000123
其中
R，R’，R”和n’如权利要求1中的式(I)中所定义，
n是1或2，
条件是
R’和R不同时是氢原子，
在R’是氢原子的情况下，R不是-NO2基团或-NH2基团，
在n是2和R’是氢原子的情况下，R不是COOC2H5基团或氯原子，
或其药学上可接受的盐之一。
7.根据权利要求1至4中任一项的式(Iee)化合物
Figure FDA0000131420470000131
其中：
R，R’，R”，n和n’如权利要求1中的式(I)中所定义，
或其药学上可接受的盐之一，
排除下述化合物
Figure FDA0000131420470000132
且排除这样的化合物，其中在R’是氢或甲基的情况下，R是-NO2基团或-NH2基团。
8.选自下述的化合物：
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(25)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈
-(34)N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(41)N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸
-(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-N-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈
-(53)8-氯-N-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-N-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，8-二胺
-(66)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2，5-二胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)N-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-N-(8-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(76)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-N，1-N-二甲基-4-N-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺
-(82)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)N-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)N-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺
-(144)4-(吗啉-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-N，4-N-二甲基-7-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4，7-二胺
-(148)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(149)5，8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(150)N-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2，3-二胺
-(155)N-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-N-(6-氯喹啉-2-基)-1-N，1-N-二甲基苯-1，4-二胺
-(157)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)N1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺
-(159)2-{4-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其药学上可接受的盐，
用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
9.选自如前述权利要求中所定义的化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)以及它们的药学上可接受的盐的化合物，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
10.药物组合物，包含如权利要求6、7和9中任一项中所定义的至少一种化合物。
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