KR101863021B1 - 암 치료에 유용한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 (I)에 관한 것으로
Figure 112017075121277-pat00102

여기서:
Figure 112017075121277-pat00103
은 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 의미하고,
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 페녹시 기 및 (C1-C3)알킬 기 중에서 선택된 기를 나타내며, 상기 알킬은 히드록실기에 의해 선택적으로 단일-치환된 것이며,
n 은 1, 2 또는 3, n'은 1 또는 2,
R' 은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 히드록실(hydroxyl) 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시기 및 -CN 기 중에서 선택된 기(group)이며,
Z 는 N 또는 C, Y 는 N 또는 C, X 는 N 또는 C, W 는 N 또는 C, T 는 N 또는 C, U 는 N 또는 C이며,
암 예방, 억제 또는 치료를 위한 제제로서 사용된다.
상기 화합물 중 일부는 신규한 것이며 본 발명의 일부를 구성한다.

Description

암 치료에 유용한 화합물{Compounds useful for treating cancer}
본 발명은 암 치료에 유용한 조성물의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
대부분의 암의 경우, 사망은 초기 종양 때문이라기 보다는 이로부터 기원한 전이로 인한 것이다. 종양 침습으로 이어지고 임상적으로 전이의 발현으로 정의되는 이러한 악성 진행(malignant progression)은 침습 세포가 함께 초기 종양 부위를 떠나 다양한 타겟 조직을 콜로니화하여 세포 치사율을 높이고 세포 부착을 초기에 손실시킨 최종 결과이다.
전이는 암의 조절되지 않은 악성 진행이 반복 특징으로 본다. 이러한 과정 동안, 종양 세포는 그들의 이주 능력을 향상시킴으로써 악성 전이된다. 암 세포는 그리고 나서 널리 퍼지게되고 아주 먼 영역에서 종양 포사이(tumor foci)를 만든다. 기관 내 암 세포가 퍼지는 것은 <<전이성 캐스캐이드(metastatic cascade)>> 라 불리는 일련의 사건들의 결과이다 : 생물의 모든 방어 기전으로부터 멀리 떨어진 새로운 콜로니 영역에서 종양 주변 조직의 침습, 정맥 또는 림프 내 이물 주입, 이동 및 설립(establishment).
전이성 침습은, 이 시기에 이용가능한 유용한 치료 선택사항이 없음에도 불구하고, 죽음의 주요 원인과는 거리가 멀다. 전이 단계에서 진단된 암의 빈도 및 그들이 의미하는 치료상 어려움으로 인해, 특히 전이성 침습을 타겟하는 분자를 개발하는 것은 그러므로 암 치료에 주요 돌파구를 위한 중요하게 요구되는 사항이다.
본 발명은 새로운 치료 전략으로 공개되어 온 전이성 침습 및 RNA 대체 스플라이싱 내 변화 사이에 연결 고리에 관해 지난 20년 동안 공개된 바와 같은 증거와도 부합한다.
하기에서 화학식 (I)로 정의되는 화학식 (I)의 유도체는 하기 실험 데이터에서 기술된 바와 같이, 대체 스플라이싱(alternative splicing)의 결점을 보완할 수 있으며, 전이성 암의 침습성 전이와 밀접하게 연결된 기전, 및 그러한 활성에 기초하건대, 상기 화합물은 암의 치료에 유용함을 발견하였다.
본 발명은 그러므로 암의 예방, 억제 또는 치료를 위한 제제로서 유용한 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암을 예방, 억제 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 유효한 양의 하기 화학식 (I)로 정의되는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 암을 겪고 있는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 적어도 하나의 단계를 포함한다.
본 발명은 추가적으로 하기 정의되는 바와 같은, 그러한 몇몇 특정 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 특정 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
첫번째 양태에 따르면, 본 발명의 대상-물질은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다
Figure 112017075121277-pat00001
여기서:
Figure 112017075121277-pat00002
는 방향족 링(aromatic ring)을 의미하고 여기서 V 는 C 또는 N 이고 V 가 N 일때, V 는 Z의 오쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)에 있고, 즉 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 형성하며,
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 페녹시 기 및 (C1-C3)알킬 기 중에서 선택된 기를 나타내며, 상기 알킬은 히드록실기에 의해 선택적으로 단일-치환됨,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n 은 1, 2 또는 3,
*n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며,
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
Z 는 N 또는 C,
Y 는 N 또는 C,
X 는 N 또는 C,
W 는 N 또는 C,
T 는 N 또는 C,
U 는 N 또는 C,
그리고 여기서 V, T, U, Z, Y, X 및 W 중 최대 4개가 N,
그리고 T, U, Y, X 및 W 중 적어도 1개가 N임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것임.
일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 N, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 C, V 는 C, Y 는 N, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 C, X 는 N, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 N이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 N 이고 Z의 파라(para)에 있으며, Y 는 N, X 는 C, T는 C, U는 C 및 W는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 C, V 는 N 이고 Z의 파라(para)에 있으며, Y는 C, X 는 N, T는 C, U는 C 및 W는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 C, V 는 N 이고 Z의 메타(meta)에 있고 NR"에 연결된 결합의 파라(para)에 있으며, Y 는 N, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 C, V 는 N 이고 Z의 메타(meta)에 있고 NR"에 연결된 결합의 파라(para)에 있으며, Y 는 C, X 는 N, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 C, V 는 C, Y 는 C, X 는 N, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 C, V 는 C, Y 는 N, X 는 N, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 N, V 는 N 이고 Z의 메타(meta)에 있고 NR"에 연결된 결합의 오쏘(ortho)에 있으며, Y 는 N, X는 C, T는 C, U는 C 및 W는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 N, V 는 N 이고 Z의 파라(para)에 있으며, Y는 C, X는 C, T는 C, U는 C 및 W 는 N이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
*또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 N, V 는 N 이고 Z의 파라(para)에 있으며, Y는 C, X 는 N, T는 C, U는 C 및 W는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 N, X 는 N, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z는 N, V 는 N 이고 Z의 메타(meta)에 있으며 NR"에 연결된 결합의 오쏘(ortho)에 있으며, Y 는 N, X 는 N, T는 C, U는 C 및 W는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 C, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 N, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 N, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 C, U 는 N 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
하나의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 N, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 N 이고 Z의 파라(para)에 있으며, Y 는 N, X 는 C, T 는 C, U 는 C 및 W 는 C, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 C, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 N, U 는 C 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Z 는 N, V 는 C, Y 는 C, X 는 C, T 는 C, U 는 N 및 W 는 C이고, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 자유 염기(free base) 또는 약학적으로 허용가능한 산과 함께 부가 염(addition salt)의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적절한 생리학적으로 허용가능한 산 부가 염은 히드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그것의 염은 솔베이트(solvate) (예를 들어, 히드레이트) 를 형성할 수도 있고 본 발명은 그러한 모든 솔베이트를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 상기 용어:
- "할로겐" 은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되며, 특히 염소, 불소, 또는 브롬을 나타낸다,
- 본 발명에서 사용되는 바와 같은 "(C1-C3)알킬" 은 각각 C1-C3 노말(normal), 2차(secondary) 또는 3차(tertiary) 포화 탄화수소(saturated hydrocarbon)을 말한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필이 있으나 이에 제한되지 않는다,
- 본 발명에서 사용되는 바와 같은 "(C1-C3)알콕시" 는 각각 O-(C1-C3)알킬 부분을 말하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시가 있으나 이에 제한되지 않는다,
- "플루오로알킬 기" 및 "플루오로알콕시 기" 는 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 및 알콕시 기를 말하는 것으로, 상기 기(group)들이 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 것이다. 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로프로필과 같은, 퍼플루오로알킬 기가 있다, 그리고
- "환자(patient)" 는 인간 또는 고양이 또는 개와 같은 포유동물까지 확대될 수 있다.
구체적 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 추가 대상-물질은 화학식 (Ia)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00003
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -NR1R2 기 중에서 선택된 기이며,
R1 및 R2 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ib) 의 화합물
Figure 112017075121277-pat00004
여기서　:
R 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -NR1R2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, 페녹시 기 및 (C1-C4)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기이며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1 또는 2이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C4)알콕시 기 중에서 선택된 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ic) 의 화합물
Figure 112017075121277-pat00005
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NR1R2 기, -COOR1 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Id) 의 화합물
Figure 112017075121277-pat00006
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ie)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00007
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (If)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00008
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ig)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00009
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자 또는 할로겐 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ih)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00010
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ii)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00011
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ij)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00012
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알킬 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ik)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00013
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Il)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00014
여기서:
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Im)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00015
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Io)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00016
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 -NO2 기, -CN 기 및 (C1-C3)알킬 기 중에서 선택된 기를 나타내며, 상기 알킬은 히드록실시에 의해 선택적으로 단일-치환된 것임,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ip)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00017
여기서:
R은 수소 원자를 나타내고,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Iq)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00018
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, (C1-C3)알콕시 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자 또는 -NR1R2 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)알콕시 기 및 모르폴리노 기 중에서 선택된 기이며,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Ir)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00019
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
R' 는 수소 원자 또는 -NR1R2 기, 모르폴리노 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기이며,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 추가 대상-물질은 화학식 (Iee)의 화합물
Figure 112017075121277-pat00020
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기를 나타내며,
R" 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 수소 원자이며,
n 은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 1이며,
n' 는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게 2이며,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이고,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
앞서 정의한 화학식 (Ia) 내지 (Iee)의 화합물의 군(families) 중에서, 몇몇은 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용하기에 특히 더 바람직하다. 이들 바람직한 화합물에는 구체적으로 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (Ia), (Ie), (Iq) 및 (Iee), 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나가 속한다.
따라서 본 발명은 추가적으로 화학식 Ia), (Ie), (Iq) 및 (Iee) 의 화합물, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용하기 위한 것이다.
구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 특히 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞춘다.
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOR1 기 및 (C1-C3)플루오로알킬 기 중에서 선택된 기이며,
R''는 상기 정의된 바와 같고 보다 바람직하게 수소 원자,,
R1 은 상기 정의된 바와 같고,
n 은 상기 정의된 바와 같고,
n' 는 상기 정의된 바와 같고,
R' 는 할로겐(halogen) 원자, (C1-C4)알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 또는 -NO2 기임,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞춘다
여기서:
R 은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R'' 는 상기 정의된 바와 같고 보다 바람직하게 수소 원자,,
*n 은 상기 정의된 바와 같고,
n' 는 상기 정의된 바와 같고,
R' 는 할로겐(halogen) 원자임,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iq)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞춘다
여기서:
R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 그리고
R 은 (C1-C3)플루오로알콕시 기임,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
또 다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iee)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞춘다
여기서:
R 은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음,
이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
구체적 실시예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (Ie)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 관한 것으로, 이는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 것이다.
본 발명의 바람직할 실시예에 따라, 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용되기 위한 화합물은 하기에서 선택된다:
- (1) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민
- (2) 2-(퀴놀린-2-일라미노)-이소니코틴산
- (3) (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민
- (4) 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민
- (5) 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일라미노)-이소니코틴산
- (6) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
- (7) 6-(퀴놀린-2-일라미노)-니코티노니트릴
- (8) 퀴놀린-2-일-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민
- (9) 피리딘-2-일-퀴놀린-3-일-아민
- (10) (3-메톡시-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (11) 퀴놀린-3-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (12) (5-니트로-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (13) (5-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (14) 2-(퀴놀린-3-일라미노)-이소니코틴산
- (15) 퀴놀린-6-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (16) (6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일-아민
- (17) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (18) 8-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (19) 4-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (20) 4-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (21) 3-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (22) 3-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (23) 6-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (24) 6-((3-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (25) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (26) 6-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (27) 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (28) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (29) 8-클로로-N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (30) 2-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (31) N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (32) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (33) 2-(퀴놀린-2-일라미노)이소니코티노니트릴
- (34) N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (35) 8-클로로-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (36) 8-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (37) 8-클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (38) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (39) N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (40) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (41) N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (42) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (43) 8-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (44) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코틴산
- (45) 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (46) 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (47) 5-시아노-2-(퀴놀린-2-일라미노)피리딘-1-윰 클로라이드
- (48) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-1-윰 클로라이드
- (49) 8-클로로-N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (50) 8-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
*- (51) 8-클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (52) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴
- (53) 8-클로로-N-(4-클로로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (54) 8-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (55) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (56) 8-클로로-N-(3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (57) 8-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (58) 8-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (59) 메틸 6-(퀴놀린-2-일라미노)니코티네이트
- (60) 메틸 6-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트
- (61) 메틸 6-[(3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트
- (62) 메틸 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트
- (63) 8-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (64) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-니트로퀴놀린-2-아민
- (65) 2-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2,8-디아민
- (66) N-(4-메틸-피리딘-2-일)-5-아미노퀴놀린-2-아민
- (67) 메틸 6-[(4-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트
- (68) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (69) 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-올
- (70) 8-클로로-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (71) 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (72) N-(6-에틸피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (73) N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (74) 3-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (75) 4-N-(8-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-디메틸벤젠-1,4-디아민
- (76) N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-2-아민
- (77) 8-클로로-N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-2-아민
- (78) 4-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (79) N-(4-메톡시페닐)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (80) 3-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (81) 1-N,1-N-디메틸-4-N-(3-메틸퀴놀린-2-일)벤젠-1,4-디아민
- (82) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (83) N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (84) N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (85) N-(4-니트로페닐)퀴놀린-2-아민
- (86) N-(3-플루오로페닐)퀴놀린-2-아민
- (87) 8-클로로-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (88) 8-클로로-N-(3-플루오로페닐)퀴놀린-2-아민
- (89) 2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}퀴놀린-1-윰 클로라이드
- (90) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (91) 3-메틸-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (92) 3-메틸-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (93) 3-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (94) 8-클로로-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (95) 3-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}퀴놀린-1-윰 클로라이드
- (96) 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (97) 4-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}퀴놀린-1-윰 클로라이드
- (98) 8-브로모-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (99) 8-플루오로-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (100) 8-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (101) N-(4-부톡시페닐)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (102) N-(4-페녹시(페녹시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (103) 8-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (104) 8-클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-2-아민
- (105) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (106) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (107) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (108) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (109) 6-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (110) 8-브로모-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (111) 8-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (112) 8-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (113) N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (114) 4-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (115) 3-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (116) 8-플루오로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (117) 8-메톡시-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (118) N-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-아민
- (119) 8-클로로-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (120) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (121) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-3-아민
- (122) N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-3-아민
- (123) N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-3-아민
- (124) N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴녹살린-2-아민
- (125) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴녹살린-2-아민
- (126) N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴녹살린-2-아민
- (127) N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴녹살린-2-아민
- (128) N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (129) 8-클로로-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (130) 4-메틸-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (131) N-(피라진-2-일)퀴놀린-6-아민
- (132) N-(피라진-2-일)퀴놀린-3-아민
- (133) 6-메틸-N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (134) N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (135) N-(피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (136) N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (137) 6-(퀴녹살린-2-일라미노)피리딘-3-카르보니트릴
- (138) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (139) N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-아민
- (140) N-(3,5-디클로로-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (141) N-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (142) N-(피리미딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (143) 4-N,4-N-디메틸-7-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-4,7-디아민
- (144) 4-(모르폴린-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-7-아민
- (145) 4-메톡시-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (146) 4-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (147) 4-N,4-N-디메틸-7-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-4,7-디아민
- (148) 5,8-디메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (149) 5,8-다이메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (150) N-(4-메틸피리딘-2-일)-8-니트로퀴놀린-2-아민
- (151) 6-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (152) 6-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (153) 6-클로로-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (154) N2-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸피리딘-2,3-디아민
- (155) N-(4-부톡시페닐)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (156) 4-N-(6-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-디메틸벤젠-1,4-디아민
- (157) 8-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-아민
- (158) N1-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민
- (159) N-(3-아미노피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (160) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (161) N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (162) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (163) N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (164) [2-(퀴녹살린-2-일라미노)피리딘-4-일]메탄올
- (165) N-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (166) N-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-7-아민
- (167) 4-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-7-아민
- (168) N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-7-아민
- 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 화합물 중에서, 화합물 (6), (18), (30), (35), (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143), (144) 및 (148)에 특히 관심이 있다.
본 발명은 그러므로 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 제제(agent)로써 사용하기 위해 화합물 (6), (18), (30), (35), (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143), (144) 및 (148) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에까지 확장된다.
상기 앞선 화합물 중 몇몇은 신규하고 본 발명의 일부를 구성한다: (6), (18), (30), (35), (36), (37), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143) 및 (144).
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Iee)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그들은 그러므로 거울상이성질체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그들의 혼합물, (라세믹 혼합물 포함), 은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 그들 중 몇몇은 신규하고 본 발명의 일부를 구성하고, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트와 같은, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또한 그러하다.
구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반한다
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
n 은 1 또는 2,
n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기,
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기,
R 및 R' 가 동시에 수소 원자는 아니라는 단서 있으며,
그리고 n 및 n' 가 1 이고 R 이 수소 원자일 때 그때 R' 는 -COOH 기가 아님.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (If)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반한다
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
n 은 1 또는 2,
n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기이며,
*R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ih)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반한다
여기서:
*R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며
n 은 1 또는 2,
n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며,
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Il)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반한다
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기이며,
n 은 1 또는 2,
n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며,
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기,
R 및 R' 가 동시에 수소 원자는 아니라는 단서 있음,
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Im)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반한다
여기서:
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
n 은 1 또는 2,
n' 는 1 또는 2,
R' 는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 히드록실기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며,
R" 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기,
n 및 n' 가 1 이고 R 은 수소 원자일 때, R' 가 염소 원자가 아니라는 단서 있음,
단순화를 위해, 하기 화합물 및 이들의 대응하는 정의는 "신규 화합물"이라 한다.
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반하며, 하기와 같은바,
Figure 112017075121277-pat00021
여기서:
R" 는 n 이고 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같고,
n'는 1,
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 히드록실기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기 중에서 선택된 기를 나타내며,
R' 는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기, 및 -CN 기 중에서 선택된 기이며,
R1 은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기:
하기와 같은 단서가 있음
R 및 R' 가 동시에 수소 원자가 아닐 때,
n은 1일 때, R 은 Z에 대해 오쏘(ortho) 또는 파라(para) 위치에 있는 메틸 기가 아니며, Z는 N,
R' 는 수소 원자일 때, R 은 브롬 원자 또는 염소 원자가 아니며,
R 은 수소 원자일 때, R' 는 메틸 또는 에틸 기, -COOH 기, COOC2H5 기 또는 브롬 원자가 아니며, 상기 브롬 원자는 NR" 에 연결된 결합의 오쏘(ortho) 위치에 있음,
이러한 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 더욱 구체적으로 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 다음과 같은 바, 여기서,
R 은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3) 알킬 기를 나타내며,
R'' 는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같고,
R' 는 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, (C1-C3)알콕시 기 또는 -NO2 기,
n' 는 1,
n 은 1,
하기와 같은 단서 있음
n은 1일 때, R 은 Z 에 대하여 오쏘(ortho) 또는 파라(para) 위치에 있는 메틸 기가 아니며, Z는 N,
이러한 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 바람직하게 화학식 (Ia')의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 다음과 같은바,
Figure 112017075121277-pat00022
여기서,
R은 독립적으로 수소 원자, (C1-C3) 알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내며,
R" 는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같고,
n 은 1 또는 2임,
또 다른 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 수반하며,
Figure 112017075121277-pat00023
여기서:
R, R', R'' n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고,
하기와 같은 단서 있음
R 이 수소 원자일 때, R' 는 브롬 원자가 아님,
본 발명은 추가적으로 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Iq)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 관한 것으로, 하기와 같은바
Figure 112017075121277-pat00024
여기서:
R, R', R'' 및 n' 은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고,
n 은 1 또는 2,
하기와 같은 단서 있음
R' 및 R 이 동시에 수소 원자는 아니며,
R' 가 수소 원자일 때, R 은 -NO2 기 또는 -NH2 기가 아니고,
n 이 2 이고 R' 가 수소 원자일 때, R 은 COOC2H5 기 또는 염소 원자가 아님,
구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iq)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 하기와 같은바, 여기서
R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 그리고
R 은 (C1-C3)플루오로알콕시 기임,
이러한 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iq)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 하기와 같은바, 여기서
R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 그리고
R' 는 -NR1R2 기이고,
R1 및 R2 은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기임,
이러한 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iq)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 하기와 같은바, 여기서
R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 그리고
R' 는 모르폴리닐 기, 모르폴리노 기 또는 N-메틸피페라지닐 기임,
본 발명은 추가적으로 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Iee)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 관한 것으로, 하기와 같은바
Figure 112017075121277-pat00025
여기서:
R, R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음,
하기 화합물은 제외됨
Figure 112017075121277-pat00026
그리고 R' 가 수소 또는 메틸기일 때 R 이 -NO2 기 또는 -NH2 기인 화합물도 제외됨.
이러한 구체적 실시예에 따르면, 본 발명은 보다 구체적으로 화학식 (Iee)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나에 초점을 맞추며, 하기와 같은바, 여기서
R, R', R'', n 및 n' 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 그리고
R 은 (C1-C3)플루오로알킬 기임,
그러한 상기 화합물 중에서, 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에 특히 관심이 있다.
본 발명은 그러므로 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 것들에까지 확장된다.
보다 바람직하게, 화합물 (143), (144), (149), (166), (167) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에 특히 관심이 있다.
본 발명은 그러므로 화합물 (143), (144), (149), (166), (167) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트와 같은 것들에까지 확장된다.
보다 바람직하게, 본 발명은 화합물 (143), (144) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트와 같은 것들에까지 확장된다.
본 발명의 신규한 화합물, 즉 화학식 (Ia), (Ie), (Iq) 및 (Iee)의 화합물 및 상기 나열한 바와 같은 특정 화합물들은 암을 억제, 예방 또는 치료하기 위한 제제로써 유용할 뿐만 아니라 암을 억제, 예방 또는 치료하기 위해 또는 조로(premature aging) 또는 선천성 조로증(progeria)의 억제, 예방 또는 치료 및 암의 억제, 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 일 양태에 따르면 상기 화합물은 조로 및 핵 라민 A 유전자(nuclear lamin A gene)의 비이상적 스플라이싱과 관련되어 있을 가능성이 있는 질병을 억제, 예방 및/또는 치료하는 데에 유용할 수 있다. 모두 중에서, 상기 질병에 Hutchinson Guilford Progeria Syndrome (HGPS), 선천성 조로증(progeria), HIV 감염과 관련된 조로(premature aging), 근위축증(muscular dystrophy), Charcot-Marie-Tooth 장애(disorder), 워너 증후군(Werner syndrome) 뿐만 아니라, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 인슐린 저항성 제2형 당뇨병(insulin resistant type II diabetes), 백내장(cataract), 골다공증(osteoporosis) 및 제한적 피부병증(restrictive dermopathy)과 같은 피부 노화가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 실행된 유기 합성의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 개괄된 일반적 반응 시퀀스는 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유용한 일반적 방법을 나타내며 범주 또는 유용성에 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다.
일반적인 화학식 (I)의 화합물은 하기 스킴 1에 따라 제조될 수 있다.
스킴 1
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상기 스킴에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 데에 두가지 경로가 이용가능하다.
상기 합성은 화학식 (III)의 할로겐-바이시클에서 대체하여 시작하는 커플링 반응에 기초하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 X, Y, W, T, U, n', R' 및 R" 및 X' 는 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 상기 합성은 화학식 (V)의 클로로-모노사이클에서 시작하는 커플링 반응에 기초하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 Z, V, n 및 R 및 X'는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
(A) 경로에 따르면, 화학식 (III)의 화합물을 털트-부탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에 넣는다. 화학식 (IV)의 화합물을 그리고나서 Cs2CO3 또는 K2CO3 와 같은, 무기 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물의 관점에서 1 내지 1.5의 분자비로, 화학식 (III)의 총량 대비 2 mol% 내지 10mol% 양으로 X-포스 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 또는 잔트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)와 같은, 디포스파인의 존재하에서, 1 내지 2의 분자비로, 그리고 화학식 (III)의 총량 대비 2 mol% 내지 10mol% 양으로 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3 와 같은, 촉매의 존재하에서, 첨가한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 80 내지 120℃의 온도, 예를 들어 90℃에서 가열하고, 불활성 기체(inert gas) 하에서, 15 내지 25 시간 동안, 예를 들어 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다.
경로 (B)에 따르면, 화학식 (V) 의 화합물을 털트-부탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에 넣는다. 화학식 (VI)의 화합물을 그리고나서 Cs2CO3 또는 K2CO3 와 같은, 무기 염기의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물의 관점에서 1 내지 1.5의 분자비로, 화학식 (V)의 화합물의 총량 대비 2 mol% 내지 10 mol% 양으로 잔트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐) 또는 X-포스 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐과 같은, 디포스파인의 존재하에서, 1 내지 2의 분자비로, 그리고 화학식 (V)의 총량 대비 2 mol% 내지 10 mol% 양으로 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3와 같은 촉매의 존재하에서, 첨가한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 80 내지 120℃의 온도, 예를 들어 90℃에서 가열하고, 불활성 기체(inert gas) 하에서, 15 내지 25 시간 동안, 예를 들어 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다.
화학식 (III), (IV), (V) 및 (VI)의 시작 물질은 상업적으로 이용가능하거나 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 몇몇 화합물의 상기 화학 구조 및 분광기 데이터(spectroscopic data)는 하기 표 I 및 표 II에 각각 기재하였다.
[표 Ⅰ]
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[표 Ⅱ]
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하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물 (51), (64), (110), (143) 및 (148)의 제조법을 상세히 예시한 것이다. 수득한 생산물의 구조는 적어도 NMR 스펙트라(spectra)로 확인하였다.
본 발명은 암 치료에 유용하다.
실시예
(A) 경로에 따르면, 화학식 (III)의 화합물을 털트-부탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에 넣는다. 화학식 (IV)의 화합물을 그리고나서 Cs2CO3 또는 K2CO3 와 같은, 무기 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물의 관점에서 1.1 분자비로, 화학식 (III)의 총량 대비 2 mol% 양으로 X-포스 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐잔트포스, 또는 잔트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)와 같은, 디포스파인의 존재하에서, 2.8 분자비로, 그리고 화학식 (III)의 총량 대비 2 mol% 양으로 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3 와 같은, 촉매의 존재하에서, 첨가한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 아르곤 하에서, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그리고 나서 상기 유기상을 물로 2번 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 이후 잔여물을 실리카 젤 위의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (51), (64), (110), 및 (143)을 수득하였다.
경로 (B)에 따르면, 화학식 (V) 의 화합물을 털트-부탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에 넣는다. 화학식 (VI)의 화합물을 그리고나서 Cs2CO3의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물의 관점에서 1.1 분자비로, 화학식 (V)의 총량 대비 2 mol% 양으로 잔트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)의 존재하에서, 2.8 분자비로, 그리고 화학식 (V)의 총량 대비 2 mol% 양으로 Pd(OAc)2의 존재하에서, 첨가한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 아르곤 하에서, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그리고 나서 상기 유기상을 물로 2번 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 이후 잔여물을 실리카 젤 위의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (148)을 수득하였다.
실시예 1 : 표 I의 화합물 (51)
경로 (A)에 따르면, 2mL 의 t-BuOH 내에서 2,8-디클로로퀴놀린 (98.5mg) 및 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 (67.1mg)의 혼합물, Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) 로 화합물 (51) (99.7mg)을 생산하였다.
실시예 2 : 표 I의 화합물 (64)
경로 (A)에 따르면, 3mL 의 t-BuOH 내에서 2-클로로-5-니트로퀴놀린 (100.0 mg) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (57.6mg)의 혼합물, Pd2dba3 (20mg), 잔트포스 (30mg) 및 K2CO3 (270mg)로 화합물 (64) (14.0mg)을 생산하였다.
2-클로로-5-니트로퀴놀린의 제조법은 특허 출원 WO2009/23844 에 기재되어 있다.
실시예 3 : 표 I의 화합물 (110)
경로 (A)에 따르면, 12mL 의 t-BuOH 내에서 8-브로모-2-클로로퀴놀린 (500mg) 및 아미노피라진(피라진e) (216mg)의 혼합물, Pd2dba3 (95mg), 잔트포스 (120mg) 및 K2CO3 (1.15g)로 화합물 (110) (245mg)을 생산하였다.
8-브로모-2-클로로퀴놀린의 제조법은 Cottet, F. et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559에 기재되어 있다.
실시예 4 : 표 I의 화합물 (143)
경로 (A)에 따르면, 10mL 의 t-BuOH 내에서 7-클로로-4-(N,N-디메틸아미노)퀴놀린 (500 mg), 4-트리플루오로메톡시아닐린 (0.257mL), Pd2dba3 (110mg), XPhos (115mg) 및 K2CO3 (1g) 의 혼합물로 화합물 (143) (410mg)을 생산하였다.
7-클로로-4-(N,N-디메틸아미노)퀴놀린의 제조법은 Sanchez-Martin, R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3354 에 기재되어 있다.
실시예 5 : 표 I의 화합물 (148)
경로 (B)에 따르면, 2mL 의 t-BuOH 내에서 5,8-디메틸이소퀴놀린-6-아민 (59mg) 및 2-브로모-5-메틸피리딘 (86mg)의 혼합물, Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) 로 화합물 (148) (48mg)을 생산하였다.
5,8-디메틸이소퀴놀린-6-아민의 제조법은 Australian Journal of Chemistry 1969, 22, 2489 에 기재되어 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.32 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 8.4, 1H), 6.69 (d, J = 8.3, 2H), 2.72 (s,　3H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
MS (ESI) [M+H]+ = 264
실시예 6 : 약학 데이터(Pharmacological data)
표준 수술 절차(Standard operating procedure):
MDA-MB231-D3H2LN 세포의 콜라겐으로의 침습에 대한 약물 화합물들의 효과
배경기술( Background):
종양 전이 발생에서의 주요 단계는 종양 세포가 콜라겐이 주요 성분인, 외세포성 매트릭스로 침습하는 것이다. 그러므로, 인 비트로에서 종양 세포가 콜라겐으로 침습하는 것은 인 비보에서 전이가 발생할 것임을 암시하는바, 예를 들어 MDA-MB231-luc-D3H2LN 마우스 유방암 세포는 실로 MDA-MB231 세포 (그들이 유래한)와 비교하여 인 비트로에서 콜라겐으로 보다 잘 침습하고 인 비보에서 보다 높은 전이 잠재력을 나타낸다. 모델로서 이들 MDA-MB231-luc-D3H2LN를 사용함으로써, 여기에서 기재된 실험의 목적은 인 비트로에서 종양 세포의 콜라겐으로의 침습을 억제하는 약물 화합물들을 확인하고, 이로써 잠재적으로 인 비보에서도 종양 전이가 발생하는 것을 억제하도록 하기 위함이다.
분석 이론( Assay principle0:
단계 1: 콜라겐 젤의 바닥에 세포 준비: 세포를 액상 콜라겐 용액 (4℃)에 부유시키고, BSA-코팅된 세포에 분산시킨 다음, 그리고 원심분리를 통해 바닥에서 회수하였다. 이후 콜라겐을 37℃ 에서 인큐베이션(incubation)하여 고체화하였다. BSA 코팅은 콜라겐 젤의 응집을 개선한다.
단계 2: 시험할 화합물의 사전-준비: 이후, 농축된 약물 용액을 콜라겐의 맨 위에 첨가하고 세포들을 24 시간 동안 낮은 세럼 조건(0,025% FBS)에서 약물과 함께 사전-인큐베이션한다.
단계 3: 침습 자극: 이후, 세포의 콜라겐 젤로의 침습을 자극하기 위해 5% FBS 의 배지를 첨가한다.
단계 4: 고정 및 염색: 추가로 24 h 동안 인큐베이션한 다음, 세포들을 고정시키고 핵을 염색한다.
단계 5: 분석: 최종적으로, 자동화 현미경으로 플레이트를 분석한다. BSA 코팅에 포함된 형광 비드는 웰의 바닥을 찾아내는 것을 돕는다. 염색된 핵의 그림을 상기 25μm 및 50μm 뿐만 아니라 동일 수준 (0 μm)에서 취한다.
주의:
가능한 독성 효과를 탐지하기 위해, 모든 화합물을 동시에 생존능 분석 한다. 생존능 분석은 세럼-결핍된(serum-starved) 세포들 (침습 분석에서처럼) vs. 일반적인 배양 조건(10% FBS) 하 세포들에서 동시에 수행한다.
물질( Materials):
일반 장비( General equipment) : 냉각기(Freezer) (- 20℃), 냉장고(refrigerator) (4℃), 아이스 머신(ice machine), 수조(water bath) (37℃), 인큐베이터(incubator) (37℃ / 5% CO2), 세포 배양 후드(cell culture hood), 볼텍스(vortex), 진공 펌프(vacuum pump), 현미경(microscope), Malassez 세포, 피펫 에이드(Pipet aid), 마이크로피펫(micropipettes) (1 - 1000㎕ 피펫 용), 멀티채널 피펫 (20 - 200㎕ 피펫 용), 표준 세포 배양 원심분리기, 96 웰 플레이트용 냉각된 원심분리기(refrigerated centrifuge for 96 well plates)
일반 소모성품류 ( General consumables) : 멸균 96 웰 세포 배양 플레이트 (생존능 분석용), 멸균 튜브 (1.5 / 15 / 50ml), 멸균 피펫 (5 / 10 / 25ml), 멸균 마이크로피펫 팁 (1 - 1000㎕ 피펫 용), 멸균 파스퇴르 피펫, 멸균 시약 저장소(sterile reagent reservoirs)
일반 생산품(General products): 멸균 PBS, 멸균 Milli-Q water, DMSO, 불충분 FBS(decomplemented FBS) (냉각된 표본(frozen aliquots)), 0.1 N NaOH, 1 M Hepes, 세럼 제외 MEM (1 개월 미만), 세럼 제외 2.5 x MEM (1 개월 미만), 10% FBS 제외 MEM(1 개월 미만), 0.25% 트립신 / 1 mM EDTA 용액, 37% 포름알데히드 용액.
구체적 장비( Specific equipment) :
플레이트 리더(plate reader): Tecan Infinite F200
자동화된 현미경(automated microscope): Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader
구체적 소모품류( Specific consumables) :
멸균 블랙 96 웰 플레이트 (침습 분석용): Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225
멸균 96 딥 웰 폴리프로필렌 플레이트 (약물 준비용): Starlab, ref. S1896-5110
구체적 생산품( Specific products) :
래트 테일 콜라겐(rat tail collagen), 타입 1: BD Biosciences, ref. 354236 (주의: 각각의 새로운 것이 입증되어야 한다)
레드 형광 비드 (1 μm 직경): Invitrogen, ref. F13083
Y-27632 (5 mM 액상 용액): Calbiochem, ref. 688001 (용액 내) 또는 688000 (건조 파우더)
지방산 제외 BSA (멸균-여과된 4 % 액상 용액): Sigma, ref. A8806 (건조 파우더)
Hoechst 33342 nuclear stain (10 mg/ml): Invitrogen, ref. H3570
MTS 시약: Promega CellTiter CellTiter 96® AQueous One Solution Reagent, ref. G3581
시험할 약물 화합물: 일반적으로 100 % DMSO 내 25 또는 50 mM (- 20℃, 그리고 나서 최대 3 개월 동안 4℃에서 저장된 것)
MDA-MB231-luc-D3H2LN 세포:
분석에 사용될 세포 배양액을 위한 제한:
총 통과 수(total passage number): 최대 30(max. 30)
마지막 통과수(last passage): 2일과 4일 사이 이전, 1:3 및 1:20 사이
세포 밀도: 50 및 90% 사이(선택적으로 70 %) (100 mm 디쉬당 1 및 2 x 106 세포 사이)
실험 절차( Experimental procedures) :
일반적인 고려사항( General considerations) : 대조군 및 플레이트 맵(Controls and plate maps):
침습 분석(Invasion assay): 음성 대조군(Negative control): 비 약물 처리(No drug) (단지 등가 농도의 DMSO). 양성 대조군: 10 μm Y-27632. 주변 효과(edge effect)를 피하기 위해, 오직 60 센트럴 웰 B2 - G11 만 사용함; 컬럼 1 및 12 뿐만 아니라 A 선 및 H 선은 공란으로 둔다. 각각의 약물은 적어도 3번 시험한다. 양성 대조군 및 음성 대조군은 각각의 플레이트 위 다른 위치에서 2번 3번 시험해야 한다. 전형적인 플레이트 맵 (- = 음성 대조군, + = 양성 대조군, 1 - 16 = 16 다른 약물 화합물):
Figure 112017075121277-pat00087
생존능 분석( Viability assays) : 추가 대조군 없음. MTS 생존능 분석은 각 세포의 미토콘드리아 활성에 의해 발생한 산물의 비색 탐지(colorimetric detection)에 기초한다. 각각의 약물은 적어도 2번 시험한다. 분석 기질과의 잠재적인 직접 상호작용을 탐지하기 위해, 각각의 약물은 또한 세포가 없는 상태에서 시험한다 (배경 신호). 전형적인 플레이트 맵 (침습 분석에서와 같은 약물 화합물 및 대조군, A - B 선 및 E - F 선: 세포와 함께, C - D 선 및 G - H 선: 세포 없이; 10% vs. 0.025% FBS를 넣은 각각 1 플레이트):
Figure 112017075121277-pat00088
상기 플레이트 맵에 따라 일반적인 배양 조건 하 세포 vs. 세럼-결핍 세포에 대한 각각의 생존능 분석 및 침습 분석에서, 다음에 기재된 부피 또는 다른 양은 5μm 각각(+ 대조군)에서 96 웰-플레이트 당 16 약물 화합물을 시험하기 위해 필요하다. 시험된 화합물의 수에 따라, 부피 및 다른 양이 보다 많은 또는 적은 화합물 또는 다른 농도를 시험하기 위해 채용되어야 한다.
1 일 : 세포 준비 및 처리(모든 단계는 세포 배양 후드에서 수행됨):
10% DMSO 내 100 x 농도 약물 용액의 준비:
멸균 PBS 내에서 10% DMSO 준비: 1.8 ml 멸균 PBS + 0.2 ml DMSO
멸균 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 16 웰 내 PBS 내에서 100㎕/well 10% DMSO 준비
개별적으로, 각각 50 또는 25mM 화합물 스톡 용액(stock solutions) 1 또는 2㎕ 첨가
상하로 피펫팅함으로써 혼합
4 x 농축된 약물 및 MEM + 0.1% FBS 내 0.4% DMSO 내에서 대조군 용액 준비:
MEM + 0.1% FBS 준비: 세럼 제외 12ml MEM + 12㎕ FBS (새로 해동된 것)
멸균 96 딥 웰 폴리프로필렌 플레이트의 20 웰 내 480㎕/well MEM + 0.1% FBS 준비
음성 대조군 (약물 처리 안함): 멸균 PBS 내 각각 20㎕ 10% DMSO 첨가
양성 대조군 (Y-27632): 각각 14 ㎕ 멸균 PBS + 2㎕ DMSO + 4㎕ 5 mM Y-27632 (새로 해동된 것) 첨가
약물 화합물: 10% DMSO 내 각각 20㎕의 100 x 농축된 약물 용액 첨가
상하로 피펫팅함으로써 혼합
사용 전까지 실온에서 저장
침습 분석을 위한 플레이트 코팅(Coating of the plates for the invasion assay):
세럼 제외 9.5ml MEM + 지방산 제외 0.5 ml 4% BSA + 1㎕ 볼텍스된 형광 비드 (즉, 1:10000 희석) 혼합, 볼텍스, 침습 분석을 위해 플레이트 내로 100㎕/well 분배
4℃에서 1800 x g 으로 30' 원심분리 (예를 들어, Jouan GR412 원심분리기에서 3000 rpm)
흡입을 통해 상청액 제거
10 x 106 cells/ml 세포 부유액의 준비 (플레이트 원심분리하는 동안):
배지 제거,~ 10 ml/dish PBS로 세포 세척, 1 ml/dish 0.25% 트립신 / 1mM EDTA 첨가
37℃에서 30 - 60 s 동안 인큐베이션
5 - 10ml/dish pre-warmed MEM + 10% FBS 첨가
10ml 피펫을 사용해 상하로 피펫함으로써 균질화, 모두를 풀화(pool)
Malassez 세포를 사용해 세포 수 세기
실온에서 2 x 106 (혹은 그 이상) 세포들을 5' 동안 150 x g 를 이용해 원심분리(표준 세포 배양 원심분리에서 850 rpm)
상청액 제거, 세럼 제외된 0.2ml (혹은 그 이상, 개별적으로) MEM 내에서 세포 펠렛 재부유, 10 x 106 cells/ml 생산
침습 분석 준비(얼음 위; 세포 원심분리 동안 시작):
사전-냉각된 튜브(pre-chilled tube) 내 얼음 위에서 혼합: 3.4mg/ml 콜라겐 스톡 용액을 위한 실시예; 각각의 콜라겐 로트(lot)의 스톡 농도에 따라 선택된 콜라겐 및 물의 부피:
2.8ml 2.5 x MEM
441㎕ water
140㎕ 1 M Hepes
49㎕ 1 N NaOH
3.5ml 3.4mg/ml 콜라겐 스톡 용액 (7ml 내 1.7mg/ml 콜라겐 생산)
상하로 천천히 피펫팅하여 균질화 (얼음 위 상태를 유지)
70㎕ 의 10 x 106 cells/ml 세포 부유액 첨가, 상하로 천천히 균질화 (7ml 1 x MEM + 20μm Hepes 내 1.7mg/ml 콜라겐에서 0.1 x 106 cells/ml 생산) (얼음 위 상태를 유지)
침습 분석을 위해 플레이트의 코팅된 웰 내로 100㎕/well (즉, 10000 cells/well) 분배 (모두 얼음 위 상태를 유지)
4℃에서 200 x g를 이용해 5' 원심분리 (예를 들어, Jouan GR412 원심분리기 내에서 1000 rpm)
200㎕/well PBS 를 모든 빈 웰에 첨가
37 ℃ / 5% CO2 (콜라겐의 고체화)에서 30' 인큐베이션
세럼-결핍된 세포 위에서 생존능 분석 준비:
세럼 제외 5 ml MEM 에 50㎕ 의 10 x 106 cells/ml 세포 부유액 첨가 (0.1 x 106 cells/ml 생산)
각각, 100 ㎕/well 의 이러한 부유액 (즉, 10000 cells/well) 또는 세포 부재 세럼 제외 MEM 를 표준 96 웰 조직 배양액 플레이트로 상기 플레이트 맵에 따라, 분배
200㎕/well PBS 를 모든 빈 웰에 첨가
37℃ / 5% CO2에서 30' 인큐베이션
일반적인 배양 조건 하에서 세포에 대한 생존능 분석 준비:
5ml MEM + 10% FBS 에 30㎕ 의 10 x 106 cells/ml 세포 부유액 첨가(0.06 x 106 cells/ml 생산)
각각, 100㎕/well 의 이러한 부유액 (즉, 6000 cells/well) 또는 MEM + 세포 제외 10% FBS를 표준 96 웰 조직 배양 플레이트로 상기 플레이트 맵에 따라, 분배
200㎕/well PBS 를 모든 빈 웰에 첨가
37℃ / 5% CO2에서 30' 인큐베이션
약물 처리(Treatment with the drugs):
상기 플레이트 맵에 따라, 모든 세개의 플레이트 내 대응 웰에 MEM + 0.1% FBS 내 각각의 33㎕/well 의 MEM + 0.1% FBS 4 x 농축된 약물 용액을 첨가
37℃ / 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션
2 일 : 침습 자극을 위해 FBS 첨가:
처리 후 24시간 경과한 다음 현미경 관찰(Microscopic observation after 24 h of treatment):
세포의 생존능 분석 검사
FBS 의 첨가(세포 배양 후드 하):
MEM + 5% FBS: 세럼 제외 7.2ml MEM + 0.8ml FBS (새로 해동된 것 또는 4℃가 유지된 조건이라면 하루 전 해동된 것) 준비
모든 웰의 침습 및 생존능 분석을 위해 33㎕/well 첨가
37℃ / 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션
3 일 : 중단:
처리 후 48시간 경과한 다음 현미경 관찰(Microscopic observation after 48 h of treatment):
세포의 생존능 분석 검사
생존능 분석(Viability assays): MTS assay:
각각 33㎕/well 의 MTS 시약 첨가, 37℃ / 5% CO2 에서 2.5 시간 동안 인큐베이션
흔들기 및 490nm 에서의 흡광도 측정 (생존능에 비례)
세포가 있을 때의 대응 시그널에서 세포가 없을 때의 배경 시그널 평균을 빼서 배경-보정 시그널(background-corrected signal)을 계산
음성 대조군(약물 처리 안함)의 평균 시그널의 관점에서 배경-보정된 시그널을 표준화하기 (생존능은 "대조군의 %"로 표현됨)
침습 분석(Invasion assays): 고정 및 염색 (포름알데하이드는 환기통(fume cupboard) 하에서 다루어져야 함):
18.5% 포름알데하이드 내 1㎍/ml Hoechst 33342 를 새로이 준비: 5 ml PBS (멸균할 필요 없음) + 5ml 37% 포름알데하이드 + 1 ㎕ 10 mg/ml Hoechst 33342 (주의: 하나의 플레이트를 위해, 더 적은 부피면 충분하겠으나, 최소 피펫한 부피는 1㎕ 이하이면 안됨)
모든 웰의 침습 분석을 위해 50㎕/well 첨가 (최종적으로 4.3% 포름알데하이드 생산)
블랙 필름으로 봉인 (플레이트 제공)
적어도 7시간 동안 실온에서 인큐베이션
3 일 : 17 (고정 및 염색 후 최소 7 h / 최대 2 주):침습 분석:
Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader 사용한 렉쳐(lecture) :
BioApplication: SpotDetector.V3
플레이트 타입: Perkin Elmer 96 well
분석 프로토콜의 파라미터:
오브젝티브: 10 x (NA .45)
아포톰(apotome): 있음 (결과 옵티컬 슬라이스: 11.7μm)
웰 당 필드: 8
각 필드 내 오토포커스(autofocus in each field)
오토포커스 채널(autofocus 채널): 1
채널 1 (웰 바닥의 형광 비드에 자동 초점을 맞추고, 사진을 찍음): 필터: XF93 - TRITC; 노출 시간: 통상적으로 0.002 내지 0.01 s 사이
채널 2 (형광 비드와 동일 수준에서 염색 세포의 사진을 찍음): 필터: XF100 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z offset: 0μm
채널 3 (형광 비드 위 염색된 세포 25μm 의 사진 찍음): 필터: XF100 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z offset: - 25μm
채널 4 (형광 비드 위 형광 세포 50μm 의 사진 찍음): 필터: XF100 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z offset: - 50μm
목적물 확인: 방법: 고정된 역치값: 100 - 32767
목적물 선택 파라미터: 최소(min.) 최대(max.)
Figure 112017075121277-pat00089
Figure 112017075121277-pat00090
vHCS Viewer를 사용한 스캔 결과 분석(Analysis of the results of the scan using vHCS Viewer):
결과 전파: 각 웰 당:
유효 필드 숫자
각 채널 2, 3 및 4 내 각각의 유효 필드에서 목적물의 숫자("필드 세부사항(field details)")
각 채널 2, 3 및 4 내, 각 웰을 위한 유효 필드 당 목적물의 평균 숫자
웰당 6 미만의 유효 필드를 가지는 웰은 추가 분석에서 제외
나쁜 초점 또는 명백히 비균질 콜라겐 구조("버블", ...), ... 과 같은, 임의의 명백한 문제들을 위해 모든 사진을 시각적으로 체크; 명백한 문제의 경우: 문서, 그리고 나서 추가 분석시 대응 웰은 제외
침습 분석 결과의 추가 분석(예를 들어, 엑셀 사용):
각각의 웰에 대해, 세어진(counted) 세포의 평균 침습 거리를 계산: (25μm 에서의 25μm x number 세포 + 50μm 에서의 50μm x number 세포) / 0, 25 및 50μm 에서의 세포 총합
모든 4개의 파라미터를 위해 (0μm 에서의 세포 수, 25μm 에서의 세포 수, 50μm 에서의 세포 수, 세어진 세포의 평균 침습 거리), 평균값 계산, 레플리케이트(replicate)의 SD 및 CV (대조군을 위해 n = 6; 샘플을 위해 n = 3)
CV = 50% 로 임의의 레플리케이트를 실효시키기 (비처리된 음성 대조군 또는 화합물 Y-27632-처리된 양성 대조군의 CV = 50% 라면, 재시험될 화합물, 또는 반복될 분석). Y27632 는 다음 화학식의 Rho-연관된 단백질 키나제 p160ROCK 의 선택적 저해제이다
Figure 112017075121277-pat00091
10μM Y-27632 으로 처리한 세포 (양성 대조군) 의 평균 침습 거리가 비처리한 음성 대조군과 비교하여 = 40% 까지 감소하는 경우에만 본 분석이 유효함
모든 네개의 파라미터의 플롯 그래프 (0μm 에서의 세포 수, 25μm 에서의 세포 수, 50μm 에서의 세포 수, 세어진 세포의 평균 침습 거리)
결과
MDA-MB231 유방암 세포에 5 μM의 항-침습 효과 (10 μM Y-27632 표준 화합물과 비교하여 몇배의 효과인지)
Figure 112017075121277-pat00092
Figure 112017075121277-pat00093
본 발명에 따른 화합물은 그들의 암에 대한 활성을 보여주는 항-침습 효과를 나타낸다.
그러므로, 본 발명에 개시된 화합물에 대해 수행한 시험의 결과는 상기 화합물이 암을 억제, 예방 및/또는 치료하는데에 유용함을 보여준다. 암의 다음 유형은 본 발명에 따른 화합물에 의해 더욱 바람직하게 치료될 수 있다: 결장 직장 암(colorectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함하는 폐암(lung cancer), 유방암, 방광암(bladder cancer), 쓸개암(gall bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 흑색종(melanoma), 간암(liver cancer), 자궁 경부암(uterine/cervical cancer), 식도암(oesophageal cancer), 신장암(kidney cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 두경부암(head and neck cancer), 및 위암(stomach cancer), 등.
이러한 목적을 위해 유효한 양의 상기 화합물을 암을 겪고 있는 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee) 중의 어느 하나의 화합물, 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (1) 내지 (168), 또는 본 발명에 따른 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 암 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Iq) 또는 (Iee)의 새로운 화합물 및 상의 정의한 바와 같은 화합물 (143), (144), (149), (166) 및 (167) 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 수반한다.
그러므로, 이들 약학 조성물은 유효량의 상기 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 약학 첨가제를 포함한다.
앞서 언급한 첨가제는 복용 형태 및 바람직한 투여 유형에 따라 선택된다.
*이러한 맥락에서 그들은 적절한 부형제와 관련해, 장(enteral) 또는 비경구(parenteral) 투여에 적합한 임의의 약학적 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 플레인 또는 코팅된 태블릿, 단단한 젤라틴, 소프트 쉘 캡슐(soft shell capsules) 및 기타 캡슐, 좌약, 또는 부유액, 시럽, 또는 주사가능 용액 또는 부유액과 같은, 음용가능한 것이 있고, 이들은 0.1 내지 1000 mg의 활성 물질을 매일 투여하는 것이 가능한 용량으로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee) 중의 어느 하나의 화합물, 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (1) 내지 (168), 또는 본 발명에 따른 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 암 억제, 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 암을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 적어도 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee) 중의 어느 하나의 화합물 및 (1) 내지 (168) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나를 암을 겪고 있는 환자에게 유효량 투여하는 단계를 포함한다.

Claims (10)

  1. 다음 중에서 선택된 화합물을 포함하는, 유방암(breast cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 간암(liver cancer) 및 신장암(kidney cancer)으로부터 선택되는 암을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약학적 조성물:
    - (143) 4-N,4-N-디메틸-7-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-4,7-디아민;
    - (144) 4-(모르폴린-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-7-아민;
    - (166) N-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-7-아민;
    - (167) 4-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-7-아민; 및
    - 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 (143), (144), (166) 및 (167)과 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 히드로클로라이드, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 삭제
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