ES2940885T3 - Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria - Google Patents
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Abstract
Para uso como agente para prevenir, inhibir o tratar estados patológicos o no patológicos relacionados con el envejecimiento prematuro. Algunos de dichos compuestos son nuevos y también forman parte de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria
Campo de la invención
La presente invención está generalmente dedicada al uso de compuestos para la fabricación de composiciones útiles para tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento prematuro. Los compuestos y las composiciones que los contienen y las composiciones según la invención pueden en particular usarse para inhibir, prevenir y/o tratar la progeria.
Antecedentes de la invención
La presente invención se centra en el envejecimiento prematuro. Dicho envejecimiento prematuro puede encontrarse en pacientes que padecen diversas enfermedades y en particular del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) y la infección por VIH.
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético raro caracterizado fenotípicamente por muchas características de envejecimiento prematuro. Está caracterizado clínicamente por un retardo del crecimiento postnatal, hipoplasia mediofacial, micrognacia, ateroesclerosis prematura, ausencia de grasa subcutánea, alopecia y osteodisplasia generalizada (Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132.). En el nacimiento, el aspecto de los pacientes es generalmente normal, pero a 1 año de edad los pacientes muestran un retardo del crecimiento grave, calvicie y cambios de piel esclerodermatosa. Tienen de promedio aproximadamente 1 m de altura y usualmente pesan menos de 15 kg incluso como adolescentes. La edad de fallecimiento oscila entre 7 y 28 años, con una mediana de 13,4 años. Más del 80% de las muertes se deben a ataques al corazón o insuficiencia cardiaca congestiva.
Se ha observado síndrome del envejecimiento prematuro en pacientes que padecen infecciones por VIH. Una ruta mecánica subyacente a dicho envejecimiento prematuro podría estar asociada, en cuanto al HGPS y según se expone más adelante, con un empalme aberrante del gen de lámina nuclear A. De hecho, recientemente se ha planteado la hipótesis de que los inhibidores de la proteasa frente al VIH también bloquean la transformación de prelamina A a lamina A como resultó ser en el HGPS.
La mayoría de los pacientes que padecen envejecimiento prematuro portan una mutación silenciosa heterocigótica que activa el uso de un sitio de empalme 5’ críptico en el exón 11 de pre-ARNm de LMNA. Este evento de empalme aberrante conduce a la producción de una proteína truncada (progerina) con un efecto negativo dominante que es responsable del fenotipo observado (De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055/Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31,94-99.).
La mayoría de los síndromes de envejecimiento prematuro en particular asociados con la progeria de Hutchinson-Gilford y la infección por VIH se deben a una mutación puntual de novo, recurrente, en el exón 11 de LMNA: c.1824C>T. Esta mutación está localizada en la parte del gen que codifica específicamente la lamina A (De Sandre-Giovannoli et al., 2003/De Sandre-Giovannoli y Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232). Su efecto predicho es un cambio de aminoácido silencioso en el codón 608 (p.G608G). De hecho, esta variación de secuencia no es silenciosa ya que se produce en un potenciador del empalme de exón probable. Como resultado, se activa un sitio de empalme críptico en los transcritos generados desde el alelo mutado, que está ubicado 5 nucleótidos en el sentido de la mutación.
Hasta ahora, los enfoques terapéuticos se han centrado principalmente en la progerina que está unida a un anclaje lipídico (un anclaje lipídico de farnesilo). Este anclaje lipídico está unido a la progerina mediante una enzima celular específica, la proteína farnesiltransferasa. Experimentos en modelos de ratón sugieren que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) pueden tener efectos beneficiosos en humanos con progeria (Fong et al., 2006 - A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623). Más recientemente, el equipo de Nicolas Levy ha usado una combinación de una estatina y un aminobisfosfonato para impedir la fijación del ácido graso a la progerina, y así reducir su toxicidad (Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.).
En el documento WO2006/081444 se ha notificado un método para reducir al menos un defecto celular en una célula de un sujeto susceptible a una enfermedad o un estado caracterizado por farnesilación en una forma farnesilada de manera anómala de una lamina, que comprende administrar a la célula una dosis terapéuticamente efectiva de inhibidor de la farnesilstransferasa.
Recientemente se ha notificado en el documento WO2008/003864 el uso de un inhibidor de la hidroximetilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa y un inhibidor de la farnesil-pirofosfato sintasa, o una de sus sales fisiológicamente aceptables asociadas, en la preparación de una composición para su uso en el tratamiento de situaciones patológicas,
humanas o animales, relacionadas con la acumulación y/o la persistencia de proteínas preniladas en células, tal como durante la progeria, la dermopatía restrictiva o el envejecimiento fisiológico.
En el documento WO 2008/115870 se describen quinolina sustituida, que son útiles para tratar el cáncer.
En el documento US 2008/0161353 se dan a conocer otra quinolina sustituida como agentes para tratar estados neurológicos.
En el documento WO2008/101935 se describen compuestos para tratar enfermedades genéticas que resultan de al menos una mutación que induce la aparición de un codón de terminación temprano.
Vulliamy et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, n ° 23, 2008, páginas 8073-8078) describen la relación entre la disqueratosis congénita, un síndrome de envejecimiento prematuro, y mutaciones bialélicas en el componente de telomerasa NHP2. El documento “Progeria: A new kind of laminopathy” (2003) es un documento que contiene la información dada a conocer durante el Primer Simposio Europeo en Magdeburgo (Alemania) sobre la progeria que forma parte de la familia de las laminopatías, todos los trastornos relacionados con una alteración (mutaciones) de las proteínas laminas.
Compendio de la invención
Ahora se halló que derivados de la fórmula (I), según se define en la fórmula (I) más adelante en la presente memoria, son capaces de interferir con la utilización del empalme críptico y demostrar una inhibición eficiente de empalme aberrante que conduce a la producción de progerina, según se ilustra en los datos experimentales más adelante en la presente memoria, y en función de dicha actividad, los compuestos son útiles en el tratamiento del envejecimiento prematuro y en particular de la progeria.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de fórmula (I), según se define más adelante, para su uso como agentes para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro. La presente invención se refiere, además, a algunos derivados particulares como tal, según se define más adelante. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos particulares.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en un enfoque novedoso basado en la inhibición del empalme aberrante que conduce a la producción de progerina.
Se predice que la proteína lamina A truncada que carece de los últimos 150 pares de bases del exón 11, también denominada “progerina”, que actúa como mutante negativo dominante, es responsable de las manifestaciones características observadas en pacientes con HGPS. Dado que se observó una alteración similar del empalme de lamina A/C en individuos envejecidos, se propone en la presente memoria que las moléculas terapéuticas que interfieren con la utilización del sitio de empalme críptico impedirán los efectos secundarios asociados con la acumulación de progerina durante el envejecimiento fisiológico. En otras palabras, los compuestos según la presente invención impiden la utilización del sitio de empalme 5’ críptico en el exón 11 de LMNA, permitiendo superar los efectos perjudiciales asociados con la progerina.
Según un primer aspecto, un objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C4) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
- Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C
- Z es C, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, - Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, o
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C,
o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto describe un compuesto de fórmula (Ia-1)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1, y
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOH y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe más particularmente compuestos de fórmula (Ia'-1)
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH o un grupo alquilo(C1-C3), y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Ib-1)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), n es 1 o 2, y ventajosamente 1, R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo -COOH y un grupo -CN, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (Ib'-1)
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) o un grupo alcoxi(Ci-C4), o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Ic-1)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3), n es 1 o 2 , y ventajosamente 1 ,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), y en particular es un átomo de hidrógeno, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto describe, además, un compuesto de fórmula (Ic-1) según se definió anteriormente, como tal en donde:
R, R' R" y n son según se definieron anteriormente, y
en donde R and R' no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (Ic'-1):
en donde:
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo(Ci-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Id-1):
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo -NO2,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), y en particular es un átomo de hidrógeno, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El compuesto de fórmula (Id-1) como tal y según se definió anteriormente también se describe en el presente texto, con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) y (Id-1) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido adecuadas fisiológicamente aceptables de compuestos de fórmula (I) incluyen clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los compuestos de fórmula (I) y o sales de estos pueden formar solvatos (p. ej., hidratos).
En el contexto de la presente invención, el término:
• "halógeno" se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo y, en particular, denota cloro, flúor o bromo,
• "alquilo(C1-C3)", según se usa en la presente memoria, respectivamente, se refiere a hidrocarburo C1-C3 normal, secundario o terciario saturado. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo,
• "alcoxi(C1-C3)", según se usa en la presente memoria, respectivamente, se refiere al resto O-alquilo(C1-C3), en donde alquilo es según se definió anteriormente. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi,
• "grupo fluoroalquilo" y "grupo fluoroalcoxi" se refiere, respectivamente, al grupo alquilo y el grupo alcoxi, según se definieron anteriormente, dichos grupos están sustituidos al menos por un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tales como trifluorometilo o perfluoropropilo, y
• "paciente" puede extenderse a humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Según una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde T es C, y Z, V, Y, X, U y W son según se definieron anteriormente.
Según otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde W es C, y Z, V, Y, X, U y T son según se definieron anteriormente.
Según otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde Z es N, V es C, U es C, T es C y W, Y y X son según se definieron anteriormente.
Según un aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo fenoxi y un grupo alcoxi(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, preferiblemente, es 1 o 2,
n' es según se definió anteriormente y, preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ic)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Id)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ie)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (If)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ig)
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ih)
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (li)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (lj)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ik)
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Il)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Im)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Io)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -NO2 , un grupo -CN y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo, R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ip)
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Iq)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo morfolino,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ir)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo morfolino y un grupo alcoxi(C1-C3), R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Entre las familias de compuestos de las fórmulas (Ia) a (Ir) definidas anteriormente, algunas se prefieren más particularmente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro. Estos compuestos preferidos particularmente pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik), (Io), (Ip) y (Ir), según se definieron anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por consiguiente, la presente invención se refiere, además, a un compuesto elegido entre compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik), (Io), (Ip), (Ir) y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Además, entre tales compuestos particularmente preferidos para su uso según se describió anteriormente, algunos de ellos, es decir los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik) y (Io), son más particularmente preferidos para su uso, según se describe más adelante:
Por lo tanto, según una realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ia)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (la'),
en donde,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOR1 o un grupo alquilo(C1-C3),
R1 es según se definió anteriormente,
R" es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ib)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo fenoxi,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ic)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ie)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (li)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (lj)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 2,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ik)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Io)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n’ es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), (le) o (Ij), según se definió anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro se elige de:
• (1) (8-cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
• (2) ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
• (3) (4-metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
• (4) piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
(5) ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
(6) (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
(7) 6-(quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
(8) quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
(9) piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
(10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
(11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
(12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
(13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
(14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
(15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
(16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
(17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
(20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
(23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
(34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
(39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
(45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
(48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
(49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
(53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
(56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
(60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
(65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina
(66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina
(67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
(70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
(73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
(74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
(76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
(80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benceno-1,4-diamina
(82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
(86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
(87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
(89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
(90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
(97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
(102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
(103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
(106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
(107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
(108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
(109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(118) N-(pirazin-3-il)quinolin-3-amina
(119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
(120) N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
(121) N-(pirazin-4-il)quinolin-3-amina
(122) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-3-amina
(123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina
(124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina
(132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina
(133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
(134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
(135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
(136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
(138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
(140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina
(143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolina-4,7-diamina
(144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] quinolin-7-amina
(145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
(146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
(147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
(150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
(151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
(155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
(156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
(157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
(159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
(160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
(165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)quinolin-7-amina
(167) 4-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-7-amina
(168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos, los compuestos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) y (147) son de interés particular. La presente invención, por lo tanto, se extiende a los compuestos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) y (147) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Algunos de dichos compuestos precedentes son nuevos y forman parte de la presente invención: (10) a (16), (105) a (108), (118), (119), (121), (124) a (130), (132), (135) a (141), (145) a (147), (159) a (165) y (168) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (Iee) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o de diaestereoisómeros. Estos enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Entre los compuestos de fórmula (I), algunos de ellos son nuevos y forman parte de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Según una realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ig)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
n es 1 o 2,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
con la condición de que R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
y cuando n y n' son 1 y R es un átomo de hidrógeno, entonces R' no sea un grupo -COOH,
ni cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de simplificar, los siguientes compuestos y sus correspondientes definiciones se denominan "nuevos compuestos".
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ic), como tal,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se define en la fórmula (Ic),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que
R" y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
R no sea un átomo de bromo cuando R' es un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ic), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 o un grupo -COOR1,
n, R", n' y R1 son según se definieron en la fórmula (Ic),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3), y es preferiblemente un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Id), como tal,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (I) y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , un grupo -NH2 o un grupo -COOH,
o una de sus sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Id), como tal, en donde,
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalquilo(C1-C3), R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN, y ventajosamente un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la fórmula (I) y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ii'), como tal,
en donde:
R3 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un grupo metilo ni un grupo trifluorometilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ij’), como tal,
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo metilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ij"), como tal,
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ijm), como tal,
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R’ es un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo etilo ni un grupo metilo,
cuando R’ es un grupo metilo o un grupo tertio-butilo, R4 no sea un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ik), como tal,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente es 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ik),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ik), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la fórmula (Ik),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente es 1,
n' es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Io), como tal,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno y n' es 1, R’ no sea un grupo hidroxilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Io), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C3) o un grupo -CN,
n es 1,2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN, y preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R1 es según se definió en la fórmula (Io),
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ip), como tal,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n y n' son 2, entonces R y R’ no sean simultáneamente un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ir), como tal,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ir), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo -NR1R2 ,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
n y n' son 1,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Entre dichos compuestos como tal, los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de interés particular.
La presente invención, por lo tanto, se extiende a los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables como tal.
La presente invención, por lo tanto, se extiende más preferiblemente a los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los nuevos compuestos de la presente invención, es decir, compuestos de fórmula (Ic), (Id), (Ie), (Ik), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij™), (Io), (Ip) y (Ir) y los compuestos específicos, según se indicaron anteriormente, no son solo útiles como agente para inhibir, prevenir o tratar el envejecimiento prematuro, sino que también pueden usarse como agente para inhibir, prevenir o tratar el sida o el cáncer, y más particularmente cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluido cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer uterino/cervical, cáncer esofágico, cáncer de riñón, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de estómago, etc.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de síntesis orgánica puestos en práctica por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción generales señaladas más adelante representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no se pretende que sean limitantes del alcance ni la utilidad.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar según el esquema 1 a continuación.
Según figura en dicho esquema, existen dos vías disponibles para recuperar un compuesto de fórmula (I) según la presente invención.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento que se inicia alternativamente a partir de un halógeno-biciclo de fórmula (III), en donde X, Y, W, T, U, n', R' y R" son según se definieron anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo o a partir de un cloro-monociclo de fórmula (V), en donde Z, V, n y R son según se definieron anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Según la vía (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico tal como ferc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar que varía de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil) en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3 en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). Después, la mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura que varía de 80 a 120 °C, por ejemplo, a 90 °C y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas en gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Según la vía (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar que varía de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil) en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad
total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3 en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). Después, la mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura que varía de 80 a 120 °C, por ejemplo, a 90 °C y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas en gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Los compuestos de partida de fórmula (III), (IV), (V) y (VI) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en las siguientes Tabla I y Tabla II.
Tabla I
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de los compuestos (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123) y (38) según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado mediante espectros de NMR.
Ejemplos
Procedimiento típico para aminaciones catalizadas por Pd
A una disolución de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) en ferc-butanol (2 mL) se le añadieron el derivado de aminopiridina/anilina (0,55 mmol, 1,1 equiv), Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantphos (5,8 mg, 0,01 mmol, al 2 %mol), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, al 2 %mol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 20 horas bajo argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar los compuestos (2), (3), (4) y (8).
Ejemplo 1:
Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico -(2) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, DMSO) 513,16 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2, 1H), 8,63 (d, J = 9,0, 1H), 8,28 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 2H).
MS (electrospray) m/z (%) 266,1 (100) [M+H]+.
Ejemplo 2:
(4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina -(3) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,92 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3, 2H), 7,95 (d, J = 8,9, 1H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 6,78 (d, J = 5,1, 1H), 2,41 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5154,3, 153,3, 149,5, 147,3, 137,7, 129,8, 127,6, 127,1, 124,6, 123,7, 118,7, 114,1, 113,4, 21,7.
MS (electrospray) m/z (%) 236,2 (100) [M+H]+.
Ejemplo 3:
Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina -(4) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,38 (d, J = 8,4, 1H), 8,31 (dd, J = 1,0, 4,9, 1H), 8,01 (d, J = 8,9, 1H), 7,87 (d, J = 8,4, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,7, 1H), 7,36 (t, J = 7,5, 1H), 7,31 (d, J = 8,9, 1H), 6,94 (dd, J = 5,0, 7,2, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5154,1, 153,1, 147,8, 147,3, 138,3, 137,8, 129,9, 127,6, 127,2, 124,6, 123,8, 117,4, 114,0, 113.0.
MS (electrospray) m/z (%) 222,2 (100) [M+H]+.
Ejemplo 4:
Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina -(8) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,97 (d, J = 8,8, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 7,69 (t, J = 9,4, 3H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,34 (t, J = 7,5, 1H), 7,23 (d, J = 8,7, 2H), 6,92 (d, J = 8,9, 1H), 6,74 (s, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5153,9, 147,6, 144,4, 139,3, 138,1, 130,1, 127,7, 127,1, 124,4, 123,7, 122,5, 122,2, 121,0, 119.1, 112,2.
MS (electrospray) m/z (%) 305,0 (100) [M+H]+.
Según la vía (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar 2,8, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 , o Pd2dba3 en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). Después, la mezcla de reacción se calienta 90 °C y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica a continuación se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra a presión reducida. El residuo después se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir los compuestos puros (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146).
Según la vía (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de Cs2CO3 en una relación molar 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). Después, la mezcla de reacción se calienta 90 °C y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica a continuación se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra a presión reducida. El residuo después se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto puro (13), (108), (16), (123), (38).
Ejemplo 5: compuesto (7) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (1,3 g), 2-amino-5-cianopyridina (1,1 g), Pd(OAc)2 (36,5 mg), XantPhos (94 mg) y Cs2CO3 (7,4 g) en 32 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (7) (1, 6 g).
Ejemplo 6 : compuesto (26) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2,6-dicloroquinolina (98,5 mg), 6-amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (26) (92,3mg).
Ejemplo 7: compuesto (38)de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 2-aminoquinolina (79,2 mg), 3-bromo-2-metoxipiridina (71,5 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (38) (73,5 mg).
Ejemplo 8 : compuesto (31) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-amino-3-picolina (55 gL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (31) (87,1 mg).
Ejemplo 9: compuesto (8 ) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (1,1 g), 4-(trifluorometoxi)anilina (1,0 mL), Pd(OAc)2 (31,4 mg), XantPhos (80,9 mg) y Cs2CO3 (6,4 g) en 28 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (8 ) (1,3 g).
Ejemplo 10: compuesto (82) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-metil-4-(trifluorometoxi)anilina (81 gL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó del compuesto (82) (64 mg).
Ejemplo 11: compuesto (13) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 3-aminoquinolina (79 mg), 2-bromo-5-metilpiridina (101 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (13) (84,4 mg).
Ejemplo 12: compuesto (105) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 3-bromoquinolina (103,5 mg), 6-amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (105) (66,5 mg).
Ejemplo 13: compuesto (108) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 6 -aminoquinolina (79,0 mg), 2-bromo-3-metoxipiridina (94,0 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (108) (75,9 mg).
Ejemplo 14: compuesto (16) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 6 -aminoquinolina (79,3 mg), 2-bromo-6-metilpiridina, Pd(OAc)2 (2,2mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (16) (81,2 mg).
Ejemplo 15: compuesto (113) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), aminopirazina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (113) (60,7 mg).
Ejemplo 16: compuesto (123) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 3-bromoquinolina (103,5 mg), p-anisidina (67,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (386) (65 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,62 (d, J = 2,8, 1H), 7,98 (d, J = 7,4, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 1,9, 4,9, 7 ,1,3H), 7,18 (d, J = 8,9, 2H), 6,94 (d, J = 8,9, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5156,26, 144,27, 143,25, 139,18, 134,42, 129,25, 129,18, 127,24, 126,40, 126,04, 123,03, 115,13, 114,26, 55,79.
Ejemplo 17: compuesto (128) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (128) (53,3 mg).
Ejemplo 18: compuesto (135) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-aminopiridina (51,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (135) (47,7 mg).
Ejemplo 19: compuesto (136) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-amino-3-metilpiridina (59.4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (136) (35,4 mg).
Ejemplo 20: compuesto (137) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-amino-5-cianopiridina (65,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (137) (79,6 mg).
Ejemplo 21: compuesto (138) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 6-amino-2-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (138) (89,4 mg).
Ejemplo 22: compuesto (142) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (142) (47,0 mg).
1H RMN (300 MHz, CDC13) 510,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,7, 2H), 8,04 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (t, J = 8,6, 1H), 7,58 (t, J = 7,4, 1H), 6,92 (t, J = 4,6, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 224
Ejemplo 23: compuesto (146) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 4-metoxi-7-cloro-quinolina* (500,0 mg), 2-amino-4-metilpiridina (0,310 g), XPhos (123,0 mg), K2CO3 (1,4 1g) y Pd2dba3 (118,0 mg) en 14 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto 146 (500 mg). «Preparación de 4-metoxi-7-cloro-quinolina:
En un matraz de fondo redondo de 1 boca se disolvió 4,7-dicloro-quinolina (5,0 g, 0,025 mol) en 1,25 M de cloruro de hidrógeno en metanol (16 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Tras 16 horas de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El sólido se disolvió en bicarbonato sódico (50 mL, 0,6 mol) (disolución acuosa saturada) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (100 mL, 1 mol) (4x25 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio (50 mL, 0,8 mol) (disolución acuosa saturada) (2x25 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-metoxi-7-cloro-quinolina (4,5 g de polvo amarillo pálido).
MS (ESI) [M+H]+= 194
Ejemplo 24:
Datos farmacológicos
Los compuestos de la invención han sido objeto de pruebas farmacológicas que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia y en particular para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Se han usado los siguientes materiales y métodos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Constructos minigénicos reproducen el empalme aberrante de ARNm de LMNA, que conduce a HGPS Con el fin de identificar y caracterizar el/los factor(es) implicado(s) en el uso del sitio de empalme 5' críptico en el exón 11 de LMNA, se ha desarrollado un sistema ex vivo que recapitula este evento de empalme. La clonación de los constructos mutantes y de tipo silvestre (Fig. 1A, para una representación esquemática) se llevaron a cabo usando un vector de clonación TOPO-TA en el que se inserta un minigén que contiene 142 nts del primer exón de p-globina, 130 nts del primer intrón de p-globina, 270 nts del exón 11 de LMNA ya sea de tipo silvestre o mutante, 322 nts del intrón 11 y 46 nts del exón 12. Usando este sistema, el evento de empalme activado mediante la mutación GGC>GGT en el exón 11 del gen LMNA se confirmó mediante transfecciones en células HeLa cultivadas (Fig. 1B, carriles WT y Mut) así como experimentos de empalme in vitro usando sustrato radiomarcado sintetizado in vitro (panel C). Los experimentos de transfección de constructos minigénicos que contienen o no la mutación puntual demostraron que, como en pacientes con progeria, la mutación conduce a un cambio del uso del sitio de empalme normal (intrón 11 posición 1) al uso del sitio de empalme críptico en el sentido de 5’ de la mutación (exón 11 posición 1819) (Fig. 1,
panel C, comparar carriles WT y Mut). Obsérvese que tras una cinética de empalme in vitro durante 150 minutos, se observa empalme aberrante con el sustrato de tipo silvestre (Fig. 1C, carriles 1-7), lo que implica que la mutación no es un beneficio adicional para la utilización del sitio de empalme críptico. La mutación simplemente potencia la eficacia de selección de este sitio de empalme críptico (Fig. 1C, carriles 8-15).
Se ha aprovechado el sistema de luciferasa. El ensayo de luciferasa es un ensayo extremadamente sensible y rápido. Se ven resultados lineales durante al menos ocho órdenes de magnitud de la concentración de enzima. Además, el ensayo de luciferasa es muy adecuado para aplicaciones de alto rendimiento. Para realizar un examen de rendimiento medio (MTS, del inglés mid-throughput screening) para compuestos que reprimen el empalme aberrante de LMNA, hemos construido un plásmido en el exón 11, el intrón 11 y parte del exón 12 del gen LMNA se fusionaron con ADNc de luciferasa (Fig. 2). Se han construido tanto sustrato de tipo silvestre (WtLMNA-luc) como mutante (MutLMNA-luc) que albergan la mutación del exón 11. En estos constructos hemos generado un codón de iniciación único en el exón 11 de modo que el empalme correcto conduzca a la expresión de luciferasa, mientras que el empalme aberrante saltará el codón de iniciación y de ese modo impedirá la expresión de luciferasa. Tras la transfección en células HeLa, los ensayos de luciferasa (Fig. 2B) y de RT-PCR (Fig. 2C) indican que WtLMNA-luc produce predominantemente empalme de tipo silvestre y un gran cantidad de actividad luciferasa, mientras que MutLMNA-luc recapitula el perfil de empalme aberrante con expresión de luciferasa reducida (Fig. 2 B and C, comparar Wt y Mut). Con el fin de usar este sistema en MTS, hemos generado una líneas de células 293 estables que contienen una única copia integrada de indicador de luciferasa que contiene la mutación LMNA (línea celular MutLMNA-luc) usando el sistema flp de INVITROGEN. Este sistema nos permite realizar un MTS para compuestos capaces de potenciar la actividad luciferasa.
Constructos de plásmidos. Se amplificaron mediante PCR secuencias de LMNA (1278 pb del exón 11, intrón 11 y 46 pb del exón 11) a partir de ADN genómico de células o bien control o bien del paciente con cebador específico fragmentos de PCR se purificaron con el sistema de purificación Concert Rapid PCR (Invitrogen) y se subclonaron en los sitios de restricción BamHI y EcoRI del plásmido pSppm3S1 que contiene el casete de p-globina (Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386) para proporcionar los constructos pGlo3S1LMNAwt y pGlo3S1LMNAmut. Las secuencias de PGlo-LMNA quiméricas se insertaron entonces en el vector pcDNA3.1D/V5-His-TOPO (Invitrogen) para usarse en experimentos de transfección y de empalme in vitro. Un codón de iniciación único ATG se mantuvo en el exón 11 de LMNA y las secuencias de LMNA descritas anteriormente se fusionaron en su extremo 3' a ADNc de luciferasa de luciérnaga (LMNAlucWT) con el fin de que la eliminación del intrón 11 genere un transcrito que codifique una proteína de fusión que albergue actividad luciferasa, mientras que la utilización del sitio de empalme críptico del exón mutado 11 (LMNAlucMut) eliminará el codón de iniciación impidiendo la expresión de luciferasa. Ambas secuencias se clonaron en el vector pcDNA3 Flp-In (Invitrogen).
Transfección y RT-PCR. Se realizaron transfecciones de células HeLa con constructos indicadores de empalme con reactivo lipofectAMINE 2000 (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Veinticuatro horas tras la transfección, el ARN total se purificó con RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe). Se sintetizó ADNc de primera cadena a partir de 2 pg de ARN con el kit de síntesis de ADNc de primera cadena Amersham-Pharmacia. Para los análisis de PCR, se amplificó 1/15 de la reacción con Taq polimerasa (Invitrogen). El número de ciclos se mantuvo a un mínimo para mantener la linealidad. Los productos de PCR se separaron en un gel de agarosa al 1,5 % que contenía bromuro de etidio y se visualizaron bajo luz UV.
Se obtuvo una línea de células 293 estable que contenía una única copia del minigén LMNAlucMut usando el sistema Flp-In de (Invitrogen) según el procedimiento de fabricación. Se obtuvieron varios clones y solo un clon se usó para examinar toda la biblioteca química (células 293FLP LMNA LUC n ° 8).
Preparación de extractos nucleares, empalme y ensayos de complementación. Se prepararon extractos nucleares de células HeLa según (Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598). Se sintetizaron pre-ARNm mediante transcripción in vitro en presencia de 20 unidades de T7 ARN polimerasa, 1 pg de los plásmidos linealizados adecuados y [a-32P] UTP 5 pM (3000 Ci/mmol) en reacciones de 25 pl según las condiciones del fabricante. Los transcritos in vitro se cuantificaron mediante recuento de Cerenkov. Se realizaron reacciones de empalme en condiciones estándar según se describió previamente (Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766). Los productos de empalme se analizaron mediante electroforesis en geles de poliacrilamida desnaturalizantes al 7 % y se revelaron mediante autorradiografía.
Material
Células 293FLP LMNA LUC n.° 8
Higromicina B a 50 mg/mL (invitrogen 10687-010)
Medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) (1X) GlutaMAX, líquido (invitrogen 31966-021)
Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (1X), líquida (invitrogen 14190-169)
Tripsina 2,5 %
Suero de ternera fetal (FCS)
Penicilina (P)
Estreptomicina (S)
Tampón de lisis pasivo (PLB) (5X) (Promega)
Reactivo de Bradford (B6916)
Tampón de ensayo de luciferasa
Placa de 96 pocillos estéril, en forma de V (greiner bio-one 651180)
Microplaca de 96 pocillos estéril, de fondo plano (greinerbio-one 655180)
Microplaca de 96 pocillos, de fondo plano, Chimney Well (greinerbio-one 655075)
CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega G3581)
Métodos
PRIMER DÍA
Placa a 500 pM
En una placa de 96 pocillos estéril, en forma de V, se ponen 0,5 pl de los compuestos farmacológicos a 50 mM y entonces se añaden 49,5 pl de Dm So al 10 %.
Placa de réplica
Se pipetean 47 pl de fármaco a 500 pM y se añaden 200 pL de DMEM higromicina B. En esta fase, la concentración del compuesto farmacológico es de 10 pM. Se reparten 100 pl a una microplaca de 96 pocillos estéril, de fondo plano, (denominada adicionalmente placa de luciferasa) y 50 pl a otra (denominada adicionalmente placa de toxicidad). Se lavan células 293FLP LMNA LUC una vez con D-PBS, entonces se añade 1 ml de tripsina-EDTA. Se procede con la incubación a 37 °C durante 2-3 minutos. Entonces se añaden 9 ml de DMEM (con FCS al 10 %, P/S).
Se toman 7 pl de suspensión celular y se añaden 14 pL de azul tripán para contar las células. Mientras tanto la suspensión celular se centrifuga a 1200 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente (TA).
La concentración celular se lleva a 105 células por ml con DMEM higromicina B para tener 104 células por 100 pl. Placa de luciferasa
Se añaden 100 pl de células en suspensión (a 104 células por 100 pl) de modo que la concentración final de los compuestos sea 5 pM.
Placa de toxicidad
Se añaden 50 pl de células en suspensión. La concentración final de los compuestos es 5 pM.
48 HORAS MÁS TARDE
Placa de toxicidad
Se añaden 20 pl de CellTiter 96® AQueous One Solution por pocillo. Se procede con la incubación a 37 °C durante 2 h. Se lee la absorbancia a 490 nm.
Placa de luciferasa
El medio de los pocillos se elimina suavemente, entonces se lava una vez añadiendo lentamente 150 pl de D-PBS 1X. Se elimina el D-PBS. Se añaden 40 pl de PLB 1X y se incuba a TA durante 30 minutos.
Se ponen 20 pl de lisado celular en una microplaca de 96 pocillos, de fondo plano, Chimney Well. Se añaden 70 pl de sustrato de ensayo de luciferina. Se lee la luminiscencia durante 1 segundo.
Se añaden 200 |jl de reactivo de Bradford al listado celular restante (20 |jl). Se procede con la incubación a TA durante 30 min, entonces puede leerse la absorbancia a 595 nm. Tiene que hacerse un intervalo. Usualmente se someten a prueba 5 concentraciones diferentes: 0,25, 0,5, 0,75, 1 y 1,25 mg/ml.
RESULTADOS
Los compuestos según la presente invención demuestran un aumento de la actividad luciferasa que oscila entre 3 y 7 veces en comparación con la línea celular MutLMNA-luc sin tratar de control.
En particular, los resultados son tal como sigue para algunos de los compuestos según la presente invención.
Por lo tanto, el resultado de las pruebas que se llevaron a cabo con los compuestos descritos en la presente invención exhibe que dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratar enfermedades con envejecimiento prematuro y que están probablemente relacionadas con un empalme aberrante del gen de lámina nuclear A. Entre todas, dicha enfermedad puede incluir el síndrome de progeria de Hutchinson Guilford (HGPS), progeria, envejecimiento prematuro asociado con infección por VIH, distrofia muscular, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, pero también ateroesclerosis, diabetes tipo II resistente a la insulina, cataratas, osteoporosis y envejecimiento de la piel tal como dermopatía restrictiva.
Con este fin, una cantidad eficaz de dicho compuesto se puede administrar a un paciente que padece envejecimiento prematuro y en particular progeria, y las enfermedades citadas previas.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto elegido entre un compuesto de cualquiera de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (1) a (168) según se definieron anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica prevista para el tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro y en particular progeria.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto elegido entre un compuesto nuevo de la fórmula (Ic), (Id), (Ig), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij™), (Ik), (Io), (Ip) y (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168), según se definieron anteriormente o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Por lo tanto, estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de dicho compuesto, y uno o más excipientes farmacéuticos.
Los excipientes mencionados anteriormente se seleccionan según la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración entérica o parenteral, en asociación con el excipiente adecuado, por ejemplo, en forma de un comprimido simple o recubierto, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios, o bebibles, tales como suspensiones, jarabes, o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de 0,1 a 1000 mg de sustancia activa.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto elegido entre un compuesto de cualquiera de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (1) a (147) y (150) a (168) según se definieron anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica prevista para inhibir, prevenir y/o tratar estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro y en particular progeria, pero también todas las enfermedades listadas previas.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C4) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
- Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C
- Z es C, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, - Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde alternativamente:
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, o
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
3. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, que se elige alternativamente entre:(1)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo fenoxi y un grupo alcoxi(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, preferiblemente, es 1 o 2,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C4),
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
(9)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -NO2 , un grupo -CN y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo, R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo(C1-C3),
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo morfolino,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo morfolino y un grupo alcoxi(C1-C3), R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), (18)
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, que se elige alternativamente entre:
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
(2)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo fenoxi,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
(6)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 2,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, (9)
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ig) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
n es 1 o 2,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
con la condición de que R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
y cuando n y n' son 1 y R es un átomo de hidrógeno entonces R' no sea un grupo -COOH,
ni cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Ic) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ic) en la reivindicación 3,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que
R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
R no sea un átomo de bromo cuando R' es un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(3) un compuesto de fórmula (Id) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (I) en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , un grupo -NH2 o un grupo -COOH,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(4) un compuesto de fórmula (Ii')
en donde:
R3 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un grupo metilo ni un grupo trifluorometilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ik) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y, ventajosamente, es 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ik) en la reivindicación 3,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Io) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno y n' es 1, R' no sea un grupo hidroxilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(3) un compuesto de fórmula (Ij')
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo metilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(4) un compuesto de fórmula (Ij")
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(5) un compuesto de fórmula (Ijm)
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo etilo ni un grupo metilo,
cuando R' es un grupo metilo o un grupo tertio-butilo, R4 no sea un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ip) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
en donde R y R' no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n y n' son 2 entonces R y R' no sean simultáneamente un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Ir) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, dicho compuesto se elige entre: - (1) (8-cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
- (13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina
- (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benceno-1,4-diamina
- (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (118) N-(pirazin-3-il)quinolin-3-amina
- (119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (120) N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (121) N-(pirazin-4-il)quinolin-3-amina
- (122) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-3-amina
- (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina
- (124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina
- (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina
- (133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolina-4,7-diamina
- (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] quinolin-7-amina
- (145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
- (146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
- (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)quinolin-7-amina
- (167) 4-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-7-amina
- (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, dicho compuesto se elige entre los compuestos: - (10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
- (13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
- (146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
- (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 y 9.
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