CN113004249A - 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物。本发明涉及化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。所述化合物中的某些是新的并且形成本发明的一部分。

Description

用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
本申请是母案为中国发明专利申请201080032055.0的分案申请201510021597.2的分案申请201710158474.2的分案申请201910120757.7的分案申请。
发明领域
本发明一般地涉及化合物用于制备用来治疗与过早衰老有关的疾病的组合物的用途。根据本发明的化合物和含有它们的组合物和组合物可以尤其用来抑制、预防和/或治疗早衰。
发明背景
本发明关注的是过早衰老。所述过早衰老可以发现于罹患各种疾病和尤其是吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)和HIV感染的患者。
吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)是罕见的遗传障碍，其表型特征是过早衰老的许多特征。其临床特征是出生后生长阻滞，面中部发育不全，小颌畸形，过早动脉粥样硬化，缺少皮下脂肪，脱发和广泛性骨发育不良(Khalifa,1989-Hutchinson-Gilford progeriasyndrome:report of a Libyan family and evidence of autosomal recessiveinheritance.Clin.Genet.35,125-132.)。在出生时，患者一般外貌正常，但是在1岁时患者显示严重生长阻滞、脱发和硬皮病性皮肤变化。他们(甚至青少年时)平均身高约1m，体重通常小于15kg。死亡年龄的范围是7至28年，中位数为13.4年。超过80％的死亡是由于心脏病发作或充血性心力衰竭。
过早衰老综合征已在罹患HIV感染的患者中观察到。对于HGPS且如下所述，所述过早衰老的一种机理途径能关联于核核纤层蛋白A基因的异常剪接。实际上，最近有人假设对抗HIV的蛋白酶抑制剂还阻断在HGPS中发生的前核纤层蛋白A向核纤层蛋白A的转化。
罹患过早衰老的患者大多数携带杂合型沉默突变，其激活LMNA前-mRNA的外显子11中隐秘5’剪接位点的使用。该异常剪接事件导致产生具有主要负面效果的截短蛋白质(早衰蛋白(progerin))，其导致观察到的表型(De Sandre-Giovannoli等人,2003-Lamin Atruncation in Hutchinson-Gilford progeria.Science 300,2055/Pendas等人,2002a-Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations inZmpste24 metalloproteinase-deficient mice.Nat.Genet.31,94-99.)。
过早衰老综合征中大多数，尤其是与吉-哈二氏早衰和HIV感染有关的那些是由于LMNA外显子11中复发的、新形成的点突变：c.1824C>T。该突变局限于特别编码核纤层蛋白A的基因部分(De Sandre-Giovannoli等人,2003/De Sandre-Giovannoli and Levy,2006-Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes.Prog.Mol.Subcell.Biol.44,199-232)。其预测效果是密码子608(p.G608G)的沉默氨基酸变化。实际上，该序列变化不是沉默的，因为其在可能的外显子剪接增强子中发生。结果是，隐秘的剪接位点在来自突变等位基因的转录物中得以活化，其位于突变上游5个核苷酸处。
到目前为止，治疗途径主要集中于连接至脂质固定物(法呢基脂质固定物)的早衰蛋白。该脂质通过特定的细胞酶蛋白质法呢基转移酶固定物连接至早衰蛋白。小鼠模型实验表明法呢基转移酶抑制剂(FTIs)可以为患早衰的人带来有益效果(Fong等人,2006-Aprotein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model ofprogeria.Science 311,1621-1623)。最近，Nicolas Levy小组使用抑制素和氨基二膦酸的组合来预防脂肪酸固定至早衰蛋白，从而降低其毒性(Varela等人,2008-Combinedtreatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mousemodel of human premature aging.Nat.Med.14,767-772.)。
在WO2006/081444中，已报告减少从易患特征为异常法呢基化形式的核纤层蛋白的法呢基化的疾病或病症的受试者的细胞中的至少一种细胞缺陷的方法，包括向细胞给药治疗上有效剂量的法呢基转移酶抑制剂。
最近，在WO2008/003864已报告使用羟基甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和法呢基-焦磷酸合成酶抑制剂，或其有关的生理学上可接受的盐之一，在制备用于治疗人类或动物、病理学或非病理学的病症的组合物中的用途，所述病症涉及在比如早衰、限制性皮肤病或生理学衰老期间异戊二烯基化蛋白在细胞中的蓄积和/或保持。
在WO 2008/115870描述用于治疗癌症的取代喹啉。
在US 2008/0161353公开用作治疗神经病症的药物的其它取代喹啉。
发明概要
目前发现如下文式(I)中所定义的式(I)衍生物能够干扰隐秘剪接的使用且展示导致早衰蛋白产生的异常剪接的有效抑制(正如下文实验数据所阐明)，且基于所述活性，该化合物用于治疗过早衰老、尤其是早衰。
因此，本发明涉及下文定义的式(I)化合物，其用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的药物。
此外，本发明涉及预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的方法，其包括至少一步，该步向罹患上述病症的患者给予有效量的如下文式(I)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。
本发明还涉及下文定义的某些特别的衍生物本身。
本发明也提供药物组合物，其包含所述特别的化合物中至少一种。
发明详述
本发明以基于抑制导致早衰蛋白产生的异常剪接的新途径为基础。
作为主要负面突变体的截短核纤层蛋白A，即缺少外显子11的最后150个碱基对的蛋白质(也称为"早衰蛋白")，经预测导致HGPS患者中观察到的特征表现。由于在老年个体中观察到核纤层蛋白A/C剪接的相似变化，本文提出干扰使用隐秘剪接位点的药物分子会预防在生理学衰老期间与早衰蛋白聚集有关的副作用。换言之，根据本发明的化合物预防使用LMNA的外显子11中的隐秘5’剪接位点，这使得可以克服与早衰蛋白有关的有害效果。
根据第一方面，本发明的主题涉及式(I)化合物
Figure BDA0002988200260000041
其中：
Figure BDA0002988200260000042
意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于Z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
T是N或C，
U是N或C，
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W是中最多四个是N，
并且基团T、U、Y、X和W中至少一个是N，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据具体实施方式，本发明还涉及式(I’)化合物
Figure BDA0002988200260000051
其中：
Figure BDA0002988200260000052
意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于Z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOH基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOH基团和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
Z是N或C，
Y是N或C，
X是N或C，
W是N或C，
并且基团V、Z、Y、X和W中其中最多两个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据该具体实施方式的一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I’)化合物，其中V是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据该具体实施方式的一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I’)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据该具体实施方式的又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I’)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据该具体实施方式的又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I’)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据该具体实施方式的又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I’)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C而W是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C而W是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
在一种特别变型中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
Z是N或C，Y是N或C，X是N或C而W是C，
n等于1，
R是氢原子，-COOH基团，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷氧基，
R’是氢原子,
R”是氢原子，和
其中基团Z、Y和X中最多两个是N，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
在又一特别变型中，式(I)化合物可以如下式(IIa)化合物所定义：
Figure BDA0002988200260000071
其中：
Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，
R3和R4中至少一个是氢原子而另一个是-COOH基团，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷氧基，或其药学上可接受的盐中任一种。
因此，本发明拓展至如前文所定义的式(IIa)化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明还涉及式(IIb)化合物
Figure BDA0002988200260000081
其中：
Y是N或C，
X是N或C，
R5是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，(C1-C3)烷氧基，-NO2基团和(C1-C3)氟烷基，和
R’和R”如前文所定义，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明还涉及式(IIc)化合物
Figure BDA0002988200260000082
其中：
Y是N或C，
X是N或C，
R5是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，(C1-C3)烷氧基，-NO2基团和(C1-C3)氟烷基，和
R’和R”如前文所定义，
或其药学上可接受的盐中任一种，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据第一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ia-1)化合物
Figure BDA0002988200260000091
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOH基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n是1或2，且有利地是1，并且
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOH基团和-CN基团，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明还涉及如前文所定义的式(Ia-1)化合物本身，
其中：
R，R”和n如前文所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，-COOH基团和-CN基团，和
其中R和R’不同时是氢原子或甲基且R不是溴原子,
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ia’-1)化合物
Figure BDA0002988200260000092
其中：
R3和R4中至少一个是氢原子而另一个是氢原子，-COOH基团或(C1-C3)烷基，和
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据第二具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ib-1)化合物
Figure BDA0002988200260000101
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOH基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOH基团和-CN基团，和
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明还涉及如前文所定义的式(Ib-1)化合物本身，
其中：
R’和R”如前文所定义，
n是1，并且
R是(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ib’-1)化合物
Figure BDA0002988200260000111
其中：
R3和R4中至少一个是氢原子而另一个是(C1-C3)氟烷氧基或(C1-C4)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据第三具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ic-1)化合物
Figure BDA0002988200260000112
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOH基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，n是1或2，且有利地是1，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，和尤其是氢原子，并且
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明还涉及如前文所定义的式(Ic-1)化合物本身，
其中：
R，R’R”和n如前文所定义，和
其中R和R’不同时是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ic’-1)化合物：
Figure BDA0002988200260000121
其中：
R3和R4中至少一个是氢原子而另一个是(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据第四具体实施方式，本发明的额外主题是式(Id-1)化合物：
Figure BDA0002988200260000122
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子，或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOH基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基和-NO2基团，
n是1或2，且有利地是1，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，和尤其是氢原子，和
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
其本身和如前文所定义身和如前文所定义的式(Id-1)化合物也形成本发明的一部分，条件是在R’是氢原子的情况下，R不是-NO2基团，或其药学上可接受的盐之一。
式(I’)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(Ia-1)，(Ib-1)，(Ic-1)和(Id-1)化合物能够包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都属于本发明的范围。
根据一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
式(I)化合物和/或其盐可以形成溶剂化物(例如水合物)并且本发明包括全部所述溶剂化物。
在本发明的上下文中，术语：
-"卤素"应理解为意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴,
-"(C1-C3)烷基"如本文所用分别是指C1-C3伯、仲或叔饱和的烃。实例是，但不限于，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，
-"(C1-C3)烷氧基"如本文所用分别是指O-(C1-C3)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，
-"氟烷基"和"氟烷氧基"分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基，比如三氟甲基或全氟丙基，并且
-"患者"可以包括人类或哺乳动物，比如猫或狗。
根据一种实施方式，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂，其中T是C，而Z、V、Y、X、U和W如前文所定义。
根据又一种实施方式，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂，其中W是C，而Z、V、Y、X、U和T如前文所定义。
根据又一种实施方式，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂，其中Z是N，V是C，U是C，T是C而W、Y和X如前文所定义。
根据一个优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ia)化合物
Figure BDA0002988200260000181
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)烷氧基和-NR1R2基团，
R1和R2是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ib)化合物
Figure BDA0002988200260000182
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NR1R2基团，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，苯氧基和(C1-C4)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且优选是1或2，
n’如前文所定义且优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C4)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ic)化合物
Figure BDA0002988200260000191
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-NR1R2基团，-COOR1基团，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Id)化合物
Figure BDA0002988200260000192
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ie)化合物
Figure BDA0002988200260000201
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(If)化合物
Figure BDA0002988200260000211
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ig)化合物
Figure BDA0002988200260000212
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或卤素原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ih)化合物
Figure BDA0002988200260000221
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ii)化合物
Figure BDA0002988200260000222
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ij)化合物
Figure BDA0002988200260000231
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ik)化合物
Figure BDA0002988200260000232
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Il)化合物
Figure BDA0002988200260000241
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Im)化合物
Figure BDA0002988200260000242
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Io)化合物
Figure BDA0002988200260000251
其中：
R独立地代表氢原子或卤素原子或选自下述的基团：-NO2基团，-CN基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ip)化合物
Figure BDA0002988200260000252
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iq)化合物
Figure BDA0002988200260000261
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)烷氧基和吗啉代基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Ir)化合物
Figure BDA0002988200260000262
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是1，
R’是氢原子或选自下述的基团：-NR1R2基团，吗啉代基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(Iee)化合物
Figure BDA0002988200260000271
其中：
R独立地代表氢原子，(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义且有利地是2，
R’是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
在上文定义的式(Ia)至(Iee)化合物的家族中，某些更加特别优选用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。这些优选的化合物特别地属于如前文所定义的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Io)，(Ip)和(Ir)或其药学上可接受的盐之一。
相应地，本发明还涉及选自式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Io)，(Ip)，(Ir)化合物中的化合物及其药学上可接受的盐，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
另外，在所述特别优选用作其上述用途的化合物中的某些，也即式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Ie)，(Ii)，(Ij)，(Ik)和(Io)化合物更加特别优选用于其用途，如下所述：
从而，根据更具体实施方式，本发明特别集中于式(Ia)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义且更优选是1，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
仍然根据该更具体的实施方式，本发明更优选集中于式(Ia’)化合物,
Figure BDA0002988200260000281
其中，
R独立地代表氢原子，-COOR1基团或(C1-C3)烷基，
R1如前文所定义，
R”是氢原子,
n是1或2，
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ib)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷氧基和苯氧基，
R1是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ic)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团和(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ie)化合物
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子或卤素原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ii)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或(C1-C3)烷氧基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n如前文所定义且有利地是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ij)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是2，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Ik)化合物
其中：
R代表氢原子,
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(Io)化合物
其中：
R独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基和-CN基团，
R”如前文所定义且更优选是氢原子,
n如前文所定义且更优选是1，
n’如前文所定义，
R’是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一，
用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
在特别的实施方式中，本发明涉及如前文所定义式(Ib)、(Ie)或(Ij)化合物或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
根据本发明的优选实施方式，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂的化合物选自：
-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺
-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺
-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺
-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸
-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈
-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺
-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺
-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸
-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺
-(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(22)3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(25)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(26)6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(27)4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(28)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯-N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(33)2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈
-(34)N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(37)8-氯-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(39)N-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈
-(41)N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(42)N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(43)8-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸
-(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物
-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物
-(49)8-氯-N-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(50)8-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(51)8-氯-N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈
-(53)8-氯-N-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(54)8-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(55)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺
-(56)8-氯-N-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(57)8-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(58)8-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(59)6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯
-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(63)8-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(64)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺
-(65)2-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2,8-二胺
-(66)N-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氨基喹啉-2-胺
-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
-(68)8-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚
-(70)8-氯-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(72)N-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(73)N-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(75)4-N-(8-氯喹啉-2-基)-1-N,1-N-二甲基苯-1,4-二胺
-(76)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(77)8-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(78)4-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(79)N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(80)3-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(81)1-N,1-N-二甲基-4-N-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1,4-二胺
-(82)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(83)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(84)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(85)N-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺
-(86)N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(88)8-氯-N-(3-氟苯基)喹啉-2-胺
-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(90)8-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(96)6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物
-(98)8-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(99)8-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(100)8-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(101)N-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺
-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺
-(103)8-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺
-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(106)N-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺
-(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺
-(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺
-(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺
-(122)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺
-(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺
-(124)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺
-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺
-(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺
-(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺
-(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(143)4-N,4-N-二甲基-7-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4,7-二胺
-(144)4-(吗啉-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(146)4-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺
-(147)4-N,4-N-二甲基-7-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4,7-二胺
-(148)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(149)5,8-二甲基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)异喹啉-6-胺
-(150)N-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺
-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(152)6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺
-(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(155)N-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺
-(156)4-N-(6-氯喹啉-2-基)-1-N,1-N-二甲基苯-1,4-二胺
-(157)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(158)N1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(159)N-(3-氨基吡啶-2-基)喹啉-3-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(166)N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺
-(167)4-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺
-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺
-及其药学上可接受的盐。
在所述化合物中，化合物(2)，(3)，(4)，(5)，(7)，(8)，(9)，(10)，(13)，(15)，(16)，(17)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(45)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(120)，(123)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)特别有意义。
因此，本发明包括化合物(2)，(3)，(4)，(5)，(7)，(8)，(9)，(10)，(13)，(15)，(16)，(17)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(45)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(120)，(123)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)或其药学上可接受的盐之一，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。
所述上文化合物中的某些是新的并形成本发明的一部分：(2)，(5)，(7)，(8)，(10)，(13)，(15)，(16)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)或其药学上可接受的盐之一，比如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)和(Iee)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
在式(I)化合物中的某些及其药学上可接受的盐是新的并且形成本发明的一部分，所述盐是比如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
根据具体实施方式，本发明涵盖式(Ig)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子，
并且在n和n’是1且R是氢原子的情况下，则R’不是-COOH基团，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(If)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ih)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Il)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是R和R’不同时是氢原子,
或其药学上可接受的盐中任一种。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Im)化合物
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，和(C1-C3)烷氧基，
n是1或2，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是在n和n’是1且R是氢原子的情况下，R’不是氯原子,
或其药学上可接受的盐中任一种。
为了简化目的，下述化合物及其相应定义称为"新的化合物"。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ia)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000411
其中：
R”和n如式(Ia)中所定义，
n’是1，
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，
R’是氢原子或卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-COOR1基团，和-CN基团，
R1是氢原子或(C1-C3)烷基：
条件是
在R和R’不同时是氢原子的情况下，
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子或氯原子,
在R是氢原子的情况下，R’不是甲基或乙基，-COOH基团，COOC2H5基团或溴原子，所述溴原子位于连接至NR”的键的邻位，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ia)化合物本身，
其中：
R独立地代表氢原子，-NO2基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)烷氧基，-CN基团，(C1-C3)烷基，-COOR1基团或卤素原子,
R”如式(Ia)中所定义，
R1如前文所定义，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
n’是1，
n是1或2，
条件是
在n是1的情况下，R不是关于Z的邻位或对位的甲基，Z是N，
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子或氯原子，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更优选集中于式(Ia’)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000431
其中：
R独立地代表氢原子，-COOR1基团，(C1-C3)烷基，-NO2基团，(C1-C3)氟烷基，-CN基团，卤素原子或羟基，
R1如前文所定义，
R”如式(Ia)中所定义，
n是1或2，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ib)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000432
其中：
R’和R”如式(Ib)中所定义，
n是1，并且
R是氢原子或(C1-C3)氟烷氧基，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ic)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000433
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，(C1-C3)氟烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R”如式(Ic)中所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
条件是
R和R’不同时是氢原子,
在R’是氢原子的情况下，R不是溴原子，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ic)化合物本身，
其中：
R是氢原子，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-NO2基团或-COOR1基团，
n，R”，n’和R1如式(Ic)中所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，且优选是氢原子,
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Id)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000441
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团和-NR1R2基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R"如式(I)中所定义且有利地是氢原子,
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
条件是在R’是氢原子的情况下，R不是-NO2基团，-NH2基团或-COOH基团，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Id)化合物本身，其中，
R是氢原子，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)氟烷基，R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，且有利地是氢原子,
R"如式(I)中所定义且有利地是氢原子,
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ie)化合物
Figure BDA0002988200260000451
其中：
R，R’，R”n和n’如式(I)中所定义，
条件是
在R是氢原子的情况下，R’不是溴原子,
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ii’)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000461
其中：
R3是(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷基，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n’如前文所定义且有利地是1，
条件是
在R’是氢原子的情况下，R3不是甲基或三氟甲基，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ij’)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000462
其中：
R4是(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷基，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n’如前文所定义且有利地是1，
条件是
在R’是氢原子的情况下，R4不是甲基
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ij”)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000471
其中：
R4是(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷基，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n’如前文所定义且有利地是1，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ij”’)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000472
其中：
R4是(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷基，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
R”如前文所定义且有利地是氢原子,
n’如前文所定义且有利地是1，
条件是
在R’是氯原子或氢原子的情况下，R4不是乙基或甲基，
在R’是甲基或叔丁基的情况下，R4不是甲基，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ik)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000481
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R”如式(Ik)中所定义，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ik)化合物本身，
其中：
R是氢原子,
R”如式(Ik)中所定义，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Io)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000491
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
条件是
在R是氢原子且n’是1的情况下，R’不是羟基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Io)化合物本身，
其中：
R是氢原子，(C1-C3)烷基或-CN基团，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，且优选是氢原子或(C1-C3)烷基，
R1如式(Io)中所定义，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ip)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000501
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
条件是
R和R’不同时是氢原子,
在n和n’是2的情况下，则R和R’不同时是甲基。
或其药学上可接受的盐之一。
根据又一具体实施方式，本发明涵盖式(Ir)化合物本身，
Figure BDA0002988200260000511
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团和(C1-C3)烷氧基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
n是1或2，且有利地是1，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C3)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
仍然根据该具体实施方式，本发明更特别集中于式(Ir)化合物本身，
其中：
R是氢原子或(C1-C3)烷基，
R’是(C1-C3)烷氧基或-NR1R2基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
n和n’是1，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
或其药学上可接受的盐之一。
在所述化合物本身中，化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐特别有意义。
因此，本发明包括化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其药学上可接受的盐本身。
更优选，化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)及其药学上可接受的盐特别有意义。
因此，本发明更优选包括化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)及其药学上可接受的盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
仍更优选，本发明包括化合物(2)，(5)，(7)，(10)，(13)，(15)，(16)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)-(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(59)，(61)，(105)-(108)，(125)，(128)，(135)-(138)，(145)-(147)及其药学上可接受的盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
本发明的新化合物，也即式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(Ik)，(Ii’)，(Ij’)，(Ij”)，(Ij”’)，(Io)，(Ip)和(Ir)化合物以及上述的特定化合物，不仅可用作抑制、预防或治疗过早衰老的试剂，而且还能够用作抑制、预防或治疗AIDS或癌症的试剂，所述癌症更特别是结直肠癌，胰腺癌，肺癌包括非小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，胆囊癌，肝癌，甲状腺癌，黑色素瘤，子宫/子宫颈癌，食道癌，肾癌，卵巢癌，前列腺癌，头颈癌和胃癌，等。
本发明的化合物能够通过本领域技术人员使用的有机合成常规方法来制备。下述一般反应程序代表用于制备本发明化合物的一般方法，且并非意在限制其范围或效用。
通式(I)化合物能够根据下述方案1制备。
方案1
Figure BDA0002988200260000531
如所述方案中所示，可用两种途径来回收根据本发明的式(I)化合物。
所述合成基于偶联反应，该偶联反应另选地起始自式(III)卤代双环，其中X，Y，W，T，U，n’，R’和R”如前文所定义而X’是氯原子或溴原子，或者起始自式(V)氯单环，其中Z，V，n和R如前文所定义而X’是氯原子或溴原子。
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1和2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(III)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入与式(III)化合物的摩尔浓度比为1至1.5的式(IV)化合物。然后，可以惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如20小时。反应混合物可以减压浓缩。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓度比为1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的二膦比如Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯)存在下，且在相对式(V)化合物总量的量为2mol％至10mol％的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，加入相对式(V)化合物摩尔浓度比为1至1.5的式(VI)化合物。然后，可以在惰性气体例如氩下将反应混合物在80至120℃例如在90℃加热，并搅拌15至25小时例如在20小时。反应混合物可以减压浓缩。
初始式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是可商购的或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。
本发明的式(I)化合物中某些的化学结构和光谱数据分别列于下表I和表II。
表I
(I)
Figure BDA0002988200260000551
Figure BDA0002988200260000561
Figure BDA0002988200260000571
Figure BDA0002988200260000581
Figure BDA0002988200260000591
Figure BDA0002988200260000601
Figure BDA0002988200260000611
Figure BDA0002988200260000621
Figure BDA0002988200260000631
Figure BDA0002988200260000641
Figure BDA0002988200260000651
Figure BDA0002988200260000661
Figure BDA0002988200260000671
Figure BDA0002988200260000681
Figure BDA0002988200260000691
Figure BDA0002988200260000701
表II
Figure BDA0002988200260000702
Figure BDA0002988200260000711
Figure BDA0002988200260000721
Figure BDA0002988200260000731
Figure BDA0002988200260000741
Figure BDA0002988200260000751
Figure BDA0002988200260000761
Figure BDA0002988200260000771
Figure BDA0002988200260000781
Figure BDA0002988200260000791
Figure BDA0002988200260000801
Figure BDA0002988200260000811
附图说明
图1A是用TOPO-TA克隆媒介进行突变型和野生型结构的克隆的示意图。
图1B是经培养HeLa细胞的转染的示意图。
图1C是突变简单地增强隐秘剪接位点的选择效力的示意图。
图2A是LMNA基因的外显子11、内含子11和外显子12的部分与萤光素酶cDNA融合的示意图。
图2B是萤光素酶测定的示意图。
图2C是RT-PCR的示意图。
下述实施例详细说明如何制备根据本发明的化合物(2)，(3)，(4)，(7)，(8)，(26)，(31)，(82)，(105)，(113)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(146)，(13)，(108)，(16)，(123)，和(38)。所得产品的结构已由NMR谱确认。
实施例
Pd-催化胺化的典型程序
向2-氯喹啉(82mg，0.5mmol，1当量)的叔丁醇(2mL)溶液加入氨基吡啶衍生物/苯胺(0.55mmol，1.1当量)，Cs2CO3(456mg，1.4mmol，2.8当量)，Xantphos(5.8mg，0.01mmol，2mol％)，Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol，2mol％)。在氩下，将反应混合物在90℃加热，并搅拌20小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生化合物(2)，(3)，(4)和(8)。
实施例1：
2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸-表I的(2)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，8.72(d，J＝5.2，1H)，8.63(d，J＝9.0，1H)，8.28-8.13(m，2H)，8.05(d，J＝8.0，1H)，7.90(t，J＝7.5，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.67-7.59(m，2H)。
MS(电喷雾)m/z(％)266.1(100)[M+H]+。
实施例2：
(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-表I的(3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.21(d，J＝5.3，2H)，7.95(d，J＝8.9，1H)，7.89(d，J＝8.4，1H)，7.67(d，J＝8.0，1H)，7.62(t，J＝7.7，1H)，7.40-7.28(m，2H)，6.78(d，J＝5.1，1H)，2.41(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，153.3，149.5，147.3，137.7，129.8，127.6，127.1，124.6，123.7，118.7，114.1，113.4，21.7。
MS(电喷雾)m/z(％)236.2(100)[M+H]+。
实施例3：
吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-表I的(4)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝8.4，1H)，8.31(dd，J＝1.0，4.9，1H)，8.01(d，J＝8.9，1H)，7.87(d，J＝8.4，1H)，7.77-7.68(m，3H)，7.64(t，J＝7.7，1H)，7.36(t，J＝7.5，1H)，7.31(d，J＝8.9，1H)，6.94(dd，J＝5.0，7.2，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.1，153.1，147.8，147.3，138.3，137.8，129.9，127.6，127.2，124.6，123.8，117.4，114.0，113.0。
MS(电喷雾)m/z(％)222.2(100)[M+H]+。
实施例4：
喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-表I的(8)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.8，1H)，7.82(d，J＝8.4，1H)，7.69(t，J＝9.4，3H)，7.62(t，J＝7.7，1H)，7.34(t，J＝7.5，1H)，7.23(d，J＝8.7，2H)，6.92(d，J＝8.9，1H)，6.74(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.9，147.6，144.4，139.3，138.1，130.1，127.7，127.1，124.4，123.7，122.5，122.2，121.0，119.1，112.2。
MS(电喷雾)m/z(％)305.0(100)[M+H]+。
根据途径(A)，将式(III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔浓度比的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(III)化合物总量的量为2mol％的二膦比如Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)或X-Phos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯存在下，且在相对式(III)化合物总量的量为2mol％的催化剂比如Pd(OAc)2,或Pd2dba3存在下，加入相对式(III)化合物摩尔浓度比为1.1的式(IV)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，将有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，可以将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(7)，(26)，(31)，(8)，(82)，(105)，(113)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(146)。
根据途径(B)，将式(V)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在2.8摩尔浓度比的Cs2CO3存在下，在相对式(V)化合物总量的量为2mol％的Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)存在下，且在相对式(V)化合物总量的量为2mol％的Pd(OAc)2存在下，加入相对式(V)化合物1.1摩尔浓度比的式(VI)化合物。然后，在氩下，将反应混合物在90℃加热，且搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。然后，将有机相用水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。然后，可以将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，产生纯的化合物(13)，(108)，(16)，(123)，(38)。
实施例5：表I的化合物(7)
根据途径(A)，2-氯喹啉(1.3g)，2-氨基-5-氰基吡啶(1.1g)，Pd(OAc)2(36.5mg)，XantPhos(94mg)和Cs2CO3(7.4g)在32mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(7)(1.6g)。
实施例6：表I的化合物(26)
根据途径(A)，2,6-二氯喹啉(98.5mg)，6-氨基-3-皮考啉(59.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(26)(92.3mg)。
实施例7：表I的化合物(38)
根据途径(B)，2-氨基喹啉(79.2mg)，3-溴-2-甲氧基吡啶(71.5mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(38)(73.5mg)。
实施例8：表I的化合物(31)
根据途径(A)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-氨基-3-皮考啉(55μL)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(31)(87.1mg)。
实施例9：表I的化合物(8)
根据途径(A)，2-氯喹啉(1.1g)，4-(三氟甲氧基)苯胺(1.0mL)，Pd(OAc)2(31.4mg)，XantPhos(80.9mg)和Cs2CO3(6.4g)在28mL的叔-BuOH中的混合物，提供化合物(8)(1.3g)。
实施例10：表I的化合物(82)
根据途径(A)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(81μL)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(82)(64mg)。
实施例11：表I的化合物(13)
根据途径(B)，3-氨基喹啉(79mg)，2-溴-5-甲基吡啶(101mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(13)(84.4mg)。
实施例12：表I的化合物(105)
根据途径(A)，3-溴喹啉(103.5mg)，6-氨基-3-皮考啉(59.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(105)(66.5mg)。
实施例13：表I的化合物(108)
根据途径(B)，6-氨基喹啉(79.0mg)，2-溴-3甲氧基吡啶(94.0mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(108)(75.9mg)。
实施例14：表I的化合物(16)
根据途径(B)，6-氨基喹啉(79.3mg)，2-溴-6甲基吡啶，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(16)(81.2mg)。
实施例15：表I的化合物(113)
根据途径(A)，2-氯喹啉(81.5mg)，氨基吡嗪(52.3mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(113)(60.7mg)。
实施例16：表I的化合物(123)
根据途径(B)，3-溴喹啉(103.5mg)，对-茴香胺(67.7mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(386)(65mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝2.8，1H)，7.98(d，J＝7.4，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.45(ddd，J＝1.9，4.9，7.1，3H)，7.18(d，J＝8.9，2H)，6.94(d，J＝8.9，2H)，5.86(s，1H)，3.84(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ156.26，144.27，143.25，139.18，134.42，129.25，129.18，127.24，126.40，126.04，123.03，115.13，114.26，55.79。
实施例17：表I的化合物(128)
根据途径(A)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-氨基嘧啶(52.3mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(128)(53.3mg)。
实施例18：表I的化合物(135)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基吡啶(51.7mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL的叔-BuOH中的混合物，提供化合物(135)(47.7mg)。
实施例19：表I的化合物(136)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基-3-甲基吡啶(59.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL的叔-BuOH中的混合物，提供化合物(136)(35.4mg)。
实施例20：表I的化合物(137)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基-5-氰基吡啶(65.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(137)(79.6mg)。
实施例21：表I的化合物(138)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，6-氨基-2-皮考啉(59.4mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL的叔-BuOH中的混合物，提供化合物(138)(89.4mg)。
实施例22：表I的化合物(142)
根据途径(A)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基嘧啶(52.3mg)，Pd(OAc)2(2.2mg)，XantPhos(5.8mg)和Cs2CO3(456mg)在2mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物(142)(47.0mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.57(d，J＝4.7，2H)，8.04(d，J＝7.8，1H)，7.83(d，J＝7.9，1H)，7.68(t，J＝8.6，1H)，7.58(t，J＝7.4，1H)，6.92(t，J＝4.6，1H)。
MS(ESI)[M+H]+＝224
实施例23：表I的化合物(146)
根据途径(A)，4-甲氧基-7-氯-喹啉*(500.0mg)，2-氨基-4-甲基吡啶(0.310g)XPhos(123.0mg)，K2CO3(1.41g)和Pd2dba3(118.0mg)在14mL叔-BuOH中的混合物，提供化合物146(500mg)。
*制备4-甲氧基-7-氯-喹啉：
在1颈圆底烧瓶中，将4,7-二氯-喹啉，(5.0g，0.025mol)溶于1.25M的氯化氢的甲醇(16mL)溶液。将混合物加热至回流过夜。在加热16小时之后，将混合物冷却至室温。减压浓缩混合物。将固体溶于碳酸氢钠(50mL，0.6mol)(饱和溶液)，水溶液用乙酸乙酯(100mL，1mol)(4x25ml)萃取。有机层用氯化钠(50mL，0.8mol)(饱和水溶液)(2x25ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，提供4-甲氧基-7-氯-喹啉(4,5g淡黄色粉末)。
MS(ESI)[M+H]+＝194
实施例24：
药理学数据
已对本发明的化合物进行药理学测试，所述测试展示它们作为治疗中的活性物质的关联性，所述治疗尤其用于预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症。
使用下述物质和方法。
物质和方法
小基因结构再现导致HGPS的LMNA mRNA的异常剪接
为了确认并表征使用LMNA的外显子11中的隐秘5’剪接位点中牵涉的因素，已开发了重述该剪接事件的离体系统。用TOPO-TA克隆媒介进行突变型和野生型结构的克隆(图1A，用于图示)，其中插入小基因，该小基因含有142ntsβ-珠蛋白第一外显子，130ntsβ-珠蛋白第一内含子，270nts LMNA外显子11(野生型或突变型)，322nts内含子11和46nts外显子12。采用该系统，被LMNA基因的外显子11中GGC>GGT突变活化的剪接事件这样得以确认：经培养HeLa细胞(图1B，带WT和Mut)的转染以及使用体外合成的放射标记底物(Panel C)的体外剪接实验。含或不含点突变的小基因结构的转染实验展示突变与早衰患者中类似地导致从使用普通剪接位点(内含子11位置1)切换至使用所述突变上游的隐秘剪接位点(外显子11位置1819)(图1，C区，比较WT和Mut带)。应注意，在跟踪体外剪接的动力学150分钟的情况下对野生型底物(图1C，带1-7)观察到异常剪接，这暗指突变不是使用隐秘剪接位点的必要条件(perquisite)。突变简单地增强该隐秘剪接位点的选择效力(图1C，带8-15)。
有利地，采用萤光素酶系统。萤光素酶测定是极度敏感和快速的测定。在至少8个数量级的酶浓度内观察到线性结果。此外，萤光素酶测定非常适于高通量应用。为了进行抑制LMNA异常剪接的化合物的中通量筛选(MTS)，我们构造了这样的质粒，其中LMNA基因的外显子11、内含子11和外显子12的部分与萤光素酶cDNA融合(图2)。涵有外显子11突变的野生型(WtLMNA-luc)和突变型(MutLMNA-luc)底物均已构造。在这些结构中，我们在外显子11中产生单一引发密码子，使得正确剪接将导致萤光素酶表达，而异常剪接将略过引发密码子并由此预防萤光素酶表达。在HeLa细胞中转染之后，萤光素酶测定(图2B)和RT-PCR(图2C)指出WtLMNA-luc主要地产生野生型剪接和大量的萤光素酶活性，而MutLMNA-luc以减少的萤光素酶表达重述(recapitulate)异常剪接特征(图2B和C，比较Wt和Mut)。为了在MTS中使用该系统，我们用INVITROGEN的flp系统产生了具有含LMNA突变的萤光素酶报告子的单一整合拷贝的稳定的293细胞系(MutLMNA-luc细胞系)。该系统使我们可以对能够增强萤光素酶活性的化合物进行MTS。
质粒结构。LMNA序列(1278bp的外显子11、内含子11和46bp的外显子11)是用特定引物PCR片段自对照或患者的细胞基因组DNA而PCR-扩增的，将其用Concert Rapid PCR纯化系统(Invitrogen)纯化，在含有β珠蛋白盒的pSpβm3S1质粒的BamHI和EcoRI限制位点进行亚克隆(Labourier等人，1999-Recognition of exonic splicing enhancer sequencesby the Drosophila splicing repressor RSF1.Nucleic Acids Res.27，2377-2386)，以提供βGlo3S1LMNAwt和βGlo3S1LMNAmut结构。然后，将嵌合的βGlo-LMNA序列插入pcDNA3.1D/V5-His-TOPO媒介(Invitrogen)，以用于转染和体外剪接实验中。将单一引发密码子ATG保持在LMNA的外显子11中，将上述LMNA序列在其3’端融合至Fyrefly萤光素酶cDNA(LMNAlucWT)，以使得内含子11的除去产生编码涵有萤光素酶活性的融合蛋白质的转录物，而使用突变外显子11的隐秘剪接位点(LMNAlucMut)将除去引发密码子，从而阻止萤光素酶表达。两个序列均在pcDNA3 Flp-In媒介(Invitrogen)中进行克隆。
转染和RT-PCR。根据生产商的说明，用lipofectAMINE 2000试剂(Invitrogen)进行具剪接报告子结构的HeLa细胞转染。在转染之后24小时，全部RNA用RNA-PLUSTM(QuantumBioprobe)进行纯化。第一链cDNA用Amersham-Pharmacia第一链cDNA合成试剂盒而合成自2μg RNA。为了PCR分析，用Taq聚合酶(Invitrogen)扩增反应的1/15。保持循环数最小以维持线性。在含有溴化乙啶的1.5％琼胶糖凝胶上分离PCR产品，并在紫外光下可视化。
用(Invitrogen)的Flp-In系统根据制备程序，获得含LMNAlucMut小基因的单一拷贝的稳定的293细胞系。获得数种克隆，仅用一种克隆来筛选整个化学文库(293FLP LMNALUC细胞#8)。
核提取物制备、剪接和互补测定。根据(Dignam等人，1983-Eukaryotic genetranscription with purified components.Methods Enzymol.101，582-598)制备HeLa细胞核提取物。根据生产商条件，通过在20单元T7 RNA聚合酶、1μg适宜的线性化质粒和5μM[α-32P]UTP(3000Ci/mmol)存在下在25μl反应中体外转录合成前-mRNA。通过Cerenkov计数定量体外转录。剪接反应在先有描述的标准条件下进行(Tazi等人，1986-A protein thatspecifically recognizes the 3'splice site of mammalian pre-mRNA introns isassociated with a small nuclear ribonucleoprotein.Cell 47，755-766)。通过在7％变性聚丙烯酰胺凝胶上电泳并通过放射自显影术进行显示来分析剪接产品。
物质
293FLP LMNA LUC细胞#8
潮霉素B，50mg/mL(Invitrogen 10687-010)
Dulbecco改良Eagle培养基(D-MEM)(1X)+GlutaMAX，液体(Invitrogen 31966-021)
Dulbecco磷酸缓冲盐水(D-PBS)(1X)，液体(Invitrogen 14190-169)
胰蛋白酶2.5％
胎牛血清(FCS)
青霉素(P)
链霉素(S)
被动裂解缓冲剂(PLB)(5X)(Promega)
Bradford试剂(B6916)
萤光素酶测定缓冲剂
无菌V形96孔板(greiner bio-one 651180)
无菌、平底96孔微量培养板(greiner bio-one 655180)
平底、烟囱式孔96孔微量培养板(greiner bio-one 655075)
CellTiter
Figure BDA0002988200260000921
AQueous One Solution(Promega G3581)
方法
第一天
500μM的板
在无菌、V形96孔板中，加入0.5μl的50mM药物化合物，然后加入49,5μl的10％DMSO。
重复板
移取47μl的500μM的药物，加入200μl的DMEM+潮霉素B。在该阶段，药物化合物浓度是10μM。将其100μl加入无菌平底96孔微量培养板(下文称为萤光素酶板)并将50μl加入另一板(下文称为毒性板)。
用D-PBS洗涤293FLP LMNA LUC细胞一次，然后加入1ml胰蛋白酶EDTA。在37℃温育2-3分钟。然后，加入9ml DMEM(含10％FCS，P/S)。
移取7μl的细胞悬浮液，加入14μL锥虫蓝以计数细胞。同时，在室温下(RT)将细胞悬浮液于1200rpm离心5分钟。
用DMEM+潮霉素B使得细胞浓度达到105细胞/ml，以获得104细胞/100μl。
萤光素酶板
加入100μl的悬浮液细胞(104细胞/100μl)，使得化合物最终浓度是5μM。
毒性板
加入50μl的悬浮液细胞。化合物最终浓度是5μM。
48小时之后
毒性板
每孔加入20μl的CellTiter
Figure BDA0002988200260000932
AQueous One Solution。在37℃温育2小时。于490nm读取吸光度。
萤光素酶板
轻柔地除去孔中介质，然后缓慢地加入150μl的D-PBS 1X洗涤一次。除去D-PBS。加入40μl的PLB 1X，在RT温育30分钟。
将20μl的细胞裂解液置于平底烟囱式孔96孔微量培养板。加入70μl的虫萤光素测试底物。读取发光持续1秒。
将200μl的Bradford试剂加至剩余的细胞裂解液(20μl)上。在RT温育30分钟，然后可以于595nm读取吸光度。需要使用一个范围。通常测试5个不同浓度：0.25，0.5，0.75，1和1.25mg/ml。
结果
根据本发明的化合物与用对照处理的MutLMNA-luc细胞系相比展示萤光素酶活性的3至7倍的增加。
尤其是，对于根据本发明的某些化合物结果如下。
Figure BDA0002988200260000931
Figure BDA0002988200260000941
因此，对本发明公开的化合物进行测试的结果显示所述化合物可以用来抑制、预防和/或治疗具有过早衰老且可能涉及核核纤层蛋白A基因的异常剪接的疾病。总的来说，所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，肌营养不良，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，但也包括动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症和皮肤老化比如限制性皮肤病。
出于该意图，可以将有效量的所述化合物给予罹患过早衰老和尤其是早衰以及先前所引疾病的患者。
本发明也涉及选自如前文所定义的式(I)，(I’)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物和如前文所定义的化合物(1)至(168)中任一的至少一种化合物或其根据本发明的药学上可接受的盐之一用于制备期望用于治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症和尤其是早衰的药物组合物的用途。
本发明也涵盖药物组合物，其包含选自如前文所定义的新的式(Ia)，(Ia’)，(Ic)，(Id)，(Ii’)，(Ij’)，(Ij”)，(Ij”’)，(Ik)，(Io)，(Ip)和(Ir)化合物和如前文所定义的化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)的至少一种化合物或其任意药学上可接受的盐。
从而，这些药物组合物包含有效量的所述化合物和一种或多种药物赋形剂。
前述的赋形剂根据剂型和所希望的给药模式来选择。
在该上下文中，它们能够以适于肠或肠胃外给药的任意药物形式存在，该药物形式含适当赋形剂，例如是简单或包覆片剂，硬明胶，软壳胶囊和其它胶囊，栓剂，或者可饮用形式比如悬浮液、糖浆剂，或者可注射溶液或悬浮液形式，其剂量使得可以每日给药0.1至1000mg活性物质。
本发明也涉及选自如前文所定义的式(I)，(I’)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)或(Iee)化合物和如前文所定义的化合物(1)至(168)中任一的至少一种化合物，或其根据本发明的药学上可接受的盐之一用于制备期望用于抑制、预防和/或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症和尤其是早衰但也包括先前全部所列疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及治疗罹患过早衰老或先前所列疾病中任一种的患者的方法，其包括至少这样的步骤：向患所述疾病的患者给药有效量的式(I)，(I’)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)，(Iee)和(1)至(168)中任一的化合物或其药学上可接受的盐之一。

Claims (12)

1.式(Io)化合物或者其药学上可接受的盐之一
Figure FDA0002988200250000011
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是
在R是氢原子且n’是1的情况下，R’不是羟基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之一，其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，-NO2基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之一，其中：
R是氢原子，(C1-C3)烷基或-CN基团，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一，其选自：
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺。
5.根据权利要求1的式(Io)化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。
6.药物组合物，包含如权利要求1所定义的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一。
7.式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症，所述病症选自吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症，皮肤老化和限制性皮肤病：
Figure FDA0002988200250000031
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基。
8.根据权利要求1的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、抑制或治疗AIDS：
Figure FDA0002988200250000041
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基。
9.根据权利要求1的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、抑制或治疗癌症：
Figure FDA0002988200250000042
其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基。
10.选自下述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途：
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
所述药物组合物用于预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症，所述病症选自吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症，皮肤老化和限制性皮肤病。
11.选自下述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途：
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
所述药物组合物用于预防、抑制或治疗AIDS。
12.选自下述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途：
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
所述药物组合物用于预防、抑制或治疗癌症。
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