DE60026297T2 - Pyrrolotriazin kinasehemmer - Google Patents

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M. Robert New Hope BORZILLERI
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Description

  • Verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität gem. 35 § 119(e) der U.S.-Provisional-Anmeldung Nr. 60/135,265, eingereicht am 21. Mai 1999, und der U.S.-Provisional-Anmeldung Nr. 60/193,727, eingereicht am 31. März 2000.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Tyrosinkinaseaktivität von Wachstumsfaktorrezeptoren, wie VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER1 und HER2, hemmen, wodurch sie als antikanzerogene Mittel verwendbar sind. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von anderen Krankheiten als Krebs verwendbar, die mit Signalübertragungswegen, die über Wachstumsfaktorrezeptoren, wie VEGFR-2, operieren, im Zusammenhang stehen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Eine normale Angiogenese spielt bei einer Vielzahl von Prozessen, einschließlich Embryonalentwicklung, Wundheilung, Fettsucht und mehrerer Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion, eine wichtige Rolle. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde mit Krankheitszuständen, einschließlich diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom, in Verbindung gebracht (Fan et al., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, dass eine Änderung der Gefäßdurchlässigkeit sowohl bei normalen als auch pathophysiologischen Prozessen eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324).
  • Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind bei der Übertragung biochemischer Signale durch die Plasmamembran von Zellen wichtig. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären, ligandenbindenden Domäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran an eine intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne gebunden ist. Die Bindung des Liganden an den Rezeptor führt zu einer Stimulierung der Aktivität von rezeptorgebundener Tyrosinkinase, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl am Rezeptor als auch anderen intrazellulären Proteinen führt, was zu einer Vielzahl von Zellantworten führt. Bis heute wurden mindestens neunzehn verschiedene RTK-Unterfamilien identifiziert, die durch eine Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht gegenwärtig aus dem fms-ähnlichen Tyrosinkinaserezeptor, Flt oder Flt1 (VEGFR-1), dem Kinase-Insert-Domain-Containing-Rezeptor, KDR (auch als Flk-1 oder VEGFR-2 bezeichnet), und einem anderen fms-ähnlichen Tyrosinkinaserezeptor, Flt4 (VEGFR-3). Von zwei dieser verwandten RTKs, Flt und KDR, wurde gezeigt, dass sie mit hoher Affinität den vaskulären Endothelwachstumsfaktor (VEGF) binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991, Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese Rezeptoren, die in heterologen Zellen exprimiert wurden, stand mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungszustandes von Zellproteinen und der Calciumströme im Zusammenhang. Es wurde festgestellt, dass VEGF zusammen mit dem sauren und basischen Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF & bFGF) eine das Wachstum von Endothelzellen fördernde Aktivität in vitro aufweist. Die Aktivität des Wachstumsfaktors von VEGF ist auf Grund der eingeschränkten Expression seines Rezeptors im Gegensatz zu der der FGFs gegenüber Endothelzellen relativ spezifisch. Ein neuerer Beweis zeigt, dass VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment 36: 139–155) als auch der Gefäßdurchlässigkeit (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist.
  • Otter et al., 1996, Nucleosides & Nucleotides 15: 793–807, betrifft die Multiplizitäten und chemischen Verschiebungen der 5'-Hydroxyl-Resonanzen in den NMR-Spektren einer Reihe von purinähnlichen C-Nukleosiden, welche die Gegenwart einer Wasserstoffbindung an N(1) widerspiegeln und daher ein Verfahren zur Beurteilung von syn/anti-Konformationspräferenzen in Lösung liefern.
  • Neunhoeffer et al., 1977, Annalen der Chemie 9: 1413–1420, betrifft die Reaktion von Methoxy-1,2,4-triazinen und 3-Dimethylamino-1,2,4-triazin mit dem elektronenreichen Dienophil N,N-Diethyl-1-propinylamino durch eine (4 + 2)-Cycloadditionsreaktion.
  • Pahl et al., 1993, J. Heterocyclic Chem. 31: 781–786, betrifft die Synthese von Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinvertretern von Nukleinsäurepurinen durch die N-Aminierung von 2-substituierten Pyrrolen.
  • Quintela et al., 1996, Tetrahedron 52: 3037–3048, betrifft 2,4-disubstituierte Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine und Pyrazolo[5,1-c]-pyrimido[4,5-e][1,2,4]triazine, die leicht aus der Reaktion von N,N-Dimethyldichlormethyleniminiumchlorid mit 1-Aminopyrrol-2-carbonitril beziehungsweise Ethyl-4-amino-3-cyanopyrazolo[3,1-c][1,2,4]triazin-8-carboxylat erhalten werden.
  • EP 0 795 556 betrifft 4-substituierte 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, die als Tyrosinkinaseinhibitoren verwendbar sind.
  • In Erwachsenen weisen Endothelzellen einen niedrigen Proliferationsindex auf, außer in Fällen von Gewebenachbildung, wie Wundheilung und dem weiblichen Fortpflanzungszyklus, und Fettbildung. Bei pathologischen Zuständen, wie Krebs, genetisch bedingten Gefäßkrankheiten, Endometriose, Psoriasis, Arthritis, Retinopathien und Atherosklerose, proliferieren Endothelzellen jedoch aktiv und organisieren sich in Gefäßen. Nachdem Endothelzellen angiogenen Stimuli mit Wachstumsfaktoren, wie VEGF und bFGF, ausgesetzt wurden, treten sie wieder in den Zellzyklus ein, proliferieren, migrieren und organisieren sich in einem dreidimensionalen Netzwerk. Die Fähigkeit von Tumoren sich auszubreiten und zu metastasieren hängt von der Bildung dieses Gefäßnetzwerks ab.
  • Die Bindung von VEGF oder bFGF an ihren entsprechenden Rezeptor führt zu Dimerisierung, Autophosphorylierung an den Tyrosinresten und enzymatischer Aktivierung. Diese Phosphotyrosinreste dienen als "Docking"stellen für spezielle stromabwärts gelegene Signalstoffmoleküle, und die enzymatische Aktivierung führt zur Proliferation von Endothelzellen. Eine Unterbrechung dieser Wege sollte die Proliferation von Endothelzellen hemmen. Eine Unterbrechung des FGFR-1-Weges sollte auch die Proliferation von Tumorzellen beeinflussen, da diese Kinase zusätzlich zu proliferierenden Endothelzellen in vielen Tumortypen aktiviert wird. Schließlich deutet ein neuerer Beweis auch darauf hin, dass eine Unterbrechung des VEGF-Signals die Migration von Endothelzellen, ein kritischer Prozess bei der Gefäßnetzwerkbildung, hemmt.
  • Die Überexpression und Aktivierung von VEGFR-2 und FGFR-1 in dem tumorassoziierten Gefäßsystem deuteten auf eine Rolle dieser Moleküle bei der Tumorangiogenese hin. Die Angiogenese und das nachfolgende Tumorwachstum werden durch Antikörper, die gegen den VEGF-Liganden und VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, und durch gekürzte (ohne eine Transmembransequenz und cytoplasmatische Kinasedomäne), lösliche VEGFR-2-Rezeptoren gehemmt. Entweder in VEGFR-2 oder in FGFR-1 eingeführte dominante Mutationen, die zu einem Verlust an enzymatischer Aktivität führen, hemmen das Tumorwachstum in vivo. Antisense-Targeting dieser Rezeptoren oder ihrer zugehörigen Liganden hemmt ebenfalls die Angiogenese und das Tumorwachstum. Ein neuerer Beweis verdeutlichte teilweise die temporären Bedürfnisse dieser Rezeptoren beim Tumorwachstum. Es hat den Anschein, dass das VEGF-Signal beim frühen Tumorwachstum kritisch ist und bFGF zu einem späteren Zeitpunkt, der mit der Tumorausbreitung im Zusammenhang steht, wichtiger ist.
  • Andere RTKs, wie HER1 und HER2, sind an der Zellproliferation beteiligt und stehen mit Krankheiten, wie Psoriasis und Krebs, im Zusammenhang. Eine Unterbrechung der Signalübertragung durch eine Hemmung dieser Kinasen hat eine antiproliferative und therapeutische Wirkung.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung hemmen Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    ihre Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon die Tyrosinkinaseaktivität von Wachstumsfaktorrezeptoren, wie VEGFR-2. In Formel I und der ganzen Beschreibung sind die vorstehenden Symbole wie folgt definiert:
    X und Y sind unabhängig ausgewählt aus O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, Halogen, Nitro, Cyano
    oder X oder Y ist abwesend;
    Z ist ausgewählt aus O, S, N oder CR20;
    R1 ist Wasserstoff, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, Halogen, Nitro oder Cyano;
    R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkenyl, substituiertes Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Heterocycloalkyl oder substituiertes Heterocycloalkyl oder, wenn X Halogen, Nitro oder Cyano ist, ist R2 abwesend oder, wenn Y Halogen, Nitro oder Cyano ist, ist R3 abwesend;
    R4 und R5 sind unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, Aralkyl, substituiertes Aralkyl oder R4 und R5 können zusammen einen gegebenenfalls substituierten, monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten, bicyclischen, 7- bis 11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen oder heterocylischen Ring bilden, mit Ausnahme, dass, wenn Z die Bedeutung O oder S hat, R5 abwesend ist oder, wenn Z Stickstoff ist, sowohl R4 als auch R5 nicht Wasserstoff sind;
    R6 ist H, Alkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, NR7R8, OR9 oder Halogen;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 und R40 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo oder substituiertem Heterocyclo;
    R22, R23, R33 und R37 sind unabhängig ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo oder substituiertem Heterocyclo; und
    R20 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertem Alkyl oder R20 ist abwesend, wenn das Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, Teil eines ungesättigten Aryl- oder Heteroarylrings ist; mit dem Ausschluss von Trimethyl-2,4-bis(dimethylamino)pyrrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin-5,6,7-tricarbonsäure und 2-Dimethylaminopyrrolo-[2,1-f]-1,2,4-triazinen, substituiert an der 4-Position mit Piperidino, Morpholino, 4-Benzylpiperazino und N-4'-Acetylphenylpiperazino, Butylamino, Ethoxy, Phenoxy, OH, SH oder SCH3; und
    mit den Maßgaben, dass:
    • a. R2 nicht Wasserstoff sein kann, wenn X die Bedeutung SO, SO2, NR13CO2 oder NR14SO2 hat;
    • b. R3 nicht Wasserstoff sein kann, wenn Y die Bedeutung SO, SO2, NR13CO2 oder NR14SO2 hat.
  • Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe, die zur Beschreibung dieser Erfindung verwendet wurden, aufgeführt. Diese Definitionen beziehen sich entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe auf die Begriffe, wie sie in dieser ganzen Beschreibung verwendet werden, wenn es nicht in speziellen Fällen anders eingeschränkt wird.
  • Der Begriff "Alkyl" betrifft unverzweigte oder verzweigte, unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Niederalkyl" betrifft unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "substituiertes Alkyl" betrifft einen Alkylrest, der zum Beispiel mit einem bis vier Substituenten, wie Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, disubstituierten Aminen, in denen die 2 Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl; Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido, z.B. SO2NH2, substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, z.B. CONH2, substituiertem Carbamyl, z.B. CONHAlkyl, CONHAryl, CONHAralkyl oder Fälle, in denen sich zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, an dem Stickstoff befinden; Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und Heterocyclo, wie Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen, substituiert ist. Wenn vorstehend angegeben wurde, wo der Substituent weiter substituiert ist, ist dies der Fall mit Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl.
  • Der Begriff "Halogenatom" oder "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "Aryl" betrifft monocyclische oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- und Diphenylreste, die jeweils substituiert sein können.
  • Der Begriff "Aralkyl" betrifft einen Arylrest, der direkt durch einen Alkylrest, wie Benzyl, gebunden ist.
  • Der Begriff "substituiertes Aryl" betrifft einen Arylrest, der zum Beispiel mit einem bis vier Substituenten, wie Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl; Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aryloxy und dergleichen, substituiert ist. Der Substituent kann mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl weiter substituiert sein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" betrifft einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen Rest, der zum Beispiel ein 4- bis 7-gliedriges, monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges, bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges, tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens einen Heteroatom enthaltenden und mindestens einen Kohlenstoffatom enthaltenden Ring aufweist, zum Beispiel Pyridin, Tetrazol, Indazol.
  • Der Begriff "Alkenyl" betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer bis vier Doppelbindungen.
  • Der Begriff "substituiertes Alkenyl" betrifft einen Alkenylrest, der zum Beispiel mit einem bis zwei Substituenten, wie Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Guanidino, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen, substituiert ist.
  • Der Begriff "Alkinyl" betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer bis vier Dreifachbindungen.
  • Der Begriff "substituiertes Alkinyl" betrifft einen Alkinylrest, der zum Beispiel mit einem Substituenten, wie Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Guanidino und Heterocyclo, z.B. Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen, substituiert ist.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" betrifft ein gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes, cyclisches Kohlenwasserstoffringsystem, das bevorzugt 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffatome pro Ring enthält, das mit einem ungesättigten, carbocyclischen C3-C7-Ring weiter kondensiert sein kann. Beispielhafte Gruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder einen oder mehrere Reste, die vorstehend als Alkylsubstituenten beschrieben wurden, ein.
  • Die Begriffe "Heterocyclus", "heterocyclisch" und "Heterocyclo" betreffen einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nichtaromatischen, cyclischen Rest, der zum Beispiel ein 4- bis 7-gliedriges, monocyclisches, ein 7- bis 11-gliedriges, bicyclisches oder ein 10- bis 15-gliedriges, tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom enthaltenden Ring aufweist. Jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, aufweisen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls auch oxidiert sein können, und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls auch quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
  • Beispielhafte monocyclische, heterocyclische Reste schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, N-Oxo-pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl und Triazolyl und dergleichen ein.
  • Beispielhafte bicyclische, heterocyclische Reste schließen 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl), Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl und dergleichen ein.
  • Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkyl- oder Aralkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder einen oder mehrere Reste, die vorstehend als Alkylsubstituenten beschrieben wurden, ein. Kleinere Heterocyclen, wie Epoxide und Aziridine, sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Der Begriff "Heteroatome" soll Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff einschließen.
  • Die Verbindungen der Formel I können Salze bilden, die ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen. Pharmazeutisch verträgliche (d.h. nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze) sind bevorzugt, obwohl z.B. beim Isolieren oder Reinigen der Verbindungen dieser Erfindung auch andere Salze verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridin, und Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, Salze bilden. Solche Salze können, wie es Fachleuten bekannt ist, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren Salze bilden. Solche Salze schließen die mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und verschiedenen anderen (z.B. Nitraten, Phosphaten, Boraten, Tartraten, Citraten, Succinaten, Benzoaten, Ascorbaten, Salicylaten und dergleichen) gebildeten ein. Solche Salze können, wie es Fachleuten bekannt ist, gebildet werden.
  • Zusätzlich können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden.
  • Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder im Gemisch oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form beabsichtigt. Die Definition von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomere und ihre Gemische. Sie umfasst ganz besonders die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere mit der angegebenen Aktivität. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren, wie zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie, getrennt werden. Die einzelnen optischen Isomere können durch die herkömmlichen Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, aus den Racematen erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch Prodrugformen sein. Jede Verbindung, die in vivo umgewandelt wird, um das biologisch aktive Mittel (d.h. die Verbindungen der Formel I) bereitzustellen, ist ein Prodrug innerhalb des Umfangs und Wesens der Erfindung.
  • Verschiedene Formen von Prodrugs sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Hinsichtlich solcher Prodrugderivate siehe zum Beispiel:
    • a) Design of Prodrugs, von H. Bundgaard (Elsevier, 1985) herausgegeben, und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309–396, von K. Widder et al. (Academic Press, 1985) herausgegeben;
    • b) A Textbook of Drug Design and Development, von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard herausgegeben, 5. Kapitel, "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992).
  • Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Solvatisierungsverfahren sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt.
  • Verwendung und Nutzen
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass bestimmte Pyrrolotriazine Inhibitoren von Proteinkinasen sind. Insbesondere hemmen sie die Wirkungen von VEGF, eine wertvolle Eigenschaft bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die, wie Krebs, mit einer Angiogenese und/oder einer erhöhten Gefäßdurchlässigkeit im Zusammenhang stehen. Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel der Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung in einem Säuger. Im besonderen wird von dem Arzneimittel erwartet, dass es das Wachstum solcher primären und rezidivierenden, soliden Tumoren, die mit VEGF im Zusammenhang stehen, besonders solcher Tumoren, die hinsichtlich ihres Wachstums und ihrer Ausbreitung wesentlich von VEGF abhängen, einschließlich zum Beispiel Krebsarten der Blase, Plattenepithelzellen, des Kopfes, kolorektaler, ösophagealer, gynäkologischer (wie ovarialer) Krebsarten, Krebsarten der Bauchspeicheldrüse, Brust, Prostata, Lunge, Vulva, Haut, des Gehirns, Urogenitaltrakts, lymphatischen Systems (wie der Schilddrüse), Magens, Kehlkopfs und der Lunge, hemmt. In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch bei der Behandlung von nichtkanzerösen Erkrankungen, wie Diabetes, diabetischer Retinopathie, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Fettleibigkeit, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien (einschließlich proliferativer Glomerulonephritis und durch Diabetes ausgelöster Nierenerkrankung), Atherom, arterialler Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit einer Proliferation von Netzhautgefäßen, diabetischer Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie und Makuladegeneration, verwendbar. Die Erfindung betrifft auch die Verhinderung von Blastozytenimplantation in einem Säuger, die Behandlung von Atherosklerose, eines Ekzems, von Sklerodermie und eines Hämangioms. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Aktivität gegen die Tyrosinkinase von VEGF-Rezeptoren, während sie eine geringe Aktivität gegen andere Tyrosinkinasen besitzen.
  • Somit wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzeugung einer antiangiogenen und/oder die Gefäßgefäßdurchlässigkeit reduzierenden Wirkung in einem Warmblüter, wie einem Menschen, bereitgestellt.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen hemmen auch andere Rezeptortyrosinkinasen, einschließlich HER1 und HER2, und sind daher bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen, wie Psoriasis und Krebs, verwendbar. Von der HER1-Rezeptorkinase wurde gezeigt, dass sie in vielen soliden Tumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kolorektalem Krebs und Brustkrebs, exprimiert und aktiviert wird. Entsprechend wurde von der HER2-Rezeptorkinase gezeigt, dass sie in Brust-, Eierstock-, Lungen- und Magenkrebs überexprimiert wird. Monoklonale Antikörper, welche die Abundanz des HER2-Rezeptors herunterregulieren oder das Signal durch den HER1-Rezeptor hemmen, zeigten in vorklinischen und klinischen Studien eine Antitumorwirksamkeit. Es wird daher erwartet, dass Inhibitoren der HER1- und HER2-Kinase eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Tumoren, die vom Signal eines der zwei Rezeptoren abhängen, aufweisen. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, HER1 zu hemmen, vergrößert ihre Verwendung als antiangiogene Mittel weiter. Siehe die folgenden Dokumente und Druckschriften, die hier zitiert wurden: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., und Slamon, D. J. "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), S. 2639–2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., und Mendelsohn, J. "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), S. 904–914 (2000).
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung als Empfängnisverhütungsmittel in Säugern verwendet werden.
  • Die antiproliferative, antiangiogene und/oder die Gefäßdurchlässigkeit reduzierende Behandlung, die vorstehend definiert wurde, kann als Einzeltherapie angewendet werden oder kann zusätzlich zu einer Verbindung der Erfindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche gemeinsame Behandlung kann durch die gleichzeitige, aufeinander folgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit bekannten antikanzerogenen und cytotoxischen Mitteln und Behandlungen, einschließlich Bestrahlung, verwendet werden. Solche Kombinationsprodukte verwenden die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereiches und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines bewährten Dosierungsbereiches, wenn sie als eine festgelegte Dosis formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können mit bekannten antikanzerogenen oder cytotoxischen Mitteln und einer antikanzerogenen oder cytotoxischen Behandlung, einschließlich Bestrahlung, nacheinander verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist zur Behandlung des jeweiligen Patienten mit Krebs normalerweise die Verwendung einer Kombination aus verschiedenen Behandlungsformen üblich. In der medizinischen Onkologie können die andere/n Komponente/n einer solchen gemeinsamen Behandlung zusätzlich zu der vorstehend definierten antiproliferativen, antiangiogenen und/oder die Gefäßdurchlässigkeit reduzierenden Behandlung Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie sein. Eine solche Chemotherapie kann sich über drei Hauptkategorien eines therapeutischen Mittels erstrecken:
    • (i) Antiangiogene Mittel, die durch andere Mechanismen als die vorstehend definierten wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der αβν3-Funktion von Integrin, Angiostatin und Razoxin);
    • (ii) cytostatische Mittel, wie Antiöstrogene (zum Beispiel Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), Progestogene (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromataseinhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrazol, Borazol und Exemestan), Antihormone, Antiprogestogene, Antiandrogene (zum Beispiel Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und Antagonisten (zum Beispiel Goserelinacetat und Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreductase (zum Beispiel Finasterid), Farnesyltransferaseinhibitoren, Antiinvasionsmittel (zum Beispiel Metalloproteinaseinhibitoren, wie Marimastat, und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (solche Wachstumsfaktoren schließen zum Beispiel EGF, FGF, aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor und den Hepatozytenwachstumsfaktor ein, und solche Inhibitoren schließen Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren ein); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie verwendet werden, wie Antimetaboliten (zum Beispiel Antifolate, wie Methotrexat, Fluorpyrimidine, wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosinanaloga und Cytosinarabinosid); interkalierende Antitumorantibiotika (zum Beispiel Anthracycline, wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); Platinderivate (zum Beispiel Cisplatin und Carboplatin); Alkylierungsmittel (zum Beispiel Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe und Thiotephan); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vincaalkaloide, wie Vincristin, und Taxoide, wie Taxol und Taxotere, und neuere Mikrotubulusmittel, wie Epothilonanaloga, Discodermolidanaloga und Eleutherobinanaloga); Topoisomeraseinhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin und Topotecan); Inhibitoren des Zellzyklus (zum Beispiel Flavopyridole); und Modifikatoren der biologischen Antwort.
  • Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung hinsichtlich ihrer antiangiogenen und/oder die Gefäßdurchlässigkeit reduzierenden Wirkungen von Interesse. Von solchen Verbindungen der Erfindung wird erwartet, dass sie in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, Fettsucht, akuter und chronischer Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten, die mit einer Proliferation von Netzhautgefäßen im Zusammenhang stehen, wie diabetischer Retinopathie, verwendbar sind.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen, welche die folgenden einschließen (jedoch nicht darauf beschränkt sind), verwendbar:
    • – Karzinom, einschließlich des der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, einschließlich kleinzelliger Lungenkrebs, der Speiseröhre, der Gallenblase, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, der Prostata und der Haut, einschließlich Plattenepithelkarzinom;
    • – hämatopoetische Tumoren lymphoider Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zellenlymphom, T-Zellenlymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellenlymphom und Burkitt-Lymphom;
    • – hämatopoetische Tumoren myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und promyelozytischer Leukämie;
    • – Tumoren mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom;
    • – Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannome; und
    • – andere Tumoren, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma pigmentosum, Keratoakanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  • Auf Grund der Schlüsselrolle von Kinasen bei der Regulierung der Zellproliferation im Allgemeinen können Inhibitoren als reversible cytostatische Mittel wirken, die bei der Behandlung eines beliebigen Krankheitsprozesses, der eine anomale Zellproliferation aufweist, z.B. gutartiger Prostatahyperplasie, familiärer adenomatöser Polyposis, Neurofibromatose, Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach einer Angioplastik oder Gefäßoperation, hypertropher Narbenbildung, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Endotoxinschock und Pilzinfektionen, verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I können Apoptose auslösen oder hemmen. Die apoptotische Antwort ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten abweichend. Die Verbindungen der Formel I sind als Modulatoren von Apoptose bei der Behandlung von Krebs (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die vorstehend erwähnten Typen), Virusinfektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf das Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbisvirus und Adenovirus), Vorbeugung der Entwicklung von AIDS in HIV-infizierten Individuen, Autoimmunerkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Autoimmunglomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung und Autoimmun-Diabetes-mellitus), neurodegenerativen Erkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alzheimer-Krankheit, AIDS-Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale Muskelatrophie und Kleinhirndegeneration), myelodysplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, mit Myokardinfarkten im Zusammenhang stehender Schädigung durch Ischämie, Schlaganfall und Schädigung durch Reperfusion, Arrhythmie, Atherosklerose, durch Toxine ausgelösten oder alkoholbedingten Lebererkrankungen, hämatologischen Erkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativen Erkrankungen des Skelettmuskelsystems (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), aspirinsensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerzen verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel I sind besonders bei der Behandlung von Tumoren mit einem häufigen Vorkommen von Tyrosinkinaseaktivität, wie Dickdarm-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsentumoren, verwendbar. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung (oder einer Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung wird die Entwicklung von Tumoren in einem Säugerwirt reduziert.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung von anderen Krankheiten als Krebs, die mit Signalübertragungswegen, die über Wachstumsfaktorrezeptoren, wie VEGFR-2, operieren, im Zusammenhang stehen können, verwendet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Verdünnungsmittel für die orale, intravenöse oder subkutane Verabreichung formuliert werden. Das Arzneimittel kann auf klassische Art und Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Vehikeln, Verdünnungsmitteln und Zusätzen, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind, formuliert werden. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulatkörnern, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindungen können in einem Dosierungsbereich von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, bevorzugt weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 geteilten Dosen verabreicht werden.
  • Biologische Tests VEGFR-2- und FGFR-1-Kinasetests:
    Figure 00160001
  • Für den VEGFR-2- oder FGFR-1-Test verwendete Inkubationsgemische enthalten das synthetische Substrat polyGlu:Tyr (4:1), ATP, ATP-γ-33P und Puffer, der Mn++ und/oder Mg++, DTT, BSA und Tris-Puffer enthält. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Enzym eingeleitet und wird nach 60 Minuten durch die Zugabe von TCA bis 30% beendet. Die Inhibitoren werden in 100%igem DMSO auf 10 mM eingestellt. Die Tests werden in einem Format mit 96 Vertiefungen hergestellt. Die Verbindungen werden 1:500 in 100%igem DMSO und dann 1:10 in Wasser bis zu einer DMSO-Endkonzentration von 10% verdünnt. 10 μl werden zu den Reihen B bis H in einem Format mit 96 Vertiefungen mit 10%igem DMSO gegeben. 20 μl der Verbindung werden in einer 5-fach höheren Konzentration als die Laufbedingungen zu der Reihe A gegeben. 10 μl werden mit 10 Pipettierungsphasen zum Mischen in jede Reihe überführt, und in der Reihe F werden 10 μl verworfen. Reihe G ist eine Kontrolle ohne Verbindung und Reihe H ist eine Kontrolle ohne Verbindung und ohne Enzym. Das Enzym und das Substrat werden unter Verwendung einer Quadra-Station von Tomtec bereitgestellt.
  • Die Platten werden mit klebenden Plattenabdeckungen bedeckt, bei 27°C 60 Minuten inkubiert und dann mit TCA 20 Minuten auf Eis einer Säurefällung unterzogen. Der Niederschlag wird unter Verwendung eines FilterMate-Ernters von Tomtec oder Packard auf GF/C-Mikroplatten UniFilter-96 überführt. Die Aktivität wird bestimmt, indem nach der Zugabe eines Microscint-20-Cocktails in jede getrocknete Vertiefung der UniFilter-Mikroplatten die eingebaute Radioaktivität unter Verwendung eines TopCount-Mikroplattenszintillationszählers von Packard quantitativ bestimmt wurde.
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGFR-2- und FGFR-1-Kinase mit IC50-Werten zwischen 0,003 und 25 μM.
  • HER1- oder HER2-Kinasetests:
  • Die Verbindungen von Interesse wurden in einem Kinasepuffer, der 20 mM Tris·HCl, pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM Dithiothreitol, Rinderserumalbumin mit 0,1 mg/ml, Poly(glu/tyr, 4:1) mit 0,1 mg/ml, 1 μM ATP und 4 μCi/ml [γ-33P]ATP enthielt, untersucht.
  • Poly(glu/tyr, 4:1) ist ein synthetisches Polymer, das als Phosphorylakzeptor dient und von Sigma Chemicals käuflich erworben wird. Die Kinasereaktion wird durch die Zugabe von Enzym eingeleitet, und die Reaktionsgemische wurden bei 26°C 1 h inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von EDTA bis 50 mM beendet, und die Proteine werden durch die Zugabe von Trichloressigsäure bis 5% gefallt. Die gefällten Proteine werden durch Filtration auf Unifilterplatten von Packard gewonnen, und die Menge an eingebauter Radioaktivität wird in einem TopCount-Szintillationszähler gemessen.
  • Zur Herstellung von rekombinantem HER1 wurde die cytoplasmatische Sequenz des Rezeptors in Insektenzellen als GST-Fusionsprotein exprimiert, das durch Affinitätschromatographie gereinigt wurde. Die cytoplasmatische Sequenz von HER2 wurde in den Expressionsvektor pBlueBac4 (Invitrogen) des Baculovirus subkloniert und als unmarkiertes Protein in Insektenzellen exprimiert. Das rekombinante Protein wurde durch Ionenaustauschchromatographie teilweise gereinigt.
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen die HER-1- und HER-2-Kinase mit IC50-Werten zwischen 0,003 und 25 μM.
  • Herstellungsverfahren
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen gemäß den folgenden Schemata und den Kenntnissen eines Fachmanns hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • Schritt 1
  • Der erste Schritt erfolgt durch die Reaktion eines gegebenenfalls substituierten 2-Formylpyrrols (Produkt 1) mit einem Aminierungsreagens, wie Hydroxylamin-O-sulfonsäure, in einem wässrigen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, gefolgt von der Behandlung mit einer Base, wie KOH, unter Kühlen. Die Verbindungen 1 können aus substituierten Pyrrolen durch Formylierung, zum Beispiel durch die Reaktion mit Phosphoroxychlorid und DMF, erhalten werden. Ein Methylpyrrol kann durch die Reduktion eines Formylpyrrols, zum Beispiel durch die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden.
  • Schritt 2
  • Das Produkt 2 wird mit einer wässrigen Base, wie KOH, bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei das Produkt 3 von Schema 1 gebildet wird.
  • Schritt 3
  • Die Verbindung 3 wird mit einem Acylierungsmittel, wie Ameisensäure, in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt, wobei das Produkt 4 von Schema 1 gebildet wird.
  • Schritt 4
  • Die Verbindung 4 wird mit einer Base, wie Natriummethoxid, in Methanol unter Erhitzen cyclisiert, wobei das Produkt 5 von Schema 1 gebildet wird.
  • Schritt 5
  • Die Verbindung 5 wird zum Beispiel mit Phosphoroxybromid bei erhöhter Temperatur halogeniert, wobei das Produkt 6 von Schema 1 gebildet wird.
  • Schritt 6
  • Die Verbindung 6 wird mit einem Amin, wie Anilin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgesetzt, wobei das Produkt 7 von Schema 1 gebildet wird.
  • Die Verbindung 7 von Schema 1, wobei R1 = 7-Halogen, kann aus der Verbindung 7 von Schema 1, wobei R1 = Wasserstoff, durch die Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00210001
    E = elektronenziehende Gruppe, wie eine Ester- oder Nitro- oder Ketongruppe
    X1 = Halogen
  • Schritt 1
  • Ein Anion von Tosylmethylisocyanid (TosMIC) wird mit einem Michael-Akzeptor, wie Ethylcrotonat, umgesetzt, wobei das disubstituierte Pyrrol 1 erhalten wird. Ein Anion von TosMIC kann durch Behandeln seiner Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Base, wie Natriumhydrid (NaH), bei RT oder seiner Lösung in Tetrahydrofuran (THF) mit Lithiumhexamethyldisilazan bei –78°C hergestellt werden.
  • Schritt 2
  • Die Behandlung von Pyrrol 1 mit einem Acylierungsmittel, wie Trichloracetylchlorid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, bei RT bis 50°C, gefolgt von der Behandlung mit Natriummethoxid, kann trisubstituiertes Pyrrol 2 ergeben. In einer anderen Ausführungsform kann nach dem veröffentlichten Verfahren von (M. Suzuki, M. Miyoshi, K. Matsumoto, J. Org. Chem. 1974, 39, 1980) durch Erwärmen eines Aldehyds, wie Acetaldehyd, mit 2 Äquivalenten Ethylisocyanoacetat in Gegenwart einer Base, wie DBU, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, die Verbindung 2 erhalten werden.
  • Schritt 3
  • Das Pyrrol 2 kann mit einem Aminierungsreagens, wie Diphenylphosphorylhydroxylamin, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, bei RT in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid (DMF), aminiert werden.
  • Schritt 4
  • Das N-aminierte Pyrrol 3 kann beim Erhitzen auf 120 bis 195°C mit Formamid eine Cyclisierung erfahren, wobei sich 1,2,4-Triazin 4 ergibt.
  • Schritt 5
  • Aus der Verbindung 4 kann nach der Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxybromid, bei 60 bis 115°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Co-Lösungsmittels, wie 1,2-Dichlorethan, die Verbindung 5 erhalten werden.
  • Schritt 6
  • Die Verbindung 5 wird mit Aminen, wie Anilinen, in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, umgesetzt, wobei die Verbindung 6 erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung 5 mit einem Anion einer heterocyclischen Verbindung, wie Oxindol, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, behandelt. Schema 3
    Figure 00230001
    wobei Ra = XR2, Rb = R6, wie vorstehend beschrieben
  • Schritt 1
  • Ein geeignet N-geschützter Glycinester, wie mit einer Benzylgruppe, kann bei RT bis 80°C zu Dialkylmethylenmalonat gegeben werden, wobei die Verbindung 1 erhalten wird.
  • Schritt 2
  • Die Verbindung 1 kann eine Cyclisierung erfahren, wobei nach der Behandlung mit einer starken Base, wie Lithiumhexamethyldisilazan, bei –78°C bis RT in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, das Pyrrol 2 gebildet wird.
  • Schritt 3
  • Die Verbindung 2 kann durch die Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie Iodmethan oder Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder DMF, alkyliert werden.
  • Schritt 4
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung 3 kann, wenn sie gegebenenfalls durch Gruppen, wie Benzyl, geschützt wurde, durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium, in Gegenwart von Ammoniumformiat erzielt werden.
  • Schritt 5
  • Die Verbindung 4 kann auf eine Art und Weise, die zu der in Schema 2 beschriebenen analog ist, in die Verbindung 5 umgewandelt werden.
  • Schritt 6
  • Die Hydrolyse der Estergruppe in der Verbindung 5 kann durch die Behandlung mit einer Base, wie wässrigem Kaliumhydroxid, erzielt werden. Die so erhaltene Säure kann in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie DCC oder PyBrop, mit einem Amin gekoppelt werden. Schema 4
    Figure 00240001
    wobei X = NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14COO, NR15SO2, NR16SO2NR17, wie vorstehend beschrieben.
  • Schritt 1
  • Die Verbindung 5 von Schema 3 kann durch die Behandlung mit einer Base, wie wässrigem Kaliumhydroxid, in eine Carbonsäure umgewandelt werden. Diese Säure kann durch die Behandlung mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart eines Alkohols, wie Benzylalkohol, in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, eine Curtius-Umlagerung erfahren, wobei sich die Verbindung 1 ergibt.
  • Schritt 2
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Carbamatgruppe kann, wenn sie gegebenenfalls durch Gruppen, wie Carbobenzyloxy, geschützt wurde, durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium, erzielt werden.
  • Schritt 3
  • Die Aminogruppe der Verbindung 2 kann zum Beispiel durch die Behandlung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie DCC, acyliert werden oder kann zum Beispiel durch die Behandlung mit einem Sulfonylchlorid sulfonyliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Aminogruppe der Verbindung 2 mit Alkylhalogeniden alkyliert werden oder kann mit Aldehyden in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, eine reduktive Aminierung erfahren. Schema 5
    Figure 00250001
    wobei Ra = XR2; Rc, Rd = R6 und R1 = H oder COOR26, wie vorstehend beschrieben.
  • Schritt 1
  • Die geeignet geschützte Verbindung 1 (Iminodicarboxylat) kann durch die Behandlung mit Dialkyloxalat in Gegenwart einer Base, wie Natriummethoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, cyclisiert werden.
  • Schritt 2
  • Die Verbindung 2 erfährt, wenn sie gegebenenfalls mit tert-Butylester geschützt wurde, nach der selektiven Abspaltung der Schutzgruppe, wie zum Beispiel mit Trifluoressigsäure (TFA), eine Decarboxylierung, wobei sich die Verbindung 3 ergibt, wobei R1 = H. Zur Bildung der Verbindung 3, wobei R1 = COOR26, wird Schritt 2 weggelassen.
  • Schritt 3
  • Die Hydroxygruppe der Verbindung 3 kann durch die Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, verethert werden.
  • Schritt 4
  • Von der Verbindung 4 kann, wenn sie gegebenenfalls mit einer Benzylgruppe geschützt wurde, die Schutzgruppe durch Hydrierung abgespalten werden, wobei die Verbindung 5 erhalten wird.
  • Schritt 5
  • Die Verbindung 5 kann dann auf eine Art und Weise, die zu der in Schritt 4 von Schema 3 beschriebenen analog ist, gefolgt von den Schritten 3 bis 6 von Schema 2 in die Verbindung 6 umgewandelt werden. Schema 6
    Figure 00270001
    X1 = Halogen
    Re = R6, wie vorstehend beschrieben
  • Schritt 1
  • Die Verbindung 5 von Schema 2 kann zum Beispiel durch die Behandlung mit Phenoxidanion an der 4-Position verethert werden.
  • Schritt 2
  • Die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie DIBAL, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, kann den Alkohol 2 ergeben.
  • Schritt 3
  • Die Oxidation des Alkohols kann durch die Behandlung der Verbindung 2, zum Beispiel mit MnO2 bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, erzielt werden.
  • Schritt 4
  • Die Behandlung der Verbindung 3 mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA), in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gefolgt von wässriger Hydrolyse mit einer Base, wie Kaliumhydrogencarbonat, kann die Hydroxyverbindung 4 ergeben.
  • Schritt 5
  • Die Alkylierung der Phenolgruppe in der Verbindung 4 mit einem Mittel, wie Iodmethan, in Gegenwart einer Base, wie NaH, bei RT bis 100°C kann die Verbindung 5 ergeben.
  • Schritt 6
  • Die Hydrolyse der Verbindung 5 kann durch die Behandlung mit einer Säure, wie wässriger HCl, bei erhöhter Temperatur erzielt werden, wobei sich die Verbindung 6 ergibt.
  • Schritt 7
  • Die Verbindung 6 kann unter Verwendung von Verfahren, die zu denen in Schema 2 beschriebenen analog sind, in die Verbindung 7 umgewandelt werden. Schema 7
    Figure 00290001
    wobei Rf, Rg = R2, wie vorstehend beschrieben
  • Schritt 1
  • Eine Verbindung 3 von Schema 6 kann zum Beispiel mit Phosphonaten, wie Methyldiethylphosphonoacetat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlorethan, in Gegenwart einer Base, wie NaH, eine Wittig-Reaktion erfahren, wobei sich die Verbindung 1 ergibt.
  • Schritt 2
  • Die Doppelbindung kann durch die Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, hydriert werden.
  • Schritt 3
  • Die Verbindung 2 kann durch in Schema 2 beschriebene Verfahren in die Verbindung 3 umgewandelt werden.
  • Schritt 4
  • Die Hydrolyse des Esters, wie vorstehend beschrieben, gefolgt von der Kopplung der so erhaltenen Säure mit einem Amin in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie DCC, kann die Verbindung 4 ergeben.
  • Zusätzlich können unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind, andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Im besonderen stellen die folgenden Beispiele zusätzliche Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung bereit.
  • Die Erfindung wird nun durch das/die folgenden Arbeitsbeispiel/e, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C), wenn es nicht anders angegeben wurde. Reinigungen durch HPLC wurden auf C18-Umkehrphasensäulen (RP) unter Verwendung von Wasser-Methanol-Gemischen und Trifluoressigsäure als Pufferlösung durchgeführt. Diese Beispiele dienen eher zur Veranschaulichung als zur Einschränkung, und es ist selbstverständlich, dass es andere Ausführungsformen geben kann, die in das Wesen und den Umfang der Erfindung, wie durch die hier angefügten Ansprüche definiert, fallen.
  • Beispiel 1
    Figure 00300001
    N-(4-Chlorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • A. 4-Brompyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,37 mmol) Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on [wie in S. A. Patil, B. A. Otter und R. S. Klein, J. Het. Chem. 31, 781–786 (1994) beschrieben, hergestellt] und 0,5 g Phosphoroxybromid wurde unter Argon 20 min auf 60°C erwärmt. Anfänglich wurde eine klare, orange Schmelze erhalten, die sich bei fortgesetztem Erwärmen zu einem gelben Feststoff verfestigte. Eis wurde unter kräftigem Rühren zu dem Feststoff gegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesätt. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich 63 mg der rohen Verbindung A als oranges Öl ergaben, das beim Stehenlassen kristallisierte. (M + H)+ = 198+, 200+.
  • B. 4-(4-Chlorphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Eine Lösung von 60 mg (0,3 mmol) der Verbindung A und 38 mg (0,3 mmol) p-Chloranilin in 1,5 ml Acetonitril wurde über Nacht bei RT und unter Argon gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde erhalten, der durch Filtration entfernt wurde. Der Filterkuchen wurde in Ethylacetat suspendiert, und gesätt. NaHCO3 wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich 23 mg (0,094 mmol, 31%) von Beispiel 1 als weißer Feststoff ergaben. (M + H)+ = 245+.
  • Beispiel 2
    Figure 00310001
    2-Methyl-5-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)phenol
  • Die Verbindung von Beispiel 2 wurde aus der Verbindung A von Beispiel 1 und 3-Hydroxy-4-methylanilin, wie für die Verbindung B von Beispiel 1 beschrieben, als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 49% hergestellt. (M + H)+ = 241+.
  • Beispiel 3
    Figure 00320001
    N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Die Verbindung von Beispiel 3 wurde aus der Verbindung A von Beispiel 1 und 2-Fluor-4-chloranilin, wie für die Verbindung B von Beispiel 1 beschrieben, als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 40% hergestellt. (M – H)+ = 263+.
  • Beispiel 4
    Figure 00320002
    7-Brom-N-(4-chlorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Eine Lösung von 19 mg Brom in 100 ml Essigsäure wurde tropfenweise zu einer Lösung von 26 mg (0,11 mmol) von Beispiel 1 in 1 ml Essigsäure gegeben. Während der Zugabe wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Es wurde unter Argon 1 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesätt. NaHCO3 behandelt. Die klare, farblose organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich ein weißer, fester Rückstand ergab. Dieses Material wurde auf einer Silicagelsäule mit 15 cc einer Flashchromatographie unterzogen. Eine Elution mit Chloroform (100%ig) ergab 18 mg (0,06 mmol, 50%) von Beispiel 4 als weißen Feststoff. (M + H)+ = 323, 325+.
  • Beispiel 5
    Figure 00330001
    2-Methyl-5-[(6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol
  • A. 2-Formyl-3-methylpyrrol/2-Formyl-4-methylpyrrol
  • 3,81 ml (41 mmol) Phosphoroxychlorid wurden bei 0°C unter Argon tropfenweise zu 3,15 ml (41 mmol) DMF gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und es wurde 15 min weiter gerührt. Die Lösung wurde mit 9 ml 1,2-Dichlorethan verdünnt und erneut auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 3,0 g (37 mmol) 3-Methylpyrrol in 9 ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min unter Rückfluss erhitzt, auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 16,2 g (203 mmol) Natriumacetat in 45 ml Wasser wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluss erhitzt, und man ließ es auf Raumtemperatur abkühlen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesätt. NaHCO3 bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich ein dunkler, öliger Feststoff ergab, der durch Flashchromatographie (10% EtOAc:Hexan) gereinigt wurde, wobei sich 3,6 g (89%) eines Gemisches aus 2-Formyl-3-methylpyrrol und 2-Formyl-4-methylpyrrol, 4:1, als blassgelber Feststoff ergaben.
  • B. 1-Amino-2-aminocarbonyl-4-methylpyrrol
  • Die Verbindung A wurde, wie in S. A. Patil, B. A. Otter und R. S. Klein, J. Het. Chem. 31, 781–786 (1994), beschrieben, als Isomerengemisch aminiert, wobei ein Gemisch aus 1-Amino-2-cyano-3-methylpyrrol und 1-Amino-2-cyano-4-methylpyrrol, 2:1, in einer kombinierten Ausbeute von 20% gebildet wurde. Das Gemisch aus Nitrilen wurde, wie in der Literaturangabe beschrieben, hydrolysiert, wobei die Verbindung B sowie nicht-umgesetztes 1-Amino-2-cyano-3-methylpyrrol gebildet wurden, die durch Flashchromatographie (10% EtOAc:Hexan) getrennt wurden.
  • C. 6-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Die Verbindung C wurde, wie in S. A. Patil, B. A. Otter und R. S. Klein, J. Het. Chem. 31, 781–786 (1994), beschrieben, aus der Verbindung B hergestellt.
  • D. 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Das Beispiel 5 wurde aus der Verbindung C unter Verwendung der 2-stufigen Sequenz der Verbindung A von Beispiel 1 und der Verbindung B von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-methylanilin hergestellt. (M + H)+ = 255.
  • Beispiel 6
    Figure 00340001
    N-(4-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung A von Beispiel 1 und 2-Fluor-4-bromanilin, wie für die Verbindung B von Beispiel 1 beschrieben, als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 57% hergestellt. (M + H)+ = 307, 309.
  • Beispiel 7
    Figure 00340002
    2-Methyl-5-[(5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol
  • A. 1-Amino-2-aminocarbonyl-3-methylpyrrol
  • Eine Lösung von 290 mg (2,4 mmol) 1-Amino-2-cyano-3-methylpyrrol (wie bei der Verbindung B von Beispiel 5 beschrieben, hergestellt) und 3,5 g (62 mmol) Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser und 28 ml Ethanol wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde fast bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde mit zusätzlichem Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich 274 mg (82%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
  • B. 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Das Beispiel 7 wurde aus der Verbindung A, wie für die Verbindungen C und D von Beispiel 5 beschrieben, hergestellt. (M + H)+ = 255.
  • Beispiel 8
    Figure 00350001
    N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Das Beispiel 8 wurde aus 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on unter Verwendung der 2-stufigen Sequenz der Verbindungen A und B von Beispiel 1 und unter Verwendung von 2-Fluor-4-bromanilin als weißer Feststoff in einer Gesamtausbeute von 29% hergestellt. (M + H)+ = 321, 323.
  • Beispiel 9
    Figure 00350002
    N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Das Beispiel 9 wurde aus der Verbindung C von Beispiel 5 unter Verwendung der 2-stufigen Sequenz der Verbindung A und der Verbindung B von Beispiel 1 und unter Verwendung von 2-Fluor-4-bromanilin als weißer Feststoff in einer Gesamtausbeute von 20% hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10% Ethylacetat/Hexan gereinigt. (M + H)+ = 321, 323.
  • Beispiel 10
    Figure 00360001
    1-[2,3-Dihydro-6-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)-1H-indol-1-yl]ethanon
  • Das Beispiel 10 wurde aus der Verbindung A von Beispiel 1 und 1-Acetyl-6-aminoindolin, wie für die Verbindung B von Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 10% Isopropanol/Methylenchlorid zur Extraktion und unter Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 4% hergestellt. (M + H)+ = 294.
  • Beispiel 11
    Figure 00360002
    2-Methyl-5-[(7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol
  • A. 2-Methylpyrrol
  • Eine Lösung von 4,0 g (40 mmol) 2-Formylpyrrol wurde bei RT und unter Argon zu 80 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether (80 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise gegeben, dass ein schwaches Sieden unter Rückfluss aufrechterhalten wurde. Das Sieden unter Rückfluss wurde 6 h fortgesetzt. Das überschüssige Hydrid wurde durch die aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 3 ml Wasser (unter Kühlen), 3 ml 15%igem Natriumhydroxid und 9 ml Wasser hydrolysiert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde mit zusätzlichem Ether gut gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, und der dunkle, ölige Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das so erhaltene dunkle Öl wurde destilliert (Kugelrohr, 700 mm, 100°C), wobei sich 1,13 g (35%) der Verbindung A als klares, farbloses Öl ergaben.
  • B. 2-Formyl-5-methylpyrrol
  • 0,64 ml POCl3 wurden unter Kühlen mit Eis und Argon tropfenweise zu 0,54 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch, das sich während der Zugabe verfestigte, wurde mit einem warmen Wasserbad schwach erwärmt, und die klare, farblose Lösung wurde, nachdem die Zugabe beendet war, zusätzliche 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 ml 1,2-Dichlorethan verdünnt, und eine Lösung von 510 mg (6,3 mmol) der Verbindung A wurde unter Kühlen tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 15 min unter Rückfluss erhitzt, mit Eis abgekühlt, und eine Lösung von 2,6 g (31,5 mmol) Natriumacetat wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min auf 80°C erwärmt, auf RT abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich ein dunkles Öl als Rückstand ergab. Dieses Material wurde einer Flashchromatographie auf Silica mit 10% EtOAc:Hexan unterzogen, wobei sich 126 mg (18%) der Verbindung B als hellgelbbrauner Feststoff ergaben.
  • C. 1-Amino-2-cyano-5-methylpyrrol
  • Eine Lösung von 140 mg (1,28 mmol) der Verbindung B in 2 ml Methylenchlorid wurde bei RT und unter Argon schnell tropfenweise zu einer Lösung von 290 mg (1,35 mmol) MSH (O-Mesitylensulfonylhydroxylamin) in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Eine tiefrote Lösung wurde erhalten, die zusätzliche 0,5 h gerührt wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit gesätt. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich ein tiefrotes Öl ergab. Eine Lösung dieses Materials in 5 ml DMF wurde bei RT und unter Argon tropfenweise zu einer Suspension von 102 mg (2,56 mmol) Natriumhydrid in 5 ml DMF gegeben. Die rote Farbe wurde zerstört, und das Reaktionsgemisch wurde dunkelgelb. Es wurde zusätzliche 0,5 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde mit Eis abgekühlt, und eine Lösung von 385 mg (1,8 mmol) MSH in 5 ml DMF wurde zugegeben. Es wurde 1 h unter Kühlen weiter gerührt. Die dunkle Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden entfernt. Das so erhaltene dunkelrote Öl wurde einer Flashchromatographie auf Silica mit 20% EtOAc:Hexan unterzogen, wobei sich 100 mg (65%) der Verbindung C als gelber Feststoff ergaben.
  • D. 1-Amino-2-aminocarbonyl-5-methylpyrrol
  • 100 mg (0,82 mmol) der Verbindung C wurden zu einer Lösung von 1,1 g (20 mmol) KOH in 2,5 ml Wasser gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt und 4 h auf 50°C erwärmt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde in Ethylacetat gelöst, die Lösung wurde getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich 58 mg der Verbindung D als gelber Feststoff ergaben. Das wässrige Filtrat wurde 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich zusätzliche 11 mg der Verbindung D als gelber Feststoff (insgesamt 69 mg, 60%) ergaben.
  • E. 7-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Eine Lösung von 65 mg (0,47 mmol) der Verbindung D in 0,5 ml Ameisensäure wurde 4 h auf 100°C erwärmt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Flashchromatographie auf Silica mit 50% EtOAc:Hexan unterzogen, wobei sich 53 mg (76%) der Verbindung E als weißer Feststoff ergaben.
  • F. 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Das Beispiel 11 wurde aus der Verbindung E unter Verwendung der 2-stufigen Sequenz der Verbindung A von Beispiel 1 und der Verbindung B von Beispiel 1 und unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-methylanilin als weißer Feststoff in einer Gesamtausbeute von 30% hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt. (M + H)+ 255.
  • Beispiel 12
    Figure 00390001
    N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
  • Das Beispiel 12 wurde aus der Verbindung E von Beispiel 11 unter Verwendung der 2-stufigen Sequenz der Verbindung A von Beispiel 1 und der Verbindung B von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-bromanilin als weißer Feststoff in einer Gesamtausbeute von 33% hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 10% Ethylacetat/Hexan gereinigt. (M + H)+ = 321, 323.
  • Beispiel 13
    Figure 00390002
    5-[(5,7-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol
  • A. 2-Formyl-3,5-dimethylpyrrol
  • Phosphoroxychlorid (57,8 mmol) wurde unter Argon bei 0°C während 5 min tropfenweise zu Dimethylformamid (4,5 ml, 57,8 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 15 min wurde 1,2-Dichlorethan (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 2,4-Dimethylpyrrol (52,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde während 15 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt. Eine Lösung von Natriumacetat (24 g) in Wasser (75 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde erneut 20 min unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt war, wurde es mit CH2Cl2 verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 5,2 g (80%) der gewünschten Verbindung 2-Formyl-3,5-dimethylpyrrol bereitgestellt wurden. [M + H]+ = 124,1, [M – H]– = 122,0.
  • B. 5,7-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Die Verbindung B wurde aus A, wie in [S. A. Patil, B. A. Otter und R. S. Klein, J. Het. Chem. 31, 781–786 (1994)] beschrieben, hergestellt. Somit ergab die Entfernung von Ameisensäure nach der Reaktion 5 mg (95%) der Verbindung B. 1H-NMR (CD3OD): δ 7,40 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
  • C. 5,7-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandeln der Verbindung B mit 3-Hydroxy-4-methylanilin, wie für die Verbindung B von Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Somit wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC 14 mg (25%) 5,7-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin als weißer Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 269,2, ESI [M – H]– = 267,0; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,20 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
  • Beispiel 14
    Figure 00410001
    5-[(6-Ethyl-5,7-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung von Beispiel 13 aus 3,5-Dimethylpyrrol entspricht, aus 2,4-Dimethyl-3-ethylpyrrol hergestellt. Somit wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC 19 mg (21%) 5,7-Dimethyl-6-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin als weißer Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ 297,3, [M – H]– = 295,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 9,67 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,90 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 15
    Figure 00410002
    5-[(5,6-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol
  • A. Herstellung von 3,4-Dimethylpyrrol
  • Eine Lösung von LiAlH4 in THF (1 M, 71,01 mmol) wurde langsam in einen Kolben, der wasserfreien Diethylether (160 ml) enthielt, gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Diethyl-3,4-pyrroldicarboxylat (5,0 g, 23,67 mmol) wurde während 15 min portionsweise als Feststoff zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht auf 45°C (Rückfluss) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und Na2SO4·10H2O (15 g) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und 15 ml 10%iges, wässriges NH4Cl wurden langsam zugegeben, und das Gemisch wurde zusätzliche 15 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) gespült. Das Filtrat wurde über Na2SO4 getrocknet und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 10–20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 540 mg (24%) 3,4-Dimethylpyrrol bereitgestellt wurden. MS: [M – H]– = 94,0.
  • B. 5,6-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Die Verbindung A wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung von Beispiel 13 aus 3,5-Dimethylpyrrol entspricht, in die Titelverbindung umgewandelt. Somit wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC 19 mg (21%) 5,6-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin als weißer Feststoff erhalten. [M + H]+ = 269,2, [M – H]– = 267,0; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,30 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
  • Beispiel 16
    Figure 00420001
    5-[(5-Ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol
  • A. Herstellung von 2-Formyl-3-ethylpyrrol
  • 3-Ethylpyrrol wurde in ein Gemisch aus der Verbindung A und 2-Formyl-4-ethylpyrrol, wie in der Herstellung der Verbindung A von Beispiel 5 beschrieben, umgewandelt. [M + H]+ = 124,1.
  • B. Herstellung von 5-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Das vorstehend erhaltene Gemisch wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung von Beispiel 5 aus der Verbindung B von Beispiel 5 entspricht, in die Titelverbindung umgewandelt. Somit wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC 22 mg (26%) 5-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin als weißer Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ 269,2, [M – H]– = 267,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,80 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99–6,89 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 17
    Figure 00430001
    5-[[2-(Dimethylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]-2-methylphenol
  • 5-Amino-o-cresol (35 mg, 0,28 mmol) wurde unter Argon zu einer Lösung von 4-Chlor-2-dimethylaminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amin (50 mg, 0,26 mmol) (Tetrahedron, 3037, 52, 1996, José Ma. Quintela, Maria J. Moreira und Carlos Peinador) in Ethanol (2,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen fiel ein Feststoff aus, der aus warmem Ethanol umkristallisiert wurde, wobei 52 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. MS: (M + H)+ = 284,2, ESI [M – H]– = 282,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,13–6,98 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).
  • Beispiel 18
    Figure 00430002
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • A. 3-Carboethoxy-4-phenylpyrrol
  • Eine Lösung von Tosylmethylisocyanid (8,1 g, 41 mmol) in THF wurde bei –78°C tropfenweise während 45 min zu einer 1,0 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF (41 ml, 41 mmol) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch zusätzliche 45 min gerührt wurde, wurde eine Lösung von trans-Ethylcinnamat (7,3 g, 41 mmol) in THF (40 ml) während 40 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesätt., wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 20–30% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 3,4 g (41%) 3-Carboethoxy-4-phenylpyrrol als grauweißer Feststoff bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,62 (br s, 1H), 7,57–7,12 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • B. 3-Carboethoxy-4-phenyl-5-formylpyrrol
  • Die Verbindung A wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung der Verbindung A von Beispiel 5 aus 3-Methylpyrrol entspricht, in die Titelverbindung (Ausbeute 74%) umgewandelt. [M – H]– = 242.
  • C. 3-Carboethoxy-4-phenyl-5-cyanopyrrol
  • Hydroxylaminhydrochlorid (0,18 g, 2,6 mmol) wurde unter Argon bei RT zu einer Lösung der Verbindung B (0,55 g, 2,4 mmol) in Pyridin (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Essigsäureanhydrid (0,25 ml, 2,6 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h auf 95°C erwärmt. Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben, um die Reaktion zu stoppen, und das Gemisch wurde (3×) mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 25–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,1 g (17%) der Verbindung C als Feststoff bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,92 (br s, 1H), 7,52–7,30 (m, 6H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • D. 1-Amino-3-carboethoxy-4-phenyl-5-cyanopyrrol
  • Die Verbindung C (0,1 g, 0,42 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 0°C zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, 33 mg, 0,83 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 10 min bei 0°C wurde Diphenylphosphorylhydroxylamin (0,19 g, 0,83 mmol) rein zugegeben, gefolgt von DMF (3 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 25°C gerührt, und dann mit Phosphatpuffer, pH 7 (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 25–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 94 mg (85%) der Verbindung D bereitgestellt wurden. 1H-NMR CDCl3): δ 10,2 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47–7,35 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • E. 5-Phenyl-6-carboethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Natriumperborattetrahydrat (0,28 g, 2 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung D (94 mg, 0,4 mmol) in Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h auf 50°C erwärmt und dann mit Wasser (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ameisensäure 5 h auf 60°C erwärmt. Die Ameisensäure wurde entfernt, und das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 2–5% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 26 mg (26%) der Verbindung E bereitgestellt wurden. [M – H]– = 282.
  • F. 5-Phenyl-6-carboethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Phosphoroxybromid (130 mg, 5 Äq.) wurde mit der Verbindung E (26 mg, 0,092 mmol) vereinigt und 45 min auf 60°C erwärmt. Die Schmelze wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (4 × 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesätt. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH3CN (1,0 ml) und DMF (0,2 ml) gelöst, und 5-Amino-o-cresol (16 mg, 0,13 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde zuerst durch Radialchromatographie auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter Eluieren mit einem Gradienten aus 2–5% Methanol in Chloroform und dann durch präparative DC (Silicagel, 2% Methanol in Chloroform) gereinigt, wobei 6 mg (17%) der Titelverbindung als gelblicher Feststoff bereitgestellt wurden. [M + H]+ 389; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47–7,44 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 19
    Figure 00460001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • A. 3-Methylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester
  • Trichloracetylchlorid (89 ml, 798 mmol) wurde bei –40°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (106,4 g, 798 mmol) in Dichlorethan (700 ml) gegeben. Eine Lösung von 4-Methylpyrrol-3-carbonsäuremethylester (37 g, 266 mmol, durch das Verfahren, das der Verbindung A von Beispiel 18 entspricht, unter Verwendung von Methylcrotonat hergestellt) in Dichlorethan (200 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf RT erwärmt und über das Wochenende (65 h) gerührt. Kaltes und vorher hergestelltes Aluminiumchlorid (53,2 g) und Trichloracetylchlorid (44,6 g) in Dichlorethan (450 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach zusätzlichen 24 h wurde das Gemisch vorsichtig in ein Eis-Wasser-Bad (2 l) gegossen, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 N HCl und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein dunkles Öl ergab. Dieses Öl wurde in Methanol (400 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Natriummethoxid (25%ig in Methanol) wurde zu dieser Lösung gegeben, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug. Nach 1 h wurde das Gemisch konzentriert und dann mit Eiswasser (1 l) verdünnt, und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene braune Feststoff wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 44,3 g (84%) der Verbindung A bereitgestellt wurden. MS: [M + H]– = 196.
  • B. 1-Amino-3-methylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester
  • Die Verbindung B wurde auf eine Art und Weise, die der Verbindung D von Beispiel 18 entspricht, aus der Verbindung A (46 g, 213 mmol) hergestellt, außer dass der größte Teil des Lösungsmittels vor der Zugabe von Wasser entfernt wurde. Somit wurden nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 25–30% Ethylacetat in Hexan 38 g (84%) der Verbindung B als weißer Feststoff erhalten. ESI [M + H]+ = 213,1.
  • C. 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäuremethylester
  • Die Verbindung B (38 g, 179 mmol) wurde mit Formamid (400 ml) vereinigt und 6 h auf 165°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Waschen mit Ether/Hexan (7/3) gereinigt, wobei 33,4 g (90%) der Verbindung C als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. ESI MS: [M – H]– = 206,0.
  • D. 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung der Verbindung F von Beispiel 18 entspricht, hergestellt. Somit wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC 13,5 mg (42%) der Titelverbindung als gelblicher Feststoff erhalten. ESI [M + H]+ = 313,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
  • Beispiel 20
    Figure 00480001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • Eine 1,0 M wässrige LiOH-Lösung (0,16 mmol) wurde bei 0°C zu Beispiel 19 (26 mg, 0,083 mmol) in einem Gemisch aus THF (0,6 ml), Methanol (0,2 ml) und Wasser (0,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 2 h gerührt. Eine zusätzliche Lösung von LiOH (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,25 h auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger, wässriger HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Ethylacetat (4 × 7 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei 16 mg (67%) der Titelverbindung als grauweißer Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 299,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,87 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
  • Beispiel 21
    Figure 00480002
    1-[[4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbonyl]-4-methylpiperazin
  • N-Methylpiperazin (3,5 μl, 0,03 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (3 mg, 0,023 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7 mg, 0,05 mmol) wurden bei 25°C zu einer Lösung von Beispiel 20 (7 mg, 0,023 mmol) in DMF (0,4 ml) gegeben. Nach 24 h wurde das Gemisch konzentriert, mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (2 × 5 ml) gewaschen. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 5–10% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 6,23 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 381,3; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82–3,44 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53–2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
  • Beispiel 22
    Figure 00490001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • Das Beispiel 20 (7 mg, 0,023 mmol) wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung von Beispiel 21 aus dem Beispiel 20 entspricht, in 6 mg (65%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umgewandelt. MS: [M + H]+ = 395,3; 1H-NMR (DMF-d7): δ 9,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,10–7,05 (m, 2H), 3,49–3,47 (m, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
  • Beispiel 23
    Figure 00490002
    4-[(3-Methoxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Trimethylsilyldiazomethan (21 μl einer 2,0 M Lösung in THF) wurde zu einer Lösung von Beispiel 19 (10,8 mg, 0,04 mmol) in CH3CN (0,5 ml) und Methanol (0,1 ml) gegeben. Nach 24 h zeigte eine DC, dass keine Reaktion stattgefunden hatte. DMF (0,2 ml) und zusätzliches Trimethylsilyldiazomethan (0,1 ml) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 24 h gerührt. Nach der Zugabe von zusätzlichen 1,1 Äq. Trimethylsilyldiazomethan zeigte eine LC/MS das Verschwinden des Ausgangsalkohols. Essigsäure (2 Tropfen) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde zuerst durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 2–5% Methanol in Chloroform und dann durch präparative HPLC gereinigt, wobei 2,8 mg (25%) von Beispiel 23 als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. [M + H]+ = 327,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
  • Beispiel 24
    Figure 00500001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 0,15 ml) wurde bei –78°C unter Argon zu einer Suspension von Beispiel 19 (23 mg, 0,08 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemsch wurde während 45 min allmählich auf 0°C erwärmt. Eine DC zeigte, dass Ausgangsmaterial zurückblieb, und 1 zusätzliches Äquivalent Diisobutylaluminiumhydrid wurde bei 0°C zugegeben. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch in wässriges Kaliumnatriumtartrat gegossen und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (4 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 5–10% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 8 mg (38%) von Beispiel 24 als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 285,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
  • Beispiel 25
    Figure 00510001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)methylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • A. 5-Methyl-6-carbomethoxy-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • t-Butyldimethylsilylchlorid (19 mg, 0,13 mmol) und Imidazol (11 mg, 0,15 mmol) wurden bei 25°C unter Argon zu einer Lösung von Beispiel 19 (31 mg, 0,1 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über Nacht bei –40°C gelagert. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 42 mg (100%) der Verbindung A bereitgestellt wurden. MS: (M + H)+ 427,4.
  • B. 5-Methyl-6-carbomethoxy-4-(3-methoxy-4-methylphenyl-N-methylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • NaH (5,5 mg, 0,14 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung der Verbindung A (29 mg, 68 μmol) in THF (0,7 ml) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden Methyliodid (17 μl, 0,27 mmol), gefolgt von DMF (80 μl) zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch während 1 h auf 25°C erwärmen. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Phosphatpuffer, pH 7 (1 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 25–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Der Rückstand wurde in THF (1 ml) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Tetrabutylammoniumfluorid (0,1 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon bei 0°C 45 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Phosphatpuffer, pH 7, gequencht und mit Ethylacetat (3 × 2 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch Rotationschromatographie auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter Eluieren mit 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 10 mg (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 327,3; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
  • Beispiel 26
    Figure 00520001
    2-Methyl-5-[5-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]phenol
  • A. 5-Methyl-6-hydroxymethyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 0,30 ml) wurde bei –78°C unter Argon zu einer Lösung der Verbindung A von Beispiel 24 (42 mg, 0,1 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) gegeben. Nach 45 min wurde das Reaktionsgemisch in wässriges Kaliumnatriumtartrat gegossen und 40 min bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei die Verbindung A bereitgestellt wurde, die ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • B. 5-(1,2,4-Pyrazol)methyl-6-hydroxy-4-(3-methoxy-4-methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Triethylamin (75 μmol) und Methansulfonylchlorid (55 μmol) wurden bei 0°C zu einer Lösung der Verbindung A (20 mg, 50 μmol) in CH2Cl2 (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. In einem getrennten Fläschchen wurde 1,2,4-Triazol (10 mg, 0,15 mmol) bei 0°C unter Argon zu NaH (6 mg, 0,15 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und 15 min gerührt und dann erneut auf 0°C abgekühlt. Das Mesylat wurde in 0,5 ml DMF gelöst und in das zweite Fläschchen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 3 h gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch präparative DC auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt. Das erhaltene Material wurde in THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Tetrabutylammoniumfluorid (2,0 Äq.) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Argon bei 0°C 30 min gerührt. Das Material wurde konzentriert und direkt durch präparative DC auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter zweimaligem Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 2,1 mg (10%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 336,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 539 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
  • Beispiel 27
    Figure 00530001
    4-Chlor-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Phosphoroxychlorid (2,5 ml) wurde mit der Verbindung C von Beispiel 19 (100 mg, 0,483 mmol) vereinigt und über Nacht auf 100°C erwärmt. Man ließ die Schmelze auf RT abkühlen und löste sie in Ethylacetat. Das Gemisch wurde mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 101 mg (93%) von Beispiel 27 bereitgestellt wurden. MS: (M + H)+ = 226,6.
  • Beispiel 28
    Figure 00540001
    4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und Indolin (21 mg, 0,177 mmol) in CH3CN (1 ml) wurde 4 h geschüttelt. DMF (0,2 ml) wurde zugegeben, und das rohe Gemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei 12,2 mg (45%) von Beispiel 28 als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. [M + H]+ = 309,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93–6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
  • Beispiel 29
    Figure 00540002
    4-[(3-Carboxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol), Triethylamin (0,1 ml) und 3-Aminobenzoesäure (24 mg, 0,177 mmol) in CH3CN (1 ml) wurde 4 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, mit CH3CN gewaschen, und das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei das Beispiel 29 als Feststoff bereitgestellt wurde. [M + H]+ = 327,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 9,24 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,73–7,58 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
  • Beispiel 30
    Figure 00550001
    4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 6-Aminoindazol (18 mg, 0,13 mmol) in CH3CN (1 ml) und DMSO (0,5 ml) wurde 4 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, mit CH3CN gewaschen, und das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei das Beispiel 30 als weißer Feststoff (13 mg, 45%) bereitgestellt wurde. [M + H]+ = 323,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
  • Beispiel 31
    Figure 00550002
    4-([3-Hydroxy-4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 4'-Amino-2'-hydroxybenzolsulfonanilid (18 mg, 0,13 mmol) in DMF (1 ml) wurde 4 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei das Beispiel 31 als Feststoff (7 mg, 18%) bereitgestellt wurde. [M + H]+ = 454,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51–7,40 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
  • Beispiel 32
    Figure 00560001
    4-(2-Benzothiazolylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • 2-Aminobenzothiazol (16 mg, 0,106 mmol) wurde bei 0°C zu einem Gemisch aus NaH (60%ig, 5 mg, 0,106 mmol) in DMF (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt. Das Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) wurde in DMF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 25°C gerührt und dann mit Phosphatpuffer, pH 7, gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch präparative HPLC gereinigt, wobei das Beispiel 32 als Feststoff (12 mg, 40%) bereitgestellt wurde. [M + H]+ = 340,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,28 (d, J = 72 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
  • Beispiel 33
    Figure 00560002
    5-Methyl-4-[[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Phosphoroxychlorid wurde mit dem Beispiel 19 (30 mg, 0,14 mmol) vereinigt und 15 h auf 100°C erwärmt. Die Schmelze wurde abgekühlt, zur Entfernung von überschüssigem Reagens konzentriert und dann mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesätt., wässrigem NaHCO3 (10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die chlorierte Verbindung von Beispiel 27 bereitgestellt wurde. Der Rückstand wurde in DMF (2 ml) gelöst, und 3-(Methylsulfonylamino)anilin (54 mg, 0,3 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Argon bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das erhaltene Material war offensichtlich ein Salz der gewünschten Verbindung. Das Material wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 gewaschen. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 24 mg (40%) von Beispiel 33. MS: [M + H]+ = 376,2; 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34–7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
  • Beispiel 34
    Figure 00570001
    4-[[3-(Hydroxysulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst, und 3-Aminobenzolsulfonsäure (23 mg, 0,13 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 h bei RT wurde das rohe Reaktionsgemisch durch präparative HPLC gereinigt. Das erhaltene Material war offensichtlich ein Salz der gewünschten Verbindung. Das Material wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 gewaschen. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 9,7 mg (30%) von Beispiel 34. MS: [M + H]+ = 363,2; 1H-NMR (CDCl3/CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52–7,42 (m, 1H), 7,31–7,26 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
  • Beispiel 35
    Figure 00580001
    4-[[3-(Hydrazinocarbonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Beispiel 35 wurde auf eine Art und Weise, die der Herstellung von Beispiel 28 entspricht, aus 3-Aminobenzhydrazid (30 mg, 0,2 mmol) und dem Beispiel 27 (30 mg, 1 mmol) hergestellt, wobei sich 6 mg (18%) eines Feststoffes ergaben. MS: [M + H]+ = 341,2; 1H-NMR (d-DMSO): δ 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H); 7,11–7,05 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (b rs, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
  • Beispiel 36
    Figure 00580002
    4-[[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) wurde auf eine Art und Weise, die der für Beispiel 31 beschriebenen entspricht, mit 3-Aminobenzolsulfonamid (23 mg, 0,13 mmol) behandelt. Das Abdampfen des extrahierenden Lösungsmittels ergab 18,6 mg (58%) eines Feststoffes. MS: [M + H]+ = 362; 1H-NMR (d-DMSO): δ 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91–7,89 (m, 1H), 7,62–7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
  • Beispiel 37
    Figure 00590001
    4-[[3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) wurde auf eine Art und Weise, die der für Beispiel 31 beschriebenen entspricht, mit N-Butyl-3-aminobenzolsulfonamid (30 mg, 0,13 mmol) behandelt. Das Abdampfen des extrahierenden Lösungsmittels ergab 31 mg (89%) eines Feststoffes. MS: [M + H]+ = 418,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84–7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49–7,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,93–2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,44–1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 38
    Figure 00590002
    4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Das Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst, und 5-Amino-2-methoxypyridin (16 mg, 0,13 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h unter Argon bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde konzentriert und direkt durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 25–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, und Natriumethoxid (20%), 0,3 g, 10 Äq.) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 75°C 3 h gerührt. Das Rohmaterial wurde direkt durch präparative HPLC gereinigt, wobei 4,3 mg (15%) eines grauweißen Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: (M + H)+ = 314,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
  • Beispiel 39
    Figure 00600001
    4-[(3-Cyanophenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Aminobenzonitril (21 mg, 0,177 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 308,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
  • Beispiel 40
    Figure 00600002
    4-[3-(Acetylamino)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3'-Aminoacetanilid (27 mg, 0,177 mmol) hergestellt. MS: [M + H]– = 340,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20–7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
  • Beispiel 41
    Figure 00610001
    4-[(3-Fluor-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Fluor-4-methylanilin (17 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]– = 315,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19–7,09 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
  • Beispiel 42
    Figure 00610002
    5-Methyl-4-[(4-methyl-3-nitrophenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Nitro-4-methylanilin (20 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 342,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
  • Beispiel 43
    Figure 00620001
    4-[(3-Cyano-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Cyano-4-methylanilin (18 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 323,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
  • Beispiel 44
    Figure 00620002
    4-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 1-Acetyl-6-aminoindolin (23 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 366,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
  • Beispiel 45
    Figure 00630001
    4-[(3-Amino-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Amino-4-methylanilin (16 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 312,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
  • Beispiel 46
    Figure 00630002
    4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 2-Fluor-4-bromanilin (25,1 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 379,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
  • Beispiel 47
    Figure 00640001
    4-(5-Isochinolinylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 5-Aminoisochinolin (19 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 334,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,7, 4,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
  • Beispiel 48
    Figure 00640002
    4-[(3,4-Dimethylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3,4-Dimethylanilin (16 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 310,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
  • Beispiel 49
    Figure 00650001
    4-[[5-(Hydroxymethyl)-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-2-methylanilin (18 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 327,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36–7,21 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
  • Beispiel 50
    Figure 00650002
    4-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 4-Brom-3-methylanilin (25 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 376,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
  • Beispiel 51
    Figure 00660001
    4-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 4-Chlor-3-nitroanilin (23 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 362,7; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
  • Beispiel 52
    Figure 00660002
    4-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amin (20 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]– = 340,3; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
  • Beispiel 53
    Figure 00670001
    5-Methyl-4-[[2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 2-Methyl-5-(methylsulfonyl)anilin (27 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 390,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,09–6,99 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
  • Beispiel 54
    Figure 00670002
    5-Methyl-4-[[4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • 4-Methyl-3-[(methylsulfonyl)anilin] (4,4 μl, 87 μmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Beispiel 53 (16 mg, 51 μmol) in Pyridin (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmt und 4 h gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 6,9 mg (30%) eines Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 390,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
  • Beispiel 55
    Figure 00680001
    4-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-Hydroxyanilin (14 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 299,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
  • Beispiel 56
    Figure 00680002
    4-[[2-(Aminosulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 3-(Aminosulfonyl)anilin (23 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 362,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,97 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
  • Beispiel 57
    Figure 00690001
    4-[(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (28 mg, 0,124 mmol) und 5-Amino-2-methoxyphenol (20 mg, 0,148 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 329,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
  • Beispiel 58
    Figure 00690002
    4-[(3-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 28 analog ist, aus dem Beispiel 27 (28 mg, 0,124 mmol) und 3-Amino-2-methylphenol (18 mg, 0,148 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 313,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
  • Beispiel 59
    Figure 00700001
    4-[(2,3-Dihydro-1H-indol-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 29 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (2,3-Dihydro-1H-indol-6-yl)amin (27 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 324,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
  • Beispiel 60
    Figure 00700002
    5-Methyl-4-[(5-methyl-2-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 30 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (5-Methyl-2-pyridinyl)amin (14 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 298,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
  • Beispiel 61
    Figure 00710001
    4-[(1H-Benzotriazol-5-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 30 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (1H-Benzotriazol-5-yl)amin (14 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 324,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
  • Beispiel 62
    Figure 00710002
    4-[(1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 30 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolinyl)amin (14 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 314,2; 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,09 (br s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
  • Beispiel 63
    Figure 00720001
    4-[[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und [3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amin (14 mg, 0,13 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 376,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
  • Beispiel 64
    Figure 00720002
    4-[(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und (2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-yl)amin (16 mg, 0,1 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 352,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 8,18–8,04 (m, 3H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
  • Beispiel 65
    Figure 00730001
    4-[[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (18 mg, 0,08 mmol) und [3-(Hydroxymethyl)phenyl]amin (12 mg, 0,1 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 313,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
  • Beispiel 66
    Figure 00730002
    4-(1H-Indol-6-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (18 mg, 0,08 mmol) und 1H-Indol-6-ylamin (13 mg, 0,1 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 322,1; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
  • Beispiel 67
    Figure 00740001
    4-[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (22 mg, 0,1 mmol), 5-Aminosalicylsäure (23 mg, 0,15 mmol) und 1 Tropfen Triethylamin hergestellt. MS: [M + H]+ = 343,1; 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,80 (s, 1H), 8,10–8,03 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
  • Beispiel 68
    Figure 00740002
    5-Methyl-4-[(4-phenoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (22 mg, 0,1 mmol) und 5-Aminosalicylsäure (28 mg, 0,15 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 322,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31–7,26 (m, 3H), 7,19–6,95 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
  • Beispiel 69
    Figure 00750001
    5-Methyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-6-phthalazinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (22 mg, 0,1 mmol) und (1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-6-phthalazinyl)amin (27 mg, 0,15 mmol) hergestellt. MS: (M – H)– = 365–.
  • Beispiel 70
    Figure 00750002
    4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (22 mg, 0,1 mmol) und (1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-6-phthalazinyl)amin (19 mg, 0,15 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 342,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
  • Beispiel 71
    Figure 00760001
    5-Methyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,044 mmol) und [1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amin (20 mg) hergestellt, wobei 9,1 mg (50%) eines Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 413,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,00 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35–7,25 (m, 7H), 5,54 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
  • Beispiel 72
    Figure 00760002
    4-[[6-(Acetylamino)-3-pyridinyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,044 mmol) und [6-(Acetylamino)-3-pyridinyl]amin (14 mg, 0,09 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 341,2; 1H-NMR (d-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14–8,01 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
  • Beispiel 73
    Figure 00770001
    5-Methyl-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,044 mmol) und 1H-Pyrazol-3-ylamin (7 mg, 0,09 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 273,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
  • Beispiel 74
    Figure 00770002
    4-[(4-Methoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,044 mmol) und 4-Methoxyanilin (11 mg, 0,09 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 313,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
  • Beispiel 75
    Figure 00780001
    4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,044 mmol) und 3,4-Dimethoxyanilin (14 mg, 0,09 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 343,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84–3,82 (3s, 9H), 2,88 (s, 3H).
  • Beispiel 76
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (23 mg, 0,10 mmol) und 1,3-Dihydroxylbenzol (17 mg, 0,15 mmol) hergestellt. MS: [M + H]– = 300; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78–6,70 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
  • Beispiel 77
    Figure 00780003
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Aus der Lösung von Oxindol (5,32 g, 40 mmol) in THF (150 ml) und DMF (35 ml) wurde durch Spülen mit Argon der Sauerstoff entfernt. Natriumhydrid (60%ig in Öl, 1,7 g, 42 mmol) wurde zu diesem Gemisch in einem Eisbad gegeben. Nach 30 min wurde das Beispiel 27 (3,38 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 1 h bei RT wurde das so erhaltene Gemisch mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde bis zu einem festen Rückstand konzentriert, der mit Dichlormethan und Diethylether verrieben wurde, wobei sich die Titelverbindung als oranger Feststoff (3,5 g, 72%) ergab. MS: [M + H]+ = 323,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H); 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
  • Beispiel 78
    Figure 00790001
    4-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (22 mg, 0,10 mmol) und N-Methyloxindol (22 mg, 0,15 mmol) als gelber Feststoff hergestellt. MS: [M + H]+ = 337,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
  • Beispiel 79
    Figure 00800001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (23 mg, 0,1 mmol) und 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol (40,2 mg, 0,3 mmol) als blassgelber Feststoff (12 mg, 37%) hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,21–7,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
  • Beispiel 80
    Figure 00800002
    5-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-1-chinoxalinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Beispiel 27 (23 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-2-on (44,4 mg, 0,3 mmol) in DMF (0,5 ml) 1 h bei 50°C gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das so erhaltene feste Material wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wurde mit Methanol verrieben, filtriert und erneut getrocknet, wobei 20 mg (59%) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,30–8,25 (m, 2H), 7,12–7,03 (m, 2H), 6,83 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
  • Beispiel 81
    Figure 00810001
    4-[2,3-Dihydro-5-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (24 mg, 0,1 mmol) und (Methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1H-indol (90 mg, 0,4 mmol) hergestellt. Nach der direkten Reinigung durch präparative HPLC wurde das gewünschte Material aufgenommen, konzentriert und mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert. Der Feststoff wurde aufgenommen und getrocknet, wobei ein gelber Feststoff (6 mg, 14%) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04–7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
  • Beispiel 82
    Figure 00810002
    4-Chlor-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • A. 4-Ethylpyrrol-3-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung A wurde durch ein Verfahren, das zur Herstellung der Verbindung A von Beispiel 18 analog ist, aus Ethyl-trans-2-pentenoat hergestellt.
  • B. 5-Ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäureethylester
  • Aus der vorstehenden Verbindung A durch ein Verfahren, das zur Herstellung der Verbindung C von Beispiel 19 aus der Verbindung A von Beispiel 19 analog ist, hergestellt.
  • C. 4-Chlor-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Aus der Verbindung B durch ein Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 27 analog ist, hergestellt. MS: (M + H)+ = 254,6.
  • Beispiel 83
    Figure 00820001
    5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung (369 mg, 88%) wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (290 mg, 1,23 mmol) und 5-Amino-2-methoxypyridin (229 mg, 1,85 mmol) erhalten. MS: [M + H]+ = 342,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).
  • Beispiel 84
    Figure 00820002
    5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • 2,0 M wässriges Natriumhydroxid (0,2 ml, 0,4 mmol) wurde zu einer Lösung von Beispiel 83 (7 mg, 0,02 mmol) in Methanol (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt und 3 h gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 N wässriger HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei 4 mg (65%) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 314,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 85
    Figure 00830001
    5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Trimethylsilyldiazomethan (100 μl einer 10 M Lösung in THF) wurde zu einer Lösung von Beispiel 84 (3 mg, 0,01 mmol) in Methanol (0,3 ml) und Toluol (0,7 ml) gegeben. Nach 30 min wurden Essigsäure und Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 3 mg eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 328,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,94–7,90 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 86
    Figure 00830002
    4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
  • [Triethylamin (19 μl, 0,14 mmol, 1,2 Äq.) und Diphenylphosphorylazid (30 μl, 0,14 mmol) wurden unter Argon zu einer Suspension von Beispiel 84 (36 mg, 0,12 mmol) in 1,4-Dioxan (1,4 ml) mit pulverisierten Molekularsieben mit 4 A gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 85°C erwärmt, und dann wurde Benzylalkohol (24 μl, 0,23 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h auf 85°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und direkt durch Rotationschromatographie auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter Eluieren mit 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 29 mg (60%) eines gelben Öls bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 419,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43–7,35 (m, 5H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 87
    Figure 00840001
    5-Ethyl-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (24 mg, 0,095 mmol) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (17 mg, 0,14 mmol) als Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 339,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 88
    Figure 00850001
    5-Ethyl-4-[(4-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (15 mg, 0,06 mmol) und 4-Methoxyanilin (11 mg, 0,09 mmol) als Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 341,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,33 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
  • Beispiel 89
    Figure 00850002
    4-[(3-Amino-4-methylphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (15 mg, 0,06 mmol) und 1,3-Diamino-4-methylbenzol (19 mg, 0,09 mmol) als Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 340,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (br s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,32–1,23 (m, 6H).
  • Beispiel 90
    Figure 00860001
    4-[(6-Chlor-3-pyridinyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (10 mg, 0,044 mmol) und 5-Amino-2-chlorpyridin (12 mg, 0,088 mmol) als Feststoff erhalten. MS: ESI [M + H]+ = 346,3; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31–1,15 (m, 6H).
  • Beispiel 91
    Figure 00860002
    5-Ethyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (10 mg, 0,044 mmol) und 6-Aminoindazol (10 mg. 0,088 mmol) als Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 351,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 92
    Figure 00870001
    5-Ethyl-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 82 (10 mg, 0,04 mmol) und 4-Aminophenol (9 mg, 0,08 mmol) als Feststoff erhalten. MS: [M + H]– = 327,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34–1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 93
    Figure 00870002
    5-Ethyl-4-[[4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Methansulfonylchlorid (4,8 mg, 0,04 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Beispiel 89 (12 mg, 0,035 mmol) in Pyridin (0,35 ml) und CH2Cl2 (0,7 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 4 h gerührt. CH2Cl2 wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem NaHCO3 gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 30–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei ein Feststoff bereitgestellt wurde. MS: [M + H]+ = 318,2; 1H-NMR CDCl3): δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 3H), 3,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (m, 6H).
  • Beispiel 94
    Figure 00880001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zu dem Verfahren F von Beispiel 77 analog ist, aus dem Beispiel 82 (24 mg, 0,1 mmol) mit Oxindol (17 mg, 0,14 mmol) als gelber Feststoff erhalten. MS: [M + H]+ = 351,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 9,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 95
    Figure 00880002
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • Kaliumhydroxid (1 N wässrige Lösung, 200 ml) wurde zu einer Lösung von Beispiel 77 (3,3 g, 10,2 mmol) in Methanol (600 ml) gegeben, und der Sauerstoff wurde durch Spülen mit Argon aus dem Gemisch entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und bis zu etwa 50 ml konzentriert, und der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl bis zu einem pH-Wert von 4 angesäuert. Der gelbe Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung (2,9 g, 92%) ergab. MS: [M + H]+ = 307,1; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18–7,10 (m, 2H), 6,94–6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
  • Beispiel 96
    Figure 00890001
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • A. [[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(phenylmethyl)amino]methylen]propandisäurediethylester
  • N-Benzylglycinethylester (5,79 g, 30 mmol) wurde mit Diethylethoxymethylenmalonat (6,48 g, 30 mmol) vereinigt und bei 120°C 1 h gerührt. Das Rohmaterial wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet.
  • B. 1-Phenylmethyl-3-hydroxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Die Verbindung A (3,63 g, 10 mmol) in Toluol (30 ml) wurde bei 50°C tropfenweise zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, mit Hexan gewaschen, 500 mg, 12,5 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit 1 N wässriger HCl angesäuert. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 2,70 g (85%) der Verbindung B als rosa Öl bereitgestellt wurden.
  • C. 1-Phenylmethyl-3-methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Die Verbindung B (634 mg, 2 mmol) wurde in Aceton mit Methyliodid (300 mg, 2,1 mmol) und Kaliumcarbonat (500 mg) 10 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 470 mg (71%) der Verbindung C als Gel bereitgestellt wurden.
  • D. 3-Methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Die Verbindung C (27 g, 81,5 mmol) in Ethanol (1 l) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 4 g) und Ammoniumformiat (28 g) gemischt und bei 40 psi und 90°C 18 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (braunes Öl) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 13 g (66%) eines gelbbraunen Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • E. 1-Amino-3-methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Eine Lösung der Verbindung D (13 g, 54 mmol) in DMF (200 ml) wurde unter Rühren und Stickstoff bei 0°C tropfenweise zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, 1,76 g, 70 mmol) in DMF (350 ml) gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch mit DMF (750 ml) verdünnt, und Diphenylphosphorylhydroxylamin (15,7 g, 67,4 mmol) wurde auf einmal zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. Nach 6 h wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wurde mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 13 g (93%) eines Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • F. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung E (100 mg, 0,39 mmol) wurde mit Formamid (1 ml) vereinigt und 6 h auf 180°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 70 mg (76%) der Verbindung F bereitgestellt wurden.
  • G. 4-Chlor-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Phosphoroxychlorid (1 ml) wurde mit der Verbindung F (23,7 mg, 0,1 mmol) vereinigt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Schmelze auf RT abkühlen, und das Phosphoroxychlorid wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohmaterial wurde direkt für die Kopplungsreaktionen verwendet.
  • H. 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • 5-Amino-o-cresol (24,6 mg, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung G (0,1 mmol, Rohprodukt) in Acetonitril (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die so erhaltene dicke Aufschlämmung wurde in Methanol gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgenommen, konzentriert und mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert. Das so erhaltene feste Material wurde aufgenommen und getrocknet, wobei 11,0 mg (32%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 343; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 97
    Figure 00910001
    4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zur Herstellung der Verbindung H von Beispiel 96 analog ist, aus der Verbindung G von Beispiel 96 (0,2 mmol) und 4-Brom-2-fluoranilin (76 mg, 0,3 mmol) hergestellt. Somit wurde sie, als die Reaktion beendet war, konzentriert und mit 1 N wässriger HCl gewaschen, wobei ein Feststoff bereitgestellt wurde, der mit wässrigem NaHCO3 und Wasser verrieben und dann getrocknet wurde, wobei 58 mg (70,9%) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 409, 411 (1:1); 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,83 (s, 1H), 7,97–7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 98
    Figure 00920001
    4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • A. 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • Das Beispiel 97 (40,9 mg, 0,1 mmol) in Methanol (2 ml) wurde mit 2 N wässrigem NaOH (1 ml) 72 h gerührt. Das Gemisch wurde dann 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit 1 N wässriger HCl angesäuert, und der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 38 mg (100%) eines Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • B. 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (10 mg, 0,088 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (10 mg, 0,063 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (20 mg, 0,105 mmol) wurden bei 25°C zu einer Lösung der Verbindung A (14 mg, 0,037 mmol) in DMF (0,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt. Das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC gereinigt, und das Produkt wurde aufgenommen, in sein HCl-Salz umgewandelt und lyophilisiert, wobei 9,5 mg (50%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 477, 479 (1:1); 1H-NMR (CD3OD): δ 8,33 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,65–7,57 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,84–3,78 (m, 4H), 3,48–3,45 (m, 2H), 3,19–3,13 (m, 2H), 2,21–2,05 (m, 4H).
  • Beispiel 99
    Figure 00930001
    4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • 1-(2-Methylaminoethyl)pyrrolidin (10 mg, 0,078 mmol) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (25 mg, 0,056 mmol) wurden zu einer Lösung der Verbindung A von Beispiel 98 (20 mg, 0,052 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Nach 1 h bei 25°C wurde das Gemisch direkt durch präparative HPLC gereinigt, und das Produkt wurde aufgenommen, in sein HCl-Salz umgewandelt und lyophilisiert, wobei 22 mg (80%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 491, 493 (1:1); 1H-NMR (CD3OD): δ 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65–7,55 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,99–3,96 (m, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,58–3,51 (m, 2H), 3,29–3,15 (m, 5H), 2,19–2,07 (m, 4H).
  • Beispiel 100
    Figure 00930002
    5-Methoxy-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung G von Beispiel 96 (0,1 mmol) und 5-Amino-2-methoxypyridin (62 mg, 0,5 mmol) in CH3CN (0,5 ml) wurden 2 h gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Material wurde aufgenommen, konzentriert und mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert. Der Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 12,5 mg (36%) eines roten Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 344; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 101
    Figure 00940001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Oxindol (133 mg, 1 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (60%ig, 44 mg, 1,1 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 20 min bei RT gerührt. Die Verbindung G von Beispiel 96 (0,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 25°C gerührt. Das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC, gefolgt von einer Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt, wobei 5,5 mg (16%) eines gelben Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 353; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75–6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
  • Beispiel 102
    Figure 00940002
    4-[5-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 73 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-Aminocarbonylindolin (23 mg, 0,14 mmol) hergestellt. MS: [M + H]+ = 366,2; 1H-NMR (CDCl3/CD3OH): δ 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
  • Beispiel 103
    Figure 00950001
    5-Methyl-4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (11 mg, 0,05 mmol) und 3-Amino-5-methylpyrazol (7 mg, 0,07 mmol) als weißer Feststoff (2,5 mg, 18%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 287,2; 1H-NMR (CDCl3 mit 1 Tropfen CD3OD): δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
  • Beispiel 104
    Figure 00950002
    4-(2,3-Dihydro-3-oxo-1H-indazol-2-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 31 analog ist, aus dem Beispiel 27 (13 mg, 0,06 mmol) und 3-Indazolinon (12 mg, 0,09 mmol) als weißer Feststoff (4,6 mg, 26%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 324,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42–7,37 (m, 2H), 7,14–7,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
  • Beispiel 105
    Figure 00960001
    4-(2,3-Dihydro-3-oxo-1H-indazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 77 analog ist, aus dem Beispiel 27 (16 mg, 0,07 mmol) und 3-Indazolinon (14 mg, 0,11 mmol) als weißer Feststoff (4,1 mg, 20%) hergestellt. [M + H]+ = 324; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (s, 1H), 8,02–7,99 (m, 2H), 7,83–7,81 (m, 1H), 7,58–7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
  • Beispiel 106
    Figure 00960002
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die zur Herstellung von Beispiel 13 aus 2,4-Dimethylpyrrol analog ist, aus Pyrrolo-3,4-dicarbonsäurediethylester hergestellt. MS: [M + H]+ = 404,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,34–4,28 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 107
    Figure 00970001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die zur Herstellung von Beispiel 106 analog ist, aus Pyrrolo-3,4-dicarbonsäurediethylester hergestellt, außer dass der letzte Schritt, wie in Beispiel 77 beschrieben, mit einem Gemisch aus THF und DMF als Lösungsmittel durchgeführt wurde. MS: [M + H]+ = 395,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18–7,16 (m, 1H), 7,01–6,76 (m, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 108
    Figure 00970002
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
  • [A. 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
  • Triethylamin (10 μl, 71 μmol), Diphenylphosphorylazid (15 μl, 71 μmol) und Benzylalkohol (12 μl, 0,12 mmol) wurden unter Argon zu einer Lösung von Beispiel 20 (11,5 mg, 60 μmol) in 1,4-Dioxan (0,6 ml) mit pulverisierten Molekularsieben mit 4 A gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und direkt auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 2–5% Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei 8 mg (50%) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. (M + H)+ = 299,2.
  • B. [4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
  • Phosphoroxybromid (5 Äq.) wurde mit der Verbindung A (16 mg, 0,054 mmol) vereinigt und 20 min auf 60°C erwärmt. Die Schmelze wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (4 × 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus CH3CN (0,5 ml) und DMF (0,1 ml) gelöst, und 5-Amino-o-cresol (10 mg, 0,081 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde durch Rotationschromatographie auf einer Silicagelplatte mit 1 mm unter Eluieren mit 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 3,8 mg (20%) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 404,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44–7,31 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
  • Beispiel 109
    Figure 00980001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
  • [Das Beispiel 95 (29 mg, 0,09 mmol) wurde auf eine Art und Weise, die zur Herstellung von Beispiel 108 analog ist, in die Titelverbindung umgewandelt, wobei sich die Titelverbindung als gelbes Öl (5 mg, 13%) ergab. MS: [M + H]+ = 414; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41–7,34 (m, 5H), 7,17–7,14 (m, 1H), 7,04–7,02 (m, 1H), 6,93–6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
  • Beispiel 110
    Figure 00990001
    4-(5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zu dem von Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 5-Fluoroxindol (27 mg, 0,18 mmol) als gelber Feststoff (9 mg, 28%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 341,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
  • Beispiel 111
    Figure 00990002
    4-[5-(Aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 5-Aminosulfonyloxindol (38 mg, 0,18 mmol) als gelber Feststoff (10 mg, 28%) hergestellt. MS: [M – H]– = 400,1; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
  • Beispiel 112
    Figure 01000001
    4-[2,3-Dihydro-5-[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (20 mg, 0,09 mmol) und 5-(2-Morpholinylethylamino)sulfonyloxindol (59 mg, 0,18 mmol) als gelber Feststoff (8 mg, 10%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 515,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,07 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,30–3,12 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
  • Beispiel 113
    Figure 01000002
    4-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-[[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]sulfonyl]-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-(2-Pyrrolidinylethylamino)sulfonyloxindol (27 mg, 0,09 mmol) als gelber Feststoff (12 mg, 52%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 499,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17–2,24 (m, 4H).
  • Beispiel 114
    Figure 01010001
    4-[2,3-Dihydro-5-(4-morpholinylsulfonyl)-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-Morpholinylsulfonyloxindol (26 mg, 0,09 mmol) als gelber Feststoff (10 mg, 47%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 472,2; 1H-NMR (CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74–3,70 (m, 4H), 3,36–3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
  • Beispiel 115
    Figure 01010002
    4-[2,3-Dihydro-5-[[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, gefolgt von der Abspaltung der Silylgruppe durch Tetrabutylammoniumfluorid, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)sulfonyloxindol (34 mg, 0,1 mmol) als gelber Feststoff (14 mg, insgesamt 60%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 446,2; 1H-NMR (CDCl3/CD3OH): δ 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
  • Beispiel 116
    Figure 01020001
    4-[5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-Dimethylaminosulfonyloxindol (22 mg, 0,09 mmol) als gelber Feststoff (9 mg, 47%) hergestellt. MS: [M + H]+ = 430; 1H-NMR (CDCl3): δ 9,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65–7,54 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (3H, s).
  • Beispiel 117
    Figure 01020002
    4-[2,3-Dihydro-5-[(methylamino)sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-Methylaminosulfonyloxindol (22 mg, 0,09 mmol) als gelber Feststoff (2 mg, 10%) hergestellt. MS: [M – H]– = 414; 1H-NMR (CDCl3/CD3OH): δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
  • Beispiel 118
    Figure 01030001
    4-(5-Cyano-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das zum Beispiel 32 analog ist, aus dem Beispiel 27 (10 mg, 0,05 mmol) und 5-Cyanooxindol (16 mg, 0,1 mmol) als gelber Feststoff (10 mg, 65%) hergestellt. ESI [M + H]+ = 348,2; 1H-NMR (d-DMSO): δ 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
  • Beispiel 119
    Figure 01030002
    4-(2,3-Dihydro-6-methyl-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-5-
  • A) 6-Methyl-5,7-diazaoxindol
  • Kalium-t-butoxid (1 M in THF, 5 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Ethyl-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)acetat (WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 neutralisiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, 5–8% MeOH in Dichlormethan) gereinigt, wobei sich ein gelber Feststoff (680 mg, 91%) ergab.
  • B) Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Natriumhydrid (60%ig in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-Methyl-5,7-diazaoxindol (67 mg, 0,45 mmol) in DMF (2 ml) und THF (1 ml) gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Beispiel 27 (34 mg, 0,15 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert. Dichlormethan (10 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde aufgenommen und mit einer kleinen Menge Dichlormethan und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich ein oranger Feststoff (32 mg, 63%) ergab. MS: (M + H) = 359.
  • Beispiel 120
    Figure 01040001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Natriumhydrid (60%ig in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Azaoxindol (Tetrahedron. Lett. 1987, 28, 4027) (60 mg, 0,45 mmol) in DMF (2 ml) und THF (1 ml) gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Beispiel 27 (34 mg, 0,15 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert, und Dichlormethan (10 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde aufgenommen, mit einer kleinen Menge Dichlormethan und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich ein gelber Feststoff (35 mg, 72%) ergab. LC-MS: (M + H)+ = 324.
  • Beispiel 121
    Figure 01040002
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • A) 4-Chlor-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Gemäß dem für das Beispiel 27 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 2-Methoxycarbonylpyrrol als Ausgangspyrrol verwendet wurde.
  • B) 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Die Verbindung A wurde unter Verwendung eines Verfahrens, das dem zur Herstellung von Beispiel 120 verwendeten entspricht, in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Die Beispiele 122 bis 125 wurden durch ein Verfahren, das zur Herstellung von Beispiel 120 analog ist, unter Verwendung geeigneter Reagenzien, die in der Literatur (WO 97/42187) bekannt sind, hergestellt.
  • Beispiel 122
    Figure 01050001
    4-[6-Fluor-2-hydroxy-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Beispiel 123
    Figure 01050002
    4-[6-Brom-2-hydroxy-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Beispiel 124
    Figure 01060001
    4-[2,3-Dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Beispiel 125
    Figure 01060002
    4-[2,3-Dihydro-6-(methylsulfonyl)-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Beispiel 126
    Figure 01060003
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) und Diisopropylethylamin (0,08 ml, 0,5 ml) wurden zu einer Lösung von Beispiel 95 (50 mg, 0,16 mmol) in DMF (1 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Nach 10 min wurde 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin (61 mg, 0,48 mmol) zugegeben. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch durch präparative RP-HPLC gereinigt. Das erhaltene gelbe Öl wurde in das HCl-Salz umgewandelt und lyophilisiert, wobei sich ein rot-oranger Feststoff (25 mg, 34%) ergab. MS: (M + H)+ = 419.
  • Die in dem Beispiel 127 genannten Verbindungen wurden aus dem Beispiel 95 und geeigneten Aminen unter Verwendung des für das Beispiel 126 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 127
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methy)-N-[4-(4-morpholinyl)butyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid.
  • Beispiel 128
    Figure 01080001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • A) 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • Das Beispiel 101 wurde durch 2-stündige Behandlung mit wässrigem 1 N KOH in Methanol bei 55°C hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von wässriger HCl auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Partielles Konzentrieren im Vakuum fällte einen gelben Feststoff, der filtriert und mit Wasser, gefolgt von Ether verrieben wurde, wobei sich die Säure (Ausbeute 80%) ergab. MS: (M + H)+ = 325.
  • B) 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • Das Verfahren ist dasselbe wie das für Beispiel 126, außer dass N-[3-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)propylamin verwendet wurde. MS: (M + H)+ = 433.
  • Beispiel 129
    Figure 01080002
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxy-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • Die Verbindung A von Beispiel 128 wurde durch dasselbe Verfahren wie das für Beispiel 126, außer dass N-[3-(4-Morpholinyl)propylamin verwendet wurde, in die Titelverbindung umgewandelt. MS: (M + H)+ = 451.
  • Beispiel 130
    Figure 01090001
    1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
  • A) 4-Phenoxy-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • NaH (60%ig in Öl, 300 mg, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Phenol (705 mg, 7,5 mmol) in einem Gemisch aus THF (10 ml) und DMF (10 ml) gegeben. Nach 30 min wurde das Beispiel 27 (675 mg, 3,0 mmol) zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in 5%ige, wässrige K2CO3-Lösung gegossen. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich die Verbindung A als weißer Feststoff (800 mg, 94%) ergab. MS: (M + H)+ = 284.
  • B) 4-Phenoxy-5-methyl-6-hydroxymethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • DIBAL (1,5 M in Toluol, 6 mmol) wurde bei –60°C zu einer Lösung der Verbindung A (700 mg, 2,47 mmol) in Toluol (20 ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde wässrige 1 N HCl (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (DCM) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, 2% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich die Verbindung B als Feststoff (610 mg, 96%) ergab. MS: (M + H)+ = 256.
  • C) 4-Phenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch aus der Verbindung B (500 mg, 1,96 mmol) und MnO2 (3,0 g) in Toluol (30 ml) wurde 1 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch ein Silicagelkissen filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde die Verbindung C als weißer Feststoff (420 mg, 85%) erhalten. MS: (M + H)+ = 254.
  • D) 4-Phenoxy-5-methyl-6-hydroxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Ein Gemisch aus der Verbindung C (708 mg, 2,8 mmol) und m-CPBA (55–85% rein, 800 mg) in Dichlorethan (50 ml) wurde bei RT 15 h gerührt. Eine weitere Portion m-CPBA (250 mg) wurde zugegeben. Nach 4 h wurde das Gemisch mit DCM verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit MeOH verdünnt und mit K2CO3 (250 mg) 1 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit DCM verdünnt, mit 2%iger, wässriger Citronensäure gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie (4% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich die Verbindung D (245 mg, 36%) als weißer Feststoff ergab, und die Verbindung C (300 mg, 42%) wiedergewonnen wurde. MS: (M + H)+ = 242.
  • E) 4-Phenoxy-5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Eine Lösung der Verbindung D (40 mg, 0,16 mmol) in einem Gemisch aus DMF (2 ml) und THF (1 ml) wurde mit NaH (60%ig in Öl, 0,18 mmol) behandelt. Nach 20 min wurde 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethylmesylat (80 mg, 0,27 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 1 h und bei 80°C 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit DCM verdünnt, mit wässriger NaH2PO4-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, 100% DCM bis 5% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich die Verbindung E (17 mg, 32%) als weißer Feststoff ergab. MS: (M + H)+ = 337.
  • F) 5-Methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Ein Gemisch aus der Verbindung E (15 mg, 0,045 mmol) in Ethanol (10 ml) und HCl (1 N, 5 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 4 h auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (5% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich ein weißer Feststoff (10 mg, 86%) ergab. MS: (M + H)+ = 261.
  • G) 4-Chlor-5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Ein Gemisch aus der Verbindung F (10 mg, 0,04 mmol) und POCl3 und DIPEA (8 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 1 h auf 90°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit DCM verdünnt, mit eiskalter, wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde die Verbindung G als gelber Feststoff 10 (10 mg, 100%) erhalten. Er wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • H) 1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
  • Eine Lösung von Oxindol (65 mg, 0,5 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Argon gespült. NaH (60%ig) in Öl, 20 mg, 0,5 mmol), gefolgt von der Verbindung G (10 mg, 0,04 mmol) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2 h wurde Essigsäure (50 ml) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, 5% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als oranger Feststoff (6 mg, 42%) ergab. MS: (M + H)+ = 376.
  • Beispiel 131
    Figure 01110001
  • Das für Beispiel 130 beschriebene Verfahren wurde verwendet, außer dass in Schritt E Iodmethan verwendet wurde, und das Reaktionsgemisch bei RT gerührt wurde. MS: (M + H)+ = 295.
  • Beispiel 132
    Figure 01120001
    4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • A) 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (2,062 g, 49,1 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung C von Beispiel 19 (1,035 g, 5,00 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (50 ml, 3:1:1) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55°C 12 h gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und durch 3 N HCl neutralisiert. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gespült und an der Luft getrocknet, wobei sich die Verbindung A als grauweißer Feststoff (0,965 g, 100%) ergab.
  • B) 4-Chlor-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • Eine Suspension der Verbindung A (2,00 g, 10,4 mmol) in Phosphoroxychlorid (8 μl) wurde bei 100°C während 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei zur Unterstützung der Entfernung Toluol verwendet wurde. Der so erhaltene grüne Feststoff wurde bei 0°C in Acetonitril (20 μl) suspendiert und mit ausreichend Triethylamin (5 ml) behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf 10 einzustellen. 4-(3-Aminopropyl)morpholin (1,5 ml, 10,3 mmol) wurde zugegeben, und man ließ die Lösung bei Umgebungstemperatur während 1 h rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wobei sich die Verbindung B als gelber Feststoff (1,75 g, 50%) ergab. Sie wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C) 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • 5-Amino-2-methoxyphenol (21 mg, 0,15 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung B (25,5 mg, 0,075 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Nach 4 h bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gradienten aus 2 bis 10% Methanol in Dichlormethan ergab einen weißen Feststoff. Dieses Material wurde in Acetonitril (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) suspendiert und mit 1 N Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, wobei sich das HCl-Salz der Titelverbindung als grauer Feststoff (21 mg, 58%) ergab. MS: (M + H)+ = 441.
  • Beispiel 133
  • Die folgenden zwei Verbindungen wurden durch die Behandlung der Verbindung B von Beispiel 132 und des geeigneten Amins unter Verwendung des für die Synthese von Beispiel 132 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    4-[(4-Bromphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid.
  • Beispiel 134
    Figure 01130001
    4-(5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • NaH (5,9 mg, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Fluoroxindol (36 mg, 0,24 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Nach 30 min bei RT wurde eine Lösung der Verbindung B von Beispiel 132 (24 mg, 0,072 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur während 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde durch RP-HPLC gereinigt. Das Methanol in den gewünschten HPLC-Fraktionen wurde im Vakuum entfernt, und die so erhaltene wässrige Lösung wurde unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in Acetonitril/MeOH gelöst und mit 1 N HCl in Diethylether behandelt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur während 1 h gerührt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das HCl-Salz der Titelverbindung wurde als oranger Feststoff (18 mg, 51%) erhalten. MS: (M + H)+ = 453.
  • Beispiel 135
  • Die folgenden zwei Verbindungen wurden durch die Behandlung der Verbindung B von Beispiel 132 mit dem geeignet substituierten Oxindol unter Verwendung des für die Synthese von Beispiel 134 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    4-(6-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    4-[5-(Aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid.
  • Beispiel 136
    Figure 01140001
    4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester
  • A) 4-Phenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propensäuremethylester
  • DBU (1,42 ml, 9,49 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung C von Beispiel 130 (600 mg, 2,37 mmol) und Methyldiethylphosphonoacetat (1,74 ml, 9,49 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei RT über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger, 2%iger Citronensäure und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der organische Extrakt wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel und Elution mit 20% Ethylacetat (EtOAc)/DCM gereinigt, wobei sich ein weißer Feststoff (710 mg, 97%) ergab. MS: (M + H)+ = 310.
  • B) 4-Hydroxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester
  • Pd/C (10%, 70 mg) wurde zu einer Lösung der Verbindung A (710 mg, 2,30 mmol) in dem Lösungsmittelgemisch EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml) gegeben. Die Suspension wurde unter Wasserstoff 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite geleitet, das Celite wurde mit MeOH gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich das Rohprodukt ergab. Verreiben mit Hexan ergab die Verbindung B als weißen Feststoff (430 mg, 88%). MS: (M + H)+ = 236.
  • C) 4-Chlor-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester
  • Ein Gemisch aus Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mmol), der Verbindung B (220 mg, 0,94 mmol) und POCl3 (3 ml) wurde in einer verschlossenen Flasche auf 80°C erwärmt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergab. Der Rückstand wurde zwischen DCM und wässriger NaHCO3-Lösung verteilt. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein dunkelgrüner Feststoff ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel und Elution mit 20% EtOAc/DCM ergab einen gelben Feststoff (220 mg, 92%). MS: ((M + H)+ = 254.
  • D) 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester
  • NaH (60%ig in Öl, 28 mg, 0,71 mmol) wurde unter Argon zu einer Lösung von Oxindol (94 mg, 0,71 mmol) in DMF (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Die Verbindung C (60 mg, 0,24 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Nach 1 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Essigsäure gestoppt und mit DCM verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich das Rohprodukt ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel und Elution mit 20% EtOAc/DCM ergab die Titelverbindung als reinen, gelben Feststoff (78 mg, 94%). MS: (M + H)+ = 351.
  • Beispiel 137
    Figure 01160001
    1,3-Dihyldro-3-[5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
  • A) 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol
  • Die Verbindung F von Beispiel 96 (3,56 g, 15 mmol) wurde mit Lithiumtri-tert-butoxyaluminohydrid (1 M Lösung in THF, 60 ml, 60 mmol) vereinigt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen und quenchte es mit 1 N wässriger HCl. Das Gemisch wurde zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile konzentriert, und das verbliebene Material wurde mit 100 g Silicagel vereinigt und auf eine Flashsilicagelsäule aufgetragen, die mit Ethylacetat eluiert wurde, wobei 2,65 g (90%) der Verbindung A bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 196.
  • B) 2,2-Dimethylpropansäure-[6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
  • Die Verbindung A (195 mg, 1 mmol) wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Natriumhydrid (60%ig in Öl, 48 mg, 1,2 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT 0,5 h gerührt. Chlormethylpivalat (181 mg, 1,2 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 260 mg (84%) der Verbindung B als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 310.
  • C) 2,2-Dimethylpropansäure-[6-formyl-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
  • Die Verbindung B (740 mg, 2,39 mmol) wurde mit Mangandioxid (835 mg, 9,6 mmol) in Toluol (10 ml) suspendiert und 3 h auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 660 mg (90%) der Verbindung C als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 308.
  • D) 2,2-Dimethylpropansäure-[6-formyloxy-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
    Figure 01170001
  • Die Verbindung C (660 mg, 2,15 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst, und m-Chlorperoxybenzoesäure (57%, 745 mg, 2,46 mmol) wurde mit MgSO4 (2,0 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT 5 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zweimal mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei 680 mg (98%) der Verbindung D als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 324.
  • E) 2,2-Dimethylpropansäure-[5-methoxy-4-oxo-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
  • Die Verbindung D (680 mg, 2,10 mmol, 1 Äq.) wurde in Aceton (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Benzylbromid (430 mg, 2,5 mmol) und K2CO3 (1,0 g, 7,25 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 10 h gerührt, auf RT abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Flashsilicagelchromatographie unter Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 485 mg (60%) von E als Gel bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 386.
  • F) 5-Methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Die Verbindung E (65 mg, 0,17 mmol) wurde bei RT in einem Gemisch aus Methanol (1 ml) und Ammoniumhydroxid (0,2 ml) 6 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, in CH2Cl2 gelöst und durch Flashsilicagelchromatographie unter Eluieren mit 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 45 mg (97%) der Verbindung F als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 272.
  • G) 4-Chlor-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
  • Die Verbindung F (44 mg, 0,16 mmol) wurde mit POCl3 (0,5 ml) bei 60°C 3 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, in CH2Cl2 (2 ml) gelöst und mit festem NaHCO3 10 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei 46 mg (99%) der Verbindung G als Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 286 (Ersatz von Cl durch OCH3 beim Stehenlassen in Methanol); R. T. = 3,265 min (YMC-S5-ODS-Säule mit 4,6 × 50 mm, 10–90%iges, wässriges Methanol, das 0,2% Phosphorsäure enthielt, während 4 Minuten, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,01 (s, 1H), 7,45–7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
  • H) 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
  • Oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, 19,2 mg, 0,48 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Die Verbindung G (38 mg, 0,16 mmol, 1 Äq.) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Das so erhaltene feste Material wurde mit Methanol verrieben und getrocknet, wobei 38 mg (62%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 387; 1H-NMR (d-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50–7,31 (m, 6H), 7,02–6,94 (m, 1H), 6,89–6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
  • Beispiel 138
    Figure 01190001
    4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • A) 3-Propylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Ethylisocyanoacetat (4,52 g, 40,0 mmol) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (6,09 g, 40,0 mmol) in THF (120 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde auf 45°C erwärmt, und Butyraldehyd (1,44 g, 20,0 mmol) wurde in THF (120 ml) während 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 1,5 h gerührt, und dann ließ man es über Nacht auf RT abkühlen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das so erhaltene braune Öl wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (75 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,1 N wässriger HCl (2 × 100 ml) und Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei 4,270 g (84%) der Verbindung A als braunes Öl bereitgestellt wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,17 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07–3,04 (m, 2H), 1,85–1,78 (m, 2H), 1,39–1,26 (m, 6H), 0,98–0,95 (m, 3H).
  • B) 1-Amino-3-propylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • sDie Verbindung A (3,06 g, 12 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, 0,96 g, 24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Nach 20 min bei RT wurde Diphenylphosphorylhydroxylamin (5,56 g, 24 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde zusätzliche 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Phosphatpuffer, pH 7, gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 2 g (63%) der Verbindung B bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 269,2.
  • C) 5-Propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung B (2 g, 7 mmol) wurde mit Formamid (4,53 g, 100 mmol) vereinigt und bei 160°C 7 h gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen. Eis wurde zu dem Gemisch gegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich 1,6 g (86%) der Verbindung C ergaben. MS: [M – H]– = 247,9.
  • D) 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung C (19 mg, 0,076 mmol) wurde mit POCl3 (0,5 ml) bei 100°C unter Argon 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. CH3CN (2,50 ml), gefolgt von 5-Amino-1-benzyl-1H-indazol (25 mg, 0,114 mmol) wurden zugegeben. Nach 16 h bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 20 mg (58%) der Titelverbindung als gelbbraunes Öl bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 455,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45–7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 4,35 (q, J = 72 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,85–1,78 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 139
    Figure 01200001
    4-[(4-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • A) 3-Ethylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
  • Ethylisocyanoacetat (50,67 g, 0,448 mol, 2 Äq.) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (68,2 g, 0,45 mol) in 1,01 Tetrahydrofuran vereinigt. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt, und Propanal (13 g, 0,224 mol, 1 Äq.) wurde in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 2 h gerührt. Man ließ das Gemisch auf RT abkühlen und rührte es über Nacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das so erhaltene braune Öl begann beim Stehenlassen zu kristallisieren. Das Material wurde mit Ether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und getrocknet, wobei 14,0 g (26%) der Verbindung A als brauner Feststoff bereitgestellt wurden. Zusätzliches Material (18,3 g, 34%) wurde nach dem Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. MS: [M + H]+ = 240.
  • B) 5-Ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung A (13,8 g, 57,8 mmol) wurde unter Verwendung des zur Herstellung der Verbindung C aus der Verbindung A in Beispiel 138 beschriebenen Verfahrens in die Verbindung B (8 g, 58%) als blassgelber Feststoff umgewandelt. MS: [M + H]+ = 235,0.
  • C) 4-[(4-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung B (210 mg, 0,893 mmol) wurde mit POCl3 (5 ml) bei 100°C 5,5 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Toluol (5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und dann im Vakuum entfernt. CH3CN (5 ml), gefolgt von 4-Bromanilin (460 mg, 2,68 mmol) wurden dann zugegeben. Nach 14 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 320 mg (92%) der Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 389,1; 1H-NMR (CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,41–1,37 (m, 6H).
  • Beispiel 140
    Figure 01210001
    4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des zur Herstellung von Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens aus der Verbindung B von Beispiel 139 hergestellt, außer dass 5-Amino-1-benzyl-1H-indazol verwendet wurde, um sich an das Chlorimidat zu addieren. MS: (M + H)+ = 441,24.
  • Beispiel 141
    Figure 01220001
    5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
  • Natriummethoxid wurde unter Argon bei 0°C durch die Zugabe von NaH (0,163 g, 6,8 mmol) zu wasserfreiem Methanol (15 ml) erzeugt. Das Gemisch wurde bei 0°C 20 min gerührt. Das Beispiel 140 (30 mg, 0,068 mmol) wurde auf einmal zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Phosphatpuffer, pH 7, gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 17,8 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 427,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46–7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,33 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 6H).
  • Beispiel 142
    Figure 01220002
    N,5-Diethyl-4[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • A. 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
  • Das Beispiel 140 (320 mg, 0,726 mmol) wurde in einem Gemisch aus THF (6 ml), Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) gelöst. LiOH (305 mg, 7,26 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 24 h gerührt. Das Gemisch wurde in 125 ml Phosphatpuffer, pH 4, gegossen und mit Ethylacetat (3 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei eine quantitative Ausbeute der Verbindung A als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. MS: [M + H]+ = 413.
  • B. N,5-Diethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid
  • Die Verbindung A (31 mg, 0,075 mmol) wurde unter Argon in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) und CH3CN (1,5 ml) gelöst. Ethylamin (2,0 M in THF, 38 μl, 0,075 mmol) und 1-[3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (14 mg, 0,075 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT 18 h gerührt. Das Gemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 75% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 11 mg (33%) der Titelverbindung als weißer Film bereitgestellt wurden. MS: [M + H]+ = 440,2; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46–7,19 (m, 7H), 5,87 (br s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52–3,45 (m, 2H), 3,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Die in dem Beispiel 143 genannten Verbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren, die zu den hier vorstehend beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt.
  • Beispiel 143
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-[[[3-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]-N-ethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[(4-phenoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-4-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-[[[3-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]-N-ethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[(4-phenoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-4-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-(6-Cyano-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-(2,5-Dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 3-(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • 3-(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[3-(4-morpholinyl)propyl]harnstoff;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[4-(4-morpholinyl)butyl]harnstoff;
    • 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol;
    • 5-Ethyl-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-N-[6-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2-pyridinyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 7-Brom-5-ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 7-Brom-5-ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-4-morpholinbutanamid;
    • 5-Ethyl-6-[[2-(4-morpholinyl)ethoxy]methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;
    • 7-Brom-5-ethyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-2-methylpropanamid;
    • 3-[6-(Dimethylamino)-7-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]methansulfonamid;
    • 3-(5,6-Dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-4-morpholinpropansulfonamid;
    • [4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester;
    • 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on;
    • 3-(6-Amino-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-morpholinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on;
    • 4-[(3-Hydroxy-5-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(4-Ethyl-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- carbonsäuremethylester;
    • 5-[(5,6-Dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol;
    • 4-[(4-Brom-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[[3-Hydroxy-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 5-[(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol;
    • 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(4-Hydroxy-2-naphthalenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 1,3-Dihydro-3-(6-methoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-2H-indol-2-on;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]morpholin;
    • 1-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]-4-methylpiperazin;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5,6-dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(4-Butyl-5-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-propylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 5-Ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(4-Ethyl-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo(2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(4-Brom-3-hydroxyphenyl)amino)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-4-(phenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-(methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[(phenylmethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-ethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 5-Ethyl-4-[(2-phenylethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • N-[4-(Dimethylamino)butyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(methylsulfonyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester;
    • 5-(1-Methylethyl)-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-(Butylamino)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-(4-morpholinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 2-Methyl-5-[[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]phenol;
    • 5-Ethyl-4-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(4-Cyano-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester;
    • 4-[(Cyclohexylmethyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-(phenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-(Phenylmethyl)-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-(phenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[[(4-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • N-(3-Bromphenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;
    • N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;
    • 1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on;
    • 5-Ethyl-4-[[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[[(3-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 4-[[(2-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester;
    • 5-Ethyl-N,N-dimethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-propyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid;
    • N-(3-Bromphenyl)-5-methyl-6-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;
    • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-[3-(phenylmethoxy)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; und
    • 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01300001
    ihre Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon, wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, Halogen, Nitro, Cyano, oder X oder Y abwesend sind; Z ausgewählt ist aus O, S, N oder CR20; R1 Wasserstoff, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, Halogen, Nitro oder Cyano ist; R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Heterocycloalkyl oder substituiertes Heterocycloalkyl sind, oder wenn X Halogen, Nitro oder Cyano ist, R2 abwesend ist oder wenn Y Halogen, Nitro oder Cyano ist, R3 abwesend ist; R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, Aralkyl, substituiertes Aralkyl sind, oder R4 und R5 zusammen einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen 7- bis 11-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocylischen Ring bilden können, mit Ausnahme, dass wenn Z die Bedeutung O oder S hat, R5 abwesend ist, oder wenn Z Stickstoff ist, sowohl R4 als auch R5 nicht Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, NR7R8, OR9 oder Halogen ist; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 und R40 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo, oder substituiertem Heterocyclo; R22, R23, R33 und R37 unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo oder substituiertem Heterocyclo; und R20 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertem Alkyl, oder R20 abwesend ist, wenn das Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, Teil eines ungesättigten Aryl- oder Heteroarylrings ist; mit dem Ausschluss von Trimethyl-2,4-bis(dimethylamino)pyrrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin-5,6,7-tricarbonsäure und 2-Dimethylaminopyrrolo-[2,1-f]-1,2,4-triazinen, substituiert an der 4-Position mit Piperidino, Morpholino, 4-Benzylpiperazino und N-4'-Acetylphenylpiperazino, Butylamino, Ethoxy, Phenoxy, OH, SH oder SCH3; und mit den Maßgaben, dass: a. R2 nicht Wasserstoff sein kann, wenn X die Bedeutung SO, SO2, NR13CO2 oder NR14SO2 hat; b. R3 nicht Wasserstoff sein kann, wenn Y die Bedeutung SO, SO2, NR13CO2 oder NR14SO2 hat; wobei der Begriff „substituiertes Alkyl" einen Alkylrest betrifft, substituiert mit einem bis vier Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, disubstituierten Aminen, Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido, substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Guanidino und Heterocyclo; der Begriff „substituiertes Aryl" einen Arylrest betrifft, substituiert mit einem bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aryloxy; der Begriff „substituiertes Alkenyl" einen Alkenylrest betrifft, substituiert mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Guanidino, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl; der Begriff „substituiertes Alkinyl" einen Alkinylrest betrifft, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Guanidino und Heterocyclo; die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten aromatischen oder nichtaromatischen cyclischen Rest, welcher ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, ein 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, welches mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom enthaltenden Ring aufweist, oder kleinere Heterocyclen, ausgewählt aus Epoxiden und Aziridinen, betreffen; Substituenten für Heterocyclus, heterocyclisch und Heterocyclo einen oder mehrere Alkyl- oder Aralkylreste oder einen oder mehrere Reste, die vorstehend als Substituenten für Alkyl beschrieben sind, einschließen.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(4-Chlorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 2-Methyl-5-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)phenol; 7-Brom-N-(4-chlorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 2-Methyl-5-[(6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol; N-(4-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 2-Methyl-5-[(5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol; 5-[[2-(Dimethylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]-2-methylphenol; 5-[(5,7-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 5-[(6-Ethyl-5,7-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 5-[(5,6-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 2-Methyl-5-[(7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]phenol; N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 1-[2,3-Dihydro-6-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)-1H-indol-1-yl]ethanon; N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 5-[(5-Ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure; 1-[[4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbonyl]-4-methylpiperazin; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Methoxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 2-Methyl-5-[[5-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]phenol; 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Carboxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[3-(Acetylamino)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Fluor-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[(4-methyl-3-nitrophenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[[4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Cyano-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Amino-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(2,3-Dihydro-1H-indol-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-(5-chinolinylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3,4-Dimethylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[5-(Hydroxymethyl)-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[(5-methyl-2-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(1H-Benzotriazol-5-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[[2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)methylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-([2-(Aminosulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; [4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ylcarbaminsäurephenylmethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2-Benzothiazolylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-Hydroxy-4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(1H-Indol-6-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-[(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 4-[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(3-Hydroxyphenoxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[(4-phenoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-6-phthalazinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-(Hydroxysulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbon säuremethylester; 4-[[3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl]amino]-5-methylypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[3-(Hydrazincarbonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Ethyl-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(4-Brom-2-fluorphenyl)amino]-5-methoxy-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Methoxy-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(4-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Amino-4-methylphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarbonsäure diethylester; 5-Ethyl-4-[[4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-1-chinoxalinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[6-(Acetylamino)-3-pyridinyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(6-Chlor-3-pyridinyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; [4-[(6-Methoxy-3-pyridinyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure; 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[2,3-Dihydro-5-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Ethyl-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Methoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Methyl-4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-3-oxo-1H-indazol-2-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-3-oxo-1H-indazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[6-Fluor-2-hydroxy-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[6-Brom-2-hydroxy-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[5-(Aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[2,3-Dihydro-5-[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-[[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]sulfonyl]-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[2,3-Dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarbonsäurediethylester; 4-[2,3-Dihydro-6-(methylsulfonyl)-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[5-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; [4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carba minsäurephenylmethylester; 4-(5-Cyano-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-6-methyl-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-5-methylpyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-[[[3-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]-N-ethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[2,3-Dihydro-5-[[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[2,3-Dihydro-5-(4-morpholinylsulfonyl)-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[2,3-Dihydro-5-[(methylamino)sulfonyl]-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(4-phenoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-4-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(6-Cyano-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester, 4-(2,5-Dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 3-(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; 3-(6-Amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[3-(4-morpholinyl)propyl]harnstoff; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-N'-[4-(4-morpholinyl)butyl]harnstoff; 5-Ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol; 4-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridinyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[4-(4-morpholinyl)butyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(6-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-N-[6-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2-pyridinyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 7-Brom-5-ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 7-Brom-5-ethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-4-morpholinbutanamid; 5-Ethyl-6-[[2-(4-morpholinyl)ethoxy]methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 7-Brom-5-ethyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxy-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(4-Bromphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-2-methylpropanamid; 3-[6-(Dimethylamino)-7-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]methansulfonamid; 3-(5,6-Dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; N-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-4-morpholinpropansulfonamid; [4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester; 4-[5-(Aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on; 3-(6-Amino-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-morpholinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on; 4-[(3-Hydroxy-5-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Ethyl-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on; 5-[(5,6-Dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino]-2-methylphenol; 4-[(4-Brom-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[[3-Hydroxy-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester; 4-[(4-Hydroxy-2-naphthalenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure ethylester; 1,3-Dihydro-3-(6-methoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-2H-indol-2-on; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]morpholin; 1-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]-4-methylpiperazin; 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(4-Bromphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5,6-dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonsäuremethylester; 4-[(4-Butyl-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-propylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(4-Ethyl-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(4-Brom-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propyl] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-4-(phenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-(methylphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(phenylmethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-ethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 5-Ethyl-4-[(2-phenylethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; N-[2-(Dimethylamino)butyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(methylsulfonyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester; 5-(1-Methylethyl)-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-(Butylamino)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-(4-morpholinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 2-Methyl-5-[[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]phenol; 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on; 5-Ethyl-4-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(4-Cyano-3-hydroxyphenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; 4-[(Cyclohexylmethyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-(phenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-(Phenylmethyl)-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-(phenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[(4-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; N-(3-Bromphenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on; 5-Ethyl-4-[[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[(3-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 4-[[(2-Bromphenyl)methyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester; 5-Ethyl-N,N-dimethyl-4-[[1-(phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-propyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(3-Bromphenyl)-5-methyl-6-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-5-[3-(phenylmethoxy)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; und 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem anticancerogenen oder cytotoxischen Mittel, formuliert als eine Fest-Dosis.
  5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, wobei das anticancerogene oder cytotoxische Mittel ausgewählt ist aus Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen, Megestrolacetat, Anastrozol, Letrazol, Borazol, Exemestan, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat, Goserelinacetat, Luprolid, Finastrerid, Herceptin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Dioxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin, Cisplatin, Carboplatin, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoureas, Thiotephan, Vinocristin, Taxol, Taxoter, Etoposid, Teniposid, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan und einem Epothilon.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Herstellung eines anti-angiogenetischen Effekts.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Herstellung eines reduzierten Effektes der Gefäßdurchlässigkeit.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Proteinkinaseaktiviät der Wachstumsfaktorrezeptoren.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität der Wachstumsfaktorrezeptoren.
  10. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen.
  11. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  12. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung.
  13. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
  14. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen.
  15. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  16. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung.
  17. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Signalübertragungswegen, die über Wachstumsfaktorrezeptoren operieren, im Zusammenhang stehen.
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