MXPA04010379A - Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.

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MXPA04010379A
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Abstract

La presente invencion describe compuestos que tienen la formula (I), y sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos y solvatos de la misma, que son utiles como inhibidores de cinasa, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X y Z son como se describen en la especificacion.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLO-TRIAZINA ANILINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de pirrolotriazina, más particularmente, a compuestos de cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pirrolotriazina anilina útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la cinasa p38. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención útil para el tratamiento de las condiciones asociadas con la ' cinasa p38 y métodos para inhibir la actividad de la cinasa p38 en un mamífero .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, que incluyen IL-1, IL-6, IL-8 y TNF . La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNFa está implicada en una amplia variedad de enfermedades, que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque de endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. REF. : 159350 Chem. , 6:807-823 (1999)]. La evidencia en pacientes humanos indica que los antagonistas de proteínas de las citocinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal hacia TNFa (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)] y una proteina de fusión del receptor Fe de TNFa soluble (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med. , 130:478-486 (1999)]. La biosintesis de TNFa se presenta en muchos tipos celulares en respuesta a un estimulo externo, tales como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un trauma. Los mediadores importantes de la producción de TNFa son las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP) , y en particular, la cinasa p38. Estas cinasas se activan en respuesta a varios estímulos de resistencia, que incluyen, pero no se limitan a, citocinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico. La activación de p38 requiere la fosforilación doble por las cinasas de MAP cinasa de la sección 5' a 3' (MKK3 y MKK6) en la treonina y la tirosina dentro de una porción Thr-Gly-Tyr característica de las isozimas p38. Hay cuatro isoforinas conocidas de p38, es decir, p38-a, ?38ß, ?38? y ?38d. Las isoformas a y ß se expresan en las células inflamatorias y son mediadores claves de la producción de TNFa. La inhibición de las enzimas p38a y ß en las células resulta en la reducción de los niveles de la expresión de TNFa. También, la administración de los inhibidores de p38 y P en modelos animales de la enfermedad inflamatoria ha demostrado que tales inhibidores ¦ son efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Por lo tanto, las enzimas p38 tienen un papel importante en los procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-a. Los compuestos que se dice que inhiben la cinasa p38 y las citocinas tales como IL-1 y TNF-a para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se describen en las patentes U.S. Nos. 6,277,989 y 6,130,235 para Scios, Inc; las patentes U.S. Nos. 6,147,080 y 5,945,418 para Vértex Pharmaceuticals Inc; las patentes U.S. Nos. 6,251,914, 5,977,103 y 5,658,903 para Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes U.S. Nos. 5,932,576 y 6,087,496 para G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 y WO 01/27089 para Astra Zeneca; WO 01/34605 para Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de la cinasa p38); WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para los mismos propósitos) ; WO 00/12497 (que describe la relación entre los inhibidores de la cinasa p38) y WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38) . La presente invención proporciona ciertos compuestos de pirrolotriazina, particularmente, compuestos de pirrolotriazina anilina útiles como inhibidores de la cinasa, particularmente cinasas ?38 y ß. Los compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de tirosina cinasa se describen en la solicitud de patente U.S. No. de Serie 09/573,829, presentada el 18 de mayo de 2000, asignada al presente titular. Los métodos para el tratamiento de condiciones asociadas con la cinasa p38 asi como los compuestos de pirrolotriazina útiles para tal propósito, se describen en la solicitud de patente U.S. No. de Serie 10/036,293, asignada al presente titular y que tiene inventores comunes con esta, que reivindica los beneficios de la solicitud provisional U.S. No. 60/249,877, presentada el 17 de noviembre de 2000, y la solicitud provisional U.S. No. 60/310,561, presentada el 7 de agosto de 2001. Los compuestos de pirrolotriazina sustituidos con un grupo ácido que según se informa tiene actividad inhibidora de SPLA2, se describen en la WO 01/14378 Al para Shionogi & Co., Ltd, publicada el 1 de marzo de 2001 en japonés. Cada una de las solicitudes de patente, patentes y publicaciones con referencia a la presente, se incorporan en la presente por referencia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) , enantiómeros, diastereómeros, sales, y solvatos de los mismos, en donde: X se selecciona de -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, - C(=0)-, -C02-, -NR8- , -NR8C(=0)-, -NR8C (=0) NR9- , -NR8C02-, - NR8S02-, -NR8S02NR9- , -S02-NR8- , -C(=0) NR8- , halógeno, nitro y ciano, o X está ausente; Z es -C (=0) NRio-Bb, - (CH2) -C (=0) NRi0-Bc, -NRi0aC (=0) -Ba, - (CH2 ) -NRi0aC(=O)-Bc, -NR10aC (=0) NR10-B , -NR10SO2-B , -S02NR10-B , - C(=0)-Ba, -C02-Be, -0C(=0) -Ba, -C(=0) NRio-NRioa-Bd, NRi0CO2-Ba o - C(=O) NR10-(CH2)C(=O)Ba; B es (a) cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o (b) arilo sustituido con un Ru y cero hasta dos Ri2 ; Ba es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; B es (a) cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; (b) arilo sustituido con un Rn y cero hasta dos R12; o Bc es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Bd es hidrógeno, -C(=0)R13 o -C02Ri3; Be es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -OC(=0) Rn, -CO2R14, -C(=0)NRi4Ri4a, -NRi4R14a, -S(=0)R14, -S02R14, -S02NRi4R14a, -NR14S02 Ri4a i4b, - Ri4aso2Ri4, -NR14C (=0) R14a, -NRi4C02Ri4a, NR14C (=0) NRi4aRi b/ halógeno, nitro y ciano; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH(CH3); R4 se selecciona de: a) hidrógeno, con la condición de que R4 no sea hidrógeno si X es -S(=0)-, -S02-, -NR8C02-, o NR8S02-; b) alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido independientemente con ceto y/o uno hasta cuatro R17; (c) arilo y heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno hasta tres Ri6 y d) heterociclo y cicloalquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con ceto y/o uno hasta tres Ri6; o (e) R4 está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano; R6 se enlaza a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 nuevamente puede sustituirse además por uno hasta dos Ris Re y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; Rio y Rioa se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y arilo; Rn se selecciona de (a) alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse; o (b) halo, ciano, amino, alquilamino, y dialquilamino; R12 se selecciona de alquilo, Ru y alquilo Ci_4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7; R13 y Ri3a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R14, Ri4a y Ri4b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo, excepto cuando Ri se une a un grupo sulfonilo como en -S(=0)Ri4, -S02Ri4 y -NRi4aS02Ri4, entonces Ri4 no es hidrógeno; Ri6 se selecciona de alquilo, Ri7 y alquilo Ci_4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7; Ri7 se selecciona de (a) halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25/ -SO2R25, -SO2 R23R2 / -C02R23/ -C(=0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -OC (=0) NR23R24, NR23C(=0) R24, -NR23C02R24; (b) arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres R26/ o (c) cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto(=0) y/o uno hasta tres R26 Ríe y R26 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_4, amino-alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi -alquilo C1.-4, alcoxi, alquiltio C1-4, arilo, heterociclo, (arilo) alquilo, ariloxi y (arilo) alcoxi; R23 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; R25 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 ó 3. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I), y a métodos para tratar condiciones asociadas con la actividad de la cinasa p38 {a y ß) , que comprende administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Se enlistan a continuación las definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, salvo que se limite de otra manera en situaciones especificas, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 hasta 20 átomos de carbono, de preferencia 1 hasta 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo sustituidos de 1 hasta 4 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un grupo alquilo u otro, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener. Por ejemplo, el término "alquilo C0-4" incluye un enlace y grupos alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono . El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=0) , alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, RaRb> alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -S02NRaRbr nitro, ciano, -C02H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos (tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares) , en donde Ra y R se seleccionan de hidrógeno, alquilo, . arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo . El sustituyente en el alquilo puede nuevamente sustituirse además opcionalmente, en cuyo caso estará sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino-alquilo Ci_4, hidroxi, hidroxi-alquilo Cx-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y/o benciloxi . El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 hasta 20 átomos de carbono, de preferencia 2 hasta 15 átomos de carbono, y más preferentemente 2 hasta 8 átomos de carbono, que tienen por lo menos un enlace doble, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro enlaces dobles. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno hasta dos sustituyentes seleccionados de los mencionados arriba para grupos alquilo sustituido . El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente 2 hasta 15 átomos de carbono, y más preferentemente 2 hasta 8 átomos de carbono, que tienen por lo menos un enlace triple; y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro enlaces triples. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por uno hasta dos sustituyentes seleccionados de los mencionados arriba para grupos alquilo.
Cuando el término alquilo se usa en conexión con otro grupo, como en heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, esto significa que el grupo identificado (nombrado primero) se enlaza directamente a través de un grupo alquilo que puede ser de cadena lineal o ramificada, (por ejemplo, ciclopropil-alquilo C^i significa un grupo ciclopropilo enlazado a través de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene uno hasta cuatro átomos de carbono) . En el caso de los sustituyentes, como en "cicloalquilalquilo sustituido", la porción alquilo del grupo, además de ser de cadena lineal o ramificada, puede sustituirse como se describe arriba para grupos alquilo sustituido y/o el primer grupo nombrado (por ejemplo, cicloalquilo) puede sustituirse como se describe en la presente para tal grupo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo sustituidos o no sustituidos monociclicos o biciclicos aromáticos, que tienen 6 hasta 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, y bifenilo) . Los grupos arilo pueden incluir opcionalmente uno hasta tres anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) fusionados a este. Los ejemplos incluyen : y similares. Cada anillo del arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres grupos Rc, en donde Rc cada que se presenta se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, -NRR' , -NRS02R' , -SO2R, -SO2NRR', -C02R', -C(=0)R', -C(=0)NRR', -OC(=0)R', -OC(=0)NRR', -NRC(=0)R', -NRC02R' , fenilo, cicloalquilo C3-7, y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros, en donde cada R y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7, y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, entonces R no va a ser hidrógeno. Cada sustituyente Rc opcionalmente nuevamente puede sustituirse además por uno o más (de preferencia 0 hasta 2) grupos R¿, en donde R¿ se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 , halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino-alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi y benciloxi. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo, en donde el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. En el caso de un "aralquilo sustituido", la porción alquilo del grupo además de ser de cadena lineal o ramificada, puede sustituirse como se menciona arriba para los grupos alquilo sustituido y/o la porción arilo puede sustituirse como se menciona en la presente para arilo. De esta manera, el término "bencilo opcionalmente sustituido" se refiere al grupo en donde cada grupo R puede ser hidrógeno o también pueden ser seleccionados de Rc como se define arriba, nuevamente está opcionalmente sustituido con uno o más Rd. Por lo menos dos de estos grupos "R" deberían ser hidrógeno y de preferencia por lo menos cinco de los grupos "R" son hidrógeno. Un grupo bencilo preferido involucra la porción alquilo que se ramifica para definir El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático sustituido o no sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monociclico de 4 hasta 7 miembros, biciclico de 7 hasta 11 miembros o triciclico de 10 hasta 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo y por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es de cuatro o menos y cada anillo tiene por lo menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o no saturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados . Los grupos heteroarilo que son biciclicos o triciclicos deberán incluir por lo menos un anillo completamente aromático pero el otro u otros anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede enlazarse a cualquier átomo de nitrógeno o disponible de cualquier anillo. Puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres (preferentemente 0 hasta 2) grupos Rc, como se define arriba para arilo, que nuevamente puede estar sustituido con uno o más (de preferencia 0 hasta 2) grupos Rd también como se describe arriba. Ejemplos de los grupos heteroarilo monociclico incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (es decir, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares . Ejemplos de los grupos heteroarilo triciclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico no aromático saturado o parcialmente no saturado, que contiene de preferencia 1 hasta 3 anillos y 3 hasta 7 átomos de carbono por anillo, que puede estar sustituido o no sustituido y/o que puede fusionarse con un anillo carbocíclico C3-C7, a un anillo heterocíclico, o que puede tener un puente de 3 hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo que incluyen cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno disponibles en cualquiera de los anillos fusionados o que forman puente pueden tener opcionalmente 0 hasta 3 (preferentemente 0-2) sustituyentes seleccionados de grupos Re, como se menciona arriba, y/o de ceto (donde sea apropiado) que nuevamente puede estar sustituido con uno hasta tres grupos Rd, también como se menciona arriba. De esta manera, cuando se establece que el puente carbono-carbono puede estar opcionalmente sustituido, significa que los átomos de carbono en el anillo del puente pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo Rc, que se selecciona de preferencia de alquilo C1-4, alquenilo Ci_4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino C1-4, amino-alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-4/ y alcoxi C1-4. Ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptano, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los términos "heterociclo", ,xheterociclico" y vheterociclo" cada uno se refiere a un grupo cíclico no aromático completamente saturado o parcialmente no saturado, que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, que es un anillo monocíclico de 4 hasta 7 miembros, bicíclico de 7 hasta 11 miembros, o tricíclico de 10 hasta 15 miembros, el cual tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden opcionalmente oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno también pueden opcionalmente cuaternizarse. De preferencia dos heteroátomos adyacentes no se seleccionan simultáneamente de oxígeno y nitrógeno. El grupo heterocíclico puede enlazarse a cualquier átomo de nitrógeno o carbono. Los grupos heterociclos opcionalmente pueden tener 0 hasta 3 (preferentemente 0-2) sustituyentes seleccionados de ceto (=0), y/o uno o más grupos Rc, como se menciona arriba, que nuevamente pueden sustituirse con uno hasta tres grupos Rd, también como se menciona arriba. Ejemplos de los grupos monociclicos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo, y triazolilo y similares. Ejemplos de los grupos biciclicos heterocíclicos incluyen 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinilo-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [3, 1-b] piridinilo] o furo [2, 3-b]piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como, 3, -dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. También se incluyen heterociclos más pequeños, tales como epóxidos y aziridinas. Salvo que se indique de otra manera, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, indolilo) específicamente nombrado, la referencia se pretende que incluya anillos que tienen 0 hasta 3, preferentemente 0-2 sustituyentes seleccionados de los mencionados arriba para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, como sea apropiado. Adicionalmente, cuando se hace referencia a un grupo heteroarilo o heterociclo especifico, la referencia se pretende que incluya los sistemas que tienen el número máximo de enlaces dobles no acumulativos o menos del número máximo de enlaces dobles. De esta manera, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a isoquinolina y tetrahidroisoquinolina . Adicionalmente, se entenderá que alguien experimentado en el campo puede hacer selecciones apropiadas para los sustituyentes para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo para proporcionar compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles para hacer compuestos farmacéuticamente aceptables. De esta manera, por ejemplo, en los compuestos de la fórmula (I) , cuando B es un anillo ciclopropilo, preferentemente el anillo no tiene más de dos sustituyentes, y preferentemente los sustituyentes no comprenden nitro (N02) , más de un grupo ciano, o tres grupos halógeno. Similarmente, cuando m es 3, preferentemente R5 los sustituyentes en el anillo fenilo A, no son todos nitro, y asi sucesivamente. El término "heteroátomos" incluirá oxigeno, azufre y nitrógeno. El término "haloalquilo" significa un alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo. El término "perfluorometilo" significa un grupo metilo sustituido por uno, dos, o tres átomos de flúor, esto es, CH2F, CHF2 y CF3. El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene desde uno hasta cinco átomos de flúor, tal como pentafluoroetilo. El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF3. El término "carbociclicd" significa un anillo saturado o no saturado monociclico o bicíclico en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono. De esta manera, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbociclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de los mencionados arriba para grupos cicloalquilo y arilo. Cuando el término "no saturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar completamente no saturado o parcialmente no saturado. La definiciones de los diferentes otros grupos que se mencionan arriba en conexión con alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, y asi sucesivamente, son como sigue: alcoxi es -0Re, alcanoilo es -C(=0)Re, ariloxi es -OAr, alcanoiloxi es -OC(=0)Re, amino es -NH2, alquilamino es -NHRe o -N(Re)2 arilamino es -NHAr o -NReAr, aralquilamino es -NH-Rf-Ar, alcanoilamino es -NH-C(=0)Re, aroilamino es -NH-C(=0)Ar, aralcanoilamino es -NH-C(=0)Rf-Ar, tiol es -SH, alquiltio es -SRe, ariltio es -SAr, aralquiltio es -S-Rf-Ar, alquiltiono es -S(=0)Re, ariltiono es -S(=0)Ar, aralquiltiono es -S(=0)Rf-Ar, alquilsulfonilo es - SO(q)Re, arilsulfonilo es -SO(q)Ar, arilsulfonilamina es NHSO(q)Ar, alquilsulfonilamina es -NHS02Re, aralquilsulfonilo es -SO(q)RfAr, sulfonamido es -S02NH2, sulfonamida sustituida es -S02NHRe o -S02N(Re)2, nitro es -N02, carboxi es C02H, carbamilo es -CONH2, carbamilo sustituido es -C(=0)NHRg o -C(=0)NR9Rh, alcoxicarbonilo es -C(=0)ORe, carboxialquilo es -Rf-C02H, ácido sulfónico es -S03H, arilsulfonilamina es -NHSO(q)Ar, guanidino es NH " —C—NH2 H ureido O -N—C—NH, H en donde Re es alquilo o alquilo sustituido como se define arriba, Rf es alquileno o alquileno sustituido como se define arriba, Rg y Rh se seleccionan de alquilo, alquilo sustituido, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo; Ar es un arilo como se define arriba, y q es 2 ó 3.
A través de la especificación, los grupos y sustituyentes del mismo pueden elegirse por alguien experimentado en el campo para proporcionar radicales y compuestos estables. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (esto es no tóxicas, fisiológicamente aceptables) , no obstante que también son útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares . Tales sales pueden formarse como se conoce por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales pueden formarse como se conoce por los experimentados en la técnica. Las formas de sal de los compuestos pueden ser ventajosas para mejorar la relación de disolución del compuesto y la biodisponibilidad oral. Además, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") . Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. La definición de los compuestos de conformidad con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Se abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especifica. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tal como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos a partir de los métodos convencionales, tal como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Los compuestos de la presente invención también pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto para fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver : a) Design of Prodrugs . editada por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology. Vol. 42, p. 309-396, editada por K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Texboofc of Drug Design and Development, editada por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5, wDesign and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991) ; y c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Revie s. 8, 1-38 (1992) , cada una de las cuales se incorpora .en la presente para referencia. Se entenderá además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen los compuestos que tienen la estructura: Los compuestos preferidos incluyen los que tienen la estructura de la fórmula (I*), enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos, en donde: X se selecciona de -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, - C(=0)-, -CO2-, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-, - NR8S02NR9-, -S02NR8-, -C(=0) NR8-, halógeno, nitro, y ciano o X está ausente; Y es -C(=0)NRio-, -NR10aC (=0) NRi0-, -NR10SO2-, -SO2NRi0-, - C(=0)-, -CO2- o -0C(=0)-; B es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo o heteroarilo; o arilo sustituido con un Ru y cero hasta dos R12; o cuando Y es -C(=0)NRio-, B también puede seleccionarse de -C(=0)Ri3, -C02R13, -C (=0) Ri3Ri3a; Ri y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -0C (=0) Ri4, -C02Ri4 -C(=0) NR14Ri4a, -NRi4 i4a, -S(=0)R14, -S02Ri4, -S02NRi4Ri4a, -NR14S02NRi4aRi4b, -NR14aS02Ri4, -NR14C (=0) R14a -NRi4C02Ri4a, NR14C (=0) Ri4aRi4b, halógeno, nitro y ciano; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH(CH3); R4 se selecciona de: b) hidrógeno, con la condición de que R4 no es hidrógeno si X es -S(=0)-, -SO2-, -NR8C02-, o NR8S02- b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con ceto y/o uno hasta cuatro Ri7; f) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres i6 y g) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o uno hasta tres Ri6; o h) R4 está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano; R6 se enlaza a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi, y benciloxi, en donde cada grupo R6 nuevamente puede substituirse además por uno hasta dos is,* R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo; Rio y Rioa se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, y arilo; Rn se selecciona de cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona de alquilo, Ri7 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7 ; R13 y Ri3a se seleccionan de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; i4/ Ri4a y i4b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo como en y -S(=0) Ri , -S02R14 y -NRi4aS02Ri4 , entonces R14 no es hidrógeno; Ri6 se selecciona de alquilo, Ri7 y alquilo Ci_ sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7 ; R17 se selecciona de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23 , -OR23 , R23 2 , -NR23SO2R25, -S02R25 , -S02NR23R24 , -C02R23 , -C(=0) R23 , -C (=0) NR23R24 , -OC(=0) R23 , -OC (=0) NR23R24 , -NR23C (=0) R24 , -NR23C02R24 , arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres R26; o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres R26; Rie y R26 se seleccionan independientemente de alquilo Cx_ 6, alquenilo C2-6> halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-4, amino-alquilo Ci_4, hidroxi, hidroxi -alquilo Ci_4, alcoxi, alquiltio C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; R25 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula (I*) son los que tienen la fórmula (la) , y sales, profármacos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R3 es metilo, -CF3, o -OCF3; X es -C(=0)-, -NR8C(=0)-, o -C(=0)NR8-, en donde R8 es hidrógeno o alquilo Ci-4; Y es -C( =0)NH-, NHC( =0)NH-, -NHC(=0 ) - O -NHS02- ; B es cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con por lo menos un Rn y cero hasta dos R12, o B también puede seleccionarse de - C( =0)R13, -CO2R13 y -C(=0)NRi3R13a; R es hidrógeno, alquilo C2-6, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con uno hasta tres Ri7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres R16 o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri6; ^6a y ¾ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-.4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR27, -C (=0 ) alquilo, OC ( =0) alquilo, -NR27R28, -SR27, -N02 , -CN, -C02R27, -C0NH2 , -SO3H, -S ( =0 ) alquilo, -S(=0) arilo, -NHS02-arilo-R27, -S02NHR27, -CONHR27 y -NHC{ =0)NHR27; Rn es cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos Ri6; R13 y Ri3a son hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R12 y Ri6 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ 4, R17, y alquilo Ci_4 sustituido con ceto y/o uno hasta dos R17/ R17 se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, ?¾, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo ^1-4)2, cicloalquilo C3_7 y heteroarilo y heterociclo de cinco hasta seis miembros; y R27 y R28 se seleccionan de hidrógeno, alquilo " C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros. Los compuestos más preferidos son los que tienen la fórmula (la), como se menciona arriba, en donde: R3 es metilo, -CF3, o -OCF3; X es -C(=0)-, -C(=0)NH- o -C (=0) N (alquilo C1-4)-; Y es -C(=0)NH; B es cicloalquilo C3_7 opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, un heterociclo de cinco hasta seis miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, arilo sustituido con por lo menos un R y opcionalmente sustituido con cero hasta dos Ri2 o cuando Y es -C(=0)NH-, B también puede seleccionarse de -C(=0) (alquilo), -C02 (alquilo) y -C (=0) NH (alquilo) ; R4 es hidrógeno, alquilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno hasta tres Ri7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres R16, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres R16; R6a y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C3-4 , halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, ciano, NH2; NH (alquilo C1-4 ) y N (alquilo Ci-4)2; R7 se selecciona de alquilo Ci_6 , alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, -SR20, OR20 , -NR20R21 , -NR20SO2R21 , -SO2R19, - SO2NR20R21 , -CO2R20 C(=O)R20, -C(=O)NR20R2i, -OC(=0)R20, -0C (=0) NR20R2i, NR20C (=0) R2i, -NR20CO2R21 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros; R11 es cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos Ri6 / R13 y i3a son hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R12 y i6 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ 4, R17 y alquilo Ci_4 sustituido con ceto y/o uno hasta dos Ri7; R17 se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C3.-4 ) , N (alquilo Ci-4 ) 2 , ciclopentilo, ciclohexilo, o heteroarilo o heterociclo de cinco hasta seis miembros; R19 es alquilo C1-.4 , fenilo, cicloalquilo C3-7 o heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros; R20 y R21 se seleccionan de hidrógeno, alquilo Ci_4, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros; y R27 y ? 8 se seleccionan de hidrógeno, alquilo Ci_4, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros. En los compuestos de la fórmula (I), preferentemente R3 es metilo, -CF3 o -OCF3, más preferentemente metilo; X es preferentemente -C(=0)- o -C(=0)NH-; e Y es preferentemente -C(=0)NH-. De preferencia cuando X es C(=0)NH-, R4 es alquilo C2-6 o alquilo C1-4 substituido, más preferentemente alquilo Ci-4 o bencilo opcionalmente sustituido. Cuando X es -C(=0)-, preferentemente R4 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . Cuando R4 es heterociclo, se selecciona ventajosamente de diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno hasta dos de alquilo 1-4, hidroxi, alcoxi Ci_4, fenilo y/o bencilo. Cuando X es -C(=0)- y R4 es arilo o heteroarilo, preferentemente R4 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo Ci-4) , N (alquilo Ci_ )2, ciclopentilo, ciclohexilo, o heteroarilo o heterociclo de cinco o seis miembros. En los compuestos de la fórmula (I) , preferentemente el anillo fenilo A está no sustituido o tiene un sustituyente .
El sustituyente R6a o R6b opcional se selecciona preferentemente de alquilo C1-4, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, y ciano, más preferentemente el sustituyente es R6a y es metilo o etilo. En los compuestos de la fórmula (I), preferentemente el anillo B es un anillo cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de: en donde E, G, J y K se seleccionan de O, S, NH y CH2, con la condición de que cuando q es 0, entonces J y K no se seleccionan simultáneamente de O y S; y M es N o CH; en donde cada átomo de hidrógeno de E, G, J, K y M pueden reemplazarse opcionalmente con un grupo R7; R7 se selecciona de alquilo Ci-ef alquilo Ci_4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, -C (=0) alquilo, -OC (=0) alquilo, NH2, NH (alquilo C1-4) , N(alquilo Ci-4)2, -CN, -C02alquilo, CONH2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros; n es 0, 1 ó 2; y p y q se seleccionan de 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que p y q tomados juntos no sean mayores a 4. En los compuestos de la fórmula (I), también se prefieren los compuestos donde el anillo B es ciclopropilo, oxazolilo, o isoxazolilo que no está sustituido o que tiene un sustituyente R7. El sustituyente R7 se selecciona preferentemente de alquilo Ci_6, halógeno, trifluorometoxi , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci_4, -C (=0) alquilo, 0C(=0) alquilo, NH2, NH (alquilo Ci-4) , N (alquilo Ci- )2, "CN, -C02alquilo, -C0NH2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros, o alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, amino, alquilamino, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano. Más preferentemente R7 no está presente o es -alcoxi Ci_ 4. También se prefieren los compuestos de la fórmula (2a) y (2b) , y sales, profármacos, y solvatos farmacéüticamente aceptabl de los mismos, en donde: R3 es metilo o CF3; B es fenilo que tiene por lo menos un sustituyente R cero hasta dos sustituyentes R12, o B puede seleccionarse de en donde E, G, J y K se seleccionan de 0, S, NH y C¾, con la condición de que cuando q es 0, entonces J y K no se seleccionan simultáneamente de 0 y S; y es N o CH; en donde cada átomo de hidrógeno de E, G, J, K y pueden reemplazarse opcionalmente con un grupo R7; R4a es fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con hasta dos Ri6; R^ es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; o alquilo C3-4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde el grupo fenilo nuevamente está opcionalmente sustituido con uno hasta dos R26; R6a es alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci_4, nitro, amino, alquilalmino Ci_4, o ciano; R7 es alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci_4, fenilo, bencilo, feniloxi, o benciloxi; R11 es cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos Ri6,* R12 y i6 y cada que se presenta se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilalmino C1-4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R26 se selecciona de alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilalmino Ci_4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; n es 0, 1 ó 2; y p y q son 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que p y q en conjunto no son mayores a 4. Los más preferidos son los compuestos de la fórmula (2a) o (2b) , como se mencionaron arriba y sales, profármacos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R3 es metilo; B se selecciona de; a) ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos R b) fenilo sustituido con heterociclo de cinco o seis miembros y cero hasta dos R12 o c) B se selecciona de uno de: R4a es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con hasta dos R16, como se define arriba; R4b es alquilo C2-6 lineal o ramificado o bencilo opcionalmente sustituido; R6a es metilo, etilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, o ciano; R7, R12 y Ri6 se seleccionan de alquilo Ci-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_4, amino-alquilo Ci_4, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_ , halo-alquilo C1-.4, alcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; y n es 0 ó 1.
Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de la actividad de la cinasa p38, y en particular, las isoformas p38oí y ?38ß. En consecuencia, los compuestos de la fórmula (I) tienen utilidad para tratar condiciones asociadas con la actividad de la cinasa p38. Tales condiciones incluyen enfermedades en las cuales se modulan los niveles de citosina como consecuencia de la señalización intracelular por medio de p38, y en particular, enfermedades que se asocian con la sobreproducción de citocinas IL-1, IL-4, IL-8, y TNF-a. Como se usa en la presente, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan cualquiera o ambas mediciones de respuesta y profiláctica, por ejemplo, mediciones diseñadas para inhibir o retardar el inicio de la enfermedad o trastorno, realizar una reducción completa o parcial de los síntomas o estado de la enfermedad, y/o aliviar, aminorar, reducir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas. Cuando se hace referencia en la presente a la inhibición de cinasa "?-38a/ß", significa que se inhibe tanto la cinasa p38a como la ?38ß. De esta manera, la referencia a un valor IC50 para inhibir la cinasa ?-38 /ß significa que el compuesto tiene tal efectividad para inhibir por lo menos una de, o ambas de, las cinasas p38a y ?38ß. Con respecto a su actividad como inhibidores de la cinasa ?-38a/ß, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con p-38 que incluye, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de los huesos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales. Más particularmente, las condiciones especificas o enfermedades que pueden tratarse con los compuestos inventivos incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica) , asma, alergias, síndrome de distensión respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad injerto contra huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad pancreática de células ß; enfermedades caracterizadas por la infiltración neutrófila masiva; espondilitis reumatoide, artritis de gota y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedad de reabsorción del hueso, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infecciones, caquexia secundaria a la infección, formación meloide, formación de cicatriz en el tejido, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shingellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularizacion ocular, y hemangioraas infantiles; enfermedades virales que incluyen infección de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección por VIH y retinitis CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; infarto, isquemia al miocardio, isquemia en ataques de infarto cardiaco, hiposia de órgano, hiperplasia vascular, lesión cardiaca y de reperfusión renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con la endoperoxidasa sindasa-2 prostaglandina . Además, los inhibidores p38 de esta invención, inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles, tal como la endoperóxido sintasa-2 de la prostaglandina (PGHS-2), también referida como ciclooxigenasa-2 (COX-2) . De esta manera, las condiciones asociadas con el p38 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor provocado por el cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones virales veterinarias tal como infecciones por el lentivirus, que incluyen pero no se limitan a, infecciones equinas del virus de la anemia; o infecciones de retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia en felinos, el virus de la inmunodeficiencia en bovinos y el virus de la inmunodeficiencia en caninos. Cuando los términos "condición asociada con p38" o "trastorno o enfermedad asociada con p38" se usan en la presente, cada una se pretende que abarque todas las condiciones antes identificadas como si se repitieran completamente, así como cualquier otra condición que está afectada por la actividad de la cinasa p38. La presente invención proporciona así, métodos para el tratamiento de tales condiciones, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Los métodos de tratamiento de condiciones asociadas con la cinasa p38, pueden comprender, administrar compuestos de fórmula (I) solos o en combinación entre sí, y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales condiciones. Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostin, CSAIDs, imidazo [1, 2-A] quinoxalinas 4-sustituidas como se describen en la patente U.S. No. 4,200,750; Interleucina-10 , glucocorticosteroides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunodepresores; inhibidores de la transubicación nuclear, tal como desoxispergualina (DSG) ; fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) tal como ibuprofen, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como la prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como el abacavir; agentes anti-proliferativos tales como el metotrexato, leflumamida, FK506 (tacrolimus, Prograf) ; fármacos citotóxicos tal como la azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores TNF-OÍ tal como el tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptores solubles TNF y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de la misma. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por alguien experimentado en la técnica. En los métodos de la presente invención, tales otros agente (s) terapéutico ( s ) se pueden administrar previo a, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar condiciones asociadas con la cinasa p38, incluyendo condiciones mediadas por TNF-a, IL-1, y/o IL-8, tal como se describen arriba. Los compuestos de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describen arriba y se pueden formular, por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.) de conformidad con las técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la condición a tratarse, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico en el sitio o cantidad de fármaco a suministrarse. La administración local se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistemático se prefiere para condiciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; tópicamente, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles) ; nasalmente tal como por un rocío de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento; rectalmente tal como en formas de supositorios; o liposomalmente. Se pueden administrar formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, o diluyentes . Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada, se puede alcanzar con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Ejemplos de composiciones para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como el PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno) . Ejemplos de composiciones para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido alginico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mej orador de la viscosidad, y edulcorantes o agentes saborizantes, tales como los conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, agentes de dilución y lubricantes tal como los que se conocen en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con tabletas secadas por congelación o moldeadas, comprimidas. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida tal como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas . También se incluyen en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tal como celulosa (AVICEL®) o polietilen glicoles (PEG) ; un excipiente para ayudar en la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa de sodio (SCMC) , y/o copolixnero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®) ; y agentes para controlar la liberación tal como el copolimero poliacrilico (por ejemplo, CARBOPOL 934®) . Se pueden también agregar lubricantes, agentes mejoradores del flujo, sabores, agentes colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricaciones y uso. Las composiciones ejemplares para administración por inhalación o aerosol nasal, incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, con alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para incrementar la absorción y/o biodisponibilidad, y/o otros agentes de dispersión o solubilizantes tales como los que se conocen en la técnica. Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes, parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tal como manitol, 1, 3-butandiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes de suspensión y humectación o dispersión apropiados incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos incluyendo el ácido oleico. Las composiciones ejemplares para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener por ejemplo, excipientes adecuados no irritantes, tal como manteca de cacao, ásteres de glicéridos sintéticos o polietilen glicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar por un experimentado en la técnica, e incluye cantidades de dosis ejemplares para un mamífero desde alrededor de 0.05 hasta 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que se puede administrar de una dosis sencilla o en forma de dosis individuales divididas, tal como desde 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosis para algún sujeto en particular, se puede variar y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo de y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y severidad de la condición particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies mamíferas tales como humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Así, cuando el término "pacientes" como se usa en la presente, este término pretende incluir todos los sujetos, más preferiblemente especies de mamíferos que son afectadas por la mediación de los niveles de la enzima p38. Los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos en la presente, se han probado en uno o más de los ensayos abajo descritos y han mostrado actividad como inhibidores de las enzimas ?38 /ß y TNF-a.
Ensayos biológicos Generación de las cinasas p38 Los ADNcs de las isozimas humanas ?38a, ß y ? se clonaron por PCR. Estos ADNcs se subclonaron en el vector de expresión pGEX (Pharmacia) . La proteína de fusión GST-p38 se expresó en E. coli y se purificó de pelotillas bacterianas por cromatografía de afinidad usando glutationa agarosa. La proteína de fusión p38 se activó al incubarse con MKK6 constitutivamente activo. La p38 activa se separó de MKK6 por cromatografía de afinidad. La MKK6 constitutivamente activa se generó de acuerdo con Raingeaud et al. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Producción de TNF-ct por PBMCs estimulado por LPS Se obtuvo sangre entera humana heparinizada de voluntarios saludables. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se purificaron de sangre entera humana por centrifugación con un gradiente de densidad Ficoll-Hypaque y se volvieron a suspender a una concentración de 5xl0 /ml en el medio de ensayo (medio RPMI que contiene 10% de suero de bovino fetal) . Se incubaron 50 ul de la suspensión de células con 50 ul del compuesto de prueba (concentración 4X en un medio de ensayo que contiene 0.2% DMSO) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron luego 100 ul de LPS (200 ng/ml de reserva) a la suspensión de células y la placa se incubó por 6 horas a 37 °C. Después de la incubación, se recolectó el medio de cultivo y se almacenó a -20 °C. La concentración TNF-a en el medio se cuantificó usando un kit estándar ELISA (Pharmingen-San Diego, CA) . Las concentraciones de TNF-a y los valores IC50 de los compuestos de prueba (concentración de los compuestos que inhiben la producción de TNF-a estimulada por LPS por 50%) se calcularon por un análisis de regresión lineal .
Ensayo p38 Los ensayos se efectuaron en placas de 96 pozos con forma de V. El volumen del ensayo final fue de 60 µ? preparado a partir de tres adiciones de 20 µ? de enzima, sustratos (MBP y ATP) y compuestos de prueba en una solución amortiguadora de ensayo (Tris 50 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 50 itiM y DTT 1 mM) . El p38 activado, expresado bacterialmente, se preincubó con los compuestos de prueba durante 10 minutos previo al inicio de la reacción con los sustratos. La reacción se incubó a 25 °C durante 45 minutos y se terminó al agregar 5 µ? de EDTA 0.5 M a cada muestra. La mezcla de reacción se aspiró sobre una cama de filtrado pre-humedecida usando un cosechador de células Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), luego se lavó con PBS . La cama de filtrado se secó luego en un horno de microondas durante 1 minuto, se trató con una cera de centelleo MeltilLex A (Wallac) , y se contó sobre un contador de centelleo Microbeta modelo 1450 (Wallac) . Se analizaron los datos de inhibición por regresión no lineal de mínimos cuadrados usando Prizm (GraphPadSoftware) . La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 µ?; [?-3?] TP, 3 nM, ; MBP (Sigma, #M1891), 2 pg/pozo; p38, 10 nM; y DMSO, 0.3%.
Producción de TNF-OÍ por ratones estimulados con LPS Se inyectaron intraperitonealmente ratones (hembras Balb/c, 6-S semanas de edad, Harían Labs; n = 8/grupo de tratamiento) con 50 5 ug/kg de lipopolisacárido (cepa de LPS; E. coli 0111 :B4, Sigma) suspendida en solución salina estéril. Noventa minutos después se sedaron los ratones por inhalación por C02:02 y se obtuvo una muestra de sangre. Se separó el suero y se analizó para las concentraciones de TNF- por un ensayo ELISA comercial por las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Se administraron oralmente compuestos de prueba en diversos tiempos antes de la inyección del LPS. Se dosificaron los compuestos como suspensiones o como soluciones en diversos vehículos o agentes solubilizantes .
Abreviaturas Para facilidad de referencia, se emplean en la presente las siguientes abreviaturas incluyendo los métodos de preparación y Ejemplos que siguen: Ph = fenilo Bz = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Iso-P = isopropilo MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = tert-butiloxicarbonilo DCM = diclorometano DCE = 1, 2-dicloroetano DMF = dimetil formamida DMSO = dimetil sulfóxido TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano . HATÜ = hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il N, , ' , ' -tetrametiluronio KOH = hidróxido de potasio K2CO3 = carbonato de potasio POCI3 = oxicloruro de fósforo EDC o EDCI = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil } -3 etilcarbodiimida DIPEA = diisopropiletilamina HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA = ácido m-cloroperbenzoico NaH = hidruro de sodio NaOH = hidróxido de sodio Pd = paladio Pd/C = paladio en carbono min = minuto (s } L = litro mL = mililitro ]i = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s} mol = moles mmol = milimole(s) meq = miliequivalentes RT o rt = temperatura ambiente t. de ret. = tiempo de retención CLAR (minutos) sat o sat'd = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa fina CLAR = cromatografía líquida de alta resolución CLAR RP = CLAR de fase inversa CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución espectrometría de masas EM = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión En los ejemplos, las designaciones asociadas con los datos CLAR reflejan las siguientes condiciones: a. Columna: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6 x 50 mm; solvente: solvente A = 10% de MeOH/90% de agua/0.1% de THF, y solvente B = 90% de MeOH/10% de agua/0.1% de THF; método: gradiente de 4 minutos; b. Columna: YMC s5 ODS 4.6 x 50 mm; solvente: solvente A = 10% de MeOH/90% de agua/0.2% de H3P04, y solvente B = 90% de MeOH/10% de agua/0.2 de H3PO4; método: gradiente de 4 minutos.
Métodos de Preparación Los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse generalmente de conformidad con los siguientes esquemas de reacción y el conocimiento de un experimentado en la técnica y/o los métodos descritos en las solicitudes de patente U.S. Nos. 10/036,293 y/o 09/573,829, incorporadas en la presente por referencia. En los esquemas de reacción, los grupos Ri~R7, X, Y, m, n y p son como se describen en la presente para los compuestos de la fórmula (I) . La referencia a "B" se pretende que abarque un anillo cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclo, o heteroarilo en la fórmula (I) , incluyendo sin limitación los anillos mostrados como: Esquema de reacción 1 El compuesto (1) comercíalmente disponible puede hacerse reaccionar con cloruro de oxalilo calentando y luego concentrando in vacuo y haciendo reaccionar con una amina B-NH2 en presencia de una base, tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DCM para proporcionar el compuesto (2). El compuesto (2) puede hacerse reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd, en un solvente alcohólico, tal como EtOH, a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto (3) . El compuesto (3) puede luego usarse como en el Esquema de reacción 2 para producir los compuestos (8) del Esquema de reacción 2.
El éster 3-metil-l-pirrol-2 , -dietílico puede hacerse reaccionar con cloramina en éter para producir el compuesto (4). Haciendo reaccionar el compuesto (4) en formamida con ácido acético produce el compuesto (5) . El compuesto (5) puede hacerse reaccionar" con DIPEA y POCl3 en tolueno para producir el compuesto (6) . El compuesto (6) puede hacerse reaccionar con DIPEA y el compuesto (3) en DMF para producir el compuesto (7) . El compuesto (7) puede hacerse reaccionar en THF con NaOH para producir un intermediario ácido que durante el tratamiento con HOBt, EDCI y la amina apropiada (NR2Rio) en DMF produce los compuestos (8) . El compuesto (3) puede prepararse mediante 1) haciendo reaccionar el ácido 4-amino-3-metilbenzoico comercialmente disponible y N- (ter-butoxicarbonil) anhídrido en THF para producir un intermediario de anilina protegido por Boc; 2) haciendo reaccionar el intermediario de anilina con clorhidrato de (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, HOBt y DMF, seguido por la adición de clorhidrato de metoxiamina y DIPEA para producir un intermediario de N-metoxiamida protegido por BOC; y 3) haciendo reaccionar tal intermediario de metoxiamida en una solución de HC1 en dioxano para producir el compuesto (3) como una sal de clorhidrato. Alternativamente, el compuesto (3) puede prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 3 ün hidroxamato substituido (9) puede hacerse reaccionar con ácido, tal como HC1, en MeOH anhidro, para proporcionar el compuesto (10) . El compuesto (10) puede hacerse reaccionar con una base acuosa tal como KOH calentando hasta formar el compuesto (11). El compuesto (11) se hace reaccionar con una amina B-NH2 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como N-metilpirrolidinona para proporcionar los compuestos (12). El hidroxamato (9) puede prepararse como se resume en los Esquemas de reacción 1 y 2 y/o como se muestra en la Solicitud de patente U.S. No. de Serie 10/036,293.
Esquema de reacción 4 El compuesto comercialmente disponible (13) puede hacerse reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como TEA, en un solvente orgánico, tal como DCM para producir el compuesto (14). La reacción del compuesto (14) con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd en un solvente, tal como MeOH, produce el compuesto (15). La reacción del compuesto (15) con cloruro (6) (ver Esquema de reacción 2) en un solvente orgánico, tal como DMF, a temperatura ambiente proporciona el compuesto (16).
La reacción del compuesto (16) con KOH acuoso calentando, proporciona el compuesto (17). El compuesto (17) puede hacerse reaccionar con una amina R2NH2 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para proporcionar el compuesto (18) .
La cloropirrolotriazina (6) (ver de Esquema de reacción 2) puede hacerse reaccionar con una anilina (13) (por ejemplo, ver Esquema de reacción 4) en DMF anhidra a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto (19). La reacción del compuesto (19) con una base acuosa tal como NaOH con calentamiento, proporcionó el compuesto (20) . El compuesto (20) puede hacerse reaccionar con una amina R4NH2 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HOBt, con o sin una base, tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para proporcionar el compuesto (21) . El compuesto. (21 ) puede hacerse reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en un solvente orgánico, tal como MeOH para proporcionar el compuesto (22). La reacción del compuesto (22) con un isocianato en un solvente orgánico, tal como DCE proporciona el compuesto (23) .
Esquema de reacción 6 25 6(ver esquema 2) 26 27 El compuesto comercialmente disponible (13) , puede hacerse reaccionar con carbonil diimidazol y una amina B-NH2 en un solvente orgánico, tal como DCE, para producir el compuesto (24). La reacción del compuesto (24) con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd, en un solvente alcohólico tal como EtOH, proporcionó el compuesto (25) . La reacción de (25) con cloruro (6) en un solvente orgánico, tal como DMF, proporcionó el compuesto (26) . La reacción de (26) con NaOH acuoso calentando, proporcionó el producto (27). El producto (27) puede hacerse reaccionar con una amina R4NH2 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para proporcionar el compuesto (28) .
Esquema de reacción 7 es halógeno El esquema de reacción 7 muestra métodos para elaborar los compuestos (4a) (ver Esquema de reacción 2), en donde R3 es amino (4b), halógeno (4c) o ciano (4d) . Puede agregarse el éster etílico de glicina (29) a un cianoacetato de alquil alcoxi metileno . desde temperatura ambiente hasta 80 °C para obtener el compuesto (30) . El compuesto (30) se cicliza para formar el pirrol (4b) durante el tratamiento con una base fuerte, tal como hexametildisilazano de litio, desde -78 °C hasta temperatura ambiente en un solvente orgánico tal como THF. El pirrol (4b) puede convertirse a un haluro usando nitrato de sodio en un solvente orgánico, tal como DMF, y una fuente de haluro, tal como CuBr para producir el compuesto (4c) . El compuesto (4c) puede convertirse al compuesto (4d) usando CuCN en un solvente orgánico tal como NMP a temperaturas elevadas. Alternativamente, el compuesto (4b) puede convertirse directamente al compuesto (4d) usando nitrato de sodio en un solvente orgánico, tal como DMF, y una fuente de cianuro tal como CuCN. Los compuestos (4a) -(4d) pueden usarse como se describe en los Esquemas de reacción anteriores (por ejemplo, Esquema de reacción 2), para formar los compuestos de la fórmula (I) de la presente.
Esquema de reacción 8 La reducción del grupo éster de pirrolotriazina 5 (ver Esquema de reacción 2) con un agente reductor apropiado tal como LAR en un solvente orgánico aprótico tal como THF, produce el alcohol (31) . El alcohol (31) se oxida al aldehido (32) con un oxidante apropiado, tal como reactivo Jones. El aldehido (32) se hace reaccionar con un reactivo organometálico apropiado (tal como bromuro de fenilmagnesio) para proporcionar un producto de alcohol secundario intermediario que se oxida posteriormente a la cetona (33) con un oxidante apropiado, tal como reactivo Jones. Un agente de cloración, tal como POCI3, se usa para convertir (33) al cloruro (34). El cloruro (34) se hace reaccionar con una anilina en un solvente apropiado, tal como DMF, a temperatura ambiente o temperatura elevada para proporcionar el producto (35), un compuesto de la fórmula (I).
Esquema de reacción 9 39 El acoplamiento del compuesto (6) (ver Esquema de reacción 2) , con el ácido aminobenzoico apropiado en DMF proporciona el compuesto (36) . La reducción del grupo éster del compuesto (36) , con un agente reductor apropiado tal como DIBAL-H en un solvente orgánico aprótico tal como THF, produce el alcohol (37). El alcohol (37) puede hacerse reaccionar con una amina RN¾ en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como BOP, en un solvente orgánico, tal como DMF, para proporcionar el producto (38) . El producto (38) se oxida al aldehido (39) con un oxidante apropiado, tal como Mn02 en un solvente orgánico tal como THF- El aldehido (39) se hace reaccionar con un reactivo organometálico apropiado (tal como bromuro de fenilmagnesio) para proporcionar un producto de alcohol secundario intermediario que se oxida posteriormente a la cetona (40) con un oxidante apropiado, tal como PCC. Además, otros compuestos de la fórmula I pueden prepararse usando procedimientos generalmente conocidos por los experimentados en la técnica. En particular, los siguientes ejemplos proporcionan métodos adicionales para la preparación de los compuestos de esta invención. La invención se describirá ahora además por los siguientes ejemplos de trabajo, que son modalidades preferidas de la invención. Las purificaciones CLAR se dan en columnas de fase inversa (RP) C18 usando mezclas de agua MeOH y TFA como solución amortiguadora. Estos ejemplos son ilustrativos en vez de limitantes. Puede haber otras modalidades que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Etapa A: A una solución de ácido 3-amino-4-metilbenzoico (5.12 g, 33.9 mmol, 1.0 eq. ) , EDC (9.97 g, 52.0 mol, 1.5 eq. ) y 4- (dimetilamino)piridina (0.89 g, 7.3 mol, 0.2 eq.) en D F (100 mL) a 0°C, se agregó ciclopropilamina (4.0 mL, 57.7 mol, 1.7 eq.) gota a gota. Después de agitar durante 15 min., se removió el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron a 50°C bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice usando DCMrMeOH (20:1) proporcionó el compuesto 1? como un aceite amarillo (6.98 g, 108% de rendimiento). CLAR Tiempo de ret. = 0.637 min. CL/EM (M+H) + = 191.09+.
Etapa B: A una suspensión de la oxopirrolotriazina de partida (3.00 g, 13.6 mmol) en tolueno (45 mL) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.90 mL, 20.4 mmol) y N, N-DIPEA (2.37 mL, 13.6 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 36 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se vertió en una mezcla enfriada en hielo de solución de bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y tolueno (60 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3x50 mL) .
El extracto combinado se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y se secó sobre MgSÜ anhidro. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto IB (3.26 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa C: Ejemplo 1 Una solución de los productos 1A (1.60 g, 8.40 mmol, 1.6 eq.) y IB (1.30 g, 5.40 mmol, 1.0 eq. ) en DMF (13 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y el precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó. La trituración con éter dietilico proporcionó el Ejemplo 1 (1.70 g, 80% de rendimiento) como un sólido blanco apagado. CLAR Tiempo de ret. = 3.190 min.; CL/E (M+H)+ = 394.31+.
Ejemplo 2 Una solución del Ejemplo 1 (0.86 g, 2.20 mmol, 1.0 eq. ) en THF (4.0 mL) y NaOH acuoso IN (9.0 mL, 4.1 eq.) se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo pero no hasta secarse. A la solución a 0°C se agregó ácido clorhídrico acuoso 1N hasta que se hizo ácida y el precipitado se colectó y se secó para proporcionar el Ejemplo 2 crudo (0.51 g, 64.0% de rendimiento). CLAR Tiempo de ret. = 2.400 min.; CL/EM ( +H)+ = 366.06+. El filtrado se extrajo luego con EtOAc (3x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para dar el Ejemplo 2 (0.035 g, 4.4% de rendimiento).
Una solución del Ejemplo 2 (0.026 g, 0.071 mmol, 1.0 eq.), EDC (0.021 g, 0.11 mmol, 1.5 eq. ) , HOBt (0.015 g, 0.11 mmol. 1.5 eq) , n-butilamina (0.015 mL, 0.15 mmol, 2.1 eq.) y DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol, 3.2 eq. ) en DMF (0.20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (1 mL) y el precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar el Ejemplo 3 (0.021 g, 70% de rendimiento); CLAR Tiempo de ret. = 2.883 min.; CL/EM (M+H)+ = 421.18+.
Ejemplos 4-22 Los compuestos que tienen la fórmula (Id) , anterior, en donde R4 tiene los valores enlistados en la siguiente Tabla, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 3, usando la amina apropiada en lugar de n-butilamina .
Ej. # R4 ( +H)+ CLAR tiempo ret. (min) 495.26 2.22a 513.15 3.16a 405.07 2.34a CH3- 379.17 2.05a 478.17 1.61a 423.20 2.03a HO Ej. # R4 (M+H) + CLAR tiempo ret. (min) 421.22 2.74a 485.92 2.68a 499.59 2.89a 456.19 1.74a 456.18 1.67a 456.16 1.67a Ejemplos 23-24 Los compuestos que tienen la fórmula (le) , anterior, en donde ¾ tiene los valores enlistados en la siguiente Tabla, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 3, usando la piperizinilamina y morfolinilamina en lugar de n-butilamina .
Ejemplos 25-27 Los compuestos que tienen la fórmula (If) , en donde R4 tienen los valores enlistados en la Tabla proporcionada a continuación, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito por los Ejemplos 1 hasta 3, usando la amina apropiada en lugar de butilamina y en lugar de ciclopropilamina en la Etapa LA, (±)-trans-etoxiciclopropilamina, que se preparó siguiendo las Etapas A-D, a continuación.
Etapa A: O ?,?^? ?^0^^ (25A) A una mezcla bien agitada de etil vinil éter (47.9 mL, 0.500 mol) y dimero de acetato de Rodio (II) (0.221 g, 0.500 mmol) en éter dietilico (10 mL) se introdujo lentamente diazoacetato de etilo (10.5 mL, 0.100 mol) en éter dietilico (30 mL) por medio de una bomba de jeringa a temperatura ambiente durante 8 horas. El material insoluble se removió por filtración a través de celita, y el exceso de etil vinil éter y el solvente se evaporaron in vacuo. El residuo se destiló in vacuo para dar el producto 25A (10.3 g, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro que fue una mezcla de isómeros cis y trans en una relación de aproximadamente 1:1.
Etapa B: A una solución del producto 25A (10.3 g, 65.4 mmol) en MeOH (200 mL) se agregó una solución de NaOH (7.85 g, 196.2 mmol) en una porción, y la solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo vacio. El residuo se hizo ácido con HC1 6N hasta un pH = 2 y se extrajo con EtOAc (5x) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente in vacuo dio el producto 25B (8.46 g, 99% de rendimiento) como un aceite incoloro que fue una mezcla de isómeros cis y trans en una relación de aproximadamente 1:1.
Una mezcla del producto 25B (1.00 g, 7.68 mmol) , difenilfosforil azida (1.82 mL, 8.44 mmol) y TEA (1.18 mL, 8.47 mmol) en t-BuOH anhidro (30 mL) se calentó a 90°C durante 27 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo. El residuo se diluyó con solución al 10% de Na2C>? (30 mL) y se extrajo con éter dietilico (4 x 30 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO.a, y la solución se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (40% Et20/hexano) del residuo proporcionó el producto 25C (0.901 g, 58% de rendimiento) como un aceite incoloro que fue una mezcla de isómeros cis y trans en una relación de aproximadamente 15:85 en favor del isómero trans.
Etapa D: Una mezcla del producto 25C (0.881 g, 4.38 mmol) y HC1 IN (20 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se dejó enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con éster dietilico. La capa acuosa se ajustó hasta un pH = 11 con una solución de NaOH IN, y luego se extrajo con éter dietilico (4x) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente dio (±)-trans-etoxiciclopropilamina (0.224 g, 50% de rendimiento) como un aceite ligeramente amarillo.
A una solución del Ejemplo 27 (30.0 mg, 0.0585 mmol) en DCE (6 mL) se agregó BBr3 a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se apagó con agua. La mezcla se ajustó hasta un pH = 9 con solución de a2C03 saturada y se extrajo con EtOAc (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La solución se concentró bajo vacio y la cromatografía en gel de sílice (6% de MeOH/CHCl3) del residuo proporcionó el Ejemplo 28 (3.2 mg) como un sólido blanco. CLAR Tiempo de ret. = 3.09 min. (b) ; CL/EM (M+H) + = 485.38+.
Ejemplos 29-30 Los compuestos que tienen la fórmula (Ig) , en donde B tiene los valores enlistados en la Tabla proporcionada a continuación, se prepararon siguiendo los mismos procedimientos descritos por los Ejemplos 1 y 3, usando una ciclopropil amina apropiadamente sustituida en la Etapa 1A y etilamina en lugar de n-butilamina.
Ej. # B (M+H) + CLAR tiempo ret . (min) 29 H 469.50 3.02a H 30 411.22 2.26a H H Ejemplo 31 Etapa A: El compuesto 31 A se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la Solicitud de patente U.S. No. de Serie 10/036,293, asignada al presente asignado, que se incorpora en la presente por referencia.
Etapa B: Una mezcla del compuesto 31A, 3-aminoisoxazol (0.30 mL, 4.06 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0.720 g, 1.63 mmol) y N-metilmorfolina (0.54 mL, 4.91 mmol) en D F (4 mL) se calentó a 65 °C durante dos días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) , solución al 10% de Na2C03 y salmuera. La solución se concentró In vacuo y el producto se aisló por CLAR preparativa. CLAR Tiempo de ret . = 2.48 min. (a); CL/EM (M+H)+ = 434.11+.
Ejemplos 32-38 Los compuestos que tienen la fórmula (Ig) , anterior, en donde B tiene los valores enlistados en la Tabla proporcionada a continuación, se prepararon siguiendo los mismos procedimientos descritos para el Ejemplo 31, usando etilamina en lugar de propilamina para hacer el compuesto de partida y en la Etapa B, un aminoheteroarilo apropiado en lugar de aminoisoxazol .
Etapa A: A una solución de LAH (13.7 g, 362 mmol) en THF (800 mL) se el éster que tiene la fórmula (8 g, 36.2 mmol) en varias porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. , después se enfrió a temperatura ambiente, se apagó cuidadosamente al verter en agua con hielo (1 L) , y se agitó rápidamente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto 39A (5.60 g, 86%).
Etapa B: A una suspensión del compuesto 39A (1.0 g, 5.58 mmol) en acetona (80 mL) a 0°C se agregó reactivo Jones (1.9 mL) gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se apagó cuidadosamente con 2-propanol. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (5x100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x100 mL) , agua (1x100 mL) y salmuera (lx 100 mL) , luego se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto 39B (647 mg, 65%). CLAR tiempo de ret. (min) : 1.50, PM: 177.16, CLEM [M+H]+ = 178.
Etapa C: (39C) A una solución del compuesto 39B (600 mg, 3.39 mmol) en THF (80 mL) a 0°C se agregó bromuro de fenilmagnesio (3M, 2.94 mL, 8.8.mL) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 hora y se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos se secaron, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el intermediario de alcohol bencílico. El alcohol bencílico crudo se disolvió en acetona (50 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó reactivo Jones (1 mL) gota a gota y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se apagó cuidadosamente con 2-propanol. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x50 mL) , agua (1x50 mL) y salmuera (1x50 mL) antes de secarse sobre gS04, filtrarse, y concentrarse para proporcionar el compuesto 39C (563 mg, 66% durante 2 etapas) . CLAR tiempo de ret. (min) : 2.82, PM: 253.26, CLEM [M+H] + = 254.
Etapa D: Se colocó la cetona 39C (152 mg, 0.6 mmol) en P0C13 (5 mL) y se calentó hasta 100°C durante 1.75 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de POCI3 se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM anhidro (10 mL) y se agregó gota a gota a una solución rápidamente agitada de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y DCM (50 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se extrajo la fase acuosa con DCM (3x50 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x50 mL) , agua (1x50 mL) , y salmuera (1x50 mL) , luego se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para proporcionar el cloruro 39D (163 mg, 100%).
Etapa E: A una solución del cloruro 39D (31.5 mg, 0.116 mmol) en DMF (1 mL) se agregó 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (compuesto 1A) (44 mg, 0.23 mmol) y la solución se calentó a 60 °C durante 3 horas. Se agregó agua (5 mL) para precipitar el producto, que se colectó por filtración, se lavó con agua, y se permitió que se secara al aire para dar el Ejemplo 39. CLAR tiempo de ret . (min) : 3.34, PM: 425.49, CLEM [M+H]+ = 426.
Ejemplos 40-42 Los compuestos que tienen la fórmula (Ih) , en donde Y y B tienen los valores enlistados en la Tabla proporcionada a continuación, se prepararon siguiendo el mismo proceso o uno similar como se describe arriba por el Ejemplo 39, usando la amina apropiada en la Etapa E.
Ejemplo 43 Etapa A: A una solución del compuesto 39D (60 mg, 0.221 mmol) en DMF (1 mL) se agregó ácido 3-amino-4-metil-benzoico (66.8 mg, 0.442 mmol) y la solución se calentó hasta 60 °C durante 3 horas. Se agregó agua (5 mL) para precipitar el producto, que se colectó por filtración, se lavó con agua, y se permitió que se secara al aire para dar el compuesto 43A (75 mg, 88%) . CLAR tiempo de ret. (min) : 3.38, PM: 386.41, CLEM [M+H]+ = 387.
Etapa B: A una solución del ácido 43A (30 mg, 0.078 mmol) y HATU (44 mg, 0.117 mmol) y DIPEA (17 L, 0.1 mmol) en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente, se agregó 3-amino-isoxazol . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó agua (5 mL) para precipitar el producto, que se colectó por filtración, y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 43. CLAR tiempo de ret. (min) : 3.39, PM: 452.48, CLEM [M+H]+ = 453.
Ejemplo 44 Etapa A: A una solución del compuesto 39B (160 mg, 0.90 mmol) en THF (10 mL) a 0°C, se agregó bromuro de 6-metil-2-piridilmagnesio (0.25 M, 14.4 mL, 3.6 mM) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a 0o C, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregaron alícuotas adicionales de bromuro de 6-metil-2-piridilmagnesio para completar la conversión del material de partida y la reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos se secaron, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un material semi-sólido café rojizo. Este material se disolvió en acetona (10 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó reactivo Jones (0.4 mL) gota a gota y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se apagó cuidadosamente con 2-propanol. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x20 mL) , agua (1x20 mL),, y salmuera (1x20 mL) , luego se secaron sobre gS04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto 44? (145 mg, 60% durante 2 etapas) .
Se colocó la cetona 44A (75 mg, 0.28 mmol) en P0C13 (4 mL) y se calentó hasta 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de P0C13 se evaporó bajo vacio. El residuo se disolvió en DCM anhidro (10 mL) y se agregó gota a gota a una solución rápidamente agitada de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y DCM (50 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora, luego la fase acuosa se extrajo con DCM (3x50 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x50 mL), agua (1x50 mL) ; y salmuera (1x50 mL) , luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el cloruro 44B (64 mg, 79%).
Etapa C: Ejemplo 44 A una solución del compuesto 44B (53 mg, 0.18 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó el compuesto 1A (84 mg, 0.44 mmol) y la solución se calentó hasta 60 °C durante 2 horas. Se agregó agua (5 mL) para precipitar el producto, que se colectó por filtración, se lavó con agua, y se permitió que secara al aire para proporcionar el Ejemplo 44 (34.2 mg, 41%). CLAR tiempo de ret. (min) : 3.39, PM: 452.48, CLEM [M+H]+ = 453.
El Ejemplo 45 se preparó siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 44, usando una benzamida diferente en la Etapa C. CLAR tiempo de ret. (min) : 3.22, PM: 467.49, CLEM [M+H]+ = 468.
Etapa A: A una solución del cloruro que tiene la fórmula (10 g, 41.8 mmol) en D F (60 mL) , se agregó ácido 3-amino-4-metil-benzoico (6.3 g, 41.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se vertió en agua (500 mL) y se agitó rápidamente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (500 mL) y se secaron al aire para dar el compuesto 46A (13.6 g, 92%) como un sólido rosa ligero. EM [M+H]+ = 355.
Etapa B: A una solución del compuesto 46A (1 g, 2.8 mmol) en DC (6 mL) a -78°C, se agregó DIBAL-H (1M, 8.5 mL, 8.5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C, se calentó hasta temperatura ambiente durante 1.5 h, se apagó con NH4C1 acuoso saturado, luego se agregó HC1 (1 N) para ajustar el pH hasta 4 y la solución se extrajo con EtOAc. Después del secado de las fases orgánicas y la concentración, se obtiene el compuesto 46B como un sólido rosa (874 mg, 100%). CLAR tiempo de ret. (min) : 1.74, PM: 312.33, y CLEM [M+H]+ = 313.
Etapa C: Ejemplo 46 A una solución de compuesto 46B (1.8 g, 5.9 mmol) en DMF (10 iriL) se agregó BOP (2.9 g, 615 mmol), ciclopropilamina (2 mL, 29.8 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se vacio en agua (60 mL) para precipitar el producto. Los sólidos se colectaron por filtración y se purificaron por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 46 (1.5 g, 74%). CLAR tiempo de ret. (min) : 1.64, PM: 351.41, CLEM [ +H]+ = 352.
Ejemplo 47 A una solución del Ejemplo 46 (1.5 g, 4.3 mmol) en THF (30 mL) a temperatura ambiente, se agregó n02 (5.4 g, 64 mmol) . Después de agitar durante 40 minutos, la reacción se completó. El producto se colectó por filtración y el precipitado se lavó con acetonitrilo. Después del secado del filtrado y la concentración, se obtiene el Ejemplo 47 como un aceite amarillo (1.5 g, cuantitativo). CLAR tiempo de ret. (min) : 2.52, PM: 349.40, CLEM [M+H]+ = 350.
Ejemplo 48 A una solución de 2-bromopiridina (54 µ?, 0.57 mmol) y T EDA (85 µ?, 0.57 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C se agregó nBuLi (1.6 M, 356 µ?, 0.57 mmol) gota a gota. A esta solución se agregó el Ejemplo 47 (50 mg, 0.14 mmol). La reacción se agitó durante 0.5 horas a -78 °C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se apagó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos se secaron, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el alcohol intermediario crudo. A una solución del alcohol crudo en DC (5 mL) a temperatura ambiente se agregó clorocromato de piridinio (24.1 mg, 0.11 mmol). Después de agitar 1 hora, la reacción se apagó con agua (2 mL) . El producto deseado se extrajo con EtOAc y se secó. Después de la purificación por CLAR preparativa, se obtiene el Ejemplo 48 como un sólido amarillo (24.6 mg, 40%). CLAR tiempo de ret. (min) : 2.95, PM: 426.48, CLEM [M+H]+ = 427.
Ejemplos 49-68 Los compuestos que tienen la estructura se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito por el ejemplo 3 usando la amina apropiada en lugar de n-butilamina .
Ej. # R4 (M+H)+ CLAR tiempo ret. (min) 49 419.3 2.60 50 457.3 2.13 Ejemplo 69 Etapa 1, Intermediario A: A una solución a temperatura ambiente de 3- fluoropiridina (5.0 g) en diclorometano (25 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (10 mL) , se agregó metiltrioxorenio (25 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se agregó óxido de manganeso (25 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Se agregó cloruro de sodio para saturar la porción acuosa y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con diclorometano adicional (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y, se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite amarillo ligero que se solidificó durante el reposo para proporcionar el producto A como un sólido amarillo ligero (4.92 g, 84%). CLAR tiempo de ret.: 0.30 min.
Etapa 2, Intermediario B A una solución del intermediario A (2.85 g, 25.2 mmol) en diclorometano (25 mL) a temperatura ambiente, se agregó trimetilsililcianuro (10.0 mL, 75.6 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite café ligero (4.60 g) como el producto crudo. Este material se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar un aceite color marrón ligero gue se solidificó en reposo para dar el producto B como un sólido color marrón ligero (2.48 g, 84). CLAR Tiempo de ret.: 1.03 min.
Etapa 3, Intermediario C: c Al intermediario B (1.40 g) en etanol (50 mL) se agregó sucesivamente paladio en carbono al 10% (500 mg) y cloruro de hidrógeno concentrado (2.9 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (40 psi) (2.812 kg/cm2) durante 20 horas. La solución se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se concentró in vacuo para dar 1.80 g del producto C como un sólido blanco. CLAR tiempo de ret.: 0.19 mm .
Etapa 4, Compuesto del titulo: Una mezcla del intermediario D (40 mg, 0.11 mmol) , EDAC (25 mg, 0.13 mmol), y HOBt (16 mg, 0.12 mmol) en 0.3 mL de DMF anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregó sucesivamente el clorhidrato de amina C (0.13 mmol) y la base de Hunig (38 µL, 0.22 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se sometió a purificación por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 70 y 71 Se prepararon los Ejemplos 70 y 71 de la misma manera como se describe para el Ejemplo 23-24.
Ej. # R4 (M+H)+ CLAR tiempo ret. (min) 70 437.2 2.19 71 393.2 2.04 ? Ejemplo 72 F Al intermediario E (10.0 g, 45.2 mmol) en P0C13 (30 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se agregó lentamente DMF anhidra (7.0 mL, 90.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los contenidos se vaciaron lentamente en una mezcla bien agitada de 1 L de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 200 mL de hielo triturado. Después de dejar que la suspensión heterogénea se agitara a temperatura ambiente durante 2.5 horas, el sólido resultante se colectó por filtración al vacio y el sólido se lavó con dos porciones de 150 mL de agua, luego se dejó que se secara parcialmente en el embudo. El sólido se lavó finalmente con dos porciones de diclorometano (100 mL cada una) y el filtrado orgánico resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar el producto F como un sólido amarillo (5.35 g, 47%) que se usó directamente sin purificación adicional. CLA Tiempo de ret. : 2.96 min.
Etapa 2, Intermediario G: El intermediario F (3.19 g, 11.9 mmol ) y el correspondiente cloruro de anilina (3.52 g, 15.5 mmol) en 40 mL de DMF anhidra, se agitaron a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyeron con 200 mL de agua y 30 mL de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido resultante se colectó por filtración al vacío, se lavó con agua, y se secó in vacuo para proporcionar el producto G como un sólido anaranjado (4.2 g, 84%) que se usó directamente sin purificación adicional. CLAR Tiempo de ret.: 2:97 min. MH+ = 422.1 (m/z) .
Etapa 3, Compuesto del título: Al intermediario G (0.8 g, 1.90 mmol) en THF anhidro (10 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se agregó sucesivamente 1-metilpiperazina (0.24 g, 2.47 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.21 g, 5.70 mmol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó por la adición de 50 mL de metanol seguido por agitación durante una hora adicional a temperatura ambiente, luego se concentró y se dividió entre 50 mL de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 200 mL de acetato de etilo. Las capas se separaron y la porción acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo adicional (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.02 g, rendimiento del 89%). CLAR Tiempo de ret.: 2.25 min. H+ (m/z) 506.2.
Ejemplos 73-80 Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera como se describe para el Ejemplo 72.
Ejemplo Estructura Tiempo de H+ retención 73 2.23 493.2 74 2.26 451.2 75 2.40 479.2 76 2.38 491.2 77 2.32 477.3 Ej emplo Estructura Tiempo de MH+ retención 78 2.26 507.3 79 3.29 499.3 80 2.13 492.2 Ejemplos 81-83 Etapa 1, Intermediario H: Al compuesto 4 (0.80 g, 1.67 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente, se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 6N (1.8 mL, 10.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el metanol se removió in vacuo y la mezcla se llevó hasta un pH 6 con HC1 1N y se secó por congelado para dar 1.02 g del producto crudo H como un sólido amarillo pálido que contiene cloruro de sodio residual. Este material se usó sin purificación adicional en la reacción posterior. CLAR Tiempo de ret . : 1.65 min. MH+ (m/z) 478.14.
Etapa 2, Compuestos del titulo: El intermediario H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) y HOBt (16 mg, 0.12 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregó sucesivamente la amina RN¾ correspondiente (0.13 mmol) y la base de Hunig (38 pL, 0.22 mmol) seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a CLAR preparativa de fase inversa para obtener los compuestos del título.
Ejemplo Estructura Tiempo de MH+ retención 81 1.43 491.2 82 1.61 505.2 83 1.82 519.2 Ejemplos 84-86 Los Ejemplos 84-86 se prepararon a partir del intermediario H como sigue: El intermediario H (40 mg, 0.083 mmol) , EDAC (25 mg, 0.13 mmol) y HOBt (16 mg, 0.12 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas luego se agregó sucesivamente el alcohol correspondiente ROH (1 mL) y la base de Hunig (38 pL, 0.22 mmol) seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a CLAR preparativa de fase inversa para obtener los compuestos del titulo.
Ejemplo Estructura Tiempo de MH+ retención 84 2.00 492.3 85 2.54 520.6 Ej emplo Estructura Tiempo de MH+ retención 86 2.45 520.3 Ejemplo 87 A una solución del aldehido [Ejemplo 47] (0.040 g, 0.114 mmol) en DMF (1 inL) a temperatura ambiente, se agregó 2-cloroquinoxalina (0.0188 g, 0.114 mmol), hidruro de sodio (0.0054 mg, 0.138 mmol), yoduro de N, N' -dimetilimadizolio (0.084 mg, 0.038 mmol) y sal de sodio del ácido p-toluensulfónico (0.008 mg, 0.044 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se calentó hasta 80 °C y se agregaron porciones adicionales de yoduro de N, N' -dimetilimadizolio e hidruro de sodio. Después de 1 hora, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua. El precipitado resultante se colectó y se purificó además por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (0.003 g) ) . CLAR tiempo de ret. (min) : 3.61, PM: 477.5, CLEM [M+H]+ = 478.
Ejemplo 88 Al Ejemplo 2 (500 mg) se agregó cloruro de tionilo (6 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el cloruro de tionilo bajo presión reducida proporcionando 88A como un sólido blanco (sal de HC1, 580 mg) .
Etapa B: A una solución del cloruro ácido 88A (0.020 g, 0.048 mmol) y anisol (0.026 mL, 0.238 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1 mL) a 0°C, se agregó tricloruro de aluminio (0.0095 g, 0.071 mmol) . Después de 2 horas a 0°C la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agregó tricloruro de aluminio adicional (0.140 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se apagó con agua (0.2 mL) y el solvente se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de un mínimo de metanol/agua y se colectó por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.0065 g) ) . CLAR tiempo de ret. (min) : 3.29, PM: 455.5, CLEM [M+H]+ = 456.
Ejemplos 89-96 Los siguientes compuestos se obtienen de manera similar Ejemplo 88.
Ej. Estructura PM CLAR t de EM (MH+) ret. (min) 89 464.5 3.00 465 90 414.5 2.84 415 91 428.5 3.08 429 92 478.6 3.19 478 Ej. Estructura P CLAR t de E (MH+) ret. (min) 93 428.5 2.68 429 94 478.6 2.89 478 95 415.5 2.94 416 96 414.5 2.49 415 Ejemplo 97 Etapa A: (97A) Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (10.0 g, 71 mmol) , morfolina (27 mL) y DMSO (118 mL) , se agitó a 110°C durante 36 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 800 mL de agua. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y el sólido se colectó por filtración al vacio y se secó in vacuo para proporcionar 13.6 g (92%) de 97A como un sólido amarillo brillante.). CLEM (M+H)+ = 209.1. CLAR Tiempo de ret.: 1.48 min.
Etapa B: (97B) A una suspensión de 97A (13.6 g, 65 mmol) en metanol (225 mL) a temperatura ambiente, se agregaron sucesivamente formiato de amonio (20.5 g, 326 mmol) y paladio en carbono al 10% (2.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado limpio, se concentró in vacuo y el residuo resultante se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (150 mL) . Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar 10.8 g (93%) del 97B como un sólido color marrón. CLEM (M+H+) = 179.2.
Etapa C: (97C) A una suspensión de 2.0 g (4.2 mmol) del compuesto (sintetizado como se describe en WO 02/40486) en 12 mL de metanol anhidro se adicionó 18 mL de solución 4N de ácido clorhídrico anhidro en dioxano a temperatura ambiente. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en 16 mL de una solución de hidróxido de potasio acuosa 1.5 N y se calentó hasta 50°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 mL de agua y se agregó ácido clorhídrico acuoso al 10% hasta que el pH fue de aproximadamente 3 ó 4. El producto precipitado resultante se colectó por filtración al vacio y se lavó con 50 mL de agua y se secó in vacuo para proporcionar 1.47 g (99%) de 97C como un sólido blanco. Una muestra analítica del 97C se preparó por recristalización a partir de acetonitrilo acuoso al 10%. 1H RMN (CD3OD) : d 8.21 (br s, 1H) , 8.11 (br s, 1H) , 7.89-7.91 (m, 2H) , 7.67 (br s, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 3.40 (g, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . CLEM (M+H+) = 354.2. CLAR: 2.24 min.
Etapa D: Compuesto del título Una mezcla de 97C (40 mg, 0.11 mmol) , HATU (65 mg, 0.17 mmol), diisopropilamina (20 ]i , 0.11 mmol) y 97B (39 mg, 0.22 mmol) en 0.3 mL de N-metilpirrolidinona, se calentó a 80 °C durante 16 horas y la mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 41 mg (74%) del compuesto del título como un sólido color marrón claro. 1H RMN (CD3OD p/TFA) : d 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.58 (t, 2H) , 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) . CLEM (M+H+) = 497.5. CLAR Tiempo de ret.: 3.30 min.
Ejemplo 98 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97C* en la Etapa C con el compuesto del Ejemplo 70 en WO 02/40486. CLEM (M+H+) = 590.2. CLAR Tiempo de ret.: 3.26 min.
Ejemplo 99 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97C* en la Etapa C con el compuesto del Ejemplo 70 en WO 02/40486 y sustituyendo 97B con 4-aminopiridina en la Etapa D. CLEM (M+H+) CLAR Tiempo de ret.: 2.95 min.
Ejemplo 100 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97C* en la Etapa C con el compuesto del Ejemplo 70 en WO 02/40486 y sustituyendo 97B con 2-aminopiridina en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 590.2. CLAR Tiempo de ret.: 3.01 min.
Ejemplos 101-104 siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la que se describe para el Ejemplo 100.
# Estructura (M+H)+ CLAR t de ret. (min) 101 489.5 3.54 102 446.3 2.94 H 103 503.3 3.64 H 104 496.1 3.19 Ejemplo 105 Etapa A: Una solución de cloruro de 3-nitro-4-metil benzoilo (215 mg, 1.08 mmol) y clorhidrato de N-tolil-3-ter-butil-5-aminopirazol (287 mg, 1.08 mmol) en diclorometano (5 moL) , se agregó DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró hasta un aceite que se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó posteriormente con aHC03 acuoso, agua, HC1 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un aceite que se purificó por medio de cromatografía de columna (10% luego 30% EtOAc/hexano) para dar la nitro amida (420 mg, 99%) . Los sólidos anteriores se disolvieron en EtOH (156 mL) y se agregó Pd-C al 5% (húmedo, 10035 mg) y se evacuó y se rellenó nuevamente bajo un balón de hidrógeno. La reacción se agitó durante 32 horas, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco que se usó sin purificación adicional (403 mg, 99%) , LRMS 363.6 (M+H) .
Etapa B: Compuesto del título El compuesto del título se preparó a partir del intermediario obtenido en la Etapa A siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 y 2.
Ejemplo 106 Etapa A: (106A) Una mezcla de 3, 5-difluoronitrobenceno (4.1, g, 26 mmol) y morfolina (11 rnL) se calentó hasta 100°C durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se colectó por filtración al vacio y se disolvió en cloruro de metileno (250 mL) y la solución se lavó sucesivamente con HC1 1N acuoso (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar 4.0 g (69%) de 106A como un sólido amarillo. CLEM (M+H+) = 227.2. CLAR Tiempo de ret.: 2.85 min.
Etapa B: (106B) Una mezcla del 106A (4.0 g, 18 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.4 g) en 150 mL de etanol, se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 3.4 g (96%) de 106B como un sólido blanco apagado. CLEM ( +H4) = 197.1. CLAR Tiempo de ret. : 0.92 min.
Etapa C: Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo el 97B con 106B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 532.0. CLAR Tiempo de ret.: 3.04 min.
Ejemplo 107 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97C* en la Etapa C con el compuesto del Ejemplo 70 en WO 02/40486 y sustituyendo 97B con 106B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 608.5. CLAR Tiempo de ret . : 3.52 min .
Ejemplo 108 Etapa A: (I08A) Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (1.0 g, 7.1 mmol) y 1-metilpiperizina (5 mL) se calentó hasta 130 °C durante 3 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 mL) . La concentración de los extractos combinados proporcionó un aceite rojo oscuro que se disolvió en diclorometano (75 mL) y se lavó con HC1 1N acuoso (3 x 25 mli) . Los extractos acuosos ácidos combinados se neutralizaron hasta un pH ~ 7 por la adición de solución de hidróxido de potasio acuoso 3 N y se extrajeron con diclorometano (3 x 40 mli). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.92 g (59%) de 108A como un aceite café oscuro. CLEM (M+H+) = 222.1. CLAR Tiempo de ret. : 0.97 min.
Etapa B: (108B) 108B se preparó como se describe para la preparación de 106B. CLEM (M+H+) = 192.3. CLAR Tiempo de ret.: 0.17 min.
Etapa C: Compuesto del título El compuesto del título se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97B con 108B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 527.3. CLAR Tiempo de ret.: 2.14 min.
Ejemplo 109 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97. CLEM ( +H+) = 571.4. CLAR Tiempo de ret.: 2.22 min.
Ejemplo 110 (110A) La mezcla de 3-fluoronitrobenceno (1.0 g, 7.1 mmol) , pirazol (0.58 g, 8.5 mmol), y carbonato de cesio (2.8 g, 8.5 mmol) en 4 mL de N-metilpirrolidinona se calentó hasta 100 °C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.7 g (71%) de 110A como un aceite rojo oscuro. CLEM (M+H+) = 190.1. CLAR Tiempo de ret.: 2.42 min.
Etapa B: (110B) La mezcla de 110A (0.95 g, 5.0 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.27 g) en 10 mL de acetato de etilo, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado resultante se concentró in vacuo para proporcionar 0.73 g (91%) de 110B como un aceite amarillo pálido. CLEM (M+H+) = 160.1. CLAR Tiempo de ret.: 0.74 min.
Etapa C: Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97B con 110B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 495.3. CLAR Tiempo de ret . : 2.91 min.
Ejemplo 111 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97. CLEM (M+H+) = 539.3. CLAR Tiempo de ret.: 2.97 min.
Ejemplo 112 Etapa A: (112A) Una mezcla de 3-bromonitrobenceno (1.0 g, 5.0 mmol) , imidazol (0.51 g, 7.5 mmol), 1, 10-fenantrolina (0.89 g, 5.0 mmol), dibencilidenacetona (0.06 g, 0.25 mmol), carbonato de cesio (1.8 g, 5.5 mmol) y aducto de triflato de cobre (II) benceno (0.12 g, 0.25 mmol) en 1 mL de xilenos se calentó a 120 °C durante 36 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) y HC1 acuoso 1 N (2 x 75 mL) . Las porciones acuosas ácidas se neutralizaron hasta un pH ~ 7 agregando KOH 3N acuoso y luego se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró in vacuo para proporcionar 0.55 g (58%) de 112A como un semi-sólido rojo oscuro. CLEM (M+H+) = 190.1. CLAR Tiempo de ret.: 0.44 min.
Etapa B: (112B) Una mezcla de 112A (0.55 g, 2.9 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.15 g) en 15 mL de metanol se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado resultante se concentró in vacuo para proporcionar 0.36 g (77%) del 112B como un sólido amarillo pálido. CLEM (M+H+) = 160.1. CLAR Tiempo de ret . : 0.19 min.
Etapa C: Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 sustituyendo 97B con 112B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 495.2. CLAR Tiempo de ret.: 2.12 min.
El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97. CLEM (M+H+) = 539.3. Tiempo de ret. CLAR: 2.32 min. (114A) A una mezcla de 3 -bromonitrobenceno (1.0 g, 5.0 mmol), 2-pirrolidinona (0.50 g, 5.9 mmol), carbonato de potasio (1.37 g, 9.9 mmol), y trans-1, 2-ciclohexandiamina (0.06 mL, 0.50 mmol) se agregaron sucesivamente 2.5 mL de 1,4-dioxano anhidro y yoduro de cobre (I) (94 mg, 0.50 mmol) y los contenidos se calentaron a 110 °C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (75 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 50 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo como un sólido café oscuro. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de elución desde 70% de acetato de etilo en hexanos hasta 100% de acetato de etilo dio 0.68 g (68%) de 114A como un sólido amarillo pálido después de la concentración in vacuo. CLEM (M+H+) = 208.1. Tiempo de retención CLAR: 2.11 min.
Etapa B: (114B) Una mezcla de 114A (0.68 g, 3.3 mmol) y paladio sobre carbón mineral al 10% (0.35 g) en 10 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado resultante se concentró in vacuo para proporcionar 0.55 g (95%) de 114B como un sólido blanco apagado. CLEM (M+H+) = 177.1. Tiempo de retención CLAR: 0.34 min.
Etapa C: Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97 por sustitución de 97B con 114B en la Etapa D. CLEM (M+H+) = 512.2. Tiempo de retención CLAR: 2.68 min.
Ejemplo 115 El compuesto del titulo se preparó como se describe para la preparación del Ejemplo 97. CLEM (M+H+) = 556.3. Tiempo de retención CLAR: 2.77 min.
Ejemplo 116 Etapa A: (116A) A una solución de 4-metil-3-nitroanilina (3.93 g, 25.8 mmol) en 200 mL de diclorometano a temperatura ambiente bajo argón, se agregó cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (5.00 g, 28.4 mmol) seguido por trietilamina (8.0 mL, 56.7 mmol) por medio de una jeringa, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró con 20 mL de diclorometano y el sólido se colectó por filtración para producir 7.50 g (99.6%) de 116A como un sólido amarillo. Tiempo de retención CLAR: 3.13 min. MH+ (m/z) 292.3.
Etapa B: A 116A (7.50 g) se agregó 50 mL de morfolina y la mezcla se calentó a 100°C bajo argón durante 20 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y lentamente se vertió sobre hielo-agua (600 mL) con agitación. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó in vacuo para proporcionar 5.50 g (62.5%) de 116B como un sólido amarillo brillante. Tiempo de retención CLAR: 2.39 min. MH+ (m/z) 343.4.
Etapa C: (116Q Al compuesto 116B (1.50 g) en etanol absoluto (100 mL) , se agregó paladio sobre carbón al 10% (200 mg) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno (30 psi) (2.109 kg/cm2) durante 6 horas. La solución se filtró a través de una almohadilla de celita y el solvente se removió in vacuo para dar 1.33 g de 116C como un sólido amarillo brillante. Tiempo de retención CLAR: 0.94 min. H+ (m/z) 313.3.
Etapa D: 116D El Compuesto 116C (0.20 g, 0.58 mmol) y 4-cloro-5-metilpirrolotriazin-6-etilcarboxilato (0.14 g, 0.58 mmol) en DMF anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua enfriada en hielo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y el sólido precipitado resultante se colectó y se lavó con agua para dar 0.30 g de 116D como un sólido amarillo brillante. Tiempo de retención CLAR: 2.96 min. MH+ (m/z) 516.2. 116D (0.30 g. 0.58 mmol) en 3 mL de hidróxido de sodio 1N y 2 mL de metanol se calentó a 60°C durante 4 horas. El metanol se removió in vacuo y la mezcla acuosa se acidificó con HC1 acuoso 1N a un pH ~ 2. El sólido resultante se colectó y se lavó con agua para dar 0.24 g de 116E como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención CLAR: 2.26 min. MH+ (m/z) 488.2.
Etapa F: 116E (40 mg, 0.082 mmol), EDAC (19 mg, 0.098 mmol) , HOBt (13 mg, 0.098 mmol) , y la base de Hunig (43 pL, 0.25 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 0.5 h y el clorhidrato de etilamina (13 mg, 0.16 mmol) se agregó seguido por agitación durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar 28 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. Tiempo de retención CLAR: 2.12 min. MH+ (m/z) 515.1 Ejemplo 117 El compuesto del titulo se preparó a partir de 116E como se describe en la etapa F para la preparación del Ejemplo 116. Tiempo de retención CLAR: 2.82 min. MH+ (m/z) 591.2.
Ejemplo 118 El compuesto del titulo se preparó a partir de 116E como se describe en la etapa F por la preparación del Ejemplo 116. Tiempo de retención CLAR: 1.82 min. MH+ (m/z) 592.2.
Ejemplo 119 Etapa A: (119A) El 3-fluorobenzonitrilo (10.0 g, 82.6 mmol) y morfolina (40 mL, 0.45 mol) en DMSO (70 mL) se calentaron a 100°C durante 3 dias. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre 500 mL de agua fria. El sólido resultante se colectó por filtración para dar 9.52 g de 119A como un sólido color rosa. Tiempo de retención CLAR: 2.30 min. MH+ (m/z) 189.2.
Etapa B: (H9B) Una mezcla de 119A (9.50 g) en ácido sulfúrico acuoso 6N (80 mL) se puso a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar hasta 0°C, la mezcla se llevó a un pH de 2 por la adición lenta de una solución de hidróxido de sodio acuoso (50% p/p) . Después de la agitación durante 15 minutos, el sólido resultante se colectó por filtración y se lavó con agua, luego se trituró con acetato de etilo (600 mL) . El filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo adicional (450 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar 9.50 g de 119B como un sólido rosa brillante. Tiempo de retención CLAR: 1.94 min. MH+ (m/z) 208.1.
Etapa C: (119C) A 119B (10.3 g, 50.0 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) a temperatura ambiente, se agregó lentamente cloruro de oxalilo (5.2 mL, 60.0 mmol) seguido por 1 gota de DMF anhidra. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite el cual se disolvió en diclorometano anhidro (200 mL) . A esta solución se agregó 4-metil-3-nitroanilina (50 mmol) seguido por una adición lenta de trietilamina (20 mL, 140 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano (400 mL) y se lavó con agua (150 mL x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL x 2), luego secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar 9.57 g (56%) de 119C como un sólido amarillo. Tiempo de retención CLAR: 3.07 min. MH+ (m/z) 342.1.
Etapa D: (119D) El Compuesto 119D se preparó como se describe para compuesto 116C.
Etapa E: (119E) 119E se preparó a partir de 4-cloro-5-metilpirroltriazin-6-etilcarboxilato como se describe para 116D por la sustitución del compuesto 119D por el compuesto 116C. Tiempo de retención CLAR: 3.39 min. MH+ (m/z) 515.1.
Etapa F: (119F) 119F se preparó a partir de 119E como se describe para 116E. Tiempo de retención CLAR: 2.78 min. H+ (m/z) 487.2.
Etapa G: Compuesto del título El compuesto del título se preparó a partir de 119F como se describe en la etapa F por la preparación del Ejemplo 116. Tiempo de retención CLAR: 2.68 min. MH+ (m/z) 514.1.
Ejemplos 120-123 Los Ejemplos 120-123 se prepararon como se describe para el Ejemplo 119.
# Estructura CLAR tiempo (M+H) + de ret. (min) 120 3.21 589.7 121 2.32 591.4 122 2.59 544.3 123 2.71 558.1 Ejemplo 124 Etapa A: (124A) El compuesto 124A se preparó a partir de 4-metil nitroanilina utilizando el mismo procedimiento usado para compuesto 114A por sustitución del cloruro de 3 difluorobenzoilo por cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo . (124B) El compuesto 124A (12.2 g) en 80 mL de morfolina se sometió a reflujo bajo argón durante 3 días. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo-agua (1000 mL) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó in vacuo para proporcionar 14.6 g de 124B como un sólido amarillo brillante. Tiempo de retención CLAR: 3.35 min. MH+ (m/z) 360.1.
Etapa C: (124C) compuesto 124C se preparó por la hidrogenación usando catalizador Pd/C e hidrógeno.
Etapa D: (124D) 124D se preparó a partir de 4-cloro-5- metilpirroltriazin-6-etilcarboxilato como se describe por 116D por la sustitución del compuesto 124C por el compuesto 119D. Tiempo de retención CLAR: 3.59 min. MH+ (m/z) 533.3.
Etapa E: 124E se preparó a partir de 124D como se describe para 116E. Tiempo de retención CLAR: 3.06 min. MH+ (m/z) 505.0.
Etapa F: Compuesto del título El compuesto del titulo se preparó a partir del 124E como se describe en la etapa F para la preparación del Ejemplo 116. Tiempo de retención CLAR: 2.93 min. MH+ (m/z) 532.1.
Ejemplos 125-147 Los Ejemplos 125-147 se prepararon como se describe para Ejemplo 124.
# Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret. (min) 128 3.43 608.4 129 2.99 576.2 130 2.57 609.4 131 2.77 518.3 132 2.78 532.4 # Estructura CLAR ( +H)+ tiempo de ret. (min) 133 2.96 544.3 134 3.10 546.3 135 3.06 546.3 136 2.64 548.3 137 3.22 560.3 # - Estructura CLAR : ( +H)+ tiempo de ret. (min) 138 3.28 560.4 139 2.87 562.4 140 2.86 562.0 141 2.78 574.4 142 2.34 575.4 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret . (min) 143 2.97 576.3 144 3.40 608.4 145 2.47 615.4 146 2.36 617.3 147 2.68 504.2 Ejemplo 148 Etapa A: (148A) El 148A se preparó a partir de 4-cloro-5-metilpirroltriazin-6-etilcarboxilato como se describe por 116D por la sustitución de 2-metil-5-nitroanilina por el compuesto 119D. Tiempo de retención CLAR: 3.55 min. MH+ (m/z) (148B) 148B se preparó a partir de 148A como se describe por el 116E. Tiempo de retención CLAR: 2.89 min. MH+ (m/z) 328.1.
Etapa C: (148C) El compuesto 148C se preparó a partir del 148B como se describe en la etapa F por la preparación del Ejemplo 116 por la sustitución del clorhidrato de etilamina con (S) - (a) - (-) -metilbencilamina . Tiempo de retención CLAR: 3.32 min. MH+ (m/z) 431.2.
Etapa D: (148D) El compuesto 148D se preparó por hidrogenación usando catalizador Pd/C e hidrógeno. Tiempo de retención CLAR: 2.37 min. MH+ (m/z) 401.3.
Etapa E: Compuesto del titulo A una solución a temperatura ambiente de 148D (30 mg, 0.075 mmol) en DMF anhidra (0.3 mL) se agregaron sucesivamente trietilamina (0.14 mmol) y cloruro de 2-metil benzoilo (0.11 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción cruda se sometió a purificación por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo. Tiempo de retención CLAR: 3.37 min. MH+ (m/z) 519.2.
Ejemplos 149-206 Los siguientes compuestos se prepararon como se describe para la preparación del Ejemplo 148 por la sustitución de (S) - (a) - (-) -metilbencilamina en la Etapa C con la amina apropiada y por la sustitución de cloruro de 2-metil benzoilo en la Etapa E con el cloruro ácido apropiado.
# Estructura CLAR ( +H) + tiempo de ret . (min) 149 2.67 498.4 150 3.20 541.4 quiral 151 2.33 426.3 152 2.26 500.4 153 3.37 523.3 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret. (min) 154 3.20 530.2 155 3.29 535.3 156 3.51 539.2 157 3.57 573.2 3.57 158 3.63 589.2 # Estructura CLAR (M+H) + tiempo de ret. (min) 159 3.36 519.3 160 3.24 530.1 161 3.20 535.2 162 3.28 541.2 163 3.41 565.3 # Estructura CLAR , (M+H)+ tiempo de ret. (min) 164 3.84 573.2 165 3.93 641.2 166 3.27 573.2 167 3.18 505.2 168 2.77 506.3 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret. (min) 169 3.26 .548.3 170 2.05 411.2 171 2.39 439.5 172 2.68 465.4 173 2.65 473.2 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret. (min) 174 2.11 474.4 175 2.51 492.4 176 2.70 498.4 177 2.70 498.4 178 2.71 517.3 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret. (min) 189 2.95 509.2 190 3.31 559.3 191 2.43 551.3 192 2.95 576.3 193 2.57 454.2 # Estructura CLAR (M+H) + tiempo de ret . (min) 194 2.78 468.3 195 2.52 484.4 196 2.31 470.1 197 2.74 495.2 198 2.72 524.2 # Estructura CLAR (M+H)+ tiempo de ret . (min) 199 2.00 527.4 200 2.01 557.4 201 1.98 495.4 202 1.95 525.3 203 2.54 512.3 # Estructura CLAR (M+H) + tiempo de ret. (min) 204 2.51 542.4 205 2.04 513.3 206 2.03 543.3 Ejemplo 207 Etapa A: Una suspensión de cloropirrolotriazina (2.03 g, 8.47 mmol) y 3-nitro-5-metil-anilina (1.41 g, 9.3 mmol) en DMF (25 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (125 mL) durante 30 minutos y la solución se agitó durante 1 hora durante lo cual el pH se ajustó a neutro con NaHC03 acuoso saturado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y secaron para dar el compuesto A (2.589 g, 85% de rendimiento) como un sólido marrón pálido.
Etapa B: ? una solución del compuesto A (825 mg, 2.32 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) se agregó NaOH 1N (6 mL) y la reacción se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró para remover los solventes orgánicos, y el pH se ajustó a neutro con HCl 1N. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para dar el compuesto B. CLEM (M+H+) = 328.1. CLAR (Condición A): 3.40 minutos.
Etapa C: Una solución del compuesto B (2.32 mmol), EDCI (489 mg, 2.55 mmol) y HOBt (345 mg, 2.55 mmol) en DMF (6 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó después n-propil amina (0.38 mL, 6.4 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas y se agregó agua para precipitar el producto. Los sólidos se filtraron y se purificaron por medio de cromatografía de columna en sílice (33% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto C (0.79 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) : d 9.11 (s, 1H), 7.92 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.82 (br m, 1H) , 3.34 (q, J=6.7 Hz, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.41 (s, 3 H) , 1.58 (m, 2H) , 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H) . CLEM (M+H+) = 369.3. CLAR (Condición A): 3.42 min.
Etapa D: Una solución del compuesto C (794 mg, 2.16 mmol) y Pd/C al 10% (250 mg, húmedo) en MeOH (20 itiL) se desgasificó y se volvió a rellenar con hidrógeno tres veces y se agitó durante 2 horas. La solución se filtró y se concentró para dar el compuesto D (691 mg, 95% de rendimiento). 1H RMN (CDC13) : d 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) 5.86 (br m, 1H) , 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H) . CLEM (M+H+) = 339.2. CLAR (Condición A): 2.39 min.
Etapa E: Compuesto del título A una suspensión de 2.5 g (7.4 mmol) del compuesto D en 50 mL de CH2C12, se agregó 1.42 µ?, de DIPEA a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cloroformato de etilo (0.77 mL) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se apagó con eOH. Los solventes se removieron y el producto se precipitó con agua (40 mL) . El producto se colectó por filtración al vacío y se lavó con agua (2x) luego se disolvió en MeOH caliente, se decoloró con carbón mineral y se recristalizó a partir del EtOH para dar 2.10 g (70%) del compuesto del título como un producto puro.
Ejemplos 208-233 Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en donde W y Ba tienen los valores enlistados en la tabla que se proporciona abajo, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando el cloruro de ácido, cloroformato o isocianato apropiado.
Ej . No. W CLAR EM tiempo de (M+H)+ ret . (min) 208 -NHCH2CH3 -CH3 2.41 367.2 209 -NHCH2CH2CH3 -CH3 2.74 381.4 210 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2.85 381.2 211 -NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 2.85 395.2 212 -OCH3 -OCH2CH3 3.51 384.2 213 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3.16 411.2 214 -OCH2CH3 3.00 441.3 15 -OCH2CH3 3.29 425.3 16 - HCH2CH3 -OCH2CH3 2.89 397.3 17 -NHCH(CH3)2 -OCH2CH3 3.10 411.2 18 -NHCH2CH2OH -OCH2CH3 2.54 413.2 19 -NHCH2CH2CH3 -OCH3 2.94 397.2 20 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH2CH3 3.03 425.2 21 -NHCH2CH2CH3 -OCH(CH3)2 3.38 425.3 22 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH2F 3.00 429.2 Ejemplo 234 Etapa A: Al ácido p-tolil acético (0.6 g, 4.1 mmol) se agregó H2SO4 (5.5 mL) con enfriamiento en un baño de hielo. El NaNÜ3 (0.35 g, 4.1 mmol) se agregó lentamente y mezcla se agitó a 0-5 °C durante 8 horas. La solución se vació cuidadosamente sobre hielo y los sólidos se filtraron y se lavaron con agua para dar el ácido 3-nitro p-tolilacético (0.59 g, 74%). El sólido crudo (160 mg) se hidrogenó bajo un globo de H2 en MeOH (15 mL) en presencia de Pd-C al 10% a temperatura ambiente durante 2 horas. La filtración dio el ácido 3-amino p-tolilacético como un sólido amarillo (131 mg, 97%) .
Etapa B: El ácido 3-amino p-tolilacético (131 mg, 0.8 xnmol) y IB (220 mg, 0.92 mmol) se agitaron durante 18 horas en DMF (2 mL) . Se agregó agua para precipitar el producto y el pH se ajustó a 6 con NaHCC>3 acuoso. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el éster anterior (62%) .
Etapa C: Compuesto del titulo Al ácido anterior (86 mg, 0.23 mmol) en DMF (2 mL) , se agregó EDC (49 mg, 0.26 mmol) y HOBt (35 mg, 0.26 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora seguido por la adición de metilamina (0.25 mL, 2M en THF) . La reacción se agitó durante 18 horas luego se agregó agua (12 mL) . Los sólidos se filtraron para obtener el compuesto del titulo (75 mg, 84%) . (M+H)+: 395.2, Tiempo de retención CLAR: 2.85 min.
Ejemplos 235 Y 236 Los, Ejemplos 235 y 236 se prepararon a partir del Ejemplo 234 siguiendo el procedimiento descrito en los Ejemplos 2 Y 3.
Ej. R4 J CLAR EM No. tiempo ( +H) + de ret . (min) 235 -NHCH2CH2CH3 -NHCH3 395.1 2.67 236 -NHCH2CH3 -NHCH3 381.2 2.39 Ejemplo 237 El compuesto IB se hidrolizó bajo métodos de saponificación estándar y se acopló con n-propilamina usando el método EDC/HOBt para suministrar el C-6 n-propilamido oxopirrolotriazina. Una solución de este compuesto (1.65 g, 7 mmol) en tolueno (50 mL) se agregó P0C13 (0.8 mL, 8.45 mmol) y DIPEA (1 mL, 5.6 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se enfrió y se vació sobre NaHC03 acuoso enfriado en hielo. La solución se extrajo con EtOAc (3x), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el cloruro como un sólido amarillo (1.65 g, 93%) el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa B: Una solución de 3-nitro-4-metil benzamida (402 mg, 2.2 mmol) en dicloroetano (15 mL) se agregó anhídrido propiónico (2.45 mmol) y DMAP (381 mg, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C. El anhídrido propiónico adicional (2.45 mmol) y DMAP (1.4 eq) se agregaron y la temperatura de reacción se incrementó a 85°C durante 2 horas. El recipiente de reacción se enfrió y se vació sobre CH2CI2 (50 mL) y agua (25 mL) . La capa orgánica se lavó con HC1 1N y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite el cual se purificó por medio de cromatografía de columna (15% luego 30% EtOAc/hexano) para dar la nitro imida (333 mg, 63%) . El compuesto anterior (152 mg, 0.6 mmol) se disolvió en EtOH (6 mL) y se agregó Pd-C al 5% (húmedo, 35 mg) y se evacuó y se volvió a llenar bajo un globo de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco el cual se usó sin purificación adicional (132 mg, 99%) . La anilina anterior (20 mg) y el cloruro (20 mg) se combinaron en DMF (0.25 mL) y se agitaron durante 18 horas. A la solución se agregó agua (1 mL) gota a gota y se neutralizó con NaHCÜ3 acuoso diluido. Los sólidos se agitaron rápidamente durante 2 horas luego se filtró y se lavó con agua para dar 33.6 mg, 98% de rendimiento.
Ejemplo 238 Etapa A: La 3-nitro-4-metil benzamida (0.2 g, 1.1 mmol) se suspendió en dicloroetano (6 mL) y se agregó cloruro de oxalilo (0.12 mL, 1.3 mmol) a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora seguido por calentamiento a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró para remover los volátiles y se secó bajo vacio para dar el producto deseado, el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa B: Al isocianato de acilo crudo se le agregó CH2CI2 (5 mL) y EtOH seco (1 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora. Los solventes se removieron in vacuo y los sólidos se filtraron con EtOAc y se lavaron con éter para dar un sólido blanco (203 mg, 73%) . Los sólidos crudos se disolvieron en eOH (25 mL) y se hidrogenaron bajo un globo de hidrógeno en presencia de Pd-C al 5% durante 2 horas para dar un sólido blanco después de la filtración (174 mg, 97%) .
Etapa C: Compuesto del titulo Este sólido de la etapa previa se acopló con el cloruro de pirrolotriazina anterior bajo condiciones estándar, para proporcionar el compuesto del titulo en 55% de rendimiento.
Ejemplos 239-267 Los Ejemplos 239-267 se prepararon como se describe en el Ejemplo 238 al hacer reaccionar el isocianato de acilo con una amina apropiada.
Ej. R4 J CLAR E No. tiempo (M+H) + de ret. (min) 239 -NHCH2CH2CH3 -OCH3 425.5 2.98 240 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 439.3 3.12 241 -NHCH2CH2CH3 -OCH(CH3)2 435.4 3.30 242 -NHCH2CH2CH3 487.6 3.53 243 -NHCH2CH3 -0CH3 411.2 2.66 244 -NHCH2CH3 -0CH2CH3 425.3 2.86 Ej. R4 J CLAR EM No. tiempo (M+H) + de ret . (min) 5 -NHCH2CH3 -OCH (CH3)2 439.3 3.09 6 -NHCH2CH3 473.5 3.32 7 -NHCH3 -OCH3 397.2 2.47 8 -NHCH3 -OCH2CH3 411.2 2.67 9 -NHCH3 -OCH(CH3)2 425.3 2.93 0 -NHCH3 459.2 3.11 1 -NHCH(CH3)2 -OCH3 425.3 2.87 2 -NHCH(CH3)2 -OCH2CH3 439.4 3.07 3 -NHCH(CH3)2 -OCH(CH3)2 453.4 3.27 4 -NHCH(CH3)2 487.4 3.42 5 -NHCH3 - HCH3 396.0 2.68 Ejemplos 268-284 Etapa A: Una solución de cloruro de 4-metil-3-nitro bencilo (1.09 g, 5.87 mmol) en DMF (10 mL) se agregó ftalimida (0.86 g, 5.87 mmol), Bu4NI (50 mg) y K2C03 (0.97 g) y la mezcla de reacción se agitó rápidamente durante 4 horas. Se agregó agua (40 mL) gota a gota, y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua para dar la amina protegida (1.68 g, 97%). Los sólidos anteriores (0.75 g) se suspendieron en EtOH (25 mL) y se agregó hidrazina (0.39 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 8 horas luego se enfrió. El eOH (25 mL) se agregó, y la suspensión se agitó rápidamente para romper los sólidos. El producto se filtró y se enjuagó con MeOH (2x) para dar el producto (0.38 g, 90%).
Etapa B: La amina (0.38 g, 2.3 mirto1) se disolvió en CH2C12 (10 mL) y se enfrió a 0°C y se agregó DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol) . Se agregó cloroformato de etilo (0.22 mL, 2.3 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos, seguido por la adición de MeOH (0.1 mL) . La mezcla se concentró hasta un aceite y se disolvió en EtOAc (30 mL) seguido por lavado con agua, NaHC03 acuoso diluido y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 se filtró y se concentró hasta un aceite. La purificación por medio de cromatografía de columna (25% de EtOAc/hexano) proporcionó el producto nitro (500 mg, 92%) . El producto anterior se disolvió en EtOH (5 mL) y EtOAc (5 mL) y se agregó Pd-C al 5% (húmedo) seguido por evacuación y se rellenó nuevamente con hidrógeno (3x) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró para dar el producto (177 mg, 99%) . Esta amina se acopló después y se elaboró en una manera similar como se resume en el Ejemplo 1 para dar los ejemplos en la Tabla proporcionada adelante.
Ej. W J CLAR EM No. tiempo (M+H)+ de ret. (min) 8 -OCH2CH3 -OCH2CH3 3.75 412.3 9 -OCH2CH3 3.88 444.2 0 -OCH2CH3 -CH3 3.41 382.3 1 -OCH2CH3 -OCH2OCH3 3.51 412.4 2 -OCH2CH3 -CH2CH3 3.53 396.4 3 -OCH2CH3 3.82 469.3 4 -NHCH2CH3 3.08 444.3 Ej. W J CLAR E No. tiempo (M+H) + de ret . (min) 275 -NHCH2CH2CH3 3.32 458.5 276 -NHCH2CH2OH 2.80 459.2 277 -NHCH2CH3 -CH2OCH3 2.52 411.2 278 -NHCH2CH2CH3 -CH2OCH3 2.81 425.2 279 -NHCH2CH2OH -CH2OCH3 2.15 427.1 280 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2.57 395.5 281 -NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 2.88 409.2 282 -NHCH2CH2OH -CH2CH3 2.21 411.5 283 -NHCH2CH3 -OCH2CH3 2.90 411.3 284 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3.15 425.3 Ejemplos 285-290 Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad el procedimiento representado en el Ejemplo 31.
Ej . J CLAR EM No. tiempo ( +H)+ de ret . (min) 285 -NHCH2CH3 -NHNHCOH 2.26 396.3 286 -NHCH2CH3 2.71 472.4 287 -NHCH2CH3 2.53 440.3 O 288 -NHCH2CH3 3.17 471.2 289 -NHCH2CH3 2.21 410.2 0 290 -NHCH2CH2CH3 -NH2 2.68 367.3 Ejemplos 291-293 Etapa A: Una solución de 3-nitro-4-metilacetofenona (0.4 g, 2.23 mmol) en EtOH (12 mL) se agregó Pd-C al 5% (húmedo, 100 mg) . El matraz se evacuó y se rellenó nuevamente bajo un globo de hidrógeno (3x) . La reacción se agitó durante 3 horas, se filtró y se concentró para dar la 3-amino-4-metilacetofenona (330 mg, 99%) .
Etapa B: La 3-amino-4-metilacetofenona se acopló con IB como en el Ejemplo 1 y se elaboró para la amida C-6 de una manera idéntica como en los Ejemplos 2 y 3 para producir los compuestos enlistados en la Tabla siguiente.
Ej. W J CLAR EM No. tiempo (M+H)+ de ret . (min) 291 -OCH2CH3 -CH3 3.75 353.3 292 -NHCH2CH3 -CH3 2.84 352.3 293 -NHCH2CH2CH3 -CH3 3.08 366.4 Ejemplo 294 Etapa A: Una solución de 3-nitro-4-metilacetofenona (0.1 g, 0.53 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó Accufluor y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se suspendió en CH2CI2. La solución se filtró y los filtrados orgánicos se lavaron con NaHCC>3 saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 se filtró y se concentró hasta un aceite el cual se purificó por medio de cromatografía de columna (10% el 25% EtOAc/hexano) para proporcionar el producto anterior (70 mg, 54%) .
Etapa B: Compuesto del titulo Este producto se redujo hasta la amina en una manera idéntica como los ejemplos anteriores para suministrar 60 mg (98%), el cual se acopló directamente con el intermediario obtenido en la Etapa A en la preparación del Ejemplo 237, para proporcionar 73 mg del cetal crudo el cual se trató con HC1 3N (0.1 mL) en acetona (3 mL) durante 2 días. La reacción se neutralizó con NaHCC>3 acuoso saturado y se diluyó con agua (3 mL) . Los sólidos se filtraron para dar 55.3 mg del compuesto del titulo.
Ejemplo 295 Etapa A: Una solución de cloruro de 3-nitro-4-metilbenzoilo (1.6 g) en THF (50 mL) y MeCN (50 mL) se agregó trimetilsilildiazometano (5 mL, 2M en hexanos) y TEA (1.4 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 24 horas. Los volátiles se removieron in vacuo para dar 3.3 g de un sólido amarillo crudo. Una porción se purificó por medio de cromatografía de columna (25% EtOAc/hexano) . La diazocetona anterior (44 mg, 0.22 mmol) se disolvió en CH2C12 (1 mL) y EtOH (0.09 mL) y se agregó BF3OEt2 (0.006 mL) . La mezcla se agitó durante 90 minutos y se hizo una segunda adición de BF30Et2 (0.005 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y se purificó directamente a través de un tapón de gel de sílice para proporcionar la cetona (42.1 mg, 88%) .
Etapa B: La cetona se redujo hasta el alcohol-amino en una manera idéntica como los ejemplos anteriores y se acopló a la cloropirrolotriazina como en el Ejemplo 1 para dar el alcohol (58 mg) .
Etapa C: Compuesto del título El alcohol (56 mg, . 0.14 mmol) se disolvió en CH2C12 y se agregó PCC (36.3 mg, 0.17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró a través de celita y se purificó por medio de cromatografía de columna (25% EtOAc/hexano) para dar la cetona (44 mg, 79%) .
Ejemplos 296-305 Los Ejemplos 296-305 se prepararon de conformidad con el procedimiento representado en el Ejemplo 31.
Ej. Estructura PM CLAR t de E (MH+) ret . (min) 304 459.56 2.84 460.3 305 445.53 2.62 446.4 Ejemplos 306-307 Los Ejemplos 306-307 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 3.
Ej. Estructura PM CLAR t de EM (MH+) ret . (min) 306 466.6 3.09 467 Ej. Estructura PM CLAR t de EM (MH+) ret . (min) 307 416.5 2.40 417 Ejemplos 308-311 Los Ejemplos 308-311 se prepararon siguiendo procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 48.
Ej. Estructura PM CLAR t de EM (MH+) ret . (min) 308 389.5 2.63 390 309 387.4 3.00 388 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) enantiómeros, diasterómeros, sales y solvatos del mismo, caracterizado porque: X se selecciona de -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, - C(=0)-, -C02-, -NRB-F -NR8C(=0)-, -NR8C (=0) NR9-, -NR8C02-, - NR8S02-, -NR8S02NR9-, -S02-NR8-, -C(=0)NR8-, halógeno, nitro y ciano, o X está ausente; Z es -C(=O)NR10-Bb, - (CH2) -C (=0) R10-BC, -NRi0aC (=0) -Ba, - (CH2)-NR10aC(=0)-Bc, -NR10aC(=0)NRio-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, - C(=0)-Ba, -C02-Be, -0C(=0)-Ba, -C(=O)NRi0-NR10a-Bd, NR10CO2-Ba o - C(=O)NRi0-(CH2)C(=O)Ba; B es (a) cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; p (b) arilo sustituido con un Rn y cero hasta dos R12/ Ba es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; Bb es (a) cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; (b) arilo sustituido con un Rn y cero hasta dos R12; o (c) -C(=0)R13, -C02R13, -C(=0)NR13Ri3a; Bc es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Bd es hidrógeno, -C(=0)R13 o -C02Ri3; Be es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -OC(=0)Ri4, -CO2R1 , -C(=0)NR14Rna, -NR14Ri4a, -S(=0)R14, -S02Ri4, -S02NR14R14a, NRi4S02 R14aRi4 , -NRi4aso2Ri4, -NRi4C (=0) R14a, -NR14C02R14a, NRi4C (=0) NRi4aRi4b, halógeno, nitro y ciano; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH(CH3); R4 se selecciona de: a) hidrógeno, con la condición de que R4 no sea hidrógeno si X es -S(=0)-, -S02-, -NR8C02-, o NR8S02- b) alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido independientemente con ceto y/o uno hasta cuatro Rl7 /' (c) arilo y heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno hasta tres Ri6; y d) heterociclo y cicloalquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con ceto y/o uno hasta tres Ri6; o (e) R4 está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano; R6 se enlaza a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 nuevamente puede sustituirse además por uno hasta dos Ríe R8 y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; Rio y Rioa se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi y arilo; Rn se selecciona de (a) alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse; o (b) halo, ciano, amino, alquilamino, y dialquilamino; R12 se selecciona de alquilo, Ri7 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=0)- y/o uno hasta tres R17; R13 y i3a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; 14, Ri4a y i t> se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo como en -S(=0)Ri , -SO2R14 y - Ri4aS02 i , entonces R1 no es hidrógeno; Ri6 se selecciona de alquilo, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7; R17 se selecciona de (a) halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23, -OR23, -NR23 24, -NR23S02R25, -SO2R25, -S02NR23R24, -C02R23, -C(=0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -0C (=0) NR23R24, NR23C(=0)R24, -NR23C02R24; (b) arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres R26; o (c) cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres R26; 18 y R26 se seleccionan independientemente de alquilo Cx. 6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_ , amino-alquilo Ci_4, hidroxi, hidroxi -alquilo Ci_4, alcoxi, alquiltio Ci-4, arilo, heterociclo, (arilo) alquilo, ariloxi y (arilo) alcoxi; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; R25 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 ó 3.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (I*) enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, en donde: X se selecciona de -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -C(=0)-, -C02-, -NR8C(=0)-, -NR8C (=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-, -NR8S02NR9-, -S02NR8-, -C(=0)NR8-, halógeno, nitro, y ciano o X está ausente; Y es -C(=O)NR10-, -NRi0aC (=0) NR10-, -NR10SO2-, -SO2NRi0-, - C(=0)-, -C02- o -OC(=0)-; B es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo o heteroarilo; o arilo sustituido con un Rn y cero hasta dos Ri2; o cuando Y es -C(=0)NRio-, B también puede seleccionarse de -C(=0)R13, -C02R13, -C (=0) NR13R13a; Ri y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -0C(=0)Ri4, -C02Ri4, -C(=0)NR14Rl4a, -NR14Rl4a, "S(=0)Ri4, ~S02Ri4, -S02NRi4Rl4a, ~ NRi4S02NR14aRi4b, -NR14aS02Ri4, -NR14C (=0) Ri4a, -NRi4C02R14a, NR14C (=0) NR14aRi4b, halógeno, nitro y ciano; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, N¾ o NH(CH3); R4 se selecciona de: a) hidrógeno, con la condición de que R4 no es hidrógeno si X es -S(=0)-, -SO2-, -NR8C02-, o NR8S02- b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con ceto y/o uno hasta cuatro R17; c) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres Ri6; y d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o uno hasta tres R^; o e) R4 está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano; R6 se enlaza a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cada que se presenta se selecciona independientemente de alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi, y benciloxi, en donde cada grupo R6 nuevamente puede substituirse además por uno hasta dos Ris; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo; Rio y Rioa se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, y arilo; Rn se selecciona de cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona de alquilo, Ri7 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7 ; R13 y Ri3a se seleccionan de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; R14, Ri4a y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo, excepto cuando Ri4 se une a un grupo sulfonilo como en y -S(=0) Ri , -S02Ri4 y -NR^aSC^R^ , entonces R14 no es hidrógeno; Ri6 se selecciona de alquilo, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri7 ; Ri7 se selecciona de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23 , -OR23 , NR23R24, -NR23S02R25, -S02R25, -S02NR23R24, -C02R23 , -C(=0) R23 , -C (=0) NR23R24, -OC(=0) R23 , OC (=0) NR23R24, -NR23C (=0) R24 , -NR23C02R24 , arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres R26 o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres R26," Ri8 y R26 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6r halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino-alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi -alquilo C1-4, alcoxi, alquiltio Ci_4, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocxclo; R25 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 ó 3.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma, caracterizado porque: B es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, un heterociclo de cinco hasta seis miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, arilo sustituido con por lo menos un Rn y opcionalmente sustituido con cero hasta dos Ri2, o cuando Y es -C(=0)NRio-, B también puede seleccionarse de -C(=0)Ri3f C02R13 y -C(=0)NR13Ri3a; R7 se enlaza a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo B y en cada caso se selecciona independientemente de ceto(=0), alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureido, ciano, -SR20 / ~OR2o/ - R20 21 _ N 20SO2R21 , -S02R19, -SO2NR20R21 , -CO2R20 -C(=O)R20, -C(=O)NR20R2i, -OC(=0)R20, -OC(=O)NR20R2i, -NR2oC(=0)R2i, -NR20CO2R21 , arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 pueden enlazarse para formar un puente de carbono-carbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono o dos grupos R7 pueden enlazarse para formar un anillo carbociclico, heterociclico o heteroarilo fusionado, siendo el anillo fusionado sustituido opcionalmente con uno a tres R22; R20 y R21 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3_7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros ; y R12 y R22 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ 6, alquenilo C2-6» halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_4, amino-alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_4 , alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato de la misma, en donde: R3 es metilo, -CF3, o -OCF3; X es -C(=0)-, -NR8C(=0)-, o -C(=0)NR8-, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1- ; Y es -C(=0)NH-, NHC(=0)NH-, o -NHS02-; R4 es hidrógeno, alquilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno hasta tres i7/ cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri6," R6a y 6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR27 , -C (=0) alquilo, OC(=0) alquilo, -NR27R28, -SR27, -N02, -CN, -C02R27, -C0ÑH2, -SO3H, -S (=0) alquilo, -S(=0)arilo, -NHS02-arilo-R27, -S02NHR27, -CONHR27 y -NHC (=0) NHR27; Ri6 se selecciona de alquilo C1-4, Ri7, y alquilo C1-4 sustituido con ceto y/o uno hasta dos Ri7; Ri7 se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo Ci-4)2, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo y heterociclo de cinco hasta seis miembros; y R27 y 28 se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco hasta seis miembros.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque: el anillo B es fenilo sustituido con heterociclo y cero a uno de R12 o es un anillo cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de: en donde E, G, J y K se selecciona de O, S, NH y CH2, con la condición de que cuando q es 0, entonces J y K no se seleccionan simultáneamente de O y S; y M es N o CH; en donde cada átomo de hidrógeno de E, G, J, K y M pueden reemplazarse opcionalmente con un grupo R7; R7 y R12 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, -C (=0) alquilo, OC (=0) alquilo, NH2, NH (alquilo Ci_4) , N (alquilo Ci_4)2, -CN, -C02alquilo, -C0NH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-.7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros ; n es 0, 1 ó 2; y p y q se seleccionan de 0, 1, 2, 3 y 4, con la condición de que p y q en conjunto son mayores de 4.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque: X es -C(=0)-, -C(=0)NH- o -C (=0) N (alquilo Ci_4) ; Y es -C(=0)NH-; R4 es hidrógeno, alquilo 2-6 r alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno hasta tres Ri7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta tres Ri6 o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) y/o uno hasta tres Ri6; Ri6 se selecciona de alquilo C1-4, R17, y alquilo C1-4 sustituido con ceto y/o uno hasta dos Ri7; y Ri7 se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo Ci_4) y N (alquilo Ci-4)2.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque i y R5 son independientemente hidrógeno O CH3.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque R3 es metilo, -CF3 o -OCF3.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque X es -C(=0) o -C(=0)NH-.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque Y es -C(=0)NH-.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque X es -C(=0)NH- y R4 es alquilo C2-6, bencilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico o heteroarilo seleccionado de diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno hasta dos de alquilo Ci_ , hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo y/o bencilo.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque X es -C(=0)- y R4 es fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C1-4, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2 y/o un alquilo C1-4 sustituido con uno a dos de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) y/o N (alquilo 01-4)2·
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque B es ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, fenilo sustituido con heterociclo de cinco o seis miembros y cero hasta dos R12 o B se selecciona de uno de: R7 y R12 se seleccionan independientemente de alquilo C] 4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo feniloxi y benciloxi; y n es o, 1 ó 2.
15. Un compuesto que tiene la fórmula, enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, caracterizado porque: R3 es metilo o CF3; X es -(C=0)- o -C(=0)NH-; R4 es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ríe; heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R16; alquilo C1- sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno hasta dos R26/* o fenilo opcionalmente sustituido con cero a R6a y R6 se seleccionan de alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1- , nitro, amino, alquilalmino Ci_4 y ciano; B es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, fenilo sustituido con Rn y cero a dos R12, -C(=0)Ri3, -C02Ri3 y - C(=0)NRi3 y -C(=0)NRX3Ri3a; R7 se enlaza a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno del anillo B en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureido, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, N¾, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo Ci_4)2/ -CN, -C02alquilo, -C0NH2, -C0NH(CH3), -CON(CH3)2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y un heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 pueden unirse para formar un puente de carbono-carbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono o dos grupos R7 pueden unirse para formar un anillo carbociclico, heterociclico o heteroarilo fusionado, siendo el anillo fusionado opcionalmente sustituido con uno a tres R22; Rn es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos Ri5; R13 y Ri3a se seleccionan de hidrógeno y alquilo Ci_4; R12, R15 y Ri6 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino alquilo Ci_4, halo alquilo Ci_4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R20 y R21 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; y R22 R26 se seleccionan de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo Ci-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi .
16. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, caracterizado porque B es fenilo sustituido con heterociclo y uno a dos Ri2; ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7; o B se selecciona de uno de: R7 es alquilo C3.-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-.4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; y n es o, 1 ó 2.
17. Un compuesto que tiene la fórmula (2a) o (2b), enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, caracterizado porque: R3 es metilo o CF3; R4a es fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con hasta dos Ri6; R4b es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; o alquilo Ci_4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde el grupo fenilo o bencilo se sustituye opcionalmente con uno hasta dos R26 R6a es alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-4, amino, alquilalmino Ci_ o ciano; B se selecciona de fenilo sustituido con heterociclo o heteroarilo y hasta dos R12, ciclopropilo o ciclobutilo cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7 o B se selecciona de uno de: R es alquilo Ci-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; R12, Ri6 y R17 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-.4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R26 se selecciona de alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi , halógeno, ciano, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; n es 0 ó 1.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, caracterizado porque B es ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7 o B es ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7 o B se selecciona de:
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable .
20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable .
21. Un método para tratar un trastorno inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno inflamatorio se selecciona de asma, síndrome de distensión respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis y artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis por gota y osteoartritis .
23. Un compuesto que tiene la fórmula, enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, caracterizado porque: R3 es metilo o CF3; X es -(C=0)- o -C(=0)NH-; R es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R16," heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; alquilo Ca_4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno hasta dos R26," o fenilo opcionalmente sustituido con cero a dos Ri6; R6a Y R6b se seleccionan de alquilo inferior, halógeno, trifiuorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-4, nitro, amino, alquilalmino C1- y ciano; B es un cicloalquilo C3_7 opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, fenilo sustituido con Ru y cero a dos Ri2, -C(=0)Ri3, -CO2R13 y -C(=0)NR13R13a; R7 se enlaza a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno del anillo B y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureido, ciano, trifIuorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci_4, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, NH2, NH (alquilo Ci_4) , N (alquilo C^Ja, -CN, -C02alquilo, -CONH2, -C0NH(CH3), -CON(CH3)2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y un heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 pueden unirse para formar un puente de carbono-carbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono o dos grupos R7 pueden unirse para formar un anillo carbociclico, heterociclico o heteroarilo fusionado, siendo el anillo fusionado opcionalmente sustituido con uno a tres R22 R11 es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos Ri5 ; R13 y ¾3a se seleccionan de hidrógeno y alquilo Ci_4 ; i2 í R15 y R16 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino alquilo Ci_4 , halo alquilo Ci-4 , hidroxi, hidroxi alquilo Ci_4 , alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R20 y R21 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; y R22 y 26 se seleccionan de alquilo Ci_6 , alquenilo C2-6f halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci_4 , amino alquilo Ci_4 , hidroxi, hidroxi alquilo Ci_4 , alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi .
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque B es fenilo sustituido con heterociclo y uno a dos Ri2 ; ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7 ; o B se selecciona de uno de : R7 es alquilo Ci-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino Ci-4, hidroxi, alcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; y n es 0 , 1 ó 2.
25. Un compuesto que tiene la fórmula: enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, caracterizado porque: R3 es metilo o CF3; X es -(C=0)- o -C(=0)NH-; R es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos Ri6; alquilo C1-4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno hasta dos R26; o fenilo opcionalmente sustituido con cero a dos Ri6; ^6a y R6b se seleccionan de alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, amino, alquilalmino C1-.4 y ciano; B es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno hasta dos R7, heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, fenilo sustituido con Ru y cero a dos R12, -C(=0)Ri3, -CO2R13 y -C(=0)NR13Ri3a; R7 se enlaza a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo B y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureido, ciano, trifluorometoxi , trifluorometilo. hidroxi, alcoxi C1-4, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1_4 ) 2 , -CN, -C02alquilo, -C0NH2, -C0NH(CH3), -CON(CH3)2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y un heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 pueden unirse para formar un puente de carbono-carbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono o dos grupos R pueden unirse para formar un anillo carbocíclico, heterociclico o heteroarilo fusionado, siendo el anillo fusionado opcionalmente sustituido con uno a tres R22 ; R11 es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno hasta dos R15; R13 y i3a se seleccionan de hidrógeno y alquilo Ci_ ; Ri2 r R15 y Ri6 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R20 y R21 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; y R22 y 26 se seleccionan de alquilo Ci-e, alquenilo C2_6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-4, amino alquilo Ci-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi .
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque B es fenilo sustituido con heterociclo y uno a dos R12; ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7; o B se selecciona de uno de: R7 es alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino 1-4, hidroxi, alcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; y n es 0, 1 ó 2.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: sales y solvatos de los mismos.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona de: enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos.
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