BG108003A - Инхибитори на фосфодиестераза 4 - Google Patents

Инхибитори на фосфодиестераза 4 Download PDF

Info

Publication number
BG108003A
BG108003A BG108003A BG10800303A BG108003A BG 108003 A BG108003 A BG 108003A BG 108003 A BG108003 A BG 108003A BG 10800303 A BG10800303 A BG 10800303A BG 108003 A BG108003 A BG 108003A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyridylmethyl
methoxy
diphenylamine
cyclopentyloxy
substituted
Prior art date
Application number
BG108003A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Hopper
Richard A. Schumacher
Ashok Tehim
Michael De Vivo
William F. Brubaker
Ruiping Liu
Hans-Juergen E. Hess
Axel Unterbeck
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of BG108003A publication Critical patent/BG108003A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася главно до областта на фосфордиестеразни 4 (PDE4) ензимни инхибитори. По-конкретно, изобретението се отнася до селективно PDE4 инхибиране от нови съединения, например N-заместени анилинови и дифениламинови аналози, до методи за получаването им и до състави, които съдържат тези съединения и методи за използването им.
Предшестващо състояние на техниката
Специфичните циклични нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs) представляват фамилия ензими, които катализират хидролизата на различни циклични нуклеозидни монофосфати (включително сАМР и cGMP). Тези циклични нуклеотиди действат като вторични месенджери в клетките и като месенджери пренасят импулсите от клетъчните повърхностни рецептори, които свързват различни хормони и невротрансмитери. PDEs действат за регулиране нивото на цикличните нуклеотиди в клетките и поддържат цикличната нуклеотидна хомеостаза чрез разграждане на такива циклични мононуклеотиди, което води до приключване на месенжерската им роля.
PDE ензимите могат да се групират в единадесет фамилии по отношение на тяхната специфичност към хидролиза на сАМР и cGMP и на тяхното селективно инхибиране от различни съединения. Например, PDE 1 се стимулира от Са2+/калмодулин. PDE 2 е зависещ от cGMP и се намира в сърцето и адреналите. PDE 3 е зависещ от cGMP и инхибирането на този ензим създава позитивна инотропична активност. PDE 4 е сАМР специфичен и неговото инхибиране предизвиква релаксиране на дихателните пътища, има противовъзпалителна и антидепресантна активност. PDE 5 изглежда да играе съществена роля при регулирането на cGMP съдържанието във съдовите гладки мускули и поради това PDE 5 инхибитори могат да имат сърдечносъдова активност. Тъй като PDEs притежават определени биохимични свойства, вероятно е, те да са предмет на различни форми на регулиране.
PDE 4 се отличава с различни кинетични свойства включително ниска константа на Michaelis за сАМР и чувствителност към известни лекарства. PDE4 ензимната фамилия се състои от четири гена, които произвеждат 4 изоформи на PDE4 ензима, означени PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D [виж. Wang et al., Expression, Purification and Characterization of human cAMPSpecific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes А, В, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm. 234, 320 - 324 (1997)]. В допълнение идентифицирани са различни присъединителни варианти на всека PDE4 изоформа.
PDE4 изоензими са локализирани в цитозола на клетки и не са свързани с която и да е от известните мембранни структури. PDE4 изоензими специфично дезактивират сАМР чрез катализиране на хидролизата му до аденозин 5’-монофосфат (АМР). Регулиране на сАМР активността е съществено в много биологични процеси, включително възпаление и памет. Инхибитори на PDE4 изоензимите като ролипрам, пикламиласт, CDP-840 и арифло са мощни противовъзпалителни средства и поради това могат да се прилагат при лечението на заболявания, при които възпалението е проблем като астма и артрит. Нещо повече, ролипрам подобрява познавателната проява при плъхове и мишки при заучаване на парадигми.
ролипрам пикламиласт
В допълнение към съединенията като ролипрам, скантинови производни като пентоксифилин, денбуфилин и теофилин инхибират PDE4 и напоследък привличат вниманието с подобряващите им познавателността свойства. сАМР и cGMP са втори месенджери, които посредничат на клетъчните реакции на много различни хормони и невротрансмитери. Така могат да се получат лечебнозначими ефекти при PDE инхибиране и получаващото се в резултат увеличения на интрацелуларни сАМР или cGMP в ключови клетки, като тези локализирани в нервната система и другаде в тялото.
Ролипрам, по-рано разработен като анти-депресант, селективно инхибира PDE4 ензима и е станал стандартно средство при класифицирането на PDE ензимните субтипове. По-ранни работи в областта на PDE4 фокусират върху депресия и възпаление, но по-късно са разширени като включват индикации като деменция (виж. The PDE IV Family Of CalciumPhosphodiesterases Enzymes,” John A. Lowe, III, et al.,Drugs of the Future 1992, 17(9): 799 - 807 for general review). По-нататъшни клинични разработки на ролипрам и други първа генерация PDE4 инхибитори са преустановени поради профила на страничните ефекти на тези съединения. Първият страничен ефект при приматите е емезис (повръщане), докато първични странични ефекти в гризачи е тестикулна дегранулация, отслабване на васкуларната гладка мускулатура, психотропни ефекти, увеличен стомашна киселинна секреция и ерозия на стомаха.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения, например нови Nзаместени анилинови и дифениламинови съединения, които инхибират PDE 4 ензимите и по-специално имат подобрени профили на страничните ефекти, например, те относително не предизвикват повръщане (т.е. в сравнение с описаните по-рано съединения от нивото на техниката). С предпочитание w съединенията селективно инхибират PDE 4 ензимите. Съединенията от изобретението в същото време улесняват навлизането в клетките, поспециално в клетки от нервната система.
Освен това настоящето изобретение осигурява методи за синтезиране на съединенията с такава активност и селективност както и методи (и съответни фармацевтични състави) за лечение на пациент, например бозайник, включително хора, нуждаещи се от инхибиране, по-специално PDE 4 инхибиране, при болестно състояние, което включва повишени интрацелуларни PDE 4 нива или намалени сАМР нива, например включващи неврологични синдроми, особено такива състояния, свързани с увреждане на паметтта, по-специално дългосрочно увреждане на паметта, където увреждането на паметта се дължи частично на катаболизъм на интрацелуларни сАМР нива чрез PDE4 ензими, или където такова увреждане на паметта може да се подобри чрез ефективно инхибиране на PDE 4 ензимната активност.
Съгласно предпочитано изпълнение, съединенията от изобретението подобряват такива болести чрез инхибиране на PDE4 ензимите, при дози, които не предизвикват повръщане.
Изобретението включва съединения с формула I:
в която:
R1 е алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, който може да е разклонен или неразкпонен и може да е незаместен или заместен еднократно или повече пъти с халоген (например СН3, CHF2, CF3 и т.н.);
R е алкил с 1 до 12, за предпочитане 1 до 8 въглеродни атоми, който може да е разклонен или неразкпонен и може да е незаместен или заместен еднократно или повече пъти с халоген, хидрокси, циано, Смалкокси, оксо или комбинация от тях и където евентуално една или повече -СН2СН2- групи са заменени във всеки от случаите с -СН=СН- или -С^С- например СН3 , CHF2, CF3, метоксиетил и т.н.), циклоалкил притежаващ 3 до 10, за предпочитане 3 до 8 въглеродни атоми, който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинация от тях (например циклопентил), циклоалкилалкил, притежаващ 4 до 16, за предпочитане 4 до 12 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен в циклоалкиловата част и/или алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, Смалкил, Смалкокси или комбинация от тях (например циклопентилметил, циклопропилметил и т.н.).
арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, циано или комбинация от тях (например метилфенил, метоксифенил, хлорофенил и т.н.), арилалкил, притежаващ в ариловата част 6 до 14 въглеродни атоми и в алкиловата част, която може да е разклонени или неразкпонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част с един или повече пъти с халоген, CF3 , OCF3 , алкил, хидрокси, алкокси, нитро, циано, метилендиокси, етилендиокси или комбинация от тях и където в алкиловата част една или повече -СН2СН2групи са заменени във всеки от случайте с -СН=СН- или -С^С- и една или повече - СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена с -0- или NH- и/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или комбинации от тях (например фенилетил, фенилпропил, фенилбутил, метоксифенилетил, метоксифенилпропил, ζ», хлорофенилетил,хлорофенилпропил, фенилетил, феноксиетил, феноксибутил, хлорофеноксиетил, хлорофениламиноетил и т.н.), частично ненаситена карбоциклична група притежаваща 5 до 14 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях (например циклохексенил, циклохексадиенил, инданил, тетрахидронафталенил и т.н.), хетероциклична група, която е наситена, настично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атома, в които най-малко 1 пръстенов атом е Ν, О или S, която е назаместена или заместена с един или повече пъти с халоген, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях (например 3-тиенил, 3тетрахидрофуранил, 3-пиролил и т.н.) или хетероциклична-алкилова група, в която хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми от който най-малко 1 пръстенов атом е Ν, О или S, и алкиловата част е разклонена или неразклонена и има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната-алкилова група е незаместена или заместена с един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, OCF3, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях, при което в алкиловата част една или повече -СН2СН2- групи са евентуално заменени във всеки от случайте с -СН=СН- или -С=С- и една или повече СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена с -О- или -NHи/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или комбинации от тях (например пиридилетил, пиридилпропил, метилпиперазинилетил и т.н.);
R3 е водород, алкил, притежаващ 1 до 8, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, който е разклонен или неразклонен и който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, циано, Смалкокси или комбинация от тях (например метил, етил, пропил и т.н.), частично ненаситена карбоциклена-алкилова група, в която карбоциклената част има 5 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена има 1 до 5 въглеродни атома, и която е незаместена или заместена в карбоциклената част веднаж или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях и алкиловата част е евентуално заместена с халоген, С,^алкокси, циано или комбинации от тях (например циклохексенилметил и т.н.), арилалкил, притежаващ 7 до 19 въглеродни атоми, където ариловата част има 6 до 14 въглеродни и алкиловата част, която може да е разклонени или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част с един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или е заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил (например бензил, фенетил, фенилпропил, метилбензил, метоксибензил, трифлуорометил, бензил, метилендиоксобензил и т.н.) или хетероарилалкилова група, където хетероариловата част може да бъде частично или цялостно наситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероарилалкиловата група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях (например пиридилметил, пиридилпропил, метилпиридилметил, хлоропиридилметил, дихлоропиридилметил, тиенилметил, тиазолилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил, пиперидинилметил, фуранилметил, имидазолилметил, метилимидазолилметил, пиролилметил и т.н.);
R4 е водород, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, OCF3, амино, аминоалкил, аминоалкокси диалкиламино, хидроксиалкил (например хидроксиметил), хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, 2-(хетероцикъл)тетразол-5-ил (например 2-.2тетрахидропиранил)тетразол-5-ил), хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил (например трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси (например трет.-бутилдиметилсилилокси), R5-L- или комбинации от тях (например заместени или незаместени фенил, нафтил и бифенил като фенил, метилфенил, хлорофенил, флуорофенил, винилфенил, цианофенил, метилендиоксифенил, етилфенил, дихлорофенил, карбоксифенил, етоксикарбонилфенил, диметилфенил, хидроксиметилфенил, нитрофенил, аминофенил и т.н.) или хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил (например хидроксиметил), хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил (например трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил), циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси (например трет.-бутилдиметилсилилокси), R5L- или комбинации от тях (например пиридил, тиенил, пиразолил, хинолинил, изохинолинил, пирилидинил, имидазолил, тиазолил и т.н.);
R5 е водород, алкил притежаващ 1 до 8, с предпочитание 1 до 4 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, Смалкокси, оксо или комбинация от тях (например метил, етил, пропил и т.н.), аликламино или диалкиламино, където всяка алкилова част има независимо 1 до 8, с предпочитание 1 до 4 въглеродни атоми (например диметиламино и т.н.), частично ненаситена карбоциклична алкилова група, при което карбоцикличната част има 5 до 14 въглеродни атоми и алкиловата част има 1 до 5 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена, с предпочитание в карбоцикличната част, един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях (например циклохексенилметил и т.н.), циклоалкил притежаващ 3 до 10, с предпочитание 3 до 8 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкокси, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинации от тях (например циклопентил), циклоалкилалкил притежаващ 4 до 16, за предпочитане 4 до 12 въглеродни атома, който е незаместен или заместен в циклоалкиловата част и/или в алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, алкил, алкокси или комбинации от тях (например циклопентилметил, циклопропилметил и т.н.), арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоапкил, аминоалкокси диалкиламино, хидроксиалкил (например хидроксиметил), хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил (например трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил), циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил (например заместен или незамастен фенил и нафтил, метилнафтил, хлорофенил, флуорофенил, винифенил, цианофенил, метилендиоксофенил, етилфенил, дихлорофенил, карбоксифенил, етоксикарбонилфенил, диметилфенил, хидроксиметилфенил, нитрофенил, аминофенил и т.н.) арилалкил с 7 до 19 въглеродни атоми, в който ариловата част има 6 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част, един или повече пъти с халоген, трифлуорометил, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил (например бензил, фенетил, фенпропил, метилбензил, метоксибензил, трифлуорометил, бензил, метилендиоксобензил и т.н.), хетероциклична група, която е наситена, частично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атоми, от които най-малко 1 пръстенов атом е N, 0 или S, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометилова група, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил (например хидроксиметил), хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил (например трет,бутилоксикарбонил, етоксикарбонил) циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях (например пиридил, тиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, имидазолил, тиазолил и т.н.) или хетероциклична-алкилова група, където хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена и има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната алкилова група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях (например пиридилметил, пиридилпропил, метилпиридилметил и т.н.);
L означава единична връзка или бивалентен алифатен радикал имащ 1 до 8 въглеродни атоми, при което една или повече -СН2- групи, всяка от които може да е евентуално заменена с -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2- CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, SCONH-, SCSNHили -NHCSNH- (например -Ο-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NHCO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -ch2ch2-co-, -so2-nh-ch2ch2-o-, -O-CH2CH20-, -ch2-nh-co-, -co-nh-ch2-, -so2-nh-, -ch2-nh-so2-, -CH2CH2CH2-SO2NH и т.н.) и
R6 е водород, алкил притежаващ 1 до 8, с предпочитание 1 до 4 въглеродни атоми, който е разклонен или неразклонен и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, С малко кси, оксо или комбинация от тях (например метил, етил, пропил и т.н.), и където най-малко един от R3 и R4 е различен от водород и тяхни фармацевтично приемливи соли.
Съгласно друг аспект на изобретението се разработена група нови съединения с формули II и III:
R2
NH
R2
III в които R1, R2 и R4 имат посочените по-горе значения. Съединенията от тази подгрупа с формула I не само притежават PDE4 инхбиторска активност, но също така са полезни като междинни съединения за получаване на съединенията с формула I в която R3 и R4 и двата са различни от водород.
В допълнение предпочитани съединения с формула I са тези от подформула IV:
IV в която R1, R2 и R4 имат посочените при формула I значения и един от А, В или D е N и другите са С. Предпочита се В да означава N. Също така R4 е с предпочитание пиридил или фенил, който във всеки от случайте може да е заместен или незаместен.
Изобретението също включва съединения с формула Г
R1'
R2'
K j,
R1 е метокси, F, Cl, CHF2 или CF3;
R2 e алкил, притежаващ 1 до 12 въглеродни атома;
алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
алкенил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома;
алкенил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
алкинил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома;
алкинил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
циклоалкил притежаващ 3 до 10 въглеродни атома;
циклоалкил притежаващ 3 до 10 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, алкил или комбинации от тях;
циклоалкилалкил притежаващ 4 до 12 въглеродни атома;
циклоалкилалкил притежаващ 4 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, алкил или комбинации от тях;
частично ненаситена карбоциклична група притежаваща 5 до 14 въглеродни атома;
частично ненаситена карбоциклична група, притежаваща 5 до 14 въглеродни атома, която е заместена един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях;
арилалкил притежаващ 7 до 26 въглеродни атома; .
арилалкил притежаващ 7 до 26 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях;
хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който наймалко 1 пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом и който е заместен един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместан в алкиловата част с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
X означава 0 или S;
R3 е арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атома, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, хетероарил, който е незаместен или заместен с халоген, алкил или алкокси или коминации от тях, хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в който най-малко един пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в който най-малко един пръстенов атом е хетероатом, който е заместен един или повече пъти с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях;
L е -NH-, -NR4’-, -NHCH2-, -NR4CH2- или -CH2NR4 - и
R4 е алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атоми, алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атоми, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях, хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, заместен хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, и който е заместен един или повече пъти с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях, арилалкил притежаващ 7 до 16 въглеродни атома, арилалкил притежаващ 7 до 16 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо, трифлуорометил или комбинации от тях, хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който наймалко 1 пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом и който е заместен един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместен в алкиловата част с халоген, оксо, циано или комбинации от тях и тяхни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията от настоящето изобретение са ефективни в инхибиране или модулиране активността на PDE4 в животни, например бозийници, поспециално хора. Тези съединения проявяват неврологична активност, по16 специално когато тази активност засяга познавателната способност, включително далечната памет. Тези съединения са също ефективни при лечението на заболявания, при които участват намалени нива на сАМР. Тези съединения могат също да действат като антидепресанти или да са полезни при лечението на познавателни и негативни симптоми при шизофрения.
Изпитания за определяне на PDE инхибиращата активност, както и селективността към PDE4 инхибиращата активност и селективност за инхибиране на PDE4 изоензими са известни на специалистите от областта. Виж например U.S. 6 136 821, включен тук за справка.
Съгласно друг аспект на изобретението, разработени са съединения полезни като междинни за получаването на описаните тук PDE4 инхибитори (например PDE4 инхибитори с формула I) и/или са полезни при синтезата на радиобелязани аналози на PDE4 инхибиторите от настоящето описание.
Така осигурени са междинни съединения, които отговарят на съединения с формула I, в които R2, R3 и R4 имат посочените по-горе при формула I значения, но R1 е водород, трет.-бутилдиметилсилил- или подходяща фенолна защитна група. Подходящи фенолни защитни групи са описани например от Green, Т. W. And Wuts, Р. G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition. John Wiley & Sons, 1999, pp. 246 - 293. Тези междинни съединения са също полезни за синтезата на радиобелязани съединения, такива при които R1 е 3Н3С-, 14СН3- или ИСН3-, например чрез отстраняване на защитната група и полученото съединение, в което R1 е водород, взаимодейства с подходящи радиобелязани реактиви. Такива радиобелязани съединения са полезни за определяне разпространението на съединението в тъканите на животните, в изобразяващи изследвания и за изследвания на сързването in vivo, ex vivo и in vitro.
Разработени са също междинни съединения, които отговарят на съединенията с формула I, в която R1, R3 и R4 имат посочените по-горе при формула I значения, но R е водород, трет.-бутилдиметилсилилокси или подходяща фенолна защитна група. Подходящи фенолни защитни групи са описани от Green, Т. W. And Wuts, Р. G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition. John Wiley & Sons, 1999, pp. 246 - 293. Съединения, в които R2 е водород са полезни като междинни, например като скелети за паралелни или комбинативни химически приложения. Освен това, тези съединения са полезни за въвеждането на радиобелязвания като 3Н, 14С или
Както по-рано беше описано, съединенията с формула II, в която R1, R2 и R4 имат посочените по-горе значения, са полезни междинни съединения за получаването на съединения съгласно формула I, в която R3 е различен от водород.
Както вече беше описано, съединенията с формула III, в която R1, R2 и R3 имат посочените по-горе значения са полезни междинни съединения за получаването на съединения с формула I, в която R4 е различен от водород.
Халоген се отнася до F, Cl, Вг и I. Предпочитани халогени са F и С1.
Алкил като група или заместена per se или като част от група или заместител (например алкиламино, триалкилсилилокси, аминоалкил, хидроксиалкил), означава правоверижен или с разклонена верига алифатен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 12 въглеродни атоми, за предпочитане 1 до 8 въглеродни атоми, по-специално 1 до 4 въглеродни атоми. Подходящи алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Други примери на подходящи алкилови групи включват 1-, 2- или 3- метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3диметилбутил, 1- или 2-етилбутил, етилметилпропил, триметилпропил, метилхексил, диметилпентил, етилпентил, етилметилбутил, диметилбутил и подобни.
Заместени алкилови групи са алкилови групи както описаните погоре, които са заместени в една или повече позиции с халоген, оксо, хидроксил, Смалкокси и/или циано. Халогени са предпочитаните заместители, по-специално F и CI.
Алкокси означава алкил-0 групи и алкоксиалкокси означава алкил-Оалкил-О- групи, в които алкиловата част е в съответствие с предишното описание. Подходящи алкокси и алкоксиалкокси групи включват метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентокси, хексокси, хептокси, октокси метоксиметокси, етоксиметокси, пропоксиметокси и метоксиетокси група. Предпочитани алкокси групи са метокси и етокси. Аналогично, алкоксикарбонил означава алкил-О-СО в която алкиловата част е в съответствие с горното описание. Примери за това са метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет.-бутоксикарбонил,
Циклоалкил означава моноцикличен, бицикличен или трицикличен неароматен наситен въглеводороден радикал притежаващ 3 до 10 въглеродни атоми, за предпочитане 3 до 8 въглеродни атома, по-специално 3 до 6 въглеродни атома. Подходящи циклоалкилови групи са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, норборнил, 1-декалин, адамант-1-ил и адамант-2-ил. Други подходящи циклоалкилови групи бицикло[3.1.0]хексил, бицикло[5.1.0]октил, са спиропентил, спиро[2.4]хептил, спиро [2.6] нонил, бицикло[2.1,0]пентил, спиро[2.5]октил, бицикло [2.2.0] хексил, спиро[3.3]хептил, бицикло[4.2.0]октил и спиро[3.5]нонил. Предпочитани циклоалкилови групи са циклопропил, циклопентил и циклохексил. Циклоалкиловата група може да е заместена, например с халогени и/или алкилови групи.
Циклоалкилалкил се отнася до циклоалкил - алкилови радикали в които циклоалкиловата и алкилова част са в съответствие с казаното по-горе. Подходящи примери включват циклопропилметил и циклопентилметил.
Арил, като група или заместител per se или като част от заместваща група, се отнася до ароматен карбоцикличен радикал, съдържащ 6 до 14 въглеродни атоми, с предпочитание 6 до 12 въглеродни атоми, по-специално 6 до 10 въглеродни атоми. Подходящи арилови групи са фенил, нафтил и бифенил. Заместени арилови групи включват гореописаните арилови групи, които са заместени един или повече пъти с примерно халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил и Г фенокси.
Арилалкилов радикал се отнася до арил - алкилов радикал, в който ариловата и алкилова части са в съответствие са горното описание. Подходящи примери включват бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, фенпропил, фенбутил, фенпентил и нафтилметил.
Хетероарил се отнася до ароматна хетероциклична група притежаваща един или два пръстена и общ брой от 5 до 10 пръстени атоми, в които най-малко един от пръстените атоми е хетероатом. С предпочитание хетероариловата група съдържа 1 до 3, по-специално 1 или 2 хетеропръстени атоми, които са подбрани от N, О и S. Подходящи хетероарилови групи включват фурил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, дитиалил, оксатиалил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, бензофуранил, изобензоферанил, тионафтенил, изотионафтенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, пуринил, бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, хиназолинил, нафхидридинил и бензоксазинил, например 2-тиенил, 3 тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- изохинолинил.
Заместени хетероарили се отнасят до хетероарилови групи, описани по-горе, които са заместени на едно или повече места примерно с халоген, арил, алкил, алкокси, карбокси, метилен, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино и диалкиламино.
Хетероциклите включват хетероарилови групи, кавито са описани погоре, както и неароматни циклични групи, съдържащи най-малко един атом в хетеропръстена, с предпочитание подбран от Ν, О и S, например тетрахидрофуранил, пиперидинил и пиролидинил.
Хетероцикъл - алкил се отнася до хетероцикъл -алкилова група, в която хетероцикличната и алкилова части са в съответствие с казаното погоре. Подходящи примери са пиридилметил, тиенилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил и изохинолинилметил.
Частично ненаситени карбоциклични структури са неароматни моноциклични или бициклични структури, съдържащи 5 до 14 въглеродни атома, с предпочитание 6 до 10 въглеродни атома, при което пръстеновите структури съдържат най-малко една С=С връзка. Подходящи примери са циклопентенил, циклохексенил, циклохександиенил, тетрахидронафтенил и индан-2-ил.
Алкенил се отнася до правоворижни или с разклонена верига алифатни радикали съдържащи 2 до 12 въглеродни атоми в които една или повече-СН2СН2- групи всяка от тях е заменена с -СН=СН-. Подходящи алкенилови групи са етенил, 1-пропенил, 2-метилетенил, 1-бутен, 2-бутен, 1пентенил и 2-пентенил.
Алкинил се отнася до правоверижни или с разклонени вериги алифатни радикали съдържащи 2 до 12 въглеродни атоми в които една или повече-СН2СН2- групи всяка от тях е заменена с -ОС-. Подходящи алкинилови групи са етинил, пропинил, 1-бутинил и 2-бутинил.
Ацил се отнася до алканоилови радикали притежаващи 1 до 13 въглеродни атоми в които алкиловата част може да е заместена с халоген, алкил, арил и/или алкокси или ароилови радикали притежаващи 7 до 15 въглеродни атоми в които ариловата част може да е заместена с примерно халоген, алкил и/или алкокси. Подходящи ацилни групи включват формил, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.
Заместените радикали с предпочитание имат 1 до 3 заместители, поспециално 1 до 2 заместителя.
В съединенията с формула I, R1 е алкилова група притежаваща с предпочитание 1 до 4 въглеродни атома, която е евентуално заместена халоген, с предпочитание флуор или хлор. По-специално R1 е предпочитание метил или дифлуорометил.
Rec предпочитание циклоалкил, по-специално циклопентил.
R е също с предпочитание арил или арилалкил, по-специално заместен или незаместен фенил или фенилалкил като фенил, метилфенил, метоксифенил, хлорофенил, фенетил, фенпропил, фенбутил, фенилетенил, феноксиетил, феноксипропил, феноксибутил, метоксифенилетил, хлорофенилетенил, хлорофеноксипропил, метоксифенпропил, хлорофенбутил, нитрофенбутил, хлорофениламиноетил и подобни.
R е също с предпочитание частично ненаситени карбоциклични хлорофенилетил, хлорофеноксиетил, метоксифенбутил, групи, които са незаместени или заместени, по-специално циклохексил, циклохексадиенил, индан-2-ил.
R е също с предпочитание алкилова група, притежаваща 1 до 8 въглеродни атоми, по-специално 1 до 4 въглеродни атоми, която е заместена или незаместена, например метил, дифлуорометил, трифлуорометил и метоксиетил.
R2 е също с предпочитание хетероциклична или хетероцикличнаалкилова група, по-специално радикали в които хетероцикличната група има до 6 пръстенови атоми и 1 до 2 хетероатоми в пръстена подбрани между N, О и S, например тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиролил, пиридилметил, пиридилетил, пиридилпропил, пиперазинилметил, пиперазинилетил, метилпиперазинилетил и подобни.
Предпочитани R са циклопентил, тетрахидрофуранил, CHF2, метоксиетил, циклопропилметил, фенетил, фенпропил, фенилетенил, феноксиетил, феноксибутил, фениламиноетил, индан-2-ил, пиридил-етил и пиридилпропил.
R3 е с предпочитание водород, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми (например метил, етил, н-пропил или н-бутил), арилалкил (например заместен или незаместен бензил, фенетил и фенпропил) или хетероарилалкил (например заместен или незаместен пиридилметил, фуранилметил, тиенилметил, пиролилметил, пиримидинилметил, тиазолилметил, изохинолинилметил и хинолинилметил). Предпочитани заместители за арила и хетероарила в R3 са F, С1, СН3, С2Н5, ОСН3 и CN.
R4 е с предпочитание арил или хетероарил, по-специално фенил, нафтил, бифенил, фуранил, пиразинил, пиримидинил, пиридил, хинолинил и изохинолинил, които във всеки от случаите могат да бъдат незаместени или заместени един или повече пъти. Предпочитани заместители са OH, F, С1, CF3, алкил (като метил или етил), алкокси (като метокси и етокси), CN, винил, СН2ОН, CONHOH, CONH2, метилендиокси, СООН и комбинации от тях.
В допълнение, когато R4 е арил, по-конкретно фенил, предпочитани заместители включват R5- L, например R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5SO2-NH-, R5-SO2-NH-anKHnen-O-, NH2-anKHn-NH-CO, И5-алкилен-КН-СО-, алкил-СО-ЛН-алкил- както и метил, етил, F, Cl, CN, ОСН3, CF3, амино, нитро, НОСН2 и СООН.
Когато R4 е арил заместен с R5-SO2-NH-, той е с предпочитание заместена фенилова група и R5 е с предпочитание метил, етил, пропил или фенил.
Когато R4 е арил заместен с R5-SO2-NH-anKHneH-O-, той с предпочитание е заместен фенил. В такъв случай, R5 е с предпочитание метил, етил, пропил или фенил и алкилена е с предпочитание -СН2-, СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
Когато R4 е арил заместен с R5- L, той е с предпочитание заместен фенил. В тези случаи, предпочитани R5 групи са тетразол, оксазинил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиридил, метилпиридил, пиролинил, метилпиролинил, пиперадинил или метилпиперадинил и L е с препочитание единична връзка, -0-, -С0-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2-О-, СН2СН2-О-, -СН2СН2СН2-О-, -, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CONH- -NH-CO-.
В допълнение, предпочитани PDE4 инхибитори в съответствие с изобретението са съединения описани с подформули la - Ih, които отговарят на формула I, но имат следните предпочитани групи:
la R1 е метил или CHF2;
R е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арилалкил, хетероцикъл-алкил, циклоалкилалкил, арил или хетероциклична група, които могат да бъдат заместени или незаместени,
R3 е водород, арилалкил или хетероарилалкил, които могат да бъдат заместени или незаместени и
R4 е арил или хетероарил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
Ib R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен.
Ic R1 е метил или CHF2 и
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил, (особено (3R)тетрахидрофуранил).
Id R1 е метил или CHF2,
R2 е циклопентил,
R3 е хетероарилалкил, във всеки случай заместен или незаместен и
R4 е заместен или незаместен арил или хетероарил.
Ie R1 е метил;
R2 е циклопентил,
R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен.
If R1 е метил;
r R е циклопентил, w
R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен и
R4 е фенил, който е заместен или незаместен.
Ig R1 е метил;
R2 е циклопентил,
R3 е пиридилметил, фенетил, бензил, тиенилметил, пиридилпропил, пиперидинилметил или пиразинилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени, или метил, етил или пропил и
R4 е фенил или фенил, който е заместен с 1 до 3 замсетители.
Ih R1 е метил;
'W •у
R е циклопентил;
R е пиридилметил, фенетил, бензил, тиенилметил, пиридилпропил, пиперидинилметил, пиразинилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени,или метил, етил или пропил и
R4 е фенил, нафтил, бифенил, пиридил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, хинолинил или изохиноолинил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
В допълнение, предпочитани PDE4 инхибитори съгласно изобретението са съединенията описани с формули Па - lid, които отговарят на формула II, но имат следните предпочитани заместители:
Ila R1 е метил или CHF2;
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е фенил, нафтил, хинолинил или изохиноолинил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
lib R1 е метил или CHF2;
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е фенил, който е незаместен или заместен с метил, етил, метокси, Cl, F, CF3, винил, циано, амино, карбокси, хидроксиметил или етилсулфонамидо, или е 2-пиридил, който е незаместен или заместен с карбокси или алкоксикарбонил.
Пс R1 е метил;
R2 е циклопентил и
R4 е фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, които могат да са заместени или незаместени.
lid R1 е метил ,
R2 е циклопентил и
R4 е фенил, който е незаместен или заместен с метил, етил, метокси, Cl, F, CF3, винил, циано, амино, карбокси, хидроксиметил или етилсулфонамидо, или е 3-пиридил, който е незаместен или заместен с карбокси или алкоксикарбонил.
В допълнение, предпочитани PDE4 инхибитори съгласно изобретението са съединенията описани с формули Ша - Hid, които отговарят на формула III, но имат следните предпочитани заместители:
Ша R1 е метил или CHF2;
R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R3 е бензил, фенетил, циклохексенилметил, фуранилметил, тиенилметил, пиридилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил, тиазолилметил или пиролилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
ШЬ R1 е метил или CHF2;
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R3 е пиразинилметил, пиримидинилметил или пиридилметил, които могат да са незаместени или заместени.
Шс R1 е метил;
R2 е циклопентил и
R3 е бензил, фенетил, циклохексенилметил, фуранилметил, тиенилметил, пиразинилметил, пиримидинилметил, пиридилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил, изоимидазолил, тиазолилметил или пиролилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
Hid R1 е метил ,
R2 е циклопентил и
R е пиразинилметил или пиридилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени.
В допълнение, предпочитани PDE4 инхибитори съгласно изобретението са съединенията описани с формули IVa - IVd, които отговарят на формула IV, но имат следните предпочитани заместители:
IVa R1 е метил или CHF2;
IVb R1 е метил или CHF2 и
BeN.
IVc R1 е метил или CHF2 и
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил).
IVd R1 е метил или CHF2,
В е N и
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил).
Г IVe R1 е метил или CHF2 и
R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
IVf R1 е метил или CHF2,
В е N и
R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
IVg R1 е метил или CHF2,
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
IVh R1 е метил или CHF2,
BeN,
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
I Vi R1 е метил или CHF2,
R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
IVj R1 е метил или CHF2,
В е N и
R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
IVk R1 е метил или CHF2,
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
IV1 R1 е метил или CHF2,
BeN, 'У
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
IVm R1 е метил или CHF2 и
R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-циано-фенил, 3етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметил-фенил, 4пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4-етилсулфонамидо-фенил, 4тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметил-фенил.
IVn R1 е метил или CHF2,
В е N и
R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-циано-фенил, 3етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметил-фенил, 4пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4-етилсулфонамидо-фенил, 4тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметил-фенил.
IVo R1 е метил или CHF2,
Λ
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-циано-фенил, 3етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметил-фенил, 4пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4-етилсулфонамидо-фенил, 4тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметил-фенил.
IVp R1 е метил или CHF2,
BeN,
Λ
R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил (поспециално 2-пиридилетил) или тетрахидрофуранил (по-специално (3R)тетрахидрофуранил) и
R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-циано-фенил, 3етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметил-фенил, 3нитро-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4-етилсулфонамидо-фенил, 4-тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметил-фенил.
Предпочитани аспекти обхващат фармацевтични състави включващи съединение от изобретението и фармацевтично приемлив носител и евентуално друго активно вещества, съгласно описанието по-долу; метод за инхибиране на PDE4 ензима, по-специално изоензим, например съгласно определението чрез обичайни изпитания или описаните тук, било in vitro или in vivo (при животно, например животински модел, или в бозайник или в човек); метод за лечение на неврологични симптоми, например загуба на памет, по-специално дълготрайна памет, увреждания или намаляване на познавателността, намаляване на паметта и т.н. както и метод за лечение на болестно състояние модулирано от PDE4 активността в бозайник, например човек.
Съединенията от изобретението могат да се получат по обичайните начини. Някои от методите, които могат да се използват, са описани тук.
Всички изходни вещества са известни или могат да се синтезират от известни изходни вещества.
Схема 1
la) R2Br, К2СО3, DMF lb) R2OH, PPh3DIAD,THF lc) TBDMSCI, hid., DMF ld) R2B(OH)2,Cu(OAc)2
Et3N
2) FL.10% Pd/C, EtOH __2__________R2
3) R3CHO, NaBH4 pTsOH, MeOH
4) Pd2dba3, NaOtBu
P(tBu)3, R4 |
R2
Изходните нитрофеноли от типа 1 са или търговски достъпни (например R1= СН3) или се получават по известни методи (например R1 е CHF2 или и двата R1 и R2 са CHF2> виж Mueller, Klaus - Helmut. Eur. Pat. Appl. (1994), 8 pp. CODEN: EPXXDW EP 626361A1 ; Touma, Toshihiko; Asai,
Tomoyuki, Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor., Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8th, 3, 295 - 299; Christensen, Siegfried Benjamin, Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M., PCT Int. Appl. (1996), 12 pp. CODEN: PLXXD2 WO 9623754 Al 19960808). Анилинови производни 3 се получават в два етапа: първо присъединителна реакция осигурява междинно съединение 2, последвано от редукция на нитрогрупата. Междинното нитросъединение 2 може да се получи по много методи, като реакциите на Mitsunobu или стандартните реакции на
А алкилиране. Съединенията, в които R е арил или хетероарил, могат да се получат по меднокатализирани реакции с арил или хетероарил йодиди при условия на Ullman или чрез свързване на арил-, винил- или хетероарил борни киселини с фенол 2 в присъствието на меден катализатор (например Си(ОАс)2) и база като TEA. Реакцията на Mitsunobu между подходящо заместен нитрофенол и първичен или вторичен алкохол при използването на азодикарбоксилат (например DEAD, DIAD), и подходящ фосфин (например Ph3P, Bu3P) дава алкинирани нитрофеноли 2. Реакциите на Mitsunobu обикновено се провеждат в подходящи разтворители като дихлорометан или тетрахидрофуран. Алтернативно, алкилирането може да се постигне чрез реакция между подходящо заместен нитрофенол и алкихалогенид в присъствието на база (например калиев карбонат или натриев хидрид) в подходящ полярен разтворител (например диметилформамид или CH3CN).
Нитрокатехоли 2 след това се редуцират до съответните анилини 3 чрез стандартни методи в областта като хидриране като се използва подходящ катализатор (например паладий върху въглен) в полярен протонен разтворител (например метанол или етанол) в атмосфера на водород. Алтернативно нитрокатехолите 3 могат да се редуцират при използването на хидриден източник (например NaBELi) и транзитен метален катализатор (например NiCl2, Pd върху въглен) или при използване на метали (например цинк, калай и желязо) в разтвори на минерални киселини (например HCI) за да се получат съответните анилини. Най-общо при тези реакции се използват полярни протонни разтворители като етанол или метанол.
N-арилалкиланилиди 4 се синтезират по стандартни методи като редуктивна аминираща реакция, реакция на алкилиране или чрез редуциране на съответните амиди. Например, реакцията за редуктивното аминиране на арил или арилалкил алдехид с подходящо заместени анилиди в присъствието на борохидридни редуциращи средства като NaBH4 или NaBH3CN с киселинен катализатор като оцетна киселина или pTsOH осигурява желаните N-арилалкиланилиди. Тези реакции най-общо протичат в полярни протонни разтворители като метанол, етанол, изопропанол, н-пропанол и подобни.
N-арилалкиланилидите 4 лесно претърпяват N-арилиране чрез стандартни методи включващи реакция на купелуване на Ullman, металнокатализирано купелуване или ароматна нуклеофилна заместваща реакция. Например, металнокатализираната реакция между N-бензиланилид и арил халогенид при използване на паладиев катализатор (например Pd2dda3), и обемен електронно богат фосфинов лиганд (например трибутилфосфин) и подходяща база (например NaOtBu) осигурява N-арилалкилдифениламино. Използвани са също никелови и медни катализатори. Подходящи за тази реакция разтворители са неполярни апротонни разтворители като толуен, бензен, ксилени, тетрахидрофуран и етер. Когато се синтезират съединения от типа 5, в които R4 е алкоксикарбонилфенил, от предимство е аминът 4 да се свърже с 1.1 еквивалента трет.-бутилЗ-йодобензен и да се използват 22 мол % (tBu)3P, 5.5 мол % Pd2dda3 и 1.3 еквивалента NaOtBu.
Схема 2 цинк, калай и желязо) в разтвори на минерални киселини (например HCI) за да се получат съответните анилини. Най-общо при тези реакции се използват полярни протонни разтворители като етанол или метанол.
N-арилалкиланилиди 4 се синтезират по стандартни методи като редуктивна аминираща реакция, реакция на алкилиране или чрез редуциране на съответните амиди. Например, реакцията за редуктивното аминиране на арил или арилалкил алдехид с подходящо заместени анилиди в присъствието на борохидридни редуциращи средства като NaBH4 или NaBH3CN с киселинен катализатор като оцетна киселина или pTsOH осигурява желаните С, N-арилалкиланилиди. Тези реакции най-общо протичат в полярни протонни разтворители като метанол, етанол, изопропанол, н-пропанол и подобни.
N-арилалкиланилидите 4 лесно претърпяват N-арилиране чрез стандартни методи включващи реакция на купелуване на Ullman, металнокатализирано купелуване или ароматна нуклеофилна заместваща реакция. Например, металнокатализираната реакция между N-бензиланилид и арил халогенид при използване на паладиев катализатор (например Pd2dda3), и обемен електронно богат фосфинов лиганд (например трибутилфосфин) и подходяща база (например NaOtBu) осигурява N-арилалкилдифениламино. Използвани са също никелови и медни катализатори. Подходящи за тази реакция разтворители са неполярни апротонни разтворители като толуен, бензен, ксилени, тетрахидрофуран и етер. Когато се синтезират съединения от типа 5, в които R4 е алкоксикарбонилфенил, от предимство е аминът 4 да се свърже с 1.1 еквивалента трет.-бутилЗ-йодобензен и да се използват 22 мол % (tBu)3P, 5.5 мол % Pd2dda3 и 1.3 еквивалента NaOtBu.
Схема 2
Карбоксилните естери, междинни
5) NaOH, EtOH
6) Н+
съединения могат да се хидролизират при кисели или алкални условия за да дадат съответните карбоксилни киселини 7. Например, етилов естер (R5 = Et) може да се хидролизира като се използва смес от водна база (например натриев хидроксид или калиев хидроксид) и смесващ се с вода разтворител например етанол, тетрахидрофуран). Докато трет.-бутилови есетри (R5 = трет.-бутил) могат да се хидролизират като се използва водна киселина (например HCI, мравчена, трифлуороцетна) и смесващ се с вода органичент разтворител, ако е необходимо.
Схема 3
R2
R3
5) NaOH, EtOH
6) Н+
R2
СО2Н
Карбоксилните естери, междинни съединения
6, могат да се дадат съответните = Et) може да се хидролизират при кисели или алкални условия за да карбоксилни киселини 7. Например, етилов естер (R5 хидролизира като се използва смес от водна база (например натриев хидроксид или калиев хидроксид) и смесващ се с вода разтворител например етанол, тетрахидрофуран). Докато трет.-бутилови есетри (R5 = трет.-бутил) могат да се хидролизират като се използва водна киселина (например HCI, мравчена, трифлуороцетна) и смесващ се с вода органичент разтворител, ако е необходимо.
Схема 3
7) Н+, THF
-----► разтворители при този тип реакции са неполярни апротонни разтворители като бензен, толуен, тетрахидрофуран, етер и подобни.
Сред това дифениламините 10 могат да се алкилират с различни алкилхалогениди или арилалкил халогениди като например, без да се ограничава до тях, йодометан, етилбромид, бензилхлорид, 3(хлорометил)пиридин, 4-(хлорометил)-2,6-дихлоропиридин и 4(бромометил)-бензоена киселина или тяхна соли в присъствието на ненуклеофилна база като натриев хидрид, калиев хексаметилдисилазид или калиев диизопропиламид за да се получи N-заместени дифеиламини 5. w Използваните при тази реакция разтворители са апротонни разтворители като бензен, толуен, тетрахидрофуран, етер, диметилформамид и подобни.
Схема 5
10) руВОР, DIPEA, NHR5R6
СН2СН2
---R3
Карбоксилни киселини 7 могат по-нататък да дадат карбоксамиди 11 като се използват стандартни методи. Например, карбоксилна киселина може да взаимодейства с подходящ първичен или вторичен амин, в присъствието на подходящ купелуващ реактив като ВОР, руВОР или DCC и на база като триетиламин или DIE А за да даде карбоксамид. Тези реакции обикновено протичат в неполярни апротонни разтворители като дихлорометан, хлороформ или дихлороетан.
Карбоксилни естери 6 или киселини 7 могат да се редуцират като се използват стандартни методи за да се получат съответните карбоксалдехиди или хидроксиметилови аналози. Например, арил етил естер (например със структура 6, R5 = етил) може да се третира с подходящо редуциращо **·· средство (например LAH, DIBAL и т.н.) в апротонен разтворител като етер или тетрахидрофуран, за да се получат съответните карбоксиалдехиди или хидроксиметилови аналози. Такива алдехиди и алкохоли могат след това да се дериватизират по стандартни методи, използвани в областта.
Аналогично, карбоксамиди (например със структура 11) и нитрили могат да се редуцират като се използват стандартни в областта методи за да дадат съответните заместени амини или аминометилови аналози. Например, арил карбоксамид 11 може да се редуцира с подходящо редуциращо средство (например LAH) в апротонен разтворител (например бензен, х толуен, етер, тетрахидрофуран и т.н.) за да даде съответния заместен аминометилов аналог. При редукция на арилнитрил се получава обаче съответния първичен аминометилов аналог.
Схема 6
---R3 R2
11) 10 % Pd/C, H2
EtOH
12) R5SO2CI, или R6COCI
---------------->
Pyr.,CH2CH2
Cr^^N-R3
Нитробензенови съединения 12 могат да се редуцират до съответните анилини 13 чрез стандартни методи като хидриране при използване на подходящ катализатор (например паладий върху въглен) в полярен протонен разтворител (например етанол, метанол и т.н.). Нитробензените 12 могат също да се редуцират като се използва хидриден източник (например ИаВНд) и транзитен метален катализатор (например NiCh, паладий върху въглен) в полярни протонни разтворители като етанол, за да се получат съответните анилиди 13. Тези анилиди могат след това да се заместят по добре известни стандартни методи. Например анилини от типа 13 могат да се алкилират, ацилират или сулфонилират за да дадат съответните N-алкил амини, карбоксамиди (например със структура 15) или респективно сулфонамиди (например със структура 14). Например сулфонамид може да се получи от анилин и подходящ сулфонилхалогенид или анхидрид на сулфонова киселина (например MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSChCl, PhSO2Cl и т.н.) в присъствието на база (например триетиламин, пиридин, DIEA и т.н.). Подходящи разтворители за тази реакция са неполярни апротонни разтворители като дихлорометан, хлороформ, етер и подобни.
Схема 7
17)TBAF, THF, 0°С
---R3
R4
18A) R2-Br, K2CO3, DMF
18B)DIAD, PPh3, Imd., R2-OH, THF
---R3
R2 r4
Триалкил силил етери от типа 16 се получават както е описано в схема 1. Трет.-бутилдиметилсилил защитени катехолни междинни съединения 16 се освобождават лесно от защитата чрез различни литературни методи (виж. Green, Т. W. and Wuts, Р. G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 273 - 276.) като например при използване на източник на флуориден йон (например BU4NF) в апротонен разтворител като етер или тетрахидрофуран или при кисели условия (например KF, 48% HBr, DMF). Полученият фенол 17, който е много ценно синтетично междинно съединение, може след това да се алкилира по стандартни методи по подобен начин както е описано за алкилирането на нитрофенол 2 в схема 1. Например, при реакцията на Mitsunobu, при взаимодействие на алкилхалогенид в присъствието на база или при Ullman ов тип арилно купелуване или при взаимодействие с винил, арил или хетероарил-борни киселини в присъствието на меден катализатор.
Схема 8
21) NHR5R6, К2СО3
CH3CN
R2
ΓΐΙ
Μ
R5
R6
Халогеналкокси междинни съединения 18, получени при алкилиране на съответния фенол, могат да се алкилиран чрез взаимодействие със заместени амини, алкохоли или тиоли в присъствието на база за да се получат аналози като 19. Например, алкилхалогенид може да се аминира с подходящ първичен или вторичен амин и база като калиев карбонат в полярен апротонен разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид или CH3CN.
Много от тези методи на синтеза са описани по-подробно в примерите по-долу.
За специалист от областта е ясно, че някои от съединенията с формула (I) и (Г) могат да съществуват в различни геометрични изомерни форми. В допълнение, някои от съединенията от настоящето изобретение притежават един или повече асиметрични въглеродни атоми и поради това са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и inter alia под формата на рацемични или нерацемични смеси от тях. Всички тези съединения, включително цис и транс изомерите, диастереомерните смеси, рацемати, нерацемични смеси на енантиомери и практически чисти и чисти енантиомери с в обхвата на настоящето изобретение. Практически чистите енантиомери съдържат не повече от 5 % т/т от съответния обратен енантиомер, с предпочитание не повече от 2 %, най-добре на повече от 1 %.
Оптичните изомери могат да се получат чрез разделяне на рацемичните смеси по обичайните способи, например чрез образуване на диастереомерни соли като се използват оптичноактивни киселина или база за образуването на ковалентни диастереомери. Примери на подходящи киселини са винена, диацетилвинена, дибензоилвинена, дитолуилвинена и камфорсулфонова киселина. Смеси от дистереоизомери могат да се разделят на отделните диастереомери на базата на тяхни физически и/или химически различия по добреизвестни в областта методи, например чрез хроматография или фракционна кристализация. Оптичноактивните бази или киселини след това се освобождават от разделените диастереомерни соли. Различен метод за разделяне на оптичните изомери включва използването на хирална хроматография (например хирални ВЕТХ колони), с или без обичайно дериватизиране, оптимално подбрани за максимизиране разделянето на енантиомери. Подходящи хирални ВЕТХ колони се произвеждат от Diacel, например Chiracel OD и ChiracelOJ между много други, всички те рутинно подбрани. Може също да се използва ензиматично разделяне с или без дериватизиране. Оптичноактивните съставки с формули (I) и (Г) могат също да се получат чрез хирален синтез, използвайки оптичноактивни изходни вещества.
Настоящето изобретение се отнася също така до полезни форми на съединенията описани тук, като фармацевтично приемливи соли и пролекарства на всички съединения от изобретението. Фармацевтични приемливи соли включват тези получени чрез взаимодействие на главното съединение, функциониращо като база, с неорганична или органична киселина за да се образва сол, например сол на хлороводородна киселина, на сярна, фосфорна, метансулфонова, камфорсулфонова, оксалова, малеинова, янтарна и лимонена киселини. Фармацевтично приемливи соли също включват такива, при които главното съединение функционира като киселина и взаимодейства с подходяща база за да образува например натриева, калиева, калциева, магнезиева, амониева и холинова соли. За специалист от областта е ясно, че присъединителна с киселина сол на съединенията за които се претендира може да се получи чрез взаимодействие на съединенията с подходяща органична или неорганична киселина по всеки от известните методи. Алтернативно, алкални и алкалоземни метални соли се получават чрез взаимодействие на съединенията от изобретението с подходяща база съгласно известните методи.
Следващите са други примери на кисели соли, които могат да се получат чрез взаимодействие с неорганични и органични киселини: ацетати, адипати, алгинати, цитрати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, камфорати, диглюконати, циклопентанпропионати, до децил сулфати, етансулфонати, глюкохептанати, глицерофосфати, хемисулфати, хептанати, хексанати, фумарати, хидробромиди, хидройодиди, 2-хидрокси-етансулфонати, лактата, малеати, метанслфонати, никотинати, 2нафталенсулфонати, оксалати, палмоати, пектинати, персулфати, 3 фенилпропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартарати, тиоцианати, тозилати, мезилати и ундеканати.
С предпочитание, образуваните соли са фармацевтично приемливи за прилагане към бозайници. Фармацевтично неприемливите соли на съединенията са обаче подходящи като междинни съединения, например за изолиране на съединението като сол и след това превръщането й при въздействие с алкален реактив обратно в свободна база на съединението. След това свобадната база при желание може да бъде превърната във фармацевтично приемлива присъединителна сол.
Съединението от изобретението могат да се прилагат самостоятелно или като активна съставка във формулировка. Така, настоящето изобретение също включва фармацевтични състави на съединения с формули I и Г съдържащи примерно един или повече фармацевтично приемливи носители.
Достъпни са многобройни източници, които описват методи за получаване на различни формулировки, подходящи за прилагане на съединенията съгласно изобретението. Примери на такива формулировки и препаративни форми се съдържат примерно в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwarz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc. Както и в Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553 - 1593 (current edition).
C оглед на високата степен на PDE4 инхибиране, съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат към всеки нуждаещ се от инхибиране на PDE4 и/или подобряване на познавателността. Приложението може да се осъществи според нуждата на пациента, например орално, назално, парентерално (подкожно, венозно, мускулно, интрастенално и чрез инфузия), чрез инхалиране, ректално, вагинално, външно, местно, трансдермално и окулярно.
Могат да се използват различни твърди орални дозиращи форми за приложение на съединенията от изобретението включително такива твърди форми като таблетки, желатинови капсули, твърди капсули, гранули, лозенджи и насипен прах. Съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с различни фармацевтично приемливи носители, разредители (като захароза, манитол, лактоза, нишестета) и известни в областта пълнители, включително, без да се ограничава до тях, суспендиращи средства, солюбилизатори, буфериращи средства, свързващи вещества, дезинтегратори, консерванти, оцветители, ароматизатори, смазващи вещества и подобни. Капсули, таблетки и гелове със забавено освобождаване на активното вещество могат да бъдат от предимство при прилагането на съединенията от изобретението.
Различни орални дозиращи форми могат също да се използват за прилагане на съединенията от изобретението, включително водни и неводни разтвори, емулсии, суспензии, сиропи и елексири. Такива дозиращи форми могат да съдържащ също подходящи известни в областта инертни разредители като вода и подходящи пълнители като консерванти, омокрящи средства, подсладители, ароматизатори, акто и средства за емулгиране и/или суспендиране на съединенията от изобретението. Съединенията от изобретението могат да се инжектират, например венозно под формата на изотоничен стерилен разтвор. Възможни са също и други препаративни форми.
Супозитории за ректално приложение на съединенията от изобретението могат да се получат чрез смесване на съединението с подходящ пълнител като какаово масло, салицилати и полиетиленгликоли. Формулировки за вагинално приложение могат да са под формата на песар, тампон, крем, гел, паста, пяна или спрей, съдържащи в допълнение към активната съставка известни в областта подходящи носители.
За външно приложение фармацевтичните състави могат да са под формата на кремове, мазила, линименти, лосиони, емулсии, суспензии, гелове, разтвори, пасти, прахове, спрейове и капки подходящи за приложение към кожата, очите, ушите или носа. Външното приложение може също да включва трансдермално приложение чрез средства като трансдермални лепенки.
Могат да се получат и аерозолни формулировки за приложение чрез инхалиране. Например за лечение на разстройства на дихателния път, съединенията от изобретението могат да се прилагат чрез инхалиране под *** формата на прах (например микронизиран) или под формата на атомизирани разтвори или суспензии. Аерозолните формулировки могат да са поставени в пропелант под налягане.
Съединенията могат да се прилагат като единично активно средство или в комбинация с други фармацевтични средства като други средства използвани при лечението на познавателни нарушения и/или при лечението на психози, например други PDE4 инхибитори, калциеви канални блокери, холинергитични лекарства, аденозинрецепторни модулатори, амфакини NMDA-R модулатори, mGluR модулатори и холинестеразни инхибитори, (например донепезил, ривастигимин и глантанамин). В такива комбинации, всяка активна съставка може да се прилага или съгласно обичайната дозираща граница или в доза под нея.
Изобретението освен това включва методи за лечение, които включват инхибиране на PDE4 ензимите в животни, например бозайници, по-специално хора, при което това инхибиране има лечебен ефект, при който такова инхибиране може да облекчи състоянията включващи неврологични синдроми като загуба на памет, по-специално дълготрайна памет. Такива методи включват прилагане към животното, нуждаещо се от това, поспециално към бозайник, и най-вече към човек, на инхибиращо количество от съединение, самостоятелно или като част от формулировка, съгласно описаното тук.
Състоянието на увреждането на паметта се проявява чрез нарушаване на способността да се заучава нова информация и/или в неспособността да се извика по-рано научена информация. Нарушение на паметта е първичен симптом на деменция и може също да бъде симптом свързан с такива заболявания като болестта на Alzheimer, на шизофрения, на болестта на Parkinson, болестта на Huntington, болестта на Pick, болестта на CreutzfeldJakob, депресия, на HIV, сърдечносъдово заболяване и травма на главата, както и свързано с възрастта намаляване на познавателността.
Деменциите са заболявания, които включват загуба на паметта и допълнителни интелектуални увреждания различни от памет. Изобретението включва методи за лечение на пациенти страдащи от увреждане на паметтта във всички форми на деменция. Деменциите се класифицират съобразно тяхната причина и включват невродегенеративна деменция (например болестта на Алцхаймер, на Паркинсон, на Huntington, на Pick), съдово заболяване (например инфаркти, хеморагия, сърдечни разстройства), смесени съдово и на Алцхаймер, бактериален менингит, болестта на Creutzfeld-Jakob, мултиплена склероза, травматично (например субдурална хеморагия или травматично увреждане на мозъка), инфекции например HIV), генетични (Даунов синдром), токсични (например тежки метали, алкохол, някои медикаменти), метаболитни (например витамин В12 или фолатен дефицит), хипоксия на централната нервна система, болестта на Cushing, психиатрични (например депресия и шизофрения) и хидроцефалус.
Изобретението включва методи за лечение на загуба на паметта различна от деменция, включително меко познавателно разстройство (MCI) и свързано с възрастта намаляване на познавателността. Изобретението включва методи за лечение на нарушение на паметта като резултат на заболяване. В друго приложение, изобретението включва методи за лечение на загуба на памет в резултат на използване на общи анестетици, хемотерапия, лечение с радиация, постхирургическа травма и лечебна интервенция.
Съединенията могат да се използват за лечение на психиатрични състояния включващи шизофрения, биполарна или маниакална депресия, главна депресия и пристрастяване към дрога и зависимост от морфин. Тези съединения могат да подобрят бодростта. PDE4 инхибиторите могатда се използват за повишаване на сАМР нивата и да предпазят невроните от апоптоза. Известно е също че PDE4 инхибиторите са противовъзпалителни средства. Комбинацията от анти-апоптични и противовъзпалителни свойства прави тези съединения полезни при лечението на невродегенерация в резултат на заболяване или увреждане, включително удар, увреждане на гръбначния мозък, неврогенеза, мултиплена склероза, амилолатеросклероза (ALS) и множествена системна атрофия (MSA).
Така, в съответствие с предпочитано изпълнение, изобретението включва методи за лечение на пациенти страдащи от увреждане на паметта дължащо се примерно на болестта на Алцхаймер, шизофрения, болестта на Паркинсон, на болестта на Huntington, на болестта на Pick, на болестта на Creutzfeld-Jakob, на депресия, застаряване, травма на главата, удар, хипоксия на централната нервна система, мултиинферктна деменция и други неврологични състояния вклюващи акутни неврологични болести, както и HIV и сърдечносъдови болести, включващо прилагане на ефективно количество от съединение съгласно формула (I) или (Г) или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Съединенията от настоящето изобретение могат също да се използват в метод за лечение на пациенти страдащи от болестни състояния характеризиращи се с намалена NMDA функция като шизофрения. Съединенията могат също така да се използват за лечение на психоза, характеризираща се с повишени нива на PDE4, например, различни форми на депресия като маниакална депресия, главна депресия и депресия свързана с психиатрични и неврологични разстройства.
Както е споменато, съединенията от изобретението също проявяват противовъзпалителна активност. В резултат, те са полезни при лечението на различни алергични и възпалителни заболявания, по-специално болестни състояния характеризиращи се с намалени циклични АМР нива и/или повишени фосфодиестераза 4 нива. Така в съответствие с други изпълнения на изобретението, разработен е метод за лечение на алергични и възпалителни болестни състояния, включващ прилагане на ефективно количество от съединение съгласно формула (I) или (Г) или тяхна фармацевтично приемлива сол. Такива болестни състояния включват астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), атопичен дерматит, уртикария, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, езониофилна гранулома, псориаза, възпалителен артрит, ревматоиден артрит, септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, хроничен гломерулонефрит, ендотоксичен шок, възрастен респираторен дистресов синдром, цистична фиброза, артериална рестеноза, артериосклероза, кератоза, ревматоиден спондилит, остеоартрит, пиреза, диабетес мелитус, пнемоконияза, хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, хронично обструктивно белодробно заболяване, токсична и алергична контактна екзема, атопична екзема, себориална екзема, прост лишей, слънчево изгаряне, сърбеж в аногенителнта област, alopecia areata, хипотрофични цикатриси, дискоид лупус еритематоза, системна лупусна еритематоза, фоликулярна и широобластна пиодермиаза, ендогенно и екзогенно акне, acne rosacea, болестта на Beghet, анафилактоиден пурпура нефрит, възпалително чревно заболяване, левкемия, мултиплена склероза, стомашночревно заболяване, автоимунно заболяване и подобни.
Известно е лекуването на астма, хроничен бронхит, псориаза, алергичен ринит и други възпалителни заболявания с PDE4 инхибитори, както и за инхибиране на тумор некрозисния фактор. Виж например WO 98/58901, JP 11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, U.S. 5 814 651 и U.S. 5 935 9778. Тези източници също описват методи за изпитания за определне на PDE4 инхибиторската активност и методи за синтезиране на такива съединения. Тези документи са включени тук за справка.
PDE4 инхибитори могат да се използват за предпазване или облекчаване на остеопороза, като антибиотик за лечение на сърдечносъдово заболяване чрез мобилизиране на холестерол от атеросклеротични лезии, за лечение на ревматоиден артрит (RA), за дълготрайно инхибиране на мезенхимално клетъчно пролифериране след трансплантация, за лечение на уринарна обструкция вторична при доброкачествена простатна хиперплазия, за потискане на хемотаксис и намаляване на инвазията на ракови клетки на дебелото черво, за лечение на В клетъчна хронична лимфоцитична левкемия (B-CLL), за инхибиране на маточни контракции, за намаляване на белодробно съдово исхемично-репефузионно увреждане (IRI), за овлажняване на роговицата, за инхибиране на IL-2R експресирането и при това премахване HIV-1 ДНК нуклеарен импорт в запаметяващите Т клетки, за усилване на глюкоза-индуцираното инсулиново секретиране, за предпазване и лечение на колит и за инхибиране дегранулирането на мастоцитите.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат като единично активно средство или в комбинация с дрги фармацевтични средства като други средства използвани при лечението на познавателни увреждания и/или при лечението на психоза, например други PDE4 инхибитори, калциеви канални блокери, холоинергитични лекарства, аденозинрецепторни модулатори, амфакини NMDA-R модулатори, mGluR модулатори и холинестеразни инхибитори, (например донепезил, ривастигимин и глантанамин). В такива комбинации, всяка активна съставка може да се прилага или съгласно обичайната дозираща граница или в доза под нея.
Дозировката на съединенията от изобретението зависи от различни фактори включващи между другите конкретния синдром, който ще се лекува, сериозността на симптома, начина на приложение, честотата на дозиращите интервали, конкретното използвано съединение, ефективността му, токсикологичния му профил, фармакокинетичния профил на съединението и присъствието на вредни странични ефекти.
Съединенията от изобретението се прилагат към бозайник в дозировки каквито са обичайни за PDE4 инхибитори, като тези за споменатите по-горе известни съединения. Например, съединнията могат да се прилагат в единична или в многократна доза, чрез орално приложение в количество примерно 0.01 до 100 мг/кг/дневно, за предпочитане 0.1 - 70 мг/кг/дневно, по-специално 0.5 - 10 мг/кг/дневно. Единичните дозиращи форми могат да съдържат примерно 0.1 - 50 мг актвино съединение. За венозно приложение съединенията могат да се прилагат в единични или множество дози например 0.001 - 50 мг/кг/дневно, за предпочитане 0.001 10 мг/кг/дневно, по-специално 0.01 - 1 мг/кг/дневно. Единичните дозиращи форми могат да съдържат например 0.1 - 10 мг активно съединение.
При провеждане на методите на настоящето изобретение, трябва да се подразбира, че позоваването на конкретни буфери, среди, реактиви, клетки, културални условия и други подобни нямат за цел да ограничат, а да обхванат сродни материали, каквито специалист от областта ще прецени че са от интерес или имат стойност в конкретен контекст. Например често е възможно да се замести една буферна система или културална среда с друга и въпреки това да се постигнат подобни, ако не идентични резултати. Специалистите от областта ще имат достатъчно познания за тези системи и методологии, че да са в състояние, без излишно експериментиране, да направят такива замествания, които оптимално да служат за целите им при използването на методи и процедури описани тук.
Настоящето изобретение се бъде по-нататък описано със следващите неограничаващи примери.
В предходните и следващи примери всички температури са некорегирани и са в Целзиеви градуси и освен ако не е казано друго, всички части и проценти са тегловни.
Всички цитирани патентни заявки, патенти и публикации в цялото описание на настоящето изобретение са включени тук реферативно.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1А
1-циклопентилокси-2-метокси-5-нитробензен
Към суспензия на 2-метокси-5-нитрофенол (525 г, 3.104 мола) и калиев карбонат (643.5 г, 4.66 мола) в диметилформамид (1 л), под защита на азотна атмосфера, се прибавя циклопентилбромид (4.99.2 мл, 4.66 мола). Суспензията се нагрява до 100° С 6 часа. Прибавят се калиев карбонат (85.8 г, 0.62 мола) и циклопентил бромид (50 мл, 0.46 мола). Суспензията се нагрява до 100° С 4 часа. ТСХ показва че реакцията е приключила (9:1 ОСМ.метанол). Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (3 л) и етер (3 л). Слоевете се разделят и водният слой се реекстрахира с етер (2 л). Събраните органични екстракти се промиват с 1 N NaOH (2 л), с вода (2 л) и със солев разтвор (2 л). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Полученото твърдо вещество се ацеотропно дестилира с толуен (2 х 300 мл) за да се получат 736.7 г (99.6 % добив) продукт под формата на твърдо жълто вещество.
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
а) 1 -циклопропилметокси-2-метокси-5-нитробензен
b) 1 -цикпопентокси-2-дифлуорометокси-5-нитробензен
c) 1 -циклопропилметокси-2-дифлуорометокси-5-нитробензен
Пример IB
2-метокси-5-нитро-1-((ЗК)-тетрахидрофуранилокси)бензен
Към смес на 2-метокси-5-нигрофенол (1.69 г, 10 ммола), трифенилфосфин (5.24 г, 20 ммола) и 3-( И)-хидрокситетрахидрофуран (1.80 г, 20 ммола) в безводен тетрахидрофуран (40 мл) се прибавя на капки при бъркане диизопропилазодикарбоксилат (4.0 мл ,20 ммола) и сместа се оставя да се бърка при стайна температура 16 часа. Сместа се разрежда с етер (150 мл) и се промива с 2 N NaOH (3 х 50 мл) и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография върху силикагел (Biotage Flash 40М) като се елуира с 20 % етилацетат в хексани за да се получи 1.05 г продукт.
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) 2-метокси-5-нитро-1 -(З-тетрахидрофурилокси)бензен
b) 2-мето кси-5-нитро-1-((3S)- тетрахидрофурилокси)бензен
c) 2-дифлуорометокси-5-нитро-1-(3-тетрахидрофурилокси)бензен
d) 2-дифлуорометокси-5-нитро-1-((31<)-тетрахидрофурилокси)бензен
e) 2-дифлуорометокси-5-нитро-1 -((38)-тетрахидрофурилокси)бензен
f) 2-метокси-5-нитро-1-(3-фенпропилокси)бензен
g) 1 -(2-инданилокси)-4-метокси-5-нитробензен
Пример 1С
1-(трет.-бутилдиметилсилил)окси-2-метокси-5-нитробензен
Към смес на 2-метокси-5-нитрофенол (1.53 г, 9.0 ммола) и имидазол (1.08 г, 15.9 ммола) в безводен диметилформамид (40 мл) се прибавя при бъркане трет.-бутилдиметилсилилхлорид (2.05 г, 13.6 ммола) и сместа се оставя да се бърка при стайна температура 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в 40 мл 50 % етилацетат в хексани и се филтрува през Юг силикагел. Силикагелът се промива с допълнителни 200 мл 50 % етилацетат в хексани и филтратите се комбинират и концентрират под вакуум за да се получат 2.01 г от продукта като светлокафяво кристално вещество.
!Н ЯМР (CDC13) δ 7.89 (dd, 1Н, J=9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J=9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
Пример 2
З-циклопентилокси-4-метоксианилин
Към суспензия на 10 % Pd върху активен въглен (25 г) в етанол (4 л) в атмосфера на азот, се прибавя 1-циклопентилокси-2-метокси-5-нитробензен (250 г, 1.054 мола). Реакционната смес се обезгазява във вакуум три пъти. Сместа се бърка енергично като се пропуска водороден газ над нея. След 4 часа реакцията приключва, което се установява чрез ТСХ (5:1 хексан:етилацетат). Реакционната смес се филтрува през тампон от целит и целитът се промива с допълнително количество етанол. Разтворителят се отстранява под вакуум за да се получат 208.38 г (95 % добив) 3циклопентилокси-4-метоксианилин като червена течност.
*Н ЯМР (CDCI3) δ 6.85 (d, 1Н, .1=8.4 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J=2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p. J=4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) 3 -циклопентилокси-4-дифлуорометоксианилин
b) З-циклопропилметокси-2-метоксианилин
c) З-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксианилин
d) 4-метокси-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)анилин
e) 4-метокси-3-(тетрахидрофурилокси)анилин
f) 4-метокси-3-((38)-тетрахидрофурилокси)анилин
g) 4-дифлуорометокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)анилин
h) 4-дифлуорометокси-3-((ЗИ.)-тетрахидрофурилокси)анилин
i) 4-дифлуорометокси-3-((3 8)-тетрахидрофурилокси)анилин
j) 3-(трет.-бутилдиметилсилил)окси-4-метоксианилин
k) 4-метокси-З-(3-фенпропилокси)анилин
l) 3-(2-инданилокси)-4-метоксианилин
Пример 3
3-циклопентил-4-метокси-Н-(3-пиридилметил)анилин
Към смес на 3-пиридинкарбоксалдехид (106.55 г, 0.995 омола) в метанол (5 л) се прибавя З-циклопентилокси-4-метоксианилин (208.38 г, 1.005 мола) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (200 мг). Реакционната смес се бърка 4 часа. Колбата се охлажда до 0° С и в продължение на 4 часа на части се прибавя натриев борохидрид (37.64 г, 2.3 мола). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 16 часа при бъркане. ТСХ показва че реакцията е приключила (1:3 хексани : етилацетат). Разтворителят се изпарява докато остане приблизително 0.5 л суспензия. Суспензията се разрежда с вода (1 л) и се екстрахира с етилацетат (2 х 2л). Събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор (500 мл), сушат се над натриев сулфат и се концентират за да дадат 300 г (100 % добив) от желания продукт като кафява вискозна течност.
*Н ЯМР (CDC13) δ 8.61 - 8.48 (m, 2Н), 7.69 - 7.67 (m, 1Н), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.72 (d, >8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J=2.6, 8.6. 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3-тиенилметил)анилин
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(4-пиридилметил)анилин
c) 3-циклопентилокси-М-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-455 метоксианилин
d) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(2-хинолинилметил)анилин
e) 3-циклопентилокси-4-метокси-Н-(3-хинолинилметил)анилин
f) 3-циклопентилокси-4-метокси-Н-(4-хинолинилметил)анилин
g) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(2-пиразинилметил)анилин
11) 4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-(3-тетрахидрофурилокси)анилин
i) 4-метокси-Н-(3-пиридилметил)-3-((31<)-3тетрахидрофурилокси)анилин
j) 4-метокси-Н-(3-пиридилметил)-3-((38)тетрахидрофурилокси)анилин
k) З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)анилин
l) З-циклопентилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)анилин
т) 4-дифлуорометокси-К-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)анилин
п) 4-дифлуорометокси-Ь1-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)анилин
о) 3,4-бис(дифлуорометокси)-Н-(3-пиридилметил)анилин
р) 3-1рет.-бутилдиметилсилилокси-4-метокси- N-(2пиридилметил)анилин
q) З-циклопентилокси-4-метокси- Н-(2-пиридилметил)анилин
г) 3-циклопентилокси-4-метокси-Т4-[1 -(2-фенетил)]анилин
s) Я-бензил-3-циклопентилокси-4-метоксианилин
t) М-[(циклохекс-1-ен-1-ил)метил]-3-циклопентилокси-4метоксианилин
и) З-циклопентилокси-4-метокси- И-(3,4,5-1риметоксибензил)анилин
v) Н-[(циклохекс-3-ен-1-ил)метил]-3-циклопентилокси-4- метоксианилин
w) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(2,4,6-триметилбензил)анилин
x) 3-циклопентилокси-4-метокси-Т4-(2-метилбензил)анилин
y) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(2трифлуорометилбензил)анилин
z) З-циклопентилокси-4-метокси- N-((3,4метилендиокси)бензил)анилин аа) 3-циклопентилокси-Ь1-(2-хидрокси-3-метоксибензил)-4метоксианилин bb) 3-циклопентилокси- Н-(3-фурилметил)-4-метоксианилин сс) 3-циклопентилокси-4-метокси-№(3-метилбензил)анилин dd) 3-циклопентилокси-4-метокси-Н-(2-метоксибензил)анилин ее) 3 -циклопентилокси-4-метокси-Н-(3 -хлоробензил)анилин ff) 3-циклопентилокси-4-метокси-№(3-метоксибензил)анилин gg) 3-циклопентилокси-4-метокси-П-(2-хлоробензил)анилин hh) 3-циклопентилокси-4-метокси-П-(3-метил бензил)анилин ii) 4-метокси-З-(3-фенпропилокси)- №(4-пиридилметил)анилин jj) Н-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-3-(2-инданилокси)-4метоксианилин kk) 4-метокси-3-(3-фенпропилокси)- Н-(2-пиридилметил)анилин
11) Н-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-4-метокси-3-(3фенпропилокси)анилин mm) 4-метокси-3-(3-фенпропилокси)-Л-(3-пиридилметил)анилин пп) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(2-тиенилметил)анилин оо) 3-(2-инданилокси)-4-метокси-Ь1-(3-тиенилметил)анилин рр) 4-метокси-З -(3 -фенпропилокси)-М-(3 -тиени лметил)анилин qq) 3-(2-инданилокси)-4-метокси-Н-(2-пиридилметил)анилин гг) 3-(2-инданилокси)-4-метокси- М-(3-пиридилметил)анилин ss) 3-(2-инданилокси)-4-метокси- №(4-пиридилметил)анилин tt) 3-циклопентилокси-4-метокси-П-(3-пиперидинметил)анилин uu) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3-(1 -трет,бутилоксикарбонил)пиперидинметил)анилин
w) 3-циклопентилокси-4-метокси-Н-(6-метил-2пиридилметил)анилин ww) Н-(2-хлоро-3-пиридилметил)-3-циклопентилокси-4метоксианилин хх) Н-(2-хлоро-5-пиридилметил)-3-циклопентилокси-4метоксианилин уу) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(2-тиазолилметил)анилин Пример 4
3-циклопентилокси-4-метокси-Т4-(3-пиридилметил)дифениламин
В 100-млова суха колба, продухана с аргон, се прибавят в следната последователност 0.59 г (6.10 ммола) NaOtBu, 360 мг Pd2dba3„ 20 мл толуен, 0.14 мл P(tBu)3 и 20 мл разтвор на 1.3 г (4.36 ммола) №(3-пиридилметил)-3циклопентилокси-4-метоксианилин в толуен. При бъркане се прибавя на капки 3.1 г (15 ммола) йодобензен и сместа се бърка 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се два пъти с вода и се екстрахира 3 х 15 мл 3 N HCI. Събраните водни екстракти се промиват с 15 мл етилацетат и след това внимателно се неутрализират с 6N NaOH до pH по-високо от 12. Алкалният разтвор се екстрахира с 2 х 15 мл етилацетат и събраните органични екстракти след това се промиват с 15 мл вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (Biotage Flash 40М) като се елуира с 25 % етилацетат в хексани. Продуктът се пречиства допълнително чрез прекристализиране от хексани за да даде 550 мг бяло твърдо вещество.
*Н ЯМР (CDC13) δ 8.61 (s, 1Н), 8.49 (d, 1Н, J=4.2 Hz), 7.67 (d, 1Н, 7.9 Hz), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 4H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, >4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
горе:
Следните съединения се получават по подобен начин на описания по-
a) 3-циклопентилокси-4-метокси-2’-метил-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-метил-Ь1-(3- пиридилметил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’ -метил-1\[-(3- пиридилметил)дифениламин
d) 3-циклопентилокси-4’-етил-4-метокси-К-(3- пиридилметил)дифениламин
e) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3- пиридилметил)дифениламин
f) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси-1Ч-(3- пиридилметил)дифениламин
g) 3-циклопентилокси-2’,4-диметокси-И-(3- пиридилметил)дифениламин
11) 3-циклопентилокси-3’,4-диметокси-И-(3пиридилметил)дифениламин
i) 3-циклопентилокси-4,4’-диметокси-1Ч-(3пиридилметил)дифениламин
j) З-циклопентилокси-4-метокси- Ь[-(3-пиридилметил)- 3’трифлуорометилдифениламин
k) З-циклопропилметокси-4-метокси- И-(З-пиридилметил)- 4’трифлуорометилдифениламин
l) 3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метокси-И-(3- пиридилметил)дифениламин
т) 3-циклопентилокси-4’-флуоро-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
п) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-фенил-И-(359 пиридилметил)дифениламин
o) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-фенил-М-(3пиридилметил)дифениламин
p) 3’-циано-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
q) 4’-циано-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
г) етил К-(3-циклопентлокси-4-метоксифенил)- ЬЦЗ-пиридилметил)-
3- аминобензоат
s) етил М-(3-циклопентлокси-4-метоксифенил)- М-(З-пиридилметил)-
4- аминобензоат
t) З-циклопентилокси-4-метокси-З’-нитро-ЬГ-(3пиридилметил)дифениламин
и) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-нитро-К-(3пиридилметил)дифениламин
v) №(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3-пиридилметил)-1 нафтиламин
w) 3-циклопентилокси-2’,3’-диметил-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
x) 3-циклопентилокси-2’ ,4’-диметил-4-метокси-М-(3- пиридилметил)дифениламин
y) 3-циклопентилокси-2 ’,5 ’-диметил-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
z) 3 -циклопентилокси-3 ’ ,4 ’ -диметил-4-м етокси-Ь1-(3 пиридилметил)дифениламин аа) 3-циклопентилокси-2’,3’-дихлоро-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин bb) 3 -циклопентилокси-3 ’ ,4 ’ -дихлоро-4 -метокси-N-(3 пиридилметил)дифениламин сс) З-циклопентилокси-З ’ ,5 ’-дихлоро-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин dd) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4’-флуоро- 4-метокси-1Ч-(3пиридилметил)дифениламин ее) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-4’-флуоро- 4-метокси-N-(3пиридилметил)дифениламин ff) 4 ’ -хлоро-3 -циклопентилокси-4-метокси-Н-(3-пиридилметил)-3 ’ трифлуорометилдифениламин gg) 3-циклопентилокси-4-метокси-1Ч-(3-тиенилметил)дифениламин hh) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3-тиенилметил)-1 нафтиламин
й) 3-циклопентилокси-2’,3’-дихлоро-4-метокси-Н-(3тиенилметил)дифениламин jj) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-метил-ЬЦЗпиридилметил)дифениламин kk) 3-циклопентилокси-Ь1-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)- 4-метокси3 ’ -метилдифениламин
11) 2’-хлоро-3-циклопентилокси-14-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-4метоксидифениламин mm) 3-циклопентилокси-М-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-4метоксидифениламин пп) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(6-метил-2пиридилметил)дифениламин оо) 3 -циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3 хинолинилметил)дифениламин рр) 3 -циклопентилокси-4 -метокси-N-(4 хинолинилметил)дифениламин qq) 3-циклопентилокси-4-метокси-N-(2пиразинилметил)дифениламин гг) 4-метокси-З’-метил- 1М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин ss) 4-метокси-4’-метил- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин tt) 4,4’-диметокси- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин uu) 3’-хлоро-4-метокси- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
w) 4-метокси-4’-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)-М-(3пиридилметил )-3 -(3 -тетрахидрофурилокси)дифениламин ww) 3’-циано-4-метокси- Т4-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)дифениламин хх) 3’-циано-4-метокси- и-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)дифениламин уу) 3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-Н-(3пиридилм етил )дифенил амин zz) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-М-(3пиридилметил)дифениламин ааа) 4-дифлуорометокси-М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин bbb) 3,4-бис(дифлуорометокси)- 14-(3-пиридилметил)дифениламин ссс) 4-дифлуорометокси-Т4-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)дифениламин ddd) 3’-циано-4-дифлуорометокси- М-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)дифениламин еее) 3’-хлоро-4-дифлуорометокси- М-(3-пиридилметил)-3-((ЗИ.)тетрахидрофурилокси)дифениламин fff) етил Ь[-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоат ggg) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(4-метилпиперазин-1илкарбонил)-14-(3-пиридилметил)дифениламин lilih) 3-циклопентилокси-4-метокси-4 ’-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин iii) 3’-(трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-метокси- N(3 -пиридилметил )дифенил амин jjj) 4’-(трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-4-метоксиN-(3 -пиридилметил) дифениламин kkk) трет.-бутил Ь1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)~ N-(3W пиридилм етил )-3-аминобензоат
111) етил Т4-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)-14-(3пиридилметил)-3 -аминобензоат mmm) етил Ь1-(4-дифлуорометокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил-N-(3 -пири дилметил)-3 -аминобензоат ппп) етил К-(3,бис(дифлуорометокси)фенил)-К[-(3-пиридилметил)-3аминобензоат ооо) етил М-(4-метокси-3-((31<)-тетрахидрофурилокси)фенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоат ррр) етил Н-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил )-3 -аминобензоат qqq) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)-М-(3-пиридилметил)дифениламин пт) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)-М-(3-пиридилм етил )дифениламин sss) 4-метокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)-М-(3пиридилметил)- 3-((31<)-тетрахидрофурилокси)дифениламин ttt) 3-циклопропилметокси-4-метокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)2Н-тетразол-5-ил)-М-(3-пиридилметил)дифениламин uuu) 4-дифлуорометокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол63
5-ил)-14-(3-пиридилметил)дифениламин vw) 3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-4’-(2(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)-К-(3-пиридилметил)дифениламин www) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-4’-(2(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)-14-(3иридилметил)дифениламин ххх) 3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-3’-(2(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)-Ь1-(3-пиридилметил)w дифениламин ууу) бис-(3,4-дифлуорометокси)- 3’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)-М-(3-пиридилметил)дифениламин zzz) 3-трет.-бутилдиметилсилилокси-4-мстокси-М-(3-пиридилметил)дифениламин аааа) 3-трет.-бутилдиметилсилилокси-3’-хлоро-4-метокси-Т4-(3пиридилметил)-дифениламин bbbb) етил М-(3-трет.-бутилдиметилсилилокси-4-метоксифенил)- N(З-пиридилметил)-З-аминобензоат г'· осее) 3-циклопентилокси-2’-хлоро-4-метокси-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин dddd) 3-(2-инданоилокси)-4-метокси- Т4-(3-пиридилметил)дифениламин
Пример 5
N-(3-циклопентил окси-4-метоксифенил)- 1\[-(3-пиридилметил)-3аминобензоена киселина
Разтвор на 6.5 г М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-3-аминобензоат в 50 мл етанол се третира с 10 мл 6 N NaOH. Сместа се оставя да престои 6 часа, концентрира се и се разрежда с 50 мл вода. Водната смес се екстрахира с 2 х 50 мл етер, подкислява се с оцетна киселина до pH 3 и се екстрахира с 2 х 50 мл етилацетат. Събраните етилацетатни фракции се промиват с 25 мл вода и 25 мл солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид (35 г RediSep® колона) като се използва линейно градиентно етилацетат и хексани като елуент (50 % етилацетат до 70 % етилацетат за 20 минути) за да се получат 4.8 г жълт твърд продукт след сушене във вакуум 12 часа при 60° С.
*Н ЯМР (CDC13) δ 11.15 (bs, 1Н), 8.70 - 8.55 (m. 2H), 7.77 - 6.71 (m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J=3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 *** 1.45 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Л-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина
b) М-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
c) М-[4-дифлуорометокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил)]-Л-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
d) Ь1-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил)- 1Ч-(3-пиридилметил)-3аминобензоена киселина
e) N- [4-метокси-З -((3 R)-τeτpaxидpoφypилoκcи)φeнил)] -N - (3 -пиридилметил )-3 -аминобензоена киселина
f) М-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина
g) Ь[-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
11) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоена киселина
i) Н-[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]-М-(365 пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
j) П-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
k) П-[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]-Л-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
l) М-[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]-М-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
т) К-[4-метокси-3-((ЗК.)-тетрахидрофурилокси)фенил]-Т4-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина **· п) М-[3-(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил]-Ь1-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
о) П-[4-метокси-3-(2-пиридил)етил)оксифенил]-Л-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина.
Пример 6
14-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь[-(3пиридилметил)-2-аминобензоена киселина
Трет.-бутил П-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-2-аминобензоат (60 мг, 0.13 ммола) се поемат в 2 мл 98 % мравчена киселина и се нагряват при 40° С 4 часа. Мравчената киселина се отстранява под вакуум и остатъкът се зарежда върху колона със силикагел (RediSep®, 4.2 г). Продуктът се елуира с линеен градиент от 40 % етилацетат в хексани до 60 % етилацетат в хексани в продължение на 15 минути за да се получат 16 мг от продукта като кафяво твърдо вещество.
*Н ЯМР (CDC13) δ 8.47 (d, 1Н, J=4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=7.8) 7.67 (d, J=7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J=8.7), 6.57 (d, 1H, J=8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J=4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.60- 1.40 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
b) 1Ч-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Н-(3пиридилметил)-6-аминоникотинова киселина Пример 7
3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-Т4-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин 3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-Л-(3-пиридилметил)-4’[2-(2-тетрахидропиранил)-2Н-тетразол-5-ил]дифениламин (1.5 г, 0.26 ммола) w се разтварят в тетрахидрофуран (5 мл) и се прибавят 3 мл IN НС1. След 6 часа при стайна температура сместа се неутрализира до pH 5 с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х 50мл). Етилацетатните екстракти се обединяват, промиват се със солев разтвор (50 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровият остатък се зарежда върху RediSep колона (Юг силикагел) и продуктът се елуира като се използва линейно градиентно от 0 % метанол в етилацетат до 5 % метанол в етилацетат за 20 минути за да се получат 0.96 г от продукта като бял прах.
u !Н ЯМР (CD3OD) δ 8.55 (s, 1Н), 8.43 (d, 1H, J=4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8=0
Hz), 7.21 (dd, 1H, >4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, >8.9 Hz), 7.10 - 6.90 (m, 8H), 6.87 (dd, 1H, >8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, >75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, >6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) (3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3-пиридилметил)-4’-(2Нтетразол-5 -ил)дифенил амин
b) (3-циклопентилокси-4-метокси-Н-(3-пиридилметил)-3’-(2Н- тетразол-5-ил)дифениламин
c) 4-метокси-Ь1-(3'-пиридилметил)-3-((ЗР)-тетрахидрофурилокси)- 4’67 (2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
d) (3-циклопропилметилокси-4-метокси-М-(3-пиридилметил)-4’-(2Нтетразол-5-ил)дифениламин
e) 4-дифлуорометокси-Л-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
f) (3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-Н-(3-пиридилметил)-4’- (2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
g) (3-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси-М-(3пиридилметил)-3’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
h) бис-3,4-дифлуорометокси-М-(3-пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5ил) дифенил амин.
Пример 8 (метод А)
З-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
Метод A (Ref. Chan, D. Μ. Τ.; Monaco, Κ. L.; Wang, R. Ο.; Winters, Μ. Ρ., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933 - 2936.). Суспензия от 207мг 4-метокси-Зциклопентилоксианилин, 280 мг фенилборна киселина, 182 мг Си(ОАс)2, 280 мкл триетиламин и 4.0 мл метиленхлорид се бърка 20 часа при стайна температура. Черната смес се филтрува през силикагел като се елуира с метиленхлорид, концентрира се и се пречиства чрез хроматографиране върфу силикагел като се използват етилацетат/хексани за елуент (15/85) за да се получат 75 мг от желания продукт.
’Н ЯМР (CDC13) δ 7.26 - 7.20 (m, 2Н), 6.94 - 6.63 (m, 6Н), 5.50 (s, 1Н), 4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89 - 1.54 (m, 8H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) З-циклопентилокси-З ’,4-диметоксидифениламин
b) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
c) 3- циклопентилокси-4-метокси-3’-метилдифениламин
d) 3 -циклопентилокси-4 ’ -флуоро-4-метоксидифениламин
e) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-винилдифениламин
f) 3’-циано-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
g) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
h) 3-циклопентилокси-4,4’-диметоксидифениламин
i) 3-циклопентилокси-4-метокси-2’-метилдифениламин
j) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-метилдифениламин
k) 2 ’ -хл оро-3 -циклопентил окси-4 -метоксидифениламин
l) 3-циклопентилокси-2’,4-диметоксидифениламин
т) З-циклопентилокси-4-метокси-З’-трифлуорометилдифениламин
п) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-трифлуорометилдифениламин
о) 3-циклопентилокси-2’,5’-диметил-4-метоксидифениламин.
Пример 8 (Метод В)
З-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
Метод В (Angerw. Chem. Int. Ed., 1995, 34(17), 1348 - 1351). Смес от 207 мг З-циклопентилокси-4-метоксианилин, 204 мг йодобензен, 115 мг NaOtBu, 9 мг Pd2(dba)3, 12 мг Р(оЧо1)з и 7 мл толуен се нагрява при бъркане при 100° С 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с 25 мл етилацетат и се промива с 10 мл вода, 10 мл солев разтвор, суши се над магнезиев сулфати се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва етилацетат/ хексани (5/95) за елуент за да се получат 84 мг от желания продукт.
Следните съединения се получават по подобен на описания по-горе начин:
a) 3-циклопентилокси-4-метокси-2 ’ ,4 ’-диметилдифениламин
b) 3-циклопентилокси-2’,5’-диметил-4-метоксидифениламин
c) 3-циклопентилокси-2’,3’-диметил-4-метоксидифениламин
d) 3-циклопентилокси-3’,4’-диметил-4-метоксидифениламин
e) 3-циклопентилокси-3’,4’-метилендиоксидифениламин
f) 4’-трет.-бутил-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
g) 3-циклопентилокси-3’,4’-дихлоро-4-метоксидифениламин
h) 3 -циклопентилокси-2 ’ ,3 ’ -дихлоро-4-метоксидифениламин
Пример 8 (Метод С)
-циклопентилокси-2 ’,4,5’ -триметоксидифенил амин
Метод С. Към смес от Pd(dppf)C12 (0.025 ммола, 5 мол %), dppf (0.075 ммола, 3dppf7Pd), NaOtBu (0.70 ммола, 1.4 еквивалента) и 1.0 мл тетрахидрофуран се прибавя 1-бромо-2,5-диметоксибензен (0.55 ммола, 1.1 екв.) последвано от 1.0 мл 0.5 М разтвор на З-циклопентилокси-4метоксианилин в тетрахидрофуран. Сместа се нагрява при 60° С 3 часа и се разрежда с етер. Промива се с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез хроматография върху силикагел (Biotage Flash 12) като се елуира с 15 % етил ацетат в хексани.
Следните съединения се получават по подобен на описания по-горе начин:
a) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-пиридиламин
b) 3-циклопентилокси-2’ ,4’ ,4-триметоксидифениламин
c) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пиридиламин
d) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-8-хинолиниламин
e) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-нафтиламин
f) Т4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-нафтиламин
g) 3-циклопентилокси-4’-етил-4-метоксидифениламин
11) 3-циклопентилокси-2’-флуоро-4-метокси-5’-метилдифениламин
i) 3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метокси-4’-метилдифениламин
j) 1Ч-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пиримидиниламин
k) 3-циклопентилокси-3’,5’-дихлоро-4-метоксидифениламин
l) 3 -циклопентилокси-2 ’ -етил-4-метоксидифениламин
ш) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метоксидифениламин
п) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-изохинолиниламин
о) П-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пиразиниламин
ρ) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-пиримидиниламин
q) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -изохинолиниламин
г) П-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-хинолиниламин
s) П-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-пиридиламин
t) К-(3-цикпопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)-3-пиридиламин
u) N-(3-циклопропилметил окси-4-метоксифенил)-3-пиридиламин
v) М-(3-циклопропилметилокси-4-дифлуорометоксифенил)-3пиридиламин
w) М-(4-метокси-3-(31<)-тетрахидрофурилоксифенил)-3пиридиламин
x) М-(4-дифлуорометокси-3-(ЗК)-тетрахидрофурилоксифенил)-3пиридиламин
y) етил М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоат
z) 3-циклопентилokch-4’-(N,М-диметиламино)-4метоксидифениламин аа) П-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(6метоксипиридил)амин bb) метил М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2’аминоникотинат сс) трет.-бутил N-(3-циклопентил окси-4-метоксифенил)-6аминоникотинат dd) 2’-амино-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин ее) З-циклопентилокси-4-метокси-З’-(1 -фталимидо)дифениламин ff) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-[2-(2-тетрахидропиранил)-2Нтетразол-5-ил]дифениламин.
Пример 9 (Метод А)
З-циклопентилокси-4-метокси- N-метилдифениламин
Към разтвор на З-циклопентилокси-4-метоксидифениламин (70 мг, 0.25 ммола) в 3 мл тетрахидрофуран при 0° С се прибавя 0.55 мл 0.5 М KN(TMS)2 в толуен. Разтворът се бърка при 0° С 0.5 часа, прибавят се 2.0 еквивалента йодометан и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След приключване на реакцията съгласно проверката чрез ТСХ, се прибавят 10 мл етилацетат и сместа се промива с 3 мл вода, 3 мл солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (Biotage Flash 12) като се елуира с 5 % етилацетат в хексани.
Следните съединения се получават по подобен на описания по-горе начин:
a) 3-циклопентилокси-1\1-етил-4-метоксидифениламин
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-( 1 -пропил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-метокси-14-[1 -(3-фенпропил)]дифениламин
d) Т4-бензил-3-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
e) 3-циклопентилокси-4-метокси-14-(4-пиридилметил)дифениламин
f) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(2-пиридилметил)дифениламин
g) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3-пиридилметил)дифениламин
11) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-[3-(3-пиридил)-1пропил]дифениламин
i) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-етил-4изохинолиниламин
j) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-бензил-4изохинолиниламин
k) N-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-метил-4- изохинолиниламин
l) Х-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1Ч-пропил-4- изохинолиниламин
m) К-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(4-изохинолинил)-Ь4(4-пиридилметил)амин
η) К-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Н-(4-изохинолинил)-М(3 -пиридилметил )амин
o) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3-пиридилметил)-№(5-пиримидинил)амин
p) К-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(2-пиразинил)-№-(3пиридилметил)амин
q) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1Ч-(2-пиридил)-К-(3 пиридилметил)амин
г) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь[-(3-пиридил)-М-(3пиридилметил)амин
s) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Н-(4-пиридил)-И-(3пиридилметил)амин
t) Трет.-бутил
14-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил )-6-аминоникотинат
и) К-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1Ч-(3-пиридил)-М-(3пиридилметил )амин
v) М-(4-метокси-3-(ЗК)-тетрахидрофурилоксифенил)-М-(3-пиридил)N-(3 -пири дилметил)амин
w) Н-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)-1\1-(3-пиридил)М-(3-пиридилметил)амин
x) М-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-М-(3пиридил)-И-(3-пиридилметил)амин
y) М-(4-дифлуорометокси-3-(31<)-тетрахидрофурилоксифенил)-М-(3пиридил)-И-(3-пиридилметил)амин
z) Н-(4-хлоро-3-пиридилметил-И-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-М-(2-пиридил)амин аа)Ь1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(4-метил-3пиридилметил)-Н-(2-пиридил)амин bb) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(2тиазолилметил)дифениламин сс) К-(2-хлоро-3-пиридилметил)-3-циклопентилокси-4метоксидифениламин dd) Ь1-(6-хлоро-3-пиридилметил)-3-циклопентилокси-4метоксидифениламин.
Пример 9 (Метод В)
Ь1-4-хлоро-3-пиридилметил-М-(3-циклопентил-4-метоксифенил)-Ь1(пиридил)амин
Към разтвор на (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пиридиламин (30 мг, 0.10 ммола) и 4-хлоропиколилхлорид хидрохлорид (50 мг, 0.25 ммола), разтворен в диметилформамид (1 мл), се прибавя на малки части натриев хидрид (50 мг от 60 %-на дисперсия в минерално масло, 1.3 ммола). След като се бърка 1 час при стайна температура, сместа се излива в 25 мл ледена вода. Сместа се екстрахира с етилацетат (2x15 мл) и етилацетатните екстракти се обединяват, промиват се със солев разтвор (15 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Суровият остатък се зарежда върху RediSep колона (4.2 г силикагел) и продуктът се елуира с 15 % етилацетат в хексани за да даде 20 мг жълто кристално вещество.
’Н ЯМР (CDC13) δ 8.61 (s, 1Н), 8.34 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, >8.5), 6.75 (d, 1H, >8.5), 6.71 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, >8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, >4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
а) 3,4-бис(дифлуорометокси)-М-(4-хлоро-3-пиридилметил)-3’(тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
b) 3,4-бис(дифлуорометокси)-Н-(4-хлоро-3-пиридилметил)-3’- (тетрахидропиран-2-ил)-2Н-тетразол-5-ил)дифениламин.
Пример 10
3-циклопентилокси-4-метоксианилино)-М-(3-пиридилметил)-14-3-(4пиридил)бензамид
Към разтвор на Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М(пиридилметил)-З-аминобензоена киселина (20 мг, 0.05 ммола) и руВОР (40 мг, 0.08 ммола) в метиленхлорид (2 мл) при стайна температура се прибавя дииизопропилетиламин (20 мл, 0.11 ммола). След като се бърка 15 мин се w прибавя 4-аминопиридин (15 мг, 0.15 ммола) и сместа се бърка 16 часа.
Сместа се разрежда с етилацетат (25 мл) и се промива с вода (2x15 мл) и със солев разтвор (15 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се зарежда върху RediSep колона (4.2 г силикагел) и продуктът се елуира линейно градиентно от 40 % етилацетат в хексани до 60 % етилацетат в хексани за 15 мин за да даде 22 мг вещество.
‘Н ЯМР (CDC13) δ 8.70 - 8.40 (m, ЗН), 8.24 (s, 1Н), 7.72 (d, 1H, >9.0 Hz), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, >8.5), 6.80 - 6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, >4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 -1.45(m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксианилино)-М-(3-пиридилметил)-Ь1-
- [3 -(М,1Ч-диметиламино)проп-1 -ил] бензамид
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(4-метилпиперазин-1- илкарбонил)-Л-(3-пиридилметил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-4’-(4-метилпиперазин-1 - илкарбонил)-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин
d) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(4-метилпиперазин-1илкарбонил)-М-(3-пиридилметил)-3-(3-тетрахидрофуранилокси)дифениламин.
Пример 11
Следните съединения се получават по подобен начин на описания в пример 2:
a) 4’-амино-3-циклопентилокси-4-метокси-Л-(3- пиридилметил)дифениламин
b) 3 ’-амино-3-циклопентилокси-4-метокси-ТЧ-(3-
W пиридилметил)дифениламин
c) 3’-амино-3-циклопропилметокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
d) 3’-амино-4-метокси-К-(3-пиридилметил)-3-[(ЗИ)тетрахидрофуранилокси]дифениламин
Пример 12 3-циклопентилокси-4’-метансулфониламино-4-метокси-К-(3пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на 4 ’-амино-3 -цикл опентилокси-4 -метокси-ЬЦЗпиридилметил)дифениламин (47 мг, 0.12 ммола) в метиленхлорид (2 мл) при стайна температура се прибавя пиридин (20 мкл, 0.24 ммола) последвано от метансулфонилхлорид (15 мкл, 0.18 ммола) и сместа се оставя да стои при стайна температура 16 часа. Сместа се разрежда с етер (50 мл), промива се с вода (25 мл), със солев разтвор (25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (RediSep колона (4.2 г силикагел) и продуктът се елуира линейно градиентно от 45% етилацетат в хексани до 60 % етилацетат в хексани за 20 мин за да даде 41 мг вещество.
’Н ЯМР (CDC13) δ 8.51 (s, 1Н), 8.41 (d, 1Н, >4.8 Hz), 7.56 (d, 1Н, >7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, >9.0), 6.80 - 6.60 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p,
1Н, J=4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания погоре:
a) З-циклопентилокси-З ’-етансулфониламино-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-З ’-(1 -пропансулфониламино)-И-(3пиридилметил )дифениламин
c) 3’-(1-бутансулфониламино)-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
d) 3’-бензилсулфониламино-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3- пиридилметил)дифениламин
e) 3’-ацетамидо-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3- пиридилметил)дифениламин
f) 3-циклопентилокси-4’-етансулфониламино-4-метокси-Ь1-(3- пиридилметил)дифениламин
g) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1-пропансулфониламино)- N-(3- пиридилметил)дифениламин £· h) 3-циклопропилметокси-3’-етансулфониламино-4-метокси-Ь1-(3w пиридилметил )дифениламин
i) 4-дифлуорометокси-3’-етансулфониламино-М-(3-пиридилметил)- 3- [(31<)-тетрахидрофурилокси]дифениламин
Пример 13
-циклопентил окси-4-метокси-З ’ -хидроксиметил-N-(3 пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на етил М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоат (50 мг, 0.11 ммола) в тетрахидрофуран (5 мл) при 0° С се прибавя капка по капка, при бъркане, 2.5 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (0.4 мл, 1.00 ммола). Сместа се бърка при 0° С 1 ч и излишъкът от диизобутилалуминиев хидрид се отделя чрез прибавяне на 5 капки етилацетат към сместа. Сместа се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид (50 мл) и вода (50 мл). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с метиленхлорид (2x10 мл). Органичните екстракти се обединяват и промиват със солев разтвор (50 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият остатък се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография RediSep колона (4.2 г силикагел) и продуктът се елуира с 300 мл 50 % етилацетат в хексани и след това с 100 % етилацетат за да даде 15 мг вещество.
С *Н ЯМР (CDC13) δ 8.51 (s, 1Н), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.9 Hz),
7.25 - 7.05 (m, 3H), 6.80 - 6.60 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J=4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 7H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Следното съединение се получава по подобен начин на описания погоре:
а) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-хидроксиметил-М-(3пиридилметил)дифениламин.
Пример 14
З-циклопентилокси-4-метокси- Н-(3-пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол5-ил)дифениламин
Към разтвор на Ь[-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-3-аминобензонитрил (100 мг, 0.25 ммола) в диметилформамид (3 мл) се прибавя NaN3 (163 мг, 2.5 ммола) и амониев хлорид (135 мг, 2.5 ммола) и сместа се бърка при 120° С 6 часа. Сместа се охлажда до стайна температра, разрежда се с вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 мл). Етилацетатните екстрати се обединяват, промиват се с вода (25 мл) и със солев разтвор (25 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се зарежда върху RediSep колона (4.2 г силикагел) и продуктът се елуира линейно градиентно с 50 % до 75 % етилацетат в хексани за да се получат 12 мг вещество.
*Н ЯМР (CDC13) δ 12.50 (br, 1Н), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, >8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 m, 1H), 6.80 - 6.60 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J=4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 7H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Пример 15
-цикл опентилокси-4-метокси-4 ’ -(4-метил-1 -пиперазинилметил)-М (З-пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(4-метилпиперазин1-илкарбонил)дифениламин (100 мг, 0.20 ммола) в тетрахидрофуран (5 мл) внимателно се прибавя при бъркане литиево алуминиев хидрид (50 мг, 1.3 ммола). Сместа се бърка 15 минути и внимателно се прибавят няколко капки етилацетат за да се отдели излишъка от хидрида. Прибавят се вода (50 мл) и метиленхлорид (50 мл) и сместа се филтрува през Целит. Метиленхлоридният слой се отделя, промива се със солев разтвор (25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства върху ISCO RediSep колона (4.2 г силикагел) като се елуира градиентно от 5 % метанол в етилацетат до 15 % метанол в етилацетат за да се получат 60 мг от продукта като светложълто масло.
1Н ЯМР (CDCh) δ 8.59 (s, 1Н), 8.47 (d, 1H, >4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J-4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, >8.6 Hz), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J=4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75 - 2.20 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Следното съединение се получава по подобен начин на описания погоре:
а) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-4-метил-1-пиперазинилметил)-181(З-пиридилметил)дифениламин.
Пример 16
3’-аминометил-3-циклопентилокси-4-метокси-И-(3пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил-Н-(3пиридилметил)-3-аминобензонитрил (50 мг, 0.12 ммола) в тетрахидрофуран (5 мл) внимателно при бъркане се прибавя литиево алуминиев хидрид (20 мг, 0.52 ммола). Сместа се бърка 4 часа и внимателно се прибавят няколко капки вода за да се отдели излишъка от хидрида. Прибавят се вода (50 мл) и метиленхлорид (50 мл) и сместа се филтрува през целит. Метиленхлоридният слой се отделя, промива се със солев разтвор (25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства върху ISCO RediSep колона (4.2 г силикагел) като се елуира с 10 % метанол в етилацетат за да се получат 20 мг от веществото.
’Н ЯМР (CDC13) δ 8.60 (s, 1Н), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, >7.8 Hz),
7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.65 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, >4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
Пример 17
3-хидрокси-4-метокси-Л-(3-пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на З-(трет.-бутилдиметилсилокси)- ЬЦЗ-пиридилметил)4-метоксидифениламин (1.20 г, 2.85 ммола) в тетрахидрофуран (40 мл) се прибавя при 0° С 1.0 М тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (10 мл, 10 ммола). Сместа се бърка при 0° С 30 минути. Прибавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с етер (3 х 25 мл). Етерните екстракти се обединяват и промиват с вода (3 х 25 мл) и със солев разтвор (25 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се стрива с хексани и се филтрува на вакуум за да даде 0.85 г от веществото.
!Н ЯМР (CDC13) δ 8.58 (s, 1Н), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, >7.8 Hz),
7.26 - 7.10 (m, 3H), 6.90 - 6.65 (m, 5H), 6.64 (dd, 1H, >8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Следните съединения се получават по подобен начин на описания по-горе:
a) 3 ’-хлоро-3-хидрокси-4-метокси-Н-(3-пиридилметил)дифениламин
b) етил 1Ч-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)дифениламин
Пример 18 (Метод В)
Следните съединения се получават по подобен начин на описания в пример 1В:
a) 3-[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси]-4-метокси-Л-(3пиридилметил)дифениламин
b) 3 - [3 -(4 -хл орофенил)етокси] -Д-метокси-И-(3 пиридилметил)дифениламин
c) 4-метокси-3-(4-феноксибут-1-ил)окси-П-(3пиридилметил)дифениламин
d) 4-метокси-Ь1-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
e) 4-метокси-3-[3-(4-метоксифенил)проп-1 -wiokch]-N-(3пиридилметил)дифениламин
f) 4-метокси-3-[3-(4-пиридил)проп-1 -hh]okch-N-(3пиридилметил)дифениламин
g) 4-метокси-3-[2-(4-метоксифенил)етокси]-14-(3- пиридилметил)дифениламин
И) 4-метокси-З-(4-фенилбут-1 -ил)окси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
i) 4-метокси-3-[4-(4-метоксифенил)бут-1-ил]окси-П-(3пиридилметил)дифениламин
j) 4-метокси-3-[4-(4-нитрофенил)бут-1 -ил]окси-Л-(3пиридилметил)дифениламин
k) 4-метокси-З - [2-(2-пиридил)етокси] -N-(3 пиридилметил)дифениламин
1) 4-метокси-З-[2-(4-пиридил)етокси]-N-(3 - пиридилметил )дифенил амин
т) 4-метокси-3-[3-(2-пиридил)проп-1 -ил]окси-1Ч-(3пиридилметил)дифениламин
п) 4-метокси-3-(2-метоксиетокси)-М-(3-пиридилметил)дифениламин
о) 3-циклопропилметокси-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
р) 4-метокси-3-(1-метилпиролидин-3-ил)окси-М-(3пиридилметил)дифениламин
q) 4-метокси-3-(1 -метилпиперидин-4-ил)окси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
г) 4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-[(35)-тетрахидрофурилокси] дифениламин
s) 4-метокси-К-(3-пиридилметил)-3-[(31<)-тетрахидрофурилокси] дифениламин
t) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]-М-(3пиридилметил)дифениламин
и) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(4-пиридил)етокси]-М-(3пиридилметил)дифениламин
v) 3’-хлоро-4-метокси-3-(2-метоксиетокси)-К-(3пиридилметил)дифениламин
w) 3’-хлоро-4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-[(ЗК)тетрахидрофурилокси] дифениламин
x) З-циклохексилокси-4-метокси- Н-(3-пиридилметил)дифениламин
у) З-циклохептилокси-4-метокси- М-(3-пиридилметил)дифениламин
z) 3-(2-циклопропилетокси)- 4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин аа) 3-циклонентилметокси-ЬЦЗ-пиридилметил)дифениламин bb) етил М-[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоат сс) етил 1М-[3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоат dd) етил Ь1-[3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-3 -аминобензоат ее) етил К-[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]-П-(3-пиридилметил)3-аминобензоат ff) етил Ь[-[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]-М-(3W пиридилметил)-3-аминобензоат gg) етил М-[4-метокси-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)фенил]-1\[-(3пиридилметил)-3-аминобензоат hh) етил ЬГ[3-(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил]-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоат ii) етил М-[4-метокси-3-(2-(2-пиридил)етил)оксифенил]-Ь1-(3пиридилметил)-3 -аминобензоат.
Пример 18 (Метод С)
Следните съединения се получават по подобен начин на описания в
С пример 8А, но при купелуване на фенол с борна киселина вместо купелуване на анилин с борна киселина:
а) 4-метокси-3-(4-метоксифенокси)-1М-(3-пиридилметил)дифениламин
Ь) 4-метокси-З-фенокси- К-(3-пиридилметил)дифениламин
с) 4-метокси-3-(4-метилфенокси)- М-(3-пиридилметил)дифениламин
d) 3-(4-хлерофенокси)-4-метокси- 1Ч-(3-пиридилметил)дифениламин
е) 3 [2-(4-хлорофенил)етенилокси]4-метокси-К-(3пиридилметил)дифениламин.
Пример 19
Следните съединения се получават по подобен начин на описания в пример 17:
a) 3-циклопентилокси-3’-хидрокси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
b) 3-цикпопентилокси-4-хидрокси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
c) 3-цикл опропилметокси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
Пример 20 (Метод А)
Следното съединение се получава по подобен метод на описания в пример 1А:
w а) 3’-(2-бромоетокси)-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
Пример 20 (Метод В)
Следните съединения се получават по подобен метод на описания в пример 1В:
a) 3-циклопентилокси-4’-(2-метоксиетокси)-4-метокси-П-(3пиридилметил)дифениламин
b) 3-циклопентилокси-4’-(3-метил-1 -бутокси)-4-метокси-Ь1-(3- пиридилметил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-метокси-Л-(3-пиридилметил)-4’-[(38)тетрахидрофуранилокси]дифениламин
d) 3-циклопентилокси-4-метокси-Л-(3-пиридилметил)-4’-[(ЗК)тетрахидрофуранилокси]дифениламин
e) 3-циклопентилокси-4’-циклопропилметокси-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
f) 4 ’ -циклохексилетокси-3 -циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3 - пиридилметил)дифениламин
g) 4’-циклопентилетокси-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3- пиридилметил)дифениламин
h) 3-цикл опентилокси-4-метокси-4 ’ -(1 -метилпиперидин-4-илокси- N(З-пиридилметил)дифениламин
i) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1-метилпиперидин-3-илокси- N(З-пиридилметил)дифениламин
j) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1 -метилпиролидин-2ил)етокси] - N-(3 -пиридилметил)дифениламин
k) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1-пиролидинил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин
l) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(6-метилпиридил)метокси]- N- ч* (З-пиридилметил)дифениламин
т) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[3-(1 метилпиперидинил)метокси]- Н-(3-пиридилметил)дифениламин
п) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1 метилпиперидинил)метокси]- П-(3-пиридилметил)дифениламин
о) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(5оксопиролидинил)метокси]- М-(3-пиридилметил)дифениламин
р) 4’-[1-(3-бромопропил)окси]-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин z q) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(К-фталимидо)етокси]-Н-(3пиридилметил)дифениламин
Пример 21
3-циклопентилокси-4-метокси-3’-[2-(1-пиперидинил)етокси]-М-(3пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на 3’-(2-бромоетокси)-3-циклопентилокси-4-метокси- N(З-пиридилметил)дифениламив (17 мг, 0.03 ммола) в ацетонитрил (1мл) се прибавя калиев карбонат (25 мг, 0.18 ммола) и пиперидин (5 мкл, 0.05 ммола) и сместа се бърка при 60° С 4 часа. Сместа се разпределя между вода (50 мл) и етилацетат (50 мл). Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода (25 мл) и солев разтвор (25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се зарежда върху ISCO RediSep колона (4.2 г силикагел) като се елуира линейно градиентно с 5 % метанол в етилацетат до 15 % метанол в етилацетат за да се получат 11 мг от веществото.
*Н ЯМР (CDC13) δ 8.59 (s, 1Н), 8.48 (d, 1H, >4.7 Hz), 7.64 (d, 1H, >8.2 Hz), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, >8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, >9.2 Hz), 6.75 6.68 (m, 2H), 6.45 - 6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, >4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, >6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, >6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
W Следните съединения се получават по подобен на оописания по-горе метод:
a) 3-циклопентилокси-3’-[2-(1-имидазолил)етокси]-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
b) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-[2-(1-метилпиперазин-4ил)етокси] - N-(3 -пиридилметил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[3-(2-метилпиперазин-4ил)пропокси]- Н-(3-пиридилметил)дифениламин
d) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(3-(1 -метилпиперазин-4ил)пропокси]-И-(3-пиридилметил)дифениламин
e) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[3-(2-морфолин-4илетиламино)пропокси] -Ν-(3 -пиридил метил)дифенил амин
f) 4-метокси-3-(2-феноксиетокси)-И-(3-пиридилметил)дифениламин
g) 3-[2-(4-хлорофенокси)етокси]-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
11) 4-метокси-3-(2-пиролидин-1 -ил)етокси-1\[-(3пиридилметил)дифениламин
i) 4-метокси-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)етокси)-М-(3пиридилметил)дифениламин
j) 3-[2-(4-хлорофениламино)етокси]-4-метокси-М-(3пиридилм етил)дифенил амин.
Пример 22
4’-аминоетокси-3-циклопентилокси-4-метокси-П-(3пиридилметил)дифениламин
Към разтвор на Ь1-(3-пиридилметил)-3’-[2-(2-фталимидо)етокси]-3циклопентилокси-4-метоксидифениламин (0.39 г, 0.69 ммола) в метанол (5 мл) се прибавя хидразинхидрат (1.0 мл, 20 ммола). След 6 ч при стайна температра се прибавя етилацетат (50 мл) и утайката се отфилтрва. С* Филтратът се промива с вода (25 мл) и със солев разтвор (25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се зарежда върху ISCO RediSep колона (10 г силикагел). Колоната се промива с 10 % метанол в етилацетат за да се получат 0.21 г от веществото.
]Н ЯМР (CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.42 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, >7.7 Hz), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, >9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, >8.6 Hz), 6.50 - 6.35 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, >4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, >6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 8H), 1.65 - 1.45 (m, 2H).
г Пример 23
Следните съединения се получават по подобен на описания в пример 12 метод:
a) 3 -циклопентилокси-4 ’ -(2 -метансулфониламино)етокси-4-метоксиЬ1-(3-пиридилметил)дифениламин
b) 3-циклопентилокси-4’-(2-етансулфониламино)етокси-4-метокси-М(З-пиридилметил)дифениламин
c) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(2пропансулфониламино)етокси]- 1Ч-(3-пиридилметил)дифениламин
d) 3 -циклопентилокси-4 -метокси-4 ’-[2 -(1 - пропансулфониламино)етокси]- 14-(3-пиридилметил)дифениламин
е) 4 ’ - [2-( 1 -бутансулфониламино)етокси]-3-циклопентилокси-4метокси №(3-пиридилметил)дифениламин
Пример 24
Измерване на тип 4 фосфодиестеразна инхибираща активност in vitro
Човешки PDE4 се получава от бакуловирус-заразени Sf9 клетки, които експресират рекомбинантния ензим. сДНК кодиращата 11PDE-4D6 се субклонира в бакуловирусен вектор. Инсектни клетки (Sf9) се инфектират с бакуловируса и клетките се култивират докато се експресира протеин. Бакуловирус-инфектираните клетки се лизират и лизатът се използва като «-· източник на 11PDE-4D6 ензим. Ензимът частично се пречиства като се използва DEAE йонообменна хроматография. Тази процедура може да се повтори като се използва сДНК кодираща други PDE4 ензими.
Изпитание:
Тип 4 фосфодиестерази превръщат цикличен аденозин монофосфат (сАМР) в 5’-аденозин монофосфат (5’-АМР). Нуклеотидаза превръща 5’АМР в аденозин. Поради това, комбинираната активност на PDE4 и нуклеотидаза превръщат сАМР в аденозин. Аденозин лесно се отделя от сАМР чрез неутрални алуминиеви оксидни колони. Фсофодиестеразни инхибитори блокират превръщането на сАМР в аденозин при това изпитание; следователно, PDE4 инхибиторите предизвикват намаляване на аденозина.
Клетъчни лизати (40 мкл), експресиращи hPDE-4D6, се комбинират с 50 мкл от изпитателната смес и 10 мкл инхибитори и се инкубират 12 минути при стайна температура. Крайната концентрация на изпитателните съставки е: 0.4 мкг ензим, 10 мМ трис-HCI (pH 7.5), 10 мМ MgCl2, 3 мкМ сАМР, 0.002 U 5’-нукпеатидаза и 3 х 104 срш [3Н]сАМР. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 мкл кипяща 5 mN НС1. Аликвотни части от 75 мкл от реакционната смес се прехвърлят от всеко кладенче в двуалуминиева триоксидна колона (Multiplate; Millipore). Белязан аденозин се елуира в OptiPlate чрез въртене при 2000 об/мин в продължение на 2 мин; прибавя се сцинтилационна течност по 150 мкл за кладенче в OptiPlate. Плаката се запечатва, клати се около 30 минути и се определя срт на [3Н]аденозин при използването на Wallac Triflux®.
Всички изпитвани съединения се разтварят в 100 % DMSO и се разреждат при изпитанието така, че крайната концентрация в DMSO да е 1 %. DMSO не засяга ензимната активност в тази концентрация.
Намаляването на аденозиновата концентрация показва инхибиране на PDE активността. pICso стойности се определят чрез проверяване на 6 до 12 концентрации от съединението в границите от 0.1 нМ до 10 000 нМ и след това съпоставяне на концентрацията на лекарството по отношение на [3Н]аденозиновата концентрация. Използва се нелинейноо регресивно програмно устройство (Assey Explorer®) за определяне на pICso стойностите.
Пример 25 (Метод А)
Пасивно избягване при плъхове и изпитание in vivo за заучаване и памет
Изпитанието се провеждат както по-рано беше описано (Zhang, Н.-Т., Crissman, А. М., Dorairaj, N. R., Chandler, L.J., and O’Donnell, J. M., r Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198 - 204). Апаратът (Model E10-16SC,
Coulbourn Instruments, Allentown, PA) се състои от камера c две помещения, с осветено помещение сързано към затъмнено помещение с врата гилотина. Подът на затъмненото помещение се състои от пръчки от неръждаема стомана, през които може да премини електически ток от постоянен източник. Всички експериментални групи първоначално се привикват към апарата денът преди започването на експеримента. При тренировката, пълхът (мъжки Spraque-Dawley (Harlan), с тегло 250 до 350 г) се поставят в осветеното помещение като гледа в страни от затворената врата гилотина 1 минута преди повдигането на вратата. Отчита се латентността преди влизането в затъмненото помещение. След влизането на плъха в затъмненото помещение, вратата се затваря и се пропуска 0.5 мА електически ток в продължение на 3 секунди. След 24 часа на плъха се прилага 0.1 мг/кг МК801 или солев разтвор, 30 минути преди инжектирането на солевия разтвор или изпитваното съединение (в доза от 0.1 до 2.5 мг/кг перитонеално), което се извършва 30 минути преди започване на времето на забавяне. Плъхът отново се поставя в осветеното помещение с отворена врата гилотина. Латентността за влизане в затъмненото помещение се отчита до 180 секунди, в който момент опита се преключва.
Всички данни се анализарт по варианта (ANOVA); индивидуални w сравнения се правят като се изполват тестовете на Kewman - Keuls. Наивни плъхове се забавят средно по-малко от 30 секунди за да пресекат от осветеното към затъмненото помещение. 24 часа след излагането на електрическия шок обаче, повечето плъхове предварително третирани с носител не влзат повторно в затъмненото помещение; среднта латентност се увеличава до 175 секунди (р < 0.001). Предварително третираните с МК-801 (0.1 мг/кг) забележимо намаляват латентността в сравнение с носителя (р < 0,001). Този ефект на амнезия на МК-801 е обратно повлиян по статистически зависим начин от опитните съединения в зависещ от дозата г начин (например 3-циклопентилокси-4-метокси-Л-(3-пиридилметил)дифениламин, ефективна доза в граници = 0.5 до 2.5 мг/кг i.p. и N-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)- Н-(пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина, ефективна доза в граници = 0.1 до 2.5 мг/кг i.p.).
Пример 25 (Метод В)
Радиално ръкавно лабиринтно изпитание при плъхове и in vivo тест за заучаване и памет
Изпитанието се провежда както по-рано бе описано (Zhang, Н.-Т., Crissman, А. М., Dorairaj, N. R., Chandler, L.J., and O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198 - 204). Пет дни след първоначалното настаняване, плъховете (мъжки Spraque-Dawley (Harlan), с тегло 250 до 350
г) се поставят в осем-ръкавен радиален лабиринт (всеки ркав е 60 х 10 х 12 см висок; лабиринтът е повдигнат на 70 см над пода) за аклиматизация в продължение на два дни. След това плъховете се поставят по отделно в центъра на лабиринта за 5 минути с хранителни пелети поставени близко да хранителните кладенчета и след това, на други ден, в кладенчетата, в края на ръкавите; провеждат се два сеанса дневно. В следващите четири произволно подбрани ръкава се поставя стръв от по една хранителна пелета. Плъхът се ограничава към центъра на платформата (26 см в диаметър) за 15 секунди и след това се оставя да се движи свободно през лабиринта докато събере всички хранителни пелети или докато минат 10 минути. Отчитат се четири параметъра: 1) грешки на работната памет, т.е. навлизането в ръкавите със стръвта които вече са били посетени при същия опит; 2) грешки на ориентировъчната памет, т.е. навлизане в ръкави без стръв; 3) общ брой на посетените ръкави е 4) продължителност на теста (секунди), т.е. времето изразходвано за събирането на всички пелети от лабиринта. Ако грешката в работната памет е нула и грешките в ориентировъчната памет е по-малко от една в пет последователни изпитания, плъхът се подлага на теста с лекарството. МК-801 или солев разтвор се инжектират 15 минути преди носителя или изпитваното средство, които се дават 45 минути преди изпитанието. Експериментите се провеждат в осветено помещение, което съдържа няколко визуални допълнителни-лабиринта.
Всички данни се анализират по варианта (ANOVA); индивидуални сравнения се правят като се изполват тестовете на Kewman - Keuls. В сравнение с контролата, МК-801 (0.1мг/кг, i.p.) увеличават честотата на грешките на работната и ориентировъчната памет (р < 0.01). Този ефект на амнезия на МК-801 върху работната памет е обратим по статистически значим начин чрез прилагане на опитните съединения в зависещ от дозата начин (например 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3-пиридилметил)дифениламин, ефективна доза = 2.5 мг/кг i.p. р< 0.01).
Горните примери могат да се повторят с подобен успех чрез заместване на описаните реактиви и/или условия на работа на настоящето изобретение с такива, използвани в предходните примери.
Изобретението бе илюстрирано с оглед на получаването на конкретни съединения. Очевидно е обаче, че могат да се направят различини вариации и модификации без да се излиза от духа и обхвата на изобретението.

Claims (70)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I
    R2 (I) в която:
    R1 е алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, който може да е разклонен или неразклонен и може да е незаместен или заместен еднократно или повече пъти с халоген;
    R е алкил с 1 до 12, който може да е разклонен или неразклонен и може да е заместен или незаместен еднократно или повече пъти с халоген, хидрокси, циано, Смалкокси, оксо или комбинация от тях и където евентуално една или повече -СН2СН2- групи са заменени във всеки от случаите с -СН=СН- или -С=С-, циклоалкил притежаващ 3 до 10, който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинация от тях, циклоалкилалкил, притежаващ 4 до 16, който е незаместен или заместен в циклоалкиловата част и/или в алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, С^алкил, Смалкокси или комбинация от тях, арил, притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, циано или комбинация от тях, арилалкил, притежаващ в ариловата част 6 до 14 въглеродни атоми и в алкиловата част, която може да е разклонени или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, циано, метилендиокси, етилендиокси или комбинация от тях и където в алкиловата част една или повече -СН2СН2групи са заместени във всеки от случайте с -СН=СН- или -ОС- и една или повече - СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена с -О- или NH- и/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или комбинации от тях, частично ненаситена карбоциклична група притежаваща 5 до 14 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях, хетероциклична група, която е наситена, настично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атома, в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях или хетероциклична-алкилова група, в която хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми от който най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S и алкиловата част е разклонена или неразклонена и има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната-алкилова група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, OCF3, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях, при което в алкиловата част една или повече -СН2СН2- групи са евентуално заменени във всеки от случайте с -СН=СН- или -ОС- и една или повече
    СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена е -О- или -NHи/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или комбинации от тях;
    R3 е водород, алкил, притежаващ 1 до 8, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, който е разклонен или неразклонен и който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, циано, Смалкокси или комбинация от тях, частично ненаситена карбоциклена-алкилова група, в която карбоциклената част има 5 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена има 1 до 5 въглеродни атома, и която е незаместена или заместена в карбоциклената част веднаж или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях и алкиловата част е евентуално заместена с халоген, Смалкокси, циано или комбинации от тях, арилалкил, притежаващ 7 до 19 въглеродни атоми, където ариловата част има 6 до 14 въглеродни и алкиловата част, която може да е разклонени или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или е заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил или хетероарилалкилова група, където хетероариловата част може да бъде частично или цялостно наситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероарилалкиловата група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях,
    R4 е водород, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, OCF3, амино, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, 2(хетероцикъл)тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси (например трет.-бутилдиметилсилилокси), R5-L- или комбинации от тях или хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси или комбинации от тях
    R5 е водород, алкил притежаващ 1 до 8 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Оалкил, Смалкокси, оксо или комбинация от тях, аликламино или диалкиламино, където всяка алкилова част има независимо 1 до 8 въглеродни атоми, частично ненаситена карбоциклична алкилова група, при което карбоцикличната част има 5 до 14 въглеродни атоми и алкиловата част има 1 до 5 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена, с предпочитание в карбоцикличната част, един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях, циклоалкил притежаващ 3 до 10, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкокси, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинации от тях, циклоалкилалкил притежаващ 4 до 16, който е незаместен или заместен в циклоалкиловата част и/или в алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, алкил, алкокси или комбинации от тях, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил или комбинации от тях, арилалкил с 7 до 19 въглеродни атоми, в който ариловата част има 6 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част, един или повече пъти с халоген, трифлуорометил, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил, хетероциклична група, която е наситена, частично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атоми, от които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометилова група, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях или хетероциклична-алкилова група, където хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, 0 или S и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена и има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната алкилова група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях;
    L означава единична връзка или бивалентен алифатен радикал имащ 1 до 8 въглеродни атоми, при което една или повече -СН2- групи, всяка от които може да е евентуално заменена с -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2- CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, SCONH-, SCSNHили -NHCSNH- и
    R6 е водород или алкил притежаващ 1 до 8, който е разклонен или неразклонен и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, Ci. далкокси, оксо или комбинация от тях;
    и където най-малко един от R3 и R4 е различен от водород и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R4 е различен от водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил или CHF2; R е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арилалкил, хетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арил или хетероциклична група, които могат да са заместени или незаместени; R3 е водород, арилалкил или хетероарилалкил, които могат да са заместени или незаместени и R4 е арил или хетероарил, които могат да са заместени или незаместени.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2 и R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или (3R)тетрахидрофуранил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2, R2 е циклопентил, R3 е хетероарилалкил, във всеки случай заместен или s* незаместен и R4 е заместен или незаместен арил или хетероарил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил; Rе циклопентил, R3 е арилалкил или хетероарилалкил, които са заместени или незаместени и R4 е заместен или незаместен арил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил; Rе циклопентил, R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил; R2е циклопентил, R3 е хетероарилалкил, който е заместен или незаместен и R4 е фенил, който е заместен или незаместен.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил; Rе ч» β
    циклопентил; R е пиридилметил, пиримидинилметил, фенетил, бензил, тиенилметил, пиридилпропил, пиперидинилметил или пиразинилметил, които могат да са заместени или незаместени или метил, етил или пропил и R4 е фенил или фенил заместен с 1 до 3 заместители.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил; R2 е β
    циклопентил; R е пиридилметил, пиримидинилметил, фенетил, бензил, тиенилметил, пиридилпропил, пиперидинилметил, пиразинилметил, които могат да са заместени или незаместени или метил, етил или пропил и R4 е фенил, нафтил, бифенил, пиридил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, хинолинил или изохинолинил, във всеки случай заместени или незаместени.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2; R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил; R3 е водород и R4 е фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, които могат да са заместени или незаместени.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2; R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил; R3 е водород и R4 е фенил, който е незаместен или заместен с метил, етил, метокси, Cl, F, CF3, винил, циано, амино, карбокси, хидроксиметил или етилсулфонамидо или е 2-пиридил, който е незаместен
    W или заместен с карбокси или алкоксикарбонил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил; R2 е циклопентил; R3 е водород и R4 е фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, които могат да са заместени или незаместени.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил; R2 е циклопентил; R3 е водород и R4 е фенил, който е незаместен или заместен с метил, етил, метокси, Cl, F, CF3, винил, циано, амино, карбокси, хидроксиметил или етилсулфонамидо или е 3-пиридил, който е незаместен или заместен с карбокси или алкоксикарбонил.
    г“
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2;
    R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил; R3 е бензил, фенетил, циклохексенилметил, фуранилметил, тиенилметил, пиридилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил, тиазолилметип или пиролилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени и R4 е водород.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е метил или CHF2; R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил; R3 е пиразинилметил, пиримидинилметил или пиридилметил, които могат да са незаместени или заместени и R4 е водород.
    100
    1 2
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил; R е циклопентил; R3 е бензил, фенетил, циклохексенилметил, фуранилметил, тиенилметил, пиразинилметил, пиримидинилметил, пиридилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил, тиазолилметил или пиролилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени и R4 е водород.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, в което R е метил; R е циклопентил; R3 е пиразинилметил или пиридилметил, които могат да бъдат заместени или незаместени и R4 е водород.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, което има обща формула IV:
    t А в която R и R имат посочените при формула I значения и един от А, В или D е N и другите са СН и R4 е пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени и тяхните фармацевтично приемливи соли.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 21, в което В е N.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2 и R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 23, в което В е N.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 19, в което R1 е метил или CHF2 и R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 25, в което В е N.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2, R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил и R4 е 3-пиридил или фенил, които могат да са заместени или незаместени.
    101
  28. 28. Съединение съгласно претенция 27, в което В е N.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2, и R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, в което В е N.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 19, в което R1 е метил или CHF2, R2 е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил и R4 е фенил, който е заместен в 3-та или 4-та позиция.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 31, в което В е N.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2, R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-циано-фенил, 3-етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметил-фенил, 3нитро-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4-етилсулфонамидо-фенил, 4-тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметил-фенил.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 33, в което В е N.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 20, в което R1 е метил или CHF2, Λ
    R е циклопентил, CHF2, циклопропилметил, пиридилетил или тетрахидрофуранил и R4 е 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-цианофенил, 3-етилсулфонамидо-фенил, З-тетразол-5-ил-фенил, 3-хидроксиметилфенил, 3-нитро-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил, 4-циано-фенил, 4етилсулфонамидо-фенил, 4-тетразол-5-илфенил или 4-хидроксиметилфенил.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 35, в което В е N.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 1, подбрано между:
    a) 3-циклопентилокси-4’-етил-4-метокси-М-(3- пиридилметил )дифениламин
    b) 3-циклопентилокси-3 ’,4-диметокси-И-(3- пиридилметил)дифениламин
    c) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3’трифлуорометилдифениламин
    102
    d) 3-циклопентил окси-3’флуоро-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
    e) 3-циклопентилокси-4’-флуоро-4-метокси-Т4-(3- пиридилметил)дифениламин
    f) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-фенил-К-(3- пиридилметил)дифениламин
    g) 4’-циано-3-цикпопентилокси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
    11) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-нитро-18[-(3w пиридилметил)дифениламин
    i) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)- 3 ’-трифлуорометилдифениламин
    j) 4-метокси-З’-метил- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    k) З-циклопентилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    l) N-(3-циклопентил окси-4-метоксифенил)-М-(3- пиридилметил)-6-аминоникотинова киселина
    т) 18[-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- 1\1-(2-пиразинил)-М-(3пиридилметил)амин
    п) 3’-бензилсулфониламино-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    о) 3-[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси]- 4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    р) 4-метокси-3-[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил]окси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
    q) 4-метокси-3-[3-(2-пиридил)проп-1-ил]окси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    г) 3-циклопентилокси-4’-(2-метоксиетокси)-4-метокси-М-(3103 пиридилметил)дифениламин
    s) 3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)-4’-[(ЗК)-тетрахидрофуранилокси] дифениламин
    t) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-Ь1(3 -пиридилметил)дифенил амин
    и) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1 -метилпиролидин-3-илокси)-1Ч(3-пиридилм етил )дифенил амин
    v) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’~[2-(1-пиролидинилетокси)]- N(З-пиридилметил)дифениламин
    w) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2~(6-метилпиридил)метокси]-Т4(З-пиридилметил)дифениламин
    x) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1метилпиперидинил)метокси] - N-(3 -пири дилметил)дифенил амин
    y) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-[2-(1-пиперидинил)етокси]-1Ч(З-пиридилметил)дифениламин
    z) З-циклопентилокси-З’-[2-(1 -имидазолил)етокси]-4-метокси-К(3 -пиридилметил)дифенил амин аа) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[3-(2-метилпиперазин-4ил)пропокси]-К1-(3-пиридилметил)дифениламин bb) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[3-(2-морфолин-4иламино)пропокси]-М-(3-пиридилметил)дифениламин сс) 3-[2-(4-хлорофенокси)етокси]-4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин dd) 3-[2-(4-хлорофениламино)етокси]-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин ее) 3-циклопентилокси-4’-(2-метансулфониламино)етокси-4-метоксиN-(3 -пиридилметил)дифениламин ff) 4’-[2-(1 -бутансулфониламино)етокси]-3-циклопентилокси-4метокси-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин
    104 gg) 3-циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин hh) 3 -цикл опентилокси-4 -метокси-3 ’ -метил-N-(3 пиридилметил)дифениламин ii) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-метил-И-(3пиридилметил)дифениламин jj) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-ΗΗτρο-Ν-(3пиридилметил)дифениламин kk) 3-циклопентилокси-3 ’,4’-дихлоро-4-метокси-1М-(3пиридилметил)дифениламин
    11) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4’-флуоро-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин mm) 3-циклопентилокси-14-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-4метоксидифениламин пп) 4-метокси-4’-метил- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин оо) 4, 4’-диметокси-Ь1-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)-дифениламин рр) З-индианилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин qq) М-[4-метокси-3-(2-(2-пиридил)етил)оксифенил]-М-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина гг) Ь[-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(4-изохинолинил)- N(З-пиридилметил)амин ss) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- Н-(З-пиридилметил)- N(5-пирими динил)амин tt) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Н-(2-пиридил)- N-(3пиридилметил)амин uu) М-(4-метокси-3-(ЗК.)-тетрахидрофурилоксифенил)-1М-(3-пиридил)N-(3 -пиридилметил)амин
    105
    w) 3-циклопентилокси-4-метоксианилино)-М-(3-пиридилметил)-Ь1-(3(4-пиридил)бензамид ww) З-циклопентилокси-4-метокси-З ’-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)- М-(3-пиридилметил)дифениламин хх) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-4’-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)-К-(3-пиридилметил)дифениламин уу) 4-метокси-4’-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)-Ь1-(3пиридилметил)-3-(3-тетрахидрофурилокси)дифениламин zz) 3 ’ -(1 -бутансулфониламино)-3 -циклопентилокси-4 м етокси-N-(3 -пиридилметил )дифенилам ин ааа) 3’-ацетамидо-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин bbb) 4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин ссс) 4-метокси-3-[2-(4-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин ddd) 4-метокси-3-(2-метоксиетокси)- N-(3пиридилметил)дифениламин еее) З-циклопропилметокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин fff) 4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-[(35)тетрахидрофурилокси]дифениламин ggg) 3’-хлоро-4-метокси -3-[2-(4-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин hlili) 3-[2-(4-хлорофенил)етенилокси]- 4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин iii) 3-циклопентилокси-3’-хидрокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин jjj) 3-циклопентилокси-4’-хидрокси-4-метокси- N-(3106 пиридилметил)дифениламин ккк) 4’-циклохексилетокси-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    111) 3-циклопентилокси-4-метокси -4’-[2-(1-метилпиролидин-2ил)етокси]- М-(3-пиридилметил)дифениламин mmm) 3-циклопентилокси-4-метокси -4’-[3-(1метилпиперидинил)метокси]-М-(3-пиридилметил)дифениламин ппп) З-циклопентилокси-4-метокси -4’-[3-(1-метилпиперазин-4ил)пропокси]- N-(3-пиридилметил )дифениламин ооо) 4-метокси-3-(2-феноксиетокси)- N-(3пиридилметил)дифениламин ррр) З-циклопентилокси-4-метокси -4’-[2-(2пропансулфониламино)етокси]- Н-(3-пиридилметил)дифениламин qqq) 4’-циано-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин пт) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин sss) З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)дифениламин ttt) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)- N-(3-пиридилметил)дифениламин uuu) 3-циклопентилокси-4’-метансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин vw) З-циклопентилокси-4-метокси -3’-хидроксиметил-№ -(3пиридилметил)дифениламин www) З-циклопентилокси-4-метокси -4’-хидроксиметил-М -(3пиридилметил)дифениламин ххх) 4-метокси-3’-[3-(4-пиридил)проп-1-ил]окси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    107 yyy) 3’-хлоро-4-метокси-З -(2-метоксиетокси)-М-(3пиридилметил )дифениламин zzz) 3-циклопропилметокси-4’-хидрокси- 4-метокси- N -(3пиридилметил)дифениламин аааа) З-циклопентилокси-4 ’-(2-етансулфониламино)етокси-4метокси- Н-(3-пиридилметил)дифениламин bbbb) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-[2-(1пропансулфониламино)етокси]- Н-(3-пиридилметил)дифениламин сссс) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси-Т4-(3пиридилметил)дифениламин dddd) 3’-хлоро-4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин ееее) 3’-циано-4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3- ((3R)тетрахидрофурилокси) дифениламин ffff) 4-дифлуорометокси-N-(3 -пиридилметил)-3 (тетрахидрофурилокси)дифениламин gggg) 3,4-бис(дифлуорометокси)- М-(3-пиридилметил)дифениламин hlilih) 4-дифлуорометокси -М-(3-пиридилметил)-3- ((3R)тетрахидрофурилокси) дифениламин iiii) 3’-циано-4-дифлуорометокси-М-(3-пиридилметил)-3- ((3R)тетрахидрофурилокси) дифениламин jjjj) 3’-хлоро-4-дифлуорометокси-М-(3-пиридилметил)-3- ((3R)тетрахидрофурилокси) дифениламин kkkk) 4’-трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-4метокси-М-(3-пиридилметил)дифениламин
    1111) Т4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(3-пиридилметил)-3аминобензоена киселина mmmm) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина
    108 nnnn) Н-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина оооо) М-[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]-Ь1-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина рррр) Т4-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина qqqq) Ь1-[4-метокси-3-((ЗВ.)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)3-аминобензоена киселина птг) Ь1-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина ssss) Ь1-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-Ь1-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина tttt) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоена киселина uuuu) М-[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]-Т4-(3пиридилметил)3-аминобензоена киселина ww) М-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина wwww) 14-[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]-К[-(3пиридилметил)3-аминобензоена киселина хххх) Ь1-[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]-М-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    УУУУ) Ь1-[4-метокси-3-((ЗК.)-тетрахидрофурилокси)фенил]-Ь[-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина zzzz) N - [3 -(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил] -N-(3 пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина ааааа) 3-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси-М-(3пиридилметил)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин bbbbb) 3 -циклопентилокси-4-метокси-Ь1-(3 109 пиридилметил)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин ссссс) 3- циклопентилокси -4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)- 3’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин ddddd) 4-метокси-М-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин еееее) 3-циклопропилметокси-4-метокси-М-(3-пиридилметил)- 4’-(2Нтетразол-5-ил)дифениламин fffff) 4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3 R)тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин w ggggg) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-Ь1-(3-пиридилметил)4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин hhlihli) 3-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси-М-(3 пиридилметил)- 3’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин iiiii) бис-3,4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин jijjj) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридил)- N-(3-пиридилметил )амин kkkkk) М-(3-цикпопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин
    11111) Ь[-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин mmmmm)- Я-(дифлуорометокси-3 -(ЗR)-τeτpaxидpoφypилoκcиφeнил)Т4-(3-пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин ηηηηη) 3-циклопентилокси-3’-етаносулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин ооооо) З-циклопентилокси-4-метокси- 3’-(1-пропансулфониламино)N-(3 -пиридилметил)дифениламин ррррр) 3-циклопентилокси-4’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    110 qqqqq) 3-циклопентилокси-4-метокси- 4’-(1-пропансулфониламино)N-(3 -пиридилметил)дифениламин rrrrr) 3-циклоппропилметокси-3’-етансулфониламино-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин sssss) 4-дифлуорометокси-3’-етансулфониламино-М-(3пиридилметил)-3-[(ЗК)-тетрахидрофурилокси] дифениламин ttttt) 4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин uuuuu) 4-метокси- Н-(3-пиридилметил)-3-[(ЗЯ)тетрахидрофурилокси] дифениламин vww) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин wwwww) 3’-хлоро-4-метокси-Н-(3-пиридилметил)- 3-[(3R)тетрахидрофурилокси] дифениламин ххххх) 3 -циклопентлокси-4-метокси-4 ’ - [2-(5 оксопиролидинил)метокси]- Ь[-(3-пиридилметил)дифениламин и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  38. 38. Съединение съгласно претенция 1, подбрано между:
    a) З-циклопентилокси-4-метокси - Н-(3-пиридилметил)дифениламин
    b) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-метил-1Ч-(3пиридилметил)дифениламин
    c) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-метил-М-(3пиридилметил)дифениламин
    d) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-нитро-М-(3пиридилметил)дифениламин
    e) 3-циклопентилокси-3 ’ ,4’-дихлоро-4-метокси-Т4-(3пиридилметил)дифениламин
    f) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4’-флуоро-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
    Ill
    g) 3-циклопентилокси- М-(2,6-дихлоро-4-пиридилметил)-4метоксидифениламин
    h) 4-метокси-4’-метил- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    i) 4,4’-диметокси- М-(3-пиридилметил)-3-(3- тетрахидрофурилокси)дифениламин
    j) З-инданилокси-4-метокси- 14-(3-пиридилметил)дифениламин
    k) 14-[4-метокси-3-(2-(2-пиридил)етил)оксифенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    l) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-(4-изохинолинил)- N-(3пиридилметил)амин
    т) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь[-(3-пиридилметил)- N(5-пиримидинил)амин
    п) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(2-пиридил)- N-(3пиридилметил)амин
    о) М-(4-метокси-3-(31<)-тетрахидрофурилоксифенил)- Т\1-(3-пиридил)М-(3-пиридилметил)амин
    р) З-циклопентилокси-4-метоксианилино- N-(3-пиридилметил)- N-3(4-пиридил)бензамид
    q) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)- Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин
    г) 3-циклопентилокси-4-дифлуорометокси-4’-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)- М-(3-пиридилметил)дифениламин
    s) 4-метокси-4’-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)- N-(3пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    t) 3’-(бутансулфониламино)-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    и) 3’-ацетамидо-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    112
    v) 4-метокси- 14-(3-пиридилметил) -(3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    w) 4-метокси-3-[2-(4-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин
    x) 4-метокси-3-(2-метоксиетокси)- М-(3-пиридилметил)дифениламин
    y) З-циклопропилметокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    z) 4-метокси- ЪЦЗ-пиридилметил) -3-[(3S)тетрахидрофурилокси]дифениламин аа) 3’- хлоро-4-метокси-3-[2-(4-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин bb) 3-[2-(4-хлорофенил)етенилокси]- 4-метокси-Л-(3пиридилметил)дифениламин сс) 3-циклопентилокси-3’-хидрокси-4-метокси-М-(3dd) пиридилметил)дифениламин ее) 3 -циклопентилокси-4 ’ -хидрокси-4-метокси-И-(3 ff) пиридилметил)дифениламин ее) 4’-циклохексилетокси-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин gg) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-[2-(1-метилпиролидин-21111) ил)етокси]-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин gg) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-[3-(1-метилпиролидин-2ил)метокси]-1\[-(3-пиридилметил)дифениламин lih) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-[3-(1-метилпиперазин-4ил)пропокси]-Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин
    п) 4-метокси-3-(2-феноксиетокси)- N-(3пиридилметил)дифениламин jj) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-[2-(2-пропансулфониламино)етокси]-?<-(3-пиридилметил)дифениламин
    113 кк) 3’-циано-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    11) 4’-хлоро-3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин mm) З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)дифениламин пп) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)-Н-(3-пиридилметил)дифениламин оо) 3 -циклопентилокси-4 ’ -метансулфониламино-4 -метокси-N-(3 пиридилметил)дифениламин рр) З-циклопентилокси-4-метокси- 3’-хидроксиметил-Н-(3пиридилметил)дифениламин qq) З-циклопентилокси-4-метокси- 4’-хидроксиметил-№(3пиридилметил)дифениламин гг) 4-метокси-3-[2-(4-пиридил)проп-1-ил]окси-М-(3пиридилметил)дифениламин ss) 3’-хлоро-4-метокси-3-(2-метоксиетокси)- N-(3пиридилметил)дифениламин tt) 3-цикпопропилметокси-4’-хидрокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин uu) 3-циклопентилокси-4’-(етансулфониламони)етокси-4-метокси-М(З-пиридилметил-)дифениламин
    w) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1-пропансулфонилмино)етокси]- М-(3-пиридилметил)дифениламин ww) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси-Л-(3пиридилметил)дифениламин хх) 3’-хлоро-4-метокси- N-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин уу) 3’-циано-4-метокси- М-(3-пиридилметил)-3-((ЗЯ)114 'Чйй*' тетрахидрофурилокси)дифениламин zz) 4-дифлуорометокси- Н-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин ааа) бис-3,4-(дифлуорометокси)- К-(3-пиридилметил)дифениламин bbb) 4-дифлуорометокси- Ь1-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)дифениламин ссс) 3’-циано-4-дифлуорометокси- Ь1-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)дифениламин ddd) 3’-хлоро-4-дифлуорометокси- Ь[-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)дифениламин еее) 3’-трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-4-метоксиМ-(3-пиридилметил)дифениламин fff) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(3-пиридилметил)-3аминобензоена киселина ggg) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(3-пиридилметил)-4аминобензоена киселина hhh) М-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина iii) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина jjj) М-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина kkk) N -[4-метокси-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    111) N-(3 -циклопропилметокси-4 -метоксифенил)- N-(3 -пиридилметил)4-аминобензоена киселина mmm) М-(3-циклопропилметокси-4- дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина ппп) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоена
    115 киселина ооо) N -[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина ррр) Н-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина qqq) N -[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина пт) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина w sss) N -[4-метокси-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина ttt) N -[3-(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина uuu) 3-циклопропилметил окси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4 ’ -(2 Н-тетразо л-5 -ил)дифенил амин vw) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин www) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3г пиридилметил)-3 ’ -(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин ххх) 4-метокси- 1Ч-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)4 ’ -(2Н-тетразол-5 -ил)дифенил амин ууу) З-циклопропилметилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-4 ’ -(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин zzz) 4-дифлуорометокси- М-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин аааа) З-циклопентилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4 ’ -(2 Н-тетразо л-5 -ил)дифенил амин bbbb) З-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-3 ’ -(2 Н-тетразол-5-ил)дифениламин
    116 сссс) бис-3,4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин dddd) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридил)- 181-(3-пиридилметил)амин ееее) Н-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- Н-(3-пиридилметил)амин ffff) М-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- К-(3-пиридилметил)амин gggg) М-(4-дифлуорометокси-3-(ЗК)-тетрахидрофурилокси)- N-(3пиридил)- N-(3-пиридилметил )амин hhhh) 3-циклопентилокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин iiii) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(1-пропансулфониламино-М-(3пиридилметил)дифениламин jii j) 3-циклопентилокси-4’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин kkkk) 3-циклопентилокси-4~метокси-4’-(1-пропансулфониламино-Н (З-пиридилметил)дифениламин
    1111) 3-циклопропилметокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин mmmm) 4-дифлуорометокси-3 ’ -етансул фониламино-N-(3 пиридилметил)- 3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)дифениламин nnnn) 4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин оооо) 4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин рррр) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин qqqq) 3’-хлоро-4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)117 те!рахидрофурилокси)дифениламин птг) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(5-оксопиролидинил)метокси]- №-(3-пиридилметил)дифениламин и тяхните фармацевтично приемливи соли.
  39. 39. Съединение съгласно претенция 1, което представлява:
    a) 3’-циано-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    b) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-3’-флуоро-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    c) З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    d) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(2-(тетрахидропиран-2-ил)-2Нтетразол-5-ил)- М-(3-пиридилметил)дифениламин
    e) 3-циклопентилокси-4’-метансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    f) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-хидроксиметил- N-(3пиридилметил)дифениламин
    g) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-хидроксиметил- N-(3пиридилметил)дифениламин
    11) 4-метокси-З -[3 -(4-пиридил)проп-1 -ил] okch-N-(3 пиридилметил )дифениламин
    i) 3’-хлоро-4-метокси-3-(2-метоксиетокси)- N-(3пиридилметил)дифениламин
    j) З-циклопропилметокси-4’-хидрокси- 4-метокси-Ь1-(3пиридилметил)дифениламин
    k) 3 -циклопентилокси-4 ’ -(2-етансулфониламино)етокси-4-метоксиМ-(3-пиридилметил)дифениламин
    l) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(1 пропансулфониламино)етокси]-М-(3-пиридилметил)дифениламин
    118
    m) 3’-хлоро-3-циклопентилокси-4-метокси-М-(3пиридилметил)дифениламин
    η) 3’-хлоро-4-метокси- Н-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    o) 3’-циано-4-метокси- Н-(3-пиридилметил)-3-((ЗК)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    p) 4-дифлуорометокси- Т4-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифенилам
    q) 3,4-бис(дифлуорометокси)- К-(3-пиридилметил)дифениламин
    г) 4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    s) 3’-циано-4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    t) 3’-хлоро-4-дифлуорометокси- 14-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    и) 4’-трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-4-метокси- N(3 -пиридилметил) дифениламин
    v) N-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)-1Ч-(3 -пиридилметил)-3 аминобензоена киселина
    w) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- ЬГ-(3-пиридилметил)-4аминобензоена киселина
    x) М-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    y) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    z) М-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил)- N-(3пиридилметил )-3 -аминобензоена киселина аа) N -[4-мeτoκcи-3-((ЗR)-τeτpaxидpoφypилoκcи)φeнил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    119 bb) Ь1-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина сс) П-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина dd) Ь1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоена киселина ее) N -[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина ff) М-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина gg) N -[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил )-3 -аминобензоена киселина
    Illi) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    π) N -[4-метокси-3-((ЗК)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина jj) N -[3-(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил )-3 -аминобензоена киселина kk) З-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
    II) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил )-4 ’ -(2Н-тетразол-5 -ил)дифениламин mm) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-3’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин пп) 4-метокси- К-(3-пиридилметил)-3-((31<)-тетрахидрофурилокси)4 ’ -(2Н-тетразол-5 -ил )дифениламин оо) З-циклопропилметилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин рр) 4-дифлуорометокси- М-(3-пиридилметил)-3-((31<)120 тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин qq) З-циклопентилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4 ’ -(2Н-тетразо л-5 -ил)дифенил амин гг) З-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пири дилметил)-3 ’ -(2 Н-тетразол-5 -ил)дифенил амин ss) бис-3,4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил )-4 ’ -(2 Н-тетразол-5 -ил) дифениламин tt) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридил)- N-(3 -пиридилметил)амин uu) 14-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- ЩЗ-пиридилметил)амин
    w) М-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- N-(3 -пиридилметил)амин ww) Ь1-(4-дифлуорометокси-3-(ЗК.)-тетрахидрофурилокси)- N-(3пиридил)- N-(3 -пиридилметил )амин хх) 3-циклопентилокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин уу) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(1-пропансулфониламино)-И-(3пиридилметил)дифениламин zz) З-циклопентилокси-4’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин ааа) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1 -пропансулфониламино)-Г4(3 -пиридилметил)дифениламин bbb) 3-циклопропилметокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин х ссс) 4-дифлуорометокси-З’-етансулфониламино-Ь1-(3пиридилметил)- 3-((3 И)-тетрахидрофурилокси)дифениламин ddd) 4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин
    121 еее) 4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин fff) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин ggg) 3’-хлоро-4-метокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3 R)тетрахидрофурилокси)дифениламин hhh) 3-циклопентилокси-4-метокси-4 ’-[2-(5-оксопиролидинил)метокси]- Ь1-(3-пиридилметил)дифениламин и тяхни фармацвтично приемливи соли.
  40. 40. Съединение съгласно претенция 1 подбрано между:
    a) 3 ’ -хлоро-3 -циклопентилокси-4-метокси-1\[-(3 - пиридилметил )дифениламин
    b) 3’-хлоро-4-метокси- М-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифениламин
    c) 3’-циано-4-метокси- N-(3-mipnawiMeTmi)-3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    d) 4-дифлуорометокси- 1\[-(3-пиридилметил)-3-(3тетрахидрофурилокси)дифенилам
    e) 3,4-бис(дифлуорометокси)- М-(3-пиридилметил)дифениламин
    f) 4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    g) 3’-циано-4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    h) 3’-хлоро-4-дифлуорометокси- N-(3-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    i) 4’-трет.-бутилдиметилсилилокси-3-циклопентилокси-4-метокси- N(3 -пиридилметил)дифениламин
    j) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-М-(3-пиридилметил)-3аминобензоена киселина
    122
    k) Н-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- М-(3-пиридилметил)-4аминобензоена киселина
    l) №(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    m) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    п) М-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    ο) N -[4-метокси-3-((31<)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    р) М-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-4-аминобензоена киселина
    q) М-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    г) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-аминобензоена киселина
    s) N -[3-(4-хлорофенил)проп-1-илокси-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    t) М-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    u) N -[3-(2-инданилокси)-4-метоксифенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    v) N -[4-метокси-3-(3-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3- пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    w) N -[4-метокси-3-((31<)-тетрахидрофурилокси)фенил]- N-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина
    x) N -[3-(2-метоксиетокси)-4-метоксифенил]- N-(3- пиридилметил)-3 -аминобензоена киселина
    y) З-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси- N-(3123 пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин
    z) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин аа) З-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пири дилметил )-3 ’ -(2 Н-тетразо л-5 -ил)дифенил амин bb) 4-метокси- М-(3-пиридилметил)-3-((31<)-тетрахидрофурилокси)4 ’ -(2Н-тетразол-5-ил )дифенил амин сс) З-циклопропилметилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин dd) 4-дифлуорометокси- Н-(3-пиридилметил)-3-((31<)тетрахидрофурилокси)- 4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин ее) З-циклопентилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4 ’ -(2 Н-тетразол-5 -ил) дифениламин ft) З-циклопропилметилокси-4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-3’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин gg) бис-3,4-дифлуорометокси- N-(3пиридилметил)-4’-(2Н-тетразол-5-ил)дифениламин hh) М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин
    п) Ь1-(3-циклопентилокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин jj) М-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)- N-(3пиридил)- М-(3-пиридилметил)амин kk) 1М-(4-дифлуорометокси-3-(ЗК)-тетрахидрофурилокси)- N-(3пиридил)- К-(3-пиридилметил)амин
    11) 3-циклопентилокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин mm) 3-циклопентилокси-4-метокси-3’-(1 -пропансулфониламино-N(З-пиридилметил)дифениламин
    124 nn) 3-циклопентилокси-4’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин оо) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-(1 -пропансулфониламино-№-(3пиридилметил)дифениламин рр) 3-циклопропилметокси-3’-етансулфониламино-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин qq) 4-дифлуорометокси-3’-етансулфониламино-Л-(3пиридилметил)- 3-((3 К)-тетрахидрофурилокси)дифениламин гг) 4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин ss) 4-метокси- ГЦЗ-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин tt) 3’-хлоро-4-метокси-3-[2-(2-пиридил)етокси]- N-(3пиридилметил)дифениламин uu) 3’-хлоро-4-метокси- ЬЦЗ-пиридилметил)- 3-((3R)тетрахидрофурилокси)дифениламин
    w) 3-циклопентилокси-4-метокси-4’-[2-(5-оксопиролидинил)метокси]- Н-(3-пиридилметил)дифениламин и тяхни фармацвтично приемливи соли.
  41. 41. Съединение съгласно формула Г
    R1'
    R2'
    R1 е метокси, F, Cl, CHF2 или CF3;
    R2 е алкил, притежаващ 1 до 12 въглеродни атома;
    125 алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
    алкенил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома;
    алкенил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
    алкинил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома;
    алкинил притежаващ 2 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
    циклоалкил притежаващ 3 до 10 въглеродни атома;
    циклоалкил притежаващ 3 до 10 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, алкил или комбинации от тях;
    циклоалкилалкил притежаващ 4 до 12 въглеродни атома;
    циклоалкилалкил притежаващ 4 до 12 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, алкил или комбинации от тях;
    частично ненаситена карбоциклична група притежаваща 5 до 14 въглеродни атома;
    частично ненаситена карбоциклична група, притежаваща 5 до 14 въглеродни атома, която е заместена един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях;
    арилалкил притежаващ 7 до 26 въглеродни атома;
    арилалкил притежаващ 7 до 26 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях;
    хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който наймалко 1 пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом и който е заместен един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, арил, алкил, алкокси, циано,
    126 трифлуорометил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместан в алкиловата част с халоген, оксо, циано или комбинации от тях;
    X означава О или S;
    R3 е арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атома, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, хетероарил, който е незаместен или заместен с халоген, алкил или алкокси или коминации от тях, хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в който най-малко един пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в който най-малко един пръстенов атом е хетероатом, който е заместен един или повече пъти с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях;
    L е -NH-, -NR4-, -NHCH2-, -NR4CH2- или -CH2NR4- и
    R е алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атоми, алкил притежаващ 1 до 12 въглеродни атоми, който е заместен един или повече пъти с халоген, оксо, циано или комбинации от тях, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях, хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом,
    127 заместен хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, и който е заместен един или повече пъти с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях, арилалкил притежаващ 7 до 16 въглеродни атома, арилалкил притежаващ 7 до 16 въглеродни атома, който е заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо, трифлуорометил или комбинации от тях, хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който наймалко 1 пръстенов атом е хетероатом или заместен хетероарилалкил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми, в който най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом и който е заместен един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместен в алкиловата част с халоген, оксо, циано или комбинации от тях и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  42. 42. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на бозайници за подобряване на познавателната им способност, при което ефективно количество от съединението се дава на бозайника, нуждаещ се от такова лечение.
  43. 43. Използване съгласно претенция 42, при което съединението се прилага в количество 0.01 - 100 мг/кг телесно тегло дневно.
  44. 44. Използване съгласно претенция 42, при което бозайникът е човек.
  45. 45. Използване съгласно претенция 42, при което лекарственото средство се прилага за лечение при увреждане на познавателността.
  46. 46. Използване съгласно претенция 45, при което лекарственото средство се прилага при хора.
    128
  47. 47. Използване съгласно претенция 46, при което лекарственото средство се прилага при лечение на увреждане на паметта.
  48. 48. Използване съгласно претенция 45, при което съединението се прилага в количество 0.01 - 100 мг/кг телесно тегло дневно.
  49. 49. Използване съгласно претенция 47, при което пациента страдащ от увреждане на паметта е вследствие на болестта на Alzheimer, на шизофрения, на болестта на Parkinson, болестта на Huntington, болестта на Pick, болестта на Creutzfeld-Jakob, депресия, възраст, травма на главата, удар, хипоския на централната нервна система, церебрална сенилност, мултиинфарктна деменция, HIV или сърдечносъдово заболяване.
  50. 50. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболяване включващо намалени сАМР нива, при което ефективно количество от съединението се дава на човек или животно, нуждаещи се от такова лечение.
  51. 51. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за инхибиране на PDE4 ензимната активност, при което ефективно количество от съединението се дава на човек или животно, нуждаещи се от такова лечение.
  52. 52. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  53. 53. Състав съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че съдържа 0.1 до 50 мг от съединението.
  54. 54. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на увреждане на паметта дължащо се на невродегенеративно заболяване.
  55. 55. Използване съгласно претенция 54 при което увреждането на паметта се дължи на акутно невродегенеративно заболяване.
  56. 56. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на бозайници страдащи от
    129 алергично или възпалително заболяване, при което ефективно количество от съединението се дава на бозайника, нуждаещ се от такова лечение.
  57. 57. Съединение с формула
    R (I) в която:
    R1 е водород, трет.-бутилдиметилсилил, 3Н3С-, 14СНз- или иСНз- или фенолна защитна група;
    R2 е алкил с 1 до 12, който може да е разклонен или неразклонен и
    4«»' може да е незаместен или заместен еднократно или повече пъти с халоген, хидрокси, циано, Смалкокси, оксо или комбинация от тях и където евентуално една или повече -СН2СН2- групи са заменени във всеки от случаите с -СН=СН- или -С^С-, циклоалкил притежаващ 3 до 10, който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинация от тях, циклоалкилалкил, притежаващ 4 до 16, който е незаместен или заместен в циклоалкиловата част и/или алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, Смалкил, Смалкокси или комбинация от тях, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, CF3 , OCF3, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, циано или комбинация от тях, арилалкил, притежаващ в ариловата част 6 до 14 въглеродни атоми и в алкиловата част, която може да е разклонени или неразклонена, има 1 до 5
    130 въглеродни атоми, при което аралкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част с един или повече пъти с халоген, CF3 , OCF3 , алкил, хидрокси, алкокси, нитро, циано, метилендиокси, етилендиокси или комбинация от тях и където в алкиловата част една или повече -СН2СН2групи са заместени във всеки от случаите с -СН=СН- или -С^С- и една или повече - СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена с -О- или ΝΗ- и/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или камбинации от тях, частично ненаситена карбоциклична група притежаваща 5 до 14 ’•w въглеродни атоми, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях, хетероциклична група, която е наситена, настично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атома, в които най-малко 1 пръстенов атом е Ν, О или S, която е назаместена или заместена с един или повече пъти с халоген, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях или хетероциклична-алкилова група, в която хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми от който най-малко 1 пръстенов атом е Ν, О или S, и алкиловата част е разклонена или неразклонена и има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната-алкилова група е незаместена или заместена с един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, OCF3, хидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо или комбинации от тях, при което в алкиловата част една или повече -СН2СН2- групи са евентуално заместени във всеки от случайте с -СН=СН- или -С=С- и една или повече СН2- групи всяка от тях може евентуално да е заменена с -О- или -NHи/или алкиловата част е евентуално заместена с халоген, оксо, хидрокси, циано или комбинации от тях ;
    131
    R3 е водород, алкил, притежаващ 1 до 8, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, който е разклонен или неразклонен и който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, циано, Смалкокси или комбинация от тях, частично ненаситена карбоциклена-алкилова група, в която карбоциклената част има 5 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атома и която е незаместена или заместена в карбоциклената част веднаж или повече пъти с w халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях и алкиловата част е евентуално заместена с халоген, Смалкокси, циано или комбинации от тях, арилалкил, притежаващ 7 до 19 въглеродни атоми, където ариловата част има 6 до 14 въглеродни и алкиловата част, която може да е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част един или повече пъти с халоген, CF3, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или е заместен в алкиловата част с халоген, циано или метан * или хетероарилалкилова група, където хетероариловата част може да бъде частично или цялостно наситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероарилалкиловата група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях,
    R4 е водород,
    132 арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкенил, алинил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, OCF3, амино, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, 2(хетероцикъл)тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси (например трет.-бутилдиметилсилилокси), R5-L- или комбинации от тях, или хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси или комбинации от тях;
    R5 е водород, алкил притежаващ 1 до 8,, който е незаместен или заместен един или Чий* повече пъти с халоген, Сщалкил, С^алкокси, оксо или комбинация от тях, аликламино или диалкиламино, където всяка алкилова част има независимо 1 до 8 въглеродни атоми, частично ненаситена карбоциклична алкилова група, при което карбоцикличната част има 5 до 14 въглеродни атоми и алкиловата част има 1 до 5 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена, с предпочитание в карбоцикличната част, един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях,
    133 циклоалкил притежаващ 3 до 10, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкокси, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинации от тях, циклоалкилалкил притежаващ 4 до 16, който е незаместен или заместен в циклолакиловата част и/или в алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, алкил, алкокси или комбинации от тях, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил или комбинации от тях, арилалкил с 7 до 19 въглеродни атоми, в който ариловата част има 6 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част, един или повече пъти с халоген, трифлуорометил, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил, хетероциклична група, която е наситена, частично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атоми, от които най-малко 1 пръстенов атом е Ν, О или S, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометилова група, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях или
    134 хетероциклична-алкилова група, където хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната алкилова група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях;
    ч*, L означава единична връзка или бивалентен алифатен радикал имащ 1 до 8 въглеродни атоми, при което една или повече -СН2- групи, всяка от които може да е евентуално заменена с -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2- CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, SCONH-, SCSNHили-NHCSNH- и
    R6 е водород или алкил притежаващ 1 до 8, който е разклонен или неразклонен и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, Cj. 4алкокси, оксо или комбинация от тях;
    и където най-малко един от R3 и R4 е различен от водород и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  58. 58. Съединение с формула в която:
    R1 е алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, който може да е разклонен или неразклонен и може да е незаместен или заместен еднократно или повече пъти с халоген;
    135
    R е водород, трет.-бутилдиметилсилилокси- или фенолна защитна група;,
    R3 е водород, алкил, притежаващ 1 до 8, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, който е разклонен или неразклонен и който може да е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, циано, Смалкокси или комбинация от тях, частично ненаситена карбоциклена-алкилова група, в която карбоциклената част има 5 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която Ч е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атома и която е незаместена или заместена в карбоциклената част веднаж или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях и алкиловата част е евентуално заместена с халоген, Смалкокси, циано или комбинации от тях, арилалкил, притежаващ 7 до 19 въглеродни атоми, където ариловата част има 6 до 14 въглеродни и алкиловата част, която може да е разклонени или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, при което арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част един или повече пъти с С халоген, CF3, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или е заместен в алкиловата част с халоген, циано или метан или хетероарилалкилова група, където хетероариловата част може да бъде частично или цялостно наситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероарилалкиловата група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероариловата част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или
    136 комбинации от тях и/или заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях,
    R4 е водород, арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, алкенил, алинил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, OCF3, амино, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, 2(хетероцикъл)тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси (например трет.-бутилдиметилсилилокси), R5-L- или комбинации от тях, или хетероарил притежаващ 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е хетероатом, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси, триалкилсилилокси или комбинации от тях;
    R5 е водород, алкил притежаващ 1 до 8,, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, Смалкокси, оксо или комбинация от тях, аликламино или диалкиламино, където всяка алкилова част има независимо 1 до 8 въглеродни атоми, частично ненаситена карбоциклична алкилова група, при което карбоцикличната част има 5 до 14 въглеродни атоми и алкиловата част има 1 до 5 въглеродни атоми, която е незаместена или заместена, с предпочитание
    137 в карбоцикличната част, един или повече пъти с халоген, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо или комбинации от тях, циклоалкил притежаващ 3 до 10, който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, хидрокси, оксо, циано, алкокси, алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или комбинации от тях, циклоалкилалкил притежаващ 4 до 16, който е незаместен или заместен в циклолакиловата част и/или в алкиловата част един или повече пъти с халоген, оксо, циано, хидрокси, алкил, алкокси или комбинации от тях,
    Ч арил притежаващ 6 до 14 въглеродни атоми и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометил, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, хидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил или комбинации от тях, арилалкил с 7 до 19 въглеродни атоми, в който ариловата част има 6 до 14 въглеродни атома и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена, има 1 до 5 въглеродни атоми, арилалкиловият радикал е незаместен или заместен в ариловата част, един или повече пъти с халоген, трифлуорометил, OCF3, нитро, амино, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино и/или заместен в алкиловата част с халоген, циано или метил, хетероциклична група, която е наситена, частично наситена или ненаситена, притежаваща 5 до 10 пръстенови атоми, от които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, трифлуорометилова група, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксамова киселина, тетразол-5-ил, ' хидроксиалкокси, карбокси,
    138 алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси или комбинации от тях или хетероциклична-алкилова група, където хетероцикличната част е наситена, частично наситена или ненаситена и има 5 до 10 пръстенови атоми в които най-малко 1 пръстенов атом е N, О или S и алкиловата част, която е разклонена или неразклонена има 1 до 5 въглеродни атоми, хетероцикличната алкилова група е незаместена или заместена един или повече пъти в хетероцикличната част с халоген, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, OCF3, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или комбинации от тях и/или е заместена в алкиловата част с халоген, циано или метил или комбинации от тях;
    L означава единична връзка или бивалентен алифатен радикал имащ 1 до 8 въглеродни атоми, при което една или повече -СН2- групи, всяка от които може да е евентуално заменена с -0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2- CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, SCONH-, SCSNHили-NHCSNH- и
    R6 е водород или алкил притежаващ 1 до 8, който е разклонен или неразклонен и който е незаместен или заместен един или повече пъти с халоген, Смалкил, Cj. 4алкокси, оксо или комбинация от тях;
    и където най-малко един от R3 и R4 е различен от водород и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  59. 59. Съединение подбрано между:
    a) 3-циклопентил-4-метокси-14-(3-пиридилметил)анилин
    b) З-трет.-бутилдиметил силил окси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)анилин
    c) З-трет.-бутилдиметилсилилокси-4-метокси- N-(3- пиридилметил)дифениламин
    d) 3-трет.-бутилдиметилсилилокси-3’-хлоро-4-метокси- N-(3139 пиридилметил)дифениламин
    e) етил N-(3- трет.-бутилдиметилсилилокси-4-метоксифенил)- N-(3пиридилметил)-3 -аминобензоат
    f) З-циклопентилокси-4-метоксидифениламин
    g) З-хидрокси-4-метокси- К-(3-пиридилметил)дифениламин
    h) 3’-хлоро-3-хидрокси-4-метокси- N-(3-пиридилметил)дифениламин
    i) етил И-(3-хидрокси-4-метоксифенил)- Т4-(3-пиридилметил)-3аминобензоат
    j) 3’-(2-бромоетокси)-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин
    k) 4’-[1-(3-бромопропил)окси]-3-циклопентилокси-4-метокси- N-(3пиридилметил)дифениламин и
    l) 4-хидрокси-З-циклопентилокси- N-(3-пиридилметил)дифениламин.
  60. 60. Съединения съгласно претенция 1, което представлява N-3,4бис(дифлуорометокси)фенил-И-(3-пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  61. 61. Съединения съгласно претенция 1, което представлява N-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь1-(3-пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  62. 62. Използване съгласно претенция 44, при което съединението е N-
    3.4- бис(дифлуорометокси)фенил-И-(3-пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  63. 63. Използване съгласно претенция 50, при което съединението е N-
    3.4- бис(дифлуорометокси)фенил-Ь1-(3-пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  64. 64. Използване съгласно претенция 63, при което заболяването е депресия.
    140
  65. 65. Използване съгласно претенция 44, при което съединението е N(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-И-(3-пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  66. 66. Състав съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че включва съединението М-3,4-бис(дифлуорометокси)фенил-И-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  67. 67. Състав съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че включва съединението М-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-Ь[-(3пиридилметил)-3-аминобензоена киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  68. 68. Състав съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че съставът включва също допълнително фармацевтично средство подбрано от калциеви канални блокери, холинергични лекарства, аденозинови рецепторни модулатори, амфакини NMDA-R модулатори, mGluR модулатори, холинестеразни инхибитори и всякакви комбинации от тях.
  69. 69. Състав съгласно претенция 66, характеризиращ се с това, че съставът включва също допълнително фармацевтично средство подбрано от калциеви канални блокери, холинергични лекарства, аденозинови рецепторни модулатори, амфакини NMDA-R модулатори, mGluR модулатори, холинестеразни инхибитори и всякакви комбинации от тях.
  70. 70. Състав съгласно претенция 67, характеризиращ се с това, че съставът включва също допълнително фармацевтично средство подбрано от калциеви канални блокери, холинергични лекарства, аденозинови рецепторни модулатори, амфакини NMDA-R модулатори, mGluR модулатори, холинестеразни инхибитори и всякакви комбинации от тях.
BG108003A 2001-01-22 2003-07-18 Инхибитори на фосфодиестераза 4 BG108003A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26265101P 2001-01-22 2001-01-22
US26719601P 2001-02-08 2001-02-08
US30614001P 2001-07-19 2001-07-19
PCT/US2002/001508 WO2002074726A2 (en) 2001-01-22 2002-01-22 Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108003A true BG108003A (bg) 2004-09-30

Family

ID=27401532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108003A BG108003A (bg) 2001-01-22 2003-07-18 Инхибитори на фосфодиестераза 4

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1353907A2 (bg)
JP (1) JP4223287B2 (bg)
KR (1) KR100856622B1 (bg)
CN (1) CN100378075C (bg)
AU (1) AU2002303078B2 (bg)
BG (1) BG108003A (bg)
BR (1) BR0206943A (bg)
CA (1) CA2435847A1 (bg)
CL (1) CL2004001165A1 (bg)
CZ (1) CZ20031986A3 (bg)
EE (1) EE05362B1 (bg)
HK (1) HK1066215A1 (bg)
HR (1) HRP20030662A2 (bg)
HU (1) HUP0302793A3 (bg)
IL (1) IL156958A0 (bg)
MA (1) MA25996A1 (bg)
MX (1) MXPA03006519A (bg)
NO (1) NO329548B1 (bg)
NZ (1) NZ527081A (bg)
PL (1) PL373301A1 (bg)
SK (1) SK9152003A3 (bg)
WO (1) WO2002074726A2 (bg)
YU (1) YU57603A (bg)
ZA (1) ZA200305623B (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
JP4499357B2 (ja) * 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
BR0312999A (pt) * 2002-07-19 2005-06-07 Memory Pharm Corp Compostos, composições farmacêticas, método para aumentar a cognição, de tratamento, de inibição da atividade de enzima pde4 em um paciente
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
CA2506297A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7368472B2 (en) * 2002-12-27 2008-05-06 H. Lundbeck A/S 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
FR2856595B1 (fr) * 2003-06-27 2008-05-30 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de deficits cognitifs.
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP2314585B1 (en) 2004-07-15 2012-09-12 Japan Tobacco, Inc. Condensed benzamide compounds as inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
CN101048384A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
CA2599376C (en) 2005-03-08 2014-05-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
AU2006257863A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
EP2110375A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010041449A1 (ja) * 2008-10-09 2010-04-15 国立大学法人 岡山大学 Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN106928194B (zh) 2009-06-12 2019-11-12 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
MX343165B (es) 2010-02-12 2016-10-26 Raqualia Pharma Inc Agonistas del receptor 5-ht4 para el tratamiento de demencia.
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
CN104136021B (zh) * 2012-03-14 2016-04-20 中国中化股份有限公司 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
RU2681943C9 (ru) 2013-07-05 2019-05-16 Абивакс Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами
EP3033082B1 (en) 2013-08-16 2021-06-16 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
JPH07206789A (ja) * 1993-09-01 1995-08-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd コンブレタスタチン類縁化合物
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FR2729142A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
CA2295106C (en) * 1997-06-24 2007-03-13 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
RU2331640C2 (ru) * 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
DE50011851D1 (de) * 1999-12-18 2006-01-19 Wella Ag 2-Aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302793A2 (hu) 2003-11-28
KR100856622B1 (ko) 2008-09-03
EE200300347A (et) 2003-12-15
JP4223287B2 (ja) 2009-02-12
HRP20030662A2 (en) 2005-06-30
ZA200305623B (en) 2005-01-26
NO329548B1 (no) 2010-11-08
AU2002303078B2 (en) 2007-08-30
PL373301A1 (en) 2005-08-22
CZ20031986A3 (cs) 2003-12-17
CA2435847A1 (en) 2002-09-26
KR20040064606A (ko) 2004-07-19
NO20033288L (no) 2003-09-22
BR0206943A (pt) 2006-01-24
SK9152003A3 (en) 2004-04-06
CL2004001165A1 (es) 2005-04-15
EP1353907A2 (en) 2003-10-22
CN1498211A (zh) 2004-05-19
WO2002074726A2 (en) 2002-09-26
YU57603A (sh) 2006-08-17
MA25996A1 (fr) 2003-12-31
EE05362B1 (et) 2010-12-15
HK1066215A1 (en) 2005-03-18
CN100378075C (zh) 2008-04-02
MXPA03006519A (es) 2004-10-15
NO20033288D0 (no) 2003-07-21
HUP0302793A3 (en) 2006-01-30
JP2005507365A (ja) 2005-03-17
NZ527081A (en) 2006-03-31
WO2002074726A3 (en) 2003-03-13
IL156958A0 (en) 2004-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7405230B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
BG108003A (bg) Инхибитори на фосфодиестераза 4
AU2002303078A1 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7700631B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20050222207A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted diarylamine analogs
US20070078139A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US6699890B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010003084A2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090048255A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR20050019904A (ko) Ｎ-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제