JP6526034B2 - Ｇｐｒ６のピリドピラジンモジュレーター - Google Patents

Description

本発明は、医薬品化学、薬理学、および薬剤に関する。

本発明は、Ｇタンパク質共役受容体６（以下ＧＰＲ６と呼ぶ）モジュレーターである化合物を提供する。ＧＰＲ６は、Ｇｓ経路を経由して信号を送るＧＰＣＲである。ＧＰＲ６受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）、具体的には線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）において高度に発現し、末梢組織における発現はわずかである。ドーパミン性神経支配の主要な線条体内の標的は、線条体淡蒼球系（間接）出力路および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に存在している。直接出力路のＭＳＮがＤ１ドーパミン受容体を発現させるのに対し、間接路のＭＳＮはＤ２受容体を発現させる。ＧＰＲ６は、線条体中でＤ２受容体を発現させるＭＳＮ中に多く含まれ、ＧＰＲ６の活性は、Ｄ２受容体のシグナル伝達とは機能上相容れない。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ＭＳＮ中のｃＡＭＰを減少させ、Ｄ２受容体のドーパミンを介する活性化に機能的に代わるものである。したがって本発明の化合物は、パーキンソン病を含めた様々な神経疾患および精神疾患の治療に役立つ。

本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、

式中、
Ｒ_１は、任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリール、および任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘ_１はＮであり、かつＸ_２はＣＨであるか、
Ｘ_１はＣＨであり、かつＸ_２はＮであるか、
Ｘ_１はＮであり、かつＸ_２はＮであり、
Ｘ_１がＮである場合、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキレン、Ｃ_１〜６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
Ｘ_１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキレン、Ｃ_１〜６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
Ｒ_２は、−ＯＲ_５または−ＮＲ_６Ｒ_７であり、
Ｒ_３は、取り込まれる都度、独立してＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ_４は、取り込まれる都度、独立してＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、およびハロからなる群から選択され、
ｒは、０または１であり、
Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_６は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_７は、任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ_３はＣＣＨ_３であり、かつＸ_４はＮであるか、
Ｘ_３はＮであり、かつＸ_４はＣＣＨ_３である。
ただし下記化合物：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、３−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン、（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，５−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，５−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、１−（（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，５−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、３−（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、５−クロロ−１−（（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２，５−ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン、およびＮ−シクロプロピル−３−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを除く。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩と、薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、様々な神経疾患および精神疾患、例えばパーキンソン病、レボドバ誘発性ジスキネジア、およびハンチントン病を含めた運動障害、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病の治療に役立つ。したがって本発明はまた、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法を提供する。本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用法を提供し、これには本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法および本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療のための薬剤の製造方法が含まれる。

本発明はまた、ＧＰＲ６モジュレーターおよびそれらの中間体の製造方法を提供する。

用語「Ｃ_１〜４アルキル」は、炭素原子１〜４個の線状または分岐アルキル鎖を指す。

用語「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル」は、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基（ａｍｉｄｏ）、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、Ｃ_１〜５カルボニルオキシ、Ｃ_１〜８スルホニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキルを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル」とは、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ_１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、Ｃ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキルを指す。

さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル」とは、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ_１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキルを指す。

用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、炭素原子１〜６個の線状または分岐アルキル鎖を指す。

用語「任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキル」とは、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、Ｃ_１〜５カルボニルオキシ、Ｃ_１〜８スルホニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキルを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキル」とは、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ_１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、Ｃ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキルを指す。

さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキル」とは、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ_１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜６アルキルを指す。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子１〜６個の線状または分岐アルキル鎖を指す。より具体的には用語「Ｃ_１〜６ハロアルキル」は、フルオロメチルおよびジフルオロメチルを指す。

用語「Ｃ_１〜８スルホニル」は、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されるフェニルに結合したスルホニルを指す。

用語「Ｃ_１〜６アルキレン」は、炭素原子１〜６個の線状または分岐した二価アルキレン鎖を指す。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキレン」は、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子１〜６個の線状または分岐した二価アルキレン鎖を指す。より具体的には用語「Ｃ_１〜６ハロアルキレン」は、フルオロメチレンおよびジフルオロメチレンを指す。

用語「Ｃ_１〜４アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ_１〜４アルキルを指す。

用語「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ」は、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシを指す。この任意選択の置換基がＣ_１〜４アルコキシまたはヒドロキシである場合、この置換基はそのアルコキシ結合点に関して一般にはαではないと考えられるが、用語「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ」は、安定な部分を含み、具体的にはトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを含む。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ」は、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシを指す。さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを指す。

用語「Ｃ_１〜９アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ基を指す。式中、Ｒ_ａは、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ_ｂは、水素、Ｃ_１〜３アルキル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。

用語「Ｃ_１〜７アミド基」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ基を指す。式中、Ｒ_ｃは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。

用語「Ｃ_１〜５カルバモイル」は、末端Ｃ_１〜４アルキルで置換されたＯ−またはＮ−結合カルバマートを指す。

用語「Ｃ_１〜５ウレイド」は、任意選択でＣ_１〜４アルキルで置換されたウレアを指す。

用語「Ｃ_１〜８アルキルアミノ」は、−ＮＲ_ｄＲ_ｅ基を指す。式中、Ｒ_ｄは、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ_ｅは、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される。

用語「Ｃ_６〜１０アリール」は、炭素原子５〜１０個を有する単環式および多環式の不飽和の共役炭化水素を指し、それにはフェニルおよびナフチルが含まれる。

より具体的には「Ｃ_６〜１０アリール」は、フェニルを指す。

用語「任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリール」は、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、Ｃ_１〜５カルボニルオキシ、Ｃ_１〜８スルホニル、Ｃ_１〜５カルバモイル、Ｃ_１〜６スルホニルアミド基、アミノスルホニル、Ｃ_１〜１０アミノスルホニル、Ｃ_１〜５ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリール」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールを指す。

さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリール」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニルを指す。

用語「Ｃ_１〜５オキシカルボニル」は、オキシカルボニル基（−ＣＯ_２Ｈ）およびそのＣ_１〜４アルキルエステルを指す。

用語「Ｃ_１〜５カルボニルオキシ」は、カルボニルオキシ基（−Ｏ_２ＣＲ_ｆ）、例えばアセトキシを指す。式中、Ｒ_ｆは、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される。

用語「Ｃ_３〜８シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の単環式または二環式の飽和または部分的（完全ではなく）不飽和のアルキル環を指し、それにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。この用語はベンゾ縮合シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むことが理解されよう。

用語「任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル」は、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキルを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル」は、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ならびに任意選択でＣ_１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで置換されるＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキルを指す。

用語「Ｃ_３〜８シクロアルコキシ」は、酸素を介して結合したＣ_３〜８シクロアルキルを指す。

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード原子を指す。

用語「Ｃ_３〜６ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜８員単環式または二環式の飽和または部分的（完全ではなく）不飽和環を指し、その環はラクタムまたはラクトンを形成するように任意選択でカルボニルを含む。硫黄が含まれる場合、その硫黄は−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ_２−のいずれかであってもよいことが理解されよう。この用語がスピロ縮合二環系を含むこともまた理解されよう。例えば、これらに限定されないが、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。Ｃ_３〜６ヘテロシクリルは、環炭素原子または環窒素原子を介して置換基として結合し得ることが理解されよう。

より具体的には「Ｃ_３〜６ヘテロシクリル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群から選択される。

用語「任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル」は、環炭素上において、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の環窒素上において、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される置換基により任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリルを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル」は、環炭素上において、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の環窒素上において、Ｃ_１〜４アルキルにより任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリルを指す。

用語「Ｃ_１〜１０ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または複数個、一般には１〜４個のヘテロ原子とを有する５〜１３員単環または多環の完全不飽和の環または環系を指す。例えば、これらに限定されないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルなどを含む。Ｃ_１〜１０ヘテロアリールは、環炭素原子または環窒素原子を介して置換基として結合することができ、そのような結合様式は、例えばピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニルなどに使用できることが理解されよう。

より具体的には「Ｃ_１〜１０ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。

用語「任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール」は、炭素上において、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜７アミド基、Ｃ_１〜５カルバモイル、Ｃ_１〜６スルホニルアミド基、アミノスルホニル、Ｃ_１〜１０アミノスルホニル、Ｃ_１〜５ウレイド、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜５カルボニルオキシ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、およびＣ_１〜８スルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ各窒素上において、任意選択で置換されるＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜８スルホニル、任意選択で置換されるＣ_３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される置換基により任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリールを指す。

より具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール」は、炭素上において、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜９アミド、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、かつ環窒素上において、Ｃ_１〜４アルキルにより任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリールを指す。

さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリール」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択でそれぞれ置換されるフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびトリアゾリルからなる群から選択され、かつ環窒素上において任意選択でメチルにより置換されるＣ_１〜１０ヘテロアリールを指す。

用語「オキソ」は、酸素がケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成するように炭素と二重結合している酸素原子を指す。例えばプリドン（ｐｒｙｉｄｏｎｅ）ラジカルは、オキソ置換Ｃ_１〜１０ヘテロアリールと考えられる。

用語「任意選択で置換されるフェニル」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミド、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１〜８スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニル基を指す。

より具体的には「任意選択で置換されるフェニル」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜９アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノ、Ｃ_１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニル基を指す。

用語「Ｃ_１〜６スルホニルアミド基」は、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｒ_ｇ基を指す。式中、Ｒ_ｇは、Ｃ_１〜６アルキルおよび任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。

用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２を指す。

用語「Ｃ_１〜１０アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｈＲ_ｉ基を指す。式中、Ｒ_ｈは、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ_ｉは、Ｃ_１〜４アルキルおよび任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。

用語「Ｃ_１〜４チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して結合したＣ_１〜４アルキルを指す。

用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる有機酸と塩基、または無機酸と塩基の塩を指す。このような塩は当該技術分野でよく知られており、それにはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）中に記載されているものが挙げられる。例えば、塩酸塩である。

「任意選択で置換される」において使用される場合を含めて、用語「置換される」とは、基の１個または複数個の水素ラジカルが非水素ラジカル（置換基）によって置き換えられることを指す。これら置換基は置換位置ごとに同じでも異なってもよいことが理解されよう。本発明によって想定される基と置換基の組合せは、安定であるか化学的に実施可能なものである。

用語「安定である」とは、それらの生産を考慮した条件に曝された場合に実質上変化しない化合物を指す。非限定的な例では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、水分または他の化学的反応条件の不在下で約１週間、４０℃以下の温度に保った場合に実質上変化しないものである。

本明細書中で定義した用語が複数個の炭素原子に言及する場合、その言及された数はその言及された基を指し、その上の任意選択の置換基中に存在している可能性のある炭素を含まないことが理解されよう。

当業者は、本発明の化合物の幾つかが異性体として存在することを理解するはずである。幾何異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを任意の比率で含む本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の範囲内にあると考えられる。

当業者は、本発明の化合物の幾つかが互換異性体として存在することを理解するはずである。本発明の化合物のすべての互換異性型が、本発明の範囲内にあると考えられる。

本発明の化合物はまた、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号だがその優勢な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるすべての薬学的に許容できる同位体変種を含む。式Ｉの化合物に含めるのに適した同位体には、放射性同位体が挙げられる。

用語「本発明（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物群」および「本発明（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」ならびに「本発明（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物群」などには、式Ｉの実施形態と、本明細書中で述べる式Ｉの範囲に含まれるその他のより具体的な実施形態と、本明細書中で述べる例示化合物と、これらの実施形態のそれぞれの薬学的に許容できる塩とが含まれる。

（ａ）一実施形態は、Ｘ_１がＣＨであり、Ｘ_２がＮである、式Ｉの化合物に関する。

（ｂ）一実施形態は、Ｘ_１がＮであり、Ｘ_２がＮである、式Ｉの化合物に関する。

（ｃ）一実施形態は、Ｘ_３がＣＣＨ_３であり、Ｘ_４がＮである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）および（ｂ）に関する。

（ｄ）一実施形態は、Ｘ_３がＮであり、Ｘ_４がＣＣＨ_３である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）および（ｂ）に関する。

（ｅ）一実施形態は、Ｒ_１が任意選択で置換されるＣ_６〜１０アリールである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。

（ｆ）一実施形態は、ＺがＣ_１〜６アルキレンである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）に関する。

（ｇ）一実施形態は、ＺがＣ_１〜６ハロアルキレンである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）に関する。

（ｈ）一実施形態は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）に関する。

（ｉ）一実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）に関する。

（ｊ）一実施形態は、Ｒ_２が−ＮＲ_６Ｒ_７である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）に関する。実施形態（ｊ）の範囲内にある別の実施形態では、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７がＣ_１〜６アルキルである。実施形態（ｊ）の範囲内にあるさらに別の実施形態では、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７がＣ_３〜８シクロアルキルである。実施形態（ｊ）の範囲内にあるさらに別の実施形態では、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７がＣ_３〜６ヘテロシクリルである。

（ｋ）一実施形態は、ｓが１である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、および（ｊ）に関する。

（ｌ）一実施形態は、ｑが１である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、および（ｋ）に関する。

（ａｙ）別の実施形態は、上記実施形態のそれぞれの薬学的に許容できる塩に関する。

（ａｚ）別の実施形態は、例示化合物のそれぞれの薬学的に許容できる塩に関する。

本発明の化合物は、様々な手順によって調製することができ、その幾つかを下記に述べる。すべての置換基は、別段の指示がない限り、さきに定義した通りである。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法によって回収することができる。これら手順は、無用の反応をできるだけ少なくするために、幾つかの基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基の保護を必要とする場合がある。保護基の選択、使用法、および除去は、よく知られており、また標準的技法として評価されている（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））。下記のスキームにおいて出発材料は市販されている、または当該技術分野でよく知られている方法によって予め調製することができる。

スキームＡは、Ｘ_２がＮである化合物の形成について描いたものである。

スキームＡのステップ１において、式１の適切な化合物を式２の適切な化合物と接触させて式３の化合物を得る。式１の適切な化合物は、Ｈａｌがハロゲンであり、かつＲ_４およびｒが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものである。式２の適切な化合物は、Ｒ_１、Ｚ、Ｒ_３、ｐ、ｓ、およびｑが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものであるか、式Ｉの最終化合物中で望ましいＲ_１、Ｚ、およびＲ_３を生じさせるものである。式２の化合物は、市販されており、または当該技術分野でよく知られている方法によって予め調製することができる。例えばＺが酸素である式２の化合物は、ピペリジノールとアリールアルコールの光延反応によって調製することができる。

この反応は、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、ｎ−ブタノール、ジメチルスホキシドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には０〜８０℃の温度で行われる。

式１の化合物はまた、ピペラジンで処理して、Ｘ_１がＮである化合物を生じさせ得ることが理解されよう。このピペジン誘導体を、還元的アミノ化、アルキル化、アリール化、アミド化、スルホニル化などによってさらに変性して式３の化合物を得ることができる。また必要に応じて、このピペラジンを保護し、その後のステップにおいて脱保護の後に上記のように変えることもできる。

スキームＡのステップ２において、式３の化合物を式４の適切な化合物と接触させて式Ｉの化合物を得る。式４の適切な化合物は、ＨＯＲ_５またはＨＮＲ_６Ｒ_７である。式中、Ｒ_５またはＲ_６およびＲ_７は、式Ｉの最終化合物で望まれるようなものである。

式４の化合物がアミンＨＮＲ_６Ｒ_７である場合、その反応は、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には２０〜１５０℃の間の温度で行われる。

式４の化合物がアルコールＨＯＲ_５である場合、その反応は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には０〜１５０℃の間の温度で行われる。

別法では、スキームＡのステップ３に描かれたように、上記方法論を使用して式１の適切な化合物を式２の適切な化合物と接触させて式５の化合物を得ることができる。

スキームＡのステップ４に描かれたように、式５の化合物を式２の化合物と接触させて式Ｉの化合物を得ることができる。

スキームＡのステップを変えて式Ｉの化合物を得ることができることは、通常の当業者には分かるはずである。具体的には式Ｉの化合物を生成するために必要とされるステップの順序は、合成されるその特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に左右される。他の変形形態も考えられ、当業者には容易に理解される。

スキームＢは、Ｘ_２がＣＨである化合物の形成について描いたものである。

スキームＢのステップ１において、上記と同様に式１の適切な化合物を式６の適切な化合物と接触させて式７の化合物を得る。式６の適切な化合物は、Ｒ_１、Ｚ、Ｒ_３、ｐ、ｓ、およびｑが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものであるか、式Ｉの最終化合物中で望ましいＲ_１、Ｚ、およびＲ_３を生じさせるものであり、またＹは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。Ｒ_１−Ｚ−として描かれている基は、適切な保護基、例えばメチル、ベンジル、ｔ−ＢＯＣ、またはＣｂｚに置き換え、続いてその保護基を除去し、式Ｉの最終生成物で望まれるようなＲ_１−Ｚ−を取り付けることができることもまた理解されよう。

このような反応は一般に鈴木反応として知られ、当該技術分野でよく知られている。鈴木反応がスキームＢ中に描かれているが、他の炭素−炭素結合形成カップリング反応を、ボロン酸またはそのエステル以外のＹを有する式６の化合物で使用して式Ｉの化合物を生成することができることが理解されよう。

スキームＢのステップ２において、式７の化合物を式４の適切な化合物と接触させて式８の化合物を得る。式４の適切な化合物および全般的な反応条件は、上記スキームＡのステップ２中で述べられている。

別法では、スキームＢのステップ３は、式８の化合物を得るために上記で述べたと同様に式６の適切な化合物および式５の適切な化合物による鈴木反応について描く。

スキームＢのステップ４において、式８の化合物を還元して式Ｉの化合物にする。このような還元は当該技術分野でよく知られている。この反応は、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどのような適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には水素と、触媒、例えば白金またはパラジウム触媒とを使用して行われる。

スキームＢのステップを変えて式Ｉの化合物を得ることができることは、通常の当業者には分かるはずである。具体的には式Ｉの化合物を生成するために必要とされるステップの順序は、合成されるその特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に左右される。

式Ｉの幾つかの化合物は、図示されていない追加のステップで式Ｉの他の化合物に変えることができることもまた理解されよう。式Ｉの化合物は様々な方法で変えることができる。そのような反応には、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アミド化などが挙げられる。また、上記スキーム中に図示されていない任意選択のステップにおいて式Ｉの化合物を、当該技術分野でよく知られ、かつ評価されている方法によって薬学的に許容できる塩に変換することができる。

下記実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の特定の実施形態を示す。

プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを下記実施例中の化合物の多くについて得た。特徴的化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（ブロード）を含めて主要ピークの呼称の通常の省略形を使用してテトラメチルシランから低磁場で１００万分の１の単位で与えられる。他の省略形は、別段の指定がない限り、それらの通常の意味を有する。マススペクトルは、別段の指定がない限り、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化のどちらかを使用して記録された。

下記実施例は、適切な容器中で行われ、一般には撹拌された。指定された場合、幾つかの調製および実施例の生成物はＨＰＬＣによって精製される。指定された場合、それら調製および実施例の生成物は、ＨＰＬＣによって精製された。

ＨＰＬＣの方法Ａ：ポンプ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ、ＵＶ／Ｖｉｓ：ＳＰＤ−２０Ａ、ソフトウェア：ＬＣＳｏｌｕｔｉｏｎ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×１００ｍｍのカラムを使用し、ＡＣＮ（０．０３５％のＴＦＡを含有する）および水（０．００５％のＴＦＡを含有する）の勾配で溶出した。別段の指定がない限り、１０％〜１００％のＡＣＮ勾配が使用された。

ＨＰＬＣ法Ｂ：ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ２５２５または２５４５、ＭＳ：ＺＱ、ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ。Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍのカラムを使用し、水／アセトニトリル中１０ｍＭｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（ｐＨ＝９．５〜１０）の勾配で溶出した。

クロマトグラフィによる単離の後、溶媒を除去し、画分を含有する生成物を、その生成物を蒸発させる（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標）のロータリーエバポレーター、排気したフラスコ、凍結乾燥など）ことによって得た。

全体を通じて使用される省略形は、別段の指定がない限り、それらの通常の意味を有する。例えば下記の省略形が使用される。ＡＣＮ（アセトニトリル）、ａｑ（水）、Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＰＥ（石油エーテル）、ＥＡまたはＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）など。

調製１：（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン
−７８℃でＴＨＦ（４．５９ｍＬ）中に溶かした２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（１７５μＬ、１．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ、７４１μＬ，１．９２８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を３０分間撹拌した。これに４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、得られた反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用する自動化されたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７．９ｍｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６４．２０。

ジオキサン（２．４１ｍＬ）中に溶かした４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７．９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（２．１１ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）で室温において処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をヘキサンで希釈し、吸引により濾過して（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノンをそのＨＣｌ塩（１４６ｍｇ、６２．３％）として黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．２０。

調製２：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶かした２，４−ジフルオロフェノール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３０．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＤＥＡＤ（１８．３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加が完了した後、その得られた混合物を４０℃において１６時間撹拌した。その混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８０：１）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油（２０ｇ、８３％）として得た。

ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４：１）（２５０ｍＬ）中に溶かした４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃において１時間撹拌した。この混合物を濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩として白色の固体（１５．４ｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）。

調製３：３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶かした３，４−ジフルオロベンゾニトリル（２８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、３９％）を得た。

ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４：１）（１００ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を５時間撹拌した。この混合物を濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩（１２ｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．７。

調製４：４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１５．７ｍＬ）中に溶かした４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ_４（０．３７２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の含水固形物として得た。

ＤＣＭ（３．０５５ｍＬ）中に溶かした４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＤＡＳＴ（２４２μＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た。

ジオキサン（１．５０ｍＬ）中に溶かしたラセミ体４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、３３７μＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃において１６時間加熱し、次いで真空中で濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩（１０９ｍｇ、９１％）として白色の固体として得た。

調製５：（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ分離にかけて（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に溶かした４Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２３℃において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより表題化合物をそのＨＣｌ塩（２．１ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。

調製６：（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ分離にかけて（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製５と類似のやり方で表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。

調製７：４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１６．２５ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンチオール（０．７６４ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３４８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４−（（２−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油（１．９８ｇ、９８％）として得た。これを精製することなしに次に送った。

０℃でＴＨＦ（５４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８．２ｍＬ）中に溶かした４−（（２−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、水（５４．５ｍＬ）中に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（９．７７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の冷溶液で処理した。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら５時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄白色の油（１．３１ｇ、６０％）として得た。

室温でジオキサン（１２．７ｍＬ）中に溶かした４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（９．５５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）中に溶かした４Ｍ ＨＣｌで処理した。この反応混合物を室温において一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、回収し、一晩凍結乾燥して、表題化合物をそのＨＣｌ塩として白色の固体（８１５．１ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９５。

調製８：４−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１６．２５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゼンチオール（０．８１０ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３４８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃において一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４１ｇ）を黄色の油として得た。これを精製することなしに次に送った。

０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、７４ｍＬ）中に溶かした４−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５６ｍＬ）中に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（９．９９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の冷溶液で処理した。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８３．８０。

ＭｅＯＨ（４６１μＬ）中の４−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５．６μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に溶かした５．４Ｍ）を１滴ずつ加えた。この反応混合物を４５℃において２０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。３００μＬのジオキサン中の粗反応混合物にＨＣｌ（１３８μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ、ジオキサン中に溶かした４Ｍ）を加えることによってＢｏｃ脱保護を行った。５０℃において２４時間撹拌し、続いて真空中で濃縮することにより、表題化合物をそのＨＣｌ塩（５７ｍｇ）として白色の固体（１０：１位置異性体混合物）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．００。

調製９：４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７４２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、および３−フルオロベンゼンチオール（０．３６３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃において５分間撹拌した。この反応混合物を８０℃において１７時間撹拌し、２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。それら層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いし、真空中で乾燥して、４−（（３−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１５ｇ、１００％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．９。

水（０．６ｍＬ）中の塩基性アルミナ（３．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃において５分間撹拌した。次に、ＡＣＮ（１２ｍＬ）を加え、続いてＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）中に溶かした４−（（３−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６．６０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃において１９時間撹拌した。この反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、ＣＨＣｌ_３ですすぎ洗いし、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、ＣＨＣｌ_３ですすぎ洗いし、真空中で乾燥した。粗残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、８０ｇシリカゲルカラム（Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｔｅｐ（商標））上においてヘプタン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用する中圧クロマトグラフィにより精製して、４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６９ｇ、６２．５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６５．９。

ジオキサン（５．０ｍＬ）中に溶かした４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５６ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃においてＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、５．５０ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２３℃において２１時間撹拌して白色の懸濁液を得た。得られた固体を濾過し、ジオキサンですすぎ洗いし、真空中で乾燥して、表題化合物をそのＨＣｌ塩（５８２．６ｍｇ、９５％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９。

調製１０：４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン
第二ステップにおいてＡＣＮの代わりに追加のクロロホルムを使用したことを除いて調製９と類似の方法で表題化合物をそのＨＣｌ塩として調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．９。

調製１１：４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１２．７１ｍＬ）中の４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（０．６６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．０５４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃において一晩撹拌した。この反応混合物を吸引により濾過し、溶媒を除去して４−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。

水（１６．０６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６．０６ｍＬ）中に溶かした４−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）の溶液を、室温においてＯｘｏｎｅ（登録商標）（５．９２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を６時間撹拌した。この溶液を吸引により濾過し、溶媒を除去して、４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。

室温においてジオキサン（２３８μＬ）中に溶かした４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、１９０μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物をそのＨＣｌ塩（２５ｍｇ、９４％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９５。

調製１２：１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のピペラジン（２６．５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、１−（クロロメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７０℃において一晩加熱した。固形物（ピペラジン）を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を乾燥し、濃縮して表題化合物（６ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．０４。

調製１３：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン
室温でＴＨＦ（３３．４ｍＬ）中に溶かした４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４９６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フルオロ−４−メトキシフェノール（１．１８１ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（トルエン中４０重量％、５．９５ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）をシリンジにより１滴ずつ加えた。得られた反応混合物を６５℃において５時間、次いで室温において一晩撹拌した。ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、８５％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３４８．２。

ジオキサン（２１．３６ｍＬ）中に溶かした４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、２１．３６ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより表題化合物をそのＨＣｌ塩（１．７ｇ、７６％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．２０。

調製１４：１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン
ＤＣＥ（１９．７ｍＬ）中に溶かした２−フルオロ−４−メトキシベンゾアルデヒド（０．９１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７５２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を２３℃において２時間撹拌した。この粗材料を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィカラムにより精製して４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ、収率１００％）を透明な油として得た。

ＤＣＭ（１０．８ｍＬ）およびＴＦＡ（１０．８ｍＬ）中に溶かした４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において１時間撹拌した。溶媒を除去した後、方法Ａを使用するＨＰＬＣ精製により表題化合物をそのＴＦＡ塩（２５０ｍｇ、収率３４．２％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２５．１。

調製１５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中で４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾアルデヒド（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（０．７８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を２３℃において加えた。この反応混合物を２３℃において１８時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ洗いした。得られた濾液を濃縮し、その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９４．５ｍｇ、収率６２．７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ ｐｐｍ １．４１−１．４９（ｍ，９Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６１．５。

４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中に溶かした４Ｍ溶液としての塩化水素（３１６３μＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）とを２３℃で混ぜ合わせた。この反応混合物を２３℃において３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）ですすぎ洗いし、真空中で乾燥して、表題化合物をその塩酸塩（０．４６９ｇ、収率１００％）として白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７８−３．５６（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ，２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６１．０。

調製１６：４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン
０℃でＤＣＭ（２２．９ｍＬ）中に溶かした４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３．０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリブロモボラン（３４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その混合物を３時間で２３℃まで温めた。その反応混合物に水を０℃で、添加時に泡を形成しなくなるまで１滴ずつ加えてクエンチし、次いで２３℃まで温めた。この混合物に追加の水（１００ｍＬ）を加え、その懸濁液を室温において１時間撹拌した。次いでこの混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、水で洗浄した。それら層を分離し、水性層をＤＣＭで２回洗浄した。水性層を減圧下で濃縮して３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノール（３．３５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡いオレンジ色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。

水（１７５ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）中に溶かした３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノール臭化水素酸塩（１６．５９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてＮａＯＨ（１５％）でｐＨ＝９に塩基性化し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１９．７８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間で２５℃まで温めた。その混合物を酢酸でｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したカラムクロマトグラフィにより精製して４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、収率５２．０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ＣＭｅ_３）＋２５５．７。

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中に溶かしたジフルオロヨードメタン（１４４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１０重量％）の溶液を加えた。その反応混合物を２３℃において一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜９５％のＥＡ）により精製して４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．０。

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶かした４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において２時間撹拌した。溶媒の除去により、表題化合物をそのＴＦＡ塩（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９６％）として白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋２６２．０。

調製１７：３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４．６ｍＬ）中に溶かした２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてプロパン−２−アミン（８０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４５μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃において４時間撹拌し、２３℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その粗材料をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、２４ｇに対してヘプタン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶離液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋画分を濃縮し、真空中で乾燥して表題化合物（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．０。

調製１８：（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
プロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンのトシル酸塩を使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。

調製１９：（Ｒ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
プロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製し、表題化合物（４１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．９。

調製２０：３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
プロパン−２−アミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。

調製２１：３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
プロパン−２−アミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．０。

調製２２：（１，３−シス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール
プロパン−２−アミンの代わりに（１，３−シス）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。

調製２３：（１，３−トランス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール
プロパン−２−アミンの代わりに（１，３−トランス）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０。

調製２４：３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン
プロパン−２−アミンの代わりにオキセタン−３−アミンを使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．９。

調製２５：３−クロロ−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
０℃でＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に溶かした２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１２５．０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン（２０６．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃において３時間、次いで室温において１時間撹拌した。

溶媒を真空中で除去した後、その粗材料をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離液を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋画分を一緒にし、回転蒸発により濃縮し、真空中で乾燥して表題化合物（９７ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．５。

調製２６：３−クロロ−２−（４−（４−ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジンの代わりに４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用して調製２５と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．３。

調製２７：３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジンの代わりに４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用して調製２５と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．９。

調製２８：３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して調製２５と類似の方法で表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．９。

調製２９：３−クロロ−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジンの代わりに１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して調製２５と類似の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５７−２．６３（ｍ，７Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７．９。

実施例１：３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

ジオキサン（０．４０ｍＬ）中に溶かした３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩（３３．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９．０μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃において一晩加熱した。この混合物をＨＰＬＣの方法Ａにより精製して表題化合物をそのＴＦＡ塩（４３ｍｇ、収率９７％）として白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．０。

実施例２：３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩の代わりに４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用して実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率４４％）として灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０６，７．６９，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔｔ，Ｊ＝６．８３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３４，７．８７，３．０５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．６６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０。

実施例３：（Ｓ）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩と（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率９１％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９４，８．１８，８．１８，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０。

実施例４：（Ｓ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩と（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率７２％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０６，８．１２，８．１２，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．９６，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２３，８．５４，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０。

実施例５：（Ｒ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩とラセミ体３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。このラセミ生成物のＳＦＣ精製により表題化合物のフリーベース（１１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９３−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．４０，７．８１，６．７１，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．３０，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８１，５．８６，３．９１，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２３，８．５４，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０。

実施例６：（Ｒ）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩とラセミ体３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。このラセミ生成物のＳＦＣ精製により表題化合物のＴＦＡ塩（３９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９２−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，４Ｈ）３．３３−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．４２，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５７，５．８６，４．０３，４．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０。

実施例７：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロべンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩と３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率２２％）として白色の固体フィルムとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．７７−０．８６（ｍ，２Ｈ）０．９４−１．０４（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．４４，３．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．０。

実施例８：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩

４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩と３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率８５％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．７８−０．８３（ｍ，２Ｈ）０．９４−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｔｔ，Ｊ＝７．４４，３．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ，５Ｈ）４．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．８３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２８，２．９３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．０。

実施例９：シス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール

４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩と（１，３−シス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノールを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率４．１％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．９１，６．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２３，８．３０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．９。

実施例１０：シス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩と（１，３−シス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノールを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製し、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率５．０％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２８，６．８３，６．８３，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔｔ，Ｊ＝８．９７，７．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．０。

実施例１１：トランス−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中に溶かした（１，３−シス）−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＤＡＳＴ（１９．４５μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で反応物を２時間撹拌した後、反応物を２３℃まで温め、一晩撹拌した。この反応物を氷、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、１０分間激しく撹拌した。次いで混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＨＰＬＣの方法Ａにより精製して表題化合物をそのＴＦＡ塩（３．８ｍｇ、収率７．６％）として白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．０２，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｔｔ，Ｊ＝４０，６．２２，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．４２，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．１５，５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．９。

実施例１２：トランス−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）―Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

基質として（１，３−シス）−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノールを使用して実施例１１の調製と類似の方法で表題化合物を調製した。表題化合物を、ＨＰＬＣ（方法Ａ）、続いてフラッシュクロマトグラフィカラム（ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、そのフリーベース（収率４．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．０。

実施例１３：トランス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール

４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩と（１，３−トランス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノールを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、そのフリーベース（収率８０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．３２，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．４２，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．９。

実施例１４：トランス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール

１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩と（１，３−トランス）−３−（（３−クロロ−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノールを結合させることによって実施例１の調製と類似の方法で表題化合物を調製した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、そのフリーベース（収率８８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８３，５．８６Ｈｚ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．２６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．０。

実施例１５：３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン（２６．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン（５５．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を混ぜ合わせ、次いでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を２３℃において加えた。反応混合物を５０℃において７時間撹拌し、２３℃に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いし、真空中で乾燥した。この粗材料を、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物のフリーベース（３７．３ｍｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．０。

実施例１６：３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用することによって実施例１５の調製と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、そのフリーベース（収率６６．８％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．０。

実施例１７：３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用することによって実施例１５の調製と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、そのフリーベース（収率７１．７％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７６．０。

実施例１８：３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１ｍｇ、０．１６５）をアセトニトリル（０．５５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。反応容器を密封し、９０℃で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この粗溶液を、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して表題化合物を黄色の半固体（１１ｍｇ、収率３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，６Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．４。

実施例１９：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンおよび３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例１８と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率６０．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０−０．８６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．４。

実施例２０：（Ｒ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｒ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例１８と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率６３．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．４。

実施例２１：（Ｓ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例１８と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率６７．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ ２Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．４。

実施例２２：３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジンＴＦＡ（４４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。反応容器を密封し、９０℃において８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この粗溶液を、方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色の固体（４ｍｇ、収率１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．６。

実施例２３：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、表題化合物を白色の固体（収率２７．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６６−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．５。

実施例２４：（Ｒ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｒ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、表題化合物（収率３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４。

実施例２５：（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンを使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、表題化合物（収率３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４。

実施例２６：３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンおよび１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのフリーベース（収率７５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．０。

実施例２７：Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンおよび１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのフリーベース（収率８５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔｑ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９．０。

実施例２８：（Ｒ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｒ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンおよび１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのフリーベース（収率６１．４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９．０。

実施例２９：（Ｓ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン

（Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミンおよび１−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩を使用して実施例２２と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのフリーベース（収率６３．６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，７．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９．０。

実施例３０：２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩

ＭｅＣＮ（０．１９ｍＬ）中に溶かした３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（２９．７μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０．１２μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃において一晩加熱した。方法Ａを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製してそのＴＦＡ塩（１６．０ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，７Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．３６−４．５７（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．０。

実施例３１：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩

３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンと１０当量のシクロプロパンアミンを１１０℃において結合させることによって実施例３０の調製と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物をそのＴＦＡ塩（収率１５．９％）として黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．６４−０．７８（ｍ，２Ｈ）０．８５−０．９６（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｓ，４Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．８４−４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４６（ｓ，３Ｈ）７．０１−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．４２，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．０。

実施例３２：（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率１４．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．４。

実施例３３：（Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率８．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．４。

実施例３４：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

１０当量のシクロプロパンアミンおよび３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを１１０℃において使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率２３．８％）を暗黄色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．４４，３．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．４。

実施例３５：２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

１０当量のプロパン−２−アミンおよび３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを１１０℃において使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率１５．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ ２Ｈ），４．４２−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．４。

実施例３６：（Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率１１．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ ４Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ １Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．４。

実施例３７：（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン ４−メチルベンゼンスルホン酸塩および３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３０と類似の方法で表題化合物を調製して、表題化合物（収率２．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ ４Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ １Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．４。

実施例３８：２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

３−クロロ−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（４０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）中で混ぜ合わせた。反応容器を密封し、１２０℃において１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この粗溶液を、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して表題化合物を黄色の固体（６ｍｇ、収率１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝５．８６，Ｈｚ，６Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．４。

実施例３９：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

シクロプロパンアミンを使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製、精製して表題化合物（収率１８．４％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．６４−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．２２，２．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．４。

実施例４０：（Ｒ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製、精製して表題化合物（収率１７．４％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，６Ｈ），４．５６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．４。

実施例４１：（Ｓ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製、精製して表題化合物（収率１７．５％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，６Ｈ），４．５６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．４。

実施例４２：２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

プロパン−２−アミンおよび３−クロロ−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製してそのフリーベース（収率２５．６％）を黄色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３１（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），，７．３６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．４。

実施例４３：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

シクロプロパンアミンおよび３−クロロ−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製してそのフリーベース（収率１９．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．４。

実施例４４：（Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および３−クロロ−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製してそのフリーベース（収率７．０％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７２（Ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４。

実施例４５：（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および３−クロロ−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して実施例３８と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより表題化合物を精製してそのフリーベース（収率４．４％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４。

実施例４６：２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

３−クロロ−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．４５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）を混ぜ合わせ、次いでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３２ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（０．０１２ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を２３℃において加えた。この反応混合物を２３℃において１時間、次いで５０℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を水（０．４ｍＬ）で希釈してゴム状固形物を得た。母液をデカントし、その粗残渣を方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のフリーベース（２．９ｍｇ、収率１３．７９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．０。

実施例４７：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

シクロプロパンアミンを使用して実施例４６と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、そのフリーベース（収率２２．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｔｑ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９．０。

実施例４８：（Ｒ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して実施例４６と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、そのフリーベース（収率４８．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９．０。

実施例４９：（Ｓ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して実施例４６と類似の方法で表題化合物を調製、精製して、そのフリーベース（収率４６．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９．０。

実施例５０：２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．８７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）を混ぜ合わせ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−アミン（１０．７１μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を２３℃において加えた。この反応混合物を２３℃において４８時間撹拌した。この反応混合物にＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）およびオキセタン−３−アミン（７．１４μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、２３℃において追加の１５時間撹拌した。この反応混合物を水（０．８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で粗生成物を抽出した。有機層を分離し、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いし、真空中で乾燥した。粗材料をヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物のフリーベース（９．１ｍｇ、収率４１．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．０。

本発明の化合物は、単独で投与することも、また医薬組成物の形態で投与することもできる。実際には本発明の化合物は、一般に医薬組成物の形態、すなわち少なくとも１種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤と混ぜ合わせて投与される。医薬品添加剤の比率および性質は、選択される本発明の化合物の特性、選択される投与の経路、および標準的な薬学的慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）によって決まる。

別の実施形態では本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤を含む医薬組成物を提供する。

そのような治療を必要としている患者の治療を行う場合、本発明の化合物は、その化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与することができる。本発明の化合物は、経口を含めた様々な経路によって、具体的には錠剤およびカプセル剤によって投与することができる。本発明の化合物は、非経口経路で、より具体的には吸入により、皮下に、筋内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、鼻腔内に、直腸に、膣に、目に、局所的に、舌下および口内に、腹腔内に、脂肪内に、鞘内に、また例えばカテーテルまたはステントによる局所送達により投与することができる。

当業者は、その選択される化合物の具体的な特徴、治療すべき障害または病気、障害または病気のステージ、および他の関連がある状況に応じて投与の妥当な形態および経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙包剤（ｐａｐｅｒｓ）、トローチ剤、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアゾール剤、吸入剤、坐剤、液剤、および懸濁剤の形態で投与することができる。

本発明の医薬組成物は、医薬業界でよく知られている方法で調製され、有効成分として本発明の化合物の少なくとも１種類を含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変えることができ、好都合にはその単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）の重量の１％から約５０％の間であることができる。用語「薬学的に許容できる医薬品添加剤」は、医薬組成物の調製において一般に使用される医薬品添加剤を指し、薬学的に純粋であり、かつ使用される量において非毒性であるべきである。それらは、一般には固形、半固形、または液状の材料であり、凝集体の状態で有効成分のための賦形剤または媒体として働くことができる。薬学的に許容できる医薬品添加剤の幾つかの例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見出され、これには増量剤、賦形剤、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、着香剤、ゲル基剤、持続放出マトリックス、安定剤、保存料、溶剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、プロペラント、コーティング剤などが挙げられる。

本発明の医薬組成物は好ましくは、各用量が一般に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」とは、適切な医薬品添加剤の協力によって所定量の有効成分を含有している物理的に不連続の単位を指し、それによってその投与計画全体を通じて１個または複数個が使用されて所望の治療効果を生ずる。１個または複数個の「単位剤形」を、治療用量に影響を及ぼすように日課表に基づいて服用することができる。

一つの特定の変形形態では組成物は、錠剤またはカプセル剤、あるいは経口投与に適合する液体製剤、例えば液剤または懸濁剤などの経口投与に適合する医薬組成物である。さらに別の特定の変形形態では医薬組成物は、非経口投与に適合する液体製剤である。

本発明の化合物は、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、したがってＧＰＲ６に関係のある病気の治療および予防に有用である。前述のようにドーパミン性神経支配の主要な線条体内の標的は、線条体淡蒼球系（間接）出力路および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に存在している。直接出力路のＭＳＮがＤ１ドーパミン受容体を発現させるのに対し、間接路のＭＳＮはＤ２受容体を発現させる。ＧＰＲ６は、線条体中でＤ２受容体を発現させるＭＳＮ中に多く含まれ、ＧＰＲ６の活性は、Ｄ２受容体のシグナル伝達とは機能上相容れない。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ＭＳＮ中のｃＡＭＰを減少させ、Ｄ２受容体のドーパミンを介する活性化に機能的に代わるものである。

Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ドーパミンを介するＤ２受容体の活性化に機能的に代わるものを提供する。したがってＧＰＲ６の活性は、様々な神経および精神障害の治療に役立つ。例えば、パーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の場合、単独、またはＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ Ｂ阻害薬、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬、およびＣ（Ｏ）ＭＴ阻害薬を含めた他の薬剤との併用が、パーキンソン病用に認可されている。ＧＰＲ６の調節によって治療することができる他の疾患の適応症には、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病が挙げられる。

別の実施形態において本発明は、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、ＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法を提供する。別の実施形態では本発明の化合物は、薬剤用として提供される。本発明はまた、本明細書中で述べたＧＰＲ６と関係のある病気を治療するための本発明の化合物の使用法を、薬剤の製造のための使用法を含めて提供する。本発明の化合物は、様々な被験者（例えばヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）のためのＧＰＲ６モジュレーターとして有用である。

本明細書中で使用される用語「病気」、「障害」、および「疾患」は、任意の不健康または異常な状態と関係がある。用語「ＧＰＲ６と関連のある病気」には、ＧＰＲ６のモジュレーターが治療効果をもたらす病気、障害、および疾患、例えばパーキンソン病、レボドバ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病には含まれる。

用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、本明細書中で述べる病気の改善を含む。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、本明細書中で述べる病気の状態または進行の鈍化、中断、阻止、制御、または停止を実現する全ての過程を含むが、必ずしもすべての症状を完全になくすこと、または病気を平癒することを指すものではない。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、このような障害の治療処置を含むことを意図している。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、このような障害の予防処置を含むことを意図している。

本明細書中で使用される用語「患者」および「被験者」は、ヒトおよび非ヒト動物、例えばマウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物を含む。この用語はまた、鳥類、魚、爬虫類、両生類などを含む。より特定の患者はヒトであることが理解されよう。また、より特定の患者および被験者は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳動物である。

本明細書中で使用される用語「有効量」とは、前述の病気に罹っている患者を単回投与または反復投与により治療する本発明の化合物の量を指す。有効量は、当業者としての担当診断医が、既知の手法を使用することによって、また同じような状況下で得られた結果を観察することによって容易に決めることができる。有効量、用量の決定においては、これらに限定されないが、患者の生物学的種、その大きさ、年齢、および総体的な健康と、その関係している特定の病気、障害、または疾患と、その病気、障害、または疾患の関与の度合または重症度と、個々の患者の応答と、その投与される特定の化合物と、投与の様式と、その投与される製剤の生物学的利用能の特徴と、選択される投与計画と、併用薬の使用と、他の関係のある状況とを含めた複数の因子が担当診断医によって考慮される。本発明の有効量、すなわちその処置用量は、１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であると見込まれる。具体的な量は、当業者が決めることができる。これらの用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの質量を有する平均のヒト被験者を基準にしているが、医師は他の患者に対してその適切な用量を決めることができるはずである。

パーキンソン病（ＰＤ）の病理学的に顕著な特徴は、黒質内の神経細胞の喪失である。黒質線条体経路の退化は、ドーパミンの線条体濃度の低減を引き起こし、結果として運動性および非運動性の臨床的徴候を生ずる。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドバで治療される。レボドバは、誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病の症状、および睡眠障害を含めた共通の重篤な副作用を有する。ＬＩＤは進行性である（ＰＤ患者の９０％が１０年以内にＬＩＤを発現する）。不可逆性の順応は、直接路の過敏症につながる脱感作の低下を含めてＬＩＤの齧歯動物モデルのＭＳＮにおけるＤ１受容体のシグナル伝達で生ずる。Ｄ２でなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスにおけるＬＩＤを止める。しかしながらＤ１受容体のシグナル伝達の遮断は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果に影響を与えない。

特定の実施形態において本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。すなわち本発明はまた、薬剤の製造のための使用法を含めて、パーキンソン病を治療するための本発明の化合物の使用法を提供する。

本発明の化合物は、１種類または複数種類の障害、疾患、または病気の治療のための１種類または複数種類の薬理学的に有効な化合物または治療法と組み合わせることができ、この場合、指示されるＧＰＲ６を、パーキンソン病、レボドバ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病を治療するための１種類または複数種類の化合物または治療法と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。そのような組合せは、より少ない副作用、普通は受けられない（ｕｎｄｅｓｅｒｖｅｄ）患者集団を治療する能力の向上、または相乗活性を含めて顕著な治療上の利点をもたらすことができる。具体的には本発明の化合物は、パーキンソン病の治療のためにレボドバと共に投与される。本発明は、レボドバと組み合わせた本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。本発明はまた、薬剤の製造のための使用法を含めて、パーキンソン病の治療のためのレボドバと組み合わせた本発明の化合物の使用法を提供する。

ＧＰＲ６モジュレーターとしてのこれら化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの方法を含む様々な方法により決定することができる。

実施例Ａ：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＧＰＲ６のｃＡＭＰ活性の阻害
この細胞アッセイ（ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ）は、これら化合物がＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現されるＣＰＲ６受容体の構成性ｃＡＭＰ活性を阻害する能力を測定する。ＣＨＯ細胞は、ＧＰＲ６受容体と共に安定して発現し、その発現はテトラサイクリン誘導性エレメントによって制御される。これら細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、および２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する培地中で培養した。ＧＰＲ６受容体の発現は、２ｇ／ｍＬのドキシサイクリン（ｓｉｇｍａ Ｄ９８９１）によって成長培地中（２０時間）で誘発された。ドキシサイクリンの添加後、９６ウェルの半体積の黒色の組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に細胞をウェル当たり細胞４５０〜７５０個の密度で塗布し、ｃＡＭＰアッセイに先立ってインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）中に２０時間置いた。

細胞から培養培地を取り除き、細胞をウェル当たり５０Ｌのリンガー緩衝液（０．０４７ｍｇ／ｍＬのＭｇＣｌ_２、０．１８ｍｇ／ｍＬのＮａＨ_２ＰＯ_４、０．１ｍｇ／ｍＬのＮａ_２ＨＰＯ_４、０．３４ｍｇ／ｍＬのＫＣｌ、１．２６ｍｇ／ｍＬのＮａＨＣＯ_３、１．８ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコース、および７ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ（ｐＨ＝７．４））で洗浄した。ＤＭＳＯ中で懸濁させた化合物を０．５％の脂肪酸なしのＢＳＡ＋３００μＭ ＩＢＭＸを含有するリンガー緩衝液で希釈し、それを細胞上で３７℃および５％ＣＯ_２において４５分間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６３）のＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液と共に室温で１０分間インキュベートした。次いでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでのＨＴＲＦ検出に先立って、このＬａｎｃｅ ＨＴＲＦキットのＵＬｉｇｈｔＴＭ抗ＡＭＰ溶液を加え、振とう器上で室温において１時間インキュベートした。

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０３を使用する４パラメータのロジスティック方程式によってＩＣ_５０曲線を作成した。このアッセイにおける例示化合物の測定されたＥＣ５０値を下記表１中に示す。

実施例Ｂ：ハロペリドール誘発性硬化症−ｉｎ ｖｉｖｏでの齧歯動物のパーキンソン病モデル
パーキンソン病の運動症状には、無運動、動作緩慢、硬直、振戦、および姿勢異常が挙げられ、これらは黒質ドーパミン作動性細胞の喪失および線条体のドーパミンレベルの減少と関係がある。齧歯動物へのハロペリドールの投与は、Ｌ−Ｄｏｐａ（Ｄｕｔｙ，Ｓ．；Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），１６４，１３５７−１３９１）およびパーキンソン病の治療に臨床的に確証されている他の薬物の投与によって逆向きになる一過性のパーキンソン病に似た状態を引き起こす。ハロペリドールは、運動神経回路（ｍｏｔｏｒ ｃｉｒｃｕｉｔ）の間接および直接路をそれぞれ含む中型有棘ニューロンにおいてドーパミンＤ２、またより少ない程度でＤ１受容体と拮抗する。結果として起こる線条体ドーパミン伝達の遮断は、筋硬直および強硬症の症状として現れる大脳基底核回路内の異常な下流での発火を引き起こす。強硬症は、パーキンソン病の臨床的特徴を反映しており、それによって患者は動作を開始することができないと仮定されてきた。

体重１７５〜２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）が使用される。別法では体重２５〜３５ｇの雄のＣ５７Ｂｌ６マウスが使用された。垂直グリッド試験で動物を試験する９０分前にドーパミン受容体拮抗薬のハロペリドール（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）を皮下投与することによって強硬症の状態を誘発させた。この試験の場合、作業台に対して約７０度の角度で置かれた２５ｃｍ×４３ｃｍのプレキシガラスケージのワイヤメッシュカバー上にラットおよびマウスを載せた。被検体は、すべての四肢が外転され、伸ばされた状態（蛙様姿勢）でグリッド上に載せられた。このような不自然な姿勢の使用が、この強硬症の試験の特異性にとって不可欠である。四肢を配置してから最初に再び１本の肢が完全に動くまでのタイムスパン（まともになるまでの待ち時間）を、ラットについて最大１２０秒間測定した。マウスの場合、マウスの前肢をプレキシガラスのプラットホームより２インチ上に上げた水平金属棒の上に載せ、１試行当たり３０秒まで記録した。試験は、動物の前肢がプラットホームに戻るか、または３０秒後に終了した。試験は３回繰り返され、その３回の試行の平均を強硬症の強度指標として記録した。

強硬症は、ＧＰＲ６モジュレーターテスト化合物と共に１．０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）用量のハロペリドールを被検体に投薬した３０分後、９０分後、および／または９０分後に測定された。テスト化合物の血漿および脳の濃度は、１２０分または２４０分のいずれかの時点である実験の終了時に採取した組織試料によって求めた。本発明の化合物を代表する数の化合物が、ハロペリドールと共に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．、ｓｃ、またはｐｏ）の用量範囲で投与された。陽性対照としてＡ２ａ拮抗薬ＫＷ６００２（イントラデフィリン）が、０．６ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で投薬された。

このアッセイの例示化合物の測定された拮抗（ｒｅｖｅｒｓａｌ）％を下記表２に示す。

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物
   
   （式中、
   Ｒ_１が、Ｃ _ｌ−４ アルキル、Ｃ _１−４ アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、当該Ｃ _ｌ−４ アルキルおよびＣ _１−４ アルコキシは、それぞれ、ハロからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｘ_１がＣＨであり、かつＸ_２がＮであるか；
   Ｘ_１がＮであり、かつＸ_２がＮであり；
   Ｘ_１がＮである場合、Ｚは、Ｃ _１ アルキレンであり；
   Ｘ_１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ _１ アルキレンおよび−Ｏ−からなる群から選択され；
   Ｒ_２が、−ＮＲ_６Ｒ_７であり；
   Ｒ _６ が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_７が、(i) Ｃ_１〜６アルキル、(ii) ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、および(iii) Ｃ_３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され；
   Ｘ_３がＣＣＨ_３であり、かつＸ_４がＮであるか；
   Ｘ_３がＮであり、かつＸ_４がＣＣＨ_３である；）
   であって、下記化合物：
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；および
   Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   を除く、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
2. Ｘ_１がＣＨであり、かつＸ_２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
3. Ｘ_１がＮであり、かつＸ_２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
4. Ｘ_３がＣＣＨ_３であり、かつＸ_４がＮである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
5. Ｚが、Ｃ _１ アルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
6. Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
7. ３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｓ）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｓ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｒ）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｒ）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   シス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール；
   シス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール；
   トランス−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   トランス−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）―Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   トランス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール；
   トランス−３−（（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）シクロブタノール；
   ３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｒ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｓ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｒ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｓ）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｒ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   （Ｓ）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン；
   ２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   ２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｒ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｓ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｓ）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   ２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｒ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   （Ｓ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；および
   ２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン；
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を含む薬剤。
10. パーキンソン病、レボドバ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病から選択される疾患を治療するため医薬であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を含む、医薬。