CZ20031986A3 - N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20031986A3
CZ20031986A3 CZ20031986A CZ20031986A CZ20031986A3 CZ 20031986 A3 CZ20031986 A3 CZ 20031986A3 CZ 20031986 A CZ20031986 A CZ 20031986A CZ 20031986 A CZ20031986 A CZ 20031986A CZ 20031986 A3 CZ20031986 A3 CZ 20031986A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridylmethyl
methoxy
diphenylamine
cyclopentyloxy
substituted
Prior art date
Application number
CZ20031986A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Hopper
Richard A. Schumacher
Ashok Tehim
Vivo Michael De
William Frederick Brubaker Jr.
Ruiping Liu
Ernst Hess Hans-Jürgen
Axel Unterbeck
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of CZ20031986A3 publication Critical patent/CZ20031986A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká obecně oboru inhibice enzymu fosfodiesterázy 4 (PDE4). Konkrétněji se předkládaný vynález týká selektivní inhibice PDE4 za použití nových sloučenin, například N-substituovaných anilinových a difenylaminových analogů, způsobů přípravy takových sloučenin, prostředků, které je obsahují a metod jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Cyklické nukleotidové specifické fosfodiesterázy (PDE) představují rodinu enzymů, které katalyzují hydrolýzu různých cyklických nukleosidových monofosfátů (včetně cAMP a cGMP). Tyto cyklické nukleotidy jsou druhým messengerem v buňkách a jako messengery přenášejí impulsy z buněčných povrchových receptorů, vázající různé hormony a neurotransmitery. PDE reguluje hladinu cyklických nukleotidů v buňkách a udržuje homeostázi cyklického nukleotidu degradací takových cyklických mononukleotidů, vedoucí v ukončení jejich role jako messengeru.
Enzymy PDE mohou být seskupeny do 11 rodin, podle své specifičnosti vůči hydrolýze cAMP nebo cGMP, jejich citlivosti • · · · k regulaci vápníkem, calmodulinem nebo cGMP a podle jejich selektivní inhibice různými sloučeninami. Například PDE1 se stimuluje působením Ca2+/calmodulin. PDE2 je závislá na cGMM a bylo zjištěno, že se nalézá v srdci a nadledvinách. PDE3 je závislá na cGMP a inhibice tohoto enzymu vytváří pozitivní inotropní aktivitu. PDE4 je specifická vůči cAMP a její inhibice způsobuje relaxaci dýchacích cest, protizánětlivou a protistresovou aktivitu. PDE5 se jeví jako důležitá při regulaci obsahu cGMP ve vaskulárních hladkých svalech a proto inhibitory PDE 5 mohou mít kardiovaskulární účinnost. Jelikož PDE vykazují výrazné biochemické vlastnosti, je pravděpodobné, že podléhají různým formám regulace.
PDE4 se vyznačuje různými kinetickými vlastnostmi, včetně nízké Michaelisovy konstanty pro cAMP a citlivosti na určitá léčiva. Rodina enzymu PRE4 se skládá ze čtyř genů, které produkují čtyři izoformy enzymu PDE4, označené jako PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D [Viz: Wang a kol., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, a D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Dále byly identifikovány různé varianty každé izoformy PDE4.
Izoenzymy PDE4 se nacházejí v cytosolu buněk a nejsou spojovány s jakýmikoli známými membránovými strukturami. Izoenzymy PDE4 specificky inaktivují cAMP katalýzou její hydrolýzy na adenosin-5'-monofosfát (AMP). Regulace aktivity cAMP je důležitá v mnoha biologických postupech, včetně zánětu a paměti. Inhibitory izoenzymů PDE4, jako jsou rolipram, piclamilast, CDP-840 a ariflo jsou silnými protizánětlivými činidly a proto se mohou používat k léčbě nemocí, u kterých je zánět problematický, jako je astma nebo artritida. Dále, rolipram zlepšuje kognitivní chování u krys a myší při výukových paradigmech.
• · · ·
rolipram
Vedle takových sloučenin, jako je rolipram inhibují PDE4 xantinové deriváty, jako je pentoxifylin, denbufylin a theofylin a v poslední době je jim věnována značná pozornost, pro jejich účinky na zvýšení poznání. cAMP a cGMP jsou druhé messengery, které zprostředkovávají buněčné odezvy na řadu různých hormonů a neurotransmiterů. Tak mohou být terapeuticky významné účinky výsledkem inhibice PDE a vznikajícího zvýšení intracelulární cAMP a cGMP v klíčových buňkách, jako jsou ty, které jsou v nervovém systému a jinde v těle.
Rolipram, dříve vyvíjený jako antidepresivum, selektivně inhibuje enzym PDE4 a stal se standardním činidlem pro klasifikaci subtypů enzymu PDE. Dřívější práce v oblasti PDE4 zaměřená na depresi a zánět byla následně rozšířena na takové indikace, jako je demence [obecný přehled viz „The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, III, a kol., Drugs of the Future .1992, 17(9): 799-807]. Další klinické výzkumy rolipramu a inhibitorů PDE4 první generace byly ukončeny vzhledem k vedlejším účinkům těchto sloučenin. Primárním vedlejším účinkem u primátů je zvracení, zatímco primárním vedlejšími účinky u hlodavců jsou testikulární degranulace, zeslabení vaskulárních hladkých svalů, psychotropní účinky, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny a eroze žaludku.
• ·· · • · · • ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, nových N-substituovaných anilinových a difenylaminových sloučenin, které inhibují enzymy PDE4 a které mají zejména zlepšený profil vedlejších účinků, jako například relativně nevyvolávají účinky ke zvracení (například ve srovnání se sloučeninami diskutovanými shora ve stavu techniky). Výhodně sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují enzymy PDE4. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu současně usnadňují vstup do buněk, zejména buněk nervového systému.
Ještě dále, předkládaný vynález poskytuje způsoby pro přípravu sloučenin s takovou aktivitou a selektivitou a rovněž způsoby (a odpovídající farmaceutické prostředky) léčby pacienta, například savce, včetně člověka, vyžadujícího inhibici PDE, zejména inhibici PDE4, pro chorobné stavy, které zahrnují zvýšené úrovně intracelulární PDE4 nebo snížené úrovně cAMP. Například zahrnují neurologické syndromy, zejména ty stavy, které jsou spojeny s poruchou paměti, obzvláště s poruchou dlouhodobé paměti, kde taková porucha paměti je částečně způsobena katabolismem intracelulárních úrovní cAMP enzymy PDE4 nebo kde takové zhoršení paměti může být zlepšeno účinnou inhibici aktivity enzymu PDE4.
Ve výhodném aspektu sloučeniny podle vynálezu zlepšují takové nemoci inhibici enzymu PDE4 při dávkách, které nezpůsobí zvracení.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I:
1.
• ·
kde
R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu (například CH3, CHF2, CF3, atd.);
R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12, výhodně 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a která je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydoxyskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde případně jedna nebo více skupin -CH2CH2- je nahrazena v každém případě skupinou -CH=CH- nebo -C=c(například CH3, CHF2, CF3, methoxyethylová skupina, atd) , cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10, výhodně 3 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi (například cyklopentylová skupina), cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16, výhodně 4 až 12 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi (například cyklopentylmethyl, cyklopropylmethyl, atd.), arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, OCF3, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendi6 • · oxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi (například methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, atd.), arylalkylová skupina, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, kde arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, 0CF3, al,kýlovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou nebo jejich kombinacemi a kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -C=C- a jedna nebo více skupin -CH2- je nahrazena skupinou -O- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi (například fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, methoxyfenylethyl, metoxyfenylpropyl, chlorfenylethyl, chlorfenylpropyl, fenylethenyl, fenoxyethyl, fenoxybutyl, chlorfenoxyethyl, chlorfenylaminoethyl, atd.), částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi (například cyklohexenyl, cyklohexadienyl, indanyl, tetrahydronaftenyl, atd.), heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi (například 3-thienyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3-pyrrolyl, atd.), nebo • ·
heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, OCF3, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -OC- a jedna nebo více skupin —CH2— je nahrazena skupinou -O- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou nebo jejich kombinacemi (například pyridylethyl, pyridylpropyl, methylpiperazinylethyl, atd.);
R3 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi (například methyl, ethyl, propyl, atd.), částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde alkylová část je případně substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi (například cyklohexenylmethylová skupina, atd.), • · ·*·· • <· · · · · · ··· · · *· · · arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou (například benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, trifluormethyl, benzyl, methylendioxobenzyl, atd.), nebo heteroarylalkylová skupina, kde heteroarylová část může být částečně nebo plně nasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom kruhu je atom N, O nebo S, kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, přičemž heteroaryalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylové části atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou, methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi (například pyridylmethyl, pyridylpropyl, methylpyridylmethyl, chlorpyridylmethyl, dichlorpyridylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, chinolinylmethyl, izochinolinylmethyl, piperidinylmethyl, furanylmethyl, imidazolylmethyl, methylimidazolylmethyl, pyrrolylmethyl, atd.);
R4 je H, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylo• · vou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, OCF3, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou (například hydroxymethylová skupina), skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2(-heterocykl)tetrazol-5-ylovou skupinou (například 2-(2-tetrahydropyranyl)tetrazol-5-ylová skupina), hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou (například terc-butyloxykarbonyl, ethoxykarbonylová skupina), kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou (například terc-butyldimethylsilyloxyskupina), R5-L- nebo jejich kombinacemi (například substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl a bifenyl, jako fenyl, methylfenyl, chlorfenyl, fluorfenyl, vinylfenyl, kyanfenyl, methylendioxofenyl, ethylfenyl, dichlorfenyl, karboxyfenyl, ethoxykarbonylfenyl, dimethylfenyl, hydroxymethylfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, atd.) nebo heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou (například hydroxymethylová skupina), skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou (například terc-butyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl), kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou (například terc-butyldimethylsilyl• ·· · oxyskupina), R5-L- nebo jejich kombinacemi (například pyridyl, thienyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, atd.);
R5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi (například methyl, ethyl, propyl, atd.), alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde každá alkylová část má nezávisle 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku (například dimethylaminoskupina, atd.), částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná, výhodně v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi (například cyklohexenylmethyl, atd.), cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10, výhodně 3 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi (například cyklopentyl), cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16, výhodně 4 až 12 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi (například cyklopentyl, cyklopropylmethyl, atd.), • ·· · * «
arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupínou, hydroxyalkylovou skupinou (například hydroxymethylová skupina), skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou (například terc-butyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl), kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, (například substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a naftyl, methylfenyl, chlorfenyl, fluorfenyl, vinylfenyl, kyanfenyl, methylendioxofenyl, ethylfenyl, dichlorfenyl, karboxyfenyl, ethoxykarbonylfenyl, dimethylfenyl, hydroxymethylfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, atd.), arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupínou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou (například benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, trifluormethyl, benzyl, methylendioxobenzyl, atd.), heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem «444
4444 *· ·4
444444 4
444 4444 44 4 halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou (například hydroxymethyl), skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou (například terc-butyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl), kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi (například pyridyl, thienyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, atd.) nebo heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklyl-alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, a/nebo alkylová část je substituována atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi (například pyridylmethyl, pyridylpropyl, methylpyridylmethyl, atd.);
L je jednoduchá vazba nebo dvojmocná alifatická skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kde jedna nebo více -CH2skupin je případně nahrazena -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHS02-, -C0-, -NR6C0-, -CONR6-, -NHCONH-, -0C0NH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- nebo -NHCSNH- (například -0-, -CH2-, -CO-, -CO-O-, -0·· ·*· « · · · * * · • 1* 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 |β ··· ·♦* 99 99 99 ·
CO“, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CHa-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, atd.); a
R6 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi (například methyl, ethyl, propyl, atd.), kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je jiná než vodík; a její farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce
II a III
lil
Sloučeniny této kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány shora, podskupiny obecného vzorce I mají nejen inhibiční aktivitu vůči PDE4, ale jsou také užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou v obou případech jiné než vodík.
Dále, výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny podskupiny IV
!V ***· • ♦ ·» · · ·* • ····*·« • * · · · · ««« ·· »* • · · • · · • * · · ·· «· kde R1, R2 a R4 jsou definovány v obecném vzorci I a jedna ze skupin A, BaDjeNa zbývající jsou C. Výhodně, B je N.
Rovněž R4 je výhodně pyridyl nebo fenyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I' :
kde
R1' je methoxyskupina, F, Cl, CHF2 nebo CF3;
R2' je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkynylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, alkylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, • · • · · · · · · ··· ···· ·· · ···· · · ·· · · · cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, alkylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 26 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 26 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom nebo substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom a která je substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylové části atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi;
X je O nebo S;
R3 je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, amino16
• · skupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi;
L je -NH-, -NR4 -, -NHCH2-, -NR4'CH2~ nebo -CH2NR4'-; a
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, • · · · heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, substituovaná heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom a která je substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylová části atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné v inhibici nebo modulaci aktivity PDE4 u živočichů, například savců, zejména lidí. Tyto sloučeniny vykazují neurologickou aktivitu, zejména tam, kde tato aktivita působí na poznání, včetně dlouhodobé paměti. Tyto sloučeniny také budou účinné • · • · · · · · · 9 9 99 9 9 9 při léčbě nemocí, na kterých se podílí snížené úrovně cAMP. Jako příklad se uvádí, nikoli však s omezením, zánětlivé nemoci. Tyto sloučeniny také mohou působit jako antidepresiva nebo mohou být užitečné při léčbě kognitivních a negativních symptomů schizofrenie.
Zkoušky ke stanovení inhibiční aktivity vůči PDE, rovněž selektivity inhibiční aktivity vůči PDE4 a selektivity inhibice izoenzymů PDE4 jsou ve stavu techniky známé. Viz například US patent č. 6 136 821, uváděný zde jako odkaz.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako meziprodukty pro produkci inhibitorů PDE4, popsané v tomto dokumentu (například inhibitorů PDE4 obecného vzorce I) a/nebo pro syntézu radioznačených analogů inhibitorů PDE4 s tímto použitím.
Předkládaný vynález poskytuje meziproduktové sloučeniny, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, kde R2, R3 a R4 jsou jak je definováno shora pro obecný vzorec I, ale R1 je H, terc-butyldimethylsilyl- nebo vhodná skupina chránící fenylovou skupinu. Vhodné skupiny chránící fenolovou skupinu jsou popsány například v Greene, T. W. a Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 vydání, John Wiley & Sons,
1999, str. 246-293. Tyto meziprodukty jsou také užitečné pro přípravu rádio značených sloučenin, jako kde R1 je 3H3C-, 14CH3nebo uCH3-, například odstraněním chránící skupiny a reakcí výsledné sloučeniny, kde R1 je H, s vhodnými radioznačenými činidly. Takové radioznačené sloučeniny jsou užitečné pro stanovení tkáňové distribuce sloučeniny u savců, v PET zobrazovacích studiích a pro in vivo, ex vivo a in vitro vazebné studie.
··· ·
Rovněž jsou poskytovány meziproduktové sloučeniny, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, kde R1, R3 a R4 mají význam definovaný pro obecný vzorec I, ale R2 je H, tercbutyldimethylsilyloxy- nebo vhodná chránící skupina. Vhodné skupiny chránící fenolovou skupinu jsou popsány například v Greene, T. W. a Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., John Wiley & Sons, 1999, str. 246-293. Sloučeniny, ve kterých R2 je H jsou užitečné jako meziprodukty, například jako kostry pro paralelní nebo kombinatorní chemické aplikace. Dále, tyto sloučeniny jsou užitečné pro zavedení radioznačení, jako je 3H, 14C nebo 1:LC.
Jak bylo popsáno shora, sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2 a R4 mají význam popsaný shora jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 je jiná skupina než vodík.
Rovněž, jak bylo popsáno shora, sloučeniny obecného vzorce III, kde R1, R2 a R3 mají význam popsaný shora jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je jiná skupina než vodík.
Halogen v tomto dokumentu znamená F, Cl, Br, a I. Výhodné halogeny jsou F a Cl.
Alkylová skupina, jako skupina nebo substituent nebo jako část skupiny nebo substituentu (například alkylamino, trialkylsilyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkylová skupina), znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodné alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, otyl, nonyl, decyl, undecyl, a dodecyl. Další příklady vhodných alkylových skupin zahrnují
99 9
99 »999 9 9
999 9999 99 >
1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, ethylmethylpropyl, trimethylpropyl, methylhexyl, dimethylpentyl, ethylpentyl, ethylmethylbutyl, dimethyl, a podobně.
Substituované alkylové skupiny jsou alkylové skupiny jak jsou popsány shora, které jsou substituované v jedné nebo více polohách atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo kyanoskupinou. Výhodné substituenty jsou atomy halogenu, zejména F a Cl.
Alkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O- a alkoxyalkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O-alkyl-O-, kde alkylová skupina má význam uvedený shora. Vhodné alkoxyskupiny a alkoxyalkoxyskupiny zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexoxyskupinu, heptoxyskupinu, oktoxyskupinu methoxymethoxyskupinu ethoxymethoxyskupinu, propoxymethoxyskupinu, a methoxyethoxyskupinu.
Výhodné alkoxyskupiny jsou methoxyskupina a ethoxyskupina. Podobně, alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu -0-C0-, kde alkylová skupina má význam uvedený shora. Příklady zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, a tercbutoxykarbonyl.
Cykloalkylová skupina znamená monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou nearomatickou nasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně 3 až 8 atomů uhlíku, zejména 3 až 6 atomů uhlíku. Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, norbonyl, 1-dekalin, adamant-l-yl, a adamant-2-yl. Další vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují spiropentyl, bicyklo[2.1.0]pentyl, ··· ·
bicyklo[3.1.0]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]oktyl, bicyklo[5.1.0]oktyl, spiro[2.6]nonyl, bicyklo[2.2.0]hexyl, spiro[3.3]heptyl, bicyklo[4.2.0]oktyl, a spiro[3.5]nonyl. Výhodné cykloalkylové skupiny jsou cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Cykloalkylové skupina může být substituovaná, například atomy halogenu a/nebo alkylovými skupinami.
Cykloalkylalkylová skupina znamená cykloalkylalkylovou skupinu, kde cykloalkylové a alkylová část má význam definovaný shora. Jako příklady se uvádí cyklopropylmethyl a cyklopentylmethylová skupina.
Arylová skupina jako skupina nebo substituent jako takové nebo jako část skupiny nebo substituentu znamenají aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, výhodně 6 až 12 atomů uhlíku, zejména 6 až 10 atomů uhlíku. Vhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl a bifenylovou skupinu. Substituované arylové skupiny zahrnují shora uvedené arylové skupiny, které jsou substituovány jednou nebo vícekrát například atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou a fenoxyskupinou.
Arylalkylová skupina se týká arylalkylové skupiny, ve které arylová a alkylová část má význam uvedený shora. Výhodné příklady jsou benzyl, 1- fenylethyl, 2-fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylpentyl, a naftylmethyl.
•4 4444
4·
Heteroarylová skupina se týká aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo dva kruhy a celkem 5 až 10 atomů v kruhu, přičemž alespoň jeden atom kruhu je heteroatom. Výhodně heteroarylová skupina obsahuje 1 až 3, zejména 1 nebo dva heteroatomy v kruhu, které jsou vybrány z N, O nebo S. Příklady heteroarylových skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, dithialyl, oxathialyl, izoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, dioxazolyl, oxathiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, izoxazinyl, oxathiazinyl, oxadiazinyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, thionaftenyl, izothionaftenyl, indolyl, izoindolyl, indazolyl, benzizoxazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzizothiazolyl, purinyl, benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, naftyridinyl, a benzoxazinyl, například 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8--chinolinyl, a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-izochinolinyl.
Substituované heteroarylové skupiny se týkají heteroarylových skupin popsaných shora, které jsou substituované na jednom nebo více místech atomem halogenu, arylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxyskupinou, methylenovou skupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou a dialkylaminoskupinou.
Heterocykly zahrnují heteroarylové skupiny jak jsou popsány shora a rovněž nearomatické cyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom v kruhu, výhodně vybraný z N, S a O, například tetrahydrofuranyl, piperidinyl a pyrrolidinyl.
Heterocyklylalkylová skupina se týká heterocyklylalkylových skupin, kde heterocyklická a alkylová část má význam ·
··· ··· ·· ·· ·· uvedený shora. Vhodné příklady jsou pyridylmethyl, thienylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, a izochinolinylmethyl.
Částečně nenasycené karbocyklické struktury jsou nearomatické monocyklické nebo bicyklické struktury, obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, výhodně 6 až 10 atomů uhlíku, kde kruhové struktury obsahují alespoň jednu vazbu C=C. Vhodné příklady jsou cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, tetrahydronaftenyl a indan-2-yl.
Alkenylová skupina se týká alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, ve které je jedna nebo více struktur -CH2-CH2- vždy nahrazena skupinou -CH=CH-. Vhodné alkenylové skupiny jsou ethenyl,
1- propenyl, 2-methylethenyl, 1-buten, 2-buten, 1-pentenyl, a
2- pentenyl.
Alkynylová skupina se týká alkynylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, ve které je jedna nebo více struktur -CH2-CH2- vždy nahrazena skupinou -C=C-. Vhodné alkynylové skupiny jsou ethynyl, propynyl, 1-butynyl, a 2-butynyl.
Acylová skupina se týká alkanoylových skupin obsahujících 1 až 13 atomů uhlíku, kde alkylová část může být substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou, arylovou skupinou a/nebo alkoxyskupinou nebo aroylových skupin, majících 7 až 15 atomů uhlíku, kde aroylová část může být substituována například atomem halogenu, alkylovou skupinou a/nebo alkoxyskupinou. Vhodné acylové skupiny zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl.
Substituované skupiny výhodně obsahují 1 až 3 substituenty, zejména 1 nebo 2 substituenty.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná atomem halogenu, výhodně atomem fluoru nebo chloru. Zejména je R1 methyl nebo difluormethylová skupina.
R2 je výhodně cykloalkylová skupina, zejména cyklopentylová skupina,
R2 je také výhodně arylová nebo arylalkylová skupina, zejména substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo fenylakylová skupina, jako je fenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylethenyl, fenoxyethyl, fenoxypropyl, fenoxybutyl, chlorfenylethyl, methoxyfenylethyl, chlorfenylethenyl, chlorfenoxyethyl, chlorfenylpropyl, methoxyfenylpropyl, methoxyfenylbutyl, chlorfenylbutyl, nitrofenylbutyl, chlorfenylaminoethyl a podobně,
R2 je také výhodně nenasycená karbocyklická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, zejména, cyklohexenyl, cyklohexadienyl a indan-2-yl.
R2 je také výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, například methyl, difluormethyl, trifluormethyl a methoxyethyl.
R2 je také výhodně heterocyklická nebo heterocykl-alkylová skupina, zejména skupina, kde heterocyklická skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 2 heteroatomy v kruhu vybrané z N, a S, například tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, ·« ···· pyridylmethyl, pyridylethyl, pyridylpropyl, piperazinylmethyl, piperazinylethyl, methylpiperazinylethyl a podobně.
Výhodně R2 zahrnuje cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, CHF2, methoxyethyl, cyklopropylmethyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylethenyl, fenoxyethyl, fenoxybutyl, fenylaminoethyl, indan-2-yl, pyridylethyl, a pyridylpropyl.
R3 je výhodně vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl), arylalkylová skupina (například substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, fenylethyl a fenylpropyl) nebo heteroarylalkylová skupina (například substituovaný nebo nesubstituovaný pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, pyrimidinylmethyl, thiazolylmethyl, izochinolinylmethyl a chinolinylmethyl). Výhodné substituenty pro arylové a heteroarylové části R3 jsou F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 a CN.
R4 je výhodně arylová nebo heteroarylová skupina, zejména fenyl, naftyl, bifenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, chinolínyl a izochinolinyl, která je v každém případě nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát. Výhodné substituenty jsou OH, F, Cl, CF3, alkylová skupina (například methyl nebo ethyl), alkoxyskupina (například methoxyskupina a ethoxyskupina), CN, vinylová skupina, CH2OH CONHOH, CONH2, methylendioxyskupina, COOH a jejich kombinace.
Dále, když R4 je arylová skupina, zejména fenylová skupina, výhodné substituenty zahrnují R5-L-, například R5-, R5-0-, R5—CO—, R5-NH-CO-, R5-SO2-NH-, R5-S02-NH-alkylenová skupina-Ο-, NH2-alkylová skupina-NH-CO-, R5-alkylenová skupinaNH-CO-, alkylová skupina-CO-NH-alkylová skupina-, rovněž methylová skupina, ethylová skupina, Cl, F, CN, OCH3, CF3, aminoskupina, nitroskupina, HOCH2 a COOH.
··· ·
9 999 9 9 9 9 * 9 9 ·
999 9 999
Když R4 je arylová skupina substituovaná skupinou R5-SO2NH-, výhodně je substituovaná fenylová skupina a R5 je výhodně methyl, ethyl, propyl nebo fenyl.
Když je R4 arylová skupina substituovaná skupinou R5-SO2NH-alkylenová skupina-Ο-, výhodně je substituovaná fenylová skupina. V takovém případě je R5 je výhodně methyl, ethyl, propyl nebo fenyl a alkylenová skupina je výhodně -CH2-, -CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2-.
Když je R4 arylová skupina substituovaná skupinou R5-L-, výhodně je substituovaná fenylová skupina. V takových případech R5 zahrnuje tetrazolyl, oxazinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, pyridyl, methylpyridyl, pyrrolinyl, methylpyrrolinyl, piperadinyl nebo methylpiperadinyl a L je výhodně jednoduchá vazba, -0-, -C0-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -ch2ch2ch2-o-,
-CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH- nebo -NH-CO-.
Dále, výhodné inhibitory PDE4 podle vynálezu jsou sloučeniny popsané obecnými vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, ale které obsahují následující výhodné skupiny:
Ia R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, arylalkyl, heterocykl-alkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná;
R3 je H, alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná;
R4 je aryl nebo heteroarylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
• 4 4 4 · · · • 4 44 · 4 ·
4 4 4 · · 4 4 • 44 4 4 44 4
44 44 44
Ib R3 je heteroayrlakylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
Ic R1 je methylová skupina nebo CHF2; a
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl).
Id R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina;
R3 je heteroarylalkylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a
R4 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová nebo heteroarylová skupina.
le R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina; a
R3 je heteroarylalkylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
If R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina;
R3 je heteroarylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; a
R4 je fenylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
Ig R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina;
R3 je pyridylmethyl, fenylethyl, benzyl, thienylmethyl, pyridylpropyl, piperidinylmethyl nebo pyrazinylmethyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný nebo methyl, ethyl nebo propyl; a
R4 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty.
Ih R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina;
R3 je pyridylmethyl, fenylethyl, benzyl, thienylmethyl, pyridylpropyl, piperidinylmethyl, pyrazinylmethyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný nebo methyl, ethyl nebo propyl; a
R4 je fenyl, naftyl, bifenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazinyl, chinolinyl nebo izochinolinyl, v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
Dále, výhodné inhibitory PDE4 podle vynálezu jsou sloučeniny popsané obecnými vzorci Ha až lid, které odpovídají obecnému vzorci II, ale které obsahují následující výhodné skupiny:
Ha R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl); a
R4 je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolinyl nebo izochinolinyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
lib R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl);
a
R4 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, metho·· ··· · • ···· ·· ·· ·· · ··«··« · • ··« · · ·· · · · xyskupinou, Cl, F, CF3, vinylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo ethylsulfonamidovou skupinou nebo je 3-pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
líc R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina; a
R4 je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolinyl nebo izochinolinyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
lid R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina; a
R4 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, Cl, F, CF3, vinylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo ethylsulfonamidovou skupinou nebo je 3-pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
Dále, výhodné inhibitory PDE4 podle vynálezu jsou sloučeniny popsané obecnými vzorci lila až Illd, které odpovídají obecnému vzorci III, ale které obsahují následující výhodné skupiny:
lila R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl); a
R3 je benzyl, fenylethyl, cyklohexenylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, chinolinymethyl, • *··♦ *» • · « · • · ·· * »» « »·>
• ·* • « · · 4» · · ♦ · • · ·· ·« ·· izochinolinylmethyl, thiazolylmethyl nebo pyrrolylmethyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
Illb R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl); a
R3 je pyrazinylmethylová skupina, pyrimidinylmethylová skupina nebo pyridylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
IIIc R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina; a
R3 je benzyl, fenylethyl, cyklohexenylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyrazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridylmethyl, chinolinylmethyl, izochinolinylmethyl, izoimidazolyl, thiazolylmethyl nebo pyrrolylmethyl, který je v každém případě substituovaný nebo nesubstituovaný.
Illd R1 je methylová skupina;
R2 je cyklopentylová skupina; a
R3 je pyrazinylmethylová skupina nebo pyridylmethylová skupina, která je v každém případě nesubstituovaná nebo substituovaná.
Dále, výhodné inhibitory PDE4 podle vynálezu jsou sloučeniny popsané obecnými vzorci IVa až IVp, které odpovídají obecnému vzorci IV, ale které obsahují následující výhodné skupiny:
IVa R1 je methylová skupina nebo CHF2;
IVb R1 je methylová skupina nebo CHF2, a ·* ·»» 9 * 9999 *» «« »9 9 r · · · » · · • ··· · · 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 ·9 9* 99
B je N.
IVc R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl).
IVd R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N; a
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl).
IVe R1 je methylová skupina nebo CHF2; a
R4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
IVf R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N; a
R4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
IVg R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl), a
R4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
IVh R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo
4·9· ·· · ·* ·*»· • ·«··*· · «·« · » ·* · · · • * · ·· ··« · » • * ·· · · · · · tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl); a r4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
IVi R1 je methylová skupina nebo CHF2; a
R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
IVj R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N; a
R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
IVk R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl;
a
R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
IVI R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl);
a
R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
IVm R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R4 je 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-kyanfenyl, 3-ethylsulfonamidofenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroxy• · • ·· ·
methylfenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-kyanfenyl, 4-ethylsulfonamidofenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl nebo 4-hydroxymethylfenyl.
IVn R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N; a
R4 je 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-kyanfenyl, 3-ethylsulfonamidofenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroxymethylfenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-kyanfenyl, 4-ethylsulfonamidofenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl nebo 4-hydroxymethylfenyl.
IVo R1 je methylová skupina nebo CHF2;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl);
a
R4 je 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-kyanfenyl, 3-ethylsulfonamidofenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroxymethylfenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-kyanfenyl, 4-ethylsulfonamidofenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl nebo 4-hydroxymethylfenyl.
IVp R1 je methylová skupina nebo CHF2;
B je N;
R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina (zejména 2-pyridylethyl) nebo tetrahydrofuranylová skupina (zejména (3R)-tetrahydrofuranyl; a
R4 je 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-kyanfenyl,
3- ethylsulfonamidofenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroxymethylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-kyanfenyl, 4-ethylsulfonamidofenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl nebo
4- hydroxymethylfenyl.
··· · • · ·
Výhodné aspekty předkládaného vynálezu zahrnují farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič, a případně další aktivní činidlo, jak je uvedeno dále; způsob inhibice enzymu PDE4, zejména izoenzymu, například jak je stanoveno konvenčními zkouškami nebo jak je popsáno v tomto dokumentu, buď in vitro nebo in vivo (u živočicha, například ve zvířecím modelu nebo u savce, například u člověka); způsob léčení neurologického syndromu, například ztráty paměti, zejména dlouhodobé paměti, kognitivní poruchy nebo zeslabení, poruchy v paměti, atd.; způsob léčby chorobných stavů modulovaných aktivitou PDE4 u savce, například člověka, například těch, které jsou uvedeny v tomto dokumentu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit obvyklým způsobem. Některé z postupů, které se mohou použít jsou popsány dále. Všechny výchozí materiály jsou známé nebo se mohou připravit ze známých výchozích materiálů.
SCHÉMA 1
la) R2Br, K2CO2, OMF lb) R2OH. PPh,, OiAD, THF lc) T8DMSCl, Imd., OMF ld) R2B«OH)j, Cu(OAc)2,
(1 2)H„ 10% Po/C, EíOH
4) Pdjdba^. NaOtBu, pj PltBuJj. R4_{
Výchozí nitrofenoly typu 1 jsou buď komerčně dostupné (například Rl = CH3) nebo se mohou připravit podle • · publikovaných postupů (například R1 - CHF2 nebo obě skupiny R1 a R2 = CHF2, viz. Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Appl.
(1994), 8 str. CODEN: EPXXDW EP 626361A1; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 str. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor. Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8th, 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Josef M. Mezinárodní patentová přihláška (1996), 12 str. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 Al, 08.08.1996). Anilinové meziprodukty 3 se získají ve dvou stupních; první, adiční reakce poskytuje meziprodukt 2 a poté následuje redukce nitroskupiny. Meziproduktové nitrosloučeniny 2 se mohou připravit řadou publikovaných postupů, jako jsou Mitsunobuovy reakce nebo standardní alkylační reakce. Sloučeniny, kde R2 je aryl nebo heteroaryl se mohou připravit mědí katalyzovanými reakcemi s aryl nebo heteroaryljodidy při Ulmanových podmínkách nebo kondenzací aryl-, vinyl- nebo heteroarylových boronových kyselin s fenolem 2 v přítomnosti měděného katalyzátoru (například Cu(0Ac)2) a báze, jako TEA. Mitsunobuova reakce mezi vhodně substituovaným nitrofenolem a primárním nebo sekundárním alkoholem za použití azodikarboxylátu (například DEAD, DLAD) a vhodného fosfinu (například Ph3P, Bu3P) poskytuje alkylované nitrofenoly 2. Mitsunobuovy reakce se obvykle provedou v aprotických rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo THF. Alternativně se může provést alkylace reakcí mezi vhodně substituovaným nitrofenolem a alkylhalogenidem, v přítomnosti báze (například K2CO3 nebo NaH) v polárním aprotickém rozpouštědle (například DMF nebo CH3CN) .
Nitrokatecholy 2 se následně redukují na odpovídající aniliny 3 standardními metodami známými ve stavu techniky, jako je hydrogenace za použití vhodného katalyzátoru (například Pd na uhlí), v polárním rozpouštědle (například MeOH nebo EtOH) při atmosférickém tlaku vodíku. Alternativně, • ···· · · ·· ·· ···· • 44 · 4 · · · · · • · · · 4 4 4 · · · e • 444 44 444 · ·
O £ * ········«
JO ··* ··· ·· ♦· «4 44 nitrokatecholy 3 se mohou redukovat za použití hydridového zdroje (například NaBHJ a katalyzátoru na bázi přechodového kovu (například NiCl2, Pd na uhlí) nebo za použití kovů (například Zn, Sn, Fe) v roztoku minerálních kyselin (například HC1) za vzniku odpovídajících anilinů. Obecně se použijí při těchto reakcích polární protická rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol.
N-Arylalkylaniliny 4 se připraví standardními technikami známými ve stavu techniky, jako je reduktivní aminace, alkylační reakce nebo redukce odpovídajících amidů. Například reduktivní aminační reakce aryl nebo arylalkylového aldehydu s vhodně substituovanými aniliny v přítomnosti borohydridového redukčního činidla, jako je NaBH4 nebo NaBH3CN s kyselým katalyzátorem, jako je kyselina octová nebo pTsOH poskytuje žádané N-arylalkylaniliny. Tyto reakce se obecně provádí v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, izopropanol, n-propanol a podobně.
N-Arylalkylaniliny 4 se snadno podrobí N-arylaci standardními metodami, které jsou známé ve stavu techniky, zahrnující Ullmanovu kopulační reakci, kopulaci katalyzovanou kovem nebo aromatickou nukleofilní substituční reakci.
Například kovem katalyzovaná reakce mezi N-benzylanilinem a arylhalogenidem za použití palladiového katalyzátoru (například Pd2dba3) , fosfinového ligandu bohatého na zabudované elektrony (například tributylfosfinu) a vhodné báze (například NaOtBu) poskytuje N-arylalkyldifenylaminy. Rovněž se mohou použít niklové a měděné katalyzátory. Rozpouštědla použitá v této reakci zahrnují nepolární organická rozpouštědla, jako je toluen, benzen, xyleny, tetrahydrofuran a ether. Pokud se syntetizují sloučeniny typu 5, kde R4 je alkoxykarbonylfenyl, je výhodné, když se amin 4 kondenzuje s 1,1 ekvivalenty terč37 butyl-3-jodbenzenu a použije se 22 mol Pd2(dba)3 a 1,3 ekvivalenty tBuONa.
% (tBu)3P,
5, 5 mo1 %
SCHÉMA 2
Karboxylové esterové meziprodukty 6 se mohou hydrolyzovat při kyselých nebo bazických podmínkách za získání odpovídajících karboxylových kyselin 7. Například ethylester (R5 = Et) se může hydrolyzovat za použití směsi vodné báze (například NaOH, KOH) a s vodou mísitelným rozpouštědlem (například EtOH, THF). Pokud to je nezbytné, terc-butylestery (R5 = terc-butyl) se mohou hydrolyzovat za použití vodné kyseliny (například HC1, kyseliny mravenčí, TFA) v organickém rozpouštědle misitelném s vodou.
SCHÉMA 3
Kondenzací chráněného tetrazolbrom nebo jodbenzenů (například 5-(3-jodfenyl)-2-(2-tetrahydropyran)tetrazolu s N-substituovanými anilinovými deriváty 4 se získá THPchráněné tetrazoly 8. Hydrolýza THP-chráněných tetrazolů 8 se může provést za použití vodné kyseliny, jako je HC1 ve vodě a ve vodě mísitelného rozpouštědla, jako je THF nebo EtOH, za získání tetrazolů 9. Dále, THP tetrazoly 8 se mohou oxidačně štěpit za použití činidel, jako je CAN a DDQ v halogenovaných uhlovodíkových rozpouštědlech, jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně, za získání tetrazolů 9.
Alternativně se mohou připravit tetrazolové analogy 9 z odpovídajících nitrilů zpracováním s azidovým iontem (například KN3, NaN3, atd.) a zdrojem protonu (například NH4C1) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF. Mohou se také získat zpracováním s azidovým iontem a Lewisovou kyselinou (například ZnBr2) ve vodě, pokud je to nezbytné, za použití rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je izopropanol. Další způsob přípravy spočívá ve zpracování nitrilu s cínem nebo silikonazidem (například Me3SiN3, Bu3SnN3) v aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dichlormethan, dichlorethan, ether, THF a podobně.
SCHÉMA 4
R1
SA) R4-3<OH),, Cu(OAc!j, Et,N. CHjCI,
88) R4-I, NaOtBu, Tolueni Pd2(dba)3, P{otol)3
8C) R4-8r, Pd(appQC!,, dppf, NaOtBu, THf
O' 'NH,
I 2
R2
R1
9A) KN(TMS)j. R3-I. θ THF, OC Ri
SB) R3-C!, NaH. DMF
O
Ř2 FW
Difenylaminy 10 se mohou připravit kondenzací vhodně substituovaných anilinů 3, jako je 3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin, s arylboronovou kyselinou v přítomnosti báze jako je triethylamin a měděného katalyzátoru, jako je octan mědi (jak popsal Chán a kol., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)). Obecně se mohou použít halogenovaná rozpouštědla, jako • * ·· · · · · · · • · · · · · · • · *· · · ·
dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně a rovněž nepolární aprotická rozpouštědla, jako benzen, toluen nebo xylen. Takové difenylaminy (například 10) mohou být výhodně syntetizovány kovem katalyzovanými aminačními reakcemi. Například, reakce příslušně substituovaného anilinu 3 s arylhalogenidem v přítomnosti báze (například K3PO4, Cs2CO3 nebo NaOtBu) a palladiového nebo niklového katalyzátoru, například Pd(dppf)Cl2, ligandu (například dppf) a báze (například NaOtBu) (JCAS. 1986, 118, 7217) nebo s Pd2dba3, fosfinem bohatým na zabudované elektrony, jako je P(tBu)3 a bází (například NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575) poskytuje žádané difenylaminy 10. Rozpouštědla, která se nejvíce používají při tomto typu reakce zahrnují nepolární aprotická rozpouštědla, jako benzen, toluen, tetrahydrofuran, ether a podobně.
Difenylaminy 10 mohou být poté alkylovány s různými alkylhalogenidy nebo arylalkylhalogenidy, jako jsou, nikoli však s omezením, jodmethan, ethylbromid, benzylchlorid,
3- (chlormethyl)pyridin, 4-(chlormethyl)-2,6-dichlorpyridin a
4- (brommethyl)benzoová kyselina nebo její soli, v přítomnosti nenukleofilní báze, jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid draselný nebo diizopropylamid draselný, za vzniku substituovaných difenylaminů 5. Rozpouštědla vhodná pro tuto reakci jsou aprotická rozpouštědla, jako benzen, toluen, tetrahydrofuran, ether, DMF a podobně.
SCHÉMA 5
R6
Karbocyklické kyseliny 7 mohou být dále zpracovány do formy karboxamidů za použití metod, které jsou standardní ve stavu techniky. Například karbocyklická kyselina se může zpracovat s vhodným primárním nebo sekundárním aminem, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je BOP, pyBOP nebo DCC a báze, jako je Et3N nebo DIEA za vzniku karboxamidů. Tyto reakce se obvykle provádějí v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan.
Karbocyklické estery 6 nebo kyseliny 7 se mohou redukovat za použití metod, které jsou standardní ve stavu techniky za získání odpovídajících karboxaldehydových nebo hydroxymethylových analogů. Například arylethylester (například struktura 6, R5 - ethyl) se může zpracovat s vhodným redukčním činidlem (například LAH, DIBAL, atd.) v aprotickém rozpouštědle, jako je ether nebo THF, za vzniku odpovídajících karboxaldehydů nebo hydroxymethylových analogů. Takové aldehydy a alkoholy mohou být dále derivatizovány metodami, které jsou známé ve stavu techniky.
Podobně karboxamidy (například struktura 11) a nitrily mohou být redukovány za použití metod standardních ve stavu techniky, za vzniku odpovídajících aminů nebo aminomethylových analogů. Například arylkarboxamid 11 může být redukován s vhodným redukčním činidlem (například LAH) v aprotickém rozpouštědle (například benzenu, toluenu, etheru, THF, atd.), za vzniku odpovídajícího aminomethylového analogu. Zatímco redukcí arylnitrilu se získá odpovídající primární aminomethylový analog.
• · · ·
SCHÉMA 6
Nitrobenzenové sloučeniny 12 mohou být redukovány na odpovídající aniliny 13 metodami, které jsou standardní ve stavu techniky, jako je hydrogenace za použití vhodného katalyzátoru (například Pd na uhlí) v polárním protickém rozpouštědle (například EtOH, MeOH, atd.). Nitrobenzeny 12 mohou být také redukovány za použití hydridového zdroje (například NaBH4) a katalyzátoru na bázi přechodového kovu (například NiCl2, Pd na uhlí) v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je EtOH, za vzniku odpovídajících anilinů 13. Tyto aniliny mohou být poté dále substituovány metodami, které jsou standardní ve stavu techniky. Například aniliny typu 13 mohou být alkylovány, acylovány nebo sulfonovány za vzniku odpovídajících N-alkylaminů, karboxamidů (například struktury 15) nebo sulfonamidů (například struktury 14). Například sulfonamid se může připravit z anilinu a vhodného sulfonylhalogenidu nebo anhydridu kyseliny sulfonové (například MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl, atd.), v přítomnosti báze (například ΕίβΝ, pyridinu, DIEA, atd.).
« ·
Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou nepolární aprotická rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform a podobně.
SCHÉMA 7
18A) R2-8r, K,CO3, DMF 18B) DIAD, PPh3, Imd.,
R2-OH, THF
Trialkylsilylethery typu 16 se připraví jak je popsáno ve schématu 1. Katecholové meziprodukty chráněné terc-butyldimethylsilylovou skupinou 16 se snadno zbaví chránící skupiny řadou metod, které jsou popsány v literatuře (viz Greene, T.
W. a Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 vydání, John Wiley & Sons, 1999, str. 273-276), jako použitím zdroje fluoridového iontu (například BU4NF) v aprotickém rozpouštědle, jako je ether nebo THF; nebo při kyselých podmínkách (například KF, 48% HBr, DMF). Vzniklý fenol 17, který je velmi užitečný syntetický meziprodukt může být poté alkylován metodami, které jsou standardní ve stavu techniky a podobným způsobem, jak je popsáno pro alkylaci nitrofenolu 2 ve schématu 1. Například Mitsunobuovou reakcí, reakcí s alkylhalogenidem v přítomnosti báze nebo Ullmanovou arylovou kondenzací nebo reakcí s vinyl-, aryl- nebo heteroarylboronovými kyselinami v přítomnosti měděného katalyzátoru.
• <·· · · · • · ··· · ·* · »· · • ··
SCHÉMA 8
Halogenalkoxylové meziprodukty 18, připravené alkylací odpovídajícího fenolu, mohou být alkylovány reakcemi se substituovanými aminy, alkoholy nebo thioly v přítomnosti báze, za vzniku analogů, jako 19. Například alkylhalogenid může být aminován s vhodným primárním nebo sekundárním aminem a bází, jako je K2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je THF, DMF nebo CH3CN.
Řada z těchto syntetických postupů je podrobněji popsána v příkladech, uvedených dále.
Pro odborníka je zřejmé, že některé ze sloučenin obecného vzorce I a I' mohou existovat v různých geometrických izomerních formách. Dále, některé ze sloučenin podle vynálezu mají jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tak existovat ve formě optických izomerů a rovněž ve formě jejich racemických a neracemických směsí a ve formě diastereomerů a diastereomerních směsí. Všechny tyto sloučeniny, včetně cis izomerů, trans izomerů, diastereomerních směsí, racemátů, neracemických směsí enantiomerů a v podstatě čistých a čistých enantiomerů spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
V podstatě čisté enantiomery obsahují ne více než 5 % hmotn./hmotn. odpovídajících opačných enantiometů, výhodněji ne více než 2 %, nejvýhodněji ne více než 1 %.
Optické izomery mohou být získány štěpením racemických směsí obvyklými způsoby, například tvorbou diastereoizomerních solí, za použití opticky aktivní kyseliny nebo báze nebo tvorbou kovalentních diastereomerů. Jako příklady vhodných kyselin se uvádí kyselina vinná, kyselina diacetylvinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina ditoluylvinná a kyselina kafrsulfonová. Směsi diastereoizomerů mohou být separovány na jednotlivé diastereomery na základě svých fyzikálních a/nebo chemických rozdílů způsoby, které jsou odborníkovi známé, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Opticky aktivní báze nebo kyseliny jsou poté uvolněny z oddělených diastereomerních solí. Různé postupy pro separaci optických izomerů zahrnují použití chirální chromatografie (například chirální sloupcové HPLC) s nebo bez obvyklé derivatizace, optimálně vybrané tak, aby se dosáhlo maximální separace enantiomerů. Vhodné chirální kolony pro HPLC vyrábí Diacel, například mezi mnoha jinými Chiracel OD a Chiracel OJ, přičemž všechny jsou obvykle selektovatelné. Rovněž jsou užitečné enzymatické separace s nebo bez derivatizace. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I a 1' mohou se podobně získat chirální syntézou, využívající opticky aktivní výchozí materiály.
Předkládaný vynález se také týká užitečných forem sloučenin popsaných v tomto dokumentu, jako jsou farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva všech sloučenin podle předkládaného vynálezu. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli, které se získají reakcí základní sloučeniny působící jako báze, s anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku soli, například soli kyseliny chlorovodíkové, soli kyseliny sírové, soli kyseliny methansulfonové, soli kyseliny kafrsulfonové, «« ···· • · ♦ · · » · * · ·· · · * * · ·· · · » ♦ · ·· ·· ·♦ ·· soli kyseliny šťavelové, soli kyseliny maleinové, soli kyseliny jantarové a soli kyseliny citrónové. Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují ty soli, kde základní sloučeniny působí jako kyselina, a tato kyselina reaguje s vhodnou bází, za vzniku například sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, amonné soli a cholinové soli. Pro odborníka je zřejmé, že se adiční soli s kyselinou odvozené od nárokovaných sloučenin mohou připravit reakcí s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou metodami, které jsou známé.
Alternativně se mohou připravit soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin reakcí sloučenin podle vynálezu s vhodnou bází, za použití známých metod.
Jako další příklady kyselých solí, které se mohou získat reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou se uvádějí: acetáty, adipáty, algináty, citráty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, kamforáty, diglukonáty, cyklopentanpropionáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, fumaráty, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, nikotináty,
2- naftalensulfonáty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty,
3- fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartaráty, thiokyanáty, thiokyanáty, tosyláty, mesyláty a undekanoáty.
Výhodně se soli připravují tak, aby byly farmaceuticky přijatelné pro podání savci. Nicméně, farmaceuticky nepřijatelné soli sloučenin jsou vhodné jako meziprodukty, například pro izolaci sloučeniny jako sůl a poté následuje konverze soli zpět na volnou bázovou sloučeninu zpracováním s alkalickým činidlem. Volná báze poté může být, je-li to žádoucí, převedena na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
·* ··· ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné nebo jako aktivní složka formulace. Tak předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I nebo I, obsahující například jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Pro přípravu různých formulací vhodných pro podání sloučenin podle vynálezu je dostupná řada standardních referencí. Příklady potenciálních formulací a prostředků se nachází například v Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (současné vydání); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Liebeman, Lachman and Schwartz, ed.) současné vydání, publikoval Marcel Dekker, lne., rovněž Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, ed.), 1553-1593 (současné vydání).
Vzhledem ke svému vysokému stupni inhibice PDE4, mohou se sloučeniny podle vynálezu podávat komukoli, kdo vyžaduje inhibici PDE4 a/nebo zvýšení poznání. Podání se může provést podle potřeb pacienta, například orálně, nazálně, parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intrasternálně a infuzí), inhalací, rektálně, vaginálně, topicky, lokálně, transdermálně a okulárně.
Pro podání sloučenin podle vynálezu se mohou použít různé pevné orální dávkové formy, včetně takových forem, jako jsou tablety, želatínové kapsle, kaplety, granule, tabletky a sypné prášky. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo mohou být podávány současně s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly (jako je sacharóza, manitol, laktóza, škroby) a excipienty známé ve stavu techniky, zahrnující, nikoli však s omezením, suspenzaní činidla, solubilzéry, pufry, pojivá, dezintegrační činidla, konzervační • ···« ·* ♦ · · · · · · ·· · • ··· · · ·« φ 9 » ··· ♦·· ♦♦ ·· ·· ·· činidla, barviva, aromáty, lubrikanty a podobně. Pro podání sloučenin podle vynálezu jsou rovněž výhodné kapsle, tablety a gely s časovým uvolňováním.
Pro podání sloučenin podle vynálezu se mohou také použít různé kapalné orální dávkové formy, zahrnující vodné a nevodné roztoky, emulze, suspenze, sirupy, a elixíry. Takové dávkové formy mohou také obsahovat vhodná inertní ředidla známé ve stavu techniky, jako je voda a vhodné excipienty známé ve stavu techniky, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, aromáty a rovněž činidla pro emulgování a/nebo suspendování sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být injektovány, například intravenózně, ve formě izotonického sterilního roztoku. Rovněž jsou vhodné další prostředky.
Čípky pro rektální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou připravit smísením sloučeniny s vhodným činidlem, jako je kakaové máslo, salicyláty a polyethylenglykoly. Formulace pro vaginální podání mohou být použity ve formě pesaru, tamponu, krému, gelu, pasty, pěny nebo spreje, obsahující vedle aktivní složky, vhodné nosiče, jak jsou známé ve stavu techniky.
Pro topické podání se mohou použít farmaceutické prostředky ve formě krémů, mastí, mazání, omyvadel, emulzí, suspenzí, gelů, roztoků, past, prášků, sprejů a kapek, vhodných pro podání na kůži, do oka, ucha nebo nosu.
Topické formy podání mohou také zahrnovat transdermální podání za použití prostředků, jako jsou transdermální náplasti.
Rovněž se mohou připravit aerosolové formulace vhodné pro podání inhalací. Například, pro léčbu chorob respiračního traktu mohou být sloučeniny podle vynálezu podány inhalací ve ·· · *· ·
9999 99 99
9 9 9
9999 formě prášku (například mikronizovaného) nebo ve formě atomizovaných roztoků nebo suspenzí. Aerosolové formulace mohou být umístěny do stlačeného vhodného hnacího činidla.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako jediná aktivní složka nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou další činidla používaná při léčbě kognitivního poškození a/nebo k léčbě psychóz, například s jinými inhibitory PDE4, blokátory vápníkových kanálků, cholinergními léčivy, modulátory receptoru adenosinu, amfakinovými NMDA-R modulátory, mGluR modulátory a inhibitory cholinesterázy (jako například donepezil, rivastigmin a glanthanamin). V takových kombinacích může být aktivní složka podána buď v jejich obvyklém dávkovém rozsahu nebo v dávce, která je nižší než obvyklá dávka.
Předkládaný vynález dále zahrnuje metody léčby, které zahrnují inhibici enzymů PDE4. Tak předkládaný vynález zahrnuje metody selektivní inhibice enzymů PDE4 u živočichů, například savců, zejména lidí, kde taková inhibice má terapeutický účinek, takže taková inhibice může zmírnit stavy týkající se neurologických syndromů, jako je ztráta paměti, zejména dlouhodobé ztráty paměti. Takové metody zahrnují podání živočichovi, v případě potřeby takové léčby, zejména savci, obzvláště člověku, inhibiční množství sloučeniny, samotné nebo jako část formulace, jak je popsáno v tomto dokumentu.
Stav zhoršení paměti se projevuje zhoršením schopnosti přijímat nové informace nebo vybavit si dříve nastudované informace. Zhoršení paměti je primárním syndromem demence a může také být symptomem spojeným s takovými nemocemi, jako je Alzheimerova nemoc, schizofrenie, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Pickova nemoc, Creutzfeld-Jakobova nemoc, ·♦·· 99 «· • ·♦···· « ··· · 9 ·« · · · • · · · * ···· ··* * · ·· ·· ··
HIV, kardiovaskulární nemoc a poranění hlavy a rovněž ubývání schopnosti poznání.
Demence jsou choroby, které zahrnují ztrátu paměti a další intelektuální poškození oddělené od paměti. Předkládaný vynález zahrnuje metody pro léčení pacientů, kteří trpí poškozením paměti ve všech formách demence. Demence jsou klasifikovány podle své příčiny a zahrnují: neurodegenerativní demenci (například Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Pickovu chorobu), vaskulární (například infarkty, hemoragii, srdeční choroby), směsné vaskulární a Alzheinemerovy demence, bakteriální meningitidu, CreutzfeldJacobsovu chorobu, násobnou sklerózu, traumatickou demenci (například subdurální hematomární traumatické poškození mozku), infekční (například HIV), genetickou (Downův syndrom), toxickou (například způsobenou těžkými kovy, alkoholem, některými léčivy), metabolickou (například vitaminem B12 nebo folátová deficience), hypoxii CNS, Cushingovu chorobu, psychiatrickou (například depresi a schizofrenii) a hydrocefalus.
Předkládaný vynález zahrnuje metody zabývající se poškozením paměti, které je oddělené od demence, zahrnující mírné kognitivní poškození (MCI) a ubývání schopnosti v poznání související s věkem. Předkládaný vynález zahrnuje metody léčby poškození paměti, které je výsledkem choroby.
V další aplikaci předkládaný vynález poskytuje metody zabývající se ztrátou paměti, která je výsledkem používání obecných anestetik, chemoterapie, radiační léčby, postchirurgického trauma a terapeutických intervencí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro léčbu psychiatrických stavů, zahrnujících schizofrenii, bipolární nebo manickou depresi, velkou depresi a návyk na léčivech a ·**· f-t
9 9 « 9 • 99 9 9 * · 9 9 9 Λ · ·«# a· 99 závislost na morfiu. Tyto sloučeniny mohou zvyšovat bdělost. Inhibitory PDE4 se mohou použít ke zvýšení úrovní cAMP a ochraně neuronů před apoptózou. O PDE4 je také známo, že působí protizánětlivě. Kombinace anti-apoptických a protizánětlivých vlastností činí tyto sloučeniny užitečnými pro léčbu neurodegenerací, které jsou výsledkem jakékoli choroby nebo poranění, včetně mrtvice, poranění páteře, neurogenézy, Alzheimerovy choroby, násobné sklerózy, amylolaterosklerózy (ALS) a násobné systémové atrofie (MSA) .
Tak podle výhodného provedení, předkládaný vynález zahrnuje metody léčby pacientů trpících poruchami paměti v důsledku například Alzheimerovy choroby, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Pickovy choroby, Creutzfeld-Jakobovy choroby, deprese, stáří, poranění hlavy, mrtvice, hypoxie CNS, cerebrální senility, multiinfarktové demence a ostatních neurologických stavů, zahrnujících akutní nervové nemoci, rovněž HIV a kardiovaskulární nemoci, které spočívají v podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo I'' nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou použít v metodách léčení pacientů trpících chorobnými stavy charakterizovanými sníženou funkcí NMDA, jako je schizofrenie. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou použít k léčbě psychóz, charakterizovaných zvýšenými úrovněmi PDE4, například různých forem deprese, jako je manická deprese, velká deprese a deprese spojená s psychiatrickými a neurologickými chorobami.
Jak bylo uvedeno, sloučeniny podle předkládaného vynálezu také vykazují protizánětlivou aktivitu. Jako výsledek, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné k léčbě řady alergických a ···· »· ·· • ····«» · ··· · · ·· · · · ·4· ·· ··· · · • ···· ···· ··» ·· ·· J· ·· zánětlivých chorob, zejména chorob charakterizovaných sníženými úrovněmi cyklického AMP a/nebo zvýšenými úrovněmi fosfodiesterázy 4. Tak, podle dalšího provedení vynálezu je poskytována metoda pro léčení alergických a zánětlivých chorobných stavů, která zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Takové nemoci zahrnují: astma, chronickou bronchitidu, chronickou obstruktivní plicní nemoc (COPD), atopickou dermatitidu, alergickou rininitidu, alergickou konjuktivitidu, vernální konjuktivitidu, esonifilní granulom, psoriázu, zánětlivou artritidu, revmatickou artritidu, septický šok, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, reperfusní poškození myokardu a mozku, chronickou glomerulonefritidu, endotoxický šok, respirační stresový syndrom dospělých, cystickou fibrózu, arteriální restenózu, aterosklerózu, keratózu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, pyrézu, diabetes mellitus, pneumoconiózu, chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, chronickou obstruktivní pulmonární nemoc, toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, lichen simplex, spálení sluncem, svědění v genitální oblasti, holohlavost, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, systémový lupus erythematodes, folikulární a širokooblastní pyodermii, endogenní a exogenní akné, akné rosacea, Beghetovu chorobu, anafylaktoidní purpuru nephritis, zánětlivou chorobu střev, leukémii, násobnou sklerózu, gastrointestinální choroby, autoimunní choroby a podobně.
Inhibitory PDE4 pro léčbu astma, chronické bronchitidy, psoriázy, alergické rinitidy a ostatních zánětlivých nemocí a pro inhibici faktoru nekrózy nádorů jsou ve stavu techniky známé. Viz například WO 98/58901, JP 11-18957, JP 10-072415,
WO 93/25517, WO 94/14742, US 5 814 651 a US 5 935 9778. Tyto •e ···« • · · · reference také popisují zkoušky pro stanovení inhibiční aktivity PDE4 a metody pro přípravu takových sloučenin.
Úplné popisy těchto dokumentů jsou zde uváděny jako odkaz.
Inhibitory PDE4 se mohou použít k prevenci nebo zmírnění osteoporózy, jako antibiotikum, pro léčbu kardiovaskulární nemoci uvolněním cholesterolu z aterosklerotických lézí, pro léčbu revmatické artritidy (RA), pro dlouhodobou inhibici mesenchymální buněčné proliferace po transplantaci, pro léčbu urinární obstrukce, sekundární k benigní hyperplasii prostaty, pro potlačení chemotaxe a k redukci invaze buněk rakoviny střeva, pro léčbu B buněk chronické lymfocytické leukémie (B-CLL), pro inhibici děložních stahů, ke zmírnění pulmonárního vaskulárního ischemického reperfuzního poranění (IRI), pro korneální hydrataci, pro inhibici exprese IL-2R a tím zrušení importu nukleární HIV-1 DNA do paměťových T buněk, pro zvýšení sekrece inzulínu indukovanou glukózou, pro prevenci a léčbu kolitidy, a pro inhibici degranulace žírných buněk.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako jediná aktivní složka nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou další činidla používaná při léčbě kognitivního poškození a/nebo k léčbě psychóz, například s jinými inhibitory PDE4, blokátory vápníkových kanálků, cholinergními léčivy, modulátory receptoru adenosinu, amfakinovými NMDA-R modulátory, mGluR modulátory a inhibitory cholinesterázy (jako například donepezil, rivastigmin a glanthanamin). V takových kombinacích může být aktivní složka podána buď v jejich obvyklém dávkovém rozsahu nebo v dávce, která je nižší než obvyklá dávka.
............
Dávky sloučenin podle předkládaného vynálezu záleží na řadě faktorů, zahrnujících konkrétní syndrom který se má léčit, vážnost symptomů, cestu podání, frekvenci dávkového intervalu, konkrétní použitou sloučeninu, toxikologický profil, farmakokinetický profil sloučeniny a přítomnost jakýchkoliv vedlejších škodlivých účinků.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se typicky podávají v dávkových úrovních, které jsou obvyklé u savce pro inhibitory PDE4, jako jsou známé sloučeniny uvedené shora. Například sloučeniny se mohou podat v jedné nebo několika dávkách orálním podáním v dávkové úrovni například 0,01-100 mg/kg/den, výhodně 0,1-70 mg/kg/den, zejména 0,5-10 mg/kg/den. Jednotkové dávkové formy mohou obsahovat například 0,1-50 mg aktivní sloučeniny. Při intravenózním podání mohou být sloučeniny podávány v jedné nebo několika dávkách v dávkové úrovni například 0,001-50 mg/kg/den, výhodně 0,001-10 mg/kg/den, zejména 0,01-1 mg/kg/den. Jednotkové dávkové formy mohou obsahovat například 0,1-10 mg aktivní sloučeniny.
Při provádění postupů podle předkládaného vynálezu je však třeba vzít v úvahu, že odkazy na konkrétní pufry, media, reakční složky, buňky, kultivační podmínky a podobně nemohou být omezující, ale je třeba je chápat tak, že zahrnují všechny příbuzné materiály, které jsou pro odborníka známé a které jsou zajímavé nebo cenné v konkrétním kontextu, kde probíhá diskuse. Například je možné často nahradit jeden pufr nebo jedno kultivační medium a dosáhnout podobné nebo identické výsledky. Odborník bude mít dostatečné znalosti takových systémů a metodologií, aby mohl, bez nežádoucího experimentování, provést takové náhrady, které budou optimální.
Předkládaný vynález bude dále popsán následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
• ···· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · · · · • · ·» · · · · · · ·
Při aplikaci těchto příkladu je třeba vzít v úvahu, že další provedení metod objevených podle předkládaného vynálezu budou nepochybně navrženy odborníkem.
V předcházejících a následujících příkladech jsou všechny teploty uváděny nekorigované v e stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta jsou hmotnostní. Zkratka „bs u NMR znamená „široký.
Veškeré objevy všech přihlášek, patentů a publikací citované shora a dále jsou zde uváděny jako odkaz.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1A l-Cyklopentyloxy-2-methoxy-5-nitrobenzen
K suspenzi 2-methoxy-5-nitrofenolu (525 g, 3,104 mol) a uhličitanu draselného (643,5 g, 4,66 mol) v dimethylformamidu (1 1) se pod ochranou N2 přidá cyklopentylbromid (499,2 ml,
4,66 mol). Suspenze se zahřívá na 100 °C po dobu 6 hodin. Poté se přidá uhličitan draselný (85,8 g, 0,62 mol) a cyklopentylbromid (50 ml, 0,46 mol). Suspenze se zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. TLC indikuje kompletní průběh reakce (9:1 DCM:MeOH). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (31) a etherem (3 1). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje s etherem (2 1). Spojené organické vrstvy se promyjí s 1 N NaOH (2 1), vodou (2 1) a solankou (2 1). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Vzniklá pevná látka se azeotropuje s toluenem (2 x 300 ml) a získá se 736,7 g (99,6 %) produktu ve formě žluté pevné látky.
• · • · · · • · ·· · » · • ·· · » · · · • · · · · · · · < · «· · · · £ ♦
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) l-Cyklopropylmethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzen
b) l-Cyklopentoxy-2-difluormethoxy-5-nitrobenzen
c) l-Cyklopropylmethoxy-2-difluormethoxy-5-nitrobenzen
Příklad 1B
2-Methoxy-5-nitro-l-((3R)-tetrahydrofuryloxy)benzen
Ke směsi 2-methoxy-5-nitrofenolu (1,69 g, 10 mmol), trifenylfosfinu (5,24 g, 20 mmol) a 3-(R)-hydroxytetrahydrofuranu (1,80 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá po kapkách a za míchání diizopropylazodikarboxylát (4,0 ml, 20 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se zředí s etherem (150 ml) a promyje se 2N NaOH (3 x 50 ml) a solankou (50 ml), (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (Biotage Flash 40M) eluováním s 20 % ethylacetátu v hexanech a získá se 1,05 g produktu.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 2-Methoxy-5-nitro-l-(3-tetrahydrofuryloxy)benzen
b) 2-Methoxy-5-nitro-l-( (3S)-tetrahydrofuryloxy)benzen
c) 2-Difluormethoxy-5-nitro-l-(3-tetrahydrofuryloxy)benzen
d) 2-Difluormethoxy-5-nitro-l-((3R)-tetrahydrofuryloxy)benzen
e) 2-Difluormethoxy-5-nitro-l-((3S)-tetrahydrofuryloxy)benzen
f) 2-Methoxy-5-nitro-l-(3-fenylpropyloxy)benzen
g) 1-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-5-nitrobenzen
Příklad 1C • · « · • * ···· ····
.......... “ ”
1- (terc-Butyldimethylsilyl)oxy-2-methoxy-5-nitrobenzen
Ke směsi 2-methoxy-5-nitrofenolu (1,53 g, 9,0 mmol) a imidazolu (1,08 g, 15,9 mmol) v bezvodém DMF (40 ml) se přidá za míchání terc-butyldimethylsilylchlorid (2,05 g, 13,6 mmol) a směs se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 40 ml 50% ethylacetátu v hexanech a filtruje se přes 10 g silikagelu. Silikagel se promyje s dalšími 200 ml 50% ethylacetátu v hexanech a filtráty se spojí a koncentrují se ve vakuu a získá se 2,01 g produktu ve formě nahnědlé krystalické pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,0),
3,90 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
Příklad 2
Cyklopentyloxy-4-methoxyanilin
K suspenzi 10% Pd na aktivním uhlí (25 g) v ethanolu (4 1) se pod ochranou dusíku přidá l-cyklopentyloxy-2-methoxy-5-nitrobenzen (250 g, 1,054 mol). Reakční směs se odplyní třikrát ve vakuu. Reakční směs se intenzivně míchá, přičemž se nechá procházet reakční směsí plynný vodík. Po 4 hodinách je reakce kompletní, stanoveno TLC (5:1 hexany:EA). Reakční směs se filtruje přes polštářek křemeliny (Celit) a křemelina se propláchne dalším ethanolem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 208,38 g (95% výtěžek) 3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilinu ve formě červené kapaliny. 1H NMR (CDCI3) δ 6,85 (d. J = 8,4Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 6,19 (dd, J = 2,8, 8,4,1H), 4,69 (p, J= 4,4 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,44 (bs, 2H) , 1,90-1,81 (m, 6H) , 1,61-1,55 (m, 2H) .
• · · ·
...... ~ ·*
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyanilin
b) 3-Cyklopropylmethoxy-2-methoxyanilin
c) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyanilin
d) 4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)anilin
e) 4-Methoxy-3-(tetrahydrofuryloxy)anilin
f) 4-Methoxy-3-((3S)-tetrahydrofuryloxy)anilin
g) 4-Difluormethoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)anilin
h) 4-Difluormethoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)anilin
i) 4-Difluormethoxy-3-((35)-tetrahydrofuryloxy)anilin
j) 3-(terc-Butyldimethylsilyl)oxy-4-methoxyanilin
k) 4-Methoxy-3-(3—fenpropyloxy)anilin
l) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin
Příklad 3
3-Cyklopentyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin
Ke směsi 3-pyridinkarboxaldehydu (106,55 g, 0,995 mol) v methanolu (51) se přidá 3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin (208,38 g, 1,005 mol) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (200 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny. Nádoba se poté ochladí na 0 °C a po částech se během 4 hodin přidá borohydrid sodný (37,64 g, 2,3 mol). Reakční směs se nechá ohřát během 16 hodin a za míchání na teplotu místnosti. TLC indikuje kompletní průběh reakce (1:3 hexany:EA). Rozpouštědlo se odpaří, aby se získalo 0,5 1 kaše. Kaše se zředí s vodou (1 1) a extrahuje se s ethylacetátem (2x21). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují na 300 g (100% výtěžek) žádaného produktu ve formě viskózní kapaliny. NMR (CDC13) δ 8,61-8,48 (m, 2H) , 7,697,67 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,72 (d. J= 8,4 Hz, 1H),
99 9 • · to · • ··»♦♦· * ··· ···* ·· ·
6,23 (s, 1H) , 6,13 (dd, J = 2,6, 8,6,1H), 4,65 (bs, 1H) , 4,27 (s, 2H), 4,0 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1, 651,45 (m, 2H) .
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-thienylmethyl)anilin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilin
c) 3-Cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxyanilin
d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chinolinylmethyl)anilin
e) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-chinolinylmethyl)anilin
f) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(4-chinolinylmethyl)anilin
g) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyrazinylmethyl)anilin
h) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)anilin
i) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)anilin
j) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3S)-tetrahydrofuryloxy)anilin
k) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin
l) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin
m) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) anilin
n) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) anilin
o) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)anilin
p) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin
q) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilin
r) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-[1-(2-fenylethyl)]anilin
s) N-Benzyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin • · · · « · • · · · • » ···· · · · · 59 ··» ··· ·* ·* ·· ··
t) N-[(Cyklohex-l-en-l-yl)methyl]-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin
u) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)anilin
v) N-[(Cyklohex-3-en-l-yl)methyl]-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin
w) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2,4,6-trimethylbenzyl)anilin
x) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-methylbenzyl)anilin
y) 3-Cylopentyloxy-4-methoxy-N-(2-trifluormethylbenzyl)anilin
z) 3-Cyklopentyloxy-4-methyoxy-N-((3,4-methylendioxy)benzyl)anilin aa) 3-Cyklopentyloxy-N-(2-hydroxy-3-methoxylbenzyl)-4-methoxyanilin bb) 3-Cyklopentyloxy-N-(3-furylmethyl)-4-methoxyanilin cc) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-methylbenzyl)anilin dd) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-methoxybenzyl)anilin ee) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-chlorbenzyl)anilin ff) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-methoxybenzyl)anilin gg) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chlorbenzyl)anilin hh) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-methylbenzyl)anilin ii) 4-Methoxy-3-(3-fenylpropyloxy)-N-(4-pyridylmethyl)anilin jj) N-(2,6-Dichlor-4-pyridylmethyl)-3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilin kk) 4-Methoxy-3-(3-fenpropyloxy)-N-(2-pyridylmethyl)anilin 11) N-(2,6-Dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxy-3-(3-fenylpropyloxy) anilin mm) 4-Methoxy-3-(3-fenylpropyloxy)-N-(3-pyridylmethyl)anilin nn) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-thienylmethyl)anilin oo) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(3-thienylmethyl)anilin pp) 4-Methoxy-3-(3-fenylpropyloxy)-N-(3-thienylmethyl)anilin qq) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilin rr) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin ss) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilin tt) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-piperidinmethyl)anilin uu) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-(1-terc-butyloxykarbonyl)piperidinmethyl)anilin vv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(6-methyl-2-pyridylmethyl)anilin ww) N-(2-Chlor-3-pyridylmethyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin xx) N-(2-Chlor-5-pyridylmethyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilin yy) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-thiazolylmethyl)anilin
Příklad 4
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
Do 100 ml suché, argonem propláchnuté baňky se vloží v následujícím pořadí 0,59 g (6,10 mmol) NaOtBu, 360 mg Pd2dba3, 20 ml toluenu, 0,14 ml P(tBu)3 a 20 ml roztoku 1,3 g (4,36 mmol) N-(pyridylmethyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilinu v toluenu. Za míchání se přidá po kapkách 3,1 g (15 mmol) jodbenzenu a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zředí s EtOAc a promyje se dvakrát vodou a extrahuje se 3 x 15 ml 3N HC1. Spojené kyselé extrakty se promyjí 15 ml EtOAc a poté se opatrně neutralizují s 6N NaOH na pH větší než 12. Bazický roztok se extrahuje 2 x 15 ml EtOAc a spojené organické frakce se následně promyjí s 15 ml vody a solanky, suší se (MgSO4) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage Flash 40M) eluováním s 25% EtOAc v hexanech. Získaný materiál se dále čistí krystalizací z hexanů a získá se 550 mg bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,67 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,30-7,10 (m, 3H) , 6, 90-6, 80 (m, 4H) , 6, 80-6, 60 (m, 2H) , 4,94 (s, 2H), 4,64 (p, 1H, J= 4,1 Hz), 3,84 (s, 3H) , 1, 86-1,70 (m, 6H), 1, 65-1,45 (m, 2H) .
> · « · ·« · · ·»
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-2'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
e) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
f) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
g) 3-Cyklopentyloxy-2', 4-dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-3',4-dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
i) 3-Cyklopentyloxy-4,4'-dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
j) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-trifluormethyldifenylamin
k) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4-trifluormethyldifenylamin
l) 3-Cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
m) 3-Cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
n) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-fenyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
o) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-fenyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin «· • ·»**·· » • ·· · · · · · ♦ · « ··· ·» · · ««
p) 3'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
q) 4'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
r) Ethyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát
s) Ethyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -4-aminobenzoát
t) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-nitro-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
u) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-nitro-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
v) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-1-naftylamin
w) 3-Cyklopentyloxy-2', 3'-dimethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
x) 3-Cyklopentyloxy-2', 4'-dimethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
y) 3-Cyklopentyloxy-2', 5'-dimethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
z) 3-Cyklopentyloxy-3', 4'-dimethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin aa) 3-Cyklopentyloxy-2', 3'-dichlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin bb) 3-Cyklopentyloxy-3', 4'-dichlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin cc) 3-Cyklopentyloxy-3',5'-dichlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin dd) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ee) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ff) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'- trifluormethyldifenylamin
9 • ♦ · gg) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-thienylmethyl)difenylamin hh) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-thienylmethyl)-1-naftylamin ii) 3-Cyklopentyloxy-2',3'-dichlor-4-methoxy-N-(3-thienylmethyl) difenylamin j j) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-methyl-N-(4-pyridylmethyl)difenylamin kk) 3-Cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxy-3'-methyldifenylamin
11) 2'-Chlor-3-cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxydifenylamin mm) 3-Cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxydifenylamin nn) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(6-methyl-2-pyridylmethyl)difenylamin oo) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-chinolinylmethyl)difenylamin pp) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(4-chinolinylmethyl)difenylamin qq) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyrazinylmethyl)difenylamin rr) 4-Methoxy-3'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin ss) 4-Methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin tt) 4,4'-Dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin uu) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) difenylamin vv) 4-Methoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin ww) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin • 4 ·44·
4 • 44 44·· 44 4
444 4 4 44 4 4 4
4 44 44 444 4 4 · 4444 4444
44· 444 44 44 4« *4 χχ) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin yy) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin zz) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin aaa) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin bbb) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ccc) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)- tetrahydrofuryloxy)difenylamin ddd) 3'-Kyan-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin eee) 3'-Chlor-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin fff) Ethyl-N-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát ggg) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin hhh) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3 pyridylmethyl)difenylamin iil) 3'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin j j j ) 4'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin kkk) terc-Butyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát
111) Ethyl-N-(3-cyklopentyloxy)-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát mmm) Ethyl-N-(4-difluormethoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát nnn) Ethyl-N-(3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát ···· ♦ * 4 • * ·
4 4
4 4 4 «4 44 ooo) Ethyl-N-(4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát ppp) Ethyl-N-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát qqq) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin rrr) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin sss) 4-Methoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin ttt) 3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin uuu) 4-Difluormethoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3 pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin vvv) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin www) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5- yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin xxx) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-3'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin yyy) Bis-(3,4-difluormethoxy)-3'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin zzz) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin aaaa) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-3'-chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin bbbb) Ethyl-N-(3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát cccc) 3-Cyklopentyloxy-2'-chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin dddd) 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ·»·· • ·· • · « • ·· ·♦ ·· ····
Příklad 5
N- (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -N- (3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
Roztok 6,5 g ethyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoátu v 50 ml EtOH se zpracuje s 10 ml 6N NaOH. Směs se nechá stát 6 hodin, koncentruje se a zředí se 50 ml vody. Vodná směs se extrahuje 2 x 50 ml etheru, okyselí se AcOH na pH 3 a extrahuje se 2 x 50 ml EtOAc.
Spojené EtOAc frakce se promyjí s 25 ml vody a 25 ml solanky, suší se (MgSOJ a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií přes SíOž (35 g, kolona RediSep®) za použití lineárního gradientu EtOAc a hexanů jako eluentu (50% EtOAc až 70% EtOAc během 20 minut) a po sušení ve vakuu po dobu 12 hodin při teplotě 60 °C se získá 4,8 g pevného produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 11,15 (bs, 1H) , 8,70-8,55 (m, 2H) , 7,77-6,71 (m, 9H) , 4,99 (s, 2H) , 4,65 (p, J = 3,8 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 1, 86-1,70 (m,
6H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina
b) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina
c) N-[4-Difluormethoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
d) N-3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
e) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina • ·*»· 99 9
999
9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
f) (3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina
g) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
h) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoová kyselina
i) N-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
j) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
k) N-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
l) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
m) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
η) N-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
o) N-[4-Methoxy-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)oxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
Příklad 6
N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-2-aminobenzoová kyselina terc-Butyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -2-aminobenzoát (60 mg, 0,13 mmol) se přenese do 2 ml 98% kyseliny mravenčí a zahřívá se na 40 °C po dobu 4 hodin. Kyselina mravenčí se odstraní ve vakuu a zbytek se vloží na sloupec silikagelu (RediSep, 4,2 g). Produkt se eluuje s lineárním gradientem od 40% EtOAc v hexanech do 60% EtOAc v hexanech během 15 minut a získá se 16 mg produktu ve formě hnědé pevné látky. 1H NMR (CDC13) δ 8,47 (d, 1H, J = 4,9), 8,43 ···· «
♦ · ··♦· • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 · · 99 9 9
(S, 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 7,8), 7,67 (d, 1H, J = 7, 8 Hz) , 7,56
(m, 1H), 7,40- 7,20 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 8, 7), 6,57 (d,
1H, J = 8,7) , 6, 47 (s, 1H), 4,72 (s, 2H) , 4, 54 (P, 1H, J -
4,3), 3,77 (s, 3Η) , 1,80-1, 60 (m, 6Η) , 1, 60-1,40 (m, 2Η) .
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
b) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-6-aminonikotinová kyselina
Příklad 7
3-Cyklopylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'- (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-[2-(2-tetrahydropyranyl)-2H-tetrazol-5-yl]difenylamin (1,5 g, 0,26 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a přidají se 3 ml IN HCl. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se směs neutralizuje na pH = 5 s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). EtOAc extrakty se spojí, promyjí se solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se umístí do kolony RediSep (10 g, silikagel) a produkt se eluuje za použití lineárního gradientu od 0% MeOH v EtOAc do 5% MeOH v EtOAc během 5 minut a získá se 0,96 g produktu ve formě bílého prášku. 1H NMR (CD3OD) δ 8,55 (s, 1H) ,
8,43 (d, 1H, J = 4,9 Hz) , 7 , 65 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,21 (dd, 1H,
J = 4, 9 Hz, 8,0 Hz) , 7, 18 (d, 1H, J = 8, 9 Hz) , 7,10-6,90 (m,
3H) , 6, 87 (dd, 1H, J = 8 ,6 Hz, 2, 5 Hz) , 6,75 (t, 1H, J = 75,5
Hz) , 5,14 (S, 2H), 3,82 (d, 2H, • J = = 6, 9 Hz) , 1,23 (m, 1H),
··«· • · · · · · • · ·· · · • ··* ·*
0,60 (m, 2H) , 0,33 (m, 2H) .
Následující sloučeniny se připraví podobným, způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
c) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
d) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'- (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
e) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
f) 3-Cyklopentyloxy-4-difluromethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4 ' - (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
g) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3'-pyridylmethyl) -3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
h) Bis-3,4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
Příklad 8 (methoda A)
3-Cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
Methoda A. (Ref. Chán, D. Μ. T.; Monaco, K. L.; Wang, R. P.; Winters, Μ. P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936,). Kaše 207 mg 4-methoxy-3-cyklopentyloxyanilinu, 280 mg fenylboronové kyseliny, 182 mg 4-methoxy-3-cyklopentyloxyanilinu, 280 mg kyseliny fenylboronové, 182 mg Cu(0Ac)2, 280 μΐ Et3N a 4,0 ml CH2C12 se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Tmavá směs se filtruje přes oxid křemičitý eluováním s CH2C12, koncentruje se a čistí se chromatografií přes SiO2 za použití směsi
999· ·· »··«
EtOAc/hexany (15/85) jako eluentu a získá se 75 mg žádaného produktu. NMR (CDC13) δ 7,26-7,20 (m, 2H) , 6, 94-6, 63 (m,
6H), 5,50 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,89-1,54 (m,
8H) .
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-3',4-dimethoxydifenylamin
b) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-methyldifenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxydifenylamin
e) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-vinyldifenylamin
f) 3'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
g) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-4,4'-dimethoxydifenylamin
i) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-2'-methyldifenylamin
j) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-methyldifenylamin
k) 2'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
l) 3-Cyklopentyloxy-2',4-dimethoxydifenylamin
m) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-trifluormethyldifenylamin
n) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-trifluormethyldifenylamin
o) 3-Cyklopentyloxy-2',5'-dimethyl-4-methoxydifenylamin
Příklad 8 (metoda B)
3-Cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
Metoda B (Angerw Chem. Int. Ed., 1995, 34 (17), 1348-1351).
Směs 207 mg 3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilinu, 204 mg jodbenzenu, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3z 12 mg P(o-tol)3 a 7 ml toluenu se spojí a zahřívá se za míchání na 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 25 ml EtOAc a promyje se 10 ml vody, 10 ml solanky, suší se (MgSO4) a ·«·« • 4444 « *
4 44 4
44
444 4 4444
44 44 44 koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií přes SiO2 za použití směsi EtOAc/hexany (5/95) jako eluentu a získá se 84 mg žádaného produktu.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-2', 4'-dimethyldifenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-2', 5'-dimethyl-4-methoxydifenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-2', 3'-dimethyl-4-methoxydifenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-3', 4'-dimethyl-4-methoxydifenylamin
e) 3-Cyklopentyloxy-3', 4'-methylenedioxydifenylamin
f) 4'-terc-Butyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
g) 3-Cyklopentyloxy-3',4'-dichlor-4-methoxydifenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-2', 3'-dichlor-4-methoxydifenylamin
Příklad 8 (metoda C)
3- Cyklopentyloxy-2',4,5'-trimethoxydifenylamin
Metoda C. Ke směsi Pd(dppf)Cl2 (0,025 mmol, 5 mol %), dppf (0,075 mmol, 3dppf/Pd) a NaOtBu (0,70 mmol, 1,4 ekvivalentů) a 1,0 ml THF se přidá l-brom-2,5-dimethoxybenzen (0,55 mmol, 1,1 ekvivalentů) a následně 1,0 ml 0,5M roztoku 3-cyklopentyloxy4- methoxyanilinu v THF. Směs se zahřívá na 60 °C po dobu 3 hodin a zředí se etherem a promyje se vodou a solankou, suší se (MgSOJ, a koncentruje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (Biotage Flash 12), eluováním s 15% EtOAc v hexanech.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-pyridylamin «
• * ·« • · • ·
......
b) 3-Cyklopentyloxy-2 ', 4 ', 4-trimethoxydifenylamin
c) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyridylamin
d) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-8-chinolinylamin
e) N- (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-nafylamin
f) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-naftylamin
g) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethyl-4-methoxydifenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-2'-fluor-4-methoxy-5'-methyldifenylamin
i) 3-Cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-4'-methyldifenylamin
j) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrimidinylamin
k) 3-Cyklopentyloxy-3', 5'-dichlor-4-methoxydifenylamin
l) 3-Cyklopentyloxy-2'-ethyl-4-methoxydifenylamin
m) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxydifenylamin η) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-izochinolinylamin
o) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrazinylamin
p) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-pyrimidinylamin
q) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-izochinolinylamin
r) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-chinolinylamin
s) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-pyridylamin
t) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-3-pyridylamin
u) N-(3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxyfenyl)-3-pyridylamin
v) N-(3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-3-pyridylamin
w) N-(4-Methoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-3-pyridylmain
x) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-3-pyridylamin
y) Ethyl N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoát
z) 3-Cyklopentylxoxy-4'-(Ν,Ν-dimethylamino)-4-methoxydifenylamin aa) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(6-methoxypyridyl)amin bb) Methyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyefnyl)-2'-aminonikotinát cc) terc-Butyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-aminonikotinát
• 444
444
4444
44 4 4 44 4
4· 4 4 44 44 dd) 2'-Amino-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin ee) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-ftalimido)difenylamin ff) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-[2-(2-tetrahydropyranyl)-2H-tetrazol-5-yl]difenylamin
Příklad 9 (metoda A)
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-methyldifenyl amin
K roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylaminu (70 mg, 0,25 mmol) v 3 ml THF se při teplotě 0 °C přidá 0,55 ml 0,5M KN(TMS)2 v toluenu. Roztok se míchá při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a přidají se 2,0 ekvivalenty jodmethanu a směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po skončení reakce (indikováno TLC) se přidá 10 ml EtOAc a směs se promyje s 3 ml vody, 3 ml solanky, suší se (MgSO4) a koncentruje. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (Biotage flash 12), za použití 5%
EtOAc v hexanech jako eluentu.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-N-ethyl-4-methoxydifenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(1-propyl)difenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-[1-(3-fenylpropyl)]difenylamin
d) N-Benzyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
e) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)difenylamin
f) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)difenylamin
g) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-[3-(3-pyridyl)-1-propyl]difenylamin
i) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-ethyl-4-izochinolinylamin ·· ····
j) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-benzyl-4-izochinolinylamin
k) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-methyl-4-izochinolinylamin
l) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-propyl-4-izochinolinylamin
m) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-izochinolinyl)-N-(4-pyridylmethyl)amin
η) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-izochinolinyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
o) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-N-(5-pyrimidinyl)amin
p) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(2-pyrazinyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
q) N-(3-Cyklopentyloxy-4-pyridylmethyl)-N-(2-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
r) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
s) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl) amin
t) terc-Butyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -6-aminonikotinát
u) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
v) N-(4-Methoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
w) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N“(3-pyridylmethyl)amin
x) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
y) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
z) N-(4-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(2-pyridyl)amin • · · · • ·
aa) N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-methyl-3-pyridylmethyl)-N-(2-pyridyl)amin bb) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(2-thiazolylmethyl)difenylamin cc) N-(2-Chlor-3-pyridylmethyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin dd) N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin
Příklad 9 (methoda B)
N-4-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-(3-cyklopentyl-4-methoxyfenyl)-N-(2-pyridyl)amin
Roztok (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyridylaminu (30 mg, 0,10 mmol) a hydrochloridu 4-chlorpikolylchloridu (50 mg, 0,25 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a v malých částech se přidá hydrid sodný (50 mg 60% disperze v minerálním oleji, 1,3 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se vlije do 25 ml ledové vody. Směs se extrahuje s EtOAc (2 x 15 ml) a EtOAc extrakty se spojí, promyjí se solankou (15 ml), suší se (MgSOU a koncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se přenese do kolony RediSep (4,2 g, silikagel) a produkt se eluuje s 15% EtOAc v hexanech a získá se 20 mg produktu jako žlutá krystalická pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 8,61 (s, 1H),
8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz) , 8,17 (d, 1H , 5, 0 Hz) , 7,33 (m, 1H)
7,25 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,5) , 6, 75 (d, 1H, J = 8, 5) ,
6, 71 (s, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 6,42 (d, 1H, J = 8 ,6), 5,31 (s,
2H) , 4, 63 (p , 1H, J = 4,12 Hz), 3,83 (s, 3H) , 1,86-1,70 (m,
6H) , 1, 65 -1, 45 (m, 2H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
• · • · · ·
a) 3,4-Bis-(difluormethoxy)-N-(4-chlor-3-pyridylmethyl)—3—(2 — -(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
b) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(4-methyl-3-pyridylmethyl)-3'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
Příklad 10
3-Cyklopentyloxy-4-methoxyanilino-N-(3-pyridylmethyl)-N-3-(4-pyridyl)benzamid
K roztoku N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoové kyseliny (20 mg, 0,05 mmol) a pyBOP (40 mg, 0,08 mmol) v CH2C12 (2 ml) se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (20 μΐ, 0,,11 mmol). Po 15-minutovém míchání se přidá 4-aminopyridin (15 mg, 0,15 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Směs se zředí s EtOAc (25 ml) a promyje se vodou (2 x 15 ml) a solankou (15 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se přenese do kolony RediSep (4,2 g, silikagel) a produkt se eluuje s lineárním gradientem 40% EtOAc v hexanech až 60% EtOAc v hexanech během 15 minut a získá se 22 mg produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 8,70-8,40 (m, 3H) , 8,24 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, 9,0 Hz), 7, 68-7,55 (m,
2H) , 7,30-7,20 (m, 1H) , 6,88 (d, 2H, J= 8,5) , 6, 80-6, 65 (m, 3H), 4,98 (s, 2H) , 4,66 (p, 1H, J = 4, 1 Hz), 3,86 (s, 3H) ,
1, 86-1,70 (m, 6H) , 1, 65-1,45 (m, 2H) .
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyanilino)-N^(3-pyridylmethyl)-N-3-[3-(N,N-dimethylamino)prop-l-yl]benzamid
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • * • · • · · · · · · ·· · ···· · · · · · · · • ········· · • · ···· ···· yy ······ ·· ·· ·· >·
c) 3-Cyklopentyloxy-4-dif luormethoxy-4 ' - (4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuranyloxy)difenylamin
Příklad 11
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2:
a) 4-Amino-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3'-Amino-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3' -Amino-3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
d) 3'-Amino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R) -tetrahydrofuryloxy] difenylamin
Příklad 12
3-Cyklopentyloxy-4'-methansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
K roztoku 4'-amino-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylaminu (47 mg, 0,12 mmol) v CH2C12 (2 ml) se přidá při teplotě místnosti pyridin (20 mikrolitrů, 0,24 mmol) a poté methansulfonychlorid (15 mikrolitrů, 0,18 mmol)) a směs se nechá stát při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se zředí s etherem (50 ml) a promyje se vodou (25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje. Surový zbytek se přenese do kolony RediSep (4,2 g, silikagel) a produkt se eluuje s lineárním gradientem 45% EtOAc v hexanech až 60% EtOAc v hexanech během 20 minut a získá se 41 mg produktu. 1H NMR
(CDCIs) δ 8,51 (s, 1H), 8,41 (d,
7,9 Hz) , 7,16 (m, 1H) , 6, 98 (d,
(m, 6H), 4,82 (s, 2H), 4,56 (Pa
2,86 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 6H)
1H, J = 4,8 Hz) , 7,56 (d, . 1H,
2H, J = 9, 0 Hz) , 6, 8.0- -6, 60
1H, J = 4,0 Hz), 3,75 (s, 3H) ,
1,65-1,45 (m, 2H).
Následující sloučeniny se připraví podobným, způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3' -(1-Butansulfonylamino)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3'-Benzylsulfonylamino-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
e) 3'-Acetamido-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
f) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
g) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(1-propansulfonylamino)-N- (3-pyridylmethyl)difenylamin
h) 3-Cyklopropylmethoxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
i) 4-Difluormethoxy-3'-ethansulfonylamino-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin
Příklad 13
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
K roztoku ethyl-N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoátu (50 mg, 0,11 mmol) v THF (5 ml) • · · · • · • · se přidá při teplotě 0 °C a za míchání 2,5M diizobutylaluminiumhydrid v toluenu (0,4 ml, 1,00 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a přebytek diizobutylaluminiumhydridu se zalije přidáním 5 kapek EtOAc ke směsi. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (50 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (2 x 10 ml). Organické extrakty se spojí a promyjí se solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují. Zbytek se rozdělí mžikovou chromatografií(kolona RediSep, 4,2 g silikagelu) eluováním 300 ml 50% EtOAc v hexanech a poté 100% EtOAc a získá se 15 mg produktu. 1H NMR (CDC13) δ 8,51 (s, 1H) , 8,40 (br, 1H) , 7,58 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,25-7,05 (m, 3H) , 6,80-6,60 (m, 5H) , 4,85 (s, 2H) , 4,56 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 4,50 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 1,86-1,70 (m, 7H) , 1, 65-1,45 (m, 2H) .
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
Příklad 14
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
K roztoku N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzonitrilu (100 mg, 0,25 mmol) v DMF (3 ml) se přidá NaN3 (163 mg, 2,5 mmol) a NH4Cl (135 mg, 2,5 mmol) a směs se míchá při 120 °C po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (50 ml) a extrahuje se EtOAc (2 x 25 ml). EtOAc extrakty se spojí, promyjí se vodou (25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se přenese do kolony RediSep (4,2 g, silikagel) a • · eluuje se s lineárním gradientem od 50% do 75% EtOAc v hexanech a získá se 12 mg produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 12,50 (br, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,54 (br, 1H) , 7,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,75 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,36 (m, 1H), 6, 80-6, 60 (m, 5H) , 4,99 (s, 2H) , 4,66 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,84 (s, 3H) , 1,861,70 (m, 7H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Příklad 15
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
K roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(4-methylpiperazin-lylkarbonyl)difenylaminu (100 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) se opatrně přidá za míchání lithiumaluminiumhydrid (50 mg, 1,3 mmol). Směs se míchá 15 minut a přidá se několik kapek EtOAc, aby se uhasil přebytek hydridu. Přidá se voda (50 ml) a CH2C12 (50 ml) a směs se filtruje přes křemelinu (Celit). Vrstva CH2C12 se oddělí, promyje se solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se čistí na koloně ISCO RediSep (4,2 g silikagelu), eluováním s gradientem od 5% MeOH v EtOAc do 15% MeOH v EtOAc a získá se 60 mg produktu ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H) , 8,47 (d,
1H, J = 4,8 Hz), 7,65 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 4,8
Hz, 7,9 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82-6,73 (m, 3H) ,
6,70-6, 65 (m, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,62 (p, 1H, J = : 4, 12 Hz),
3,82 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,75-2,20 (m, 8H) , 2, 27 (s, 3H),
1,86-1,70 (m, 6H) , 1,65-1,45 (m, 2H) .
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
Příklad 16
3'-Aminomethyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
K roztoku N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzonitrilu (50 mg, 0,12 mmol) v THF (5 ml) se přidá opatrně a za míchání lithiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,52 mmol). Směs se míchá 4 hodiny a opatrně se přidá několik kapek vody, aby se uhasil přebytek hydridu. Přidá se voda (50 ml) a CH2CI2 (50 ml) a směs se filtruje přes křemelinu (Celit). CH2C12 vrstva se oddělí, promyje se solankou (25 ml) , suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí na koloně ISCO RediSep (4,2 g, siliakgel), eluováním s 10% MeOH v EtOAc a získá se 20 mg produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 8,60 (s, 1H) , 8,47 (br, 1H) , 7,65 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,26-7,10 (m, 2H) , 6,90-6,65 (m, 6H), 4,94 (s, 2H), 4,63 (p, 1H, J =, 4,1 Hz), 3,83 (s,
3H) , 3,75 (m, 2H) , 2,29 (br, 2H) , 1,86-1, 70 (m, 6H) , 1,65-1,45 (m, 2H).
Příklad 17
3-Hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
K roztoku 3-(terc-butyldimethylsiloxy)-N-(3-pyridylmethyl)-4methoxydifenylaminu (1,20 g, 2,85 mmol) v THF (40 ml) se přidá při teplotě 0 °C l,0M tetrabutylamoniumfluorid v THF (10 ml, 10 mmol) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje s etherem (3 x 25 ml). Etherové extrakty se spojí a promyjí se vodou (3 x 25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a sebere se vakuovou filtrací a získá se 0,85 g produktu. 1H NMR (CHCI3) δ 8,58 (s, 1H) , 8,46
(br, 1H) , 7,67 (d, 1H, 7,8 Hz) , 7,26-7,10 (m, 3H) , 6,90-6,65
(m, 5H) , 6,64 (dd, 1H, J = 8, 6 Hz, 2,6 Hz), 6,53 (br, 1H),
4,92 (s, 2H), 3,86 (s, 3H)
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) 3'-Chlor-3-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) Ethyl-N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát
Příklad 18 (metoda B)
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1B:
a) 3-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
b) 3-[2-(4-Chlorfenyl)ethoxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 4-Methoxy-3-(4-fenoxybut-l-yl)oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
d) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
e) 4-Methoxy-3-[3-(4-methoxyfenyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
f) 4-Methoxy-3-[3-(4-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
g) 4-Methoxy-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
h) 4-Methoxy-3-(4—fenylbut-l-yl)oxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
i) 4-Methoxy-3-[4-(4-methoxyfenyl)but-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
j) 4-Methoxy-3-[4-(4-nitrofenyl)but-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
k) 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
l) 4-Methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
m) 4-Methoxy-3-[3-(2-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
n) 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
o) 3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
p) 4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yl)oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
q) 4-Methoxy-3-(l-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
r) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3S)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin
s) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin
t) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
u) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
v) 3'-Chlor-4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
w) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin
x) 3-Cyklohexyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
y) 3-Cykloheptyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
z) 3-(2-Cyklopropylethoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin aa) 3-Cyklopentylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ·«·· ·· ·« • ·····» · • · · · · · · · * <
bb) Ethyl-N-[3-(4-chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N- (3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát cc) Ethyl-N-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát dd) Ethyl-N-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát ee) Ethyl-N-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát ff) Ethyl-N-[4-methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát gg) Ethyl-N-[4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát hh) Ethyl-N-[3-(2-methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoát ii) Ethyl-N-[4-methoxy-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)oxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát
Příklad 18 (methoda C)
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8A kondenzací fenolu s kyselinou boronovou než kondenzací anilinu s kyselinou boronovou:
a) 4-Methoxy-3-(4-methoxyfenoxy)-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
b) 4-Methoxy-3-fenoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 4-Methoxy-3-(4-methylfenoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3-(4-Chlorfenoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
e) 3-[2-(4-Chlorfenyl)ethenyloxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
Příklad 19 • ·♦ · ·* ·« ·· • ·····» · • · · · · ·· · · ·
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 17:
a) 3-Cyklopentyloxy-3'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3-Cyklopropylmethoxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
Příklad 20 (metoda A)
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1A:
a) 3'-(2-Bromoethoxy)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
Příklad 20 (methoda B)
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1B:
a) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-methoxyethoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4(3-methyl-l-butoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-[(3S)-tetrahydrofuranyloxy]difenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4[(3R)-tetrahydrofuranyloxy]difenylamin
e) 3-Cyklopentyloxy-4'-cyklopropylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
f) 4'-Cyklohexylethoxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin »#«« »
I ·· • » ««· ·
g) 4'-Cyklopentylethoxy-3-cyklopentyioxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
h) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
i) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
j) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
k) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4[2-(1-pyrrolidinylethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
l) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(6-methylpyridyl)methoxy)-N-(3 pyridylmethyl)difenylamin
m) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(1-methylpiperidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
n) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4' -[2-(1-methylpiperidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
o) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(5-oxopyrrolidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
p) 4'-[1-(3-Brompropyl)oxy]-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
q) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(N-ftalimido)ethoxy]-N“(3-pyridylmethyl)difenylamin
Příklad 21
3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
K roztoku 3'-(2-bromethoxy)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3pyridylmethyl)difenylaminu (17 mg, 0,03 mmol) v acetonitrilu (1 ml) se přidá uhličitan draselný (25 mg, 0,18 mmol) a piperidin (5 μΐ, 0,05 mmol) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu (50 ml) a EtOAc (50 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje s vodou
4« t«·· · 4 * • 44444 4 4 * ·· 4 4 44 4 4 4 (25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSOd a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do kolony ISCO RediSep (4,2 g, silikagel) a kolona se eluuje s lineárním gradientem od 5% MeOH v EtOAc do 15% MeOH v EtOAc a získá se 11 mg produktu. 1H
NMR (CDC 13) δ 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J -- = 4,7), 7, 64 (d, 1H
8,2 Hz) , 7,26· -7,20 (m, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 8, 6 H [z) , 1 8, 81 (d,
1H, J = 9,2 H: z), 6 ,75-6,68 (m, 2H) , 6,45 -6< 35 (m, 3H) , 4, 91
(s, 2H) , 4, 64 (Pz 1H, J = 4 , 1 Hz) , 4,00 (t, 2H, J = 6, 2 Hz ) z
3, 84 (s, 3H) , 2,71 (t, 2H, J = 6, 2 Hz), 2, 47 (m, 4H) , 1, 90·
1,70 (m, 6H) , 1,86 -1,70 (m, 6H), 1,65-1, 45 (m, 2H) •
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno shora:
a) Cyklopentyloxy-3'-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-[2-(l-methylpiperazin-4-yl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(2-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4' -[3-(l-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
e) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(2-morfolin-4-ylethylamino)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
f) 4-Methoxy-3-(2-fenoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
g) 3-[2-(4-Chlorfenoxy)ethoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
h) 4-Methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-yl)ethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
i) 4-Methoxy-3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
j) 3-[2-(4-Chlorfenylamino)ethoxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ···· 49 44 « * 4 4 ·
4·· 4 4 4#
4· 4 4 4 » • 4 4 4 « • 44 44 44
4« 4«44 * 9 ·
4 4
4 4 • 4 4 ·
44
Příklad 22
4' -Aminoethoxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
K roztoku N-(3-pyridylmethyl)-3'-[2-(2-ftalimido)ethoxy]-3-cyklopentyloxy-4-methoxydifenylaminu (0,39 g, 0,69 mmol) v MeOH (5 ml) se přidá hydrazinhydrát (1,0 ml, 20 mmol). Po 6 hodinách při teplotě místnosti se přidá EtOAc (50 ml) a sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje s vodou (25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSOJ a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přenese do kolony ISCO RediSep (10 g, silikagel). Kolona se promyje 10% MeOH v EtOAc (200 ml) a produkt se eluuje s 50% MeOH v EtOAc a získá se 0,21 g produktu. 1H NMR (CDCls) δ 8,55 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,62 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,20-7,10 (m, 1H) , 6,91 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , 6,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6, 50-6, 35 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,54 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6, 1 Hz), 3,74 (s, 3H) , 3,01 (m, 2H) , 1,86-1,70 (m, 8H) , 1,651,45 (m, 2H).
Příklad 23
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 12:
a) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-methansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
b) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-ethansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(2-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(1-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • · · · • · • · • ·
e) 4'-[2-(1-Butansulfonylamino)ethoxy]-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
Přiklad 24
In vitro měřeni inhibični aktivity fosfodiesterázy typu 4.
Lidská PDE4 se získala z buněk Sf9 infikovaných baculovirem, které exprimují rekombinantní enzym. hPDE-4D6 kódující cDNA se subklonovala do baculovirového vektoru. Hmyzí buňky (Sf9) se infikovaly baculovirem a buňky se kultivovaly dokud se vylučoval protein. Buňky infikované baculovirem se lyžovaly a lyzát se použil jako zdroj enzymu hPDE-4D6. Enzym se částečně čistil za použití DEAE iontoměničovou chromatografií. Tento postup se může opakovat za použití jiných enzymů PDE-4 kódující cDNA.
Zkouška
Fosfodiesterázy typu 4 konvertují cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) na 5'-adenosinmonofosfát (5'-AMP). Nukleotidáza konvertuje 5'-AMP na adenosin. Tak kombinovaná aktivita PDE4 a nukleoditázy konvertuje cAMP na adenosin. Adenosin se snadno oddělí z cAMP na kolonách naplněných neutrální aluminou. Inhibitory fosfodiesterázy blokují v této zkoušce konverzi cAMP na adenosin; následkem toho inhibitory PDE4 způsobí snížení adenosinu.
Buněčné lyzáty (40 μΐ) exprimující hPDE-4D6 se spojí s 50 μΐ zkušební směsi as 10 μΐ inhibitorů a inkubují se 12 minut při teplotě místnosti. Finální koncentrace zkušebních složek byly: 0,4 μg enzymu, 10 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 3 μΜ cAMP, 0, 002 jednotek 5' -nukleotidázy a 3 x 104 cpm [3H]cAMP. Reakce se • · · 4 • ·· • ·· · zastavila přidáním 100 μΐ vroucí 5 mM HC1. Alikvot 75 μΐ reakční směsi z každé jamky se převedl do aluminové kolony (Multiplate; Millipore). Značený adenosin se eluoval do OptiPlate odstředěním při 2000 otáčkách/minutu po dobu dvou minut. K OptiPlate se přidalo 150 μΐ na jamku scintilační kapaliny. Plotna se uzavřela, třepala se po dobu okolo 30 minut a cpm [3H] adenosinu se stanovilo za použití Wallac Triflux®.
Všechny testované sloučeniny se rozpustily ve 100% DMSO a zředily se tak, že finální koncentrace DMSO byla 0,1 %. DMSO při této koncentraci nepůsobí na aktivitu enzymu.
Snížení koncentrace adenosinu indikuje inhibici aktivity PDE. Hodnoty pIC50 se stanovily sledováním 6 až 12 koncentrací sloučeniny v rozsahu 0,1 nM až 10 000 nM a poté vynesením koncentrací léčiva vůči koncentracím 3H-adenosinu. K určení hodnot pIC50 se použil nelineární regresní software (Assay Explorer ).
Příklad 25 (Metoda A)
Zkouška na pasivní vyhýbání se u krys, in vivo test na učení a paměť
Test se provede jak bylo popsáno dříve (Zhang, Η. T.,
Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., a
0'Donnell, J. M. Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204) . Zařízení (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown,
PA) se skládá z komory o dvou odděleních, s osvětleným odděleným spojeným s tmavým oddělením pomocí gilotinových dveří. Podlaha tmavého oddělení sestávala z nerezových tyč, kterými mohl být dodáván elektrický šok z konstantního zdroje elektrického proudu. Všechny experimentální skupiny byly • · • · » · · · • ♦ ·· · · nejprve umístěny do zařízení den před zahájením experimentu, aby si zvykly na prostředí. Během tréninku byly krysy (samci Sprague-Dawley (Harlan) o hmotnosti 250 až 350 g) umístěny do osvětleného oddělení čumáčkem od uzavřených gilotinových dveří na 1 minutu, předtím, než se dveře zdvihly. Zaznamenala se latenční doba pro vstup do tmavého oddělení. Poté, co krysy vlezly do tmavého oddělení se dveře zavřely a na 3 sekundy dostávaly elektrický šok o síle 0,5 mA. Po 24 hodinách bylo krysám podáno 0,1 mg/kg MK-801 nebo fyziologický roztok. Po 30 minutách dostaly krysy fyziologický roztok nebo testovanou sloučeninu (0,1 až 2,5 mg/kg, i.p.) a po dalších 30 minutách se začal sledovat test. Krysy se opět umístily do osvětleného oddělení s otevřenými gilotinovými dveřmi. Latenční doba pro vstup do tmavého oddělení se zaznamenávala po dobu 180 vteřin, kdy se zkouška zakončila.
Všechna data byla analyzován analýzou rozptylu (ANOVA); jednotlivá porovnání byla provedena za použití testů podle Kewman-Keuls. Naivní krysy vyžadovaly v průměru měně než 30 vteřin, aby přešly z osvětleného oddělení do tmavého oddělení. Nicméně, 24 hodin po vystavení elektrickému šoku většina krys ošetřených vehikulem nevstoupila do tmavého oddělení; průměrná latence se zvýšila na 175 vteřin (p<0,001). Při předběžném ošetření MK-801 (0,1 mg/kg) se tato latence vůči vehikulu značně snížila (p<0,001). Tento amnestický účinek MK-801 je zvrácen statisticky významným způsobem současnými testovanými sloučeninami v závislosti na dávce (například 3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin, účinný dávkový rozsah je 0,5 až 2,5 mg/kg, i.p.; a N-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina, účinný dávkový rozsah 0,1 až 2,5 mg/kg, ip).
Příklad 25 (metoda B) * .... « .. ·· ··· • . « · · · · ·· { *··.«: : ·**·.: í * . · . . · . · ··
...........* *'
Test se provedl jak bylo popsáno dříve (Zhang, Η. T.,
Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., a
0'Donnell, J. M. Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204).
Pět dnů po bezprostředním umístění se krysy (samci SpragueDawley (Harlan) o hmotnosti 250 až 350 g) převedou do osmiramenného radiálního bludiště (každé rameno bylo 60x10x12 cm vysoké; bludiště bylo 70 cm nad podlahou) pro aklimatizaci po dobu dvou dnů. Krysy se poté umístily jednotlivě do centra bludiště na dobu 5 minut s potravou umístěnou v blízkosti krmítek a druhý den v jamkách na konci bludiště. Prováděly se dva pokusy denně. V dalším kroku bylo krmivo umístěnou pouze do čtyř náhodně vybraných větví bludiště. Krysa byla umístěna do centra bludiště 26 cm v průměru na 15 vteřin a poté jí byla ponechána volnost pohybu, dokud nenašla všechnu potravu nebo neuplynulo 10 minut. Byly zaznamenávány 4 parametry: 1) chyby v pracovní paměti, tzn. vstup do větví, které již byly předtím navštíveny; 2) chyby v referenční paměti, tzn. vstup do ramen, kde nebyla potrava; 3) celkový počet vstupů; a 4) trvání testu (sec.), tj. čas strávený v bludišti k sežrání všech návnad v bludišti. Pokud chyba pracovní paměti byla nulová a průměrná chyba referenční paměti byla méně než jedna v pěti po sobě jdoucích zkouškách, potom krysy zahájily test s léčivem.
Nejprve se podal fyziologický roztok, po 15 minutách bylo podáno vehikulum nebo testovaná sloučenina a po 45 minutách začal test. Experimenty se prováděly v osvětlené místnosti, která obsahovala několik směrníků umístěných mimo bludiště.
Všechna data byla analyzována analýzou rozptylu (ANOVA);
jednotlivá porovnání byla provedena za použití Kewman-Keulsových testů. Ve srovnání s kontrolou, při podání MK1-801 (0,1 mg/kg, i.p.) došlo ke zvýšení frekvencí chyb jak v pracovní tak v referenční paměti (p<0,01). Tento amnestický účinek MK-801 je zvrácen statisticky významným způsobem skutečnými testovanými sloučeninami v závislosti na dávce (například • · · · • · · ·
3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin, účinný dávkový rozsah je 2,5 mg/kg, i.p.; p<0,01).
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem substitucí genericky nebo specificky popsaných látek nebo podmínek podle vynálezu.
• · · · ··· • » • · • · · ·
1.
Sloučenina obecného vzorce I

Claims (59)

  1. NÁROKY
    R kde
    R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu;
    R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a která je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydoxyskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde případně jedna nebo více skupin -CH2CH2- je nahrazena v každém případě skupinou -CH=CH- nebo -OC-, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • « · · alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, OCF3, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, kde arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, OCF3, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou nebo jejich kombinacemi a kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -C=C- a jedna nebo více skupin -CH2- je nahrazena skupinou -O- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 • · · · · < » · · • * * · · · · ·· · « · · · · · « · · » · atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, OCF3, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -feC- a jedna nebo více skupin -CH2- je nahrazena skupinou -0- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou nebo jejich kombinacemi,
    R3 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde alkylová část je případně substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná • · · · ··» • · · · · · nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, nebo heteroarylalkylová skupina, kde heteroarylová část může být částečně nebo plně nasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom kruhu je atom N, O nebo S, kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, přičemž heteroaryalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylové části atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou, methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    R4 je H, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, 0CF3, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2(-heterocykl)tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou (například terc-butyldimethylsilyloxyskupina) , R5-L- nebo jejich kombinacemi nebo • · · < · · » 0 0
    0 · 0 « 0 0 · 0 0 0
    0 0 0 0 V 0 · 0 · * 9 « 999 99 999 · ·
    0 β 0 0 · 0 0 9 · · heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylarainoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou nebo jejich kombinacemi;
    R5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde každá alkylová část má nezávisle 1 až 8 atomů uhlíku, částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná, výhodně v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, • ·
    9 9 9 99 9
    9 * « 9 9 9 9 9 9 9 9 ·» 9 9 9 9 9 9 kyanoskupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, 0 nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem • · «·· · · * ♦ · · ♦ ··*» · · «· · t ♦ • ··»···♦♦· ♦ 4 · ♦ · « · · · · ·
    Ιθθ ·«··»» «· »9 *· a· halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi nebo heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklyl-alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, a/nebo alkylová část je substituována atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    L je jednoduchá vazba nebo dvojmocná alifatická skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kde jedna nebo více -CH2skupin je případně nahrazena -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH~, -NHSO2-,
    -CO-, -NR6C0-, -CONR6-, -NHCONH-, -0C0NH-, -NHCOO-, -SC0NH-,
    -SCSNH- nebo -NHCSNH-; a
    R6 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alky9 9 9 · · «9 ·· • 99 «··· 9 9 9
    999· 9 ··· 9 9 9
    101 • · · · · 9 99» ·· · · 99 99 lovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je jiná než vodík; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je jiná skupina než vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heterocykl-alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; R3 je H, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je heteroarylalkylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; a R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo (3R)-tetrahydrofuranylová skupina.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina; R3 je heteroarylalkylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
    toto·· to «· ·· ·toto to
    102 ·* ·· « · · < to* to ·· to* · · ♦ to toto ♦ ♦ ♦ · · • ·· · to ·* · «· ·· >· to·
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; a R3 je heteroarylalkylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je heteroarylalkylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je fenylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je pyridylmethylová skupina, pyrimidinylmethylová skupina, fenylethylová skupina, benzylová skupina, thienylmethylová skupina, pyridylpropylová skupina, piperidinylmethylová skupina, pyrazinylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná nebo methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina; a R4 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je pyridylmethylová skupina, pyrimidinylmethylová skupina, fenylethylová skupina, benzylová skupina, thienylmethylová skupina, pyridylpropylová skupina, piperidinylmethylová skupina, pyrazinylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná nebo methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina; a R4 je fenylová skupina, naftylová skupina, • ··♦· ·· ·· •99 · 9 9
    9 999 9 9 99
    9 9 9 9 9 9
    9 · · 9 9
    999 ♦ ·· 99 99
    103 bifenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolinylová skupina nebo izochinolinylová skupina, v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; a R4 je fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina nebo izochinolinylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; R3 je H; a R4 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, Cl, F, CF3, vinylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo ethylsulfonamidovou skupinou nebo je 3-pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je H; a R4 je fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina nebo izochinolinylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je H; a R4 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná ♦ ··
    99 9 99 9
    104
    9 9 · 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, Cl, F, CF3, vinylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo ethylsulfonamidovou skupinou nebo je 3-pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; R3 je benzylová skupina, fenylethylová skupina, cyklohexenylmethylová skupina, furanylmethylová skupina, thienylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, chinolinylmethylová skupina, izochinolinylmethylová skupina, thiazolylmethylová skupina nebo pyrrolylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je H.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; R3 je pyrazinylmethylová skupina, pyrimidinylmethylová skupina nebo pyridylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je H.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina; R2 je cyklopentylová skupina; R3 je benzylová skupina, fenylethylová skupina, cyklohexenylmethylová skupina, furanylmethylová skupina, thienylmethylová skupina, pyrazinylmethylová skupina, pyrimidinylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, chinolinylmethylová skupina, izochinolinylmethylová skupina, thiazolylmethylová skupina ·♦· ·
    105 ·« · · · « • ··· f φ φ· • ♦ · φ * φ • ♦ · « «
    ΦΦΦ φφ· «· »· ·· ·* nebo pyrrolylmethylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná; a R4 je H.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina;
    R2 je cyklopentylová skupina; R3 je pyrazinylmethylová skupina nebo pyridylmethylová skupina, která je v každém případě nesubstituovaná nebo substituovaná; a R4 je H.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec IV kde R1 a R2 mají uvedený význam, alespoň jedna ze skupin A, B a D je N a ostatní jsou CH a R4 je pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná a její farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde B je N.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2 a R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde B je N.
    *· *♦·· • ··»♦ ·« ♦« ··· »»♦«·· · • · ·· · · *· · · · « ·♦·»··*·· ♦ • · «««« · · · ·
    106 ..............
  25. 25. Sloučenina podle nároku 19, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; a R4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde B je N.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; a R4 je 3-pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je v každém případě substituovaná nebo nesubstituovaná.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde B je N.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; a R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde B je N.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 19, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; a R4 je fenylová skupina, která je substituovaná ve 3- nebo 4-poloze.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 31, kde B je N.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; a R4 je 3-pyridylová skupina, 3-COOH-fenylová skupina, 3-Cl-fenylová skupina, 3-kyanfenylová skupina, 3-ethylsulfonamidofenylová skupina, 3-tetrazol-5-yl-fenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, 3-nitrofenylová, 4• A ·*··
    107
    A »*»♦ ·· «· ·· · A · · « · · A • ··« « · ♦· · * A • AAAAAAAAA * • A A A A · A A A A
    AAA AAA AA ·* ·· ♦ * pyridylová skupina, 4-COOH-fenylová skupina, 4-kyanfenylová skupina, 4-ethylsulfonamidofenylová skupina, 4-tetrazol-5-ylfenylová skupina nebo 4-hydroxymethylfenylová skupina.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 33, kde B je N.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je methylová skupina nebo CHF2; R2 je cyklopentylová skupina, CHF2, cyklopropylmethylová skupina, pyridylethylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina; a R4 je 3-pyridylová skupina, 3-COOHfenylová skupina, 3-Cl-fenylová skupina, 3-kyanfenylová skupina, 3-ethylsulfonamidofenylová skupina, 3-tetrazol-5-ylfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-pyridylová skupina, 4-COOH-fenylová skupina, 4-kyanfenylová skupina, 4-ethylsulfonamidofenylová skupina, 4-tetrazol-5-yl-fenylová skupina nebo 4-hydroxymethylfenylová skupina.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35, kde B je N.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který tvoří:
    a) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    b) 3-Cyklopentyloxy-3',4-dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-trifluormethyldifenylamin
    d) 3-Cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    e) 3-Cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    f) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-fenyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • ··· «
    • ·· ·· ·♦·»
    108
    g) 4'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    h) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-nitro-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    i) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-trifiuormethyldifenylamin
    j) 4-Methoxy-3'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    k) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    l) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-6-aminonikotinová kyselina
    m) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(2-pyrazinyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
    n) 3'-Benzylsulfonylamino-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    o) 3-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    p) 4-Methoxy-3-[3-(4-methoxyfenyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin
    q) 4-Methoxy-3-[3-(2-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    r) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-methoxyethoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    s) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-[(3R)-tetrahydrofuranyloxy]difenylamin
    t) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    u) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-N-(3 pyridylmethyl)difenylamin
    v) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(1-pyrrolidinylethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    w) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(6-methylpyridyl)methoxy)-N-(3 pyridylmethyl)difenylamin
    4 44 4
    4 44 • 4 44
    4 4 4 4 · 4 a
    4 4 4« 4 4 4
    4 »4 444 4 <
    4 44 * « 44 4
    4« 44 4< ·4
    x) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4 [2- (1-methylpiperidinyl) methoxy] -N- (3-pyridylmethyl) difenylamin
    y) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    z) 3-Cyklopentyloxy-3'-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin aa) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(2-methylpiperazin-4yl)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin bb) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(2-morfolin-4-ylethylamino)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin cc) 3-[2-(4-Chlorfenoxy)ethoxy)-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin dd) 3-[2-(4-Chlorfenylamino)ethoxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ee) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-methansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N- (3-pyridylme.thyl) difenylamin ff) 4'-[2-(1-Butansulfonylamino)ethoxy]-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin gg) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin hh) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3z-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ii) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin jj) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-nitro-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin kk) 3-Cyklopentyloxy-3', 4'-dichlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin
    11) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin mm) 3-Cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxydifenylamin nn) 4-Methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl) -3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    44 444 4 • ···· ** ·« ·· · » · » · 9 9 9
    9 999 9 9 99 · 9 * • ··«»>»·«· · »· »·«· oo) 4,4-Dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) difenylamin pp) 3-Indanyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin qq) N-[4-Methoxy-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)oxyfenyl]-N-(3-pyridyl-methyl)-3-aminobenzoová kyselina rr) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-izochinolinyl)-N- (3-pyridylmethyl)amin ss) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-N-(5-pyrimidinyl)amin tt) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(2-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin uu) N-(4-Methoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin vv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxyanilino-N-(3-pyridylmethyl)-N-3- (4-pyridyl)benzamid ww) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin xx) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-4(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin yy) 4-Methoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-(3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin zz) 3'-(1-Butansulfonylamino)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin aaa) 3-Acetamido-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin bbb) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahdrofuryloxy)difenylamin ccc) 4-Methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ddd) 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin eee) 3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    9999
    999 ««I ·· ··
    99 9999
    111 • » 9 9 ·· ·· • 9 9 • 99
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 fff) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3S)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin ggg) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin hhh) 3-[2-(4-Chlorfenyl)ethenylxoy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin iii) 3-Cyklopentyloxy-3'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin j j j) 3-Cyklopentyloxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin kkk) 4'-Cyklohexylethoxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    111)3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4' -[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin nutím) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4 ' - [3- (1-methylpiperidinyl) methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin nnn) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'- [3-(l-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ooo) 4-Methoxy-3-(2-fenoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ppp) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(2-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin qqq) 3'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin rrr) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin sss) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ttt) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin uuu) 3-Cyklopentyloxy-4'-methansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin vvv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin • · · · • · ·· ··· ·
    112 www) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin xxx) 4-Methoxy-3-[3-(4-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin yyy) 3'-Chlor-4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin zzz) 3-Cyklopropylmethoxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin aaaa) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-ethansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin bbbb) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(1-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin cccc) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin dddd) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin eeee) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin ffff) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin gggg) 3, 4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin hhhh) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin iiii) 3'-Kyan-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin jjjj) 3'-Chlor-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin kkkk) 4'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    1111) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina mmmrn) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina nnnn) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina oooo) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina pppp) N-3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina qqqq) N-[4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina rrrr) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -4 aminobenzoová kyselina ssss) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina tttt) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoová kyselina uuuu) N [3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina vvv) N-(3-Cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina wwww) N-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina xxxx) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina yyyy) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina zzzz) N-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina aaaaa) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin bbbbb) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ccccc) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ddddd) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin • ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · · · · · · · · ·
    114 eeeee) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxy-N- (3-pyridylmethyl) 4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin fffff) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R) -tetrahydrofuryloxy) -4' -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ggggg)3-Cyklopentyloxy-4-difluromethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin hhhhh) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl )-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin iiiii) Bis-3, 4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin j j j j j ) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin kkkkk) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmethyl)amin
    11111) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmethyl)amin mmmmm) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin nnnnn) 3-Cyklopentyloxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ooooo) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    PPPPP) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin qqqqq) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin rrrrr) 3-Cyklopropylmethoxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin sssss) 4-Difluormethoxy-3'-ethansulfonylamino-N-(3-pyridylmethyl) -3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin ttttt) 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin uuuuu) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin > · · · · • ·
    9 9
    9 9 9
    115 vvvvv) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin wwwww) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin xxxxx) 3-Cyklopentylxy-4-methoxy-4'-[2-(5-oxopyrrolidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin; a jejich farmaceuticky použitelné soli.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který tvoři:
    a) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    b) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    c) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-nitro-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    e) 3-Cyklopentyloxy-3',4'-dichlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    f) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    g) 3-Cyklopentyloxy-N-(2,6-dichlor-4-pyridylmethyl)-4-methoxydifenylamin
    h) 4-Methoxy-4'-methyl-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    i) 4,4'-Dimethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    j) 3-Indanyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    k) N-[4-Methoxy-3-(2-(2-pyridyl)ethyl)oxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    l) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(4-izochinolinyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
    m) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-N-(5-pyrimidinyl)amin • · • · · ·
    η) Ν-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-Ν-(2-pyridyl)-Ν-(3-pyridylmethyl)amin
    o) N-(4-Methoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
    p) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxyanilino-N-(3-pyridylmethyl)-N-3-(4-pyridyI)benzamid
    q) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) -N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    r) 3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    s) 4-Methoxy-4'-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmethyl )-(3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    t) 3'-(1-Butansulfonylamino)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    u) 3' -Acetamido-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    v) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    w) 4-Methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    x) 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    y) 3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    z) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3S)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin aa) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(4-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin bb) 3-[2-(4-chlorfenyl)ethenyloxy]-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin cc) 3-Cyklopentyloxy-3'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin dd) 3-Cyklopentyloxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • · • · • · · · ee) 4 '-Cyklohexylethoxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin ff) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4' - [2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin gg) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(1-methylpiperidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin hh)3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[3-(l-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ii) 4-Methoxy-3-(2-fenoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin jj) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(2-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin kk) 3'-Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    11) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin mm) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin nn) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin oo) 3-Cyklopentyloxy-4'-methansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin pp) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin qq) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin rr) 4-Methoxy-3-[3-(4-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin ss) 3'-Chlor-4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin tt) 3-Cyklopropylmethoxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin uu) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-ethansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    4 ·
    118 vv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(1-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ww) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin xx) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin yy) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin zz) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin aaa) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin bbb) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin ccc) 3'-Kyan-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin ddd) 3'-Chlor-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin eee) 4'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin fff) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ggg) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina hhh) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina iii) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina jjj) N-3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina kkk) N-[4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    111) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -4-aminobenzoová kyselina
    9 9 9 9
    9 9 9
    119 mmm) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina nnn) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoová kyselina ooo) N-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ppp) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl )-3-aminobenzoová kyselina qqq) N-[3-(2-Indanyloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina rrr) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina sss) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ttt) N-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina uuu) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl ) -4' -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin vvv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2Htetrazol-5-yl)difenylamin www) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-(2Htetrazol-5-yl)difenylamin xxx) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin yyy) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin zzz) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin aaaa) 3-Cyklopentyloxy-4-difluromethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin bbbb) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin cccc) Bis-3, 4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin • · ·*· · dddd) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin eeee) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmethyl)amin ffff) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin gggg) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N“(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl) amin hhhh) 3-Cyklopentyloxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin iiii) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-propansulfonylamino)-N(3-pyridylmethyl)difenylamin jjjj) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin kkkk) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    1111) 3-Cyklopropylmethoxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin mmmm) 4-Difluormethoxy-3'-ethansulfonylamino-N-(3-pyridylmethyl) -3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin nnnn) 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin oooo) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin pppp) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin qqqq) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin rrrr) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(5-oxopyrrolidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který tvoří:
    4 4 4 44 4
    4444 49 44
    4 444444 4
    444 4444 4 4 4
    121
    a) 3 ' -Kyan-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N- (3-pyridylmethyl) difenylamin
    b) 4'-Chlor-3-cyklopentyloxy-3'-fluor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    c) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    d) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    e) 3-Cyklopentyloxy-4'-methansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    f) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin
    g) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    h) 4-Methoxy-3-[3-(4-pyridyl)prop-l-yl]oxy-N-(3-pyridylmethyl )difenylamin
    i) 3'-Chlor-4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    j) 3-Cyklopropylmethoxy-4'-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    k) 3-Cyklopentyloxy-4'-(2-ethansulfonylamino)ethoxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    l) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(1-propansulfonylamino)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    m) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    n) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    o) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    p) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy)difenylamin
    q) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • 4 444 4
    4 444 4 44 44 »4 4 4444 44 4
    4444 4444 44 4
    122
    r) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    s) 3-Kyan-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    t) 3'-Chlor-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    u) 4'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    v) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    w) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina
    x) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl ) -3-aminobenzoová kyselina
    y) N [4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    z) N-3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina aa) N-[4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina bb) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -4-aminobenzoová kyselina cc) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina dd) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoová kyselina ee) N-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ff) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina gg) N-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina hh) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy) fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ··»·
    123 ii) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina jj) N-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina kk) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl )-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
    11) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin mm) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin nn) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)-4'- (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin oo) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin pp) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin qq) 3-Cyklopentyloxy-4-difluromethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin rr) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -3(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ss) Bis-3, 4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin tt) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin uu) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin vv) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin ww) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin xx) 3-Cyklopentyloxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin yy) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin • *·· · ·· ·· • * · · · · · · · · ♦ ··♦ · · ·· · · · ·♦ · ♦· ·
    124 • ···· ···» • · ·· · · ·· zz) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin aaa) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin bbb) 3-Cyklopropylmethoxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N~(3-pyridylmethyl)difenylamin ccc) 4-Difluormethoxy-3'-ethansulfonylamino-N-(3-pyridylmethyl) -3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin ddd) 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin eee) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin fff) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl )di fenylamin ggg) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin hhh) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(5-oxopyrrolidinyl)methoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin; a jeich farmaceuticky přijatelné soli.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který tvoří:
    a) 3'-Chlor-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    b) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    c) 3'-Kyan-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    d) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-(3-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    e) 3,4-Bis(difluormethoxy)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    f) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    4 4*4
    444·
    125
    g) 3'-Kyan-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    h) 3'-Chlor-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) difenylamin
    i) 4'-terc-Butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin
    j) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    k) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfeyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-aminobenzoová kyselina
    l) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl) -N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    m) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    η) N-3,4-Bis(difluormethoxy)fenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    o) N-[4-methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    p) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -4-aminobenzoová kyselina
    q) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    r) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-aminobenzoová kyselina
    s) N-[3-(4-Chlorfenyl)prop-l-yloxy-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    t) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    u) N-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    v) N-[4-Methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl) -3-aminobenzoová kyselina
    w) N-[4-Methoxy-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)fenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina ·» • · * · · A • A A ·* «·· ·
    126
    AA AA
    x) N-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoová kyselina
    y) 3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin
    z) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin aa) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin bb) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin cc) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin dd) 4-Difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloxy) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ee) 3-Cyklopentyloxy-4-difluromethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin ff) 3-Cyklopropylmethyloxy-4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl) -3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin gg) Bis-3,4-difluormethoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin hh) N-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin ii) N-(3-Cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin jj) N-(3-Cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmethyl)amin kk) N-(4-Difluormethoxy-3-(3R)-tetrahydrofuryloxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin
    11) 3-Cyklopentyloxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin mm) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin nn) 3-Cyklopentyloxy-4'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin
    127 • ··*· t« · » « · · 9 • · · » · · · · « • ·«·»····» · • · *··· » · · · • 4« ··* ·· ·« ·» ·· «· ·*·« oo) 3-Cyklopentyioxy-4-methoxy-4' -(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin pp) 3-Cyklopropylmethoxy-3'-ethansulfonylamino-4-methoxy-N- (3-pyridylmethyl)difenylamin qq) 4-Difluormethoxy-3'-ethansulfonylamino-N-(3-pyridylmethyl) -3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin rr) 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin ss) 4-Methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy]difenylamin tt) 3'-Chlor-4-methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin uu) 3'-Chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-3-[(3R)-tetrahydrofuryloxy] difenylamin vv) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxy-4'-[2-(5-oxopyrrolidinyl)methyoxy]-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  41. 41. Sloučenina obecného vzorce I:
    kde
    R1 je methoxyskupina, F, Cl, CHF2 nebo CF3;
    R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, • »44· »4 4» 4» 4444 • 4 4 « 4 4 4 *4 4
    4 444 4 4 44 4 4 4 • 444 4* 444 4 4 • 4 * 4 4 · 4 4 4 4
    128 ’·· ··* “ *· ·* ,β alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkynylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, alkylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, alkylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 26 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 26 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom nebo substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom a která je substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylová
    129 ........ ·· části atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi;
    X je O nebo S;
    R3 je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi;
    je -NH-, -NR4'-, -NHCH2-, -NR4'CH2- nebo -CH2NR4'-; a • * · · • ·
    130
    R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, substituovaná heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom a která je substituovaná jednou nebo vícekrát v heteroarylová
    Φ · φ« • φφ • · φ φ φ φ φ φ
    131 ·· φφ φφ Φ· části atomem halogenu, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  42. 42. Způsob zvýšeni poznáni u pacienta, u kterého je takové zvýšeni žádoucí, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.
  43. 43. Způsob podle nároku 42,vyznačující se tím, že uvedená sloučenina se podá v množství 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
  44. 44. Způsob podle nároku 42, kde takový pacient je člověk.
  45. 45. Způsob léčení pacienta, který trpí zhoršením nebo úbytkem poznání, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku
    1.
  46. 46. Způsob podle nároku 45, kde uvedený pacient je člověk.
  47. 47. Způsob podle nároku 46, kde uvedený pacient trpí zhoršením paměti.
  48. 48. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina se podá v množství 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
    132 • ·
  49. 49. Způsob podle nároku 47, kde uvedený pacient trpí zhoršením paměti v důsledku Alzheimerovy choroby, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Pickovy choroby, Creutzfeld-Jakobovy choroby, deprese, stáří, poranění hlavy, mrtvice, hypoxie CNS, cerebrální senility, multiinfarktové demence, HIV nebo kardiovaskulární nemoci.
  50. 50. Způsob léčení pacienta, s nemocí, při které dochází ke snížení úrovně cAMP, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  51. 51. Způsob inhibice aktivity enzymu PDE4 u pacienta, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  52. 52. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  53. 53. Prostředek podle nároku 51, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje 0,1-50 mg uvedené sloučeniny.
  54. 54. Způsob léčení pacienta, který trpí zhoršením paměti v důsledku neurodegenerativní nemoci, vyznačuj ící se t i m, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  55. 55. Způsob léčení pacienta, který trpí zhoršením paměti v důsledku akutní neurodegenerativní nemoci, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    • · · ·
    133 • ·
  56. 56. Způsob léčení pacienta, který trpí alergickou nebo zánětlivou nemocí, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  57. 57. Sloučenina obecného vzorce b/0 kde
    R1 je H, terc-butyldimethylsilylová skupina, 3H3C-, 14CH3-, 1:lCH3- nebo chránící skupina fenylové skupiny;
    R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a která je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydoxyskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde případně jedna nebo více skupin -CH2CH2- je nahrazena v každém případě skupinou -CH=CH- nebo -OC-, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy • · · ·
    4 · • · · ·
    134 uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, OCF3, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, kde arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, CF3, OCF3, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou nebo jejich kombinacemi a kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -OC- a jedna nebo více skupin -CH2- je nahrazena skupinou -0- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, 0 nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10
    135 ......
    atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, 0 nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, OCF3, hydroxyskupinou, arylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde v alkylové části jedna nebo více skupin -CH2CH2- je případně nahrazena skupinami -CH=CH- nebo -C=C- a jedna nebo více skupin -CH2- je nahrazena skupinou -0- nebo -NH- a/nebo alkylová část je případně substituována atomem halogenu, oxoskupinou, hydroxyskupinou nebo jejich kombinacemi,
    R3 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde alkylová část je případně substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná
    136 nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylová části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, nebo heteroarylalkylová skupina, kde heteroarylová část může být částečně nebo plně nasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom kruhu je atom N, O nebo S, kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, přičemž heteroaryalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou, methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    R4 je H, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, OCF3, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2(-heterocykl)tetrazol5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou (například terc-butyldimethylsilyloxyskupina) , R5-L- nebo jejich kombinacemi, nebo «#·· ·· ·· • · · · • · · * · ·· · · · ·* · · · · heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou, Rs-L-, dialkylamino-L- nebo jejich kombinacemi;
    R5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde každá alkylová část má nezávisle 1 až 8 atomů uhlíku, částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná, výhodně v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, ·♦ ··· ·
    138 kyanoskupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem • 4
    139 halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi nebo heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklyl-alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát v heterocyklické části atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, a/nebo alkylová část je substituována atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    L je jednoduchá vazba nebo dvojmocná alifatická skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kde jedna nebo více -CH2skupin je případně nahrazena -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHC00-, -SCONH-, -SCSNH-nebo -NHCSNH-; a
    R6 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alky♦ 4 · 4
    9 44 • · • 4 • ♦ 4 4 • ·· 4 • 9 4 · 4 ·· 4 44 4
    140
    44 49 lovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je jiná než vodík; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  58. 58. Sloučenina obecného vzorce kde
    R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu;
    R2 je H, terc-butyldimethylsilyloxy- nebo chránící skupina fenylové skupiny;
    R3 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, • » · · · • · * · • · · · · * ·· ♦ • · · • ·· ·
    141 • · · · ♦ · ♦· alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi a kde alkylová část je případně substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, nebo heteroarylalkylová skupina, kde heteroarylová část může být částečně nebo plně nasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom kruhu je atom N, O nebo S, kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, přičemž heteroaryalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heteroarylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou, methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    R4 je H, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxy···· *··
    142 *· 99 999·
    9 9 9 9 9 9
    9 99 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 skupinou, trifluormethylovou skupinou, OCF3, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2(-heterocykl)tetrazol5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou (například terc-butyldimethylsilyloxyskupina), R5-L- nebo jejich kombinacemi, nebo heteroarylová skupina obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je heteroatom, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou, trialkylsilyloxyskupinou, R5-L-, dialkylamino-L- nebo jejich kombinacemi;
    R5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde každá alkylová část má nezávisle 1 až 8 atomů uhlíku, *··· ·· • ·····« *
    9 99 9 9 99 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 částečně nenasycená karbocykl-alkylová skupina, kde karbocyklická část obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná, výhodně v karbocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, oxoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich kombinacemi, cykloalkylalkylová skupina obsahující 4 až 16 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná v cykloalkylové části a/nebo alkylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, oxoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo jejich kombinacemi, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou nebo jejich kombinacemi, arylalkylová skupina obsahující 7 až 19 atomů uhlíku, kde arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a kde alkylová část, která je rozvětvená nebo nerozvětvená obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž arylalkylová skupina je nesubstituovaná
    9*9« • ·· ··
    9» · 9· 9
    144 • · 9 · 9 · · 9
    99 99 9« Μ nebo substituovaná v arylové části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo substituovaná v alkylové části atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou, heterocyklická skupina, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, aminoalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou hydroxamové kyseliny, tetrazol-5-ylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo jejich kombinacemi nebo heterocyklyl-alkylová skupina, kde heterocyklická část je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden atom v kruhu je atom N, O nebo S, a alkylová část je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž heterocyklyl-alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v heterocyklické části jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, CF3O, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo jejich kombinacemi, a/nebo alkylová část je substituována atomem halogenu, kyanoskupinou nebo methylovou skupinou nebo jejich kombinacemi;
    44 ·»*· ♦»*· Μ 4« • »4*444 4 ··» 4 4 44 4 4 4
    L je jednoduchá vazba nebo dvojmocná alifatická skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kde jedna nebo více -CH2skupin je případně nahrazena -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHS02-, -C0-, -NR6C0~, -CONR6-, -NHC0NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-nebo -NHCSNH-; a
    R6 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinou nebo jejich kombinacemi, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je jiná než vodík; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  59. 59. Sloučenina vybraná ze souboru, kterou tvoří:
    a) 3-Cyklopentyl-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin;
    b) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilin;
    c) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin;
    d) 3-terc-Butyldimethylsilyloxy-3'-chlor-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl) difenylamin;
    e) Ethyl-N-(3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát;
    f) 3-Cyklopentyloxy-4-methoxydifenylamin;
    g) 3-Hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin;
    h) 3'-Chlor-3-hydroxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin;
    i) Ethyl-N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-3-aminobenzoát;
    to to·»· ·· ·· ·* · · « « to ···< « ··» ·* · · · · »· * « · »
    146
    j) 3'-(2-Bromethoxy)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyrodylmethyl)difenylamin;
    k) 4 '-[1- (3-Brompropyl) oxy]-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-N- (3-pyridylmethyl) dif enylamin; a
    l) 4-hydroxy-3-cyklopentyloxy-N-(3-pyridylmethyl)difenylamin.
CZ20031986A 2001-01-22 2002-01-22 N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20031986A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26265101P 2001-01-22 2001-01-22
US26719601P 2001-02-08 2001-02-08
US30614001P 2001-07-19 2001-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031986A3 true CZ20031986A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=27401532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031986A CZ20031986A3 (cs) 2001-01-22 2002-01-22 N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1353907A2 (cs)
JP (1) JP4223287B2 (cs)
KR (1) KR100856622B1 (cs)
CN (1) CN100378075C (cs)
AU (1) AU2002303078B2 (cs)
BG (1) BG108003A (cs)
BR (1) BR0206943A (cs)
CA (1) CA2435847A1 (cs)
CL (1) CL2004001165A1 (cs)
CZ (1) CZ20031986A3 (cs)
EE (1) EE05362B1 (cs)
HR (1) HRP20030662A2 (cs)
HU (1) HUP0302793A3 (cs)
IL (1) IL156958A0 (cs)
MA (1) MA25996A1 (cs)
MX (1) MXPA03006519A (cs)
NO (1) NO329548B1 (cs)
NZ (1) NZ527081A (cs)
PL (1) PL373301A1 (cs)
SK (1) SK9152003A3 (cs)
WO (1) WO2002074726A2 (cs)
YU (1) YU57603A (cs)
ZA (1) ZA200305623B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
ES2328795T3 (es) * 2001-02-14 2009-11-18 Karo Bio Ab Moduladores del receptor glucocorticoide.
CA2492911A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
HRP20050083A2 (en) 2002-07-19 2005-08-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
WO2004046113A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
WO2004058739A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 H. Lundbeck A/S 1,2,4-triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
FR2856595B1 (fr) * 2003-06-27 2008-05-30 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de deficits cognitifs.
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
NZ552086A (en) 2004-07-15 2009-12-24 Japan Tobacco Inc Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
AU2005302608A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP5091106B2 (ja) 2005-03-08 2012-12-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト
EP1888528A2 (en) * 2005-06-10 2008-02-20 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
JP5542059B2 (ja) * 2008-10-09 2014-07-09 国立大学法人 岡山大学 Ｒｘｒ作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
MX338823B (es) 2009-06-12 2016-05-03 Abivax Compuestos utiles para tratar envejecimiento prematuro y en particular progeria.
HRP20191460T1 (hr) * 2009-06-12 2019-11-15 Abivax Spojevi korisni za liječenje raka
RU2569733C2 (ru) 2010-02-12 2015-11-27 Раквалиа Фарма Инк. Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
CA2859842C (en) * 2012-03-14 2016-11-08 Sinochem Corporation Substitute diphenylamine compounds use thereof as antitumor agents
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
CN105530938B (zh) 2013-07-05 2019-10-22 Abivax公司 用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的化合物
US10357486B2 (en) 2013-08-16 2019-07-23 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0700389A1 (en) 1993-05-27 1996-03-13 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
JPH07206789A (ja) * 1993-09-01 1995-08-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd コンブレタスタチン類縁化合物
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FR2729142A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
CA2295106C (en) * 1997-06-24 2007-03-13 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
PL204437B1 (pl) * 1999-05-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
ES2254077T3 (es) * 1999-12-18 2006-06-16 Wella Aktiengesellschaft Derivados 2-aminoalquil-1,4-diaminobenceno y su utilizacion para el teñido de fibras.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033288D0 (no) 2003-07-21
YU57603A (sh) 2006-08-17
WO2002074726A2 (en) 2002-09-26
WO2002074726A3 (en) 2003-03-13
CN100378075C (zh) 2008-04-02
HRP20030662A2 (en) 2005-06-30
JP2005507365A (ja) 2005-03-17
PL373301A1 (en) 2005-08-22
HK1066215A1 (zh) 2005-03-18
EE200300347A (et) 2003-12-15
HUP0302793A2 (hu) 2003-11-28
JP4223287B2 (ja) 2009-02-12
HUP0302793A3 (en) 2006-01-30
CA2435847A1 (en) 2002-09-26
BR0206943A (pt) 2006-01-24
AU2002303078B2 (en) 2007-08-30
KR20040064606A (ko) 2004-07-19
ZA200305623B (en) 2005-01-26
CL2004001165A1 (es) 2005-04-15
EE05362B1 (et) 2010-12-15
IL156958A0 (en) 2004-02-08
MXPA03006519A (es) 2004-10-15
SK9152003A3 (en) 2004-04-06
MA25996A1 (fr) 2003-12-31
EP1353907A2 (en) 2003-10-22
KR100856622B1 (ko) 2008-09-03
CN1498211A (zh) 2004-05-19
NO329548B1 (no) 2010-11-08
NZ527081A (en) 2006-03-31
BG108003A (bg) 2004-09-30
NO20033288L (no) 2003-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031986A3 (cs) N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US7405230B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2002303078A1 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1692109B1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
RS57603B1 (sr) Sastav i metod za dijagnozu i tretiranje bolesti povezanih sa degeneracijom neurita
US6699890B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2006508987A (ja) ホスホジエステラーゼ４阻害剤
US7655802B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20030149052A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090048255A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR20050019904A (ko) Ｎ-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제
HK1066215B (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
HK1081194B (en) 6-amino-1h-indazole compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the same, and use thereof