MXPA03006519A - Inhibidores de 4 fosfodiesterasa. - Google Patents

Inhibidores de 4 fosfodiesterasa.

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Abstract

La inhibicion de 4FDE se logra mediante los compuestos novedosos, por ejemplo la anilina N- substituida y los analogos de difenilamina. Los compuestos de la presente invencion son de la Formula I: en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la presente.

Description

INHIBIDORES DE 4 FOSFODIESTERASA Esta Solicitud reclama el objetivo de la Solicitud Provisional de E.U.A. serie No. 60/262,651, presentada el 22 de enero de 2001, de la Solicitud provisional de E.U.A. , serie No. 60/267,196, presentada el 8 de Febrero del 2001, y de la Solicitud Provisional de E.U.A. serie No. 60/306,140 presentada el 14 de Julio del 2001.
CAMPO DE LA INVENCION.
La presente invención se refiere generalmente al campo de la inhibición de la enzima de 4 fosfodiest erasa (4 FDE) . Más específicamente está invención se refiere a la inhibición de 4 FDE, mediante los compuestos novedosos, por Ejemplo anilina N-substituida y los análogos de difenilamina, a los métodos para la preparación de tales ' compuestos, a las composiciones que contienen tales compuestos, y a los métodos del uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodies terasas específicas del nucleótido cíclico (FDEs) representan una familia de enzimas que catalizan la hidrólisis de varios de los monofosfatos del nucleósido cíclico (incluyendo cAMP y cGMP) . Estos nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros dentro de las células, y como mensajeros, que portan impulsos desde los receptores de la superficie celular que tienen varios enlaces de hormonas y neurot ransmisores . Los PDEs actúan para regular el nivel de las nucleótidos cíclicos dentro de las células y mantienen la homostasis del nucleótido cíclico mediante la degradación de tales mononucleót idos cíclicos que resultan en la terminación de su función de mensajero. Las enzimas de FDE se pueden agrupar en 11 familias de conformidad a su especificidad hacia la hidrólisis de cAMP o cGMP, su sensibilidad para la regulación mediante calcio, calmodulina o cGMO, y su inhibición selectiva mediante varios compuestos. Por Ejemplo, la 1 fosfodiesterasas que se estimula mediante Ca2"/calmodulina . La 2 es FDE cGMP-dependiente y se encuentra en el corazón y en las suprarrenales. La 3 FDE es cGMP-dependi ente , y la inhibición de estás enzimas forma una actividad inotrópica positiva. La 4 FDE es c PA específica, y su inhibición origina el relajamiento de las vías respiratorias y la actividad antidepresiva y antiinflamatoria. La 5 PDE parece ser importante en la regulación del contenido de cGMP en el músculo liso vascular, y por lo tanto los inhibidores de 5 PDE pueden tener una actividad cardiovascular. Debido a que las FDEs poseen distintas propiedades bioquímicas, es por lo que son similarmente objetos de una variedad de formas diferentes de regulación La 4 FDE se distingue por varias propiedades cinéticas incluyendo la constante de Michaelis baja para cMPA y sensible a ciertos fármacos. La familia de la 4 FDE consiste de 4 genes, los cuales producen 4 isoformas de la enzima 4 FDF designadas 4A FDE, 4B FDE, 4C FDE y 4D FDE [ver: Wang y col., Expresión, Purificación y Caracterización de los Subtipos A, B, C y D de la Fosfodiesterasa específica de cAMP humana (4 FDE) Biochem Biophys . Res. Comía, 234 , 320-324 (1997) ] . Además, las diferentes variantes de uniones de cada una de las isoformas de 4 FDE han sido identificadas. Las isoenzimas de las 4 FDE son localizadas en el citoplasma de las células y están sin asociar con cualquiera de las estructuras de las membranas conocidas. Las isoenzimas de 4 FDE inactivan específicamente a la cAMPO mediante la catálisis de su hidrólisis a la 5 ' -monofosfato de adenosina (MFA) . La regulación de la actividad de cMFA es importante en la mayoría de los procedimientos biológicos, incluyendo la inflamación y la memoria. Los inhibidores de las isoenzimas de 4 FDE tales como el rolipram, piclamilast, CDP-840 y ariflo son agentes poderosos antiinflamatorios y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades en donde la inflamación es problemática tal como el asma y la artritis. Además, el rolipram mejora la realización cognoscitiva de las ratas y ratones en los paradigmas del conocimiento.
Rolipram piclamislast Además, para tales compuestos, como el rolipram, los derivados de xantina tales como pentoxifilina, denbufilina y teofilina inhiben la 4 FDE y han recibido atención considerable últimamente para sus efectos de incremento cognoscitivo. Los cAMP y cGMP son segundos mensajeros que regulan las respuestas celulares para muchas hormonas diferentes y neurotransmisores . Por lo tanto, los efectos significativos terapéuticamente pueden resultan de la inhibición de la FDE y el incremento resultante en las cAMP o cG P intracelular en las células dominantes tales como aquellas localizadas en el sistema nervioso y en alguna otra parte en el cuerpo. El Rolipram, previamente se desarrollo como un anti-depresivo, inhibiendo selectivamente la enzima de 4 PDF y se ha convertido a un agente estándar en la clasificación de los subtipos de las enzima de FDE. Trabajo anterior en el campo de 4 FDE enfocado a la depresión y a la inflamación y subsiguientemente se ha extendido para incluir indicaciones tales como la demencia. (ver " La familia de IV de FDE de las Enzimas de f osfodiesterasa de calcio", John A. Lowe, III y col, Fármacos del Futuro 1992, 17(9) : 799-807 para una revisión general. Además los desarrollos clínicos del rolipram y de otros inhibidores de 4 FDE de primera generación son terminados debidos al perfil del efecto colateral de estos compuestos. El efecto colateral primario en primates es vómito, mientras los efectos colaterales primarios en roedores son la desgranulación testicular, el debilitamiento del músculo liso vascular, los efectos psicotrópicos, la secreción ácida gástrica y la erosión del estómago.
La presente invención se refiere a los compuestos novedosos, por Ejemplo a los compuestos de anilina N-substituida y a los compuestos de difenilamina , que inhiben las enzimas de 4 FDE, y especialmente han mejorado sus perfiles -* de efectos colaterales, por Ejemplo son no-eméticos (por Ejemplo cuando se comparan a los compuestos de la técnica anterior discutida previamente) . Preferiblemente, los compuestos inhiben selectivamente las enzimas 4 FDE. Los compuestos de esta invención al mismo tiempo facilitan la entrada en las células, especialmente en las células del sistema nervioso. Aún además, la presente invención proporciona los métodos para la síntesis de los compuestos con tal actividad y selectividad así como también los métodos de (y las composiciones farmacéuticas correspondientes para) el tratamiento de pacientes, por Ejemplo, mamíferos incluyendo a los humanos, que requieren de la inhibición de FDE, especialmente la inhibición de. la 4 FDE, por un estado de enfermedad que desarrolla niveles de 4 FDE intracelular elevados o reduce los niveles de cMFA, por Ejemplo, que comprende síndromes neurológico s , especialmente aquellos asociados con el deterioro de la memoria, más especialmente el deterioro de la memoria en términos prolongados, como, en donde el deterioro de la memoria es debido en parte al catabolismo de los niveles de cMFA intracelular mediante las enzimas de 4 FDE, o en donde tal deterioro de la memoria puede ser mejorado mediante- inhibición efectivamente de la actividad de la enzima de 4 FDE. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención mejoran tales enfermedades, mediante la inhibición de las enzimas de 4 FDE a dosis las cuales no inducen al vómito. La presente invención incluye los compuestos de la Fórmula I : R es alquilo que tienen de 1 a 4 átomos carbono, el cual está ramificado o ramificar y el cual está substituido o insubstituido una o más veces por halógeno (por Ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc) ; s alquilo que tiene de 1 a 12 preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está substituido o ' insubstituido una o más veces mediante halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci- , oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más de los grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada uno de los casos por -CH=CH- o C=C- (por Ejemplo CH3, CHF2, CF3, metoxietilo, etc.), cicloalquilo que tienen de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilo ) , cicloalquilo que tienen de 4 a 16, preferiblemente de 4 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo de C1- / alcoxi de Ci_ 4, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.), arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido una o más veces mediante halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi, · ·' etilenodioxi , ciano, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo metilfenilo, metoxifenilo , clorofenilo, etc.), arilalquilo en el cual, la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está insubstituido o substituido en la porción de arilo una o más veces por halógeno, CF3. OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, metilenodioxi, etilenodioxi , o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción de alquilo uno o más de los grupos de CH2CH2 están cada uno reemplazados opcionalmente por -CH=CH- o C=C- , y uno o más de los grupos -CH2- están cada uno opcionalmente reemplazados por -O-, o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalment e substituido por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo feniletilo, fenilpropilo , fenilbutilo, metoxifeniletilo, metoxi fenilpropilo , clorofeniletilo, clorofenilpropilo, feniletenilo , fenoxietilo, fenoxibutilo, clorofenoxietilo, clorofenilaminoe'tilo, etc.), un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tienen de 5 a 14 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilo , ciclohexadienilo, indanilo, tetrahidronaftenilo, etc.). un grupo heterociclico, el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, el cual está insubstituido o substituido uno o más veces por halógeno, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo , nitro, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo 3-tienilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-pirrolilo, etc.), o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturadas y que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo en el anillo, es un átomo de N, O o S, y la porción de alquilo está ramificado ? sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubstituido o substituido una o más veces en la porción del heterociclico por halógeno, OCF3, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo , nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción de alquilo uno o más de los grupos -CH2CH2 están opcionalmente reemplazados por -CH=CH- o -C=C, y en donde uno más de los grupos de -CH2- están cada uno opcionalmente reemplazados por -O- o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalmente substituida por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo piridilet ilo , piridilpropilo , metilpiperaziniletilo, etc.); es H alquilo que tiene de 1 a 8 , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubst ituido o substituido una o más veces con halógeno, ciano, alcoxi de C1- 4 , o combinaciones de los mismos (por Ejemplo metilo, etilo, propilo, etc. ) ; un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en - donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y el cual está insubst ituido o substituido en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismo, y la porción de alquilo está opcionalment e substituida por halógeno, alcoxi de Ci_4, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilmetilo , etc.), arilalquilo que tienen de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el radical de arilalquilo está insubs ti tuido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo , CF30; nitro, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino , dialquilamino y/o substituido en la porción de alquilo, por halógeno, ciano, o metilo (por Ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo , bencilo, metilenodioxobencilo, etc.), o el grupo heteroarilalquilo , en donde la porción de heteroarilo, puede estar parcialmente o completamente saturada y tienen de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, la porción de alquilo , la cual está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está insubs tituido o substituido una o más veces en la porción de heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF3O; nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo o combinaciones de los mismos (por Ej emplo , piridilmet i lo, piridilpropilo, metilpi idilmet ilo, cloropiridilmetilo, dicloropir idilmet ilo, tienilmet ilo , tiazolilmetilo, quinolinilmetilo , isoquinolinilmetilo, piperidinilmet ilo , furanilmetilo, imidazolilmetilo, metilimidazolilmetilo, pirrolilmetilo, etc.); es H arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi , trifluororaetilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, y dialquilamino , hidroxialquilo (por Ejemplo hidroximetilo , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo (por Ejemplo , 2-(2~ tetrahidropiranil) tetrazol-5-ilo) , hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo , (por Ejemplo tert-butiloxicarbonilo, et oxicarboni lo ) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-butildimetilsililoxi) , R5-L- o combinaciones de los mismos (por Ejemplo fenilo substituido o insubs ti t uido , naftilo, y bifenilo, tal como fenilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorof enilo, vinilfenilo, cianofenilo, met i leño dioxo fenilo , etilfenilo, diclorof enilo , carboxifenilo , etoxicarbonil fenilo, dimetilfenilo, hidroximetilf enilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc . ) , o heteroarilo que tienen 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trif luorometilo , amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialqui lamino , hidroximet ilo ) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo , hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo (por Ejemplo tert-butiloxicarbonilo , etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulf onilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-butildimetilsililoxi ) , R5-L-0 combinaciones de los mismos (por Ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo , imidazolilo, tiazolilo, etc . ) , es H , alquilo que tienen de 1 a 8 , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está insubs t ituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), alquilamino o dialquilamino en donde cada una de las porciones de alquilo tiene independientemente 1 a 8, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono (por Ejemplo dimet ilamino , etc.), un grupo carbociclo-alquilo insaturado parcialmente en donde la porción carbociclica tien de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido, de preferencia en la porción carbociclica una más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilmetilo, etc.), cicloalquilo que tiene de 3 a 10, de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilo) ., cicloalquilalquilo que tienen de 4 a 16, de preferencia de -4 a 12 átomos de carbono, .el cual está insubstituido o substituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo , etc.), arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo, amino, aminometilo , aminoalquilo , aminoal coxi , dialquilamino , hidroxialquilo (por Ejemplo, hidroximet ilo ) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo (por Ejemplo tert-butiloxicarbonilo , etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo (por Ejemplo fenilo y naftilo substituido o insubs t ituido , metilfenilo, clorofeniio, fluorofenilo , vinilfenilo, cianofenilo, met ilenodioxi feni lo , etilfenilo, diclorofenilo , carboxi feni lo , et oxicarbonil fenilo , dimetilfenilo , hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, et c . ) , arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramifica , tiene de de 1 a 5 átomos de carbono, el radical arilalquilo que está insubs t ituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo (por Ejemplo bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, met oxibencilo , trifluorometilo , bencilo, metilenodioxobencilo , etc.); un grupo heterociclico, el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi, trifluoromet ilo, amino, aminomet ilo , aminoalquilo , aminoalcoxi, dialquilamino, · ' hidroxialquilo (por Ejemplo hidroximetilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo , (por Ejemplo te -but oxicarbonilo , etoxicarbonilo ) ; ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo , fenoxi, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.), o un grupo het erociclico , en donde la porción heterocicl ica está saturada , parci almente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción de alquilo la cual está sin ramificar o ramificada tiene de 1 a 5 átomos en el carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubs t it uido o substituido una o mas veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30; nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano o metilo, o combinaciones · de los mismos (por Ejemplo piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, etc.)/ s un solo enlace o un radical alifático divalente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más grupos de -Cñ2~ son cada uno reemplazados opcionalmente por -O-, -S-, -NR6-, -S02NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, o -NHCSNH-, (por Ejemplo -O-, -CH2-, -CO-, -C0-O-, -O-, -CO-NH-, -NH-CO-CH2CH2CH2-NH-, -CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2-CH2-O-, -0-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -S02-NH-, -CH2NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-, -NH-, etc.), y s H , alquilo que tiene de 1 a 8 , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci~4, alcoxi de C1-4, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.) ; en donde al menos una de R3 y R es diferente de H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De conformidad a un aspecto adicional de la invención se proporciona un género de compuestos novedosos de conformidad a las fór5mulas II y III: en donde R1, R2, R3 y R4 son cornos e han definido antes. Los compuestos de este sub-género de la fórmula I no solo tienen la actividad inhibitoria de 4 FDE, sino que también son útiles como compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 y R4 son ambos diferentes a H.
Además, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos de la sub-fórmula IV en donde R1, R2 y- R4 son cornos e han definido en la Fórmula I y uno de A, B y D es N y los otros son C. Preferiblemente, B es N. También R4 es preferiblemente piridilo o fenilo el cual en cada uno de los casos está insubs tituida o substituido. La presente invención también incluye los compuestos de la fórmula I' : en donde: R1' es metoxi, F, Cl, CHF2 o CF3; R es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido una o más veces por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismo , alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono , alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono el cual está substituido una o mas veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono , alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido una o mas veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono , cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono substituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos , cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono el cual esta substituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos, un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, el cual está substituido uno o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 26 átomos de carbono , arilalquilo que tiene de 7 a 26 átomos de carbono, el cual está substituido uno o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, trifluorometilo , o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo, o heteroarilalquilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo y el cual está substituido una o más veces en la porción del heteroarilo por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino , dialquilamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos; s 0 o S ; es arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono , arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi, etilenodioxi , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, heteroarilo el cual está insubst ituido o substituido por halógeno, alquilo, o alcoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo, o heteroarilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo el cual está substituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trif luorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino , dialquilamino o combinaciones de los mismo s ; es -NH- , -NR4', -NHCH2-, -NR4'CH2, o -CH2NH4'-;y es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono , alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de mi smo , arilo que tiene de 6 a 14 átomos y el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxí , carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquil sulfinilo , alquilsulfonilo, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo, heteroarilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátorno y el cual está substituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo , nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 16 átomos de carbono, ¦ · arilalquilo que tiene de 7 a 16 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, trifluorometilo, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en* el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, o heteroarilalquilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos del anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo y el cual está substituido una o más veces en la porción del heteroarilo mediante halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluoromet i lo , nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno , oxo , cxano , o combinaciones del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smo s . Los compuestos de la presente invención son efectivos en la inhibición, o modular la actividad del 4FDE en animales, por Ejemplo, en mamíferos, especialmente humanos : Estos compuestos tienen actividad neurológica, especialmente en donde tal actividad afecta el conocimiento, incluyendo la memoria por un tiempo largo. Estos compuestos son también efectivos en el tratamiento de enfermedades en donde se reduce los niveles de c FA que están involucrados. Esto incluye pero no se limita a enfermedades inflamatorias. Estos compuestos pueden también funcionar como antidepresi os, o ser útiles en el tratamiento del conocimiento y en los síntomas negativos de esquizofrenia. Los ensayos para la determinación de la actividad de inhibición de FDE así también como la selectividad de la actividad de la inhibición de 4 FDE y la selectividad de inhibición de las isoenzimas de la 4FDE son conocidos dentro de la técnica, ver por Ejemplo, la patente de E.U.A. 6,136,821, la descripción de la cual se incorpora por referencia. De conformidad a un aspecto adicional de la invención, se proporciona, los compuestos útiles como compuestos intermedios para la producción de los inhibidores de 4FDE descritos en la presente (por Ejemplo los inhibidores de 4FDE de la Fórmula I) y/o útiles para la síntesis de los análogos radio-marcados de los inhibidores de 4FDE dentro de esta solicitud. ¦ - Por lo tanto, se proporcionan los compuestos intermedios los cuales corresponden a los compuestos de la Fórmula I; en donde R2, R3, y R4 son como se han definido previamente para la Fórmula I, aunque R1 es H, ter t-butildimetilsililo- , o un grupo de protección fenólico adecuado. Los grupos de protección fenólicos adecuados se describen, por Ejemplo en Greene, T. W. y Wuts, P. G. . , Grupos de protección en Síntesis Orgánica, 3a. edición , John Wiley & Sons, 1999, pp 246-293. Estos compuestos intermedios son también útiles para la síntesis de los compuestos radio-marcados, tales como en donde R1 es 3H3C-, 14CH3~ o 11C¥Í3-, por Ejemplo mediante la eliminación del grupo de protección y la reacción del compuesto resultante en donde R1 es H con los reactivos radio-marcados adecuados. Tales compuestos radio-marcados son útiles para la determinación de la distribución del tejido del compuesto en animales, en los estudios de imagen de FDE, para estudios de unión in vivo, ex vivo y in vitro . También se proporcionan los compuestos intermedios los cuales corresponden a los compuestos de la Fórmula I; en donde R1, R3 y R4 son también previamente definidos para la Fórmula I; aunque R2 es H, tert-butildimetilsililoxi- , o un grupo de protección fenólico adecuado. Los grupos de protección fenólicos adecuados se describen, por Ejemplo en Greene, T. W., y Wuts, P. G. M. , los Grupos de Protección en Síntesis Orgánica, 3a. Edición, John Wiley & Sons, 1999, pp 246-293. Los compuestos en donde R2 es H, son útiles como los compuestos intermedios, por Ejemplos como construcción para las aplicaciones de química de combinación o paralela. Además estos compuestos son útiles para la introducción de los radio-marcados tales como 3Hr 14C y X1C. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de conformidad a la fórmula II; en donde R1 , R2 y R4 son como se han descrito anteriormente los cuales son útiles como compuestos intermedios para la producción de los compuestos de conformidad a la fórmula I, en donde R3 es diferente a H. También, como se ha descrito antes, los compuestos de conformidad a la fórmula III, en donde R1, R2 y R3 son como se han descrito previamente, son útiles como compuestos intermedios para la producción de los compuestos de conformidad a la fórmula I, en donde en R4 es diferente de H. Halógeno en la presente se refiere a F, Cl, Br o I, Los halógenos preferidos con F y Cl. El alquilo como un grupo o subs t ituyent e per se, o como parte de un grupo o subst ituyent e (por Ejemplo, alquilamino, trialquilsililoxi , aminoalquilo , hidroxialquilo , significa un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos de alquilo adecuados incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo. Otros Ejemplos de los grupos de alquilo adecuados incluyen 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-, 2 , 2-dimet ilpropilo, 1 -e ti lpr opilo , 1-, 2-, 3-, o 4-metilpentilo , 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2 , 2 - , 2,3-o 3 , 3-dimet ilbutilo , 1- o 2-etilbutilo , etilmetilpropilo, t rimetilpropilo , metilhexilo, dimetilpentilo , etilpentilo, e ilmet ilbu ilo , dimetilbut ilo y lo similar. Los grupos de alquilo substituidos son los grupos de alquilo como se han descrito antes, los cuales están substituidos en una o más posiciones por halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi de 0?-4 y/o ciano. Los halógenos son subs t i tuyentes preferidos, especialmente F y Cl . . - El alcoxi significa los grupos de O-alquilo y alcoxialcoxi significa los grupos O-alquil-0- en donde las porciones de alquilo están de conformidad con la discusión anterior. Los grupos de alcoxi y alcoxialcoxi adecuados incluyen, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi, met oximetoxi , etoximetoxi, propoximetoxi , y metoxietoxi. Los grupos de alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. Similarmente, alcoxicarbonilo significa alquilo-o-CO- en donde la porción de alquilo esta en conformidad con la discusión anterior. Los Ejemplos incluyen, met oxicarbonilo , etoxicarbonilo , propoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. El cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado no aromático monociclico, biciclico o trícíclico que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos de cicloalquilo adecuados, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, 1-decalina, adamant-l-ilo, y adamant-2 -ilo . Otros grupos de cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo , biciclo [2.1.0] pentilo,- ' biciclo [ 3.1.0 ] hexilo , e spiro [ 2 , 4 ] hept ilo , espi ro ( 2 , 5 ] oct i lo , biciclo[5.1.0]octilo, espiro[2.6]nonilo, biciclo[2.2.0]hexilo, espiro[3,3]heptilo, biciclo [ .2.0 ] octilo y espiro [ 3 , 5 ] nonilo . Los grupos de cicloalquilo preferidos son ciplopropilo , ciclopentilo, y ciclohexilo. El grupo de cicloalquilo puede estar substituido, por Ejemplo, substituido por halógenos y/o los grupos de alquilo. El cicloalquilalquilo se refiere a los radicales de cicloalquil-alquilo en donde el cicloalquilo y las porciones de alquilo son de conformidad a las discusiones antes mencionadas. Los Ejemplos adecuados incluyen ciclopropilmetilo, y ciclopentilmet ilo . Arilo, como un grupo o substituyent e per se o como parte de un grupo o substituyent e , se refiere a un radical carbociclico aromático que contienen de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia de 6 a 12 átomos de carbono, especialment 5e de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos de arilo adecuados incluyen, fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos de arilo substituidos incluyen los grupos de arilo antes descritos los cuales están substituidos una o más veces, por Ejemplo, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi, et ilenodioxi , amino, alquilamino, dialqúilamino, hidroxialquilo , hidroxialcoxi , carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulf inilo , alquilsulfonilo, y fenoxi. Arilalquilo se refiere a un radical arilo-alquilo en el cual las porciones de arilo y alquilo están de conformidad con las descripciones anteriores. Los Ejemplos adecuados incluyen bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo, y naft ilmetilo . El heteroarilo se refiere a un grupo heterociclico aromático que tiene uno o dos anillos y un número total de 5 a 10 átomos del anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo. Preferiblemente el grupo de heteroarilo contiene de 1 a 3 , especialmente 1 ó 2, átomos de hetero-anillo los cuales son seleccionados de N, 0 y S. Los grupos de heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imida zol i lo , triazolilo, tetrazolilo, ditialilo, oxatialilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isot iazolilo, oxadiazolilo , oxat ria zolilo , dioxazolilo, oxatiazolilo, tiadiazoli lo , piridilo, piridazinilo, pirimidinilo , pirazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxa ia z ini 1 o , oxadi a zinilo , benzofuranilo, isobénzofuranilo, t ionaft enilo , isotionaftenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzoxa z ol i 1 o , benztiazolilo, benzisotiazolilo, purinilo, benzopiranilo, quinolilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, naft iridinilo , y benzoxazinilo, por Ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -i s oqu inoli ni lo . El heteroarilo substituido se refiere a los grupos heteroarilo descritos antes los cuales están substituidos en uno o más lugares, por Ejemplo, halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, carboxi, metileno, ciano, t r i fluoromet ilo , nitro, oxo, amino, alquilamino, y dialquilamino . Los heterociclos incluyen los grupos de heteroarilo como se han descrito antes, asi también como los grupos cíclicos no aromáticos, que contienen al menos un átomo de anillo hetero, preferiblemente seleccionados de N, S y 0, por Ejemplo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo , y pirrolidinilo . El heterociclo-alquilo se refiere a un grupo de heterociclo-alquilo en donde el heterocí clico y las porciones de alquilo están de conformidad con las discusiones anteriores. Los Ejemplos adecuados son piridilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmet ilo , pirazinilmetilo, e isoquinolinilmet ilo . Las estructuras carbocí clicas insaturadas parcialmente son estructuras mono-cíclicas ' o bicíclicas no aromáticas que contienen de 5 a 14 átomos de carbono, de preferencia de 6 a 10 átomos de carbono, en donde las estructuras del anillo contienen al menos un enlace C=C . Los Ejemplos adecuados son ciclopentenilo, ciclohexenilo , ciclohexadienilo, tetrahidronaftenilo, e indan-2-ilo.
El alquenilo se refiere a los radicales alifáticos de cadena recta o de cadena ramificada que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, en donde uno o más de las estructuras de -CH2-CH2 son cada una reemplazadas por CH = CH . Los grupos de alquenilo adecuados son etenilo, 1-propenilo, 2 -me t ile t enilo , 1-buteno, 2-buteno, 1-pentenilo, y 2-pentenilo.
El alquinilo se refiere a los radicales alifáticos de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, en donde una o más de las estructuras de -CH2-CH2-, son cada una reemplazada por -C= C. Los grupos de alquinilo adecuados son etinilo, propinilo, 1-butinilo, y 2-but inilo . El acilo se refiere a los radicales de alcanoilo que tienen de 1 a 13- átomos de carbono en donde la porción de alquilo puede estar substituida por halógeno, alquilo, arilo y/o alcoxi, o radicales de aroilo que tienen de 7 a 15 átomos, de carbono, en donde la porción de arilo puede estar substituida, por Ejemplo, halógeno, alquilo y/o alcoxi. Los grupos de acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo, butanoilo y benzoilo. Los radicales substituidos preferiblemente tienen de 1 a 3 substituyent es , especialmente de 1 a 1 substituyentes. En los compuestos de la Fórmula I, R1 es un grupo de alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está opcionalment e substituido por halógeno, de preferencia flúor o cloro. En particular R1 es preferiblemente metilo o difluorometilo .
R2 es preferiblemente cicloalquilo, particularmente ciclopentilo . R2 es también preferiblemente arilo o aralquilo, particularmente fenilo o fenilalquilo insubstituido o substituido, tal como fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, feniletenilo , fenoxietilo, fenoxipropilo , fenoxibutilo , elorofeni 1 et i lo , metoxifenil etilo, clorofeniletenilo, · ' clorofenoxietilo, clorofenoxipropilo, metoxifenpropilo, metoxifenbutilo, clorofenbutilo , nitrofenbutilo , clorofenilaminoetilo, y lo similar. R2 es también preferiblemente un grupo carbociclico parcialmente insaturado, el cual está insubstituido o substituido particularmente, ciclohexenilo , ciclohexadienilo, inda-2-ilo. R2 es también preferiblemente un grupo de alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido por Ejemplo, metilo, difluorometilo , trifluoromet ilo , y metoxietilo. R2 es también preferiblemente un grupo de alquilo heterociclico o heterociclo, particularmente radicales en los cuales el grupo heterociclico tiene de 5 a 6 átomos de anillo, y de 1 a 2 átomos de hetero-anillo seleccionados de , 0 y S, por Ejemplo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridilmet ilo, piridiletilo, piridilpropilo , pipe ra z ini lmet i lo , pipera zinileti lo, metilpiperaziniletilo, y lo similar. El R2 de preferencia incluye ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, CHF2, metoxiet ilo , ciclopropilmetilo, fenetilo, fenpropilo, fenilet enilo , ferioxiet ilo , fenoxibutilo , f enilaminoetilo, indan-2-ilo, piridiletilo, y piridilpropilo. R3 es preferiblemente hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (por Ejemplo metilo, etilo, n-propilo, o n-butilo, ) arilalquilo (por Ejemplo bencilo substituido o insubst ituido , fenetilo, y fenpropilo) , o un grupo heteroarilalquilo (por Ejemplo piridilmetilo substituido o insubstituido, furanilmet ilo , tienilmetilo, pirrolilmetilo , pir imidinilmet ilo, tiazolilmetilo , isoquinolinilmetilo y quinolinilmetilo ) . Los subs t ituyent es preferidos para las porciones de arilo y heteroarílo de R3 son F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 y C . R4 es preferiblemente arilo, o heteroarilo, especialmente fenilo, naftilo, bifenilo, furanilo, pirazinilo, pir imidinilo , piridilo, quinolilo, e isoquinolinilo , en donde en cada uno de los casos está insubstituido o substituido una o mas veces. Los substituyentes preferidos son OH, F, Cl, CF3, alquilo (tal como metilo o etilo), alcoxi (tal como metoxi o etoxi), CN, vinilo, CH2OH, CONHOH, CONH2, metilenodioxi , COOH y las combinaciones de los mismos . En adición, cuando R4 es arilo, especialmente fenilo, los substituyentes preferidos incluyen R5-L, por Ejemplo R5-, R5-0- R5-CO, R5-S02-NH-, R5-S02-NH-alquileno-O- , NH2-alquilo-NH- . CO- , R5-alquileno-NH-CO-, alquilo-CO-NH-alquilo, asi también como metilo, etilo, Cl, F, CN, OCH3, CF3, amino, nitro, H0CH2 y COOH . Cuando R4 es arilo substituido por R5-S02-NH es de preferencia un grupo de fenilo substituido y R5 es preferiblemente metilo, etilo, propilo o fenilo. Cuando R4 es arilo substituido por R5-S02-NH-alquileno-O- es preferiblemente un fenilo substituido. En tales casos, R5 es preferiblemente metilo, etilo, propilo o fenilo y alquileno es preferiblemente -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- Cuando ^4 es arilo substituido por R5-L es preferiblemente substituido por fenilo. En tales casos, los grupos R5 preferidos, incluyen, tetrazol, oxazinilo, piperazinilo, metilpiperazini lo , piridilo, met ilpiridilo , pirrolinilo, met ilpirrolinilo , piperadinilo , o met i lpiperadinil o , y L es preferiblemente un solo enlace, -O-, -C0-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-0-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH-, o -NH-CO- Además, los inhibidores de 4 FDE de conformidad con la invención son compuestos descritos por las sub-fórmulas Ia-Ih, lo 'cual corresponde a la fórmula I; pero tienen los siguientes grupos preferidos: la R1 es metilo o CHF2; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclo- alquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heterocíclico, en cada uno de los casos substituido o insubst it uido ; R3 es H, alquilo arilalquilo, o heteroarilalquilo, en cada uno de los casos substituido o insubst ituido ; y R4 es arilo o heteroarilo, en cada uno de los casos substituido o insubstituido . Ib R3 es heteroarilalquilo el cual está substituido o insubstituido Ic R1 es metilo o CHF2; y R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo , piridi 1 et i lo , (particularmente 2- piridiletilo , ) o tetrahidrofuranilo (particularmente ( 3R) -tetrahidrofuranilo ) Id R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopentilo, R3 es heteroarilalquilo , en cada uno de los casos substituido o insubstituido ; y R4 es arilo o heteroarilo insubstituido o substituido . le R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; y R3 es heteroarilalquilo el cual está substituido o insubstituido, If R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; R3 es heteroarilalquilo el cual está substituido o insubstituido; y R4 es fenilo el cual está substituido o insubstituido. Ig R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; R3 es piridilmetilo , fenetilo, bencilo, t ienilmet ilo , piridilpropilo , piperidinilmet ilo , o pirazinilmet ilo , en el cual, en cada uno de los casos está substituido o insubstituido , o metilo, etilo o propilo; y R4 es fenilo o fenilo substituido con 1 a 3 subs ituyen es , Ih R1 es metilo; R2 es ciclopropilo ; R3 es piridilmetilo, fenetilo, bencilo, tienilmetilo , - ' piridilpropilo , piperidinilmetilo, pira zinilmetilo , en el cual cada uno de los casos esta insubs ituido o substituido por metilo, etilo, o propilo; y R4 es fenilo, naftilo, bifenilo, piridilo, pirimidinilo , tiazolilo, pirazinilo, quinolilo, o isoquinolinilo , en cada uno de los casos substituido o insubstituido . Además, los inhibidores de 4 FDE preferidos de conformidad a la invención son compuestos descritos por las sub fórmulas Ila-IId, las cuales corresponden a la fórmula II; pero tienen los siguientes grupos preferidos : lia R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo , piridiletilo (particularmente 2-piridilet ilo ) o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo); y R4 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, o i soquinolinilo , el cual, en cada uno de los casos está substituido o insubst ituido Ilb R1 es metilo o CHF2' R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2- piridiletilo), o tetrahidrofuranilo (particularmente ( 3R) -tetrahidrofuranilo ) ; y R4 es fenilo el cual está insubstituido o substituido por metilo, etilo, metoxi, Cl, F, CF3, vinilo, ciano, carboxi, hidroximetilo o etilsulfonamida o es 3-piridilo el cual está insubstituido o substituido por carboxi o alcoxicarbonil . IIc R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; y R4 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual está para cada uno de los casos substituido o insubstituido . lid R1 es metilo; R2 e ciclopentilo; y R4 es fenilo el cual está insubs tituido o substituido por metilo, etilo, metoxi, Cl, F, CF3, vinilo, ciano, amino, carboxi, hidroximetilo, o etilsulfonamido, o 3- piridilo el cual está insubstituido o substituido por carboxi o alcoxicarbonilo . Además, los inhibidores de 4 FDE de conformidad con la invención son compuestos descritos por las sub fórmulas IIIa-IId, las cuales corresponden a la fórmula II aunque tienen los siguientes grupos preferidos : Illa R1 es metilo -'CHF2; R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2-piridiletilo ) o tetrahidrofuranilo (Particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo ) ; y R3 es bencilo, fenetilo, ciclohexenilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo , piridilmetilo , quinol inilmeti lo , isoquinolini Imetilo , tiazolilmet ilo , o pirrolilmetilo , el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. Illb R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2-piridiletilo) o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo ; y R3 es pirazinilmetilo , pirimidinilmet ilo , o piridilmetilo, en el cual cada uno está insubstituido o substituido. IIIc R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; y R3 es bencilo, fenetilo, ciclohexenilmet ilo , furanilmet ilo, t ienilmet ilo , pirazinilmetilo, pirimidinilmet ilo , piridilmetilo , quino1 inilmetilo , isoquinolini lmet i lo , isoimidazolilo,- tiazoilmet ilo o pirrolilmetilo, el cual en cada uno de los casos está insubstituido o substituido. II Id R1 es metilo; R2 es ciclopentilo; y R3 es pirazinilmetilo o piridilmetilo, en cual en cada uno está insubstituido o substituido . Además, los inhibidores de 4 FDE preferidos de conformidad con la invención son los compuestos descritos por las sub-fórmulas IVa-IVp las cuales corresponden a la fórmula IV aunque tienen los siguientes grupos preferidos: IVa R1 es metilo o CHF2 IVb R1 es metilo o CHF2, y B es N IVc R1 es metilo o CHF2, y R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (Particularmente 2-piridiletilo) o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo ) . IVd R1 es metilo o CHF2; B e s N , y R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (pa ticularmente 2-piridiletilo) o tetrahidrofüranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo ) . IVe R1 es metilo o CHF2, y R4 es 3-piridilo o fenilo, el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. IVf R1 es metilo o CHF2, B es N, y R4 es 3-piridilo o fenilo, el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. IVg R1 es metilo o CHF2 , R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, (particularmente 2- piridiletilo ) , o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R) - tetrahidrofuranilo) , y R4 es 3-piridilo o fenilo, el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido, IVh R1 es metilo o CHF2 B es B, R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo, (particularmente 2- piridilet ilo ) · o tetrahidrofuranilo (particularmente ( 3R) - tetrahidrofuranilo) , y R4 es 3-piridilo o fenilo, el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. IVi R1 es metilo o CHF2, y R4 es fenilo el cual está substituido en la posición 3- o 4-IVj R1 es metilo o'CHF2 B es N y R4 es fenilo el cual está substituido en la posición 3- o 4-IVk es metilo o CHF2, R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2-piridiletilo ) o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo) y R4 es fenilo el cual está substituido en la posición 3- o 4-IV1 R1 es metilo o CHF2, B es N, R2 es ciclopent ilo , CHF2, ciclopropilmet ilo, piridiletilo (particularmente 2-piridi let i lo ) o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R)- tetrahidrofuranilo) , y R4 es fenilo el cual está substituido en la posición 3- o 4-IVm R1 es metilo, o CHF2; y R4 es 3-piridilo," 3 -COOH-fenilo , 3-Cl-fenilo, 3-ciano-f enilo, 3-etilsulfonamido-f enilo, 3- tetrazol-5-il-fenilo, 3-hidro imet ilfenilo , 4-piridilo, 4-COOH-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4- e til sul f onamidofenilo , 4-tetrazol-5-il-fenil, o 4-hidroximetil-fenilo . IVn R1 es metilo o CHF2f B es , y R4 es 3-piridilo, 3 -COOH-fenilo , 3-Cl-fenilo, 3-ciano-f enilo , 3-ciano-fenilo , 3- e til sul fonamido-fenilo , 3-tetrazol-5-il-. fenilo, 3 -hidroximet ilfenilo , 4-piridilo, 4- COOH-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4- et i 1 sul fon amado fenilo, 4-tetrazol-5-il- fenilo, o 4-hidroximetil-fenilo . IVo R1 es metilo o CHF2, R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2- piridiletilo ) , o tetrahidrofuranilo (particularmente ( 3R) -tetrahidrofuranilo ) , y R4 es 3-piridil-o, 3-COOH-f enilo, 3-Cl-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3 -et il sul fonamido , 3- tetrazol-5-il-fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-piridilo, 4-COOH-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4- et ilsulfonamidofenilo , 4-tetrazol-5-il- fenilo, o 4 -hidroximetil-fenilo . IVp R1 es metilo o CHF2, B es N, R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo (particularmente 2- piridiletilo ) , o tetrahidrofuranilo (particularmente (3R) -tetrahidrofuranilo) r y R4 es 3-piridilo, 3 -COOH- feni 1 o , 3-Cl-fenilo, '3-ciano-fenilo , 3-etilsulfonamido-fenilo, 3- tetrazol-5-il- fenilo, 3-hidroximetilfenilo , 3-nitrofenilo , 4-piridilo, 4 -COOH-fenilo , 4- ciano-fenilo, 4-etilsulfonamidofenilo, 4- tetrazol-5-ilfenilo, o 4 -hidroximetilfenilo . Los aspectos preferidos incluyen las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y el portador aceptable farmacéuticamente y, opci onalmente , otro agente activo como se discute abajo, un método de inhibición de una enzima de 4 FDE, especialmente una isoenzima, como se determino mediante un ensayo convencional, o uno descrito en la presente, ya sea in vitro o in vivo (en un animal, por Ejemplo en un modelo de animal, o en un mamífero o en un humano) ; un método para el tratamiento de síndrome neurológico, por Ejemplo pérdida de la memoria, especialmente de la memoria por un tiempo prolongado, deterioro del conocimiento o de venir a menos, deterioro de la memoria, etc., un método para el tratamiento de un estado enfermo regulado por la actividad de 4 FDE, en un mamífero , por ejemplo un humano, es decir como los antes mencionados en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convencionalmente . Algunos de los procedimientos, los cuales son usados, se describen abajo. Todos los materiales de partida son conocidos, o se pueden preparar convencionalment e de los materiales de partida conocidos.
ESQUEMA 1 Los nitrofenoles de partida del tipo 1 están ya sea comercialmente disponibles (por Ejemplo Ri = CH3) o se preparan mediante los procedimientos publicados (por Ejemplo Ri = CHF2 o ambos Ri y R2 = CHF2/ ver ueller, Klaus -Helmut . Solicitud de Patente Europea (1994) 8 pp CODEN: EPXXDW EP 626261A; Touma, Toshihiko, Asai, Tomoyuki, Japón, Kokai Tokio Koho (1999) , 6 pp CODEN. JKXXAF JP 11071319 A2, Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chist okletov, Victor, Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8a. 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamín; Dabbs, Steven; arpinski, Joseph M. Solicitud de Patente Internacional (1996) , 12 pp CODEN: PLXXD2 WO 9623754 A 1 19960808) . Los compuestos intermediarios de 3-anilina se producen en dos etapas, la primera, una reacción de adición proporciona el intermediario 2, seguido por la reducción del grupo nitro. Los compuestos intermediarios de nitro 2 se pueden preparar mediante procedimientos numerosos publicados, tales como mediante las reacciones de Mitsunobu o las reacciones de alquilación estándar. Los compuestos en donde R2 es arilo o heteroarilo se pueden preparar mediante las reacciones catalizadas por cobre, con los yoduros de arilo o heteroarilo bajo las condiciones de Ullman o mediante el acoplamiento de los ácidos aril- , vinil-, o heteroaril-borónicos con el fenol 2 en la presencia de un catalizador de cobre (por Ejemplo Cu(OAc)2 y la base tal como TEA. La reacción de Mitsunobu entre un nitrofenol substituido apropiado y un alcohol primario o secundario usando un azodicarboxilato (por Ejemplo DEAD, DLAD) , y una fosfina adecuada (por Ejemplo Ph3P, Bu3P) , proporciona los nitrofenoles alquilados 2. Las reacciones de Mitsunobu son realizadas generalmente en disolventes apróticos, tales como diclorometano o THF. Alternativamente, la alquilación se puede lograr mediante la reacción entre un nitrofenol substituido apropiado y un halogenuro de alquilo en la presencia de una base (por Ejemplo K2C03 o NaH), o en un disolvente aprótico polar (por Ejemplo DMF, o CH3CN) . Los nitrocatecoles 2, son subsiguientemente reducidos a las anilinas correspondien es 3, mediante el método estándar en la técnica tal como por hidrogenación usando un catalizador adecuado (por Ejemplo Pd sobre carbono), en un disolvente polar prótico (por Ejemplo-' MeOH, o EtOH); bajo una atmósfera de hidrógeno. Alternativamente, los nitrocatecoles 3 se pueden reducir mediante el uso de una fuente de hidrógeno (por Ejemplo NaBH4) y un catalizador del metal de transición (por Ejemplo NiCl2, Pd sobre carbono), o mediante el uso de metales (por Ejemplo Zn, Sn, fe), en las soluciones ácidas minerales (por Ejemplo HC1), para la producción de las anilinas correspondientes. Generalmente, los disolventes' próticos polares tales como el etanol o metanol son usados en estas reacciones . Las N-arilalquilanilinas 4 son sintetizadas mediante los métodos estándar conocidos en la técnica tales como mediante la reacción de afinación reductiva, la reacción de alquilación, o mediante la reducción de las amidas correspondientes. Por Ejemplo, la reacción de afinación reductiva, de un aldehido de arilo o de arilalquilo con las anilinas substituidas apropiadamente en la presencia de un agente de reducción de borohidruro tal como NaBH4 o NaBH3CN con un catalizador ácido tal como el ácido acético o pTsOH proporciona las N-arilalquilanilinas deseadas. Estas reacciones generalmente se realizan en disolventes próticos polares, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, y lo similar. Las N-arilalqu-ilanilinas 4, fácilmente experimentan la N-arilación mediante los métodos estándar en la técnica incluyendo la reacción de acoplamiento de Ullman, el acoplamiento catalizado de metal, o la reacción de substitución nucleofilica aromática. Por Ejemplo, la reacción catalizada de metal entre una N-bencilanilina y un halogenuro de arilo, usando un catalizado de paladio (por Ejemplo Pd2dba3) , un ligando de fosfina rica en electrones (por Ejemplo tributilfosf ina ) , y una base adecuada (por Ejemplo NaOtBu) proporciona las N-arilalquildif enilaminas . Los catalizadores de níquel y cobre han sido empleados también. Los disolventes útiles en esta reacción incluyen los disolventes no polares apróticos tales como tolueno, benceno, xilenos, tetrahidrofurano, y éter. Cuando los compuestos de la síntesis del tipo 5, en done R4 es un alcoxicarbonilfenilo , es ventajoso que la amina 4 se acople con 1.1 equivalentes de 3 -yodobenceno de tert-butilo y que 22 % mol de (tBu)3P, 5.5 % mol de Pd2(dba) 3 y 1.3 equivalentes de tBuONa son usadas.
ESQUEMA 2 Los compuestos intermedios del éster carboxilico 6 se pueden hidrolizar bajo condiciones ácidas o básica con lo cual reobtienen los ácidos carboxílicos correspondientes 7. Por Ejemplo, un éster de etilo ( R5 = et), se pueden hidrolizar usando una mezcla de una base acuosa (por Ejemplo NaOH, KOH) y un disolvente miscible en agua (por Ejemplo EtOH, THF) . Mientras que los ésteres de t-butilo ( R5 = t-butilo) se pueden hidrolizar usando un ácido acuoso (por Ejemplo HC1, ácido fórmico, TFA) , en un disolvente orgánico miscible, si es necesario.
ESQUEMA 3 El acoplamiento de bromot etra zol o del yodobenceno protegidos (por Ejemplo 5- ( 3-yodofenil ) - 2 - ( 2 - 1et rahidropiran ) tetrazol , con los derivados de anilina N-substituida 4 produce los tetrazoles THP- protegidos 8. La hidrólisis de los tetrazoles protegidos THP 8 se puede realizar mediante el uso de los ácidos acuoso, tales como HC1, en agua y en un disolvente miscible tal como THF o EtOH para proporcionar los tetrazoles 9. Además, los tetrazoles THPO 8, también pueden divididos mediante la oxidación usando los reactivos tales como CAN y . DDQ, en los disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano , cloroformo, dicloroetano y lo Similar, con lo cual se obtienen los tetrazoles 9. Alternativamente, los análogos del tetrazol 9, se pueden preparar a partir de los nitrilos correspondientes mediante el tratamiento con el ión de azida (por Ejemplo KN3, NaN3, etc.), y una fuente de protones (por Ejemplo NH4C1) en un disolvente polar aprótico tal como DMF. También se pueden preparar mediante el tratamiento- con un ión de la azida y un ácido de Lewis (por Ejemplo ZnBr2), en agua, usando un co-di solvente miscible en agua tal como isopropanol si es necesario. Otro método de preparación es mediante el tratamiento de un nitrilo con las azidas de estaño o silicio (por Ejemplo Me3SiN3, Bu3SnN3) en un disolvente orgánico aprótico, tal como benceno, tolueno, diclorometano , dicloroetano, éter, THF, y lo similar .
ESQUEMA 4 10 Las dif enilaminas 10 se pueden preparar mediante el acoplamiento de las anilinas substituidas apropiadamente 3, tales como la 3-ciclopentiloxi-4-met oxianilina , con los ácidos arilborónicos , en la presencia de una base tal como trietilamina y un catalizador de cobre tal como el acetato de cobre (como se describe por Chan y col., Tetrahedron Lett., 39. 2933-2936 (1998) . En general los disolventes halogenados tales como -el diclorometano , cloroformo, dicloroet ano , y los similares, asi también como los disolventes apróticos no polares tales como el benceno, tolueno o xileno son utilizados. Tales difenilaminas (por Ejemplo 10) , pueden más pref riblemente ser sintetizadas mediante las reacciones de afinación catalizadas de metal. Por Ejemplo, la reacción de la anilina apropiadamente substituida 3, con un halogenuro de arilo en la presencia de una base (por Ejemplo K3PO4, CSCO3 o NaOtBu) , y un catalizador de paladio o de níquel, por Ejemplo Pd(dppf)Cl2, un ligando (por Ejemplo dppf) , y una base (por Ejemplo NaOtBu) (JACS, 1996, 118,72) , o con Pd2dba3, una fosfina rica en electrones tal como P (tBu) 3, y una base (por Ejemplo NaOtBu) (J. Org. Chem 1999, 64, 5575) , proporciona las difenilaminas deseadas 10. Los disolventes mas comúnmente utilizados en este tipo de reacción incluyen los disolventes apróticos no polares tales conao^ benceno, tolueno, tetrahidrofurano , éter y lo similar. Las difenilaminas 10, pueden luego ser alquiladas, con varios halogenuros de alquilo o halogenuros de arilalquilo, tales como, aunque no se limitan a yodometano, bromuro de etilo, cloruro de bencilo, 3- (clorometil) piridina, 4- (clorometil) -2, 6-dicl oropiridina , y ácido 4- ( bromómetil ) -benzoico , o las sales de los mismos, en la presencia de una base no-nucleofilica tal como hidruro de sodio, hexamet ildisilazida de potasio, o diisopropilamida de potasio para proporcionare difenilaminas N-substituidas 5. Los disolventes útiles en esta reacción incluyen los disolventes apróticos tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano , éter, DMF y lo similar.
Los ácidos carboxílicos 7 se pueden además manipular para formar las carboxamidas -11, usando los métodos estándar conocidos en la técnica. Por Ejemplo, el ácido carboxilico se puede tratar con un amina primaria o secundaria adecuadas, en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como BOP, pyBOP o DCC, y una base tal como Et3N o DIEA, con lo cual se obtiene una carboxamida. Estas reacciones generalmente- se realizan en disolventes no polares tales como diclorometano , cloroformo o dicloroetano . Los ésteres carboxilicos 6 o los ácidos 7, se pueden reducir usando los métodos estándar en la técnica con lo cual se obtienen los análogos de hidroximet ilo o carboxaldehido correspondientes. Por Ejemplo, un éster de aril etilo, (por Ejemplo la estructura 6, R5 = etilo) se puede tratar con un agente de reducción apropiado (por Ejemplo LAH, DIBAL, etc.), en un disolvente aprótico tal como éter o THF, para la obtención de los análogos de hidroximet ilo o carboxaldehidos correspondientes. Tales aldehidos y alcoholes se pueden además derivar mediante los métodos estándar en la técnica. Las carboxamidas similares (por Ejemplo, la estructura 11) y los nitrilos se pueden reducir, usando los métodos estándar conocidos en la técnica, para proporcionar las aminas substituidas correspondientes o los análogos de aminometilo . Por Ejemplo, una carboxamida de arilo 11, se puede reducir con un agente de reducción apropiado (por Ejemplo LAH), en un disolvente apropiado (por Ejemplo benceno, tolueno, éter, THF, etc.), con lo cual se obtiene el análogo del aminometilo substituido correspondiente. Con - lo cual la reducción de un nitrilo de arilo, da el análogo de aminometilo primario correspondiente.
ESQUEMA 6 Los compuestos de nitrobenceno 12 se pueden reducir a las anilinas correspondientes 13, mediante los métodos estándar en la técnica tales como la hidrogenación que usa un catalizador adecuado (por Ejemplo Pd sobre carbono) en un disolvente polar aprótico (por Ejemplo EtOH, MeOH, etc. ) . Los ni t r obenceno s 12 pueden ser también reducidos usando la fuente de hidruro (por Ejemplo NaBH4) y un catalizador del metal de transición (por Ejemplo NiCl2, Pd sobre carbono) en los disolventes próticos polares tales como EtOH, para la obtención de las anilinas correspondientes 13. Estas anilinas pueden luego ser substituidas mediante los métodos estándar en la técnica. Por Ejemplo, las anilinas del tipo 13, se pueden alquilar, o sulfonar con lo cual se obtienen las N-alquilamina correspondientes, las carboxamidas (por Ejemplo, la estructura 15) , o las sulfonamida (por Ejemplo la estructura 14) respectivamente. Por Ejemplo, una sulfonamida se puede preparar a partir de una anilina y un halogenuro de sulfonilo apropiado, o anhídrido sulfónico (por Ejemplo MeS02Cl, EtS02Cl, BnS02Cl, PhS02Cl, etc) , en la presencia de una base (por Ejemplo Et3N, piridina, DIEA, etc. ) . Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen los disolventes apróticos tales como diclorometano , cloroformo, éter y lo similar.
ESQUEMA 7 Los trialquilsililéteres del tipo 16 son preparados como se describe en el Esquema 1. Los compuestos intermedios de catecol protegido de tert-butildimetilsililo 16 son fácilmente desprotegidos mediante los numerosos métodos en la literatura (ver Greene, T. W . , and uts, P. G. M. Los Grupos de Protección en la Síntesis Orgánica, 3a. Edición, John Wiley & Sons, 1999, pp 273-276) , tales como mediante el uso de una fuente del ión de fluoruro (por Ejemplo Bu4NF) en un disolvente aprótico tal como éter o THF, o bajo las condiciones ácidas (por Ejemplo KF, 48 % de HBr, DMF) . El fenol resultante 17, el cual es muy útil como compuesto intermedio sintético, puede luego ser alquilado mediante los métodos estándar en la técnica, y una manera similar como de describe para la alquilación del nitrofenol 2 en el Esquema 1. Por Ejemplo, mediante la reacción de Mitsunobu, mediante la reacción con un halogenuro de alquilo en la presencia de una base, o mediante el acoplamiento del arilo del tipo de U liman, o mediante la reacción con ácido de vinil-, aril- o het eroaril-borónicos en la presencia de un catalizador de cobre.
ESQUEMA 8 Los compuestos intermedios de haloalcoxi 18, preparados mediante la alquilación del fenol correspondiente, se puede alquilar mediante las reacciones con las aminas substituidas, alcoholes, o troles en la presencia de una base para proporcionar los análogos tales como 19. Por Ejemplo, un halogenuro de alquilo, se puede aminar con las amina primaria o secundaria apropiada y una base tal como K2CO3, en un disolvente polar aprótico, tal como THF, D F, o CH3CN. La mayoría de estos procedimientos sintéticos se describen más completamente en los Ejemplos de abajo.
Un técnico ordinario en la técnica reconocerá que algunos de los compuestos de las Fórmulas (I) y (?' ) pueden existir en formas isoméricas geométricas diferentes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más de los átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en ola forma de los isómeros ópticos, asi también como en la forma de las mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en la forma de los dias tereómeros , y de las mezclas diast ereoméricas Inter, alia. Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, los isómeros trans, las mezclas diastereoméricas , los racematos, las mezclas no racémicas, de los enant iómeros , y los enantiómeros puros y substancialment e puros, están dentro el alcance de la presente invención. Los enantiómeros substancialment e puros, contienen no mas que 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, de preferencia no mas de 2%, más preferiblemente no mas que 1%. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas de conformidad a los procedimientos convencionales, por Ejemplo, mediante la formación de las sales dias tereoisoméricas usando un ácido o una base activa ópticamente o la formación de los dias tereoisómeros covalentes. Los Ejemplos de los ácidos apropiados con el ácido tartárico, diacetilt artárico , dibenzoiltartárico , ditoluoiltartárico y el ácido camforsul fónico . Las mezclas de los diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros indi iduales, en la base de sus diferencias físicas y/o químicas mediante los métodos conocidos en la técnica, por Ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o los ácidos activos ópticamente luego son liberados a partir de las sales de los diastereómeros separados. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos desarrolla el uso de la cromatografía quiral (por Ejemplo las columna de HPLC quirales), con o sin derivación convencional, la selección óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Las columnas de HPLC quirales adecuadas, son fabricadas por Diacel, por Ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre otras, todas seleccionadas rutinariamente. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivación también son útiles. Los compuestos activos ópticamente de las Fórmulas I y I' pueden similarmente ser obtenidas mediante la síntesis quiral utilizando los materiales de partida activos ópticamente. La presente invención también se refiere a las formas útiles de los compuestos como se desarrollan en la presente, tales como las sales aceptables farmacéuticamente, y los profármacos de todos los compuestos de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas mediante la reacción del compuesto principal, funcionando como una base, con un ácido orgánico o inorgánico, para formar una sal, por Ejemplo, las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido camfor sulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico, y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por Ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Aquellos expertos en la técnica, reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reclamados se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico mediante cualquiera de un gran número de métodos conocidos. Alternativamente, las sales de los metales alcalinos o alcalino térreos son preparados mediante la reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos conocidos . Los siguientes son Ejemplos adicionales de las sales de adición que se pueden obtener mediante la reacción con los ácidos orgánicos o inorgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, camforatos, digluconat os , ciclopent anopr ioponatos , dodecilsulfatos, etanosulfonatos , glucohept anoatos , glicerofosfatos , hemisulf atos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidrat os , yodohidratos , 2-hidroxi- . etanosulf onatos , lactatos, maleatos, metanosulf onatos , nicotinoatos , 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocinatos, tosilatos, mesilatos, y undecanoat os . Preferiblemente, las sales formadas son las aceptables farmacéuticamente para la administración a los mamíferos. Sin embargo, las sales no aceptables farmacéuticamente son adecuadas como los compuestos intermedios, por Ejemplo, para el aislamiento, del compuesto como una sal y luego convertirlas la sal al compuesto de la base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre puede luego, si se desea, convertirse a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administra solos o como un ingrediente activo de una formulación. Por lo tanto, la presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I o I' que contiene, por Ejemplo, uno o más portadores aceptables farmacéuticamente . Numerosas referencias estándar están disponibles, tal que los procedimientos descritos para la preparación de varias formulaciones adecuadas, para la administración de los compuestos de conformidad a la invención. Los Ejemplos de las formulaciones potenciales y las preparaciones con contenidas, por Ejemplo en el manual de los Excipientes Farmacéuticos, Asociación Farmacéutica Americana (edición común) ; Formas de dosis Farmacéuticas: Tabletas (Líeberman, lachan y Schwartz, ¦ editores), edición común, publicada por Marcel Dekker, Inc., asi también como las Ciencias Farmacéuticas de Remington (Arthur Osol, editor), 15534-1593 (edición común) En vista de su alto grado de inhibición del FDE, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a cualquiera que lo requiera o desea la inhibición de 4 FDE, y/o el aumento del conocimiento. La administración se puede realizar de conformidad a las necesidades del paciente, por Ejemplo la administración, oral, sal, parenteral, (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal y por infusión), mediante inhalación, rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica y ocular. Las varias formas de dosis oral sólida pueden ser usadas para la administración de los compuestos de la invención que incluyan tales formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, gránulos, grageas, y polvos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con varios portadores aceptables farmacéuticamente, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones), y excipientes conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a los agentes de suspensión, solubilizadores, agentes de regulación, aglutinantes, desintegrantes, preservati os, colorantes, sabori zantes , lubricantes y lo similar. Las cápsulas de liberación prolongada, tabletas y geles son también ventajosas en la administración de los compuestos de la presente invención. Las varias formas de dosificación oral liquidas también pueden ser usadas, para la administración de los compuestos de la invención, incluyendo las soluciones acuosas · y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes, y elixires. Tales formas de dosificación también pueden contener los diluyentes inertes conocidos en la técnica tal como agua y los excipientes adecuados conocidos en la técnica, tales como los conservadores, agentes de humectación, edulcorantes, saborizantes , asi también como agentes para la formación de emulsión y/o agentes de suspensión de los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser inyectados, por Ejemplo, intravenosamente, en la forma de una solución estéril isotónica. Otras preparaciones también son posibles. Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el mezclado del compuesto con un excipiente adecuado tal como crema de cacao, salicilatos y polietileno glicoles. Las formulaciones para la administración vaginal pueden estar en la forma de un dispositivo intrauterino, tampón, crema, gel, pasta, espuma o una fórmula en aerosol que contiene en adición al ingrediente activo, tales portadores adecuados los cuales son conocidos en la técnica . Para la administración tópica, las composiciones farmacéuticas pueden -estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles, y gotas adecuadas para la administración a la piel, ojo, oído, o nariz. La administración tópica puede estar comprendida en la administración transdérmica , tales como los parches transdérmicos . Las formulaciones en aerosol adecuadas para la administración mediante la inhalación también se pueden hacer. Por Ejemplo para el tratamiento de desórdenes del tracto respiratorio, los compuestos de conformidad a la invención se pueden administrar mediante inhalación en la forma de un polvo (por Ejemplo, pulverizado) o en la forma de soluciones para atomizar o suspensiones. La formulación de aerosol se puede colocar en un propelente aceptable a presión.
Los compuestos se pueden administrar como un agente activo solo, o en combinación, con otros agentes farmacéuticos, tales como los que se usan en el tratamiento del deterioro del conocimiento y/o en el tratamiento de la psicosis, por Ejemplo de otros inhibidores de 4 FDE, bloqueadores del canal de calcio, fármacos colinérgicos , reguladores del receptor de adenosina, reguladores de R-NMDA amfaquinas y reguladores de mGluR, e inhibidores de la colinest erasa (por Ejemplo donepezil rivastigimine, y glantanamine ) . En tales combinaciones, cada uno de los ingredientes activos, se pueden administra ya sea de conformidad con el rango de dosis usual o una dosis abajo del rango de la dosis usual. La presente invención además incluye, los métodos para el tratamiento que desarrolla la inhibición de las enzimas de 4FDE. Por lo tanto, la presente invención, incluye los métodos de inhibición selectiva de las enzimas de 4FDE en animales, por Ejemplo, en mamíferos, especialmente en humanos, en donde tal inhibición tiene un efecto terapéutico, tal como en donde tal inhibición puede aliviar los síntomas dentro de los síndromes neurológicos , tales como la pérdida de la memoria, especialmente la memoria en periodos prolongados. Tales métodos comprenden la administración a un animal en la necesidad del mismo, especialmente un mamífero, más especialmente un humano, una cantidad inhibitoria del compuestos, solo o como parte de una formulación, como se ha desarrollado en la presente. La condición del deterioro de la memoria se manifiesta por el deterioro de la habilidad para aprender nueva información y/o la habilidad para recordar la información de aprender previamente. El deterioro de la memoria es un síntoma primario de la demencia y puede ser también un síntoma asociado con enfermedades como la de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntigton, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut z feld-Jakob , HIV, enfermedades cardiovasculares y traumas de la cabeza, así también como la decadencia del conocimiento relacionado con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen la pérdida de la memoria, y deterioro intelectual adicional separado de la memoria. La presente invención incluye los métodos para el tratamiento de los pacientes que sufren del deterioro de la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias son clasificados de conformidad a su origen e incluyen las demencias neurodegenerativas (por Ejemplo, Alzheimer, enfermedad de parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vasculares (por Ejemplo infartos, hemorragias, desórdenes cardiacos), mezcla de vascular con Alzheimer, meningitis bacterial, enfermedad de Creutzfeld-Jacob , esclerosis múltiple, traumatismo (por Ejemplo hematoma subdural, o daño traumático del cerebro), infeccioso (por Ejemplo HIV)=, genético (síndrome de Down), tóxico (por Ejemplo metales pesados, alcohol, algunas medicaciones), metabólico (por Ejemplo vitamina B12, o deficiencia de folato) , hipoxia de CNS, enfermedad de Cushing, psiquiátrico (por Ejemplo depresión y esquizofrenia ) e hidrocefalia. La presente invención incluye los métodos para tratar con la pérdida de la memoria separada de la demencia, incluyendo el deterioro moderado del conocimiento (MCI) y la decadencia del conocimiento relacionado con la edad. La presente invención incluye los métodos del tratamiento para el deterioro de la memoria como un resultado de la enfermedad. En otra aplicación, la invención incluye los métodos para tratar con la pérdida de la memoria desde el uso de los anestésicos generales, quimioterapia, tratamiento de radiación, trauma post-quirúrgico e intervención terapéutica. Los compuestos se pueden usar para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia, depresión bipolar o maniaca, depresión mayor, y adicción a las drogas, y dependencia a la morfina. Estos compuestos pueden aumentar la vigilia. Los inhibidores de 4 FDE pueden ser usados para aumentar los niveles de cMFA y evitar que las neuronas sufran de apoptosis. Los inhibidores de 4 FDE son también conocidos como anti-inflamatorios . la combinación de las propiedades anti-apoptóticas y anti-inflamatorias hacen que estos compuestos sean útiles para tratar la neurodegeneracion que resulta de cualquier enfermedad o lesión, incluyendo ataque, lesión de la médula espinal, neurogenesis , enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) y atrofia de los sistemas múltiples . Por lo tanto, de conformidad a una modalidad preferida, la presente invención incluye los métodos para el tratamiento de los pacientes que sufren de la memoria, deterioro debido a por Ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad' de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob , depresión, edad, trauma de la cabeza, ataque, y otros síntomas neurológicos que incluyen enfermedades neuronales agudas, asi también como HIV, y enfermedades cardiovasculares, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la Fórmula (I) o (?'), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en un. método para el tratamiento de pacientes que sufren de estados de enfermedad caracterizada por la reducción de la función de NMDA, tal como la esquizofrenia. Los compuestos también se pueden usar para el tratamiento de la psicosis caracterizada por los niveles elevados de 4FDE, por Ejemplo, varias formas de depresión, tales como la depresión maniaca, depresión mayor, y la depresión asociada con los desórdenes psiquiátricos y neurológicos . Como se ha mencionado, los compuestos de la invención también tienen actividad anti-inflamatoria . Como un resultado, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, particularmente enfermedades caracterizadas por la reducción de los niveles de MFA cíclica y/o los 4 niveles de la fosfodiesterasa. Por lo tanto, de conformidad con una modalidad adicional, de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de los estados de la enfermedad alérgica e inflamatoria, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a las Fórmulas (I) y (?') o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales enfermedades incluyen: asma, bronquitis crónica, enfermedades pulmonares de obstrucción crónicas (COPD), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma esoniofilico, psoriasis, artritis inflamatoria, traumatismo séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daños de reperfusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefritis crónica, traumatismo endotóxico, síndrome de angustia respiratoria en adultos, fibrosis cística, restenosis arterial, arterosclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, oest eoartritis , piresis, diabetes melitus, neumoconio s i s , enfermedades crónicas de obstrucción de las vías respiratorias, enfermedades de obstrucción crónicas pulmonares, eczema de contacto alérgica, eczema atópica, eczema seborreica, liquen simples, quemadura del sol, pruritos, en el área ano genital, pérdida rápida y completa del cabello, cicatrices hipertróficas, lupus eritomatoso discoide, lupus eritomatoso sistémico, piodermias con grandes áreas y foliculares, acné exógeno y endógeno, acné rosáceo, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura anafilactoide , enfermedad del estómago inflamado, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades auto inmunes, y lo similar. - ' Los inhibidores de 4FDE para el tratamiento del asma, bronquitis crónica, psoriasis, rinitis alérgica, y otras enfermedades inflamatorias, y para la inhibición del factor de necrosis del tumor, son conocidas dentro de la técnica. Ver por Ejemplo' WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651, y US 5,935,978. Estas referencias también describen los ensayos para la determinación de la actividad de la inhibición de 4 FDE, y los métodos para la síntesis de tales compuestos. La descripción completa de estos documentos se menciona en la presente solo como referencia . Los inhibidores de 4FDE se pueden usar para prevenir o mejorar la osteoporosis , como un antibiótico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, mediante la movilización del colesterol de las lesiones s , para tratar la artritis reumatoide , (AR) , para la inhibición por tiempo prolongado de la proliferación de la célula del mesenterio, después del transplante, para el tratamiento de la obstrucción urinaria, secundaria a la hiperplasia prostética benigna, para la supresión de la quimiotaxis y la reducción de la invasión de las células de cáncer de colón, para el tratamiento de la leucemia linfocitica crónica de la célula B (B-CLL) , para la inhibición de las contracciones urinarias, para atenuar el daño de reperfusión-isquemia vascular pulmonar atenuada (IRI) , para la hidratación de la cornea, para la inhibición de la expresión de IL-2R, y por lo tanto suprimir el significado nuclear del HIV.l ADN en las células T de la memoria, para el aumento de la secreción de insulina inducida de glucosa, en tanto la prevención y el tratamiento de la colitis, y para inhibir la desgranulación de la célula principal. Los compuestos de la presente invención se pueden administra como un solo agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como otros usados en el tratamiento del deterioro del conocimiento y/o en el tratamiento de la psicosis, por Ejemplo otros inhibidores de 4FDE, bloqueadores del canal de calcio, fármacos, colinérgicos , reguladores del receptor de adenosina, amfaquinas, reguladores de R-NMDA, reguladores de mGluR, e inhibidores de colinesterasa , (por Ejemplo donepezil, 'rivastigimina, y glant anamina . En tales combinaciones, cada uno de los ingredientes activos, se pueden administrar ya se de acuerdo con su cantidad usual de dosis-, o una dosis por debajo de la cantidad de dosis usual. La dosificación de los compuestos de la presente invención, depende de una variedad de factores que incluyen el síndrome particular, que se va a tratar, la severidad de los síntomas, la vía de la administración, la frecuencia del intervalo de la dosis, el compuesto en particular utilizado, la eficacia, perfil de toxicología, perfil farmacocinét ica , del compuesto, y la presencia de cualquiera de los efectos secundarios adversos, entre otras consideraciones. Los compuestos de la invención son típicamente administrados a niveles de dosis y en lo acostumbrado a los mamíferos, para los inhibidores de 4FDE tales como los compuestos conocidos mencionados antes. Por Ejemplo, los compuestos se pueden administrar, en dosis solas o múltiples, mediante la administración oral, a un nivel de dosis por Ejemplo de 0.01-100 mg/kg/por día, de preferencia de 0.1-70 mg/kg/dia, especialmente 0.5-10 mg/kg/dia. Las formas de la dosis pueden contener, por Ejemplo, 0.1-50 mg del compuesto activo. Para la administración intravenosa, los compuestos pueden ser administrados, en dosis únicas o múltiples, a un nivel de dosis, de, por Ejemplo 0.001- 50 mg/kg'/dia, preferiblemente 0.001-10 mg/kg/dia, especialmente de 0.01-1 mg/kg/dia. La forma de dosis unitaria puede contener, por Ejemplo, 0.1-10 mg del compuesto activo. Para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención se entenderá con referencia a los reguladores particulares, medios, reactivos, células condiciones del cultivo y lo similar y no se entenderá como un limitante pero que se lee para que se incluya todos los materiales relacionados que tal un experto común en la técnica reconozca como de interés o de valor en el contexto particular en la cual la discusión esta presente. Por Ejemplo es frecuentemente posible sustituir un sistema de regulación o un medio de cultivo por otro y aún lograr similitud si no idénticos resultados. Para aquéllos expertos en la técnica será el conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías para estar disponibles sin experimentación indebida o para ser tales substituciones como óptimamente sirven sus fines en el uso de los métodos y procedimientos mencionados en la presente. La presente invención ahora describe además por vía de los siguientes Ejemplos no limitativos. En la aplicación de la descripción de estos Ejemplos se mantendrá claramente en' mente que otros y modalidades diferentes de métodos desarrollados de conformidad a la presente invención no sugieren duda por si mismos para aquéllos expertos en la técnica relevante. En lo anterior y en los siguientes Ejemplos todas las temperaturas son mencionadas de una manera sin corregir en grado centígrados y sin que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes son dadas por peso . La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y después son incorporadas solo como referencia.
EJEMPLO 1A l-ciclopen iloxi-2 -me oxi-5-nitrobenceno . A una suspensión de 2-metoxi-5-nitrofenol (525 g, 3.104 mol) y carbonato de potasio (643.5 g, 4.66mol) en dimet ilformamida (1L), bajo la protección de 2 se le adiciona bromuro de ciclopentilo (499.2ml, 4.66mol) . La suspensión se calienta a 100°C por 6 horas. Carbonato de potasio (85.8g, 0.62mol) y bromuro de ciclopentilo (50ml, 0.46mol) se adicionan. La suspensión se calienta a 100°C por 4 hr . La TLC indica que la reacción esta completa (9:1 DCMrMeOH) . La mezcla de reacción se enfria a la temperatura ambiente y se diluye cón agua (3L) y éter (3L) . Las capas se separan y se lavan con NaOH 1N (2L), agua (2L) , y salmuera (2L) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El sólido resultante se somete azeotrópicamente con tolueno (2 x 300ml) para obtener 736.7g (rendimiento 99.6%) como un sólido amarillo. Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar como se describe antes. a ) l-ciclopropilmetoxi-2-metoxi-5-nitrobenceno b ) 1-ciclopent oxi-2-difluorometoxi-5-nit robenceno c) l-ciclopropilmetoxi-2-difluorometoxi-5-nitrobenceno. EJEMPLO IB 2-metoxi-5-nitro-l- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) benceno A una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (1.69g, 10 mmol), trifenilfosfina (5.24g, 20mmol) y 3-(R)-hidroxi tetrahidrofurano (1.80g, 20mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40ml) , se adiciona en porciones con agitación, el azodicarboxilato de diisopropilo (4.0ml, 20mmol) y la mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluye con éter (150 mi) y se lava con NaOH 2N (3x 50ml) y salmuera (50ml) , (MgS04) y se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice (Biotage Flash 40M) eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, con lo cuál se obtiene 1.05g del producto . Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar como se describe antes. a) 2-metoxi-5-nitro-l- ( 3 -tetrahidrofuriloxi ) benceno . b) 2 -metoxi-5-nitro-l- ( ( 3S ) -tetrahidrofuriloxi ) benceno . c) 2-difluorometoxi-5-nitro-l- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) benceno . d) 2-difluorometoxi-5-nitro-l- ( ( 3R) -tetrahidrofuriloxi) benceno. e) 2-difluorometoxi-5-nitro-l- ( (3S) -tetrahidrofuriloxi) benceno. f ) 2-metoxi-5-nitro-l- (3-fenpropilo i) benceno g) 1 - ( 2 -indaniloxi ) - 4 -me t oxi-5-nitrobenceno EJEMPLO 1C 1- ( e -t-b tildimetilsilil) oxi-2-metoxi-5-nitrobenceno A una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (1.53g, . Ommol) e imidazol (1.08g, 15.9mmol ) , en DMF anhidro (40ml) se adicionan con agitación, el cloruro de tert-but ildimetilsililo (2.05g, 13.06mmol) y la mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en '40 mi de acetato de etilo al 50% en hexanos y se filtra a través de lOg de sílice gel . El Gel de sílice se lava con 200 mi adicionales del acetato de etilo al 50% en hexanos y los filtrados se combinan y se concentran al vacío con lo cuál se obtiene 2.01g del producto, como un sólido cristalino de color café. 1R RMN (CDC13) d 7.89 (dd, 1H, J=9.0 Hz, 2.8Hz) , 7.69 ( d, 1H, J=2.8Hz ) , 6.88 (d, 1H, J=9.0) , 3.90(s, 3H) , 1.00(s,9H) , 0.18(s,6H) .
EJEMPLO 2 3-ciclopentiloxi-4 -metoxianilina A una suspensión de paladio al 10% sobre carbono activado (25g) en etanol (4L) bajo la protección de N2 se adiciona l-ciclopentiloxi-2-metoxi-5-nitrobenceno (250g, 1.054 mol) . La mezcla de reacción se desgasifica bajo vacío 3 veces. La mezcla de reacción se agita vigorosamente mientras que el gas de hidrógeno se le permite que fluya sobre la mezcla de reacción. Después de 4 horas la reacción se ve que esta completa mediante TLC (5:1 hex:EA) . La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de celite y el celite se lava con etanol adicional. El disolvente se elimina al vacio con lo cuál se obtiene 208.38g (rendimiento 95%) de 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina como un liquido rojo. ' 1íi RMN (CDC13) d 6.85 (d, J-8.4 Hz, 1H) , 6.29(s, 1H) , 6.19(dd, J=2.8 , 8.4, 1H) , 4.69 (p, J=4.4Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.44 (bs, 2H) , 1.90-1.81 (m, 6H) , 1.61-1.55 (m, 2H) . Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar como se describe antes. a) 3-ciclopentiloxi-4-dif luorometoxianilina b ) 3 -ciclo ro ilmetoxi-2-metoxianilina c ) 3 -ciclopropi lmeto i- 4 -difluorometoxianilina d ) 4 -me t oxi- 3 - ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) anilina e) 4-metoxi-3- (tetrahidrofuriloxi) anilina f) -me t oxi- 3 -( ( 3 S ) -t etrahidrofuriloxi ) anilina g) -dif luorometoxi-3- (3-tetrahidrofuriloxi) anilina h) 4 -dif luorometoxi-3- ( ( 3R) -tetrahidrofuriloxi ) anilina i) 4-difluorometoxi-3-( (3S) -tetrahidrofuriloxi ) anilina j ) 3- ( tert-butildimetilsililoxi) -4-metoxianilina. k) -metoxi-3- ( 3-fenoxipropiloxi ) anilina 1) 3- ( 2-indaniloxi ) -4-metoxianilina EJEMPLO 3 3-ciclopentil-4-metoxi-H- ( 3-Piridilmetil) anilina A una mezcla de 3-piridinocarboxaldehido (106.55g, 0.995 mmol) · en metanol (5L) se le adiciona 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina (208.38g, 1.005 mol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (200mg) . La mezcla de reacción se agita por 4 horas. El frasco luego se enfria a 0°C, y se le adiciona en porciones borohidruro de sodio (37.4 g, 2.3 mol) durante 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente por 16 horas con agitación, la TLC indica que la reacción está completa (1:3 hex:EA) . El disolvente se evapora hasta aproximadamente 0.5L de la lechada restante. La lechada se diluye con agua (1L) y se extrae con acetato de etilo (2 x 2L) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (500ml) , se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran con lo cual se obtienen 300g (rendimiento 100%) , del producto deseado como un sólido viscoso café. 1 RM¥i (CDC13) d 8.61-8-48 (m,2H) , 7.69-7.67 (m,l) ,6.72 (d, J= 8.4Hz) , 6.23 (s,lH) , 6.13 (dd, J= 2.6, 8.6 , 1H) , 4.65 (bs,lH) , 4.27 (s,2H) , 4.0 (bs,lH) , 3.73 (s,3H) , 1.88-1.70 (m, 6H) .1.65-1.45 (m,2H) . Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar como se ha descrito antes: a) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-tienilmetil ) anilina b) 3 - ci c lopent iloxi - 4 -me t oxi-N- ( -piridilmet il ) anilina c)3-ciclopentiloxi-N-(2, 6-dicloro-4-piridilmetil ) -4-met oxi anilina d) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-quinolinilmet il ) anilina e) 3-ciclopentiloxi- -me t oxi-N- ( 3-quinol ini lme t il ) anilina f ) 3-ciclopent iloxi-4 -metoxi-N- ( 4 -quinolinilme t il ) anilina g) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-pira zinilme t il ) anilina h) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3-tetrahidrofuriloxi) anilina i) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3R) -tetrahidrofuriloxi) anilina j ) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3S) -tetrahidro furiloxi ) anilina k) 3-ciclopropilmetoxi-4-difluoroitietoxi-N- (3-piridilmet il ) anilina 1) 3-ciclopentiloxi- -difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) anilina m) 4 -difluorometoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3 - ( 3 -tetrahidrofuriloxi ) anilina n ) -difluorometoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3 ( ( 3R) -tet rahidrofuriloxi ) anilina o ) 3 , 4 -b i s ( di flúorornetoxi ) -N- (3-piridil) anilina p) 3-tert-butildimetilsililoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) anilina q) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-piridilmetil ) anilina r) 3 -ciclopent iloxi - 4 -metoxi-N- [ 1- ( 2 -fenetil } añil ina s) 3-bencil-3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina t) N- [ (ciclohex-1-en-il) metil ] -3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina u) 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- (3,4,5-trimetoxibencil ) anilina v) N- [ ( ciclohex-3 -en- 1 -il ) metil ] -3 -ciclopent i loxi- 4 -metoxianilina ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (2, 4, 6-trimetilbencil ) anilina x) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (2-metilbencil9anilina y) 3 -ci clopenti loxi-4 -metoxi-N- ( 2-t rif luorometilbencil ) anilina z) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( (3-met'ilenodioxi) bencil) anilina aa) 3 -ciclopentiloxi-N- ( 2-hidroxi-3-metoxibencil ) -4-met oxianilina bb) 3-ciclopentiloxi-N- ( 3-furilmetil ) -4-metoxianilina ce) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3 -met ilbencil ) anilina dd) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2 -met oxibencil ) anilina ee) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-clorobencil) anilina f f ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-metoxibencil ) anilina gg) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-clorobencil ) anilina hh) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3 -met ilbencil ) anilina ii) 4-metoxi-3-( 3-fenpro iloxi ) -N- ( -pir idilmetil ) anilina j j ) - (2 , 6- di el oro- 4 -piridilmetil ) -3- (2-indaniloxi) -4-metoxianil ina kk) N-metoxi-3- (3-fenpropiloxi) -N- (2 -pir idilmetil) anilina 11) N- ( 2 , 6 -di cloro- 4 -piridilmetil ) -4-metoxi-3- ( 3-fenpropiloxi ) anilina miti) 4-metoxi-3- ( 3 - fenpropiloxi ) -N- (3-piridilmetil ) anilina nn) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-tienilmetil ) anilina oo) 3- ( 2-indaniloxi ) - 4 -met oxi-N- ( 3-tienilmetil ) anilina pp ) -me t oxi-3 - (3-fenpropiloxi) -N- ( 3-t ienilmet il ) anilina qq) 3- (2-indaniloxi) - 4 -met oxi-N- ( 2 -piridilmet i 1 ) anilina rr) 3- (2-indaniloxi) -4-metoxi-N- (3-piridilmetil) anilina ss) 3- (2-indaniloxi) -4-metoxi-N- ( 4-piridilmetil ) anilina tt) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piperidinometil ) anilina uu) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- (1-tert-but i loxicarbonil ) piperidinometil ) anilina vv) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 6-metil-2-piridilmetil ) anilina ww) N- ( 2-cloro-3-piridilmetil ) -3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina xx) N- ( 2-cloro-5-piridilmetil9-3-ciclopent iloxi-4 -metoxianilina yy) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 2-tiazolilmet il ) anilina EJEMPLO 4 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina A 100 mi de argón que se seca en un horno en un recipiente limpio, se - le adiciona en siguiente orden 0.59g (6.10 mmol9 de NaOtBu, 360 mg de Pd2dba3, 20 mi de tolueno, 0.14 mi de P(tBu)3, y una solución de 20 mi de 1.3g (4.36 mmol) de N- ( 3-piridilmetil ) -3-ciclopent i loxi-4 -met oxianilina en tolueno. Con agitación 3.1 g (15mmol) de yodobenceno se le adiciona en porciones y la mezcla se agita por 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con H20, y se extrae con 3 x 15 mi de HC1 3N. Los extractos ácidos combinados se lavan con 15 mi de EtOAc y luego se neutralizan cuidadosamente con NaOH 6N a un pH mayor que 12. La solución básica se extrae con 2 x 15ml de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavan subsecuentemente con 15 mi de H20, y salmuera, se secan con ( gSC^) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage Flash 40M) , eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. El material se purifica además , mediante cristalización a partir de hexanos con lo cual se obtiene 550 mg de un sólido blanco. 1RMN (CDC13) d 8.61 (S,1H), 8.49 (d,lH, J =4.2Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9Hz) , 7.30 - 7.10 (m, 3H ) , 6.90-6.80 (m, 4H) , 6.80-6.60 (m,2H), 4.94 (s,2H), 4.64 (p, 1H, J= 4.1Hz), 3.84 (s,3H), 1,86-1.70 (m, 6H) , 1.65.1.45 (m,2H). Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar como se describe antes: a ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-2 ' -metil-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3' -metil-N- (3-piridilmetil ) difenilamina c)3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-4 ' -meti1-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina d) 3-ciclopentiloxi-4'-etil-4 -metoxi-N- 83-piridilmet il ) difenilamina e) 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina f ) 4' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina g) 3-ciclopentiloxi-2 ' , 4-dimetoxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina h) 3-ciclopentiloxi-3 ' , 4-dimetoxi-N- ( 3 -piridilmet il ) difenilamina i) 3-ciclopentiloxi-4,4' -dime oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3' trifluorometildifenilamina k) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) -4' trifluorometildifenilamina 1) 3 -ci el opentiloxi- 3 ' -fluor- 4-metoxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamiria m) 3-ciclopentiloxi-4 ' -fluor-4-metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina n) 3-cielopentiloxi-4-meto i- 3' -fenil-N- (3-piridilmetil ) difenilamina o ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi- ' -fenil-N- (3-piridilmetil ) difenilamina p) 3' -ciano-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina q) 4' -ciano-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina r) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo s) N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3-piridilmet il ) -4-aminobenzoato de etilo t) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' -nitro-N- (3-piridilmetil ) difenilamina u) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi- '-nitro-N-(3-piridilmetil ) difenilamina v) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil ) -N- (3-piridilmetil ) -1-naftilamina w) 3-ciclopentiloxi-2 ' , 3 ' -dimetil-4 -metoxi-N-3-piridilmetil ) difenilamina x) 3-ciclopentiloxi-2' , 4' -dimet i 1- -me t oxi -N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina y) 3-ciclopentiloxi-2' , 5' -dimet il- -me t oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina z) 3-ciclopentiloxi-3' , 4' -dime il- -me t oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina a a ) 3-ciclopentiloxi-2 ',3'-.dicloro- -met oxi-N- ( 3 -piridilmetil) difenilamina bb) 3-ciclopentiloxi-3 ' , ' -dicloro- 4 -met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ce) 3-ciclopentiloxi-3 ' , 4' -dicloro- 4-met oxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina dd) 3'-cloro-3-ciclopentiloxi-4' -fluor- 4-met roxi-N-( 3-piridilmetil) difenilamina ee) 4' -cloro-3-ciclopentiloxi-3' -flúor- 4 -met o i-N- ( 3 -piridilmetil) difenilamina f f ) ' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) -3' -trifluoromet ildifenilamina gg) 3-ciclopentiloxi- -metoxi-N- ( 3-tienilmetil ) difenilamina hh ) N-(3-ciclopentiloxi-4 -met oxifenil ) - - ( 3 -t ienilmet il ) - 1-naftilamina ii) 3-ciclopentiloxi-2' , 3' -di el ore- 4 -met o i- - ( 3-tienimetil ) difenilamina jj ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' -met il -N- ) 4 -piridilmetil) difenilamina kk) 3-ciclopentiloxi-N- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil ) 4-metoxi-3' -metildifenilamina 11) 2 ' -cloro-3-ciclopent iloxi-N- (2 , 6-dicloro-4-piridilmetil ) - 4 -me to i dif enilamina mm) 3-ciclopentiloxi-N- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) 4 -met oxidifenilamina nn) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (6-metil-2-piridilmetil ) dif enilamina oo) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-quinolinilmetil ) difenilamina pp) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 4-quinolinilmetil ) difenilamina qq) 3 -ci clopent iloxi- 4 -met oxi-N- ( 2 -piraz ini lmet il ) difenilamina rr) 4-metoxi-3 ' -metil-N- ( 3 -piridilmet il ) -3- (3-tet rahidrofuri loxi ) difenilamina tt) 4-meto i-3' -metil-N_ ( 3 -piridilmet il ) -3- (3-t et rahidrofuri loxi ) difenilamina ss) 4-metoxi-4 ' -metil-N- ( 3-piridilmetil ) -3- (3-tetrahidrofuriloxi) difenilamina tt) 4,4' -diemtoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3-(3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina uu) 3 ' -cloro-4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina vv) 4 -metoxi-4 ' - ( 4-metilpiperazin-l-ilcarbonil ) -N- (3-piridilmetil ) -3- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina ww) 3' -ciano-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3R) ) -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina xx) 3' -ciano-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) -tet rahidrofuriloxi ) difenilamina yy) 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina zz) 3 -ciclopentiloxi- -difluorometoxi-N- ( 3 -piridilmetil) difenilamina aaa) 4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina bbb) 3, 4-bis ( difluorometoxi ) -N- (3-piridilmetil) difenilamina ccc) 4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) (-3-((3R)-tetrahidrofuriloxi) difenilamina ddd ) 3 ' -ciano- 4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) - 3-( (3R)-tetrahidrofuriloxi) difenilamina eee) 3' -cloro-4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) di feni 1 amina fff ) N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-dif luorometoxifenil) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo ggg) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' - (4-metilpiperazin-1-ilcarbonil) -N- ( 3-pir idilmetil ) difenilamina hhh) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - ( 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil ) -N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina iii ) 3 ' -t ert -butildimet il s ililoxi- 3 -ci clopent iloxi - 4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina jjj) ' -tert-butildimetilsililoxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina kkk) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de tert-butilo 111) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil ) -N- (3-pir idi lmet il ) -3-piridilmet il )- 3-aminoben zoat o de etilo mmm) N- ( 4 -difluorometoxi-3- ( 3-tet rahidrofuriloxi ) fenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo nnn) N- ( 3 , 4 -bis ( difluorometoxi ) f enil-N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo ooo ) N- ( 4 -me t oxi -3 - ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) fenil) -N-( 3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo ppp ) N- ( 3 -ci clopropilmet oxi- 4 -metoxi fenil ) -N- ( 3 -piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo qqq) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - (2- (tetrahidropiran-2-il) 2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil ) difenilamina rrr ) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' - (2-tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il)N- (3-piridilmetil) difenilamina sss) 4-metoxi-4' - (2- ( tetrahidropi ran-2 -il ) -2H-tetrazol-5-il) -N- (piridilmetil ) -3- ( ( 3 ) -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina ttt ) 3- ciclopropilmetoxi-4 -meto i- ' - ( 2 -tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)N-(3-piridilmetil) difenilamina uuu ) 4 -di fluo ornet oxi - ' - (2-tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) -N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina vvv) .3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-4 ' (2-(tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) -N- ( 3 -piridilmet il ) difenilamina www) 3 - ci clopenti 1 oxi -4 -difluorometoxi- ' - ( 2-(tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) -N- (3-piridilmet il ) difenilamina xxx) 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-3 ' - (2-(tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) -N- (3-piridilmet il ) difenilamina yyy) bis(3, -difluorornetoxi ) -3' - (2-tetrahidro i an-2-il) - 2H-t etra zol-5-il ) -N- (3-piridilmetil) difenilamina zzz) 3-tert-butildimetilsililoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina aaaa) 3-tert-butildimetilsililoxi-3 ' -cloro-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina bbbb) N- (3-tert-butildimetilsililoxi-4-metoxifenil) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo cccc) 3-ciclopentiloxi-2' - cloro-4-metox'i-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina dddd) 3- (2-indaniloxi) -4-metoxi-N- ( 3 -piridilmet il ) difenilamina EJEMPLO 5 ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico Una solución de 6.5 de N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo en 50 mi de EtOH se trata con 10ml de NaOH 6 . La mezcla se deja reposar por 6 horas, se concentra y se diluye con 50ml de H20. La mezcla acuosa se extrae con 2 x 50 mi de éter, se acidifica con AcOH a pH 3, y se extrae con 2 x 50ml de EtOAc. Las fracciones de EtOAc se lavan con 25 mi de H20 y 25 mi de salmuera, se seca con (MgS04), y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Si02 (35 g de la columna de RediSep™) usando un gradiente lineal de EtOAc en hexanos como el eluyente (EtOAc al 50% y EtOAc al 70% en 20 minutos) , para proporcionar 4.8g de un producto sólido amarillo después de secarse al vacio por 12 horas a 60°C. LH RMN (CDC13)5 11 - 15 ( b s , 1 H ) , 8.70-8.55 (m,2H) , 7.77-6.71 (m,9H) , 4.99 (s,2H) , 4.65 (p, J= 3.8Hz,lH) , 3.84 (s,3H) , 1.86-1.70 (m,6H) , 1.65-1.45 (m, 2H) . Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar como se' descrió antes: a) ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmet il ) -4-aminobenzóico b) ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil) -N- ( 3 -pi ridilme til ) -3aminobenzóico c) ácido N- [ 4-difluorometoxi-3- ( 3-tetrahidrofuriloxi) fenil] -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico d) ácido N-3 , 4-bis (dif luorometoxi ) fenil-N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico e) ácido N- [ 4-metoxi-3- ( ( 3 ) -tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N-( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico f) ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi- 4-metoxifenil ) -N- ( 3-pir idilmet il ) -4-aminobenzóico g) ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi- -difluor ometoxifenil ) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico h) ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -3-aminobenzóico i) ácido N- [ 3 - ( 4 -clorofenil ) prop-l-iloxi-4 -metoxifenil] -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico j) ácido N- ( 3-cliclopropilmetoxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmet il ) -3-aminobenzóico k) ácido N- [ 3- ( 2 -indaniloxi ) - 4 -metoxifenil ] -N- ( 3-piridilmet il ) -3-aminobenzóico 1) ácido N- [ -metoxi-3- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) fenil ] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico m) ácido N- [ 4-metoxi-3- (( 3R) -tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico n) ácido N- [3- ( 2 -metoxietoxi ) -4-metoxifenil] -N- (3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico o) ácido N- [ 4 -metoxi-3- ( 2- ( 2-piridil ) etil ) oxifenil ] - (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico EJEMPLO 6 ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3- piridilmetil) -2-aminobenzóico Se vacian en 2 mi, de ácido fórmico al 98% el N-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3-piridilmetil) -2 -aminobenzoat o de tert-butilo (60mg, 0.13 mrnol) y se calientan a 40°C., por 4 horas. El ácido fórmico se elimina al vacio y el residuo se coloca en una columna de gel de sílice (RediSep, 4.2 g) . El producto se eluye con un gradiente lineal a partir e EtOA al 40% en hexanos a EtOAc al 60° en hexanos en 15 minutos con lo cual se obtienen 16 mg del producto como un sólido café. 2H R N (CDC13) d 8.47 (d,lH, J= 4.9), 8.43 ) (s,lH), 8.10 (d,lH, J= 7.8), 7.67 (d,lH, J =7.8Hz), 7.56 (m,lH), 7.40-7.20 (m,3H), 6.75 (d, 1H; J =8.7), 6.57 (d,lH, ¦ J= 8.7), 6.47· (s,lH), 4.72 (s,2H), 4.54 (p, 1H, J= 4.3), 3.77 (s,3H); 1.80-1.60 (m,6H), 1.60-1.40 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- (3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico b) ácido N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxi fenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) - 6-aminonicotínico EJEMPLO 7 ciclopropilmetiloxi-4-difluorometoxi-N- ( 3- Ld.ilm.etil) -4' - (2H-tetrazol-5-il) difen.ilan.ina La 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) —4 ' — [2— (2 —tetrahidropiran) —2H—tetrazol-5-il ] difenilamina (1.5g, 0.26 mmol) se disuelven en THF (5ml) , y 3 mi de HC1 1 N se le adiciona. Después de 6 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza a pH = 5, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con EtOAc (3 x 50ml) . Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera (50ml) , se secan con MgS04 y se concentran al vacio. El sólido crudo se coloca en una columna de RediSep (10g gel de sílice) y el producto se eluye usando un gradiente lineal de MeOH al 0% en EtOAc al 5 % de MeOH en EtOAc en 20 minutos con lo cual se obtienen 0.96 g del producto como un polvo blanco . 1ñ RMN (CD30D) d 8.55 (s,lH) , 8.43 (d,lH,J = 4.9Hz) , 7.65 (d,lH, 8.0Hz) , 7.21 (dd,lH, J = 4.9 Hz, 8.0Hz) , 7.18 (d, 1H, J= 8Hz), 7.10-6.90 (m,3H) , 6.87 (d,d, 1H, J= 8.6Hz, 2.5Hz) , 6.75 (t,lH, J= 75.5Hz) , 5.14 (s,2H) , 3.82(d,2H, J= 6.9Hz9, 1.123 (m, 1H) , 0.60 (m, 2H) , 0.33 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3-piridi lmet il ) - 4 ' -( 2H-tetrazol-5-il) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3 -piridilmet il ) -3' -( 2H-tetrazol-5-il ) difenilamina c) 4-metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) -4 '-(2H-tetrazol-5-il) difenilamina d) 3-ciclopropilmetiloxi-4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4'-(2H-5-il) difenilamina e) 4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmet il-3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) - 4 ' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina f) 3 — ciclopentiloxi- -difluorometoxi-N— (3.piridilmetil) -4 '- (2H-tetrazol-5-il) difenilamina g) 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluoromet oxi-N- (3' -piridilmet il ) -3'-(2H-tetrazol-5-il) difenilamina h) bis-3, 4-difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina EJEMPLO 8 (Método A) 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxidifenilamina El método A (Ref. Chan, D . M . T . Monaco, K.L Wang R.P. Winters, M . P . Tetrahedron Lett . , 1988, 39, 2933-2936) . Una lechada de 207 mg de 4-metoxi-3-ciclopentiloxianilina, 280 mg de ácido fenilborónico , 182 mg de Cu(OAc)2, 280 µ? de Et3N y 40ml de CH2C12 se agitan por 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de color negro se filtra a través de sílice eluyendo con CH2CI2 se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre SÍO2, usando EtOAc /hexanos 815/85) , como el eluyente, con lo cual se obtienen 75 mg del producto deseado. 1 H RMN (CDCI3) d 7.26-7.-20 (m,2H) , 6.94-6.63 (m,6H) , 5.50 (s,lH) , 4.71 (m,lH) , 3.82 (s,3H) , 1.89-1.54 (m, 8H) .
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3- ciclopent iloxi-3 ' , 4-dimetoxidifenilamina b) 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-met oxidif en i lamina c) 3- ciclopent iloxi-4 -metoxi-3 ' -met i ldifenilamina d) 3- ciclopentiloxi-4' -fluoro- 4 -met oxidifenilamina e) 3- ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' -vini ldif enilamina f ) 3' -ciano-3 - ciclopenti loxi- 4 -metodidif enilamina g) 4 ' -cloro- 3 -ciclopent iloxi-4 -metoxidif enilamina h) 3- ciclopentiloxi-4, 4' -dimet i 1 oxidifenilamina i) 3- ciclopentiloxi-4 -metoxi-2 ' -meti ldif enilamina j ) 3- ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' -metildifenilamina k) 2 ' -cloro- 3 -ciclopent i loxi- 4 -meto idifenilamina 1) 3- ciclopent iloxi-2 ' , 4-dimetoxidifenilamina m) 3- ciclopentiloxi- -metoxi-3 ' -trifluoromet ildifenilamina n) 3-ciclopent iloxi- -metoxi-4 ' -trifluoromet ildifenilamina o) 3-ciclopentiloxi-2' ,5' -dimetil-4-metoxidifenilamina EJEMPLO 8 (Método B) 3-ciclopentiloxi- -metoxidifenilamina El método B {Angerw Chem Int. Ed., 1995, 34 (17) , 1348-1351) . üna mezcla de 207 mg de 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina, 204 mg de yodobenceno, 115 mg de NaOtBu, 9 mg de Pd2(dba)3, 12 mg de P(o-tol)3 y 7 mi de tolueno se combinan y se calientan con agitación a 100°C por 4 horas. La mezcla se enfria a la temperatura ambiente, se diluye con 25 mi de EtOAc, y se lava con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera, se seca con (MgS04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Si02 usando EtOAc/hexanos (5/95) , como el eluyente para proporcionar 84 mg del producto deseado. Los siguientes compuestos de preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-2 ' , 4 ' -dimetoxifenilamina b) 3-ciclopent iloxi-2 ' , 5 ' -dimetil-4-met oxidifeni lamina c) 3-ciclopentiloxi-2' , 3 ' -dimetil-4-metoxideifeni lamína d) 3-ciclopentiloxi-3' , 4'-dimetil-4-metoxidif enilamina e) 3-ciclopentiloxi-3',4' -metilenodioxidif enilamina f ) 4 ' -tert-butil-3-ciclopentiloxi-4-metodifenilamina g) 3-ciclopentiloxi-3' , 4' -dicloro-4-met oxidifenilamina h) 3-ciclopentiloxi-2 ' , 3' -dicloro-4-met oxidi feni lamina EJEMPLO 8 (Método C) 3-ciclopentiloxi-2 ' ,4,5' -trimetoxidifenilamina El método C. A una mezcla de Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol, 5 % mol, dppf (0.075 mmol) , 3dppf/Pd y NaOtBu (0.70ml, 1.4 equivalentes ) y 1.0 mi de THF se le adiciona l-bromo-2, 5 -dime t oxibenceno (0.55 mol, 1.1 equivalentes, seguido por 1.0 mi de una solución 0.5 de 3-ciclopent iloxi-4-metoxianilina en THF. La mezcla se calienta a 60°C por 3 horas, y se diluye con éter y se lava con agua, y salmuera, se seca con gS04 y se concentra. El producto residual crudo se purifica mediante cromatografía/sílice gel (Biotage Flash 12) eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos .
Los siguientes compuestos de preparan de una manera similar a la descrita antes: a) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -3-piridilamina b) 3-ciclopentiloxi-2 ' , 4 ' , 4-trimetoxidifenilamina c) - ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2-piridilamina d) N- ( 3 -ciclopentiloxi- -metoxifenil ) -8-quinolinilamina e) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2-naftilamina f ) N- ( 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -1-naftilamina g) 3-ciclopentiloxi-4' -etil -4 -met oxidifenilamina h) 3-ciclopentiloxi-2' -flúor- 4 -met oxi- 5 ' -metildifenilamina i) 3-ciclopentiloxi-3'-fluor-4 -met oxi- ' -metildifenilamina j ) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2-pirimidinilamina k) 3 -ciclopentiloxi-3 5 ' -dicloro- 4 -met oxidifenilamina 1) 3-ciclopentiloxi-2' -etil- 4 -metoxidifenilamina m) 4' -cloro-3-ciclopentiloxi-3' -fluor-4-met o idifenilamina n) N- ( 3-cloropentiloxi-4-metoxifenil ) -4-i soquinolini lamina o) N-' ( 3-ciclopent iloxi- 4 -met oxifenil ) -2-pira z i n i 1 amina p) N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -met oxi f enil ) -5-pir idinilamina q) N- ( 3-ciclopenteniloxi-4-metoxifenil ) -1-i soquinolini lamina r) N-(3-ciclopentiloxi-4 -me t oxifenil ) - 3 -quino 1 i ni lamina s) N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -me t oxi fenil )- 4 -pir idilamina t) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil ) -3-piridilamina u) N- ( 3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxifenil) -3-piridilamina v) N- ( 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluorometoxifenil ) -3-piridi lamina w) N- (4-metoxi-3- (3R) -tetrahidrofuriloxifenil) -3-piridilamina x) N- ( 4 -difluorometoxi—3- (3R) -tetrahidrofuriloxifenil) -3-piridilamina y ) N- ( 3-ciclopent iloxi -4 -met oxifenil ) -3 -aminobe zoat o de etilo z) 3-ciclopentiloxi-4'-(N, N-dimet i lamino ) - 4 -met o i difeni lamina aa) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -3- ( 6-metoxipiridil ) amina bb) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2-aminonicotinato de metilo cc) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -6-aminonicotinato de tert-butilo dd) 2' -amino-3-ciclopentiloxi-4-metoxidifenilamina ee ) 3 -ciclopent iloxi-4-met oxi-3 ' - ( 1-ftalimido) dif enilamina ff ) 3-ciclopentiloxi-4'-metoxi-3' - [2- (2-tetrahidropiranil) -2H-tetrazol-5-il) difenilamina .
EJEMPLO 9 (Método A) 3-ciclopentiloxi-4-me oxi-N-metildifenilamina A una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxidif enilamina (70mg, 0.25 mmol) en 3 mi de THF a 0°C, se le adiciona 0.55 mi de KN(TMS)2 0.5M en tolueno. La solución se agita a 0°C, por 015 horas y 2.0 equivalentes de yodometano se le adiciona y la mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente. Después de que se complementa la reacción como lo indica la TLC, 10 mi de EtOAc se le adiciona y la mezcla se lava con . 3 mi de agua, 3 mi de salmuera y se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Biotage flash 12) , usando EtOAc al 5 % en hexanos como el eluyente.
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a ) 3-ciclopentiloxi-N_met il- -raet oxidifeni lamina b) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi -N- (1-prop) difenilamina c) 3-ciclopentiloxi-4-'metoxi -N- [1- (3-fenpropil ) difenilamina d) N-bencil-3-ciclopentiloxi - -met oxidifenilamina e) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi -N- ( 4-piridilmetil ) difenilamina f) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi -N- ( 2-piridilmetil ) difenilamina g) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina h) 3 -ciclopent iloxi-4 -metoxi -N - (3 - (3-piridil) -1-propil] difenilamina i) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil ) -N-etil-4 -i soquinolinilamina j ) N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxif enil ) -N-bencil-4-i soquinolinilamina k) N- ( 3 -ciclopent iloxi-4 -metoxifenil ) -N-metil-4-i soquinolinlamina 1) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N-propil-4-isoquinolinilamina m) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil ) -N- ( 4-isoquinolinil) -N- ( 4 -piridilmetil ) amina n) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 4-isoquinolinil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina o ) N- ( 3-ciclopentiloxi-4 -met oxif enil ) -N- ( 3 -piridilmetil) -N- ( 5 -pirimidinil ) amina p) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- (2-pirazinil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina q ) N- ( 3 -ciclo ent iloxi-4 -met oxif enil ) -N- (2-piridil) N- ( 3-piridilmetil) amina r) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil ) -N- (3-piridil) N- ( 3-piridilmetil ) amina s) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( -piridil ) N- ( 3 -piridilmetil ) amina t ) N- ( 3-ciclopenti iloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) - 6-aminonicot inato de tert-butilo u) N- ( 3-ciclopentilmetoxi-4-metoxifenil ) -N- (3-piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina v) N- (4-metoxi-3- (3R) -tetrahidrofuriloxifenil ) -N- (3 piridil) -N- ( 3 -piridilme il ) amina w) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxif enil ) -N- (3-piridil) -N- ( 3-piridilmet il ) amina x) N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil ) -N- (3-piridil) -N- ( 3-piridilmetil) amina y) N- ( 4-difluorometoxi-3- (3R) -tetrahidrofuriloxifenil ) -N- (3-piridil) -N- (3-piridilmet il ) amina z) N- ( 4 -cloro-3 -pir idilraet il ) -N- ( 3 -ciclopent iloxi- 4 -metoxifenil ) -N- (2-piridil) amina aa) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- (4-metil-3-piridilmetil ) -N- (2-piridil) amina bb) 3-ciclopentiloxi-4-me oxi-N- ( 2 -t ia zolilmetil ) difenilamina cc ) N- ( 2-cloro-3 -piridilme t il ) -3-ciclopentiloxi-4-met oxidifenilamina dd) N- ( 6-cloro-3-piridilmetil ) -3-cloropentiloxi-4-metoxidifenilamina EJEMPLO 9 (Método B) N-4-cloro-3-piridilmetil-N- (3-ciclopentil-4- metoxifenil) -N- (2-piridil) amina A una solución de ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2 -piridilamina (30mg, 0.10 mmol) y clorhidrato de cloruro de 4-cloropicolilo (50mg, 0.25 mmol) se disuelve en DMF ( lml ) e hidruro de sodio (50mg, de a dispersión en aceite mineral al 60%, 1.3 mmol) se le adiciona en porciones pequeñas. Después de la agitación por 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla se vacia en 25 mi de agua helada. La mezcla se extrae con EtOAc (2x 15ml) , y los extractos de EtOAC 82 x 15ml) y los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con salmuera (15ml) , se seca con (MgS04) , y se concentra al vacio. El residuo crudo se coloca en una columna de RediSep (4.2 g, sílice gel) , y el producto se eluye con EtOAc al 15% en hexanos con lo cual se obtiené 20 mg del producto como un sólido cristalino amarillo. XH RMN (CDC13) d 8.61 (s,lH) , 8.34 (d,lH, J= 5.3Hz) , 8.17 (d,lH, 5.0Hz) , 7.33 (m,lH) , 7.25 (m,lH) , 6.83 (d,lH, J= 8.5) , 6.75 (d,lH, J= 8.5) , 6.7 (s,lH) , 6.62 (m,lH) , 6.42 (d,lH> J = 8.6) , 5.31 (s,2H) , 4.63 (?,??, J= 4.12 Hz) , 3.83 (s,3H) , 1.86-1.70 (m,6H) , 1.65-1.45 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3, 4-bis ( difluorometoxi ) -N- (4-cloro-3-piridilmetil) -3' - (2- ( te t rahidropiran-2-il ) -2H-t e t ra zol- 5 -il ) difenilamina b) 3 , 4-bis ( dif luor ometoxi ) -N- ( 4-metil-3-piridilmetil ) -3 ' - ( 2- ( tet rahidropiran-2-il ) -2H-tetrazol-5-il ) difenilamina EJEMPLO 10 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilino-N- (3-piridilmetil) - N-3- (4-piridil) benzamida A una solución de N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil ) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico (20mg, 0.05 mmol) y pyBOP (40mg, 0.08 mmol) en CH2C12 (2 mi) a la . temperatura ambiente se le adiciona diisopropiletilamina (-20L; 0.11 mmol) . Después de la agitación por 15 minutos, 4 -aminopiridina (15mg, 0.15 mmol) se le adiciona y la mezcla se deja agitando por 15 horas. La mezcla se diluye con EtOAc (25ml) , y se lava con agua (2 x 15ml) y salmuera (15ml) , se seca con MgS0 y se concentra al vacio. El residuo crudo se coloca en una columna de REdiSep (4.2 g, sílice gel) y el producto se eluye con un gradiente lineal de EtOAc al 40% al &0% de EtOAC en hexanos en 15 minutos, con lo cual se obtienen 22 mg del producto. 1R R N (CDC13) d 8.70-8.40 (m,3H)=, 8.24 (S,1H) , 7.72 (d,lH, 9.0Hz) , 7.68-7.55 (m,2H) , 7.30-7.20 (m, 1H) ; 6.88 (d, 2H, J= 8.5) , 6.80-6.65 (m,3H) , 4.98 (s,2H) , 4.66 (?,??, J= 4.1Hz) , 3.86-1.70 (m,6H) , 1.65-1.45 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a ) 3 - ( 3 -ciclopentiloxi-4 -meto ianilino ) -N- ( 3 -piridilmet il ) -N-3- (N, N-dimeti lamino ) proa-1-ii] benzamida b) 3 - ciclopentiloxi-4 -metoxi- 3' - ( 4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) -N- ( 3-piridilme il ) difeni lamina c) 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxi-4 ' - (4-met ilpiperazin-l-ilcarbonil ) -N- (3-piridilmet il ) difenilamina d) 3-ciclopentiloxi-4-métoxi-4' - (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) -N- (3-piridilmetil) -3-.(3-tetrahidrofuraniloxi) difenilamina EJEMPLO 11 Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2: a) 4 ' -amino- 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3-pir idilmet il ) difenilamina b ) 3 ' -amino- 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxi . -N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina c) 3' -amino-3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina d) 3' -amino-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- [3- (3R) tetrahidrofuriloxi] difenilamina EJEMPLO 12 3-ciclopentiloxi-4 ' -metanosulfonilamino-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -difenilamina A una solución de 4 ' -amino-3-ciclopent iloxi- 4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -difenilamina (47mg, 0.12 mmol) en CH2CH2 (2ml) a la temperatura ambiente, se le adiciona piridina (20 microlitros, 024 mmol) , seguido por cloruro' de metanosulfonilo (15 µ?, 0.18 mmol) , y la mezcla se deja a la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluye con éter (50ml) , y se lava con agua (25ml) y salmuera (25ml) , se seca con gS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía rápida (4.2 g, de la columna de RediSep, sílice gel) eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc al 45 % en hexanos a 60% de EtOAc en hexano, en 20 minutos con lo cual se obtiene 41 mg del product o . 1 U RMN (CDCI3) d 8.51 8s,lH) , 8.41 (d,lH; J= 4.8 Hz) , 7.56 (d, 1H, 7.9Hz) , 7.16 (m, 1H) , 6.98 (d,2H, J= 9.0Hz) , 6.80-6.60 (m,6Hz) , 4.82 (s,2H) , 4.56 (?,??, J= 4.0Hz) , 3.75 (s,3H) , 2.86 (s,3H), 1.86-1.70 (m, 6H) , 1.65-1.45 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3-ciclopentiloxi-3' -etanosjjl foni lamino- 4 -meto i-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina b ) 3 -ciclopent iloxi-4-metoxi-3 ' - ( 1-propanosulfonilamino ) -N- (3-piridilmetil) difenilamina c) 3' - ( 1-butanosulfonilamino) -3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina d) 3' -bencil sulfonilamino-3-ciclopentiloxi- 4 -met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina e) 3 ' -acetamido-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-pirídilmetil) difenilamina f) 3-ciclopentiloxi-4'' -etañosulfonilamino-4 -met o i -N- ( 3 -piridilmeti 19difenilamina g ) 3 -ci clopent iloxi-4 -metoxi-4 ' - ( 1-propanosulfonilamino ) -N- (3-piridilmetil) difenilamina h) 3 -ciclopropilmetoxi-3 ' -etanosulfonilamino-4-met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina i) 4 -di fluorometoxi-3 ' -etanosulfonilamino-N- (3-piridilmetil ) -3- [ (3R) -tetrahidrofuriloxi] difenilamina EJEMPLO 13 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3' -hidroximetil-N- (3- piridilmetil) difenilamina .
A una solución de N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- ( 3-piridilmetil9-3-aminobenzoato de etilo (50mg, 0.11 mmol) en THF (5ml) a 0°C, se le adiciona en porciones, con agitación hidruro de dii s obutilaluminio 2.5M en tolueno (0.4 mi, 1.00 mmol) . La mezcla se agita a 0°C, por 1 hora, y el exceso del hidruro de diisobutilaluminio se enfria rápidamente mediante la adición de 5 gotas de EtOAc a la mezcla. La mezcla se concentra y el residuo se divide entre CH2C12 (50ml) y agua (50ml) : las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 10ml) . Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera (50ml), se secan con MgS04 y se concentran. El residuo crudo se. purifica mediante una columna de cromatografía rápida (4.2 g, RediSep , sílice gel), eluyendo con 30 mi de EtOAc al 30% en hexano, luego con EtOAc al 1005; ^ con lo cual se obtienen 15 mg del producto. *? RMN (CDCI3) 68.51 8s,lH), 8.40 (br,lH), 7.58 (d,lH, 7.9Hz); 7.25-7.05 (m,3H); 6.80-6.60 (m,5H), 4.85 (s,2H), 4.56 (p, 1H, J= 4.1 Hz), 4.50 (s,3H), 1.86-1.70 (m,7H), 1.65-1.45 (m,2H) .
El siguiente compuesto se prepara de una manera similar a la descrita antes: a) 3-ciclopent iloxi-4-metoxi-4 ' -hidromet il-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina EJEMPLO 14 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) - 4 ' - (2H- betrazol-5-il) difenilamina A una solución de N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzonitrilo (lOOmg, 0.125 mol) en- D F (3ml) se le adiciona NaN3 (163 mg, 2.5 mmol) en NH4C1 ( 135mg, 2.5 mmol), y la mezcla se agita a 120° por 6 horas. La mezcla se enfria a la temperatura ambiente, se diluye con agua (50ml) y se extrae con EtOAc (2 x 25ml) . Los extractos de EtOAc se combinan, se lavan con agua (25ml) y salmuera (25ml) , se secan con MgS04 y se concentran al vacio. El residuo se coloca en una columna de RediSep (4.2 g, sílice gel) y se eluye con un gradiente lineal de 50% a 70% de EtOAc en hexanos, con lo cual se- obtiene 12 mg del producto. ?? RMN (CDCI3) 512.50 8br, 1H) , 8.64 (s,lH), 8.54 (br,lH), 7.86 (d,2H, J= 8.8Hz), 7.75 (d,lH; 7.8Hz), 7.36 (m, 1), 6.80-6.60 (m,5H), 4.99 (s,2H); 4.66 (?,??, J= 4.1Hz), 3.84 (s,3H), 1.86-1.70 (m,7H), 1.65-1.45 (m, 2H) .
EJEMPLO 15 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - ( -meti1-1- piperazinilmetil) -N- (3-piridilmetil) difenilamina A una solución de 3-ciclopentiloxi- -metoxi-4 ' - ( 4 -met i lpipera zin-1 -ilcarbonil ) difenilamina ( 10 Omg , 0.20 .mmol) en THF ( 5ml ) se le adiciona con cuidado, con agitación, hidruro de aluminio y litio (50mg, 1.3 mol) . La mezcla se agita por 15 minutos y pocas gotas de EtOAc se le adicionan con cuidado para enfriar el exceso del hidruro. Se le adiciona agua (50ml, y CH2CI2 (50ml) , y la mezcla se filtra, a través de Celite. La capa de CH2CH2 se separa, se lava con salmuera 825ml) , y se seca sobre (MgS04) , y se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica sobre una columna de ISCO RediSEp (4.2 g, de sílice) eluyendo con un gradiente de 5% de MeOH en EtOAc a 15% de MeOH en EtOAc con lo cual se obtienen 60mg del producto como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) 58.59 (s,lH) ; 8.57 d,lH, J= 4.8Hz) ; 7.65(d,lH, 7.9Hz) , 7.21 (dd, 1H, J= 4.8Hz) , 7.11 (d,2H, J= 8.6Hz) , 6.82-6.73 (m, 3H) , 6.790-6.65 (m,2H) , 4.91 (s,2H) , 4.62 (p.lH, J= 4.12 Hz) .3.82 (s,3H) , 3.41 (s,2H) , 2.75-2.20 (m,8H) , 2.27 (s,3H) ; 1.86-1.70 (m,6H) , 1.65-1.45 (m,2H) .
El siguiente compuesto se prepara de una manera similar a la descrita antes: a) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' - (4-metil-l-pipera zinilmetil) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina .
EJEMPLO 16 3' -aminometil-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil) difenilamina A una solución de N- ( 3-ci el opent i loxi- 4 -metoxif enil) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzonitrilo (50mg, 0ñl2 mmol) en THF (5ml) se le adiciona con cuidado, con agitación, hidruro de aluminio y litio (20mg, 0.52 mmol) . La mezcla se agita por 4 horas y unas pocas gotas de agua se le adicionan con cuidado para enfriar el exceso de hidruro. Se le adiciona agua (50ml) y CH2C12 (50ml) y la mezcla se filtra a través de Celite. La capa de CH2CI2 se separa, se lava con salmuera (25ml) y se seca con MgS0 , y se concentra al vació. El residuo crudo se purifica sobre una columna de ISCO RediSEp (4.1 ¾g, sílice) eluyendo con 10% de MeOH en EtOAc, con lo cual se obtiene 20mg del producto. 1 U R N (CDCI3) d 8.60 (s,lH) , 8.47 (br,lH) , 7.65 (d, 1H, 7.8Hz) , 7.26-7.10 (m,2H) , 6.90- 6.65 (m,6H) , 4.94 (s,2H) , 4.63 (?,??, J= 4.1 Hz) , 3.83 (s,3H) , 3.75 (m,2H) , 2.29 (br, 2H) ; 1.86-1.70 (m,6H) , 12.65-1.45 (m, 2H) .
EJEMPLO 17 3-hidroxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina A una solución de - 3- ( tert-but ildimet il sililoxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) -4-metoxidlfenilamina (1.20g, 2.85 mmol) en THF (40ml) a 0°C, se le adiciona fluoruro de tetrabutilamonio 1.0M en THF 710ml, 10 mmol) . La mezcla se agita a 0°C, por 30 minutos. Se le adiciona agua (50ml) y la mezcla se extrae con éter (3 x 25mL) . Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con agua (3 x 25ml) , y salmuera (25ml) , se seca con gSÜ4 y se concentra al vacio. El residuo se tritura con exanos, y se recogen mediante filtración al vacio con lo cual se obtienen 0.85 g del producto. 2H RMN ( CDCI3 ) d 8.58 (s,lH) , 8.46 (br,lH) , 7.67 (d,lH, 7.8Hz) , 7.26-7.10 (m, 3H) , 6.90-6.65 (m,5H) , 6.64 (dd,lH, J= 8.6Hz) , 6.53 (br, 1H) , 4.92 (s,2H) , 3.86 ( s , 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes: a) 3' -cloro-3-hidroxi-4 -met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina b) N- ( 3-hidroxi-4-metoxifenil ) -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo.
EJEMPLO 18 (Método B) Los siguientes compuestos de preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo IB a) 3- [3- (4-clorofenil)prop-l-iloxi]- -me t oxi-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina b) 3-[2-(4-clorofenil)etoxi] —4 -me t oxi-N- ( 3 -piridilemt il ) difenilamina c) 4-metoxi—3- ( 4 -fenoxibut -1 -il ) oxi-N- (3-pir idilmet il ) difenilamina d) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3-t etrahidrofuriloxi ) difenilamina e) 4-metoxÍ 3- [3- ( 4-metoxifenilprop-l-il ] oxi-N- (3-piridilemt il ) difenilamina f ) 4-metoxi- 3- [3- (4-piridil)pro-l-il) oxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina g) 4-metoxi- 3- [2- ( 4 -met oxifenil ) etoxi] -N- (3-piridilmet il ) dif enilamina h) 4-metoxi-3- (4-fenilbut-l-il)oxi-N- ( 3-piridilmet il ) difenil mina i ) 4-metoxi-3- [ 4 - ( 4 -met oxifenil ) but-l-iloxi-N- (3-piridilmet il ) dif enilamina j) 4-metoxi-3- [4- (4-nitrof enil) but-l-il] oxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina . k) 4~metoxi-3- [2- (2-piridil)etoxi]-N-( 3-piridilmetil ) difenilamina . 1 ) 4-metoxi-3- [2-(4-piridil)etoxi]-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina m) 4 -me oxi- 3- [3- (2-piridil)prop-l-il] oxi-N- ( 3 -pir idilmet il ) difenilamina n ) 4 -metoxi- 3- ( 2-me t oxie t oxi )-N- (3-piridilmetil) difenilamina o) 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina p) 4 -metoxi- 3- ( l-metilpirrolidin-3-il ) oxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina q) 4-metoxi-3- ( 1-met ilpiper i din- -il) oxi-N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina r) 4 -met oxi-N- ( 3-piridimet il ) -3-[3-(3S)-tetrahidrofuriloxi] difenilamina s) 4 -met oxi-N- (3-piridilmetil) -3-[3-(3R)-tetrahidrofuriloxi ] difenilamina t) 3' -cloro-4 -met oxi- 3 - [2- (2-piridil) etoxi] -N- (3-piridilmetil ) difenilamina u) 3' -cloro-4-metoxi-3- [2- (4-piridil) etoxi] -N- (3-piridilmet il ) difenilamina . v) 3' -cloro-4~metoxi-3- (2 -metoxieto i ) -N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina w) 3 ' cloro-4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- [ ( 3R) -tetrahidrofuriloxi] difenilamina x) 3-ciclohexiloxi-4-metoxi-N- ( piridilmetil ) difenilamina y) 3-cicloheptiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridimetil ) difenilamina z) 3- ( 2-ciclopropiletoxi ) -4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina aa ) 3-ci clopentilmetoxi- 4 -meto i-N- ( 3 - iridi lmet il ) difenilamina bb) N- [3- (clorofenil) roa-l-iloxi-4 -meto ifenil ] -N- ( 3-piridilmetil } -3-aminobenzoato de etilo. ce) N- ( 3-ciclopropilmetoxi- -metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo dd) N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4 -difluorometoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo. ee) N-[3-(2-indaniloxi) -4 -metoxifenil ] -N- (3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo. ff ) N- [ 4-metoxi -3 - (3-tetrahidrofuriloxi) fenil] - - (3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo gg ) N- [ 4 -metoxi-3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) fenil] -N- ( 3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo hh) N- [3- (2-metoxietoxi) -4 -metoxifenil ] -N-3-piridilmetil] -3-aminobenzoa'to de etilo ii) N- [4-metoxi-3~ (2- (2-piridil) etil) oxifenil] -N- (3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo EJEMPLO 18 (Método C) Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 8A mediante el acoplamiento con un ácido borónico en lugar del acoplamiento de una anilina con un ácido borónico . a) -metoxi-3- ( -metoxifenoxi ) -N- (3-piridilmetil) dif enilamina b) 4 -met oxi-fenoxi-N- (3-piridilmetil) dif enilamina c) 4-metoxi-3- ( 4 -met oxifenoxi ) -N- ( 3-piridilmet i ) difenilamina d) 3- (4-clorofenoxi) - -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina e) 3 - [2 - (4-clorofenil) eteniloxi] -4-metoxi-N- ( 3 -piridilmet il ) difenilamina EJEMPLO 19 Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 17 a) 3-ciclopentiloxi-3'-hidroxi-4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-4 ' -hidroxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina . c) 3-ciclopropilmetoxi-4 ' -hidroxi-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina EJEMPLO 20 (Método A) . El siguiente compuesto se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1A. a) 3' - ( 2 -bromoetoxi ) -3-ciclopentiloxi- 4 -metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina EJEMPLO 20 (Método B) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo IB. a) 3-ciclopentiloxi-4'- ( 2 -metoxi etoxi ) -4 -metoxi-N- ( 3 -piridilmetil) difenilamina b) 3 -ci clopentiloxi-4 ' - ( 3 -metil-l-butoxi ) - 4 -metoxi -N-( 3-piridilmetil ) difenilamina c) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3- iridilmetil ) -4 ' -[ (3S) -tetrahidrofuraniloxi]- difenilamina d) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -4' -[ (3R) -tetrahidrofuraniloxi] -difenilamina e) 3-ciclopentiloxi-4' -ciclopropilmet oxi - -met oxi -N- ( 3-piridilmetil) difenilamina f') 4' -ciclohexiletoxy-3-ciclopentiloxi- -me t oxi-N- ( 3 -piridilmetil) difenilamina g) 4 ' -ciclopentiletoxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N— ( 3-piridilmetil) difenilamina h ) 3 -ci clopent iloxi-4 -met oxi- 4 ' - ( 1 -met i lpiperidin- 4 -iloxi) -N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina i ) 3 -ci clopent iloxi- 4 -metoxi -4 ' - ( l-metilpirrolidin-3-iloxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) dif enilamina j ) 3 -ci clopent iloxi-4 -met oxi- 4 ' - [ 2 - ( 1 -met ilpir rolidin-2-il ) etoxi]-N- (3- iridilmetil ) difenilamina k) 3-ciclopentiloxi- -metoxi- ' - [2- (1-pirrolidiniletoxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) dif enilamina 1 ) 3 -ci clopent iloxi -4 -metoxi -4 ' - [2- ( 6-metilpiridil ) metoxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina m) 3-ci clopent iloxi-4 -met oxi- 4 '-[ 3 -( 1 -me tilpipe ridinil) metoxi] -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina n) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - [2- ( 1-metilpiperidil ) metoxi] -N- (3-piridilmetil) difenilamina o ) 3-ci clopent ilo i- 4 -met oxi- 4 ' - [2- ( 5-oxopirrolidinil) metoxi ] -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina p) 4 ' - [ 1- ( 3-bromopropil ) oxi ] -3-ciclopent iloxi- 4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina q) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi- ' - [2- ( - ft alimido ) etoxi] -N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina EJEMPLO 21 3-ciolopentiloxi- -metoxi-3 ' - [2- ( 1- piperidinil) etoxi] -N- ( 3-piridilmetil) difenilamina ? una solución de 3 ' - ( 2-bromoetoxi ) -3ciclopent iloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilm-etil ) difenilamina (17mg, 0.03mmol) en acetonitrilo (lml) se adiciona carbonato de potasio (25mg, 0.018mmol) y piperidina (5uL, 0.05mmol) y la mezcla se agita a 60°C por 4 horas. La mezcla se divide entre agua (50ml) y EtOAc (50ml) . Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (25ml), y salmuera (25ml) se seca con MgS04 y se concentra al vacio. El residuo se coloca en una columna ISCO RediSep (4.2 sílice) y la columna se eluye con un gradiente lineal de 5% de MeOH en EtOAc a 15% MeOH en EtOAc con lo cuál se obtiene 11 mg del producto. 1R RMN (CDC13) d 8.59 (s, 1H), 8.48(d, 1H, J=4.7), 7.64(df 1H, 8.2Hz), 7.26-7.20(m, 1H), 7.06(t, 1H, J=8.6Hz), 6.81 (d,lH, J=9.2Hz)r 6.75-6.68 (m, 2H) , 6.45-6.35 (m, 3H) , 4.91(s, 2H), 4.64(p, 1H, J=4.1Hz), 4.00(t, 2H, J=6.2Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71(t, 2H, J=6.2Hz) , 2.47 (m, 4H) , 1.90-1.70 (m, 6H) , 1.86-1.70(m, 6H) , 1.65-1.45 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita antes a) 3 -ciclopent iloxi-3 ' - [ 2- ( 1-imidazolil ) et oxi ] - 4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-3 ' - [ 2- (met i lpi er a zin- 4 -il) etoxi] -N- (3 -pir i di lmet i 1 ) difenilamina c) 3-ciclopentiloxi-4-métoxi-4 ' - [3- (2-metilpiperazin-4—il) propoxi] -N- (3-piridilmetil) difenilamina d ) 3 -ci clopent iloxi-4 -metoxi-4 ' - [ 3- ( 1-met ilpipera zin-4-il) propoxi] -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina e ) 3 - ci clopent iloxi-4 -me toxi- 4 ' - [ 3- ( 2 -mor folin- 4 -ilet i lamino) propoxi] -N- (3-piridilmetil) difenilamina f) 4 -me t oxi- 3 - ( 2 -f enoxietoxi ) -N- ( 3-pir idi lmet il ) difenilamina g) 3- [2- (4-clorofenoxi) etoxi) -4 -metoxi-N- (3-piridilme t il ) difenilamina h) 4-metoxi-3- ( 2 -pirrolidin-l-il ) etoxi-N- (3-piridilmetil ) dif enilamina i) 4-metoxi-3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- ( 3 -piridilmet il ) difenilamina j ) 3- [2- ( 4 -clorofeni lamino ) etoxi] -4 -meto i-N- (3-piridilmet il ) difenilamina EJEMPLO 22 4' -aminoetoxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil) difenilamina A una solución de N- ( 3-piridilmet il ) - 3 ' - [ 2 - ( 2-ftalimido) etoxi] -3-ciclopentiloxi~4-metoxidifenilamina (0.39g, 0.69mmol) en MeOH (5 mi) se le adiciona hidrato de hidrazina (l.Oml, 20mmol) después de 6 horas a la temperatura ambiente se le adiciona EtOAc (50ml) . y el precipitado se filtra, el filtrado se lava con agua (25ml)y salmuera (25ml) se seca con MgSOí y se concentra al vacio. El residuo se coloca en una columna de ISCO RediSep (lOg de sílice) , la columna se lava con MeOH al 10% en EtOAc 200ml y el producto se eluye con 50% MeOH en EtOAc con lo cual se obtiene 0.21g. ? RMN (CDC13) d 8.55 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H, J=3.8Hz) , 7.62(d, 1H, 7.7Hz) , 7.20-7.10 (m, 1H) , 6.91(d, 2H, J=9.0Hz) , 6.78(d, 2H, J=9.0Hz) , 6.70(d, 1H, J=8.6Hz) , 6.50-6.35 (m, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 4.54 {p, 1H, J=4.1Hz) , 3.90 ( t f 2H, J=6.1Hz) , 3.74(sr 3H) , 3.01(m,2H) , 1.86-1.70 (m, 8H) , 1.65-1.45 (m, 2H) .
EJEMPLO 23 Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 12. a) 3-ciclopentiloxi-4'-(2 -met anos ulfoni lamino ) etoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) di fenil amina b) 3-ciclopentiloxi-4'-( 2 -etanosul foni lamino ) etoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) di fenil amina c) 3 -ciclopentiloxi- 4 -metoxi- 4 ' - [ 2 - ( 2 -propanosul foni lamíno ) etoxi] -N- (3-piridilmetil) di feni lamina d) 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxi - ' - [2- (1-propanosulfonil amino) etoxi] -N- (3-piridilmetil) di fenil amina e ) 4 ' - [ 2- ( 1-buta osulf.oni lami o ) etoxi] -3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina EJEMPLO 24 Mediciones In Vitro de la actividad de la inhibición de la fosfodiest erasa del tipo 4 La 4FDE humana se obtiene a partir de células Sf9 infectadas de baculuvirus que expresa la enzima recombinante . El cADN que codifica hPFDE- 4 D 6 se subclona en un vector de baculuvirus. Las células de insecto Sf9 se infectan con el baculuvirus y las células se cultivan hasta que la proteína se exprese. Las células infectadas con baculuvirus se someten a un procedimiento de lisis y el lisado se usa como fuente de la enzima HFDE-4D6. La enzima se purifica parcialmente utilizando cromatografía de intercambio de ión DEAE . Este procedimiento luego se repite usando el cADN que codifica otras enzimas 4FDA. Ensayo : Las fosfodiesterasas del tipo 4 convierten el monofosf ato de adenosina cíclico (cMFA) al monofosfato de 5' -adenosina (5'-MFA) . La nucleotidasa convierte la 5'-MFA a adenosina. Por lo tanto la actividad combinada del 4FDE y la nucleotidasa convierte la cMFA a ' adenosina. La adenosina es fácilmente separada de cMFA mediante columnas neutras de alúmina. Los inhibidores de fosfodiesterasa bloquean la conversión de cMFA al adenosina a este ensayo; consecuentemente los inhibidores de 4FDE originando una reducción en la adenosina. Los lisados celulares (40 µ?) que expresan hFDE- 4 DE son combinados con 50 µ? de la mezcla del ensayo y 10 µ? de los inhibidores y se incuban por 12 minutos a la temperatura ambiente. Las concentraciones finales de los componentes del ensayo son: 0.4 \ig de la enzima, lOmM Tris-HCl (pH 7.5) lOmM de MgCl2, 3 µ? cMFA, 0.002 U 5 ' -nucleotidasa y 3 x 104 cpm de [3H]cMFA. La reacción se detiene mediante la adición de 100 µ? de HC1 5 mM en ebullición. Una alícuota de 75 µ? de la mezcla de reacción se transfiere en cada uno de los huecos de las columnas de alúmina (multiplaca ; Millipore). La adenosina marcada se eluye en un OptiPlate mediante la agitación a 200 rpm por 2 min; 150 µ? por hueco del fluido de cintilación. Se le adiciona a la OptiPlate. La placa se sella, se agita por aproximadamente 30 minutos y el cpm de[3H] adenosina se determina usando Wallac Triflux MR. Todos los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100% y se diluye en los ensayos tal que la concentración final de DMSO es de 0.1%. EL DMSO no afecta la actividad de la enzima a esta concentración. Una reducción en la concentración de la adenosina es indicativa de la inhibición de la actividad de la FDE . Los valores de pIC5o se determinan mediante la selección de 6 a 12 concentraciones del compuesto que varia de 0.1 nM a 10 , 000 nM y luego se hace un esquema de la concentración del fármaco contra la concentración de 3H-adenosina . El software de la regresión no lineal (Assay Explorer™) se usa para estimar los valores de p!C5o- EJEMPLO 25 (Método A) El comportamiento pasivo en ratas, una prueba in vivo para el aprendizaje y la memoria.
La prueba se realiza como se ha descrito previamente (Zhang, H-T., Crissman, A. ., Doraira , N.R. , Chandler, L.J. , y O'Donnell, J. ., Neuropsychopharmacology, 2000, 23-198-204) . El aparato (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) consiste de una cámara de dos compartimentos, uno iluminado que se conecta al compartimiento oscuro mediante una puerta de guillotina. El piso ' del compartimiento oscuro consiste de barras de acero inoxidable a través de las cuales se suministra un impacto eléctrico en las patas desde una fuente de corriente. Todos los grupos experimentales son primero habituados al aparato un dia antes del inicio del experimento. Durante la prueba las ratas (macho Spraque-Dawley (Harían) que pesan de 250-350 g) se colocan en el compartimiento • iluminado viendo hacia fuera de la puerta de la guillotina que esta cerrada antes de que la puerta se eleve. La espera para entrar al compartimiento oscuro se registra. Después de que la rata entra al compartimiento oscuro la puerta se cierra y un impulso eléctrico de 0.5 mA se le administra por 3 seg. 24 horas después se le administra a la rata 0.1 mg/kg de MK-801 o salina, 30 minutos antes de la inyección de la salina o del compuesto de prueba (dosis de 0.1 a 2.5 mg/kg i.p) , que es de 30 minutos antes de que la prueba de retención inicie. La rata se vuelve a colocar en el compartimiento oscuro con la puerta de la guillotina abierta. La espera para entrar en el compartimiento oscuro se registra hasta 180 segundos en este tiempo se determina la prueba. Todos los datos son analizados mediante los ensayos de variación (ANOVA) , las comparaciones individuales se hacen- usando las pruebas de Kewman-Keuls. Las ratas Naive son requeridas a menos de 30 segundos en promedio para cruzar del compartimiento iluminado al oscuro. Sin embargo 24 horas después de la exposición del impulso eléctrico, la mayoría de las ratas pre-tratadas con el vehículo no vuelven a entrar al compartimiento oscuro, la espera promedio se incrementa hasta 175 segundos (p< 0.001) . El pre-tratamiento con MK-801 (0.1 mg/kg) reduce marcadamente esta espera cuando se compara a la del vehículo (p<0.001) . Este efecto amnésico de MK-801 es reverso en una manera estadísticamente significante mediante los compuestos de la prueba actual en una forma que depende de las dosis (por ejemplo 3-ciclopent iloxi-4-metoxi-N-3-piridilmetil ) difenilamina, El Rango de Dosis Efectiva =0.05 a 2.5 mg/kg i.p; y al ácido N-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico, Rango de Dosis Efectiva= 0.1 a 2.5 mg/ kg i . p .
EJEMPLO 25 (Método B) Prueba de laberinto de brazo radial en ratas, una prueba in vivo para el aprendizaje y la memoria.
La prueba se realiza como se ha descrito anteriormente (Zhang, H-T., Crissman, A.M., Doraira , N.R., Chandler, L.J y O'Donell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204) . 5 Días después del alojamiento inicial, las ratas (hembras Spraque-Dawley (Harían) que pesan de 250 a 350 g) se colocan en el laberinto radial de 8 brazos (cada brazo es de 60x10x12 cm de altura, el Laberinto se eleva 70 cm por arriba del piso) para la aclimatación por 2 dias. Las ratas luego se colocan indi idualmente en el centro del Laberinto por 5 minutos con gránulos alimenticios que se colocan cerca de los recipientes del alimento, luego al siguiente dia en los recipientes al final de los brazos; dos sesiones por dia se realizan. Enseguida 4 brazos seleccionados al azar son luego cebados con un gránulo de alimento cada uno. Las ratas se confina al centro de la plataforma con (26 cm de diámetro) por 15 segundos luego se les permite que se muevan libremente a través del laberinto hasta que recojan todos los gránulos de alimento o 10 minutos después cualquiera que venga primero. Cuatro parámetros son registrados: 1) errores de trabajo de la memoria, por ejemplo entradas en los brazos con el cebo que ya han sido visitados durante la misma prueba; 2) errores de referencia de la memoria es decir entradas en los brazos sin cebo; 3) entradas al brazo total y 4) duración de la prueba (segundos) , por ejemplo el tiempo gastado en la colección de todos los gránulos en el laberinto. Si el error del trabajo de memoria es 0 y el promedio del error de referencia de la memoria es menor que 1 en cinco pruebas sucesivas las ratas empiezan a las pruebas del fármaco. El MK-801 o salina se inyecta 15 minutos antes del vehículo o del agente de prueba lo cual da 45 minutos, antes de la prueba. Los experimentos se realizan en el cuarto con luz, el cuál contiene varias vistas visuales del laberinto extra. Todos los datos son analizados mediante las pruebas de variación (ANOVA) ; las comparaciones individuales se hacen usando pruebas de ewman-Keul s . Se comparan para el control MK-801 (O.lmg/kg i.p) que incrementa las frecuencias de tanto los errores del trabajo de la memoria como de los errores de la referencia de la memoria (p<0.01) . Este efecto amnésico del MK-801 en la memoria de trabajo es inversa en una manera estadísticamente significante, por la administración de los compuestos de prueba actuales en una forma dependiente de dosis (por ejemplo 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina, dosis efectiva= 2.5 mg/kg i .p; p<0.01) . Los ejemplos anteriores se pueden repetir con sucesos similares mediante la sustitución de los reactivos descritos específicamente o genéricamente y/o las condiciones de operación de esta invención para aquéllos usados en los ejemplos anteriores. Mientras que la invención ha sido ilustrada con relación a la producción y de los compuestos en particular es evidente que variaciones y modificaciones de la invención se pueden hacer sin apartarse del espíritu del alcance de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. -Un compuesto de la fórmula I en donde es alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está substituido o insubst ituido una o más veces por halógeno (por Ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc); es alquilo que tiene de 1 a 12 preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está substituido o insubst ituido una o más veces mediante halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-4 , oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más de los grupos - CH2CH2- se reemplaza en cada uno de los casos por -CH=CH- o C=C- (por Ejemplo CH3, CHF2, CF3, metoxietilo, etc.), cicloalquilo que tienen de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está substituido o insubs tituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilo ) , cicloalquilo · cjue tienen de 4 a 16, preferiblemente de 4 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo de Ci_4 alcoxi de Ci_ 4, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopent ilmetilo , ciclopropilmetilo , etc.), arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido una o más veces mediante halógeno, CF3, 0CF3í alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi , et ilenodioxi , ciano, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo metilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, etc. ) , arilalquilo en el cual, la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está insubstituido o substituido en la porción de arilo una o más veces por halógeno, CF3. OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, metilenodioxi , etilenodioxi , o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción de alquilo uno o 'más de los grupos de CH2CH2 están cada uno reemplazados opcionalmente por -CH=CH- o C=C- , y uno o más de los grupos -CH2- están cada uno opcionalmente reemplazados por -0-, o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalmente substituido por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, metoxifeniletilo, metoxifenilpropilo, clorofeniletilo, clorofenilpropilo, feniletenilo , fenoxietilo, fenoxibutilo , clorofenoxietilo , clorofenil aminoetilo , etc.), un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tienen de 5 a 14 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilo , ciclohexadienilo, indanilo, tetrahidronaftenilo , etc.) . un grupo het erociclico , el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está insubstituido o substituido uno o más veces por halógeno, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo 3-tienilo, 3-tetrahidrofuranilo , 3-pirrolilo, etc. ) , o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturadas y que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo en el anillo, es un átomo de N, 0 o S, y la porción de alquilo está ramificado o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubstituido o substituido una o más veces en la porción del heterociclico por halógeno, 0CF3, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometi lo , nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción de alquilo uno o más de los grupos -CH2CH2 están opcionalmente reemplazados por -CH=CH- o -C=C, y en donde uno más de los grupos de -CH2- están cada uno opcionalment e reemplazados por -0- o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalment e substituida por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo piridiletilo, piridilpropilo , metilpiperaziniletilo , etc.); es H alquilo que tiene de 1 a 8 , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubst ituido o substituido una o más veces con halógeno, ciano, alcoxi de Ci-4, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo metilo, etilo, propilo, etc.); un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y el cual está insub stituido o substituido en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismo, y la porción de alquilo está opcionalmente substituida por halógeno, alcoxi de Ci_4, ciano o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilmetilo, etc.), arilalquilo que tienen de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el radical de arilalquilo está insubst ituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30; nitro, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y/o substituido en la porción de alquilo, por halógeno, ciano, o metilo (por Ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, met i lbenci lo , metoxibencilo , trifluorometilo, bencilo, metilenodioxobencilo, etc.), o el grupo heteroarilalquilo, en donde la porción de heteroarilo, puede estar parcialmente o completamente saturada y tienen de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, la porción de alquilo , la cual está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está insubst ituido o substituido una o más veces en la porción de heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, t rifluorometilo , CF30; nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo o combinaciones de los mismos (por Ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, cloropiridilmetilo, dicloropiridilmetilo, tienilmetilo , tiazolilmetilo , quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piperidinilmetilo, furanilmetilo, imida zolilmetilo , metilimida zoli lmet ilo , pirrolilmetilo, etc.); es H arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi , trif luoromet ilo , OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, y dialquilamino , hidroxialquilo (por Ejemplo hidroximet ilo , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo (por Ejemplo , 2- (2-tetrahidropiranil) tetrazol- 5-ilo) , hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo, (por Ejemplo ' tert-butiloxicarbonilo , etoxicarbonilo ) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo , fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-butildimetilsililoxi ) , R5-L- o combinaciones de los mismos (por Ejemplo fenilo substituido o insubs ituido , naftilo, y bifenilo, tal como fenilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo , vinilfenilo, cianofenilo, metilenodioxof enilo , etilfenilo, diclorofenilo , carboxifenilo , etoxicarbonilf enilo , dimetilfenilo , hid oximet ilfenilo , nitrofenilo, aminofenilo, et c . ) , o heteroarilo que tienen 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, met ilenodioxi , et ilenodioxi , trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi , dialquilamino, hidroximet ilo ) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo (por Ejemplo tert-butiloxicarbonil'o, etoxicarbonilo ) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-but ildimetilsililoxi ) , R5-L- 0 combinaciones de los mismos (por Ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pir imidinilo , imidazolilo, tiazolilo, etc. ) , es H , alquilo que tienen de 1 a 8 , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_ , oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), alquilamino o dialquilamino en donde cada una de las porciones de alquilo tiene independientemente 1 a 8, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono (por Ejemplo dimetilamino , etc.), un grupo carbociclo-alquilo insaturado parcialmente en donde la porción carbociclica tien de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insubst ituido o substituido, de preferencia en- la porción carbociclica una más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclohexenilmetilo, etc.), cicloalquilo que tiene de 3 a 10, de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopentilo) , cicloalquilalquilo que tienen de 4 a 16, de preferencia de 4 a 12 átomos de carbono, el cual está insubst ituido o substituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo ciclopent ilmet ilo, ciclopropilmetilo, etc.), arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, met ilenodioxi, etilenodioxi , trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoal coxi , dialquilamino, 'hidroxialquilo (por Ejemplo, hidroximetilo ) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo (por Ejemplo tert-butiloxicarbonilo , etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo (por Ejemplo fenilo y naftilo substituido o insubstituido , metilfenílo, clorofenilo, fluorofenilo , vinilfenilo, cianofenilo, met ilenodioxifenilo , etilfenilo, diclorofenilo , carboxifenilo , etoxicarbonilfenilo, dimetil fenilo , hidroximetil fenilo , nitrofenilo, aminofenilo, etc . ) , arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de de 1 a 5 átomos de carbono, el radical arilalquilo que está insubs t it uido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo (por Ejemplo bencilo, feneti'lo, fenpropilo, metilbencilo , met oxibencilo , trifluorometilo , bencilo, metilenodioxobencilo , etc.), un grupo heterocíclico, el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metí lenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo , amino, aminomet ilo , aminoalquilo , aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por Ejemplo hidroximet ilo , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo, (por Ejemplo tert-butoxicarbonilo , etoxicarbonilo ) ; ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo , imidazolilo, tiazolilo, etc.), o un grupo heterociclico, en donde la porción hete ocicl ica está saturada , arcialmente saturada o nsaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción de alquilo la cual está sin ramificar o ramificada tiene de 1 a 5 átomos en el carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubst ituido o substituido una o mas veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluoromet ilo , CF3O; nitro, oxo, amino, alquilamino , dialquilamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano o metilo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo piridilmet ilo , piridilpropilo , metilpiridilmetilo, etc.), s un solo enlace o un radical alifático divalente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más grupos de -CH2- son cada uno reemplazados opcionalmente por - 0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -C0-, -NR6C0- , -CONR6-, -NHCONH- , -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH- , -SCSNH-, o — HCSNH- , (por Ejemplo -O-, ' -CH2- , -C0-, -C0-0-, -0-, -CO-NH-, -NH-CO-CH2CH2CH2- NH-, -C0-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2-CH2-O-, -0- CH2CH2-0-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-, -NH- , etc.), y R6 es H, alquilo que tiene de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, oxo, o combinaciones de los mismos (por Ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); en donde al menos una de R3 y R4 es diferente de H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R4 es diferente a H. 3. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, CHF2 ; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, o heterociclico, en cada uno de los casos substituido o insubstituido, R3 es H, alquilo, arilaquilo, o het eroa ri 1 a 1 qui 1 o , en cada uno de los casos substituidos o insubst ituidos ; y R4 es arilo o heteroarilo, en cada uno de los casos substituidos insubst uido s . 4. -Un compuesto ' de conformidad a la reivindicación 1, en donde R3 es heteroarilalquilo, el cual está substituido o insubstituido. 5. -Un compuesto de conformidad a la rei indicación 1, en donde R1 es metilo o CHF2, y R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridilmet ilo , o (3R) -tetrahidrofuranilo. 6. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopentilo, R3 es heteroarilalquilo, en cada uno de los casos substituidos o insubstituido; y R4 es arilo o heteroarilo substituido o insubstituido. 7. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo; R2 es ciclopentilo, R3 es aralquilo o heteroarilalquilo, en cada uno de los casos substituido o insubstituido, y R4 es arilo substituido o insubstituido. 8. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, y R3 es heteroarilalquilo, el cual está substituido o insubstituido . 9. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, R3 es heteroarilalquilo, el cual está substituido o insubstituido, y R4 es fenilo el cual está substituido o insubstituido . 10. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, R3 es piridilmetilo , piridinilmet ilo , fenetilo, bencilo, tienilmetilo, piridilpropilo , piridinilmetilo, o pirazinilmetilo, el cual en cada uno de los casos esta substituido o insubstituido , o metilo, etilo, o propilo; y R4 es fenilo o fenilo substituido, con 1 a 3 substituyentes . 11. -Un compuesto de conformidad a al reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, R3 es piridilmetilo, piridinilmetilo, fenetilo, bencilo, tienilmetilo, piridilpropilo, piperidinilmetilo, pirazinilmetilo, el cual en cada uno de los casos esta substituido o insubstituido, o metilo, etilo, o propilo; y R4 es fenilo, naftilo, bifenilo, piridilo, pirimidinilo , tiazolilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo en cada uno de los casos substituidos o insubstituidos . 12. -Un compuesto de conformidad a al reivindicación 1, en donde R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopentilo, CHF3, ciclopropilmetilo , · piridiletilo , o tetrahidrofuranilo, R3 es H, y R4 es fenilo, naftilo, "piridilo, quinolilo o isoquinolinilo, en el cual, en cada uno de los casos est substituido o insubst ituido . 13. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o CHF3; R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo, o tetrahidrofuranilo, R3 es H, y R4 es fenilo, el cual está substituido o insubstituido por metilo, etilo, metoxi, Cl , F, CF3, vinilo, ciano, amino, carboxi, hidroximetilo, o etilsulfonamido, o es 3-piridilo el cual está substituido o insubstituido por carboxi o alcoxicarbonilo. 14. -Un compuesto de conformidad a al reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, R3 es H; y R4 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, el cual en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. 15. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopent ilo ; R3 es H; y R4 es fenilo insubstituido o substituido por metilo, etilo, metoxi, Cl, F, CF3, vinilo, ciano, araino, carboxi, hidroximetilo , o etilsulfonamido o su 3-piridilo el cual está insubstituido o substituido por carboxi o alcoxicarbonilo. 16. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopent ilo , CHF2, ciclopropilmetilo , piridiletilo , o tetrahidrofuranilo, R3 es bencilo, fenetilo, ciclohexenilmetilo, furanilmetilo , tienilmet ilo , piridilmetilo, quinolinilmetilo , isoquinolinilmet ilo , tiazolilmetilo , o pirrolilmet ilo , en el cual en cado uno de los casos está insubstituido o substituido; y R4 es H. 17. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o CHF2; R2 es ciclopent ilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo, o tetrahidrofuranilo, R3 es pirazinilmetilo, pirimidinilmet ilo , o piridilmetilo, el cual en cada uno está insubstituido o substituido; y R4 es H. 18. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo , R3 es bencilo, fenetilo, ciclohexenilmetilo, furanilmetilo , tienilmetilo , pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo , piridilmetilo , quinolinilmetilo, isoquinolini lmetilo , tiazolilmetilo, o pirrolilmetilo , el cual en cada uno de los casos está substituido o insubs tituido ; y R4 es H . 19. -Un compuesto de conformidad a la reivind cación 1, en donde R1 es metilo, R2 es ciclopentilo, R3 es pirazinilmetilo, o piridilmetilo, en el cual en cado uno está insubstituido o substituido; y R4 es H. 20. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula IV en donde R1 y R2 son como se han definido antes, al menos una de A, B y D es N, y los otros son VH, y R4 es piridilo o fenilo, el cual en cada uno de los casos están insubstituidos o substituidos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CFH2 22. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 21, en donde B es N. 23. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CHF2 y R2 es ciclopent ilo , CHF2, ciclopropilmet ilo , piridi leti lo , o tetrahidrofuranilo. 24. - Un compuesto de conformidad a la rei indicación 23, en donde B es N. 25. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 19, en donde R1 es metilo, o CHF2, y R4 es 3-piridilo o fenilo, en el cual en cada uno de los casos está insubstituido o substituido. 26.- Un compuesto de conformidad a la reivindicación 25, en donde B es N. 27. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CHF2, R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo o tetrahidrofuranilo, y R4 es 3-piridilo o fenilo, en el cual, en cada uno de los casos está substituido o insubstituido. 28. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 28, en donde B es N. 29.- Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CHF2, y R4 es fenilo, el cual está substituido en la posición 3-o ' 4- . 30. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 29, en donde B es N. 31. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 19, en donde R1 es metilo o CHF2, R2 es ciclopentilo , CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo o tetrahidrofuranilo, y 'R4 es fenilo, el cual está substituido en la posición 3- o 4-. 32. — Un compuesto de conformidad a la reivindicación 31, en donde B es N. 33. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CHF2, y R4 es 3-piridilo, 3-COOH-fenilo , 3-Cl-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-etil-sulfonamido-fenilo, 3-tetrazol-5-il-fenilo, 3-hidroximetil-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-piridilo, 4 -COOH-fenilo , 4-ciano-fenilo , 4-etil-sulfonamido-fenilo , 4 -tetra zol- 5 -ilo , o 4-hidroximetil-fenilo . 34. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 33, en donde B es N. 35. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 20, en donde R1 es metilo o CHF2, R2 es ciclopentilo, CHF2, ciclopropilmetilo, piridiletilo o tetrahidrofuranilo , y R4 es 3-piridilo, 3-C00H-fenilo , 3-Cl-fenilo, 3-ciano-fenilo , 3-etil-sulfonamido-fenilo, 3-tetrazol-5-il-fenilo, 3-hidroximetil-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-piridilo, 4-C00H-fenilo , 4-ciano-fenilo, 4-etil-sulfonamido-fenilo, 4-tetrazol-5-il-fenilo o 4-hidroximetil-fenilo . 36. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 35, en donde B es N. 37. - Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de : a) 3-ciclopentiloxi-4' -etil-me oxi-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-3 ' , 4-dimetoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina c) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridimetil ) - 3 ' trrifluoromet il difenilamina d) 3-ciclopentiloxi-3' -fluoro-4-metoxi-NB-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina e) 3-ciclopentiloxi-4'-fluoro-4 -metoxi-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina f ) 3-ciclopenti loxi-4 -metoxi- 3 ' -fenil-N- (3- piridilmetil) difenilamina g ) 4-ciano-3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- (3- piridilmet il ) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3' -nitro-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 4 ' -cloro-3-ciclopentiloxi- -metoxi-N- ( 3-piridilmet il ) -3' -trifluorometildifenilamina 4-metoxi-3 '-metil-N- (3-piridilmetil) -3- (3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxi-N- ( 3-piridilmet il ) difenilamina ácido N- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxifeni 1 ) -N- ( 3-piridilmet il ) - 6-aminonicot inico N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (2-pirazinil) -N- ( 3 -piridimetil ) amina 3 ' -benzilsulfonilamino-3-ciclopentiloxi-4-metoxi N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 3- [3 - (4-clorofenil) prop-l-iloxi] -4-metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 4 -metoxi-3 - [ 3 - ( 4 -metoxi fenil ) proa-l-il] oxi-N- (3-piridilmet il ) difenilamina 4 -meto i- 3 - [3- (2-piridil)prop-l-il [oxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4' - ( 2 -metoxietoxi ) -4-meto i-N-(3-piridilmetil) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) -4' -[ (3R) -tetrahidrofuraniloxi] -difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - ( 1-met ilpiperidin-4 iloxi) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilaniina u) 3 -ciclope ntiloxi-4-metoxi-4' - ( 1-met ilpirrolidin- 3-iloxi) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina v) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - [ 2 - ( 1 - pirrolidiniletoxi) -N- ( 3 -piridilmet i 1 ) difenilamina w) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-4 ' - [2- ( 6- metilpir idil ) metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina x ) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-4 ' - [ 2- ( 1- metilpiperidinil)metoxi]-N-( 3-piridilmetil ) difenilamina y) 3-ciclopentiloxi-4 -me t o i- 3 ' - [ 2 - ( 1- piperidinil) etoxi] -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina z) 3-ciclopentiloxi-3 ' - [ 2- ( 1-imidazol ) etoxi] -4- metoxi-N- ( 3-piridi lme t il ) difenilamina a a ) 3-ciclopent iloxi -4 -metoxi-4 ' - [ 3- ( 2 - metilpiperazin-4-il) propoxi] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina bb) 3-ciclopent iloxi - 4 -met oxi- 4 '-[ 3 -( 2-morf olin- - ilet i lamino ) propoxi] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina ce) 3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi)-4 -met oxi- - ( 3 - piridilmet il ) difenilamina dd) 3- [2- (4-clorofenilamino) etoxi] -4-metoxi-N- (3- piridilmet il ) difenilamina ee) 3-ciclopentoxi-4 ' - ( 2 -metanosul f onilamino ) etoxi-4- metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina f f ) 4 ' - [ 2 - ( 1 -butano sul fon i lamino ) etoxi] -3- ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina gg) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina hh) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3' -metil-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina ii) 3-ciclopentiloxi- -metoxi- 4 ' -meti 1 -N- ( 3 - piridilmetil ) difenilamina j j ) 3-ciclopentiloxi-4-meto i-4 ' -nitro-N- (3- piridilmetil ) difenilamina kk) 3-ciclopentiloxi-3 ' , 4 ' -dicloro-4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina 11) 3 ' -cloro-3-ciclopentiloxi-4' -fluoro-4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina mm) 3-ciclopentiloxi-N- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) - 4 -met oxidifenilamina nn) 4-metoxi-4 ' -metil-N- ( 3 -piridilmet il ) -3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina o o ) 4,4' -dimetoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( 3- t et ahidrofuriloxi ) difenilamina pp) 3-indaniloxi- -metoxi-N- ( 3- piridilmetil) difenilamina qq) Ácido N- [ -metoxi-3- ( 2- (2-piridil) etil ) oxifenil] N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico rr) N-(3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -N- ( 4- isoquinolinil) -N- (3-piridilmetil) amina ss) N- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxi feni 1 ) -N- ( 3- piridilmetil ) -N- (5-pirimidinil) amina tt) N-(3-ciclopentiloxi-4 -meto i fenil ) -N- (2-piridil) N- (3-piridilmetil)- mina uu) N- ( 4 -metoxi-3 - (3R) -tetrahidrofuriloxifen.il) -N- (3 piridil) -N- (3-piridilmetil) amina vv) 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilino-N- (3- piridilmetil ) -N-3- (4-piridil) benzamida ww) 3-ciclopentiloxi- -metoxi- 3 ' - ( 4 -metilpiperazin-1 ilcarbonil) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina xx) 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxi-4 ' (4- meti lpipe a zin-1 -ilcarbonil ) -N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina yy) 4-metoxi-4' (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) -N- (3- piridilmetil ) - ( 3 - ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina zz) 3' ( 1 -butanosulfonilamino )- 3 - ciclopenti loxi-4 - metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina aaa ) 3 ' acetamido- 3 -ciclopent iloxi - 4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina bbb ) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina ccc ) 4-metoxi-3- [2- (4-piridil) etoxi] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina ddd) 4-metoxi-3- (2-metoxietoxi) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina eee ) 3-ciclo ro ilmetoxi- -meto i -N- ( 3 - piridilmetil) difenilamina fff ) 4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- [ ( 3S ) - tetrahidrofuriloxi] difenilamina ggg) 3-cloro-meto i-3- [2- (4-piridil) etoxi-N- (3- piridilmetil) difenilamina hhh) 3- [2- (4-clorofenil) eteniloxi] -4 -met oxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina iii) 3-ciclopentiloxi-3' -hidroxi- 4 -metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina jjj) 3-ciclopentiloxi-4' -hidroxi-4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina kkk) 4' -ciclohexiletoxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 111) 3-ciclopentiloxi-4 -meto i- 4 ' - [ 2- ( 1 - metilpirrolidin- 2 -il ) etoxi] -N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina mmm) 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxi - 4 ' - [3- (1- meti lpiperidinil ) metoxi ] -N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina nnn) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - [3- ( 1 - metilpipera zin- 4 -i 1 ) propoxi] -N- (3- piridilmet11 ) difenilamina ooo) 4-metoxi-3- { 2 - fenoxietoxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ppp ) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi- 4 ' - [ 2 - ( 2- propano sulfonilamino ) etoxi] -N- (3-piridilmetil) difenilamina qqq) 3' ciano-3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina rrr) 4' -cloro-3-ciclopentiloxi-3' -fluoro-4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina sss) 3-ciclopropilmetoxi-4 -difluorometoxi-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina ttt) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - (2- ( tetrahidropiran 2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3- piridilmetil ) difenilamina uuu) 3-ciclopentiloxi-4 ' -metanosulfonilamino-4-metoxi N- ( 3-piridilmetil ) -difenilamina vv) 3 -ciclopentiloxi -4 -metoxi- 3 ' -hidroximetil-N- (3- piridilmetil ) difenilamina www) 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxi - 4 ' -hidroximetil-N- (3- piridilmetil ) difenilamina xx ) 4 -metoxi- 3- [3- (4-piridil) proa-l-il] oxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina ??? ) 3' -cloro-4-metoxi-3- (2- (metoxiet oxi ) -N- ( 3- piridilmetil) difenilamina zzz) 3-ciclopropilmetoxi-4' -hidroxi-4 -metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina aaaa) 3-ciclopentiloxi-4'-( 2 -etanosul fonilamino ) etoxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina bbbb) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi- 4 ' - [ 2 - ( 1- propanosulfonilamino ) etoxi] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina cccc) 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina dddd ) 3' -cloro-4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3 - ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina eeee) 3 ' -ciano- -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3 - ( ( 3R) tetrahidrofuriloxi ) difenilamina ffff ) 4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilme il ) -3- (3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina gggg) 3, 4-Bis (difluorometoxi ) -N- ( 3-piridilmetil) -3 ( (3R) -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina hhhh) 4-difluorómetoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi ) difenilamina iiii) 3'ciano-4-difluorometoxi-N-( 3-piridilmetil ) - 3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina jjjj) 3 ' -cloro- -difluorome'toxi-N- ( 3-piridilmetil ) 3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina kkkk) 4 ' -tert-butildimet ilsililoxi-3-ciclopentiloxi - 4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 1111) Ácido N- ( 3 -ci clopentiloxi- 4 -metoxi fenil ) -N- ( 3-piridilmetil) -3-aminobenzóico mmmm) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -N- ( 3-piridilmetil ) -4 -aminobenzóico nnnn) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4- difluorometoxifenil ¦) -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico oooo) Ácido N- [4-metoxi-3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico pppp) Ácido N-3 , 4 -Bi s ( difluorometoxi ) fenil ) -N- ( 3 - piridilmetil) -3-aminobenzóico qqqq) Ácido N- [ 4-metoxi-3- (( 3R) -tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico rrrr) Ácido N- ( 3-cilopropilmetoxi-4-metoxifenil) -N- ( 3-piridilmetil) -4 -aminobenzóico . ssss) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi -4 - difluorometo i feni 1 ) -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico . tttt) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxifenil) -3- aminobenzóico uuuu) Ácido N- [ 3- ( 4-clorofenil ) proa-l-iloxi-4 - metoxifenil] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico vvvv) Ácido N- ( 3 -ci clopropilmet oxi- 4 -metoxifenil ) - N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico wwww) Ácido N- [ 3 - ( 2 - indaniloxi ) - 4 -me t oxifenil ] -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico xxxx) Ácido N- [ 4 -metoxi-3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- ( 3-piridilmetil ) -3- ami obenzóico yyyy) Ácido N- [4-metoxi-3- ( ( 3R) - tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- ( 3-piridilmetil ) -3- aminobenzóico zzzz) Ácido N- [ 3- ( 2-rae t oxietoxi ) - 4 -met oxi fenil ] -N- ( 3-piridilmetil) -3-aminobenzóico aaaaa) 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluorometoxi-N- (3- piridilmetil ) -4' - ( 2H-tetrazol-5-il) dif enilamina bbbbb) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) - 4'- (2H-tetrazol-5-il) difenilamina cecee) 3-ciclopentiloxi- -me t oxi-N-'( 3 -pi idi lmet il ) - 3'- (2H-tetrazol-5-il) di fenil amina ddddd) 4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( ( 3R) - tetrahidrofuriloxi) -4' - (2H-tetrazol-5- il) difenilamina eeeee) 3 -ciclopropilmet iloxi- 4 -metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) -4'- (2H-tetrazol-5-il) difenilamina fffff) 4-di'fluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) -4 ' - (2H-tetrazol-5- il) difenilamina ggggg) 3 -ciclopenti loxi - 4 -di fluorometoxi-N- ( 3- pi idilmet il ) -4 ' (2H-tetrazol-5-il) difenilamina hhhhh) 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluorometoxi-N- (3- piridilmetil ) -3' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina iiiii) Bis-3 , 4-difluorometo i -N- ( 3-piridilmetil ) -4 ' (2H-tetrazol-5-il) difenilamina j jjj j ) N~ ( 3-ciclopen iloxi-4 -metoxifenil) -N- ( 3- piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina kkkkk) N- ( 3-ciclopenti 1oxi-4 -difluorometoxi feni1 ) -N (3-piridil)-N-( 3-piridilmet il ) amina 11111) N- ( 3-ciclopropilmetoxi - 4 - difluorometoxifeni1 ) -N- (3-piridil) -N- (3- piridilmetil ) amina mmmmm) N- ( 4 -difluorometoxi -3 - (3R) - tetrahidrofuriloxifenil ) -N- (3-piridil) -N- (3- piridilmet il ) amina nnnnn) 3-ciclopentiloxi-3' etanosulfonilamino- 4- metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ooooo) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-3 ' (1- propanosulfonilamino) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina PPPPP) 3-ciclopentiloxi-4' -etanosulfoni lamino- 4- metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina qqqqq) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - (1- propanosulfonilamino) -N- (3- piridilmet il ) difenilamina rrrrr) ¦ 3-ciclopropilmetoxi-3 ' -etanosulfonilamino-4- metoxi-N- ( 3-piridilme il ) difenilamina sssss) 4-difluorometoxi-3' -etanosulfonilamino-N- ( 3- piridilmetil ) -3- [ ( 3R) - tetrahidrofuriloxi ] difenilamina ttttt ) 4-metoxi-3 - [2-(2-piridil)etoxi]-N-(3-piridilmetil ) difenilamina uuuuu) 4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- [ ( 3R) - tetrahidrofuriloxi] difenilamina vvvvv) 3' -cloro-4 -metoxi- 3- [ 2 - (2-piridil) etoxi] -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina wwwww) 3 ' -cloro- -met oxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- [{ 3R) - tetrahidrofuriloxi ] difenilamina xxxxx) 3-ciclopentiloxi- -metoxi- 4 ' - [ 2 - ( 5 - oxopirrolidinil ) metoxi ] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 38.- Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde los compuestos están seleccionados de: a) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina b) 3-ciclopentiloxi-4-inetoxi-3 metil-N- (3- piridilmet il ) difenilamina c) 3-ciclopentiloxi-4 -me t oxi- 4 ' met il-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina d) 3 -ci clopenti 1 oxi - 4 -me t oxi - 4 ' ni t rt o-N- ( 3 - piridilmetil ) difenilamina e) 3-ciclopentiloxi-3' ,4' -dicloro-4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina f ) 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4 ' -fluoro- 4 -me t oxi-N- ( 3-piridilmet il ) dif enilamina g) 3-ciclopentiloxi-N- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) - 4 -metoxidifenilamina h) 4-metoxi-4' -metil-N- ( 3 -piridilmet il ) -3- (3- tetrahidrofur i loxi ) difenilamina i) 4, 4' -dimetoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina j) 3-indaniloxi-4-metoxi-N- ( 3- piridilmet il ) difenilamina k) Ácido N- [ -met oxi- 3- ( 2 - ( 2 -piridi 1 ) et il ) oxi f enil ] N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico 1) N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (4- isoquinolinil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina m) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-meto ifenil ) -N- ( 3- piridilmet il ) -N- ( 5 -pirimidinil ) amina n) N- ( 3-ciclopent iloxi - 4 -met oxi fenil ) -N- ( 2 -piridil ) N- ( 3-piridilmetil ) amina o) N- ( 4-metoxi-3- (3R) -tetrahidrofuriloxifenil ) -N- (3 piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina p) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxianilino-N- (3- piridi lmeti 1 ) -N-3- (4-piridil) benzamida q) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi- 3 ' - (4-metilpiperazin-l ilcarbonil)-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina r ) 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxi- ' - ( 4- met ilpipera zin-l-i lcarbonil ) -N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina s ) 4 -me oxi- ' - ( 4 -metilpiperazin- 1-ilcarbonil) -N- (3 piridilmetil) - (3- (3- tetrahidrofuriloxi) difenilamina t ) 3 ' - ( 1-butano sulfonilamino ) -3-ciclopentiloxi-4- metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina u) 3' -Acetamido-3 -ciclopentiloxi- 4 -metoxi-N- (3- piridilmetil) difenilamina v) 4-metoxi-N- ( 3 -piridilmetil ) -3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina w) 4 -metoxi- 3- [ 2 - (4-piridil) etoxi] -N- ( 3 - piridilmet il ) difenilamina x) 4-metoxi-3- ( 2-metoxietoxi ) -N- ( 3- piridilmetil) difenilamina y) 3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina z ) 4-metoxi-N- ( 3-plridilmetil ) -3- [ ( 3S ) - tetrahidrofuriloxi ] difenilamina a a ) 3 ' -cloro- -met oxi-3- [ 2 - (4-piridil) etoxi] - - (3- piridilmetil ) difenilamina bb) 3 - [2- (4-clorofenil) eteniloxi] -4-metoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina ce) 3-ciclopentiloxi-3' -hidroxi- 4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina dd) 3-ciclopentiloxi-4' -hidroxi -4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina ee) 4' -ciclohexiletoxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ff) 3-ciclopentiloxi- -met oxi- ' [2-(l- metilpirrolidin-2-il) etoxi] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina gg) 3-ciclopentiloxi-4 -me t oxi - 4 ' - [ 3 - ( 1- metilpiperidin ) met oxi ] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina hh) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - [ 3- ( 1- metilpiperazin-4-il ) propoxi] -N- (3- pir idilmetil ) difenilamina ii) -met oxi-3- (2-fenoxietoxi) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina j j ) 3 -ciclopentiloxi-4-me t oxi- 4 ' - [ 2- ( 2 - propanosulfonilamino) etoxi] -N- (3- piridilmet il ) difeni lamina kk) 3' -ciano-3 - ci clopent i loxi -4 -met oxi-N- ( 3- piridilmetil ) difenilamina 11) 4' -cloro-3-ciclopentiloxi-3' -fluoro- -met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina mm) 3 -ciclopr opi Ime t i 1 oxi - -di f1 uoromet oxi -N- (3- piridilmet il ) difenilamina nn) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi- ' - (2- (tetrahidropiran- 2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3- piridilmetil ) dif enilamina oo) 3-ciclopentiloxi-4 ' metanosulfoni lamíno- 4 -metoxi - N- (3-piridilmetil) difenilamina pp) 3-ciclopentiloxi-4 -met oxi- 3 ' hidr oximet il-N- ( 3- piridilmetil) difenilamina qq) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi- ' hidroximetil-N- (3- piridilmet il ) difenilamina r r ) 4 -met oxi - 3- [3- (4-piridil)proa-l-il] oxi-N- (3- piridilmetil ) difenilami a ss) 3-cloro-4 -me t oxi- 3 - ( 2 -me t oxiet oxi ) -N- ( 3 - piridilmet il ) difenilamina tt) 3-ciclopropilmetiloxi-4 ' -hidroxi- 4 -met oxi-N- (3- piridilmet il ) difenilamina uu) 3-ciclopentiloxi-4'-( 2 -e t ano sulf oni lamino) etoxi- 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina vv) 3-ciclopent i loxi- 4 -me t oxi - 4 ' - [ 2 - ( 1- propanolsulfonilamino ) etoxi] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina ww) 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3- piridilmetil) difenilamina xx) 3' -cloro-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( 3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina yy) 3 ' -ciano- 4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3 - ( (3R)- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina zz) 4-difluorometoxi-N-'( 3-piridilmet.il ) -3- (3- tetrahidrofuriloxi ) difenilamina aaa) 3 , 4-Bi s ( di fluorometoxi ) -N- ( 3 - piridilmetil) difenilamina bbb) 4-difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) difenilamina ccc) 3' -ciano- -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina ddd ) 3 ' -cloro- 4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina eee ) 4 ' -tert-Butildimetilsililoxi -3-ciclopentiloxi- 4- metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina fff) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -metoxifenil ) -N- ( 3- piridilmet.il) -3-aminobenzóico ggg) Ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3- piridilmetil ) -4-aminobenzóico hhh) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi- 4 -difluorometoxifenil ) N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico iii) Ácido N- [ 4 -metoxi-3- ( 3-tet rahidrofuriloxi ) fenil ] N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico jjj) Ácido N-3, 4-Bis (dif luorometoxi) fenil) -N- (3- piridilmet il ) -3- aminobenzóico kkk) Ácido N- [ -metoxi-3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) fenil] -N- ( 3-piridilmetil) - 3- aminobenzóico 111) Ácido N- ( 3 - ci el opropi lmet oxi - 4 -met oxifeni 1 ) -N- (3 piridilmetil ) - 4- aminobenzóico mmm) Ácido N- ( 3 - c i el opr opi lme t oxi - 4 - difluororne t oxi fenil ) -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico nnn) Acido N- ( 3-ciclopentil oxi — 4 — e oxi f eni 1 ) — 3— aminobenzóico ooo) Ácido N- [ 3 - ( 4 - cloro feni 1 ) prop- 1- i loxi- 4 - metoxifenil] -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico ppp) Ácido N- ( 3 - ci el opropi lmet oxi - 4 -met oxi f eni 1 ) -N- (3 piridilmetil) -3-aminobenzóico qqq) Ácido N- [ 3 - ( 2 - indaniloxi ) - 4 -met oxif enil ] -N- ( 3- piridilmet il ) -3-aminobenzóico rrr) Ácido N- [ 4 -met oxi- 3 -( 3 -te t rahidrofuriloxi ) feni 1 ] N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico sss) Ácido N- [ 4 -met oxi- 3 - ( ( 3R ) - 1 et rahidr ofur i loxi ) fenil] -N-( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico ttt) Ácido N- [ 3- ( 2-met oxie t oxi ) -4 -met oxifenil ] -N- ( 3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico uuu) 3-ciclopropilmetiloxi-4-dif luoromet oxi-N- (3- piridilmetil ) -4' - (2H-tetrazol-5-il) difen i lamina vvv) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -4' - (2H-tetrazol-5-il) dif enilamina www ) 3-ciclopentiloxi-4 -met oxi -N- ( 3-piridilme t il ) -3 ' - ( 2H-tet razol-5-il ) dif enilamina xx) 4-metoxi-N- (3-pirid'ilmetil) - 3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi ) - ' - (2H-tetrazol-5- il) di fenilamina yyy ) 3-ciclopropilme t iloxi- 4 -N- (3-piridi lme t il ) - 4 ' - (2H-tetrazol-5-il) dif enilamina zzz) 4-difluoromet oxi -N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( (3R) - tetrahidrofuri loxi ) -4' - (2H-tetrazol-5- il) difenilamina aaaa) 3 -ciclopent i loxi- 4 -di f luoromet oxi-N- (3- piridilmetil ) -4'-(2H-tetrazol-5-il) difenilamina bbbb) 3-ciclopropilmetiloxi-4 -dif luorometoxi-N- (3- piridilmetil ) -3'- (2H-tetrazol-5-il) difenilamina cccc) Bis-3, 4-difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4 ' (2H-tetrazol-5-il) difenilamina dddd) N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3- piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina eeee) N- ( 3-ciclopent iloxi-4 -difluorometoxifenil ) -N (3-piridil) -N- ( 3-piridilmet il ) amina ffff) N- ( 3 -ciclopropilme t oxi - 4 - dif luorometoxifenil ) -N- (3-piridil) -N- (3- piridilmet il ) amina gggg) N- ( 4-difluorometoxi-3- ( 3R) - tetrahidrofuriloxifenil) -N- (3-piridil) -N- (3- piridilmet il ) amina hhhh) 3-ciclopcntiloxi-3 ' -e t ano s ul foni 1 amino- 4 - metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) dif enilamina iiii) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' - ( 1- propanosul foni lamino ) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina jjjj) 3-ciclopentiloxi-4' -etanosulfoni lamino -4 - metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) dif enilamina kkkk) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - ( 1- propanosulfonilamino) -N- (3- pi ridi lmet il ) difenilamina 1111 ) 3-ciclopropilmetoxi-3 ' -etanosulf on i lamino - metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina mmmm) 4-difluorometoxi-3 ' -etanosulf onilamino-N- ( 3- piridilmetil ) -3- [ ( 3R) - t etrahidrofuriloxi ] difenilamina nnnn) 4 -me t oxi -3- [2- (2-piridil) etoxi] -N- (3- piridilmet il ) difenilamina oooo) 4 -me toxi-N- ( 3 -piridilmetil )- 3- [ ( 3R ) - tetrahidrofuriloxi] difenilamina pppp) pp.3' -cloro-4-metoxi-3- [2- (2-piridil) etoxi] - N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina qqqq) 3' -cloro-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- [ (3R) tetrahidrofuriloxi] difenilamina rrrr) hr.3-ciclopentiloxi-4 -metoxi - 4 ' - [ 2- ( 5- oxopirrolidinil) metoxi ] -N- ( 3 - piridilmetil ) difenilamida ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 39 Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde los compuestos están seleccionados de: a ) 3 ' -ciano-3 -ciclopenti loxi- 4 -metoxi-N- ( 3 - piridilmetil) difenilamina b) 4' -cloro-3-ciclopenti loxi- 3' -fluoro-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina c) 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3- piridilmetil ) difenilamina d) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - (2- (tetrahidropiran 2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3- piridilmetil ) difenilamina e) 3-ciclopentiloxi-4 ' -metanosulfonilamino-4 -metoxi N- (3-piridilmetil) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' -hidroximetil-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' -hidroximetil-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 4-metoxi-3- [3- (4-piridil)proa-l-il] oxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 3' -cloro-4-metoxi-3- ( 2-metoxietoxi ) -N- (3- iridilmetil ) difenilamina 3-ciclopropilmetoxi^ ' -hidroxi-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil ) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4'- ( 2-etanosulfonilamino) etoxi 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - [2- ( 1-propanosulfonilamino ) etoxi] -N- (3-piridilmetil ) difenilamina 3 ' -cloro-3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 3 ' -cloro- -meto i-N- (3-piridilmetil ) -3- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina 3 ' -ciano-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( ( 3R) -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina 4 -difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3-tetrahidrofuriloxi ) difenilamina 3 , 4 -Bis ( di fluorometoxi ) -N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina r) 4 -difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) difenilamina s ) 3 ' -ciano-4 -difluorometoxi-N- ( 3- iridilmetil ) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina t) 3 ' -cloro- -difluorometoxi-N- ( 3 -piridilmet i 1 ) -3 - ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina u) 4 ' tert-Butildimetilsiloxi-3-ciclopentiloxi-4- metoxi-N- (3-piridilmetil) difeni1 amina v) Ácido N- ( 3-ciclopenti loxi- -metoxi feni 1 ) -N- ( 3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico w) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3- piridilmetil ) -4-aminobenzóico x) Ácido N- ( 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil) - N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico y) Ácido N- [ 4 -metoxi- 3 -( 3 -tetrahidrofuriloxi ) fenil ] - N- ( 3-piridilmetil- 3-aminobenzóico z) Ácido N-3 , 4-Bis ( difluorometoxi ) fenil ) -N- ( 3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico aa) Ácido N- [ 4 -metoxi-3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico bb) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi- 4 -netoxifenil ) -N- ( 3- piridilmetil ) -4-aminobenzóico ce) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4 - difluorometoxifenil ) -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico dd) Ácido N- ( 3 -ciclopent iloxi- 4 -metoxifenil ) 3- aminobenzóico ee) Ácido N- [ 3 - 4 ( clorofeni 1 ) pr oa- 1 -i loxi-4 - metoxifenil ] -N- ( 3-pir idilmet il ) -3-aminobenzóico ff) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3- piridilmet il ) -3-aminobenzóico gg) Ácido N- [ 3- ( 2 - indaniloxi ) - -metoxi f enil ] -N- ( 3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico hh) Ácido N- [ 4 -me t oxi- 3- ( 3-tet rahidrofuriloxi ) fenil ] - N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico ii) Ácido N- [4-metoxi-3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- ( 3-piridilmét il ) -3- aminobenzóico jj) Ácido N- [ 3 - ( 2 -met oxie t oxi ) - 4 -me t oxi fenil ] -N- ( 3- piridilmet il ) -3-aminobenzóico kk) 3-ciclopropilmetiloxi- -difluoromet oxi-N- (3- piridilmetil ) -4' - (2H-tetrazol-5-il) dif enil amina 11) 3 -ciclopent i loxi-4 -met oxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4 ' - (2H-tetrazol-5-il) dif eni lamina mía) 3-ciclopent iloxi- 4 -met oxi-N- (3-piridilmetil) -3' - (2H-tetrazol-5-il) di feni lamina nn) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi-4' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina oo) 3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxi-N- (3- piridilmetil) -4 ' - (2H-tetrazol-5-il) difeni lamina pp) 4-dif luorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( ( 3R) - tetrahidrofuriloxi) -4' - (2H-tetrazol-5- il ) difenilamina qq) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-difluorometoxi-N- (3- piridilmetil) -4' - (2H-tetrazol-5-il) difenil amina rr) 3 -ci clopropi Ime iloxi- 4 -di f luoromet oxi-N- (3- piridilmetil ) -3' - (2H-tetrazol-5-il) dif enilamina ss) Bis-3 , -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4 ' - ( 2H tetrazol-5-il ) difenilamina tt) N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -N- (3-piridil) N- ( 3-piridilmetil ) amina uu) N- ( 3 -ciclopent iloxi- 4 -dif luoromet oxifenil ) -N- ( 3- piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina v ) N- ( 3-ciclopropilmet iloxi- -dif luoromet oxi fenil ) - N- (3-piridil) -N- ( 3-piridilmetil ) amina ww) N- ( 4 -difluorometoxi-3- ( 3R) - tetrahidrofuriloxifenil) -N- (3-piridil) -N- (3- piridilmetil ) amina xx ) 3-ciclopentiloxi-3' -etanosulfoni lamino -met oxi-N- ( 3 -piridilmetil ) difenilamina yy) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3' - (1- propanosulfonilamino ) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina zz) 3-ciclopentiloxi- 4 ' -etanosulfoni lamino-metoxi-N ( 3-piridilmetil ) di fenilamina aaa) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi- 4 ' - ( 1- propanosulfonilamino ) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina bbb) 3-ciclopropilmetoxi-3 ' -etanosulfonilamino- 4- metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina ccc) 4-Difluorometoxi-3 ' -etanosulfonilamino-N- ( 3- piridilmetil) -3- [ (3R) - tetrahidrofuri loxi ] di fenilamina ddd) 4-metoxi-3- [2- (2-piridil) etoxi] —N— (3- piridilmetil ) difenilamina eee ) 4-metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- [ (3R)tetrahidrofuriloxi) difenilamina fff ) 3' -cloro-4-metoxi-3- [2- (2-piridil) etoxi] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina ggg) 3' -cloro-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- [ ( 3R) - tetrahidrofuriloxi ] difenilamina hhh) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4' - [2- (5- oxopirrolidini 1 ) metoxi ] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina y las sales farmacéuticamente aceptables de mismos 40 Un compuesto de conformidad a la reivindicaciónl , en donde los compuestos están seleccionados de: 3' -cloro-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina 3' -cloro-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( 3 -tetrahidrofuriloxi ) difenilamina 3' -ciano-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) tetrahidrofuriloxi) difenilamina 4 -difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- (3-tetrahidrofuriloxi) difenilamina 3, 4-Bis (difluorometoxi ) -N- (3-piridilmetil ) difenilamina 4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina 3 ' -ciano-4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina 3 ' -cloro-4 -difluorometoxi-N- ( 3-piridilmet il ) - 3 ( (3R) -tetrahidrofuriloxi) difenilamina 4 ' -tert-butildimetilsiloxi-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina Ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico Ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N- (3-piridilmetil ) -4-aminobenzóico Ácido N- (3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil) N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico Ácido N- [4-metoxi-3- (3-tetrahidrofuriloxi) fenil] N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzóico n) Ácido N-3, 4-Bis (difluorometoxi) fenil) -N-(3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico o) Ácido N- [ 4 -met oxi - 3 - ( ( 3R ) - tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico p) Ácido N- ( 3-ciclopropilmet oxi - 4 -metoxifenil ) -N- ( 3 pir id limetil ) - 4 - aminoben z ói co q) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil ) -N- (3-piridilmetil) -3- aminobenzóico r) Ácido N- ( 3-ciclopent i loxi - -met oxifenil ) -3 - aminobenzóico s) Ácido N- [ 3- ( 4 -clorofenil ) proa- 1-iloxi- 4 - metoxi enil] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico t) Ácido N- ( 3-ciclopropilmetoxi - -me oxifenil ) -N- ( 3 piridilmet il ) -3-aminobenzóico u) Ácido N- [3- (2-Indaniloxi) -4-metoxifenil] -N- (3- piridilmet il ) -3-aminobenzóico v) Ácido N- [ -met oxi- 3- ( 3-tetrahidrofuriloxi ) fenil ] N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico w) Ácido N- [ 4 -met oxi- 3- ( ( 3R ) - tetrahidrofuriloxi ) fenil] -N- (3-piridilmetil) -3-aminobenzóico x) Ácido N- [3- ( 2 -metoxi et oxi ) -4 -metoxifenil] -N- ( 3- piridilmetil ) -3-aminobenzóico y) 3-ciclopropilmetiloxi- -dif luorometoxi-N- (3- piridilmetil )-4'-(2H, tetrazol-5-il) difenil amina z ) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi-N- (3-piridilmetil) -4 ' - ( 2H-tetrazol-5-il ) difenilamina aa) 3-ciclopentiloxi - 4 -me t oxi-N- ( 3 -piridilmet il ) -3 ' - (2H-tetrtazol-5-il) dif enilamina bb) 4 -metoxi-N- ( 3-piridilme til ) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) -4'- (2H-tetrazol-5- il) difenilamina ce) 3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxi-N- ( 3- piridilmet il ) -4' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina dd) 4-difluorometoxi-N- ( 3-piridilmetil ) -3- ( (3R) - tetrahidrofuriloxi) -4' - ( 2H-t et ra zol-5- il) difenilamina ee) 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxi-N- ( 3- piridilmet il ) -A' - (2H-tetrazol-5-il) difenilamina ff ) 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluorometoxi-N- (3- piridilmet il ) -3'- (2H-tetrazol-5-il) difenilamina gg ) Bis- 3 , 4 -difluoromet oxi-N- ( 3-piridilmetil ) -4 ' - ( 2H- tetrazol-5-il ) dif enilamina hh) N- (3-ciclopentiloxi- 4 -metoxifenil) -N-(3-piridil)- N- (3-piridilmetil) amina ii) N- (3-ciclopentiloxi -4 -difluorometoxifenil) -N- (3- piridil) -N- (3-piridilmetil) amina jj) N- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-dif luorometoxifenil ) -N- (3-piridil)- -N-( 3-piridilmetil ) amina kk) N- ( 4-difluorometoxi-3- ( 3R) - tetrahidrofuriloxifenil)-N-(3-piridil)-N-(3- pir idilmetil ) amina 11) 3 - ci clopentiloxi-3 ' -e t anosul foni lamino- -met oxi- N- ( 3-piridilmet il ) dif enilamina mm) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-3 ' - (1- propanosulfonilamino ) -N- (3- piridilmetil ) difenilamina nn) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-4 ' - ( 1- propanosulfonilamino ) -N- (3- pir idilmetil ) difenilamina oo) 3-ciclopentiloxi- -me t oxi- ' - ( 1- propanosulfonilamino ) -N-(3- pir idilmetil ) difenilamina p) 3-ciclopropilmetoxi-3 ' -etanosulf onilamino-4- metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina qq ) 4 -di f luorometoxi- 3 ' -et anosulfonilamino-N- ( 3- piridilmetil) -3- [ (3R) - tet rahidrofuriloxi ] dif enilamina rr) 4 -met oxi- 3- [ 2- ( 2-pir idil ) et oxi ] -N- ( 3 - piridilmetil ) difenilamina ss) 4-metoxi-N- ( 3-pir idilmetil ) -3- [ (3R) - tetrahidrofuriloxi] difenilamina tt) 3' -cloro-4 -met oxi- 3 - [2- (2-piridil) etoxi] -N- (3- piridilmetil ) difenilamina uu) 3 ' -cloro-4-metoxi-N- ( 3- iridilme il ) -3- [ ( 3R) - tetrahidrofuriloxi] difenilamina v) 3-ciclopentiloxi-4 -metoxi- 4 ' - [ 2 - ( 5 - oxopirrolidinil ) metoxi] -N- ( 3- piridilmetil ) di fenilamina ; y 41. -U compuesto de conformidad a la formula I': R1' es metoxi, F , Cl, CHF2 o CF3; R2' es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido una o más veces por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mi smo , alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono , alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono el cual está substituido una o mas veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono , alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido una o mas veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono , cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono substituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos , cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono el cual esta substituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos, un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, el cual está substituido uno o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 26 átomos de carbono , arilalquilo que tiene de 7 a 26 átomos de carbono, el cual está substituido uno o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, trifluorometilo , o combinaciones de los mismos , . ¦ heteroarilalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo, o heteroarilalquilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo y el cual está substituido una o más veces en la porción del heteroarilo por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trif luorometilo , nitro, amino, alquilamino, dialquilamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos; es arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono , arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, naetilenodioxi , etilenodioxi , amino, alquilamino, dialquilamino , hidroxialquilo , hidroxialcoxi , carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, heteroarilo el cual está insubstituido o substituido por halógeno, alquilo, o alcoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo, o heteroarilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo el cual está substituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o combinaciones de los mismos; es —NH- , -NR4', -NHCH2-, ~NR4'CH2, o -CH2NH4'-;y es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono , alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de mismo , arilo que tiene de 6 a 14 átomos y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , amino, alquilamino, d'ialquilamino , hidroxialquilo , hidroxialcoxi , carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo , fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo, heteroarilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo y el cual está substituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 16 átomos de carbono , arilalquilo que tiene de 7 a 16 átomos de carbono el cual está substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, trifluoromet ilo , o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un he-teroátorno , o heteroarilalquilo substituido que tiene de 5 a 10 átomos del anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo y el cual está substituido una o más veces en la porción del heteroarilo mediante halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluoromet ilo , nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones del mismo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 42. -Un método para incrementar el conocimiento en un paciente, en quien tal incremento se desea, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la rei indicación 1. 43. -Un método de conformidad a la reivindicación 42, en donde el compuesto se administra en una cantidad de 0.01-100 mg/kg por peso de cuerpo/dia. 44. -Un método de conformidad a la reivindicación 42, en donde el paciente es un humano. 45. -Un método para el tratamiento de un paciente que sufre del deterioro- o decadencia del conocimiento que comprende la administración al paciente de una cantidad de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 46. -Un método de conformidad a la reivindicación 45, en donde el pacientes es un humano. 47. -Un método de conformidad a la reivindicación 46, en donde el paciente está sufriendo del deterioro de la memoria. 48. -Un método de conformidad a la eivindicación 45, en donde el compuesto se administra en una cantidad de 0.01-100 mg/kg del peso de cuerpo/dia. 49. -Un método de conformidad a la reivindicación 47, en donde el paciente sufre del deterioro de la memoria debido a la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut z feld- Jakob , depresión, por edad, trauma de la cabeza, angustia, hipoxia CNS, senilidad del cerebro, demencia por multiinfarto , HIV, o enfermedad cardiovascular. 50. -Un método para el tratamiento de un paciente que tienen una enfermedad concerniente a los niveles de cAMP reducido que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 51. -Un método de inhibición de la actividad de la enzima 4FDE en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 52. -Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, y un portador aceptable farmacéuticamente. 53. -Una composición de conformidad a la reivindicación 51, en donde la composición contiene 0-1-50 mg del compuesto. 54. -Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de deterioro de la memoria debido a un enfermedad neurodegenerativa que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 55. -Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de deterioro de la memoria, debido a un desorden neurodegenerativo agudo que comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 56. -Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de un enfermedad alérgica o inflamatoria, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1. 57. -Un compuesto de la Fórmula en donde : R1 es H, tert-butildimetilsililo, 3H3C-, 14CH3-, 1:LCH3, O un grupo de protección fenólico; R2 es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está substituido o insubst ituido una o más veces mediante halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-4, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más de los grupos -CH2CH2-se reemplaza en cada uno de los casos por -CH=CH- o C=C-, cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está substituido o insubst ituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que' tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mi smos , cicloalquilo que tienen de 4 a 16, átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, o combinaciones de los mismos, arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, el cual está substituido o insubstituido una o más veces mediante halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi, etilenodioxi , ciano, o combinaciones de los mismos, arilalquilo en el cual, la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está insubs t ituido o substituido en la porción de arilo una o más veces por halógeno, CF3. OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, metilenodioxi , etilenodioxi , o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción de alquilo uno o más de los grupos de CH2CH2 están cada uno reemplazados opcionalmente por -CH=CH- o C=C- , y uno o más de los grupos -CH2- están cada uno opcionalmente reemplazados por -0-, o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalment e substituido por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, un grupo carbociclico insaturado parcialmente que tienen de 5 a 14 átomos de carbono, el cual está insubst ituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, un grupo heterociclico , el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, el cual está insubs t ituido o substituido uno o más veces por halógeno, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluororneti1o , nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturadas y que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo en el anillo, es un átomo de N, 0. o S, y la porción de alquilo está ramificado o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubstituido o substituido una o más veces en la porción del heterociclico por halógeno, 0CF3, hidroxi, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo , nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción de alquilo uno o más de los grupos -CH2CH2 están opcionalmente reemplazados por -CH=CH- o -C=C, y en donde uno más de los grupos de -CH2- están cada uno opcionalmente reemplazados por -0- o -NH- y/o la porción de alquilo está opcionalmente substituida por halógeno, oxo, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, es H alquilo que tiene de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, ciano, alcoxi de Ci_4, o combinaciones de los mismos, un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a '14 átomos de carbono, y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismo, y la porción de alquilo está opcionalmente substituida por halógeno, alcoxi de Ci-4, ciano o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tienen de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el radical de arilalquilo está insubstituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo , CF30 nitro, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y/o substituido en la porción de alquilo, por halógeno, ciano, o metilo o el grupo heteroarilalqui lo , en donde la porción de heteroarilo, puede · estar parcialmente o completamente saturada y tienen de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, la porción de alquilo , la cual está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo het eroa ilalquilo está insubs tituido o substituido una o más veces en la porción de heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trif luorometilo , CF30; nitro, oxo, amino, alquilamino , dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo o combinaciones de los mismos es H arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubst i tuido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi, trifluoromet ilo , OCF3, amino, aminoalquilo , aminoalcoxi, y dialquilamino , hidroxialquilo, ácido hidroxámico, te ra zo1- 5 -i1o , 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-butildímetilsililoxi) , R5-L- o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tienen 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, . alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, met ilenodioxi , etilenodioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, ácido hidroxialquil hidroxámico, tetrazol-5-ilo , hidroxialcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo , fenoxi, trialquilsililoxi, R5-L-, L-dialquilamino o combinaciones de los mismos, es H , alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está insubs t ituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de x- 4 , oxo, o combinaciones de los mismos, alquilamino o dialquilamino en donde cada una de las porciones de alquilo tiene independientemente 1 a 8, átomos de carbono, un grupo .carbociclo-alquilo insaturado parcialmente en donde la porción carbociclica tien de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insubst ituido o substituido, de preferencia en la porción carbociclica una más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está insubs tituido o substituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tienen de 4 a 16 átomos de carbono, el cual está insubs t ituido o substituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos, arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilenodioxi, et ilenodioxi , tri fluorometilo , amino, aminometilo, ¦ aminoalquilo , aminoalcoxi, dialquilamino , hidroxialquilo, ácido hidroxámico , tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de de 1 a 5 átomos de carbono, el radical arilalquilo que está insubst ituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo , CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo, un grupo het erociclico , el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está insubs tituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo , amino, aminometilo, aminoalqui lo , aminoalcoxi, dial qui lamino , hidroxialquilo , ácido hidroxámico , tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo , fenoxi, o combinaciones de los mismos, o un grupo heterocicloalquilo , en donde la porción heterociclica está saturada , parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, y la porción de alquilo la cual está sin ramificar o ramificada tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubstituido o substituido una o mas veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30; nitro, oxo, amino, alquilamino , dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano o metilo, o combinaciones de los mismos, L es un solo enlace o un radical alifático divalente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más grupos de -CH2- son cada uno reemplazados opcionalmente por - 0-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHS02-, -C0-, -NR6C0- , -CONR5-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHC00-, -SCONH- , -SCSNH-, o —NHCSNH- , y R6 es H o, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halóqeno, alquilo de C1- 4 , alcoxi de Ci_ 4 , oxo, o combinaciones de los mismos, en donde al menos una de R3 y R4 es diferente a H, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 58.- Un compuesto de la Fórmula es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, la cual está sin ramificar o ramificada y la cual está insubstituida o substituida una o más veces por halógeno; s H, tert-butildimetí lsililoxi- o un grupo de protección fenólico H, alquilo que tiene de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubst ituido o substituido una o más veces con halógeno, ciano, alcoxi de C1-. 4 , o combinaciones de los mismos, un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo el cual está ramificado o sin ramificar tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismo, y la porción de alquilo está opcionalment e substituida por halógeno, alcoxi de C1-4, ciano o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tienen de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el radical de arilalquilo está insubstituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo , CF3O; nitro, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y/o substituido en la porción de alquilo, por halógeno, ciano, metilo o, el grupo heteroarilalquilo , en donde la porción de eteroarilo, puede estar parcialmente o completamente saturada y tienen de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, la porción de alquilo , la cual está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está insubstituido o substituido una o más veces en la porción de heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo , CF3O; nitro, oxo, amino, alquilamino , dialqui lamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano, o metilo o combinaciones de los mismos H arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo , aminoalcoxi, y dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazdl-5-ilo, 2- (heterociclo) tetxazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo , ciano, acilo, alquiltio, alquil sul fini lo , alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por Ejemplo tert-butildimetilsililoxi ) , R5-L- o combinaciones de los mismos o, heteroarilo que tienen 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi , dialquilamino , hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R5-L- o L-dialquilamino o combinaciones de los mismos, H, alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_ 4, oxo, o combinaciones de los mismos, alquilamino o dialquilamino en donde cada una de las porciones de alquilo tiene independientemente 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbociclo-alquilo insaturado parcialmente en donde la porción carbociclica tien de 5 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido, de preferencia en la porción carbociclica una más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tienen de 4 a 16 átomos de carbono, el cual está insubstituido o substituido en la porción de cicloalquilo y/o la porción de alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos , arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo , aminoalcoxi, dialquilamino , hidroxialquilo , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción de arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y la porción de alquilo, la cual está ramificada o sin ramificar, tiene de de 1 a 5 átomos de carbono, el radical arilalquilo que está insubstituido o substituido, en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo , CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino , dialquilamino , y/o en la porción de alquilo substituida por halógeno, ciano, o metilo, un grupo heterociclico , el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está insubstituido o substituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , trifluorometilo , amino, aminometilo, aminoalquilo , aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi , carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquil sul finilo , alquilsulfonilo, fenoxi, o combinaciones de los mismos, o un grupo alquil-heterocí cío, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, y la porción de alquilo la cual está sin ramificar o ramificada tiene de 1 a 5 átomos en el carbono, el grupo heterociclo-alquilo está insubstituido o substituido una o mas veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, tri luorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino , o combinaciones de los mismos y/o substituido en la porción de alquilo por halógeno, ciano o metilo, o combinaciones de los mismos, es un solo enlace o un radical alifático divalente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más grupos de -CH2- son cada uno reemplazados opcionalmente por -0-, -S-, -NR6-, -S02NH-, -NHSO2-, -C0-, -NR6C0-, -CONR6-, -NHCONH- , -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, o -NHCSNH-, y s H, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está ramificado o sin ramificar y el cual está insubstituido o substituido una o más veces con halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, oxo, o combinaciones de los mismos, en donde al menos una de R3 y R4 es diferente de H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 59. -Un compuesto seleccionado de: a) 3-ciclopentil- -metoxi-N- (3-piridilmetil) anilina; b) 3 - tert-butildimet il sili loxi - 4 -metoxi-N- (3-piridi lmet il ) nilina ; c) 3- tert-butildimetilsililoxi- 4 -metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina d ) 3 - tert-butildimet il si liloxi- 3 ' -el oro- 4 -meto i-N- ( 3-piridilmetil) difenilamina e) N- ( 3 - tert -but i ldimetils ili loxi- 4 -me toxi fenil ) -N- ( 3-piridilmetil) -3-aminobenzoato de etilo; f ) 3 -ci clopent i loxi -4 -met oxidif enilamina ; g) 3-hidroxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina; h) 3' -cloro-3-hidroxi-4-metoxi-N- ( 3-piridilmetil ) difenilamina; i ) N- ( 3 -hidroxi-4-metoxifenil ) -N- ( 3-pir i di lmet il ) -N- ( 3-piridilmetil ) -3-aminobenzoato de etilo; j ) 3- ( 2 -bromomet oxi ) -3-ciclopent iloxi- -me t oxi -N- (3-piridilmet il ) difenilamina; k) 4 ' - [ 1- ( 3-bromopropil ) oxi] -3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina; y 1) 4 -hidroxi-3-ciclopentiloxi-N- (3-piridilmetil) difenilamina .
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